N.º 2
julio - agosto 1985
butlletí groc
Divisió de Farmacologia Clínica - Institut Català de Farmacologia
Universitat Autònoma de Barcelona
Presentación
Reiniciamos con este segundo número la publicación del BoIetín del Programa de Notificación
Voluntaria de Reacciones Adversas a Medicamentos. Cada año saldrá un número indeterminado de boletines, que no sólo incluirán información sobre los datos producidos por el Programa
de Notificación Voluntaria, sino que además contendrán comentarios sobre el uso de medicamentos en indicaciones clínicas específicas o
en situaciones especiales, reproducciones de
consultas terapéuticas realizadas en nuestro
centro, así como traducciones de artículos de
especial interés publicados en otros boletines o
revistas médicas internacionales.
Algunos antiinflamatorios no esteroides (AINE)
han sido objeto de recientes medidas reguladoras. Este número está dedicado a revisar algunos
aspectos que el prescriptor debería tener en cuenta respecto al empleo de estos fármacos.
Seguridad y eficacia de los antiinflamatorios
no esteroides
En los últimos tres años los antiinflamatorios no
esteroides (AINE) han sido objeto de medidas
reguladoras diversas según los países. En el verano de 1982 se retiraba del mercado el benoxaprofeno, fármaco que tuvo una vida breve, que era
presentado como activo sobre los procesos celulares de la inflamación; la causa: había producido un
número inaceptablemente elevado de muertes por
colostasis y nefrotoxicidad, sobre todo identificadas
en el Reino Unido. En marzo de 1983 otro AlNE, el
zomepirac, era voluntariamente retirado por el propio laboratorio fabricante a causa del riesgo especialmente elevado de reacciones anafilácticas que
su uso comportaba. En febrero de 1984 se retiraba
el indoprofeno, porque se sospechaba un posible
efecto carcinogenético. Durante el año 1984, y en
el marco del Programa Selectivo de Revisión de
Medicamentos (PROSEREME), se retiraron todas
las combinaciones a dosis fijas de fenilbutazona y
de oxifenbutazona, a la vez que se limitaban las
posibles indicaciones para las que se podían
emplear estos fármacos. Otros países tomaron
decisiones más drásticas: en Noruega se retiraron
ambos fármacos del mercado y en la mayoría de
los países europeos sus indicaciones fueron restringidas más de lo que ya lo estaban.
En 1984 había 67 AINE comercializados en España
en forma de varios centenares de marcas comerciales y presentaciones. La eficacia de algunos de
estos productos apenas ha sido demostrada; en
cualquier caso la mayoría no aporta ninguna ventaja
terapéutica relevante sobre el ácido acetilsalicílico, y
todos ellos pueden producir reacciones adversas
potencialmente graves con mucha frecuencia.
Farmacología
Los AINE ejercen sus efectos antiinflamatorio,
analgésico y antipirético gracias a su acción inhibidora de la síntesis de las prostaglandinas. Sin
embargo, la potencia de cada fármaco para inhibir
la síntesis de las prostaglandinas en modelos de
laboratorio no se correlaciona con su eficacia
antiinflamatoria en clínica; esto hace pensar que
la inflamación estaría modulada también por otros
mecanismos, además de las prostaglandinas. En
1
realidad en el tratamiento de las enfermedades
reumáticas se observan más diferencias de un
paciente a otro que de un fármaco a otro.
Las prostaglandinas son productos moduladores
de funciones fisiológicas; en el tubo digestivo
habitualmente juegan un papel “protector” de la
mucosa gastrointestinal. La inhibición de su síntesis es la responsable de la toxicidad gastrointestinal de los AINE. La nefrotoxicidad y las reacciones de hipersensibilidad que pueden producir
estos fármacos también están ligadas a la inhibición de la síntesis de las prostaglandinas.
Los AINE no alteran el pronóstico de las enfermedades reumáticas, y a pesar de su valor sólo
constituyen un tratamiento sintomático.
Ensayos clínicos
a un fármaco que a otro, y se dice que la fenilbutazona estaría indicada en los pacientes resistentes a los demás fármacos. No obstante, es difícil
imaginar un cuadro inflamatorio que no haya cedido después que se hayan probado tres o cuatro
medicamentos diferentes, sobre todo si se considera que (dada la prolongada vida media de estos
fármacos) se necesitan como mínimo 5 o 6 días
de administración para saber si un fármaco es
efectivo o no lo es.
El piroxicam es promovido como antiinflamatorio
especialmente seguro, de cómoda administración
gracias a su prolongado tiempo de vida media. La
elevada frecuencia de reacciones adversas notificadas en los países en donde está comercializado (véase también la tabla 2) parece desmentir su
pretendida seguridad. Además, el Iaboratorio preparador suele dar una vida media de 45 horas,
pero diversos estudios indican que este es un
valor meido, y que el t1/2 del piroxicam oscila entre
14 y 158 horas.4 Por lo tanto la variabilidad interindividual puede ser amplia, y no se ha detectado ningún factor (como por ejemplo la edad) que se asocie a un alargamiento de su tiempo de vida media.
Se han realizado centenares de ensayos clínicos
en los que se comparan los efectos de dos o más
AINE en el tratamiento de enfermedades reumáticas. Estos ensayos han revelado muy pocas diferencias de un producto a otro. De hecho, una
reciente revisión ha puesto de relieve las deficiencias de la metodología utilizada en estos ensayos,
que parecen más diseñados para no encontrar
diferencias que para encontrarlas. 1
Las combinaciones de más de un AINE y las
combinaciones de un AINE con un analgésico-antitérmico no están nunca justificadas, y deberían ser
retiradas del mercado.
Algunos comentarios específicos
Efectos indeseables
La oxifenbutazona es un metabolito de la fenilbutazona (Ciba-Geigy ha anunciado recientemente la
retirada del mercado de la oxifenbutazona en todos
los países). Estos dos fármacos parecen tener una
especial tendencia a producir retención de sodio y
agua, particularmente peligrosa en pacientes de
edad avanzada. Se les atribuye, en comparación
con los demás AINE, un riesgo especialmente elevado de discrasias hemáticas, en particular anémia
aplásica. El fabricante, el prospecto oficialmente
aprobado y algunos reumatólogos recomiendan la
fenilbutazona para el tratamiento de varios cuadros,
pero sobre todo de la crisis aguda de gota y de la
espondilitis anquilosante. En el tratamiento de la
gota cualquier AINE puede ser efectivo, a condición
que se administre de manera precoz y a las dosis
suficientes.2 Para la espondilitis anquilosante diversos ensayos clínicos indican que no existen diferencias entre la fenilbutazona, el naproxeno, la indometacina, el sulindac, el tolmetín y el flurbiprofeno.
Una reciente revisión concluye que a pesar de que
la fenilbutazona y la indometacina fueron los primeros productos que demostraron su eficacia en esta
enfermedad, actualmente existen fuertes razones
para comenzar el tratamiento con un fármaco asociado a una menor incidencia de reacciones adversas.3 La suxibuzona y la piracinobutazona se
deben considerar equivalentes a la fenilbutazona, y
por lo tanto no son de primera elección.
Apesar de que los AINE son probados en ensayos
clínicos en personas jóvenes, sin antecedentes de
enfermedad ulcerosa crónica, después de su
comercialización se utilizan a menudo en personas
de edad avanzada, a veces con antecedentes de
ulcus. Por eso la incidencia “real” de reacciones
adversas es superior a la observada en ensayos
clínicos.5 La experiencia acumulada con cada AINE
tiene una duración diferente: el AAS se utiliza
desde hace 100 años, la fenilbutazona fue comercializada en 1952 y la indometacina en 1963 (1965
en España). Por lo tanto, por lo que se a los efectos indeseables raros (por ejemplo las discrasias
hemáticas), los AINE más viejos son los mejor
conocidos. Las fechas de comercialización en
España de los demás AINE más importantes son
las siguientes: ketoprofeno 1974, naproxeno, fenoprofeno y diclofenac 1975, sulindac 1977, fenbufeno e ibuprofeno 1979, flurbiprofeno y tolmetín 1980,
piroxicam 1981. A continuación sólo se comentan
los efectos indeseables más frecuentes.
En todas las enfermedades inflamatorias puede
haber, sin embargo, pacientes que respondan más
2
Todos los AINE pueden producir efectos indeseables gastrointestinales. Se dice a menudo que
la toxicidad Gl del ácido acetilsalicílico (AAS) a
dosis altas (5-6 g al día) podría ser superior a la
de otros AINE (por ejemplo naproxeno, fenoprofeno o piroxicam), pero no hay datos que indiquen
que la incidencia de hemorragia gastrointestinal
sea superior con el AAS que con los demás AlNE
cuando se comparan dosis equivalentes.6
Todos los AINE pueden inducir reacciones de
hipersensibilidad, que son de dos tipos: síndrome de urticaria con angioedema y crisis de broncoespasmo en pacientes con rinitis vasomotora,
poliposis nasal y asma bronquial. Un 10 a 30% de
los asmáticos presentarían broncoespasmo inducido por AAS, por pirazoIonas o por cualquier otro
AINE. Por este motivo el empleo de estos productos está contraindicado en pacientes asmáticos.
De los diversos cuadros de nefrotoxicidad que pueden ser inducidos por los AINE, el más frecuente es
una insuficiencia renal aguda de instauración insidiosa. Este efecto suele ser reversible. Está relacionado
con la inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas en el riñón, que sería también causa de la retención de sodio y agua a que pueden dar lugar los
antiinflamatorios. Esta es particularmente peligrosa
en cardiópatas y en pacientes de edad avanzada, en
los que puede precipitar una insuficiencia cardíaca.
La inhibición de la síntesis de las prostaglandinas
puede ser peligrosa hacia al final del embarazo:
produce relajación del útero y puede provocar el
cierre precoz del ductus arteriosus del feto.
Las discrasias hemáticas, y en particular la anemia
aplásica han sido causa de preocupación. Prácticamente todos los AlNE han sido asociados con casos
de anemia aplásica. Esta ha sido descrita sobre todo
en relación con la fenilbutazona y la oxifenbutazona y
también, aunque en menos casos, en relación con la
indometacina. Con los datos disponibles no se puede
asegurar que el riesgo de anemia aplásica asociada a
los AINE de más reciente introducción sea inferior,
pues se necesaria una mayor experiencia de uso. En
cualquier caso es conveniente indicar que no se ha
descrito una asociación entre el empleo de ácido acetilsalicílico y la anemia aplásica.
caciones en las que cada AINE era citado como fármaco sospechoso. Los productos para los que
hemos recibido más notificaciones son la indometacina (19), el piroxicam (19) y el diclofenac (13). En
la tabla 2 se indica la distribución de los acontecimientos notificados, según los aparatos y sistemas
afectados (el número de acontecimientos es superior al de notificaciones, pues una notificación puede
incluir más de un acontecimiento), para estos tres
productos. Obsérvese la elevada proporción de
reacciones gastrointestinales al piroxicam (entre las
que hay 6 hemorragias gastrointestinales y 4 ulcus
duodenales); el hecho es interesante, porque este
fármaco es presentado como especialmente seguro
en comparación con otros AINE. Obsérvese también
la elevada proporción de reacciones neurológicas a
la indometacina (que están generalmente descritas
en los textos de farmacología y de terapéutica) y al
diclofenac (que son menos conocidas).
En conjunto, se han recibido notificaciones sobre
162 episodios clínicos, de los que 84 fueron digestivos, 28 dermatológicos, 15 neurológicos, 13 generales y 6 hematológicos. De 98 notificaciones de
reacciones adversas en las que había suficiente
información para evaluar su gravedad, 2 fueron
mortales y 14 amenazaron directamente la vida del
paciente (la mayor parte de estas reacciones graves fueron hemorragias digestivas y discrasias
hemáticas). Estos datos ponen de relieve la especial toxicidad digestiva de los AINE, que con frecuencia es grave. Parece conveniente insistir en la
necesidad de reservar estos fármacos para el tratamiento de cuadros de inflamación, y utilizar sólo
analgésicos simples para el tratamiento del dolor.
Bibliografía
Durante dos años hemos recibido un total de 1001
notificaciones (533 en 1983 y 468 en 1984). En 102
(10%) el fármaco indicado como más sospechoso
ha sido un antiinflamatorio. Un 40°% de estas notificaciones hacían referencia a pacientes de más de
60 años. En la tabla 1 se indica el número de notifi-
1. Bland JM, Jones DR. Bennett S, Cook DG,
Haines AP, Macfarlane AJ. Br J CIin Pharmac,
19:155-160,1985.
2. Hart FD, Huskisson ED. Drugs, 27:232-255,1984.
3. HiIl AGS. A Ankylosing spondylitis, dir por E
Moll (pp 163-175). Churchill Livingstone.
Edimburgo, 1980.
4. Porter RS. Drug Intell Clin Pharm, 18:42-51,1984.
5. Coles LS, Fries JR, Kraines RG, Roth SH. Am
J Med, 74: 820-828,1983.
6. Hadler NM. Drug Intell Clin Pham, 18: 34 38,1984.
Tabla 1.- Reacciones adversas notificadas a antiinflamatorios no esteroides (1982-84)
Tabla 2.- Reacciones adversas notificadas a indometacina, diclofenac y piroxicam (1982-84)
Los antiinflamatorios en el programa
de la tarjeta amarilla
Acetilsalicilato de lisina 4
Salsalato
1
Eterilato
2
Naproxeno
8
lbuprofeno
3
Flurbiprofeno
5
Ketoprofeno
2
Benoxaprofeno
1
Ácido tiaprofénico
2
lndometacina
19
Sulindac
1
Oxametacina
1
Diclofenac
Fentiazac
Bencidamina
Fenilbutazona
Oxifenbutazona
Piroxicam
lbuproxam
lsonixina
Piproxeno
Total
13
1
1
8
7
19
2
1
1
102
indometacina diclofenac piroxicam
n (%)
n (%)
n (%)
Gastrointestinales
20 (62,5)
5 (26,3)
22 (73,3)
Piel y faneras
1 (3,1)
5 (26,3)
4 (13,3)
Sistema nervioso
6 (18,7)
3 (15,7)
1 (3,3)
Cardiovasculares
1 (3,1)
0
2 (6,6)
Generales
2 (6,2)
3 (15,7)
1 (3,3)
Hematológicas
1 (3,1)
0
0
(-)
Otras
1 (3,1)
3 (15,7)
0
(-)
(-)
(-)
3
Qué debería ser notificado
El Programa de Notificación Voluntaria de Reacciones Adversas estimula la notificación de todos los efectos adversos observados en la asistencia hospitalaria y extrahospitalaria, y en particular los siguientes:
Todas las sospechas de reacciones observadas en pacientes tratados con fármacos de reciente
introducción en terapéutica.
Todas las sospechas de reacciones que
- sean mortales
- pongan en peligro la vida del paciente
- provoquen ingreso en el hospital
- prolonguen la estancia en el hospital
- provoquen ausencia laboral o escolar
- sean malformaciones congénitas
- sean otros efectos irreversibles
Durante el año 1985 el Programa de Notificación Voluntaria se ha extendido a las Comunidades
Autónomas de Cantabria y Navarra, con lo que se comienza a configurar el Sistema Español de
Farmacovigilancia. Con la información recogida, en la que se asegura la confidencialidad del nombre del
paciente y del nombre del médico notificador, nuestro centro contribuye, junto con otros 25 centros de sendos países, al Programa Internacional de Farmacovigilancia de Ia OMS, que ha acumulado ya cerca de
400.000 notificaciones de sospechas de reacciones adversas a fármacos. Sólo la acumulación de un
número elevado de notificaciones puede ayudar a descubrir nuevas asociaciones hasta ahora no identificadas entre el uso de un fármaco y la aparición de una determinada patología.
Hi ha una versió d’aquest Butlletí en català. Si desitgeu rebre informació de manera regular en català, comuniqueu-ho per telèfon
(93-358.28.52) o per correu.
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y Productos Sanitarios
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