Enfermedad de Alzheimer

Enfermedad de Alzheimer
Se hace una revisión del diagnóstico y manejo médico de la enfermedad de Alzheimer
sobre la base de estudios aleatorizados y controlados publicados.
Dres. Alistair Burns, Steve Iliffe.
BMJ.2009; 338: b158
En esta revisión sobre artículos sobre demencia, los autores enfocaron su interés en la
enfermedad de Alzheimer (EA), la causa más común de demencia. La demencia es un síndrome
clínico caracterizado por un grupo de síntomas y signos manifestados como fallas de memoria,
trastornos del lenguaje, cambios psicológicos y psiquiátricos y deterioro de las actividades de la
vida diaria. La EA es una enfermedad específica que afecta al 6% de la población mayor de 65
años; su incidencia aumenta con la edad.
Los pacientes con EA suelen diagnosticarse y tratarse en atención primaria, donde puede haber
dificultad para el diagnóstico y manejo. El diagnóstico temprano de la EA tiene varios beneficios:
comienzo de los tratamientos farmacológicos sintomáticos y del apoyo psicosocial, además del
tratamiento de las comorbilidades.
¿Qué es la enfermedad de Alzheimer?
La EA es un trastorno neurodegenerativo progresivo crónico caracterizado por tres grupos de
síntomas importantes. El primer grupo (disfunción cognitiva) incluye la pérdida de la memoria, las
dificultades del lenguaje y la disfunción ejecutiva (es decir, pérdida de un nivel más elevado de
planificación y habilidades de coordinación intelectual). El segundo grupo comprende síntomas
psiquiátricos y trastornos de conducta (depresión, alucinaciones, ilusiones, agitación),
denominados en conjunto como síntomas no cognitivos. El tercer grupo comprende dificultades
para realizar actividades de la vida diaria (conducir, hacer compras, vestirse y comer sin ayuda).
Todos síntomas progresan desde los más leves, como la pérdida de memoria hasta la demencia
muy grave. Actualmente se admite la coexistencia de enfermedad vascular y EA, tanto
clínicamente como desde el punto de vista anatomopatológico y epidemiológico.
¿Cuál es la relación entre el envejecimiento normal y enfermedad de Alzheimer?
Los estudios poblacionales sobre el envejecimiento y cognición indican que el deterioro de los
diversos dominios cognitivos se observa varios años antes del diagnóstico clínico de enfermedad
de Alzheimer. La disfunción cognoscitiva observada no se diferencia de la que acompaña al
envejecimiento normal, indicando la continuidad más que la discontinuidad en el aumento del
envejecimiento normal a la demencia preclínica. Una síntomas casi siempre presente es el
deterioro cognitivo global que afecta la memoria y otros aspectos de la función cognitiva
(capacidad verbal, habilidades oculo-espaciales, atención y rapidez de la percepción). Existe una
superposición importante en el funcionamiento cognitivo entre el envejecimiento normal y esta
fase estable, y hay poca evidencia que ayude a detectar estos cambios en las visitas clínicas.
Una persona con síntomas de EA tiene un 30% más de posibilidad de presentar cuadros clínicos
de demencia si al mismo tiempo tiene síntomas de enfermedad vascular.
¿Cuál es el beneficio de identificar el deterioro cognitivo leve?
Los estudios longitudinales indican que el primer estadio del deterioro cognitivo permanece
constante durante varios años. Esta fase corresponde al concepto clínico de deterioro cognitivo
leve, en el cual el individuo tiene síntomas subjetivos (predominantemente pérdida de memoria) y
deficiencia cognoscitiva mensurable pero sin un deterioro notable en las actividades de la vida
diaria.
Criterios diagnósticos de deterioro
cognitivo leve
• Trastornos de la memoria,
preferentemente corroborada por un
informante
• Función mnésica deteriorada acorde a
la edad y educación
• Función cognoscitiva general
conservada
• Actividades de la vida diaria intactas
• Sin signos de demencia
Existe controversia sobre el concepto de deterioro cognitivo leve: ¿es realmente un precursor
importante de las intervenciones preventivas? o ¿es solamente parte del envejecimiento normal?
Los estudios prospectivos mostraron que las personas con deterioro cognitivo leve amnésico (la
forma caracterizada por pérdida de la memoria) tiene 15 veces más posibilidad de desarrollar
demencia durante el seguimiento, indicando que puede ser precursor de EA.
En la actualidad, las pruebas más rigurosas de memoria episódica son los mejores predoctores
neuropsicológicos de la conversión posterior de un deterioro cognitivo leve a la EA en el nivel de
grupo. Las técnicas por imágenes pueden identificar alteraciones cerebrales precoces, tanto
metabólicas como estructurales pero una sola técnica utilizada como test de pesquisa no puede
identificar a los individuos con deterioro cognitivo leve que luego van a desarrollar la EA u otras
demencias. Comparando los resultados de las pruebas neuropsicológicas y de neuroimágenes
utilizadas por separado con los resultados de la combinación de ambas, en esta fase, la
combinación de pruebas brinda mayor certeza diagnóstica. Sin embargo, las herramientas para
identificar las alteraciones tempranas de la EA superan a las opciones terapéuticas, de manera
que la utilidad de las mismas en la etapa preclínica sigue siendo incierta.
La fase estable del deterioro cognitivo leve finaliza con una declinación detectable de la función
cognoscitiva, que dura de 2 a 5 años, en la cual se comienzan a degradas la memoria semántica
(el almacenamiento de hechos y conocimiento general) y la memoria implícita (la influencia no
conciente de experiencias pasadas sobre el funcionamiento posterior). La evidencia surgida de
las investigaciones sostiene que el reconocimiento del deterioro cognitivo y la evaluación clínica y
el manejo de este aspecto de la enfermedad retrasa la necesidad posterior de internar al
paciente en una residencia de atención geriátrica y reduce el riesgo de error diagnóstico y
manejo inapropiado.
¿Cómo se presenta la enfermedad de Alzheimer?
La pérdida de memoria es universal y el primer síntomas en la gran mayoría de los casos. El
comienzo gradual de pérdida de la memoria significa que puede ser mal atribuida al
envejecimiento normal y suele ser reconocida solo retrospectivamente como el comienzo de la
EA. El inicio es insidioso, con pérdida leve de la memoria y dificultad para encontrar las palabras,
síntomas comunes diarios, en grados diversos. Es solo cuando los síntomas interfieren mucho
con las actividades sociales y laborales o cuando son reconocidos por otros que se comienza a
sospechar la demencia. Las alteraciones emocionales son comunes: la depresión mayor aparece
en el 24-32% de los casos, la ansiedad en el 17-27%, la apatía en el 41% y las alucinaciones en
el 23%.
¿Cómo se diagnostica y evalúa la enfermedad de Alzheimer?
El diagnóstico clínico de EA sigue una secuencia lógica: historia clínica donde consten los datos
brindados por un informante, evaluación del estado mental realizada mediante una prueba de
función cognoscitiva, y el examen físico dirigido a buscar signos vasculares o neurológicos
avalados por estudios apropiados. La evaluación de la demencia comprende 2 etapas: 1) es
importante distinguir los síndromes demenciales de otras condiciones que los asemejen, como la
depresión, el delirio y el deterioro cognitivo leve; 2) una vez diagnosticado el síndrome de
demencia, es importante determinar el subtipo porque de ello depende el tipo de tratamiento
posible. Los criterios actuales para el diagnóstico de las causas principales de demencia (EA,
demencia vascular y demencia con cuerpos de Lewy) han sido bien resumidos por Dubois.
En la práctica general, el test del reloj es muy utilizado y permite descartar la presencia de un
deterioro cognitivo importante. Sin embargo, para pesquisar la presencia de un síndrome de
demencia es difícil establecer un puntaje usando solo esta prueba ya que el síndrome está
integrado por otros síntomas muy variados. Las actividades de la vida diaria se evalúan junto con
la cognición pero hay menos uniformidad en los instrumentos de evaluación aplicados.
¿Cuál es la causa de la enfermedad de Alzheimer?
La causa de desconoce pero los estudios de casos la han relacionado con varios factores de
riesgo: edad, historia familiar, apolipoproteína E4 (Apo), lesiones craneanas, depresión,
hipertensión, diabetes, hipercolesterolemia, fibrilación auricular, embolia cerebral, y poca
actividad física y cognitiva. Algunos factores de riesgo son enredo potencialmente inmodificables.
Las principales características histológicas de la EA son las placas neuríticas (o seniles) y la
maraña neurofibrilar. La presencia de proteínas Tau fosforiladas constituye la confirmación de las
primeras y el depósito de la proteína insoluble amiloide denota la presencia de la última. Ambas
han sido correlacionadas con la gravedad de los cuadros clínicos del síndrome demencial, ya
que la densidad sináptica es una medida de la pérdida neuronal.
Factores de riesgo de enfermedad de
Alzheimer
Sociodemográficos
• Edad: mayor edad
• Sexo: no hay evidencia uniforme
• Perfil nacional y étnico: cierta evidencia de
variaciones regionales
Factores familiares y genéticos
• Historia familiar: riesgo 3-5 veces mayor en los
familiares de 1°grado
• Genotipo ApoE
• Síndrome de Down: finalmente desarrollan los
cuadros neuropatológicos de la enfermedad de
Alzheimer
• Reservas cognitivas premórbidas: la mayor
educación e inteligencia tienen carácter protector
Historia médica y tratamientos
• Lesiones craneanas: los fármacos
antiinflamatorios se asocian con reducción del
riesgo
• No hay evidencia uniforme sobre el efecto del
reemplazo estrogénico
• Factores de riesgo vascular: hipertensión,
diabetes, homocisteína y colesterol
• Depresión: asociada con la EA
• Herpes simple: un factor de riesgo,
posiblemente mediado por ApoE e4
Hábitos
• Alcohol: el consumo de vino tiene carácter
protector
• Cigarrillo: no hay evidencia uniforme
• Dieta: no hay evidencia uniforme (incluyendo el
aluminio)
• Factores ocupaciones y recreativos
¿Cuál es la contribución genética de la enfermedad de Alzheimer?
La agregación familiar de la EA se conoce desde hace unos 75 años; el riesgo para los familiares
de primer grado de personas que padecen la enfermedad se calcula en un 10 a 40% más que en
las personas sin relación familiar. Los estudios en gemelos han comprobado que la concordancia
es mayor entre los gemelos monocigotas que en los dicigotas, lo que indica la presencia de un
componente genético, aunque los escasos niveles de concordancia en los gemelos monocigotas
Y quienes comparten el 100% del material genético) podría significar que también intervienen
factores ambientales.
Se han descrito mutaciones en tres genes: la proteína precursora del amiloide, la presenilina 1 y
la presinilina 2, en los cromosomas 21, 14 y 1, respectivamente. En cuanto a la EA de comienzo
tardío, el único factor de riesgo genético conocido es la presencia de ApoE, localizada en el
cromosoma 19. Existen tres formas genéticas (ApoE e2, ApoE e3 y ApoE e4), que poseen un
alelo e4 asociado con un riesgo 3 veces mayor de desarrollar EA, mientras que los homocigotos
tienen un riesgo 8 veces superior. La importancia de los factores ambientales está confirmada
por la falta de una asociación estrecha entre las razas y porque el 50% de los pacientes de raza
blanca con EA no tienen el alelo e4.
¿Cuál es el tratamiento para la enfermedad de Alzheimer?
Muchas intervenciones psicosociales son apropiadas para el síndrome clínico de demencia,
independientemente de su etiología. En la práctica clínica, las primeras medidas a aplicar son las
intervenciones no farmacológicas, en especial si los síntomas no causan problemas ni ponen en
riesgo al paciente o a otras personas. Son muy importantes las intervenciones terapéuticas
adaptadas a cada paciente y lograr una buena relación con la persona con demencia y sus
cuidadores. También es importante la continuidad de la atención clínica porque permite una
apreciación global de los individuos. Por ejemplo, el reconocimiento de una persona de los
cambios que se producen en su función cognitiva en relación con el tratamiento instituido y luego
de la rehabilitación cognitiva pero esa evaluación del paciente puede ser difícil de evaluar en una
persona con EA.
Farmacoterapia
El tratamiento farmacológico fundamental de la EA son los inhibidores de la colinesterasa, los
que poseen un efecto moderado pero importante mientras que el efecto modificador del síntomas
en una minoría de pacientes con EA. Las revisiones de Cochrane demuestran que los inhibidores
de la colinesterasa tienen un efecto de modificación del síntoma moderado pero de mérito en una
minoría substancial de gente con la enfermedad de Alzheimer y son generalmente bien
tolerados. La diferencia entre el tratamiento activo y el placebo se evidencia en tres puntos de
una escala de 70, durante 6 meses. Ésto se compara aproximadamente a la declinación
esperada durante el mismo período. Un 10% más de las personas que recibieron este fármaco
activo respondieron comparadas con las del grupo placebo. La eficacia es esencialmente la
misma para los fármacos y la elección depende de la preferencia del médico, su dosificación en
una sola dosis diaria (los 3 inhibidores de la colinesterasa en uso están en forma de parches) y la
posibilidad de manipular la dosis (rivastigmina). La memantina es un antagonista glutamatérgico
parcial que algunos trabajos han hallado efectivo en personas con demencia más grave. En el
Reino Unido está aprobado solo para
Tratamiento farmacológico de la
enfermedad de Alzheimer
Inhibidores de la colinesterasa (para la
enfermedad moderada)
• Donepecilo: 5-10 mg
• Rivastigmina: 6-12 mg
• Galantamina: 8-24 mg
Antagonistas glutamatérgicos* (para
la enfermedad moderada a grave)
• Memantina: 10-20 mg
*No recomendados por el National Institute for Health and Clinical Excellence
Amnesia y actividades de la vida diaria
El tratamiento no farmacológico no es efectivo para modificar la pérdida de la memoria, aunque
existen técnicas para su reentrenamiento. Tanto los inhibidores de la colinesterasa como la
memantina producen una mejoría leve pero identificable en las actividades de la vida diaria. Los
pacientes y sus cuidadores suelen informar que esa mejoría tiene un impacto positivo en sus
vidas.
¿Cómo se manejan los trastornos de conducta y psicológicos?
Evaluación general
Si una persona con demencia desarrolla síntomas que alteran al paciente o generan cambios en
la conducta, se justifica hacer una evaluación para identificar los factores modificables que
puedan influir en la conducta (depresión, efectos adversos medicamentosos, biografía individual,
factores ambientales psicosociales o físicos). El examen físico puede descubrir el origen del dolor
que subyace en el comportamiento alterado. Los factores ambientales y psicosociales que
pueden aumentar la posibilidad de alteraciones de la conducta son el hacinamiento, la mala
comunicación entre la persona y el equipo, la falta de privacidad, la inactividad, los conflictos
entre el equipo y los cuidadores y, una atención inadecuada del equipo. La consecuencia de los
sucesos suele ser más importante que la fenomenología en la causa determinante. Por ejemplo,
los modificaciones aparecieron con los cambios de medicación, mudanza, o algún cambio en las
personas del equipo. El manejo de los trastornos de conducta está muy relacionado con la causa
subyacente y es generalmente independiente del tipo de demencia.
Agitación
Los factores ambientales son importantes en la génesis y mantenimiento de la agitación siendo el
abordaje no farmacológicos el tratamiento de primera línea (aromaterapia, terapia lumínica,
música o danza, masajes, terapia con mascotas y estimulación multisensorial). Es importante el
asesoramiento sobre el manejo de la conducta y el apoyo a los cuidadores. A menudo, cuando
los síntomas son leves, la continencia del entorno es suficiente para manejar la situación.
Aunque los fármacos antipsicóticos reducen la agitación, recientemente se han expresado dudas
acerca de la seguridad de los más antiguos y los de segunda generación, como la risperidona, la
olanzapina y la quetiapina) en relación con el mayor riesgo de accidente cerebrovascular y
mortalidad y una disminución de la cognición. Los antipsicóticos han sido muy usados para los
problemas de conducta como desinhibición sexual, vagabundeo (frecuentemente asociado con la
agitación), leguaje vulgar y gritos. Otros sedantes pueden ser efectivos, como los bloqueantes ß,
las benzodiazepinas y la carbamazepina. La evidencia existente es irregular.
El tratamiento farmacológico de los síntomas conductuales y psicológicos debe ser cauteloso y
es conveniente que el médico general cuente con el asesoramiento del especialista. Los trabajos
más nuevos con el inhibidor de la colinesterasa donepecilo han dado resultados conflictivos en
su efecto sobre la conducta alterada mientras que la rivastigmina puede ser útil para reducir los
síntomas conductuales en la demencia con cuerpos de Lewy.
Depresión
El ejercicio puede ayudar a reducir los síntomas de depresión; también están indicados los
antidepresivos, siendo los preferidos los inhibidores de la recaptación de serotonina más que los
tricíclicos.
Psicosis
Los antipsicóticos más estudiados en trabajos prospectivos aleatorizados y controlados son los
de segunda generación más que los tricíclicos más antiguos, pero la evidencia muestra que
tienen el mismo perfil de efectos secundarios y mayor tasa de mortalidad que los antipsicóticos
de primera generación. Asimismo, ambos se asocian con declinación cognitiva rápida. Aunque
los antispicóticos de segunda generación reducen la agitación, probablemente en forma
independiente de su efecto sedante, brindan poco beneficio sobre la psicosis. Existen problemas
relacionados con la seguridad de los antipsicóticos de segunda generación que llevan a tener
precaución en los pacientes con demencia con agitación, pero sigue siendo útil para el
tratamiento de la psicosis. La guía de NICE para la demencia recomienda que cuando se indican
fármacos, se debe elegir el de dosis efectiva más baja.
Necesidad de cuidadores
El estudio PREVENT comprobó una mejoría importante en el proceso de cuidado y resultados de
las personas con demencia (mayor prescripción de inhibidores de la colinesterasa y
antidepresivos y disminución de los síntomas psicológicos y conductuales) en los familiares
cuidadores (mejoraron los puntajes de depresión y una escala de satisfacción mayor del
cuidador). Las intervenciones múltiples (sesiones educativas, apoyo grupal y entrenamiento
práctico fueron las intervenciones más efectivas, tanto para el paciente como sus familiares
cuidadores).
Resumen de los puntos principales
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Las personas con deterioro cognitivo leve tienen 15 veces más posibilidad de desarrollar
enfermedad de Alzheimer que las personas con función cognitiva normal.
La pérdida de memoria es un síntomas presente en la mayoría de las personas que
desarrollan enfermedad de Alzheimer.
La causa de la enfermedad de Alzheimer se desconoce pero se han implicado factores
ambientales y genéticos.
Los inhibidores de la colinesterasa son seguros y efectivos y pueden ser prescritos en
personas con estadios moderados de la enfermedad de Alzheimer.
Los antipsicóticos reducen la agitación pero pueden aumentar el riesgo de3 mortalidad y
deteriorar la cognición.
Cada vez hay más evidencia acerca de algunas estrategias que pueden prevenir la
enfermedad de Alzheimer.
♦ Traducción y resumen objetivo: Dra. Marta Papponetti. Especialista en Medicina Interna.
Referencias
1. Ferri CP, PrinceM, Brayne C, Brodaty H, Fratiglioni L, GanguliM, et al. Global prevalence of dementia: a Delphi
consensus study. Lancet
2. 2005;366:2112-7.
3. Burns A, Jacoby R, Levy R. Psychiatric phenomena in Alzheimer’s disease. Br J Psychiatry 1990;157:72-94.
4. FeldmanH,WoodwardM.Thestagingandassessmentofmoderate to severe Alzheimer disease. Neurology
2005;65:S10-7.
5. Snowdon DA, Greiner LH, Mortimer JA, Riley KP, Greiner PA, Markesbery WR. Brain infarction and the clinical
expression of Alzheimer disease. The Nun Study. JAMA 1997;277:813-7.
6. Matthews FE, McKeith I, Bond J, Brayne C; MRC CFAS. Reaching the populationwith dementia drugs:what are
thechallenges? Int J Geriatr Psychiatry 2007;7:627-31.
7. Brayne C. The elephant in the room—healthy brains in later life, epidemiology and public health. Nat Rev Neurosci
2007;8:233-9.
8. Nestor PJ,Scheltens P, Hodges JR. Advances in the earlydetection of Alzheimer’s disease. Nat Rev Neurosci
2004;5:S34-41.
9. Chong MS, Sahadevan S. An evidence-based clinical approach to the diagnosis of dementia. Ann Acad Med
Singapore 2003;32:740-8
10. Spaan PE, Raaijmakers JG, Jonker C. Alzheimers’s disease versus normal ageing: a review of the efficiency of
clinical and experimental memory measures. J Clin Exp Neuropsychol 2003;25:216-33.
11. Leroi I, LyketsosC.Neuropsychiatric aspects ofdementia. In: BurnsA, O’Brien J, Ames D, eds. Dementia. 3rd ed.
London:Hodder Arnold, 2005:55-64.
12. McKhannG,DrachmanD, FolsteinM,KatzmanR,PriceD,StadlanEM. Clinical diagnosis of Alzheimer’s disease:
report of the NINCDSADRDAWork Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task
Force on Alzheimer’s Disease. Neurology 1984;34:939-44.
13. Dubois. Research criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: revising the NINCDS–ADRDA criteria. Lancet
2007;6:734-46.
14. ChuiHC, Victoroff JI, Margolin D, Jagust W, Shankle R, Katzman R. Criteria for the diagnosis of ischemic vascular
dementia proposed by the State of California Alzheimer’s Disease Diagnostic and Treatment Centers. Neurology
1992;42:473-80.
15. Román GC, Tatemichi TK, Erkinjuntti T, Cummings JL, Masdeu JC, Garcia JH, et al. Vascular dementia:
diagnostic criteria for research studies: report of the NINDS-AIREN International Workshop. Neurology 1993;43:25060.
16. McKeith IG, Dickson DW, Lowe J,Emre M, O’Brien JT, Feldman H, et al. Diagnosis and management of dementia
with Lewy bodies: third report of the DLB consortium. Neurology 2005;65:1863-72.
17. Burns A, Byrne J, Ballard C, Holmes C. Sensory stimulation in dementia: an effective option for managing
behavioural problems. BMJ 2002;325:1312-3.
18. Burns A, O’Brien J. Clinical practice with anti-dementia drugs: a consensus statement from British Association for
Psychopharmacology. J Psychopharmacol 2006;20:732-55.
19. Waldemar G, Phung KTT, Burns A, Georges J, Hansen FR, Iliffe S, et al. Access to diagnostic evaluation and
treatment for dementia in Europe. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:47-54.
20. WangPS,SchneeweissS,AvornJ, FischerMA,MogunH,SolomonDH, et al. Risk of death in elderly users of
conventional vs. atypical antipsychotic medications.N Engl J Med 2005;353:2335-41.
21. Schneider LS, Dagerman KS, Insel P. Risk of death with atypical antipsychotic drug treatment for dementia:
meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. JAMA 2005;294:1934-43.
22. Holmes. Theefficacy of donepezil inthetreatmentofneuropsychiatric symptoms in Alzheimer disease. Neurology
2004;63:214 -9
23. O’Brien J. Antipsychotics for people with dementia. BMJ 2008;337:a602.