Ácido fólico y función endotelial en pacientes con diagnóstico

Rev Fed Arg Cardiol. 2013; 42(2): 85-87
Editorial
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del Comité Editorial de la Revista FAC.
Ácido fólico y función endotelial en pacientes con diagnóstico de hipertensión arterial
Folic acid and endothelial function in patients with hypertension with high blood pressure
Roberto Miguel Miatello
Facultad de Ciencias Médicas, Universidad Nacional de Cuyo. Mendoza, Argentina
I N F O R M A C I Ó N D E L A RT í C U L O
Recibido el 25 de mayo de 2013
Aceptado el 31 de mayo de 2013
Publicado Online el 30 de marzo de 2013
El autor declara no tener
conflictos de interés
Versión Online: www.fac.org.ar/revista
El estudio llevado a cabo por Raymid García Fernández y
colaboradores1, del Instituto de Cardiología y Cirugía Cardiovascular de Cuba se basa en la evidencia previa que
muestra el efecto de la administración de ácido fólico sobre
la función endotelial. Cita convenientemente estudios realizados en individuos en diferentes condiciones patológicas
que tienen en común su capacidad de provocar un incremento del riesgo cardiovascular global. Discuten además
la variabilidad de los resultados previos existentes en base
a las dosis de ácido fólico utilizada en esos estudios, aportando referencias sobre meta-análisis que han interpretado
estas diferencias.
Dado que el objetivo principal es evaluar el efecto de la
administración de ácido fólico, es preciso recordar algunas
nociones relacionadas con el metabolismo de esta sustancia
y su participación en la función vascular.
El ácido fólico o folato es una vitamina hidrosoluble del
grupo B. Se considera un nutriente esencial, lo que significa
que el ser humano no es capaz de sintetizarlo. Las únicas
fuentes de folatos son la dieta y la síntesis a partir de algu-
nas bacterias intestinales. Si bien sus requerimientos diarios
son bajos (aproximadamente 400 microgramos) y es cubierto con una alimentación variada, su déficit es frecuente y
las causas principales son la ingesta inadecuada, problemas
de absorción o interferencias producidas por medicamentos. Otra causa relevante es el embarazo, ya que el feto en
desarrollo consume rápidamente los depósitos maternos de
ácido fólico. Esto ha llevado a que las autoridades sanitarias
recomienden la fortificación de harinas con este nutriente
para prevenir malformaciones congénitas.
Si bien el ácido fólico se ha asociado tradicionalmente al desarrollo de anemia macrocítica, en la actualidad se sabe que
deficiencias marginales o alteraciones de su metabolismo
se asocian a otras patologías frecuentes como las enfermedades cardiovasculares. Los folatos tienen principalmente
dos efectos fisiológicos importantes: son un cofactor para
enzimas que sintetizan ADN y ARN y son necesarios para
la conversión de homocisteína a metionina. Se ha demostrado que el ácido fólico, así como las vitaminas B12 y B6 son
determinantes de los niveles plasmáticos de homocisteína,
Autor para correspondencia: Dr. Roberto Miguel Miatello. Centro Universitario. Parque General San Martín (5500) Mendoza, Argentina.
e-mail: [email protected]
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debido a su participación directa en el metabolismo de este
aminoácido. Estudios epidemiológicos han demostrado
consistentemente que niveles elevados de homocisteína
plasmática constituyen un factor de riesgo cardiovascular.
El mecanismo exacto por el cual la homocisteína constituye un factor de riesgo cardiovascular no está aclarado, sin
embargo es reconocido que se produce una alteración de
los mecanismos antitrombóticos y se altera la capacidad
vasodilatadora dependiente del endotelio. Las evidencias
existentes sugieren que la hiperhomocisteinemia produce
disfunción endotelial mediada por radicales libres generados durante la oxidación de la homocisteína. Además, este
aminoácido estimula la proliferación de células musculares
lisas vasculares e inhibe el crecimiento de las células endoteliales. También los niveles elevados de homocisteína promueven trombosis a través de un aumento de la generación
de trombina. Se han descripto otros posibles mecanismos
de daño aterogénico por homocisteína.
Véase el artículo publicado en páginas __-__.
Los autores decidieron evaluar variables directamente
vinculadas con la función endotelial, tales como la vasodilatación mediada por flujo en la arteria braquial, así como
marcadores indirectos pero claramente asociados, como los
niveles de proteína C reactiva, marcador de estado inflamatorio activo; microalbuminuria, indicador de la función glomerular y los niveles de presión arterial sistólica, diastólica y
media, considerando a la hipertensión arterial como una patología claramente asociada a la disfunción endotelial y bajo
el supuesto de que la mejoría de la función endotelial contribuye a disminuir las cifras de presión arterial sistémica.
Decidieron realizar su estudio con el objetivo de evaluar
el efecto de la administración de ácido fólico en dosis de
5 mg/día, en pacientes con hipertensión arterial esencial y
su repercusión en el control de las cifras de presión arterial,
así como en las otras variables mencionadas. Esta dosis es
extremadamente superior a los requerimientos diarios de
folatos como vitamina, aspecto que discuten parcialmente
los autores comparando la dosis utilizada en su estudio con
aquéllas aplicadas en otros.
Respecto de la metodología utilizada, seleccionaron variables de medición estandarizada y de acceso relativamente
sencillo. La cuantificación del grado de vasodilatación mediada por flujo de la arteria braquial constituye una técnica
ultrasonográfica no invasiva, económica, sencilla, reproducible, fácilmente disponible y validada, que permite conocer
el estado de salud y funcionamiento del endotelio vascular.
Es una respuesta dependiente del óxido nítrico endotelial y,
cuando está disminuida, traduce una alteración del normal
funcionamiento del endotelio. La vasodilatación medida
por este método está reducida en pacientes con factores de
riesgo vascular y constituye un predictor independiente de
eventos cardiovasculares, con la capacidad de detectar en
forma precoz el grado de disfunción endotelial.
La proteína C reactiva circula en la sangre como respuesta
a la inflamación, por lo que se considera un marcador de
la existencia de fenómenos inflamatorios y, en ese sentido,
también un claro marcador de riesgo cardiovascular. Estudios epidemiológicos sugieren que la inflamación vascular
crónica es un fenómeno que precede a los eventos duros
como enfermedad coronaria aguda o accidentes cerebrovasculares.
La proteína C reactiva es producida por el hígado y por los
adipocitos. Es una de los reactantes de fase aguda positivos,
que aumentan sus niveles durante los procesos inflamatorios. Su aumento es extremadamente alto en situación de
inflamación aguda, como en las infecciones. Dado que su
vida media es constante, su nivel está determinado principalmente por la tasa de producción. En la enfermedad
hipertensiva, la pared vascular presenta un estado crónico
de inflamación leve, que conduce a una producción apenas
elevada, pero significativa, de los niveles plasmáticos de
este reactante. Su elevación puede predecir mayor riesgo
de cuadros cardiovasculares agudos. En este artículo, los
autores citan los valores de referencia utilizados universalmente para establecer límites de riesgo bajo, moderado y
severo, en función de las enfermedades cardiovasculares y
utilizan para la evaluación en los pacientes de su estudio
una metodología de laboratorio lo suficientemente sensible.
La excreción urinaria de albúmina en los pacientes con
hipertensión arterial, representa un estado precoz del deterioro de la función renal y se relaciona con una mayor
morbimortalidad por eventos cardiovasculares. Además
se ha demostrado que diversos factores favorecen la producción de microalbuminuria en pacientes con hipertensión arterial. En síntesis, la microalbuminuria, una señal
transmitida a través de riñón, indica que la vasculatura en
general no funciona bien, por lo que, en conclusión, es un
índice de disfunción endotelial. Los autores de este artículo
determinaron microalbuminuria en muestras de orina, obtenidas en la consulta inicial, a las 12 y a las 24 semanas. El
método utilizado, aglutinación con partículas de látex, está
poco descripto, no se mencionan las condiciones de la toma
de muestra de orina y parece no ser muy sensible, aunque
definen microalbuminuria en estas condiciones como concentraciones de albúmina en orina entre 0.02 y 0.2 g/L.
El diseño del protocolo incluye claras definiciones para la
inclusión y exclusión de pacientes. Llama la atención el hecho de que se hayan incluido pacientes fumadores, con la
única restricción de no haber fumado en las 8 horas previas
a cada estudio, cuando en la introducción destacan al hábito tabáquico como causante de disfunción endotelial.
El diseño temporal de las observaciones y el cruce de los
grupos placebo y tratado a mitad del tiempo de registro es
interesante, aunque la metodología estadística utilizada es
confusa. Los autores declaran que “el seguimiento fue de
24 semanas a partir de la inclusión. Cada paciente fue su
propio control”. Esta decisión analítica hubiera dado lugar
a la aplicación de la prueba de ANOVA de medidas repeti-
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das en cada grupo, pero no se informan resultados de este
tipo de análisis.
Respecto de la presentación de sus resultados, los autores
declaran que son presentados, en el caso de las variables
cuantitativas, como media ± varianza. No es habitual en la
literatura biomédica utilizar a la varianza como medida de
dispersión, siendo más útil para comprender los resultados
la aplicación de la desviación estándar, y en el caso de análisis, el error estándar de la media.
Los niveles de vasodilatación son expresados como variación porcentual, sin acompañar este dato de la dispersión
correspondiente, lo que podría llevar al lector a una visión
más clara del fenómeno producido. Tampoco la mediana de
las concentraciones de proteína C reactiva es acompañada
de medidas de dispersión elocuentes.
Sobre el final de la sección de resultados se hace referencia a estudios de correlación entre variables, indicando los
coeficientes obtenidos pero no su significación estadística
ni el tamaño de muestra interviniente en su cálculo. Las
magnitudes de esos coeficientes son relativamente bajas
y no deberían permitir a los autores referirse a ellos. No
queda claro en qué momento del protocolo se registraron
los valores que originaron los coeficientes de correlación,
pero es llamativo que entre las variables “presión arterial” y
“variación porcentual de vasodilatación” exista correlación
positiva. Este resultado indicaría que a mayor vasodilatación corresponde mayor presión arterial.
Las gráficas adolecen de indicadores de dispersión, así
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como de símbolos que indiquen la significación estadística en las sucesivas etapas del protocolo, lo que dificulta su
interpretación.
En la sección de discusión los autores hacen una exhaustiva
revisión de estudios y meta-análisis dedicados a interpretar
los efectos de la administración de folatos en dosis variables. Las conclusiones derivadas de los resultados propios
se fundamentan principalmente en los análisis de correlación, que, como se mencionó arriba, no brindan suficiente
información como para validarlos.
En síntesis, el estudio del Dr. Raymid García Fernández y
colaboradores representa un intento importante por dilucidar el efecto de la administración de folatos sobre la función
endotelial. Sus resultados son interesantes, en especial los
referidos a la medición de la vasodilatación mediada por
flujo en la arteria braquial. Un mayor rigor en la metodología de análisis hubiera permitido una mejor validación de
resultados y las conclusiones derivadas de ellos. Es importante resaltar que los autores proponen que estas técnicas
no invasivas podrían utilizarse para la predicción de riesgo
cardiovascular, pero sugieren que para ello debiera extenderse el estudio a pacientes hipertensos en fases más severas de su patología.
BIBLIOGRAFía
1. Garcia Fernández R, Dopazo Alonso M, Sánchez García J, et al. Acido fólico y
función endotelial en pacientes con diagnóstico de hipertensión arterial. Rev
Fed Arg Cardiol 2013; 42 (2): __-__.