coppadis-2015 - Fundación Curemos el Parkinson

COPPADIS-2015
COhort of Patients with PArkinson´s DIsease in Spain, 2015
PROMOTOR/INVESTIGADOR PRINCIPAL:
Dr. Diego Santos García, MD, PhD
Facultativo Especialista de Área
Sección de Neurología, Hospital Arquitecto Marcide
Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol (CHUF), Ferrol, A Coruña
646-173341; [email protected]; [email protected]
CÓDIGO PROMOTOR: COH-PAK-2014-01
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ÍNDICE
LISTADO DE ABREVIATURAS ............................................................................................................... 4
RESUMEN ................................................................................................................................................... 5
INFORMACIÓN GENERAL .................................................................................................................... 13
INTRODUCCIÓN...................................................................................................................................... 14
JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO ............................................................................................................ 15
OBJETIVOS DEL ESTUDIO .................................................................................................................... 19
TIPO DE ESTUDIO Y DISEÑO ............................................................................................................... 21
MATERIAL Y MÉTODOS ...................................................................................................................... 23
1.
2.
3.
Selección y reclutamiento de los sujetos participantes .................................................................. 23
1.1
Pacientes con enfermedad de Parkinson ............................................................................... 23
1.2
Cuidadores (cuidador principal del paciente) ....................................................................... 24
1.3
Controles............................................................................................................................... 24
Evaluación basal de los sujetos participantes ................................................................................ 24
2.1
Pacientes con enfermedad de Parkinson ............................................................................... 25
2.2
Cuidadores (cuidador principal del paciente) ....................................................................... 32
2.3
Controles............................................................................................................................... 32
Evaluación del seguimiento prospectivo de los sujetos participantes ........................................... 33
3.1
Pacientes con enfermedad de Parkinson ............................................................................... 33
3.2
Cuidadores (cuidador principal del paciente) ....................................................................... 34
3.3
Controles............................................................................................................................... 35
4.
Recursos necesarios de los centros participantes........................................................................... 35
5.
Recogida de datos.......................................................................................................................... 36
6.
Final del estudio ............................................................................................................................ 37
7.
Justificación del tamaño muestral ................................................................................................. 37
8.
Análisis estadístico ........................................................................................................................ 38
CONSIDERACIONES ÉTICO-LEGALES DEL ESTUDIO .................................................................... 42
CONSIDERACIONES PRÁCTICAS DEL ESTUDIO ............................................................................. 47
1.
Plan de trabajo ............................................................................................................................... 47
2
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
2.
Procedimientos de comunicación de reacciones adversas ............................................................. 47
3.
Registro de datos y conservación de documentos ......................................................................... 48
4.
Informe final .................................................................................................................................. 48
5.
Difusión de los resultados ............................................................................................................. 48
CALENDARIO DEL ESTUDIO ............................................................................................................... 49
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ....................................................................................................... 50
PIE DE FIGURAS ...................................................................................................................................... 58
ANEXO I. CENTROS E INVESTIGADORES QUE HAN CONFIRMADO SU PARTICIPACIÓN. .... 59
ANEXO II. CÁLCULO DE LA DOSIS EQUIVALENTE DIARIA DE LEVODOPA. ........................... 61
ANEXO III. DEFINICIÓN DEL FENOTIPO PARKINSONIANO ATENDIENDO A LA UPDRS. ...... 62
ANEXO IV. PROTOCOLO DE LA PRUEBA DE RESOLUCIÓN DEL PUZZLE. ................................ 63
ANEXO V. PROTOCOLO DE LA DETERMINACIÓN DE MARCADORES MOLECULARES EN
SANGRE. ................................................................................................................................................... 64
ANEXO VI. ESTUDIO GENÉTICO: OBJETIVOS Y TIPO DE ANÁLISIS. .......................................... 67
ANEXO VII. PROTOCOLO DE REALIZACIÓN DE LA RM CRANEAL. ........................................... 72
ANEXO VIII. ESTUDIOS DE VOLUMETRÍA CEREBRAL MEDIANTE RM CRANEAL. ................ 74
ANEXO IX. CRITERIOS DE DETERIORO COGNITIVO LIGERO ASOCIADO A LA
ENFERMEDAD DE PARKINSON (PD-MCI). ........................................................................................ 75
ANEXO X. CRITERIOS DE DEMENCIA-PARKINSON (PD-D). ......................................................... 77
ANEXO XI. LISTADO DE PACIENTES “CONSECUTIVOS” EVALUADOS EN CADA CENTRO. . 78
ANEXO XII. CRD, Cuaderno de Recogida de Datos: variables estimadas que se van a recoger. ............. 79
ANEXO XIII. TABLA RESUMEN DEL PLAN DE TRABAJO ............................................................ 100
ANEXO XIV. DEFINICIÓN DEL HEMICUERPO PREDOMINANTE. .............................................. 101
ANEXO XV. CLASIFICACIÓN DEL ESTADO EMOCIONAL ATENDIENDO AL BDI. ................. 102
3
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
LISTADO DE ABREVIATURAS
ADLS, Schwab & England Activities of Daily Living Scale
AEMPS, Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios
BDI, Beck Depression Inventory
CEIC, Comité Ético de Investigación Clínica
CRD, Cuaderno de Recogida de Datos
CSI, Caregiver Strain Index
EP, enfermedad de Parkinson
FEP, Federación Española de Parkinson
FOGQ, Freezing of Gait Questionnaire
HY, Hoenh and Yahr
IMAO-B, inhibidor de la mono-amino-oxidasa tipo B
NMSS, Non-Motor Symptoms Scale
NPI, Neuropsychiatric Inventory
PCR, proteina C reactiva
PD-CRS, Parkinson´s Disease Cognitive Rating Scale
PD-D, Demencia-Parkinson
PD-MCI, deterioro cognitivo ligero asociado a la enfermedad de Parkinson
PDQ-39SI, Parkinson´s disease Quality of Life Questionnaire Summary Index
QUIP-RS, Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating
Scale
PDSS, Parkinson´s Disease Sleep Scale
RM, resonancia magnética
UPDRS, Unified Parkinson´s Disease Rating Scale
VAFS, Visual Analog Fatigue Scale
VAS-Pain, Visual Analog Scale-Pain
ZCBI, Zarit Caregiver Burden Inventory
4
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
RESUMEN
1. Título: COhort of Patients with PArkinson´s DIsease in Spain, 2015.
2. Código del promotor: COH-PAK-2014-01.
3. Promotor/investigador principal

Promotor del estudio: Diego Santos García.

Investigador principal y coordinador del estudio: Diego Santos García.

Dirección: Sección de Neurología, Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol
(CHUF); Hospital Arquitecto Marcide, ctra. de San Pedro de Leixa, s/n; CP 15405;
Ferrol (A Coruña), España.
4. Justificación del estudio
La enfermedad de Parkinson es un trastorno frecuente (segunda enfermedad
neurodegenerativa más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer) y complejo (con
afectación de múltiples áreas cerebrales y vías de conexión y desarrollo de múltiples síntomas
además de los motores como deterioro cognitivo, trastorno de conducta, depresión, dolor, etc.)
para el que no existe un tratamiento curativo en el momento actual. No se conoce bien la
etiopatogenia de la enfermedad y es necesario identificar un marcador diagnóstico y de
progresión que nos ayude a detectar de forma precoz la misma y utilizar de forma correcta las
terapias sintomáticas de las que disponemos. Mejorar la calidad de vida de los pacientes y
conocer aquellos factores que ocasionan una sobrecarga del cuidador son también aspectos muy
importantes en el manejo de la enfermedad.
El presente proyecto se fundamenta e integra de forma global cuatro conceptos muy
importantes: (1) Concepto global de enfermedad (síntomas motores, no motores, cognitivos,
etc.); 2) Calidad de vida del paciente y estado del cuidador; 3) Biomarcador (valor diagnóstico y
pronóstico); 4) Progresión de la enfermedad. Necesitamos avanzar en el conocimiento en cada
uno de estos puntos y el proyecto COPPADIS-2015 representa un estudio muy completo que
contempla múltiples objetivos (ver objetivos, hasta 17 propuestos inicialmente y con la
posibilidad de formular otras cuestiones bajo hipótesis plausibles) que pretende dar respuesta a
algunas cuestiones no resueltas sobre el conocimiento de la enfermedad.
El esfuerzo individual de cada centro participante (tiempo y personal) resultará
productivo para conseguir el objetivo del proyecto. Disponer de una cohorte de pacientes como
la estimada tendrá un valor muy importante en su seguimiento prospectivo. Las posibilidades de
investigaciones futuras sobre dicha cohorte y las expectativas de producción científica justifican
el proyecto y el compromiso individual de cada centro participante. En el momento actual no
hay ningún grupo poblacional en estudio como el propuesto en nuestro país.
5. Diseño del estudio
Estudio epidemiológico, descriptivo, observacional no intervencionista, longitudinalprospectivo, abierto con grupo control, multicéntrico, nacional (EPA-SP).
5
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
6. Objetivo
(1) Definir de forma detallada y rigurosa una población de pacientes con enfermedad de
Parkinson idiopática (variables clínicas, marcadores de imagen, genéticos y moleculares séricos)
representativa de diferentes áreas de nuestro país a la que llamaremos COPPADIS-2015
(COhort of Patients´s with PArkinson´s DIsease in Spain, 2015), (2) compararla frente a un
grupo control y (3) hacer un seguimiento de la misma durante un periodo de 5 años.
Objetivos específicos:
1. Estudiar qué variables (síntomas no motores, cognición, síntomas
neuropsiquiátricos, caídas, discapacidad, etc.) repercuten de forma negativa en
la calidad de vida global y relacionada con el estado de salud de los pacientes
con enfermedad de Parkinson.
2. Estudiar qué variables contribuyen a una peor calidad de vida, estado de ánimo
y sobrecarga del cuidador principal del paciente con enfermedad de Parkinson
así como si estas últimas repercuten en el estado de ánimo y calidad de vida del
propio paciente.
3. Estudiar la prevalencia de trastorno de control de impulsos y sus tipos en la
población analizada así como qué variables se asocian a los mismos y comparar
frente a un grupo control.
4. Estudiar la prevalencia de diferentes síntomas no motores en la población
analizada y comparar frente a un grupo control.
5. Estudiar la prevalencia del dolor (y sus tipos) en los pacientes con enfermedad
de Parkinson, su relación con la enfermedad y diferentes variables y comparar
frente a un grupo control.
6. Estudiar la prevalencia de diferentes tipos de trastorno del ánimo (depresión
mayor, depresión menor, depresión subclínica) en los pacientes con enfermedad
de Parkinson, su relación con otras variables de la enfermedad y comparar
frente a un grupo control.
7. Estudiar los diferentes tipos de fenotipo parkinsoniano y su relación con otras
variables (clínicas, moleculares y de neuroimagen).
8. Estudiar la relación entre diferentes variables (clínicas, moleculares y de
neuroimagen) y el patrón de asimetría del parkinsonismo.
9. Estudiar la relación entre los niveles séricos de proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1,
IL-2, IL-6, vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico,
proteína C reactiva (PCR), ferritina y hierro y otras variables de la enfermedad
en pacientes con enfermedad de Parkinson y comparar frente a un grupo
control.
10. Realizar estudios genéticos sobre ADN y ARN extraídos de los linfocitos de
muestras de sangre periférica.
11. Estudiar el posible valor de un marcador de imagen propuesto recientemente
(MTAi, Medial Temporal Atrophy Index) para detectar alteraciones cognitivas
6
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
12.
13.
14.
15.
16.
17.
en pacientes con enfermedad de Parkinson y comparar frente a un grupo
control.
Realizar estudios de volumetría en busca de correlaciones, bajo hipótesis
plausibles, entre los parámetros de la neuroimagen y las variables clínicas,
neuropsiquiátricas y/o de otro tipo que se recogen en este estudio.
Estudiar la incidencia de hospitalización aguda a lo largo de los 12 meses
posteriores a la evaluación basal (para cada paciente), sus causas, y factores
predictores de la misma en los pacientes con enfermedad de Parkinson y
comparar frente a un grupo control.
Estudiar qué porcentaje de pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan
complicaciones motoras (en el subgrupo de aquellos que no las presenten en la
evaluación basal) a lo largo de los 48 meses posteriores a la evaluación basal
(para cada paciente) y analizar factores predictores de las mismas.
Estudiar qué porcentaje de pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan
demencia a lo largo de los 24, 48 y 60 meses posteriores a la evaluación basal
(para cada paciente), comparar frente a un grupo control y analizar posibles
marcadores predictores de la misma (clínicos, moleculares y/o genéticos, de
imagen).
Estudiar la morbimortalidad de los pacientes con enfermedad de Parkinson a lo
largo de los 24 y 60 meses posteriores a la evaluación basal (para cada
paciente), comparar frente a un grupo control y analizar posibles marcadores
predictores de la misma (clínicos, moleculares y/o genéticos, de imagen).
Comparar al final del seguimiento la evolución de las diferentes variables
clínicas y paraclínicas (marcadores moleculares y de neuroimagen).
7. Enfermedad o trastorno en estudio: enfermedad de Parkinson.
8. Población del estudio
1) En torno a 800 pacientes con enfermedad de Parkinson.
Criterios de inclusión:
1) Paciente con enfermedad de Parkinson idiopática según criterios del
United Kingdom Parkinson´s Disease Society Brain Bank.
2) No criterios de demencia (MMSE ≥ 26).
3) Edad comprendida entre 30 y 75 años.
4) Deseo de participar voluntariamente.
5) Firma voluntaria de un consentimiento informado.
Criterios de exclusión:
1) Incapacidad para contestar de forma adecuada a los cuestionarios (se
excluirán sujetos analfabetos).
2) Otra enfermedad neurológica concomitante discapacitante (ictus,
traumatismo craneal grave, enfermedad neurodegenerativa, etc.).
7
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
3) Otra enfermedad no neurológica concomitante discapacitante
(oncológica, autoinmune, etc.).
4) Anemia crónica y/o hiperuricemia conocidas.
5) Tratamiento activo con infusión continua de levodopa y/o apomorfina
y/o con estimulación cerebral profunda.
6) Expectativas de imposibilidad de seguimiento a largo plazo.
7) Paciente que esté participando en un ensayo clínico y/u otro tipo de
estudio que no permita su participación concomitante en otro.
2) En torno a 600 cuidadores (cuidador principal del paciente).
3) En torno a 400 controles.
9. Periodo del estudio
1) Fase de reclutamiento: del 1 de mayo de 2015 al 31 de agosto de 2016 (evaluación
basal de cada sujeto participante).
2) Fase de seguimiento (cohorte de pacientes, cuidadores y controles): durante los 5
años posteriores a su evaluación basal (evaluaciones anuales y/o bianuales).
3) Fecha de cierre del estudio (seguimiento clínico): 30 de noviembre de 2021.
10. Evaluaciones del estudio
1) Evaluación basal (Figura 1).
a. Pacientes con enfermedad de Parkinson:
1. Evaluación motora (UPDRS-III; UPDRS-IV; Hoehn&Yahr).
2. Evaluación no motora (PD-CRS; MMSE; resolución de un puzzle;
NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ;
ADLS; PDQ-39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index).
3. Estudios complementarios (n=300): 1) Biomarcadores
moleculares séricos (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6,
vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico,
proteína C reactiva, ferritina y hierro); 2) Estudios genéticos
(SNCA, LRRK2, FBXO7, PINK1, PRKN, DJ1, HTRA2, UCHL1,
ATP13A2, VPS35, PLA2G6, GIGYF2, EIF4G, GBA); 3) Estudio
de RM craneal (volumetría y MTAi [Medial Temporal Atrophy
Index]).
b. Cuidadores: ZCBI; CSI; BDI-II; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index.
c. Controles:
1. Evaluación no motora (MMSE; PD-CRS; resolución de un puzzle;
NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ;
ADLS; PDQ-39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index).
2. Estudios complementarios (n=100): 1) Biomarcadores
moleculares séricos (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6,
vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico,
proteína C reactiva, ferritina y hierro); 2) Estudios genéticos
(SNCA, LRRK2, FBXO7, PINK1, PRKN, DJ1, HTRA2, UCHL1,
ATP13A2, VPS35, PLA2G6, GIGYF2, EIF4G, GBA); 3) Estudio
8
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
de RM craneal (volumetría y MTAi [Medial Temporal Atrophy
Index]).
2) Fase de seguimiento (Figura 2).
a. Pacientes con enfermedad de Parkinson:
1. 12 meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; NMSS; ADLS.
2. 24 meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; MMSE; PD-CRS;
resolución de un puzzle; NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS; NPI;
VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ-39SI; PQ-10; EUROHISQOL8 item index.
3. 36 meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; NMSS; ADLS.
4. 48 meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; MMSE; PDCRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS;
NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ-39SI; PQ-10;
EUROHIS-QOL8 item index.
5. 60 meses: Hoehn&Yahr; UPDRS-III; UPDRS-IV; MMSE; PDCRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDI-II; QUIP-RS; PDSS;
NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ-39SI; PQ-10;
EUROHIS-QOL8
item
index;
estudios
complementarios
(biomarcadores moleculares séricos y RM craneal en el subgrupo
que los hizo inicialmente, n=300).
b. Cuidadores:
1. 24 meses: ZCBI; CSI; BDI-II, PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index.
2. 48 meses: ZCBI; CSI; BDI-II; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index.
3. 60 meses: ZCBI; CSI; BDI-II; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index.
c. Controles:
6. 24 meses: MMSE; PD-CRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDIII; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index.
7. 48 meses: MMSE; PD-CRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDIII; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ39SI; PQ-10; EUROHIS-QOL8 item index.
8. 60 meses: MMSE; PD-CRS; resolución de un puzzle; NMSS; BDIII; QUIP-RS; PDSS; NPI; VAS-Pain; VAFS; FOGQ; ADLS; PDQ39SI;
PQ-10;
EUROHIS-QOL8
item
index;
estudios
complementarios (biomarcadores moleculares séricos y RM craneal
en el subgrupo que los hizo inicialmente, n=100).
11. Variable principal de valoración
Dado que es un proyecto con múltiples objetivos no hay una única variable principal.
Las principales variables contempladas (según cada objetivo) son:

Puntuación total en el cuestionario PQQ-39SI (39-item Parkinson’s disease Quality
of Life Questionnaire Summary Index).

Puntuación total en el cuestionario EUROHIS-QOL 8 item index.

Puntuación total en el cuestionario ZCBI (Zarit Caregiver Burden Inventory).

Puntuación total en el cuestionario CSI (Caregiver Strain Index).
9
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015

Puntuación total en el cuestionario QUIP-RS (Questionnaire for ImpulsiveCompulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating Scale).

Puntuación total en el cuestionario NMSS (Non-Motor Symptoms Scale).

Tipo de trastorno del estado de ánimo (depresión mayor vs depresión menor vs
depresión subclínica vs sin trastorno).

Fenotipo parkinsoniano (tremórico vs trastorno con afectación predominantemente
postural y de la marcha vs indeterminado).

Asimetría del parkinsonismo (asimétrico derecho o izquierdo leve a moderado vs
marcado vs simérico).

Valor (las unidades dependerán del marcador en concreto) de diferentes marcadores
moleculares en sangre (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6, vitamina B12,
ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico, proteína C reactiva, ferritina y
hierro).

Valor del marcador de neuroimagen MTAi (Medial Temporal Atrophy Index).

Hospitalización aguda no programada durante el año posterior a la evaluación basal
(si vs no).

Desarrollo de complicaciones motoras (en el subgrupo inicial sin ellas) a lo largo de
los 48 meses posteriores a la evaluación basal (si vs no).

Desarrollo de demencia (según criterios de la Movement Disorder Society) a lo
largo de los 24, 48 y 60 meses posteriores a la evaluación basal (si vs no).

Cambio en la puntuación total de algunas de las variables descritas a lo largo del
seguimiento (5 años).
12. Centros en los que se prevé realizar el estudio
Se llevará a cabo en diferentes centros hospitalarios del territorio nacional (España). El
requisito imprescindible será que el investigador principal participante en cada centro tenga
experiencia y competencias en el diagnóstico y manejo habitual en la práctica clínica diaria de
los pacientes con enfermedad de Parkinson. El centro participante, de esta forma, puede ir desde
una Unidad de Trastorno del Movimiento muy especializada de un hospital de tercer nivel
asistencial hasta un neurólogo general de un hospital comarcal con las competencias
correspondientes mencionadas. A fecha 15 de enero de 2015, 47 centros han confirmado su
participación en el estudio (ver ANEXO I).
13. CEIC que lo evalúa: Comité Autonómico de Ética de Investigación (CAEI) de Galicia.
14. Recogida de datos y análisis estadístico
Se cubrirá un CRD-e y se trasferirán los datos a un paquete estadístico para su posterior
análisis. En función del tipo de objetivo se realizará el análisis pertinente (estudios descriptivos,
estudios univariados, regresión logística binaria, regresión lineal múltiple, etc.). El análisis
principal e independiente de los datos será llevado a cabo por un evaluador ciego.
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
15. Consideraciones éticas
El desarrollo del proyecto se realizará respetando las Normas de Buena Práctica Clínica,
los principios éticos fundamentales establecidos en la Declaración de Helsinki y el Convenio de
Oviedo, así como los requisitos establecidos en la legislación española en el ámbito de la
investigación. Se respetará la Ley de Protección de Datos de Carácter Personal (Ley Orgánica
15/1999, de 13 de diciembre), la Ley 41/2002, de 14 de noviembre (básica reguladora de la
autonomía del paciente y de derechos y obligaciones en materia de información y
documentación clínica), así como la Ley 3/2001, de 28 de mayo (reguladora del consentimiento
informado y de la historia clínica de los pacientes), la Ley 3/2005, de 7 de marzo, de
modificación de la Ley 3/2001 y el Decreto 29/2009 de 5 de febrero, por el que se regula el
acceso a la historia clínica electrónica.
En relación con las muestra biológicas y de neuroimagen, toda la información referente
a la identidad de los pacientes será considerada confidencial a todos los efectos y se tratará
conforme establece la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre (de “Protección de Datos de
Carácter Personal”) y en el marco de la Ley 14/2007, de 7 de julio (“de Investigación
Biomédica”).
16. Calendario del estudio
1. Trámites previos a la puesta en marcha
i.
Envío del proyecto para evaluación al CAEI de Galicia: octubre de 2014.
ii.
Aprobación estimada por el CAEI de Galicia: último trimestre de 2014.
iii.
Envío del proyecto para evaluación por la Agencia Española del Medicamento
y Productos Sanitarios (AEMPS): último trimestre de 2014.
iv.
Registro por la AEMPS: último trimestre de 2014.
v.
Tramitación y puesta en marcha en todos los centros: primer trimestre del 2015.
vi.
Inicio del reclutamiento de pacientes: 1 de mayo de 2015.
2. Primera evaluación (evaluación transversal): 1 de mayo de 2015 a 31 de agosto de
2016.
3. Revisión de base de datos: septiembre-octubre de 2016.
4. Análisis estadístico (objetivos propuestos): último trimestre de 2016.
5. Comunicación y publicación de trabajos (objetivos 1 a 12 de la evaluación
transversal –excepto el 10– y otros sub-análisis): años 2017 a 2019.
6. Objetivos del seguimiento prospectivo de la cohorte: a partir del 2018.
17. Fuentes de financiación: privadas (www.coppadis.com).
18. Abreviaturas: ADLS, Schwab & England Activities of Daily Living Scale; BDI, Beck
Depression Inventory; CSI, Caregiver Strain Index; FOGQ, Freezing of Gait
Questionnaire; HY, Hoenh and Yahr; NMSS, Non-Motor Symptoms Scale; NPI,
Neuropsychiatric Inventory; PD-CRS, Parkinson´s Disease Cognitive Rating Scale;
PDQ-39SI, Parkinson´s disease Quality of Life Questionnaire Summary Index; QUIP11
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
RS, Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating
Scale; PDSS, Parkinson´s Disease Sleep Scale; UPDRS, Unified Parkinson´s Disease
Rating Scale; VAFS, Visual Analog Fatigue Scale; VAS-Pain, Visual Analog ScalePain; ZCBI, Zarit Caregiver Burden Inventory.
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
INFORMACIÓN GENERAL
1. Título: COhort of Patients with PArkinson´s DIsease in Spain, 2015.
2. Código del protocolo: COH-PAK-2014-01.
3. Promotor/investigador principal:

Promotor del estudio: Diego Santos García.

Investigador principal y coordinador del estudio: Diego Santos García.

Dirección: Sección de Neurología, Complejo Hospitalario Universitario de Ferrol
(CHUF); Hospital Arquitecto Marcide, ctra. de San Pedro de Leixa, s/n; CP 15405;
Ferrol (A Coruña), España.
4. Ámbito del estudio: Ciencias de la Salud.
5. Centros en los que se prevé realizar el estudio.
Se llevará a cabo en diferentes centros hospitalarios del territorio nacional (España). El
requisito imprescindible será que el investigador principal participante en cada centro tenga
experiencia y competencias en el diagnóstico y manejo habitual en la práctica clínica diaria de
los pacientes con enfermedad de Parkinson. El centro participante, de esta forma, puede ir desde
una Unidad de Trastorno del Movimiento muy especializada hasta un neurólogo general de un
hospital comarcal con las competencias correspondientes mencionadas.
El ANEXO I muestra el listado de centros que a fecha 15 de enero de 2015 han
confirmado su participación. Es posible que pueda hasta que se ponga en marcha el proyecto
haber un incremento de los centros participantes, siempre con el correspondiente cumplimiento
de la normativa y criterios para su posible participación.
6. Duración del estudio: se estima el cierre del estudio en el último trimestre del año
2021.
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
INTRODUCCIÓN
El concepto de enfermedad de Parkinson ha cambiado en los últimos años y
actualmente se entiende la misma como una enfermedad neurodegenerativa con afectación de
diferentes vías y neurotransmisores que explicaría, en parte, la gran variedad de síntomas que
los pacientes pueden presentar [1]. Diversos síntomas no motores y problemas cognitivos
pueden estar presentes ya en estadios iniciales [2]. Aunque disponer de un marcador diagnóstico
y de progresión de la enfermedad (preferiblemente, no invasivo, poco costoso y accesible) es
prioritario, conceptos como el de calidad de vida se antojan muy importantes en enfermedades
(como la enfermedad de Parkinson) sobre las que sólo podemos actuar de forma sintomática.
Por otra parte, disponer de una población con un número elevado de pacientes evaluados de
forma completa y rigurosa y sin sesgos de selección resulta muy útil para estudiar diferentes
aspectos propuestos inicialmente (evaluación transversal) así como otros posteriores en su
seguimiento (seguimiento prospectivo). Esto es especialmente relevante para estudiar
poblaciones afectas por una enfermedad neurodegenerativa dado que los pacientes irán
desarrollando diferentes complicaciones que podremos identificar y analizar.
14
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
JUSTIFICACIÓN DEL ESTUDIO
La enfermedad de Parkinson es un trastorno frecuente (segunda enfermedad
neurodegenerativa más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer) y complejo (con
afectación de múltiples áreas cerebrales y vías de conexión y desarrollo de múltiples síntomas
además de los motores como deterioro cognitivo, trastorno de conducta, depresión, dolor, etc.)
para el que no existe un tratamiento curativo en el momento actual. No se conoce bien la
etiopatogenia de la enfermedad y es necesario identificar un marcador diagnóstico y de
progresión que nos ayude a detectar de forma precoz la misma y utilizar de forma correcta las
terapias sintomáticas de las que disponemos. Mejorar la calidad de vida de los pacientes y
conocer aquellos factores que ocasionan una sobrecarga del cuidador son también aspectos muy
importantes en el manejo de la enfermedad.
Durante años, el manejo de la enfermedad de Parkinson se centró en los síntomas
motores, como el temblor, rigidez, bradicinesia, trastornos de la marcha y alteraciones
posturales. De hecho, el diagnóstico que se realiza en vida actualmente es utilizando criterios
clínicos exclusivamente motores [3]. Sin embargo, en los últimos años ha cobrado importancia
la sintomatología no motora, que también forma parte de la enfermedad. El origen de los
síntomas no motores es diverso y no siempre claramente comprendido, pero parece que en parte
dicha sintomatología se debería a la degeneración de otras vías dopaminérgicas diferentes de la
nigro-estriada y no dopaminérgicas, con participación de otros neurotransmisores como la
serotonina, noradranalina o acetilcolina [4]. Esto podría explicar la aparición de síntomas como
problemas cognitivos, depresión o apatía y ha ayudado a intentar comprender mejor la
fisiopatología de la enfermedad. No obstante, algunos síntomas no motores pueden aparecer en
relación con sintomatología o complicaciones motoras, como por ejemplo la ansiedad durante
los episodios off. En otras ocasiones, los síntomas podrían estar originados por patología
concomitante que el paciente presenta (comorbilidad) o debido a efectos secundarios de
fármacos y no directamente relacionados con la enfermedad. La sintomatología no motora
puede ser muy variada: síntomas cardiovasculares, urinarios, gastrointestinales, trastornos del
sueño, trastornos del estado de ánimo, conducta, problemas cognitivos, disfunción sexual o
síntomas sensoriales incluyendo dolor entre otros. Los síntomas no motores tienen importancia
por diferentes motivos: son frecuentes, pueden preceder a la sintomatología motora (hiposmia,
estreñimiento, depresión o trastorno del sueño REM) y en el futuro podrían ser utilizados para
realizar un diagnóstico pre-motor más precoz, pueden ser de difícil manejo (hipotensión
ortostática, trastornos de conducta, etc.) y en ocasiones hay que recurrir al uso de fármacos con
efectos secundarios perjudiciales, generan un coste económico elevado (demencia, psicosis,
etc.), no siempre son suficientemente reconocidos por el clínico y repercuten de forma negativa
en la calidad de vida del paciente [5]. Varios estudios han demostrado que el impacto negativo
que los síntomas no motores generan sobre la calidad de vida del paciente es independiente del
efecto de otras variables [6,7] y que mejorando los mismos ayudamos a mejorar su calidad de
vida [8]. Por todo ello, su identificación precoz (actualmente se utilizan diferentes escalas y/o
cuestionarios validados que objetivan el problema y son útiles probablemente no sólo en
investigación sino también en la práctica clínica diaria; por ejemplo, escalas cognitivas, de
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
síntomas no motores, sueño, apatía, depresión, trastornos de control de impulsos, etc.) y
correcto manejo [9] debería ser actualmente una prioridad en la práctica clínica diaria y por
múltiples motivos no siempre es así. Igualmente, hay muchos aspectos no bien conocidos sobre
su origen y evolución en el tiempo, siendo imprescindible profundizar en ello.
Otro aspecto importante de la enfermedad es conocer qué factores influyen en la calidad
de vida del paciente y el estado del cuidador. Esto es especialmente importante en una
enfermedad como la enfermedad de Parkinson, para la cual no disponemos de una cura en el
momento actual. Nuestro objetivo será utilizar de forma racional la medicación sintomática y/o
otras terapias disponibles para mejorar los síntomas del paciente y que esto permita mejorar su
estado de salud, grado de autonomía y calidad de vida. La clave es conocer qué factores afectan
a la calidad de vida, dado que la intervención se realizará en función de los mismos. Por
ejemplo, recientemente se ha observado que la presencia de deterioro cognitivo leve en
pacientes con Parkinson podría repercutir de forma negativa en la calidad de vida de los
pacientes independientemente del efecto de otros factores [10]. Por lo tanto, el intervencionismo
irá dirigido hacia la mejora del deterioro cognitivo, para lo cual será necesario conocer su origen
y patogenia (por ejemplo, si es ocasionado por un déficit de dopamina en vías meso-corticales o
meso-límbicas o debido a un déficit colinérgico, a ambos u otro origen diferente). Debido a que
la enfermedad de Parkinson es un trastorno neurodegenerativo y que los síntomas irán
progresando y el paciente se irá volviendo cada vez más dependiente, la figura del cuidador
principal del paciente es también muy importante. Será necesario conocer qué factores provocan
sobrecarga y estrés en el mismo con intención de poder realizar un intervencionismo precoz, ya
que la sobrecarga del cuidador genera un mal cuidado y a largo plazo riesgo de
institucionalización del paciente [11]. En este sentido, se ha observado que la calidad de vida
del paciente se correlaciona con el estado del cuidador (a peor calidad de vida del paciente
mayor grado de sobrecarga del cuidador) y se han sugerido intervencionismos dirigidos a
mejorar la sobrecarga del cuidador para mejorar también la calidad de vida del paciente [12].
Otros dos aspectos clave (relacionados entre sí) de la enfermedad son el de disponer de
un biomarcador (diagnóstico y pronóstico) y conocer cómo es la progresión natural de la misma.
Los criterios clínicos utilizados actualmente no permiten asegurar el diagnóstico con un grado
de certeza muy alto en vida, sobre todo en pacientes con síntomas muy leves (estadios iniciales)
[13] y esto tiene repercusiones en la práctica clínica (a la hora de emitir un diagnóstico y tratar
acorde con el mismo) y especialmente (no hay cura) en investigación (ya que pacientes que
reclutamos diagnosticados de enfermedad de Parkinson podrían no tener la enfermedad) de
forma grave (puede hacernos asumir cierto lo que no es). Idealmente, este biomarcador
diagnóstico debería permitir diagnosticar la enfermedad más precozmente, cuando el proceso
neurodegenerativo y la pérdida de neuronas dopaminérgicas se inicia. Igualmente, tampoco
disponemos de un biomarcador actualmente que nos permita saber cómo va a progresar la
enfermedad del paciente y emitir un pronóstico con cierto grado de certeza. Una revisión
reciente de estudios realizados entre 1950 y 2010 (183 estudios) cuyo objetivo primario fuese
testar un biomarcador de progresión de enfermedad concluyó que existe falta de evidencia para
recomendar el uso de un biomarcador y que a ésta han contribuido problemas metodológicos
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
(demasiados estudios transversales sin seguimiento, tamaño muestral insuficiente, estudios
prospectivos con seguimiento insuficiente, excesivos criterios de in/exclusión o análisis
estadísticos simplistas) [14]. Un biomarcador de progresión de enfermedad ideal debería
presentar las siguientes características [15,16]: 1) Cambiar con la neurodegeneración; 2)
Mostrar una asociación con el fenotipo; 3) Mostrar una asociación directa e independiente de
otras variables con la progresión de la enfermedad; 4) Que esa asociación (con la progresión)
sea lineal y robusta; 5) No influenciable por el tratamiento sintomático (sólo por el proceso
neurodegenerativo); 6) Predecir cambios importantes en la progresión a partir de cambios
pequeños del mismo; 7) Útil para pacientes con diferentes características (edad, sexo, raza, etc.);
8) Ser continuamente cambiante (idealmente de forma lineal); 9) Ser sensible, mostrando
cambios ante pequeños cambios en el proceso neurodegenerativo; 10) Ser rápido de obtener y
barato; 11) Estar disponible en la mayoría de centros para beneficio de todos los pacientes; 12)
Realizable de forma repetida varias veces a lo largo de la evolución del paciente si fuera
preciso; 13) Ser seguro y bien tolerado por el paciente.
Por lo tanto, metodológicamente, es necesario realizar estudios longitudinales
prospectivos bien diseñados para identificar un biomarcador de progresión ideal y también para
conocer cuál es la progresión natural de la enfermedad de Parkinson. Actualmente todavía
desconocemos como es la relación entre la progresión de los síntomas motores y otros síntomas
no motores a largo plazo. Diferentes estudios longitudinales con seguimiento prospectivo de
pacientes han aportado conocimiento sobre el desarrollo de complicaciones motoras y su
relación con el tipo de terapia sintomática inicialmente utilizada [17-19], deterioro cognitivo y/o
demencia [20-23], la evolución posterior a un intervencionismo determinado (por ejemplo,
estimulación cerebral profundas) [24,25] u otros datos evolutivos de la enfermedad [26-35].
También hay estudios en marcha prometedores cuyo objetivo fundamental es identificar un
biomarcador de progresión de enfermedad [36]. Sin embargo, muchos de los estudios presentan
limitaciones importantes como un tamaño muestral o tiempo de seguimiento insuficientes,
pérdida significativa de casos a lo largo del seguimiento, limitaciones en el reclutamiento u
origen de la muestra y realización de análisis no contemplados específicamente en el diseño.
Igual que se ha considerado en otras enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de
Huntington [37], el modelo de estudio más beneficioso para conseguir avances relevantes en el
conocimiento de la enfermedad de Parkinson podría ir orientado hacia aquel estudio completo
(preferiblemente multicéntrico internacional) que incluya una evaluación transversal basal de
los pacientes (con grupo control) con análisis de múltiples variables (clínicas y de pruebas
complementarias; por ejemplo, marcadores moleculares séricos, otras muestras biológicas como
líquido cefalorraquídeo, saliva o piel, neuroimagen estructural, neuroimagen funcional, estudios
oftalmológicos, pruebas neurofisiológicas, etc.) seguida de un posterior seguimiento prospectivo
(idealmente durante un tiempo de seguimiento largo y sin pérdida de casos) de la población
estudiada con múltiples análisis periódicos que permitan comparar la evolución de las diferentes
variables analizadas.
El presente proyecto se fundamenta e integra de forma global cuatro conceptos muy
importantes (comentados previamente): (1) Concepto global de enfermedad (síntomas motores,
17
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
no motores, cognitivos, etc.); 2) Calidad de vida del paciente y estado del cuidador; 3)
Biomarcador (valor diagnóstico y pronóstico); 4) Progresión de la enfermedad. Necesitamos
avanzar en el conocimiento en cada uno de estos puntos y el proyecto COPPADIS-2015
representa un estudio muy completo que contempla múltiples objetivos (ver objetivos, hasta 17
propuestos inicialmente y con la posibilidad de formular otras cuestiones bajo hipótesis
plausibles) que pretende dar respuesta a algunas cuestiones no resueltas sobre el conocimiento
de la enfermedad.
El esfuerzo individual de cada centro participante (tiempo y personal) resultará
productivo para conseguir el objetivo del proyecto. Disponer de una cohorte de pacientes como
la estimada tendrá un valor muy importante en su seguimiento prospectivo. Las posibilidades de
investigaciones futuras sobre dicha cohorte y las expectativas de producción científica justifican
el proyecto y el compromiso individual de cada centro participante. En el momento actual no
hay ningún grupo poblacional en estudio como el propuesto en nuestro país.
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
OBJETIVOS DEL ESTUDIO
1. Objetivo general
(1) Definir de forma detallada y rigurosa una población de pacientes con enfermedad de
Parkinson idiopática [38] (variables clínicas, marcadores de imagen, genéticos y moleculares
séricos) representativa de diferentes áreas de nuestro país a la que llamaremos COPPADIS-2015
(COhort of Patients´s with PArkinson´s DIsease in Spain, 2015), (2) compararla frente a un
grupo control y (3) hacer un seguimiento de la misma durante un periodo de 5 años.
2. Objetivos específicos
El estudio incluye una evaluación basal y un seguimiento posterior con nuevas
evaluaciones. Los objetivos propuestos, inicialmente, de la evaluación basal (transversal) son:
1) Estudiar qué variables (síntomas no motores, cognición, síntomas
neuropsiquiátricos, caídas, discapacidad, etc.) repercuten de forma negativa en
la calidad de vida global y relacionada con el estado de salud de los pacientes
con enfermedad de Parkinson.
2) Estudiar qué variables contribuyen a una peor calidad de vida, estado de ánimo
y sobrecarga del cuidador principal del paciente con enfermedad de Parkinson
así como si estas últimas repercuten en el estado de ánimo y calidad de vida del
propio paciente.
3) Estudiar la prevalencia de trastorno de control de impulsos y sus tipos en la
población analizada así como qué variables se asocian a los mismos y comparar
frente a un grupo control.
4) Estudiar la prevalencia de diferentes síntomas no motores en la población
analizada y comparar frente a un grupo control.
5) Estudiar la prevalencia del dolor (y sus tipos) en los pacientes con enfermedad
de Parkinson, su relación con la enfermedad y diferentes variables y comparar
frente a un grupo control.
6) Estudiar la prevalencia de diferentes tipos de trastorno del ánimo (depresión
mayor, depresión menor, depresión subclínica) en los pacientes con enfermedad
de Parkinson, su relación con otras variables de la enfermedad y comparar
frente a un grupo control.
7) Estudiar los diferentes tipos de fenotipo parkinsoniano y su relación con otras
variables (clínicas, moleculares y de neuroimagen).
8) Estudiar la relación entre diferentes variables (clínicas, moleculares y de
neuroimagen) y el patrón de asimetría del parkinsonismo.
9) Estudiar la relación entre los niveles séricos de proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1,
IL-2, IL-6, vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico,
proteína C reactiva (PCR), ferritina y hierro [39-49] y otras variables de la
enfermedad en pacientes con enfermedad de Parkinson y comparar frente a un
grupo control.
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
10) Realizar estudios genéticos sobre ADN y ARN extraídos de los linfocitos de
muestras de sangre periférica.*
11) Estudiar el posible valor de un marcador de imagen propuesto recientemente
(MTAi, Medial Temporal Atrophy Index) [50] para detectar alteraciones
cognitivas en pacientes con enfermedad de Parkinson [51,52] y comparar frente
a un grupo control.
12) Realizar estudios de volumetría en busca de correlaciones, bajo hipótesis
plausibles, entre los parámetros de la neuroimagen y las variables clínicas,
neuropsiquiátricas y/o de otro tipo [53,54] que se recogen en este estudio.
*NOTA: la memoria económica contempla el coste derivado de la extracción y envío de las
muestras para su almacenamiento. La obtención futura de financiación determinará el momento
de realización de los estudios genéticos.
Los objetivos propuestos, inicialmente, del seguimiento prospectivo de la cohorte
previamente definida COPPADIS-2015 son:
13) Estudiar la incidencia de hospitalización aguda a lo largo de los 12 meses
posteriores a la evaluación basal (para cada paciente), sus causas, y factores
predictores de la misma en los pacientes con enfermedad de Parkinson y
comparar frente a un grupo control.
14) Estudiar qué porcentaje de pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan
complicaciones motoras (en el subgrupo de aquellos que no las presenten en la
evaluación basal) a lo largo de los 48 meses posteriores a la evaluación basal
(para cada paciente) y analizar factores predictores de las mismas.
15) Estudiar qué porcentaje de pacientes con enfermedad de Parkinson desarrollan
demencia [55] a lo largo de los 24, 48 y 60 meses posteriores a la evaluación
basal (para cada paciente), comparar frente a un grupo control y analizar
posibles marcadores predictores de la misma (clínicos, séricos y/ o géneticos, de
imagen).
16) Estudiar la morbimortalidad de los pacientes con enfermedad de Parkinson a lo
largo de los 24 y 60 meses posteriores a la evaluación basal (para cada
paciente), comparar frente a un grupo control y analizar posibles marcadores
predictores de la misma (clínicos, moleculares y/o genéticos, de imagen).
Finalmente, el objetivo principal (17) de realizar una nueva evaluación completa al
final del seguimiento (5 años) como la basal será comparar la progresión de las diferentes
variables analizadas en los pacientes (síntomas motores, no motores, cognición, marcadores de
imagen y moleculares séricos) y algunas de ellas también frente a un grupo control.
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
TIPO DE ESTUDIO Y DISEÑO
1. Tipo de estudio
Estudio epidemiológico, descriptivo, observacional no intervencionista, longitudinalprospectivo, abierto con grupo control, multicéntrico, nacional (EPA-SP). Los pacientes no
serán sometidos a ningún tipo de intervención terapeútica salvo la que considere el propio
facultativo en relación con su práctica clínica habitual. Si de la información obtenida por el
facultativo de la evaluación de los pacientes éste considerase iniciar algún tipo de tratamiento
(por ejemplo, tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa en un paciente evaluado en
el que observa deterioro cognitivo), se entenderá su decisión igualmente como derivada de una
evaluación que podría considerarse habitual y/o recomendable en la práctica clínica diaria.
Por otra parte, a un subgrupo de pacientes (y controles) se les realizará prueba de
neuroimagen (RM craneal) y extracción de sangre (30 mL). Dichas pruebas (neuroimagen y
análisis de sangre) forman parte del conjunto de estudios complementarios que de forma
habitual se realizan a los pacientes con enfermedad de Parkinson o sospecha de la misma entre
otros motivos para descartar otras causas que pudiesen ocasionar el cuadro clínico (diagnóstico
diferencial). Los criterios clínicos vigentes incluyen en el paso 2 [38] descartar causas como un
tumor o hidrocefalia normotensiva (lo cual requiere realizar neuroimagen) y es recomendable
análisis para descartar otras causas (hipotiroidismo, degeneración hepato-lenticular, etc).
2. Población del estudio
Se evaluarán pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática [38], cuidadores
(cuidador principal del paciente en caso de haberlo) [56] y controles. Estimamos incluir:
1) En torno a 800 pacientes con enfermedad de Parkinson.
2) En torno a 600 cuidadores (cuidador principal del paciente).
3) En torno a 400 controles.
El ANEXO I muestra el listado de centros participantes con el nombre del investigador
principal en cada caso así como el número aproximado de pacientes que se ha comprometido
personalmente a reclutar. Con estos datos de participación y compromiso (a fecha 15 de enero
de 2015), las expectativas del reclutamiento estimado son viables.
3. Diseño del estudio
El estudio se llevará a cabo en dos fases:
1) Evaluación transversal (reclutamiento de pacientes con una evaluación basal a lo
largo de un periodo de 16 meses, desde el 1 de mayo de 2015 al 31 de agosto de 2016). Se
contempla la posibilidad, si fuera necesario, de ampliar el periodo de reclutamiento hasta un
máximo de 24 meses (1 de mayo de 2017) con el fin de alcanzar el objetivo propuesto de
tamaño muestral.
2) Seguimiento prospectivo de la cohorte definida de pacientes con enfermedad de
Parkinson COPPADIS-2015 durante 5 años (evaluaciones anuales).
21
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
4. Evaluación de los participantes
Ver material y métodos. A los pacientes se les realizará una evaluación clínica motora y
no motora y a un subgrupo (n=300) estudios complementarios (estudios genéticos, marcadores
moleculares y RM craneal). A los controles se les realizará la misma evaluación clínica no
motora que a los pacientes y a un subgrupo (n=100) los mismos estudios complementarios que a
los pacientes. A los cuidadores se les realizará una evaluación clínica no motora sencilla
(cuestionarios).
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
MATERIAL Y MÉTODOS
1. Selección y reclutamiento de los sujetos participantes
 El número mínimo necesario de centros participantes en España es de 20. No habrá
número máximo de centros participantes. A fecha 15 de enero de 2015, 47 centros han
confirmado su participación. Es posible que se puedan sumar más centros en los meses previos
al inicio del estudio.
 Habrá un investigador principal en cada centro participante. Cada investigador principal
incluirá en el estudio (1) pacientes con enfermedad de Parkinson idiopática, (2) cuidador
principal de cada paciente y (3) controles sanos sin enfermedad de Parkinson. En todos los
casos la participación será voluntaria.

El número de sujetos mínimo a reclutar por centro será de 15 pacientes (con/sin
cuidador principal) y 10 controles. No habrá un número máximo de sujetos a reclutar. En total
estimamos una inclusión aproximada de 800 pacientes, 600 cuidadores y 400 controles. En el
ANEXO I figura el compromiso de pacientes a reclutar por cada investigador que ha
confirmado su participación (a fecha 15 de enero de 2015). Con estos datos (ANEXO I), el
número (abierta la posibilidad de conseguir una mayor participación antes del inicio del estudio)
estimado de sujetos que se reclutarán es de 1.030 pacientes con enfermedad de Parkinson y 490
controles. Para este número de pacientes estimamos reclutar más de 500 cuidadores
(considerando que al menos un 75% de los pacientes pueda tener un cuidador principal).
El tiempo de reclutamiento de sujetos participantes será de 16 meses, del 1 de mayo de
2015 al 31 de agosto de 2016. Se contempla la posibilidad, si fuera necesario, de ampliar el
periodo de reclutamiento hasta un máximo de 24 meses (1 de mayo de 2017) con el fin de
alcanzar el objetivo propuesto de tamaño muestral.
1.1 Pacientes con enfermedad de Parkinson

Se incluirán en el estudio pacientes “consecutivos” del listado de citados en
cada centro para ser evaluados dentro de la actividad asistencial programada
habitual que cumplan con los criterios de inclusión y exclusión a partir de la fecha
de puesta en marcha de la fase de reclutamiento del estudio (1 de mayo de 2015).
 Aunque el reclutamiento es consecutivo, los pacientes se programarán (fecha y
hora) para la evaluación según conveniencia y/o disponibilidad de ambas partes
(paciente y/o familiar e investigador) y de acuerdo con el protocolo establecido.
 Los pacientes serán incluidos de acuerdo con la aplicación de los criterios de
inclusión/exclusión por parte del investigador principal de cada centro, no habiendo
posibilidad de excluir pacientes de forma arbitraria por su parte. Igualmente, los
pacientes no serán seleccionados de antemano por parte del investigador.

Criterios de inclusión:
1) Paciente con enfermedad de Parkinson idiopática según criterios del
United Kingdom Parkinson´s Disease Society Brain Bank [38]. El
23
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
2)
3)
4)
5)

criterio de más de un pariente con Parkinson en la familia del paso 2
(exclusión) [38] no será tenido en cuenta (todos los demás sí).
No criterios de demencia (MMSE ≥ 26) [55].
Edad comprendida entre 30 y 75 años.
Deseo de participar voluntariamente.
Firma voluntaria de un consentimiento informado.
Criterios de exclusión:
2) Incapacidad para contestar de forma adecuada a los cuestionarios (se
excluirán sujetos analfabetos).
3) Otra enfermedad neurológica concomitante discapacitante (ictus,
traumatismo craneal grave, enfermedad neurodegenerativa, etc.).
4) Otra enfermedad no neurológica concomitante discapacitante
(oncológica, autoinmune, etc.).
5) Anemia crónica y/o hiperuricemia conocidas.
6) Tratamiento activo con infusión continua de levodopa y/o apomorfina
y/o con estimulación cerebral profunda.
7) Expectativas de imposibilidad de seguimiento a largo plazo.
8) Paciente que esté participando en un ensayo clínico y/u otro tipo de
estudio que no permita su participación concomitante en otro.
1.2 Cuidadores (cuidador principal del paciente)
 Se incluirá como cuidador principal a aquella persona que sin ser profesional
y/o recibir dinero por ello convive con el paciente y es el responsable del cuidado
del mismo [56]. Deberá aceptar participar de forma voluntaria y firmar un
consentimiento informado.
1.3 Controles
 Se incluirán como controles 10 sujetos por centro que acepten participar
voluntariamente en una proporción por sexo varón/mujer de 6/4 y una edad
comprendida entre 60 y 70 años. El sujeto control podría ser un familiar (no
cuidador del paciente) o amigo del paciente que quisiera participar de forma
voluntaria. Se aplicarán los mismos criterios de inclusión (excepto el criterio 1 y 3,
ver criterios) y exclusión que a los pacientes. Será clave por parte del investigador
recordar al sujeto control de la importancia de su participación hasta el final del
seguimiento en el estudio.
2. Evaluación basal de los sujetos participantes
 La evaluación de los pacientes con enfermedad de Parkinson incluirá una recogida de
datos sobre su enfermedad y tratamiento, una exploración clínica motora y una exploración
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
clínica no motora (uso de escalas validadas). A un subgrupo de pacientes (n=300, participación
voluntaria previo consentimiento informado firmado y sin contraindicación) se les llevará a
cabo extracción de sangre para estudios genéticos y determinación de marcadores moleculares
así como un estudio de RM craneal T1 3D mediante protocolos estandarizados que incluya
cortes frontales y/o coronales en secuencia T1 a 1.5 T o superior sin contraste intravenoso.
Todas las evaluaciones contempladas (motora, no motora, neuroimagen y análisis de sangre) se
pueden considerar como evaluaciones habituales en los pacientes con enfermedad de Parkinson
y que se realizan en la práctica clínica diaria.
 El cuidador principal de cada paciente (en caso de haberlo) que quiera participar
voluntariamente (será necesario obtener un consentimiento informado firmado) será evaluado
con cuestionarios y/o escalas sencillas.

Los controles (será necesario obtener un consentimiento informado firmado) serán
sometidos a la misma evaluación clínica no motora que se realizará a los pacientes. A un
subgrupo de controles (n=100, participación voluntaria previo consentimiento informado
firmado y sin contraindicación) se les realizará las mismas pruebas complementarias que se
realizarán al subgrupo de pacientes (extracción de sangre para estudios genéticos y
determinación de marcadores moleculares así como un estudio de RM craneal T1 3D mediante
protocolos estandarizados que incluya cortes frontales y/o coronales en secuencia T1 a 1.5 T o
superior sin contraste intravenoso).

La figura 1 muestra la evaluación de los pacientes (1 y 2A), cuidadores (2B) y controles
(2C). La primera evaluación (decisión sobre la inclusión/exclusión y evaluación motora) será
llevada a cabo por un neurólogo o facultativo con experiencia en la enfermedad de Parkinson
(figura 1, 1). La parte de los cuestionarios (calidad de vida, síntomas no motores, cognición) de
los pacientes (figura 1, 2A), cuidador (2B) y controles (2C) será llevada a cabo por el mismo
evaluador o bien por una enfermera y/o psicólogo y/u otro facultativo con formación apropiada.
No es preciso que sea realizada el mismo día y podría llevarse a cabo en horario de tarde pero
deberá ser en estado ON medicación.
2.1 Pacientes con enfermedad de Parkinson
a. Decisión sobre la inclusión y exclusión
 El investigador principal será quien decida sobre la inclusión del paciente. Será
necesario: 1) Cumplimiento de los criterios de inclusión (y que no haya criterios de
exclusión); 2) No presencia de demencia, con una puntuación en el Mini-Mental
State Examination (MMSE; cuestionario básico para detectar deterioro cognitivo
que incluye 11 preguntas sobre orientación espacial y temporal, atención y memoria,
cálculo, lenguaje, función visuoespacial y capacidad para seguir instrucciones
básicas) [57] ≥ 26 [55]; 3) Participación voluntaria; 4) Firma del consentimiento
informado.
b. Evaluación motora
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015

Todo paciente será evaluado desde el punto de vista motor en estado ON
medicación (de una a dos horas después de haber recibido su medicación habitual)
entre las 8:00 y 12:00 horas cuando no presente fluctuaciones motoras ni sea un
paciente al cual se le realicen pruebas complementarias (estudios genéticos,
marcadores moleculares y RM craneal). En el caso de ser un paciente que presenta
fluctuaciones motoras o corresponda al subgrupo de pacientes a los que se les realice
pruebas complementarias (estudios genéticos, marcadores moleculares y RM
craneal) independientemente de presentar o no fluctuaciones motoras, será evaluado
en estado OFF y ON medicación.

Se define paciente con fluctuaciones motoras cuando las presenta de acuerdo
con la parte IV de la Unified Parkinson´s Disease Rating Scale (UPDRS-IV) [58]
(ítems 36 a 39, al menos 2 respuestas positivas con mínimo 1 punto derivado de los
ítems 36 a 38 y al menos otro del ítem 39 –tiempo off) utilizada (entrevista) por el
investigador principal. Estos pacientes (todos los fluctuantes y los no fluctuantes que
realicen pruebas complementarias) se evaluarán en estado OFF medicación entre las
8 y 10 horas de la mañana, no habiendo recibido ningún tratamiento
antiparkinsoniano en las 12 horas previas a la evaluación (por ejemplo, si es a las 9
horas, desde las 21 horas del día anterior). Cuando el paciente esté a tratamiento con
levodopa, recibirá un 150% de la dosis equivalente de levodopa habitual de su toma
de la mañana independientemente de que finalmente el paciente participe o no en el
estudio por el motivo que sea y será evaluado en su “mejor ON” [59]. Se utilizará la
medicación habitual del paciente con las dosis requeridas para alcanzar este objetivo
de dosis equivalente; por ejemplo, si el paciente toma rasagilina 1 mg + pramipexol
0.7 mg + levodopa/carbidopa 100/25 mg a la mañana (dosis equivalente de levodopa
de 270 mg), recibirá rasagilina 1 mg + pramipexol 0.7 mg + levodopa/carbidopa
200/50 (2 pastillas) (dosis equivalente de 370 mg [60]). Cuando el paciente no
reciba levodopa (esté en monoterapia con un IMAO-B, agonista dopaminérgico o
combinación de IMAO-B + agonista) recibirá su medicación habitual y será
evaluado a partir de al menos 1 hora después cuando el paciente manifieste su
“mejor ON”. El ANEXO II muestra la forma de calcular la dosis equivalente diaria
de levodopa [60].
 La evaluación motora incluirá: 1) Hoehn&Yahr [61] en estado OFF
medicación (HY-OFF) sólo a los pacientes con fluctuaciones motoras y a todos
aquellos sin/con fluctuaciones pero que realicen pruebas complementarias (estudios
genéticos, marcadores moleculares y RM craneal; 2) Hoehn&Yahr [61] en estado
ON medicación (HY-ON) a todos los pacientes; 3) UPDRS-III [58] en estado OFF
medicación (UPDRS-III-OFF) sólo a los pacientes con fluctuaciones motoras y a
todos aquellos sin/con fluctuaciones pero que realicen pruebas complementarias
(estudios genéticos, marcadores moleculares y RM craneal); 4) UPDRS-III [58] en
estado ON medicación (UPDRS-III-ON) a todos los pacientes; 5) UPDRS-IV [58]
a todos los pacientes. Será necesario además recoger en todos los pacientes los ítems
26
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
13, 14, 15 y 16 de la UPDRS-II [58] para poder calcular el fenotipo del paciente
[62,63]. El ANEXO III muestra la forma de calcular el fenotipo [62,63].
c. Evaluación no motora
 La evaluación no motora de los pacientes incluirá aspectos cognitivos,
relacionados con estado de ánimo, conducta, sueño, otros síntomas no motores,
trastornos de la marcha, grado de autonomía para el desempeño de las actividades de
la vida diaria y calidad de vida. Se utilizará para ello diferentes escalas y/o
cuestionarios validados y/o alguna prueba de evaluación sencilla:
1) Parkinson´s Disease Cognitive Rating Scale (PD-CRS) [64]. Escala
validada para evaluar el estado cognitivo de los pacientes con
enfermedad de Parkinson. La puntuación total es la suma de la
puntuación fronto-subcortical (ítem 1, memoria verbal inmediata;
ítem 3, atención mantenida; ítem 4, memoria de trabajo; ítem 5,
dibujo espontáneo de un reloj; ítem 7, memoria verbal diferida; ítem
8, fluencia verbal alternante; ítem 9, fluencia verbal de acción) y la
puntuación cortical posterior (ítem 2, denominación por
confrontación; ítem 6, copia de un reloj).
2) Resolución de un puzzle sencillo de 16 piezas (4 horizontales y 4
verticales; 4 x 4 = 16). El deterioro cognitivo típico de la enfermedad
de Parkinson es visuoespacial y disejecutivo y se sabe que los
pacientes presentan limitación para realizar tareas en las que se
precisan de estas funciones como la resolución de un puzzle [65].
Evaluaremos el número de piezas correctamente colocadas cada
minuto hasta un máximo de 5 minutos así como el tiempo total en
resolver el mismo (si se resuelve). El ANEXO IV muestra el
protocolo de la prueba de resolución del puzzle.
3) Non-Motor Symptoms Scale (NMSS) [66]. Incluye 30 ítems, siendo
cada ítem un síntoma no motor diferente. Los síntomas son referidos
a las 4 semanas previas a la evaluación. La puntuación total de cada
ítem es el resultado de multiplicar la frecuencia (0, nunca; 1,
raramente; 2, a menudo; 3, frecuente; 4, muy frecuente) x severidad
(1, leve; 2, moderado; 3, grave) y variará de 0 a 12 puntos. La
puntuación de la escala va de 0 a 360 puntos. Los ítems se agrupan en
9 dominios diferentes: 1) Cardiovascular (ítems 1 y 2; puntuación, 0 a
24); 2) Sueño/fatiga (ítems 3, 4, 5 y 6; puntuación, 0 a 48); 3)
Depresión/apatía (ítems 7, 8, 9, 10, 11 y 12; puntuación, 0 a 72); 4)
Alteraciones de la percepción (ítems 13, 14 y 15; puntuación, 0 a 36);
5) Atención/memoria (ítems 16, 17 y 18; puntuación, 0 a 36); 6)
Síntomas gastrointestinales (ítems 19, 20 y 21; puntuación, 0 a 36); 7)
Síntomas urinarios (ítems 22, 23 y 24; puntuación, 0 a 36); 8)
27
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
Disfunción sexual (ítems 25 y 26; puntuación, 0 a 24); 9) Miscelánea
(ítems 27, 28, 29 y 30; puntuación, 0 a 48). La puntuación por
dominios se puede expresar como un porcentaje para poder comparar
el grado de afectación entre ellos.
4) Beck Depression Inventory II (BDI-II) [67]. Es un instrumento de
auto-aplicación de 21 ítems. Ha sido diseñado para evaluar la
gravedad de la sintomatología depresiva en adultos y adolescentes
con una edad mínima de 13 años. El sujeto evaluado tiene que elegir
en cada uno de los ítems entre cuatro alternativas (ordenadas de
menor a mayor gravedad) aquella que mejor describa su estado
durante las dos semanas previas. La puntuación va de 0 (mínima) a
63 (máximo). Puntuaciones más altas reflejarán a priori un peor
estado de ánimo.
5) Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's
Disease-Rating Scale (QUIP-RS) [68]. Se trata de un cuestionario
que permite evaluar la presencia y severidad de trastorno de control
de impulsos relacionado con juego, compras, comida, sexo así como
conductas relacionadas (abuso de medicación, punding y hobbismo).
Los síntomas son referidos a las 4 semanas previas a la evaluación.
La puntuación total de cada ítem es el resultado de multiplicar la
frecuencia (0, nunca; 1, raramente; 2, a menudo; 3, frecuente; 4, muy
frecuente) x severidad (1, leve; 2, moderado; 3, grave; 4, muy grave)
y variará de 0 a 16 puntos. La puntuación total va de 0 a 112
(máximo, 7 x 16). Se puede expresar además la puntuación total de
los 4 trastornos de control de impulsos, que va de 0 a 64 puntos
(máximo, 4 x 16). Los ítems relacionados con el punding y hobbismo
se expresan como un único trastorno que va de 0 a 32 puntos.
6) Parkinson´s Disease Sleep Scale (PDSS) [69]. Escala para evaluar el
sueño de los pacientes con Parkinson. Los síntomas son referidos a la
semana previa a la evaluación. Son 15 ítems y para cada uno la
puntuación va de 0 a 10. La puntuación total va de 0 a 150 (máximo,
15 x 10). Puntuaciones más altas reflejarán a priori una mejor calidad
del sueño.
7) Neuropsychiatric Inventory (NPI) [70]. Incluye 10 trastornos
neuropsiquiátricos: 1) Delirios; 2) Alucinaciones; 3) Agitación; 4)
Depresión/disforia;
5)
Ansiedad;
6)
Euforia/júbilo;
7)
Apatía/indeferencia; 8) Desinhibición; 9) Irritabilidad/labilidad
emocional; 10) Conducta motora sin finalidad. Los síntomas son
referidos a las 4 semanas previas a la evaluación. La puntuación total
de cada ítem es el resultado de multiplicar la frecuencia (0, nunca; 1,
raramente; 2, a menudo; 3, frecuente; 4, muy frecuente) x severidad
28
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
(1, leve; 2, moderado; 3, grave) y variará de 0 a 12 puntos. La
puntuación total va de 0 a 120 (máximo, 10 x 12). Una mayor
puntuación indicará a priori un trastorno neuropsiquiátrico más grave.
8) Visual Analog Scale-Pain (VAS-Pain) [71]. Se trata de una escala
visual analógica para determinar la presencia de dolor. El paciente
marcará una cruz a lo largo de una línea donde lo estime oportuno.
En un extremo figurará “no dolor” y en el otro “el peor dolor
posible”. Se le deberá explicar con detalle en qué consiste la
evaluación para asegurarnos de que lo ha comprendido y la respuesta
es coherente.
9) Visual Analog Fatigue Scale (VAFS) [72]. Se trata de una escala
visual analógica para determinar la presencia de fatiga. El paciente
marcará una cruz a lo largo de una línea donde lo estime oportuno.
En un extremo figurará “no fatiga” y en el otro “la peor fatiga
posible”. Se le deberá explicar con detalle en qué consiste la
evaluación para asegurarnos de que lo ha comprendido y la respuesta
es coherente.
10) Freezing of Gait Questionnaire (FOGQ) [73]. Es un cuestionario
utilizado para evaluar los trastornos de la marcha. Los síntomas son
referidos a la semana previa a la evaluación. Incluye 6 ítems; el ítem
1 se refiere al grado de autonomía para caminar, el 2 al impacto que
los trastornos de la marcha ocasionan en el desempeño de las
actividades diarias y los ítems 3 a 6 al fenómeno de congelación. Si
es preciso, el evaluador debe explicar al paciente en qué consiste el
fenómeno de congelación de la marcha. Para cada ítem la puntuación
va de 0 a 4. La puntuación total va de 0 a 24 puntos. Una mayor
puntuación indicará a priori un trastorno de la marcha más grave.
11) Schwab & England Activities of Daily Living Scale(ADLS) [74]. El
paciente debe indicar en una escala que va de 0 (encamado, no
mantiene adecuadamente funciones vegetativas como la deglución,
función vesical o intestinal) a 100 (totalmente independiente,
esencialmente normal) el grado de autonomía para el desempeño de
las actividades de la vida diaria. Una puntuación ≥ 80 indica que el
paciente es totalmente independiente.
12) 39-item Parkinson’s disease Quality of Life Questionnaire
Summary Index (PDQ-39SI) [75]. Cuestionario que evalúa la
calidad de vida del paciente relacionada con su estado de salud. Son
39 ítems agrupados en 8 dominios: (1) Movilidad (ítems 1 a 10); (2)
Actividades de la vida diaria (ítems 11 a 16); (3) Bienestar emocional
(ítems 17 a 22); (4) Estigmatización (ítems 23 a 26); (5) Apoyo social
(ítems 27 a 29); (6) Cognición (ítems 30 a 33); (7) Comunicación
29
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
(ítems 34 a 36); (8) Dolor y discomfort (ítems 37 a 39). Para cada
ítem la puntuación podrá ir de 0 (nunca) a 4 (siempre). Los síntomas
son referidos a las 4 semanas previas a la evaluación. La puntuación
total va de 0 a 156 (máximo, 39 x 4) pero se suele expresar como un
porcentaje. Cada dominio se puede igualmente expresar como un
porcentaje para poder establecer comparaciones.
13) PQ-10 [76]. Es una escala verbal que va de 0 (la peor posible) a 10
(la mejor posible) en la cual el sujeto responde sobre cuál es su
calidad de vida global referente a las 4 semanas previas.
14) EUROHIS-QOL8 item index [77]. Es un cuestionario de calidad de
vida de 8 ítems (calidad de vida, estado de salud, energía, autonomía
para actividades de la vida diaria, autoestima, relaciones sociales,
capacidad económica y hábitat) derivado del WHOQOL-100 y
WHOQOL-BREF. Para cada ítem la puntuación va de 0 (no del todo)
a 5 (completamente). La puntuación total se expresa como la media
de las puntuaciones individuales. Una mayor puntuación indicará a
priori una mayor calidad de vida.
 El orden de evaluación de los cuestionarios aplicado será el mismo para todos
los pacientes: 1) PD-CRS; 2) Prueba del puzzle; 3) NMSS; 4) BDI-II; 5) QUIP-RS;
6) PDSS; 7) NPI; 8) VAS-Pain; 9) VAFS; 10) FOGQ; 11) ADLS; 12) PDQ-39SI;
13) PQ-10; 14) EUROHIS-QOL8 item index. En caso de precisar, se puede hacer un
descanso en la evaluación del paciente con intención de facilitar la respuesta a los
cuestionarios. Lo recomendable será hacer la evaluación de forma continua y de una
vez aunque en aquellos casos que el investigador lo crea oportuno (fatiga o por
ejemplo, paciente fluctuante que desarrolla un estado OFF durante la misma) la
podrá fraccionar en dos pero siempre respetando el orden de las pruebas. El paciente
deberá estar obligatoriamente en estado ON medicación al inicio de la evaluación.
d. Pruebas complementarias (genética, marcadores moleculares y neuroimagen)
 En un subgrupo de 300 pacientes se llevarán a cabo las siguientes pruebas
complementarias: 1) Extracción de sangre para determinación de marcadores
moleculares; 2) Extracción de sangre para estudios genéticos; 3) Estudio de
neuroimagen (RM craneal T1 3D mediante protocolos estandarizados que incluya
cortes frontales y/o coronales en secuencia T1 a 1.5 T o superior sin contraste
intravenoso).
 La selección de los sujetos para realizar las pruebas complementarias dependerá
de varios aspectos: 1) Posibilidad del centro de poder llevar a cabo las mismas; 2)
Participación voluntaria; 3) Firma de un consentimiento específico para esta parte;
4) Ausencia de contraindicación (por ejemplo, marcapasos cardiaco que
contraindique la realización del estudio de RM craneal). Se ofrecerá (investigador
principal) por parte de los centros que puedan implicarse en esta parte la
30
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
participación a pacientes y controles “consecutivos” no seleccionados. Será
necesario la realización de las tres pruebas en cada sujeto que participe en esta
parte del estudio. El ANEXO I muestra la distribución estimada de realización de
las pruebas a fecha 15 de enero de 2015 (se detalla en el listado los centros que han
confirmado su participación en esta parte del protocolo).

Las pruebas complementarias son:
1) Extracción de muestras de sangre para la determinación de diferentes
marcadores moleculares: proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL6, vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico,
proteína C reactiva, ferritina y hierro. El análisis será llevado a cabo
en un laboratorio común para todos los centros: REFERENCE
LABORATORY (www.reference-laboratory.es). La extracción de la
muestra se llevará a cabo en un tiempo no superior a los 3 meses con
respecto a la evaluación clínica.
Además se recogerán muestras de sangre (4 tubos por
paciente) para almacenar junto con las muestras para estudios
genéticos que podrán ser utilizadas en el futuro (por ejemplo,
identificar un nuevo marcador molecular). En el ANEXO V figura el
listado de marcadores y el protocolo de extracción. En el apartado de
memoria económica se comenta lo relativo al coste de las pruebas.
2) Extracción de muestras de sangre para estudios genéticos sobre
ADN y ARN de linfocitos con 4 objetivos fundamentales: (1)
Estudios de perfil de expresión; (2) Secuenciación del exoma; (3)
Análisis exhaustivo de determinados genes; (4) Estudios de
asociación en genes candidatos con el fin de determinar si las
variaciones patológicas se presentan con mayor frecuencia en los
sujetos con enfermedad de Parkinson (con respecto al grupo control).
En el ANEXO VI se describe con detalle los objetivos y el tipo de
análisis que se llevará a cabo en las muestras.
3) Estudio de neuroimagen: RM craneal T1 3D mediante protocolos
estandarizados que incluya cortes frontales y/o coronales en
secuencia T1 a 1.5 T o superior sin contraste intravenoso. Será
llevado a cabo en la Unidad de Radiología de referencia para cada
centro participante preferiblemente en un tiempo no superior a los 6
meses con respecto a la evaluación clínica. El MTAi (ANEXO VII)
será calculado por un evaluador ciego (Manuel Menéndez González,
MMG; [email protected]) al cual se remitirán
las imágenes de RM ([email protected]). Se realizará un
análisis (subgrupo) de variabilidad intra-observador e interobservador. El estudio volumétrico (ANEXO VIII) será llevado a
cabo por el equipo del Dr. Pablo Mir del Hospital Universitario
31
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
Virgen del Rocío e Instituto de Biomedicina de Sevilla (las imágenes
se enviarán por correo electrónico).
e. Otros datos recogidos
 Se recogerán diferentes variables clínicas y epidemiológicas mediante entrevista
y uso de la historia clínica del paciente.
2.2 Cuidadores (cuidador principal del paciente)
 Se recogerán diferentes variables clínicas y epidemiológicas mediante
entrevista.

La evaluación incluirá:
1) Zarit Caregiver Burden Inventoy (ZCBI) [78]. Escala validada para
2)
3)
4)
5)

evaluar el grado de sobrecarga que presenta el cuidador. Consta de 22
ítems y para cada uno la respuesta va de 0 (nunca) a 4 (casi siempre).
La puntuación total varía de 0 a 88 (máximo, 22 x 4). Puntuaciones
más altas reflejarán a priori una mayor sobrecarga del cuidador
principal. Por categorías, se puede considerar el grado de sobrecarga
como [79]: 1) Mínimo o no sobrecarga (0-20); 2) Leve a moderado
(21-40); 3) Moderado a severo (41-60); 4) Severo (61 a 88).
Caregiver Strain Index (CSI) [80]. Cuestionario muy sencillo que
plantea 13 cuestiones donde el cuidador debe responder una de las
dos opciones: (1) si ó (2) no. Se cuentan las respuestas afirmativas.
Un mayor número de respuestas afirmativas indicará a priori un
mayor estrés por parte del cuidador principal. Si el número de
respuestas afirmativas es igual o mayor a 7 consideramos que el
cuidador presenta un alto grado de estrés.
BDI-II [67].
PQ-10 [76].
EUROHIS-QOL8 item index [77].
El orden de evaluación de los cuestionarios aplicado será el mismo para todos
los cuidadores: 1) ZCBI; 2) CSI; 3) BDI-II; 4) PQ-10; 5) EUROHIS-QOL8 item
index.
2.3 Controles
 Se recogerán diferentes variables clínicas y epidemiológicas mediante
entrevista.
 La evaluación incluirá (por este orden): 1) MMSE; 2) PD-CRS; 3) Prueba del
puzzle; 4) NMSS; 5) BDI-II; 6) QUIP-RS; 7) PDSS; 8) NPI; 9) VAS-Pain; 10)
VAFS; 11) FOGQ; 12) ADLS; 13) PDQ-39SI; 14) PQ-10; 15) EUROHIS-QOL8
item index.
32
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015

En un subgrupo de controles (n=100; en la páginas 30 y 31 se detallan los
criterios para pacientes y controles) se realizarán las mismas pruebas
complementarias que al subgrupo de pacientes:
1) Extracción de muestras de sangre para la determinación de diferentes
marcadores moleculares: proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL6, vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico,
proteína C reactiva, ferritina y hierro. Además se recogerán muestras
de sangre (4 tubos por control) para almacenar junto con las muestras
para estudio genético que podrán ser utilizadas en el futuro (por
ejemplo, identificar un nuevo marcador molecular).
2) Extracción de muestras de sangre para estudios genéticos sobre
ADN y ARN de linfocitos.
3) Estudio de neuroimagen: RM craneal T1 3D mediante protocolos
estandarizados que incluya cortes frontales y/o coronales en
secuencia T1 a 1.5 T o superior sin contraste intravenoso.
3. Evaluación del seguimiento prospectivo de los sujetos participantes
 En relación con el seguimiento, la figura 2 muestra las evaluaciones que se llevarán a
cabo en diferentes momentos. Los datos recogidos en las evaluaciones se han definido de
acuerdo con los objetivos propuestos del seguimiento. El tiempo de seguimiento de la cohorte
definido es de 5 años.
 El sujeto participante (paciente, cuidador o control) deberá de ser informado
completamente del seguimiento del estudio al inicio. Si en algún momento de forma voluntaria
desea abandonar el seguimiento podrá hacerlo sin que esta decisión suponga ningún cambio en
el trato asistencial.
3.1 Pacientes con enfermedad de Parkinson
 Se realizarán las siguientes evaluaciones (el orden de aplicación será el
mostrado a continuación para todos los pacientes):
1) 12 meses (± 1 mes): UPDRS-IV, Hoehn&Yahr-OFF (sólo si se realizó
basalmente o ha desarrollado fluctuaciones motoras), Hoehn&Yahr-ON,
UPDRS-III-OFF (sólo si se realizó basalmente o ha desarrollado
fluctuaciones motoras), UPDRS-III-ON, NMSS y ADLS.
2) 24 meses (± 1 mes): UPDRS-IV, Hoehn&Yahr-OFF (sólo si se realizó
basalmente o ha desarrollado fluctuaciones motoras), Hoehn&Yahr-ON,
UPDRS-III-OFF (sólo si se realizó basalmente o ha desarrollado
fluctuaciones motoras), UPDRS-III-ON, MMSE, PD-CRS, prueba del
puzzle, NMSS, BDI-II, QUIP-RS, PDSS, NPI, VAS-Pain, VAFS, FOGQ,
ADLS, PDQ-39SI, PQ-10 y EUROHIS-QOL8 item index.
33
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
3) 36 meses (± 2 meses): UPDRS-IV, Hoehn&Yahr-OFF (sólo si se realizó
basalmente o ha desarrollado fluctuaciones motoras), Hoehn&Yahr-ON,
UPDRS-III-OFF (sólo si se realizó basalmente o ha desarrollado
fluctuaciones motoras), UPDRS-III-ON, NMSS y ADLS.
4) 48 meses (± 2 meses): UPDRS-IV, Hoehn&Yahr-OFF (sólo si se realizó
basalmente o ha desarrollado fluctuaciones motoras), Hoehn&Yahr-ON,
UPDRS-III-OFF (sólo si se realizó basalmente o ha desarrollado
fluctuaciones motoras), UPDRS-III-ON, MMSE, PD-CRS, prueba del
puzzle, NMSS, BDI-II, QUIP-RS, PDSS, NPI, VAS-Pain, VAFS, FOGQ,
ADLS, PDQ-39SI, PQ-10 y EUROHIS-QOL8 item index.
5) 60 meses (± 3 meses): UPDRS-IV, Hoehn&Yahr-OFF (sólo si se realizó
basalmente o ha desarrollado fluctuaciones motoras), Hoehn&Yahr-ON,
UPDRS-III-OFF (sólo si se realizó basalmente o ha desarrollado
fluctuaciones motoras), UPDRS-III-ON, MMSE, PD-CRS, prueba del
puzzle, NMSS, BDI-II, QUIP-RS, PDSS, NPI, VAS-Pain, VAFS, FOGQ,
ADLS, PDQ-39SI, PQ-10 y EUROHIS-QOL8 item index. Los pacientes
(n=300) que realizaron las pruebas complementarias basalmente repetirán
los estudios de RM craneal (preferiblemente mismo centro y misma
máquina) y determinación de marcadores moleculares (proteína S-100b,
TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6, vitamina B12, ácido metilmalónico,
homocisteína, ácido úrico, proteína C reactiva, ferritina y hierro; mismo
laboratorio, REFERENCE LABORATORY).*

Se utilizarán los criterios de la Movement Disorders Society propuestos para
establecer el diagnóstico de deterioro cognitivo ligero asociado a la enfermedad de
Parkinson (PD-MCI) [81] y de demencia-Parkinson (PD-D) [55]. Los ANEXOS IX
y X muestran los criterios para PD-MCI y PD-D (respectivamente).

Se utilizará la UPDRS-IV (entrevista por el investigador principal) para definir
el desarrollo de complicaciones motoras (fluctuaciones motoras y/o discinesias).
*NOTA: la memoria económica actual no contempla el coste derivado de la repetición de los
estudios complementarios. Será preciso obtener financiación para llevar a cabo los mismos. Con
el fin de obtener dichos recursos se planteará la posibilidad de presentar el proyecto a diferentes
convocatorias de proyectos de investigación.
3.2 Cuidadores (cuidador principal del paciente)

Se realizarán las siguientes evaluaciones (por el orden mostrado):
1) 24 meses (± 1 mes): ZCBI, CSI, BDI-II, PQ-10 y EUROHIS-QOL8 item
index.
2) 48 meses (± 2 meses): ZCBI, CSI, BDI-II, PQ-10 y EUROHIS-QOL8 item
index.
34
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
3) 60 meses (± 3 meses): ZCBI, CSI, BDI-II, PQ-10 y EUROHIS-QOL8 item
index.
3.3 Controles

Se realizarán las siguientes evaluaciones (por el orden mostrado):
1) 24 meses (± 1 mes): MMSE, PD-CRS, prueba del puzzle, NMSS, BDI-II,
QUIP-RS, PDSS, NPI, VAS-Pain, VAFS, FOGQ, ADLS, PDQ-39SI, PQ10 y EUROHIS-QOL8 item index.
2) 48 meses (± 2 meses): MMSE, PD-CRS, prueba del puzzle, NMSS, BDI-II,
QUIP-RS, PDSS, NPI, VAS-Pain, VAFS, FOGQ, ADLS, PDQ-39SI, PQ10 y EUROHIS-QOL8 item index.
3) 60 meses (± 3 meses): MMSE, PD-CRS, prueba del puzzle, NMSS, BDI-II,
QUIP-RS, PDSS, NPI, VAS-Pain, VAFS, FOGQ, ADLS, PDQ-39SI, PQ10 y EUROHIS-QOL8 item index. Los controles (n=100) que realizaron las
pruebas complementarias basalmente repetirán los estudios de RM craneal
(preferiblemente mismo centro y misma máquina) y determinación de
marcadores moleculares (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6,
vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido úrico, proteína C
reactiva, ferritina y hierro; mismo laboratorio, REFERENCE
LABORATORY).*
*NOTA: la memoria económica actual no contempla el coste derivado de la repetición de los
estudios complementarios. Será preciso obtener financiación para llevar a cabo los mismos. Con
el fin de obtener dichos recursos se planteará la posibilidad de presentar el proyecto a diferentes
convocatorias de proyectos de investigación.
4. Recursos necesarios de los centros participantes

Personal para realizar las evaluaciones (ver punto 2 de material y métodos y figura 1).

El tiempo de la primera evaluación (inclusión y evaluación motora) estimado es de 30
minutos a 1 hora (sin contar el tiempo que puede transcurrir entre el OFF y el mejor ON en
aquellos pacientes que precisen la evaluación en los dos estados según el protocolo; este tiempo
puede ser utilizado para cubrir los datos del cuaderno de recogida de datos, CRD). Estimamos
en torno a 2 horas y media la segunda evaluación del paciente (figura 1, 2A) y 30 minutos la del
cuidador principal (figura 1, 2B). El tiempo de evaluación del control (figura 1, 2C) (10 por
centro) estimado es de unas 2 horas y cuarto.
 Aquellos centros que participen en la realización de pruebas complementarias deben
disponer de la posibilidad de realizar extracciones de sangre para determinación de diferentes
marcadores moleculares (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6, vitamina B12, ácido
metilmalónico, homocisteína, ácido úrico, PCR, ferritina y hierro). Las muestras extraídas se
enviarán a REFERENCE LABORATORY. En el ANEXO V figura el listado de marcadores y
35
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
el protocolo de extracción. En el apartado de memoria económica se comenta lo relativo al coste
de las pruebas.
 Aquellos centros que participen en la realización de pruebas complementarias deben
disponer de la posibilidad de realizar extracciones de sangre para estudios genéticos. Dichas
muestras serán enviadas para su conservación y posterior trabajo al laboratorio 104-Trastornos
del Movimiento-Instituto de Biomedicina de Sevilla-Hospital Universitario Virgen del Rocío.
En el ANEXO VI se describen con detalle los objetivos y el tipo de análisis que se llevará a
cabo de las muestras.
 Aquellos centros que participen en la realización de pruebas complementarias deben
disponer de la posibilidad de realizar estudios de RM craneal sin contraste intravenoso (T1 3D
mediante protocolos estandarizados que incluya cortes frontales y/o coronales en secuencia T1 a
1.5 T o superior). El estudio de neuroimagen se utilizará para calcular el MTAi (ANEXO VII)
y realizar análisis de volumetría (ANEXO VIII).
 Si un centro no tiene disponibilidad y/o recursos para la realización de pruebas
complementarias podrá participar en la evaluación estrictamente clínica de los sujetos
(pacientes, cuidadores y controles).
5. Recogida de datos
 En cada centro participante, se cubrirá una hoja con los datos de los pacientes
enumerados (los pacientes que cumpliendo con los criterios de inclusión/exclusión son
valorados para el estudio) y el motivo de exclusión de alguno si fuera el caso. Habrá otra hoja
con los datos de los controles enumerados y el motivo de exclusión de alguno si fuera el caso.
El ANEXO XI muestra un ejemplo del listado (pacientes).

Los datos quedarán recogidos en un CRD (Cuaderno de Recogida de Datos, ver
ANEXO XII). En cada centro participante quedará archivada (archivo físico) la documentación
y/o información de cada sujeto participante (un archivador individual por cada paciente con/sin
cuidador y por cada sujeto control): 1) CRD; 2) Cuestionarios y/o escalas; 3) Copia en papel de
la determinación de marcadores moleculares; 4) Prueba de imagen (RM craneal); 5)
Consentimiento/s informado/s debidamente cumplimentado/s y firmado/s.
 El ANEXO XII muestra quién debe llevar a cabo la recogida de datos y cumplimiento
del CRD (no en todos los datos es imprescindible que lo haga el investigador principal).
 Cada investigador accederá a una plataforma on-line (con clave) para cubrir el CRD (eCRD). Los datos del e-CRD serán transferidos a una base de datos de un paquete estadístico
para poder hacer el análisis.
 Las imágenes de RM para el cálculo del MTAi serán enviadas por correo electrónico
([email protected]) (en el momento que esté realizada la prueba) al evaluador ciego
(MMG), que remitirá los resultados de las variables en cada caso, siendo el investigador de cada
centro quien incluya el valor de las variables de imagen en el e-CRD. Las imágenes de RM para
estudio volumétrico serán enviadas por correo electrónico al equipo del Dr. Pablo Mir del
Hospital Universitario Virgen del Rocío e Instituto de Biomedicina de Sevilla.
36
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
6. Final del estudio

La fecha prevista del final de la primera fase (evaluación basal del paciente; periodo de
reclutamiento de participantes) es el 31 de agosto de 2016 (16 meses después de la fecha de
inicio; fecha estimada de inicio, 1 de mayo de 2015).
 El periodo de seguimiento de cada sujeto participante (paciente, cuidador o control) es
de 60 meses (± 3 meses). El final del seguimiento será por lo tanto no posterior a 63 meses
después de la fecha final del periodo de reclutamiento basal. Si se cumplen los plazos previstos,
la fecha de fin del estudio (seguimiento) será el 30 de noviembre del año 2021.
 Estimamos que en el último trimestre del año 2021 se complete el cierre definitivo del
estudio (base de datos, etc.).

Se contempla no obstante la posibilidad de ampliar la fase de reclutamiento hasta un
máximo de 24 meses (sólo en caso exclusivamente necesario y con la finalidad de alcanzar el
tamaño muestral necesario). En este supuesto, la fecha final de reclutamiento sería el 1 de mayo
de 2017 mientras que la fecha final del seguimiento a 5 años sería el 31 de agosto de 2022. Se
contemplaría el cierre definitivo del estudio en el último cuatrimestre del año 2022.
7. Justificación del tamaño muestral
Para calcular el tamaño de la muestra hemos tenido en cuenta las siguientes
consideraciones: (1) la pérdida de seguimiento de pacientes máxima estimada teniendo en
cuenta el tipo de patología, edad, comorbilidades médicas y otros factores es de un 10% al año
[82]; estimamos, por lo tanto, una pérdida máxima del 50% de los pacientes al final del
seguimiento (5 años); (2) muestras menores a 30 sujetos se consideran pequeñas desde el punto
de vista estadístico; (3) se estima que entre un 15 a 20% de los centros involucrados en un
estudio multicéntrico pueden abandonar el mismo por diferentes motivos.
De esta forma, si reclutamos 800 pacientes con enfermedad de Parkinson, esperaríamos
que al final de los 5 años hubiera un mínimo de 400 pacientes a los que se les hubiese realizado
de forma completa y correcta el seguimiento. Si abandonan su participación en el estudio un
15% de los centros y estimando una media de 20 pacientes reclutados por centro, se perderían
120 pacientes. Esto supondría un mínimo de 280 pacientes al final del seguimiento. Esta
muestra final sería suficiente para incluir hasta 27 variables predictoras en los análisis de
regresión múltiple con un poder de 0.8 y una confiabilidad del 95% [83]. Con el número de
pacientes que se estiman reclutar a fecha 15 de enero de 2015 (47 centros confirmados, 1.030
pacientes), una muestra final de 280 pacientes supondría una pérdida del 72% de los pacientes al
final de los 5 años. Este porcentaje es elevado y entendemos que el estudio podría ser viable con
una muestra de más de 600 pacientes. La gran mayoría de los estudios publicados de
seguimiento de una cohorte de pacientes con Parkinson presentan un tamaño muestral inferior
(ver justificación del estudio). Será prioritario y así se le recalcará al investigador principal,
evitar perder pacientes y/o controles que realicen los estudios complementarios.
37
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
8. Análisis estadístico
8.1 Consideraciones generales

Los análisis se realizarán en base a los datos disponibles, sin emplear
técnicas de sustitución de valores ausentes y describiendo el número de
datos que faltan en cada análisis.

En todas las pruebas estadísticas realizadas se utilizará un nivel de
significación de α = 0,05.

Los análisis serán llevados a cabo por un evaluador ciego: Raúl de la
Fuente Fernández ([email protected]). En caso de
falta de disponibilidad de dicho evaluador, el análisis independiente de los
datos será llevado a cabo por otro evaluador ciego. Para determinados
análisis puede haber otro/s estadistas que contrasten resultados.
8.2 Análisis descriptivo

Se realizará un análisis descriptivo de los datos recogidos en el CRD.

Algunos objetivos (por ejemplo, objetivo 4 de la evaluación basal,
conocer la prevalencia de los diferentes síntomas no motores en la
población de pacientes con Parkinson) requerirán fundamentalmente un
análisis descriptivo de los datos.

Para las variables continuas se presentarán los datos descriptivos de
tendencia central y dispersión: media, desviación estándar, mediana,
percentiles 25% y 75% y rango (mínimo-máximo).

Para las variables categóricas se presentarán las frecuencias y los
porcentajes.
8.3 Análisis bivariante

Cuando sea necesario y/o de interés para dar respuesta a los objetivos del
estudio u otros contemplados con posterioridad y siempre planteados bajo
hipótesis plausibles se evaluará la relación entre variables.

Para dos variables categóricas se presentarán tablas de contingencia con la
frecuencia en cada categoría y el porcentaje por columnas. Para evaluar la
posible asociación se realizarán pruebas de Chi cuadrado o test exacto de
Fisher y se presentará el valor de la p resultante.

Para variables numéricas definidas como categóricas se presentarán los
estadísticos descriptivos por grupos. Para evaluar la posible asociación se
realizarán pruebas T-Test, ANOVA o las pruebas no paramétricas de
Wilconxon o Kruskal-Wallis y se presentará el valor de la p resultante.

Para valorar la relación entre dos variables numéricas continuas se
presentará la correlación de Pearson o Spearman así como el valor de la p
resultante.
38
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
8.4 Análisis multivariante

Cuando sea necesario y/o de interés para dar respuesta a los objetivos del
estudio u otros contemplados con posterioridad y siempre planteados bajo
hipótesis plausibles se realizarán análisis multivariantes (modelo de
regresión logística binaria, regresión lineal múltiple, etc.).

Las variables que constituyan cada modelo y la definición del mismo se
llevará a cabo antes del análisis correspondiente (modelo constituido “a
priori”, con un razonamiento y justificación científica adecuada) como
contempla los métodos de buena práctica médica [84].
8.5 Otros análisis

Se realizarán otro tipo de estudios estadísticos en función del
requerimiento a criterio del evaluador ciego que realizará el análisis
independiente de los datos (por ejemplo, estudio de la variabilidad
interobservador e intraobservador del marcador de neuroimagen MTAi).
8.6 Análisis de los objetivos específicos

Se llevarán a cabo de acuerdo con lo comentado en los puntos anteriores.

La variable principal y tipo de análisis en cada caso será:
1) Objetivos de la evaluación transversal (1 a 12, páginas 20 y
21):
i.
Objetivo 1: puntuación total en los cuestionarios PDQ39SI (39-item Parkinson’s disease Quality of Life
Questionnaire Summary Index), PQ-10 y EUROHISQOL8 item index (variables dependientes; modelos de
regresión lineal múltiple).
ii.
Objetivo 2: puntuación total en los cuestionarios ZCBI
(Zarit Caregiver Burden Inventory) y CSI (Caregiver
Strain Index) (variables dependientes; modelos de
regresión lineal múltiple). Ambas variables de pueden
definir como numéricas categóricas (página 32) y ser
consideradas como la variable dependiente en un modelo
de regresión logística binaria (por ejemplo, factores
asociados a un elevado grado de estrés [si vs no]).
iii.
Objetivo 3: se considerará lapuntuación total en el
cuestionario QUIP-RS (Questionnaire for ImpulsiveCompulsive Disorders in Parkinson's Disease-Rating
Scale) como la variable dependiente en un modelo de
regresión lineal múltiple y en relación con las respuestas
al cuestionario consideraremos pacientes con trastorno de
control de impulsos (variable dependiente) frente a los
39
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
iv.
v.
vi.
vii.
viii.
ix.
que no (modelo de regresión logística binaria); se podrá
realizar el mismo tipo de análisis para cada uno de los
diferentes tipos de trastorno de control de impulsos.
Objetivo 4: análisis fundamentalmente descriptivo y de
asociación comparativo frente al grupo control en el que
la variable principal es la puntuación total en el
cuestionario NMSS (Non-Motor Symptoms Scale). Se
realizará un análisis por dominios e ítems.
Objetivo 5: análisis descriptivo (tipos de dolor, ver CRD)
y de asociación comparativo entre pacientes con
enfermedad de Parkinson y dolor frente a aquellos sin
dolor; se comparará frente al grupo control y se analizará
los factores asociados a presencia de dolor (relacionado
con la enfermedad) en un modelo de regresión logística
binario (dolor relacionado con la enfermedad como
variable dependiente).
Objetivo 6: tipo de trastorno del estado de ánimo
(depresión mayor vs depresión menor vs depresión
subclínica vs sin trastorno) como variable principal
(análisis descriptivo, estudios de asociación y modelo de
regresión).
Objetivo 7: fenotipo parkinsoniano (tremórico vs
trastorno con afectación predominantemente postural y de
la marcha vs indeterminado) como variable principal
(análisis descriptivo, estudios de asociación y modelo de
regresión).
Objetivo 8: asimetría del parkinsonismo (asimétrico
derecho o izquierdo leve a moderado vs marcado vs
simérico) como variable principal. Se realizarán análisis
bivariantes y multivariantes para conocer la asociación
con otras variables (clínicas, moleculares y de
neuroimagen) bajo hipótesis plausibles.
Objetivo 9: valor (las unidades dependerán del marcador
en concreto) de diferentes marcadores moleculares en
sangre (proteína S-100b, TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-6,
vitamina B12, ácido metilmalónico, homocisteína, ácido
úrico, proteína C reactiva, ferritina y hierro). Se realizarán
análisis bivariantes y multivariantes para conocer la
asociación con otras variables (clínicas y de
neuroimagen) bajo hipótesis plausibles.
40
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
x.
xi.
Objetivo 11: valor del marcador de neuroimagen MTAi
(Medial Temporal Atrophy Index). Se realizarán análisis
de correlación con otras variables bajo hipótesis
plausibles (por ejemplo, con la puntuación total en el
cuestionario PD-CRS y algunos de sus dominios como
memoria verbal diferida).
Objetivo 12: se definirán las variables a estudio y se
realizarán los análisis pertinentes bajo hipótesis
plausibles.
2) Objetivos del seguimiento prospectivo (13 a 16, página 20):
i.
Objetivo 13: hospitalización aguda (no programada)
durante el año posterior a la evaluación basal (si vs no;
variable dependiente; modelo de regresión logística
binaria).
ii.
Objetivo 14: desarrollo de complicaciones motoras (en el
subgrupo inicial sin ellas) a los 48 meses posteriores a la
evaluación basal (si vs no; variable dependiente; modelo
de regresión logística binaria).
iii.
Objetivo 15: desarrollo de demencia (según criterios de
la Movement Disorder Society) a los 24, 48 y 60 meses
posteriores a la evaluación basal (si vs no; variables
dependientes; modelo de regresión logística binaria).
iv.
Objetivo 16: éxitus a los 24 y 60 meses posteriores a la
evaluación basal (si vs no; variable dependiente; modelo
de regresión logística binaria).
3) Objetivos de una evaluación final a los 60 meses (incluyendo
estudios complementarios): se realizarán los estudios
estadísticos pertinentes para comparar la evolución de las
diferentes variables analizadas.
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
CONSIDERACIONES ÉTICO-LEGALES DEL ESTUDIO

La participación de todo paciente, cuidador y control será voluntaria.

Deberá obtenerse el consentimiento informado firmado de todos los participantes.

El desarrollo del proyecto se realizará respetando las Normas de Buena Práctica Clínica,
los principios éticos fundamentales establecidos en la Declaración de Helsinki y el
Convenio de Oviedo, así como los requisitos establecidos en la legislación española en
el ámbito de la investigación.

De acuerdo con los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos
de la “Declaración de Helsinki de la Asociación Médica Mundial”, todos los
participantes tendrán derecho al final de la investigación de ser informados sobre sus
resultados y compartir cualquier beneficio y/o perjuicio. Igualmente, el médico deberá
informar al paciente de los aspectos de la atención que tienen relación con la
investigación.

En relación con las muestra biológicas y de neuroimagen, toda la información referente
a la identidad de los pacientes será considerada confidencial a todos los efectos y se
tratará conforme establece la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre (de “Protección
de Datos de Carácter Personal”) y en el marco de la Ley 14/2007, de 7 de julio (“de
Investigación Biomédica”).

Evaluación beneficio-riesgo para los sujetos de investigación
Los sujetos incluidos en el estudio no serán sometidos a ningún procedimiento
experimental. Por ello, la participación no entraña ningún riesgo adicional. Los
principales riesgos son los derivados de la obtención y gestión de datos personales, la
obtención de muestras de sangre, impacto de los resultados genéticos, hallazgos
genéticos de significado incierto o no buscados y los derivados de la realización de un
estudio de RM craneal (prácticamente nulos). Se contempla un seguro de
responsabilidad civil para aquellos sujetos que realicen estudios complementarios.

Consentimiento informado y hoja de información a los participantes
Entendemos que al obtener el consentimiento informado, el médico debe poner
especial cuidado cuando el sujeto esté vinculado a él por una relación médico-paciente
previa y así se especifica en la Declaración de Helsinki. El sujeto del estudio será
informado por su neurólogo de la posibilidad de participar en este estudio, pero deberá
otorgar su consentimiento después de haber entendido, mediante una entrevista, los
objetivos del estudio, sus riesgos e inconvenientes, así como las condiciones en las que
se llevará a cabo, y después de haber sido informado de su derecho a retirarse del
estudio en cualquier momento sin que ello le ocasione perjuicio alguno. Asimismo, se
hará constar explícitamente en la documentación facilitada al sujeto participante que
podrá revocar su consentimiento en cualquier momento, sin expresión de causa y sin
que por ello se derive para el sujeto participante responsabilidad ni perjuicio alguno. El
42
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
consentimiento se documentará mediante una hoja de información para el sujeto y el
documento de consentimiento. Estos documentos contendrán únicamente información
relevante, expresada en términos claros y comprensibles para los sujetos, y estarán
redactados en la lengua propia del sujeto (RD 223/2004). Ver documento adjunto con
el documento de consentimiento informado y la hoja de información para el sujeto.

Confidencialidad de datos
La confidencialidad de datos de cada paciente será respetada en todo momento.
Los datos originales serán conservados en los centros participantes y sólo tendrán
acceso los investigadores del estudio o personal determinado en caso de inspección por
parte de las Autoridades Sanitarias Españolas.
Los investigadores participantes en este estudio se comprometen a que todo
dato clínico recogido de los sujetos a estudio sea separado de sus datos de identificación
personal, asegurando el anonimato de dichos pacientes, respetando la Ley de Protección
de Datos de Carácter Personal (Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre), la Ley
41/2002, de 14 de noviembre (básica reguladora de la autonomía del paciente y de
derechos y obligaciones en materia de información y documentación clínica), así como
la Ley 3/2001, de 28 de mayo (reguladora del consentimiento informado y de la historia
clínica de los pacientes), la Ley 3/2005, de 7 de marzo, de modificación de la Ley
3/2001 y el Decreto 29/2009 de 5 de febrero, por el que se regula el acceso a la historia
clínica electrónica.
El investigador será la única persona que puede y debe conocer el origen de los
datos recogidos y asociarlos al paciente.
Los datos personales de los investigadores (nombre completo, dirección, centro
de trabajo, NIF) serán recogidos en un fichero informatizado con la única finalidad de
facilitar aquellos aspectos logísticos y de organización necesarios para el desarrollo del
estudio. El fichero de datos estará sometido a tratamiento confidencial al amparo de lo
que establece la normativa aplicable (L.O. 15/1999) y los investigadores podrán
ejercitar los derechos de acceso, rectificación, cancelación y oposición respecto de los
datos personales que les hubieren sido recabados.

Interferencia con los hábitos de prescripción del médico
Ninguna. Debe quedar claro que se trata de un estudio observacional donde el
investigador no llevará a cambio ningún tipo de intervención terapeútica sobre el
paciente salvo la que considere oportuna en relación con la práctica clínica habitual. En
este sentido, es importante resaltar que el investigador principal es el médico evaluador
habitual del paciente. Si de la información obtenida por el facultativo de la evaluación
de los pacientes éste considerase iniciar algún tipo de tratamiento (por ejemplo,
tratamiento con un inhibidor de la acetilcolinesterasa en un paciente evaluado en el que
observa deterioro cognitivo), se entenderá su decisión igualmente como derivada de una
43
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
evaluación que podría considerarse habitual y/o recomendable en la práctica clínica
diaria.

Responsabilidades de los participantes en el estudio
1) Investigador:
1. Comprometerse a llevar a cabo el estudio de acuerdo con lo recogido en el
protocolo del mismo.
2. Informar a los sujetos de la investigación y obtener su consentimiento.
3. Recoger, registrar y notificar los datos de forma correcta respondiendo de
su actualización y calidad ante las auditorías oportunas.
4. Facilitar la inspección de las autoridades sanitarias, por lo cual se
mantendrá la documentación del estudio un mínimo de 5 años después de
la presentación del informe final.
5. Saber responder de los objetivos, metodología básica y significado de los
resultados del estudio ante la comunidad científica y profesional.
6. Se responsabilizará de que la información registrada en el CRD sea
exacta, veraz y de que se haya obtenido de la forma indicada en el
protocolo.
7. El investigador será la única persona que puede y debe conocer el origen
de los datos recogidos y asociarlos al paciente, siendo responsable de que
no figure en el CRD información extra (no reclamada) que pueda
identificar al paciente (nombre, DNI/NIF, NASS, CIP, dirección postal,
teléfono, etc.).
8. El investigador deberá velar en todo momento por el mejor cuidado
posible del paciente, anteponiendo siempre el bienestar y seguridad de los
pacientes y de las personas que los atienden.
2) Investigador coordinador:
1. El investigador coordinador deberá cumplir todas las obligaciones (punto
previo) como investigador del estudio.
2. Deberá firmar el protocolo y cualquier modificación del mismo junto con
el promotor.
3. Será co-responsable junto con el promotor en la elaboración de los
informes de seguimiento e informes finales.
4. Contribuirá a difundir los resultados del estudio en colaboración con el
promotor.
5. Se comprometerá a no firmar ningún contrato que contenga cláusulas de
secreto sobre eventuales resultados del estudio ni compromiso a no
difundir los hallazgos de la investigación, evitando en todo caso poner en
riesgo la integridad del estudio.
44
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
3) Promotor:
1. Será responsable de velar por el cumplimiento de las normas legales
pertinentes.
2. Firmará con el investigador coordinador el protocolo y cualquier
modificación del mismo.
3. Suministrará a los investigadores el protocolo del estudio.
4. Remitirá el protocolo al CEIC.
5. Presentará el protocolo del estudio y los informes de seguimiento y final,
en los plazos establecidos y comunicará, en su caso, la interrupción y las
razones de la misma.
6. Entregará copia del protocolo y de los documentos que acrediten el
seguimiento de los procedimientos establecidos a los responsables de las
entidades proveedoras de servicios de atención a la salud donde se vaya a
realizar el estudio.
7. Identificará las fuentes de financiación del estudio.

Pólizas de seguro
Para los pacientes que no sean sometidos a la realización de pruebas
complementarias (extracción de sangre para determinación de marcadores moleculares,
extracción de sangre para estudios genéticos y estudio de RM craneal sin contraste) no
se concertará seguro u otra garantía financiera que cubra los daños y perjuicios que
como consecuencia del estudio puedan resultar para la persona en que hubiera de
realizarse porque se considera que las intervenciones a las que serán sometidos los
sujetos por su participación en el estudio suponen un riesgo equivalente al que
correspondería a su atención en la práctica clínica habitual.
Si se concertará un seguro para aquellos pacientes que sean sometidos a la
realización de pruebas complementarias (extracción de sangre para determinación de
marcadores moleculares, extracción de sangre para estudios genéticos y estudio de RM
craneal sin contraste) que cubra los daños y perjuicios que potencialmente aunque muy
poco probables puedan acontecer derivados de las mismas.

Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) / Comité Ético Independiente (CEI)
El protocolo, el formulario de consentimiento informado y el resto de
información para los pacientes, serán revisados por un Comité Ético de Investigación
Clínica (CEIC) / Comité Ético Independiente (CEI). En este caso, será evaluado
inicialmente por el Comité Autonómico de Ética de Investigación (CAEI) de Galicia y
en el caso de aprobación será pertinente la misma posteriormente en el CEIC
correspondiente a cada centro participante.
Cualquier modificación del protocolo, que no sean cambios administrativos,
necesitará de una enmienda al protocolo que ha de ser aprobada por el CAEI de Galicia.
Los cambios de dirección del estudio sin enmiendas serán consideradas violaciones del
45
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
protocolo. Las violaciones pueden conducir a la descalificación de un centro para
continuar participando en el estudio.
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
CONSIDERACIONES PRÁCTICAS DEL ESTUDIO
1. Plan de trabajo
1) Reclutamiento de investigadores
El promotor seleccionará a los investigadores en función de su capacidad para
cumplimentar satisfactoriamente con el protocolo del estudio. La página 13 detalla
los centros que podrán participar. Con el propósito de (1) conseguir seleccionar
una muestra de pacientes lo más representativa posible del ámbito nacional, (2)
alcanzar un mayor tamaño muestral y (3) ser justo a la hora de ofrecer la
posibilidad de participar (en un proyecto de envergadura no realizado en España
con anterioridad) a aquellos neurólogos con competencia e interés en el proyecto,
se envió (11/07/14) una invitación personal por correo electrónico a todos los
neurólogos que forman parte del Grupo de Trastornos del Movimiento de la
Sociedad Española de Neurología (SEN), con el correspondiente aval y apoyo del
Comité Científico de la SEN. A fecha 15 de enero de 2015, 47 centros han
confirmado su participación (ver ANEXO I). El proyecto fue presentado en la
LXVI Reunión Anual de la Sociedad Española de Neurología que tuvo lugar en
Valencia los días 18 al 22 de noviembre de 2014. Es posible que nuevos centros se
puedan incorporar al listado de participantes.
2) Reclutamiento de participantes (pacientes, cuidadores y controles)
Para evitar sesgos de selección, cada investigador participante incluirá todos
aquellos pacientes con diagnóstico de enfermedad de Parkinson, cuidadores y
controles que cumplan con los criterios de in/exclusión (páginas 23 y 24)
evaluados consecutivamente en las consultas de la práctica clínica diaria
programada para cada investigador en su centro a partir de la fecha de inicio del
reclutamiento (1/05/2015). Aunque el reclutamiento es consecutivo, los pacientes
se programarán (fecha y hora) para la evaluación según conveniencia y/o
disponibilidad de ambas partes (paciente y/o familiar e investigador) y de acuerdo
con el protocolo establecido. El número mínimo de sujetos a reclutar será de 15
pacientes y 10 controles por centro. No habrá número máximo. Tras obtener el
consentimiento informado del sujeto participante se procederá a registrar todos los
datos necesarios en el CRD.
3) Plan de visitas
El ANEXO XIII muestra una tabla resumen sobre la evaluación a realizar en cada
visita: 1) Basal; 2) 12 meses; 3) 24 meses; 4) 36 meses; 5) 48 meses; 6) 60 meses.
2. Procedimientos de comunicación de reacciones adversas
De acuerdo con la legislación vigente, el médico investigador evaluador de cada
paciente será el responsable de comunicar las posibles reacciones adversas graves o inesperadas
47
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
que se puedan producir durante el estudio al correspondiente Centro Regional de
Farmacovigilancia, utilizando para ello la Tarjeta Amarilla del Sistema Español de
Farmacovigilancia del mismo modo que suele hacerse en la práctica habitual.
3. Registro de datos y conservación de documentos
El investigador deberá completar todos los datos reclamados en el CRD siguiendo las
pautas descritas para su correcta cumplimentación y transmitir los datos según los
procedimientos indicados por el promotor al inicio del estudio.
Los datos de los pacientes recogidos en el CRD durante el estudio deberán
documentarse de manera anónima (el paciente sólo será identificado por un número asignado).
Cada investigador guardará durante un periodo mínimo de 5 años los documentos
fuente originales indispensables para las inspecciones de las autoridades sanitarias.
4. Informe final
Al finalizar el estudio se realizará un informe final de resultados que será enviado al
CEIC que haya evaluado el estudio y a la AEMPS. Durante el mismo, si fuera preciso por ser
reclamado se enviaría un informe/s de seguimiento al CEIC y la AEMPS.
5. Difusión de los resultados

Todos los investigadores participantes figurarán en las publicaciones y/o
comunicaciones a congresos.

Todo participante y autor de una comunicación o publicación recibirá el documento
para poder revisarlo y sugerir cambios antes del envío oficial a un congreso o editor
de una revista.

En caso de ser preciso por haber un número de autores elevado, se crearía un
consorcio con todos los participantes.

Figurarán como primeros autores los responsables de la elaboración de cada artículo
y aquellos investigadores que hayan incluido más pacientes.

El proceso de publicación se realizará como sigue:
 Se nombra un responsable y/o responsables de la elaboración de cada
artículo.
 Se nombra un comité que revisará cada artículo.
 Se envía esa revisión a todos los participantes en el estudio para que
sugieran los cambios que crean oportunos.
 Publicación.

Se redactará y firmará un Memorandum of Understunding (MOA).
48
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
CALENDARIO DEL ESTUDIO
1. Trámites previos a la puesta en marcha
i.
Envío del proyecto para evaluación al Comité Autonómico de Ética de
Investigación (CAEI) de Galicia: octubre de 2014.
ii.
Aprobación estimada por el CAEI de Galicia: último trimestre de 2014.
iii.
Envío del proyecto para evaluación por la Agencia Española del Medicamento
y Productos Sanitarios (AEMPS): último trimestre de 2014.
iv.
Registro por la AEMPS: último trimestre de 2014.
v.
Tramitación y puesta en marcha en todos los centros: primer trimestre del 2015.
vi.
Inicio del reclutamiento de pacientes: 1 de mayo de 2015.
2. Primera evaluación (evaluación transversal): 1 de mayo de 2015 a 31 de agosto de
2016.
3. Revisión de base de datos: septiembre-octubre de 2016.
4. Análisis estadístico (objetivos propuestos): último trimestre de 2016.
5. Comunicación y publicación de trabajos (objetivos 1 a 12 de la evaluación
transversal –excepto el 10– y otros sub-análisis): años 2017 a 2019.
6. Objetivos del seguimiento prospectivo de la cohorte: a partir del 2018.
NOTA: Se contempla no obstante la posibilidad de ampliar la fase de reclutamiento hasta un
máximo de 24 meses (sólo en caso exclusivamente necesario y con la finalidad de alcanzar el
tamaño muestral necesario). En este supuesto, la fecha final de reclutamiento sería el 1 de mayo
de 2017 mientras que la fecha final del seguimiento a 5 años sería el 31 de agosto de 2022. Se
contemplaría el cierre definitivo del estudio en el último cuatrimestre del año 2022. El
calendario previsto de la producción científica se vería modificado en relación con dichos
cambios. Finalmente, se contempla la posibilidad de que la fecha de inicio de reclutamiento se
retrase con respecto a la prevista debido a demora en los trámites burocrátricos y/o de otro tipo
justificables, produciéndose en el presente caso cambios en las fechas posteriores en relación
con la fecha de inicio final.
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
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Parkinson´s disease. Neurology 2009;72 (Suppl 7):S12-20.
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4. Goldman JG, Postuma R. Premotor and non motor features of Parkinson´s disease. Curr
Opin Neurol 2014;27:431-44.
5. Chaudhuri KR, Rizos A, Sethi KD. Motor and nonmotor complications in Parkinson's
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Validation Group. The impact of non-motor symptoms on health-related quality of life
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
PIE DE FIGURAS
Figura 1. Periodo de reclutamiento: del 1 de mayo de 2015 al 31 de agosto de 2016
(evaluación basal de cada sujeto participante). 1A, proceso de inclusión de los pacientes y
evaluación motora por parte del investigador principal (neurólogo experto en trastornos del
movimiento y enfermedad de Parkinson); 2A, evaluación no motora por parte del investigador
principal, enfermera especializada, psicólogo o becario con formación/capacitación adecuada;
2B, evaluación del cuidador; 2C, evaluación del control. * Sólo los pacientes con fluctuaciones
motoras (UPDRS-IV) y/o que realicen pruebas complementarias (aunque no tengan
fluctuaciones) serán evaluados en estado OFF-medicación y ON-medicación; el resto serán
evaluados sólo en estado ON-medicación. Se almacenarán muestras de sangre de la
evaluación basal de cara a poder testar otros marcadores futuros no contemplados en este
momento en el proyecto.
Figura 2. Seguimiento de la cohorte de pacientes (A), cuidadores (B) y controles (C). Al final
del seguimiento, los pacientes (n=300) y controles (n=100) que realizaron pruebas
complementarias basalmente repetirán las mismas (marcadores moleculares y estudio de
imagen).
Abreviaturas
ADLS, Schwab & England Activities of Daily Living Scale; BDI, Beck Depression Inventory;
CSI, Caregiver Strain Index; FOGQ, Freezing of Gait Questionnaire; HY, Hoenh and Yahr;
NMSS, Non-Motor Symptoms Scale; NPI, Neuropsychiatric Inventory; PD-CRS, Parkinson´s
Disease Cognitive Rating Scale; PDQ-39SI, Parkinson´s disease Quality of Life Questionnaire
Summary Index; QUIP-RS, Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's
Disease-Rating Scale; PDSS, Parkinson´s Disease Sleep Scale; UPDRS, Unified Parkinson´s
Disease Rating Scale; VAFS, Visual Analog Fatigue Scale; VAS-Pain, Visual Analog ScalePain; ZCBI, Zarit Caregiver Burden Inventory.
58
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO I. CENTROS E INVESTIGADORES
CONFIRMADO SU PARTICIPACIÓN.
Investigador principal; centro participante del IP
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.
15.
16.
17.
18.
19.
20.
21.
22.
23.
24.
25.
26.
27.
28.
29.
30.
31.
32.
33.
34.
35.
36.
37.
38.
39.
40.
41.
42.
43.
44.
45.
46.
47.
Diego Santos García; Sección de Neurología, Hospital Arquitecto Marcide, Complejo Hospitalario
Universitario de Ferrol (CHUF).
(1) Oriol de Fábregues-Boixar Nebot y (2) Jorge Hernández Vara; Unidad de Trastornos del
Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital Universitario Vall d´Hebron.
Carmen Borrue Fernández; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital
Infanta Sofía.
Pablo Mir Rivera; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología y Neurofisiología
Clínica, Instituto de Biomedicina de Sevilla, Hospital Universitario Virgen del Rocío, CSIC y Universidad
de Sevilla.
Fina Martí Domenech; Unidad de Parkinson y Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología,
Instituto Clínico de Neurociencias, Hospital Clínic.
Miquel Aguilar Barberá; Unidad de Trastornos del Movimiento, Hospital Universitario Mutua de Terrasa.
Beatriz Tijero Merino; Unidad de Neurología Funcional y Enfermedad de Parkinson, Hospital de Cruces.
José Chacón Peña; Unidad de Neurología, Hospital Infanta Luisa.
(1) Manuel Seijo Martínez e (2) Iria Cabo López; Sección de Neurología, Hospital de Pontevedra.
Víctor Puente Périz; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital del Mar.
Inés Legarda Ramiréz; Servicio de Neurología, Hospital Universitario Son Espases.
Francisco Carrillo Padilla; Servicio de Neurología, Hospital Universitario de Canarias, San Cristóbal de la
Laguna.
Lydia López Manzanares; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital La
Princesa.
Caridad Valero Merino; Unidad de Neurología, Hospital Arnau de Vilanova.
Jaime Kulisevsky Bojarski; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital de
Sant Pau.
Jose Manuel García Moreno; Unidad de Trastornos del Movimiento, Hospital Universitario Virgen
Macarena.
Benito Galeano Bilbao; Sección de Neurología, Hospital Universitario de Ceuta.
Nuria Caballol Pons; Unidad de Trastornos del Movimiento, Consorci Sanitari Integral, Hospital Moisés
Broggi.
Mari Cruz Rodríguez Oroz; Hospital Universitario Donostia, Instituto de Investigación Biodonostia.
María Iciar Gastón Zubimendi; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Complejo
Hospitalario de Navarra.
Pilar Sánchez Alonso; Servicio de Neurología, Hospital Puerta de Hierro.
Esther Cubo Delgado; Servicio de Neurología, Complejo Asistencial Universitario de Burgos.
Lydia Vela Desojo; Unidad de Neurología, Fundación Hospital de Alcorcón.
Maria José Catalán Alonso; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital
Clínico San Carlos.
Luis Manuel López Díaz; Sección de Neurología, Hospital de Burela.
Maria Gema Alonso Losada; Servicio de Neurología, Hospital Meixoeiro, Complejo Hospitalario
Universitario de Vigo (CHUVI).
Nuria López Ariztegui; Unidad de Trastornos del Movimiento, Complejo Hospitalario de Toledo.
Mónica Kurtis Urra; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital Ruber
Internacional.
Jon Infante Ceberio; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital Universitario
Marqués de Valdecilla.
Sonia Escalante Arroyo; Servicio de Neurología, Hospital de Tortosa Verge de la Cinta (HTVC).
Juan Carlos Martínez Castrillo; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital
Ramón y Cajal.
José Matías Arbelo González; Unidad de Trastornos del Movimiento y enfermedad de Parkinson, Servicio
de Neurología, Hospital Universitario Insular de Gran Canaria.
René Ribacoba Montero; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital Central
de Asturias.
Jessica González Ardura; Servicio de Neurología, Hospital Universitario Lucus Augusti (HULA).
Javier López del Val; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital Clínico
Universitario Lozano Blesa.
María Asunción Ávila Rivera; Unidad de Trastornos del Movimiento, Consorci Sanitari Integral, Hospital
General de L´Hospitalet.
Hortensia Alonso Navarro; Sección de Neurología, Hospital Universitario del Sureste, Madrid.
Carlos García Sancho; Servicio de Neurología, Complejo Hospitalario Universitario de A Coruña
(CHUAC).
Josefina Martínez Simón; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Complejo
Universitario de Granada.
Olga Carmona Codina; Servicio de Neurología, Hospital Josep Trueta y Parc Martí i Juliá, Girona.
Juan García Caldentey; Unidad de Neurología, Hospital Quirón Palmaplanas.
Ana Rojo Sebastián; Unidad de Parkinson y Movimientos Anormales, Servicio de Neurología, Hospital
Universitario Príncipe de Asturias.
Silvia Martí Martínez; Servicio de Neurología, Hospital General de Alicante.
José Andrés Domínguez Morán; Unidad de Neurología, Hospital de la Rivera.
Irene Martínez Torres; Unidad de Trastornos del Movimiento, Servicio de Neurología, Hospital La Fe.
María Álvarez Sauco; Servicio de Neurología, Hospital General Universitario de Elche.
Cristina Prieto Jurczynska; Unidad de Trastornos del Movimiento, Hospital Infanta Elena-Hospital Rey
Juan Carlos-Hospital Collado Villalba, Madrid.
QUE
HAN
Ciudad
Pacientes (n)
Controles (n)
Ferrol (A Coruña)
60
10
Estudios
complementarios
SI
Barcelona
60 (40/20)
20 (10/10)
n.e.
Madrid
50
10
SI
Sevilla
40
10
SI
Barcelona
40
10
NO
Barcelona
Bilbao
Sevilla
Pontevedra
Barcelona
Palma de Mallorca
Santa Cruz de Tenerife
40
35-40
30-35
30 (15/15)
25-30
25
25
10
10
10
20 (10/10)
10
10
10
SI
SI
SI
n.e.
SI
SI
SI
Madrid
25
10
SI
Valencia
Barcelona
20-25
20
10
10
NO
NO
Sevilla
20
10
SI
Ceuta
Sant Joan Despí
(Barcelona)
San Sebastián
Pamplona
20-25
20
10
10
SI
SI
20
20
10
10
SI
NO
Madrid
Burgos
Alcorcón (Madrid)
Madrid
15-25
15
15
15
10
10
10
10
SI
SI
SI
SI
Burela (Lugo)
Vigo (Pontevedra)
15
15
10
10
NO
SI
Toledo
Madrid
15
15
10
10
SI
SI
Santander
15
10
SI
Tortosa (Tarragona)
Madrid
15
15
10
10
SI
SI
Las Palmas de Gran
Canaria
Oviedo
15
10
SI
n.e.
10
n.e.
Lugo
Zaragoza
15
15
10
10
SI
SI
L´Hospitalet de Llobregat
(Barcelona)
Madrid
A Coruña
15
10
SI
15
n.e.
10
10
SI
n.e.
Granada
15
10
n.e.
Girona
Palma de Mallorca
Alcalá de Henares (Madrid)
15
15
15
10
10
10
n.e.
NO
SI
Alicante
Alcira (Valencia)
Valencia
Elche (Alicante)
Madrid
15
15
n.e.
15
15
10
10
10
10
10
NO
SI
n.e.
NO
NO
1.030
490
31 SI
59
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
A fecha 15 de enero de 2015, 47 centros han confirmado su participación. Los
investigadores han sido ordenados de acuerdo con el número de pacientes que han estimado
reclutar (antes a mayor número). En caso de igual número, figura antes el que confirmó su
participación más tempranamente. El número mínimo (asumiendo el mínimo de reclutamiento
de 15 pacientes en aquellos centros que no especifican y el mínimo de pacientes en aquellos que
dan un rango) estimado de pacientes y controles que se reclutarán es de 1.030 y 490,
respectivamente.
Con respecto a los estudios complementarios, se estima realizar en 20 centros estudios
complementarios a 15 pacientes y 5 controles (300 pacientes y 100 controles). En el caso de los
controles, se realizaría el estudio de RM a 3 varores y 2 mujeres en cada centro (en total 100
controles, 60 varones y 40 mujeres). De esta forma, participando al menos 20 centros en esta
parte del estudio (pruebas complementarias) se alcanzaría el objetivo propuesto (300 pacientes y
100 controles), realizándose 20 estudios en cada uno (400 estudios en total).
Significado de los datos en la columna de “estudios complementarios”: SI, centro que sí
podría participar en la parte de pruebas complementarias; NO, centro que no puede participar en
la parte de pruebas complementarias; n.e., no especificado.
NOTA: En algunos centros (centros 2 y 9) hay más de un investigador principal.
60
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO II. CÁLCULO DE LA DOSIS EQUIVALENTE DIARIA DE
LEVODOPA.
A continuación se muestra cómo calcular la dosis equivalente diaria de levodopa para diferentes
tratamientos dopaminérgicos [60].
Tratamiento
Dosis en mg (ejemplo)
Factor de conversión
Dosis-LD-equivalente (mg)
LD de liberación inmediata
400 (100, 1-1-1-1)
x1
400
LD de liberación retardada
Entacapone (o Stalevo®)
200 (100, 1-0-0-0-0-1)
600 (Stalevo® 200, 1-1-1)
x 0,75
LD x 0,33
150
198 (total, 198 + 600 = 798)
Tolcapone
Pramipexol
600 (200, 1-1-1)
3.15 (2.01 + 1.05)
LD x 0,5
x 100
300
315
Ropinirol
Rotigotina
24
16
x 20
x 30
480
480
Selegilina
10 (5, 1-1-0)
x10
100
1
200 (100, 1-1-0)
x 100
x1
100
200
Rasagilina
Amantadina
Ejemplo:
Paciente que recibe diariamente la siguiente medicación (figuran nombres comerciales para que
resulte más práctico): Stalevo® 200 (200 levodopa/50 carbidopa/200 entacapone) 1-1-1,
Amantadine® 100 1-1-0, Neupro® 16 mg/día, Azilect® 1-0-0 y un comprimido de Sinemet
retard® (200 levodopa/50 carbidopa) a las 23 horas.
El cálculo sería: [200 x 3 (levodopa)] + [600 x 0,33 (entacapone)] + [200 x 100 (amantadine)] +
[16 x 30 (rotigotina)] + [1 x 100 (rasagilina)] + [200 x 0,75 (levodopa retardada)] = 600 + 198 +
200 + 480 + 100 + 150 = 1.728 equivalentes de levodopa (mg/día).
61
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO III. DEFINICIÓN DEL FENOTIPO PARKINSONIANO
ATENDIENDO A LA UPDRS.
Se calculará con los datos del paciente en estado OFF medicación si el paciente presenta
fluctuaciones motoras (de acuerdo con la UPDRS-IV interrogada por el investigador principal)
y en estado ON medicación si el paciente no presenta fluctuaciones motoras (en teoría, estado
motor no cambiante). Se trata de un cociente entre el componente definido como “TD, tremor
disease score” y “PIGD, postural instability/gait difficulty score” [62,63].
Se precisa de los ítems 16 (temblor) de la UPDRS-II (2.16) y 20 y 21 de la UPDRS-III
(3.20 y 30.21, incluyendo todas las partes, cara, extremidades superiores, inferiores y tanto de
reposo como de acción) para el cálculo del numerador, TD.
Se precisa de los ítems 13 (caídas), 14 (bloqueos) y 15 (marcha) de la UPDRS-II (2.13,
2.14 y 2.15) y 29 (marcha) y 30 (estabilidad postural) de la UPDRS-III (3.29 y 3.30) para el
cálculo del denominador, PIGD.
El cociente será:
TD (media de los 8 ítems) / PIGD (media de los 5 ítems).
Los resultados posibles serán:
1) TD / PIGD ≥ 1.5: Fenotipo TD (tremórico).
2) TD / PIGD ≤ 1: Fenotipo PIGD.
3) TD / PIGD > 1 pero < 1.5: Fenotipo indeterminado.
62
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO IV. PROTOCOLO DE LA PRUEBA DE RESOLUCIÓN
DEL PUZZLE.

Se utilizará el puzzle de la marca EDUCA “2 SUPER PUZZLES DISNEY MICKEY
MOUSE CLUBHOUSE; EDUCA BORRAS, S. A., 2013” que le será proporcionado a
cada investigador conjuntamente con el resto del material del estudio.

Antes de empezar, debemos asegurarnos de que el paciente está cómodo y en
condiciones adecuadas para resolver el puzzle.

Le explicaremos en qué consiste la prueba incluyendo que el objetivo es intentar
resolver el puzzle en el menor tiempo posible así como que le vamos a cronometrar y
contabilizar las piezas correctamente colocadas.

Utilizaremos sólo el puzzle de la imagen superior (tres personajes de Disney con las
frutas) separando por lo tanto las piezas del otro puzzle que viene en la caja (que no esté
ni visible ni disponible).

Antes de empezar, las piezas estarán dentro de la caja sin la tapa puesta. Moveremos las
mismas de forma aleatoria. La tapa estará colocada al lado con la imagen del puzzle a
resolver perfectamente visible (de la forma mejor para el sujeto).

Contaremos el tiempo total en resolver el puzzle así como el número de piezas
colocadas correctamente (todas, incluyendo dos juntas correctamente unidas y
separadas del resto) al minuto, 2 minutos, 3 minutos, 4 minutos y 5 minutos.

Se detiene la prueba cuando se resuelve el puzzle o si han pasado los 5 minutos y no se
ha resuelto.

Se cubrirán los datos pertinentes de la prueba en el CRD (ver ANEXO XII).
63
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO V. PROTOCOLO DE LA DETERMINACIÓN
MARCADORES MOLECULARES EN SANGRE.
DE

El paciente y/o control acudirá en ayunas a realizar el análisis de sangre.

El tiempo entre su extracción y la evaluación motora/inclusión no deberá ser superior a
3 meses.

En caso de proceso infeccioso y/o inflamatorio (fiebre, gripe, catarro, inflamación
articular, etc.) deberá esperarse a que pase dicho proceso para realizar el análisis.

Las muestras (3 tubos de 1 mL de suero y 3 tubos de 1 mL de plasma EDTA) serán
enviadas a un centro de análisis clínicos que será común para todos los centros:
REFERENCE LABORATORY(www.reference-laboratory.es).

Se obtendrán también muestra de sangre (2 tubos de 1mL de suero y otros 2 tubos
de 1 mL de plasma EDTA por cada paciente o control) para congelar y poder
analizar en el futuro nuevos marcadores moleculares. El envío de estas muestras se
llevará a cabo conjuntamente con el de las muestras de sangre para estudios genéticos
(ver ANEXO VI).

Se extraerían por lo tanto un total de 10 mL de sangre para marcadores moleculares (6
mL para análisis contemplados y 4 mL para almacenar); el total de sangre extraída por
sujeto será de 30 mL ya que otros 20 mL se obtendrán además de los 10 mL explicados
para la realización de estudios genéticos (ver siguiente anexo, ANEXO VI).

Cada investigador debe contactar con el laboratorio de su centro para coordinar el
almacenamiento y envío de las muestras. Dado que enviar cada una de forma individual
encarece mucho el proceso, habría dos maneras propuestas: 1) Congelar las muestras y
enviarlas todas juntas (un solo envío; las muestra se deben congelar lo antes posible
dado que a temperatura de nevera sin congelación el material sería válido sólo de 48 a
72 horas); 2) Se podrían mandar las muestras formando parte del envío rutinario de
otras muestras en el caso de ser un centro que trabaje con REFERENCE
LABORATORY.

El total de muestras estimadas por centro dependerá del número de centros participantes
en esta parte del protocolo. Si un centro no puede implicarse en esta parte (ni en la
extracción de sangre para estudio genético y/o estudio de neuroimagen) podría
participar en la parte estrictamente clínica del proyecto.

El total de muestra estimadas es de 400 (300 pacientes y 100 controles).

A continuación se muestra cuáles son los diferentes marcadores que se evaluarán:
1) Proteína S-100b. Es una proteína expresada y segregada por los atrocitos
que a concentraciones bajas (nanomolar) actúa como un factor neurotrófico
que promueve la supervivencia celular pero que a altas concentraciones
(micromolar) causa apoptosis mediante acción directa sobre las neuronas y a
través de activación de la microglía [85]. Los niveles séricos de la proteína S100b aumentan con la edad y están elevados en diferentes procesos como la
64
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
enfermedad de Alzheimer, demencia frontotemporal, esquizofrenia,
traumatismo cerebral o enfermedades inflamatorias [39,85]. Parece que la
glía juega un papel importante en el inicio y progresión de la enfermedad de
Parkinson y en concreto la proteína S-100b actuaría como una citocina que
participa en el inicio del proceso inflamatorio (ratones con parkinsonismo
inducido por MPTP presentaron incremento de los niveles de proteína S100b a las 24 horas y la ablación genética de dicha proteína resultó tener un
efecto neuroprotector [39,86]) a través de su interacción con el RAGE
(receptor for advanced glycation endproducts). La proteína S-100b se ha
encontrado en concentraciones más altas en la sustancia nigra y en líquido
cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Parkinson comparado con
controles [39]. En sangre no se encontraron diferencias en dos trabajos
[39,40] (pacientes frente a controles) pero en uno de ellos [40] niveles séricos
más elevados se asociaron con estadios más avanzados de la enfermedad. En
relación con el conocimiento existente, la proteína S-100b en sangre podría
tener valor como marcador pronóstico y con la evidencia actual tampoco se
puede descartar de forma absoluta que no pueda resultar útil de cara al
diagnóstico.
2) TNF-alfa, interleucinas 1 (IL-1), 2 (IL-2) y 6 (IL-6) y proteína C reactiva
(PCR). Son citocinas que participan en la respuesta proinflamatoria/inflamatoria mediada por el RAGE, que promueve la activación
del factor nuclear KB y la expresión de IL-6 y TNF-alfa [87]. La ablación
genética de la proteína S-100b no sólo reduce los niveles del RAGE sino
también de TNF-alfa y se ha sugerido que la neurodegeneración asociada a la
proteína S-100b es a través de la vía RAGE/TNF-alfa [39]. Varios estudios
han encontrado valores elevados de TNF-alfa, IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, factores
de crecimiento (TFG-alfa, TFG-beta1 y TFG-beta2) y reducidos de
neurotrofinas como BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) y NGF
(factor de crecimiento del nervio) en regiones dopaminérgicas de la vía
nigro-estriada y en líquido cefalorraquídeo ventricular y lumbar de pacientes
con enfermedad de Parkinson [88]. Recientemente, Lindqvist et al. [41]
observaron niveles séricos más elevados de IL-6 en pacientes con
enfermedad de Parkinson que en controles y niveles más elevados de TNFalfa y receptor de la IL-2 (sIL-2R) en aquellos pacientes con puntuaciones
más elevadas en escalas de ansiedad y depresión, sugiriendo la participación
del proceso inflamatorio en el desarrollo de diferentes síntomas no motores.
Por ejemplo, Sawada et al. [89] observaron niveles más elevados de PCR
sérica en pacientes con Parkinson y alucinaciones (frente a aquellos sin
ellas).
3) Vitamina B12, ácido metilmalónico y homocisteína. La levodopa interfiere
en el metabolismo de la vitamina B12 y el tratamiento crónico con levodopa
65
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
puede provocar déficit de B12 e hiperhomocisteinemia [44]. Niveles séricos
elevados de homocisteína y ácido metilmalónico podrían constituir un factor
y/o marcador de riesgo para el desarrollo de diferentes complicaciones en
pacientes con Parkinson crónicamente tratados con levodopa como deterioro
cognitivo y/o demencia, enfermedad vascular cerebral y neuropatía periférica
[90-92].
4) Ácido úrico. El ácido úrico tiene un efecto antioxidante a nivel del sistema
nervioso central y podría prevenir el daño cerebral inducido por el estrés
oxidativo. Se han observado niveles más bajos de ácido úrico en pacientes
con enfermedad de Parkinson frente a controles y una reducción de los
mismos con la progresión de la enfermedad, sugiriéndose la posibilidad de
utilizarlo como biomarcador de progresión [47,48, 93].
5) Ferritina y hierro. Algunos estudios han sugerido un trastorno del
metabolismo del hierro en la enfermedad de Parkinson, encontrando un
incremento de los depósitos de hierro en la sustancia nigra de los pacientes
[94]. Sin embargo, su posible papel en la patogénesis de la enfermedad no
está claro. Tampoco parece claro si el hierro y ferritina séricos (por sí mismo
o en relación con otros marcadores) podrían tener valor como marcador
diagnóstico y/o pronóstico [49,95].
66
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO VI. ESTUDIO GENÉTICO: OBJETIVOS Y TIPO DE
ANÁLISIS.
Los estudios genéticos se llevarán a cabo sobre el ADN y el ARN extraídos de los
linfocitos de las muestras de sangre periférica obtenida de cada participante en este proyecto.
Este material se empleará para:
1. Estudios de perfiles de expresión.
2. Secuenciación del exoma.
3. Estudios de asociación.
4. Análisis exhaustivo de determinados genes.
Toma de muestras:
Obtendremos de cada sujeto unos 20 mL de sangre que irán repartidos en tres tubos con
el fin de obtener ADN, ARN y células blancas. Las muestras de sangre se obtendrán en:
1. Tubos con EDTA (para la obtención del ADN genómico total).
2. Tubos PaxGene (para la obtención del ARN).
3. Tubos con heparina (para la obtención de células blancas).
El ADN genómico total y el ARN total se obtendrán utilizando sistemas de purificación
automatizados (Maxwell 16 Purification system, de Promega; MaNaPure system, de Roche) y/o
manualmente (DNA isolation kit for mammalian blood, de Roche). Las células blancas se
obtendrán mediante gradiente de densidad utilizando hiotopaque-1077 (Sigma). El ADN
genómico y el ARN así obtenidos se utilizarán en los diversos estudios genéticos mientras que
las células blancas se almacenarán como reservorio con el fin de poderlas utilizar en posteriores
estudios que requieran la obtención de proteínas o la obtención de más material genético (según
las necesidades que se deriven del desarrollo del proyecto).
Se establecerá la rutina que se deberá emplear en la adquisición y manejo de las
muestras. La información se introducirá en una base de datos informática (utilizando un código
elaborado a tal fin) que permitirá la recuperación rápida y sistemática de todos los datos.
Toda la información referente a la identidad de los pacientes será considerada
confidencial a todos los efectos y se tratará conforme establece la Ley Orgánica 15/1999 de 13
de diciembre (de “Protección de Datos de Carácter Personal”) y en el marco de la Ley 14/2007,
de 7 de julio (“de Investigación Biomédica”). La identidad no será revelada ni divulgada
excepto cuando sea necesaria para su tratamiento, seguimiento o seguridad. La información
obtenida de los sujetos de estudio serán siempre mantenidos en absoluta confidencialidad. Los
datos generados no estarán disponibles para otras personas que no sean los investigadores
implicados en el trabajo. Todas las personas participantes en el estudio o sus representantes
legales (en el caso de que la persona sea mentalmente discapacitada) serán apropiadamente
informadas, oralmente y mediante un documento informativo que se le entregará (Anexo VI.1)
67
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
y deberán firmar. Igualmente, deberán firmar un consentimiento que previamente habrá sido
aprobada por el comité ético del centro (Anexo VI.2).
1) Estudios de perfiles de expresión
El estudio de los perfiles de expresión génica se llevará a cabo mediante el análisis del
transcriptoma de cada paciente. Para ello se empleará el GeneChip Human Transcriptome Array
2.0 (Affymetrix). Los datos obtenidos se analizarán mediante el software Affymetrix®
Transcriptome Analysis Console (TAC).
2) Secuenciación del exoma
La metodología básica será por procedimiento de enriquecimiento del exoma de cada
paciente con métodos establecidos como Haloplex o SureSelect (Agilent Technologies).
Brevemente, a partir del ADN genómico, éste se fragmenta y se ligan los adaptadores de
secuenciación y códigos genéticos identificativos (index o barcotes, uno por muestra) en los
fragmentos producidos, obteniendo así la librería de secuenciación. Posteriormente se lleva a
cabo un enriquecimiento de la librería. La fracción enriquecida se procesará en un secuenciador
masivo.
La secuenciación masiva (tanto la secuenciación dirigida de los genes de interés o
targeted-sequencing como la del exoma completo) se llevará a cabo en servicios con reconocida
experiencia en el empleo de esta técnica. Este servicio incluye la secuenciación de los exomas
de interés y el análisis bioinformático de los datos (tipo BaseCaller) que permite cartografiar los
resultados frente al correspondiente genoma de referencia con el fin de obtener un listado de
SNPs e INDELs (pequeñas inserciones y deleciones) y determinar si un cambio concreto es
nuevo o conocido. Además se llevará a cabo un análisis bioinformático más especializado con el
fin de detectar la cobertura y localización de posibles deleciones exónicas. Con los datos
obtenidos de la secuenciación de cada caso se generará una base de datos. Se establecerán
procedimientos de cartografiado de fragmentos, anotación de variantes y catalogación de
cambios únicos.
Panel de genes (para la secuenciación dirigida de genes de interés o targeted-sequencing):
Nos proponemos estudiar aquellos genes que se han descrito en los loci PARK (SNCA,
LRRK2, FBXO7, PINK1, PRKN, DJ1, HTRA2, UCHL1, ATP13A2, VPS35, PLA2G6, GIGYF2,
EIF4G1) así como el gen GBA (que se ha descrito como un importante factor de susceptibilidad
para desarrollar enfermedad de Parkinson). Para ello, llevaremos a cabo la secuenciación de los
exones codificantes de todos estos genes así como de sus extremos 5’-UTR y 3’-UTR. Se
incluirán todos los exones que den lugar a las distintas isoformas de las proteínas. Además se
incluirán los nucleótidos intrónicos adyacentes a ambos extremos de cada uno de los exones.
Catalogación de los cambios obtenidos y selección de los SNPs candidatos:
Para identificar las variaciones genéticas candidatas a ser específicas de la enfermedad
de Parkinson de entre todos nuestros datos de secuenciación del exoma, seleccionaremos los
nuevos SNPs no sinónimos, los que afecten al sitio de splicing y aquellas deleciones/inserciones
68
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
pequeñas presentes en pacientes con enfermedad de Parkinson. También seleccionaremos las
mutaciones y SNPs conocidos, funcionalmente relevantes.
Análisis del efecto de las variaciones encontradas a nivel de función de la proteína y
conservación:
Con el fin de evaluar o confirmar el papel de las variantes genéticas en la patogénesis de
la enfermedad de Parkinson, realizaremos un análisis in silico con el fin de obtener la
información sobre su consecuencia a nivel funcional y de conservación.
Análisis in silico:
La conservación evolutiva de las variaciones se examinará mediante el uso del valor
“phyloP” (phyloP score) extraído de la tabla “PhyloP46wayAll” del buscador “UCSC Table”
(http://genome.usc.edu/cgi-bin/hgTables). Además, definiremos las diferencias físicoquímicas
entre las variaciones utilizando el valor “Grantham”.
En caso de SNPs no sinónimos, el efecto patogénico de los cambios de aminoácido
sobre la estructura proteica tridimensional y sus consecuencias sobre la función de la proteína se
predecirá utilizando los servidores: Polyphen-2 (http://genetics.bwh.harvard.edu.pph2/),
MutPred v.1.2 (http://mutpred.mutdb.org/) y Mutation Taster (http://www.mutationtaster.org/).
El servidor MutPred se ha diseñado para modelar el efecto de un cambio de aminoácido
dentro de una proteína dando la probabilidad de que un cambio sea deletéreo para la función de
la proteína; pero además, puede generar también la hipótesis de cómo un cambio de aminoácido
afecta a los mecanismos moleculares subyacentes responsables de la patogénesis de la
enfermedad.
La predicción de los efectos de las variaciones encontradas sobre las señales de splicing
se hará utilizando diferentes herramientas:
1. Softberry (http://linux1.softberry.com/berry.phtml).
2. NNSPLICE 0.9 (SPLICE; http://www.fruitfly.org/seq_tools/splice.html).
3. SpliceView (http://zeus2.itb.cnr.it/~webgene/wwwspliceview.html).
4. HSF (http://www.umd.be/HSF/).
5. Skippy (http://research.nhgri.nih.gov/skippy/).
6. The AASsites pipeline (http://genius.embnet.dkfz-heidelberg.de/menu/biounit/openhusar/).
7. FastSNP (http://fastsnp.ibms.sinica.edu.tw/).
Como controles de nuestros análisis bioinformáticos incluiremos (en caso de que sea
factible) aquellas variaciones previamente descritas como patogénicas.
3) Estudios de asociación en genes candidatos:
Con el fin de determinar si las variaciones potencialmente patológicas se presentan con
mayor frecuencia en la enfermedad de Parkinson y, por tanto, suponen un factor de riesgo,
llevaremos a cabo estudios de asociación.
Genotipado de SNPs:
69
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
El genotipaje lo realizaremos mediante:
a) Discriminación alélica: utilizando “TaqMan SNP genotyping Assays" (Applied
Biosystems, Foster City, USA) in a Light-Cycler 480 (Roche).
b) IplexGold con tecnología MassArray (Sequenom): basada en la detección de los
productos de la reacción de discriminación alélica mediante MALDI-TOF. Esta estrategia
permite genotipar una media de 24 variaciones en cada reacción.
Aquellos pacientes con enfermedad de Parkinson que tengan un pariente de primer
grado también afecto se utilizarán para identificar variaciones con un efecto neuropatológico
sustancial. La segregación de las variaciones se determinará en todos los miembros de la familia
disponibles (afectos y no afectos) para confirmar alelos de susceptibilidad y establecer
correlaciones genotipo-fenotipo. El estudio de pacientes de enfermedad de Parkinson y los
miembros de sus familias sin enfermedad de Parkinson pero quizás portadores de mutaciones
genéticas podría dar una información muy importante sobre los estadios tempranos de la
enfermedad. Esto podría ayudar a identificar características diagnósticas tempranas, o factores
de riesgo, que podrían predisponer a la enfermedad. Además, esto podría revelar potenciales
biomarcadores de la enfermedad que fuesen útiles en los estudios clínicos.
4) Análisis exhaustivo de genes.
Para llevar a cabo el estudio exhaustivo de un gen determinado (con el fin de
determinar/confirmar la presencia de variaciones con una implicación patológica) realizaremos
su análisis mediante:
- HRM (high resolution meeting) en una LightCycler 480 (Roche).
- Secuenciación directa en un analizador genético ABI3500 (Applied Biosystem) en
ambas direcciones.
- Análisis del ARNm. Para el análisis del ARNm realizaremos una retro-PCR utilizando
un kit comercial. El cDNA obtenido se utilizará en la amplificación y cuantificación
relativa mediante PCR a tiempo real.
Procedimiento en cada centro participante
Se realizará la extracción de 20 ml de sangre (3 tubos, descrito en la página 67) a cada
sujeto participante para estudios genéticos en los centros participantes en esta parte del
protocolo. Se almacenarán las muestras congeladas en cada centro hasta realizar un único envío
de todas las muestras juntas en hielo al laboratorio 104-Trastornos del Movimiento-Instituto de
Biomedicina de Sevilla-Hospital Universitario Virgen del Rocío (Biobanco del Sistema
Sanitario Público de Andalucía). Dichas muestras se almacenarían a la espera de poder
conseguir financiación para su posterior análisis (unos 600 euros por muestra).
Se realizará también la extracción de otros 2 tubos de 1mL de suero y 2 tubos de 1 mL
de plasma EDTA a cada sujeto participante en los centros participantes en esta parte del
protocolo. Dichas muestras serán almacenadas congeladas en cada centro y enviadas
70
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
posteriormente junto con las muestras para estudios genéticos. Dicho material biológico se
conservará con el objetivo de poder ser utilizado en el futuro con algún fin (por ejemplo, testar
un nuevo marcador sérico no contemplado en el protocolo actual del proyecto).
71
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO VII. PROTOCOLO DE REALIZACIÓN DE LA RM
CRANEAL.
A pesar de los numerosos estudios que confirman la utilidad de la cuantificación de la
atrofia de estructuras mediales del lóbulo temporal como un parámetro fiable para el apoyo
diagnóstico de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias, su uso aún no se ha generalizado
en la práctica clínica habitual. Ello es debido a que los métodos descritos hasta el momento
carecen de objetividad (escalas visuales) o son demasiado complejos para su uso rutinario
(técnicas de volumetría).
En la enfermedad de Parkinson varios estudios sugieren que el perfil de deterioro
cognitivo difiere en los distintos subtipos de la enfermedad, diferenciándose al menos dos
fenotipos diferentes. Uno sería el clásico “disejecutivo” inicialmente descrito como típico de la
demencia de la enfermedad de Parkinson (PD-D) por afectación de circuitos córticosubcorticales; y otro de características más “amnésticas” similar al presente en la enfermedad de
Alzheimer, por probable afectación del lóbulo temporal medial. De hecho, en los estudios
necrópsicos un porcentaje de los pacientes con PD-D presentan neuropatología tipo Alzheimer,
con ovillos neurofibrilares y placas neuríticas, además de la neuropatología propia de la
enfermedad de Parkinson.
El MTAi es un índice que permite estimar fácilmente en un único corte de RM la
proporción de atrofia cerebral debida a atrofia de la región medial del lóbulo temporal
(hipocampo y circunvolución parahipocampal) en relación con la atrofia cerebral global,
representada por la dilatación del sistema ventricular. El protocolo de este método ha sido
publicado recientemente en Frontiers in Aging Neuroscience [50] y ha sido probado en varios
estudios correlacionando el deterioro cognitivo presente en la enfermedad de Alzheimer y en la
enfermedad de Parkinson entre otras [51,96,97]. Actualmente, está en desarrollo un estudio de
cooperación para su validación frente a técnicas de volumetría.
Metodología MTAi: sobre el corte coronal de RM que pasa a través de la fosa
interpeduncular se delimita el contorno del área del hipocampo y circunvolución
parahipocampal (B), la región medial temporal –que incluye tanto el hipocampo y
circunvolución parahipocampal como el asta temporal del ventrículo lateral y la cisura
coroidea– (A) y el área del ventrículo lateral ipsilateral (C). Con estas áreas se calcula el índice
que relaciona la diferencia entre el grado de atrofia debida a atrofia de estructuras mediales del
lóbulo temporal (A-B) con el grado de atrofia global (C). Obtenemos así un parámetro fielmente
indicativo de la proporción de atrofia cerebral debida a atrofia de estructuras mediales del lóbulo
temporal en comparación con la debida a atrofia cerebral.
MTAi en el estudio COPPADIS-2015:
1) Tipo de RM: es válida una RM de cualquier potencia y no precisa contraste (sin
embargo, para poder llevar a cabo estudios de volumetría –ANEXO VIII–, será preciso
72
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
2)
3)
4)
5)
6)
7)
un estudio T1 3D mediante protocolos estandarizados que incluya cortes frontales
y/o coronales en secuencia T1 a 1.5 T o superior).
Se excluirán pacientes con contraindicación para realizar RM craneal (por ejemplo,
marcapasos cardiaco).
La realización será voluntaria.
El tiempo entre la realización de la RM y la evaluación motora-inclusión no deberá ser
superior a 6 meses.
Seleccionar en la secuencia T1 el corte coronal que pasa por la fosa interpeduncular.
Envío de imágenes: para el estudio COPPADIS-2015 se enviará la imagen del corte de
RM correspondiente en formato DICOM a la dirección de correo electrónico
[email protected]. El fichero de imagen debe venir nombrado con el número
de identificación del centro y del sujeto, por ejemplo: 01-03.DICOM.
Se realizará un análisis de variabilidad inter e intraobservador.
a) Para el análisis intraobservador, le serán remitidas 100 imágenes al evaluador
(MMG) en fecha posterior al cierre del periodo de inclusión sin posibilidad de
identificación por su parte (todas por un mismo investigador, Diego Santos
García, DSG, procedentes de varios centros; evaluación ciega con respecto a los
datos calculados por él mismo previamente).
b) Para el análisis interobservador, un segundo evaluador (DSG) realizará el
análisis del MTAi en 200 de los 400 estudios estimados en una fecha posterior
al cierre del periodo de inclusión (evaluación ciega con respecto a los datos
calculados por el otro evaluador). Se realizará previamente a esto una
formación en la realización de la técnica y estudio comparativo contrastado con
conocimiento y discusión por ambas partes de 25 estudios.
73
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO VIII. ESTUDIOS
MEDIANTE RM CRANEAL.
DE
VOLUMETRÍA
CEREBRAL
En la última década, numerosos trabajos han estudiado con RM la atrofia de áreas
corticales y subcorticales en la enfermedad de Parkinson mediante el uso de técnicas de
volumetría tales como la morfometría basada en vóxeles o técnicas de reconstrucción basadas
en superficie.
Muchos de estos estudios han evidenciado diferencias en regiones específicas que
correlacionan con características clínicas y neuropsicológicas. Más en concreto, a nivel clínico
se han indicado diferencias asociadas a la congelación de la marcha [98-101], alucinaciones
visuales [102,103] y los subtipos de enfermedad de Parkinson con predominancia de temblor o
predominancia de alteración de la marcha e inestabilidad postural [104,105]. Respecto a las
características neuropsicológicas, se han reportado numerosos hallazgos de los que destacamos
la correlación entre la atrofia en distintas áreas y el deterioro cognitivo y déficits en memoria
[53,54].
Métodos:
En este estudio multicéntrico se espera realizar ~300 estudios de RM a sujetos con
enfermedad de Parkinson y ~100 estudios de RM a sujetos sanos, de los cuales se posee valiosa
información clínica, sérica y psicológica. Para llevar a cabo los estudios de asociación entre
parámetros volumétricos y las características fenotípicas, se adquirirá la RM craneal con estudio
T1 3D mediante protocolos estandarizados que han demostrado una baja variabilidad entre
máquinas de distintos fabricantes a 1.5T [106] y 3.0T [107] respectivamente, y que han sido
utilizados en estudios con RM multicéntricos precedentes [108,109]. Dicha adquisición nos
permitirá realizar un primer estudio con las RM adquiridas a 1.5T, que podrá ser validado en un
segundo estudio de replicación con las RM adquiridas a 3.0T.
Objetivo/s:
Realizar un estudio de volumetría en busca de correlaciones, bajo hipótesis plausibles,
entre los parámetros de la neuroimagen y las variables clínicas, neuropsiquiátricas, y en general
fisiológicas que se recogen en este estudio.
74
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO IX. CRITERIOS DE DETERIORO COGNITIVO LIGERO
ASOCIADO A LA ENFERMEDAD DE PARKINSON (PD-MCI).
1. Criterios de inclusión:
1) Diagnóstico de enfermedad de Parkinson según criterios del United Kingdom
Parkinson´s Disease Society Brain Bank [38].
2) Deterioro cognitivo gradual y progresivo en las funciones cognitivas del paciente con el
diagnóstico de enfermedad de Parkinson establecido, reportado por el paciente, cuidador
o observado por el clínico.
3) Deterioro objetivado en escalas cognitivas (ver punto 3).
4) El deterioro cognitivo no es lo suficientemente significativo como para interferir en la
independencia funcional del sujeto para la realización de las actividades básicas de su
vida diaria pero si repercuten en otras más complejas.
2. Criterios de exclusión:
1) Diagnóstico de demencia-Parkinson (PD-D) [55] (ver ANEXO X).
2) Otra causa que explique el deterioro cognitivo (delirium, ictus, depresión mayor,
trastorno metabólico y/o electrolítico, trauma craneal, efectos adversos de la
medicación, etc.).
3) Otra comorbilidad que en opinión del clínico esté produciendo o explicaría el deterioro
cognitivo del paciente (deterioro motor severo, ansiedad grave, depresión, somnolencia
diurna, psicosis, etc.).
3. Grado de certeza en la posibilidad diagnóstica de PD-MCI:

Nivel I (evaluación abreviada):
 Deterioro en la puntuación de una escala validada para evaluación global
cognitiva de pacientes con enfermedad de Parkinson (por ejemplo, PD-CRS) o
 Deterioro en al menos 2 test cuando una evaluación neuropsicológica reducida
es realizada (es decir, la batería incluye menos de 2 test para cada uno de los 5
dominios, (1) atención y memoria de trabajo, (2) funciones ejecutivas, (3)
lenguaje, (4) memoria y (5) función visuoespacial, o incluso menos de los 5
dominios son evaluados).

Nivel II (evaluación extensa detallada):
 Se utilizan a menos 2 test para evaluar cada uno de los 5 dominios: (1) atención
y memoria de trabajo, (2) funciones ejecutivas, (3) lenguaje, (4) memoria y (5)
función visuoespacial.
 Deterioro en al menos 2 test (ya sea los dos test de un mismo dominio o bien en
uno de dos dominios diferentes).
 El deterioro en los test neuropsicológicos puede ser demostrado mediante:
75
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015



Deterioro de 1 a 2 desviaciones estándar en relación con los
valores/normas apropiado/as o
Deterioro cognitivo demostrado en evaluaciones secuenciales
cognitivas o
Deterioro significativo en relación con nivel pre-mórbido.
4. Clasificación del tipo de PD-MCI:
1) PD-MCI de un solo dominio (alteración en 2 test correspondientes a un solo dominio,
siendo preciso especificar el dominio).
2) PD-MCI multi-dominio (alteración en al menos 1 test de dos dominios o mas, siendo
preciso especificar los dominios).
El punto 4 será aplicable sólo para evaluaciones extensas en las que se utilicen al menos 2
test por dominio (nivel II). En el presente estudio se utilizará el MMSE (no específico para
enfermedad de Parkinson) y la PD-CRS (validada específica para la enfermedad de
Parkinson). Definiremos por lo tanto el deterioro cognitivo leve asociado a la enfermedad
de Parkinson (MCI-PD) en relación con el nivel I del punto 3 [81].
76
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO X. CRITERIOS DE DEMENCIA-PARKINSON (PD-D).
1. Diagnóstico de enfermedad de Parkinson según criterios del United Kingdom Parkinson´s
Disease Society Brain Bank [38].
2. Desarrollo de la enfermedad de Parkinson antes que los síntomas/problemas cognitivos.
3. MMSE < 26.
4. El deterioro cognitivo del paciente tiene impacto en el normal desempeño de las actividades
elementales de su vida diaria (cocinar, conducir, vestirse, aseo, etc.).
5. Realización de forma incorrecta de 2 o más de los siguientes test:
1) Meses del año al revés o resta de 7 en 7 (MMSE).
2) Fluencia verbal o dibujo del test del reloj (PD-CRS).
3) Copia del dibujo de los pentágonos (MMSE).
4) Recuerdo de las 3 palabras (MMSE).
6. Ausencia de depresión mayor.
7. Ausencia de delirio.
8. Ausencia de otra patología y/o posible causa concomitante.
Deberán cumplirse los 8 puntos para poder establecer el diagnóstico de probable
demencia Parkinson (PD-D) [55]. La presencia de apatía, ánimo depresivo (no depresión
mayor), delirios y somnolencia diurna excesiva apoya la sospecha diagnóstica.
77
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO XI. LISTADO DE PACIENTES “CONSECUTIVOS”
EVALUADOS EN CADA CENTRO.
Se incluirán todos los pacientes que fueran evaluados (visita 1) aunque finalmente fuese
excluido de su participación, detallando siempre el motivo. Deben figurar los siguientes datos:
Siglas, nombre y apellidos, NHC del centro, fecha de evaluación y motivo de exclusión si
procediera. En el caso de pacientes excluidos, éstos no contarán para la enumeración del listado
(ver ejemplo).
1.
DSG, Diego Santos García, 234167, 1/3/2015.
2.
MSG, Mariano Santos García, 265438, 2/3/2015; excluido por MMSE ≤ 24.
2.
NGR, Narcisa García Rodríguez, 2887731, 10/3/15.
3.
…
4.
…
5.
…
6.
ARL, Azucena Rey López, 299775, 15/5/15; excluido por no firmar el
consentimiento informado.
6.
…
7.
…
8.
…
9.
…
78
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO XII. CRD, Cuaderno de Recogida de Datos: variables
estimadas que se van a recoger.
*NOTA: con intención de facilitar y reducir el tiempo empleado, figuran en azul los datos que debe evaluar y
cubrir el investigador principal, en rojo los que podría cubrir un segundo evaluador (enfermera, becario…)
con capacidad (ver material y métodos) y en negro cualquiera de los dos. Todo paciente tendrá su archivador
con el CRD en papel y las escalas. Para facilitar el cumplimiento de los datos, se podrá cubrir directamente en el eCRD y luego imprimirlo o al revés, como el investigador considere (por ejemplo, es posible que algunas variables sea
mejor cubrirlas en papel y luego pasarlo al e-CRD pero por el contrario, para la puntuación de las escalas
seguramente compense pasar el dato de la escala al e-CRD directamente e imprimirlo después).
……………………………………………………………………………………………………………….
I. VARIABLES DEL PACIENTE.
1. DATOS DE IDENTIFICACIÓN:
1.
Número-dato asignado al paciente; ejemplo, paciente 3 del centro 4 del listado: c4.p2.
2.
Número asignado al investigador principal del centro; ejemplo, centro 4 del listado: i4.
3.
Comunidad Autónoma (donde está el centro participante):
4.
Tipo de sujeto: (1) Caso con/sin cuidador vs (2) Control.
2. VARIABLES EPIDEMIOLÓGICAS:
5.
Fecha de nacimiento:
6.
Edad (en el momento de inclusión y evaluación):
7.
Sexo: (1) Varón vs (2) Mujer.
8.
Peso (Kgs):
9.
Raza: (1) Caucásica vs (2) Negra vs (3) Asiática vs (4) Otra.
10. Nivel cultural: (1) Estudios primarios vs (2) Estudios secundarios vs (3) Universitario.
11. Estado civil: (1) Casado vs (2) Soltero vs (3) Viudo vs (4) Divorciado) vs (5) Otro.
12. Hábitat: (1) Rural (<5.000 hab) vs (2) Semiurbano (5.000-20.000 hab) vs (3) Urbano (>20.000
hab).
13. Forma de vida: (1) Solo vs (2) Con el cónyuge vs (3) Con hijo/a vs (4) Otro.
3.
VARIABLES
RELACIONADAS
CON
LA
ENFERMEDAD/OTRAS
ENFERMEDADES
Y
ANTECEDENTES:
14. ¿Hay o hubo algún caso de EP en la familia (familiar de primer o segundo grado)? (1) No vs (2)
Si.
79
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
15. Fecha del diagnóstico de enfermedad de Parkinson:
16. Tiempo de evolución de enfermedad (desde el inicio de los síntomas; en años): ejemplo, 1 año y
4 meses, 1,33; 2 años y 3 meses, 2,25.
17. Tiempo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico (en meses):
18. Número de tratamientos antiparkinsonianos (en el momento de la evaluación, también para los
ítems 18 a 21):
19. Número de tratamientos en total (todos incluyendo los antiparkinsonianos):
20. Número de tratamientos no antiparkinsonianos (todos menos los antiparkinsonianos):
21. Número de pastillas al día para la enfermedad de Parkinson (fármacos antiparkinsonianos):
22. Número de pastillas al día en total (todos los medicamentos):
23. ¿Recibe el paciente levodopa? (1) Si vs (2) No.
24. ¿Recibe el paciente un agonista dopaminérgico? (1) Si vs (2) No.
25. ¿Recibe el paciente un IMAO-B? (1) Si vs (2) No.
26. ¿Recibe el paciente un ICOMT? (1) Si vs (2) No.
27. ¿Recibe el paciente un anticolinérgico? (1) Si vs (2) No.
28. ¿Recibe el paciente amantadina? (1) Si vs (2) No.
29. ¿Qué agonista recibe? (1) Ninguno vs (2) Pramipexol vs (3) Ropinirol vs (4) Rotigotina vs (5)
Otro agonista diferente vs (6) Más de un agonista simultáneamente.
30. Tiempo que lleva el paciente con el agonista actual (en años):
31. Tiempo que lleva el paciente con levodopa (en años):
32. ¿Hay documentado en la historia clínica datos de trastorno de control de impulsos previamente?
(1) Si vs (2) No.
33. ¿Presenta el paciente historia pre-mórbida (antes de la enfermedad) de conducta sugestiva de
trastorno de control de impulsos (juego, sexo, compras, comida, adicción a pastillas o
medicamentos, “hobbysm” o “punding”), ya sea reconocida por el paciente o un familiar
(entendiendo el trastorno como algo que se salga de lo que podemos considerar normal:
persistente, llamativo, invalidante, reconocido por terceras personas, etc.)?: (1) Si vs (2) No.
34. ¿Hay algún familiar de primer grado o segundo grado con trastorno de control de impulsos
reconocido? (1) Si vs (2) No.
35. Dosis equivalente diaria de levodopa (mg/día, [60]):
36. Dosis equivalente del agonista y/o agonistas (mg/día, [60]):
37. ¿Recibe el paciente tratamiento antidepresivo? (1) Si vs (2) No.
38. ¿Recibe el paciente tratamiento ansiolítico? (1) Si vs (2) No.
80
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
39. ¿Recibe el paciente tratamiento antipsicótico? (1) Si vs (2) No.
40. ¿Qué antidepresivo recibe? (1) Ninguno vs (2) ISRS vs (3) Dual (ISRSyN) vs (4) Tricíclico vs (5)
Heterocíclico vs (6) Otro vs (7) Varios (más de uno de diferente grupo).
41. ¿Qué antipsicótico recibe? (1) Ninguno vs (2) Quetiapina vs (3) Clozapina vs (4) Risperidona vs
(5) Otro antipsicótico atípico vs (6) Un antipsicótico clásico vs (7) Varios (más de uno).
42. ¿Recibe el paciente tratamiento analgésico y/o antinflamatorio o de otro tipo (antiepilépticos)
para el dolor? (1) Si vs (2) No.
43. ¿Qué analgesia recibe? (1) Antiinflamatorios vs (2) Analgésicos no antiinflamatorios vs (3)
Mórficos vs (4) Antiepilépticos vs (5) Varios (dos o más) vs (6) Ninguno.
44. Antecedentes de HTA: (1) Si vs (2) No.
45. Antecedentes de DM: (1) Si vs (2) No.
46. Antecedentes de DLP: (1) Si vs (2) No.
47. Antecedentes de hiperuricemia: (1) Si vs (2) No.
48. Antecedentes de cardiopatía (isquémica, valvular y/o hipertensiva): (1) Si vs (2) No.
49. Antecedentes de arritmia (fibrilación auricular, flutter, otra): (1) Si vs (2) No.
50. Antecedentes de consumo de tabaco: (1) Si vs (2) No vs (3) Exfumador.
51. Número de cigarrillos/día:
52. Antecedentes de consumo de alcohol: (1) Bebedor moderado (< 40 g/día en hombres y 24 g/día
en mujeres) vs (2) Bebedor excesivo (más de 40 y 24) vs (3) No bebedor.
53. Presenta el paciente datos clínicos (preguntado de forma específica y dirigida por el neurólogo
investigador principal) sugestivos de trastorno del sueño en fase REM: (1) Si vs (2) No.
4. VARIABLES DE LA EVALUACIÓN MOTORA E INCLUSIÓN DEL PACIENTE:
54. Fecha de la evaluación motora e inclusión (firma del consentimiento):
55. Hora de la evaluación motora en OFF (si no es preciso por protocolo, no cubrir; ejemplo, 8:15
horas): 8,15.
56. Puntuación en la UPDRS-III-OFF (si no es preciso por protocolo, no cubrir):
57. Estadio de Hoehn/Yahr-OFF (si no es preciso por protocolo, no cubrir):
58. Hora de la evaluación motora en ON (ejemplo, 10:15 horas): 10,15.
59. Tiempo entre el OFF y el ON (mejor ON) (ejemplo, 1 y 30 minutos): 1,5 (si no es preciso por
protocolo, no cubrir).
60. Puntuación en la UPDRS-III-ON:
61. Estadio de Hoehn/Yahr-ON:
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Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
62. Puntuación en la UPDRS-IV:
63. ¿Presenta el paciente complicaciones motoras (fluctuaciones motoras y/o discinesias)? (1) Si vs
(2) No.
64. ¿Presenta el paciente fluctuaciones motoras? (1) Si vs (2) No.
65. ¿Presenta el paciente discinesias? (1) Si vs (2) No.
66. Hemicuerpo predominante (ver ANEXO XIV para el cálculo [110]): (1) Derecho leve-moderado
vs (2) Derecho marcado vs (3) Izquierdo leve-moderado vs (4) Izquierdo marcado vs (5)
Simétrico.
67. Fenotipo predominante (ver ANEXO III para el cálculo) [62]: (1) Tremórico vs (2) PIGD (postural
instability and gait disability) vs (3) Indeterminado.
68. Puntuación en el MMSE:
5. VARIABLES DE LA EVALUACIÓN NO MOTORA:
69. Fecha de la evaluación:
70. Hora de la evaluación (inicio de la misma):
71. Tiempo de evaluación (minutos):
72. Tiempo (en días) entre la evaluación motora/inclusión y esta otra evaluación:
73. Puntuación total en la PD-CRS:
74. Puntuación fronto-subcortical en la PD-CRS:
75. Puntuación cortical posterior en la PD-CRS:
76. Puntuación en la PD-CRS-memoria verbal inmediata:
77. Puntuación en la PD-CRS-denominación por confrontación:
78. Puntuación en la PD-CRS-atención mantenida:
79. Puntuación en la PD-CRS-memoria de trabajo:
80. Puntuación en la PD-CRS-dibujo espontáneo de un reloj:
81. Puntuación en la PD-CRS-copia de un reloj:
82. Puntuación en la PD-CRS-memoria verbal diferida:
83. Puntuación en la PD-CRS-fluencia verbal alternante:
84. Puntuación en la PD-CRS-fluencia verbal de acción:
85. ¿Hay deterioro cognitivo [55,81] (ANEXOS IX y X)? (1) No vs (2) Deterioro cognitivo leve vs (3)
Demencia.
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86. Tiempo en resolver el puzzle (minutos): ejemplo, 4 minutos y 33 segundos, 4,55.
87. Número de piezas bien colocadas al minuto:
88. Número de piezas bien colocadas a los 2 minutos:
89. Número de piezas bien colocadas a los 3 minutos:
90. Número de piezas bien colocadas a los 4 minutos:
91. Número de piezas bien colocadas a los 5 minutos:
92. ¿Practica el paciente de forma habitual la resolución de puzzles? (1) Si vs (2) No.
93. ¿Tiene el paciente alguna limitación visual que le condicione? (1) Si vs (2) No.
94. Puntuación total en la NMSS (va de 0 a 360):
95. Puntuación total en el ítem 1 (va de 0 a 12):
96. Puntuación total en el ítem 2 (va de 0 a 12):
97. Puntuación total en el dominio 1 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
98. Puntuación total en el ítem 3 (va de 0 a 12):
99. Puntuación total en el ítem 4 (va de 0 a 12):
100. Puntuación total en el ítem 5 (va de 0 a 12):
101. Puntuación total en el ítem 6 (va de 0 a 12):
102. Puntuación total en el dominio 2 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
103. Puntuación total en el ítem 7 (va de 0 a 12):
104. Puntuación total en el ítem 8 (va de 0 a 12):
105. Puntuación total en el ítem 9 (va de 0 a 12):
106. Puntuación total en el ítem 10 (va de 0 a 12):
107. Puntuación total en el ítem 11 (va de 0 a 12):
108. Puntuación total en el ítem 12 (va de 0 a 12):
109. Puntuación total en el dominio 3 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
110. Puntuación total en el ítem 13 (va de 0 a 12):
111. Puntuación total en el ítem 14 (va de 0 a 12):
112. Puntuación total en el ítem 15 (va de 0 a 12):
113. Puntuación total en el dominio 4 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
114. Puntuación total en el ítem 16 (va de 0 a 12):
115. Puntuación total en el ítem 17 (va de 0 a 12):
116. Puntuación total en el ítem 18 (va de 0 a 12):
117. Puntuación total en el dominio 5 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
83
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
118. Puntuación total en el ítem 19 (va de 0 a 12):
119. Puntuación total en el ítem 20 (va de 0 a 12):
120. Puntuación total en el ítem 21 (va de 0 a 12):
121. Puntuación total en el dominio 6 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
122. Puntuación total en el ítem 22 (va de 0 a 12):
123. Puntuación total en el ítem 23 (va de 0 a 12):
124. Puntuación total en el ítem 24 (va de 0 a 12):
125. Puntuación total en el dominio 7 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
126. Puntuación total en el ítem 25 (va de 0 a 12):
127. Puntuación total en el ítem 26 (va de 0 a 12):
128. Puntuación total en el dominio 8 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
129. Puntuación total en el ítem 27 (va de 0 a 12):
130. Puntuación total en el ítem 28 (va de 0 a 12):
131. Puntuación total en el ítem 29 (va de 0 a 12):
132. Puntuación total en el ítem 30 (va de 0 a 12):
133. Puntuación total en el dominio 9 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
134. Puntuación total en el BDI-II (0 a 63):
135. ¿Presenta el paciente sentimientos de tristeza (BDI-II-ítem 1 positivo)? (1) Si vs (2) No.
136. ¿Presenta el paciente anhedonia (BDI-II-ítem 4 positivo)? (1) Si vs (2) No.
137. ¿Presenta el paciente depresión ([111,112], ver ANEXO XV)? (1) Depresión mayor vs (2)
Depresión menor vs (3) Depresión subclínica vs (4) No.
138. Puntuación total en el QUIP-RS (0-112):
139. ¿Presenta el paciente un TCI relacionado con el juego? (1) Si vs (2) No.
140. Puntuación en TCI relacionado con el juego (0-16):
141. ¿Presenta el paciente un TCI relacionado con el sexo? (1) Si vs (2) No.
142. Puntuación en TCI relacionado con el sexo (0-16):
143. ¿Presenta el paciente un TCI relacionado con las compras? (1) Si vs (2) No.
144. Puntuación en TCI relacionado con las compras (0-16):
145. ¿Presenta el paciente un TCI relacionado con la comida? (1) Si vs (2) No.
146. Puntuación en TCI relacionado con la comida (0-16):
147. ¿Presenta el paciente un TCI relacionado con el uso de medicación? (1) Si vs (2) No.
84
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
148. Puntuación en TCI relacionado con el uso de medicación (0-16):
149. ¿Presenta el paciente un TCI relacionado con otras conductas (“hobbysm”)? (1) Si vs (2) No.
150. ¿Presenta el paciente un TCI del tipo del “punding”? (1) Si vs (2) No.
151. Puntuación en TCI del tipo del “hobbysm y/o punding” (0-32):
152. ¿Presenta el paciente por tanto un TCI? (1) Si vs (2) No.
153. ¿Cuántos TCIs presenta el paciente?:
154. Puntuación total en la escala de sueño PDSS (0 a 150):
155. Puntuación en la PDSS-ítem 1 (de 0 a 10):
156. Puntuación en la PDSS-ítem 2 (de 0 a 10):
157. Puntuación en la PDSS-ítem 3 (de 0 a 10):
158. Puntuación en la PDSS-ítem 4 (de 0 a 10):
159. Puntuación en la PDSS-ítem 5 (de 0 a 10):
160. Puntuación en la PDSS-ítem 6 (de 0 a 10):
161. Puntuación en la PDSS-ítem 7 (de 0 a 10):
162. Puntuación en la PDSS-ítem 8 (de 0 a 10):
163. Puntuación en la PDSS-ítem 9 (de 0 a 10):
164. Puntuación en la PDSS-ítem 10 (de 0 a 10):
165. Puntuación en la PDSS-ítem 11 (de 0 a 10):
166. Puntuación en la PDSS-ítem 12 (de 0 a 10):
167. Puntuación en la PDSS-ítem 13 (de 0 a 10):
168. Puntuación en la PDSS-ítem 14 (de 0 a 10):
169. Puntuación en la PDSS-ítem 15 (de 0 a 10):
170. Puntuación total en el NPI (0 a 120):
171. Puntuación en el NPI-dominio 1 (delirios, 0 a 12):
172. Puntuación en el NPI-dominio 2 (alucinaciones, 0 a 12):
173. Puntuación en el NPI-dominio 3 (agitación, 0 a 12):
174. Puntuación en el NPI-dominio 4 (depresión-disforia, 0 a 12):
175. Puntuación en el NPI-dominio 5 (ansiedad, 0 a 12):
176. Puntuación en el NPI-dominio 6 (euforia/júbilo, 0 a 12):
177. Puntuación en el NPI-dominio 7 (apatía/indiferencia, 0 a 12):
178. Puntuación en el NPI-dominio 8 (desinhibición, 0 a 12):
85
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
179. Puntuación en el NPI-dominio 9 (irritación/labilidad, 0 a 12):
180. Puntuación en el NPI-dominio 10 (conducta motora sin finalidad, 0 a 12):
181. Puntuación en la VAS-PAIN (0 a 10):
182. ¿El paciente presenta dolor? (1) Si vs (2) No.
183. ¿Cuánto lleva el paciente con dolor? (1) Menos de 3 meses vs (2) Entre 3 meses y 6 meses vs
(3) Entre 6 meses y 2 años vs (4) Más de 2 años vs (5) Sin dolor.
184. Tipo de dolor: (1) Neuropático vs (2) Nociceptivo-somático vs (3) Nociceptivo-visceral vs (4)
Varios tipos de dolor vs (4) No dolor.
185. ¿Tiene el paciente dolor relacionado con la EP? (1) Si, dolor relacionado con la EP vs (2) Si
tiene dolor pero no relacionado con la EP vs (3) No tiene dolor.
186. Tipo de dolor relacionado con la EP [113]: (1) Musculoesquelético vs (2) Distónico vs (3)
Acatísico-discinético vs (4) Neuropático-central vs (5) Neuropático-periférico vs (6) Más de uno
simultáneamente.
187. ¿Tiene el paciente dolor musculoesquelético? (1) Si vs (2) No.
188. ¿Tiene el paciente dolor distónico? (1) Si vs (2) No.
189. ¿Tiene el paciente dolor acatísico-discinético? (1) Si vs (2) No.
190. ¿Tiene el paciente dolor neuropático-central? (1) Si vs (2) No.
191. ¿Tiene el paciente dolor neuropático-periférico? (1) Si vs (2) No.
192. Puntuación en el FOGQ (0 a 24):
193. ¿Presenta el paciente caídas? (1) Si vs (2) No.
194. En el último mes, ¿cuántas caídas ha presentado? (1) Ninguna vs (2) Una caída vs (3) De 1 a 5
caídas vs (4) Más de 5 caídas.
195. Puntuación en la escala ADLS (0 a 100):
196. Grado de dependencia: (1) Completamente independiente (≥ 80) vs (2) Algo dependiente (51 a
80) vs (3) Más dependiente (≤ 50).
6. VARIABLES DE CALIDAD DE VIDA:
197. Puntuación total en el PDQ-39SI (se expresa como un porcentaje, 0 a 100):
198. Puntuación en el PDQ-39SI-dominio 1 (expresado como un porcentaje, 0 a 100):
199. Puntuación en el PDQ-39SI-dominio 2 (expresado como un porcentaje, 0 a 100):
86
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
200. Puntuación en el PDQ-39SI-dominio 3 (expresado como un porcentaje, 0 a 100):
201. Puntuación en el PDQ-39SI-dominio 4 (expresado como un porcentaje, 0 a 100):
202. Puntuación en el PDQ-39SI-dominio 5 (expresado como un porcentaje, 0 a 100):
203. Puntuación en el PDQ-39SI-dominio 6 (expresado como un porcentaje, 0 a 100):
204. Puntuación en el PDQ-39SI-dominio 7 (expresado como un porcentaje, 0 a 100):
205. Puntuación en el PDQ-39SI-dominio 8 (expresado como un porcentaje, 0 a 100):
206. Puntuación en el PQ-10 (0 a 10):
207. Puntuación total en el EUROHIS-QOL 8-item index:
208. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 1:
209. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 2:
210. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 3:
211. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 4:
212. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 5:
213. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 6:
214. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 7:
215. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 8:
7. VARIABLES SÉRICAS-MOLECULARES (ANÁLISIS DE SANGRE):
216. Fecha de la extracción de la determinación:
217. Días entre la evaluación motora-inclusión y esta determinación:
218. Niveles de proteína S-100b:
219. Niveles de TNF-alfa:
220. Niveles de IL-1:
221. Niveles de IL-2:
222. Niveles de IL-6:
223. Niveles de VB12:
224. Niveles de ácido metilmalónico:
225. Niveles de homocisteína:
226. Niveles de PCR (proteína C reactiva):
227. Niveles de ácido úrico:
228. Niveles de ferritina:
229. Niveles de hierro:
87
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
8. VARIABLES DE NEUROIMAGEN:
230. Fecha de la realización de la RM:
231. Días entre la evaluación motora-inclusión y la realización de la RM:
232. Valor del MTAi (Medial Temporal Atrophy Index):
233. Valor de A (media ambos lados):
234. Valor de B (media ambos lados):
235. Valor de C (media ambos lados):
236. Valor del MTAi-derecho:
237. Valor de A-derecho:
238. Valor de B-derecho:
239. Valor de C-derecho:
240. Valor del MTAi-izquierdo:
241. Valor de A-izquierdo:
242. Valor de B-izquierdo:
243. Valor de C-izquierdo:
9. VARIABLES DE LA EVALUACIÓN a los 12 meses (± 1 mes) (EVOLUCIÓN):
244. Fecha de la evaluación:
245. Tiempo (en meses) entre la evaluación motora/inclusión y esta otra evaluación: ejemplo, 12
meses y 15 días, 12,5.
246. Hora de la evaluación motora en OFF (si no es preciso por protocolo, no cubrir; ejemplo, 8:15
horas): 8,15.
247. Puntuación en la UPDRS-III-OFF (si no es preciso por protocolo, no cubrir):
248. Estadio de Hoehn/Yahr-OFF (si no es preciso por protocolo, no cubrir):
249. Hora de la evaluación motora en ON (ejemplo, 10:15 horas): 10,15.
250. Tiempo entre el OFF y el ON (mejor ON) (ejemplo, 1 y 30 minutos): 1,5 (si no es preciso por
protocolo, no cubrir).
251. Puntuación en la UPDRS-III-ON:
252. Estadio de Hoehn/Yahr-ON:
253. Puntuación en la UPDRS-IV:
254. ¿Presenta el paciente complicaciones motoras (fluctuaciones motoras y/o discinesias)? (1) Si vs
(2) No.
255. ¿Presenta el paciente fluctuaciones motoras? (1) Si vs (2) No.
88
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
256. ¿Presenta el paciente discinesias? (1) Si vs (2) No.
257. Dosis equivalente diaria de levodopa (mg/día, [52]):
258. Dosis equivalente del agonista y/o agonistas (mg/día, [52]):
259. ¿Recibe el paciente levodopa? (1) Si vs (2) No.
260. ¿Recibe el paciente un agonista dopaminérgico? (1) Si vs (2) No.
261. ¿Recibe el paciente un IMAO-B? (1) Si vs (2) No.
262. ¿Recibe el paciente un ICOMT? (1) Si vs (2) No.
263. Puntuación total en la NMSS (va de 0 a 360):
264. Puntuación total en el ítem 1 (va de 0 a 12):
265. Puntuación total en el ítem 2 (va de 0 a 12):
266. Puntuación total en el dominio 1 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
267. Puntuación total en el ítem 3 (va de 0 a 12):
268. Puntuación total en el ítem 4 (va de 0 a 12):
269. Puntuación total en el ítem 5 (va de 0 a 12):
270. Puntuación total en el ítem 6 (va de 0 a 12):
271. Puntuación total en el dominio 2 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
272. Puntuación total en el ítem 7 (va de 0 a 12):
273. Puntuación total en el ítem 8 (va de 0 a 12):
274. Puntuación total en el ítem 9 (va de 0 a 12):
275. Puntuación total en el ítem 10 (va de 0 a 12):
276. Puntuación total en el ítem 11 (va de 0 a 12):
277. Puntuación total en el ítem 12 (va de 0 a 12):
278. Puntuación total en el dominio 3 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
279. Puntuación total en el ítem 13 (va de 0 a 12):
280. Puntuación total en el ítem 14 (va de 0 a 12):
281. Puntuación total en el ítem 15 (va de 0 a 12):
282. Puntuación total en el dominio 4 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
283. Puntuación total en el ítem 16 (va de 0 a 12):
284. Puntuación total en el ítem 17 (va de 0 a 12):
285. Puntuación total en el ítem 18 (va de 0 a 12):
286. Puntuación total en el dominio 5 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
287. Puntuación total en el ítem 19 (va de 0 a 12):
89
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
288. Puntuación total en el ítem 20 (va de 0 a 12):
289. Puntuación total en el ítem 21 (va de 0 a 12):
290. Puntuación total en el dominio 6 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
291. Puntuación total en el ítem 22 (va de 0 a 12):
292. Puntuación total en el ítem 23 (va de 0 a 12):
293. Puntuación total en el ítem 24 (va de 0 a 12):
294. Puntuación total en el dominio 7 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
295. Puntuación total en el ítem 25 (va de 0 a 12):
296. Puntuación total en el ítem 26 (va de 0 a 12):
297. Puntuación total en el dominio 8 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
298. Puntuación total en el ítem 27 (va de 0 a 12):
299. Puntuación total en el ítem 28 (va de 0 a 12):
300. Puntuación total en el ítem 29 (va de 0 a 12):
301. Puntuación total en el ítem 30 (va de 0 a 12):
302. Puntuación total en el dominio 9 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
303. Puntuación en la escala ADLS (0 a 100):
304. Grado de dependencia: (1) Completamente independiente (≥ 80) vs (2) Algo dependiente (51 a
80) vs (3) Más dependiente (≤ 50).
10. VARIABLES SOBRE LA HOSPITALIZACIÓN A LOS 12 MESES:
305. ¿Ha presentado el paciente en algún momento durante los 12 meses (365 días) posteriores a su
evaluación basal algún ingreso hospitalario no programado? (1) Si vs (2) No.*
306. Número de ingresos durante los 12 meses (365 días) posteriores a su evaluación basal:
307. Días hasta el ingreso (si varios, el primer ingreso; para calcularlo, se puede ir a
http://www.calendario-365.es/calcular/el-periodo-entre-dos-fechas.html).
*NOTA: el resto de los datos necesarios para el trabajo cuyo objetivo es estudiar los factores predictores de
hospitalización aguda en los pacientes con enfermedad de Parkinson (página 20, objetivo 13 del seguimiento
prospectivo) (estancia media, diagnóstico, servicio, etc…, mayormente descriptivos de la hospitalización) se
proporcionarán en su momento.
……………………………………………………………………………………………………………….
II. VARIABLES DEL CUIDADOR PRINCIPAL DEL PACIENTE:
90
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
* Las variables correspondientes a cada cuidador principal se incluirán en la base de datos del
paquete estadístico con su caso correspondiente (caso 1, 2 , 3, etc…).
1.
Edad (en el momento de inclusión y evaluación):
2.
Sexo: (1) Varón vs (2) Mujer.
3.
Peso (Kgs):
4.
Raza: (1) Caucásica vs (2) Negra vs (3) Asiática vs (4) Otra.
5.
Nivel cultural: (1) Estudios primarios vs (2) Estudios secundarios vs (3) Universitario.
6.
Estado civil: (1) Casado vs (2) Soltero vs (3) Viudo vs (4) Divorciado) vs (5) Otro.
7.
Hábitat: (1) Rural (<5.000 hab) vs (2) Semiurbano (5.000-20.000 hab) vs (3) Urbano (>20.000
hab).
8.
Relación del cuidador con el paciente: (1) Cónyuge vs (2) Hijo/a vs (3) Otro grado de parentesco
familiar vs (4) Otra relación (no familiares).
9.
Tiempo que lleva como cuidador: (1) Menos de un año vs (2) Entre 1 y 5 años vs (3) Más de 5
años y menos de 10 años vs (4) 10 años o más.
10. Tiempo diario de cuidado: (1) Parcial (por las mañanas, tardes…) vs (2) Total (todo el tiempo).
11. Forma de vida en relación con el paciente: (1) Vive con el paciente vs (2) No vive con el
paciente.
12. Actividad laboral: (1) En activo trabajando vs (2) En activo sin trabajo (paro, etc…) vs (3)
Jubilado y/o pensionista vs (4) Otro.
13. Cuidado de otros personas, pacientes y/o niños: (1) Si vs (2) No.
14. Puntuación en el ZCBI (0 a 88):
15. Grado de sobrecarga: (1) Mínima o no sobrecarga (0-20) vs (2) Leve a moderada (21-40) vs (3)
Moderada a severa (41-60) vs (4) Severa (61 a 88).
16. Puntuación en el CSI (0 a 13):
17. Grado de estrés: (1) No alto nivel de estrés (0 a 6) vs (2) Alto nivel de estrés (7 a 13).
18. Puntuación total en el BDI-II (0 a 63):
19. ¿Presenta el cuidador sentimientos de tristeza (BDI-II-ítem 1 positivo)? (1) Si vs (2) No.
20. ¿Presenta el cuidador anhedonia (BDI-II-ítem 4 positivo)? (1) Si vs (2) No.
21. ¿Presenta el cuidador depresión ([111,112], ver ANEXO XIII)? (1) Depresión mayor vs (2)
Depresión menor vs (3) Depresión subclínica vs (4) No.
22. Puntuación en el PQ-10 (0 a 10):
23. Puntuación total en el EUROHIS-QOL 8-item index:
24. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 1:
91
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
25. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 2:
26. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 3:
27. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 4:
28. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 5:
29. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 6:
30. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 7:
31. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 8:
……………………………………………………………………………………………………………….
III. VARIABLES DEL CONTROL:
* Las variables correspondientes a cada control se incluirán en la base de datos del paquete
estadístico como un caso más (igual que los pacientes).
1. DATOS DE IDENTIFICACIÓN:
1.
Número-dato asignado al control; ejemplo, control 2 del centro 5 del listado: c5.c2.
2.
Número asignado al investigador principal del centro; ejemplo, centro 4 del listado: i4.
3.
Comunidad Autónoma (donde está el centro participante):
4.
Tipo de sujeto: (1) Caso con/sin cuidador vs (2) Control.
2. VARIABLES EPIDEMIOLÓGICAS:
5.
Fecha de nacimiento:
6.
Edad (en el momento de inclusión y evaluación):
7.
Sexo: (1) Varón vs (2) Mujer.
8.
Peso (Kgs):
9.
Raza: (1) Caucásica vs (2) Negra vs (3) Asiática vs (4) Otra.
10. Nivel cultural: (1) Estudios primarios vs (2) Estudios secundarios vs (3) Universitario.
11. Estado civil: (1) Casado vs (2) Soltero vs (3) Viudo vs (4) Divorciado) vs (5) Otro.
12. Hábitat: (1) Rural (<5.000 hab) vs (2) Semiurbano (5.000-20.000 hab) vs (3) Urbano (>20.000
hab).
13. Forma de vida: (1) Solo vs (2) Con el cónyuge vs (3) Con hijo/a vs (4) Otro.
3. VARIABLES RELACIONADAS CON SUS ENFERMEDADES Y ANTECEDENTES:
14. Número de tratamientos en total:
15. Número de pastillas al día en total (todos los medicamentos):
92
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
16. ¿Recibe el sujeto tratamiento antidepresivo? (1) Si vs (2) No.
17. ¿Recibe el sujeto tratamiento ansiolítico? (1) Si vs (2) No.
18. ¿Recibe el sujeto tratamiento antipsicótico? (1) Si vs (2) No.
19. ¿Qué antidepresivo recibe? (1) Ninguno vs (2) ISRS vs (3) Dual (ISRSyN) vs (4) Tricíclico vs (5)
Heterocíclico vs (6) Otro vs (7) Varios (más de uno de diferente grupo).
20. ¿Qué antipsicótico recibe? (1) Ninguno vs (2) Quetiapina vs (3) Clozapina vs (4) Risperidona vs
(5) Otro antipsicótico atípico vs (6) Un antipsicótico clásico vs (7) Varios (más de uno).
21. ¿Recibe el sujeto tratamiento analgésico y/o antinflamatorio o de otro tipo (antiepilépticos) para
el dolor? (1) Si vs (2) No.
22. ¿Qué analgesia recibe? (1) Antiinflamatorios vs (2) Analgésicos no antiinflamatorios vs (3)
Mórficos vs (4) Antiepilépticos vs (5) Varios (dos o más) vs (6) Ninguno.
23. Antecedentes de HTA: (1) Si vs (2) No.
24. Antecedentes de DM: (1) Si vs (2) No.
25. Antecedentes de DLP: (1) Si vs (2) No.
26. Antecedentes de hiperuricemia: (1) Si vs (2) No.
27. Antecedentes de cardiopatía (isquémica, valvular y/o hipertensiva): (1) Si vs (2) No.
28. Antecedentes de arritmia (fibrilación auricular, flutter, otra): (1) Si vs (2) No.
29. Antecedentes de consumo de tabaco: (1) Si vs (2) vs (3) Exfumador.
30. Número de cigarrillos/día:
31. Antecedentes de consumo de alcohol: (1) Bebedor moderado (< 40 g/día en hombres y 24 g/día
en mujeres) vs (2) Bebedor excesivo (más de 40 y 24) vs (3) No bebedor.
32. Presenta el sujeto datos clínicos (preguntado de forma específica y dirigida por el neurólogo
investigador principal) sugestivos de trastorno del sueño en fase REM: (1) Si vs (2) No.
4. VARIABLES DE LA EVALUACIÓN NO MOTORA:
33. Fecha de la evaluación:
34. Hora de la evaluación (inicio de la misma):
35. Tiempo de evaluación (minutos):
36. Puntuación total en la PD-CRS:
37. Puntuación fronto-subcortical en la PD-CRS:
38. Puntuación cortical posterior en la PD-CRS:
39. Puntuación en la PD-CRS-memoria verbal inmediata:
93
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
40. Puntuación en la PD-CRS-denominación por confrontación:
41. Puntuación en la PD-CRS-atención mantenida:
42. Puntuación en la PD-CRS-memoria de trabajo:
43. Puntuación en la PD-CRS-dibujo espontáneo de un reloj:
44. Puntuación en la PD-CRS-copia de un reloj:
45. Puntuación en la PD-CRS-memoria verbal diferida:
46. Puntuación en la PD-CRS-fluencia verbal alternante:
47. Puntuación en la PD-CRS-fluencia verbal de acción:
48. ¿Hay deterioro cognitivo [55,81] (ANEXOS IX y X)? (1) No vs (2) Deterioro cognitivo leve vs (3)
Demencia.
49. Tiempo en resolver el puzzle (minutos): ejemplo, 4 minutos y 33 segundos, 4,55.
50. Número de piezas bien colocadas al minuto:
51. Número de piezas bien colocadas a los 2 minutos:
52. Número de piezas bien colocadas a los 3 minutos:
53. Número de piezas bien colocadas a los 4 minutos:
54. Número de piezas bien colocadas a los 5 minutos:
55. ¿Practica el sujeto de forma habitual la resolución de puzzles? (1) Si vs (2) No.
56. ¿Tiene el sujeto alguna limitación visual que le condicione? (1) Si vs (2) No.
57. Puntuación total en la NMSS (va de 0 a 360):
58. Puntuación total en el ítem 1 (va de 0 a 12):
59. Puntuación total en el ítem 2 (va de 0 a 12):
60. Puntuación total en el dominio 1 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
61. Puntuación total en el ítem 3 (va de 0 a 12):
62. Puntuación total en el ítem 4 (va de 0 a 12):
63. Puntuación total en el ítem 5 (va de 0 a 12):
64. Puntuación total en el ítem 6 (va de 0 a 12):
65. Puntuación total en el dominio 2 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
66. Puntuación total en el ítem 7 (va de 0 a 12):
67. Puntuación total en el ítem 8 (va de 0 a 12):
68. Puntuación total en el ítem 9 (va de 0 a 12):
69. Puntuación total en el ítem 10 (va de 0 a 12):
94
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
70. Puntuación total en el ítem 11 (va de 0 a 12):
71. Puntuación total en el ítem 12 (va de 0 a 12):
72. Puntuación total en el dominio 3 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
73. Puntuación total en el ítem 13 (va de 0 a 12):
74. Puntuación total en el ítem 14 (va de 0 a 12):
75. Puntuación total en el ítem 15 (va de 0 a 12):
76. Puntuación total en el dominio 4 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
77. Puntuación total en el ítem 16 (va de 0 a 12):
78. Puntuación total en el ítem 17 (va de 0 a 12):
79. Puntuación total en el ítem 18 (va de 0 a 12):
80. Puntuación total en el dominio 5 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
81. Puntuación total en el ítem 19 (va de 0 a 12):
82. Puntuación total en el ítem 20 (va de 0 a 12):
83. Puntuación total en el ítem 21 (va de 0 a 12):
84. Puntuación total en el dominio 6 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
85. Puntuación total en el ítem 22 (va de 0 a 12):
86. Puntuación total en el ítem 23 (va de 0 a 12):
87. Puntuación total en el ítem 24 (va de 0 a 12):
88. Puntuación total en el dominio 7 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
89. Puntuación total en el ítem 25 (va de 0 a 12):
90. Puntuación total en el ítem 26 (va de 0 a 12):
91. Puntuación total en el dominio 8 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
92. Puntuación total en el ítem 27 (va de 0 a 12):
93. Puntuación total en el ítem 28 (va de 0 a 12):
94. Puntuación total en el ítem 29 (va de 0 a 12):
95. Puntuación total en el ítem 30 (va de 0 a 12):
96. Puntuación total en el dominio 9 (expresado como un porcentaje, va de 0 a 100):
97. Puntuación total en el BDI-II (0 a 63):
98. ¿Presenta el sujeto sentimientos de tristeza (BDI-II-ítem 1 positivo)? (1) Si vs (2) No.
99. ¿Presenta el sujeto anhedonia (BDI-II-ítem 4 positivo)? (1) Si vs (2) No.
100. ¿Presenta el sujeto depresión ([111,112], ver ANEXO XV)? (1) Depresión mayor vs (2)
Depresión menor vs (3) Depresión subclínica vs (4) No.
95
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
101. Puntuación total en el QUIP-RS (0-112):
102. ¿Presenta el sujeto un TCI relacionado con el juego? (1) Si vs (2) No.
103. Puntuación en TCI relacionado con el juego (0-16):
104. ¿Presenta el sujeto un TCI relacionado con el sexo? (1) Si vs (2) No.
105. Puntuación en TCI relacionado con el sexo (0-16):
106. ¿Presenta el sujeto un TCI relacionado con las compras? (1) Si vs (2) No.
107. Puntuación en TCI relacionado con las compras (0-16):
108. ¿Presenta el sujeto un TCI relacionado con la comida? (1) Si vs (2) No.
109. Puntuación en TCI relacionado con la comida (0-16):
110. ¿Presenta el sujeto un TCI relacionado con el uso de medicación? (1) Si vs (2) No.
111. Puntuación en TCI relacionado con el uso de medicación (0-16):
112. ¿Presenta el sujeto un TCI relacionado con otras conductas (“hobbysm”)? (1) Si vs (2) No.
113. ¿Presenta el sujeto un TCI del tipo del “punding”? (1) Si vs (2) No.
114. Puntuación en TCI del tipo del “hobbysm y/o punding” (0-32):
115. ¿Presenta el sujeto por tanto un TCI? (1) Si vs (2) No.
116. ¿Cuántos TCIs presenta el sujeto?:
117. Puntuación total en la escala de sueño PDSS (0 a 150):
118. Puntuación en la PDSS-ítem 1 (de 0 a 10):
119. Puntuación en la PDSS-ítem 2 (de 0 a 10):
120. Puntuación en la PDSS-ítem 3 (de 0 a 10):
121. Puntuación en la PDSS-ítem 4 (de 0 a 10):
122. Puntuación en la PDSS-ítem 5 (de 0 a 10):
123. Puntuación en la PDSS-ítem 6 (de 0 a 10):
124. Puntuación en la PDSS-ítem 7 (de 0 a 10):
125. Puntuación en la PDSS-ítem 8 (de 0 a 10):
126. Puntuación en la PDSS-ítem 9 (de 0 a 10):
127. Puntuación en la PDSS-ítem 10 (de 0 a 10):
128. Puntuación en la PDSS-ítem 11 (de 0 a 10):
129. Puntuación en la PDSS-ítem 12 (de 0 a 10):
130. Puntuación en la PDSS-ítem 13 (de 0 a 10):
131. Puntuación en la PDSS-ítem 14 (de 0 a 10):
96
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
132. Puntuación en la PDSS-ítem 15 (de 0 a 10):
133. Puntuación total en el NPI (0 a 120):
134. Puntuación en el NPI-dominio 1 (delirios, 0 a 12):
135. Puntuación en el NPI-dominio 2 (alucinaciones, 0 a 12):
136. Puntuación en el NPI-dominio 3 (agitación, 0 a 12):
137. Puntuación en el NPI-dominio 4 (depresión-disforia, 0 a 12):
138. Puntuación en el NPI-dominio 5 (ansiedad, 0 a 12):
139. Puntuación en el NPI-dominio 6 (euforia/júbilo, 0 a 12):
140. Puntuación en el NPI-dominio 7 (apatía/indiferencia, 0 a 12):
141. Puntuación en el NPI-dominio 8 (desinhibición, 0 a 12):
142. Puntuación en el NPI-dominio 9 (irritación/labilidad, 0 a 12):
143. Puntuación en el NPI-dominio 10 (conducta motora sin finalidad, 0 a 12):
144. Puntuación en la VAS-PAIN (0 a 10):
145. ¿El sujeto presenta dolor? (1) Si vs (2) No.
146. ¿Cuánto lleva el sujeto con dolor? (1) Menos de 3 meses vs (2) Entre 3 meses y 6 meses vs (3)
Entre 6 meses y 2 años vs (4) Más de 2 años vs (5) Sin dolor.
147. Tipo de dolor: (1) Neuropático vs (2) Nociceptivo-somático vs (3) Nociceptivo-visceral vs (4)
Varios tipos de dolor vs (4) No dolor.
148. Puntuación en el FOGQ (0 a 24):
149. ¿Presenta el sujeto caídas? (1) Si vs (2) No.
150. En el último mes, ¿cuántas caídas ha presentado? (1) Ninguna vs (2) Una caída vs (3) De 1 a 5
caídas vs (4) Más de 5 caídas.
151. Puntuación en la escala ADLS (0 a 100):
152. Grado de dependencia: (1) Completamente independiente (≥ 80) vs (2) Algo dependiente (51 a
80) vs (3) Más dependiente (≤ 50).
5. VARIABLES DE CALIDAD DE VIDA:
153. Puntuación en el PQ-10 (0 a 10):
154. Puntuación total en el EUROHIS-QOL 8-item index:
97
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
155. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 1:
156. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 2:
157. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 3:
158. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 4:
159. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 5:
160. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 6:
161. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 7:
162. Puntuación en el EUROHIS-QOL 8-item index-item 8:
6. VARIABLES SÉRICAS-MOLECULARES (ANÁLISIS DE SANGRE):
163. Fecha de la extracción de la determinación:
164. Días entre la evaluación y esta determinación:
165. Niveles de proteína S-100b:
166. Niveles de TNF-alfa:
167. Niveles de IL-1:
168. Niveles de IL-2:
169. Niveles de IL-6:
170. Niveles de VB12:
171. Niveles de ácido metilmalónico:
172. Niveles de homocisteína:
173. Niveles de PCR (proteína C reactiva):
174. Niveles de ácido úrico:
175. Niveles de ferritina:
176. Niveles de hierro:
7. VARIABLES DE NEUROIMAGEN:
177. Fecha de la realización de la RM:
178. Días entre la evaluación y la realización de la RM:
179. Valor del MTAi (Medial Temporal Atrophy Index):
180. Valor de A (media ambos lados):
181. Valor de B (media ambos lados):
182. Valor de C (media ambos lados):
98
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
183. Valor del MTAi-derecho:
184. Valor de A-derecho:
185. Valor de B-derecho:
186. Valor de C-derecho:
187. Valor del MTAi-izquierdo:
188. Valor de A-izquierdo:
189. Valor de B-izquierdo:
190. Valor de C-izquierdo:
8. VARIABLES SOBRE LA HOSPITALIZACIÓN A LOS 12 MESES:
191. ¿Ha presentado el sujeto en algún momento durante los 12 meses (365 días) posteriores a su
evaluación basal algún ingreso hospitalario no programado? (1) Si vs (2) No.*
192. Número de ingresos durante los 12 meses (365 días) posteriores a su evaluación basal:
193. Días hasta el ingreso (si varios, el primer ingreso; para calcularlo, se puede ir a
http://www.calendario-365.es/calcular/el-periodo-entre-dos-fechas.html):
*NOTA: el resto de los datos necesarios para el trabajo cuyo objetivo es estudiar los factores predictores de
hospitalización aguda en los pacientes con enfermedad de Parkinson (frente a los sujetos control) (página 20, objetivo
13 del seguimiento prospectivo) (estancia media, diagnóstico, servicio, etc…, mayormente descriptivos de la
hospitalización) se proporcionarán en su momento.
……………………………………………………………………………………………………………….
*NOTA: El análisis de los datos de volumetría y genéticos se llevará a cabo por el equipo del Dr. Pablo Mir
(laboratorio 104-Trastornos del Movimiento-Instituto de Biomedicina de Sevilla-Hospital Universitario
Virgen del Rocío) y no constan en el presente CRD.
99
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO XIII. TABLA RESUMEN DEL PLAN DE TRABAJO
Evaluaciones
Criterios in/exclusión
Basal
12 m
24 m
36 m
48 m
60 m
P; C
Hoehn&Yahr
P
P
P
P
P
P
UPDRS-III y UPDRS-IV
P
P
P
P
P
P
MMSE
P; C
P; C
P; C
P; C
PD-CRS
P; C
P; C
P; C
P; C
Prueba del puzzle
P; C
P; C
P; C
P; C
NMSS
P; C
P; C
P; C
BDI-II
P; Cp; C
P; Cp; C
P; Cp; C
P; Cp; C
QUIP-RS
P; C
P; C
P; C
P; C
PDSS
P; C
P; C
P; C
P; C
NPI
P; C
P; C
P; C
P; C
VAS-Pain y VAFS
P; C
P; C
P; C
P; C
FOGQ
P; C
P; C
P; C
P; C
ADLS
P; C
P; C
P; C
PDQ-39
P; C
P; C
P; C
P; C
PQ-10
P; Cp; C
P; Cp; C
P; Cp; C
P; Cp; C
EUROHIS-QOL 8 item index
P; Cp; C
P; Cp; C
P; Cp; C
P; Cp; C
ZCBI
Cp
Cp
Cp
Cp
CSI
Cp
Cp
Cp
Cp
Muestras-marcadores séricos
P; C
Muestras-estudios genéticos
P; C
RM craneal
P; C
P
P
P; C
P; C
P
P
P; C
P; C
P, paciente; Cp, cuidador principal; C, control.
ADLS, Schwab & England Activities of Daily Living Scale; BDI, Beck Depression Inventory;
CSI, Caregiver Strain Index; FOGQ, Freezing of Gait Questionnaire; HY, Hoenh and Yahr;
NMSS, Non-Motor Symptoms Scale; NPI, Neuropsychiatric Inventory; PD-CRS, Parkinson´s
Disease Cognitive Rating Scale; PDQ-39SI, Parkinson´s disease Quality of Life Questionnaire
Summary Index; QUIP-RS, Questionnaire for Impulsive-Compulsive Disorders in Parkinson's
Disease-Rating Scale; PDSS, Parkinson´s Disease Sleep Scale; UPDRS, Unified Parkinson´s
Disease Rating Scale; VAFS, Visual Analog Fatigue Scale; VAS-Pain, Visual Analog ScalePain; ZCBI, Zarit Caregiver Burden Inventory.
100
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO
XIV.
PREDOMINANTE.
DEFINICIÓN
DEL
HEMICUERPO
Se definirá el hemicuerpo predominante atendiendo a las puntuaciones de los ítems de
la UPDRS-III (pacientes fluctuantes en estado OFF medicación y para los no fluctuantes en
estado ON medicación) sobre temblor en extremidades de reposo (3.20) y de acción (3.21),
rigidez en extremidades (3.22) y cinesia en extremidades (3.23 a 3.26). Se comparará el
sumatorio de las puntuaciones del lado derecho con el lado izquierdo. Se definen los siguientes
fenotipos:
i.
Asimétrico de predominio derecho leve a moderado: cociente derecha/izquierda
> 1 pero < 3.
ii.
Asimétrico
de
predominio
izquierdo
leve
a
moderado:
cociente
izquierda/derecha > 1 pero < 3.
iii.
Asimétrico de predominio derecho marcado: cociente derecha/izquierda ≥ 3.
iv.
Asimétrico de predominio izquierdo marcado: cociente izquierda/derecha ≥ 3.
v.
Simétrico: cociente derecha/izquierda = 1.
Ejemplo:
Paciente con puntuación en la UPDRS-III:
. 3.20-derecho: 2 (temblor de reposo en ESD) + 1 (temblor de reposo en EID).
. 3.20-izquierdo: 0 + 0 (sin temblor de reposo en hemicuerpo izquierdo).
. 3.21-derecho: 0 (sin temblor de acción).
. 3.21-izquierdo: 0 (sin temblor de acción).
. 3.22-derecho: 3 (rigidez en ESD) + 2 (rigidez en EID).
. 3.22-izquierdo: 1 (rigidez en ESI) + 1 (rigidez en EII).
. 3.23-derecho: 2 (golpeteo de dedos con mano derecha).
. 3.23-izquierdo: 1 (golpeteo de dedos con mano izquierda).
. 3.24-derecho: 1 (abrir y cerrar mano derecha).
. 3.24-izquierda: 0 (sin alteraciones para abrir y cerrar la mano izquieda).
. 3.25-derecha: 1 (pronación-supinación de la ESD).
. 3.25-izquierda: 0 (sin alteraciones para la pronación-supinación de la ESI).
. 3.26-derecha: 2 (agilidad con la EID).
. 3.26-izquierda: 1 (agilidad con la EII).
Cociente derecha/izquierda = 3 (temblor) + 5 (rigidez) + 6 (cinesia) / 0 + 2 + 2 = 14
/ 4 = 3.5 (luego es un fenotipo asimétrico de predominio derecho marcado el ser ≥
3).
101
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
ANEXO XV. CLASIFICACIÓN DEL ESTADO EMOCIONAL
ATENDIENDO AL BDI.
Clasificaremos a los pacientes según la puntuación del BDI-II en las siguientes
categorías:
1. Depresión mayor: De 5 a 9 síntomas del BDI (se refiere a los síntomas 1, 4, 5, 9, 13,
15, 16, 17 y 18) presentes siendo uno de ellos obligatoriamente el 1 (sentimiento de
tristeza) ó 4 (anhedonia) durante > 2 semanas (DSM-IV) (el cuestionario pregunta por
el mes previo) [111].
2. Depresión menor: De 2 a 4 síntomas del BDI (se refiere a los síntomas 1, 4, 5, 9, 13,
15, 16, 17 y 18) presentes siendo uno de ellos obligatoriamente el 1 (sentimiento de
tristeza) ó 4 (anhedonia) durante > 2 semanas (DSM-IV) (el cuestionario pregunta por
el mes previo) [111].
3. Depresión subclínica: De 2 a 4 síntomas del BDI (se refiere a los síntomas 1, 4, 5, 9,
13, 15, 16, 17 y 18) sin estar presentes ni el 1 (sentimiento de tristeza) ni el 4
(anhedonia) (criterios de Judd) [112].
102
Protocolo del estudio COPPADIS.2015.v2 de 28 de enero de 2015
Seguimiento prospectivo de la cohorte
01
5
2015
> 30 centros nacionales
± 1 hora
31
8
2016
Pacientes
n= ± 800
1) Criterios in/exclusión (MMSE)
2) Recogida de datos
3) HY-OFF, UPDRS-III-OFF*
4) HY-ON, UPDRS-III-ON*
5) UPDRS-IV
6) Consentimiento informado
n= ± 800
1) PD-CRS
7) NPI
2) Puzzle
8) VAS-Pain y VAFS
3) NMSS
9) FOGQ
4) BDI-II
10) ADLS
5) QUIP-RS
11) PDQ-39SI
6) PDSS
12) PQ-10 y EUROHIS-QOL 8 item-index
± 2.5 horas (paciente, 2A)
± 3 horas (paciente + cuidador, 2A + 2B)
± 2.25 horas (control, 2C)
1) ZCBI
2) CSI
3) BDI-II
4) PQ-10 y EUROHIS-QOL 8 item-index
n= ± 300
Cuidadores
n= ± 600
1) MMSE
7) PDSS
2) PD-CRS
8) NPI
3) Puzzle
9) VAS-Pain y VAFS
4) NMSS
10) FOGQ
5) BDI-II
11) ADLS
6) QUIP-RS
12) PQ-10 y EUROHIS-QOL 8 item-index
Controles
n= ± 400
= marcadores moleculares
n= ± 100
= estudio genético
n= ± 800 pacientes (± 300 RM + sangre)
n= ± 600 Cuidadores
n= ± 400 controles (± 100 RM + sangre)
= marcadores moleculares
= estudio genético
n= ± 800 pacientes
n= ± 300 (RM + sangre)
12 ± 1m
24 ± 1 m
36 ± 2 m
1) HY-OFF, UPDRS-III-OFF*
1) HY-OFF, UPDRS-III-OFF*
1) HY-OFF, UPDRS-III-OFF*
1) HY-OFF, UPDRS-III-OFF*
2) HY-ON, UPDRS-III-ON*
2) HY-ON, UPDRS-III-ON*
2) HY-ON, UPDRS-III-ON*
2) HY-ON, UPDRS-III-ON*
3) UPDRS-IV
3) UPDRS-IV
3) UPDRS-IV
3) UPDRS-IV
4) NMSS
4) MMSE, PD-CRS, puzzle
4) NMSS
4) MMSE, PD-CRS, puzzle
5) ADLS
5) BDI-II, NPI, QUIP-RS
5) ADLS
5) BDI-II, NPI, QUIP-RS
60 ± 3 m
6) NMSS, PDSS, VAS-Pain, VAFS
6) NMSS, PDSS, VAS-Pain, VAFS
7) FOGQ
7) FOGQ
8) ADLS
8) ADLS
9) PDQ-39SI, PQ-10 y EUROHIS-QOL
9) PDQ-39SI, PQ-10 y EUROHIS-QOL
n= ± 600 cuidadores
24 ± 1 m
Evaluación completa ± = basal (clínica, sérica y neuroimagen)
48 ± 2 m
60 ± 3 m
1) ZCBI y CSI
1) ZCBI y CSI
1) ZCBI y CSI
2) BDI-II
2) BDI-II
2) BDI-II
3) PQ-10 y EUROHIS-QOL
3) PQ-10 y EUROHIS-QOL
3) PQ-10 y EUROHIS-QOL
n= ± 400 controles
n= ± 100
48 ± 2 m
24 ± 1 m
48 ± 2 m
1) MMSE, PD-CRS, puzzle
1) MMSE, PD-CRS, puzzle
2) BDI-II, NPI, QUIP-RS
2) BDI-II, NPI, QUIP-RS
4) NMSS, PDSS, VAS-Pain, VAFS
4) NMSS, PDSS, VAS-Pain, VAFS
5) FOGQ
5) FOGQ
6) ADLS
6) ADLS
7) PQ-10 y EUROHIS-QOL
7) PQ-10 y EUROHIS-QOL
60 ± 3 m