Diabetes Mellitus tipo 2

2010
0 Dia
abe
etes me
ellitu
us t
tipo 2: Co
ono
ociendo
o su
u fisiiopa
atollogíía M.V.Z. M
Wilbeert Quisspe Maayta ESPG –
E
– FMV ‐‐ UNMSSM TABLA DE CONTENIDO
I.
Presentación ...................................................................................................................... 3
II. La insulina y sus receptores celulares ............................................................................. 4
III. Fisiopatología de la DM2 .................................................................................................. 5
IV. Conclusiones ...................................................................................................................... 7
V. Referencias Bibliográficas ................................................................................................ 8
3
Diabetes mellitus tipo 2: Conociendo su fisiopatología
Wilbert Quispe Mayta1, María Vasquez Cachay2
I. Presentación
La diabetes mellitus es un desorden
multifactorial del metabolismo de los
carbohidratos, que llevan a una deficiencia
parcial o absoluta de insulina, resistencia a la
insulina o ambas, dependiendo de su
clasificación (tipo1 o 2), todas con la
consecuente
hiperglucemia
sistémica,
característica principal del síndrome, definición
complicada y entendible con la descripción de la
fisiopatología y las consecuencias clínicas de la
enfermedad. Son pocos los estudios realizados
sobre este tema en al ámbito veterinario, aunque
las primeras descripciones y caracterizaciones
se realizaron en estos, tenemos así que en 1889
Mering y Minkowski confirmaron el origen
pancreático de la enfermedad por medio de
pancreatectomias, llegándose a la conclusión
que el organismo no era capaz de utilizar la
glucosa por falta de una sustancia secretada por
el páncreas, descubriéndose recién en 1922 que
esta sustancia era la insulina producida por las
células β de este órgano. Se demostró también
que esta enfermedad podría verse influenciada
por el funcionamiento alterado de otros órganos,
por esto en 1917 von Noorden sostuvo que la
diabetes podía ser ocasionada por una excesiva
producción de glucosa por el hígado (teoría de
la hiperproducción), otro tejido considerado
influyente en la casuística es la hipófisis que al
ser extirpada mejora la diabetes, así mismo
animales a los cuales se les extirpo las
suprarrenales tenían el mismo efecto que en el
caso anterior, lo que fue comprobado por Long
y Lukens en 1936.
A la actualidad los trabajos realizados sobre esta
enfermedad en animales abarcan sobre todo en
el estudio como modelos de experimentación
para el tratamiento de diabetes humana.
La presente revisión trata de resumir la
información disponible de la fisiopatología de la
diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en animales
domésticos tratando de relacionar con los
avances de la misma en estudios humanos,
tratando de explicar algunos conceptos que aun
no están claros para el caso de animales.
1. M.V.Z. Maestria en Medicina y Cirugia Animal UNMSM
2. Mg M.V. Docente del curso de fisiopatologia animal ESPG-UNMSM
Comprender la fisiopatología de la enfermedad
nos ayudara a poder comprender y establecer
métodos de solución basados en conocimientos
sólidos y con fundamento científico.
Palabras clave:
mellitus tipo 2, glucosa.
Insulina,
diabetes
4
II. La inssulina y suss receptorees celulares
La inssulina es unna hormonna polipeptiidica
producida por las céélulas β enn los islotes de
Langerhanns del páncreeas. El rol primario
p
de esta
hormona es
e el de reguular los nivveles de gluucosa
en sangre favoreciend
f
do su ingreso a los tejiddos y
almacenánndolos comoo glucógenoo o lípidos.. Por
otro lado juega unn rol impportante enn el
aprovecham
miento dee los am
minoácidos en
especies donde
d
la fluuctuación dee la glucosa en
sangre fuee observada, como es en
e carnívorros y
rumiantes funcionaless (Squires, 2003).
2
La insuulina estimuula la captación de gluucosa
por los tej
ejidos musccular y adipposo, dondde la
glucosa se convierte en
e glucosa 6-fosfato. En
E el
hígado la insulina tam
mbién activva la glucóggeno
sintetasa e inactiva a la glucógeeno fosforilasa,
de maneraa que buenna parte dee la glucosa 6fosfato se canaliza
c
hacia la formación de
glucógeno. La insullina tambiéén estimulaa el
almacenam
miento del exceso
e
de combustible en
forma de grasa.
g
En ell hígado, laa insulina acctiva
tanto la oxidación
o
d la glucoosa 6-fosfaato a
de
piruvato a través de
d la glucoolisis comoo la
oxidación del piruvatto a acetil CoA. El acetil
a
CoA no oxxidado paraa la produccción de eneergía
se utiliza para
p la prodducción de ácidos
á
grasoos en
el hígado (Nelson
(
& Cox,
C 2005).
Tabla 1 Efecto de la insulina soobre la glucosa sanguinea
s
e
meembrana ceelular. Estas proteinas catalizan el
traansporte de
d glucosaa bajo gradientes de
d
co
oncentraciónn dentro dee las célulass. Hay cincco
iso
oformas dee transporrtadores, GLUT1–4
G
y
GL
LUTX1, las GLUT
Ts difiereen en su
s
disstribución por los tejidos y por suus
pro
opiedades cineticas
c
y juegan un ro
ol importantte
en
n la homeosstasis de laa glucosa. GLUT1 esttá
preesente a alltos niveless en eritroccitos, celulaas
en
ndoteliales de
d vasos deel cerebro. GLUT3 esttá
preesente en neeuronas y juunto con GL
LUT1 amboos
aseeguran el trransporte dee glucosa en
e el cerebroo.
GL
LUT2 tienee baja afinnidad de transporte y
forrma parte del
d sistema ssensor de glucosa en laas
células pancrreáticas y esta involu
ucrada en la
l
ab
bsorción de la glucosa dietética en
n el intestinoo.
GL
LUT2 es taambién impportante en el transportte
dee la glucosa del higado y riñon haccia la sangre.
GL
LUT4 es laa isoforma que mas reesponde a la
l
inssulina encoontrado en el tejido muscular y
ad
diposo. Estaa es normallmente locaalizada en el
e
co
ompartimiennto internno de las
l
célulaas
(in
nternalizadaas), y sonn translocaadas en la
l
meembrana plaasmática enn respuesta a la insulina.
Cu
uando los niveles
n
de iinsulina dissminuyen loos
GL
LUT4 son internalizaddos dentro de la célula.
El incrementoo de la acttividad de las
l proteinaas
kin
nasa activaan la transloocacion de las GLUT
T4
deel aparato de
d Golgi a la membrrana celulaar.
Essto incrementa la utilizzación de laa glucosa en
e
el tejido adiposo
a
y musculo esqueléticco
(Squires, 2003).
Fig.
F 1 Formación de la insulina
El receptoor de insuliina esta foormada por dos
subunidadees (subunnidad-α extracelular
e
y
subunidad--β intraceluular), ambos unidos por
puentes disulfuro. Laa union de la insulina a la
d la
subunidad--α causan autofosforiilización de
subunidad--β y activanndo a la tiroosina kinasaa. La
insulina acctiva tambiéén la enzim
ma fosfatasaa que
a su ves activa a laa glucogeno sintetasa. La
deteccion de niveles de glucosaa en plasmaa por
las celulas de los islottes pancreatticos conllevva al
transporte de la gllucosa por las proteeínas
transportaddoras de glucosa (G
GLUTs) enn la
5
III. Fisiopatología de la DM2
III.1. En humanos
La diabetes mellitus es un transtorno
heterogeneo definido por la presencia de
hiperglucemia. Los criterios diagnosticos
para la diabetes incluyen: 1)una glucosa
plasmatica en ayunas ≥126 mg/dL;
2)sintomas de diabetes mas una glucosa
plasmatica aleatoria ≥200 mg/dL; 3)una
glucosa plasmatica de glucosa ≥200 mg/dL
despues de una dosis por via oral de 75 g de
glucosa (prueba de tolerancia a la glucosa).
La hiperglucemia se debe en todos los casos
a una deficiencia funcional en la accion de la
insulina. La accion deficiente de la insulina
puede deberse a una disminucion en la
secrecion de la insulina a cargo de las
celulas β pancreaticas, a disminucion en la
respuesta a la insulina por los tejidos blanco
(resistencia a la insulina), o a incremento de
las hormonas contrarreguladoras opuestas a
los efectos de la insulina. Las contribuciones
relativas de cada uno de estos tres factores
son la base de la clasificación en subtipos de
este transtorno, y tambien ayudan a explicar
las presentaciones clínicas caracteristicas de
cada subtipo (McPhee & Ganong, 2007).
Este tipo de diabetes también fue conocida
como diabetes juvenil, pero como también la
padecían adultos finalmente la denominaron
de tipo 2, o también diabetes mellitus no
insulinodependiente,
cuyas
peculiares
características la diferencian de tipo 1 o
insulinodependiente, teniendo así que
frecuentemente se evidencia en personas
mayores de 45 años, hay cierta influencia
genética, se presenta normalmente en
personas con sobrepeso (80% de los casos),
en ocasiones no hay poliuria, polidipsia y
polifagia, la cetonemia es inusual a menos
que haya condiciones de estrés, las
fluctuaciones de glucosa son menos
marcadas que la de tipo 1, asi mismo las
concentración de glucosa casi siempre están
en rangos normales, el requerimiento de
insulina por los pacientes solo es en un 20%
a 30% y el control de la enfermedad puede
controlarse muy bien por la dieta; como se
menciono el problema podría deberse a que
las células se vuelven insensibles a la
insulina, posiblemente por una reducción de
los receptores de membrana o una
deficiencia en el mecanismo de acción de la
insulina después de su unión con su receptor
celular, otra posible causa seria la unión no
especifica con otros receptores en células no
diana, lo cual reduciría la disponibilidad de
insulina por las células diana (Norris, 2007).
Evidencia reciente indica que fue descrita
una diabetes atípica del tipo 2 donde los
pacientes presentan los signos comunes pero
con una cetoacidosis diabética, la cual afecta
del 20 al 50% de pacientes afroamericanos e
hispanos. Muchos de estos fueron obesos,
de mediana edad y con una historia familiar
de diabetes tipo 2 (Umpierrez, Smiley, &
Kitabchi, 2006).
La diabetes mellitus tipo 1 tiene menor
frecuencia que la tipo 2, y aporta menos del
10% de los casos de diabetes primaria en
humanos; la diabetes tipo 2 difiere de la tipo
1 en varias caracteristicas distintivas: es diez
veces más frecuente; tiene mayor
componente genético y se presenta con mas
frecuencia en adultos; la prevalencia se
incrementa con la edad; y se acompaña con
un incremento en la resistencia a los efectos
de la insulina en los sitios de acción de esta,
asi como una disminución en la secreción
pancreática de insulina (McPhee & Ganong,
2007).
III.2. En animales
La Resistencia a la insulina (RI) ha sido
implicada en la patogénesis de muchas
enfermedades equinas como laminitis,
adenomas pituitarios, hiperlipidemia y
osteocondritis disecante. Esta es afectada
por gordura/delgadez, inactividad/actividad,
dieta, y administración de endotoxinas. La
RI influye tambien en la eficiencia
reproductiva y probablemente en el
rendimiento físico. La resistencia a la
insulina se alude a la insensibilidad de
receptores celulares como en el caso de
humanos, y a variados desordenes sobre la
sensibilidad
celular
a
la
insulina
notablemente en células musculares, tejido
adiposo e hígado. Se dice que hay
6
resistenncia a la insulinaa cuando en
condiciiones norm
males de niveles dee la
hormonna produce una respueesta menor que
lo biollógicamentee ocurre. Esta
E
Resisteencia
ocurre en algunos de estos trees niveles: antes
a
del recceptor celulaar, en el recceptor celullar y
fuera del recepttor celular. Previa a la
disminuución de laa respuestaa podría occurrir
una ráápida degraadación de la insulinna o
por
antiicuerpos.
La
neutrallización
interferrencia podrría ocurrir en
e la superrficie
celular en el reeceptor de insulina (una
glucoproteina associada con recepttores
tirosinaa kinasa)), conectaada mediiante
mecaniismo a los transportad
t
ores de gluucosa
GLUT44 en célullas muscullares, o enn la
translocación dee estos transportaddores
dentro de la céluula, tal y como
c
acurree en
caso de humanos (Kronfeld,, Treiber, Hess,
H
& Bostton, 2005).
Como se mencionnó anteriorrmente la DM2
D
hasta hace pocco era deenominaba no
insulinodependiennte, concepto que cam
mbio
por el de insulinoorrequirientee, debido a que
un diabbético tipo 2 puede neecesitar insuulina
para normalizar su
s glucemiaa. Este tipoo de
diabetees es la máss frecuente y se presentta en
animales (perros o gatos) mayores de
d 7
c mayor prevalencia
p
en hembrass que
años, con
en macchos (9:1) en el perro y en senntido
contrarrio en el gato.
g
En muuchos casoos se
asocia con obessidad con o sin ovaarios
poliquiisticos. La causa de DM2
D
obedeece a
dos evventos: prim
mero hay unn defecto en
e el
receptoor de innsulina (ppre, intraa o
postrecceptor), habbiendo insuulinoresistenncia.
Esto se
s traduce en hiperinnsulinismo para
mantenner la norm
moglucemia. El seguundo
evento es el auumento proogresivo dee la
glucem
mia debido a que se afeecta la respuuesta
secretoora de la celula β. Estoo ocurre poorque
al habeer periodoss de glucem
mia elevadaa (en
ayunass o postpanddrial), esta glucosa ejjerce
un efeecto toxico en la céluula, inhibieendo
primeroo la secreeción de innsulina luuego
disparaando los mecanismos
m
s de apopttosis
celular. Esto traee como connsecuencia una
disminuución de los islotes funcionaantes
agravanndo el cuaadro de hippoinsulinism
mo a
medidaa que la capacidad
c
s
secretora
d la
de
célula β se ve afecctada o el número de
d
islotes fuuncionantes va dismiinuyendo, el
e
perro o el
e gato iránn requiriend
do cada veez
mas
innsulina
ppara
maantener
l
la
normogluucemia. El ddepósito de amiloide en
e
los islotess como cauusa de DM en gatos es
e
discutido, ya que see encontró amiloide en
e
páncreas de felinoos no diaabéticos. Se
S
considera que la amiloidosis seria la
l
consecuenncia de laa muerte celular poor
apoptosis y los mecaanismos de remoción de
d
la célulaa muerta (Mucha, Sorribas,
S
&
Pellegrinoo, 2005) (Pibot, Biourg
ge, & Ellioot,
2006).
Fig. 2 Principalles alteraciones ffisiológicas en la diabetes felina
Los depóósitos amilooides en lo
os islotes de
d
Langerhanns
son
una
anormalidaad
morfológiica caracteerística en gatos coon
DM2, sieendo el coomponente principal de
d
este amiloide el poolipeptido amoloide
a
deel
islote (PA
AI o amilinna), este ess un péptiddo
producidoo por las céélulas β, y es
e coliberadda
con la innsulina, puudiendo esta en ciertaas
circunstanncias oponeerse a la acción
a
de la
l
insulina en
e el tejidoo periférico, por ello la
l
amilina responde
r
aal mismo mecanism
mo
fisiológicoo que la insulina pero tienne
acciones biológicas opuestas, siendo un
u
posible paapel la inhiibición de la liberacióón
de la insulina ppor el páncreas,
p
l
la
sobreprodducción de amilina porr el páncreaas
conllevann a su depossición en laas células β y
su posterior daño (Rij
ijinberk, 200
00).
7
El conocimiento sobre el posible papel de la
genética en el desarrollo de la diabetes está
mucho menos avanzado en el gato que en el
hombre. Ciertos gatos podrían presentar una
predisposición a intolerancia a la glucosa. Se
ha visto que en gatos que han desarrollado
una disminución más importante de la
sensibilidad a la insulina al ganar peso, la
secreción basal de insulina es más elevada y
la sensibilidad a la insulina es más débil
durante la primera fase de respuesta a la
insulina. Además, algunos estudios sugieren
la existencia de una predisposición racial a
la DM2 en los gatos de raza Burmés. A
pesar de estos indicios, no se conoce el
modo de transmisión ni la naturaleza de los
genes que podrían estar implicados (Pibot,
Biourge, & Elliot, 2006).
En las hembras felinas la progesterona
endógena (metaestro) progesterona exógena
(usada en la prevención del estro), puede dar
origen a la hipersecreción de GH que resulta
en acromegalia e intolerancia a la glucosa,
pudiendo manifestarse la diabetes mellitus
después de repetidas exposiciones al exceso
de la GH durante el metaestro. En los gatos
la razón para sospechar el exceso de GH es
casi exclusivamente la diabetes mellitus
resistente a la insulina, estos desarrollaron
acromegalia y la diabetes solo pudo ser
controlada con dosis de insulina en exceso
de 30 U/día. Teniéndose que en casos que el
exceso de GH no lleva al agotamiento
completo de las células pancreáticas β, la
eliminación de la fuente de progestágeno
por la ovariohisterectomía puede prevenir la
diabetes mellitus persistente (Rijinberk,
2000).
Existen modelos animales en los cuales se
estudia la fisiopatología de la DM2, tenemos
así una división de estos estudios en tres
tipos: 1) DM2 con severa hiperglucemia,
esta se caracteriza por una hiperglucemia
inicialmente moderada, pero que con el
tiempo se va tornando severa. Se acompaña
de hiperinsulinemia, pérdida de peso y, en
ocasiones, cetosis. Algunos de estos
animales pueden requerir eventualmente
insulina. Ratones mutantes de los genes del
receptor de la leptina, exhiben primeramente
una fase inicial de hiperinsulinemia,
hiperfagia y obesidad, y en la medida que se
desarrolla la resistencia a la insulina, se
incrementa la hiperglucemia, acompañada
por el aumento de la insulinemia e
hiperplasia de las células ß. 2)DM2 con
hiperglucemia moderada, caracterizada por
una hiperglucemia moderada y ausencia de
cetosis, comúnmente se asocia a obesidad,
hiperfagia, hiperplasia de las células ß,
hiperinsulinemia y resistencia a la insulina.
El síndrome de obesidad ha sido
caracterizado en algunas líneas de ratones,
cuya expresión fenotípica depende del
genoma y de factores nutricionales, pero
siempre incluye la hiperinsulinemia,
obesidad, hiperfagia y resistencia a la
insulina, que son evidentes antes de la
hiperglucemia. En estos ratones, el defecto
genético radica en el gen que codifica para
la leptina, hormona adipocitaria que controla
el peso corporal y se interrelaciona
estrechamente con la secreción y la acción
de la insulina periférica. 3) Disminución de
la tolerancia a la glucosa, este fenómeno se
puede deber a una disminución de la
secreción o la acción de la insulina, o
ambas. El modelo es la rata obesa Zucker
que presenta intolerancia a la glucosa y
obesidad, pero sin diabetes manifiesta. Esta
muestra
resistencia
a
la
insulina,
particularmente si ingiere una dieta rica en
grasas (Hugués, Rodríguez, Rodríguez, &
Marrero, 2002).
IV. Conclusiones
La diabetes mellitus tipo 2, considerada
antiguamente como diabetes juvenil, y
actualmente
como
diabetes
no
insulinodependiente o insulinorrequiriente, ya
que en algunos casos de animales como el gato
e incluso humanos es necesaria la
administración de insulina para su resolución;
muchos son los mecanismos fisiopatológicos
estudiados para la explicación de la DM2, entre
las que tenemos una insensibilidad de las células
diana hacia la insulina, debido a la disfunción
inespecífica de los receptores, inactivación de
los mecanismos dentro de la célula una vez
acoplada la insulina en el receptor, degradación
de la insulina antes de unirse a su receptor de
8
membrana, bloqueo por parte de anticueerpos
l no
contra insuulina, etc. loos cuales lllevarían a la
apertura dee los canales GLUT4 principalm
mente
en tejido muscular esquelético,
e
adiposo y del
hígado; loo que síí es deterrminante es la
hipertrofia de las céluulas β del páncreas
p
poor la
prolongadaa hipersecrresion de insulina como
c
consecuenccia de la hiiperglucemiia o el daño de
las mismaas por depposición dee amilina. Así
mismo esta
e
hipergglucemia conllevaríaa a
alteracionees fisiológiccas por gluucolipotoxiccidad
que finalm
mente se expresaría en apopttosis
celular, deentro de otraas alteraciones fisiológgicas
encontramos además hipokalemia, hiponatreemia
e hipofosfatemia coomo conseecuencia dee la
diuresis ossmótica, porr otra parte se llegaría a un
coma diabéético por deeshidratacióón celular, toodos
estas alteraaciones debberían ser coontroladas si se
considerann todos los aspectos fisiopatológ
f
gicos
estudiados.
Fig. 3 Consecuencias del exceso de glucosa
g
extracelu
ular
(hiperrglucemia)
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