acúfeno

Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
2
AUTOR
Carlos F. Asensio Nieto
Servicio de Otorrinolaringología.
Facultativo especialista de área.
Hospital Nuestra Señora del Prado.
Capio Clínica de Talavera (Toledo)
Reservados todos los derechos. Ninguna parte de esta
publicación puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico,
incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información,
sin permiso escrito del titular del copyright.
REALIZACIÓN
Depósito Legal:
Centro de Producción Publicitaria (CPP)
ISBN: 978-84-695-3773-2
La oxidación es el proceso mediante el cual átomos
traspasan electrones a otro átomo o molécula. El átomo que cede el electrón se oxida.
En la respiración los nutrientes celulares se transforman en energía. Esta transformación se realiza en el
interior de la célula, en la mitocondria, donde se produce ATP (adenosín–trifosfato), molécula clave para la
síntesis de los componentes celulares y para la mayoría de los procesos celulares.En la respiración se
consume oxígeno, se genera ATP y quedan como residuos dióxido de carbono y agua. Pero, este proceso
produce también otras moléculas contaminantes, las
especies reactivas del oxígeno ERO. Entre el 1 y 3
% del oxígeno que respiran nuestras células al oxidar
sus sustratos se transforma en ERO, que, o bien son
radicales libres, o llevan a su formación.
El estrés oxidativo celular está causado por un desequilibrio entre la producción de especies reactivas del
Los radicales libres, átomos o moléculas con uno o
más electrones no apareados girando en sus órbitas
ESTRÉS OXIDATIVO CELULAR Y
APOPTOSIS EN EL ACÚFENO Y EN
LA HIPOACUSIA INDUCIDA POR
RUIDO
ESTRÉS OXIDATIVO CELULAR
3
La combustión y la respiración son procesos oxidativos. Ambos se asemejan, ya que son procesos a
través de los cuales sustratos combustibles se trasforman en energía consumiéndose oxígeno y liberándose agua y dióxido de carbono.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
1
oxígeno y la capacidad de la célula de detoxificar rápidamente los reactivos intermedios o reparar el daño
resultante. Todas las formas de vida mantienen un entorno reductor dentro de sus células.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
4
externas, son tremendamente reactivos, capaces de
sustraer electrones a moléculas vecinas, oxidando dichas moléculas, alterando su estructura y convirtiéndolas en otras radical libre deseosas por captar un electrón, generando así una reacción en cadena de ERO.
Aquellas situaciones en las se produce una mayor
concentración de ERO debido tanto a un aumento en
la velocidad de generación como a una disminución de
los sistemas de detoxificación, se las denomina situaciones de estrés oxidativo.
A la permanente producción de radicales libres que
dañan estructuras biológicas, el organismo opone la
acción de antioxidantes que lo
o protegen.
El estrés oxidativo intenso provocará necrosis, mienla apoptosis de
tras que el moderado desencadenará
desencad
la célula.
La producción de ERO, entre ellas radicales libres, es
un proceso natural, inevitable y constante; un continuo
biológico. Todas las células, independientemente de
su tipo, están permanentemente
nte produciendo estas
moléculas con electrones desapareados.
apareados. El daño
que los radicales libres provoquen
quen en los diferentes tejidos depende del equilibrio
uilibrio entre
las ERO y las defensas antioxidantes
xidantes
de que dispone el organismo humano.
Cuando el equilibrio entre
radicales libres y antioxidantes se pierde en favor de los
os
primeros, se desencadenan proceocesos dañinos que se asocian al desarrollo de numerosas enfermedades.
dades.
La principal causa de estrés oxidativo es la
respiración celular, si bien también puede ser causado por
po exposición a radiaciones ionizantes,
ionizante rayos ultravioleta,
contaminación ambiental, humo de
cigarrillos, algunos
fármacos, hipealg
roxia, exceso
exces de ejercicio, isquemia, etc.
Los antioxidantes, como la
vitamina c, actúan contra los
radicales libres.
APOPTOSIS
Este complejo proceso de muerte de las células ciliadas se produce a través de dos vías, la activación de
los receptores de TNF-α o bien la vía mitocondrial por
estrés oxidativo, que convergen en la activación de
caspasas, apoptosis (Coleman J et al. 2007).
La apoptosis o muerte celular programada es un proceso normal, con dos finalidades: la remodelación de
los tejidos y la retirada de células dañadas que podrían de otra manera causar daños al organismo. Para
prevenir consecuencias indeseadas, las células disponen del mecanismo que detecta tales defectos y las
induce al suicidio.
Esta apoptosis, muerte celular programada o suicidio
celular, requiere de ARNm y de síntesis proteica, y consiste en una serie de acontecimientos que conducen a
la muerte de la célula ordenadamente (Kerr et al. 1972).
5
La apoptosis se activa ante acontecimientos externos
como la retirada de citocinas de crecimiento, la radiación ionizante, los quimioterápicos, etc. o ante acontecimientos internos como el estrés oxidativo celular.
La principal característica bioquímica es la activación
de las caspasas, una familia de proteasas capaz del
destruir el ADN y proteínas involucradas en la reparación del mismo, así como proteínas ensambladoras de
ARN. En la apoptosis también se produce un incremento del Ca2+ intracelular, Ca2+ liberado por la mitocondria como consecuencia de su alterada permeabilidad.
La destrucción de la laminina, componente de la matriz
nuclear, lleva a la condensación de la cromatina. La
pérdida de elementos del citoesqueleto, como los microfilamentos de actina, trae consigo el derrumbamiento citoplasmático y el descenso del volumen celular.
La célula moribunda será fagocitada rápidamente por
una célula adyacente o por un macrófago, antes de
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
Está demostrado que la formación de ERO desencadena estrés celular y la activación de una serie de proteínas, entre ellas el factor de necrosis tumoral α (TNF-α),
que induce a las células ciliadas del órgano de Corti a la
apoptosis (apoptosis inducida por estrés celular) (So H
et al. 2007, Pirvola U et al. 2000, Ylikoski J et al. 2002).
Existen dos tipos de muerte celular, la apoptosis y la
necrosis, con diferentes características morfológicas
y moleculares. Dentro de las características celulares
de la apoptosis cabe destacar la condensación de la
cromatina y la presencia de vesículas apoptóticas que
representan el fraccionamiento nuclear.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
6
que su contenido se libere. Así no sólo se evitan las
consecuencias perjudiciales de la necrosis celular,
sino que además se posibilita que los componentes
de la célula muerta sean reciclados por la célula que
los ingiere (Ellis RE et al. 1991).
Todas las señales esenciales para la apoptosis surgen
fuera del núcleo, aunque el acontecimiento culminante
sea la destrucción nuclear. La fase de inducción finaliza con la activación de una familia de proteasas llamadas caspasas 1-13 (Alnemri ES et al. 1996).
La apoptosis puede dividirse en tres fases:
Las caspasas son un grupo de proteínas perteneciente al grupo de las cisteín-proteasas, caracterizadas
por presentar un residuo de cisteína en su sitio activo y
que escinde sus proteínas diana sobre residuos específicos de ácido aspártico. En el caso de las caspasas,
el corte se produce al nivel de un residuo de aspartato
de lo que deriva su nombre (cisteinil-aspartato proteasas).
La primera o fase de inducción puede iniciarse
por distintas vías y todas ellas convergen en una
serie de acontecimientos moleculares necesarios
para que las señales de muerte celular se traduzcan en cambios morfológicos.
Tras la fase de inducción, las células entran en la
llamada fase de compromiso, sin rasgos morfológicos obvios, en la cual las células involucradas
están claramente dirigidas hacia la apoptosis,
pero de la cual pueden todavía salir.
El siguiente paso, ya irreversible, supone la aparición de cambios morfológicos, mediados por las
caspasas. Dichos cambios suponen la activación
de las endonucleasas (rotura del ADN), la destrucción de la matriz celular (condensación de
la cromatina) y destrucción del citoesqueleto de
actina (alteración en la morfología celular, disminución del volumen celular).
Estas caspasas se sintetizan en la célula como precursores inactivos o procaspasas, los cuales son activados, como ya se ha mencionado, generalmente
por escisión en residuos de ácido aspártico por otras
caspasas.
Una vez activadas, las caspasas escinden y activan
otras procaspasas, generando una cascada proteolítica amplificadora. Algunas caspasas activadas
escinden proteínas clave en la célula, como las que
fragmentan irreversiblemente las láminas nucleares,
mientras otras escinden una proteína que habitualmente mantiene inhibida una enzima que degrada el
proscapasa 9 en caspasa 9. Este complejo de procaspasa 9, citocromo C y Apaf se denomina apoptosoma.
La activación de la vía intracelular de muerte celular
se desencadena por lo general por un mecanismo de
todo o nada. La cascada de proteasas no sólo es destructiva y amplificadora sino también irreversible, de
modo que una vez que la célula ha alcanzado un punto crítico de la vía de destrucción ya no puede volver
atrás.
La caspasa 9 activa en cascada caspasas responsables de la fase de degradación, o tercera fase de la
apoptosis. La caspasa 1 digiere la actina, la caspasa
6 la laminina nuclear, y la caspasa 3 fracciona y activa
una proteína, la cual activa las ADNasa (Fennell DA et
al. 2005) responsables de la fragmentación del ADN
del núcleo celular.
La apoptosis se activa ante acontecimientos externos
como la retirada de citocinas de crecimiento (TGF-α,
IGF, PDGF), la adición de citocinas apoptóticas (TNF),
la radiación ionizante, las sustancias genotóxicas (vía
daño al ADN) y los quimioterápicos, a través de la interrupción de funciones celulares y ante acontecimientos internos como el estrés oxidativo celular.
Cuando las células están dañadas o estresadas, también pueden autoeliminarse induciendo la agregación
y activación de las procaspasas desde el interior de la
célula.
Las mitocondrias son inducidas a liberar la proteína
transportadora de electrones, citocromo C, al citosol,
donde se une y activa a una proteína adaptadora llamada Apaf-1. El complejo citocromo C- Apaf-1 activa la
7
Vías extrínseca e intrínseca de la apoptosis.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
ADN, una ADNasa, que fragmentará el ADN del núcleo de la célula (Nicholson DW et al. 1997).
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
8
2
ACÚFENO
DEFINICIÓN
Se define como la percepción de un sonido resultante exclusivamente de la actividad dentro del sistema
nervioso, sin ninguna actividad mecánica vibratoria
coclear correspondiente (Hazel JW et al. 1996).
El acúfeno sería resultado de una actividad aberrante
producida en una o en varias localizaciones de la vía
auditiva, desde la cóclea hasta la corteza auditiva, que
sufre una alteración en su procesamiento y es interpretado por los centros superiores como un ruido. Por
tanto, la hiperactividad o el daño en las células ciliadas
de la cóclea puede ser el origen de esta percepción de
ruido anómala, acúfeno periférico.
EPIDEMIOLOGÍA
La prevalencia del acúfeno es del 10 al 15% en la población adulta y entre el 1-2% se ven severamente afectados (Axelsson A et al. 1989), por lo que es frecuente
encontrar pacientes con este problema en la consulta
del otorrinolaringólogo (Shargorodsky J et al. 2010).
El sonido intenso provoca una apertura de los canales iónicos aumentando la concentración de calcio
intracelular, incremento responsable de la edematización de la célula, de la génesis de metabolitos
oxigenados reactivos (como los grupos superóxido
e hidroxilo capaces de dañar el ADN) y de inducir
la muerte celular responsable de la generación del
acúfeno. En este sentido las sustancias antioxidantes parecen contrarrestar este efecto generador de
metabolitos reactivos.
Aproximadamente 40 millones de personas sufren de
acúfeno en Estados Unidos (Hurtuk A et al. 2011). La
incidencia se incrementa con la edad (Ahmad N et al.
2004) y afecta más a hombres que a mujeres (Loc-
muerte celular responsable de la generación del acúfeno. Asimismo, un aumento de la concentración de calcio intracelular incrementa el proceso secretorio y, por
ello, la tasa de disparo del nervio (Herráiz Puchol C et
al. 2002). En este sentido las sustancias antioxidantes
parecen contrarrestar este efecto generador de metabolitos reactivos (King RJ et al.2006).
ETIOPATOGENIA
La mayoría de las teorías etiopatogénicas, basadas en
el modelo psicoacústico, que intentan explicar el acúfeno y su clasificación confluyen, en la alteración de la
cascada bioquímica de las células sensoriales y del mecanismo sináptico entre las células ciliadas internas y
las fibras aferentes del nervio auditivo que tienen como
resultado final una alteración en la secreción de neurotransmisores, principalmente del glutamato. Una disfunción de las células ciliadas internas es la responsable
del incremento en la secreción del neurotransmisor. El
sonido intenso puede ser uno de los factores etiológicos
de esta disfunción, que se traduce en un incremento de
glutamato lo que provoca una apertura de los canales
iónicos aumentando las concentraciones de sodio, potasio y calcio intracelulares, incremento responsable de
la edematización de la célula, de la génesis de metabolitos oxigenados reactivos (como los grupos superóxido
e hidroxilo capaces de dañar el ADN) y de inducir la
9
Tabla 1. Causas de acúfeno subjetivo.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
kwood AH et al. 2002) y aparece o se ve incrementado
por la exposición a ruidos intensos (Shulman A 1997).
Según la American Tinnitus Association, el acúfeno
grave representa, tras el dolor intenso y los trastornos
del equilibrio, el tercer síntoma más incapacitante que
puede sufrir el ser humano (ATA 1979).
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
10
3
HIPOACUSIA INDUCIDA POR RUIDO
DEFINICIÓN
Disminución del umbral auditivo por debajo de la normalidad de características neurosensoriales o perceptivas resultante de la exposición a una presión sonora elevada, única, generalmente, de escasa duración
pero de intensidad extraordinariamente alta o bien a la
exposición repetida o prolongada en el tiempo a una
presión sonora elevada, aunque no tanto como la precedente (Gil Carcedo García LM et al. 2007).
Tabla2. Escala de intensidad del sonido en decibelios.
La HIR es más frecuente en hombres que en mujeres sujetas a los mismos niveles de exposición
(Bauer P et al. 1991).
Cuando el tiempo de exposición es prolongado y la
intensidad es menor, en torno a 85 dBs, hablamos de
trauma acústico crónico. En ambos casos hablaremos
de hipoacusia inducida por ruido HIR.
ETIOPATOGENIA
EPIDEMIOLOGÍA
Someter a la cóclea a una presión sonora elevada,
ocasiona una situación de fatiga auditiva de la que
sólo se recuperan las células del órgano de Corti tras
un reposo por cese del ruido.
En Estados Unidos unos 11 millones de personas padecen cierto grado de HIR, 40 millones trabajan en
ambientes sonoros potencialmente lesivos y 50 millones son aficionados a deportes que emplean armas de
fuego (Crandel C et al. 2004).
El 16% de la hipoacusias incapacitantes en adultos son debidas a la exposición ocupacional a ruido
(Nelson DL et al. 2005).
Hasta el 47% de los soldados norteamericanos heridos en Irak, en la segunda guerra del golfo presentaron trauma acústico, siendo ésta la cuarta causa de
retirada del frente (Kopke RD 2005).
11
Una de las causas de hipoacusia inducida por ruido subjetivo es la
exposición prolongada al ruido.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
Cuando el tiempo de exposición es corto, en un sólo
episodio, y la intensidad muy elevada hablamos de
traumatismos acústico agudo.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
12
La suma de situaciones estresantes lleva a las células
a un daño irreversible que conduce a la necrosis o a la
apoptosis, muerte celular programada.
Cada grupo de células ciliadas internas y externas
que desaparece es una zona de cóclea que deja de
percibir, de forma irreversible, el sonido de la frecuencia que le correspondía (Gil Carcedo García LM et al.
2007).
El estrés auditivo activa los canales del Ca2+ incrementándose de esta manera el flujo de Ca2+ al interior celular.
Las situaciones de estrés auditivo llevan a las células
del órgano de Corti a lesiones irreversibles que pueden desencadenar la apoptosis celular.
especies reactivas del oxígeno ERO, pueden influir en
la vulnerabilidad de la cóclea. La edad, no es un factor
protector en individuos jóvenes, ni favorece la HIR en
la personas mayores.
El oído intervenido quirúrgicamente es más frágil frente a un traumatismo sonoro.
La pigmentación de la piel, a menor pigmentación mayor susceptibilidad a HIR. Las carencias nutricionales
de Mg2+ o de vitamina B12.
Los fármacos ototóxicos, la asociación de ruido más
ototóxicos parece favorecer el desarrollo de hipoacusia (Fechter LD 1995).
El exceso de Ca2+ intracelular es tóxico y lleva a la
célula a un mal funcionamiento, depleción energética
y apoptosis (Sendowski I 2006), así como a un incremento en la liberación del glutamato con efecto tóxico
sobre las fibras aferentes del nervio auditivo (Ehrenberger K et al. 1995).
La energía sonora capaz de generar daño coclear
varía en función de tres parámetros, individuo, ruido
y entorno. Los factores genéticos, especialmente alteraciones en genes reguladores de la producción de
Una presión sonora elevada produce en la cóclea una situación de
fatiga auditiva.
GINKGO BILOBA Y MAGNESIO. SU
PAPEL EN EL TRATAMIENTO DEL
ACÚFENO Y DE LA HIPOACUSIA INDUCIDA POR RUIDO. REVISIÓN DE
LA LITERATURA
13
La relación entre el ruido, intensidad y duración y el daño a
las células ciliadas del órgano de Corti está bien establecida desde principios de los años ochenta del siglo pasado
(Ward WD 1980), así como que las deficiencias en Mg2+,
a nivel perilinfático, parecen favorecer dicho daño (Ising
H et al. 1982), en base a una reducción de la microcirculación coclear y del aumento en la formación de radicales
libres (Cevette MJ et al. 2003) tras exposición al ruido.
El Mg2+ es el catión divalente más abundante en
nuestras células, principalmente involucrado en la permeabilidad de la membrana celular, en la excitabilidad
neuromuscular y en todas las reacciones generadoras
y consumidoras de energía (Ebel H et al.1980).
HIPOACUSIA INDUCIDA POR RUIDO Y
MG2+
El nivel extracelular de Mg2+ es un factor importante para mantener una permeabilidad y polaridad de
membrana celular normales.
La HIR es una de las más frecuentes enfermedades
profesionales y una de las mayores causas de hi-
Los niveles de Mg2+ influyen en los canales del Ca2+,
desactivando los canales de Ca2+ voltaje dependien-
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
4
poacusia neurosensorial en adultos en el mundo industrializado. La exposición durante un periodo de
tiempo prolongado a ruidos en torno a los 85 dBs, trae
consigo en un porcentaje elevado de personas, un
cambio en los umbrales auditivos (Ising H et al. 1982).
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
14
tes y reduciéndose así el flujo de Ca2+ al interior celular (Attias J et al. 1993).
Un incremento duradero del Ca2+ intracelular puede
inducir a la célula a depleción energética, situación que
la conduce a la muerte celular (Attias J et al. 2004).
El estrés auditivo parece agotar el contenido de Mg2+
intracelular, hecho que lleva siempre aparejado un incremento en los contenidos de Na+ y Ca2+ intracelulares (Günther T 1981).
El exceso Ca2+ intracelular es tóxico, llevando a un
mal funcionamiento de la misma, a una predisposición
a la apoptosis, así como a un incremento en la liberación de glutamato (Ehrenberger K et al. 1995) y a
una sobre-estimulación de los receptores NMDA (Nmetil D-aspartato) de la vía auditiva (Cevette MJ et al.
2003), lo cual puede comprometer el sistema energético a nivel celular (Sendowski I 2006).
En este sentido Mann W 1987 y Maurer J 1993 demostraron que el uso de diltiazén, fármaco antagonista de
los canales de Ca2+, tiene un efecto protector frente al
ruido, basado en el mismo principio por el que actúa
el Mg2+ disminuyendo el flujo de Ca2+ intracelular. El
Mg2+ y el EGb reducen el daño celular mediante la
reducción de las concentraciones de Ca2+ intracelular.
Los niveles de Mg2+ en plasma pueden o no reflejar el
estado nutricional del catión. Se necesita insulina para
introducir glucosa y Mg2+ dentro de la célula.
En los pacientes diabéticos los niveles plasmáticos de
Mg2+ pueden ser normales mientras las cifras intracelulares están claramente descendidas, haciendo más
susceptibles a las células ciliadas frente a la exposición a ruidos intensos (Cevette MJ et al. 2003).
La relación entre ruido y daño en las células del órgano de Corti
está establecida, al igual que la deficiencia de Mg2+ a nivel perilinfático favorecen dicho daño.
Muchos trabajos muestran que la ingesta oral de
Mg2+ previene la HIR y que dicha ingesta puede ser
entrenamiento militar, que la ingestión de suplementos
de Mg2+ reducía los efectos sobre la cóclea de la exposición al ruido, medido mediante audiometría tonal
liminar y mediante otoemisiones acústicas por productos de distorsión y, por otra parte, mostraba que la recuperación del umbral auditivo se ve acelerada tras la
ingesta de Mg2+ en comparación con placebo o con la
no administración de producto alguno.
Joachims Z 1987 midió las concentraciones plasmáticas
de Mg2+ en 24 pilotos de combate, demostró que aquellos pilotos con menores concentraciones de Mg2+ tuvieron una hipoacusia significativamente mayor que el resto, estableciendo de esta forma una relación entre bajas
concentraciones de Mg2+ en suero/perilinfa y un agravamiento de la HIR, pudiéndose inferir que niveles por encima de lo normal tendrían un efecto protector frente HIR.
Las propiedades del Mg2+ previenen la destrucción
de las células ciliadas y, por tanto, actúan disminuyendo la hipoacusia inducida por ruido
Existe pues una relación entre las deficiencias de
Mg2+ experimentalmente inducidas en animales y el
incremento de la pérdida auditiva provocada por ruido
(Ising H et al. 1982).
Estos hallazgos pueden indicar también que los suplementos de Mg2+ podrían reducir dicha susceptibilidad
al ruido (Joachims Z et al. 1983). Attias J 2004 muestra
en su estudio, con 300 jóvenes durante dos meses de
15
Scheibe F 2001 demuestra en su estudio no sólo las
propiedades preventivas sino también terapéuticas de
la administración de Mg2+ indicando una mejora significativa de los umbrales auditivos tras siete días de tratamiento; tratamiento que es dosis dependiente y más
efectivo cuanto antes se instaura (Scheibe F et al. 2002).
Abaamrane L 2009 demuestra que a los tres meses de
exponer a animales de experimentación a un trauma
sonoro, el tratamiento con Mg2+ durante un mes es
más eficaz que el tratamiento con Mg2+ durante siete
días, o que el tratamiento convencional con metilprednisolona, relacionando la eficacia con el porcentaje de
células ciliadas cocleares preservadas.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
especialmente útil en aquellas situaciones donde el
uso de mecanismos protectores frente al ruido esté
muy limitado (Ehrenberger K et al. 1995) o en aquellas situaciones en las que la intensidad sonora alcanza o sobrepasa los 130 dBs, llegando al órgano de
Corti una gran cantidad de energía sonora a través
del cráneo y del hueso temporal, es decir, por vía
ósea (Sendowski I 2006).
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
16
Hoy en día se conocen muchas de las rutas moleculares que conducen a la célula hacia la apoptosis y que
son estimuladas entre otros factores por la exposición
a ruido intenso, por la toma de fármacos aminoglucósidos, quimioterápicos o por el envejecimiento.
Todas estas rutas tienen en común la formación de
radicales libres. El Mg2+ reduce la producción de radicales libres por dos mecanismos, el primero de ellos
sería “barriéndolos” del interior celular y el segundo
mediante la inhibición de la NADPH oxidasa, enzima
generadora de radicales superóxido (Afanas`ev I et al.
1995).
Por sus efectos neuroprotector y vasodilatador (Le
Prell CG et al. 2007), el Mg2+ tiene la posibilidad de
prevenir, así como de limitar la pérdida auditiva tras
exposición a ruido.
Debido a que es seguro, barato y fácilmente adquirible, el tratamiento con Mg2+ debería ser aplicado o
bien en la recuperación tras exposición a ruido o bien
para prevenir pérdida auditiva en sujetos expuestos a
ambientes ruidosos (Sendowski I 2006).
El Mg2+ reduce el flujo de Ca2+ al interior celular,
previniendo la apoptosis.
El Mg2+ reduce la formación de radicales libres, previniendo la apoptosis.
El Mg2+ reduce la vasoconstricción coclear asociada
a la exposición a ruido.
ACÚFENO Y EXTRACTO DE GINKGO BILOBA
El ginkgo es una planta gimnosperma, único superviviente de la familia de las ginkgoáceas, es considerado como un fósil viviente. La primera descripción occidental de este árbol se la debemos al botánico alemán
Englbert Kaempfer quien estaba en Japón trabajando
para la compañía de las Indias Orientales cuando, en
1691, descubrió ejemplares de ginkgo vivos.
Los describió en su obra Amoenitatum exoticarium, publicada en 1712. El nombre ginkgo proviene de las palabras chinas sankyo o yin-kuo cuyo significado es colina
de albaricoques o fruta de plata, nombres en relación
con la forma y color del fruto maduro de este árbol.
El término ginkgo biloba fue acuñado en 1771 por el botánico y zoólogo sueco Carl Linnaeus quien estableció
las bases para el esquema moderno de la nomenclatura binomial en botánica en su obra Systema Naturae.
Sin embargo, ha sido en los últimos 20-30 años cuando el uso del extracto de las hojas de este árbol se ha
extendido tanto en Europa como en Estados Unidos de
América siendo en estos momentos el suplemento más
usado en enfermedades cognitivas en Estados Unidos
(Smith JV, Luo Y. 2003).
El EGb mejora la microperfusión al mejorar la deformabilidad/elasticidad del glóbulo rojo y disminuir
la viscosidad sanguínea, resultando esto en un incremento de la perfusión coclear (Erdinçler DS et al
1996).
Además, disminuye la expresión de los receptores
periféricos de benzodiacepinas, reducción que tiene
mucha importancia en situaciones de stress, disminuyéndose la vasoconstricción y favoreciéndose así
la circulación de la sangre (Smith JV, Luo Y. 2004).
El extracto de ginkgo biloba EGb, comercializado está
compuesto por un 22-27% de flavonoides (propiedades
anti-oxidantes), 5-7% de terpenoides (inhibidor de PAF)
y menos de 5 partes por millón de ácido ginkgólico.
Los mecanismos de acción terapéuticos de la hoja de
ginkgo biloba residen en sus propiedades: antioxidante, antiagregante plaquetario (anti-PAF), antihipóxico,
antiedema, hemorreológico y favorecedora de la microperfusión, acciones debidas a su composición en
flavonoides y terpenoides (Mahadevan S et al.2008).
17
Tanto las hojas de ginkgo biloba como el fruto han sido empleados
durante centenares de años en la medicina tradicional china.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
Tanto las hojas como el fruto de este árbol han sido
empleados durante centenares de años en la medicina tradicional china. De hecho las semillas han sido
tradicionalmente utilizadas desde la antigüedad en el
tratamiento de afecciones pulmonares, asma, tos y
eneuresis, mientras que las hojas han sido empleadas,
fundamentalmente, para tratar disfunciones cardíacas
y pulmonares, así como infecciones cutáneas (Mahady
GB 2002).
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
18
Asimismo, consigue relajación del endotelio mediada
por inhibición de la 3,5 GMP cíclica (guanosina monofosfato fosfodiesterasa) (De Feudis FV 1991).
tasa y de la catalasa, lo que incrementa la viabilidad celular (Watanebe K et al. 2000, De Feudis
FV et al. 2003).
Además, EGb ha demostrado poseer propiedades
antioxidantes y preventivas frente al daño oxidativo
celular (Droy-Lefaix et al. 1995, Rong et al. 1996, Gohil et al. 2000, Bridi et al. 2001, Ahmad et al. 2005).
Dos son los posibles mecanismos de acción:
A nivel mitocondrial, se ha sugerido que el EGb incrementa la expresión de enzimas mitocondriales
como la NADH deshidrogenasa, que disminuye la síntesis de ERO, protección ésta que incrementa los niveles de ATP que regulan el metabolismo energético y
protegen frente al desacoplamiento de la fosforilación
oxidativa (Tendi EA et al.2002).
Expulsando radicales libres directamente. El EGb
puede expulsar ERO tales como grupos hidroxilo
(OH-), anión superóxido (02-), óxido nítrico (NO),
peróxido de hidrógeno (H202) (De Feudis FV et
al. 2003). Se debe, o al menos parcialmente, a
la inducción de la síntesis de glutation, sustancia
que facilita la expulsión de metabolitos al exterior
celular (Liu XP et al. 2008).
Inhibiendo la formación de radicales libres. Potenciando la actividad de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa, la glutatión
peroxidada, catalasa y/o la hemo-oxigenasa 1
(Song W et al. 2000, De Feudis FV et al. 2003).
Los terpenoides del EGb son ricos en una sustancia denominada bilobalide que incrementa la
capacidad antioxidante de la superóxido dismu-
El EGb ha demostrado tener propiedades: antiedema
celular, antihipoxia, antiagregante plaquetario, al
margen de mejorar la deformabilidad y elasticidad
del glóbulo rojo resultando de esto un incremento de
la perfusión coclear.
Así pues, el EGb protege a la mitocondria del estrés
oxidativo y mejora su metabolismo energético, de esta
forma se atenúa el daño sobre las células cocleares
sometidas a una demanda incrementada de energía
o a un descenso de la perfusión (Eckert A et al. 2005).
Shelley Drew (2001) en un ensayo clínico sobre 1.121
pacientes no demostró el beneficio de EGb frente a
placebo en el tratamiento del acúfeno.
Refiere, asimismo, que no está clara su efectividad en
el tratamiento del acúfeno en ausencia de otros síntomas de insuficiencia cerebral y, por último, señala que
los estudios anteriores al suyo fueron
on pequeños,
con frecuencia pobremente controlados
ados y
con resultados inconsistentes.
No obstante, conviene destacar dos
estudios previos al de Drew, el primero de B Meyer (1986) sobre un
total de 103 pacientes con acúfeno
de reciente aparición, destaca que
el 50% de los pacientes experimentan mejora o desaparición del acúfeno
eno en
70 días en comparación con los 119
9 días
del grupo placebo.
El segundo, E Ernest (1999) concluye
e en base
a una revisión de 5 ensayos clínicoss aleato19
rizados y controlados, que el EGb es moderamente
eficaz en el tratamiento del acúfeno, (Meyer B 1986,
Holgers K et al. 1994, Morgenstern C et al. 1997, Juretzck W 1998).
El EGb protege a la mitocondria del estrés oxidativo
y mejora su rendimiento energético, atenuándose de
esta forma el daño sobre las células cocleares sometidas a una demanda incrementada de energía o a un
descenso de la perfusión.
En el año 2001
20 Holstein lleva a cabo una revisión de 19 ensayos clínicos
c
que evalúan los
efectos sobre el acúfeno del EGb.
Los resultados de 8 estudios controestadíslados revelan la superioridad,
sup
cativa, del EGb en el
ticamente significativ
acúfeno frente a placebo.
tratamiento del acúfen
Morgenstern (2002) y, en
e base a un estudio
sobre 60 pacientes con acúfeno de larga evolución, concluye que la combinación de la
terapia en infusión
infusió (un vial de 200 mg en
500 ml de suero fisiológico, a pasar durante
30 a 60 minutos,
du
durante
duran 10 días) seguida de la
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
Drew recoge que con anterioridad a su estudio, el EGb
había mostrado tener efectos terapéuticos, en conjunto, sobre síntomas derivados de insuficiencia cerebral
incluyendo trastorno de la memoria más déficit cognitivo más acúfeno y que, por lo tanto, la mejoría del
acúfeno era consecuencia directa de la mejoría en la
insufiencia cerebral.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
20
administración oral de EGb parece ser eficaz y segura
en la reducción del acúfeno.
Asimismo, y debido a la tolerabilidad y práctica ausencia
de efectos secundarios, la administración oral en particular, puede ofrecer perspectivas prometedoras para el
tratamiento a largo plazo del acúfeno de larga evolución.
En el año 2003 se publica una revisión sobre las posibilidades terapéuticas del EGb, en la que se destacan
las propiedades vasoactivas y neuro protectoras así
como la seguridad y escaso coste del EGb, habiéndose demostrado beneficio en pacientes con acúfeno
(Sierpina VS et al. 2003).
Las propiedades de EGb mencionadas previenen la destrucción de las células ciliadas y, por tanto, actúan disminuyendo el acúfeno y la hipoacusia inducida por ruido
Un estudio posterior coincide en que el EGb es superior a placebo en el tratamiento del acúfeno en la mayoría de los trabajos revisados, si bien es cierto que su
eficacia puede variar en función del proceso de extracción, la biodisponibilidad de los compuestos activos, la
formulación galénica y la dosis (Boetticher AV 2011).
MAGNESIO Y GINKGO BILOBA
El EGb y el Mg2+ reducen la formación de radicales
libres y protegen a las células ciliadas cocleares del
estrés oxidativo celular basal y del espacial inducido
por exposición a energía sonora.
Ambos compuestos logran disminuir la formación de
radicales libres, bien inhibiendo su formación, o expulsándolos de las células; utilizando diferentes vías, mediante la inhibición de la NADPH oxidasa, expulsando
ERO tales como grupos hidroxilo, o potenciando la
actividad de enzimas antioxidantes como la superóxido dismutasa, la glutatión peroxidada, catalasa y/o la
hemo-oxigenasa (OH-), anión superóxido (02-), óxido
nítrico (NO), peróxido de hidrógeno (H202).
Si bien no hay estudios acerca de la acción sobre el
estrés oxidativo celular de la combinación de magnesio y ginkgo biloba, al actuar mediante mecanismos
diferenciales, sería esperable una potenciación de los
efectos de ambos compuestos por separado.
BIBLIOGRAFÍA
Afanas’ev I, Suslova T, Cheremisina Z, Abramova
N, Korkina L. Study of antioxidant properties of metal
aspartates. Analyst 1995; 120: 859-62.
Ahmad N, Seidman M. Tinnitus in the older adult:
epidemiology, pathophysiology and treatment options.
Drugs Aging. 2004; 21(5): 297-305.
Ahmad M, Saleem S, Ahmad AS, et al. Ginkgo biloba affords dose-dependent protection against
6-hydroxydopamine-induced parkinsonism in rats: neurobehavioural, neurochemical and immunohistochemical evidences. J Neurochem. 2005 Apr; 93(1):94-104.
Alnemri ES, Livingston DJ, Nicholson DW et al.
Human ICE/CED-3 protease nomenclature. Cell 1996;
75: 641-652.
American Tinnitus Association ATA. Information
about tinnitus, 1979.
21
Attias J, Sapir S, Bresloff I, Reshef-Haran I, Ising H.
Reduction in noise-induced temporary threshold shift
in humans following oral magnesium intake. Clin Otolaryngol Allied Sci 2004; 29(6): 635-41.
Axelsson A, Ringdahl A. Tinnitus, a study of its prevalence and characteristics. Br J Audiol. 1989 Feb;
23(1):53-62.
Bauer P, Körpert K, Neuberger M, Raber A, Schwetz
F. Risk factors for hearing loss at different frequencies
in a population of 47,388 noise-exposed workers. J
Acoust Soc Am. 1991; 90(6): 3086-3098.
Boetticher AV. Ginkgo biloba extract in the treatment
of tinnitus: a systematic review. Neuropsychiatric Disease and Treatment 2011:7 441-447.
Bridi R, Crossetti FP, Steffen VM, Henriques AT.
The antioxidant activity of standardized extract of
Ginkgo biloba (EGb 761) in rats. Phytother Res. 2001
Aug;15(5):449-51.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
Abaamrane L, Raffin F, Gal M et al. Long-term administration of magnesium after acoustic trauma caused
by gunshot noise in guinea pigs. Hearing Research
247 (2009) 137-145.
Attias J, Urbach D, Gold S, Shemesh Z. Auditory event
related potentials in chronic tinnitus patients with noise induced hearing loss. Hear Res 1993; 71(1-2): 106-13.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
22
Cevette MJ, Vormann J, Franz K. Magnesium and
hearing. J Am Acad Audiol. 2003; 14(4): 202-212.
Coleman J, Littlesunday C, Jackson R, Meyer T.
AM-111 rotects against permanent hearing loss from
impulse noise rauma. Hear Res 2007; 226: 70-78.
Crandel C, Milis TL, Gauthier R. Knowledge, behaviors, and titudes about hearing loss and hearing protection among racial/ethnically diverse young adults. J
Natl Med Assoc 2004; 96: 176-186.
DeFeudis FV. Ginkgo biloba extract (EGb 761): pharmacological activities and clinical applications. Amsterdam: Elsevier, 1991:1187.
DeFeudis FV, Papadopoulos V, Drieu K. 2003.
Ginkgo biloba extracts and cancer: a research area in
its infancy. Fundam Clin Pharmacol 17:405-17.
Droy-Lefaix MT, Menerath JM, Szabo-Tosaki E, Guillaumin D, Doly M. Protective effect of EGb 761 on
ischemia-reperfusion damage in the rat retina.Transplant Proc. 1995 Oct;27(5):2861-2.
Ebel H, Günther T. Magnesium metabolism: a review.
J Clin Chem Clin Biochem 1980 May; 18(5): 257-70.
Eckert A, Keil U, Scherping I, Hauptmann S, Müller
WE. Stabilization of mitochondrial membrane potential
and improvement of neuronal energy metabolism by
Ginkgo biloba extract EGb 761®. Ann N Y Acad Sci.
2005;1056:474-485.
Ehrenberger K, Dominik F. Receptor Pharmacological Models for Inner Ear Therapies with Emphasis
on Glutamate Receptors: A Survey. Acta Otolaryngol
(Stockh) 1995; 115: 236-240.
Ellis RE, Yuan JY, Horvitz RA. Mechanism and
functions of cell death. Annu Rev Cell Biol 1991; 7:
663-698.
Erdinçler DS, Karakoç Y, Toplan S, et al. The effect
of Ginkgo biloba glycoside on the blood viscosity and
erythrocyte deformability. Clin Hemorheol. 1996; 16(3):
271-276.
Ernst E, Stevinson C. Ginkgo biloba for tinnitus: a
review. Clin Otolaryngol Allied Sci.1999 Jun; 24(3):
164-7.
Fechter LD. Combined effects of noise and chemicals.
Occup Med 1995; 10(3): 609-621.
Gil-Carcedo García LM, Vallejo Valdezate LM, GilCarcedo Sañudo E, Acuña García M. Daño coclear
por sobreestimulación acústica. Traumatismo acústico
agudo y crónico. Enfermedades producidas por el ruido. En: Suárez Nieto C, Gil-Carcedo García LM et al.
(eds). Tratado de Otorrinolaringología y cirugía de cabeza y cuello. Madrid. Editorial Médica Panamericana
2007: 1603-1623.
Gohil K, Moy RK, Farzin S, Maguire JJ, Packer L.
mRNA expression profile of a human cancer cell line in
response to Ginkgo biloba extract: induction of antioxidant response and the Golgi system. Free Radic Res.
2000 Dec; 33(6):831-49.
Günther T, Ising H, Mohr-Nawroth F, Chahoud I, Merker HJ. Embryotoxic effects of magnesium deficiency and
stress on rats and mice. Teratology 1981; 24(2): 225-33.
Hazel JW, Jastreboff PJ. I curso sobre terapéutica
del acúfeno. Unidad de ORL. Madrid: Hospital Ruber
Internacional, 1996.
23
Herráiz Puchol C, Hernández Calvín FJ. Bases fisiopatológicas. En Acúfenos actualización, ed Ars Medica
2002. Barcelona, España.
Holgers KM, Axelsson A, Pringle I. Ginkgo biloba
extract for the treatment of tinnitus. Audiology 1994;
33(2): 85-92.
Holstein N. Ginkgo special extract EGb 761 in tinnitus
therapy. An overview of results of completed clinical
trials. Fortschr Med Orig. 2001 Jan 11; 118(4): 157-64.
Hurtuk A, Dome C, Holloman CH, Wolfe K, Welling
DB, Dodson EE, Jacob A. Melatonin: can it stop the
ringing? Ann Otol Rhinol Laryngol 2011; 120(7): 433-40.
Ising H, Handrock M, Günther T, Fischer R, Dombrowski M. Increased noise trauma in guinea pigs
through magnesium deficiency. Arch Otorhinolaryngol.
1982;236(2):139-46.
Joachims Z et al. Noise-induced hearing loss in humans as a function of serum Mg concentration. Magnes Bull 1987; 9: 130-131.
Joachims Z, Babisch W, Ising H, Günther T, Handrock M. Dependence of noise-induced hearing loss
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
Fennell DA. 2005. Apoptosis: molecular physiology
and significance for cancer therapeutics. In Introduction
to the cellular and molecular biology of cancer, ed. M.
Knowles and P. Selby. Oxford: Oxford University Press.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
24
upon perilymph magnesium concentration. J Acoust
Soc Am 1983; 74(1): 104-8.
Lockwood AH, Salvi RJ, Burkard RF. Tinnitus. N
Engl J Med. 2002; 347(12):904–910.
Juretzck. Zusmmenfass und der ergebnisse einer
plazebokontrollierten zur therapie des tinnitus mit dem
ginkgo-extratk Egb 761. Schawabe Internal Report
1998; 21: 7.
Mahadevan S, Park Y. Multifaceted Therapeutic Benefits of Ginkgo biloba L.: Chemistry, Efficacy, Safety,
and Uses. J Food Sci 2008; 73(1): R14-19.
Kerr, Wyllie, Curie. Apoptosis. British Journal of Cancer 1972; 26: 239.
Mahady GB. Ginkgo biloba for the prevention and
treatment of cardiovascular disease: a review of the
literature. J Cardiovasc Nurs 2002; 16: 21–32.
King RJ, Robins MW. 2006. Chemical and radiation
carcinogenesis. In Cancer Biology, ed. Pearson. Harlow,
England.
Mann W, Pilgramm M, Löhle E, Beck C. Calcium antagonists and damage to the organ of Corti in acoustic
trauma. HNO 1987; 35(5): 203-7.
Kopke RD. Combating hearing loss in the military.
Hear. Health 2005; 21: 26-30.
Maurer J, Mann W, Schneider M, Strecker G. Use of
a Ca(++) antagonist in noise-induced hearing loss in
animal experiment. HNO. 1993 Apr;41(4):192-7.
Le Prell CG, Hughes LF, Millera JM. Free radical scavengers, vitamins A, C, and E, plus magnesium reduces noise trauma. Free Radic Biol Med 2007 May 1;
42(9): 1454-1463.
Liu XP, Cristopher EP, Wang HY et al. Extract of
Ginkgo biloba induces Glutamate Cysteine Ligase
Catalytic Subunit (GCLC). Phytother. Res. 2008; 22:
367-371.
Meyer B. Multicenter randomized double-blind drug vs.
placebo study of the treatment of tinnitus with Ginkgo biloba extract. Presse Med. 1986 Sep 25; 15(31): 1562-4.
Meyer B. A multicenter study of tinnitus. Epidemiology
and therapy]. Ann Otolaryngol Chir Cervicofac 1986;
103(3): 185-8
Morgenstern C, Biermenn E. Ginkgo-Spezialextrakt
Egb 761 in der behandlung des tinnitus aurium. Fortschr Med 1997; 115: 7-11
Sendowski I. Magnesium therapy in acoustic trauma.
Magnes Res 2006; 19(4): 244-54.
Nelson DI, Nelson RY, Concha-Barrientos M, Fingerhut M. The global burden of occupational noise-induced hearing loss. Am J Ind Med. 2005; 48(6): 446-58.
Shargorodsky J, Curhan GC, Farwell WR. Prevalence and characteristics of tinnitus among U S adults.
Am J Med. 2010; 123(8):711-718.
Nicholson DW, Thomberry NA. Caspasas killer proteasas. TIBS 1997; 22: 299-306.
Shulman A. Epidemiology of Tinnitus. En: Tinnitus
Diagnosis/Treatment. San Diego:Singular Publishing
Group Inc, 1997.
Sierpina VS, Wollschlaeger B, Blumenthal M.
Ginkgo biloba. Am Fam Physician 2003 Sep 1; 68(5):
923-6.
Rong Y, Geng Z, Lau BH. Ginkgo biloba attenuates
oxidative stress in macrophages and endothelial cells.
Free Radic Biol Med. 1996; 20(1):121-7.
Smith JV, Luo Y. Elevation of oxidative free radicals
in Alzheimer’s disease models can be attenuated by
Ginkgo biloba extract EGb 761. J Alzheimers Dis 2003;
5: 287-300.
Scheibe F, Haupt H, Mazurek B, Konig O. Therapeutic effect of magnesium on noise-induced hearing
loss. Noise and Health 2001; 3(11): 79-84.
Smith JV, Luo Y. Studies on molecular mechanisms of
Ginkgo biloba extract. ApplMicrobiol Biotechnol 2004;
64: 465-72.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
Morgenstern C, Biermann E. The efficacy of Ginkgo
special extract EGb 761 in patients with tinnitus. Int J
Clin Pharmacol Ther 2002 May; 40(5): 188-97.
Pirvola U, Xing-Qun L, Virkkala J, Saarma M, Murakata C, Camoratto AM, et al. Rescue of hearing,
auditory hair cells, and neurons by CEP-1347/KT7515,
an inhibitor of c-Jun N-terminal kinase activation. J
Neurosci 2000; /20:/ 43-50.
25
Scheibe F, Haupt H, Ising H, Cherny L. Therapeutic
effect of parenteral magnesium on noise-induced
hearing loss in guinea pig. Magnes Res 2002; 15:
27-36.
Estrés oxidativo celular y apoptosis en el acúfeno y en la hipoacusia inducida por ruido
26
So H, Kim H, Lee J, Park C, Kim Y, Kim E, et al. Cisplatin cytotoxicity of auditory cells requires secretions
of proinflammatory cytokines via activation of ERK and
NF-kB. J Assoc Res Otolaryngol 2007; 8: 338-55.
Song W,Guan HJ, Zhu XZ, Chen ZL, YinML, Cheng
XF. Protective effect of bilobalide against nitric oxideinduced neurotoxicity in PC12 cells. Acta Pharmacol
Sin 2000; 21:415-20.
Tendi EA, Bosetti F, Dasgupta SF, Stella AM, Drieu
K, Rapoport SI. Ginkgo biloba extracts EGb 761 and
bilobalide increase NADH dehydrogenase mRNA level and mitochondrial respiratory control ratio in PC12
cells. Neurochem Res 2002; 27:19-23.
Ward WD. Effects of impulse noise on hearing.
Summary and overview. Scand Audiol Suppl. 1980
Aug;(Suppl 12):339-48.
Watanabe K, Kawamori T, Nakatsugi S, Wakabayashi K. COX-2 and iNOS, good targets for chemoprevention of colon cancer. Biofactors 2000; 12:129-33.
Ylikoski J, Xing-Qun L, Virkkala J, Pirvola U. Blockade of c-Jun N-terminal kinase pathway attenuates
gentamicininduced cochlear and vestibular hair cell
death. Hear Res 2002; 163: 71-81.
SIGLAS
ADN
ARNm
ATP
dBs
EGb
ERO
GMP
NADH
TNF-α
TGF-α
HIR
IGF
PAF
PDGF
PSQI
ácido dexosiribonucleico.
ácido ribonucleico mensajero.
adenosín trifosfato.
decibelios.
extracto de ginkgo biloba.
especies reactivas del oxígeno.
guanosina monofosfato fosfodiesterasa.
nicotinamida adenín dinucleótido reducida.
factor de necrosis tumoral α.
factor de crecimiento tumoral α.
hipoacusia inducida por ruido.
factor de crecimiento de insulina.
factor de activación plaquetaria.
factor de crecimiento derivado de las plaquetas.
Pittsburgh Sleep Quality Index.