genética clínica en pediatría enfoque de su abordaje a nivel

GENÉTICA CLÍNICA EN PEDIATRÍA
ENFOQUE DE SU ABORDAJE A
NIVEL DE ATENCIÓN PRIMARIA DE SALUD
Dra. Cristina Barreiro
Dra. María Paz Bidondo
Dra. Patricia Kaminker
Dra. Francisca Masllorens
TASA DE MORTALIDAD INFANTIL
SALUD MATERNO INFANTO JUVENIL EN CIFRAS
UNICEF-SAP 2009
EPIDEMIOLOGÍA DE TRANSICIÓN
•La importancia de los trastornos genéticos y otras anomalías congénitas
tiende a ser reconocida en los países cuando la tasa de mortalidad infantil
cae debajo de 40% (Modell y Kuliev 1998).
•El mejoramiento de los índices de salud en general,
en un número de países en vías de desarrollo,
determinan un incremento proporcional del peso relativo
en la morbimortalidad infantil debido a trastornos genéticamente determinados.
OMS 1997
Mortalidad proporcional según grupos de causas de defunción, niños de 0-1
año, Argentina, 2008.
Desnutrición y anemias
0,5%
Sist. Circulatorio
1,2%
Causas Externas
2,4%
Otras causas definidas
3,5%
Enf. Infecciosas y Parasitarias
3,9%
Causas mal definidas
Enf. Sist. Respiratorio
Malformaciones Congénitas
Perinatales
5,7%
7,9%
24,5%
50,6%
Fuente: Estadísticas Vitales, www.deis.gov.ar,Año 2008, Ministerio de Salud de la Nación
Contribución relativa de los defectos congénitos a la
mortalidad infantil
Tasa de mortalidad infantil
Fuente: MOD, 2006
Muertes infantiles por defectos congénitos
En Argentina, durante el primer año de vida
el 22,5% de todas las muertes
se deben a anomalías congénitas mayores,
siendo el 12,15% entre 1 a 4 años y
5,1 % para los niños entre 5 y 14 años.
Datos de la Estadísticas Vitales 2007. MS.
REDOBLAR LOS ESFUERZOS
PARA SU DIAGNÓSTICO
MANEJO Y PREVENCIÓN
MITOS Y VERDADES
EN GENÉTICA CLÍNICA EN PEDIATRÍA
DESAFÍOS A RESOLVER EN GM
ESCASA FORMACIÓN EN GM
Profesionales / Salud Pública
FALLA EN EL RECONOCIMIENTO DE LOS TG
(Criterios de sospecha en los
diferentes niveles de atención )
SUBESTIMACIÓN DEL IMPACTO
(Subderivación-Baja asignación de recursos)
SERVICIOS DE GM ESCASOS y
CONCENTRADOS EN POCAS REGIONES
Mayoría en Nivel III de atención
Dificultades en cumplir adecuadamente
con los objetivos de Asistencia, Docencia e Investigación
MITO
“Aquella narración
más o menos fabulosa
de algo que acontece,
casi siempre imprecisa,
inventada o fantaseada”.
MITOS Y VERDADES EN GENETICA CLINICA
MITO I
“Las enfermedades genéticas son raras..”
MITO II
“¿Cómo puede ser genético
si no hay ningún antecedente en la familia…?”
MITO III
“Tiene estudio cromosómico normal,
por lo tanto el estudio genético es normal…”
MITO IV
“¿Para qué sirve el diagnóstico genético
si estos problemas no tienen cura?...”
MITO V
“Por su complejidad , la Genética Clínica
sólo corresponde al Nivel III de Atención de la Salud…”
MECANISMOS DE PRODUCCIÓN
DE
LOS TRASTORNOS GENÉTICOS
DEL ADN AL CROMOSOMA
CARIOTIPO MASCULINO NORMAL 46,XY
Brazo corto: p
Brazo largo: q
Alelos
Cromosomas
Homólogos
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
ENFERMEDADES GENÉTICAS
CATEGORÍAS ETIOLÓGICAS
Cromosómica.
Mendeliana o Monogénica.
Multifactorial o
Compleja.
No tradicional.
Impronta genómica
Herencia mitocondrial
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
MITO I
“Las enfermedades
genéticas son raras..”
IMPACTO DE LOS TRASTORNOS GENÉTICOS
•2%-3% Neonatos presenta una anomalía mayor (50% causa genética).
•Anomalías Cromosómicas : 1/150 RNV. 8% Mortinatos y 50% AE.
•Trastornos Monogénicos : 1%-2%- (FQ 1/2500- HCF: 1/500)
ECM : 1/2500 RNV
5% Egresos de hospitales pediátricos
•Trastornos Multifactoriales : 50- 250 /1000
DC Aislados : 1/1000 RNV
Milunsky,A., 1998
Emery and Rimoin,1996
OMS 1999
Jorde et Al. 2004.
IMPACTO DE LOS TRASTORNOS GENÉTICOS
•Colectivamente presentan un impacto al
nacimiento de 50/1000.
•Ceguera y Sordera : 50% Causa Genética.
•30 % Admisiones Hospitales Pediátricos.
Htal. Garrahan : 1º causa de egresos MC : 17%
Patologías de causa total o parcialmente
genéticas 51 al 68% de los egresos. (2007).
Milunsky,A., 1998
Emery and Rimoin,1996
OMS 1999
Jorde et Al. 2004.
Teiber- Barreiro -2009
La explicación más probable es la falta de detección
de los signos y síntomas
orientadores de patología total o parcialmente genética.
En otros términos: las enfermedades están
pero no se las reconoce.
TRASTORNOS GENÉTICOS
CRITERIOS DE SOSPECHA
•ANOMALÍAS MORFOLÓGICAS
•SIGNOS FUNCIONALES
•ANTECEDENTES FAMILIARES
ANOMAÍAS
MORFOLÓGICAS
ÚNICAS O MÚLTIPLES
EXTERNAS Y/O
INTERNAS
???
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
SIGNOS
FUNCIONALES
Anomalías Funcionales
•Retardo mental o madurativo.
•Dificultades de aprendizaje.
•Autismo-Rasgos autistas .
Compromiso neuromuscular:
hipotonía, hipo-arreflexia,
disminución de fuerza muscular.
Deficiencias sensoriales:
Sordera, trastornos de la visión,
ceguera.
Epilepsia.
•Desórdenes Psiquiátricos o del
Comportamiento:
Esquizofrenia, espectro esquizoide,
agresividad, hiperkinesis,
déficit de atención, automutilación,
demencias.
Dolor:
Migraña
Neuralgias
Indicio de T. metabólicos:
•Trastornos del movimiento:
Convulsiones, progresión, pérdida de
pautas, compromiso multisistémico,
vómitos, acidosis
Ataxia, corea, distonía, tics
parkinsomismo, rigidez, temblores.
Infecciones recurrentes
“Parálisis cerebral”.
Otros …
Antecedentes Familiares
?
37a
39a
3m
Deleción 5p
Síndrome de “Cri du chat”
Deleción simple
Deleción por
traslocación
familiar
Si bien la presencia de malformaciones o
alteraciones morfológicas francas
inspiran la sospecha de un cuadro genético,
en general pasan más desapercibidos
aquellos trastornos funcionales y/o familiares
que solos o en combinación con alteraciones morfológicas
deberían rápidamente, en ausencia de otra causa obvia,
encender la luz de la sospecha .
MITO II
“¿Cómo puede ser genético
si no hay ningún antecedente
en la familia …? ”
ALTERACIONES CROMOSÓMICAS
FRECUENTES
LA MAYORÍA DE LAS ANOMALÍAS
CROMOSÓMICAS SON DE OCURRENCIA
ESPORÁDICA
S. de KLINEFELTER
(47,XXY)
S. de DOWN
TRISOMÍA 18
TRISOMÍA 13
S. de TURNER (45,X)
HERENCIA MONOGÉNICA
PATRONES GENEALÓGICOS MENDELIANOS
Autosómico Dominante
Recesiva ligada al X
Autosómico Recesivo
Dominante ligada al X
Dra. Patricia Kaminker
Hosp. Dr. Pedro de Elizalde
COMPLICACIONES DE LA GENEALOGÍA
Falta de penetrancia o penetrancia incompleta.
Enfermedades de inicio tardío.
Expresión variable
Mutaciones de novo.
Anticipación: describe la tendencia de ciertas
condiciones dominantes a hacerse mas severas
en generaciones sucesivas.
Desconocimiento
de los antecedentes.
Otras.
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Pedro de Elizalde
Por lo tanto hay que reconocer
que no descarta en absoluto
la causa genética de un cuadro
el hecho de que no se detecten antecedentes familiares,
ya que puede tratarse de un “real primer afectado”
o bien pueden estar en juego otros factores que
enmascaran la transmisión familiar del suceso.
MITO III
“Tiene estudio cromosómico normal,
por lo tanto el estudio genético es normal…”
TÉCNICAS DE CITOGENÉTICA CLÁSICA
CARIOTIPO MASCULINO NORMAL : 46, XY
NIVEL DE RESOLUCION : 400 BANDAS
TÉCNICAS DE CITOGENÉTICA CLÁSICA
Ideograma del cromosoma 1 mostrando el distinto
nivel de resolución de bandas en la parte superior
Dra. Marta S. Gallego
Laboratorio de Citogenética.
Hospital "Prof. Dr. Juan P. Garrahan".
Cromosomas prometafásicos obtenidos por técnica de AR.
Las fechas señalan el cromosoma 6 normal (izquierda) y
con deleción del brazo corto de su homólogo (derecha)
TÉCNICAS DE CITOGENÉTICA
MOLECULAR
FISH
Núcleos interfásicos mostrando 1 y 2
señales para la sonda centromérica del cromosoma 7
correspondientes a monosomía y disomía, respectivamente
Metafase hibridada con sonda de secuencia única
para detectar microdeleción del cromosoma 22.
Se observa un cromosoma 22 normal en la parte superior
con 2 señales y otro delecionado en la inferior
con ausencia de la región crítica para síndrome de microdeleción 22.
Se emplea una sonda control visible en otra región del mismo cromosoma
Dra. Marta S. Gallego
Laboratorio de Citogenética.
Hospital "Prof. Dr. Juan P. Garrahan".
Síndrome de Williams
Microdeleción 7q11
Criterios clínicos:
RM; retraso crecimiento
Rasgos autistas
Facies peculiar
Estenosis aórtica supravalvular, estenosis de
arterias pulmonares,otras cardiopatías
cong.
Hipercalcemia
CGH
La hibridación genómica comparativa empleando arrays o cariotipo molecular,
es una técnica que ha revolucionado la citogenética clínica.
Permite examinar todo el genoma en un simple chip con una gran resolución,
10 veces mayor que los cromosomas prometafásicos de 750 bandas,
detectando ganancias y pérdidas de material cromosómico.
Dra. Marta S. Gallego
Laboratorio de Citogenética.
Hospital "Prof. Dr. Juan P. Garrahan".
a) metafase obtenida por CGH y su análisis correspondiente; b) cariotipo molecular
TECNICAS MOLECULARES DE ESTUDIO DE ADN
Una de las aplicaciones principales
es el estudio de trastornos
monogénicos o mendelianos
PCR
SOUTHERN BLOT
SINDROMES DE PRADER WILLI Y
ANGELMAN
EVALUACION GENÉTICA
genealogía
ABORDAJE CLÍNICO
Anamnesis
detallada
Embarazo
Integración
diagnóstica
Asesoramiento
genético
Seguimiento
Tratamiento
Prevención
Busqueda en base
de datos
Interdisciplina
Parto y evolución
Examen físico
minucioso
Estudios
complementarios
El término “estudio genético”
no debe confundirse con el de “evaluación genética”
MITO IV
“¿Para qué sirve el diagnóstico genético
si estos problemas no tienen cura?...”
El diagnóstico genético preciso y oportuno es esencial
en el manejo de las enfermedades genéticas,
pues en él se basan las medidas terapéuticas y de
prevención eficaces posteriores.
FUNDAMENTOS DEL
ASESORAMIENTO GENÉTICO
Proceso de comunicación sobre los
problemas humanos asociados a la
ocurrencia o recurrencia de un trastorno
genético.
Encuadre diagnóstico.
Forma de herencia y riesgo familiar.
Curso de acción más apropiado.
Toma de decisiones en forma informada.
Marco Ético: Privacidad-Confidencialidad.
Autonomía-Equidad-Voluntariedad.
Dra. Patricia Kaminker
Hospital Elizalde
UN DIAGNÓSTICO OPORTUNO PERMITE :
•Orientar el manejo más apropiado de la situación
Enfoque terapéutico más eficiente.
Ahorro del costo afectivo y sanitario.
Guía de manejo específicas.
Contacto con asociaciones de soporte.
•Evita los peligros de la desinformación.
•Facilita ejercer las medidas adecuadas de prevención en
todos sus niveles.
“El cuidado es absoluto, la prevención es ideal .”
LLEGAR A TIEMPO
CON LA PREVENCION PRIMARIA
DEBE SER UN OBJETIVO PRIMORDIAL
Desde este enfoque,
el rol del pediatra es fundamental y
una formación sólida en los aspectos esenciales
referentes a estos trastornos,
permitirá su manejo de una forma más adecuada
desde la misma puerta de entrada al sistema sanitario
como lo es el nivel primario de atención de salud.
MITO V
“Por su complejidad , la Genética Clínica
sólo permite su inclusión
en el Nivel III de Atención de la Salud.”…
MUCHAS GRACIAS !!!