nFigura 1.

 Luis A. Jiménez Zamudio
nnnnnnn
Breve historia de la
inmunología en México
Se d i c e q u e a lr e d e d o r d e l a ñ o 1 7 8 0 e l m é d i c o Jo se p h F l o r e s p r a c t i c a b a la v a r i o la c i ó n e n Ch i a p a s y e n G u a t e m a l a . E st e p r o c e d i m i e n t o , q u e
P a s t e u r lla m ó p o s t e r i o r m e n t e “v a c u n a c i ó n ”, f u e t r a í d o a M é x i c o p o r l a
c é le b r e e x p e d i c i ó n d e l d o c t o r F r a n c i sc o Ja v i e r B a l m i s, q u i e n m a n t u v o
la v a c u na c o nt r a la v i r u e l a t r a n sf i r i é n d o l a d e u n n i ñ o a o t r o , d u r a n t e
s u v i a je a la N u e v a E s p a ñ a e n 1 8 03 . É st o s so n l o s i n i c i o s d e l a i n v e st i g a c i ó n e n i nmu no lo g ía e n n u e st r o p a í s y d e su p r á c t i c a c l í n i c a . H o y
c o nt a mo s c o n nu me r o s o s g r u p o s d e i n v e st i g a d o r e s, c o n d o c e n t e s
y c o n mé d i c o s e n e s t a á r e a .
8 c ie n c ia • abril-junio de 2015
“S
i ya le dio, no le vuelve a dar”. Este dicho popular refleja el amplio
reconocimiento de la manifestación más evidente de la respuesta
inmunológica: la protección que generan ciertas enfermedades, lo
que impide sufrirlas nuevamente. Esta protección es característica
de algunas infecciones virales típicas y no graves de la niñez, como la varicela, el
sarampión y la parotiditis; también de la viruela, que aunque ya está erradicada,
fue uno de los problemas de salud más graves a lo largo de la historia de la humanidad, debido a su alta incidencia y elevada mortalidad, y a las secuelas, que
pueden ir desde cicatrices que deterioran físicamente a la persona, hasta lesiones
causantes de invalidez, como la ceguera. La importancia de la viruela y la observación de la protección permanente contra la enfermedad que muestran los
sobrevivientes la hicieron el blanco de los primeros intentos de inducir esa protección mediante algún procedimiento artificial. El procedimiento original, al
cual se llama “variolación”, consistía en inocular el material obtenido de las lesiones de los enfermos. Este procedimiento, aunque peligroso, resultó en una notable
disminución en la incidencia de la infección en las regiones donde se practicaba:
China, India y, ya en el siglo xvii, en los países del cercano Oriente; de ahí pasó a
Inglaterra, donde alcanzó cierta popularidad durante el siglo xviii.
En ese mismo siglo comienza la historia de la inmunología en México. Hay
menciones, aunque muy contradictorias, del trabajo del médico Joseph
Flores, quien alrededor de 1780 practicaba la variolación en
Chiapas y en Guatemala.
Inmunología
■■
Edward Jenner. Grabado incluido en la traducción por Balmis del tratado de Moreau de la Sarthe (Tratado histórico y práctico de la vacuna…,
Madrid, Imprenta Real, 1803). Tomado de <http://hicido.uv.es/Expo_
medicina/Ilustracion/vacuna.html>.
A fines del siglo xviii se logra el avance definitivo
en la protección contra la viruela. En 1799, Edward
Jenner publica los resultados de la aplicación del material obtenido de enfermos de una infección leve que
adquirían al manejar ganado vacuno, con lo cual induce una protección total a la viruela. El procedimiento,
al cual Pasteur llamó posteriormente “vacunación”,
fue traído a México por la célebre expedición del doctor Francisco Javier Balmis, quien mantuvo la vacuna
transfiriéndola de un niño a otro, durante su viaje a la
Nueva España en 1803. Después de aplicarla en nuestro país partió a las Filipinas con varios niños mexicanos para su conservación.
El siguiente avance en el campo de la vacunación
ocurrió cuando en 1880, Pasteur encontró que una bacteria atenuada inducía protección contra la bacteria virulenta. Pudo también inducir protección contra el efecto
letal de toxinas, y obtuvo una vacuna contra la rabia, aún
sin conocer al agente causal. Así, Pasteur sentó las bases
para la preparación de vacunas y dio inicio a la investigación en un área que finalmente se establecería como una
nueva disciplina independiente: la inmunología.
Como en los casos anteriores, México incorporó
rápidamente los nuevos conocimientos al combate de
enfermedades infecciosas. En 1888, el doctor Eduardo
Liceaga trajo a nuestro país la vacuna antirrábica, que
se aplica desde entonces.
10 c ie n c ia • abril-junio de 2015
Precursores de la inmunología en México
Entre quienes en alguna forma contribuyeron al
establecimiento de la inmunología en México destacan tres nombres: Eduardo Liceaga, Maximiliano Ruiz
Castañeda y Mario Salazar Mallén.
En 1887 el doctor Eduardo Liceaga visitó el Instituto Pasteur, aún no inaugurado pero ya funcional, y
recibió el cerebro de un conejo infectado con rabia,
a partir del cual desarrolló en México la vacuna antirrábica, que se empezó a aplicar en abril de 1888. La
necesidad de ampliar y diversificar la producción de
biológicos llevó a la creación, en 1895, de la Sección
de Bacteriología del Instituto Patológico Nacional y en
1905 al Instituto Bacteriológico Nacional, la cual dio
lugar al Instituto de Higiene en 1921, a la Gerencia General de Biológicos y Reactivos en 1981, y finalmente
a Birmex, en 1999. Entre sus múltiples actividades, el
doctor Liceaga fundó en 1905 el Hospital General de
México, que ahora lleva su nombre.
Al terminar sus estudios en medicina, el doctor
Maximiliano Ruiz Castañeda realizó una estancia en
el Instituto Pasteur, en 1924, y posteriormente otra en
la Universidad de Harvard, donde colaboró con Hans
Zinsser en la elaboración de una vacuna contra el tifo.
A su regreso a México, montó el Laboratorio Experimental de Inmunología en el Hospital General. Perfec-
■■
Eduardo Liceaga. Tomado de <http://commons.wikimedia.org/wiki/
Category:Physicians_from_Mexico>.
• Breve historia de la inmunología en México
cionó la vacuna, que conocida como “vacuna antitífica
Castañeda” se usó durante la Segunda Guerra Mundial. Durante su extensa carrera científica (murió en
1992), desarrolló numerosas pruebas serológicas e inició la obtención de antígenos a partir de la orina, con
los cuales diseñó procedimientos terapéuticos. Creó el
Instituto Maximiliano Ruiz Castañeda, que continúa
aplicando las terapias por él diseñadas.
Quien dio posiblemente el impulso definitivo a la
inmunología en México fue el doctor Mario Salazar
Mallén. A los 22 años, una vez culminada su carrera
de medicina, hizo la especialidad en alergias en Nueva
York y, a su regreso, en 1938, fundó el primer Servicio
de Alergia en México, en el Hospital General, del cual
fue jefe durante 27 años. El Servicio de Alergia fue el
semillero de las primeras generaciones de grandes alergólogos, quienes crearon en 1946 la Sociedad Mexicana de Alergistas, y en 1953 la revista Alergia, de la que
el doctor Salazar Mallén fue el primer director. Alergia
se ha publicado en forma ininterrumpida hasta la fecha.
El doctor Salazar Mallén contribuyó además al inicio
de la investigación experimental en otras áreas de la
inmunología. Dirigió el Laboratorio de Investigaciones Inmunológicas de la Secretaría de Salubridad y
Asistencia, en el cual se formaron algunos inmunólogos
destacados como Clara Gorodezky, Alejandro Escobar
Gutiérrez, Ma. Eugenia Amezcua, Salomón Calderón
Manes (mi maestro de inmunología en 1960), y por
donde pasaron, al inicio de sus carreras científicas o
clínicas, muchos personajes, entre ellos: Emilio García Procel, Sergio Estrada Parra, Librado Ortiz Ortiz y
Alberto Monteverde. No obstante los numerosos cambios que finalmente resultaron en la creación del Instituto de Diagnóstico y Referencia Epidemiológicos,
el indre, Alejandro Escobar y Clara Gorodezky han
continuado lo que el laboratorio inició hace más de 50
años, formando grupos muy activos; Alejandro con la
inmunología y epidemiología de agentes infecciosos, y
Clara con un grupo de trabajo en el área de sistemas de
histocompatibilidad que ha alcanzado un gran reconocimiento internacional.
Muy importante en la cimentación de la inmunología (¡y de la investigación biomédica!) fue la legendaria Unidad de Patología, que funcionó en el Hospital
General hasta 1963. Bajo la dirección de Ruy Pérez Ta-
■■
Ruy Pérez Tamayo.
mayo, ésta fue clave en la formación de algunos de los
investigadores que más contribuyeron al crecimiento
de la inmunología, y de otros, como Felipe Bojalil, que
sin ser ésta la especialidad de su interés central también la apoyaron.
El doctor Michael Heidelberger fue, sin duda alguna, el más destacado investigador en el área de la inmunología, especialmente en la inmunoquímica, durante
la primera mitad del siglo xx, y tuvo un papel principal
en el desarrollo de la inmunología en México. Con él
se formaron dos de las principales figuras del inicio de
la inmunología mexicana, y ya no con él, pero como
parte de su herencia, algunos más. Bajo su tutela estuvo Félix Córdoba, de 1954 a 1958, en Massachusetts
y en Nueva York, y dirigió la tesis doctoral de Sergio
Estrada Parra (el último de sus alumnos) en la Universidad de Rutgers, en Nueva Jersey, la cual abrió las
puertas para los estudios de doctorado de Librado Ortiz
Ortiz y del mío, entre 1965 y 1969.
Al regreso de Sergio Estrada, en 1963, se integró
un pequeño grupo al que se conoció como el “Club de
inmunólogos”. Los miembros eran Félix Córdoba, Sergio Estrada, Ruy Pérez Tamayo, Carlos Biro (quien había trabajado con el célebre Müller-Eberhard) y Jesús
Kumate Rodríguez. El doctor Kumate, hombre univer-
abril-junio de 2015
•
ciencia 11
Inmunología
sal, con una increíble cultura científica y humanística que abarca desde la pediatría, la infectología y la
inmunología, hasta la literatura y la historia, asumió
en forma natural el liderazgo moral del grupo y de la
inmunología en México. Las reuniones del club tuvieron como sede el Hospital Infantil, con el doctor
Kumate como anfitrión, y fueron creciendo, nutridas
por varias fuentes. Se incorporaron los que en México
estaban ya activos en algún área inmunológica, como
Juan Garza, Camila y Antonio Morilla, quienes iniciaban la inmunología veterinaria; Elisa Quintanar, Héctor Rodríguez Moyado y Mario Gutiérrez, interesados
en inmunohematología; Martha Céspedes, en cáncer,
etc. Otra fuente fue el regreso al país de los que habían
hecho estudios o estancias en el extranjero: Librado
Ortiz, después de realizar una estancia postdoctoral
en los Argonne National Laboratories, en Chicago;
Carlos Larralde, al término de una estancia en la Universidad de Washington; Roberto Kretschmer, de regreso de Tubingen, y yo, que tuve la fortuna de estudiar
con Werner Braun en Rutgers y de hacer una estancia
posdoctoral con Barry Bloom en el Albert Einstein
College of Medicine, en Nueva York. También en la
Universidad de Rutgers hizo sus estudios de doctorado
Ethel García Latorre, quien no regresó a su natal Puerto
Rico, pues su matrimonio con un mexicano la desvió a
nuestro país y la agregó al club y a otras actividades en
el área de la inmunología. Llegó el momento en que el
número de asistentes a las reuniones del club era tan
grande que se empezó a considerar su formalización;
finalmente, en 1976 se creó la Sociedad Mexicana de
Inmunología, con la mayoría de los integrantes del club
como miembros fundadores y con Sergio Estrada como
el primer presidente. En ese año la Sociedad celebró el
Primer Congreso Nacional de Inmunología, que se ha
seguido realizando en forma ininterrumpida hasta la fecha. El más reciente tuvo lugar en Querétaro, en mayo
de 2014.
El regreso de Sergio Estrada Parra tuvo otras repercusiones importantes en los ámbitos científico y académico. En 1934 se había creado la Escuela de Bacteriología como parte de la Universidad Gabino Barreda.
Al establecerse el Instituto Politécnico Nacional, en
1936, no sólo se crearon nuevas escuelas, sino que se
integraron a éste algunas ya existentes, como la Es-
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cuela de Comercio y Administración, la de Ingenieros
Mecánicos y Electricistas, la de Constructores, y la recientemente inaugurada de Bacteriología. En esta última había la carrera de químico bacteriólogo y parasitólogo, enfocada principalmente en el estudio de agentes
infecciosos, y en su plan de estudios se introdujo, en
1948, el curso anual de inmunología. Obviamente, el
Departamento de Microbiología era uno de los más
importantes. Al incorporarse a éste en 1963, Estrada
Parra creó el Laboratorio de Inmunología, que en 1966
se convirtió en Departamento de Inmunología.
En ese momento el interés en esta nueva disciplina había aumentado tanto que se decidió organizar un
programa específico de posgrado. Después de que la
comunidad de inmunólogos discutiera ampliamente
las opciones existentes, se decidió por común acuerdo
ubicar el programa en la Sección de Graduados de la
Escuela Nacional de Ciencias Biológicas del Politécnico, que había entrado en funciones en 1961 y contaba con una estructura favorable. El programa de
maestría y doctorado en inmunología se inició en 1967,
con dos alumnos: Renato Berrón Pérez y Óscar Rojas
Espinosa. Los profesores eran Sergio Estrada, Jesús
Kumate y Carlos Biro. En 1967 se incoporó al cuerpo
docente Ethel García Latorre, y yo lo hice en 1971.
Se contó con la colaboración de Ruy Pérez Tamayo,
Roberto Kretschmer, Librado Ortiz, Donato Alarcón
Segovia, Emilio García Procel y, por unos años, Mario
Salazar Mallén.
Algunos de los profesores del posgrado no contaban con un documento que reconociera oficialmente
■■
Sergio Estrada Parra. Tomado de <http://www.factordetransferenciaipn.com.mx/historia.htm>. Foto: Francisco Olvera.
• Breve historia de la inmunología en México
■■
Jesús Kumate Rodríguez. Foto:
amc .
su calidad académica, aunque de hecho la demostraran
ampliamente. Por ello, al mismo tiempo que seguían
con sus actividades docentes, se inscribieron como
alumnos, tomaron los cursos necesarios y realizaron el
trabajo de investigación que les permitió obtener los
grados, de maestría en inmunología a Pérez Tamayo y
de doctorado a Carlos Biro, y a Jesús Kumate y a Félix
Córdoba en bioquímica. Esto creó un serio problema
para los estudiantes nuevos. Los profesores-estudiantes, para mantenerse por encima de cualquier posible
sospecha, se fijaron estándares de calidad tan elevados
que resultaban difíciles de alcanzar para un estudiante que apenas iniciaba su carrera. Sin embargo, los
jóvenes se esforzaron para hacer frente al reto y el
programa comenzó a producir maestros como Renato Berrón, Luis Terán, Rafael Santana Mondragón,
Fausto Quesada Pascual, Elia Alicia Moreno Burciaga
y Martha Céspedes, quienes no continuaron sus estudios porque fueron absorbidos por diversas actividades (docentes, castrenses, académico-administrativas)
o debido a que después de haber obtenido el grado de
maestro en la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas (encb) continuaron sus estudios de doctorado en
alguna otra institución. Y desde luego, hubo un gran
número de doctores, muchos de los cuales se mencionarán más adelante.
Los profesores que iniciamos el posgrado –Sergio
Estrada, Ethel García Latorre y yo– formamos grupos
de investigación que continúan hasta hoy. Además,
algunos egresados de las primeras generaciones permanecieron en la encb, donde integraron grupos que han
alcanzado amplio reconocimiento, como Luis Fabila,
Óscar Rojas, Iris Estrada García, Ma. Eugenia Castro
Mussot, Rubén López Santiago, Dulce María Martínez, Rosario Chapa Ruiz, Francisco Javier Sánchez
García, Rosario Salinas Tobón y Julieta Luna Herrera.
Otros egresados se incorporaron a diversas instituciones: Ana Flisser, Mario Salinas Carmona, Armando
Isibasi Araujo, Reyes Tamés Guerra, Cristina Rodríguez Padilla y muchos más, algunos de los cuales se
mencionarán más adelante. Un aspecto interesante del
posgrado en inmunología del Politécnico es que durante el tiempo que tardó en estructurarse el posgrado
de la Universidad Nacional Autónoma de México, la
unam, muchos de los que se encargarían de desarrollarlo acudieron a los cursos que se impartían en la encb.
Hasta 1960, la investigación (y las principales aplicaciones) en inmunología había sido en las vertientes
de la vacunación, la inmunoquímica y la serología.
Apenas en 1955 se identificó al linfocito como la célula central en la respuesta inmunitaria y sólo a partir de
■■
Respuesta inmune.
abril-junio de 2015
•
c iencia 13
Inmunología
1957, con la teoría de la selección clonal propuesta por
Burnet, se tuvo un marco teórico de carácter biológico
que sirvió de referencia para la investigación en el área.
El inicio de la inmunología en México coincidió con el
nacimiento de la inmunobiología, es decir, con la búsqueda de los mecanismos fisiológicos determinantes de
la función inmunitaria. Esta nueva filosofía se reflejó
en los nuevos programas, en la formación de los alumnos de posgrado y, como consecuencia lógica, la mayor
parte del trabajo de la creciente comunidad mexicana
de inmunólogos se orientó en esta nueva dirección.
Mientras tanto, la inmunología se había fortalecido en la Universidad Nacional Autónoma de México, principalmente en el Instituto de Investigaciones
Biomédicas, con la participación de Carlos Larralde,
Roberto Kretschmer, Kaethe Willms y Librado Ortiz, y
de algún egresado del programa de la encb, como Celso
Ramos, y en la Facultad de Medicina, con Félix Córdoba, Irmgard Montfort y Ruy Pérez Tamayo.
En el Instituto de Investigaciones Biomédicas se
creó el programa de Posgrado en Inmunología, impulsado por Larralde, Krestchmer, Ortiz y Willms. Entre
los primeros egresados se cuentan Ruy Pérez Montfort,
Juan Pedro Laclette, Edmundo Lamoyi, Édgar Zenteno, Ricardo Lascuráin, Juanita del Bosque y Cecilia Ximénez. En las Facultades de Estudios Superiores (fes)
de la unam surgieron también grupos dedicados a la inmunología; en la fes-Cuautitlán, con Marco Vega, y en
la fes-Zaragoza, con Tamés Guerra, Rubén Marroquín
y Martha Legorreta.
El doctor Kumate ha ocupado siempre un papel
fundamental en la inmunología mexicana. Lo vimos ya
como el motor del club de inmunólogos, y en la creación del primer Posgrado en Inmunología, el de la encb,
donde participaba en varias materias y donde diseñó e
impartió el primer curso de inmunología clínica, que
siguió impartiendo hasta que otras responsabilidades se
lo impidieron. Su asombroso espectro de conocimientos, su rigor científico y su profundo sentido crítico lo
hicieron una figura central en las discusiones que surgían en el club, en los seminarios que formaron parte
de los primeros programas de posgrado y en los congresos, en los que nunca faltaba. Fundó en el Centro
Médico Nacional Siglo xxi el Laboratorio de Inmunoquímica, que ha sido una fuente constante de nuevos
14 c ie n c ia • abril-junio de 2015
inmunólogos que realizaron ahí sus tesis de maestría y
doctorado, provenientes tanto del Politécnico como de
la unam. Uno de sus primeros colaboradores, Armando Isibasi Araujo, asumió posteriormente el liderazgo
de ese grupo y lo mantiene hasta hoy. Sin abandonar
sus actividades de investigación y docencia, el doctor
Kumate ocupó diversos puestos, como la dirección del
Hospital Infantil y la coordinación de los Institutos
Nacionales de Salud, hasta llegar al de secretario de
Salud, desde donde intensificó las campañas de vacunación, especialmente contra la poliomielitis, con lo
cual logró prácticamente su desaparición. Al término
de su periodo en la Secretaría regresó a su laboratorio,
donde además de las diversas líneas de investigación
en inmunología, ha desarrollado un intenso programa de investigación en diabetes. Y todo sin dejar de
participar en varias actividades, como las que realizó para la Organización Mundial de la Salud (oms) y la
Fundación Gonzalo Río Arronte, y la elaboración de
más de 20 libros de ciencia, medicina e historia. Entre
sus colaboradores en diferentes momentos se cuentan
Vianney Ortiz, José Moreno, César González Bonilla,
Constantino III López Macías, Jorge Paniagua, Rossana Pelayo, Lourdes Arriaga y muchos otros.
Cuando la Universidad Autónoma Metropolitana
(uam) fue creada, se inició la investigación inmunológica con Luis Felipe Bojalil, Rubén del Muro, Laura
Castrillón, y el apoyo de Librado Ortiz.
En el Centro de Investigación y de Estudios Avanzados (Cinvestav) del Instituto Politécnico Nacional,
aunque no hay un departamento específico, la inmunología se encuentra presente en muchas áreas. Al
inicio, estuvo a cargo de Adolfo Martínez Palomo,
Víctor Tsusumi, Mineko Shibayama y Jesús Calderón;
la continuó Guadalupe Ortega; y actualmente, Leticia
Cedillo, Leopoldo Santos, Leopoldo Flores y Vianney
Ortiz, quienes además de haber formado fuertes grupos de investigación, se han hecho cargo del programa
de biomedicina molecular, que habían iniciado Esther
Orozco, Patricio Gariglio y Rubén López Revilla.
En el Instituto Nacional de Nutrición hay una fuerte investigación en inmunología, desarrollada tiempo
atrás por Donato Alarcón Segovia, experto con gran
reconocimiento internacional en el área de la reumatología y las enfermedades autoinmunes. Sus estudian-
• Breve historia de la inmunología en México
tes iniciaron a su vez grupos de gran productividad,
como Roberto González Amaro en San Luis Potosí y
Alejandro Ruiz Argüelles en Puebla.
El Instituto Nacional de Pediatría fue de los primeros en ver resultados tempranos del renovado interés
en la inmunología y su aplicación a la clínica. El primer alumno del posgrado en Inmunología de la encb,
Renato Berrón, fundó en el Instituto el primer Servicio
de Inmunología del país, con la colaboración de Rafael
Santana (de la segunda generación egresada del Politécnico). Por primera vez en un hospital hubo un servicio específico para atender padecimientos que hasta
entonces se derivaban a otras especialidades, como las
inmunodeficiencias y las enfermedades autoinmunes.
En este servicio afinaron sus habilidades médicos que
cursaron la maestría en inmunología en la encb, como
Jorge López López y Édgar Cervantes Trujano. Hoy, las
líneas iniciadas por Berrón y Santana mantienen el
impulso inicial, con Francisco Espinosa Rosales, Sara
Espinosa Padilla y Laura Berrón.
En el Instituto Nacional de Neurología el impulso inicial para la investigación en inmunología lo dio
Julio Sotelo; continuaron esta labor Lucinda Aguirre
Cruz y Citlaltépetl Salinas Lara.
En el Instituto Nacional de Perinatología ha alcanzado un gran desarrollo la inmunología perinanatal,
iniciada por Felipe Vadillo Ortega, quien con César
Hernández Guerrero ha formado investigadores como
Jennifer Mier, Nardhy Gómez y Lourdes Arriaga Pizano; así como la investigación de la genética de los grupos sanguíneos, con el grupo de Héctor Baptista, Fany
Rosenfeld y Rocío Trueba.
Al Instituto Nacional de Salud Pública se incorporó Celso Ramos, con una línea de investigación en
dengue y, posteriormente, Humberto Lanz, quien con
su grupo ha iniciado investigaciones de inmunología
comparada enfocada en vectores de gran importancia
médica, como el de la malaria.
Al término de sus estudios, muchos egresados
de los programas de inmunología del área metropolitana regresaron a sus ciudades de origen,
casi siempre a sus universidades, donde iniciaron la formación de grupos de investigación, a
veces en condiciones muy precarias de espacio,
equipo y financiamiento. Sin embargo, la mayoría de
los nacientes grupos lograron superar las circunstancias
adversas y han alcanzado una gran productividad, con
la creación además de programas de posgrado, algunos
específicamente en inmunología, y en ocasiones programas más amplios en el área biomédica, pero siempre
en contacto con la inmunología.
En Guadalajara el impulso inicial lo dio Sergio
Zambrano, quien agregó a la práctica clínica en alergia
la docencia en la Universidad de Guadalajara; y luego la investigación, con la colaboración temporal de
Librado Ortiz y la permanente de Miguel Pérez y Alfonso Islas, quienes continúan hasta la fecha.
La Universidad Autónoma de Nuevo León (uanl)
tuvo la fortuna de recuperar un buen número de jóvenes con excelente formación. A la Facultad de Medicina se integró un grupo de egresados del Politécnico:
Mario César Salinas Carmona, Mario Alberto Elizondo y María del Socorro Flores González, que han
logrado un progreso impresionante. En los sótanos de
la facultad han surgido laboratorios dignos del primer
mundo, todo a base de empeño, trabajo y una notable
capacidad de gestión, con lo que se creó uno de los
grupos más sólidos del país en inmunología. No menor
fue lo conseguido por el grupo que se estableció en la
Facultad de Ciencias Biológicas de la misma universidad: Luis Galán, Cristina Rodríguez y Reyes Tamés
Guerra, quienes han alcanzado un gran desarrollo; su
producción científica es notable por su volumen y por
abril-junio de 2015
•
ciencia 15
Inmunología
Los inmunólogos mexicanos
se han preocupado siempre
por la difusión del conocimiento.
El aspecto docente ha sido
muy importante; no sólo se han
estructurado los programas de posgrado
mencionados, se ha logrado además
incluir cursos de inmunología o
aumentar su número en muchas carreras
del área médico-biológica.
16 c ie n c ia • abril-junio de 2015
su diversidad, además de haber creado programas de
posgrado. Reyes Tamés ha mostrado una extraordinaria capacidad para combinar el trabajo científico, el
docente, el administrativo y hasta el político, pues ha
sido rector de su alma mater, ha ocupado los cargos de
secretario de Educación, representante por su estado
en la Cámara de Diputados, y muchos otros cargos de
tipo político y académico-administrativo.
En la Universidad Autónoma de Guerrero, en
Chilpancingo, se ha formado un grupo con Berenice
Illades, Gloria Tilapa y Amalia Bences, que explora en
forma interdisciplinaria diversos tipos de procesos tumorales, desde leucemias hasta cáncer cérvico-uterino.
En Zacatecas, Rafael Herrera –egresado del Instituto Nacional de Nutrición–, Esperanza Andrade y José
Antonio Enciso integraron un grupo que mantiene
una estrecha colaboración entre la Universidad Autónoma de Zacatecas y el Instituto Mexicano del Seguro
Social. En la Facultad de Medicina de la Universidad
Autónoma de Chihuahua, Martha Céspedes ha mantenido viva la investigación con su esfuerzo casi siempre solitario, a veces con el acompañamiento familiar
brindado por Víctor Gómez Moreno y Adriana Gómez
Céspedes. Otro investigador que ha trabajado sin el
apoyo de un grupo es Fernando Andrade Narváez, en
Mérida, Yucatán. En San Luis Potosí floreció el grupo
iniciado por Roberto González Amaro, en el cual participó brevemente Fidel Salazar González.
Muchos inmunólogos mexicanos se han establecido en el extranjero. Rebeca Calderón, Mildred Foster
y Erika Abney, en Inglaterra; Jorge Anzures y Sergio
Rico, en Canadá; Esteban Celis y Juan Luis Arciniega
Esparza, en Estados Unidos; así como Miguel Aguilar
(quien después de 20 años regresó a México) y Javier
Cariño, en Suecia.
Los inmunólogos mexicanos se han preocupado
siempre por la difusión del conocimiento. El aspecto
docente ha sido muy importante; no sólo se han estructurado los programas de posgrado mencionados,
se ha logrado además incluir cursos de inmunología o
aumentar su número en muchas carreras del área médico-biológica. Durante muchos años Sergio Estrada y yo
impartimos cursos breves a lo largo de todo el país, frecuentemente como parte de los congresos nacionales,
como los de microbiología, bioquímica, ciencias farma-
• Breve historia de la inmunología en México
céuticas, etc. Felizmente, estos cursos fueron disminuyendo a medida que los nuevos inmunólogos iniciaban
sus propios programas en los estados.
Debe mencionarse el apoyo que la inmunología
mexicana ha recibido de la Unión Internacional de
Sociedades de Inmunología (iuis), que ha patrocinado
en cuatro ocasiones la realización de cursos internacionales en nuestro país. Para cada uno de estos cursos, la
iuis se hace cargo del transporte a México de alrededor de 25 investigadores de primera línea. Los cursos
se han unido a los congresos nacionales, con lo que se
propicia la participación de los invitados y su interacción con nuestros investigadores. Los resultados han
sido magníficos. La discusión que ahí tiene lugar ha
aumentado notablemente el conocimiento y el aprecio
de nuestro trabajo por parte de los invitados, lo que
muchas veces ha llevado al establecimiento de líneas
de colaboración y con frecuencia ha logrado estancias
o estudios de grado de nuestros estudiantes en instituciones de gran prestigio.
Luis Antonio Jiménez Zamudio es doctor en filosofía por la
Universidad de Rutgers, Nueva Jersey. Ha sido profesor-investigador
en la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas del Instituto Politécnico Nacional desde 1962, en el Departamento de Microbiología; y,
a partir de 1971, en el Departamento de Inmunología. Es miembro
del Sistema Nacional de Investigadores y de la Academia Mexicana de Ciencias.
[email protected]
B i bl i ogr afí a
Estrada-Parra, S. y L. Jiménez-Zamudio (1988), “Inmunología” en G. Soberón, J. Kumate y J. Laguna (eds), La
salud en México: testimonios, Fondo de Cultura Económica, tomo IV, vol. 1, pp. 151-164.
Estrada-Parra, S. y M. T. García-Castañeda (1992), “El
impacto de Michael Heidelberger en la inmunología”,
Rev. Lat-amer. Microbiol., 34:I-VI.
Kumate-Rodríguez, J. (1977), “La inmunología contemporánea”, Memorias de El Colegio Nacional, México, 8:29.
Kumate, J. (1995), “Overview of immunology in México”,
Arch. Med. Res., 26 Suppl.:585-586.
Con cl u sión
El crecimiento de la inmunología en México, iniciado hace 50 años, ha sido constante y ha alcanzado
un buen nivel, competitivo en el ámbito internacional,
a pesar de haber tenido que luchar contra condiciones
siempre subóptimas. Este nivel se ha logrado mediante
el esfuerzo y la tenacidad de los investigadores, que han
superado los obstáculos que en nuestro país deben enfrentar no sólo quienes trabajan en el área de la inmunología, sino cualquier individuo, grupo o institución
que intente superarse. En esta fase inicial la comunidad
de inmunólogos ha aprendido a vencer obstáculos para
poder funcionar, y ha funcionado muy bien. Esperamos
seguir haciéndolo.
abril-junio de 2015
•
c iencia 17
Leticia Cedillo Barrón, Moisés López González y Benito Gutiérrez Castañeda
nnnnnnn
¿Qué es y cómo funciona el
sistema inmune ?
En un a m b i ent e l l eno de m i c r o b i o s e l se r h u m a n o so b r e v i v e gr a c i a s
a l s i s t em a i nm uni t a ri o . É st e se e n c a r ga d e d i st i n gu i r e n t r e l o propio
y cualquier intruso, ya sean bacterias, hongos, virus o sustancias extrañas llamadas antígenos. La protección contra cualquier p a t ó ge n o
es t á perfec t a m ent e c o or d i n a d a a u n a n t e s d e l n a c i m i e n t o a t r a v é s
de l a i nm uni da d i nna t a , qu e e s l a p r i m e r a l í n e a d e d e f e n sa qu e n o s
m a nt i ene s a l uda b l es . S i e l a r se n a l d e l si st e m a i n m u n e i n n a t o e s su pera do , de i nm edi a t o s e i n i c i a l a r e sp u e st a i n m u n e a d a p t a t i v a , l a
c ua l es t á fo rm a da po r la i n m u n i d a d c e l u l a r y l a h u m o r a l ; a m b a s se
o rq ues t a n perfec t a m ent e c o n e l ú n i c o f i n d e e l i m i n a r a l i n t r u so .
18 c ie n c ia • abril-junio de 2015
L
a existencia del ser humano está condicionada a una guerra sin tregua contra
enemigos microscópicos como hongos, bacterias, virus y parásitos, que pueden
causar enfermedades desde leves hasta muy graves. El responsable de mantenernos sanos y protegidos es el sistema inmunitario, ya que puede reconocer a
millones de microbios diferentes y producir moléculas solubles y células específicas
contra ellos. El sistema inmunitario tiene la enorme capacidad de distinguir entre
las células del organismo y los componentes que no le son propios. Por lo tanto, si
una molécula ajena al organismo es detectada por el sistema inmune, éste se lanzará
al ataque de inmediato. No obstante que este sistema debe trabajar con la exactitud
de la maquinaria de un reloj, la vigilancia inmunitaria puede fallar y entonces ataca
a las células o tejidos del propio organismo, lo cual da lugar a diferentes desórdenes
como autoinmunidades o cáncer. En otros casos puede haber respuestas exacerbadas
y patológicas contra sustancias externas inocuas, que es lo que ocurre con la alergia.
El sistema inmunitario posee una exquisita organización; está compuesto de un
conjunto de diferentes componentes que trabajan coordinadamente de manera tem-
Inmunología
poral a través de una red sofisticada y compleja de
órganos, tejidos, células y moléculas solubles. Todos
estos elementos funcionan armónicamente a través
de la detección de moléculas que forman parte de un
microorganismo, o bien están presentes en células
o moléculas provenientes de otro individuo. Todas estas moléculas reciben el nombre genérico de antígenos
y son una señal de lo que no es propio del organismo,
la cual detona la respuesta inmune para atacar a los
intrusos (Figura 1).
distribuyen a diferentes tejidos; y los B, tanto maduros
como vírgenes (aquellos que nunca han estado en contacto con ningún antígeno). Los linfocitos B se activan
y maduran a células plasmáticas, las cuales producen y
liberan anticuerpos que son sus moléculas efectoras;
mientras tanto, las células presentadoras de antígenos
(apc) dejan la circulación sanguínea y se distribuyen
en los tejidos, donde patrullan para detectar la llegada
de agentes infecciosos.
Orige n de lo s c o m p o n en t es d e la
re spu e sta in m u n it a ria
Los órganos que forman el sistema inmune se encuentran localizados estratégicamente en todo el cuerpo humano. Los dos más importantes son el timo y la
médula ósea; esta última forma el centro de todos los
huesos y, además de producir a los glóbulos rojos, también produce las células del sistema inmunitario, parte
de las cuales son los linfocitos y también las células
fagocíticas; estas últimas se dedican a comer a cuanto intruso llegue al organismo. Ambos tipos de células
son piezas clave del enorme rompecabezas que forma al sistema inmunitario. Para las células del sistema
inmunitario son fundamentales las adenoides, la medula ósea, los ganglios linfáticos (que también están
en intestino formando placas que se conocen como de
Peyer), el bazo, el timo y las amígdalas, ya que éstos
proveen el microambiente necesario para que ellas maduren (Figura 2). En términos generales, hay dos tipos
de linfocitos: los T, que maduran en el timo y de ahí se
■■
Figura 1. Microorganismos patógenos. Virus, bacterias y parásitos.
2 0 c ie n c ia • abril-junio de 2015
Adenoides
Ganglios linfáticos
Timo
Bazo
Placas de Peyer
Médula ósea
■■
Figura 2. Sistema linfático.
• ¿Qué es y cómo funciona el sistema inmune?
La respuesta inmune y sus componentes
La respuesta inmune se puede dividir en dos grandes tipos: la inmunidad innata, que actúa inmediatamente y no depende del tipo de antígeno, y la inmunidad adaptativa, que depende del tipo de antígeno,
es específica y casi siempre tiene memoria. Los componentes de ambas respuestas incluyen un arsenal de
células como linfocitos T cooperadores y linfocitos B
(ambas con la capacidad de producir diversas moléculas efectoras), así como otras células que están entrenadas para matar células infectadas o tumorales, como
los linfocitos citotóxicos o las células asesinas naturales NK. Pero también hay células, llamadas fagocíticas,
capaces de devorar a los intrusos y destrozarlos; entre
ellas están los macrófagos y polimorfonucleares, como
se aprecia en la Figura 3. Todas estas células se encuentran inmaduras en la medula ósea, pero potencialmente responden a sustancias que circulan por la
sangre, que inducen proliferación, diferenciación o
maduración. Pero no sólo de células está formado el
sistema inmune, también hay moléculas solubles producidas por diferentes estirpes celulares que están en
circulación, como las moléculas del sistema del complemento, la proteína C reactiva, las citocinas, las quimiocinas, los interferones, los péptidos antimicrobianos y
los anticuerpos de la inmunidad innata y adaptativa.
Inmuni dad i nnata
Desde antes de nacer el organismo ya está provisto
de un sistema inmune innato o natural, el cual representa la primera línea de defensa contra microorganismos invasores. Los elementos más importantes de la
inmunidad innata, que constituyen una barrera física,
química y biológica, son la piel y las mucosas (genitales, orales, digestivas, etc.) con todos sus componentes
celulares.
Por su naturaleza, la piel y las mucosas son portales
de entrada de microbios. Sin embargo, existen moléculas protectoras como el moco, por ejemplo en el tracto
digestivo o en el respiratorio, que impedirán el establecimiento de los agentes patógenos. Aún más, en este
tejido existen varias estirpes celulares que detectan a
los patógenos o agentes extraños y producen moléculas con actividad antimicrobiana. Por otra parte, en la
mucosa intestinal hay ácidos que destruyen a los patógenos que lleguen a entrar con la comida. Además,
en la mucosa se encuentran anticuerpos que son los
primeros en enfrentar a los microbios invasores. Así, el
sistema inmune innato es capaz de reaccionar de manera inmediata y eficiente para servir de contención
de los agentes patógenos. En la mayoría de los casos
este sistema elimina completamente a los patógenos;
no obstante, algunos microbios como virus o bacterias
Células del sistema inmune innato
Células del sistema inmune adaptativo
Linfocito T
Linfocito B
Macrófago
Célula dendrítica
Neutrófilo
■■
Eosinófilo
Mastocito
Célula NK
Basófilo
CD4+
CD8+
Figura 3. Células del sistema inmune.
abril-junio de 2015
•
c iencia 21
Inmunología
se replican tan rápidamente que pueden sobrepasar la
capacidad del sistema inmune innato. Si esto ocurre, se
activa la respuesta inmune adaptativa.
Re con oc er a l in t ru so
El sistema inmune detecta a los agentes patógenos
y responde para eliminarlos. El éxito de mantener la
salud de los mamíferos se puede atribuir a la habilidad
del sistema inmunitario para reconocer y en consecuencia responder contra los microbios de manera específica. La detección apropiada de microbios es el resultado de la unión de patrones moleculares (pamp) que
están presentes en todos y cada uno de los diferentes
patógenos y los receptores de las células encargadas de
devorar todo, como las dendríticas, y los de cualquier
célula que es infectada. A estos receptores se les conoce genéricamente como receptores de reconocimiento de patógenos (prr). Entre ellos se encuentran
las moléculas que más se han descrito hasta ahora,
como los receptores tipo Toll (tlr), la familia de las
helicasas (rlr) y las nod, parecidos a receptor (nlr)
(Figura 4). Estas moléculas están presentes en virtualmente todas las células humanas.
Los tlr son proteínas evolutivamente muy conservadas entre las diferentes especies; se han descrito 13
miembros de esta familia. Los tlr 3, 7/8 y 9 representan
una subfamilia que reconoce ácidos nucleicos virales
y bacterianos; en tanto que los tlr 1, 2, 4, 5, 6, 10,
11 y 12 reconocen principalmente componentes de
bacterias, parásitos y hongos. En contraste, en el citoplasma de la célula se encuentran los rlr, que se encargan de detectar intrusos; a este grupo pertenecen las
moléculas rig-I, mda5 y lgp-2 (esta última actúa como
una molécula reguladora). Estas moléculas detectan
principalmente ácidos nucleicos virales y bacterianos
que llegan directamente al citoplasma de la célula.
Una vez que la célula se ha infectado, estos prr activados transmiten señales a través de moléculas conocidas como factores de transcripción, las cuales viajan
al núcleo para inducir la síntesis de diferentes moléculas moduladoras de la respuesta inmune.
La familia de los nod like receptor (nlr) es intracelular; éstos se activan en respuesta al reconocimiento de pamp y por señales de estrés. Este complejo es
2 2 c ie n c ia • abril-junio de 2015
sumamente importante en la respuesta antibacteriana y recientemente se demostró que también en la
antiviral.
Después del reconocimiento, se induce una respuesta
aguda que consiste en el reclutamiento de leucocitos y
la producción de sustancias antimicrobianas en los
epitelios afectados; este tipo de respuesta no tiene
memoria inmunológica, no se ve amplificada ante un
segundo contacto. Una vez que el microorganismo es
detectado a través de los diferentes receptores, el fenómeno más importante e inmediato es la inducción de
la inflamación: cambia la permeabilidad del endotelio,
que permite la migración de los leucocitos desde la circulación hacia el tejido dañado. El reclutamiento de
las células de la sangre periférica se lleva a cabo por la
presencia de algunas moléculas solubles, por ejemplo,
el factor de necrosis tumoral producido por las células
infectadas o dañadas.
Pépti dos anti mi cr obi anos
Un elemento muy importante de la respuesta innata son los péptidos antimicrobianos (pam), moléculas
producidas por células epiteliales y queratinocitos. Se
requieren para mantener intactas las barreras de la piel
y las mucosas, ya que actúan contra microorganismos
que intentan ingresar a través de éstas. Entre los péptidos antimicrobianos están las defensinas y la catelicidina (LL-37), que utilizan diferentes mecanismos para
eliminar microorganismos (Figura 4). Algunos péptidos antimicrobianos se producen constitutivamente,
1
2
4
5
Espacio
extracelular
6
RLR
RIG-I
TLR
MDA5
9/10
7
3
IPS1
Señales al núcleo
Núcleo
■■
Figura 4. Receptores de reconocimiento de patógenos.
NLR
• ¿Qué es y cómo funciona el sistema inmune?
mientras que otros son inducidos en respuesta a la infección o la inflamación.
Las defensinas son moléculas antimicrobianas dentro de las cuales están las defensinas α, β y θ, que difieren en su estructura. Recientemente se reportó que
las defensinas α y β humanas in vitro reclutan a linfocitos T, monocitos, células cebadas, células dendríticas inmaduras y neutrófilos activados. En contraste, el
péptido LL-37 es el principal péptido presente en los
gránulos de neutrófilos, linfocitos, monocitos, células
cebadas, células epiteliales y de pulmón, y queratinocitos. Se ha mostrado que este péptido tiene efectos
antibacterianos y posee la capacidad quimio-atrayente para neutrófilos, monocitos y linfocitos T. Además
induce estimulación de las células cebadas, activación
de las células dendríticas, modulación de supervivencia de neutrófilos y producción de péptidos antimicrobianos.
Compl e me n t o
El complemento es un sistema de aproximadamente 30 proteínas presentes en el suero, las cuales interactúan entre sí formando una cascada enzimática que
participa en la amplificación de la respuesta inmune
humoral. La activación y fijación del complemento es
un importante mecanismo efector del sistema inmune,
el cual elimina al patógeno a través de la lisis de éste
“aderezando” al microbio para hacerlo más apetecible
a las células fagocíticas.
Cé l u l as de nd rít ic a s
Las células dendríticas son un elemento clave en el
paso de la inmunidad innata a la adaptativa, ya que tienen un papel central en la eliminación de patógenos,
el control de la inmunidad y la tolerancia. Estas células
patrullan el organismo buscando microorganismos o
toxinas peligrosas. Después de capturar a los microorganismos invasores, las células dendríticas los fagocitan
y los destruyen en fragmentos pequeños, denominados
antígenos, y viajan a los ganglios periféricos más cercanos donde presentan a los linfocitos T esos antígenos
asociados a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (cph).
La i nmuni dad adaptati va
Como ya se mencionó, si el microbio llega a sobrevivir a todos los mecanismos del sistema immune
innato, la respuesta inmune adaptativa se pondrá en
marcha a través del reconocimiento de los diferentes
microorganismos, toxinas o antígenos. En términos
generales, el tipo de inmunidad, su duración e intensidad estarán en función del tipo de antígeno y de la
vía de entrada, sin olvidar que la información genética
del hospedero también repercutirá en el tipo de respuesta inmune ante un antígeno dado. En consecuencia todos los antígenos serán registrados y recordados
en encuentros subsecuentes para poder eliminarlos de
manera más eficiente. De manera general, los antígenos proteicos son presentados junto con moléculas
del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I
o II. En contraste, otras moléculas, como carbohidratos, activan la inmunidad innata sin llegar a inducir
una respuesta secundaria efectiva.
La inmunidad adquirida es un exquisito mecanismo de defensa específico (cada microorganismo induce
una respuesta individual), que se desarrolla luego de
la exposición a determinados agentes infecciosos. Su
velocidad y eficiencia se incrementan dependiendo del
número de exposiciones al mismo patógeno, fenómeno
que se conoce como memoria inmunológica.
La inmunidad adaptativa puede dividirse en inmunidad humoral e inmunidad celular. Ambas tienen un
papel fundamental en la protección contra cualquier
intruso y en la memoria inmunológica.
Dependiendo de qué microorganismo sea el invasor, éste inducirá una respuesta humoral o una celular. El grado de sincronización del sistema inmune es
verdaderamente sorprendente, ya que es capaz de distinguir entre 109 y 1011 antígenos diferentes. Cualquier
respuesta inmune secundaria es encendida por el sistema inmune innato, el cual activa a los componentes de
la respuesta inmune adaptativa para generar un sistema
de memoria específico. Dichos componentes activan a
los linfocitos B que se diferencian y producen moléculas efectoras que son los anticuerpos específicos. Por
otra parte, la inmunidad celular estará dada a través de
los linfocitos cooperadores, también conocidos como
CD4, y los citotóxicos o CD8, los cuales secretarán diferentes citocinas. En particular, los CD8 utilizan un
abril-junio de 2015
•
ciencia 23
Inmunología
verdadero arsenal sobre la célula infectada por el microorganismo para matarla.
En términos generales, la respuesta inmune se inicia cuando los antígenos no propios son reconocidos
vía los prr en la superficie de células como las nk, las
dendríticas, los macrófagos o los linfocitos B CD5. Todas ellas capturan, internalizan, digieren y presentan
apropiadamente a las células inmunes efectoras pedazos del microbio o antígeno junto con moléculas de
clase I o II. En particular, los linfocitos B CD5 capturan al péptido a través de la inmunoglobulina (IgM),
para después internalizarlo y presentarlo ya digerido en
asociación con moléculas de clase II a las células CD4
específicas cooperadoras, las cuales secretarán citosinas
para controlar la producción de anticuerpos.
El sistema inmune adaptativo posee elementos importantes como las células presentadoras de antígenos
(apc), los linfocitos T y los linfocitos B. Todas estas
células circulan a través de la sangre y la linfa, y se
concentran en el bazo, los ganglios linfáticos y otros
tejidos. Tanto los linfocitos T como los B son capaces
de reconocer moléculas ajenas (antígenos) por medio de moléculas que se encuentran en la superficie de
las células; para los linfocitos T esas moléculas son los
receptores de célula T, y para el linfocito B son los anticuerpos. Se trata de moléculas altamente específicas,
y en el caso de los anticuerpos son complementarias a
la estructura antigénica que es presentada por las apc.
Cada célula B posee en su superficie hasta 500 000
receptores de antígeno, pero cuando se diferencia es
capaz de secretar glicoproteínas llamadas anticuerpos
que tienen una región transmembranal y en forma de
Y, además de estar compuestos por cuatro cadenas
de polipéptidos, dos son cadenas pesadas idénticas y dos
son cadenas ligeras. Existen cinco tipos de anticuerpos:
IgM, IgG, IgD, IgA e IgE. Éstos tienen una región constante Fc y una región variable Fab, la cual distingue a
cada anticuerpo para reconocer a un antígeno dado.
Los anticuerpos son moléculas que distinguen estructuras tridimensionales. La unión es reversible, cada
antígeno tiene diferentes estructuras conocidas como
epítopes que pueden ser reconocidas en diferentes
ángulos para iniciar una respuesta inmune específica.
En contraste, dos moléculas muy diferentes podrían
compartir la estructura tridimensional y unirse con el
2 4 c ie n c ia • abril-junio de 2015
mismo anticuerpo; este fenómeno se conoce como reacción cruzada. La función principal de los anticuerpos
es neutralizar virus y toxinas, “aderezar” bacterias para
que éstas sean más apetecibles para las células fagocíticas o para que las moléculas del complemento entren
en acción (Figura 5).
Los linfocitos T expresan en su superficie el receptor de T (tcr), el cual es un heterodímero formado por
dos cadenas polipeptídicas alfa y beta (o de manera
alternativa, gamma y delta). El tcr posee una región
transmembranal anclada a la membrana, una cola citoplásmica corta y una región extracelular (región alfa
beta) con una gran variabilidad en la secuencia de aminoácidos. Esta región le da la diversidad para unirse
específicamente con los diferentes antígenos.
El tcr se asocia con polipéptidos conocidos como
CD3-gamma, delta y épsilon; estas moléculas no presentan variabilidad. En contraste con los anticuerpos,
el receptor de la célula T (tcr) sólo reconocerá a los
péptidos que se encuentran asociados a las moléculas
del complejo principal de histocompatibilidad (cph),
en tanto los receptores del linfocito B reconocen antígenos intactos. Dependiendo de su origen, los antígenos pueden ser presentados por diferentes vías.
Una vez que los linfocitos T CD8 positivos son activados, preparan su arsenal para matar a aquellas células
infectadas o a células tumorales. Por su parte, las células T cooperadoras conocidas como linfocitos T CD4 se
subdividen en células TH1, las cuales activan macró-
Célula plasmática
Linfocito T
Linfocito B
■■
Linfocito B
de memoria
Figura 5. Activación de los linfocitos B y producción de anticuerpos.
• ¿Qué es y cómo funciona el sistema inmune?
fagos, células TH2, que colaboran con células B para
producir sus anticuerpos, y TH17, que podrían actuar en
la respuesta inmune adaptativa. Estas células funcionan
indirectamente activando otras células. Existe también
otro tipo de células T conocidas como células reguladoras, que en su mayoría son células CD4 positivas.
Cuando un antígeno ingresa al cuerpo por segunda vez, el sistema inmune recuerda exactamente cómo
eliminarlo a través de una respuesta inmune específica
más intensa y más rápida, como puede apreciarse en la
Figura 6.
torado en el Departamento de Inmunología en la Escuela Nacional
de Ciencias Biológicas del Instituto Politécnico Nacional. Realizó su
posdoctorado con una beca de la Wellcome Trust del Reino Unido
en el Instituto de Salud Animal ( iah ) en Pirbright. Su línea de investigación es la interacción de los virus en sus hospederos, en particular
la modulación de la respuesta inmune del hospedero con el fin de
desarrollar vacunas virales. En 2008 recibió el Premio Nacional Rosenkranz que otorga Roche México.
[email protected]
Moisés López González es químico biólogo parasitólogo, egresado de la Universidad Autónoma de Guerrero ( uagro ). Obtuvo su
maestría en la especialidad de biomedicina molecular en el Centro
de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico
Nacional. Investiga sobre la respuesta inmune innata contra el virus
Patógeno
Macrófago
del dengue y actualmente cursa el doctorado en esta misma espe-
CMH
cialidad en dicho centro de investigación.
[email protected]
Th
LTh
Th
Benito Gutiérrez Castañeda es profesor investigador en el
Departamento de Inmunología y Morfología en la Facultad de EsTcL
Célula
infectada
LB
CMH
Lisis
tudios Superiores Iztacala de la Universidad Nacional Autónoma de
México ( unam ). Es especialista en inmunología y biología molecular
y celular. Obtuvo su maestría en inmunología en la Escuela Nacional
de Ciencias Biológicas del Instituto Politécnico Nacional y el doctorado en el Reino Unido, desarrollando su trabajo experimental en
LB memoria
Célula plasmática
Respuesta humoral
■■
LTc memoria
LTc efector
Respuesta celular
Figura 6. Respuesta inmune.
Concl u siones
El sistema inmunitario ha sido fundamental a lo
largo de la existencia de los humanos; sin éste, cualquier infección nos mataría. Nuestro organismo cuenta con un sistema inmunitario innato y el adaptativo,
cada uno con sus elementos clave; su actividad es
temporal y está sincronizada para alcanzar su principal
objetivo, que es eliminar a los intrusos.
Leticia Cedillo Barrón es profesora investigadora titular del
Departamento de Biomedicina Molecular del Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto Politécnico Nacional.
el Instituto de Salud Animal ( iah ) de Pirbright y en la Universidad de
Reading. Sus áreas de trabajo son inmunología y virología.
[email protected]
Lectur as r ecomendadas
Abbas, Abul K. (2008), Inmunología celular y molecular, 6ª
ed., Elsevier.
Bruce (2004), “Innate immunity: an overview”, Immunology, 40:845-859.
Dörner, Thomas y Andreas Radbruch (2007), “Antibodies
and B Cell Memory in Viral Immunity”, Immunity, 27
(3):384-382.
Espinosa Rojas, Óscar (2006), Inmunología (de memoria),
3ª ed., Editorial Panamericana.
Helmber, Arnold, “Immune System and Immunology”, en:
<http://helmberg.at/immunology.htm> Consultado el
8 de febrero de 2015.
Kagan, Jonathan C. (2012), “Organelles of the Innate Immune System”, Cell, 151:1168-1178.
Pertenece al Sistema Nacional de Investigadores. Obtuvo su doc-
abril-junio de 2015
•
ciencia 25
L a s c é lu la s d e u n o r g a ni sm o se c o m u n i c a n e n t r e e l l a s c o n st a n t e m e n t e
y la s c é lu la s d e la r e s p u e s t a i n m u n e n o so n u n a e x c e p c i ó n . E n l a s ú l t i m a s
d o s d é c a d a s h a h a b i d o un a e x p l o si ó n e n l a c a r a c t e r i z a c i ó n d e l o s m e c a ni s m o s mo le c u la r e s q u e e m p l e a n l a s c é l u l a s p a r a c o m p a r t i r o e n v i a r
inf o r ma c i ó n. E n e s t e a r t ícu l o se h a c e u n r e c o r r i d o p o r a l g u n a s d e l a s v í a s
d e s e ña li z a c i ó n a la s q u e r e c u r r e n l o s l e u c o c i t o s p a r a m o n i t o r e a r e l o rg a ni s mo y mo nt a r u na r e sp u e st a i n m u n e , a sí c o m o p a r a p a r t i c i p a r , j u n t o
c o n o t r o s ó r g a no s , e n e l c o n t r o l d e l a h o m e o st a si s.
2 6 c ie n c ia • abril-junio de 2015
Gustavo Pedraza-Alva, Álvaro Torres-Huerta e Yvonne Rosenstein
nnnnnnn
Las intrincadas redes
de la inmunidad
D
iariamente estamos expuestos a un sinnúmero de microorganismos que en
su búsqueda de un ambiente idóneo para replicarse y completar su ciclo de
vida, intentan colonizarnos. Para detectarlos y destruirlos, nuestro cuerpo
dispone de células especializadas y de sus productos, que en conjunto forman el sistema inmunitario; por lo general actúan sin que nos demos cuenta; es decir,
sin que lleguemos a enfermarnos, manteniendo el buen funcionamiento del organismo. Pero a veces los organismos patógenos logran invadir el cuerpo y causar distintas
enfermedades. Entonces la red de células y factores solubles del sistema inmunitario
los eliminan y recuperamos la salud.
Para realizar con precisión estas tareas, las células del sistema inmunitario (leucocitos) responden a los indicios de alarma con señales intracelulares, informando
y reclutando múltiples células del mismo sistema, pero también de otros órganos. Se
establece así una estrecha comunicación entre los diferentes sistemas del organismo
para “organizar” la defensa, saber cuándo se ha recuperado la salud y dar por terminada
la respuesta inmune y evitar de esta forma daños colaterales. ¿Cómo se perciben las
señales de alarma?, ¿cómo saben los leucocitos a dónde ir y cuáles son los mecanismos
moleculares que les permiten dar con la “dirección adecuada”?, ¿cómo se comunican
y se coordinan las células?; y, finalmente, ¿cómo el sistema inmunitario informa al resto
del organismo del estado de las cosas? Éstas son las preguntas que abordaremos, enfocándonos en los mecanismos moleculares que permiten que la información extracelular
se transforme en señales bioquímicas para que las células realicen sus funciones. Veremos que estas señales forman complejas redes de comunicación dentro de las células y
entre ellas para mantener la unidad funcional del organismo; es decir, la homeostasis.
S eñ a l d e a la rm a
Para responder a la presencia de un patógeno en un tejido en particular, las células
del sistema inmunitario empiezan por definir la naturaleza del invasor. Para esta tarea
tan primordial, se han adquirido a lo largo de la evolución receptores que reconocen
distintas moléculas derivadas de los componentes de microorganismos; por ejemplo,
fragmentos de proteínas (péptidos), azúcares, adn, arn, glicolípidos, etc. Estos componentes microbianos son ligeramente distintos a los nuestros y son esas pequeñas
diferencias las que causan que los receptores los identifiquen como extraños. Cuando
abril-junio de 2015
•
ciencia 27
Inmunología
estos receptores interactúan con su molécula específica, inician una serie de eventos bioquímicos intracelulares, conocidos como vías de señalización, que le permiten a la célula decodificar la información enviada
por el receptor e iniciar el proceso de eliminación del
agente extraño. Así se activa la respuesta inmunitaria.
Las células del sistema inmune residentes en los distintos tejidos del cuerpo realizan la primera inspección.
Forman parte del sistema inmunitario innato; es decir,
del conjunto de células que vigilan nuestro organismo
“espontáneamente”. Entre estas células están los macrófagos, células especializadas en fagocitar (ingerir) y
destruir microorganismos, y las células dendríticas, que
también fagocitan pero procesan antígenos, es decir,
fragmentan las proteínas de los microorganismo patógenos para generar pequeños péptidos. Estos péptidos
serán después presentados al receptor para el antígeno
de los linfocitos T, lo que va a detonar la respuesta inmune adquirida.
Los receptores que reconocen a las moléculas derivadas de microorganismos se denominan receptores
de reconocimiento de patrones moleculares asociados
a patógenos o prr (del inglés, Pathogen Recognition
Receptors) y se dividen en dos clases: los receptores
semejantes a Toll o tlr (del inglés, Toll Like Receptors) y los receptores parecidos a los receptores con dominio de unión a nucleótidos y oligomerización o nlr
(del inglés, Nucleotide-binding and Oligomerization
Domain (nod)-like Receptors). Los tlr se especializan
en reconocer moléculas derivadas de patógenos extracelulares; la mayoría se expresa exclusivamente en la
superficie celular, aunque algunos también se encuentran en membranas intracelulares. En cambio, los nlr
reconocen componentes de microorganismos intracelulares y se localizan en los compartimentos internos
de la célula. Cuando, por ejemplo, el tlr4 interactúa
con su ligando, el lipopolisacárido derivado de la pared
de bacterias gram negativas, se desencadena una cascada de asociaciones intermoleculares y modificaciones
postransduccionales de las moléculas participantes,
que lleva la señal desde la superficie de la célula hasta el núcleo, culminando en la activación del factor
de transcripción NFκB y la expresión de los genes que
codifican para citocinas y quimiocinas, como muestra
la Figura 1.
2 8 c ie n c ia • abril-junio de 2015
Bacteria
TNF-α
IL-6
LPS
IL-1β
TLR4
Espacio extracelular
Espacio intracelular
MyD88
IRAK1
Proteasoma
IRAK4
TRAF6
TAK1
IKKB
IkB
NFκB
IkB
NFκB
■■
Figura 1. La señalización de los tlr inicia la respuesta inmune contra
agentes patógenos. Cuando el lipopolisacárido derivado de la pared celular de una bacteria gram negativa interactúa con el tlr 4 en la superficie
de los macrófagos, activa una cascada de señalización que culmina con
la translocación al núcleo de NFκB, el cual a su vez interactúa con las
secuencias promotoras de los genes de citocinas y quimiocinas, promoviendo su transcripción. Las quimiocinas y citocinas son las primeras
señales de alarma para atraer al sitio de infección a más leucocitos y así
controlar la infección y eliminar al patógeno.
• Las intrincadas redes de la inmunidad
Las primeras citocinas que se producen son la interleucina-1β (il-1β), la interleucina 6 (il-6) y el tnf-α.
Una vez sintetizadas, la il-6 y el tnf-α son secretadas.
En cambio, para que la il-1β sea secretada la célula
tiene que recibir un segundo mensaje que confirme
la presencia de un patógeno potencialmente dañino, lo
que a su vez inicia una vía de señalización que activará
una proteasa conocida como caspasa-1, la cual procesará a la il-1β para que pueda ser secretada. Además
de las citocinas, la estimulación de los tlrs promueve
IFN
Virus
Receptor de
IFN
RNA viral
RIG-I
TyK2
JAK1
Mda-5
STAT1
IPS-1
TBK1
STAT2
IRF9
IKKe
STAT1
IRF3
IRF7
ISRE3/7
NFkB
STAT2
IRF9
ISRE9
Genes de
respuesta a
IFN
■■
Figura 2. Interferones α/β: control de las infecciones virales. Cuando
el material genético de los virus ( arn en este ejemplo) es detectado, se
forma un complejo molecular que contiene varias cinasas, que a su vez
activan a factores de transcripción ( irf 3, irf 7 y NFκB), los cuales se unen
a sus secuencias blanco en la región promotora de los genes que codifican para ifn α e ifn β, induciendo su expresión. Los interferones alertan
a las células vecinas de la presencia del virus y al interactuar con su receptor activan la cascada de señalización de las jak s/ stat s, que inducen
y reprimen diferentes genes que modulan las funciones de las células
infectadas y no infectadas.
la producción de quimiocinas que, junto con citocinas
como il-1β, il-18, il-6 y tnf-α, constituyen los primeros mensajes de alerta enviados para atraer otras células
al sitio de inflamación.
Otra respuesta inmediata a las señales de alarma
activadas por una infección viral es la producción de
interferones. Para poder replicarse, además de su material genético, los virus requieren de la maquinaria de la
célula infectada. Pero numerosas células, linfoides y no
linfoides, han desarrollado mecanismos de detección
y alarma para proteger a las células vecinas. Independientemente de la vía de entrada, para cumplir con su
ciclo de vida el virus expone su material genético al
ambiente intracelular, ya sea en el fagosoma o en el
citosol, donde es detectado por los tlr-3, 7 y 9 (fagosoma) o por los receptores rig-I y mad5 (citosol). Los
interferones producidos en respuesta a estas señales
son secretados por la célula infectada, y se unen a
las células vecinas infectadas o no infectadas a través
de receptores específicos, induciendo una de las vías de
señalización rápida y directa (Figura 2).
En las células infectadas se promueve la expresión
de moléculas que regulan negativamente la síntesis de
proteínas –lo que evita la fabricación de partículas virales– y de moléculas que participan en el proceso de
muerte celular o apoptosis, así como la expresión
de moléculas de superficie que permiten que los linfocitos citotóxicos reconozcan a las células infectadas y
las eliminen. En células no infectadas, los interferones
inducen la expresión de proteínas involucradas en la
detección y destrucción de partículas virales, así como
en la regulación de la síntesis de proteínas. En conjunto, estos mecanismos permiten controlar la infección viral.
¿ Cómo saben l os l eucoci tos a dónde i r?
Los eventos que hemos descrito son señales de alarma para atraer a más células al sitio de infección. Pero,
¿cuáles son los mecanismos moleculares que permiten
que las células del sistema inmunitario encuentren la
“dirección” adecuada? Las citocinas producidas por las
células residentes en el tejido se difunden hasta encontrar a sus receptores específicos en la superficie de las
células de la cara externa del endotelio de los capilares
abril-junio de 2015
•
c iencia 29
Inmunología
patógeno a un tejido. Una vez en el tejido, gracias a
receptores específicos para quimiocinas y a sus cascadas
de señalización, los macrófagos, linfocitos o neutrófilos
siguen el gradiente de concentración de las quimiocinas hasta llegar al sitio de la infección. Si la carga bacteriana o viral no puede ser controlada por la respuesta
innata, se activa la inmunidad adaptativa.
cercanos. Esta interacción genera nuevas cascadas de
señalización que, a manera de las activadas por los tlrs,
culminan con la expresión de moléculas de adhesión (que
favorecen la adhesión célula-célula) en la membrana
de las células endoteliales que delimitan el lumen del
vaso capilar. Por otra parte, las quimiocinas forman un
gradiente donde la mayor concentración se localiza
en el sitio de interacción con el patógeno y la menor
alrededor de las células endoteliales del vaso capilar.
De esta manera, cuando los leucocitos –que circulan a
gran velocidad por el torrente sanguíneo– perciben
a las moléculas de adhesión en las células endoteliales
de los vasos sanguíneos estimuladas por las citocinas,
disminuyen progresivamente su velocidad hasta pararse por completo. En ese momento, se unen firmemente
a las células endoteliales por otros receptores de adhesión, los cuales a su vez promueven vías de señalización
propias que conducen a un cambio de morfología de las
células linfoides, permitiendo que salgan del torrente
sanguíneo, pasando entre las células endoteliales. Esto
es posible gracias a que la interacción de las citocinas
con sus receptores en las células endoteliales reduce la
fuerza con la que éstas se unen entre sí. Este proceso
de migración se conoce como extravasación o diapédesis; ocurre continuamente, pero se intensifica cuando
hay inflamación generada por la entrada de un agente
3 0 c ie n c ia • abril-junio de 2015
La i nmuni dad adaptati va
Uno de los grandes retos de las células de la inmunidad adaptativa es cómo aumentar la probabilidad
de detectar las señales de alarma y encontrarse con su
antígeno específico, lo cual parecería poco viable dada
la complejidad del cuerpo humano. La solución a este
problema está en la capacidad de la linfa de concentrar los fluidos intersticiales de los tejidos en los ganglios linfáticos regionales. Ahí se reúnen las células
presentadoras de antígeno, presentando los antígenos
representativos de una región particular del cuerpo, lo
cual facilita la tarea de los linfocitos T y B, que sólo
necesitan recorrer los ganglios o nódulos linfáticos en
búsqueda de sus antígenos específicos, sin necesidad de
patrullar todos los tejidos y órganos del cuerpo. Así, los
ganglios son los nodos de una amplia red de información de la cual los vasos sanguíneos y linfáticos son los
conectores. En ellos ocurre la activación de los linfocitos T o B cuando se encuentran con las células presentadoras de antígeno.
Las células presentadoras de antígeno salen de los
tejidos infectados y se dirigen a través de la linfa a
los ganglios cercanos al sitio de infección. El mensaje
que acarrean es un péptido derivado del agente invasor asociado a las moléculas del complejo principal de
histocompatibilidad (mhc, del inglés Major Histocompatibility Complex). En condiciones normales estas
moléculas acarrean péptidos propios (es decir, derivados de proteínas normales del organismo), los cuales
no activan a los linfocitos. La activación de los linfocitos T dará lugar a la llamada respuesta inmune celular, en tanto que la activación de linfocitos B genera
la respuesta humoral. Nos enfocaremos en los sucesos
que culminan en la activación de los linfocitos T; cabe
señalar que a nivel molecular los eventos bioquímicos
que conducen a la activación de los linfocitos B son
• Las intrincadas redes de la inmunidad
muy parecidos, pero la respuesta de las células es distinta ya que estos últimos acabarán produciendo anticuerpos contra el agente invasor.
En el ganglio linfático, las células dendríticas interactúan con muchos linfocitos T. Sin embargo, sólo
activan a un número limitado de linfocitos, pues cada
linfocito T expresa en su superficie receptores específicos para un antígeno en particular. Únicamente se
activarán aquellos linfocitos cuyos receptores para el
antígeno tengan afinidad por el antígeno presentado
por las células dendríticas en forma de péptido asociado al mhc, por lo que la respuesta que se genera es
altamente específica. Además del antígeno cargado
en las moléculas mhc, se necesitan otras moléculas de
superficie, llamadas moléculas co-receptoras, para una
activación adecuada del linfocito T y, por lo tanto,
una respuesta eficiente.
La interacción del receptor para el antígeno de un
linfocito T con su antígeno y de las moléculas co-receptoras con sus ligandos, presentes en la superficie de
la célula presentadora de antígeno, inician una compleja cascada de señalización (Figura 3) que regula la
proliferación (expansión clonal) y diferenciación de
los linfocitos hacia alguno de los fenotipos de linfocitos T cd4+ (Tabla 1) o en linfocitos citotóxicos en
el caso de los linfocitos T cd8+. Esta cascada de señalización culmina con la activación de los factores
de transcripción ap-1, nfat y NFκB, los cuales a su
vez activan la expresión del gen que codifica para la
il-2, entre otros genes. Esta citocina se secreta al medio extracelular y se une a su receptor en la superficie
de los linfocitos activados; la expresión de la misma
también aumenta como resultado de la activación del
receptor para el antígeno, lo que asegura que proliferen
preferentemente aquellas células que se activaron. La
interacción de il-2 con su receptor activa una cascada
de señalización que involucra múltiples componentes
y puntos de control como los descritos hasta ahora, y
conlleva a la expresión y modulación de las proteínas
del control del ciclo celular.
La integración de estas vías de señalización llevará
a la proliferación y diferenciación de los linfocitos T.
Dependiendo del tipo de antígeno y del tipo de respuesta que se requiera, lo cual es determinado por el
tipo de patógeno (Tabla 1), los linfocitos adquieren
MHC
APC
ζ
CD3
Linfocito
CD4
TCR
P
Y Y
P
Shc
PLCy L ZAP70 Y
Grb2
A
Sos/
PIP2
ZAP70
T
Vav
DAG
Ras/
Rac
PKCθ
IP3
MAPK
IKB
CA 2+
GTP
P
Y Y
P
RE
P
P
NFκB
CN
NFAT
NFAT
P
ERK
GDP
JNK
p38
AP-1
NFκB
Síntesis de citocinas
pro-inflamatorias
■■
Figura 3. Señalización del tcr . Las vías de señalización generadas por
la interacción del receptor para el antígeno del linfocito T ( tcr ) con su
antígeno cargado en el mhc en la superficie de la célula presentadora
de antígeno ( apc ) y del co-receptor cd 4 con el mhc , inician la activación del linfocito T y la respuesta inmune adquirida. En esta cascada de
señalización participan múltiples cinasas y fosfatasas, moléculas adaptadoras y segundos mensajeros como Ca +2 que, a través de la formación
de distintos complejos multiproteicos, culmina en rearreglos de citoesqueleto, regulación de la expresión génica y regulación de la entrada al
ciclo celular.
T abl a 1 . Tip os d e linfocit os T
c d 4+
Eventos en los que
participan
Citocinas que
producen
T1
Defensa contra parásitos
intracelulares
IFN-γ, TNF-α
T2
Defensa contra parásitos
extracelulares
IL-4, IL-5
IL-6, IL-13
T17
Defensa contra patógenos,
autoinmunidad y cáncer
IL-17, IL-21
IL-22
Treg
Mantenimiento de la tolerancia y la
homeostasis
abril-junio de 2015
TGF-β, IL-10
•
c iencia 31
Inmunología
la capacidad de producir el conjunto de citocinas que
permitirán coordinar la respuesta inmune contra el
agente invasor si son del tipo cd4+, o enzimas líticas y
factores que permitirán eliminar las células infectadas
o transformadas si son cd8+ (citotóxicos). Para realizar
sus funciones efectoras, los linfocitos salen de los ganglios linfáticos y migran hacia el sitio de infección por
procesos semejantes al descrito para la migración de
monocitos y neutrófilos durante las etapas iniciales
de la respuesta inmunitaria.
En el sitio de infección, los linfocitos cd4+ secretan
citocinas mediante las cuales coordinan las funciones
de las células de los sistemas innato y adquirido. Por
ejemplo, al interactuar con su receptor en la superficie de los macrófagos, el inf-γ activa cascadas de señalización que llevan a la transcripción de genes que
codifican para enzimas como la óxido nítrico sintasa
o la mieloperoxidasa. Con esto, los macrófagos mejoran su capacidad de degradar al patógeno fagocitado
e incrementan la producción de especies reactivas de
oxígeno; cuando estas especies son liberadas al medio
extracelular promueven el “estallido respiratorio”,
contribuyendo así a eliminar patógenos extracelulares.
Por su parte, la secreción de il-4 promueve, entre otros
procesos, la producción de anticuerpos por los linfocitos B y, junto con la il-10, favorece el establecimiento
de un ambiente anti-inflamatorio necesario para que
todos estos eventos no se salgan de control y pueda
restablecerse el equilibrio fisiológico. Por otro lado, a
3 2 c ie n c ia • abril-junio de 2015
través del receptor para el antígeno, los linfocitos T
cd8+ citotóxicos detectan e interactúan con las células
infectadas por virus, lo que provoca la liberación de
gránulos ricos en enzimas líticas. Al entrar en contacto con la membrana de la célula blanco, las enzimas
líticas inducen la muerte de esta última a través de
cascadas de señalización que conducen a la activación
de una familia de proteasas conocidas como “caspasas”, las cuales degradan distintas proteínas esenciales
para la vida de la célula. Este proceso de muerte, conocido como apoptosis, limita la producción de nuevos
virus y controla la infección.
Una vez que se ha controlado la infección, los linfocitos T y B que combatieron al agente invasor mueren
por apoptosis para dar por terminada la respuesta inmunitaria y evitar que una exposición prolongada a las
numerosas citocinas que se produjeron durante el proceso altere las funciones del organismo; esto, además,
favorece que se recupere la homeostasis del cuerpo y
que todo vuelva a la normalidad. Pero no todos los linfocitos mueren; un número muy pequeño sobrevive. Se
trata de las células que se conocen como células de memoria y que serán las encargadas de responder ante la
eventualidad de que el organismo vuelva a ser atacado
por el mismo patógeno. En esta segunda infección ocurren los mismos procesos ya descritos, pero todo es más
rápido y eficiente. Éste es el principio por el cual las
vacunas nos protegen. La vacunación representa el primer episodio de infección, el cual genera los linfocitos
de memoria que nos protegerán por el resto de nuestra
vida. Sin embargo, aún no sabemos con certeza cuáles
citocinas, y por lo tanto cuáles vías de señalización, determinan que un linfocito sobreviva y se convierta en
célula de memoria y otro muera.
¿ Cómo i nfor ma el si stema i nmun i ta ri o
al r esto del or gani smo del estad o de
l as cosas?
Las células que regulan la inmunidad son “chismosas” por naturaleza. Hasta ahora hemos descrito cómo
se comunican entre ellas y cómo acarrean la información de los órganos a los ganglios y de regreso a los
órganos afectados. Pero las quimiocinas y citocinas, en
particular las tnf-α, il-1β e il-6 que se liberan en res-
• Las intrincadas redes de la inmunidad
puesta a una inflamación aguda, no son sólo elementos
de comunicación entre células del sistema inmunitario. Las citocinas ejercen también sus funciones sobre
el hipotálamo, una región del cerebro que, por medio
de las hormonas que secreta, controla procesos fisiológicos tan importantes como la regulación de la temperatura corporal, el hambre, la ingesta de alimentos
y líquidos, el cansancio y el sueño, además de algunos
aspectos del comportamiento afectivo. Como si fueran
hormonas, cuando las citocinas actúan sobre las células del cerebro pueden inducir fiebre, sueño y malestar
general, y también afectar nuestra capacidad de aprendizaje y memoria.
La fiebre que sentimos cuando estamos enfermos es
el resultado de un aumento de la producción de prostaglandinas por las células del hipotálamo en respuesta
a las señales que generan en estas células el tnf-α, la
il-1β y la il-6. Los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas, por ejemplo la aspirina, reducen la fiebre
al bloquear el efecto de estas quimiocinas. Las mismas
quimiocinas y citocinas llevan también las señales de
alarma a las células del hígado, induciendo la síntesis
de lo que se conoce como reactantes de fase aguda, algunos de los cuales pueden ser mediadores o inhibidores de la inflamación o participar en los mecanismos
de reparación de tejidos.
Así como las moléculas efectoras de la inmunidad
son percibidas por receptores específicos en las células
del cerebro, las células del sistema inmunitario también
tienen receptores para la mayoría de los neurotransmisores; a través de las señales que se generan cuando estos
últimos censan a sus ligandos, se modifica la respuesta
de las células inmunitarias. De esta forma la acetilcolina, por ejemplo, que es un neurotransmisor liberado
por el nervio vago, contribuye a restringir la amplitud
de una respuesta inflamatoria, bloqueando la producción de algunas moléculas inflamatorias, para limitar
los daños colaterales de una inflamación exagerada.
Concl u sión: u n a resp u est a a p ro p iada
re q u ie re d e m u c h a s y d iv ersa s señal es
y v í a s de señ a liza c ió n
La respuesta inmunitaria es entonces el resultado
de una compleja trama de interacciones entre recepto-
res y moléculas solubles, entre receptores y moléculas
ancladas a membranas de otras células, y entre leucocitos y células de otros órganos. Todas ellas inducen
vías de señalización que permitirán finalmente que las
células integren la información que perciben a través
de sus múltiples receptores y respondan adecuadamente. Describimos muchas redes (intracelulares, intercelulares e interorgánicas) que se organizan y comunican
cuando ingresa un patógeno a nuestro organismo. Todos estos eventos se integran en una red de redes cuya
finalidad es mantener el equilibrio en la salud y en la
enfermedad para preservar la integridad del organismo
(Figura 4).
Sin embargo, la participación de las células de la
respuesta inmunitaria no se limita a combatir agentes
patógenos. Cada día se tiene mayor evidencia del papel de estas células y de sus productos en la regulación
de funciones que no son inmunitarias, y de qué tanto
la inmunidad innata como la adaptativa participan en
muchas patologías, contribuyendo a su desarrollo. Tal
es el caso, por ejemplo, de la obesidad que promueve
anormalidades metabólicas que culminan en una mayor susceptibilidad a diabetes tipo 2, y el de enfermedades cardiovasculares, cáncer y neurodegeneración.
Asimismo, alteraciones en las redes de señalización
pueden resultar en respuestas inmunes aberrantes
como las inmunodeficiencias o la autoinmunidad. En
función de todo esto, una buena parte de la investigación que se realiza en esta área de la inmunología está
abril-junio de 2015
•
ciencia 33
Inmunología
Ligando
Receptor
Virus
Leucocitos
Torrente
sanguíneo
Bacteria
Cerebro
Ganglios
linfáticos
Timo
Bacteria
Bazo
Inicio
APC
Placas
de Peyer
Diapédesis
Amplificación
Médula
ósea
Función efectora
Red de
vasos
linfáticos
Macrófago
APC
Antígeno
Linfocito T
Citocinas
MHC TCR
Quimiocinas
Linfocito B
■■
Figura 4. Una compleja red de redes controla la respuesta inmunológica y mantiene la homeostasis. La respuesta
inmunológica involucra distintos tipos celulares, moléculas y receptores que activan cascadas de señalización que decodifican la información del entorno. Las citocinas y quimiocinas producidas por los macrófagos en respuesta al patógeno
serán las señales que las células del endotelio y los leucocitos del torrente sanguíneo integran para coordinar su paso
al sito de infección. En un segundo tiempo, la interacción linfocito T-células presentadoras de antígeno activa cascadas
de señalización que promueven la proliferación de los linfocitos y la producción de nuevas citocinas. Al viajar por el
torrente sanguíneo, las citocinas llevan el mensaje a todo el cuerpo. Cuando interactúan con sus receptores en el cerebro, las citocinas activan vías de señalización específicas que el cerebro traduce; en respuesta, las neuronas producen
neurotransmisores que viajarán por las terminales nerviosas de las neuronas para ser liberadas en el tejido infectado. A
su vez, los neurotransmisores serán detectados por sus receptores presentes en las células inmunes y, dependiendo del
estatus de la infección, la información activará aún más la respuesta inmunitaria o la suprimirá para concluirla.
enfocada a entender los mecanismos de señalización
intra e intercelulares para identificar moléculas blanco
en vías de señalización clave de distintas patologías,
con miras a desarrollar estrategias terapéuticas específicas para tratar estas enfermedades.
A g rad e c i m ie ntos
Los autores agradecen los comentarios y discusiones con
los doctores Mario Ernesto Cruz-Muñoz y Roberto Espinosa Neira. El trabajo de nuestros laboratorios es apoyado por
3 4 c ie n c ia • abril-junio de 2015
fondos del Programa de Apoyo a Proyectos de Investigación
e Innovación Tecnológica de la Universidad Nacional Autónoma de México y del Consejo Nacional de Ciencia y
Tecnología.
G lo s ar io
Célula presentadora de antígeno: célula que exhibe en su
superficie fragmentos de péptidos extraños asociados a
las moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (mhc, por sus siglas en inglés) y moléculas acceso-
• Las intrincadas redes de la inmunidad
rias, todos necesarios para disparar las señales de activación de los linfocitos T.
Células dendríticas: prototipo de las células presentadoras de
antígeno.
Citocinas: proteínas producidas por múltiples tipos celulares;
al igual que las hormonas, funcionan como agentes de
comunicación entre células. Esta familia de proteínas
incluye las interleucinas y los interferones, así como las
quimiocinas.
Estallido respiratorio: término que se refiere a la producción
de grandes cantidades de especies reactivas de oxígeno,
las cuales participan en el proceso de degradación de los
patógenos internalizados.
Factor de transcripción: proteína que reconoce secuencias de
adn específicas en los promotores de los genes, regulando
su transcripción.
Fagosoma: vesícula intracelular que se forma durante el proceso de fagocitosis y que contiene al agente patógeno; al
fusionar su membrana con la de los lisosomas se promueve la digestión enzimática del material ingerido, facilitando la generación de péptidos que serán presentados
por las moléculas del mhc.
Interferones: se consideran como citocinas; los interferones α
y β son esencialmente antivirales y el interferón-γ activa
macrófagos y otros leucocitos.
Leucocitos: término para referirse al conjunto de células del
sistema inmunitario, incluyendo monocitos, macrófagos,
células polimorfo-nucleares, linfocitos T y B, células cebadas y células asesinas naturales.
Linfocitos: término genérico para referirse a los linfocitos T y B.
Quimiocinas: proteínas de pequeño peso molecular que estimulan el movimiento y la migración de los leucocitos de
la sangre hacia los tejidos.
Gustavo Pedraza-Alva es biólogo egresado de la Facultad de
Ciencias de la Universidad Nacional Autónoma de México (unam). Hizo
la maestría en el Instituto Weizman de Ciencias en Rehovot, Israel, y
el doctorado en la Universidad de Basilea, en Suiza. Realizó una estancia posdoctoral en la Universidad de Vermont, en Estados Unidos.
Es investigador en el Instituto de Biotecnología de la
unam
y miem-
bro del Sistema Nacional de Investigadores ( sni). Su trabajo se centra
en entender los mecanismos moleculares que regulan la comunicación entre el sistema inmunitario y el sistema nervioso central.
[email protected]
Álvaro Torres-Huerta es licenciado en Ciencias (especialidad en
bioquímica y biología molecular) y maestro en Ciencias, egresado
de la Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma del Estado de
Morelos. Actualmente es estudiante de doctorado y becario del
Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (Conacyt). Su proyecto
de investigación se enfoca en el estudio de las vías de señalización
intracelulares en macrófagos enfrentados a un patógeno intracelular.
[email protected]
Yvonne Rosenstein es bióloga egresada de la Facultad de Ciencias
de la
unam .
Obtuvo su doctorado en Inmunología en la Universidad
Pierre et Marie Curie (Paris VI) en París, Francia. Realizó una estancia
posdoctoral en la Universidad de Harvard, y fue investigadora asociada en el Dana-Farber Cancer Institute en Boston, Estados Unidos.
Actualmente es investigadora en el Instituto de Biotecnología de la
unam ,
miembro del
sni
y de la Academia Mexicana de Ciencias. Su
trabajo se centra en el estudio de los mecanismos de señalización
de las células linfoides y en la participación de los llamados pequeños
péptidos en la regulación de la respuesta inmunológica.
[email protected]
Le ctura s re c o m en d a d a s
Fukata, M., A. S. Vamadevan y M. T. Abreu (2009), “Toll-like
receptors (tlrs) and Nod-like receptors (nlrs) in inflammatory disorders”, Seminars in Immunology, 21:242-253.
Kaur, S. y L. C. Platanias (2013), “ifn-β-specific signaling
via a unique ifnar1 interaction”, Nature Immunology,
14:884-885.
Ransohoff, R. M. y M. A. Brown (2012), “Innate immunity
in the central nervous system”, Journal of Clinical Investigation, 122:1164-1171.
Rustagi, A. y M. Gale Jr. (2013), “Innate antiviral immune
signaling, viral evasion, and modulation by hiv-1”, Journal of Molecular Biology, 426:1129-1366.
Smith-Garvin, J. E., G. A. Koretzky y M. S. Jordan (2009),
“T cell activation”, Annual Review of Immunology,
27:591-619.
abril-junio de 2015
•
ciencia 35
Vianney Ortiz Navarrete
nnnnnnn
Vivir para contarlo.
La memoria del sistema inmune
3 6 c ie n c ia • abril-junio de 2015
La memoria inmunitaria es una f u n ció n d e la r e s p u e s t a i nmu n e a d q u i rid a q u e p e r mi t e r e c o no c e r d e m a n e r a
ráp i d a y e f i c i e nt e a lo s a nt í g e n o s d e p a t ó gen o s , c é lu la s t u m o r a le s , c é l u l a s o t e j i d o s d e l
p ro p i o i nd i v i d u o , o a c u a lq u i e r o t r o a n t í g e n o , c u a n do e l s i s t e ma i nmu ne lo s e n c u e n t r a p o r se g u n d a v e z o
en o c a s i o ne s s u b s e c u e nt e s . E s p o r l o t a n t o u n a p i e z a f u n d a me nt a l e n la r e s p u e s t a p r o t e c t o r a c o n t r a i n f e c c i o n e s, l a e l i m i n a c i ó n
de t u mo r e s y e n la e f i c a c i a d e l a s v a c u n a s q u e se a p l i c a n a l a p o b l a c i ó n .
T amb i é n p a r t i c i p a e n e v e nto s a d v e r so s c o m o l a s e n f e r m e d a d e s a u t o i n mu ne s y la s a le r g i a s .
E l p rim er en c u en t ro ,
un rec u erd o p a ra t o d a la vi da
a palabra “inmune” tiene su origen en la palabra latina immunis, que aludía a los
soldados exentos de sus obligaciones por servicios militares o pago de impuestos. Esta acepción hasta la fecha es vigente en lo que se refiere a la inmunidad
diplomática o bien a la inmunidad que poseen los senadores y diputados, aunque en nuestro país es conocida como “fuero” en lugar de inmunidad parlamentaria
como en otros países. De acuerdo con el Atlas Histórico de Inmunología, en 1879 se cita
por primera vez en la literatura médica inglesa el término “inmunidad” para referirse
a un estado libre de infección o resistencia a un veneno o algún contagio.
Cabe destacar que es posible encontrar referencias más antiguas que ya describen
la resistencia a las enfermedades. Por ejemplo, en su Historia de la guerra del Peloponeso, al describir la peste, Tucídides señala que los sobrevivientes a la enfermedad se encargaron de cuidar a los enfermos, ya que el mismo individuo nunca sufrió un ataque
dos veces, o por lo menos nunca fatalmente. De igual manera, el historiador Procopio
de Cesarea escribe que durante la plaga de Justiniano quienes se recuperaron de la
enfermedad no fueron objeto de un segundo ataque. Asimismo, según una leyenda,
L
abril-junio de 2015
•
ciencia 37
Inmunología
el rey Mitridates del Ponto se protegió contra envenenamientos ingiriendo pequeñas dosis de mitridato, una
mezcla de sustancias vegetales y animales que él mismo
inventó.
Entre los antecedentes mejor documentados de una
enfermedad contagiosa contra la que se adquiere protección luego de sufrirla una vez, se encuentra el trabajo realizado por el médico danés Peter Ludwin Panum
en las Islas Feroe. Entre abril y octubre de 1846 ahí
se presentó, después de 65 años, un brote de sarampión, mismo que fue cuidadosamente estudiado por Panum. Él concluyó lo siguiente: 1) la enfermedad, que
se manifiesta como una erupción cutánea, requiere de
un periodo de incubación de 14 días; 2) el sarampión
es muy contagioso durante el periodo de erupción o
florecimiento, pero no durante la convalecencia y descamación; 3) la enfermedad no se adquiere por emanaciones fétidas (como se creía en esa época), sino por
contagio de persona a persona, ya fuese por contacto o
bien por el uso de ropas o utensilios de los enfermos;
y 4) el sarampión no ataca dos veces a la misma persona. Panum pudo asegurar esto último porque encontró
a 98 individuos que habían padecido sarampión en un
brote en el año de 1781, de los cuales ninguno presentó la enfermedad en el brote de 1846. A partir de
los puntos anteriores, se pudo concluir que la primera
infección dio protección a los 98 individuos analizados
contra el siguiente brote.
En 1977 la Organización Mundial de la Salud firmó el Acta de Defunción de la Viruela, primera enfermedad infecciosa erradicada de la faz de la Tierra. Los
antecedentes de la enfermedad y la manera de protegerse contra ella se encuentran en antiguos textos
médicos chinos y en los cánones sacros del hinduismo. Los chinos empleaban las costras de las lesiones
de la viruela para pulverizarlas y posteriormente introducirlas en las fosas nasales de aquellos individuos a
los que se deseaba proteger. Por su parte, los hindúes
introdujeron la inoculación con hilos remojados en
pus de lesiones de viruela, los cuales introducían en
pequeñas incisiones de la piel de individuos sanos. Se
considera que fue Lady Mary Wortley Montagou quien
llevó a Inglaterra el procedimiento de inoculación
(proveniente del latín inoculare, que significa injertar)
después de haber vivido en Turquía de 1716 a 1718.
3 8 c ie n c ia • abril-junio de 2015
Este procedimiento se extendió rápidamente. También
se le conoció como variolización, del latín varus, que
significa grano, barro o espinilla.
Históricamente se considera a Edward Jenner como
uno de los fundadores de la inmunología debido a su
contribución al primer método confiable para conferir inmunidad contra la viruela. Como médico de Berkeley, en Gloucestershire, Jenner se enteró de algo que
habían observado habitantes de una comunidad rural
del sur de Inglaterra. Ellos comentaban que los ordeñadores de las vacas se contagiaban de una enfermedad
eruptiva de la piel de los bovinos (viruela del ganado)
y que esto los protegía contra la viruela. Para confirmarlo, en 1796 Jenner inoculó al niño James Phipps,
de 8 años de edad, con material tomado del brazo de
la ordeñadora Sarah Nelmes, quien sufría de viruela
del ganado. El niño tuvo una ligera infección que afectó su estado general, principalmente entre el séptimo
y noveno día después de la inoculación, pero al décimo
mostró una recuperación absoluta. Aproximadamente
mes y medio después, James Phipps fue inoculado en
ambos brazos con viruela y, tal como se esperaba, no
presentó la enfermedad. Pasados algunos meses, fue
inoculado nuevamente con viruela y no adquirió la
enfermedad. Jenner publicó de forma detallada este
exitoso caso de protección junto con otros 11, y para
1840 el procedimiento fue adoptado por el gobierno de
Inglaterra. Esta forma de vacunación se extendió por
toda Europa. Francisco Xavier de Balmis la introdujo
en las colonias españolas con una expedición que partió de la Coruña en 1803 y cuya misión era vacunar a
la población de las Islas Canarias, Colombia, Ecuador,
Perú y México, además de Filipinas, Macao y Cantón,
en lo que puede considerarse la primera campaña de
vacunación masiva e internacional.
Los hallazgos de Louis Pasteur, otro de los fundadores de la inmunología, reforzaron y ampliaron el
empleo de la vacunación. De hecho fue Pasteur quien
dio el nombre de “vacuna” al material utilizado para
inducir protección contra enfermedades infecciosas,
en honor a los descubrimientos de Edward Jenner. Su
trabajo sobre la atenuación de las bacterias permitió
obtener vacunas a base de microorganismos que sólo
causan síntomas leves, pero que son capaces de inducir
un estado de protección. Con bacterias atenuadas lo-
• Vivir para contarlo. La memoria del sistema inmune
gró proteger a pollos contra el cólera aviar, así como a
bovinos contra el ántrax. El legado más significativo de
Pasteur para la medicina humana fue la vacuna contra
la rabia. Para ello utilizó la médula espinal de conejos
previamente infectados con el virus y vacunó con ese
material a perros. De esta manera logró establecer que
la protección contra la rabia requería de 14 inyecciones; la primera persona que vacunó fue el niño Joseph
Meister, quien había sido mordido por un perro rabioso
y gracias al procedimiento de Pasteur no desarrolló la
enfermedad.
La memoria inmunitaria es una función del
sistema inmune que se ejerce cuando el
organismo de un individuo con experiencia
inmunitaria, es decir, que ya conocía al
antígeno, reencuentra al mismo antígeno.
De q u é man era t e rec u erd o
Como se puso de manifiesto en los antecedentes
históricos, la memoria inmunitaria es una función del
sistema inmune que se ejerce cuando el organismo
de un individuo con experiencia inmunitaria, es decir, que ya conocía al antígeno, reencuentra al mismo
antígeno. Este reencuentro puede deberse a una infección, una vacunación o, en el caso de las alergias, a la
exposición al alérgeno, como puede ser polvo, pelos de
animales y el polen de las flores, entre otros.
De acuerdo con lo descrito en otros artículos de
este número de Ciencia, las células protagonistas de la
respuesta inmune adquirida son los linfocitos B y los
linfocitos T, y las poblaciones de ambas participan en
el establecimiento de un estado de inmunidad. Dependiendo del tipo de antígeno, una de las dos poblaciones desempeña un papel preponderante. A través
de la producción de anticuerpos, los linfocitos B son
más importantes en el caso de antígenos que ingresan
por mucosas y que pueden tener acceso al torrente
sanguíneo (como virus y alérgenos), mientras que los
linfocitos T se requieren en la inmunidad contra microorganismos intracelulares (por ejemplo Salmonella
y micobacterias).
Los linfocitos B y los linfocitos T, denominados naive o “vírgenes”, tienen un primer encuentro con un
antígeno dando como resultado lo que se conoce como
respuesta primaria, ya que nunca se habían encontrado
con ese antígeno. Como consecuencia de ese encuentro, los linfocitos entran en un estado de activación
que conlleva expansión clonal (proliferación celular que
permite el incremento del número de linfocitos). Este
abril-junio de 2015
•
ciencia 39
Inmunología
incremento del número de linfocitos genera dos tipos
de subpoblaciones. La primera es mayoritaria y de vida
corta, y lleva a cabo sus funciones en forma inmediata
(células efectoras); los linfocitos B se convierten en células plasmáticas productoras de anticuerpos, mientras
que los linfocitos T producen citocinas (T cd4) o ejercen su función citotóxica (T cd8). La otra es una subpoblación pequeña que tiene larga vida y se compone
de los linfocitos de memoria, los cuales van a garantizar
una rápida y potente respuesta inmune al reencuentro con el antígeno, conocida también como respuesta
secundaria.
La subpoblación de memoria en los linfocitos B tiene dos tipos de células: las células plasmáticas de larga
vida (llpc, por sus siglas en inglés) y las células B de
memoria (BMEM). Las primeras constantemente secretan anticuerpos, por lo que se les puede considerar
como memoria activa. Estas células se generan en el
bazo, dentro de unas estructuras conocidas como centros germinales; desde ahí migran por el torrente sanguíneo hasta la medula ósea, donde van a residir por
largos periodos e incluso pueden vivir indefinidamente. Las BMEM constituyen la memoria quiescente, es decir, permanecen en reposo y sólo proliferan hasta que
reencuentran al antígeno. Entonces generan nuevas
BMEM: células plasmáticas de vida corta y de vida larga.
Los linfocitos T de memoria a su vez se clasifican
en dos poblaciones. Una reside principalmente en los
ganglios linfoides –bazo y medula ósea–, donde sus células se van a expandir clonalmente cuando reencuentren al antígeno; a éstas se les denomina células T de
memoria central (TCM). La otra población se distribuye
por toda la sangre periférica hacia todos los tejidos del
4 0 c ie n c ia • abril-junio de 2015
organismo, donde al reencontrar un antígeno ejercerá
inmediatamente sus funciones, por lo que sus células se
conocen como células T de memoria efectora (TEM).
Se ha identificado una tercera población que permanece por largo tiempo en el cerebro, la piel, los pulmones
y el intestino; sus células se llaman células de memoria
residentes de tejido (TRM).
Cómo se conser va l a memor i a
Existen por lo menos cuatro modelos para explicar
cómo se mantendría la memoria de las BMEM a lo largo
de la vida:
1.
2.
3.
En el modelo dependiente de antígeno las reinfecciones, reinmunizaciones o bien infecciones persistentes mantienen la presencia del antígeno y, por
consiguiente, la memoria inmunitaria.
En la estimulación intermitente por antígenos de
reactividad cruzada, debido a que la especificidad
de los linfocitos no es absoluta, estos últimos podrían reconocer antígenos que se encuentran dentro del individuo y estos antígenos proporcionarían
la estimulación intermitente de células BMEM. Entre los antígenos que ejercerían dicha función estarían los provenientes de alimentos y de patógenos
no relacionados e incluso antígenos propios (derivados de las proteínas de la misma persona).
Para la activación por mecanismos alternos a los
antígenos, las BMEM podrían ser estimuladas a través de moléculas presentes en su superficie, como
los receptores tipo Toll. Estos receptores reconocen
moléculas de microorganismos o bien moléculas
• Vivir para contarlo. La memoria del sistema inmune
4.
propias, y proporcionan las señales necesarias para
mantener a las BMEM.
La homeostasis programada de sostenimiento involucra la participación paracrina de citocinas y factores aún no identificados que mantienen bajos los
niveles de proliferación de las BMEM.
Por otro lado, hallazgos en ratones indican que las células plasmáticas de larga vida o llpc pueden sobrevivir en la medula ósea de estos animales durante toda
su vida (entre año y medio y dos años). En el caso de
humanos los datos son escasos, pero considerando que
los anticuerpos contra ciertos virus persisten, podemos
suponer que, haciendo referencia a su nombre, las llpc
también sobreviven en la medula ósea por muchos
años o a lo largo de la vida, según el tipo de antígenos
que les dieron origen.
La memoria de los linfocitos T se mantiene mediante la homeostasis programada de sostenimiento.
En ella participan las citocinas il-7 e il-15, así como la
estimulación por antígenos de reactividad cruzada. De
esta manera, los TCM y los TEM reciben estímulos que
los mantienen dividiéndose a un ritmo lento. A esta
multiplicación celular se le conoce como proliferación
homeostática. A diferencia de la expansión clonal que
evocan los antígenos, en la proliferación homeostática
no se observa un incremento importante en el número
de células, tampoco muerte posactivación. Al contrario, los estímulos brindan las señales que mantienen
vivas a las células de memoria en la sangre periférica
y en órganos linfoides secundarios como la red de ganglios linfáticos y el bazo.
Con cl u siones
Como se comentó a lo largo de este texto, la memoria inmunitaria es la mejor preparación que puede
tener nuestro organismo para combatir a los microorganismos cuando los reencuentra. Las células de memoria permiten una respuesta inmune rápida que conduce a la eliminación de los patógenos y es la base de
la eficacia de las vacunas que actualmente se aplican
a la población. El conocimiento cada vez más detallado
de la memoria inmunitaria nos ha permitido identificar a sus poblaciones celulares, así como los factores
involucrados en su generación y sostenimiento a lo
largo de la vida. Sin embargo, es poco lo que conocemos sobre cómo evitar la memoria inmunitaria cuando
se trata de padecimientos en los que el sistema inmune en vez de proteger causa daño, como las alergias y
las enfermedades autoinmunes. Este aspecto es uno
de los más importantes que se deben seguir investigando, al igual que la forma en que la función de la
memoria inmunitaria es afectada por la pérdida de funciones de algunos órganos durante el envejecimiento,
por la obesidad o por enfermedades crónicas como la
diabetes.
Vianney Ortiz Navarrete es químico farmacéutico biólogo
egresado de la Facultad de Ciencias Químicas de la Universidad Veracruzana. Obtuvo su maestría y doctorado en la Escuela Nacional
de Ciencias Biológicas del Instituto Politécnico Nacional. Hizo una
estancia posdoctoral en el Centro Alemán de Investigaciones Oncológicas en Heidelberg, Alemania. Es Investigador Titular del Departamento de Biomedicina Molecular del Centro de Investigaciones
y de Estudios Avanzados, y miembro de la Academia Mexicana de
Ciencias y del Sistema Nacional de Investigadores.
[email protected]
Lectur as r ecomendadas
Crotty, S., S. M. Kaech y S. P. Schoenberger (2013), “Immunologic Memory”, en William E. Paul (editor),
Fundamental Immunology, 7a. ed., eua, Wolters Kluwe/
Lippincott Williams & Wilkins.
Cruse, J. M. y R. E. Lewis (2005), “Origins of immunity in
antiquity”, en Robert E. Lewis (editor), Historical Atlas
of Immunology, Reino Unido, Taylor & Francis.
Zanetti, M. (2013), “Immunological Memory”, Encyclopedia of Life Sciences, Wiley Online Library, Chichester,
John Wiley & Sons.
abril-junio de 2015
•
c iencia 41
Leopoldo Santos Argumedo
nnnnnnn
¿Qué ocurre cuando el
sistema inmune no funciona
adecuadamente?
La alergia es la respuesta, usualmente exagerada o diferente, contra sustancias que normalmente son inocuas. La autoinmunidad se refiere al daño
que el sistema inmunitario causa a las células y a los tejidos propios. En
ambos grupos de padecimientos la respuesta inmunitaria tiene un papel
central. Los mecanismos que desencadenan dichas enfermedades se comprenden poco, por lo que no se cuenta todavía con terapias específicas y
eficaces para combatirlas. Del producto de los trabajos de investigación
han surgido nuevas propuestas terapéuticas que seguramente mejorarán
el panorama, a veces un tanto desalentador, para hacer frente a estos padecimientos crónicos. Quizá en algunos años podamos contar con medicamentos que realmente curen la enfermedad, en lugar de tratamientos
orientados a combatir los síntomas.
4 2 c ie n c ia • abril-junio de 2015
• ¿Qué ocurre cuando el sistema inmune no funciona adecuadamente?
D
esde que se empezó a estudiar el sistema inmune, siempre se ha visto como un sistema
encargado de defendernos de los gérmenes.
Sin embargo, ya en el inicio del estudio de
los mecanismos de respuesta surgieron evidencias de
que los mismos elementos que nos protegen, bajo ciertas circunstancias también pueden causar daño. Así,
la inmunidad también tiene “su lado oscuro”, que está
representado por las enfermedades alérgicas y la autoinmunidad.
E nfe rme dad es a lérg ic a s
El término “alergia” proviene del griego állos, otro,
y érgon, obra, reacción; su etimología nos indica que
se refiere a una sobrerreacción del sistema inmunitario
ante un agente extraño. Al tratarse de una reacción
exacerbada, también se le ha llamado hipersensibilidad. Pero como no siempre se trata de respuestas excesivas, podemos decir que la alergia es más bien una manera distinta de responder a un estímulo determinado.
Aunque existen diversas formas de hipersensibilidad,
aquí nos vamos a referir a una en particular que es más
acorde con el uso que el común de las personas dan al
término “alergia”.
El fenómeno de la inmunidad se basa en la extraordinaria capacidad que tiene el sistema inmunitario
para distinguir lo que es propio de lo que es no propio;
es decir, lo extraño o ajeno. Por ejemplo, mis tejidos,
mis células y las moléculas que los conforman son propios; todo lo que no esté incluido en ese universo es no
propio. Los gérmenes, patógenos o no, son extraños, al
igual que las moléculas de otros organismos, e incluso
las de organismos de mi misma especie. Las moléculas
de las cuales me alimento, ya sean de origen vegetal o
animal, son extrañas. Por lo tanto, es natural que todas las moléculas que me son extrañas, o no propias,
puedan generar una respuesta inmunitaria. Los individuos que tengan un sistema inmunitario competente
pueden responder produciendo anticuerpos contra las
sustancias extrañas enumeradas; sin embargo, como
respuesta a los mismos estímulos, una fracción de esas
personas también producirán anticuerpos de una clase
diferente. Quienes no padecen alergia responderán con
anticuerpos de las clases IgM, IgG e IgA (este último
muy abundante en las secreciones). En contraste, las
personas alérgicas van a responder con la producción
de anticuerpos de la clase IgE.
Los IgE constituyen un grupo de proteínas que en
circunstancias normales son muy escasas en la sangre,
pero su concentración puede elevarse en todos los individuos sanos cuando son infestados por parásitos,
particularmente gusanos planos o redondos como Taenia solium (solitaria) o Ascaris lumbricoides (lombrices).
En esos casos, los IgE desempeñan un papel protector
pues ayudan a inducir inflamación en los sitios en los
abril-junio de 2015
•
c iencia 43
Inmunología
IgM
IgD
Linfocito B
CD40
CD40L
Pérpido
alérgeno
Pérpido
alérgeno
Alérgenos
APC
IgE
Cambio
de clase
T
IL-4
IL-13
Célula
cebada
IgE
MHC
Pérpido
alérgeno
Desgranulación
■■
Figura 1.
que se alojan dichos parásitos y contribuyen a su expulsión. Otros estímulos extraños pueden inducir en
las personas alérgicas la producción de anticuerpos
de la clase IgE. Ejemplos de esos estímulos son: la materia fecal de un tipo particular de ácaros que habita en
nuestros colchones; las esporas de algunos hongos que
se desarrollan en las áreas húmedas, poco iluminadas y
poco ventiladas de nuestras casas; algunos alimentos,
como los cacahuates y el huevo; ciertos productos de
origen marino; y las esporas de muchos tipos de plantas, entre muchos otros. Es importante hacer notar que
en muchos casos tales antígenos, a los que en adelante
llamaremos alérgenos, son inocuos y no representan un
riesgo para las personas que no son alérgicas.
La proteína IgE tiene la propiedad de unirse fuertemente a la membrana plasmática de un tipo muy particular de células, las células cebadas. También llamadas mastocitos (anglicismo que proviene del término
mast cells), las cebadas son células que se originan en
la médula ósea de los individuos y se distribuyen a los
tejidos a través de la sangre. Estas células son particularmente abundantes en las mucosas respiratoria y
digestiva. Otro tipo de células a las que también puede
unirse la IgE con gran eficiencia son los basófilos. Tanto las células cebadas como los basófilos contienen una
gran cantidad de gránulos ricos en histamina y otras
4 4 c ie n c ia • abril-junio de 2015
sustancias que inducen inflamación. De esta forma, la
respuesta inmunitaria de las personas alérgicas contra
esos alérgenos es producir anticuerpos de clase IgE. Estos anticuerpos se unen y “decoran” la superficie tanto
de las células cebadas, como de los basófilos. Cuando
los alérgenos entran nuevamente al organismo se acoplan a la proteína IgE que ya está unida a la superficie
de las células cebadas y de los basófilos; esto dispara en
unos cuantos minutos la descarga del contenido de los
gránulos de dichas células, un proceso conocido como
desgranulación. La histamina y otras sustancias van a
ejercer su acción iniciando un proceso de inflamación
local (cuando el estímulo ocurre en las mucosas) o sistémico (si el alérgeno alcanza el torrente circulatorio,
por la desgranulación de los basófilos).
La histamina es una sustancia que se produce por
descarboxilación (eliminación de un grupo carboxilo)
del aminoácido histidina. Actúa sobre las células del
músculo liso de los bronquios y del intestino; en las
primeras provoca que disminuya su diámetro y con ello
el flujo de aire (broncoconstricción), y en las segundas
hace que aumenten los movimientos peristálticos (lo
que contribuye a la expulsión de los gusanos). También ejerce su acción sobre las células del endotelio
de los vasos sanguíneos provocando su dilatación y por
lo tanto el aumento de la permeabilidad, lo que a su
• ¿Qué ocurre cuando el sistema inmune no funciona adecuadamente?
vez permite la llegada de un mayor flujo sanguíneo a
la zona afectada y la salida de líquido y glóbulos blancos del torrente circulatorio hacia los tejidos afectados, produciendo hinchazón o edema. En conjunto,
esto conduce a una típica respuesta inflamatoria con
las características de enrojecimiento, calor, hinchazón,
comezón, etcétera, en las zonas afectadas.
De forma muy esquemática podemos decir entonces
que las personas que producen anticuerpos de la clase IgE en respuesta a los alérgenos, al ser nuevamente
expuestas a los mismos tendrán una reacción alérgica.
Esto, que es una verdad de Perogrullo (tan evidente
que resulta trivial), puede originar problemas con alérgenos que son distribuidos vía aérea como los pólenes,
las esporas o la materia fecal de los ácaros (Dermatophagoides sp.), que van desde reacciones relativamente
leves (aunque muy molestas) como la rinitis alérgica,
hasta fenómenos mucho más graves como el asma, que
llegan a poner en riesgo la vida. Cuando los alérgenos
tienen contacto con la piel pueden inducir dermatitis alérgica (caracterizada por inflamación, piel seca,
formación de ampollas, comezón, etc.); si alcanzan el
torrente circulatorio pueden causar un choque anafiláctico, como a veces sucede con algunos medicamentos (por ejemplo, la penicilina). El choque anafiláctico
es una reacción alérgica muy grave cuyas manifestaciones se dan en todo el organismo, pero el tracto respiratorio es el más afectado: hay dificultad para respirar, lo
que puede llevar a la muerte si la persona no es atendida de inmediato. Entre los alérgenos comunes que
afectan a la población susceptible están los venenos de
insectos, particularmente el de abeja, por lo que este
tipo de emergencias se presentan con mayor frecuencia en los meses cálidos, durante la polinización que
realizan estos insectos. Es por ello que se recomienda
extremar precauciones con esa población.
Cabe preguntarse por qué algunas personas desarrollan alergia y otras no. La respuesta no es nada sencilla
y quizá lo más honesto sería decir que no lo sabemos.
Existen evidencias claras del origen genético de algunas alergias; esto es, los padres alérgicos tienen hijos
alérgicos. Sin embargo, no se ha encontrado ningún
gen que por sí solo condicione la alergia. La penetrancia de los genes que se han relacionado con alergias
(proporción de individuos alérgicos con respecto al
número de portadores de dichos genes) es reducida
o incompleta. Es decir, hay individuos que tienen un
gen de susceptibilidad pero no presentan la enfermedad. Asimismo, los datos epidemiológicos de las últimas décadas han mostrado que el número de pacientes
que sufren de alergias se ha incrementado de manera
muy significativa. Las explicaciones para dicho incremento también son muy variadas y ninguna de ellas,
por sí sola, explica completamente el fenómeno. Entre
las más mencionadas están una mayor exposición a la
contaminación; la mejoría en las condiciones de higiene (que si bien ha disminuido la frecuencia de muchas
enfermedades infecciosas no letales, podría incrementar la susceptibilidad al desarrollo de alergias); cambios
en la dieta, etcétera. Para complicar más el panorama,
no todos los individuos alérgicos presentan niveles más
altos de la proteína IgE, ni el mero incremento de ésta
predispone necesariamente a la alergia, como ocurre
con las personas infestadas por gusanos parásitos.
Del entendimiento de esta patología se podrían derivar algunas recomendaciones muy generales para los
pacientes alérgicos, que obviamente deben ser supervisadas por profesionales de la salud para que su implementación sea certera. La primera sería evitar, siempre
que sea posible, la exposición de la persona susceptible
a los alérgenos. Una vez establecida la alergia, es necesario usar medicamentos para prevenir que la IgE se una
a las células cebadas y a los basófilos, también medicamentos que interfieran con la desgranulación de estas
células y medicamentos que bloqueen los efectos de las
sustancias activas de los gránulos de las mismas células
(los antihistamínicos son los que más se utilizan). Es
importante enfatizar que ninguna de estas estrategias
terapéuticas cura la enfermedad, sólo previenen la aparición de los síntomas o disminuyen su intensidad; por
ello el control ambiental para reducir o eliminar la exposición a los alérgenos seguirá siendo prioritario.
T abl a 1 . A lgunos ejemp los d e reacciones alérgicas me dida s
p or la IgE
Generalizadas
Anafilaxia
Respiratorias
Rinitis, conjuntivitis, asma
Cutáneas
Dermatitis tópica, urticaria, angio edema
Gastrointestinales
Diarrea, náuseas, vómito, dolor abdominal
abril-junio de 2015
•
ciencia 45
Inmunología
E nfe rme d a d es a u t o in m u n es
Hablamos de una enfermedad autoinmune cuando el sistema inmunitario ataca a sus propias células
o a sus propias moléculas. Como ya se mencionó, en
circunstancias normales el sistema inmunitario se encarga de atacar a todas las moléculas que son extrañas
al organismo, sin tocar las propias. Para entender cómo
se origina el proceso de un padecimiento autoinmune
primero necesitamos saber cómo el sistema inmunitario logra discriminar entre lo propio y lo extraño, para
luego analizar por qué, bajo ciertas circunstancias, puede atacar lo propio.
Las células del sistema inmunitario se originan en
los órganos linfoides primarios (médula ósea y timo).
En la médula ósea se generan los linfocitos B, que son
los precursores de las células productoras de anticuerpos, mientras que en el timo se originan los linfocitos
T, que producen citocinas y pueden eliminar células
infectadas con patógenos intracelulares. Tanto los linfocitos B como los T tienen una gran diversidad de
receptores que les permiten reconocer y reaccionar
contra millones de antígenos (un linfocito para cada
antígeno). La gran diversidad de receptores se origina
por recombinación genética, un proceso de “edición”
del material genético para generar un receptor específico. Este proceso es aleatorio, lo que significa que algu-
Genes
Enfermedad
autoinmune
T
B
DC
Regulación
inmunológica
■■
Figura 2.
4 6 c ie n c ia • abril-junio de 2015
Medio
ambiente
nas de las células que se están originando en la médula
ósea y el timo pueden reconocer y reaccionar contra
moléculas propias. La maduración lleva implícita una
selección muy rigurosa para permitir que las células
que reconocen antígenos extraños puedan completar
esa etapa, mientras que las células que reconocen antígenos propios se descartan; éstas últimas se denominan autorreactivas. De esta forma, en general, todas las
células autorreactivas se suprimen, lo que implica su
eliminación física o funcional; en este último caso las
células no se eliminan, pero no se permite su activación, quedan en un estado que se denomina anergia,
término que significa “incapacidad de responder”. Al
proceso de selección negativa de las células inmaduras se le conoce como tolerancia central, es decir, que
al no haber células que reconozcan nuestros propios
antígenos, nos volvemos tolerantes a nuestras propias moléculas.
No obstante lo riguroso del proceso de selección,
no es perfecto y algunas células autorreactivas logran
escapar de este control y completar su maduración; por
lo tanto, se requiere de mecanismos que supriman su
actividad. Los mecanismos para controlar a estas células maduras son muy diversos; al proceso se le conoce
como “tolerancia periférica”, ya que ocurre fuera de
los órganos linfoides primarios y para distinguirlo de la
tolerancia central. Los mecanismos de tolerancia periférica pueden actuar en diversas etapas del proceso de
activación y varios de ellos participan de forma conjunta con el fin de conseguir un control más eficiente
de las células autorreactivas, que son potencialmente peligrosas. Cuando se activa alguna de estas células
que reconocen antígenos propios decimos que hubo ruptura de la tolerancia y, en consecuencia, autoinmunidad.
Para completar exitosamente su activación los linfocitos maduros requieren de una serie de señales, ya
que el reconocimiento del antígeno es insuficiente. Por
ejemplo, para activar a los linfocitos B se requiere que
el antígeno forme puentes con varios receptores para él
mismo, entrecruzándolos; entre más receptores hayan
sido entrecruzados, más eficiente será la activación
de las células B y menos dependiente de la ayuda de los
linfocitos T cooperadores. No obstante, en la naturaleza son pocos los antígenos que tienen esta propiedad,
por lo tanto para la mayoría de los antígenos se necesita
• ¿Qué ocurre cuando el sistema inmune no funciona adecuadamente?
de la ayuda de las células T cooperadoras. Si un linfocito B es estimulado por alguno de estos antígenos con
baja eficiencia para formar puentes con varios receptores y no recibe la ayuda de un linfocito T cooperador,
no completará su ciclo de activación. No sólo eso, esta
célula puede quedar anérgica y más adelante no podrá
ser estimulada. Así, un mecanismo de control periférico es la falta de cooperación para completar el ciclo de
activación. Aun cuando existan células B autorreactivas, si no hay células T cooperadoras que reconozcan al
mismo antígeno no se completará la activación.
A diferencia de los linfocitos B, las células T no
pueden reconocer a los antígenos en su forma nativa,
éstos tienen que ser parcialmente degradados para originar los fragmentos que serán colocados sobre la superficie de las moléculas de histocompatibilidad. A la
degradación parcial y la colocación de los pedazos de
antígeno sobre las moléculas de histocompatibilidad se
les conoce como procesamiento y presentación del antígeno, respectivamente. Ambos procesos los llevan a
cabo un tipo particular de células, las llamadas células
presentadoras de antígeno. Prácticamente cualquier
célula que exprese moléculas de histocompatibilidad
sobre su membrana podría presentar antígeno. Empero, sólo las células presentadoras de antígeno “profesionales” pueden iniciar el proceso de activación de un
linfocito T naive (células que nunca han tenido contacto con el antígeno). La diferencia radica en que las
células presentadoras “profesionales” proporcionan una
serie de señales de coestimulación para la adecuada activación del linfocito T. En concordancia con lo que
ocurre con los linfocitos B, las células T que reconocen
moléculas propias en ausencia de señales de coestimu-
T abl a 2. Ejemp los d e algunas enfermed ad es aut oin mu n e s
humanas
Enfermedad
Tejido u órgano afectado
Anemia hemolítica
Eritrocitos
Artritis reumatoide
Tejido conjuntivo
Diabetes tipo I
Células beta del páncreas
Enfermeda de Addison
Glándulas adrenales
Enfermedad de Graves
Tiroides
Esclerosis múltiple
Cerebro y médula espinal
Escleroderma
Corazón, pulmón, riñón, intestino
Lupus eritematoso sistémico
Plaquetas y varios tejidos
Miastenia gravis
Sinapsis nervio-muscular
Psoriasis
Piel
Tiroiditis de Hashimoto
Tiroides
lación no completan su ciclo de activación y pueden
quedar anérgicas e incluso ser eliminadas. Aquí conviene mencionar que las células presentadoras de antígeno
“profesionales” están constituidas predominantemente
por macrófagos, células dendríticas y linfocitos B activados. Aun cuando se han descrito otros tipos celulares
con capacidad de contener el antígeno, la presentación
más eficiente, y quizá la más significativa biológicamente hablando, es la ejercida por esos tres tipos celulares.
No todo está perdido cuando las células autorreactivas logran activarse. Existe un grupo particular de
células conocidas como células reguladoras, cuya función, como su nombre lo indica, es regular o suprimir
la actividad de las células activadas. Esta supresión
puede ser “persuasiva”, mediante la secreción de proteínas solubles (citocinas) que disminuyen la actividad
autorreactiva de las células, pero si la situación lo amerita puede llegar hasta la eliminación física. Las células supresoras mejor caracterizadas son las del linaje
T y se denominan células T reguladoras. Estas células
pueden originarse en el timo durante el desarrollo o
bien en la periferia, a partir de células maduras estimuladas. Sea cual fuere su origen, estas células tienen
la capacidad de secretar citocinas reguladoras como el
factor de crecimiento transformante y la interleucina 10. Además, pueden expresar sobre su membrana
moléculas que interaccionan directamente con las células autorreactivas, “convenciéndolas” de que cesen
su función. También pueden hacer que las células pre-
abril-junio de 2015
•
c iencia 47
Inmunología
sentadoras de antígeno dejen de presentarlo. En una
acción desesperada, pueden reprimir la acción de las
células autorreactivas, eliminándolas; esto lo logran a
través de moléculas que, por medio del factor de necrosis tumoral o del ligando de Fas, inducen el suicidio de
esas células en un proceso conocido como apoptosis (la
célula autorreactiva muere sin causar un daño significativo a las células de su entorno). Existen otros tipos
celulares con funciones parecidas a las de las células T
reguladoras, entre ellos los linfocitos B reguladores, las
células dendríticas, las células NK y los macrófagos reguladores. Aunque su existencia y funciones están bien
establecidas, su papel en el control de las enfermedades
autoinmunes todavía es controversial. De la importancia de las células T reguladoras han dado cuenta algunos defectos genéticos, donde la disminución de la
actividad de estas células tiene como consecuencia el
desarrollo de diversas enfermedades autoinmunes.
Con todos estos controles, ¿cómo es posible que
exista la autoinmunidad y por lo tanto las enfermedades autoinmunes? Como se mencionó anteriormente,
el proceso de selección, a pesar de ser muy riguroso,
no es infalible. Todas las personas sanas tienen células
maduras autorreactivas en circulación. Estas células no
se activan por las razones descritas en los párrafos previos; sin embargo, pueden ser activadas en circunstancias excepcionales. Al igual que en la alergia, los mecanismos precisos que disparan la autoinmunidad no
se conocen, pero hay evidencias muy bien sustentadas
de que la autoinmunidad puede dispararse por defectos
genéticos. Existen grupos de genes que han sido vinculados con ciertas enfermedades autoinmunes; afortunadamente, también en este caso, la penetrancia es
incompleta y el ser portador de cierto gen no implica
que necesariamente se desarrollará una enfermedad
autoinmune. Aquí los factores ambientales desempeñan un papel importante y muy particularmente algunas enfermedades infecciosas (sobre todo las de tipo
crónico) están claramente asociadas con el desarrollo
de ciertos padecimientos autoinmunes. Esta asociación
se puede explicar por el hecho de que durante el proceso inflamatorio las células presentadoras de antígeno
manifiestan una mayor capacidad para presentar antígenos (tanto extraños como propios) y, gracias al incremento de sus moléculas de coestimulación, pueden
4 8 c ie n c ia • abril-junio de 2015
activar linfocitos autorreactivos. Así, la inflamación
proporciona un mayor número de células presentadoras que manifiestan el antígeno con mayor eficiencia.
Pero si la inflamación es crónica, se incrementan las
posibilidades de activar “por accidente” células autorreactivas. Además, algunos microorganismos van más
allá y presentan antígenos muy parecidos a moléculas
propias; de esta manera, al iniciarse la respuesta en
contra de estos agentes infecciosos, parte de la respuesta atacará de forma cruzada células y moléculas propias
(fenómeno conocido como mimetismo molecular).
Las hormonas parecen desempeñar un papel central
en el desarrollo de ciertas enfermedades autoinmunes,
ya que algunas de ellas se presentan predominantemente en la población femenina. Además del papel
de las hormonas, el género va implícito en esta mayor
susceptibilidad, ya que varias moléculas implicadas en
el desarrollo de enfermedades autoinmunes están codificadas en el cromosoma X.
Existe un gran número de enfermedades autoinmunes y éstas pueden desarrollarse en cualquier parte del
organismo. Algunas están restringidas a ciertos órganos y tejidos, mientras que otras se pueden presentar de
forma generalizada. En la autoinmunidad restringida a
un órgano o tejido podemos mencionar, por ejemplo,
las enfermedades de la tiroides, como la de Graves
y la de Hashimoto. En el primer caso se presenta una
estimulación con producción excesiva de la hormona tiroidea, mientras que en el segundo lo que hay es
una disminución. Ambas enfermedades son de naturaleza autoinmune pero, como se puede intuir, sus mecanismos son muy diferentes a pesar de estar implicado
el mismo órgano. Otra enfermedad autoinmune muy
común es la artritis reumatoide, en donde las células
y las moléculas de la inmunidad atacan las articulaciones, induciendo en ellas una inflamación crónica y
daño irreparable. Un ejemplo más es la esclerosis múltiple, donde el blanco de la respuesta son las células
del cerebro y la médula espinal. Esta afección impide
una adecuada comunicación con el sistema músculoesquelético, provocando una inmovilización progresiva que puede llevar a la invalidez. En ninguno de estos
ejemplos hay una etiología claramente implícita, aunque en algunos existen evidencias de un componente
infeccioso. El ejemplo más común de la autoinmuni-
• ¿Qué ocurre cuando el sistema inmune no funciona adecuadamente?
dad sistémica, en la cual diversos órganos y tejidos se
ven afectados, es el lupus eritematoso sistémico: daña
la piel, los vasos sanguíneos, los riñones, las articulaciones, etcétera. Esta enfermedad se presenta con mayor frecuencia en las mujeres, en una proporción aproximada de nueve mujeres por cada hombre.
El tratamiento de las enfermedades autoinmunes
es muy complejo, entre otras razones porque hay una
gran variedad de ellas y por nuestra ignorancia de los
mecanismos que disparan y mantienen la actividad de
las células autorreactivas. Los tratamientos no atacan la
causa del padecimiento, son usualmente sintomáticos e
incluyen fármacos para disminuir la inflamación, mitigar el dolor y retrasar el daño. Puesto que el origen de la
patología es la autorrespuesta de las células del sistema
inmunitario, los tratamientos específicos se orientan a
suprimir este sistema mediante fármacos inmunosupresores. El problema es que en general dichos tratamientos abaten toda la respuesta inmunitaria, haciendo que
en los pacientes inmunosuprimidos aumente de manera muy significativa la susceptibilidad a las infecciones,
aun aquellas que en personas sanas podrían ser controladas fácilmente (como las causadas por los gérmenes oportunistas). En la última década han aparecido
tratamientos que disminuyen de forma más selectiva
algunos componentes de la inmunidad, atacando sólo
a un tipo de células (ya sea linfocitos B o T), neutralizando ciertas citocinas (por ejemplo, el factor de necrosis tumoral) o interfiriendo con la acción de ciertas
moléculas (como cd28 y ctla-4); sin embargo, todavía
falta mucho camino por recorrer antes de contar con
tratamientos que supriman la autorrespuesta, dejando
intacta la inmunidad contra antígenos extraños.
Concl u siones
Alguien ha dicho que la alergia y la autoinmunidad son el precio que debemos pagar por tener un sistema inmunitario tan eficiente. Personalmente creo que
nos falta información para poder entender, en un contexto evolutivo, el porqué de estas enfermedades. En el
caso de la alergia se ha especulado que en realidad este
tipo de respuesta podría estar implicada en la protección contra venenos de muchos organismos, llámense
insectos, plantas, reptiles, etcétera. Existen evidencias
de que la IgE y las células que expresan receptores de
alta afinidad para esos anticuerpos son esenciales en el
desarrollo de respuestas protectoras contra algunos de
estos venenos. El papel de la IgE y de las células cebadas es indiscutible en el caso de la protección contra
la infestación por gusanos parásitos. Seguramente surgirán más datos en relación con el papel benéfico que
pueden tener dichas respuestas. En el caso de la autoinmunidad, los autoanticuerpos parecen ser importantes
en el reconocimiento y eliminación de células senescentes (envejecidas). De esta manera, el tener células
autorreactivas no sólo no sería perjudicial, sino quizá
hasta necesario para muchos eventos biológicos. Para
recapitular, podríamos parafrasear el aforismo griego
del oráculo de Delfos, “conócete a ti mismo”, en un
contexto inmunitario: “conoce tus propios antígenos”.
Leopoldo Santos Argumedo es químico bacteriólogo parasitólogo por la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas ( encb ) del Instituto Politécnico Nacional. Tiene maestría y doctorado en inmunología por la encb . Realizó estancias posdoctorales en el Departamento
de Inmunología del National Institute for Medical Research, Londres, Reino Unido, y en el Departamento de Inmunología del
dnax
Research Institute, Palo Alto, California, Estados Unidos. Su área de
interés es la biología de los linfocitos B y las inmunodeficiencias primarias. Es investigador del Centro de Investigaciones y de Estudios
Avanzados, miembro de la Academia Mexicana de Ciencias y del
Sistema Nacional de Investigadores (nivel III).
[email protected]
Lectur as r ecomendadas
LeBien, Sara (2007), Nuestro sistema inmunitario. Una
historia para niños con inmunodeficiencias primarias, Immune Deficiency Foundation. Disponible en: <http://
www.aefat.es/docs/NuestroSistemaInmunitario.pdf>.
Consultado el 18 de febrero de 2015.
Méndez de Inocencio, Julia I., José G. Huerta López, Joseph
A. Bellanti, et al. (2008), Alergia. Enfermedad multisistémica. Fundamentos básicos y clínicos, México, Médica
Panamericana.
Moreno Rodríguez, José (1996), Respuesta inmune y mecanismos de autoinmunidad, México, Limusa.
Rojas Espinosa, Óscar (2006), Inmunología (de memoria),
3a. ed., México, Médica Panamericana.
abril-junio de 2015
•
c iencia 49
Constantino López-Macías
nnnnnnn
La inmunología y el
desarrollo de armas
contra viejos y nuevos enemigos
Las enfermedades continúan siendo una de las grandes amenazas que enfrenta la humanidad. Hace poco más de un siglo las investigaciones sobre
los mecanismos utilizados por el organismo para defenderse de ellas dieron
origen a una nueva disciplina científica denominada inmunología. El desarrollo de esta disciplina ha permitido importantes avances en el conocimiento
de las enfermedades y en la generación de algunas de las herramientas más
importantes para la caracterización, diagnóstico, tratamiento y prevención
de las mismas, como las vacunas, el primer antibiótico, los adyuvantes, los
anticuerpos monoclonales y terapéuticos, y los inmunomoduladores. Sin
embargo, muchas de las interrogantes planteadas por los pioneros de la
inmunología no se han resuelto por completo y nuevas enfermedades han
surgido, por lo que los retos de la inmunología en la medicina actual son,
por un lado, desvelar los secretos de viejas y nuevas enfermedades y, por
otro, encontrar nuevas estrategias para combatirlas.
50 c ie n c ia • abril-junio de 2015
Los en em ig o s in v isib les
a historia de la humanidad ha sido moldeada por las enfermedades. En el pasado las plagas azotaron y eliminaron casi por completo poblaciones a lo largo y
ancho del planeta, y en el presente siguen diezmando poblaciones en algunas
regiones del globo. Además, nuevas amenazas a la salud han surgido con los
cambios en nuestra forma de vida: son las plagas del siglo xxi. El historiador griego
Tucídides, del siglo v antes de nuestra era, nos cuenta sobre el efecto de la plaga en la
derrota de los atenienses durante las guerras del Peloponeso. También describe que las
personas afectadas por la plaga eran atendidas por los que se habían recuperado de la
enfermedad, ya que se encontraban libres de “aprensiones”, es decir, ya no se enfermaban. A este tipo de personas se les considera inmunes, que es el término utilizado
para describir a quienes están protegidos de la enfermedad. Muchos otros pasajes
de la historia de la humanidad han sido forjados por las enfermedades, como ocurrió
con la viruela que trajeron a América los españoles; este mal eliminó poblaciones
enteras, contribuyendo de manera importante a la invasión europea.
¿Qué enfermedad afecta al enfermo?, ¿cuáles son las causas de las diferentes enfermedades?, y ¿cómo se pueden curar, y mejor aún, prevenir las enfermedades?, son
interrogantes que han ocupado a la humanidad desde sus inicios hasta nuestros días.
En el afán de explicar el origen de las enfermedades, a lo largo de la historia se ha
recurrido a supuestos poderes invisibles, como los sobrenaturales, o naturales como
los astros, animales o plantas, o a trastornos en los “humores” del organismo. Para
L
abril-junio de 2015
•
ciencia 5 1
Inmunología
penetrar en lo invisible el ser humano desarrolló el
método experimental y la tecnología, como el microscopio óptico que inventaron Hans y Zacharias Janssen
alrededor de 1590 y que Anton van Leeuwenhoek perfeccionó, lo que le permitió descubrir en 1674 que un
gran número de diminutos seres vivos invisibles al ojo
humano conviven con nosotros. Fue hasta finales del
siglo xix que Louis Pasteur, Robert Koch y sus colaboradores desarrollaron la teoría microbiana e identificaron finalmente que algunos de esos microorganismos
son los responsables de enfermedades como el cólera,
la tuberculosis, la difteria, el tétanos, la gonorrea, la
sífilis, la meningitis y la lepra, entre otras; así dieron
origen a la microbiología y a la bacteriología. Los virus,
mucho más pequeños, que son los agentes causantes de
numerosas enfermedades, como la viruela, la rabia y la
influenza, pudieron observarse hasta que se desarrolló
el microscopio electrónico alrededor de 1930. De esta
forma, la ciencia y la tecnología han permitido la identificación de los agentes invisibles detrás de muchas
enfermedades. Sin embargo, los retos siguen presentes, ya que el mundo microbiano sigue evolucionando
y constantemente surgen nuevas enfermedades (enfermedades emergentes), y también viejos enemigos
reaparecen de tiempo en tiempo (enfermedades reemergentes). Además, muchos otros enemigos invisibles
se han sumado a los problemas de salud. Por ejemplo,
las enfermedades no transmisibles, como las cardiovasculares, las autoinmunes y las alérgicas, el cáncer, la
obesidad, la diabetes y la depresión. Los retos actuales
consisten en desvelar los secretos de estas enfermedades y desarrollar las armas para combatirlas.
Las v acun a s: p rim era s a rm a s c ontr a l as
e nfe rme d a d es y la m u ert e
En Turquía, a principios del siglo xviii, se empleaba con éxito un método para prevenir la viruela, una
plaga que mataba a uno de cada tres enfermos y dejaba
cicatrices que desfiguraban a los sobrevivientes. El método consistía en administrar material proveniente de
las pústulas de personas infectadas a través de pequeñas incisiones en la piel; quienes recibían este material desarrollaban una enfermedad menos grave y, una
vez recuperados, quedaban protegidos de la viruela.
52 c ie n c ia • abril-junio de 2015
Este método fue llevado a Inglaterra por Lady Montagu,
esposa del embajador inglés en Constantinopla, y varias familias reales lo adoptaron; posteriormente se
propagó por toda Europa y salvó muchas vidas. Sin
embargo, en algunos casos la variolización producía la
enfermedad y muerte. En esa época, el saber popular
señalaba que las ordeñadoras de vacas que se contagiaban de la viruela de estos animales (una enfermedad
benigna para el humano) adquirían inmunidad contra la viruela. En 1796, el médico rural inglés Eduard
Jenner colectó líquido de las pústulas de la mano de
una ordeñadora infectada con la viruela de las vacas
y lo transfirió a un niño utilizando el mismo procedimiento que se usaba en la variolización. El niño
recibió días después la variolización y no desarrolló los
síntomas que ésta producía. De esta forma surgió la
vacunación (denominada así por el uso del líquido que
produce la infección en la viruela de las vacas).
A pesar del rechazo inicial, en su época se consideró
a la vacunación el avance más importante de la historia de la medicina, ya que por primera vez se contaba
con una poderosa arma en contra de una de las plagas
de la humanidad. Paradójicamente, este gran avance se
realizó sin que en ese momento se conociera el agente
causal. La viruela fue finalmente erradicada en 1977
a través de un gran esfuerzo de vacunación a nivel
■■
Célula de viruela.
• La inmunología y el desarrollo de armas contra viejos y nuevos enemigos
mundial. En 1880, casi un siglo después de que Jenner
desarrollara la vacunación, Pasteur fue el primero en
utilizar bacterias artificialmente debilitadas para proteger contra la enfermedad que éstas producían. Estos
descubrimientos detonaron el desarrollo de vacunas
como las de la rabia, el cólera y la fiebre tifoidea a finales del siglo xix, y más que nunca el interés científico se
centraba en las preguntas: ¿cómo nos defendemos contra las infecciones? y ¿cómo nos protegen las vacunas?
L a in mun olo g ía y la s “ b a la s m á g icas”
Los microorganismos también producen sustancias
tóxicas, denominadas toxinas, que secretan al medio.
En 1890, Emil von Behring y Shibasaburo Kitasato
encontraron que podían proteger a animales de la acción de la toxina diftérica administrándoles el suero de
otros animales previamente inmunizados con ésta; al
suero con capacidad de generar inmunidad lo llamaron
antitoxina. En 1891 aplicaron por primera vez la antitoxina a una persona y le salvaron la vida; el procedimiento se extendió rápidamente debido a que la difteria era una enfermedad muy frecuente en esa época.
Por sus trabajos Behring recibió el primer premio Nobel de Medicina en 1901. Paul Ehrlich colaboró con
Behring para producir antitoxina de alta calidad en el
■■
Bacteria del cólera.
ganado con el fin de aplicarla de manera masiva en
los enfermos, y propuso el nombre de anticuerpos para
las antitoxinas. Él también planteó la teoría de las cadenas laterales, buscando explicar la formación de los
anticuerpos y su participación en la inmunidad, lo que
generó un gran debate entre el grupo alemán del que
formaba parte y el grupo francés del Instituto Pasteur
encabezado por Ilya Metchnikoff; este último sostenía
que la inmunidad es producida por células especializadas capaces de comerse y degradar a los microorganismos causantes de las enfermedades. La teoría de los
anticuerpos (llamada también teoría humoral) de Ehrlich y la teoría celular de Metchnikoff dieron origen a
una nueva disciplina científica que posteriormente se
denominó inmunología y que se encarga de estudiar los
mecanismos involucrados en la generación de inmunidad, es decir, de protección contra enfermedades. Por
estas investigaciones Ehrlich y Metchnikoff recibieron
el premio Nobel de Medicina en 1908.
El concepto de especificidad de los anticuerpos llevó
a plantear la idea de las “balas mágicas”; esto es, moléculas para combatir enfermedades de manera específica. Siguiendo esta línea de pensamiento Ehrlich
desarrolló el Salvarsán, un derivado del arsénico, para
el tratamiento de la sífilis; inició así la era de los antibióticos y más adelante la de la inmunoterapia con
anticuerpos.
Las endotoxi nas y l a i nfl amaci ón
En 1892 Richard Pfeiffer encontró que la bacteria Vibrio cholerae (causante del cólera) inactivada por
calor retenía su capacidad tóxica, por lo que propuso
que este microorganismo posee toxinas que forman
parte de su estructura y son resistentes al calor; las llamó endotoxinas (del griego endo: “dentro de”). Las endotoxinas fueron identificadas en un gran número de
bacterias y se pudo determinar que son las responsables
de inducir fiebre durante una infección. William Coley mostró que la inoculación con las bacterias inducía
además la remisión de ciertos tumores en humanos.
Estos avances mostraron que la fiebre también formaba parte del sistema de defensa del organismo, lo cual
se aplicó en el desarrollo de “terapias de fiebre”; éstas
consistían en usar compuestos microbianos para tratar
abril-junio de 2015
•
ciencia 5 3
Inmunología
■■
Vacuna oral.
algunas enfermedades mentales e infecciones como la
sífilis, lo que dio origen al desarrollo de adyuvantes e
inmunomoduladores. En nuestros días se utiliza una
bacteria denominada bacilo de Calmette-Guérin para
el tratamiento del cáncer de próstata.
Las endotoxinas son moléculas complejas denominadas lipopolisacáridos (lps). Su estructura se describió en 1960, lo que desencadenó investigaciones
muy importantes tanto en la búsqueda de antagonistas para contrarrestar los efectos tóxicos de los lps,
como para entender la gran cantidad de efectos que
producen; sobre todo su participación en la inflamación, ya que ésta es uno de los componentes principales
de las enfermedades infecciosas y las no transmisibles.
Un gran avance dentro de este campo fue el descubrimiento de los receptores que permiten a las células
detectar a las endotoxinas. Estos receptores pertenecen
a una familia de proteínas denominadas receptores parecidos a Toll (tlr, por sus siglas en inglés). La palabra
toll significa “estupendo” en alemán y fue el nombre
que le dieron los investigadores a una familia de genes que encontraron en la mosca de la fruta; la proteína que estos genes codifican se parece mucho a los
tlr. Estos receptores participan en procesos de diferenciación (hallazgo premiado con el Nobel de Medicina
en 1995) y en los mecanismos de defensa en las moscas, mientras que en los mamíferos, incluidos los humanos, participan en el reconocimiento de diversos
54 c ie n c ia • abril-junio de 2015
componentes de los microorganismos como los lps
(descubrimientos que también fueron reconocidos con
un premio Nobel, en 2011) y en el de moléculas de
nuestras células que se liberan durante la destrucción
de los tejidos. Gracias a estos receptores las células
pueden detectar y actuar para defendernos contra las
infecciones y los daños que sufren los tejidos. A la fecha se han descrito muchas familias de receptores para
diferentes compuestos tanto microbianos como del
hospedero en la mayoría de las células del organismo.
De esta forma, los conocimientos adquiridos gracias al
estudio de las endotoxinas y de su modo de acción han
sido fundamentales para entender mejor el fenómeno
inflamatorio. En la medicina moderna descifrar los secretos del proceso inflamatorio y encontrar mecanismos para su control son tareas en donde la inmunología participa de manera muy importante.
La i nmunol ogí a y el per fecci onami e n to
de l as ar mas contr a l a enfer meda d
Los desarrollos tecnológicos modernos nos permiten explorar cada vez más el mundo microscópico.
Ahora es posible, en apenas unos minutos, contar,
separar y caracterizar millones de células a través de
citómetros de flujo o de masas, con microscopios multifotón podemos admirar los tejidos y tomar video de
lo que sucede en ellos, y a través de poderosos secuenciadores podemos conocer la información genética de
organismos completos en días. Así, las investigaciones
en inmunología han permitido encontrar y caracterizar
un gran número de células y moléculas que participan
en la defensa del organismo. No obstante, los procesos
involucrados son extremadamente complejos y, a pesar
de la rapidez con la que se obtiene una enorme cantidad de información, el avance en el conocimiento es
paradójicamente muy lento.
La inmunología ha permitido el avance en el
conocimiento de algunas enfermedades y mejorar las
vacunas, adyuvantes, anticuerpos terapéuticos y los inmunomoduladores que fueron desarrollados por los
pioneros en la disciplina. Los retos de la inmunología
en la medicina actual son, por un lado, descubrir los
secretos de las enfermedades y, por otro, encontrar
nuevas estrategias para combatirlas.
• La inmunología y el desarrollo de armas contra viejos y nuevos enemigos
Va cun a s y a d y u v a n t es
Las vacunas desarrolladas por Jenner y Pasteur (y
en general en las que se utilizan microorganismos vivos atenuados) pueden generar enfermedad en algunas
personas, debido a que en la población siempre hay algunos individuos susceptibles, ya sea por enfermedad
o por algún tipo de inmunodeficiencia. Para evitar
estos problemas, en la elaboración de vacunas se han
empleado microorganismos inactivados por calor o por
métodos químicos; sin embargo, éstos producen inflamación y tienen efectos secundarios no deseados que
en algunos casos llegan a ser graves por la presencia
de endotoxinas. Para reducir estos efectos se ha recurrido a diversas alternativas. Una es purificar los componentes de los organismos que son el blanco principal de
la respuesta inmune, a los que se denomina vacunas
de subunidades. Otra es la síntesis química de las regiones de esas subunidades responsables de la activación
de la respuesta inmunitaria, las llamadas vacunas peptídicas. Si bien las vacunas de subunidades y las peptídicas son muy seguras, producen muy poca o nula
inflamación y por ende generan una respuesta inmunitaria débil; su efecto protector es bajo y la duración
Microorganismos • Poliomielitis (Salk)
inactivados
• Tifoidea K y L
• Cólera
Subunidades
• Hepatitis B
• Tifoidea antígeno Vi
• Meningitis
• Influenza
Toxoides
• Tétanos
• Difteria
Génicas
• Virus del oeste del Nilo (para caballos)
• Melanoma (para perros)
• Gripe aviar
• Esclerosis múltiple
Peptídicas
• Hepatitis B
• Hepatitis C
• Algunos tipos de cáncer
• Parvovirus (para perros)
■■
P R O TEC CIÓ N . . . I NM U NI DAD
( M EM ORI A)
• Viruela
• Poliomielitis (Sabin)
• Tuberculosis
• Tifoidea T y 21a
• Fiebre amarilla
• Sarampión
SE G U R IDA D
Vivas atenuadas
Ejemplos
IN FL AM AC I ÓN
Tipo de vacuna
de la protección es corta (Figura 1). Para resolver esto
se han utilizado compuestos denominados adyuvantes
que ayudan a incrementar la respuesta inmune. Hay
muchos tipos de adyuvantes: los que están hechos
con emulsiones, por ejemplo agua en aceite y aceite en
agua; partículas poliméricas (moléculas que se enlazan
de manera repetitiva); liposomas (hechos con grasas);
partículas que se forman con proteínas y se asemejan a
los virus; virosomas (las envolturas virales, sin el material
genético de los virus); complejos inmunoestimuladores
(iscom, por sus siglas en inglés) hechos de colesterol, fosfolípidos y saponina que forman partículas; y productos
microbianos como flagelina, peptidoglicanos, porinas y
algunos fragmentos de endotoxinas sintetizados químicamente. Como muchos de estos compuestos inducen inflamación, hasta la fecha los únicos adyuvantes aprobados
para su uso en humanos son los derivados de las sales de
aluminio, el MF59 (emulsión de un tipo de aceite llamado escualeno en agua), el AS03 (emulsión de alfa-tocoferol y polisorbato 80 en agua) y el AS04 (mezcla de sales
de aluminio y una endotoxina sintética destoxificada).
Otra opción de mejoramiento de la capacidad de
las vacunas para generar protección ha sido la recons-
Figura 1. Las vacunas modernas son cada vez más seguras pues producen menor inflamación. Desafortunadamente,
esto también hace que sean menos protectoras y que su efecto sea más corto.
abril-junio de 2015
•
ciencia 5 5
Inmunología
trucción artificial de partes del microorganismo, o bien
la creación de partículas que se le asemejen. Así, se
ha utilizado la conjugación química de diferentes subunidades del microorganismo involucradas en la activación del sistema inmune; estas vacunas reciben
el nombre de conjugadas y en ellas se combinan las
capacidades individuales de sus componentes, lo que
potencializa su efecto inductor de la respuesta inmunitaria. Otro enfoque ha sido usar la nanotecnología para construir partículas parecidas a los microorganismos
causantes de la enfermedad. Estas partículas contienen componentes del microorganismo involucrados en
la inducción de protección, y por su tamaño y constitución son mejores inductores de la respuesta inmunitaria que los péptidos o proteínas; su uso permite dejar
fuera de la vacuna los componentes tóxicos presentes
en el microorganismo original. Fue con este tipo de
estrategias que se desarrolló la vacuna contra el virus
de papiloma humano, causante del 70% de los casos de
cáncer cérvico-uterino. La vacuna está hecha con partículas parecidas al virus, que se construyen con base
en las proteínas de diferentes variedades del mismo.
Asimismo, se han empleado virus vegetales, por ejemplo el del mosaico de la papaya, como plataformas para
construir nuevas vacunas. La reconstrucción artificial
de microorganismos a través de la nanotecnología es
una de las áreas de la inmunología que tienen un impacto importante en la medicina moderna. También
se han desarrollado las llamadas vacunas génicas. En
éstas se inocula el material genético colocado dentro
de un acarreador que puede ser un plásmido (un tipo de
material genético circular) o un virus que no se replica (como los adenovirus y el virus vaccinia Ankara
modificado); estos plásmidos y virus llevan al interior
de las células las instrucciones para que produzcan los
componentes de la vacuna y los liberen, de manera que
activen el sistema inmunitario.
A pesar de todos estos esfuerzos, no se ha logrado
crear vacunas contra muchas enfermedades que son
viejos enemigos de la humanidad, como la malaria
y el dengue, o nuevos enemigos, como el virus de la
inmunodeficiencia humana (vih), causante del sida.
Tampoco se ha podido mejorar las vacunas contra la
influenza y la tuberculosis. El virus de la influenza cambia en ciclos anuales, por lo que en cada periodo de
56 c ie n c ia • abril-junio de 2015
■■
Retrovirus.
uno a tres años hay que reformular la vacuna; por ello
no ha sido posible crear una vacuna universal. En el
caso del vih la situación es más complicada; como el
virus cambia constantemente, las vacunas contra éste
pierden efectividad muy rápido. Uno de los principales
retos de la inmunología en la medicina actual es el desarrollo de vacunas contra estas enfermedades.
Por otra parte, la medicina plantea nuevos retos
para la inmunología en el terreno de las enfermedades
cardiovasculares, el cáncer, la obesidad, la diabetes, las
alergias y las adicciones. Éstas son las plagas modernas
que en muchos casos van incapacitando lentamente a
los enfermos hasta causarles la muerte. Para combatirlas se ha planteado el desarrollo de vacunas denominadas terapéuticas, que estarían hechas con moléculas
que participan en la generación de la enfermedad y que
serían el blanco de la respuesta inmunitaria. Dentro de
esta categoría podemos incluir las vacunas contra las
adicciones, con las cuales se busca inducir la producción de anticuerpos que bloqueen la entrada de drogas
(como la nicotina del tabaco o la cocaína) al sistema
nervioso, que es el lugar donde producen su efecto; así,
el consumo de la droga no generaría el efecto de recompensa.
Muchas vacunas no son apropiadas para niños o
adultos mayores, ya que la respuesta inmunitaria en los
• La inmunología y el desarrollo de armas contra viejos y nuevos enemigos
extremos de la vida presenta diferentes características.
Por eso el desarrollo de vacunas para estas etapas es
otro de los campos de investigación actual en inmunología. Finalmente, uno de los mayores retos de la
inmunología es crear vacunas de aplicación oral que
además de ser seguras y bien toleradas por el organismo induzcan protección de larga duración con una sola
dosis y contra múltiples enfermedades.
An ticu e rpo s t era p éu t ic o s
Otra de las importantes armas modernas contra la
enfermedad son los anticuerpos que, desde su caracterización como antitoxinas por Behring y Kitasato, se
utilizan para combatir infecciones. Los anticuerpos terapéuticos se producían en vacas y caballos, el suero de
estos animales se inoculaba a las personas; desafortunadamente, su aplicación en repetidas ocasiones induce
una respuesta inmunitaria contra los componentes del
mismo, y produce lo que se conoce como “enfermedad
del suero”. Además, esos anticuerpos son policlonales;
es decir, no todos presentan las mismas características
ni cuentan con la misma especificidad que se necesita para lograr el efecto terapéutico. No obstante, esta
tecnología todavía se utiliza en la actualidad para la
elaboración de sueros contra el veneno de alacranes,
serpientes y contra el virus del
Ébola, entre otras aplicaciones.
Un adelanto muy importante
en ese campo se debe a Georg
Köhler y César Milstein, quienes desarrollaron una tecnología para obtener anticuerpos con la misma especificidad y características, a
los que llamaron anticuerpos monoclonales (desarrollo
por el que recibieron el premio Nobel de Medicina en 1984). Esta tecnología ha permitido crear
anticuerpos contra un sinnúmero de moléculas,
con la pureza y especificidad necesarias para
poder utilizarlos en un gran número de aplicaciones que van desde la investigación en el
área de la biología experimental y la purificación de moléculas en biotecnología, hasta el
diagnóstico y tratamiento de enfermedades tanto
infecciosas como no transmisibles; entre ellas están las enfermedades autoinmunes, cardiovasculares
abril-junio de 2015
•
ciencia 5 7
Inmunología
y neurológicas, el asma, la leucemia y otros tipos de
cáncer. Los anticuerpos monoclonales también pueden
protegernos contra la acción de venenos de artrópodos
como el alacrán y los de diversas serpientes. El impacto
de esta tecnología en la ciencia y en la medicina ha
sido enorme; sin ella, muchos de los descubrimientos
modernos no se hubieran realizado. Los anticuerpos monoclonales son además las “balas mágicas” modernas.
Para mejorar su acción se ha desarrollado el proceso de
humanización de estos anticuerpos, con el que las secuencias de sus proteínas son lo más parecidas posible
a las de los anticuerpos humanos; se disminuyen así los
riesgos de una respuesta inmunitaria contra ellos.
A los anticuerpos se les ha utilizado también como
acarreadores; esto es, para llevar diversos compuestos
como antibióticos, citocinas y agentes químicos a su
objetivo. Los anticuerpos terapéuticos representan en
la actualidad un tercio de todas las nuevas terapias
contra la enfermedad; además de sus beneficios a la
salud, han generado una actividad industrial multimillonaria que ha contribuido de manera importante a la
economía de los países donde se producen.
In mun om o d u la d o res
Los inmunomoduladores son sustancias que incrementan o disminuyen la respuesta inmunitaria y
se utilizan para el tratamiento de un gran número de
enfermedades. La respuesta inmunitaria es uno de los
componentes principales de la inflamación y, como se
■■
Anticuerpos monoclonales.
58 c ie n c ia • abril-junio de 2015
mencionó anteriormente, ésta desempeña un papel
central en las enfermedades. Tanto la falta de inducción apropiada de la respuesta inmunitaria como su
activación excesiva o por mucho tiempo son dañinas
para el organismo. Si la inflamación local no se controla, puede desencadenar una inflamación generalizada
muy grave denominada síndrome de respuesta inflamatoria sistémica; cuando este síndrome va acompañado de infección se conoce como sepsis, misma que
si no se resuelve adecuadamente puede convertirse en
un choque séptico y causar la muerte del 30 al 70%
de las personas que la sufren. La inflamación crónica
está relacionada con muchas enfermedades, como las
cardiovasculares, el cáncer, la obesidad y la diabetes.
Por ejemplo, la acumulación de grasa en los tejidos de
las arterias (producto de malos hábitos alimenticios,
sedentarismo y alto consumo de grasas) activa la respuesta inmune generando inflamación crónica que se
caracteriza por el desarrollo paulatino de ateromas, que
son acumulaciones de células de la respuesta inmunitaria que tratan de procesar el exceso de grasa; estos
ateromas reducen el flujo sanguíneo en las arterias y en
ocasiones se rompen y generan un tapón (trombo) que
al liberarse puede obstruir la circulación en diversos
tejidos y provocar los infartos.
Además de estas enfermedades, existen otras que
afectan al propio sistema inmunitario: en ocasiones
éste presenta defectos y no es capaz de desempeñar sus
funciones y luego produce lo que se conoce como inmunodeficiencias. Otras veces el sistema inmunitario
ataca a los componentes del organismo y genera así
las enfermedades autoinmunes, o reacciona de manera exagerada contra algunos compuestos del medio
ambiente o ante algunos alimentos y causa las enfermedades alérgicas. Los inmunomoduladores se utilizan
para tratar estas enfermedades, y de manera general se
clasifican en dos grupos: los activadores y los supresores de la respuesta inmunitaria. Como activadores se
emplean los adyuvantes descritos anteriormente, en
particular los activadores de los receptores tipo Toll y
familias de receptores relacionados. Se utilizan también células de la respuesta inmunitaria como linfocitos T tipo 1 o tipo 17, linfocitos B, células dendríticas,
macrófagos, células asesinas naturales, etc., así como
diversos compuestos secretados por éstas, como citoci-
• La inmunología y el desarrollo de armas contra viejos y nuevos enemigos
■■
Receptores de la célula.
nas, quimiocinas (proteínas que sirven para la comunicación entre las células) y extractos leucocitarios,
entre otros. Para suprimir la respuesta inmunitaria
se cuenta con fármacos inmunosupresores, como los
glucocorticoides, ciclosporinas, compuestos citostáticos y anticuerpos inmunosupresores. También se
utilizan células como linfocitos T, B, células dendríticas y macrófagos denominados reguladores, así como
productos celulares como citocinas tipo 2. Otros compuestos que se emplean son los ácidos grasos poliinsaturados omega-3, presentes en diversos alimentos como
el aceite de pescado y algunas plantas; estos compuestos
son los precursores de moléculas que participan en la
resolución de la inflamación, entre ellas las lipoxinas,
protectinas y resolvinas. Recientemente se descubrió
el llamado reflejo inflamatorio, en donde la estimulación del nervio vago del sistema nervioso central inhibe la expresión de factores proinflamatorios en el bazo
de los animales de experimentación. Adicionalmente,
en investigaciones con ratones se ha encontrado que
se puede controlar el choque séptico a través de la estimulación de nervios periféricos utilizando técnicas de
acupuntura; este hallazgo revela algunas de las bases
fisiológicas de la acupuntura y ha abierto importantes
líneas de investigación sobre el control de la inflamación a través del sistema nervioso y su posible uso
terapéutico.
Concl usi ón
La inmunología es una ciencia joven, con poco
más de un siglo de historia. No obstante, ha tenido un
impacto muy importante en el desarrollo de la medicina moderna a través de generar conocimientos sobre
los mecanismos involucrados en la inmunidad y en la
inflamación, y en el desarrollo de algunas de las herramientas más importantes en la historia de la humanidad para combatir enfermedades, como las vacunas,
los anticuerpos terapéuticos y los inmunomoduladores.
Un siglo es sólo el comienzo y las preguntas originales
que se hicieron los pioneros de la disciplina siguen vigentes y también plantean retos para la inmunología
en la medicina del futuro.
Constantino López-Macías es químico farmacéutico-biólogo y
doctor en Ciencias Biomédicas por la Universidad Nacional Autónoma de México ( unam ). Realizó una estancia en el Instituto de Inmunología Experimental de la Universidad de Zurich. Actualmente
es Investigador Titular D de la Unidad de Investigación Médica en
Inmunoquímica del Hospital de Especialidades del Centro Médico
Nacional Siglo XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social, y es
profesor de inmunología en la Facultad de Química de la
unam .
Pertenece al Sistema Nacional de Investigadores, nivel II. Es Visiting
Professor of Immunology de la Universidad de Oxford, presidente de
la Sociedad Mexicana de Inmunología y miembro de la Academia
Mexicana de Ciencias. Su investigación se centra en el desarrollo
de nuevos adyuvantes y de nuevas vacunas contra Salmonella e
influenza.
[email protected]
Lectur as r ecomendadas
Beutler, B. y E. T. Rietschel (2003), “Innate immune sensing and its roots: the story of endotoxin”, Nature Reviews Immunology, 3(2):169-176.
Cao, X. (2008), “Immunology in China: the past, present
and future”, Nature Immunology, 9(4):339-342.
Plotkin, Stanley A. (2011), History of Vaccine Development,
Nueva York, Springer.
Winau, F. y R. Winau (2002), “Emil von Behring and
serum therapy”, Microbes and Infection, 4(2):185-188.
Winau, F., O. Westphal y R. Winau (2004), “Paul Ehrlich–
in search of the magic bullet”, Microbes and Infection,
6(8):786-789.
abril-junio de 2015
•
c iencia 5 9
Humberto Lanz Mendoza y Salvador Hernández Martínez
nnnnnnn
Y DARWIN tenía razón…
La evolución del
sistema inmunitario
T o dos t en em o s u na i d e a d e l f u nc i o n a m i e n t o d e l si st e m a i nmu n it ario y a l i g u a l q u e o c u r r e c o n o t r o s si st e m a s f i si o l ó g i c o s
del s er h um a no , p e ns a m o s q u e é s t e si e m p r e h a e x i st i d o . S i n
em bargo , gra c i a s a lo s e s t u d i o s d e D a r w i n y a d i v e r sa s t é c n i c a s
de bio l ogí a m o le c u la r h o y s a b e m o s q u e t o d o s l o s o r g a n i sm o s
vivien t es t en e mo s u n a nc e s t r o c o m ú n . E st o o c u r r e t a m b i é n
con el s is t em a i nmu ni t a r i o , e l c u a l ha e v o l u c i o n a d o a t r a v é s
del t iem p o .
6 0 c ie n c ia • abril-junio de 2015
• Y Darwin tenía razón… La evolución del sistema inmunitario
L
a secuenciación del genoma humano nos demostró que tenemos mucho en común con otros organismos, y cuando los científicos se dieron a la
tarea de estudiar algunos genes de la respuesta
inmunitaria se dieron cuenta de la enorme similitud
de la nuestra con la de otras especies. Es difícil pensar que un insecto o cualquier otro invertebrado presente un sistema inmune, pero en los últimos años los
científicos han descubierto aspectos fascinantes de la
evolución de este sistema. Un ejemplo muy interesante
lo encontramos en el insecto que transmite el dengue,
el mosquito Aedes aegypti. El dengue es adquirido por
éste después de alimentarse de una persona infectada
con el virus que causa dicho mal. El mosquito sufre con
la presencia del virus y trata de eliminarlo utilizando
sus sistemas de defensa. Resulta increíble que un insecto tan pequeño pueda tener un sistema inmunitario.
La investigación sobre el origen y evolución del
sistema inmunitario va en aumento y diversos grupos
de científicos de todo el mundo nos han demostrado
que Darwin tenía razón… El sistema inmunitario tiene
un origen muy antiguo y común a muchos organismos.
Después de la secuenciación del genoma humano, los
científicos se dieron cuenta de que para la complejidad
del ser humano el número de genes que tenemos es
muy reducido (aproximadamente 25 000). Muchos de
estos genes los compartimos con otras especies. El
sistema inmunitario es un fiel reflejo de estos
cambios y nuestro genoma guarda información
de la historia de nuestro sistema inmunitario.
El sistema inmunitario es fundamental para
la adaptación de todos los seres vivos al ambiente.
Sin embargo, no imaginamos que organismos tan diferentes como corales, esponjas, insectos o tiburones
tengan un sistema de defensa contra infecciones o
ataques de patógenos. La rama de la inmunología que
estudia el origen y evolución del sistema inmunitario
se llama inmunología comparada y su propósito es determinar qué es lo general de la respuesta
inmunitaria y qué es específico de cada
especie. Un ejemplo son los anticuerpos.
Es muy conocido que son muy importantes en la
defensa contra patógenos; sin embargo, los anticuerpos aparecen muy tardíamente en la evolución y sólo a
partir de los vertebrados. Los invertebrados no tienen
anticuerpos y han sobrevivido por millones de años,
lo que subraya la importancia de conocer
la respuesta inmunitaria desde una perspectiva evolutiva. Pero, ¿cuáles fueron
los principales pasos en la evolución de la
respuesta inmunitaria?
El i ni ci o: r econocer l o pr opi o y l o
extr año
Un rasgo fundamental de cualquier organismo es que
siempre intentará preservar intacta su individualidad.
abril-junio de 2015
•
ciencia 61
Inmunología
El sistema inmunitario reconoce las diferencias entre
lo propio y lo no propio en su intento de mantener
un medio interno equilibrado. El concepto de sí mismo está vinculado al concepto de identidad biológica.
Todos los organismos, desde bacterias hasta animales
superiores, poseen sistemas de reconocimiento para determinar la identidad de patógenos o de células no propias. Ahora podemos describir muchos de los mecanismos alternativos de reconocimiento inmune que han
surgido en diversos puntos de la evolución. Asimismo,
los organismos han desarrollado diversas moléculas que
pueden reconocer proteínas, lípidos y carbohidratos en
un gran número de patógenos. Los vertebrados llegaron a desarrollar moléculas con enorme especificidad,
como los anticuerpos.
Activ ació n d e la resp u est a in m uni tar i a
y l os mec a n ism o s efec t o res
Una vez que el sistema inmunitario reconoce una
molécula extraña, se activa la respuesta inmune. Todos
los organismos pluricelulares han desarrollado estrategias para comunicar la presencia de patógenos o
moléculas extrañas a diferentes células y tejidos del
sistema inmunitario y activar así los mecanismos de
defensa. Durante la evolución se establecieron estrategias basadas en “cascadas proteolíticas” que consisten
en una serie de reacciones enzimáticas que van activando la producción y liberación de proteínas para la
defensa, promoviendo la inflamación. Dos ejemplos
muy interesantes son la cascada del complemento de
los vertebrados y el sistema de la fenoloxidasa de los
invertebrados, como se verá más adelante. El complemento es una cascada donde una proteína se activa por
la acción de una enzima y esta proteína a su vez activa a otras proteínas. Esta estrategia ha tenido mucho
éxito en la evolución del sistema inmunitario, pues ha
permitido que la respuesta inmune no sólo se active,
sino que también se amplifique. Finalmente, la activación del sistema produce moléculas reguladoras de
la respuesta inmune celular y humoral, y también la
activación de los mecanismos efectores que eliminan
a los patógenos.
Los mecanismos efectores son muy diversos y dependen de las adaptaciones de los organismos a su am-
6 2 c ie n c ia • abril-junio de 2015
biente y de la presencia de diversos microorganismos.
Sin embargo, es muy interesante que existen mecanismos que se han preservado a través de la evolución;
entre ellos encontramos la fagocitosis, la citotoxicidad,
los péptidos antimicrobianos y las especies reactivas
del oxígeno y de nitrógeno. Estos mecanismos se encuentran ampliamente distribuidos en todos los grupos
de invertebrados y vertebrados, y se caracterizan por
actuar rápidamente y no requerir de una gran maquinaria sintética para su producción.
Generación de diversidad en receptores
Hace aproximadamente 40 millones de años, durante el periodo Cámbrico, en los vertebrados se desarrolló la capacidad de diversificación de los receptores
de los antígenos de la respuesta adaptativa. Trabajos
recientes han demostrado que los vertebrados sin mandíbula (las lampreas) poseen linfocitos que expresan
receptores de antígeno somáticamente diversificados
que contienen repetidos ricos en leucina, llamados receptores variables de linfocitos (vlr), y que el tipo de
vlr expresado es específico para el linaje de linfocitos.
El resto de los vertebrados desarrolló mecanismos para
generar diversidad que dependen de la recombinación
de los genes vdi y la presencia de rag 1 y rag 2.
Otro grupo de moléculas que aparece exclusivamente en vertebrados es el complejo principal de histocompatibilidad (mhc). El mhc es una familia multigénica
que ha surgido a través de una recurrente expansión
y contracción de los genes. Este sistema contiene genes que codifican para proteínas involucradas con la
presentación de antígenos. El origen y evolución del
mhc continúa bajo una intensa investigación. Una hipótesis muy interesante es la llamada “duplicación de
bloques”; es decir, duplicaciones a gran escala de fragmentos del genoma. Según esta hipótesis, ciertas regiones mhc fueron producidas desde una región ancestral
común por duplicación.
Estas duplicaciones genómicas a gran escala tienen
un gran potencial para la generación de procesos evolutivos; por ejemplo, que copias redundantes de un gen
permitirían la presencia de una gran cantidad de duplicados del gen para la adquisición de nuevas funciones. Esto probablemente promovió la evolución de los
• Y Darwin tenía razón… La evolución del sistema inmunitario
vertebrados y la aparición de muchos genes
del sistema inmune adaptativo de los mamíferos.
Me moria in m u n o ló g ic a
Los vertebrados han desarrollado la capacidad para
recordar al antígeno o patógeno con el que han tenido
contacto. Cuando el sistema inmunitario lo vuelve a
encontrar responde más rápido y de manera más eficiente. Esta capacidad se encuentra guardada en los
linfocitos de memoria y por mucho tiempo se pensó
que sólo los vertebrados, y particularmente los mamíferos, la tenían. Sin embargo, información reciente
indica que muchos invertebrados presentan mecanismos alternativos para generar memoria inmune. En
diversas especies de insectos se ha demostrado que el
contacto con un antígeno es capaz de generar memoria
inmune contra éste con cierto grado de especificidad.
Actualmente se investiga el mecanismo molecular y
las bases genéticas de esta memoria para establecer su
origen filogenético.
¿Cómo se ha n d ist rib u id o la s c a racterí sticas de la resp u est a in m u n it a r i a en
e l re ino an im a l?
Barreras físico - q u ím ica s
Las barreras físico-químicas se consideran un
mecanismo de defensa porque su función
primordial es la de impedir la entrada de
posibles patógenos que puedan alterar
la integridad del organismo. En los invertebrados son muy variadas y podemos encontrar desde barreras muy
consistentes como el exoesqueleto de
quitina de los artrópodos (insectos, crustáceos, etc.), hasta otras gelatinosas como las secreciones mucosas de los moluscos (almejas, babosas,
etc.). Adicionalmente, en los insectos hematófagos
existe un revestimiento en el tubo digestivo (intestino) llamado “membrana peritrófica” (saco formado de
quitina, proteínas y proteoglicanos) que protege a las
células del intestino del contacto directo con la comida y los patógenos. Los patógenos que logran atravesar
abril-junio de 2015
•
ciencia 63
Inmunología
estas primeras barreras se enfrentarán a una segunda
barrera: el sistema inmunitario.
Respu esta i n m u n ita ria
La respuesta inmunitaria de los invertebrados está formada por dos componentes claramente definidos: el
celular, representado por células fagocíticas (equivalentes a los macrófagos en vertebrados), y componentes solubles o humorales, representados principalmente
por péptidos antimicrobianos (equivalentes a los presentes en vertebrados).
La respuesta inmunitaria da comienzo cuando moléculas del patógeno son detectadas y reconocidas como
no propias. El reconocimiento está dado por los receptores de reconocimiento de patrones o moldes (prr,
por sus siglas en inglés), los cuales se unen a patrones
moleculares asociados a patógenos (pamp, por sus siglas en inglés). Los prr más estudiados son las proteínas de reconocimiento a peptidoglicano de bacterias
Gram (+) y las proteínas de reconocimiento a bacte-
rias Gram (–). Estos prr activan vías de señalización
celular involucradas en la producción de péptidos antimicrobianos (respuesta humoral). Otro tipo de prr que
tienen la función de reconocer pamp son las opsoninas
(moléculas que facilitan el proceso de fagocitosis); en
insectos se han identificado por lo menos dos tipos, las
que presentan dominios tio-ester (tep) y las que son
ricas en leucinas (lrim). Cabe señalar que el tep1 se
adhiere a la superficie de bacterias Gram negativas y
Gram positivas “marcándolas” para ser fagocitadas,
y que tiene características similares a los factores del
complemento de vertebrados C3, C4 y C5 y α2-macroglobulinas. Después del reconocimiento del patógeno,
se activan las respuestas humoral y celular.
Re spue sta i nmuni ta r i a ce l ul a r
La respuesta inmunitaria celular es una de las principales defensas para controlar una infección; está mediada por células que se encuentran en la circulación
sanguínea o ligadas a los tejidos. En los invertebrados
estas células reciben el nombre de hemocitos o celomocitos, los cuales cumplen funciones muy parecidas
a las del macrófago de los mamíferos y además son responsables de llevar a cabo procesos de fagocitosis, nodulación, encapsulación e incluso síntesis de péptidos
antimicrobianos.
F a goci tosi s
El trabajo histórico de Elie Metchnikoff a finales del
siglo xix marcó una pauta en el conocimiento de la
respuesta inmunitaria celular. Metchnikoff demostró
la importancia de las células sanguíneas para eliminar
microorganismos invasores. Realizó sus primeros estudios en invertebrados y destacan en particular los que
hizo con larvas de estrella de mar. Él logró introducir
una espina de rosal en la cavidad del cuerpo de la larva
y observó que la espina era atacada por células móviles que la cubrían. Posteriormente determinó que estas
células se encontraban en prácticamente todos los organismos y tenían capacidad fagocítica. La fagocitosis
es un mecanismo primordial mediante el cual los organismos de todo el reino animal se defienden contra
patógenos. El mecanismo fagocítico de estas células es
similar al de los macrófagos de los vertebrados, ya que
presentan procesos como quimiotaxis (aproximación
6 4 c ie n c ia • abril-junio de 2015
• Y Darwin tenía razón… La evolución del sistema inmunitario
al patógeno), adherencia (reconocimiento y contacto
celular), ingestión (formación de un fagosoma) y digestión (activación de hidrolasas lisosomales).
Nódul os y enc a psu la ció n
Los hemocitos/celomocitos también participan en la
formación de nódulos y en la encapsulación de patógenos. Estos procesos ocurren cuando la capacidad
fagocítica se ve superada por encontrarse los patógenos en gran cantidad (nódulos) o si su tamaño es
grande (cápsulas); los hemocitos/celomocitos rodean a
los patógenos para impedir su diseminación. En ambos
casos se forma una envoltura uni o multicelular, con
los patógenos secuestrados en su interior (similar a los
granulomas de los vertebrados) y con frecuencia con
depósitos de melanina. Esta melanina se genera tras
la activación de la cascada de la profenoloxidasa y
durante su síntesis se produce gran cantidad de especies reactivas de oxígeno, las cuales son altamente
tóxicas para los patógenos. Así, podemos encontrar
nódulos y cápsulas únicamente celulares, celulares-melanóticas y acelulares (cápsulas formadas únicamente
por melanina).
Un hecho muy interesante es que en algunos invertebrados (como los anélidos, nemertinos, equinodermos y tunicados) se han descrito células que proliferan en respuesta a diversos antígenos. Se pensó que
tal vez estas células pudieron dar origen a los linfocitos,
pero lo cierto es que aparecieron con sus múltiples funciones hasta los vertebrados. Adicionalmente, se han
encontrado células con capacidad citotóxica que reaccionan contra células tumorales y requieren del contacto célula-célula; este proceso se asemeja mucho a
la citotoxicidad que producen las células nk (natural
killer) de vertebrados.
Re sp u e sta in m u n it a ria h u m o ra l
La respuesta inmunitaria humoral está representada por factores solubles constitutivos e inducibles,
entre ellos las lisozimas, las lectinas, el óxido nítrico,
las especies reactivas de oxígeno y la actividad del sistema de la fenoloxidasa, los cuales se encuentran en la
hemolinfa o tejidos y pueden llegar a ser amplificados
después de un estímulo microbiano.
Los invertebrados presentan factores solubles (humorales) y sustancias producidas en su mayoría por los
hemocitos/celomocitos, como las opsoninas (que facilitan el proceso de fagocitosis y son similares a las
proteínas de fase aguda como la proteína C reactiva),
aglutininas (moléculas con capacidad aglutinante como
las lectinas), moléculas con actividad lítica directa
(hemolisinas o diversas enzimas) y factores similares a
las citocinas de vertebrados. En diversos invertebrados
se han caracterizado péptidos con función antimicrobiana o antifúngica, que en forma general se conocen
como péptidos antimicrobianos. Éstos se encuentran
distribuidos en todos los grupos de animales e incluso en plantas, y muchos se han estudiado de manera
detallada en insectos. Los produce principalmente el
cuerpo graso; sin embargo, bajo situaciones específicas,
también otros tejidos como el intestino, los túbulos de
Malphigio, la epidermis y los hemocitos participan en
la producción de estos factores. La síntesis y liberación
de péptidos antimicrobianos es uno de los mecanismos de defensa utilizado por los insectos contra microorganismos patógenos. Dentro de las primeras horas
después de una infección con bacterias, los insectos
sintetizan péptidos antibacterianos, producidos en el
cuerpo graso, que se acumulan en la hemolinfa. En la
mayoría de los casos la acción de estos péptidos se ejerce
a través de un mecanismo similar al de los detergentes,
lo que daña la integridad de la membrana celular.
Entre las moléculas con actividad lítica directa se
conoce la lisozima en moluscos, insectos y equinodermos (hidroliza enlaces entre el ácido N-acetilneuramínico y la N-acetil glucosamina de la pared bacteriana),
y ésta es la misma que se encuentra presente en las
lágrimas que producen nuestros ojos. En varios invertebrados se han descrito moléculas de la familia de las
pentraxinas, que son similares a la proteína C reactiva y constituyen un sistema de reconocimiento muy
antiguo; son moléculas muy conservadas en la escala
filogenética. Estas proteínas reconocen moléculas de la
superficie celular y pueden interactuar con componentes del complemento y con otras moléculas inmunorreguladoras, de forma semejante a como lo hacen los
anticuerpos de los vertebrados.
En relación a moléculas con características similares
a las citocinas de los vertebrados, en insectos, anélidos,
abril-junio de 2015
•
c iencia 65
Inmunología
equinodermos y tunicados se han encontrado moléculas parecidas (funcionalmente) a las citocinas il-1 y
tnf de vertebrados. La il-1 de invertebrados, además
de compartir funciones con la de vertebrados (estimulación de la proliferación de timocitos murinos), estimula la fagocitosis de los hemocitos y participa en la
formación de nódulos y encapsulación (favoreciendo
la adhesión y agregación de los hemocitos).
El origen de los anticuerpos sigue siendo un tema
muy interesante de investigación y aunque tenemos
evidencias de que sus estructuras básicas (dominios)
ya se encuentran desde los invertebrados, es cierto que
nos faltan más elementos para determinar cómo fue
el origen de estas importantes moléculas. Lo que está
claro es que desde los peces hasta los mamíferos nos
vamos a encontrar que estas moléculas cumplen totalmente sus funciones en la respuesta inmunitaria.
es la respuesta inmunitaria en insectos y la evolución y filogenia de
la respuesta inmunitaria. Actualmente es director del Área de Infección e Inmunidad del Centro de Investigación sobre Enfermedades
Infecciosas del Instituto Nacional de Salud Pública.
[email protected]
Salvador Hernández-Martínez es biólogo por la
unam ,
realizó
sus estudios de posgrado sobre la respuesta inmune de mosquitos
en el Centro de Investigación y de Estudios Avanzados del Instituto
Politécnico Nacional. Ha realizado estudios de la respuesta inmune
de mosquitos contra parásitos de la malaria, así como del sistema
neuroendocrino de mosquitos. A la fecha cuenta con 27 publicaciones de arbitraje internacional, y fue acreedor al Premio Von
Behring-Kitasato al mejor trabajo de Inmunología 2007, otorgado
por la Academia Nacional de Medicina. Su interés se centra en la
respuesta inmune, fisiología y biología celular y molecular de vectores. Actualmente es investigador del Centro de Investigaciones
Sobre Enfermedades Infecciosas del Instituto Nacional de Salud
Pública, Investigador Nacional (nivel I) y miembro honorífico del
Pe rsp e ct iv a s
El estudio del origen y evolución de la respuesta
inmunitaria se encuentra en pleno desarrollo. Todavía
quedan muchas preguntas por resolver, pero conforme
pase el tiempo y tengamos nuevas evidencias podremos entender de manera más clara el origen del sistema inmune. En un futuro cercano, la combinación
de estrategias celulares, moleculares y de las ciencias
genómicas nos proporcionará información de cómo
evolucionó nuestro sistema inmunitario.
Humberto Lanz Mendoza es biólogo por la Universidad Nacional Autónoma de México ( unam ). Realizó sus estudios de maestría y
doctorado en Inmunología en el Departamento de Inmunología de
la Escuela Nacional de Ciencias Biológicas del Instituto Politécnico
Nacional. Realizó estancias posdoctorales en la Universidad de Estocolmo, Suecia, en la Escuela Politécnica de Zúrich, Suiza, y en el
Centro de Investigación de Insectos de la Universidad de Arizona.
Pertenece al Sistema Nacional de Investigadores (nivel II). Cuenta
con más de 70 publicaciones en revistas con arbitraje internacional
y ha recibido diversos premios nacionales. Su área de investigación
6 6 c ie n c ia • abril-junio de 2015
Sistema Estatal de Investigadores (Morelos).
[email protected]
Lectur as r ecomendadas
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CO MUNI C A CI O NE S L I BR E S