Mosaicismo diploide-triploide con epilepsia y retraso mental

COMUNICACIONES BREVES
El estudio patológico demostró, en la corteza
afecta, la presencia de astrocitoma anaplásico
con rasgos gemistocíticos, y en la sustancia
blanca del centro semioval, astrocitoma de bajo
grado, tipo gemistocítico, en transición a alto
grado. El estudio inmunohistoquímico de la
muestra biópsica presentó p16 negativo y p53
inferior al 5%.
Los astrocitomas son tumores histológicamente heterogéneos, por lo que las biopsias
focales pueden no ser representativas. Los hallazgos de PET sugieren que la afectación corticoespinal corresponde a una progresión tumoral y no a una degeneración de la vía piramidal.
Esta técnica, en cambio, no aclara inequívocamente el grado tumoral [4-6]. La fusión de las
imágenes de RM y PET y la ayuda de un neuronavegador permiten obtener muestras de áreas
sugestivas de mayor malignidad histológica [7].
Esto es especialmente útil en regiones próximas
a áreas elocuentes de la corteza cerebral. Esta
mejor localización contribuye a mejorar el rendimiento diagnóstico de las biopsias [8].
Como se sabe, una parte importante de los
astrocitomas de bajo grado de tipo gemistocítico sufren degeneración maligna. Dicha variante
gemistocítica, por tanto, constituye un signo de
mal pronóstico porque la progresión a un tumor
de alto grado es mucho más frecuente que en las
variantes fibrilar o protoplasmática [9]. La variante gemistocítica se asocia a mayor frecuencia de mutaciones en el gen p53 [10-12]. Asimismo, la pérdida de función de los genes p16
y p53 se ha relacionado también con la malignización [13].
Este caso ilustra también que la progresión
tumoral de los gliomas por la sustancia blanca
no afecta exclusivamente a tractos intrahemisféricos o interhemisféricos, sino también a vías
largas, como el haz corticoespinal o el tracto
espinotalámico, aunque de modo más excepcional [14].
M. Riverol-Fernández, D. Lázaro-Blázquez,
B. Bejarano-Herruzo, M. Manrique-Smela
Recibido: 10.06.02. Aceptado: 08.07.02.
Departamento de Neurología y Neurocirugía. Clínica
Universitaria de Navarra. Pamplona, España.
Correspondencia: Dr. Bartolomé Bejarano. Departamento de Neurocirugía. Clínica Universitaria de
Navarra. Avenida Pío XII, 36. E-31008 Pamplona.
E-mail: [email protected]
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Mosaicismo diploide-triploide
con epilepsia y retraso mental:
supervivencia excepcional
hasta la edad adulta
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La triploidía (3n) es un trastorno cromosómico letal en humanos, siendo de meses la supervivencia postnatal máxima registrada en la
literatura [1-4]. El síndrome triploide en neonatos se caracteriza por la presencia de retraso
en el desarrollo prenatal y asimetría en el
crecimiento (con desproporción cabeza-tronco), colobomas oculares, hipertelorismo, orejas incompletamente formadas, micrognatia,
paladar hendido, sindactilia parcial del tercer
y cuarto dedos y, con menos frecuencia, malformaciones congénitas cardíacas y genitourinarias, mielomeningocele y labio leporino [5].
Este mismo fenotipo puede aparecer, en parte,
en el síndrome de Russell-Silver, cuyo origen
se debe a una disomía materna en el cromosoma 7 [6].
La triploidía supone entre un 15 y un 20% de
los abortos espontáneos por anormalidades
cromosómicas y se asocia con cambios molares y degeneración quística de la placenta,
factor que se ha postulado como causa de
aborto en los embarazos triploides. Los casos
de supervivencia prolongada, superior a meses, que se han descrito en la literatura han
sucedido en individuos con mosaicismo diploide-triploide [5,8-11].
Existen evidencias de que algunas epilepsias
pueden tener un componente genético significativo [12]. Ciertas anomalías cromosómicas
se han asociado con epilepsia y retraso mental;
ocho de ellas tienen una alta asociación con
epilepsia [13]: el síndrome de Wolf-Hirschchorn
(4p-), el síndrome de Miller-Dieker (deleción
17p13.3), el síndrome de Angelman (deleción
15q11-q13), el síndrome de inversión-duplicación del cromosoma 15, las deleciones terminales 1q y 1p del cromosoma 1, y los cromosomas
en anillo 14 y 20 [13-15]. Debido a su baja
frecuencia, los síndromes de poliploidía o mixoploidía se han estudiado menos en relación con
la presencia de crisis epilépticas. Presentamos
el caso de una paciente con mosaicismo 46,XX/
69,XXX, con clínica de retraso mental y epilepsia generalizada, y una supervivencia excepcional hasta la edad adulta.
Caso clínico. Mujer de 36 años de edad,
admitida en nuestro servicio por presentar
retraso mental grave y crisis convulsivas,
iniciadas a los 8 meses de vida. En la actualidad se encontraba en tratamiento con fenobarbital y fenitoína. Nació de parto normal y su
gestación sucedió sin intercurrencias; los padres no eran consanguíneos. A los 8 meses de
vida presentó crisis convulsivas, en ausencia
de fiebre, que la madre caracterizaba como
tonicoclónicas generalizadas. La paciente tuvo
un retraso psicomotor: se sentó sin apoyo a los
5 años, adquirió la marcha independiente a los
6,5 años y apenas desarrolló el lenguaje. Utiliza en la actualidad palabras simples del tipo
‘padre’ o ‘madre’, señala los objetos sin denominarlos y no ha consiguido construir frases;
la comprensión para órdenes simples está
preservada. Recibió un diagnóstico de hipotiroidismo congénito e inició tratamiento con
levotiroxina (50 mg/día). Las crisis se controlaron a los 18 años de edad (hasta ese momento se consideró como una epilepsia de difícil
control, e incluso tenía antecedentes de un
status epiléptico a los 18 años); desde ese
momento mantuvo tratamiento con fenitoína
y fenobarbital.
En el examen físico general era llamativo
una baja estatura, obesidad, facies sindrómica,
macroglosia, tendencia a mantener la boca
abierta con la lengua protrusa, una moderada
escoliosis y presencia de lesiones maculopapulosas en el tronco. En el examen neurológico, la paciente mantenía una cierta comprensión para órdenes simples (abrir la boca, apuntar
al techo o la ventana) y emitía palabras aisladas sin sintaxis. La fuerza muscular era grado
5/5 en las extremidades. Los reflejos profundos eran presentes y simétricos, y el reflejo
cutáneo plantar, flexor. No fue posible explorar la sensibilidad ni el fondo de ojo por falta
de colaboración. Los pares craneanos eran
normales, así como la coordinación de sus
movimientos y el equilibrio.
REV NEUROL 2002; 35 (2)
COMUNICACIONES BREVES
Figura 2. Resonancia magnética de encéfalo que
muestra atrofia cortical y cerebelar moderadas, aumento de la neumatización de los senos frontales y
un quiste aracnoideo asociado.
Figura 1. Cariotipo de leucocitos de sangre periférica que muestra triploidía.
Examenes complementarios: el estudio bioquímico básico, incluyendo hemograma, función renal y hepática, gasometría, amoníaco,
lactato, glucosa, colesterol, fósforo, calcio,
parathormona, estudio de errores innatos de
metabolismo y de enfermedades lisosomales
de depósito, cromatografía de aminoácidos
plasmáticos y urinarios, y fenilalanina, fueron normales. La hormona tiroestimulante
(TSH) estaba elevada (10,87 uUI/mL; valor
de referencia: 0,27-4,20), y la T4 libre era
normal (1,1 ng/dL; valor de referencia: 0,931,70). Un cariotipo de sangre periférica, sobre un total de 100 células, mostró 46,XX en
76 células, 69,XXX,(t (2:7) (q21.1; q 22.1)
en 21 células, un número modal próximo a
tetraploide en dos células, y un 45,X en otra
célula (Fig. 1). Una ecografía tiroidea evidenció una glándula aumentada de volumen,
de ecotextura heterogénea con múltiples nódulos y textura isoecogénica en relación al
parénquima, situados en ambos lóbulos tiroideos y en istmo. El trazado electroencefalográfico obtenido, tanto en vigilia como en
sueño espontáneo, mostró descargas con puntas de proyección frontal derecha y temporal
izquierda. Un electromiograma fue normal.
Una resonancia magnética de encéfalo mostró atrofia cortical y cerebelar moderada,
aumento de la neumatización de los senos
frontales y un quiste arecnoideo asociado en
la fisura silviana derecha y otro en la fosa
posterior (Fig. 2).
La trisomía 16, la monosomía 45,XX y la
triploidía son las anomalías cromosómicas
más frecuentes en los abortos espontáneos
[7,16]. La triploidía aparece en un 1-3% de los
embarazos precoces, pero casi todos ellos (más
del 99%) se pierden como abortos en el primer
trimestre, o como muerte fetal uterina en el
segundo [7].
El contaje cromosómico en la triploidía es
3n= 69, siendo doble (2n) la contribución cromosómica doble de uno de los padres, bien de
la madre (diginia), bien del padre (diandria).
La diandria es consecuencia tanto de la fertili-
REV NEUROL 2002; 35 (2)
zación simultánea del huevo por dos espermatozoides (dispermia), como de la fecundación
de un espermatozoide diploide procedente de
una disyunción incompleta en la espermatogénesis. La mayoría de los triploides diándricos
se originan por dispermia, y sólo un 8,3% de
ellos se producen por esperma diploide procedente de errores meióticos [16].
La diginia puede deberse a una disyunción
incompleta (tanto en la primera como en la
segunda división meiótica, en la oogénesis), a
la retención de un corpúsculo polar o a la
fecundación de un oocito primario ovulado.
Un error en la primera meiosis sucede en los
casos de triploidía asociados con traslocación
materna.
Los escasos triploides diándricos que sobreviven al segundo trimestre muestran un
fenotipo placentario clásico de mola hidatidiforme; en estos casos, el feto es microcefálico.
Daniel et al [17] propusieron una barrera de
supervivencia para los fetos diándricos precozmente en la gestación, basado en la proporción de villi placentarios vascularizados. Los
fetos triploides digínicos (McFadden/Kalousek tipo 2) suceden con más frecuencia en el
segundo trimestre y dan lugar a fetos con grave
retraso en el crecimiento, con marcada desproporción cabeza-cuerpo y placenta pequeña no
molar. La supervivencia excepcional en el
tercer trimestre de gestación se asocia con
muerte perinatal [7,17].
Estudios clásicos basados en polimorfismo
citogenético indican un predominio diándrico
en el origen de la triploidía; sin embargo, el
trabajo de Baumer et al [18] ha mostrado una
relación inversa materna/paterna de 4:1. Los
casos con supervivencia intrauterina mayor
suelen ser de origen digínico.
Un cigoto inicialmente triploide puede autocorregirse genéticamente por extrusión de
un pronúcleo en la primera mitosis, y luego
reincorporarlo en una división celular subsiguiente [19]. El feto afecto puede sobrevivir
en el útero debido al efecto moderador de la
línea celular diploide [8]. En la mayoría de los
casos, la línea triploide no se observa en los
análisis sanguíneos, por lo que el cultivo de
fibroblastos es necesario para determinar ese
estado de mosaicismo. En nuestra paciente,
sin embargo, el estudio del cariotipo en leucocitos de sangre periférica fue suficiente para
detectar esta anormalidad.
Los casos clínicos descritos en la literatura
sobre mosaicismo diploide/triploide han sido
en niños. Carakushansky et al describieron un
mosaicismo diploide/triploide en una niña de
5 años con retraso psicomotor grave [8]. Graham et al relataron el caso de una niña de 19
meses con retraso en el crecimiento, asimétrico, y sindactilia [5]. Meinecke et al describieron un niño con triploidía incompleta, retraso
mental grave, corta estatura, asimetría corporal e hipogenitalismo [9]. Nuestra paciente
sufría hipotiroidismo congénito, hallazgo descrito también en otra paciente mixoploide
46,XX/69,XXX junto con pubertad precoz [10].
En la edad adulta, los casos descritos similares al nuestro son muy infrecuentes. Existe
un caso descrito por Fryns et al en una mujer de
21 años con retraso mental profundo y mosaicismo 2n/3n [11]. Existen algunos otros casos
de mosaicismo con retraso mental y supervivencia prolongada; así, Edwards et al describieron dos casos de mixoploidía diploidetetraploide en dos mujeres de 11 y 21 años de
edad, que clínicamente presentaban retraso
mental profundo, epilepsia y displasia pigmentaria de la piel [20].
En conclusión, recomendamos la realización de cariotipo en aquellos pacientes con
fenotipo de retraso mental moderado o grave
asociado a epilepsia, incluso en adultos, y
resaltamos la supervivencia excepcional de
nuestra paciente en la edad adulta, asociada a
este estado de mosaico.
F.J. Carod-Artal, T.V. Fernandes da Silva
Recibido: 21.06.02. Aceptado: 09.07.02.
Servicio de Neurología. Hospital Sarah. Brasilia DF,
Brasil.
199
CRÍTICA DE LIBROS
Correspondencia: Dr. Francisco Javier CarodArtal. Servicio de Neurología. Hospital Sarah.
SMHS quadra 501 conjunto A. CEP 70335-901.
Brasilia DF. Brasil. E-mail: [email protected];
[email protected]
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CRÍTICA DE LIBROS
Evolución cerebral
y psicopatología
T. Crow, O. Gonzálcz, L. Puelles, F. Rodríguez,
C. Salas, J. Sancho-Rof , J. Sanjuán
Madrid : Triacastela
Esta obra aporta una revisión de la influencia
que han tenido las teorías evolucionistas, desde su aparición hasta hoy, sobre la psiquiatría
y la psicología. Nos acerca a los conocimientos actuales sobre el origen del cerebro y de la
mente, de la inteligencia y de las emociones.
Retoma el concepto de medicina psicosomática para el estudio de las interacciones entre los
fenómenos fisiológicos y psicológicos. Describe el origen filogenético de las emociones,
la conducta, la percepción y la inteligencia, y
su correlación con la anatomía. Establece un
paralelismo entre determinados niveles evolutivos y la aparición de los grandes síndromes
psicopatológicos: la ansiedad, la depresión y
la psicosis.
El interés de la teoría de la evolución en la
comprensión de la mente humana y sus trastornos se plantea en un doble sentido: por un lado,
es complementaria de los modelos psicopatológicos tradicionales (biológico, cognitivo,
social, psicoanalítico...), y por otro, permite
aunar las aportaciones de distintas disciplinas
sobre la evolución cerebral y el origen de las
200
enfermedades mentales. Además, añade el
concepto de ‘desadaptación’ a la definición de
enfermedad
El libro se divide en siete capítulos. En el
primero, Julio Sanjuán, editor de la obra, hace
un repaso histórico de las teorías evolucionistas en psiquiatría. Describe la situación actual
centrándose en la sociobiología y la psicología
evolucionista, y las controversias que ambas
disciplinas han suscitado. En el capítulo 2,
Fernando Rodríguez y Cosme Salas hablan de
la evolución dcl aprendizaje y sus bases anatómicas. El capítulo 3, a cargo de Luis Puelles,
se refiere al origen filogenético de la inteligencia. El capítulo 4 versa sobre ‘Evolución,
neuroinmunoendocrinología y emociones’;
José Sancho-Rof y Olga González hacen hincapié en las complejas relaciones entre los
sistemas nervioso, inmunitario y endocrino,
en el efecto modelador dcl medio sobre cl
cerebro y la conducta, y exponen la necesidad
de crear una nueva medicina psicosomática.
En el capítulo 5, ‘Orígenes filogenéticos de las
emociones y sus trastornos’, Julio Sanjuán
establece la relación entre la evolución cerebral y la adquisición de capacidades adaptativas que conllevan el desarrollo de las emociones y de sus trastomos. En el capítulo 6,
Timothy Crow presenta su teoría de ‘la esquizofrenia como precio por el lenguaje’. Esta
teoría concluye que la predisposición a la
psicosis y la aparición del lenguaje como ca-
rácter que define a nuestra especie son fenómenos interrelacionados, propiciados por el
cambio genético que dio origen al Homo sapiens. En el último capítulo, Julio Sanjuán
resume el interés práctico del enfoque evolucionista.
Este libro es el tercero de la colección ‘Psicopatología’ de la editorial Triacastela. Editado en formato de bolsillo, su presentación
resulta adecuada. Cada capítulo dispone de
una bibliografía extensa y actualizada. Cuenta
con un índice analítico y un índice onomástico
muy completos. El prólogo es obra de Carmen
Leal Cercós.
Los autores desarrollan su exposición de un
modo estructurado y hacen asequible y amena
la lectura, lo que despertará la curiosidad de
neurólogos, psiquiatras, psicólogos e investigadores interesados en el funcionamiento de la
mente humana, en el porqué de las emociones.
Para los iniciados en las teorías evolucionistas
de la mente, la obra constituye una excelente
puesta al día, y para los legos en la materia será
sin duda una buena forma de tomar contacto
con estos planteamientos, que suponen un paso
más en la comprensión de la fisiopatogenia de
las enfermedades mentales.
M.T. Frutos-Alegría
Servicio de Neurología. Hospital General de Alicante.
Alicante, España.
REV NEUROL 2002; 35 (2)