Anestesia Obstétrica UC Temas Situaciones graves durante el embarazo Dr. Héctor J. Lacassie Introducción El embarazo es un proceso natural aunque no necesariamente fisiológico. Se asocia a patologías que tienen asociada morbi-mortalidad materna y fetal. La cifras de mortalidad materna global indican que mueren cerca de 500.000 madres al año en el mundo como resultado de alguna complicación durante el embarazo (1). Las causas más frecuentes de mortalidad materna pueden verse en la tabla 1. Todas ellas implican que en algún momento de su evolución van a estar hospitalizadas en una unidad de cuidados intensivos. Las cifras globales de admisión a una UCI en los países industrializados es de 0,12 a 1,5% de los embarazos (1, 2). De los ingresos a la unidad de cuidados intensivos, aproximadamente un 1% son pacientes obstétricas. Sus diagnósticos de ingreso pueden verse en la tabla 2. En la presente revisión se describirán los cuadros potencialmente más graves durante el embarazo: Sufrimiento fetal agudo, hemorragia obstétrica y embolia de líquido amniótico. Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Inicio Embolía pulmonar Síndrome hipertensivo del embarazo Hemorragias Infecciones-Sepsis Complicaciones por abortos Accidente vascular encefálico Causas anestésicas Cardiopatías Otras Tabla 1. Causas de mortalidad materna ordenadas por frecuencia Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo z Síndrome hipertensivo del embarazo z Síndrome de HELLP* (7) z Preeclampsia grave (1) z Inercia Uterina (4) z Aborto séptico (3) z Paro cardio-respiratorio z Shock anafiláctico (2) z Embolia amniótica (1) z Accidente vascular encefálico z Trombosis de seno venoso (2) z Hematoma lóbulo frontal (1) z Abdomen agudo z Fiebre tifoidea (1) z Obstrucción intestinal (1) z Embarazo tubario roto (1) z Infección herida operatoria (1) z Obito fetal (1) Tabla 2. Diagnósticos de ingreso de pacientes obstétricas a la unidad de cuidados intensivos en el período 1997-2000. n=27. Nº de casos entre paréntesis *HELLP: Acrónimo para hemólisis, elevación de enzimas hepáticas (elevated liver enzimes), trombopenia (low platellet count) Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Inicio Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Sufrimiento Fetal Agudo Es un término muy usado pero vagamente definido. Corresponde a una asfixia fetal progresiva que de no ser corregida resultará en la descompensación de las respuestas fisiológicas produciendo daño permanente al sistema nervioso central, daño a otros órganos y finalmente la muerte. Como definición operacional se puede decir que la asfixia fetal es la condición resultante de una falla en el intercambio gaseoso y cuyo marcador bioquímico es la acidosis mixta asociada a hipoxemia. El diagnóstico clínico del cuadro en el recién nacido se establece según los criterios de la tabla 3. Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo 1. Acidosis metabólica o mixta grave (pH<7.0) en muestra de sangre de arteria umbilical (valores normales en tabla 1). 2. Persistencia de puntaje de Apgar menor a 3 por más de 5 min. 3. Presencia de síntomas neurológicos como convulsiones, hipotonía o coma. 4. Presencia de compromiso multiorgánico Tabla 3. Criterios diagnósticos de asfixia neonatal (3) Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo La detección de lo anterior durante el trabajo de parto estará dada por cambios característicos en el registro cardíaco fetal, que no se modifiquen en el tiempo, meconio en el líquido amniótico y la medición de pH sanguíneo fetal durante el trabajo de parto. La correlación clínica entre pH y situación clínica puede verse en la tabla 4. La conducta a seguir durante el trabajo de parto estará dada por el registro de frecuencia cardíaca fetal y las mediciones de pH de cuero cabelludo cuando estén indicadas. La definición de sufrimiento fetal agudo en esta situación será un pH menor a 7.25, lo que obligará a tomar medidas terapéuticas que variarán según la gravedad de la acidosis y su respuesta a las maniobras terapéuticas. Inicio Tratamiento El tratamiento dependerá de la gravedad del cuadro. Inicialmente se puede intentar una reanimación intrauterina que de no ser efectiva se debe proceder a la extracción del feto por la vía más adecuada en el momento. Reanimación intrauterina Es el tratamiento materno para revertir aquella situación que esté repercutiendo en el bienestar fetal. Entre las medidas a adoptar se encuentran: Lateralización materna para evitar o aliviar la posible compresión aorto-cava (síndrome de hipotensión supina) o de cordón umbilical, administración de oxígeno a la madre para aumentar el aporte de oxígeno al feto, prevención o tratamiento de hipotensión materna, suspensión de oxitócicos y considerar el uso de tocolíticos. Si con estas maniobras no se logra revertir el problema, se debe interrumpir el embarazo en forma urgente, para lo que se dispone de 20 minutos desde la decisión de operar hasta el nacimiento, como han sido las últimas recomendaciones de la Sociedad Alemana de Obstetricia y Ginecología (4). Sobre este lapso de tiempo, el bienestar fetal se deteriorará rápidamente. Anestesia para Sufrimiento Fetal Agudo Como se trata de una situación de emergencia, se debe pedir ayuda para agilizar los tiempos anestésicos, quirúrgicos y otros. La monitorización será la estándar para cualquier procedimiento quirúrgico, es decir presión arterial no invasiva, electrocardiografía, oximetría de pulso y capnografía en caso del uso de anestesia general. Se debe asegurar una vía venosa de grueso calibre previo al inicio de la anestesia. Las normas del Departamento de Anestesiología de la Universidad Católica de Chile para la anestesia de emergencia para operación cesárea se puede ver en la tabla 6. Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Finalmente, dependiendo de la disponibilidad de neonatólogo, el anestesiólogo tendrá que participar en la reanimación neonatal, por lo que el algoritmo de reanimación neonatal debe ser conocido (figura 1). Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Inicio 1. Un intento de anestesia subaracnoídea por el anestesiólogo de mayor experiencia presente en el pabellón: Fentanyl 20 ug asociado a bupivacaína 7,5 a 9 mg o bien lidocaína hiperbárica 60-80 mg. 2. Mientras se realiza el intento de anestesia subaracnoídea, un ayudante carga drogas para una anestesia general: Un hipnótico (propofol o tiopental), succinilcolina, atropina, lidocaína y fentanyl. 3. Si falla la punción subaracnoídea, se induce la anestesia general con técnica de inducción de secuencia rápida, con presión cricoídea. Una vez dormida la paciente, se debe iniciar la cirugía y extraer al feto lo antes posible. La intubación es con un tubo orotraqueal nº 6.5 o 7.0. 4. Se conecta a ventilación mecánica y se aportan gases halogenados en concentración de 1 concentración alveolar mínima (CAM) o menos, asociado a óxido nitroso. 5. Tratamiento específico de la condición desencadenante del cuadro asfíctico si corresponde (sangrados, embolías, etc). Tabla 6. Normas de la Pontificia Universidad Católica de Chile para la operación cesárea de urgencia. Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Figura. Algoritmo de reanimación neonatal. fc : Frecuencia cardíaca; TOT: Tubo orotraqueal; VPP : Ventilación a presión positiva; MC: Masaje cardíaco. Registro de FCF Condición neonatal pH normal (tabla 5) Normal Normal pH: 7.25-7.35 Neonatos vigorosos Normal pH: 7.20-7.25 Neonatos en 70% Desaceleraciones variables simples normales de los Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo o casos. El resto con puntaje de Apgar < 7 al minuto de vida tardías transitorias con variabilidad conservada pH: 7.10-7.20 80% con puntaje de Apgar < 7 al minuto de vida Desaceleraciones variables complicadas o tardías persistentes con pérdida de la variabilidad pH: <7.10 90% con puntaje de Apgar < 7 al minuto de vida. Pronóstico ominoso Tabla 4. Correlación entre pH fetal, registro de frecuencia cardiaca fetal (FCF) y resultado neonatal. Inicio Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Vena umbilical Arteria umbilical (promedio }DS) (promedio }DS) pH 7.34+/-0.03 7.27+/-0.04 PCO2 (mmHg) 40+/-7 49+/-9 PO2 (mmHg) 30+/-7 15+/-6 BE (mEq/lt) -3+/-2 -4+/-3 Tabla 5. Gases sanguíneos normales de cordón umbilical en partos por cesárea electiva en recién nacidos de término (3). Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Hemorragia Obstétrica Definición Es la hemorragia que resulta del sangrado del lecho placentario o como consecuencia del traumatismo al tracto genital durante el parto. Se escapa a esta definición la inserción velamentosa del cordón umbilical (vasa previa), que produce un sangrado fetal, a diferencia de los otros casos en que es materna (ruptura uterina, inercia uterina, inversión uterina y lesión del canal del parto) o mixta (desprendimiento prematuro de placenta normoinserta). Inicio Clínica La forma de presentación de los casos graves generalmente es con shock hipovolémico, sin embargo el DPPNI se puede acompañar de coagulación intravascular diseminada por el paso de tromboplastina tisular a través del lecho placentario a la circulación materna. El cuadro de inercia uterina puede ser la primera manifestación de una embolia de líquido amniótico. A su vez, el cuadro hemorragíparo puede perpetuarse debido al uso de derivados hemáticos en grandes cantidades, hipotensión prolongada, hipotermia y el cuadro de base. Tratamiento La reanimación es sobre la base del control de la vía aérea, aporte de volumen efectivo intravascular, optimización del transporte de oxígeno y uso de drogas vasoactivas, una vez normalizada la volemia de la paciente. El tratamiento es de soporte hasta que la fuente de sangrado esté controlada, que generalmente es el útero. Acretismo Placentario Este cuadro corresponde a una implantación placentaria anormal, donde las vellosidades trofoblásticas atraviesan la decidua endometrial. La gravedad del cuadro dependerá de la magnitud de la invasión, donde se reconocen tres grupos: Placenta acreta, donde la placenta está adherida al miometrio pero sin invadirlo; Placenta increta: la placenta está en la profundidad del Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo miometrio; Placenta percreta: La placenta atraviesa el miometrio hasta la serosa e incluso puede invadir órganos vecinos (5)(figura 2). Figura 2: Tipos de acretismo placentario y su frecuencia relativa. Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Epidemiología Inicio La incidencia de acretismo placentario está estrechamente relacionada a la presencia de placenta previa, de hecho, 75% de las pacientes que presentan acretismo placentario, tienen este antecedente (6) . A su vez, la incidencia de placenta previa tiene una estrecha relación con el número de cesáreas anteriores (tabla 7). Nº Cesáreas Placenta previa (%) 1 0.65 2 1.8 3 3 4 10 Tabla 7. Relación entre nº de cesáreas anteriores y placenta previa. Así, los factores de riesgo para acretismo placentario son la presencia de placenta previa, inserción placentaria sobre una cicatriz de cesárea o sobre decidua atrófica secundario a legrados reiterados o traumáticos. Al asociar el número de cesáreas anteriores con el hallazgo de placenta previa se puede ver un aumento muy importante en el riesgo de acretismo placentario (tabla 8). Estas cifras demuestran lo importante que resulta la evaluación preoperatoria, especialmente en pacientes con factores de riesgo para acretismo placentario. Placenta previa + Nº de cesáreas previas Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Acretismo 1 25% 2 50% 4 67% Tabla 8. Relación entre el hallazgo de placenta previa asociado al número de cesáreas previas y el riesgo de presentar acretismo placentario. La estadística del Hospital Clínico de la Universidad católica de Chile en el período Mayo 1998Mayo 2001 se puede ver en la tabla 9. Destaca en esta estadística el hecho que 80% de las pacientes con acretismo placentario eran multíparas y cesarizadas anterior. Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo n (%) Nacimientos 1998-2001* 11500 Histerectomías obstétricas 17 (0.15) Acretismo placentario 5 (0.043) Inercia uterina 10 (0.09) Ruptura uterina 2 (0.017) Tabla 9. Estadística en UC del período comprendido entre Mayo 1998 a Mayo 2001. * estimación aproximada. Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Inicio Diagnóstico El diagnóstico puede ser sospechado en el preoperatorio sobre la base de antecedentes, el uso de ecotomografía doppler transvaginal para la placenta acreta y resonancia nuclear magnética para detectar placenta percreta (5). Sin embargo, es inusual el diagnóstico pre operatorio a menos que se busquen dirigidamente los signos ecotomográficos en pacientes con factores de riesgo y en especial en aquellas que presenten placenta previa. De hecho, más del 80% de los casos con criterios ecotomográficos de acretismo placentario terminan en histerectomía obstétrica (6). Si el diagnóstico no se ha realizado preoperatoriamente, habitualmente se sospecha en el intraoperatorio cuando hay dificultad en separar la placenta del útero. Se confirma el diagnóstico en la laparotomía. Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Tratamiento El tratamiento es multidisciplinario, donde deben converger anestesiólogos, obstetras, ginecólogos oncólogos, urólogos, cirujanos vasculares, radiólogos, neonatólogos e intensivistas. El diagnóstico preoperatorio es imprescindible para la adecuada preparación de equipo. El sangrado intraoperatorio en estos casos es entre 3 a 5 litros (6), por lo que 90% de las pacientes van a ser transfundidas. Así, se debe disponer en pabellón de 8 a 10 unidades de glóbulos rojos, y en el banco de sangre, otra cantidad similar, además de otros hemoderivados como crioprecipitados, plasma fresco congelado y plaquetas. Una alternativa a la transfusión, aunque no excluyente, es el uso de predonación desde las 30 semanas de gestación, para permitir recuperar lo extraído. También puede realizarse hemodilución normovolémica antes de iniciar la cirugía. Como prevención al sangrado intraoperatorio está el uso de embolización selectiva de arterias uterinas o arterias hipogástricas. Durante la cirugía se debe tener un contacto permanente con el cirujano, pidiéndole en casos de sangrados masivos, que ocluya la aorta para tener tiempo de reponer el volumen perdido. En pabellón se debe realizar monitorización estándar, a lo que se agregará presión arterial invasiva y un catéter venoso central para evaluar las presiones de llenado y manejar la reposición de volumen en forma más fina. Ocasionalmente será necesario utilizar un catéter de arteria pulmonar. Las vías venosas deben ser periféricas y de grueso calibre, que permitan un aporte de volumen en forma rápida. Es recomendable disponer de Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo apuradores de suero con lo que se facilita el aporte de volumen. En los casos en que el diagnóstico se ha hecho preoperatoriamente, la técnica anestésica de elección será la anestesia general, ya que es más fácil el manejo hemodinámico de la paciente en shock hipovolémico con la técnica anestésica general que con una neuroaxial. Más aun, se asegura la vía aérea a priori y no cuando la paciente pierde conciencia por hipotensión profunda secundario a un sangrado agudo. Inicio Inercia uterina: La inercia puede tratarse médicamente al inicio con masaje vigoroso, occitósicos parenterales (20-30 unidades en solución salina), metil ergonovina intramuscular (0,5-1 mg), prostaglandinas F2α oral, transrrectal o paracervical. Si estas medidas no son efectivas, se debe proceder al tratamiento quirúrgico que incluye legrado uterino para descartar restos ovulares en la cavidad uterina, ligadura de arterias ilíacas internas y finalmente histerectomía obstétrica. El manejo hemodinámico y hematológico es de soporte, donde frecuentemente se debe recurrir al uso de glóbulos rojos, plasma fresco congelado, crioprecipitados y plaquetas para mejorar la coagulación. Por otra parte se debe optimizar la hemodinamia sobre la base de drogas vasoactivas una vez que la volemia está normalizada. La monitorización hemodinámica debe incluir presión arterial invasiva, sonda vesical, vía venosa central y eventualmente catéter de arteria pulmonar. Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Embolia de Líquido Amniótico Definición. Es una situación devastadora, propia del embarazo, originalmente descrita por Steiner-Lushbaugh en 1941 como un síndrome de shock periparto súbito, caracterizado por edema pulmonar agudo. Epidemiología. Tiene una incidencia variable de aproximadamente 3/100.000 nacidos vivos. Esta incidencia es poco clara ya que es un diagnóstico de descarte y sólo corroborado en los casos fatales por autopsia. Es el responsable de 12% de las muertes maternas. Tiene una mortalidad cercana al 80%, donde la mitad de las pacientes muere en la primera hora. Etiología. El cuadro se produce por el paso de líquido amniótico a la circulación sistémica materna. Sin embargo, ni el líquido per se ni la cantidad de material particulado parecieran desencadenar el problema sino que se requeriría de algunas sustancias especiales, entre las que se incluyen: metabolitos del ácido araquidónico (leucotrienos) y algunos agentes presores termoestables del meconio. Todos los factores de riesgo clásicamente descritos han sido refutados como tal con estudios debidamente diseñados. Hasta el momento el único factor claramente predisponente es el embarazo (7). Patogenia. Es una respuesta bifásica, con una etapa temprana en que se produce un vasoespasmo del territorio pulmonar, que es transitorio (menos de 30 min.) pero intenso, con hipertensión pulmonar aguda, lo que desencadena una disfunción ventricular derecha (8), que puede ser fatal o bien producir alteraciones en la relación ventilación-perfusión (V/Q) por hipodébito cardíaco con la consiguiente hipoxemia y finalmente muerte. La etapa tardía incluye disfunción ventricular izquierda de causa no aclarada hasta el momento, asociada a edema pulmonar agudo. Por otra parte se desencadena una alteración de coagulación en 40% de los casos, de tipo multifactorial, entre los que destacan una coagulación intravascular diseminada desencadenada por procoagulantes como el activador tisular del factor X, sustancias Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo pro-coagulantes liberadas por el trofoblasto circulante, leukotrienos y otros metabolitos del ácido araquidónico con propiedades pro-coagulantes y elementos humorales relacionados al daño tisular. Otro de los factores involucrados son hipotonía uterina por bajo débito e hipoperfusión uterina, junto a factores depresores miometriales circulantes y coagulopatía de consumo. Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Clínica. La presentación clásica es de disnea, hipoxemia e hipotensión, lo que traduce una falla respiratoria aguda y colapso cardiovascular, sin embargo esta tríada no es patognomónica ni se presenta en todos los casos. Puede verse además calofríos, sudoración, ansiedad, tos, convulsiones y sangrados. Toda esta sintomatología puede ocurrir durante el primer y segundo trimestre (abortos inducidos), durante el trabajo de parto y parto e incluso en el período post parto. Hay algunos reportes de presentación del cuadro luego de trauma abdominal durante el embarazo. Como diagnóstico diferencial se debe pensar en otras situaciones tan graves como esta. Entre ellas se encuentran complicaciones obstétricas (desprendimiento prematuro de placenta normoinserta y eclampsia), complicaciones no obstétricas (embolias pulmonares tromboembólicas o aéreas, shock séptico, anafilaxia, infarto miocárdico) o bien derivadas de alguna intervención médica (anestesia espinal total o intoxicación por anestésicos locales). Inicio Diagnóstico. El diagnóstico es fundamentalmente clínico y de exclusión. Se debe tener un alto grado de sospecha frente a un caso de colapso cardiocirculatorio con insuficiencia respiratoria. En 1988 se establecieron criterios diagnósticos para este cuadro, los que se pueden ver en la tabla 10. Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo 1. Hipotensión aguda o paro cardíaco 2. Hipoxia aguda* 3. Coagulopatía** 4. Inicio de los síntomas mencionados durante el trabajo de parto, cesárea, legrado uterino o en los primeros 30 min. post parto 5. Ausencia de otro cuadro que explique los síntomas * Disnea, cianosis o paro respiratorio ** Evidencia de laboratorio de consumo intravascular o fibrinolisis o hemorragia clínica grave en ausencia de otra causa Tabla 10. Criterios diagnósticos para embolia de líquido amniótico (7). Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Laboratorio. Todos los exámenes que se realizan son poco sensibles e inespecíficos. Desgraciadamente el único examen diagnóstico es la autopsia. Entre los exámenes más útiles destacan: Radiografía de tórax: se puede ver aumento del tamaño auricular y ventricular derechos, una arteria pulmonar prominente y edema pulmonar; Ecocardiografía transesofágica: falla ventricular derecha aguda, desviación septal de derecha a izquierda, insuficiencia mitral y presiones derechas suprasistémicas (8). El ventrículo izquierdo se puede ver pequeño y comprimido en una primera etapa, sin embargo en etapas tardías aparecen signos de insuficiencia cardiaca izquierda. Además puede evidenciarse un derrame pericárdico (8); Frotis sanguíneo de la circulación pulmonar: Antiguamente se pensaba que la presencia de células escamosas fetales en la circulación materna eran patognomónicas de esta enfermedad, sin embargo se han detectado células escamosas fetales en pacientes que no han presentado este grave cuadro. Inicio Tratamiento. El tratamiento es básicamente de soporte. La reanimación inicial es la estándar para las situaciones graves y devastadoras como esta (tabla 11). Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo I. Pedir ayuda II. Reanimación A. Vía aérea: Intubar si ésta no está asegurada B. Ventilación: Uso de PEEP C. Circulación: 1. Dos vías venosas gruesas 2. Optimizar DO2 3. Drogas vasoactivas 4. Masaje cardíaco PEEP: Presión positiva de fin de espiración DO2: transporte de oxígeno Tabla 11. Esquema general de tratamiento de embolia de líquido amniótico. Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Una vez instauradas las medidas básicas, es de gran utilidad el uso de un catéter de arteria pulmonar para guiar el tratamiento con volumen e inótropos, donde los más usados son dopamina y norepinefrina, los que se dosifican según la respuesta hemodinámica y para la toma de muestras para exámenes (gases venosos mixtos, frotis sanguíneo). Se suma un problema extra al manejo antes mencionado: el feto. Se debe cesarizar lo antes posible a la paciente para extraer al feto. Su compromiso va a depender del tiempo transcurrido de la embolia y del grado de éxito en la reanimación materna. Como hay un 40% de pacientes que hacen algún grado de coagulopatía, se debe corregir esta alteración por medio de derivados hematológicos, entre los que se incluyen plaquetas (1 unidad aumenta el recuento plaquetario en 10.000 plaq·ml-1), plasma fresco congelado (1 unidad por cada 10 kg), crioprecipitado (1 unidad por cada 10 kg) y glóbulos rojos. Como coadyuvante se puede utilizar antifibrinolíticos como la aprotinina, ya que es la única droga de este tipo que no atraviesa la barrera útero-placentaria (9). Sin embargo debe quedar en claro que hasta el momento no hay respaldo en la literatura que avale el uso de ella o de heparina para el tratamiento de la coagulación intravascular diseminada secundaria. Debido a que la coagulopatía es frecuente, el uso de anestesia raquídea o epidural para cualquier procedimiento en estas pacientes tiene una contraindicación relativa, por el riesgo de producir un hematoma neuroaxial. Existen algunos reportes anecdóticos sobre el uso de by-pass pulmonar con un oxigenador de membrana (ECMO), asociado a balón de contrapulsación aórtica en pacientes evolucionando con un shock secundario a la embolia de líquido amniótico, con buenos resultados (10). Pronóstico. Dada la gravedad del cuadro, la mayoría de estas pacientes requerirán hospitalización en una unidad de cuidados intensivos la que habitualmente es prolongada debido a las secuelas del shock tales como falla cardiaca, edema pulmonar, distress respiratorio, falla renal, secuelas neurológicas, etc. Lacassie H. Situaciones graves durante el embarazo Inicio Bibliografía. 1. James M, Anthony J. Critical care management of the pregnant patient en Birnbach D, Gatt S, Datta S. Textbook of Obstetric Anesthesia. Churchill Livingstone, Philadelphia, 2000, pp. 716-732. 2. Panchal S, Arria A., Harris A. Intensive care utilization during hospital admission for delivery. Anesthesiology 2000; 92: 1537-44. 3. 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