Expresión genética de los - Oftalmología Médica Polanco

Expresión genética de los glaucomas. Importancia clínica.
INTRODUCCION
El glaucoma es un grupo de enfermedades que tienen en común un daño en el nervio óptico
(neuropatía óptica) que se caracteriza por un cambio estructural que va de la mano con una
alteración en el campo visual. En la mayoría de los pacientes esta alteración del campo
visual se implanta de manera lenta y por lo tanto solo produce síntomas cuando la
enfermedad se encuentra en un estadio avanzado.
Para la organización mundial de la salud el glaucoma primario de ángulo abierto es la
primera causa de ceguera legal no reversible a nivel mundial. Actualmente existen en el
mundo 5.2 millones de ciegos por esta entidad y 105 millones de pacientes con
probabilidad de tenerla; de los que tienen glaucoma únicamente la mitad se conoce con la
enfermedad. (1)
La perspectiva actual de los glaucomas es un grupo de enfermedades que ocasionan un
severo problema de salud pública, se espera que existan en el mundo alrededor de 60.4
millones de personas con algún tipo de glaucoma para el año 2010 y que esta cifra se
incremente a casi 80 millones para el año 2020. (2)
Existen numerosos factores que ponen al paciente en una predisposición aumentada para
desarrollar glaucoma. En los glaucomas de presentación tardía como el glaucoma primario
de ángulo abierto se describen factores de riesgo intrínsecos al globo ocular y su anatomía
como lo son el grosor corneal central por debajo de las 550 micras (3, 4), miopía mayor a 6
dioptrías (5), excavación del nervio óptico mayor del 50 %, asimetría papilar y la presencia
de síndromes agregados que, de presentarse pueden ser causantes de un glaucoma
secundario o solo asociados a un primario como el síndrome de pseudoexfoliación capsular
y el síndrome de dispersión pigmentaria. Por otro lado existen otros factores de riesgo
como el antecedente de trauma ocular, la presencia de enfermedades sistémicas como la
diabetes mellitus (6 -9) y la hipertensión arterial sistémica, y otros factores que han tenido
relación con la expresión de genes como el uso de esteroides y el antecedente familiar de
glaucoma. (10,11)
HERENCIA
El antecedente familiar es un factor de riesgo muy importante para el glaucoma primario de
ángulo abierto, poniendo al paciente que tiene un familiar con glaucoma en un riesgo que
va de 3.7 veces hasta 10 veces más que cualquier persona que no lo tenga (11,12). Este
aspecto en especial sugiere la presencia de genes que contribuyen a la patogenia de la
enfermedad, lo cual puede observarse al estudiar gemelos monocigotos en donde existe una
alta concordancia de glaucoma. (13)
A pesar de que la herencia del glaucoma es alta no se puede sintetizar a un simple modo de
herencia, o a un solo gen implicado en su desarrollo. Hoy sabemos que esto es mucho más
complejo con solo observar los diferentes fenotipos de la enfermedad; por ejemplo
conocemos glaucomas que inician de manera muy temprana y que tienen un
comportamiento muy agresivo y por otro lado conocemos otros que tienen un inicio tardío
y un comportamiento menos severo, incluso conocemos ciertos tipos de glaucomas que se
caracterizan invariablemente por tener presiones intraoculares altas pero también tenemos
la contraparte de que puede existir un daño glaucomatoso en el nervio óptico con su
correspondencia en el campo visual con presiones intraoculares dentro del rango estadístico
considerado como normal. Más aún este espectro de presentaciones se amplia al contemplar
pacientes en los que observamos presiones intraoculares altas pero que no desarrollan daño
estructural o funcional.
Todo esto es el resultado de la expresión genética, de diversos genes implicados en la
enfermedad y de cómo el sujeto expresa su carga genética por si mismo. (14) De tal
manera podemos observar que en estudios de pedigrí el 43.11% de los casos son
hereditarios, de estos el 58.33% de los casos muestra un patrón de herencia autosómico
dominante, el 39% un patrón autosómico recesivo y que casi en el 3% no se observa un
patrón definido. (13)
De cualquier manera aún teniendo la carga genética, esto no asegura que el paciente
desarrollará la enfermedad, ya que para que ésta se exprese requiere de una interrelación
del gen con su medio ambiente, con factores personales como enzimas, hormonas y
proteínas además del factor estocástico o caótico que se refiere a la forma en como cada
persona expresa sus genes. De tal manera esto hace que en estudios genéticos encontremos
personas sanas que tienen el gen relacionado con glaucoma y personas que tienen el gen y
la enfermedad. (14)
Para hacer las cosas un poco más complejas se piensa que se necesita más de un solo gen
para desarrollar la enfermedad ya que se han detectado genes como el que codifica para una
proteína llamada miocilina que se expresa principalmente en el trabéculo y que ocasiona
presiones intraoculares altas y genes como el OPA 1, que se relaciona con neuropatía óptica
primaria y que se ha encontrado expresado también en los pacientes con glaucoma de
tensión normal. Es decir la interacción de varios genes o de un solo gen puede explicar que
exista este espectro de pacientes del que escribimos líneas arriba. (12,14)
NOMENCLATURA GENETICA
De acuerdo con la base de datos del genoma humano, existen varios símbolos para
determinar los genes que se relacionan con glaucoma, El primer símbolo que se puede leer
en la determinación de estos genes son las letras GLC éstas letras indican que hay un lugar
dentro del cromosoma que pudiera contener un gen relacionado con glaucoma; luego se
pueden leer los números 1, 2 o 3 que indican los subtipos de glaucoma, 1 para el glaucoma
primario de ángulo abierto, 2 para glaucoma primario de ángulo cerrado y 3 para glaucoma
congénito y finalmente se pueden leer las letras de la A a la F que indican los genes
mapeados para cada grupo. (13)
De tal manera que el gen GLC1A indica el lugar de un gen relacionado con glaucoma
primario de ángulo abierto que es el primer gen mapeado para este grupo. (GLC=
glaucoma,1= primario de ángulo abierto, A = primer gen mapeado.)
FORMAS DE GLAUCOMA CON PATRON DE HERENCIA AUTOSOMICA
DOMINANTE, RECESIVA O MULTIGENICA
Dentro de las formas de glaucoma que se relacionan con un patrón de herencia son el
glaucoma juvenil, el glaucoma primario de ángulo abierto, el glaucoma congénito, algunas
disgenesias mesodérmicas, síndrome de dispersión pigmentaria, síndrome de uña-rodilla
asociado con glaucoma y nanoftalmos. Y algunos otros que pudieran estar relacionados
con un patrón hereditario no definido aún, como lo es el síndrome de pseudoexfoliación
capsular. (12)
GLAUCOMA PRIMARIO DE ANGULO ABIERTO
En la actualidad se conocen 8 lugares en diferentes cromosomas que pueden estar
albergando genes que se relacionen con el glaucoma primario de ángulo abierto (GPAA),
estos lugares se conocen con el término “loci” en plural y “locus” en singular. (Tabla 1)
(14)
De éstos 8 loci sólo se tiene conocimiento de tres genes relacionados con el GPAA, los
cuales son el GLC1A, también conocido como MYOC o TIGR, el GLC1E también
conocido como OPTN y el GLCG o WDR36.
GEN MYOC/TIGR
Éste gen se encuentra en el brazo largo del cromosoma 1 en la región 25 (1q25), codifica
para una proteína que se localiza de manera normal en el trabéculo llamada miocilina y
también se puede encontrar en otras localizaciones como en el cilio conector de los
fotorreceptores. La identificación de este gen se realizó al exponer trabéculos in vitro a
dexametasona, en los cuales se encontró al compararlos con los controles de que existía una
expresión exagerada de esta glucoproteína llamándosele TIGR (Trabecular meshwork
Inducible Glucocorticoid Response). Se cree que la función de la mioclina es la de regular
el flujo del humor acuoso hacia el canal de Schlemm actuando como una barrera al paso.
Este gen tiene tres exones (partes del gen que son activas para la síntesis de la proteína) El
primer exon codifica para un cierre de leucina y el exon 3 codifica para otra parte de la
proteína llamada olfactomedina, las mayorías de las mutaciones ocurren en el exon 3. La
olfactomedina es una proteína que se relaciona con funciones del ambiente extracelular.
(12,13,14)
Las mutaciones que ocurren en este gen y que inactiven la función de la miocilina no
ocasionan glaucoma, ya que esta proteína mutada no saldrá al espacio extracelular, por otro
lado las mutaciones que ocasionan una ganancia en la función de la miocilina ocasionan
que esta proteína salga al espacio extracelular y obstruya el trabéculo. (12)
La mutación más frecuente de este gen y que es responsable del 50% de las mutaciones es
la Gln368Stop y generalmente se asocia con un inicio tardío y una expresión variable de la
enfermedad. (13,14)
GEN OPTN
Éste gen se encuentra ubicado en el brazo corto del cromosoma 10, entre las regiones
15-14. Codifica para una proteína que se expresa en el globo ocular, cerebro, hígado,
corazón músculo esquelético, riñones y páncreas. En el ojo tiene expresión en el trabéculo,
en el epitelio no pigmentado del cuerpo ciliar y en la retina. (12,13)
La función de la optineurina interviene en la vía de señalización de la apoptosis relacionada
con el factor de necrosis tumoral alfa y de forma directa o indirecta con la vía del óxido
nítrico. La función de ésta proteína es la de proteger a las células ganglionares de la
apoptosis desencadenada por el factor de necrosis tumoral alfa, por lo tanto una pérdida de
la función en esta proteína desencadena muerte celular. (12)
GEN WDR36
Éste gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 5 en la región 22.1, tiene 23 exones o
partes codificantes para 951 aminoácidos y una proteína con múltiples repeticiones de la
región G-beta WD40. Ésta proteína se encuentra en corazón, placenta, hígado, músculo
esquelético, riñones y páncreas y en el ojo se encuentra en el cristalino, iris, esclera, cuerpo
ciliar, trabéculo, retina y nervio óptico. En la actualidad existe bibliografía que apoya su
relación con glaucoma y otros estudios recientes que la descartan. (12 – 18)
GLAUCOMA JUVENIL DE ANGULO ABIERTO
Se conoce con este nombre al tipo de glaucoma primario de ángulo abierto que tiene un
inicio antes de los 40 años. Es una enfermedad rara y se caracteriza por un aumento de la
presión intraocular que por lo general es de difícil control con tratamiento médico y que
requiere de tratamiento quirúrgico para su control. (12)
Típicamente esta forma de glaucoma se hereda de manera autosómica dominante y el gen
que más se relaciona con esta enfermedad es el gen MYOC aunque la mayoría de los casos
de glaucoma juvenil (un 80%) no se explican a partir de una mutación en este gen. Sin
embargo existen otras mutaciones relacionadas con este tipo de glaucoma y se encuentran
una en la región 22 del brazo largo del cromosoma 9 y la otra en el cromosoma 20 en su
brazo pequeño en la región 12. (12,13)
GLAUCOMA DE TENSION NORMAL
GEN OPA1
El glaucoma de tensión normal ampliamente estudiado en japoneses, donde esta
enfermedad tiene una prevalencia alta, se le ha relacionado con polimorfismos del gen de la
atrofia óptica primaria llamado OPA1, (12,19) este gen se encuentra en el brazo largo del
cromosoma 3 en la región 28 y codifica para una proteína, la proteína MSP1 que forma
parte de la familia de las dinaminas y que se encuentra en la mitocondria, la falta de esta
proteína desestabiliza la mitocondria y produce muerte de las células ganglionares
retinianas. (19)
De hecho desde el punto de vista clínico los pacientes que tienen atrofia óptica primaria las
características del nervio óptico enfermo son muy similares a la de los nervios ópticos de
los pacientes con glaucoma de tensión normal. (12)
Este tipo de glaucoma ha tenido una relación reciente con un nuevo gen, el gen OPTN,
mencionado hace unas cuantas líneas.
GEN p53
Estudios en linfocitos de pacientes con glaucoma de tensión normal han encontrado una
expresión alterada de ciertos genes supresores tumorales como el gen p53, conocido por ser
un gen regulador de procesos de muerte celular como la apoptosis. (12, 20)
En población china se ha encontrado una mutación en el codón 72 de este gen, en pacientes
con glaucoma, sin embargo esta misma mutación parece no tener importancia en estudios
posteriores y en otros tipos diferentes de población. (21,22)
GLAUCOMA ASOCIADO A SINDROME DE DISPERSION PIGMENTARIA
Los pacientes con síndrome de dispersión pigmentaria (SDP) tienen un fenotipo ocular
característico. Por lo general en nuestros pacientes podemos encontrar depósitos de
pigmento retroqueráticos muy finos con una disposición central y en forma de huso,
llamado huso de Krukenberg, una cámara anterior profunda y una disposición posterior de
iris, en el cual podemos encontrar también heterocromía y transiluminación, en el ángulo
camerular podemos observar la presencia de grandes cantidades de pigmento que incluso
puede presentarse en la cápsula anterior o en la posterior del cristalino en casos muy
típicos.
El SDP tiene una herencia que remeda un patrón autosómico dominante pero también se
puede observar un patrón esporádico. Por lo general se asocian también a miopía alta, en
humanos hay dos loci en los cuales pudieran encontrarse genes involucrados, el primero se
localiza en el cromosoma 7 en la región 36 del brazo largo y el segundo se localiza en la
región 22 del brazo largo del cromosoma 18.
Para los pacientes con SDP la mitad
desarrollaran glaucoma. (12,13)
GLAUCOMA ASOCIADO A SINDROME DE PSEUDOEXFOLIACION
Se sabe que alrededor del 40% de los pacientes con pseudoexfolicaión desarrollará
glaucoma y que incluso en algunos casos existe el antecedente familiar. Sin embargo esta
herencia parece no seguir un patrón Mendeliano. (12)
La pérdida de heterozigocidad en algunos marcadores D13S175, D7S478 y D7S479
implican el involucro genético de esta enfermedad. De cualquier manera el inicio tardío así
como el probable involucro de múltiples factores genéticos dificultan la localización
cromosómica de los genes implicados. (23)
GLAUCOMA CONGENITO
El glaucoma congénito se caracteriza por anormalidades del segmento anterior que llevan a
un desarrollo incompleto del ángulo camerular, generalmente se relaciona a una herencia
autosómica recesiva y su prevalencia es mayor en áreas de consanguinidad alta. (12,13)
Hasta ahora se conocen solo tres loci para el glaucoma congénito primario, GLC3A,
GLC3B, y GLC3C.
GEN CYP1B1
Éste gen se localiza en el brazo corto del cromosoma 2 en la región 21 se le conoce también
como GLC3A. Y codifica para una proteína miembro de la familia P450 de citocromos y es
una enzima clave en el metabolismo del 17betaestradiol. Las mutaciones en este gen
pueden ocasionar un mal desarrollo de las estructuras del segmento anterior al alterar el
metabolismo de los estrógenos y de sus componentes.
El gen CYP1B1 esta constituido por tres exones de los cuales uno no codifica. La mayoría
de las mutaciones en el gen CYP1B1 ocasionan un glaucoma severo excepto una la
mutación SNF268del la cual tiene relación con una forma leve de este padecimiento.
(12,13)
GLAUCOMAS DEL DESARROLLO
Este tipo de glaucomas por lo general tienen un involucro sistémico y se heredan de forma
autosómica dominante.
ANIRIDIA
Este padecimiento tiene un patrón hereditario autosómico dominante que se caracteriza por
un iris hipoplásico que en casos severos solo pueden verse vestigios durante la gonioscopía.
El gen responsable se ha localizado en el cromosoma 11, en la región 13 del brazo corto y
se le denomina PAX 6. El problema en este gen es ocasionado por una deleción, es decir
por una pérdida del material genético en este cromosoma. (13)
Este gen es un regulador de la morfogénesis del ojo y del cerebro y también regula la
expresión de otros genes. Una deleción amplia en este cromosoma ocasiona un síndrome
más complejo llamado por sus siglas WAGR, que significa tumor de Wilms, Aniridia,
anomalías Genitourinarias y Retraso mental. (12,13)
AXENFELD-RIEGER
Por lo general ésta disgenesia mesodérmica sigue un patrón autosómico dominante de
herencia, se le han involucrado tres loci: RIEG1 en el brazo largo del cromosoma 4 en la
región 25, en el brazo largo del cromosoma 13 en la región 14, cerca del gen del
retinoblastoma, y en el cromosoma 6 en la región 25 del brazo largo. El riesgo de
desarrollar glaucoma en un paciente con Axenfeld-Rieger es del 50%.
Las alteraciones en estos genes pueden ocasionar una gran variaedad de fenotipos, la
mayoría de los genes involucrados en los glaucomas del desarrollo participan en la
regulación de otros genes durante el proceso, y por lo general la alteraciones en estos genes
ocasionan una pérdida de la función de la proteína reguladora. (12,13,24)
DISCUSION
Hasta hoy no debe considerarse a la etiología de los diferentes tipos de glaucoma desde un
punto de vista singular en el cual un solo factor de riesgo desencadene la enfermedad, en
especial al glaucoma primario de ángulo abierto. Para que la enfermedad tenga lugar
depende de la interacción de numerosos factores de riesgo oculares, ambientales y
genéticos. Cada uno de estos factores de riesgo ocasiona una suma en la cual cada factor
tendrá un diferente valor. Dentro de los factores de riesgo que mayor peso tienen se
encuentran la presión intraocular alta corregida por paquimetría, un nervio óptico con una
excavación mayor del 50% asociada a otras características como la presencia de muescas u
otras alteraciones del anillo neurorretiniano, edad avanzada, campo visual con escotomas
no diagnósticos y el antecedente heredo familiar positivo.
La aproximación genética de los glaucomas representa un reto ya que en muchas ocasiones
se desconocen las vías moleculares responsables de la regulación de la presión intraocular
así como de la función de las células ganglionares. Otras veces es difícil acceder al tejido
humano enfermo y los modelos animales que existen en la actualidad son muy recientes.
Sin embargo el descubrimiento y entendimiento de las vías moleculares, así como de las
proteínas que intervienen como resultado de la expresión genética dibuja un panorama en el
cual se puedan diseñar novedosos métodos diagnósticos que permitan identificar sujetos
enfermos antes de iniciar incluso con las alteraciones anatomopatológicas. También existe
la posibilidad de establecer un tratamiento genético definitivo aunque este concepto aún
hoy día se ve lejano.
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