McPhee_E_CHAPTER_01_QUIMIOTERAPIA

Quimioterapia antiinfecciosa
y antibióticos
B. Joseph Guglielmo, PharmD
e1
PENICILINAS
Las penicilinas comparten un núcleo químico común (ácido 6-aminopenicilánico) que contiene un anillo
lactámico β esencial para su actividad biológica.
Acción antimicrobiana y resistencia
El paso inicial en la acción de la penicilina es la unión del fármaco a receptores (proteínas de unión a
penicilina). Las proteínas de los diferentes microorganismos varían en número y afinidad para un fármaco
determinado. Después de que las penicilinas se unen a los receptores, se inhibe la síntesis del peptidoglucano
por el bloqueo de la transpeptidación. La acción bactericida final consiste en eliminar a un inhibidor
de las enzimas autolíticas en la pared celular, lo que activa las enzimas y conduce a la lisis celular. Los
microorganismos que producen lactamasas β (penicilinasas) son resistentes a ciertas penicilinas porque
rompen el anillo lactámico β e inactivan al fármaco. Sólo los patógenos que sintetizan peptidoglucano
en forma activa (en el proceso de multiplicación) son sensibles a los antibióticos lactámicos β. Los
microorganismos que no se multiplican o que carecen de paredes celulares no son sensibles.
La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: 1) producción de lactamasas β,
por ejemplo estafilococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes, incluidas
bacterias productoras de lactamasas β de amplio espectro; 2) ausencia de proteínas de unión a penicilina o
disminución de la afinidad de la proteína de unión a la penicilina por los receptores de antibióticos lactámicos
β (p. ej., neumococos resistentes, estafilococos resistentes a meticilina, enterococos) o impermeabilidad
de la envoltura celular; 3) falta de activación de enzimas autolíticas en la pared celular (“tolerancia”, p. ej.,
estafilococos, estreptococos del grupo B), y 4) variantes de micoplasmas deficientes de pared celular (L) que
no sintetizan peptidoglucanos.
1. Penicilinas naturales
Las penicilinas naturales incluyen penicilina G para administración parenteral (cristalina acuosa o
benzatínica G) u oral (penicilina G y fenoximetil-penicilina [penicilina V]). Son más activas contra patógenos
grampositivos y sensibles a hidrólisis por lactamasas β. Se utilizan en: 1) infecciones por neumococos
sensibles y con sensibilidad moderada, según el sitio de infección; 2) estreptococos (incluidos los
estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estafilococos que no producen lactamasa β; 5) Treponema
pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes y otros bacilos grampositivos; 7) clostridios
distintos de la especie difficile; 8) actinomicetos, y 9) casi todos los anaerobios grampositivos. Véase el
cuadro 30-4.
Farmacocinética y administración
La distribución extracelular de la penicilina es amplia después de su administración parenteral. Se
encuentran concentraciones más bajas en ojos, próstata y sistema nervioso central. Sin embargo, cuando
están inflamadas las meninges y la dosificación es apropiada, penetran de manera adecuada en el líquido
cefalorraquídeo.
Como la penicilina benzatínica permite la liberación prolongada, se obtienen concentraciones continuas del
fármaco en sangre y tejidos.
La fenoximetil-penicilina (penicilina V) es la penicilina oral de elección por su biodisponibilidad superior.
Aunque se elimina por vía renal, la mayor parte de la eliminación se lleva a cabo por secreción tubular.
Usos clínicos
Casi todas las infecciones por microorganismos sensibles responden a la penicilina G acuosa en dosis
diarias de 1 a 2 millones de unidades por vía intravenosa cada 4 a 6 h. En las infecciones que ponen en
peligro la vida (meningitis, endocarditis) se necesita una dosis mayor (18 a 24 millones de unidades por vía
intravenosa) cada 4 h.
La penicilina V está indicada en infecciones menores, como faringitis estreptocócica y celulitis. La sífilis
requiere inyecciones semanales de penicilina benzatínica, 2.4 millones de unidades intramusculares durante
una a tres semanas, según sea el estadio de la enfermedad (cuadro 30-6).
2. Penicilinas de amplio espectro
Las penicilinas de amplio espectro comprenden a las aminopenicilinas: ampicilina y amoxicilina, y la
ureidopenicilina piperacilina (disponible sólo en combinación con el inhibidor de la lactamasa β, tazobactam).
Las lactamasas β estafilocócicas y de otras bacterias pueden destruir a estos fármacos. Si bien este grupo de
penicilinas es más activo contra ciertos bacilos gramnegativos, su actividad contra las bacterias grampositivas
es bastante similar a la de las penicilinas naturales.
Actividad antimicrobiana
La ampicilina y la amoxicilina son activas contra la mayor parte de las cepas de Proteus mirabilis, Listeria
y cepas de Haemophilus influenzae no productoras de lactamasa β, pero no contra la mayor parte de los
microorganismos gramnegativos. Ambos fármacos son efectivos contra neumococos sensibles a penicilina y
Enterococcus faecalis; no obstante, ya existen cepas de E. faecalis resistentes a la ampicilina.
La ticarcilina y la piperacilina ya no se comercializan. Sin embargo, como se encuentran en el mercado
la piperacilina-tazobactam y ticarcilina-clavulanato, es importante conocer el espectro de acción de la
piperacilina y la ticarcilina.
La piperacilina es activa contra Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella. De manera similar a la ampicilina, la
piperacilina es activa contra E. faecalis y neumococos. Las penicilinas de amplio espectro inhiben a muchos
anaerobios, aunque no a todos. La ampicilina y la amoxicilina carecen de actividad contra cepas de Bacteroides
fragilis que producen lactamasa β, a diferencia de la piperacilina, que es activa contra muchas de estas
cepas.
Farmacocinética y administración
La ampicilina puede administrarse por vía oral o parenteral. La amoxicilina se prefiere a la ampicilina en el
tratamiento oral de infecciones por su mejor biodisponibilidad oral y menor frecuencia de dosificación. Ya se
ha aprobado el uso de una tableta de amoxicilina de liberación prolongada una vez al día para la faringitis
estreptocócica en niños menores de 12 años.
La piperacilina (en combinación con el tazobactam) se administra por vía intravenosa y en las infecciones por
P. aeruginosa se necesita una dosis mayor (200 a 300 mg/kg/día).
En el cuadro 30-6.1 se resumen los ajustes de dosis necesarios en caso de enfermedad renal.
Usos clínicos
La amoxicilina se administra por vía oral en infecciones menores, como exacerbaciones de bronquitis crónica,
sinusitis u otitis. La ampicilina se emplea por vía intravenosa en neumonías, meningitis, bacteriemia o
endocarditis.
La amoxicilina también se utiliza para la profilaxis de endocarditis. Debido a sus elevadas concentraciones
séricas y en las secreciones respiratorias, este medicamento es valioso en el tratamiento de neumococos
sensibles y con sensibilidad moderada a la penicilina. En general, cuando las concentraciones de
amoxicilina son superiores a la concentración inhibidora mínima (MIC, minimum inhibitory concentration)
para neumococos de sensibilidad intermedia durante más de 40% del intervalo de dosis (lo que puede
lograrse con una dosis de 40 mg/kg/día en adultos), los índices de curación bacteriológica son óptimos.
Se ha comprobado que un curso ambulatorio de tres días con amoxicilina (80 a 90 mg/kg/día en dos
dosis) es equivalente a los antibacterianos parenterales en el tratamiento de la neumonía adquirida en la
comunidad.
3. Penicilinas combinadas con inhibidores de la lactamasa β
La adición de inhibidores de la lactamasa β (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) impide la inactivación
de la penicilina original por lactamasas β bacterianas. Los productos disponibles son: amoxicilina, 250, 500 u
875 mg, más 125 mg de ácido clavulánico; amoxicilina, 1 g, más 62.5 mg de ácido clavulánico; ampicilina,
1 g, más 0.5 g de sulbactam; y ampicilina, 3 g, más 1 g de sulbactam; ticarcilina, 3 g, más 100 mg de
clavulanato; y piperacilina, 3 g, más 0.375 g de tazobactam, y piperacilina, 4 g, más 0.5 g de tazobactam. La
primera formulación se administra por vía oral y las demás por vía intravenosa. En general, los inhibidores de
la lactamasa β inactivan con eficacia a las lactamasas β producidas por Staphylococcus aureus, H. influenzae,
Moraxella catarrhalis y B. fragilis. En cambio, la eficacia de los inhibidores de la lactamasa β es variable e
impredecible en las lactamasas β generadas por ciertos bacilos aerobios gramnegativos, como Enterobacter.
De los fármacos parenterales disponibles, la piperacilina-tazobactam tiene el espectro de actividad más
amplio. Al igual que las preparaciones de ampicilina-sulbactam, las de piperacilina-tazobactam son activas
contra enterococos sensibles a la ampicilina. Su actividad in vitro contra P. aeruginosa, Serratia y especies de
Klebsiella es mayor que los preparados de amoxicilina-ácido clavulánico, ticarcilina-clavulanato o ampicilinasulbactam. Si bien piperacilina-tazobactam y ticarcilina-clavulanato tienen actividad in vitro, su utilidad clínica
no está bien fundamentada en el tratamiento de los microorganismos productores de lactamasa β de amplio
espectro.
Como las formulaciones de amoxicilina-ácido clavulánico son más costosas que la amoxicilina sola y producen
intolerancia digestiva, se limitan al tratamiento de los casos resistentes de sinusitis y otitis y para profilaxis
de infecciones por mordeduras de animales y seres humanos. Las preparaciones de ampicilina-sulbactam,
ticarcilina-clavulanato y piperacilina-tazobactam se utilizan en el tratamiento de infecciones polimicrobianas,
como peritonitis por una víscera rota, osteomielitis en un paciente diabético u osteomielitis traumática.
Como ya se describió, cuando se utiliza piperacilina-tazobactam o ticarcilina-clavulanato en el tratamiento de
las infecciones por Pseudomonas, la dosis es de 200 a 300 mg/kg/día de piperacilina (o ticarcilina).
En presencia de cepas de Pseudomonas con escasa sensibilidad a piperacilina-tazobactam, el tratamiento con
estos fármacos puede acompañarse de un incremento de la mortalidad. Las infecciones que no se deben a
Pseudomonas pueden tratarse con dosis más bajas (100 a 200 mg/kg/día).
4. Penicilinas antiestafilocócicas
La oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina son hasta cierto punto resistentes a la destrucción por
lactamasas β producidas por estafilococos. Son menos activas que las penicilinas naturales contra las
bacterias grampositivas no estafilocócicas. Sin embargo, son útiles en algunas infecciones estreptocócicas
como las de piel y tejidos blandos por estreptococos del grupo A.
Estos agentes se eliminan sobre todo de manera extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar la dosis en
caso de nefropatía.
Toxicidad y efectos secundarios
Todas las penicilinas pueden inducir reacciones alérgicas variables, desde reacciones graves mediadas por
IgE, como anafilaxia y broncoespasmo, hasta reacciones sin mediación de IgE, como eritema maculopapular.
Asimismo, todas las penicilinas en dosis excesivas, en especial en caso de nefropatía, se han relacionado con
convulsiones.
De las penicilinas orales, la más asociada con diarrea es la amoxicilina-clavulanato. La nafcilina a grandes
dosis puede causar leucopenia moderada. La oxacilina tiene una mayor frecuencia de efectos hepatotóxicos
que otros fármacos de esta misma clase. Las dosis elevadas de penicilina, en particular de piperacilina (con
tazobactam), inhiben la agregación plaquetaria y causan hipopotasemia puesto que se fija al potasio en el
riñón.
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CEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas, que se relacionan desde el punto de vista estructural con las penicilinas, consisten en un
anillo lactámico β unido a un anillo de dihidrotiazolina. Las sustituciones de grupos químicos les confieren
propiedades farmacológicas y actividad antimicrobiana variable.
El mecanismo de acción de las cefalosporinas es análogo al de las penicilinas: 1) unión a proteínas específicas
para penicilina, 2) inhibición de la síntesis de la pared celular y 3) activación de enzimas autolíticas en
la pared celular. La resistencia a las cefalosporinas se debe a penetración deficiente del fármaco en las
bacterias, ausencia de proteínas de unión a penicilina o degradación por lactamasas β.
Las cefalosporinas se han dividido en cuatro grandes grupos o “generaciones” (cuadro 30-4.1) según
su actividad antibacteriana: la primera generación de cefalosporinas es activa contra microorganismos
aerobios grampositivos y algunos microorganismos gramnegativos extrahospitalarios (P. mirabilis,
Escherichia coli, especies de Klebsiella); las de segunda generación tienen un espectro un poco mayor
contra bacterias gramnegativas y algunas son activas contra anaerobios gramnegativos, y las de tercera
generación son activas contra numerosas bacterias gramnegativas. No todas las cefalosporinas se ajustan
a este ordenamiento, y hay excepciones a la división de los fármacos en clases específicas. Sin embargo,
esta clasificación generacional de cefalosporinas es útil para su análisis. La cefepima se considera un
fármaco de cuarta generación porque es más estable contra la lactamasa β mediada por plásmidos y no
tiene capacidad (o muy poca) para inducir lactamasas β. La cefepima se semeja de manera favorable
con la ceftazidima en cuanto a su actividad en gramnegativos. No obstante, su estabilidad contra la
lactamasa β mediada por plásmidos proporciona protección más adecuada para especies de Enterobacter
y Citrobacter. La acción contra grampositivos de la cefepima se aproxima a la de la cefotaxima o la
ceftriaxona. Ninguno de los fármacos disponibles en la actualidad tiene actividad contra enterococos.
Una cefalosporina de quinta generación, ceftarolina, tiene actividad única contra S. aureus resistente a
meticilina y tiene un espectro de acción contra gramnegativos semejante al de los fármacos de tercera
generación.
1. Cefalosporinas de primera generación
Actividad antimicrobiana
La actividad in vitro de estas cefalosporinas tiene cobertura para cocos grampositivos, incluidos S. viridans,
estreptococos hemolíticos del grupo A y S. aureus. Al igual que las cefalosporinas de todas las generaciones,
no tienen actividad contra enterococos ni estafilococos resistentes a la meticilina. Su actividad contra
H. influenzae es mala y los estreptococos resistentes a la penicilina (con resistencias intermedia y alta)
también lo son a las cefalosporinas de primera generación. Entre las bacterias gramnegativas suelen ser
sensibles E. coli, Klebsiella pneumoniae y P. mirabilis. Por lo regular son sensibles los cocos grampositivos
anaerobios, no así B. fragilis.
Farmacocinética y administración
A. Oral
La cefalexina, cefradina y cefadroxilo se absorben por lo general en forma adecuada. En virtud de la semivida
más prolongada de este último, puede administrarse dos veces al día en lugar de cuatro.
B. Intravenosa
Es preferible la cefazolina porque su semivida más prolongada permite dosis menos frecuentes. La dosis se
debe ajustar en caso de nefropatía.
C. Intramuscular
La cefazolina puede administrarse por vía intramuscular; empero, se prefiere la vía intravenosa por su
dosificación a intervalos de 8 h.
Usos clínicos
Los fármacos orales se utilizan para el tratamiento de las infecciones urinarias y algunas veces para
infecciones leves de la piel y tejidos blandos (p. ej., celulitis, abscesos del tejido blando). Sin embargo, el
aumento en la incidencia de infecciones extrahospitalarias por S. aureus resistente a la meticilina ha limitado
el uso de estos fármacos en algunos casos.
Las cefalosporinas intravenosas de primera generación son los fármacos de elección para casi todos los casos
de profilaxis en procedimientos quirúrgicos limpios. No obstante, los hospitales con un elevado índice de
infecciones posoperatorias del sitio quirúrgico por cepas resistentes a meticilina deben considerar el uso
de otros fármacos, como la vancomicina. Las cefalosporinas de segunda generación cefoxitina y cefotetán
poseen actividad extendida contra anaerobios y son mejores que los de primera generación como profilaxis
para las intervenciones colorrectales o histerectomía.
Las cefalosporinas de primera generación no penetran de manera adecuada en el líquido cefalorraquídeo,
son menos potentes que las de segunda y tercera generaciones y no pueden utilizarse para el tratamiento de
la meningitis.
2. Cefalosporinas de segunda generación
Las cefalosporinas de segunda generación son un grupo heterogéneo con diferencias individuales notables
en cuanto a actividad, farmacocinética y toxicidad. En general, tienen actividad contra microorganismos
gramnegativos que son inhibidos por fármacos de primera generación, pero tienen un espectro más amplio
contra gramnegativos. Por lo regular, son sensibles Proteus y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas
resistentes a las cefalosporinas de primera generación), al igual que las cepas de M. catarrhalis y Neisseria.
La cefuroxima es activa contra H. influenzae, incluidas las cepas que producen lactamasa β, pero tiene poca
actividad contra B. fragilis. Por el contrario, la cefoxitina y el cefotetán son activos contra numerosas cepas
de B. fragilis. Estos fármacos suelen tener menor actividad contra microorganismos grampositivos que las
cefalosporinas de primera generación (una excepción es la cefuroxima). Los fármacos de segunda generación
no tienen actividad contra P. aeruginosa.
Farmacocinética y administración
A. Oral
Sólo el cefaclor, la cefuroxima acetilo y el cefprozilo pueden administrarse por vía oral. La cefuroxima acetilo
se desesterifica en cefuroxima después de absorberse; su semivida más prolongada permite dosificarla dos
veces al día y la absorción aumenta cuando se toma con alimentos (lo que no sucede con muchos otros
antibióticos orales).
B. Intravenosa e intramuscular
Por las diferencias en la semivida farmacológica y su unión a proteínas, los valores séricos máximos y
los intervalos posológicos varían en forma considerable en este grupo de fármacos (cuadro 30-4.2). Los
fármacos con vidas medias más cortas (cefoxitina) requieren dosis más frecuentes que los agentes con
semividas más prolongadas (p. ej., cefuroxima). La dosis se debe ajustar en caso de nefropatía.
Usos clínicos
En ocasiones se utilizan cefprozilo y cefuroxima acetilo para el tratamiento de sinusitis y otitis media en
pacientes que no responden a la amoxicilina, por su actividad contra cepas de H. influenzae y M. catarrhalis,
productoras de lactamasa β.
Gracias a su actividad contra B. fragilis, la cefoxitina y el cefotetán se pueden usar en el tratamiento de
infecciones anaerobias mixtas como peritonitis y diverticulitis. No obstante, puesto que muchas cepas de
B. fragilis y microorganismos intestinales gramnegativos son resistentes, es preferible administrar otros
fármacos en el caso de una infección intraabdominal grave. La cefoxitina y el cefotetán son útiles en la
profilaxis de las operaciones colorrectales, histerectomía vaginal o abdominal y apendicectomía, gracias a su
actividad moderada a intensa contra B. fragilis.
3. Cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones
Actividad antimicrobiana
La mayor parte de estos fármacos tiene actividad contra estafilococos (cepas no resistentes a la meticilina),
pero en menor grado que las cefalosporinas de primera generación. Sin embargo, la ceftazidima
posee actividad notablemente débil contra S. aureus y neumococos. Si bien es inactiva contra los
enterococos, la mayor parte de las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones inhibe a casi todos los
estreptococos (la ceftazidima es una excepción a esta regla). La ceftriaxona y la cefotaxima proporcionan
la protección antineumocócica más segura. Una ventaja importante de estas cefalosporinas es su
protección más amplia contra gramnegativos. Además de los microorganismos inhibidos por las demás
cefalosporinas, son más activas contra Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria,
incluidas las cepas que producen lactamasas β. La ceftazidima se distingue del resto de los fármacos
de tercera generación porque actúa contra P. aeruginosa. Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter y
las cepas de Pseudomonas distintas de la especie aeruginosa tienen sensibilidad variable a las
cefalosporinas de tercera generación, en tanto que Listeria siempre es resistente. La actividad contra
B. fragilis es variable. A diferencia de los fármacos de tercera generación, la cefepima (única
cefalosporina de cuarta generación disponible en la actualidad) es activa contra Enterobacter y
Citrobacter, posee actividad comparable a la de la ceftazidima contra P. aeruginosa y es similar a
la ceftriaxona contra grampositivos.
Proxetilo de cefpodoxima, cefdinir, pivoxilo de cefditorén, cefixima y ceftibutén (los únicos fármacos orales
de este grupo) son más activos que la cefuroxima acetilo contra los patógenos gramnegativos. No obstante,
ninguno de estos fármacos es igual a las cefalosporinas parenterales de tercera generación contra dichos
patógenos. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones son activas contra Streptococcus
pyogenes (estreptococo del grupo A). Proxetilo de cefpodoxima, el pivoxilo de cefditorén y el cefdinir
tienen actividad contra S. aureus sensible a meticilina, en tanto que el ceftibutén posee escasa actividad
(ninguno es activo contra cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, el pivoxilo de cefditorén y proxetilo
de cefpodoxima son activos contra cepas de Streptococcus pneumoniae (neumococos) sensibles a penicilina,
pero el ceftibutén ejerce una actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es segura en el
tratamiento de S. pneumoniae con sensibilidad intermedia o resistente a la penicilina. Al igual que otros
integrantes de esta clase, dichos fármacos no son eficaces contra enterococos ni Listeria monocytogenes.
La única cefalosporina de quinta generación disponible, ceftarolina, es el único lactámico β con actividad in
vitro contra S. aureus resistente a la meticilina. A diferencia de otros lactámicos β, ceftarolina se une con
PBP2a, una proteína de unión con penicilina codificada por el gen mecA de S. aureus resistente a meticilina.
El espectro de actividad se aproxima al de ceftriaxona, por lo que carece de efecto contra P. aeruginosa,
Acinetobacter spp. y B. fragilis.
Farmacocinética y administración
Los agentes intravenosos de tercera y cuarta generaciones se distribuyen en el líquido extracelular y
alcanzan una concentración en el líquido cefalorraquídeo que excede la necesaria para inhibir a los
microorganismos patógenos sensibles. Por ahora se desconoce la penetración de ceftarolina en el líquido
cefalorraquídeo. La semivida de estos fármacos varía, por lo que las necesidades posológicas difieren (cuadro
30-4.2). La ceftriaxona se elimina principalmente por vía biliar y no se requiere ajuste posológico en caso
de nefropatía. Los demás fármacos se eliminan a través del riñón y la dosis se debe ajustar en caso de
problemas renales.
Usos clínicos
Debido a su penetración en el líquido cefalorraquídeo y su potente actividad in vitro, es posible utilizar
cefalosporinas de tercera generación, por vía intravenosa para el tratamiento de meningitis por neumococos,
meningococos, H. influenzae y bacilos entéricos gramnegativos sensibles. En pacientes de edad mayor con
meningitis es necesario combinar las cefalosporinas de tercera generación con ampicilina o trimetoprimsulfametoxazol en tanto se excluye L. monocytogenes como patógeno causal. Se ha utilizado ceftazidima
para el tratamiento de meningitis por Pseudomonas; la dosis debe estar en los límites superiores de la
posología recomendada, ya que las concentraciones de estos fármacos en líquido cefalorraquídeo sólo
alcanzan 10 a 20% de los valores séricos. En sujetos neutropénicos, febriles, suelen administrarse en forma
empírica ceftazidima o cefepima. Está indicada la ceftriaxona en casos de gonorrea, chancroide y las formas
más graves de la borreliosis de Lyme. En virtud de su semivida prolongada y dosificación una vez al día, la
ceftriaxona es una opción atractiva para el tratamiento parenteral ambulatorio de pacientes con infecciones
por microorganismos sensibles.
La cefepima es útil para cepas resistentes a cefalosporinas de tercera generación, como Enterobacter
y Citrobacter. Si bien este fármaco tiene mayor espectro de actividad que otros fármacos de tercera
generación, un metaanálisis demostró que su uso incrementó la mortalidad por cualquier causa en
comparación con otros lactámicos β. Los análisis adicionales han rechazado este hallazgo y parece que
cefepima no es distinto a cualquier otro lactámico β con respecto al riesgo de mortalidad. Si se considera
el espectro de actividad, incluido S. aureus resistente a meticilina, ceftarolina es útil en el tratamiento de
las infecciones de piel y tejidos blandos causadas por este patógeno, sobre todo si también hay bacterias
gramnegativas infectantes.
El cefdinir, pivoxilo de cefditorén y proxetilo de cefpodoxima son los mejores fármacos orales de tercera
generación para neumococos y S. aureus. La cefixima se encuentra disponible en suspensión oral y
tabletas de 400 mg. La importancia de esta presentación radica en que es el único fármaco oral aprobado
por los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) para tratar la gonorrea urogenital o rectal no
complicada. Un dato preocupante es que se aisló gonorrea resistente a cefixima en Estados Unidos, lo
que podría provocar la ausencia de fármacos activos en el tratamiento de esta enfermedad de transmisión
sexual.
Efectos secundarios de las cefalosporinas
Alergia
Las cefalosporinas son sensibilizantes y provocan diversas reacciones de hipersensibilidad, entre ellas
anafilaxia, fiebre, exantemas, nefritis y anemia hemolítica. La frecuencia de alergia cruzada de IgE entre
cefalosporinas y penicilinas es de 5 a 10%. Sin embargo, el riesgo de reactividad cruzada depende de
la cefalosporina específica. La reactividad cruzada entre penicilina y cefalosporinas es más frecuente con los
fármacos de primera generación que con los de generaciones más recientes. Las personas con antecedente
de anafilaxia con penicilinas no deben recibir cefalosporinas. Las alergias a una cefalosporina específica
pueden extenderse o no a toda esta clase de fármacos.
Toxicidad
La ceftriaxona se ha vinculado con un síndrome de lodo biliar dependiente de la dosis y colelitiasis por
precipitación del agente cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administración prolongada de 2 g/
día o más es un factor de riesgo para esta complicación. La cefepima tiene un mayor índice de efectos
neurotóxicos, en especial cuando se utilizan grandes dosis y existe una nefropatía concomitante.
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Monobactámicos
El aztreonam es el único monobactámico comercializado y recibe su nombre en virtud de su anillo
lactámico β monocíclico resistente a numerosas lactamasas β. El aztreonam es activo contra
microorganismos gramnegativos (incluido Pseudomonas), pero no tiene actividad contra patógenos
grampositivos o anaerobios; es similar a la ceftazidima en cuanto a su actividad contra gramnegativos.
Por tanto, casi siempre tiene actividad intensa contra E. coli, Klebsiella, Proteus y Pseudomonas sp.,
pero es impredecible contra Acinetobacter, Enterobacter y Citrobacter sp. Los usos clínicos de este
fármaco son limitados por la disponibilidad de cefalosporinas de tercera generación con cobertura más
amplia y mínima toxicidad. A pesar de la similitud estructural del aztreonam con la penicilina, no hay
reactividad cruzada de IgE; en consecuencia, puede utilizarse en la mayoría de los pacientes con alergia
a la penicilina mediada por IgE.
Carbapenémicos
Esta clase de fármacos se relaciona desde el punto de vista estructural con antibióticos lactámicos β. El
imipenem (primer fármaco de este tipo) tiene amplio espectro de actividad que incluye a casi todos los
bacilos gramnegativos (incluida P. aeruginosa) y microorganismos grampositivos y anaerobios, con excepción
de Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Enterococcus faecium, así como S. aureus y S.
epidermidis resistentes a la meticilina. La semivida del imipenem es de 1 h. En caso de nefropatía se debe
ajustar la dosis.
Meropenem y doripenem son similares al imipenem en cuanto a su espectro de actividad y farmacología.
Un dato muy importante es que los carbapenémicos son los fármacos más confiables para el tratamiento
de la infección por E. coli y Klebsiella sp. productoras de lactamasa β de amplio espectro. Ambos generan
con menos frecuencia convulsiones que el imipenem, aunque el riesgo con este último es bastante bajo si
la dosis se ajusta en caso de nefropatía. Tanto el meropenem como el doripenem producen menos náusea y
vómito que el imipenem, una característica importante cuando deben utilizarse dosis elevadas, como sucede
en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quística. La dosis común
del meropenem es de 1 a 2 g intravenosos cada 8 h. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía.
El doripenem (500 mg a 1 g por vía IV cada 8 h) se administra en el tratamiento de las infecciones
intraabdominales y la pielonefritis. A diferencia del meropenem, el doripenem no ha recibido autorización
para el tratamiento de infecciones hospitalarias graves.
El ertapenem es similar a los demás carbapenémicos en cuanto a su actividad contra aerobios grampositivos
y anaerobios, pero es menos activo contra Pseudomonas y Acinetobacter. Dada su semivida prolongada
(4 h), se puede administrar una sola vez al día. La dosis regular es de 1 g intravenoso cada 24 h y es
necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía.
Los carbapenémicos, por lo general, no deben utilizarse como tratamiento de primera línea, a menos
que el patógeno sea resistente a múltiples fármacos y se conozca su sensibilidad a ellos. En pacientes
hospitalizados por tiempo prolongado con posible infección por microorganismo resistente a múltiples
fármacos, es razonable el uso empírico de los carbapenémicos. (No se debe emplear el ertapenem cuando se
sospechan Pseudomonas y Acinetobacter.) Pseudomonas puede desarrollar resistencia a los carbapenémicos
con rapidez. Al parecer, en pacientes neutropénicos febriles, el uso de imipenem o meropenem solos es tan
eficaz como el tratamiento combinado. Asimismo, en ciertas infecciones polimicrobianas, como peritonitis e
infecciones pélvicas, los carbapenémicos son tan eficaces como el tratamiento combinado. Se ha observado
que el doripenem es inferior a imipenem en el tratamiento de neumonía relacionada con el ventilador, por
lo que no debe usarse para esta indicación.
Los efectos adversos más frecuentes de los carbapenémicos son diarrea, reacciones en el sitio de infusión y
eritemas cutáneos. Las convulsiones, náusea y vómito son más frecuentes con el imipenem. Los individuos
alérgicos a las penicilinas también pueden serlo al imipenem y meropenem. Aunque los estudios iniciales
sugerían reactividad cruzada hasta de 50% entre penicilina e imipenem en sujetos con reacciones mediadas
por IgE confirmadas ante penicilina, los datos más recientes señalan que es <5%.
Baughman RP. The use of carbapenems in the treatment of serious infections. J Intensive Care Med. 2009
Jul–Aug;24(4):230–41. [PMID: 19617229]
Gazin M et al. Current trends in culture-based and molecular detection of extended-spectrum-β-lactamaseharboring and carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. J Clin Microbiol. 2012 Jan 18. [Epub ahead of print]
[PMID: 22259207]
GRUPO DE LA ERITROMICINA (Macrólidos)
Los macrólidos son un grupo de compuestos relacionados en forma estrecha, distinguibles por un anillo
macrocíclico de lactona al que se unen varios azúcares.
Actividad antimicrobiana
Las eritromicinas inhiben la síntesis de proteínas por unión a la subunidad 50S de los ribosomas bacterianos.
Por lo general son bacteriostáticas y en ocasiones bactericidas para microorganismos grampositivos, incluidos
casi todos los estreptococos y corinebacterias. Como en el caso de las penicilinas, en la actualidad la tasa
de resistencia de S. pneumoniae (15 a 50%) a los macrólidos se ha incrementado, e informes recientes
indican aumento de la resistencia de estreptococos del grupo A en algunos centros. El neumococo resistente
a la eritromicina también lo es a la azitromicina y claritromicina. Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y
Campylobacter son sensibles.
Farmacocinética y administración
Las presentaciones para uso oral incluyen eritromicina base y estearato, estolato y etilsuccinato de
eritromicina. Las eritromicinas se eliminan sobre todo por vía extrarrenal, por lo que no es necesario ajustar
la dosis en caso de nefropatía.
Se dispone de azitromicina para uso intravenoso, en particular para el tratamiento de la legionelosis.
Usos clínicos
Los macrólidos son eficaces en el tratamiento de infecciones por Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma,
Corynebacterium (incluida la difteria) y Chlamydia (infecciones oculares y respiratorias). Son coadyuvantes útiles
en la farmacoterapia de enfermedades estreptocócicas y neumocócicas en pacientes alérgicos a la penicilina.
La eritromicina base oral se utiliza con neomicina en la profilaxis de operaciones de colon. Cuando se administra
en fase temprana, la eritromicina suele acortar el curso de la enteritis por Campylobacter. Las eritromicinas
son eficaces contra ciertas especies de Bartonella (angiomatosis bacilar) y Rhodococcus. Datos in vitro
sugieren que los macrólidos tienen efecto directo en la función de los neutrófilos y la producción de citocinas
relacionadas con la inflamación; por tal razón también se han valorado sus efectos antiinflamatorios. El efecto
antiinflamatorio mejor demostrado de los macrólidos (azitromicina) es la prevención de las exacerbaciones de
la fibrosis quística. También se ha identificado una relación potencial entre las infecciones por clamidias y la
angiopatía coronaria y se presupone que el beneficio de los macrólidos fue secundario a su actividad contra las
clamidias. Sin embargo, en otros estudios grandes ulteriores no se ha observado tal beneficio.
Efectos secundarios
Después de la administración oral o intravenosa pueden aparecer náusea, vómito y diarrea. Las eritromicinas
(en particular el estolato) pueden causar hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia, deterioro de la función
hepática), tal vez como reacción de hipersensibilidad. La hepatitis recurre cuando se administra de nueva
cuenta el fármaco. Cuando se administran dosis grandes prolongadas de eritromicina se produce deterioro
auditivo reversible, en especial en pacientes con problemas renales o hepáticos. La claritromicina y la
eritromicina se relacionan con prolongación del intervalo QT y taquicardia helicoidal, más a menudo en las
mujeres. Las eritromicinas (y la claritromicina) pueden incrementar los efectos de los anticoagulantes orales,
digoxina, teofilina, calcioantagonistas y ciclosporina, por inhibición del citocromo P450. Algunas publicaciones
indican incremento del riesgo de muerte por acontecimientos cardiacos con la eritromicina, en particular en
sujetos que reciben de manera concomitante inhibidores del citocromo P450 3A4.
1. Azálidos
Actividad antimicrobiana
La estructura de los azálidos (azitromicina, claritromicina y otros) se relaciona en forma estrecha con la
de los macrólidos. Su actividad es similar a la de la eritromicina en casi todos los microorganismos y un
poco mayor in vitro que la de esta última en H. influenzae (azitromicina > claritromicina > eritromicina).
También tienen actividad contra Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Haemophilus ducreyi.
Además, tales fármacos tienen actividad in vitro contra varios patógenos poco comunes, entre ellos
micobacterias atípicas (Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium
fortuitum, Mycobacterium marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia
burgdorferi.
Farmacocinética y administración
La azitromicina y la claritromicina son más estables en ácidos que la eritromicina, se concentran dentro de las
células y los tejidos y su semivida terminal es prolongada, hasta alcanzar una concentración hística elevada
que persiste por varios días. Se presume que las concentraciones elevadas de estos agentes superan la alta
frecuencia de resistencia in vitro con neumococos (30%), pero las observaciones clínicas han confirmado que
la resistencia in vitro se relaciona con fracaso clínico.
Usos clínicos
La azitromicina y la claritromicina están aprobadas para el tratamiento de faringitis estreptocócicas,
infecciones no complicadas de la piel y exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónica. Cuando
se prescriben estos fármacos para el tratamiento de faringitis en adultos jóvenes, debe tenerse cautela por
el mayor riesgo de Fusobacterium necrophorum, el agente causal del síndrome de Lemierre. La morbilidad
y mortalidad calculadas en esta población de pacientes son mucho más altas que las relacionadas con
complicaciones infecciosas causadas por S. pyogenes. Aunque las penicilinas y cefalosporinas tienen
actividad contra F. necrophorum, los macrólidos son inactivos, como se anticipaba. Debido a su semivida
prolongada, en el tratamiento oral de los pacientes ambulatorios con azitromicina se administra una
dosis al día por cinco días (500 mg el primer día y 250 mg los días dos a cinco). La claritromicina
suele administrarse en dosis de 250 a 500 mg por vía oral, dos veces al día, aunque está aprobada
una formulación de liberación extendida que se prescribe en dosis única diaria de 1 000 mg para la
sinusitis aguda y las exacerbaciones agudas de bronquitis crónica. Los azálidos son más costosos que la
eritromicina; sin embargo, en virtud de su dosificación menos frecuente y mejor tolerancia, son preferibles
en la mayoría de los pacientes.
La azitromicina se utiliza como dosis única de 1 g para el tratamiento de infecciones genitales por
clamidias; si bien es más costosa que el régimen farmacológico con doxiciclina por siete días, la seguridad
del tratamiento adecuado supervisado determina que es preferible en la mayoría de los sujetos. La
azitromicina también puede utilizarse en dosis única (1 g) para el tratamiento de chancroide, y esta dosis
es tan eficaz en la uretritis no gonocócica en varones y la sífilis en incubación, como la administración
de doxiciclina por siete días. Una sola dosis de azitromicina (20 mg/kg, dosis máxima de 1 g) es eficaz
en el tratamiento del tracoma y reduce en grado considerable dicho trastorno en las áreas endémicas.
La dosis de 1 g de azitromicina también es eficaz contra el cólera grave. El espectro de cobertura de los
macrólidos (en particular su cobertura atípica) da como resultado su actividad en casos leves a moderados
de neumonía extrahospitalaria; empero, las cepas resistentes a la penicilina también suelen serlo a
estos fármacos. Se ha observado que la azitromicina tomada todos los días durante un año disminuye
la frecuencia de exacerbaciones y mejora la calidad de vida. Sin embargo, también se ha observado
toxicidad coclear y aislamiento de cepas bacterianas resistentes a azitromicina. Las dosis semanales de
1 200 mg de azitromicina son eficaces para prevenir las infecciones por el complejo Mycobacterium avium
en pacientes con VIH y una dosis de 500 mg diarios es útil en infecciones pulmonares por el complejo
M. avium en individuos sin VIH. La azitromicina también es eficaz en el tratamiento de la disentería
por Shigella y Campylobacter resistentes a fármacos múltiples. La azitromicina (500 mg semanales)
es tan eficaz como la penicilina benzatínica en la profilaxis de infecciones estreptocócicas en reclutas
militares y es adecuada en dosis de 250 mg al día para la profilaxis del paludismo (aunque inferior a la
doxiciclina en Plasmodium falciparum resistente a múltiples fármacos). Se ha utilizado claritromicina
para tratar infecciones por el complejo M. avium, por lo general combinada con otros fármacos (p. ej.,
rifabutina y etambutol), y puede administrarse en forma diaria (500 mg dos veces al día) o tres veces a
la semana (1 000 mg) para el tratamiento intermitente. La claritromicina oral (500 mg dos veces al día
por seis meses), combinada con otros fármacos, es eficaz para infecciones diseminadas por M. chelonei.
Este antibiótico también suele administrarse en regímenes combinados para tratar infecciones por H.
pylori. Se han obtenido tasas de curación mayores a 80 a 90% cuando se administra claritromicina con
omeprazol y amoxicilina. El uso indiscriminado de macrólidos ha propiciado el aumento de la resistencia
bacteriana. Un estudio prospectivo con asignación al azar de voluntarios sanos que recibieron tratamiento
con azitromicina o claritromicina demostró la proliferación rápida de estreptococos resistentes a
macrólidos, los cuales persisten hasta seis meses después del tratamiento. Más aún, se estableció que
la claritromicina (pero no la azitromicina) también incrementa la proporción del fenotipo resistente a
macrólidos, lincosamidas y estreptogramina.
Efectos adversos
Los efectos adversos de la azitromicina y la claritromicina son similares a los de la eritromicina, pero las
molestias gastrointestinales, que son los efectos secundarios principales, son menos comunes con los
azálidos. Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas y toxicidad coclear reversible. El efecto de la
claritromicina en el sistema del citocromo P450 es similar al de la eritromicina. La azitromicina carece de
interacciones farmacológicas o en todo caso sólo son mínimas. Los macrólidos, en especial claritromicina y
eritromicina, tienen la capacidad de prolongar el intervalo QT en pacientes con riesgo (fármacos concurrentes
que prolongan QT, antecedente de QT prolongado).
2. Fidaxomicina
La fidaxomicina es un macrólido no absorbible aprobado para el tratamiento de infección por Clostridium
difficile. En dosis de 200 mg dos veces al día por 10 días, fidaxomicina se iguala a la vancomicina en el
tratamiento de esta enfermedad. Una ventaja de la fidaxomicina con respecto a la vancomicina oral es
que el macrólido se relaciona con menos recurrencias 25 días después de terminar el tratamiento. Aunque
el fármaco ofrece una ventaja importante para el tratamiento de la infección por C. difficile, su costo
considerable es una barrera para usarlo en la mayoría de los pacientes con esta enfermedad. Los eventos
adversos más frecuentes publicados en estudios clínicos incluyen náusea y vómito.
Albert RK et al. COPD Clinical Research Network. Azithromycin for prevention of exacerbations of COPD. N
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difficile infection. Clin Infect Dis. 2012 Feb;54(4):568–74. [PMID: 22156854]
CETÓLIDOS
La telitromicina (el único cetólido disponible) tiene estructura similar respecto de los macrólidos, pero su
espectro de actividad es más amplio. La telitromicina ofrece actividad contra neumococos resistentes a la
penicilina y los macrólidos, y es igual de eficaz que la azitromicina contra patógenos atípicos y H. influenzae.
La dosis es de 800 mg diarios por vía oral y no es necesario ajustarla en caso de insuficiencia renal o
hepática. Cuando se aprobó la telitromicina, su toxicidad en el tubo digestivo alto y los trastornos visuales
(más frecuentes en mujeres que en varones) fueron los efectos secundarios más comunes; sin embargo,
en fecha reciente se ha vinculado con hepatotoxicidad grave que deriva en trasplante de hígado y muerte.
La telitromicina también exacerba la miastenia grave. La inhibición del citocromo P450 por la telitromicina
se aproxima a la inducida por la eritromicina y debe esperarse aumento en las concentraciones séricas de
warfarina y otros fármacos cuando se administran de manera simultánea. La hepatotoxicidad grave de este
fármaco limita de manera notoria su empleo en el tratamiento ambulatorio de vías respiratorias. Además,
carece de indicación manifiesta.
TETRACICLINAS
Las tetraciclinas son un grupo grande de fármacos con estructuras químicas, actividad antimicrobiana y
propiedades farmacológicas básicas comunes.
Actividad antimicrobiana
Las tetraciclinas inhiben la síntesis de proteínas y son bacteriostáticas para muchas bacterias grampositivas
y gramnegativas. Inhiben con solidez el crecimiento de Mycoplasma, rickettsias, Chlamydia, espiroquetas y
algunos protozoarios (p. ej., amebas). Su actividad antineumocócica se aproxima a la de los macrólidos;
inhiben a casi todas las cepas de H. influenzae. Las tetraciclinas también tienen actividad moderada contra
algunos enterococos resistentes a vancomicina. La doxiciclina y la minociclina pueden emplearse además
para el tratamiento de infecciones estafilocócicas, incluidas las originadas por muchas cepas resistentes
a meticilina. Hay diferencias notables in vitro entre las tetraciclinas en relación con los estafilococos. El
estafilococo resistente a la tetraciclina conserva casi siempre su sensibilidad a la doxiciclina y minociclina
y S. aureus resistente a doxiciclina sigue siendo susceptible a minociclina. La utilidad de las tetraciclinas
en el tratamiento de las infecciones por aerobios gramnegativos es mínima. Sin embargo, la minociclina es
bastante confiable contra S. maltophilia.
Farmacocinética y administración
La biodisponibilidad oral varía según el fármaco. La absorción se atenúa por productos lácteos, geles de
hidróxido de aluminio (antiácidos) y quelación con cationes divalentes, por ejemplo Ca2+ o Fe2+. La quelación es
menos problemática con la doxiciclina y la minociclina en comparación con la tetraciclina. En consecuencia,
es necesario administrar la tetraciclina cuando menos 2 h antes o después de recibir cationes multivalentes.
La biodisponibilidad oral es moderada con las tetraciclinas y mayor con doxiciclina y minociclina (95% o
más). La liposolubilidad de estas dos últimas explica su penetración en líquido cefalorraquídeo, próstata,
lágrimas y saliva.
Las tetraciclinas se metabolizan sobre todo en el hígado y se excretan por la bilis. No es preciso adecuar
la dosis de la doxiciclina en caso de insuficiencia renal, pero las demás tetraciclinas se deben evitar o
administrar en una dosis menor.
Se dispone de algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) de aplicación parenteral en dosis similares a las
orales, para sujetos incapaces de consumir fármacos por vía oral.
Usos clínicos
Las tetraciclinas son los fármacos de elección en infecciones por Chlamydia, Mycoplasma, Rickettsia,
Ehrlichia, microorganismos Vibrio y algunas espiroquetas. Las infecciones de transmisión sexual en
las que Chlamydia pueda desempeñar alguna función (endocervicitis, uretritis, proctitis y epididimitis)
deben tratarse con doxiciclina por siete a 14 días. La enfermedad inflamatoria pélvica suele tratarse
con doxiciclina más cefoxitina o cefotetán. También responden a la doxiciclina otras infecciones por
clamidias (psitacosis, linfogranuloma venéreo, tracoma) e infecciones de transmisión sexual (granuloma
inguinal). Otros usos incluyen el tratamiento de acné, infecciones respiratorias, borreliosis de Lyme, fiebre
recidivante, brucelosis, muermo, tularemia (a menudo combinada con estreptomicina), cólera, neumonía
micoplásmica, actinomicosis, nocardiosis, paludismo, e infecciones por M. marinum y Pasteurella sp. (de
manera característica después de mordeduras de animales), así como profilaxis del paludismo (incluido
P. falciparum resistente a múltiples fármacos). También se han empleado en combinación con otros
fármacos en amebosis, paludismo por especies falciparum y úlceras recurrentes por H. pylori. La doxiciclina
debe ponderarse como posible tratamiento empírico de neumonías leves a moderadas en pacientes
ambulatorios, por su actividad casi siempre adecuada contra neumococos, H. influenzae y microorganismos
Chlamydia, Legionella y Mycoplasma. La doxiciclina y la minociclina se consideran cada vez más una
alternativa para el tratamiento de infecciones extrahospitalarias de piel y tejidos blandos provocadas por
S. aureus resistente a meticilina. Previamente se ha analizado que la minociclina y la doxiciclina son
mejores que la tetraciclina para tratar a dicho microorganismo, las cepas resistentes a doxiciclina a
menudo se inhiben con minociclina. La minociclina tiene eficacia semejante a la doxiciclina para el
tratamiento de uretritis y cervicitis no gonocócicas.
Efectos secundarios
A. Alergia
Rara vez se presentan reacciones de hipersensibilidad con fiebre o exantemas.
B. Efectos secundarios gastrointestinales
Son comunes la diarrea, náusea y anorexia. Debe evitarse la administración de tetraciclinas (en particular
doxiciclina y minociclina) al acostarse, por el riesgo de erosión esofágica.
C. Huesos y dientes
Las tetraciclinas se unen al calcio depositado en huesos y dientes en crecimiento y causan fluorescencia,
cambios de coloración, displasia del esmalte, deformación o inhibición del crecimiento. Por consiguiente,
no deben suministrarse tetraciclinas a mujeres embarazadas o lactantes, o niños menores de ocho años de
edad.
D. Daño hepático
Las tetraciclinas pueden deteriorar la función hepática e incluso causar necrosis del hígado, sobre todo en
casos de hepatopatía preexistente.
E. Efectos renales
La demeclociclina puede ocasionar diabetes insípida nefrógena y se ha utilizado para el tratamiento de
la secreción inapropiada de hormona antidiurética. Las tetraciclinas, en particular la tetraciclina, pueden
aumentar las concentraciones de nitrógeno ureico sanguíneo (BUN) por su actividad antianabólica.
F. Otros
Las tetraciclinas (en especial la demeclociclina) inducen fotosensibilización, principalmente en personas de
tez clara. La minociclina causa reacciones vestibulares (mareo, vértigo, náusea, vómito) en 35 a 70% de los
pacientes después de dosis diarias de 200 mg; se ha considerado asimismo como causa de neumonitis por
hipersensibilidad.
GLICILCICLINAS
La tigeciclina (un derivado de la tetraciclina) es un antibacteriano parenteral para el tratamiento de
infecciones intrahospitalarias. Tiene actividad contra casi todas las bacterias grampositivas, incluidos los
estafilococos resistentes a meticilina y enterococos resistentes a vancomicina; asimismo, es activa contra
bacilos gramnegativos aerobios resistentes a múltiples fármacos, entre ellos Acinetobacter, Enterobacter
y Citrobacter, así como E. coli productora de lactamasa β de espectro amplio y Klebsiella. Sin embargo,
carece de actividad (o tiene muy poca) contra Pseudomonas, y sólo ejerce acción limitada contra Proteus.
En cambio, posee actividad anaerobia excelente contra B. fragilis y otros anaerobios grampositivos. Se
administra por vía intravenosa con dosis de impregnación de 100 mg y 50 mg de mantenimiento cada
12 h. Este fármaco se distribuye en los compartimientos profundos con un gran volumen de distribución
y una concentración sérica reducida. En vista de la concentración sérica tan reducida de la tigeciclina, se
debe emplear con precaución en los sujetos con bacteriemia. Este compuesto se elimina principalmente
por vía biliar y excreción fecal, con semivida de 30 a 40 h. Se recomienda ajustar las dosis a 25 mg cada
12 h en pacientes con hepatopatía C en la clasificación de Child-Turcotte-Pugh. La tigeciclina se acompaña
de efectos indeseables similares a los de las tetraciclinas; son comunes los efectos secundarios del tubo
digestivo alto. Si bien se aprobó para infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos e intraabdominales,
es probable que en el futuro tenga una función en el tratamiento de ciertos patógenos gramnegativos
resistentes, incluidos los productores de lactamasa β de amplio espectro. Sin embargo, en la actualidad y
tras considerar su concentración sérica baja, la tigeciclina no debe utilizarse en pacientes con septicemia. La
tigeciclina se relaciona con aumento en la mortalidad en la neumonía vinculada con el ventilador, comparada
con imipenem. Por consiguiente, por ahora debe desaconsejarse su empleo en la septicemia y la neumonía
relacionada con ventilador.
Freire AT et al. 311 Study Group. Comparison of tigecycline with imipenem/cilastatin for the treatment
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CLORANFENICOL
Actividad antimicrobiana
El cloranfenicol se une a la subunidad 50S de los ribosomas e inhibe la síntesis de proteínas. Si bien es
activo contra S. pneumoniae, H. influenzae y Neisseria meningitidis, se utiliza muy poco por su toxicidad y la
disponibilidad de agentes alternativos. El cloranfenicol tiene actividad contra ciertas rickettsias.
Farmacocinética y administración
El cloranfenicol se distribuye con amplitud en los tejidos, incluidos los ojos y el líquido cefalorraquídeo; se
metaboliza en el hígado y menos de 10% se excreta por la orina sin modificar. Por lo tanto, no es necesario
ajustar la dosis en presencia de nefropatía. Este fármaco puede acumularse en individuos con hepatopatía y
es necesario vigilar sus concentraciones.
Usos clínicos
El cloranfenicol es una alternativa ocasional para tratamientos más estandarizados de: 1) infecciones
meningocócicas, por H. influenzae o neumocócicas del sistema nervioso central; 2) infecciones anaerobias
o mixtas del SNC, como absceso cerebral, y 3) infecciones por rickettsias en sustitución de las tetraciclinas,
sobre todo en mujeres embarazadas en quienes está contraindicado este último fármaco.
Efectos secundarios
En dosis mayores de 50 mg/kg/día, el cloranfenicol suele inducir alteraciones reversibles de la maduración
de eritrocitos en el transcurso de una a dos semanas. También se vincula con anemia aplásica irreversible en
1:40 000 a 1:25 000 cursos terapéuticos.
AMINOGLUCÓSIDOS
Los aminoglucósidos son un grupo de bactericidas que comparten características químicas, antimicrobianas,
farmacológicas y tóxicas. En la actualidad, este grupo incluye la estreptomicina, neomicina, kanamicina,
amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina, paromomicina y espectinomicina. Todos
estos fármacos inhiben la síntesis bacteriana de proteínas porque suprimen la función de la subunidad
30S del ribosoma bacteriano. La resistencia depende de: 1) deficiencia del receptor ribosómico (mutante
cromosómico); 2) destrucción enzimática del fármaco (resistencia transmisible notoria desde el punto
de vista clínico con mediación de plásmidos) por acetilación, fosforilación o adenilación, o 3) falta de
permeabilidad a la molécula del fármaco o de su transporte activo a través de membranas celulares. La
resistencia puede ser cromosómica (p. ej., los estreptococos suelen ser impermeables a los aminoglucósidos)
o mediada por plásmidos (como en las bacterias entéricas gramnegativas). Las bacterias anaerobias son
resistentes a los aminoglucósidos porque el transporte a través de la membrana celular es un proceso
dependiente de oxígeno que requiere energía.
Todos los aminoglucósidos pueden ser ototóxicos (toxicidad coclear y vestibular) y nefrotóxicos, aunque en
diferentes grados, y además se acumulan en caso de nefropatía, por lo que debe adecuarse la dosis cuando
existe disfunción renal (cuadro 30-4.3).
En los últimos años se han utilizado con menos frecuencia los aminoglucósidos por su gran toxicidad y
disponibilidad de fármacos menos tóxicos (p. ej., cefalosporinas, quinolonas, carbapenémicos, combinaciones
de inhibidores de lactamasa β). Por lo regular se administran para el tratamiento de microorganismos
gramnegativos resistentes que son sensibles sólo a los aminoglucósidos o en dosis bajas combinados con
fármacos lactámicos β o vancomicina por su efecto sinérgico (p. ej., enterococos, Streptococcus viridans
resistente a penicilina, endocarditis derecha por S. aureus, infección de válvulas protésicas por S. aureus y S.
epidermidis). Aunque in vitro los aminoglucósidos muestran actividad contra muchas bacterias grampositivas,
nunca deben emplearse solos para el tratamiento de infecciones por estos microorganismos, ya que la
experiencia clínica al respecto es mínima y se dispone de alternativas menos tóxicas. Los aminoglucósidos
son inferiores a los lactámicos β como fármacos únicos para el tratamiento de infecciones por Pseudomonas.
Propiedades generales de los aminoglucósidos
Debido a la similitud de los aminoglucósidos, sus propiedades se resumen de forma breve.
A. Absorción, distribución, metabolismo y excreción
Los aminoglucósidos no se absorben en el tubo digestivo. Después de su inyección parenteral, tienen difusión
limitada en ojos, próstata, bilis, sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo.
Su semivida en el suero es de 2 a 3 h en pacientes con función renal normal. Su excreción se realiza casi
por completo por filtración glomerular. Los aminoglucósidos se eliminan con facilidad por hemodiálisis o
hemofiltración continua.
B. Dosis y efecto de la disfunción renal
En individuos con función renal normal que padecen infecciones por gramnegativos, la cantidad de amikacina
es de 15 mg/kg/día en dosis diaria única; la de gentamicina, tobramicina o netilmicina es de 5 a 7 mg/kg
por inyección una vez al día. Una dosis diaria grande de gentamicina, tobramicina, netilmicina o amikacina
es tan eficaz (y no más nefrotóxica) que las dosis habituales cada 8 a 12 h. Cuando se administran dosis
diarias únicas no se requieren valores máximos. Es posible que en pacientes con composición corporal y
función renal normales que reciben dosis diarias únicas no se detecten las concentraciones mínimas de
aminoglucósidos. Algunos médicos recomiendan vigilar las concentraciones séricas 12 a 18 h después de la
dosis y prolongar el intervalo cada 48 a 72 h en pacientes con concentraciones elevadas de aminoglucósidos;
otros sugieren conservar el intervalo posológico pero disminuir la dosis. En pacientes con nefropatía,
sobrecarga de volumen u obesidad, la eliminación o volumen de distribución del antibiótico se alteran.
En enfermos con función renal o composición corporal anormales no se recomiendan dosis diarias únicas
y se sugiere vigilar las concentraciones de aminoglucósidos para guiar la dosificación. Con dosis más
tradicionales, son aconsejables valores máximos mayores de 6 µg/ml en el tratamiento de infecciones graves
por gramnegativos, incluida la neumonía. Los valores mínimos superiores a 2 µg/ml se han acompañado
de mayor incidencia de nefrotoxicidad. En sujetos cuya composición corporal es normal deben seguirse los
regímenes con dosis diarias únicas como se indica en el cuadro 30-4.3. Se recomiendan dosis reducidas de
gentamicina (1 mg/kg cada 8 h) cuando se utiliza en forma sinérgica con lactámicos β o vancomicina en
el tratamiento de infecciones importantes por grampositivos (p. ej., endocarditis enterocócica). Si bien las
normas del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) consideran que las cepas de bacterias con una
MIC de 1 a 4 µg/ml son “sensibles”, se ha observado que la probabilidad de obtener un buen resultado con
aminoglucósidos en estas infecciones es mínima. El incremento de las dosis de estos fármacos para mejorar
las posibilidades de éxito terapéutico podría vincularse con mayor riesgo de ototoxicidad y nefrotoxicidad.
C. Efectos secundarios
Todos los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. La ototoxicidad puede ser irreversible
y es acumulativa; se presenta en forma de hipoacusia (daño coclear) y se observa primero con tonos de alta
frecuencia o con daño vestibular que se manifiesta por vértigo y ataxia. Al parecer, la amikacina tiene mayor
toxicidad coclear que la gentamicina, tobramicina o netilmicina. Los efectos nefrotóxicos son más frecuentes
que los ototóxicos y se acompañan por una concentración sérica progresiva de creatinina, eliminación
reducida de ésta o ambas. Por lo general, los efectos nefrotóxicos son reversibles y ocurren con la misma
frecuencia con gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina.
En dosis muy altas (casi siempre relacionadas con irrigación de un peritoneo inflamado) los aminoglucósidos
pueden ser neurotóxicos y tener un efecto parecido al del curare, con bloqueo neuromuscular que causa
parálisis respiratoria.
1. Estreptomicina
La dosis habitual de estreptomicina es de 15 a 25 mg/kg/día (alrededor de 1 g/día) divididos en una o
dos aplicaciones intramusculares. También puede proporcionarse por vía intravenosa, si se administra
durante 30 a 60 min. La estreptomicina se vincula con todos los efectos secundarios característicos de los
aminoglucósidos; empero, tiene mayor toxicidad vestibular y quizá menor nefrotoxicidad en comparación con
la gentamicina.
La resistencia se desarrolla con tanta rapidez y se ha tornado tan amplia que este fármaco sólo tiene unas
cuantas indicaciones específicas: peste y tularemia; endocarditis por E. faecalis o Streptococcus viridans
(junto con penicilina o vancomicina) en cepas sensibles a concentraciones altas de estreptomicina, esto
es, ≤2 000 µg/ml (en estos casos puede sustituirse la gentamicina por estreptomicina); tuberculosis activa
cuando no es posible utilizar otros fármacos menos tóxicos, y brucelosis aguda (en combinación con
tetraciclina).
2. Neomicina, kanamicina y paromomicina
Estos aminoglucósidos se relacionan en forma estrecha y tienen actividad y resistencia cruzada completa
similares. Se ha abandonado su uso sistémico por ototoxicidad y nefrotoxicidad.
La neomicina (a menudo en combinación con bacitracina y polimixina) es un componente de diversos
ungüentos y cremas de venta libre. Aunque dicha combinación farmacológica tiene cobertura para los
estafilococos, estreptococos y bacterias gramnegativas más comunes, su eficacia en aplicación tópica es
dudosa.
Durante la preparación para una operación electiva de intestino, una opción consiste en administrar 1 g de
neomicina por vía oral cada 6 a 8 h el día anterior a la intervención (combinada con 1 g de eritromicina) para
reducir la flora intestinal. La neomicina o la kanamicina pueden precipitar reacciones alérgicas cuando se
aplican en forma tópica en la piel o los ojos.
La paromomicina, que se relaciona de manera estrecha con la neomicina y la kanamicina, se absorbe poco
después de su administración oral; suele utilizarse en especial para el tratamiento de amebosis intestinal
asintomática, y en dosis de 25 a 30 mg/kg/día divididos en tres tomas durante siete días para el tratamiento
de la giardiosis durante el embarazo. Una dosis oral de 500 mg tres o cuatro veces al día tiene eficacia
marginal en la criptosporidiosis de pacientes con VIH/sida.
3. Amikacina
La amikacina es un derivado semisintético de la kanamicina. Tiene resistencia parcial a las enzimas que
inactivan la gentamicina y la tobramicina. Inhibe muchas bacterias entéricas gramnegativas (incluidas varias
cepas resistentes a gentamicina de microorganismos Proteus, Enterobacter y Serratia). Con la inyección de
15 mg/kg/día de amikacina dividida cada 12 h, se obtienen concentraciones séricas máximas de 20 a 30 µg/
ml. Además del régimen farmacológico para infecciones importantes por gramnegativos, la amikacina suele
incluirse con otros fármacos para el tratamiento de los complejos M. avium y M. fortuitum.
Al igual que todos los aminoglucósidos, la amikacina es nefrotóxica y ototóxica (en particular para la porción
auditiva del octavo par). En los pacientes con nefropatía crónica es necesario vigilar la concentración del
fármaco.
4. Gentamicina
Con dosis de 5 mg/kg/día de este aminoglucósido se alcanzan concentraciones séricas adecuadas para lograr
un efecto bactericida contra casi todos los microorganismos gramnegativos. Los enterococos a menudo son
resistentes; sin embargo, la adición de gentamicina a fármacos que actúan contra la pared celular (como
penicilina o vancomicina) se relaciona con mejor acción bactericida contra estos patógenos.
Indicaciones, dosis y vías de administración
La gentamicina se emplea en infecciones graves por bacterias gramnegativas. La dosis habitual es de
5 mg/kg/día por vía intravenosa una vez al día. En la endocarditis por S. viridans o E. faecalis se combinan
dosis sinérgicas más bajas de gentamicina (3 mg/kg/día) con penicilina o ampicilina. En el tratamiento
sinérgico de la endocarditis por S. viridans es tan eficaz una dosis diaria de 3 mg/kg como las dosis diarias
divididas. En caso de nefropatía la dosis debe adecuarse, como ya se describió.
5. Tobramicina
La actividad antibacteriana, los efectos adversos y las propiedades farmacológicas de la tobramicina son
similares a los de la gentamicina y además posee una resistencia cruzada parcial. Es más activa que
la gentamicina contra P. aeruginosa pero mucho menos activa cuando se utiliza de manera sinérgica
con penicilina contra la endocarditis enterocócica. La dosificación es igual que la de la gentamicina. La
tobramicina también se administra en aerosol (300 mg dos veces al día) en individuos con fibrosis quística;
mejora la función pulmonar y disminuye las colonias de Pseudomonas sin toxicidad y con mínima selección
de cepas resistentes.
La netilmicina comparte muchas características con la gentamicina y tobramicina y puede administrarse en
dosis similares. Es menos ototóxica y nefrotóxica que los otros aminoglucósidos.
Prescott WA Jr et al. Extended-interval once-daily dosing of aminoglycosides in adult and pediatric patients
with cystic fibrosis. Pharmacotherapy. 2010 Jan;30(1):95–108. [PMID: 20030477]
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POLIMIXINAS
Las polimixinas (colistina y polimixina B) son polipéptidos básicos que ejercen acción bactericida contra
ciertos bacilos aerobios gramnegativos, incluida Pseudomonas. Por su distribución hística deficiente y
toxicidad elevada (en especial nefrotoxicidad y neurotoxicidad), su uso sistémico se limita a infecciones
por microorganismos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos que sólo son sensibles a polimixinas.
Se ha utilizado la colistina con frecuencia cada vez mayor en el tratamiento de Acinetobacter baumanii
y P. aeruginosa con resistencia múltiple. La colistina es más eficaz que otros antibacterianos para el
tratamiento de P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos en pacientes con cáncer. La experiencia más
reciente sugiere que este fármaco se acompaña de menor nefrotoxicidad y neurotoxicidad de la descrita con
anterioridad. Es preciso ajustar la dosis cuando la función renal está disminuida.
Florescu DF et al. What is the efficacy and safety of colistin for the treatment of ventilator-associated
pneumonia? A systematic review and meta-regression. Clin Infect Dis. 2012 Mar 1;54(5):670–80.
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Hartzell JD et al. Nephrotoxicity associated with intravenous colistin (colistimethate sodium) treatment at a
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FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS
En el tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas surgen problemas especiales, ya
que los microorganismos son intracelulares, tienen periodos prolongados de inactividad metabólica y tienden
a desarrollar resistencia a cualquier medicamento. En consecuencia, para retrasar el surgimiento de esta
última se instituye tratamiento farmacológico combinado. Los agentes de primera línea, que se emplean
cada vez con mayor frecuencia en combinación para el tratamiento de todas las tuberculosis, son isoniazida,
etambutol, rifampicina y pirazinamida.
Véase en el capítulo 9 el análisis de estos fármacos.
FÁRMACOS ALTERNATIVOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
Los fármacos que se mencionan a continuación suelen considerarse sólo en casos de resistencia
farmacológica (clínica o de laboratorio) a los fármacos de primera línea.
La capreomicina se administra por vía intramuscular en dosis de 15 a 30 mg/kg/día (dosis máxima,
1 g). Las toxicidades mayores incluyen ototoxicidad (vestibular y coclear) y nefrotoxicidad. Si es necesario
utilizarla en pacientes de edad avanzada, la dosis no debe ser mayor de 750 mg.
La clofazimina es un colorante de la fenazina que se usa para el tratamiento de la lepra y tiene actividad
in vitro contra el complejo M. avium y M. tuberculosis. Se administra por vía oral en dosis diaria única de
100 mg para el tratamiento de la enfermedad por el complejo M. avium. Aún no se establece su eficacia
clínica en la farmacoterapia de la tuberculosis. Los efectos secundarios comprenden náusea, vómito, dolor
abdominal y cambio en la coloración de la piel.
La cicloserina es un bacteriostático que se prescribe en dosis de 15 a 20 mg/kg (sin exceder 1 g) por vía
oral. Se ha utilizado en regímenes farmacológicos repetidos y en el tratamiento primario de M. tuberculosis
muy resistente. Puede provocar diversas disfunciones del sistema nervioso central y reacciones psicóticas.
La etionamida, al igual que la cicloserina, es bacteriostática y se administra por vía oral en dosis de 15 a
20 mg/kg (dosis máxima, 1 g). Se ha utilizado en farmacoterapia combinada, pero se tolera mal con
irritación gástrica intensa.
Las fluoroquinolonas (ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina y moxifloxacina) tienen actividad in vitro
contra M. tuberculosis con MIC de 0.25 a 2 µg/ml. Se ha demostrado que estos fármacos son eficaces
para el tratamiento de la tuberculosis en pacientes que no pueden recibir isoniazida, rifampicina y
pirazinamida; sin embargo, en algunas series se ha descrito el surgimiento rápido de resistencia. Las dosis
incluyen ciprofloxacina, 750 mg por vía oral dos veces al día; ofloxacina, 400 mg orales dos veces al día, y
levofloxacina, 750 mg por vía oral una vez al día.
Dye C. Doomsday postponed? Preventing and reversing epidemics of drug-resistant tuberculosis. Nat Rev
Microbiol. 2009 Jan;7(1):81–7. [PMID: 19079354]
RIFAMICINAS
Además de su utilidad como fármaco de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis, la rifampicina
se emplea como auxiliar en la farmacoterapia de infecciones por S. aureus. Cuando se usa como
monoterapia, se vincula con surgimiento rápido de estafilococos resistentes. Sin embargo, su adición a
otros antiestafilocócicos de primera línea mejora los resultados en el tratamiento de prótesis infectadas. La
rifaximina (un derivado de la rifamicina) no se absorbe, alcanza concentraciones muy altas en heces y tiene
amplio espectro de actividad antibacteriana que incluye microorganismos grampositivos y gramnegativos
aerobios y anaerobios. Su uso se ha aprobado en mujeres no embarazadas y personas ≥12 años de edad
para el tratamiento de diarrea del viajero no invasora (200 mg tres veces al día por tres días); no debe
utilizarse cuando hay fiebre o diarrea sanguinolenta. Las rifamicinas tienen de manera consistente una
potente acción in vitro contra Clostridium difficile; algunos estudios pequeños sugieren que la rifaximina es
útil en este sentido, sobre todo en pacientes con enfermedad recidivante. Otros posibles usos son profilaxis
de la diarrea del viajero (200 mg/día) y tratamiento de la encefalopatía hepática (400 mg dos veces al día).
Estudios recientes sugieren que rifaximina es útil en el tratamiento del síndrome de intestino irritable en
ciertos pacientes. Es bien tolerada y segura. Cuando se combina la rifapentina (una rifamicina de acción
prolongada) con isoniazida, puede administrarse una vez a la semana por 12 semanas en el tratamiento de
la tuberculosis latente. Si se considera que el estándar de referencia para la tuberculosis latente ha sido la
isoniazida en monoterapia por nueve meses, es probable que este nuevo régimen mejore el cumplimiento
de los pacientes.
Pimentel M et al. TARGET Study Group. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without
constipation. N Engl J Med. 2011 Jan 6;364(1):22–32. [PMID: 21208106]
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SULFONAMIDAS Y FÁRMACOS ANTIFOLATO
Actividad antimicrobiana
Las sulfonamidas son análogos estructurales del ácido p-aminobenzoico (PABA) y compiten con este
último para bloquear su conversión en ácido dihidrofólico. Inhiben a microorganismos que utilizan PABA
en la síntesis de folatos y pirimidinas. Las células animales y ciertos microorganismos resistentes
(p. ej., enterococos) utilizan folato exógeno y en consecuencia no se afectan con las sulfonamidas.
El trimetoprim y la pirimetamina son compuestos que inhiben la conversión del ácido dihidrofólico en ácido
tetrahidrofólico por bloqueo de la enzima dihidrofolato reductasa. Estos dos fármacos suelen utilizarse
en combinación con otros fármacos (casi siempre sulfonamidas) para prevenir o tratar varias infecciones
bacterianas y parasitarias. En dosis altas, todos inhiben la dihidrofolato reductasa en mamíferos; desde el
punto de vista clínico, esto sólo es problemático en el caso de la pirimetamina. Para no suprimir la médula
ósea, este último fármaco se administra en forma concurrente con ácido folínico (leucovorina).
Las sulfonamidas rara vez se emplean solas en el tratamiento de una infección bacteriana; cuando se
combinan con otros fármacos, son útiles en la farmacoterapia de toxoplasmosis y neumocistosis.
La combinación de trimetoprim (una parte) con sulfametoxazol (cinco partes) es bactericida para
microorganismos gramnegativos como E. coli, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella y Shigella, aunque
ha surgido resistencia considerable. Es activa asimismo contra muchas cepas de Serratia, Providencia,
S. maltophilia, B. cepacia (con anterioridad Pseudomonas cepacia) y Burkholderia pseudomallei, pero no
contra P. aeruginosa. No tiene actividad contra anaerobios y enterococos, pero inhibe la mayor parte de
Nocardia y S. aureus (incluido S. aureus resistente a la meticilina), y alrededor de 50% de los aislados
de S. epidermidis. Con esta combinación también se inhiben M. catarrhalis, H. influenzae, H. ducreyi, L.
monocytogenes y algunas micobacterias atípicas.
Farmacocinética y administración
El trimetoprim-sulfametoxazol se absorbe bien desde el tubo digestivo y se distribuye de manera amplia
en tejidos y líquidos, incluido el líquido cefalorraquídeo; alcanza concentraciones séricas similares con
la administración intravenosa u oral. Es necesario ajustar la dosis en caso de nefropatía (depuración de
creatinina ≤50 ml/min).
Usos clínicos
A continuación se resumen las indicaciones actuales para las sulfonamidas.
A. Infección de vías urinarias
Las bacterias coliformes, la causa más frecuente de las infecciones de vías urinarias, se inhiben en grado
moderado con las sulfonamidas, aunque la resistencia de E. coli se volvió frecuente y las directrices de
la Infectious Diseases Society of America advierten contra su empleo en comunidades con altas tasas de
resistencia. Un curso terapéutico corto (tres días) con trimetoprim-sulfametoxazol de doble potencia por vía
oral (160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol) administrado dos veces al día es eficaz para el
tratamiento de infecciones de vías urinarias bajas en mujeres con síntomas que tienen menos de una semana
de duración. Como el trimetoprim se concentra en la próstata, en la prostatitis aguda es eficaz administrar
una tableta de doble potencia de trimetoprim-sulfametoxazol, dos veces al día por 14 a 21 días. En la
prostatitis crónica está indicada la farmacoterapia por seis a 12 semanas. Si se toma en cuenta la tendencia a
la resistencia, suele dudarse del uso sistemático de trimetoprim-sulfametoxazol para el tratamiento empírico
de infecciones de vías urinarias. En áreas en que la resistencia de E. coli es mayor de 20% deben utilizarse
fármacos alternativos para la farmacoterapia empírica. En razón del número cada vez mayor de casos de
S. aureus resistente a meticilina extrahospitalario (caMRSA), se ha recomendado el uso de trimetoprimsulfametoxazol como fármaco de elección para el tratamiento de dicha bacteria. Estudios epidemiológicos
demuestran que los antibacterianos tienen solamente una función moderada en el tratamiento de infecciones
cutáneas y de tejidos blandos por caMRSA. No obstante, trimetoprim-sulfametoxazol conserva una excelente
cobertura de este patógeno y se usa a menudo en el tratamiento de estas infecciones extrahospitalarias. Se
requieren estudios clínicos con grupo testigo para aclarar mejor la utilidad de este fármaco en el tratamiento
de caMRSA.
b. Infecciones parasitarias
El trimetoprim-sulfametoxazol es eficaz para la profilaxis y tratamiento de neumonía por Pneumocystis
e infecciones por Cyclospora e Isospora belli. En la terapéutica de la neumonía por Pneumocystis se
administran 15 mg/kg/día de trimetoprim (con la asociación de 75 mg/kg/día de sulfametoxazol) divididos
en tres o cuatro dosis por vía intravenosa u oral (de acuerdo con la gravedad de la enfermedad) por tres
semanas. La dosis profiláctica es de 160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol todos los días
o tres veces por semana. (Cuando se administra en forma diaria también es una profilaxis eficaz para la
encefalitis toxoplásmica.) Se ha tratado con éxito la infección por I. belli en presencia de VIH/sida con
160 mg de trimetoprim más 800 mg de sulfametoxazol por vía oral cuatro veces al día por 10 días, seguidos
de la administración dos veces al día durante tres semanas. La ciclosporosis se trata con éxito con 160 mg de
trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazol dos veces al día por siete a 10 días. También se administra
sulfadiazina con pirimetamina para tratar y prevenir recurrencias de toxoplasmosis.
C. Otras infecciones bacterianas
Las sulfonamidas son los fármacos de elección en infecciones por Nocardia. El trimetoprim-sulfametoxazol se
distribuye con amplitud en tejidos, penetra en el líquido cefalorraquídeo y se ha utilizado para el tratamiento
de meningitis por bacilos gramnegativos, aunque en la actualidad se prefieren las cefalosporinas de tercera
generación.
El trimetoprim-sulfametoxazol también es eficaz en: infecciones por Enterobacter, B. pseudomallei
(melioidosis), S. maltophilia o B. cepacia; en combinación con rifampicina para erradicar el estado de
portador nasofaríngeo de estafilococos; en la profilaxis de la enfermedad meningocócica cuando predominan
cepas sensibles; para profilaxis de Pneumocystis en receptores de trasplantes de órganos y para tratamiento
de meningitis por L. monocytogenes.
D. Lepra
Se utilizan en forma amplia ciertas sulfonas (véase más adelante).
Efectos secundarios
Se observan reacciones adversas a las sulfonamidas (por lo general exantema o alteración gastrointestinal
menores) en 10 a 15% de los pacientes que no tienen VIH/sida; asimismo, hasta en 50% de los enfermos
con VIH/sida (de manera predominante exantema, fiebre, neutropenia y trombocitopenia, con frecuencia lo
bastante graves para suspender el tratamiento). Los eventos adversos son de origen multifactorial, incluidos
la hipersensibilidad, toxicidad e idiosincrasia.
A. Efectos secundarios sistémicos
Se han notificado casos de fiebre, eritemas cutáneos, urticaria; náusea, vómito o diarrea; estomatitis,
conjuntivitis, artritis, meningitis aséptica, dermatitis exfoliativa; depresión de la médula ósea,
trombocitopenia, anemia hemolítica (en deficiencia de G6PD) o anemia aplásica, granulocitopenia, reacciones
leucemoides; hepatitis, poliarteritis nodosa, vasculitis, síndrome de Stevens-Johnson; hiperpotasemia
reversible y muchas otras. En virtud del riesgo del síndrome de Stevens-Johnson, los pacientes con exantema
consecutivo al uso de trimetoprim-sulfametoxazol ya no deben recibir este medicamento.
Los enfermos positivos a VIH que no toleran el trimetoprim-sulfametoxazol pueden desensibilizarse. Aunque
existen varios protocolos de desensibilización, se publicó una tasa de éxito de 70% después de administrar
0.004 mg de trimetoprim/0.02 mg de sulfametoxazol como suspensión oral y aumentar la dosis 10 veces
cada hora hasta alcanzar una dosis final de 160 mg de trimetoprim con 500 mg de sulfametoxazol.
B. Trastornos de vías urinarias
Las sulfonamidas antiguas eran relativamente insolubles y podían precipitarse en la orina. Las sulfonamidas
que se utilizan con amplitud en la actualidad (sulfametoxazol) son muy solubles y no se justifican las
advertencias anteriores para incrementar el consumo de líquidos. Las sulfonamidas se han relacionado
con nefritis intersticial. Los sujetos con toxoplasmosis que reciben sulfadiazinas en dosis altas están
predispuestos a la cristaluria.
Gupta K et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis
and pyelonephritis in women: A 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the
European Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis. 2011 Mar;52(5):e103–20.
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Sibanda EL et al. Does trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis for HIV induce bacterial resistance
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[PMID: 21467024]
SULFONAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA LEPRA
Varios fármacos relacionados de manera estrecha con las sulfonamidas (p. ej., dapsona) se han empleado
con eficacia en el tratamiento prolongado de la lepra. A menudo es posible suprimir las manifestaciones
clínicas de la lepra lepromatosa y tuberculoide con la prolongación del tratamiento durante varios años.
Cuando menos 5 a 30% de los microorganismos Mycobacterium leprae son resistentes a dapsona, de tal
manera que se aconseja el tratamiento inicial combinado con rifampicina. La dapsona, 100 mg diarios,
es eficaz para el tratamiento de la neumonía leve a moderada por Pneumocystis en presencia de sida, en
combinación con trimetoprim, 15 a 20 mg/kg/día divididos en cuatro dosis. En dosis de 50 a 100 mg diarios o
100 mg dos o tres veces a la semana es eficaz en la infección por Pneumocystis jiroveci (antes Pneumocystis
carinii) y, combinada con pirimetamina, 50 mg por semana, previene la encefalitis por Toxoplasma en
individuos infectados con VIH.
Absorción, metabolismo y excreción
Todas las sulfonas se absorben bien en el intestino, se distribuyen en forma amplia en todos los tejidos y
tienden a retenerse en piel, músculo, hígado y riñones. La piel leprosa contiene 10 veces más medicamento
que la normal. Las sulfonas se excretan por la bilis y se reabsorben en el intestino, con prolongación
consecuente de las concentraciones sanguíneas terapéuticas. La excreción urinaria es variable; el fármaco se
observa en orina, sobre todo conjugado con ácido glucurónico.
Dosis y vías de administración
En la sección sobre Lepra del capítulo 33 se incluyen las recomendaciones.
Efectos secundarios
Las sulfonas pueden ocasionar cualesquiera de los efectos secundarios comentados con las sulfonamidas.
Si se considera que las sulfonas pueden tener reactividad cruzada con las sulfonamidas, no deben usarse
en los pacientes que experimentan eventos adversos intensos con sulfonamidas. Son comunes anorexia,
náusea y vómito. Es posible que ocurran hemólisis, metahemoglobinemia o agranulocitosis. Antes de iniciar
el tratamiento con dapsona es necesario determinar las concentraciones de G6PD. Cuando no se toleran las
sulfonas pueden sustituirse con clofazimina.
Bacitracina
Este polipéptido tiene actividad selectiva contra bacterias grampositivas. Debido a la nefrotoxicidad grave
que implica su administración sistémica, se ha limitado a la aplicación tópica en lesiones superficiales, por lo
general en combinación con polimixina o neomicina.
Mupirocina
La mupirocina (antes conocida como ácido seudomónico) es un antibiótico natural producido por
Pseudomonas fluorescens; tiene actividad contra casi todos los cocos grampositivos, incluidos S. aureus
sensible y resistente a meticilina, y la mayor parte de los estreptococos (pero no enterococos). Su uso tópico
es eficaz para eliminar el estado de portador nasal de estafilococos en la mayoría de los pacientes hasta
por tres meses después de su aplicación en las narinas dos veces al día durante cinco días. Sin embargo,
la colonización recurre (50% al final del primer año), y cuando se utiliza la mupirocina durante meses
suelen surgir microorganismos resistentes. A pesar del empleo hospitalario mínimo de este fármaco, se
han observado índices altos de resistencia en cepas de S. aureus resistente a meticilina provenientes de
pacientes que se encuentran en la unidad de cuidados intensivos quirúrgicos. Tales hallazgos sugieren que
el empleo de la mupirocina es limitado. La aplicación durante cinco días al mes hasta por un año disminuye
las colonias de estafilococos, lo que a su vez reduce el riesgo de infecciones estafilocócicas recurrentes de
la piel. Estudios han demostrado la disminución de infecciones pulmonares posoperatorias por estafilococos
en sujetos con colonias de estos microorganismos tratados con mupirocina. Se desconoce si es más eficaz
que el trimetoprim-sulfametoxazol o la dicloxacilina junto con rifampicina para erradicar estafilococos en
portadores nasales. La Infectious Diseases Society of America recomienda el uso preferencial de mupirocina
con clorhexidina sobre los antibacterianos orales para eliminar la colonización por S. aureus resistente a
meticilina. Parece que la mupirocina se iguala a los lactámicos β en el tratamiento del impétigo leve.
Clindamicina
La clindamicina tiene actividad contra microorganismos grampositivos, entre ellos S. pneumoniae,
Streptococcus viridans, estreptococos del grupo A y S. aureus, aunque se ha descrito resistencia en todos
ellos. Los neumococos o estafilococos con un mecanismo de resistencia basado en eliminación suelen
tratarse de forma eficaz con clindamicina. No obstante, también son resistentes a clindamicina las cepas
con resistencia a metilasa ribosómica. Asimismo, los enterococos y casi todos los patógenos S. epidermidis
son resistentes. Sin embargo, la mayor parte de las cepas de caMRSA hoy son sensibles a la clindamicina.
En los casos en que los aislados de caMRSA presentan resistencia a los macrólidos, pero sensibilidad a la
clindamicina, se recomienda efectuar una prueba microbiológica adicional (prueba “D”) para confirmar
la eficacia de este último fármaco. Por lo general se administra una dosis de 0.15 a 0.3 g por vía oral cada
6 h. Se distribuye ampliamente en tejidos, pero no en el líquido cefalorraquídeo. Su excreción principal no
es renal. En la actualidad, la clindamicina se recomienda como opción para la profilaxis contra endocarditis
después de algunos procedimientos dentales en los pacientes alérgicos a la amoxicilina. Puede administrarse
clindamicina, 300 mg por vía oral dos veces al día por siete días, como alternativa al metronidazol para el
tratamiento de las vaginosis bacterianas. Asimismo, es eficaz la aplicación tópica de una crema vaginal al
2% una o dos veces al día por siete días. La clindamicina tiene actividad contra casi todos los anaerobios,
incluidos Prevotella, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus y Fusobacterium. Sin embargo, hasta
25% de las cepas de Bacteroides es resistente, por lo que debe considerarse alguna otra opción en caso
de una infección grave por estos microorganismos. A menudo se utiliza para el tratamiento de infecciones
menos graves por anaerobios (p. ej., neumonía por aspiración, infecciones pélvicas y abdominales), muchas
veces combinada con otros fármacos (aminoglucósidos, cefalosporinas, fluoroquinolonas). Los individuos con
infecciones hospitalarias deben recibir clindamicina, 600 a 900 mg (20 a 30 mg/kg/día) por vía intravenosa
cada 8 h. También se ha utilizado en la osteomielitis estafilocócica, en especial en niños. Puesto que los
modelos hísticos han demostrado que la clindamicina reduce de manera considerable la producción de
toxinas, conviene agregar clindamicina a la penicilina en el tratamiento del choque tóxico por estreptococos
del grupo A. La clindamicina combinada con primaquina es eficaz en la neumonía por Pneumocystis y es útil
en combinación con la quinina en el caso de paludismo por Plasmodium falciparum. Si bien la clindamicina es
útil para tratar el absceso cerebral, es ineficaz en la meningitis.
Los efectos secundarios comunes son diarrea, náusea y exantema cutáneo. La administración de clindamicina
y otros antibióticos se ha relacionado con colitis por antibióticos; ésta se debe a una toxina necrosante
producida por Clostridium difficile. Es interesante señalar que la cepa hipervirulenta más reciente de
C. difficile no se relaciona con el uso de la clindamicina. En su lugar, las personas que han recibido
fluoroquinolonas tienen un riesgo mayor. C. difficile suele ser sensible al metronidazol o vancomicina por vía
oral (véase más adelante) y puede tratarse con estos fármacos.
Metronidazol y tinidazol
El metronidazol es un fármaco contra los protozoarios (cap. 35) que también es activo contra la mayor
parte de los bacilos anaerobios gramnegativos (p. ej., Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium), además de
Clostridium sp., pero posee actividad mínima contra numerosos anaerobios grampositivos y microorganismos
microaerofílicos. Se absorbe bien por vía oral y se distribuye con amplitud en los tejidos. Penetra bien en
el líquido cefalorraquídeo y alcanza concentraciones similares a las séricas. El fármaco se metaboliza en el
hígado, de modo que es necesario disminuir las dosis en casos de insuficiencia hepática o disfunción biliar
graves.
El tinidazol tiene espectro de actividad idéntico al del metronidazol.
El metronidazol se utiliza para el tratamiento de la amebosis y la giardiosis (véase cap. 35) así como en los
siguientes casos:
1. La vaginitis por Trichomonas vaginalis responde a una sola dosis ya sea de metronidazol o tinidazol
(2 g) o 500 mg por vía oral cada 8 h durante siete días. La vaginosis bacteriana responde a 500 mg cada
12 h durante siete días. Asimismo, es eficaz la crema vaginal de metronidazol (0.75%) aplicada dos
veces al día por cinco días.
2. En infecciones por anaerobios puede administrarse metronidazol por vía oral o intravenosa, 500 mg tres
veces al día (30 mg/kg/día). A diferencia de la clindamicina o las cefalosporinas de segunda generación,
el metronidazol tiene actividad contra casi todas las cepas de B. fragilis.
3. El metronidazol es menos costoso y tiene la misma eficacia que la vancomicina oral para el tratamiento
de la colitis por C. difficile y constituye el fármaco de elección en los casos leves a moderados. Se
recomienda una dosis de 500 mg por vía oral cada 8 h. Cuando no es posible administrar fármacos por
vía oral en el tratamiento de colitis por C. difficile, se puede intentar el metronidazol intravenoso a la
misma dosis, pero su eficacia por esta vía no se ha comprobado y suele ser menos eficaz respecto de la
vía oral. Por el surgimiento de enterococos resistentes a la vancomicina como patógenos importantes y a
la función de la vancomicina oral en la selección de estos microorganismos resistentes, en la enfermedad
provocada por C. difficile debe utilizarse metronidazol como tratamiento de primera línea. Aunque
el metronidazol y la vancomicina tienen la misma eficacia en el tratamiento de la enfermedad leve a
moderada por C. difficile, la vancomicina oral es superior al metronidazol en casos graves.
4. Preparación del colon antes de una operación intestinal.
5. Tratamiento de un absceso cerebral, a menudo en combinación con penicilina o cefalosporina de
tercera generación.
6. En combinación con claritromicina y omeprazol para el tratamiento de la infección por H. pylori.
Los efectos secundarios incluyen estomatitis, náusea y diarrea. El consumo de alcohol durante la
administración de metronidazol puede causar una reacción similar a la del disulfiram. Con el uso prolongado
en dosis altas puede presentarse neuropatía periférica reversible. El metronidazol suele reducir el
metabolismo de la warfarina y es necesario ajustar las dosis de esta última. Asimismo, es carcinógeno en
ciertos modelos de animales y mutágeno para algunas bacterias, pero hasta la fecha no se ha comprobado
en el ser humano incidencia importante de neoplasias.
Cohen SH et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010. Update by the
Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of American
(IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol. 2010 May;31(5):431–55. [PMID: 20307191]
Quan M. Vaginitis: diagnosis and management. Postgrad Med. 2010 Nov;122(6):117–27. [PMID: 21084788]
Vancomicina
La vancomicina es bactericida para casi todos los microorganismos grampositivos, en particular
estafilococos y estreptococos; es, sin embargo, bacteriostática en la mayor parte de los enterococos.
Si bien la vancomicina es activa contra estafilococos, los destruye con mayor lentitud que la nafcilina.
Aunque la vancomicina conserva su actividad contra estafilococos y estreptococos, han surgido cepas de
enterococos (en particular E. faecium) resistentes a este antibiótico. En pacientes que reciben tratamiento
prolongado con vancomicina se ha observado S. aureus con sensibilidad intermedia y muy resistente. La
vancomicina no se absorbe en el tubo digestivo, por lo que por vía oral sólo es útil para el tratamiento
de enterocolitis por antibióticos. Para lograr un efecto sistémico es necesario suministrarla por vía
intravenosa (30 mg/kg/día divididos en dos o tres dosis). La vancomicina se excreta sobre todo por los
riñones. En caso de nefropatía en etapa final, la semivida puede ampliarse a 8 días. La vancomicina
se elimina por hemodiálisis de flujo alto y hemofiltración arteriovenosa continua (CAVH, continuous
arteriovenous hemofiltration), por lo que es necesario aumentar la dosis. En individuos con insuficiencia
renal, el intervalo posológico se determina con la medición de las concentraciones séricas mínimas.
Cuando la concentración mínima desciende a 10 a 15 µg/ml es necesario repetir la dosis. Las normas más
recientes sugieren utilizar dosis mayores cuando la concentración mínima es mayor de 15 µg/ml en el
tratamiento de la neumonía por uso de ventilador provocada por S. aureus resistente a la meticilina. Sin
embargo, no se ha comprobado que exista una relación entre esta concentración mínima y la eficacia. Las
dosis mayores (≥4 g diarios) tienen efectos nefrotóxicos leves reversibles. La eficacia de la vancomicina
tiene una relación estrecha con su farmacocinética/farmacodinámica. En particular, el área bajo la curva
dividida entre la concentración mínima inhibidora (MIC) >400 se relaciona con resultados favorables en
la infección grave por S. aureus. Si se considera esta relación, la MIC es crucial para la decisión de usar
vancomicina; en los casos en los que la MIC es ≥2 μg/ml (o ≥1.5 μg/ml en la prueba E), deben usarse
alternativas a la vancomicina, que incluyen daptomicina, linezolida, televancina y otros fármacos, según el
sitio de infección.
Las indicaciones para la vancomicina parenteral incluyen las siguientes: 1) infecciones estafilocócicas graves
en sujetos alérgicos a penicilina, infecciones por S. aureus y S. epidermidis resistentes a meticilina, e
infecciones graves (neumonía, meningitis) por S. pneumoniae resistente. 2) Infecciones enterocócicas graves
en pacientes alérgicos a la penicilina o por enterococos resistentes a esta última. 3) Otras infecciones por
grampositivos en enfermos alérgicos a la penicilina, por ejemplo endocarditis por Streptococcus viridans. 4)
Profilaxis quirúrgica en enfermos alérgicos a la penicilina. 5) Infecciones por grampositivos con resistencia a
múltiples fármacos, es decir, Corynebacterium jeikeium. 6) Profilaxis de endocarditis en individuos alérgicos
a la penicilina. En casos de enterocolitis vinculada con antibióticos se instituye tratamiento con vancomicina,
0.125 g por vía oral cuatro veces al día. Se prefiere este fármaco al metronidazol oral en el tratamiento de
casos graves por C. difficile.
Algunas veces aparece tromboflebitis después de la inyección intravenosa. Este fármaco rara vez es ototóxico
cuando se administra en forma concomitante con aminoglucósidos o eritromicina intravenosa en dosis altas;
tiene potencial nefrotóxico si se utiliza con aminoglucósidos. Algunos estudios sugieren que las dosis mayores
de vancomicina pueden relacionarse con incremento de la incidencia de nefrotoxicidad leve. La venoclisis
rápida o en dosis altas (1 g o más) puede inducir hiperemia difusa (“síndrome del hombre rojo”), que
suele evitarse si se prolonga el tiempo de aplicación a 1 a 2 h, se reduce la dosis o se administra antes un
antagonista de la histamina, como hidroxizina.
Liu C et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment
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of Infectious Diseases Pharmacists. Clin Infect Dis. 2009 Aug 1;49(3):325–7. [PMID: 19569969]
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[PMID: 22302374]
ESTREPTOGRAMINAS
La sinercida es una de las estreptograminas aprobadas y es una combinación de dos derivados sintéticos
de la pristinamicina (quinupristina y dalfopristina) en proporción de 30:70 que se administra por vía
intravenosa. Es bactericida e inhibe la síntesis de proteínas al unirse a los ribosomas bacterianos. Su
aplicación clínica principal es el tratamiento de las infecciones por grampositivos, en especial S. aureus y
S. epidermidis resistentes a meticilina, y enterococos, incluido E. faecium resistente a la vancomicina. La
combinación no es muy activa contra E. faecalis. La dosis recomendada es de 7.5 mg/kg/dosis intravenosa
cada 8 h. Además de flebitis con la administración periférica, los principales efectos secundarios son
artralgias y mialgias que se resuelven tras suspender el medicamento. La eliminación es sobre todo
hepática; las estreptograminas inhiben el sistema del citocromo P450 e incrementan las concentraciones de
ciclosporina y otros fármacos. Con el advenimiento de la linezolida y la daptomicina, las indicaciones para
este fármaco son muy limitadas.
OXAZOLIDINEDIONAS
Las oxazolidinedionas constituyen una clase de antibacterianos de los cuales el único fármaco disponible es
la linezolida, que es activa sobre todo contra patógenos aerobios grampositivos, incluidos los neumococos
resistentes a penicilina, estafilococos resistentes a meticilina y enterococos (E. faecalis y E. faecium sensible
y resistente a vancomicina). La linezolida es bacteriostática para todos estos patógenos. Sin embargo, se han
reconocido enterococos resistentes a la linezolida y la vancomicina y S. aureus y S. epidermidis resistentes a
la linezolida. La biodisponibilidad oral de la linezolida es completa, con concentraciones séricas casi idénticas
a las observadas con la administración intravenosa. El fármaco se elimina principalmente por mecanismos
extrarrenales. Su principal toxicidad es la supresión de médula ósea con el tratamiento prolongado, en
particular de la línea plaquetaria y leucocitaria. Otros efectos secundarios incluyen neuropatía y toxicidad
mitocondrial con el empleo a largo plazo. La linezolida es un inhibidor leve de la monoaminooxidasa; aunque
el uso simultáneo de inhibidores selectivos de recaptación de serotonina puede conducir al síndrome de
serotonina, la mayoría de los pacientes puede recibir ambos fármacos de manera segura. En el tratamiento
de la neumonía por S. aureus resistente a meticilina, linezolida es superior a vancomicina. Aunque la
linezolida es un poco mejor que la vancomicina en la neumonía por S. aureus resistente a meticilina
confirmada, ofrece poco en el tratamiento empírico de la neumonía extrahospitalaria o en la neumonía
relacionada con el ventilador. Uno de los problemas más inquietantes es la notificación cada vez más
frecuente de enterococos y estafilococos resistentes a la linezolida, lo que refuerza el concepto de utilizar
este fármaco con prudencia.
DAPTOMICINA
La daptomicina es un lipopéptido bactericida con un espectro de actividad similar al de la linezolida o la
quinupristina-dalfopristina. Este espectro comprende al estafilococo resistente a la meticilina y el enterococo
resistente a la vancomicina; no obstante, las MIC son mucho menores para el primero que para el segundo.
La biodisponibilidad oral de la daptomicina es reducida, por lo que sólo se encuentra en presentación
parenteral. Su semivida farmacológica prolongada permite la administración una vez al día (4 mg/kg cada
24 h en infecciones cutáneas y de tejidos blandos y 6 mg/kg cada 24 h en el tratamiento de la bacteremia
y endocarditis derecha); es necesario adecuar la dosis en caso de nefropatía. Se han suministrado hasta
10 mg/kg por día en el tratamiento de infecciones graves, en particular por enterococo. Su principal
efecto secundario es la miopatía reversible dependiente de la dosis que se observa luego de siete días de
tratamiento. La daptomicina no puede utilizarse en el tratamiento de infecciones de vías respiratorias porque
se une al agente tensoactivo pulmonar, lo que resulta en concentraciones mínimas del fármaco libre en las
secreciones pulmonares.
Wunderink RG et al. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a
randomized, controlled study. Clin Infect Dis. 2012 Mar;54(5):621–9. [PMID: 22247123]
TELAVANCINA
La telavancina es el primer lipoglucopéptido autorizado para el tratamiento de infecciones cutáneas y de
tejidos blandos causadas por bacterias grampositivas resistentes. Este fármaco tiene actividad bactericida
dependiente de la concentración y una semivida de 7.5 h, con efecto antibiótico posterior de 4 a 6 h, lo que
permite la administración una vez al día. Los efectos secundarios más frecuentes son trastorno gustativo,
náusea, cefalea, orina espumosa y lesión renal reversible. Como la daptomicina y la linezolida, telavancina es
útil en el tratamiento de la infección bacteriana resistente de piel y tejidos blandos, y es una alternativa para
pacientes intolerantes a la vancomicina.
Saravolatz LD et al. Telavancin: a novel lipoglycopeptide. Clin Infect Dis. 2009 Dec 15;49(12):1908–14.
[PMID: 19911938]
QUINOLONAS
Las quinolonas son análogos sintéticos del ácido nalidíxico con espectro de actividad bactericida muy amplio.
Estos fármacos suprimen la síntesis bacteriana del DNA por bloqueo de la enzima DNA girasa.
Las quinolonas iniciales (ácido nalidíxico, ácido oxolínico, cinoxacina) no alcanzaban concentraciones
antibacterianas sistémicas después de su administración oral, de modo que sólo eran útiles como antisépticos
urinarios. Los derivados de la fluoroquinolona más recientes (ciprofloxacina, levofloxacina, gemifloxacina y
moxifloxacina) tienen actividad antibacteriana más potente, proporcionan valores sanguíneos e hísticos útiles
en clínica y su toxicidad es baja.
Actividad antimicrobiana
Se utilizan varias fluoroquinolonas. Con algunas excepciones, su espectro de actividad es similar. En general,
estos fármacos poseen actividad moderada a excelente contra Enterobacteriaceae, pero también son
activos contra otras bacterias gramnegativas, como Haemophilus, Neisseria, Moraxella, Brucella, Legionella,
Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio y Aeromonas. En la última década aumentó de manera
considerable la resistencia de E. coli, y algunos centros informan tasas de incluso 20 a 30%. La ciprofloxacina
y levofloxacina son los únicos fármacos con actividad contra P. aeruginosa, pero la resistencia gradual de este
microorganismo a las fluoroquinolonas ha limitado su aplicación. Ninguno de estos fármacos posee actividad
confiable contra S. maltophilia o B. cepacia o contra algunos patógenos del aparato genital como Mycoplasma
hominis, U. urealyticum y Chlamydophila pneumoniae. M. tuberculosis es sensible a las quinolonas, al igual
que M. fortuitum y Mycobacterium kansasii.
Por lo regular, las fluoroquinolonas son menos potentes contra microorganismos grampositivos respecto de
los gramnegativos. Gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina tienen mayor actividad en grampositivos,
incluidos neumococos y cepas de S. aureus y S. epidermidis, incluso en algunas cepas resistentes a
meticilina. Sin embargo, el surgimiento de cepas de estafilococos resistentes ha limitado el uso de estos
fármacos en la monoterapia de las infecciones que ocasionan. El empleo de fluoroquinolonas para el
tratamiento de tuberculosis en Sudáfrica se ha vinculado con el surgimiento de enfermedad invasiva
por S. pneumoniae no sensible a la levofloxacina. T. pallidum y Nocardia son resistentes a todas las
fluoroquinolonas.
La moxifloxacina posee actividad modesta contra numerosos anaerobios, como B. fragilis y los anaerobios
bucales, y se ha aprobado para el tratamiento de las infecciones intraabdominales. La moxifloxacina también
proporciona la cobertura más confiable para M. tuberculosis.
Farmacocinética y administración
Las fluoroquinolonas se absorben bien por vía oral, se distribuyen con amplitud en líquidos y tejidos
corporales, y se concentran dentro de las células; se unen a algunos metales pesados; por consiguiente,
su absorción se inhibe cuando se administran con hierro, calcio y otros cationes multivalentes. La
biodisponibilidad oral de las fluoroquinolonas es óptima cuando se administran 1 h antes o 2 h después de los
alimentos. Su semivida sérica varía de 4 (ciprofloxacina) a 12 h (moxifloxacina). Con la administración oral
de 500 mg, el valor sérico máximo de la ciprofloxacina es de 2.5 µg/ml, que es inferior al de otras quinolonas
(4 a 6 µg/ml); sin embargo, la potencia ligeramente mayor de la ciprofloxacina in vitro en la mayor parte
de los microorganismos gramnegativos compensa esta característica. Varias fluoroquinolonas pueden
suministrarse por vía intravenosa y proporcionar valores séricos altos que varían de 4 a 9 µg/ml (cuadro
30-4.4). Casi todas se eliminan por vía renal mixta y extrarrenal. Como resultado, en presencia de
nefropatía, se acumula una cantidad pequeña. Las excepciones son ofloxacina y levofloxacina, cuya
eliminación es sobre todo renal.
Usos clínicos
Las infecciones de vías urinarias por microorganismos gramnegativos resistentes a trimetoprimsulfametoxazol han propiciado que las quinolonas se consideren fármacos de elección en áreas con
resistencia de E. coli a trimetoprim-sulfametoxazol >10 a 20%. En consideración a este aumento en
la resistencia, la Infectious Diseases Society of America no recomienda el uso de estos fármacos como
primera elección en el tratamiento de la infección urinaria no complicada en mujeres. Debido a su adecuada
penetración en las secreciones prostáticas, las quinolonas son efectivas para tratar la prostatitis bacteriana
aguda y crónica.
Las quinolonas se aprobaron para el tratamiento de ciertas infecciones de transmisión sexual. La ofloxacina,
300 mg orales dos veces al día por siete días, es tan eficaz como la doxiciclina, 100 mg por vía oral dos
veces al día por siete días, para el tratamiento de cervicitis, uretritis y proctitis por C. trachomatis. Asimismo,
es útil en la uretritis no gonocócica por U. urealyticum. La ciprofloxacina no es eficaz para el tratamiento
de infecciones por clamidias ni de uretritis no gonocócica. En Estados Unidos, los CDC han dejado de
recomendar el uso de estos fármacos para el tratamiento de esta enfermedad por la prevalencia cada vez
mayor de gonococos resistentes a quinolonas. En su lugar aconsejan el empleo de ceftriaxona y cefixima oral
como opciones para el tratamiento contra Neisseria gonorrhoeae.
La enfermedad inflamatoria pélvica se debe casi siempre a C. trachomatis, N. gonorrhoeae,
Enterobacteriaceae o anaerobios. Como resultado de la elevada tasa de N. gonorrhoeae resistente a
fluoroquinolonas, los regímenes farmacológicos que incluyen estos fármacos se recomiendan como
farmacoterapia alternativa sólo en pacientes que no toleran la ceftriaxona, cefoxitina o cefotetán
parenterales. En pacientes ambulatorios puede utilizarse tratamiento oral con ofloxacina, 400 mg dos
veces al día (o levofloxacina, 500 mg una vez al día) por 14 días, con o sin metronidazol, 500 mg orales
dos veces al día por 14 días. La epididimitis en varones jóvenes (<35 años de edad) por lo general es
causada por Chlamydia y gonococos. Si bien la ceftriaxona intramuscular más doxiciclina oral constituyen
la farmacoterapia de elección para la epididimitis aguda, puede administrarse levofloxacina, 500 mg por vía
oral una vez al día (u ofloxacina, 300 mg por vía oral dos veces al día) por 10 días. Las fluoroquinolonas se
han empleado con éxito en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos, así como de
osteomielitis por microorganismos gramnegativos. La ciprofloxacina, 500 a 750 mg por vía oral dos veces al
día cuando menos por seis semanas, es un tratamiento eficaz para la otitis externa maligna.
Las quinolonas constituyen uno de los pocos fármacos orales activos contra Campylobacter, pero su
resistencia se ha incrementado y los macrólidos son significativamente más activos. Además, tienen actividad
contra los principales patógenos bacterianos que se vinculan con diarrea (Salmonella, Shigella, E. coli
toxígena); en consecuencia, se han utilizado para el tratamiento de la diarrea del viajero y la diarrea aguda
doméstica. Norfloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina suelen ser eficaces para la erradicación del estado de
portador crónico de Salmonella cuando se continúa el tratamiento por cuatro a seis semanas.
Se ha utilizado ciprofloxacina para erradicar meningococos de portadores nasofaríngeos.
Las fluoroquinolonas son eficaces para la profilaxis contra las infecciones por gramnegativos en el paciente
neutropénico y se ha utilizado ciprofloxacina intravenosa combinada con algún lactámico β para el
tratamiento de la neutropenia febril.
La gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina se denominan en ocasiones “fluoroquinolonas respiratorias”
por su actividad contra neumococo, incluidas las cepas resistentes a penicilinas, y las bacterias respiratorias
atípicas. No obstante, su espectro tan amplio contra los aerobios gramnegativos indica que se deben reservar
para el tratamiento de los casos resistentes o en pacientes de alto riesgo, como aquellos que sufren otras
enfermedades o que han recibido algún lactámico β en fecha reciente. Un padecimiento en el que está
indicada la ciprofloxacina para el tratamiento de infecciones de vías respiratorias inferiores es la fibrosis
quística, en la cual el patógeno predominante es P. aeruginosa. No obstante, la tasa creciente de resistencia
a la ciprofloxacina ha limitado el uso de este fármaco para dicha indicación.
Se ha administrado ciprofloxacina en combinación con otros fármacos para el tratamiento de infecciones por
el complejo M. avium; ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina y moxifloxacina suelen ser eficaces para tratar
la tuberculosis resistente a múltiples fármacos.
Efectos secundarios
Los efectos secundarios más notables de las quinolonas son náusea, vómito y diarrea. Algunas veces se
observa cefalea, mareo, convulsiones, insomnio, alteraciones de la función hepática y eritema cutáneo,
así como lesiones más graves como nefropatía aguda, hipoglucemia (en especial con gatifloxacina, que
se ha retirado del mercado estadounidense) y anafilaxia. Las fluoroquinolonas prolongan el intervalo
QT; se debate si esta alteración se relaciona en mayor grado con alguna de ellas. Tales fármacos
deben emplearse con cautela en sujetos que reciben antiarrítmicos como amiodarona o personas con
antecedentes de QT prolongado. En algunos sujetos que reciben dosis fijas de warfarina se ha observado
prolongación del tiempo de protrombina y del INR después de la administración de ciprofloxacina,
pero esta interacción es impredecible y modesta si es que existe en todos. Algunas publicaciones
notifican tendinitis y roturas tendinosas con las quinolonas. No se comprenden los mecanismos que
causan este efecto adverso. Se sabe que las fluoroquinolonas disminuyen la colágena tipo I, elastina
fibronectina, e integrina β1, además de inhibir la proliferación celular y la síntesis de la sustancia básica
de la matriz (metabolismo de fibroblastos). Sin embargo, por ahora se desconoce el mecanismo real de
esta complicación, aunque es bien sabido que los factores de riesgo incluyen uso concomitante de
corticoesteroides y edad >60 años. La FDA aprobó la colocación de una advertencia en recuadro sobre
el riesgo de tendinopatía. En pacientes que presentan síntomas musculoesqueléticos cuando reciben
fluoroquinolonas debe suspenderse el tratamiento.
Micek ST et al. Empiric combination antibiotic therapy is associated with improved outcome against
sepsis due to gram-negative bacteria: a retrospective analysis. Antimicrob Agents Chemother. 2010
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Wispelwey B et al. Fluoroquinolones in the management of community-acquired pneumonia in primary care.
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PENTAMIDINA Y ATOVACUONA
La pentamidina y la atovacuona son fármacos antiprotozoicos que se utilizan sobre todo para el tratamiento
de la neumonía por Pneumocystis. La pentamidina se analiza en los capítulos 31 y 35. La atovacuona inhibe
el transporte mitocondrial de electrones y tal vez el metabolismo del folato. Las dosis sólidas se absorben
poco y deben administrarse con alimentos para incrementar al máximo su biodisponibilidad. La suspensión
se absorbe mucho mejor y es preferible sobre todo en individuos de alto riesgo (con diarrea o absorción
deficiente). Su actividad es moderada para P. jiroveci. En estudios clínicos comparativos de trimetoprimsulfametoxazol y pentamidina para el tratamiento de neumonía por Pneumocystis en el sida, la atovacuona
(750 mg orales tres veces al día por tres semanas) fue menos eficaz que ambos fármacos pero se toleró
mejor. Se ha utilizado asimismo para profilaxis en individuos con sida en dosis de 1 500 mg diarios. Los
principales efectos secundarios son exantema, náusea, vómito, diarrea, fiebre y anormalidades de las
pruebas de función hepática. El uso de la atovacuona se limita a personas con infecciones por Pneumocystis
leves a moderadas que no responden a otros tratamientos o no los toleran.
ANTISÉPTICOS URINARIOS
Estos fármacos tienen actividad antimicrobiana en la orina, pero carecen de algún efecto antibacteriano
sistémico (o es muy leve). Su utilidad se limita al tratamiento y prevención de infecciones de vías urinarias.
1. Nitrofurantoína
Este fármaco tiene actividad contra los patógenos urinarios grampositivos comunes E. faecalis y
Staphylococcus saprophyticus, aunque sólo inhibe alrededor de 50% de E. faecium. También se usa contra
E. coli y Citrobacter, si bien su actividad contra Proteus, Serratia y Pseudomonas es deficiente. Al considerar
su actividad confiable contra E. coli, la nitrofurantoína es una de las principales opciones recomendadas
en el tratamiento de la infección urinaria. Después de la administración oral se absorbe casi la mitad de la
dosis, pero las concentraciones séricas son muy bajas y no se detectan valores hísticos. Las concentraciones
urinarias son de 200 a 400 µg/ml, bastante más altas que las MIC de microorganismos sensibles. Sin
embargo, cuando existe nefropatía, casi siempre existe una concentración urinaria subterapéutica y el
fármaco se acumula en el suero. La nitrofurantoína se utiliza de manera exclusiva en el tratamiento o
profilaxis de la cistitis en pacientes con una función renal normal, en vista de su concentración sérica
reducida, su penetración mínima en los tejidos y su eliminación renal. No se puede administrar para el
tratamiento de la pielonefritis o la prostatitis.
La dosis diaria promedio en infecciones de vías urinarias es de 100 mg por vía oral cuatro veces al día, con
los alimentos. El preparado en macrocristales puede proporcionarse en dosis de 100 mg dos veces al día. La
dosis diaria única de 50 a 100 mg suele evitar infecciones recurrentes de vías urinarias en mujeres.
La nitrofurantoína oral provoca náusea y vómito. Se tolera mejor la formulación cristalina que los preparados
anteriores. En pacientes con deficiencia de G6PD es posible la anemia hemolítica. Otros efectos secundarios
son exantemas cutáneos y, rara vez, neuropatía periférica. Pueden presentarse reacciones pulmonares de
hipersensibilidad agudas y crónicas; con el uso prolongado se ha observado fibrosis pulmonar.
2. Fosfomicina
La fosfomicina trometamina es un derivado del ácido fosfónico que tiene utilidad para el tratamiento
de infecciones no complicadas de vías urinarias. Su espectro de actividad incluye E. coli, incluidas
cepas productoras de lactamasa β de amplio espectro, E. faecalis y otros patógenos urinarios aerobios
gramnegativos, pero no P. aeruginosa. La fosfomicina se expende en sobres de 3 g y es útil para el
tratamiento de los microorganismos mencionados con dosis únicas. Al igual que la nitrofurantoína, no debe
administrarse en casos de infecciones sistémicas. Sin embargo, las concentraciones mayores en orina
permiten utilizarla en bacteriurias no complicadas. Si se considera el aumento en la resistencia de E. coli
para el tratamiento de la infección urinaria, la utilidad de fosfomicina ha aumentado en esta enfermedad. En
cambio, la fosfomicina disódica para aplicación intravenosa está disponible en Europa, y podría ser de utilidad
en el tratamiento de infecciones más graves. Los efectos secundarios que se notifican con mayor frecuencia
son diarrea, cefalea y náusea.
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beta-lactamase producing, Enterobacteriaceae infections: a systematic review. Lancet Infect Dis. 2010
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ANTIMICÓTICOS
Rara vez se instituye tratamiento antimicótico empírico, excepto en pacientes neutropénicos febriles y otros
de alto riesgo. La farmacoterapia se reserva para situaciones en que se observan levaduras o mohos en
preparaciones de KOH o se piensa que los microorganismos aislados son patógenos. Se dispone de pruebas
de sensibilidad antimicótica estandarizadas para especies de Candida que predicen el resultado clínico final.
En cambio, por lo general, no hay pruebas de sensibilidad para la mayor parte de los hongos; los resultados
in vitro de estos patógenos predicen con menor exactitud los resultados clínicos finales.
1. Anfotericina B
La anfotericina B inhibe in vitro varios microorganismos que provocan infecciones micóticas sistémicas en
el ser humano, entre ellos Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Candida, Blastomyces,
Sporothrix y otros, y puede utilizarse para su tratamiento. Pseudallescheria boydii y Fusarium son casi
siempre resistentes a este fármaco.
Anfotericina B de base lipídica
La nefrotoxicidad de la anfotericina ha derivado en el desarrollo de productos de anfotericina B con base
lipídica. Los más usuales son el complejo lipídico de anfotericina B (ABLC, amphotericin B lipid complex) y
anfotericina B liposómica (L-AmB, liposomal amphotericin). La formación de complejos de anfotericina B
con lípidos permite administrar mayores dosis (3-6 mg/kg, según la preparación y la especie de hongo).
La anfotericina B liposómica, 10 mg/kg/día, no es mejor que 3 mg/kg/día en el tratamiento de la infección
invasiva por moho, pero la dosis más alta conlleva nefrotoxicidad mucho mayor. La formulación lipídica es
muy efectiva en el tratamiento de leishmaniosis visceral. Los cursos cortos (cinco a 10 días) con dosis bajas
(2 a 4 mg/kg/día, según la preparación usada) son muy efectivos para erradicar al parásito, quizá por la
distribución del fármaco en el sistema reticuloendotelial, el principal sitio de invasión del parásito.
Estas preparaciones causan menos nefrotoxicidad que la anfotericina B convencional. La anfotericina
liposómica es un poco menos nefrotóxica que el ABLC. Los efectos adversos relacionados con la infusión
son variables, se tolera mejor la anfotericina liposómica. La anfotericina liposómica es igual o mejor que la
anfotericina B convencional en la neutropenia febril, sobre todo como prevención de infecciones emergentes
por Candida.
Anfotericina B convencional
La disponibilidad de anfotericina B con base lipídica, de equinocandinas y triazoles ha reducido mucho la función
de la anfotericina convencional en la prevención y tratamiento de infecciones micóticas. Si se usa la anfotericina
B convencional, la dosis diaria para la mayoría de las infecciones micóticas varía de 0.3 mg/kg a 0.7 mg/kg,
aunque las infecciones causadas por Aspergillus y Mucor a menudo se tratan con 1 a 1.5 mg/kg al día.
En la meningitis criptocócica y tal vez en la candidosis sistémica es útil el tratamiento combinado con
flucitosina. En enfermos con sondas de Foley que sufren candiduria, las irrigaciones vesicales con anfotericina
B reducen el número de colonias; no obstante, la eficacia de esta irrigación es marginal y rara vez se erradica
por tiempo prolongado. En la mayoría de los casos debe desalentarse el uso de estas irrigaciones.
Ni las nefropatías ni las hepatopatías modifican la disposición farmacocinética de la anfotericina. El fármaco
se concentra en pulmones, hígado, bazo y riñones con penetración mínima en piel o tejido adiposo; no se
elimina con la hemodiálisis.
La administración intravenosa de anfotericina B suele causar escalofrío, fiebre, vómito y dolor de cabeza. Sin
embargo, los pacientes que experimentan efectos adversos relacionados con la infusión pueden beneficiarse
con un ritmo de administración más lento. Es posible incrementar la tolerancia al reducir de manera temporal la
dosis o mediante la premedicación con paracetamol y difenhidramina. La adición de 25 mg de hidrocortisona a
la venoclisis atenúa la incidencia de temblores y la meperidina (25 a 50 mg) es eficaz para suprimirlos una vez
que inician. Asimismo, son comunes las alteraciones electrolíticas (hipopotasemia, hipomagnesemia, acidosis
tubular renal distal). El daño renal se puede reducir con sodio complementario. Por lo tanto, se recomienda
administrar 0.5 a 1.0 L de solución salina al 0.9% antes de la infusión de anfotericina B.
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2. Nistatina
La nistatina tiene un espectro amplio de actividad antimicótica, pero se utiliza casi de manera exclusiva para
el tratamiento de infecciones superficiales por Candida. Es muy tóxica para su administración sistémica y
no se absorbe bien en las mucosas ni en el tubo digestivo. Se dispone de varias presentaciones, incluidos
una suspensión oral (100 000 unidades/ml) y ungüentos, geles y cremas (100 000 unidades/g). Para la
candidosis bucal se prescribe una suspensión de 500 000 U para “enjuagar y tragar” y se repite cuatro veces
al día cuando menos durante dos días después de la resolución de la infección. Las infecciones de la piel se
tratan con crema o ungüento, 100 000 unidades, aplicado en el área afectada dos veces al día en tanto
se resuelve la infección.
3. Flucitosina
La flucitosina inhibe algunas cepas de Candida, Cryptococcus, Aspergillus y otros hongos. Las dosis orales de 3
a 8 g diarios (75 a 150 mg/kg/día) proporcionan valores terapéuticos en suero, orina y líquido cefalorraquídeo.
Cuando se utiliza como monoterapia surge a menudo resistencia, por lo que no debe suministrarse como
fármaco aislado, con excepción de la candiduria. En las nefropatías, la flucitosina se acumula hasta alcanzar
una concentración tóxica y es necesario ajustar la dosis. Dado que los pacientes con VIH y función renal normal
no toleran las dosis de flucitosina utilizadas antes (150 mg/kg/día, divididos en cuatro dosis) se recomienda
utilizar 75 a 100 mg/kg/día. El fármaco se elimina de manera eficaz mediante hemodiálisis. Los efectos tóxicos
incluyen depresión de la médula ósea, anomalías de la función hepática y náusea. La supresión de la médula
ósea se debe a la conversión de flucitosina en fluorouracilo. Se ha demostrado que el uso combinado de
flucitosina y anfotericina B es útil en la meningitis criptocócica y tal vez en la candidosis sistémica.
4. Natamicina
La natamicina es un fármaco antimicótico polieno eficaz para diferentes hongos in vitro. Cuando se combina
con medidas quirúrgicas apropiadas, suele ser útil la aplicación tópica de la suspensión oftálmica al 5% en
el tratamiento de la queratitis por Fusarium, Acremonium (Cephalosporium) u otros hongos. Al parecer, la
toxicidad consecutiva a la aplicación tópica es baja.
5. Terbinafina
La terbinafina (una alilamina) anula la función de la membrana de las células micóticas al bloquear la
síntesis de ergosterol. Está disponible en forma tópica y en tabletas de 250 mg para su administración oral.
En infecciones de las uñas de los pies se recomienda una dosis diaria de 250 mg durante 12 semanas y
por seis semanas en infecciones ungueales de los dedos de las manos (la tasa de éxito es de casi 70%). El
tratamiento intermitente (una semana con él y tres sin medicamento) es tan eficaz como la farmacoterapia
continua por seis a 12 semanas. El fármaco también es activo contra muchas cepas de Candida y Aspergillus,
y se ha utilizado en combinación con otros antimicóticos en la terapéutica de infecciones graves por estos
patógenos. Casi todos los efectos secundarios son leves (diarrea, dispepsia) o transitorios (alteración del
gusto). Se han notificado casos raros de lesión hepática grave.
6. Imidazoles y triazoles antimicóticos
Estos antimicóticos suprimen la síntesis de ergosterol, lo que resulta en inhibición de la actividad enzimática
relacionada con la membrana, el crecimiento de la pared celular y la replicación.
El clotrimazol administrado por vía oral en forma de trociscos de 10 mg cinco veces al día previene y
trata la candidosis bucal. Las tabletas vaginales de azol insertadas de forma diaria durante uno a siete días
son eficaces en la candidosis vaginal. Asimismo se dispone de preparados tópicos para el tratamiento de
dermatofitos cutáneos.
El fluconazol es un bis-triazol con actividad similar a la del cetoconazol; es hidrosoluble y puede
administrarse por vías oral e intravenosa. La absorción del fármaco después de la administración oral no
depende del pH. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo y los ojos. Se ha demostrado que es bastante
eficaz en el tratamiento de infecciones por Candida, Cryptococcus y Blastomyces. Candida albicans,
C. tropicalis y C. parapsilosis suelen ser sensibles al fluconazol, pero muchas especies de Candida (C. krusei,
C. glabrata, etc.) son casi siempre resistentes. Se han observado cepas de C. albicans resistentes a fluconazol,
sobre todo en individuos con VIH/sida que reciben tratamiento prolongado con este medicamento. Con la
aparición del tratamiento antirretroviral altamente activo (HAART) se redujo en esta población de pacientes
la tasa de resistencia de C. albicans a fluconazol. El fármaco no es activo contra Aspergillus, Mucor y
Pseudallescheria. El fluconazol es eficaz para la candidosis bucofaríngea y la esofagitis candidósica en
sujetos con inmunodepresión; es igual o mejor que las cremas vaginales y los supositorios para tratar la
candidosis vaginal, la dosis oral única de 150 mg resulta eficaz en 80 a 90% de las pacientes. En dosis de
400 mg diarios por vía intravenosa u oral es tan eficaz como la anfotericina B, 0.5 a 0.6 mg/kg/día, en la
candidemia de individuos neutropénicos y sin neutropenia. Casi todas estas infecciones se relacionan con
accesos intravenosos, que es indispensable extraer para lograr el éxito terapéutico. El fluconazol (200
mg/día) es eficaz para el tratamiento supresor prolongado de meningitis criptocócica en personas con VIH/
sida, y es el fármaco de elección en tales casos. En el tratamiento de la meningitis criptocócica, las tasas
de respuesta y mortalidad total son iguales en pacientes tratados con fluconazol oral y anfotericina B. Sin
embargo, la tasa de mortalidad en las primeras dos semanas es más alta con fluconazol y la esterilización
del líquido cefalorraquídeo es más lenta con este mismo fármaco. Por lo tanto, casi siempre la inducción
se lleva a cabo con anfotericina B por dos semanas seguida de fluconazol oral. Una dosis diaria de 400 mg
de fluconazol es eficaz contra la meningitis por Coccidioides (respuesta de 80%), pero la mejoría es lenta
y tarda hasta cuatro a ocho meses. Se han administrado dosis mayores (800 a 1 200 mg diarios) pero no
han resultado superiores a las dosis habituales. El fluconazol, 400 mg al día, es eficaz para la profilaxis de
infecciones micóticas superficiales e invasoras en receptores de trasplantes de médula ósea e hígado, pero
en la actualidad suscita preocupación la posibilidad de superinfecciones por microorganismos resistentes
(C. krusei, C. glabrata). Como la incidencia total de afectación micótica invasora en la infección por VIH es
baja, no se recomienda profilaxis en todos los casos para prevenirla, en especial con el advenimiento de
regímenes farmacológicos antirretrovirales más potentes. La farmacoterapia con fluconazol también es
eficaz en casos de leishmaniosis cutánea por Leishmania major en dosis de 200 mg/día por seis semanas.
El fluconazol se absorbe bien por vía oral (biodisponibilidad >90%) y las concentraciones séricas se
aproximan a las que se observan después de la administración intravenosa de la misma dosis. En
consecuencia, a menos que el paciente no pueda tomar el fármaco o exista inestabilidad hemodinámica, la
vía de administración preferible es la oral. Aunque el fluconazol suele tolerarse bien, se acompaña de náusea
y vómito dependientes de la dosis. Se han publicado alteraciones en las pruebas de función hepática (alanina
aminotransferasa [ALT], aspartato aminotransferasa [AST]) y hepatitis. Si bien es menos potente que otros
azoles (itraconazol, posaconazol, voriconazol), el fluconazol inhibe al citocromo P450 y reduce la eliminación
de ciertos fármacos. La rifampicina y la fenitoína aumentan el metabolismo del fluconazol, por lo que es
necesario incrementar la dosis de este último.
El itraconazol es un triazol oral de biodisponibilidad variable. Se absorbe en forma moderada a través
del tubo digestivo (el alimento aumenta la absorción 30 a 60%; los antiácidos y antagonistas del receptor
H2 la disminuyen) y se distribuye con amplitud en tejidos, con la notable excepción del sistema nervioso
central (no se detectan concentraciones en el líquido cefalorraquídeo). La solución de itraconazol se
absorbe de manera más predecible que las tabletas. Aunque esta última formulación debe administrarse
con alimentos, la solución se absorbe mejor con el estómago vacío. El hígado metaboliza este fármaco y
no es necesario hacer ajustes en casos de problemas renales. Es muy eficaz en casi todas las cepas de
Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Cryptococcus neoformans, Sporotrichum schenkii
y varios dermatofitos. También tiene actividad contra especies de Aspergillus, pero no contra Fusarium
ni Zygomycetes. El itraconazol, en dosis de 200 a 400 mg/día, es eficaz en casos de histoplasmosis
localizada o diseminada, y está aprobado para esta indicación. Asimismo es útil en la esporotricosis, en
infecciones dermatofíticas (incluidas las ungueales) y en las candidosis bucal y esofágica. Es al menos
tan eficaz como el fluconazol en el tratamiento de coccidioidomicosis no meníngea y puede ser superior
como farmacoterapia para enfermedades esqueléticas. En dosis de 200 mg dos veces al día incrementa
la tolerancia al ejercicio y reduce las necesidades de corticoesteroides en individuos con aspergilosis
broncopulmonar alérgica. Este fármaco ya se aprobó para la onicomicosis; el tratamiento intermitente con
200 mg dos veces al día durante una semana de cada mes, repetido por cuatro meses consecutivos, es
eficaz en 70% de los casos.
Los efectos secundarios son similares a los del fluconazol, sobre todo anorexia, náusea, vómito y dolor
abdominal. Se ha encontrado eritema cutáneo hasta en 8% de los pacientes. Rara vez se acompaña
de hepatitis e hipopotasemia. El itraconazol exacerba de modo ocasional la insuficiencia cardiaca. Los
agentes que incrementan las enzimas del metabolismo farmacológico hepático (isoniazida, rifampicina,
fenitoína, fenobarbital) aumentan el metabolismo del itraconazol, por lo que es necesario aumentar la
dosis cuando se administran estos fármacos de modo simultáneo. El itraconazol también deteriora el
metabolismo de la ciclosporina y puede aumentar las concentraciones de ciertos fármacos, incluidas la
digoxina y la warfarina.
La dosis habitual es de 200 mg, una o dos veces al día con los alimentos.
El voriconazol es un triazol antimicótico con amplia actividad in vitro contra la mayor parte de las
especies de Candida y hongos, como Aspergillus, Fusarium, Pseudallescheria y otros. Es tan eficaz como la
anfotericina liposómica para el tratamiento de infecciones micóticas comprobadas y posibles en individuos
neutropénicos febriles, y superior en la prevención de fungemias intercurrentes. El voriconazol es más eficaz
que la anfotericina convencional como farmacoterapia en la aspergilosis diseminada. Asimismo, estudios en
animales sugieren que el voriconazol es el fármaco más eficaz para Aspergillus, en particular combinado con
caspofungina u otra equinocandina. El voriconazol es el fármaco de elección en el tratamiento de infecciones
por Fusarium y Scedosporium, y se utiliza en gran medida en el tratamiento de pacientes neutropénicos
con infección micótica comprobada o posible. La actividad del voriconazol contra los cigomicetos es limitada
y algunas instituciones han observado un mayor índice de infección por Rhizopus y Mucor en pacientes
que reciben un trasplante de células madre y voriconazol. Al igual que el fluconazol, la administración oral
proporciona absorción predecible. Las alteraciones visuales transitorias relacionadas con la venoclisis, en
particular durante la primera semana de tratamiento, son la principal toxicidad vinculada con el voriconazol,
que además se acompaña de reacciones de fotosensibilidad. Tal y como se observa con el itraconazol, el
voriconazol se relaciona con hepatotoxicidad y tiene varias interacciones farmacológicas; los inductores
enzimáticos pueden reducir sus concentraciones en plasma con posible disminución de la eficacia. El
voriconazol inhibe la actividad del citocromo P450, lo que reduce la eliminación de múltiples fármacos,
incluidos ciclosporina y tacrolimús.
El posaconazol es un antimicótico derivado del itraconazol con espectro de actividad similar al del
voriconazol, que abarca levaduras y especies de Aspergillus. A diferencia del voriconazol, el posaconazol tiene
actividad contra cigomicetos similar a la de la anfotericina. Estudios sobre tratamientos de último recurso
demuestran su eficacia contra estos patógenos. El posaconazol es mejor que el fluconazol para prevenir la
neutropenia. El fármaco sólo está disponible como formulación oral, lo cual limita su empleo en pacientes
más graves. El posaconazol siempre debe administrarse con alimentos para asegurar la biodisponibilidad oral
adecuada; se elimina principalmente por mecanismos no renales. Al igual que otros azoles, el posaconazol
provoca sobre todo efectos secundarios en el tubo digestivo alto, además de causar alteraciones ocasionales
en las pruebas de función hepática. Aunque no es tan problemático como el voriconazol, el posaconazol
inhibe al citocromo P450.
El cetoconazol, el primer azol oral biodisponible, se ha utilizado en el tratamiento de diversas infecciones
micóticas. Sin embargo, la mejoría del espectro de actividad, la toxicidad reducida y la farmacocinética
superior de los azoles más recientes lo han relegado a una función secundaria.
Brüggemann @CO:THE LETTER U IN BRUGGEMANN HAS AN UMLAUT RJ et al. Clinical relevance of the
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7. Equinocandinas
Las equinocandinas (caspofungina, anidulafungina, micafungina) inhiben la síntesis de la pared celular
micótica. Son activas contra Candida (incluidas especies distintas de albicans) y Aspergillus sp. No son
activas contra Cryptococcus ni Fusarium. Su semivida farmacológica prolongada permite la dosificación
única diaria. No es necesario modificar la dosis en los pacientes con nefropatía, pero la hepatopatía
moderada a grave obliga a reducir la dosis de caspofungina. Debido a que la rifampicina y la fenitoína
acentúan de manera notoria el metabolismo de la caspofungina, es necesario incrementar las dosis del
antimicótico cuando se administran estos fármacos de manera concomitante. Estudios en animales sugieren
que la caspofungina es inferior al voriconazol en el tratamiento de Aspergillus; pese a ello, la adición de
caspofungina al voriconazol se acompaña de efectos aditivos o sinérgicos in vitro e in vivo. La caspofungina
es superior a la anfotericina B convencional en el tratamiento de candidemia, en especial por la mayor
tolerabilidad del paciente. Las equinocandinas deben considerarse fármacos de elección en la farmacoterapia
de infecciones por C. glabrata y C. krusei. Se ha establecido que la micafungina es tan eficaz y menos tóxica
que la anfotericina liposómica en el tratamiento de candidemia y candidosis invasiva. La anidulafungina es al
menos tan eficaz como el fluconazol para combatir otras candidosis invasivas. Estos fármacos se acompañan
de muy poca toxicidad o efectos secundarios. Es común que se libere histamina con compuestos polipéptidos
básicos como las equinocandinas; por tal razón se han informado reacciones vinculadas con la venoclisis.
Aunque se ha observado incremento en las pruebas de función hepática con la combinación de caspofungina
y ciclosporina, análisis más recientes señalan que es posible administrar con seguridad ambos fármacos
de manera simultánea. Si se toman en cuenta las similitudes en cuanto a espectro y seguridad entre los
productos de esta clase, es probable que la elección de una equinocandina se base en diferencias de costo.
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QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL
Varios compuestos pueden influir en la replicación viral y el desarrollo de una enfermedad viral.
La amantadina tiene actividad contra la influenza A (pero no contra la B) y se ha comprobado su eficacia
como profiláctico y terapéutico. Sin embargo, en razón del alto índice de resistencia de influenza, en fecha
reciente se retiró la recomendación para su uso (junto con la rimantadina) para tratar esta enfermedad. La
acción principal para prevenir la influenza es la vacunación anual. La dosis habitual para el adulto es de
200 mg por vía oral por día (en personas mayores de 65 años de edad, 100 mg). El índice de resistencia
mundial a la amantadina/rimantadina se ha incrementado de forma considerable en los últimos años. Como
resultado de esta predisposición a la resistencia, los inhibidores de la neuraminidasa (como zanamivir u
oseltamivir) se han convertido en los fármacos de elección para el tratamiento y la profilaxis. En previsión de
una posible pandemia de gripe aviar, los CDC han recomendado el uso de inhibidores de la neuraminidasa,
tanto por las tendencias actuales de resistencia como por los registros históricos de resistencia a la
amantadina surgida durante el tratamiento. Los efectos indeseables más notables son insomnio, pesadillas y
ataxia, en especial en personas de edad avanzada. En ocasiones, la amantadina se acumula y es más tóxica
en los pacientes con problemas renales, por lo que la dosis debe reducirse. La rimantadina, análogo de la
amantadina, es tan eficaz como esta última y tiene menos efectos secundarios sobre el sistema nervioso
central.
Los inhibidores de la neuraminidasa, incluidos el zanamivir inhalado y las tabletas de oseltamivir,
se utilizan en la prevención y tratamiento de la influenza A y B y además son activos contra el virus de
la gripe aviar. La mayoría de los virus de influenza A H1N1 en los que se evaluó la resistencia resultó
susceptible a oseltamivir y zanamivir, pero resistente a los adamantanos (amantadina, rimantadina). Por
tanto, las opciones en casi todos los casos se enfocan en oseltamivir y zanamivir. Hasta la fecha, todos
los virus resistentes a oseltamivir presentan sensibilidad a zanamivir. Como ocurre con la amantadina y la
rimantadina, los inhibidores de la neuraminidasa deben administrarse poco después del inicio (antes
de 48 h) de los síntomas para que sean efectivos. Algunos pacientes tienen dificultades para usar
inhaladores de zanamivir, en especial los que padecen asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica;
en este grupo hay informes de broncoespasmo. Los efectos secundarios más frecuentes del oseltamivir
son gastrointestinales. Además, aunque no se ha establecido una relación causa-efecto, oseltamivir se ha
vinculado con trastornos psiquiátricos, incluida ideación suicida. Ambos fármacos se administran dos veces al
día (oseltamivir, 75 mg por vía oral; zanamivir 10 mg por inhalación) durante cinco días cuando se usan como
tratamiento, aunque se han recomendado dosis de incluso 150 mg de oseltamivir c/12 h para la enfermedad
más grave. Ambos fármacos reducen la duración de los síntomas sólo en un día y la diseminación viral en dos
días. Sin embargo, la evaluación retrospectiva del uso de oseltamivir en el tratamiento del tipo H1N1 sugiere
un descenso en la morbilidad y la mortalidad en pacientes de alto riesgo, incluso cuando el fármaco se inicia
hasta una semana después de los primeros síntomas. También son eficaces para prevenir la enfermedad en
contactos caseros cuando se administran de manera profiláctica (oseltamivir, 75 mg orales una vez al día;
zanamivir, 10 mg inhalados una vez al día) por 10 días. En la mayor parte de los casos, los pacientes graves
no pueden recibir fármacos por vía oral o inhalada. El zanamivir y el peramivir parenterales son alternativas
potenciales, pero por ahora sólo están disponibles para investigación. El aciclovir es activo contra el virus
del herpes simple y virus de la varicela zóster. En células infectadas por herpes tiene actividad selectiva en la
DNA polimerasa viral y en consecuencia inhibe la proliferación del virus. Su administración intravenosa (15
mg/kg/día divididos en tres dosis) es útil en el tratamiento del herpes simple mucocutáneo y en el paciente
inmunodeprimido. Por lo general reduce el dolor, acelera la cicatrización y evita la diseminación del herpes
zóster y la varicela en individuos inmunodeprimidos. La dosis común en la infección por varicela zóster es de
30 mg/kg/día por vía intravenosa en tres dosis iguales. El fármaco no tiene efecto en el establecimiento
de la latencia, la frecuencia de recurrencia o la incidencia de la neuralgia posherpética. El aciclovir (30 mg/
kg/día por vía intravenosa en tres dosis iguales) es el fármaco de elección en la encefalitis herpética. El
aciclovir intravenoso u oral es eficaz en la profilaxis de infecciones herpéticas mucocutáneas y viscerales
recurrentes en receptores de trasplante y sujetos con inmunodepresión grave; además, previene (profilaxis)
la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en algunos casos de trasplante (riñón y tal vez médula ósea) pero
no en otros (hígado).
El aciclovir oral, en dosis de 400 mg tres veces al día por siete a 10 días, es eficaz en infecciones genitales
primarias por herpes simple; las dosis de 800 mg tres veces al día durante dos días en el herpes genital
recurrente disminuyen la diseminación viral y los síntomas. El tratamiento de supresión (400 mg dos veces
al día) durante cuatro a seis meses reduce la frecuencia y gravedad de las lesiones herpéticas genitales
recurrentes. La incidencia del aciclovir en los síntomas o diseminación viral del herpes labial recurrente es
mínima, y no suele suministrarse en esta enfermedad. Sin embargo, en dosis de 400 mg dos veces al día
es eficaz para prevenir el herpes labial recurrente en personas con recaídas frecuentes y evitar recidivas
inducidas por el sol.
Otros usos de aciclovir oral incluyen 1) aceleración de la curación de herpes zóster en pacientes
inmunodeprimidos, si se inicia en las 48 h siguientes al inicio (800 mg cinco veces al día por siete días); 2)
curación más rápida del exantema y reducción de los síntomas clínicos de la varicela primaria en adultos y
niños, si se instituye en las 24 h siguientes al inicio del exantema y se continúa por cinco a siete días; 3)
prevención de infecciones por herpes simple y CMV en receptores de trasplante (en dosis de 800 mg cuatro o
cinco veces al día), y 4) profilaxis contra varicela en contactos domésticos susceptibles.
El ungüento tópico de aciclovir al 5% suele acortar el periodo de dolor y diseminación viral en las lesiones
orales mucocutáneas del herpes simple en pacientes con inmunodepresión, pero no en sujetos con respuesta
inmunitaria normal; en cambio, es posible que la crema de aciclovir o el ungüento de penciclovir (véase más
adelante la sección sobre famciclovir) disminuyan la duración del dolor y la diseminación viral alrededor de un
día en estos últimos. El aciclovir oral es mucho más eficaz que el tratamiento tópico.
La biodisponibilidad oral absoluta del aciclovir es de 10 a 30%. El famciclovir y valaciclovir (véase más
adelante) se absorben mucho mejor que el aciclovir oral y se administran con menos frecuencia. Es necesario
reducir la dosis en caso de nefropatía. Como la hemodiálisis atenúa en grado considerable los valores séricos,
debe administrarse la dosis diaria después de este procedimiento.
El aciclovir es relativamente atóxico. Con la administración intravenosa se ha descrito su precipitación en
los túbulos renales, lo cual se evita mejor al conservar hidratación y flujo urinario adecuados. Se ha descrito
resistencia, por lo general en individuos con inmunodepresión que recibieron múltiples cursos de tratamiento.
El famciclovir es un profármaco del penciclovir. Después de la administración oral su absorción alcanza
75 a 80% y se desacetila en la pared intestinal al fármaco activo, penciclovir. Tal y como se observa con
el aciclovir, el penciclovir inhibe la replicación por interferencia con la DNA polimerasa viral. Las cepas del
virus del herpes simple y la varicela zóster resistentes al aciclovir también lo son al famciclovir. Este último,
en dosis de 500 mg tres veces al día por siete días, acelera la curación de lesiones en el herpes zóster
agudo cuando se administra en el transcurso de 72 h a partir del inicio del exantema. El famciclovir en
dosis de 125 mg dos veces al día por cinco días es eficaz en el tratamiento del herpes genital recurrente;
las dosis de 500 mg dos veces al día son eficaces para el tratamiento supresor por tiempo prolongado.
El valaciclovir es un profármaco del aciclovir con biodisponibilidad oral mucho mayor en comparación con
este último. Una vez que se absorbe, se convierte en aciclovir, pero con concentraciones séricas tres a cinco
veces más altas que las obtenidas con éste. El valaciclovir en dosis de 1 g tres veces al día por siete a 10
días es eficaz en el tratamiento de herpes zóster cuando se administra en el transcurso de 72 h a partir del
inicio del exantema, y un poco más eficaz que el aciclovir para aliviar el dolor relacionado con este trastorno.
Acorta el curso de los episodios iniciales del herpes genital (1 g dos veces al día por siete a 10 días), puede
utilizarse para el tratamiento de herpes genital recurrente (500 mg dos veces al día por tres días) y es eficaz
en la profilaxis del herpes genital recurrente cuando se administra en dosis única diaria de 1 g. La profilaxis
con valaciclovir (500 mg al día) reduce la tasa de diseminación viral y la transmisión de herpes en parejas
monógamas discordantes. En dosis de 2 g cuatro veces al día es más eficaz el valaciclovir que el placebo en
la prevención de infecciones por CMV en receptores de riñón seronegativos de donador seropositivo. El perfil
de efectos secundarios del valaciclovir es comparable con el del aciclovir.
El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo de pirofosfato que inhibe la DNA polimerasa de los
virus del herpes humano (CMV, herpes simple, varicela zóster) y la transcriptasa inversa del VIH. Se tolera
menos que el aciclovir y ganciclovir y puede ser difícil administrarlo; en consecuencia, su uso está limitado a
individuos que no responden o no toleran ganciclovir o aciclovir. Las cepas de CMV resistentes al ganciclovir
y las resistentes a herpes simple y varicela zóster resistentes al aciclovir suelen ser sensibles al foscarnet. Se
absorbe mal por vía oral, de modo que es necesario administrarlo por vía intravenosa. La semivida es de 3 a
5 h y se prolonga en caso de nefropatía. La dosis habitual de inducción es de 60 mg/kg/dosis cada 8 h y la
dosis de mantenimiento es de 120 mg/kg una vez al día. Es necesario ajustar la dosis incluso cuando existe
un problema renal mínimo (véase el inserto del producto).
El foscarnet puede causar flebitis grave, por lo general es usado como acceso intravenoso central. Su
principal efecto tóxico es la nefrotoxicidad, que depende de la dosis y es reversible. La hidratación previa
con 2.5 L de solución salina al 0.9% reduce esta complicación. El foscarnet une cationes divalentes y es
posible que ocurran hipocalcemia con neuropatía periférica, convulsiones y arritmias, hipomagnesemia e
hipofosfatemia. Durante el tratamiento es necesario vigilar los electrólitos y la función renal. Otros efectos
secundarios comunes son anemia (20 a 50%), náusea y vómito (20 a 30%).
El cidofovir es un análogo nucleótido activo contra todos los virus del herpes y poxvirus humanos.
Tiene una semivida farmacocinética intracelular prolongada que permite administrarlo cada una a dos
semanas. Las cepas de CMV, así como de virus de herpes simple y herpes zóster resistentes al ganciclovir
o aciclovir suelen ser sensibles al cidofovir. Sin embargo, la resistencia cruzada menos probable se observa
entre foscarnet y cidofovir. Este último retrasa la progresión de retinitis por CMV en la enfermedad recién
diagnosticada (5 mg/kg semanales durante dos semanas, seguidos de 3 a 5 mg/kg cada tercera semana
como mantenimiento), y es un tratamiento eficaz en la enfermedad recidivante o en individuos que no
toleran el régimen terapéutico tradicional (5 mg/kg cada tercer día). El fármaco no es eficaz (o sólo en grado
marginal) en el tratamiento de la leucoencefalopatía multifocal progresiva relacionada con sida. El cidofovir
se vincula con alta incidencia de nefrotoxicidad, en ocasiones grave. Para evitar esta complicación, con cada
dosis se administran probenecid y solución salina intravenosa. Otra complicación publicada es la toxicidad
ocular, incluidas uveítis e iritis.
El aerosol de ribavirina se utiliza en el tratamiento de infecciones por virus sincicial respiratorio en
pacientes con trasplante de médula ósea. No se sabe si la adición de inmunoglobulinas proporciona algún
beneficio añadido. La ribavirina intravenosa (disponible sólo para uso compasivo) suele reducir de manera
notoria la tasa de mortalidad en la fiebre de Lassa y se ha utilizado para tratar la neumonía por hantavirus.
Sin embargo, el beneficio en infecciones por hantavirus es incierto. Si bien en algunos pacientes se emplea
en el tratamiento del síndrome respiratorio agudo grave (SARS), son discutibles su valor y tolerancia.
Durante el brote de SARS en Toronto, el uso de ribavirina en dosis altas se vinculó con índices elevados de
anemia, hipomagnesiemia y bradicardia. Este fármaco es teratógeno en animales y las mujeres embarazadas
no deben cuidar a pacientes que reciben el aerosol. La ribavirina oral se administra en combinación con
interferón en el tratamiento de infecciones crónicas por hepatitis C (cap. 16). Se ha encontrado que la
combinación es superior a la monoterapia con interferón.
El ganciclovir es un análogo del aciclovir con actividad antiviral amplia que incluye a CMV. El fármaco es
eficaz en el tratamiento de retinitis por CMV y pacientes con sida, pero la tasa de recaída es alta una vez
que el tratamiento se suspende, a menos que el paciente reciba tratamiento antirretroviral altamente activo
(HAART) y tenga cifras altas de linfocitos CD4. Aunque todavía debe evaluarse en un estudio controlado
prospectivo, la adición de inmunoglobulina intravenosa o inmunoglobulina contra CMV al ganciclovir podría
mejorar los resultados relacionados de la neumonitis por CMV en receptores de trasplante de médula ósea. El
ganciclovir se emplea en pacientes con trasplantes de órganos sólidos y células primordiales para tratamiento
y prevención de infecciones. Sin embargo, no hay una opinión uniforme sobre la duración del tratamiento o
la vía de administración. Antes de disponerse de la presentación oral del valganciclovir (véase más adelante),
que proporciona valores séricos equivalentes a los que se obtienen con el fármaco intravenoso, el ganciclovir
se administraba por vía IV y en el periodo inmediato posterior al trasplante, durante una a dos semanas.
Según fueran el tipo de trasplante (los pacientes sometidos a trasplante de médula ósea tienen mayor riesgo
de infección por CMV que los individuos con trasplante de órgano sólido) y el estado serológico del donante
y el receptor (los receptores seronegativos que reciben trasplantes de donantes seropositivos tienen mayor
riesgo de adquirir la enfermedad), se utilizaban hasta hace poco tiempo varios antivirales para prevenir
infecciones. En consecuencia, se administraban aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir para
prevenir CMV en sujetos sometidos a trasplante de células madre. Con la disponibilidad de valganciclovir
oral, los pacientes de alto riesgo pueden beneficiarse de la profilaxis sin depender del uso de la vía
intravenosa. Además, como las pruebas para detectar infección temprana por CMV son muy sensibles, la
conducta de prevención ha variado de profilaxis universal a tratamiento preclínico. En muchas instituciones
se realiza detección de DNA de CVM en sangre mediante la detección de antígeno o reacción en cadena de
la polimerasa de manera sistemática en los pacientes de alto riesgo. Cuando el resultado es positivo se debe
instituir tratamiento preclínico con ganciclovir intravenoso o valganciclovir oral.
Su principal efecto adverso es la neutropenia, que es reversible pero en ocasiones requiere la administración
de factores estimulantes de colonias. Otros efectos menos frecuentes son trombocitopenia, náusea, eritema y
flebitis.
El ganciclovir oral ya no está en el mercado, fue sustituido por valganciclovir, un producto de la
esterificación de ganciclovir que se absorbe mucho mejor. La administración de 900 mg orales de
valganciclovir proporciona concentraciones séricas de ganciclovir iguales a las que se obtienen con una dosis
intravenosa de 5 mg/kg de este último. En la retinitis por CMV en pacientes con sida, el fármaco es tan eficaz
como el tratamiento intravenoso. La lamivudina (3TC) es un análogo nucleósido antiviral oral con buena
tolerancia; se utiliza en el tratamiento de la infección por VIH y es eficaz en la hepatitis B. El tratamiento
con dosis única diaria (100 mg) mejora los resultados clínicos, serológicos e histológicos casi en la mitad
de los individuos. Aunque la lamivudina es útil, es común que se desarrolle resistencia con el tratamiento
prolongado. El tratamiento posterior a trasplante hepático se relaciona con disminución del riesgo de
reinfección por hepatitis B. A diferencia de la combinación de ribavirina e interferón, la lamivudina no mejora
el resultado final de la monoterapia con este último.
El adefovir es un fármaco antiviral con actividad contra la hepatitis B. Es igual de eficaz en cepas sensibles
y resistentes a lamivudina. Pese a que las dosis más altas que se utilizaban en el pasado se acompañaban de
nefrotoxicidad considerable, esta complicación es rara con las dosis más bajas (10 mg/día) empleadas para el
tratamiento de la hepatitis B. El antirretroviral tenofovir es al menos tan efectivo como adefovir y es muy útil
en el tratamiento de pacientes infectados con VIH y hepatitis B. Como adefovir, el principal efecto tóxico de
tenofovir es la nefrotoxicidad.
El entecavir es un análogo de nucleósido con actividad selectiva contra el virus de la hepatitis B (HBV),
ya sean cepas sensibles o resistentes a lamivudina. En individuos con hepatitis B crónica que empiezan el
tratamiento por primera vez (personas sin nucleósidos previos), la dosis recomendada es una tableta de
0.5 mg una vez al día con el estómago vacío; en pacientes infectados con cepas resistentes a lamivudina,
se indica una sola tableta de 1 mg al día. Aunque el entecavir es útil contra cepas resistentes a lamivudina, se
ha observado resistencia cruzada entre los análogos de nucleósidos para HBV. En los ensayos celulares, el
entecavir produjo inhibición de la replicación ocho a 30 veces menor en cepas de HBV con mutaciones de
resistencia a lamivudina, en comparación con las cepas naturales. Los efectos secundarios son similares a
los de otros fármacos para hepatitis B; incluyen exacerbación aguda y grave de la enfermedad después de
suspender el fármaco, así como cefalea, dolor abdominal, diarrea, fatiga y mareo.
La telbivudina, el fármaco aprobado en fecha más reciente, también tiene actividad contra aislados
sensibles y resistentes a lamivudina, y los estudios comparativos demuestran una clara superioridad sobre
la lamivudina. Estas ventajas incluyen supresión viral y normalización de la ALT. La combinación terapéutica
de telbivudina y lamivudina no ofrece ventajas sobre la monoterapia con la primera. Se absorbe bien
después de la administración oral y el alimento no tiene efectos sobre la biodisponibilidad. La telbivudina se
administra una vez al día y en los pacientes con nefropatía moderada a grave se debe adecuar la dosis. El
perfil de efectos secundarios es comparable al observado con otros análogos de los nucleósidos.
Boceprevir y telaprevir
Los inhibidores de la proteasa serina boceprevir y telaprevir representan un notable avance en el tratamiento
de la hepatitis C. Cuando estos fármacos se administran al mismo tiempo que el tratamiento estándar
(peginterferón y ribavirina oral), se obtiene una respuesta virológica mucho más sostenida. Un dato
importante es que estos antivirales sólo están indicados para la infección por HCV genotipo 1 y nunca deben
administrarse en monoterapia. Boceprevir se administra en dosis de 800 mg c/8 h y telaprevir en dosis
de 750 mg c/8 h. Una consideración adicional con telaprevir es que para obtener la biodisponibilidad oral
óptima, deben ingerirse al menos 20 g de grasa. Aunque estos fármacos son en extremo efectivos para el
tratamiento de la enfermedad, conllevan toxicidad y efectos adversos sustanciales. Además, tienen muchas
interacciones farmacológicas importantes. Casi la mitad de los pacientes que reciben boceprevir experimenta
anemia y ameritan la administración de eritropoyetina. Además de la anemia, con el uso de este fármaco
son frecuentes la disgeusia, neutropenia y trombocitopenia. El telaprevir causa prurito sustancial y otras
dermatosis, que aparecen en más de 50% de los pacientes. Por lo general, el exantema es eccematoso y
maculopapular, ocurre en las primeras dos o tres semanas de tratamiento. Como con boceprevir, la anemia
es frecuente en los pacientes tratados con telaprevir. Ambos fármacos se someten a metabolismo intenso,
incluso por el sistema citocromo P450, por lo que debe anticiparse que los inhibidores enzimáticos reduzcan
el metabolismo de cualquiera de estos medicamentos, mientras que los inductores aumentan su eliminación.
Además, telaprevir es un potente inhibidor de CYP3A4, y es sustrato e inhibidor de la glucoproteína-P.
Se han preparado interferones humanos a partir de linfocitos estimulados, mediante tecnología de DNA
recombinante. Estos fármacos tienen propiedades antivirales, antitumorales e inmunorreguladoras. Sus
indicaciones más comunes incluyen el tratamiento de hepatitis crónica por virus de las hepatitis B, C y D
(cap. 16). Un preparado de interferón de acción prolongada, el peginterferón, en combinación con ribavirina
oral, es superior al interferón convencional en el tratamiento de la hepatitis C. Es común la recaída de la
enfermedad subyacente después de suspender el medicamento, pero suele responder a la reinstitución de la
farmacoterapia. Son comunes los efectos secundarios, que incluyen una enfermedad parecida a la gripe con
fiebre, escalofrío, náusea, vómito, cefalea, artralgias y mialgias. También se observa supresión de la médula
ósea, en particular con dosis altas. Si se toma en cuenta la mala tolerancia al interferón, sólo una minoría de
los pacientes infectados con hepatitis C es apta para el tratamiento.
Butt AA et al. Boceprevir and telaprevir in the management of hepatitis C virus-infected patients. Clin Infect
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Perrillo RP et al. Effect of newer oral antiviral agents on future therapy of chronic hepatitis B. Antivir Ther.
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