Presentación - Abordaje Multidisciplinar del Cáncer
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Retos presentes y futuros de la aplicación clínica de la inmunoterapia en cáncer Juan José Lasarte, Centro de Investigación Médica Aplicada Universidad de Navara, CIMA, Pamplona Concepto de Inmunoedición del cáncer Schreiber et al Science 201 1 ¿Qué ven los linfocitos T antitumorales? Ag intracelular La vía de presentación citosólica. Adaptado de Abbas et al, Cell and Molec Immunol 6th Ed Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187 ¿Qué ven los linfocitos T antitumorales? 1. Antígenos con alta especificidad tumoral 2. Antígenos con baja especificidad tumoral Mutaciones especificas del tumor Expresión especifica en tumor Expresión especifica en tumor Expresión elevada en tumor Tumores causados por virus La mayoría de tumores Muchos tumores Melanoma Algunos tumores Célula Normal Núcleo Tumor Antígenos virales Espermatogonias Otras células Trofoblastos Melanocitos Otras células Modificado de Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146 Estimación del repertorio de neoantígenos en cánceres humanos. Ton N. Schumacher, and Robert D. Schreiber Science 2015;348:69-74 Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146 Alexandrov et al, Nature, 2013. La coestimulación en la activación linfocitaria Alegre, Nature Reviews Immunology 1, 220-228, 2001 Señalización del receptor T en la sinapsis inmunológica pSMAC LFA ICAM1 … cSMAC TCR/pMHC CD28 CTLA4 PD1…. Chen and Flies, Nature Reviews Immunology Moléculas co-estimuladoras y co-inhibidoras de los linfocitos T pSMAC LFA ICAM1 … cSMAC TCR/pMHC CD28 CTLA4 PD1…. Chen and Flies, Nature Reviews Immunology Mecanismos de evasión tumoral El ciclo “inmunidad-cancer” Chen and Mellman. Immunity. 2013 1. Tipos de muerte celular • APOPTOSIS: muerte celular programada (“suicidio” celular) • NECROSIS: muerte celular causada por un daño externo (“asesinato” celular) • AUTOFAGIA: daño externo, generalmente químico, que origina una vacuolización celular masiva (finalmente puede desencadenar en apoptosis) • CATÁSTROFE MITÓTICA: muerte celular durante la mitosis • SENESCENCIA: parada del ciclo celular en G1 acompañada de la expresión de genes específicos como p21 y b-galactosidasa. 1. Liberación de antígenos por la célula tumoral: Muerte celular inmunogénica Requisitos moleculares para inducir una muerte inmunogénica: • • • Secreción de ATP (“find me” signal) Exposición de calreticulina en la membrana (“eat me” signal) Secreción de HMGB1 Necroptosis Zitvogel et al 2013 2 y 3. Presentación antigénica y activación de la respuesta inmune Chen and Flies, Nature Reviews Immunology 4 y 5. El endotelio: una barrera física para el tráfico de células T 6. Presentación antigénica: Reconocimiento del Ag en el tumor. Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer 1) Generación de péptidos y “trimming” 2) Transporte de péptidos 3) Ensamblaje péptido-MHC 4) Presentación antigénica. •Carcinoma colorectal, vejiga, ovario meduloblastoma, leucemia mieloide aguda carcinoma de cabeza y cuello, esófago, estómago, cervix, astrocitoma, próstata, melanoma… Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187 7. La sinapsis inmunológica citotóxica en la inmunidad tumoral Luzio et al, Nat Rev Mol Cell Biol 2007 7. Reconocimiento de la célula tumoral Expresión de PD-L1 en tumores Chen D S et al. Clin Cancer Res 2012;18:6580-6587 Inmunología tumoral y la vía PD-L1/PD-1. Sznol M, Chen L. Clin Cancer Res. 2013; Algunos ensayos clínicos en melanoma avanzado con anticuerpos bloqueantes Callahan et al Front. Oncol., 2015 Eficacia clínica de anti-PD1 y nivel de expresión tumoral de PD-L1 RS Herbst et al. Nature 515, 563-567 (2014) doi:10.1038/nature14011 Análisis inmunohistoquímico de los linfocitos T CD8+ antes y durante el tratamiento con anti-PD-1 PC Tumeh et al. Nature 515, 568-571 (2014) doi:10.1038/nature13954 Tumores inmunogénicos y no inmunogénicos Sharma, Allison, Science, 2015: Tumores inmunogénicos y no inmunogénicos Khalil, D. N. et al. (2016) The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2016.25 Inmunoterapia para los diferentes tipos de tumores Khalil, D. N. et al. (2016) The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2016.25 Inmunoterapia para los diferentes tipos de tumores Khalil, D. N. et al. (2016) Nat. Rev. Clin. Oncol. Modificación génica de los linfocitos T. Reconocimiento de antígenos tumorales a través de CARs Diseño de nuevas generaciones de CARs Terapia celular adoptiva: TILs y CARs Barret et al, J Immunol, 2015, Inmunoterapia para los diferentes tipos de tumores Khalil, D. N. et al. (2016) The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2016.25 Estrategias para la inducción de una muerte inmunogénica. Bezu et al Front Immunol. 2015 Efecto de la radioterapia en el microambiente tumoral Barker et al. Nature Reviews Cancer, (2015) Modificaciones epigenéticas para potenciar el sistema inmune Aumento de la respuesta inmune y la eliminación tumoral mediante fármacos epigenéticos Heninger et al, Front Immunol, 2015 Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidadcancer”. Chen and Mellman. Immunity. 2013 Retos inmunoterapia del cáncer Identificación de antígenos Secuenciación ADN Predicción de AAT Formulación de una vacuna V Checkpoint inhibitors Fármacos epigenéticos Anti-CTLA4 Anti-PD-1 Anti-PD-L1 Anti-LAG3 Anti-GITR Anti-CD137… DNMTi (Decitabina, Azacitidina…) HDACi (Belinostat, Panabinostat…) HATi (Garcinol, Curcumin…) SIRTi (Sirtinol, Cambinol….) HMTi HDMi VH V VL C Toxicidades… Terapia celuilar adoptiva TCR CARs TILs C Péptidos Proteínas ADN, ARN Virus recombinantes Adyuvantes Células tumorales Células dendríticas… Quimioterapia Crioterapia Radiofrecuencia Radioterapia Ultrasonidos Viroterapia Ter. Dirigidas…
