COU-AA-302: Abiraterone in metastatic prostate cancer without

Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
ABIRATERONA
Cáncer de próstata metastático resistente a la
castración sin quimioterapia previa
Informe GENESIS-SEFH
Grupo GENESIS de la SEFH (BORRADOR PUBLICO)
Fecha: 08/11/2013
Fecha tope de envío de alegaciones: Lunes 25 de Noviembre de 2013
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: acetato de abiraterona
Indicación clínica solicitada: Cáncer de próstata hormonorresistente en progresión en los
cuales la quimioterapia no está aún clínicamente indicada.
Autores/Revisores:
Tutores:
Tipo de informe: original (Génesis).
Declaración de Conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del
informe.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Justificación de la solicitud: Revisión a demanda del grupo GENESIS, por tratarse de un
fármaco novedoso cuyo lugar en terapéutica precisa de la evaluación en el entorno hospitalario.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD
3.1 Área descriptiva del medicamento.1
Nombre genérico: acetato de abiraterona.
Nombre comercial: Zytiga®
Laboratorio: Janssen Cilag.
Grupo terapéutico. Tratamiento endocrino, antagonistas de hormonas y agentes relacionados
(Código ATC: L02BX03).
Vía de administración: Oral
Tipo de dispensación: Diagnóstico Hospitalario, Dispensación Hospitalaria sin cupón precinto
Información de registro: Centralizada
Presentaciones y precio *
Forma farmacéutica y dosis
Unidades por envase
Código
Coste por unidad PVL -7.5% + IVA
Zytiga comprimidos 250 mg
120
683759
27,26 €
* La nueva indicación está pendiente de decisión administrativa sobre precio y financiación selectiva por parte del
Ministerio de Sanidad. El coste reflejado en la tabla es el actual para el tratamiento post-quimioterapia.
3.2 Área descriptiva del problema de salud
1
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3.2. a Descripción estructurada del problema de salud.
Cáncer de próstata resistente a castración
Definición2
Se entiende por cáncer de próstata resistente a castración cuando
existe:
• Progresión clínica y/o a nivel de PSA después de castración
mediante orquiectomía o tratamiento con agonistas de LHRH.
• Niveles actuales de testosterona sérica compatibles con castración
(< 50 ng/dL o <1,7 nmol/l).
• Progresión a pesar de la retirada de antiandrógenos al menos
durante 4 – 6 semanas, u otra manipulación hormonal secundaria.
Incidencia y prevalencia de La mortalidad en 2011 por cáncer de próstata metastásico en España
la enfermedad3
fue de 6034 personas.
Evolución / Pronóstico
La supervivencia de los pacientes en estas condiciones es de unos
24-48 meses después de aparecer resistencia a la castración.
Estadiaje
Estadio IV: cualquier T-cualquier N- M>0 (metastásico)
Carga de la enfermedad
Se ha comentado anteriormente la mortalidad en nuestro entorno. No
disponemos de información adicional sobre años de vida perdidos y
años de vida vividos con incapacidad.
3.2. b Tratamiento actual de la enfermedad. 4
Los objetivos del tratamiento del cáncer de próstata metastático incluyen la prolongación de la
supervivencia, la prevención de los síntomas debidos a la enfermedad, la mejoría de la calidad de
vida y la reducción de la morbilidad relacionada con el tratamiento.
Como tratamiento de inicio se emplea hormonoterapia de primera línea con supresión
androgénica con agonistas de la LHRH u orquidectomía o bloqueo androgénico completo (LHRH
+ antiandrogénicos, por ejemplo bicalutamida). Si falla la supresión se añadirá un antiandrógeno.
Si lo que pierde eficacia es el bloqueo androgénico completo se retirará el antiandrógeno.
Si existe progresión bioquímica o clínica después de agotar las posibilidades de tratamiento
hormonal de primera línea se considera que existe andrógeno-independencia; en estos pacientes
se puede iniciar tratamiento con quimioterapia como docetaxel o con hormonoterapia de segunda
línea (por ejemplo ketoconazol o bicalutamida a altas dosis).
3.3 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
Presentación
Abiraterona
Comprimidos de 250mg
Posología
1000 mg cada 24 h oral
Características diferenciales
Docetaxel
Viales 80 o 160 mg
75 mg / m2 cada 21 días o
30 mg/m2/semanal días 1,8
y 15 cada 21 días
Inhibidor CYP17
Reacciones
de
Buen perfil de toxicidad.
hipersensibilidad,
Principal toxicidad: edemas, neutropenia,
edema
hipopotasemia,
toxicidad periférico.
Amplia
cardíaca e hipertensión.
experiencia de uso. Existen
Poca experiencia de uso.
genéricos.
Administración oral, no Administración
IV
en
requiere hospital de día
hospital de día
Ketoconazol
Comprimidos de 200mg
400 mg/12 h
Inhibidor
de
varios
citocromos, incluido del
CYP17
Indicación no aprobada
Actualmente no disponible
en España. Se ha de pedir
a traves de la aplicación de
medicamentos
en
situaciones especiales.
El objetivo del tratamiento farmacológico en los pacientes con cáncer de próstata metastásico es
paliativo: aumentar la supervivencia y la calidad de vida. La práctica terapéutica actual considera
como primera línea el bloqueo androgénico completo. Cuando éste fracasa, la quimioterapia con
docetaxel ha demostrado ser eficaz aumentando la supervivencia (2,9 meses de diferencia entre
medianas) y la calidad de vida, así como reduciendo el del dolor y la PSA. Es común retrasar la
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quimioterapia a situaciones en las que ya aparece sintomatología relevante. Se han dado varias
razones para hacerlo así, según Ryan y Eisenberg 5,6.
- El estudio TAX 327-244 con docetaxel7,8 no mostró diferencias significativas en supervivencia si
la quimioterapia se iniciaba en fases más avanzadas, por lo que retrasar la quimioterapia parece
que no tendría un efecto negativo en esta variable. (En el análisis por subgrupos incluso se ve
más confirmado el beneficio en pacientes con peor estado según la escala FACT-P).
- La deprivación androgénica alarga el tiempo de progresión de la enfermedad incluso en
pacientes metastásicos.
- Los tratamientos hormonales secundarios, como el ketoconazol, pueden ser útiles mientras
tanto. El ensayo CALGB 9583 (ketoconazol+hidrocortisona frente a hidrocortisona sola tras fallo
de antiandrógenos)9 no mostró diferencia de supervivencia (el cruzamiento fue del 82%), pero sí
mejoró la respuesta de PSA, y un subanálisis mostró que los pacientes con respuesta de PSA por
ketoconazol tenían una supervivencia muy aumentada (41 frente a 13 meses; p=0,0001).
- No existían (hasta la aprobación de abiraterona, cabazitaxel y enzalutamida) segundas líneas
eficaces post-docetaxel, lo que aconsejaba un uso conservador del mismo.
Por tanto, las opciones actuales en esta situación clínica, además de retirar los antiandrógenos (lo
que paradójicamente puede inducir una disminución de PSA), serían:
a) usar ketoconazol (indicación no aprobada y actualmente disponible a través de la aplicación
gestión de medicamentos en situaciones especiales. Solamente se puede adquirir el fármaco para
el tratamiento del síndrome de Cushing y cáncer de próstata.
b) esperar a que aparezca sintomatología moderada para iniciar quimioterapia con docetaxel,
c) adelantar la quimioterapia con docetaxel.
Recientemente se han autorizado dos fármacos por la EMA, aun no comercializados en España.
1. Xtandi® (Enzalutamida) aprobado por la EMA el 21/06/2013 y que está indicado para el
tratamiento de hombres adultos con cáncer de próstata metastásico resistente a la
castración cuya enfermedad ha progresado durante o tras el tratamiento con docetaxel.
2. Otra opción es Células mononucleares autólogas de sangre periférica activadas con FAPGM-CSF (Sipuleucel-T) aprobado por la EMA el 06/09/2013 (FDA en 2010). Provenge®
(Sipuleucel-T) está indicado para el tratamiento del cáncer de próstata metastásico
resistente a la castración asintomático o mínimamente sintomático (no visceral) en
varones adultos en los que la quimioterapia aún no está clínicamente indicada.
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.1
4.1 Mecanismo de acción.
El acetato de abiraterona se convierte in vivo en abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de los
andrógenos. En concreto, abiraterona es un inhibidor selectivo de la enzima 17á-hidroxilasa/C17,
20-liasa (CYP17). La expresión de esta enzima es necesaria para la biosíntesis de andrógenos en
los tejidos testiculares, suprarrenales y tejidos prostáticos tumorales. El CYP17 cataliza la
conversión de pregnenolona y progesterona a los precursores de la testosterona, DHEA y
androstenediona, respectivamente, por 17α-hidroxilación y rotura del enlace C17, 20. La inhibición
del CYP17 produce también un aumento de la producción de mineralocorticoides por las
glándulas suprarrenales.
El mecanismo de acción de abiraterona es similar al de ketoconazol. Éste actúa mediante una
inhibición de distintos citocromos, entre ellos el CYP17.
El carcinoma de próstata sensible a los andrógenos responde al tratamiento que reduce los
niveles de andrógenos. Los tratamientos de privación de andrógenos, como el tratamiento con
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agonistas o antagonistas de la LHRH o la orquiectomía, disminuyen la producción de andrógenos
en los testículos, pero no afectan a la producción de andrógenos en las glándulas suprarrenales o
en el tumor. El tratamiento con abiraterona reduce la testosterona sérica hasta niveles
indetectables cuando se administra conjuntamente con agonistas de la LHRH.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.
AEMyPS (08/09/11) y EMA (05/09/11): indicado con prednisona o prednisolona para el
tratamiento del cáncer de próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos cuya
enfermedad ha progresado durante o tras un régimen de quimioterapia basado en docetaxel.
FDA (28/04/11): en combinación con prednisona para el tratamiento de pacientes con cáncer de
próstata resistentes a la castración que han recibido una línea previa de tratamiento con
docetaxel10.
EMA (28/12/12): indicado con prednisona o prednisolona para el tratamiento de cáncer de
próstata metastásico resistente a la castración en hombres adultos que estén
asintomáticos o con sintomatología leve y que no precisen quimioterapia. Ésta es la
indicación que estudiamos en el presente informe.
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
Dosis: 1.000 mg diarios (4 comprimidos) en combinación con 10 mg de prednisona o
prednisolona diarios.
Normas de administración: tomar con el estomago vacío (una hora antes o dos horas después
de las comidas) ya que los alimentos aumentan la concentración sérica del fármaco.
4.4 Utilización en poblaciones especiales.
Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia
hepática leve preexistente, clase A de Child-Pugh. La insuficiencia hepática moderada clase B de
Child-Pugh, ha mostrado que aumenta la exposición sistémica a abiraterona aproximadamente
cuatro veces después de una dosis única oral de 1.000 mg de acetato de abiraterona. No hay
datos clínicos de seguridad ni eficacia de dosis múltiples de acetato de abiraterona administrados
a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh clase B o C). No se pueden
predecir ajustes de dosis. Se debe evaluar con precaución el uso de abiraterona en pacientes con
insuficiencia hepática moderada. Abiraterona no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia
hepática grave.
Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No
existe experiencia clínica en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal grave, por lo
que se recomienda precaución en estos pacientes.
4.5 Farmacocinética.
Absorción: Tras la administración oral de acetato de abiraterona en ayunas, se tarda
aproximadamente 2 horas en alcanzar la concentración plasmática máxima de abiraterona.
La administración de acetato de abiraterona con alimentos, en comparación con la administración
en ayunas, aumenta la exposición sistémica media de abiraterona hasta en 10 veces el AUC y
hasta en 17 veces la Cmax, dependiendo del contenido graso de la comida.
Distribución: La unión a proteínas plasmáticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del
99,8 %. El volumen aparente de distribución es de aproximadamente 5630 L, lo que indica que la
abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos.
Biotransformación Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona en cápsulas, el
acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona, que experimenta un metabolismo que incluye
sulfatación, hidroxilación y oxidación principalmente en el hígado. La mayor parte de la
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radiactividad circulante (aproximadamente el 92%) se encuentra en forma de metabolitos de
abiraterona. De los 15 metabolitos detectables, dos metabolitos principales, el sulfato de
abiraterona y el N-óxido de sulfato de abiraterona, representan cada uno de ellos
aproximadamente el 43% de la radiactividad total.
Eliminación La semivida media de la abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15 horas,
según los datos obtenidos en sujetos sanos. Tras la administración oral de 1.000 mg de acetato
de 14C-abiraterona, aproximadamente el 88% de la dosis radiactiva se recupera en las heces y el
5% aproximadamente en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato
de abiraterona inalterado y abiraterona (aproximadamente el 55% y el 22% de la dosis
administrada, respectivamente).
5.-EVALUACION DE LA EFICACIA
5.1. a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se dispone del informe EPAR de la EMA (2012) y del informe CDER de la FDA (2012). En los
mismos se describen dos ensayos pivotales fase III. Uno de ellos realizado en pacientes ya
tratados con docetaxel y otro en pacientes sin quimioterapia previa.
En fecha 08/10/2013 se realizó búsqueda bibliográfica en PubMed Clinical Queries utilizando
como descriptor [abiraterone, prostate cancer]; se obtuvieron en la opción de clinical queries
(narrow) 11 resultados, encontrando una única referencia en la indicación estudiada en este
informe correspondiente a un ensayo clínico fase III11, que coincide con el estudio pivotal de los
informes EPAR y CDER.
Solo se ha considerado para realizar la evaluación el ensayo, que compara abiratona-prednisona
frente a placebo-prednisona en pacientes con cáncer de próstata metastásico sin quimioterapia
previa: COU-AA-302: Abiraterone in metastatic prostate cancer without previous chemotherapy.
5.1.b Variables utilizadas en los ensayos
Tabla nº 1.
Variables empleadas en el ensayo clínico 1
EFICACIA
Enunciado
Variable principal
Variable principal
Variable secundaria
Variable secundaria
Variable secundaria
Variable secundaria
SEGURIDAD
Variable principal
Variable secundaria
Variable secundaria
Variable secundaria
Variable secundaria
Descripción
Supervivencia
global
Supervivencia
radiográfica sin
progresión
Tiempo hasta el
uso de opiáceos
para el dolor
oncológico
Tiempo hasta el
comienzo de
quimioterapia
Tiempo hasta el
deterioro de la
puntuación
funcional ECOG
en ≥ 1
Tiempo hasta
progresión de
PSA sobre
criterios PCWG2
Enunciado
Tiempo desde la aleatorización hasta la
muerte por cualquier causa
Supervivencia sin progresión en tejidos
blandos o progresión ósea
% pacientes con
RAM 3-4
RAM
Efectos adversos
que causaron la
muerte
Efectos adversos
5
Variable intermedia o
final
final
intermedia
-
final
-
final
-
final
-
intermedia
Descripción
-
Variable intermedia
o final
final
-
final
final
-
final
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Variable secundaria
que provocaron la
discontinuación
del tratamiento.
otras
incidencia de las diversas RAM
encontradas
ECOG: Eastern Cooperative. PCWG2: ProstateCancer Working Group-2.
final
5.2. a Resultados de los ensayos clínicos
Tabla 1. Randomized Phase 3 Trial of Abiraterone in Metastasic Prostate Cancer without
Previus Chemoterapy
Referencia: Ryan CJ et al., 2013Error! Bookmark not defined..
-Nº de pacientes: 1088 pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración. Estratificados según
ECOG.
-Diseño: Fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado por placebo.
-Tratamiento grupo activo (n=546): abiraterona 1.000 mg/día + prednisona 5 mg/12h.
-Tratamiento grupo control (n=542): placebo + prednisona 5 mg/12h.
-Criterios de inclusión: adenocarcinoma de próstata confirmado histológica o citológicamente; enfermedad metastásica
confirmada por gammagrafía ósea o lesiones metastásicas que no sean hepáticas o viscerales; progresión de la
enfermedad según criterios del PCWG2 (dos incrementos consecutivos del valor de PSA separados al menos 1 semana y
con un valor mayor de 2,0 ng/ml) o evidencia radiográfica de progresión de acuerdo con los criterios de RECIST
modificado; pacientes asintomáticos o levemente sintomático con puntuación enre 0-1 en BPI-SF; castrados
quirúrgicamente o médicamente, con los niveles de testosterona de <50 ng / dl. Si el paciente está siendo tratado con
agonistas de LHRH (pacientes que no han experimentado orquiectomía), esta terapia debe haber sido iniciado por lo
menos 4 semanas antes del día 1 del ciclo manteniéndose durante todo el estudio; han de transcurrir al menos 4 semanas
desde el último tratamiento para el cáncer de próstata (excepto agonistas LHRH) y 6 semanas desde la terapia
antiandrogénica; ECOG ≤ 2; potasio sérico normal, función renal, hepática y hematológica adecuadas.
-Criterios de exclusión: infección activa u otra situación que contraindique el uso de corticoides; tratamiento previo con
dosis de corticoides mayores a 5 mg; determinación de carcinoma de células pequeñas de la próstata; metástasis
cerebrales, hepáticas o viscerales; uso de analgésicos opiáceos para el control del dolor oncológico 4 semanas antes del
primer ciclo; tratamiento previo con quimioterapia o terapia biológica; recibir radioterapia 6 semanas antes del primer ciclo;
haber sido tratado en los 7 días previos al primer ciclo con ketoconazol; haber sido tratado con azoles dentro de las 4
semanas previas al primer ciclo; haber sido tratado con bicalutamida, nilutamida 6 semanas antes del primer ciclo;
hipertensión no controlada; fracción de eyección cardiaca disminuida o historia de fallo cardiaco (NewYork Heart
Association class III o IV); enfermedad seria de base.
-Pérdidas: ninguna.
-Tipo de análisis: Intención de tratar. Se planearon tres análisis interinos de los resultados (al alcanzar el 15%, el 40% y
el 55% de los eventos). Los resultados presentados corresponden al segundo análisis interino.
Resultados
Variable evaluada en el estudio
Abiraterona
Placebo
HR
IC 95%
p
N = 546
N = 542
Resultado principal (medianas)
-Supervivencia global.
no alcanzada
27,2 meses
0,75
0,61-0,93
0,01
16,5 meses
8,3 meses
0,53
0,45-0,62
<0,001
no alcanzada
23,7 meses
0,69
0,57-0,83
<0,001
-Tiempo hasta el comienzo de
quimioterapia.
25,2 meses
16,8 meses
0,58
0,49-0,69
<0,001
-Tiempo hasta el deterioro de la
puntuación funcional ECOG en ≥ 1
12,3 meses
10,9 meses
0,82
0,71-0,94
0,005
-Tiempo hasta progresión de PSA
sobre criterios PCWG2
11,1 meses
5,6 meses
0,49
0,42-0,57
<0,001
Tiempo hasta aumentar el dolor
(30% Escala BPI-SF)
26,7 meses
18,4 meses
0,82
0,67-1
0,049
-Supervivencia radiográfica sin
progresión.
Resultados secundarios de interés
-Tiempo hasta el uso de opiáceos
para el dolor oncológico.
RAR=20%
12-28
<0,001
NNT=6
4-9
PCWG2: ProstateCancer Working Group-2. RECIST: Response evaluation criteria in solid tumors. BPI-SF: Brief Pain
Inventory Short Form. ECOG: Eastern Cooperative.
-Respuesta objetiva (RECIST)
36%
16%
6
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El efecto de abiraterona sobre la supervivencia global fue consistente en todos los subgrupos.
Un análisis provisional de los resultados, posterior a esta publicación y realizado cuando ya
ambos grupos habían alcanzado la mediana de SG, obtiene un resultado de 35,3 vs. 30,1 meses
para abiraterona y placebo respectivamente (5,2 meses de diferencia) 12.
5.2. b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
1-Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios
Tabla 5.2.b.1
Evaluaciones del riesgo de sesgo
Item
Sesgo de selección
Generación de la
secuencia de
aleatorización
Ocultación de la
asignación
Sesgo de realización
Cegamiento de los
participantes y del
personal
Descripción
Describir el método utilizado para generar la
secuencia de asignación con detalle suficiente para
permitir una evaluación de si la misma produjo
grupos comparables.
Describir el método utilizado para ocultar la
secuencia de asignación con detalle suficiente para
determinar si las asignaciones a la intervención se
podían prever antes o durante el reclutamiento.
Describir las medidas utilizadas para cegar a los
participantes y al personal del estudio al
conocimiento de qué intervención recibió un
participante.
7
Apoyo para la
valoración,
Evaluación del
riesgo de sesgo
Se asignaron de
forma aleatorizada
Bajo riesgo
Asignación
aleatorizada 1:1
Bajo riesgo
Doble ciego
controlado con
placebo
Bajo riesgo
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Sesgo de detección
Cegamiento de los
evaluadores del
resultado
Sesgo de desgaste
Manejo de los datos de
resultado incompletos
Describir las medidas utilizadas para cegar a los
evaluadores y al personal del estudio al conocimiento
de que intervención recibió un participante.
Doble ciego
Bajo riesgo
Describir la complección de los datos de resultado
para cada resultado principal, incluido los abandonos
y las exclusiones del análisis.
Sin datos
-
2-Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital
5.2.b.2
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI /NO
JUSTIFICAR
¿Considera adecuado el comparador? ¿Es No
Se compara el fármaco frente a placebo. No sólo no se usa un
el tratamiento control adecuado en nuestro
control activo, como podría ser ketoconazol, sino que incluso se
medio?
prohíbe su uso, lo cual no está en consonancia con la práctica
clínica habitual.
¿Son importantes clínicamente los
Sí
El estudio muestra un HR en supervivencia global de 0,75
resultados?
(IC95% 0,61-0,93) p<0.001
¿Considera adecuada la variable de medida Sí
utilizada?
La supervivencia global es la variable final más relevante, y
además se usa con variable principal.
¿Considera adecuados los criterios de
inclusión y/o exclusión de los pacientes?
Sí/No
¿Cree que los resultados pueden ser
aplicados directamente a la práctica
clínica?
No
Otros sesgos o limitaciones encontradas
en el estudio
Sí
Se excluyen pacientes con tratamiento previo con ketoconazol.
Aunque es interesante comprobar la eficacia en estos pacientes,
sería muy importante saber si abiraterona es eficaz en los que ya
han usado ketoconazol.
Habría que comparar la eficacia y eficiencia con la de otras
estrategias posibles de tratamiento, incluyendo el uso de
ketoconazol, el adelantamiento de la quimioterapia, y la reserva
de abiraterona para segunda línea (post-quimioterapia).
En principio, no se permitió el cross-over, pero tras una enmienda
al protocolo, se permitió una vez que se rompió el doble ciego (el
20 Dic de 2011). También es posible que los pacientes del grupo
control recibieran abiraterona tras quimioterapia una vez que se
aprobó esa primera indicación. Sin embargo, ni en el estudio
publicado ni en el EPAR encontramos datos de cuántos
pacientes del grupo control recibieron abiraterona; no es de
esperar una gran influencia del cruzamiento teniendo en cuenta
que el análisis de supervivencia provisional se llevó a cabo sólo
5 meses después de que se permitiera el cruzamiento. La
existencia de cross-over implica que el beneficio de supervivencia
podría estar subestimado.
Cabe preguntarse si la ganancia en supervivencia no se produciría también reservando
abiraterona para su indicación post-quimioterapia, y empleando ketoconazol y/o adelantando la
quimioterapia en estos pacientes. Es verdad que, aunque se use abiraterona antes de
quimioterapia y se impida así su reserva para segunda línea, queda también la opción de
cabazitaxel, pero al retrasar tanto la quimioterapia, muchos pacientes podrían no ser candidatos a
una segunda línea de taxano por el deterioro de su estado de salud, y quedarían sin opción de
tratamiento. Ya se ha comercializado una segunda línea para estos pacientes como es
enzalutamida.
Como opción alternativa, es también necesario valorar el estudio de Eric J. Small et al. (ensayo
CALGB).9 En este ensayo abierto y no controlado con placebo se comparó el uso de ketoconazol
+ hidrocortisona frente a hidrocortisona sola en pacientes con cáncer de próstata metastásico tras
fallo de antiandrógenos. En el estudio no se demostró una diferencia en la supervivencia entre los
grupos (cruzamiento del 82%) pero se observó una mejora en la respuesta de PSA; un
subanálisis mostró que los pacientes con respuesta de PSA al ketoconazol tenían una
supervivencia muy aumentada (41 vs. 13 meses; p=0,0001). Pero queda por demostrar en qué
medida esa diferencia de supervivencia se debe al uso de ketoconazol o se debe a que la
respuesta de la PSA al ketoconazol actúa como marcador de riesgo. Un estudio de respuesta en
33 pacientes, de los cuales 19 habían sido tratados previamente con ketoconazol, no muestra
diferencias en el porcentaje de pacientes con disminución de PSA>50% 13.
8
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3-Relevancia clínica de los resultados:
En el análisis por subgrupos no se observan diferencias relevantes entre ellos. Lo único que cabe
destacar es que en la población no norteamericana no llegan a confirmarse estadísticamente los
resultados. Sin embargo, se trata de un hallazgo en un subgrupo sin diferencias estadísticamente
significativas entre las dos poblaciones (norteamericanos frente a otras localizaciones), el IC95%
es compatible con un efecto relevante, y por tanto parece que debemos atenernos en principio al
resultado global del estudio.
El ensayo demostró un aumento en la supervivencia global de estos pacientes del grupo de
abiraterona + prednisona. El HR muestra una diferencia apreciable (0,75), pero al carecer de una
diferencia de medianas de supervivencia, aun no podemos cuantificar su relevancia clínica. Sin
embargo, el análisis provisional posterior nos muestra una diferencia de 5,2 meses, claramente
relevante. Hay que aclarar que en este análisis provisional se comunica que no se ha alcanzado
significación estadística en la supervivencia; se debe a que se trata de un análisis intermedio y se
le exige un error alfa de 0,0035, siendo la p alcanzada para la diferencia de supervivencia de
0,0151. Sin embargo, dado que estos resultados no son un hallazgo aislado del estudio
provisional, sino que se mantienen en la línea de los que mostró previamente el estudio publicado,
asumimos que podemos tomar esa diferencia de supervivencia como base para la evaluación.
El ensayo tomó como comparador el placebo cuando las guías recomiendan otras líneas de
tratamiento posibles, como la utilización de ketoconazol4.
La supervivencia global en el estudio puede estar influida por el hecho de que el tratamiento de
quimioterapia IV fue iniciado de media en el grupo de la abiraterona-prednisona a los 25,2 meses
y en el grupo de placebo-prednisona a los 16,8 meses.
5.2. c Evaluación de las pruebas de cribado utilizadas (farmacogenéticas, biomarcadores)
No procede.
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones
No procede.
5.3. a Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones
No disponibles.
5.3. b Comparaciones indirectas
Procedería comparar abiraterona en esta indicación con ketoconazol. Sin embargo, no
disponemos de ensayos clínicos comparables.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
5.4.1 Guías de Práctica clínica
La última versión de la Guía NCCN (4.2013) 14 recomienda:
En pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración y conservación de
niveles de testosterona en el suero de castrado recomiendan:
Denosumab o acido zoledrónico si metástasis en los huesos:
1-. Con síntomas.
9
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1-. Docetaxel en categoría 1.
2-. Mitoxantrona*
3-. Radium-223 para metástasis sintomáticas en los huesos. Categoría 1.
4-. Radioterapia paliativa o radionucleidos para metastasis en los huesos,
5-. Acetato de abiraterona*
6-. Enzalutamida*
7-. Ensayo clínico en categoría 2A.
1.1-. En segunda línea:
1. Abiraterona o enzalutamida en quimio post-docetaxel, categoría 1.
2. Cabazitaxel en quimio post-docetaxel, categoría 1.
3. Radium-223 para metástasis sintomáticas en los huesos. En quimio post-docetaxel,
categoría 1.
4. Quimioterapia agresiva.
5. Recambio con docetaxel.
6. Mitoxantrona.
7. Terapia hormonal secundaria:
a. Antiandrogenos
b. Retirada de antiandrógenos.
c. Ketoconazol
d. Esteroides
e. DES u otros estrógenos.
8. Sipuleucel-T
9. Ensayo clínico.
2-. Sin síntomas:
1-. Sipuleucel-T en categoría 1,
2-. Terapia hormonal secundaria: antiandrogenos, retirada de antiandrogenos,
 Ketoconazol
 Acetato de abiraterona. en categoría 1,
 Enzalutamida
 Esteroides
 DES u otros estrógenos.
3-. Docetaxel**
4-. Ensayo clínico.
Notas:
 Radium -223 no está aprobado para ser administrado en combinación con docetaxel o
cualquier otra quimioterapia.
 Sipuleucel-T está recomendado para pacientes asintomático o mínimamente sintomáticos
con ECOG 0-1. No está indicado para pacientes con metástasis hepáticas o esperanza de
vida de menos de 6 meses.
 *Para pacientes en los que no está indicada quimioterapia con docetaxel.
 **Aunque la mayoría de pacientes que no presenten síntomas no están interesados en la
quimioterapia, el beneficio de la supervivencia indicado para docetaxel se aplica a
aquellos con o sin síntomas, Se puede tener en cuenta el docetaxel para pacientes con
progresión rápida, o metástasis hepáticas, a pesar de la falta de síntomas.
Todas las recomendaciones son categoría 2A, salvo que se indique lo contrario.
5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes.
Se dispone de una evaluación rápida del London New Drugs Group 15, en la cual no se realiza un
posicionamiento terapéutico del fármaco. El NICE tenía prevista esta evaluación para 2013, pero
de momento ha sido suspendida16 porque el fabricante no podía aportar los datos a tiempo, en
10
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Septiembre 2005
espera de un análisis provisional. Espera disponer de los datos a finales de 2013 y se reanudaría
la evaluación.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. a Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o
gravedad)
La reacciones adversas más frecuentes observadas en el ensayo pivotal en ambos grupos fueron:
edema (28% y 24% en el brazo de abiraterona-prednisona y placebo-prednisona,
respectivamente), hipopotasemia (17% y 13%), hipertensión (22% y 13%) y trastornos cardiacos
(19% y 16%). La mayoría fueron de grado 1 y 2.
Randomized Phase 3 Trial of Abiraterone in Metastasic Prostate Cancer without Previus
Chemoterapy
Referencia: Ryan CJ et al., 2013Error! Bookmark not defined..
Fase III, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, controlado por placebo
Resultados de seguridad
Variable de seguridad evaluada AbirateronaPlaceboen el estudio
prednisona
prednisona
N (546)
N (542)
RAR (IC 95%)
NNH o NND
(IC 95%)
- Edema
28 %
24 %
4 %(-1,1% a 9,2%)
-- Hipopotasemia
17 %
13 %
4,1% ( -0,1% a 8,3%)
-- Hipertensión
22 %
13 %
8,5% (4% a 13%)
12 (8 a 26)
- Trastornos cardiacos*
19 %
16 %
3,2% ( -1,3% a 7,7%)
-- Elevación de ALT
12 %
5%
6,6% ( 3,3% a 9,8%)
16 (11 a 31)
- Elevación de AST
11 %
5%
5,8 % ( 2,7% a 9%)
18 (12 a 38)
*Trastornos cardiacos incluye: enfermedad isquémica del corazón, infarto de miocardio, supraventricular, taquiarritmia,
taquiarritmia ventricular, insuficiencia cardiaca, y arritmias.
Según ficha técnica1, también en el ensayo fase III realizado en pacientes con quimioterapia
previa (De Bono et al, 2011) 17, las reacciones adversas esperadas por exceso de
mineralocorticoides se observaron con más frecuencia en los pacientes tratados con abiraterona
que en los que recibieron placebo: hipopotasemia (17 % vs. 8 %), hipertensión (9 % vs. 7 %) y
edema periférico (25 % vs. 17 %). Se observó también hipopotasemia Grado 3 y 4 e hipertensión
arterial Grado 3 y 4 de CTCAE en el 4 % y el 1 % de los pacientes tratados con abiraterona,
respectivamente. Las reacciones por exceso de mineralocorticoides generalmente se controlaron
bien con tratamiento médico. El uso simultáneo de un corticosteroides reduce la incidencia y la
intensidad de estas reacciones adversas.
Reacciones adversas Grado 3: hipopotasemia (3 %), infecciones urinarias (2 %), edema periférico
(1 %), elevación de la alanina aminotransferasa (1 %), hipertensión (1 %), insuficiencia cardíaca
(1 %) y fibrilación ventricular (1 %) hipertrigliceridemia (<1 %), angina de pecho (<1 %).
Reacciones adversas Grado 4: edema periférico (<1 %), hipopotasemia (<1 %), infección urinaria
(<1 %) e insuficiencia cardíaca (<1 %).
6.2. Seguridad. Ensayos Clínicos comparativos.
No procede
6.3. Fuentes secundarias sobre seguridad.
No procede
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
- Pacientes con patología cardiovascular: Los pacientes con enfermedad cardiovascular previa
fueron excluidos de los ensayos. No se ha establecido la seguridad en pacientes con fracción de
eyección ventricular izquierda < 50 % o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la NYHA. Antes
del tratamiento se debe controlar la hipertensión y corregir la hipopotasemia.
11
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La abiraterona puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como
consecuencia del aumento de las concentraciones de mineralocorticoides resultantes de la
inhibición del CYP17. La administración simultánea de un corticosteroide suprime el efecto de la
hormona adrenocorticotropina (ACTH), reduciendo con ello la incidencia y la intensidad de estas
reacciones adversas. Este medicamento se debe administrar con precaución a pacientes con
enfermedades subyacentes que puedan verse agravadas por elevaciones de la presión arterial,
hipopotasemia (p. Ej., pacientes que estén tomando glucósidos cardiacos), o retención de líquidos
(p.ej., pacientes con insuficiencia cardíaca), angina de pecho grave o inestable, infarto de
miocardio reciente o arritmia ventricular y pacientes con insuficiencia renal grave. Se debe
monitorizar la presión arterial, la potasemia y la retención de líquidos antes del tratamiento y,
posteriormente, por lo menos una vez al mes.
Hepatotoxicidad: Se debe medir las concentraciones de transaminasas séricas antes de iniciar el
tratamiento, cada dos semanas durante los tres primeros meses de tratamiento y posteriormente
una vez al mes.
Si se desarrolla hepatotoxicidad durante el tratamiento (elevación de ALT más de 5 veces por
encima del límite superior de la normalidad), se debe suspender el mismo inmediatamente. Una
vez que las pruebas de la función hepática vuelvan a los valores basales del paciente, el
tratamiento podrá reanudarse con una dosis reducida de 500 mg (dos comprimidos) una vez al
día. En los pacientes que reanuden el tratamiento, se debe monitorizar las transaminasas séricas
como mínimo una vez cada dos semanas durante tres meses y, posteriormente, una vez al mes.
Si la hepatotoxicidad reaparece con la dosis reducida de 500 mg al día, se debe interrumpir el
tratamiento.
No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve preexistente,
Clase A de Child-Pugh.
Está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh Clase
B o C) ya que se ha visto un aumento de la exposición sistémica a abiraterona aproximadamente
cuatro veces después de una dosis única oral de 1.000 mg de acetato de abiraterona en los
pacientes con clase B y no hay datos clínicos de seguridad ni eficacia de dosis múltiples de
acetato de abiraterona administrados a pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave
(Child-Pugh Clase B o C).
Los pacientes con hepatitis vírica activa o sintomática fueron excluidos de los ensayos clínicos; en
consecuencia, no existen datos que respalden el uso de abiraterona en esta población.
Retirada de corticosteroides: Se recomienda precaución y monitorizar la insuficiencia
adrenocortical si los pacientes dejan de tomar prednisona o prednisolona. Si se mantiene el
tratamiento con abiraterona después de retirar los corticosteroides, se debe controlar en los
pacientes la aparición de síntomas por exceso de mineralocorticoides.
En pacientes tratados con prednisona o prednisolona que se vean sometidos a más estrés de lo
habitual, puede estar indicado un aumento de la dosis de corticosteroides antes, durante y
después de la situación estresante.
Densidad ósea: en el cáncer de próstata metastásico avanzado (cáncer de próstata resistente a
castración) la densidad ósea puede estar reducida. El uso de abiraterona en combinación con un
glucocorticoide puede aumentar este efecto.
Uso previo con ketoconazol: En pacientes previamente tratados con ketoconazol para cáncer
de próstata se pueden esperar menores tasas de respuesta.
Intolerancia a los excipientes: contiene lactosa y más de 1 mmol (o 27,2 mg) de sodio por dosis
de cuatro comprimidos.
Embarazo: el medicamento no está indicado en mujeres. Se desconoce si se excreta por leche
materna. No se dispone de datos de fertilidad. Si el paciente mantiene relaciones sexuales con
mujeres en edad fértil o embarazadas, debe utilizar preservativo.
Lactancia: el medicamento no está indicado en mujeres. Se desconoce si se excreta por leche
materna.
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Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, no existe experiencia clínica
en pacientes con cáncer de próstata e insuficiencia renal grave, por lo que se recomienda
precaución en estos pacientes.
Interacciones: La administración con alimentos aumenta significativamente la absorción del
acetato de abiraterona.
Se recomienda precaución cuando se administre conjuntamente con medicamentos activados o
metabolizados por el CYP2D6, en especial medicamentos con un índice terapéutico estrecho. Se
debe considerar la reducción de la dosis de medicamentos con un índice terapéutico estrecho que
sean metabolizados por el CYP2D6 (metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina,
haloperidol, risperidona, propafenona, flecanida, codeína, oxicodona, tramadol, etc). Abiraterona
es un sustrato del CYP3A4. Los efectos de inhibidores potentes del CYP3A (p.ej., ketoconazol,
itraconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir,
nelfinavir, voriconazol) o inductores potentes del CYP3A4 (p.ej., fenitoína, carbamazepina,
rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital) en la farmacocinética de abiraterona no se han
evaluado in vivo. Se recomienda evitar o usar con precaución inhibidores e inductores potentes
del CYP3A4 durante el tratamiento.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste del tratamiento. Coste incremental
El precio de abiraterona tras la salida de esta nueva indicación está pendiente de ser revisado, al
tratarse de una situación clínica con muchos más pacientes candidatos y una mayor duración
prevista de cada tratamiento, lo que supone un coste global del tratamiento muy superior al de
segunda línea tras quimioterapia. Los cálculos siguientes se han hecho teniendo en cuenta el
coste en el momento de la evaluación.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a sus alternativa/s
medicamento
Precio unitario (PVL+IVA)
Posología
Coste día
Coste tratamiento completo*
Coste incremental (diferencial)
respecto a la terapia de referencia
*
ABIRATERONA
250 mg / comprimido
27,26 €
1000 mg/24 h
109,40 €
44.307 €
-
KETOCONAZOL
200 mg / comprimido
0,275 €
400 mg/12 h
1,1 €
445,5 €
43.861,5 €
La duración del tratamiento con abiraterona en el ensayo pivotal fue de 13,5 meses Error!
Bookmark not
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7.2. a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.
Calculamos a continuación el coste que supone el tratamiento por año de vida ganado (AVG) con
abiraterona en esta indicación.
Un análisis provisional de los resultados, realizado cuando ya ambos grupos habían alcanzado la
mediana de SG, obtiene un resultado de 35,3 vs. 30,1 meses para abiraterona y placebo
respectivamente (5,2 meses de diferencia)12.
Coste Eficacia Incremental (CEI)
Variables continuas
Referencia
Tipo de
resultado
Ryan CJ et al. Principal
VARIABLE
evaluada
supervivencia
global
(mediana)
Eficacia
de A
35,3
meses
Eficacia
de B
30,1
meses
13
Diferencia de
eficacia
0,43 años
(5,2 meses)
Coste
incremental
44.307 €
CEI
103.039 €/AVG
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Haciendo una aproximación y considerando que la ganancia en AVG fuese similar a la ganancia
en AVAC, el CEI que obtenemos con este coste provisional es desorbitado. El coste del producto
debería reducirse un 60,5% para alcanzar los 40.000€/AVG y encontrarse así en el entorno de los
dinteles habitualmente aceptados.
7.2. b-Coste eficacia incremental. Estudios publicados
No hemos encontrado ninguna evaluación farmacoeconómica, y ya hemos comentado que la del
NICE ha sido suspendida por falta de datos aportados por el fabricante16. En la revisión de
London New Drugs Group15 se refiere un coste de 3.516 £ por ciclo de 28 días, equivalente a
4.136 € (a 0,85 £/€), superior al coste actual en España (3.063 €/28 días). Los autores aclaran
que han utilizado el precio nominal, pero que existe un “patient access scheme” que reduce los
costes.
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste
estimado anual y unidades de eficacia anuales.
En un hospital medio que atiende un área de 300.000 habitantes, se estiman 15 pacientes
anuales, aplicando las estimaciones del laboratorio para el NHS.
Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste
estimado anual y unidades de eficacia anuales
Nº anual de pacientes
15
Coste incremental por
paciente
44.307 €
Beneficio por paciente Impacto económico
anual
0,43 AVG
664.605 €
Unidades de eficacia
anuales
6,45 AVG
Interpretación. Se estima que durante un año serán tratados en un hospital medio un total de 15
pacientes con el nuevo fármaco. El coste anual adicional para el hospital sería de 664.605 €. El
beneficio obtenido sería de 6,45 años de vida ganados, repartidos entre dichos pacientes.
7.4. Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.
No procede.
7.5. Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal
Según el fabricante estimó que para Inglaterra, la incidencia de pacientes que recibirían
abiraterona en esta indicación sería de 5/100.000 habitante. En España, con 47,2 millones de
habitantes, corresponderían 2.360 candidatos anuales a recibir abiraterona en la indicación
evaluada. Por otra parte, la mortalidad en 2011 por cáncer de próstata en España fue de 6.034
personas, según el Instituto Nacional de Estadistica3.
Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste
estimado anual y unidades de eficacia anuales
Nº anual de pacientes
2.360
Coste incremental por
paciente
44.307 €
Beneficio por paciente Impacto económico
anual
0,43 AVG
104,56 millones de €
Unidades de eficacia
anuales
1.014,8 AVG
Interpretación: Se estima que durante un año serán tratados en toda España un total de 2.360
pacientes con el fármaco en su nueva indicación. El coste anual adicional para el SNS sería de
104,56 millones de €, si se mantuviera el PVL actual y no se hiciera financiación selectiva.
8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA.
Tratamiento oral (4 comprimidos/24h). Es necesario añadir el corticoide (prednisona 5 mg/12h).
Aparte la necesidad de evitar las comidas (1h antes o 2h después) e interacciones, no se
presentan problemas relevantes relacionados con la disponibilidad o administración del fármaco.
9.- AREA DE CONCLUSIONES.
14
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9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas
La abiraterona ha sido aprobada por las agencias reguladoras en combinación con prednisona o
prednisolona en el tratamiento de cáncer de próstata metastático resistente a la castración en
hombres adultos que sean asintomáticos o levemente asintomáticos tras el fracaso del
tratamiento de deprivación de andrógenos en los cuales la quimioterapia no esta aún clínicamente
indicada.
Actualmente se recomienda la hormonoterapia de primera línea con supresión androgénica con
agonistas de la LHRH u orquidectomía o bloqueo androgénico completo (LHRH +
antiandrogénicos, por ejemplo bicalutamida). Si falla la supresión se añade un antiandrógeno. Si
lo que pierde eficacia es el bloqueo androgénico completo se retirará el antiandrógeno. Si existe
progresión bioquímica o clínica después de agotar las posibilidades de tratamiento hormonal de
primera línea se considera que existe andrógeno-independencia; en estos pacientes se puede
iniciar tratamiento con quimioterapia como docetaxel o con hormonoterapia de segunda línea (por
ejemplo ketoconazol o bicalutamida a altas dosis).
La abiraterona combinada con prednisona o prednisolona en esta indicación ha demostrado su
superioridad frente a placebo aumentando la supervivencia radiográfica sin progresión en 8,2
meses y no alcanzando el valor de la mediana en la variable de supervivencia global. Un análisis
provisional posterior arroja una diferencia en supervivencia global de 5,2 meses.
Cabe destacar que en el ensayo de registro se excluyeron pacientes tratados previamente con
ketoconazol. Se requieren dosis altas de ketoconazol para la reducción de PSA y pueden ir
acompañados de síntomas clínicos de insuficiencia suprarrenal, neurotoxicidad y malestar o
fatiga. En el ensayo CALGB se pudo determinar que el tratamiento con ketoconazol +
hidrocortisona en cáncer de próstata metastásico tras fallo antiandrógénico, mejoraba la
respuesta de PSA.
Las reacciones adversas más frecuentes observadas con abiraterona son edema periférico,
hipopotasemia, hipertensión, infección e hipertrigliceridemia. En el ensayo de registro se excluyen
pacientes con enfermedad cardiaca previa. No se ha establecido la seguridad en pacientes con
fracción de eyección ventricular izquierda < 50 % o insuficiencia cardíaca de clase III o IV de la
NYHA.
La abiraterona se administra de forma oral domiciliaria: 4 cápsulas de 250 mg cada 24h.
Los beneficios clínicos del tratamiento van acompañados de un aumento muy marcado en el
coste, dado el alto precio del medicamento, superándose el umbral asumible de coste/efectividad.
Por tanto, consideramos que abiraterona debe ser usada cuando los pacientes no presenten un
aumento rápido de la PSA. En este último caso, sería valorable la quimioterapia con docetaxel,
ahora que ya no es necesario retrasarla, porque se dispone de opciones de segunda línea, como
la propia abiraterona. Como progresión rápida podemos considerar un tiempo de duplicación de la
PSA (PSADT) <55 días18. Esta variable puede ser un método de estratificar a los pacientes para
considerar su tratamiento19.
Otras variables relacionadas de forma independiente (p<0,1) con mal pronóstico y reducida
supervivencia en este tipo de pacientes son la presencia de metástasis hepáticas (HR 1,66), el
número de metástasis (3 o más, HR 1,63), la presencia de progresión referida a aumento del
tumor medible (HR 1,37) o la observación de las metástasis óseas (HR 1,29), la PSA basal
≥114UI/mL (HR 1,17 por cada unidad logarítmica de aumento), el grado de tumor (Gleason) ≥8, la
fosfatasa alcalina elevada (HR 1,27 por cada aumento de una unidad logarítmica de fosfatasa
alcalina en UI/L) y la hemoglobinemia reducida (HR 1,11 por cada mg/dL de disminución) 18.
Dentro de los pacientes con PSADT≥55 días (que supone el 50% de los pacientes incluidos en el
estudio TAX-327), el 6% tiene metástasis hepáticas, y el 11% tiene 3 o más metástasis de
cualquier localización.
15
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También sería una opción retrasar el uso de abiraterona en pacientes que puedan recibir aún
ketoconazol (fuera de ficha técnica).
9.2 Decisión
10.- BIBLIOGRAFÍA.
1
Zytiga®. European Public Assessment Report (EPAR, EMA). [Acceso 01/03/2013] Disponible en:
www.ema.europa.eu.
2
J, Climent Durán MÁ, Rivero Herrero F, Arranz Arija JÁ, Cassinello Espinosa. SEOM. Clinical
guideline for treatament of prostate cancer . Clin Transl Oncol. 2012. Jul;14(7):520-7.
3
INE: instituto nacional de estadística 2013 [1 pagina]. [Acceso 01/05/2013] Disponible en
URL:http://www.ine.es/inebmenu/mnu_salud.htm.
4
Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre Tratamiento de Cáncer de Próstata. Guía
de práctica clínica sobre tratamiento de cáncer de próstata. Madrid: Plan Nacional para el SNS del
MSC. Instituto Aragonés de ciencias de la salud I+CS; 2008. Guías de Practica Clínica en el SNS:
I+CS Nº 2006/02.
5
Ryan CJ, Eisenberger M. Chemotherapy for hormone-refractory prostate cancer: now it's a
question of "when?". J Clin Oncol. 2005 Nov 10; 23(32):8242-6.
6
Grupo de trabajo de la Guía de Práctica Clínica sobre Tratamiento de Cáncer de Próstata. Guía
de Práctica Clínica sobre Tratamiento de Cáncer de Próstata. Madrid: Plan Nacional para el SNS
del MSC. Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud-I+CS; 2008. Guías de Practica Clínica en el
SNS: I+CS Nº 2006/02.
7
Tannock IF, de Wit R, Berry WR, Horti J, Pluzanska A, Chi KN, Oudard S, Théodore C, James
ND, Turesson I, Rosenthal MA, Eisenberger MA; TAX 327 Investigators. Docetaxel plus
prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med. 2004
Oct 7;351(15):1502-12.
8
Berthold DR, Pond GR, Soban F, de Wit R, Eisenberger M, Tannock IF. Docetaxel plus
prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer: updated survival in the
TAX 327 study. J Clin Oncol. 2008 Jan 10; 26(2):242-5.
9
Small EJ, Halabi S, Dawson NA, Stadler WM, Rini BI, Picus J, et al. Antiandrogen withdrawal
alone or in combination with ketoconazole in androgen-independent prostate cancer patients: A
Phase III trial (CALGB 9583). J Clin Oncol 2004; 22:1025-33.
10
Ficha técnica de Zytiga®. FDA. Disponible en: www.accessdata.fda.gov [consultado: 1.4.2013].
11
Ryan CJ, Smith MR, de Bono JS, Molina A, Logothetis CJ, de Souza P, Fizazi K. Abiraterone in
metastatic prostate cancer without previous chemotherapy. N Engl J Med. 2013 Jan 10; 368
(2):138-48.
12
Nowak JT. From the 2013 Genitourinary Cancers Symposium – An Update of the Abiraterone
Acetate (Zytiga) with Prednisone Clinical Trial. 12.2.2013. [Acceso 23/04/2013] Disponible:
http://advancedprostatecancer.net/?p=3696.
16
Modelo de informe de evaluación
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Septiembre 2005
13
Ryan C, Smith MR, Rosenberg JE, Lin AM, Taplin M, Kantoff PW, et al. Impact of prior
ketoconazole therapy on response proportion to abiraterone acetate, a 17-alpha hydroxylase
C17,20-lyase inhibitor in castration resistant prostate cancer (CRPC). J Clin Oncol 26: 2008 (May
20 suppl; abstr 5018).
14
NCCN
Guidelines
Versión
4.2013.
[Acceso
09/10/2013].
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/prostate.pdf.
Disponible
en:
15
Abiraterone pre-docetaxel for asymptomatic/minimally symptomatic metastatic castration
resistant prostate cancer. London New Drugs Group Rapid Review. January 2013. [Acceso
25/04/2013]
Disponible:
http://www.medicinesresources.nhs.uk/upload/documents/Evidence/
Drug%20Specific%20Reviews/Abiraterone%20pre-docetaxel.pdf.
16
Prostate cancer (metastatic, castrate-resistant, not treated with chemotherapy) - abiraterone
acetate (with prednisolone) [ID503]. NICE 21.2.2013. [Acceso 25/04/2013] Disponible:
http://guidance.nice.org.uk/TA/Wave27/8.
17
De Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, Fizazi K, North S, Chu L et al. Abiraterone and Increased
Survival in Metastatic Prostate Cancer. N Engl J Med. 2011; 364:1995-2005.
18
Armstrong AJ, Garrett-Mayer ES, Yang YC, de Wit R, Tannock IF, Eisenberger M. A
contemporary prognostic nomogram for men with hormone-refractory metastatic prostate cancer: a
TAX327 study analysis. Clin Cancer Res. 2007 Nov 1; 13(21):6396-403.
19
Arlen PM, Bianco F, Dahut WL, D'Amico A, Figg WD, Freedland SJ, et al; Prostate Specific
Antigen Working Group. Prostate Specific Antigen Working Group guidelines on prostate specific
antigen doubling time. J Urol. 2008 Jun; 179(6):2181-5.
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES / REVISORES
DE LA EVALUACIÓN
Los autores/revisores de este informe, declaran:
-No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el
medicamento que se evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten
comercialmente con el mismo.
-No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías.
-No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la
valoración objetiva y científica del medicamento
Nombre, fecha y firma:
17
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ANEXO 2. HOJA DE INSTRUCCIONES PARA ALEGACIONES/PROPUESTAS AL BORRADOR
DE INFORME DE EVALUACIÓN DE ABIRATERONA_CANCER DE PROSTATA
Nombre persona que hace la alegación propuesta:
Cargo que ocupa:
Centro, sociedad o empresa:
Teléfono de contacto:
FÁRMACO: Abiraterona
INDICACIÓN/ES: Cáncer de Próstata
POR FAVOR, LEA ATENTAMENTE LAS SIGUIENTES INSTRUCCIONES
Le rogamos consigne en el recuadro del anexo 3 su propuesta (donde indica texto de la
alegación), justificándola, en su caso, con datos clínicos publicados. La propuesta ha de ceñirse a un
punto específico del informe. Si tiene más de un aspecto sobre el que hacer una propuesta, por favor,
rellene otro impreso (hasta máximo tres). Le agradeceremos que sea lo más conciso posible y se
ajuste a este espacio usando este mismo tipo de letra (Arial 10). Dado que GÉNESIS acepta
propuestas de todos los agentes implicados, no podemos comprometernos a incorporar al proceso de
revisión análisis más extensos ni hojas adicionales. GÉNESIS se reserva el derecho a hacer públicas
las propuestas recibidas, junto con el informe definitivo.
No se admitirán alegaciones presentadas en otro formato distinto, ni como comentarios añadidos al
propio texto, etc.
Envíe este impreso por e-mail a: [email protected] . Se confirmará la recepción de las
alegaciones vía e-mail. Si no recibe contestación en tres días, puede asegurarse de la recepción del
impreso de alegaciones llamando al 91 571 44 87
Las propuestas presentadas en la forma y plazo previstos serán consideradas para la evaluación del
fármaco y la redacción del informe definitivo. El grupo GENESIS se reserva el derecho de no incluir
las alegaciones recibidas una vez pasado el plazo de dos semanas.
Muchas gracias por su colaboración.
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Septiembre 2005
ANEXO 3: IMPRESO DE PROPUESTAS Y ALEGACIONES AL BORRADOR PÚBLICO.
Por favor consigne aquí las alegaciones.
Tutor: Consignar aquí el/los nombre/s del tutor/es
Alegaciones al borrador público (MAXIMO 3 IMPRESOS)
Autor.
Texto de la alegación
Cargo.
Por favor escriba aquí las alegaciones.
Centro,
sociedad
o
empresa.
Autor.
Texto de la alegación
Cargo.
Por favor escriba aquí las alegaciones.
Centro,
sociedad
o
empresa.
Autor.
Texto de la alegación
Cargo.
Por favor escriba aquí las alegaciones.
Centro,
sociedad
o
empresa.
Autor.
Texto de la alegación
Cargo.
Por favor escriba aquí las alegaciones.
Centro,
sociedad
o
empresa.
Autor.
Texto de la alegación
Cargo.
Por favor escriba aquí las alegaciones.
Centro,
sociedad
o
empresa.
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Respuesta Tutor
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