Retos presentes y futuros de la aplicación clínica
de la inmunoterapia en cáncer
Juan José Lasarte,
Centro de Investigación Médica Aplicada
Universidad de Navara, CIMA, Pamplona
Concepto de Inmunoedición del cáncer
Schreiber et al Science 201 1
¿Qué ven los linfocitos T antitumorales?
Ag intracelular
La vía de
presentación
citosólica.
Adaptado de Abbas et al, Cell and Molec Immunol 6th Ed
Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
¿Qué ven los linfocitos T antitumorales?
1. Antígenos con alta especificidad tumoral
2. Antígenos con baja especificidad tumoral
Mutaciones especificas
del tumor
Expresión especifica
en tumor
Expresión especifica
en tumor
Expresión elevada
en tumor
Tumores causados
por virus
La mayoría de tumores
Muchos tumores
Melanoma
Algunos tumores
Célula Normal Núcleo
Tumor
Antígenos virales
Espermatogonias
Otras células
Trofoblastos
Melanocitos
Otras células
Modificado de Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146
Estimación del repertorio de neoantígenos en
cánceres humanos.
Ton N. Schumacher, and Robert D. Schreiber Science 2015;348:69-74
Coulie et al. Nature Reviews Cancer (2014) 14, 135–146
Alexandrov et al, Nature, 2013.
La coestimulación en la activación linfocitaria
Alegre, Nature Reviews Immunology 1, 220-228, 2001
Señalización del receptor T en la sinapsis inmunológica
pSMAC
LFA
ICAM1
…
cSMAC
TCR/pMHC
CD28
CTLA4
PD1….
Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
Moléculas co-estimuladoras y co-inhibidoras de los linfocitos
T
pSMAC
LFA
ICAM1
…
cSMAC
TCR/pMHC
CD28
CTLA4
PD1….
Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
Mecanismos de evasión tumoral
El ciclo “inmunidad-cancer”
Chen and Mellman. Immunity. 2013
1. Tipos de muerte celular
•
APOPTOSIS: muerte celular programada (“suicidio” celular)
•
NECROSIS: muerte celular causada por un daño externo (“asesinato” celular)
•
AUTOFAGIA: daño externo, generalmente químico, que origina una vacuolización
celular masiva (finalmente puede desencadenar en apoptosis)
•
CATÁSTROFE MITÓTICA: muerte celular durante la mitosis
•
SENESCENCIA: parada del ciclo celular en G1 acompañada de la expresión de
genes específicos como p21 y b-galactosidasa.
1. Liberación de antígenos por la célula tumoral:
Muerte celular inmunogénica
Requisitos moleculares para inducir una muerte inmunogénica:
•
•
•
Secreción de ATP (“find me” signal)
Exposición de calreticulina en la membrana (“eat me” signal)
Secreción de HMGB1
Necroptosis
Zitvogel et al 2013
2 y 3. Presentación antigénica y activación de la respuesta
inmune
Chen and Flies, Nature Reviews Immunology
4 y 5. El endotelio: una barrera física para el tráfico de
células T
6. Presentación antigénica:
Reconocimiento del Ag en el tumor.
Problemas que aparecen en la maquinaria de presentación en el cáncer
1) Generación de péptidos y “trimming”
2) Transporte de péptidos
3) Ensamblaje péptido-MHC
4) Presentación antigénica.
•Carcinoma colorectal, vejiga, ovario meduloblastoma, leucemia mieloide aguda carcinoma
de cabeza y cuello, esófago, estómago, cervix, astrocitoma, próstata, melanoma…
Revisado en Leone P et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2013;105:1172-1187
7. La sinapsis inmunológica citotóxica en la inmunidad
tumoral
Luzio et al, Nat Rev Mol Cell Biol 2007
7. Reconocimiento de la célula tumoral
Expresión de PD-L1 en tumores
Chen D S et al. Clin Cancer Res 2012;18:6580-6587
Inmunología tumoral y la vía PD-L1/PD-1.
Sznol M, Chen L. Clin Cancer Res. 2013;
Algunos ensayos clínicos en melanoma avanzado con
anticuerpos bloqueantes
Callahan et al Front. Oncol., 2015
Eficacia clínica de anti-PD1 y nivel de expresión
tumoral de PD-L1
RS Herbst et al. Nature 515, 563-567 (2014) doi:10.1038/nature14011
Análisis inmunohistoquímico de los linfocitos T
CD8+ antes y durante el tratamiento con anti-PD-1
PC Tumeh et al. Nature 515, 568-571 (2014) doi:10.1038/nature13954
Tumores inmunogénicos y no inmunogénicos
Sharma, Allison, Science, 2015:
Tumores inmunogénicos y no inmunogénicos
Khalil, D. N. et al. (2016) The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy
Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2016.25
Inmunoterapia para los diferentes tipos de tumores
Khalil, D. N. et al. (2016) The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy
Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2016.25
Inmunoterapia para los diferentes tipos de tumores
Khalil, D. N. et al. (2016) Nat. Rev. Clin. Oncol.
Modificación génica de los linfocitos T.
Reconocimiento de antígenos tumorales a través de
CARs
Diseño de nuevas generaciones de CARs
Terapia celular adoptiva: TILs y CARs
Barret et al, J Immunol, 2015,
Inmunoterapia para los diferentes tipos de tumores
Khalil, D. N. et al. (2016) The future of cancer treatment: immunomodulation, CARs and combination immunotherapy
Nat. Rev. Clin. Oncol. doi:10.1038/nrclinonc.2016.25
Estrategias para la inducción de una muerte
inmunogénica.
Bezu et al Front Immunol. 2015
Efecto de la radioterapia en el microambiente
tumoral
Barker et al. Nature Reviews Cancer, (2015)
Modificaciones epigenéticas para potenciar el
sistema inmune
Aumento de la respuesta inmune y la eliminación
tumoral mediante fármacos epigenéticos
Heninger et al, Front Immunol, 2015
Terapias que podrían afectar al ciclo “inmunidadcancer”.
Chen and Mellman. Immunity. 2013
Retos inmunoterapia
del cáncer
Identificación de antígenos
Secuenciación ADN
Predicción de AAT
Formulación de una
vacuna
V

Checkpoint inhibitors
Fármacos epigenéticos
Anti-CTLA4
Anti-PD-1
Anti-PD-L1
Anti-LAG3
Anti-GITR
Anti-CD137…
DNMTi (Decitabina,
Azacitidina…)
HDACi (Belinostat,
Panabinostat…)
HATi (Garcinol, Curcumin…)
SIRTi (Sirtinol, Cambinol….)
HMTi
HDMi
VH
V
VL
C
Toxicidades…
Terapia celuilar adoptiva
TCR
CARs
TILs
C
Péptidos
Proteínas
ADN, ARN
Virus recombinantes
Adyuvantes
Células tumorales
Células dendríticas…
Quimioterapia
Crioterapia
Radiofrecuencia
Radioterapia
Ultrasonidos
Viroterapia
Ter. Dirigidas…
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Presentación - Abordaje Multidisciplinar del Cáncer