REVISIÓN Enfermedad de Parkinson y espectro obsesivo-compulsivo J.D. López-Moríñigo, R. Ramos-Ríos, S. Martínez-Formoso, M. Arrojo-Romero, P. Ecénarro-Tomé ENFERMEDAD DE PARKINSON Y ESPECTRO OBSESIVO-COMPULSIVO Resumen. Introducción. La descripción de la asociación de síntomas obsesivos con trastornos neurológicos ha sentado las bases de los modelos neuroanatómicos del trastorno obsesivo-compulsivo y ha involucrado a los ganglios basales y lóbulos frontales en su etiopatogenia. En la última década se han comunicado frecuentemente en pacientes con enfermedad de Parkinson fenómenos obsesivo-compulsivos –ya sean rasgos o síntomas– y trastornos del control de impulsos –en el otro extremo del espectro–. Se ha postulado que esta asociación constituiría una prueba más del hipotético papel de los ganglios de la base en los circuitos implicados en la aparición de los fenómenos característicos de los trastornos del espectro obsesivo-compulsivo. Objetivos. Se realiza una revisión en Medline con las expresiones ‘obsessive compulsive Parkinson’ e ‘impulse control Parkinson’, con la finalidad de comprobar las evidencias existentes sobre dichas asociaciones. Desarrollo. Parecen existir suficientes datos como para no considerar casual la aparición de novo de trastornos del control de impulsos en enfermos parkinsonianos. Esto se ha relacionado sobre todo con el tratamiento con agonistas dopaminérgicos. Mayor desacuerdo existe sobre la presentación de síntomas obsesivo-compulsivos en la enfermedad de Parkinson, al encontrarse estudios con resultados dispares y con importantes diferencias metodológicas, incluso en la definición del fenómeno obsesivo. Conclusiones. Actualmente son necesarios más estudios que profundicen en esta cuestión y que sean lo más rigurosos posible, por los avances que podría suponer para el conocimiento de la neurobiología de estas entidades. [REV NEUROL 2009; 49: 202-9] Palabras clave. Agonistas dopaminérgicos. Enfermedad de Parkinson. Juego patológico. Síntomas obsesivo-compulsivos. Trastorno obsesivo-compulsivo. Trastornos del control de impulsos. INTRODUCCIÓN El espectro obsesivo-compulsivo y su relación con los ganglios de la base Desde la descripción de la aparición de síntomas asimilables al trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) como secuela en pacientes que habían padecido la encefalitis letárgica de von Economo en los años veinte, no han cesado de proliferar datos a favor de una base neurobiológica del TOC, teniendo siempre presente la participación de regiones subcorticales en su patogenia. La asociación del TOC con la corea de Sydenham, con infecciones estreptocócicas, con los tics del síndrome de Gilles de la Tourette o con la enfermedad de Huntington constituye otra prueba de la etiología biológica en al menos un subgrupo de pacientes con TOC, que implica también a los ganglios de la base [1,2]. En las últimas décadas, los modelos neuroanatómicos del TOC que han tenido más éxito son aquéllos que han involucrado al lóbulo prefrontal y al estriado. Las teorías actuales defienden que tanto en el TOC como en los trastornos relacionados, la alteración fisiopatológica que subyace reside en la existencia de una disfunción en alguna de las vías corticoestriado-talamocorticales. La vía afectada, así como el nivel de la alteración, se relacionaría con la fenomenología del trastorno [3-5]. La existencia de una teoría biológica sólida respecto a la etiopatogenia del TOC impulsó a varios grupos de investigación a proponer su separación de los trastornos de ansiedad con los que hasta el momento se halla clasificado, para agruparlo con Aceptado tras revisión externa: 06.02.09. Servicio de Psiquiatría. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela. Santiago de Compostela, A Coruña, España. Correspondencia: Dr. Ramón Ramos-Ríos. Hospital Gil Casares. Travesía da Choupana, s/n. E-15706 Santiago de Compostela (A Coruña). E-mail: [email protected] © 2009, REVISTA DE NEUROLOGÍA 202 otra serie de trastornos con los que consideran que presenta similitudes en su fenomenología, agrupación familiar, curso, respuesta terapéutica y con los que existiría un solapamiento en su fisiopatología. Nace de este modo el espectro obsesivo-compulsivo (EOC), que englobaría una serie de trastornos caracterizados por la presentación de acontecimientos intrusos que motivan conductas repetitivas, incluyendo no sólo los trastornos con una fenomenología más similar a la del TOC como la dismorfofobia o la hipocondría, sino también aquellos trastornos con conductas repetitivas con los que puede presentar agregación familiar o comorbilidad (tics, tricotilomanía, síndrome de Tourette), e incluso los comportamientos adictivos y otros trastornos del control de impulsos (juego patológico, adicciones sexuales, compra compulsiva, etc.) [6]. Este espectro se puede estudiar de un modo categorial, identificando fenotipos o subtipos del TOC con una determinada fisiopatología [7], o desde un punto de vista dimensional, planteando la existencia de un continuo desde la dimensión compulsividad en un extremo –donde se situaría el TOC– hasta la dimensión impulsividad en el otro extremo –con los trastornos del control de impulsos (TCI)– [8]. En el caso de la enfermedad de Parkinson (EP), parece especialmente interesante la posibilidad de irrupción de cuadros situados en ambos extremos del espectro. Trastornos neuropsiquiátricos en la enfermedad de Parkinson La EP se erige como paradigma de enfermedad neuropsiquiátrica por la posibilidad de presentación de casi cualquier trastorno psicopatológico a lo largo de su evolución, no sólo en relación con su progreso, sino también en relación con el tratamiento dopaminérgico, las fluctuaciones motoras derivadas de su uso y el tratamiento quirúrgico [9-11]. Al tratarse de una enfermedad en la que se produce una importante degeneración del estriado, resulta de especial interés REV NEUROL 2009; 49 (4): 202-209 PARKINSON Y SÍNTOMAS OBSESIVOS estudiar su relación con sintomatología obsesiva o con trastornos del EOC. Actualmente, el papel del estriado, que, clásicamente, se hallaba circunscrito a la modulación de funciones motoras, se ha ampliado, y destaca su importancia en funciones cognitivas y en la afectividad [12,13]. Según algunos autores, demostrar la asociación entre la EP y síntomas obsesivo-compulsivos o similares refrendaría las teorías fisiopatológicas sobre estos trastornos, ya que, si en la etiopatogenia de los estados obsesivos desempeñasen un papel primordial la disfunción del estriado y de la neurotransmisión dopaminérgica, en una enfermedad en la que éstas se presentasen de un modo importante deberían encontrarse estos síntomas con una frecuencia mayor que la esperable por azar [14]. Desde el punto de vista clínico, el mayor énfasis se ha realizado sobre la presentación de TCI en los enfermos parkinsonianos, por las repercusiones que tienen en el manejo terapéutico de estos pacientes. Más infrecuentes son las comunicaciones de TOC de nueva aparición en el curso de la EP. De todos modos, debe señalarse que el TOC no diagnosticado en pacientes parkinsonianos empeora el pronóstico global, por lo que, de verificarse dicha asociación, debería hacerse un especial hincapié en su detección en la práctica habitual [15]. El objetivo de este artículo es mostrar los datos existentes sobre la asociación de la EP con estas entidades y tratar de integrarlos con las hipótesis dimensionales del EOC y neurobiológicas de la fisiopatología de estos trastornos. Con esta finalidad se ha realizado una revisión en Medline con las expresiones ‘obsessive compulsive Parkinson’ e ‘impulse control Parkinson’, y se han incluido, además, referencias cruzadas y referencias de obras generales. SÍNTOMAS OBSESIVOS Y ENFERMEDAD DE PARKINSON Una de las cuestiones que más puede lastrar la investigación de la asociación entre enfermedad neurológica y el TOC es la imprecisión a la hora de definir el síntoma obsesivo, ya que, según señala Berrios, en cualquier enfermedad neurológica que pueda evolucionar con un declive de las capacidades cognitivas es posible la aparición de síntomas ‘obsesivoides’ caracterizados por la repetición y la perseverancia, pero desprovistos de las características de interferencia y resistencia que caracterizan al fenómeno obsesivo genuino [16]. Un ejemplo común de dicho error podría ser el asimilar el punding con el TOC, cuestión que se comenta más adelante. Sobre todo en la última década, han aparecido varias publicaciones y estudios centrados en demostrar la asociación entre fenómenos obsesivo-compulsivos y la EP [14,15,17-21] y en destacar las características comunes entre el TOC y la EP [22]. Presentan resultados contradictorios y, en ocasiones, difícilmente interpretables por la confusión existente en la definición del fenómeno obsesivo con superposición entre lo que es síntoma obsesivo y rasgo de personalidad [23], por el uso de diferentes escalas que dificultan las comparaciones, y por los diversos objetivos de los estudios y diferencias en sus diseños y procedencia de las muestras (tanto de casos como de controles). Los resultados de estos estudios se resumen en la tabla I. Estudios que refrendan la asociación entre fenómenos obsesivos y enfermedad de Parkinson Lees [22], en uno de los primeros trabajos en los que se relacio- REV NEUROL 2009; 49 (4): 202-209 na el TOC con la EP, describe una serie de 12 pacientes jóvenes con TOC con un importante componente de enlentecimiento, en los que se encontraban múltiples anormalidades en la exploración neurológica, además de déficit neuropsicológicos. Sugiere que esta asociación podría indicar que en este grupo de pacientes estarían afectados sistemas neuronales comunes a los dañados en la EP. Destaca, además, que un nexo de unión entre la EP y el TOC serían los hallazgos en la neuropsicología, implicando a circuitos frontosubcorticales [24]. Tomer et al [17] encontraron una relación entre la presencia de síntomas o rasgos obsesivo-compulsivos y la gravedad de la EP. Se observó también una relación entre la asimetría de los síntomas motores y la presentación de los síntomas obsesivocompulsivos. El predominio de los síntomas motores en el hemicuerpo izquierdo apareció asociado con obsesiones de contaminación y pensamientos desagradables, mientras que cuando la afectación era derecha, destacaban las obsesiones por el orden y la rutina. Alegret et al [14] hallaron una relación entre el estadio de la enfermedad y los años de evolución, y las puntuaciones obtenidas en las escalas de síntomas obsesivos aplicadas. Aquellos pacientes con EP grave obtenían unas puntuaciones mayores que aquéllos con enfermedad leve-moderada y los controles normales. A partir de estos resultados, los autores consideran que es posible que los síntomas obsesivos se produzcan sólo en fases avanzadas de la enfermedad, porque es en este momento cuando no sólo están afectadas las vías nigroestriadas, sino también las proyecciones del estriado hacia la corteza. Kurlan [15] comunicó cuatro casos de sintomatología obsesiva compulsiva que se iniciaron en una fase avanzada de la EP. Todos ellos presentaban importantes fluctuaciones motoras. Los síntomas se producían en fase on y la medicación permanecía estable desde seis meses antes de iniciarse la clínica. Ninguno de los pacientes respondió a inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) ni a modificaciones en la medicación antiparkinsoniana, por lo que se intentó tratarlos con antipsicóticos. Se obtuvo respuesta sólo en un caso, al introducir clozapina. La falta de respuesta a ISRS y, en cambio, sí a clozapina incrementa el interés por el estudio de los efectos de los antipsicóticos atípicos en este tipo de pacientes. Isaias et al [21], en un estudio realizado para determinar los factores asociados a la aparición de TCI en pacientes con EP, incluyeron, entre otras escalas, el Maudsley Obsessional-Compulsive Inventory (MOCI). La puntuación del MOCI, que fue significativamente mayor entre los pacientes, no se relacionó con el tiempo de evolución de la enfermedad, con el tipo o dosis de tratamiento ni con la aparición de TCI. Estudios en los que no se demuestra la asociación entre fenómenos obsesivos y enfermedad de Parkinson Müller et al [18] realizaron un estudio en el que compararon la frecuencia y las características de los síntomas obsesivo-compulsivos en pacientes con TOC, con síndrome de Tourette, con EP y controles sanos. En las escalas de síntomas obsesivos aplicadas, mientras que los sujetos con TOC y síndrome de Tourette obtuvieron puntuaciones más altas, no hubo diferencias entre los controles y los enfermos de Parkinson. A pesar del pequeño tamaño muestral, los autores concluyen que a partir de su estudio no existe evidencia para afirmar que los síntomas obsesivocompulsivos se presenten con frecuencia en la EP, a diferencia de lo que ocurre en el síndrome de Tourette. 203 J.D. LÓPEZ-MORÍÑIGO, ET AL Tabla I. Estudios sobre la asociación de síntomas obsesivos con la la enfermedad de Parkinson. Referencia Muestra Tipo de estudio Escalas utilizadas Resultados Lees [22] 12 pacientes con TOC Serie de casos – Elevada frecuencia de clínica parkinsoniana y déficit neuropsicológicos similares a los de la EP Tomer et al [17] 30 pacientes con EP Estudio transversal LOI, BDI 17 casos con más SO que los controles. Los SO se relacionaban con la gravedad de la EP. Lateralización de los temas obsesivos Müller et al [18] 20 pacientes con EP frente a 46 controles Estudio transversal MOCI (a 20 casos), En el MOCI no hubo diferencias entre casos y controles. HZI-K (a 16 casos) En el HZI-K hubo diferencia en la escala de orden Alegret et al [14] 72 pacientes con EP frente a 72 controles sanos Estudio transversal MOCI, LOI Casos con mayor puntuación en las dos escalas. Correlación con gravedad y años de evolución de la EP Maia et al [19] 100 pacientes con EP frente a 100 controles enfermos médicos Estudio transversal SCID (diagnóstico), Y-BOCS (gravedad) Sin diferencias en la frecuencia de SO o TOC, ni en las puntuaciones de la Y-BOCS Kurlan [15] 4 pacientes con EP grave Serie de casos – Desarrollo de SO con importante discapacidad. Falta de respuesta a ISRS Harbishettar et al [20] 69 pacientes con EP frente a 69 controles enfermos médicos Estudio transversal MMSE, MINI, Y-BOCS Sin diferencias en la frecuencia de SO o TOC, ni en la Y-BOCS (ni en gravedad ni en tipo de SO). Sin relación entre gravedad de EP e Y-BOCS Isaias et al [21] 50 pacientes con EP frente a 50 controles sanos Estudio transversal MOCI, GDS-15, BIS Mayor puntuación en el MOCI. Sin relación con los años de evolución ni el tipo de tratamiento BDI: Beck Depression Inventory; BIS: Barrat Impulsivity Scale; EP: enfermedad de Parkinson; GDS-15: Geriatric Depression Scale; HZI-K: Hamburger Zwangsinventar; ISRS: inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; LOI: Leyton Obsesional Inventory; MINI: Mini International Neuropsychiatric Interview; MMSE: Minimental State Examination; MOCI: Maudsley Obsessional-Compulsive Inventory; SCID: Structured Clinical Interview for DSM Disorders; SO: síntomas obsesivos; TOC: trastorno obsesivo-compulsivo; Y-BOCS: Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale. Maia et al [19] compararon la prevalencia del TOC, síntomas obsesivo-compulsivos y trastornos relacionados en pacientes con EP con la hallada en controles provenientes de las consultas de un servicio de medicina interna. No se encontraron diferencias entre los dos grupos en la frecuencia de síntomas obsesivos y de TOC. La presencia de síntomas obsesivos no correlacionó con el estadio Hoehn y Yahr ni con la presencia de fluctuaciones motoras. En el grupo de enfermos con predominio de síntomas motores en el hemicuerpo izquierdo o con síntomas bilaterales, se halló una mayor frecuencia de determinados síntomas obsesivos. Estos resultados sugieren, por una parte, que en el TOC las vías corticoestriadas implicadas son distintas de las afectadas principalmente en la EP, pero también que es posible que el hemisferio derecho desempeñe un papel en el modo de presentarse los síntomas obsesivos Harbishettar et al [20] estudiaron la presentación de síntomas obsesivos en una muestra de pacientes parkinsonianos sin demencia que compararon con pacientes con otras patologías médicas. No se encontraron diferencias entre los dos grupos en las tasas de TOC ni en el tipo ni en la gravedad de los síntomas obsesivo-compulsivos, ni tampoco entre los pacientes con un estadio precoz de la EP y aquéllos con un estadio avanzado. Este estudio tuvo la virtud de emplear unos criterios diagnósticos de TOC y no basarse solamente en escalas de rasgos o síntomas, que pueden arrojar resultados confusos y difícilmente comparables. Fenómenos obsesivo-compulsivos y cirugía de la EP La circunstancia de que al intervenir a enfermos parkinsonianos se produzcan modificaciones en la sintomatología obsesiva que éstos presentan también se ha propuesto como un dato a favor de la implicación de circuitos comunes para la EP y el TOC en 204 los ganglios de la base [25]. Destacamos dos experiencias en torno a este fenómeno. Junqué et al [26] estudiaron los cambios cognitivos y conductuales en una muestra de 15 pacientes intervenidos mediante palidotomía posteroventral unilateral. Encontraron que a los tres meses del procedimiento se producía una mejoría significativa de las habilidades visuoespaciales y de las conductas obsesivocompulsivas con respecto a la situación prequirúrgica. Mallet et al [27] comunicaron los resultados de la estimulación subtalámica en dos pacientes con EP que, además, presentaban una historia de TOC grave. En uno de los casos, los síntomas obsesivo-compulsivos se habían exacerbado desde el inicio de la clínica parkinsoniana. En ambos casos, tras la implantación de los electrodos bilateralmente en los núcleos subtalámicos se produjo una importante reducción de la clínica obsesiva. Los autores consideraron que este hallazgo casual corroboraba la participación de vías estriatopálido-subtálamo-talamocorticales en la fisiopatología del TOC. PERSONALIDAD Y ENFERMEDAD DE PARKINSON Se ha sugerido que los pacientes con EP podrían presentar una personalidad premórbida característica. Generalmente, se los ha descrito como personas introvertidas, poco expresivas, inflexibles, perfeccionistas, desconfiadas, preocupadas por el cumplimiento de las normas (‘buenos ciudadanos’), leales, con poca confianza en sí mismos, con tendencia a la depresión y a la hipocondría y baja impulsividad. Una de las cuestiones que ha servido para apoyar estas teorías es la asociación del bajo consumo de tabaco y la EP. Se plantea que estas características de personalidad premórbidas con baja impulsividad y escasa tendencia a la búsqueda de sensaciones explicarían la menor fre- REV NEUROL 2009; 49 (4): 202-209 PARKINSON Y SÍNTOMAS OBSESIVOS cuencia del hábito tabáquico entre quienes desarrollan la enfermedad [28]. En un estudio reciente se halló que la elevada tendencia a la búsqueda de sensaciones se relacionaba con un riesgo menor de EP y un mayor consumo de cigarrillos, café y alcohol [29]. Se encontró una relación inversa entre la cuantía y la duración del hábito tabáquico y el riesgo de desarrollar la EP. La cuestión que se plantea es si esta menor búsqueda de sensaciones puede constituir un factor de riesgo o facilitador del desarrollo de la EP, con una menor tolerancia a los tóxicos ambientales, o bien puede ser indicativa de una fase prodrómica de la EP con un inicio de la degeneración del sistema dopaminérgico, que coincidiría con el cese del hábito tabáquico. La existencia de una ‘personalidad parkinsoniana’ sigue siendo una cuestión controvertida [30], aunque debemos tener en cuenta las dificultades metodológicas que supone explorar los rasgos de personalidad de una manera retrospectiva. Mayor consenso existe respecto a los cambios en la personalidad con la progresión de la enfermedad, con tendencia a una mayor introversión y menos conductas exploratorias [31]. Actualmente, en la investigación de la neurobiología de los trastornos psiquiátricos tiene una gran vigencia el constructo de temperamento y carácter de Cloninger [32], ya que permite la integración de las distintas dimensiones de temperamento con un determinado sistema de neurotransmisión. En el caso de la EP, la dimensión más estudiada ha sido la de búsqueda de novedad, que se asocia con la función dopaminérgica. En sujetos con EP, se ha encontrado una tendencia a menores puntuaciones en búsqueda de novedad [33]. Esto situaría a los pacientes con EP en el extremo compulsivo en una dimensión compulsividad-impulsividad. Resulta interesante cómo esto se puede relacionar con la documentada menor tendencia al suicidio de los enfermos parkinsonianos con respecto a la población general, a pesar de que presentan una prevalencia mayor de depresión [34], al ser la impulsividad una de las características más determinantes para el suicidio consumado. En nuestra opinión, el aumento de la tendencia al suicidio que aparece parejo a un incremento de la respuesta emocional ante desencadenantes ambientales comunicado en pacientes con EP sometidos a estimulación subtalámica apoyaría esta hipótesis, ya que supone el reverso de estos factores considerados protectores con mayor posibilidad de que se produzcan conductas impulsivas [35]. Este planteamiento es también congruente con el hecho de que los suicidios en enfermos parkinsonianos se producen en pacientes más jóvenes [34], con menos años de evolución, en los que, por lo tanto, la disminución de la búsqueda de novedad es menos acusada y en los que, además, son más frecuentes los TCI, que se abordan más detenidamente a continuación. TRASTORNOS DEL CONTROL DE IMPULSOS Y ENFERMEDAD DE PARKINSON Los TCI constituyen un conjunto de trastornos de conducta clasificados en el Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, cuarta edición (DSM-IV) [36] y caracterizados por un déficit en el control de impulsos y la inhibición de respuestas y la búsqueda de nuevas sensaciones, que conduce a la realización de conductas desadaptadas cuyo objetivo es la satisfacción o el placer inmediato, infravalorando el riesgo y los potenciales efectos perjudiciales para quien las realiza o los demás. Existe un interés creciente en el estudio de la frecuente asociación entre los TCI y la EP, que sugiere la existencia de un REV NEUROL 2009; 49 (4): 202-209 sustrato neurobiológico común en la etiopatogenia de ambos trastornos [37-40]. Entre los TCI relacionados con la EP, hablaremos del juego patológico, la hipersexualidad, las compras compulsivas, los atracones de comida y el consumo compulsivo de medicación. El juego patológico aparece descrito en la bibliografía siguiendo los criterios del DSM-IV [36]. En España está más asociado al empleo de las máquinas tragaperras, mientras que en otros países son más frecuentes los juegos de cartas y la frecuentación de casinos. La hipersexualidad aparece definida según los criterios de Voon et al [41], y se caracteriza por la aparición de novo de una mayor demanda de actividad sexual a la pareja, frecuentación de clubes de alterne, visita de páginas de pornografía en Internet, etc. Las compras compulsivas se definen según los criterios de McElroy [41], caracterizadas por realizar gastos desmesurados en objetos de dudosa utilidad. En relación al punding (toqueteo o jugueteo), definido como la repetición compulsiva de comportamientos complejos y carentes de un fin concreto –doblar repetidamente un papel u ordenar de manera compulsiva una serie de objetos–, resulta discutible su enmarcación en uno u otro extremo de un espectro compulsivo-impulsivo. Aunque la mayor parte de los grupos lo incluyen entre los fenómenos obsesivo-compulsivos, algunos autores clasifican el punding entre los TCI, debido a la remisión parcial del cuadro tras la disminución en las dosis diarias de agonistas dopaminérgicos [42]. Frecuencia de los trastornos de control de impulsos en la enfermedad de Parkinson La prevalencia de los TCI en la EP resulta generalmente mayor que en la población general –en la que se sitúa entre el 0,3 y el 1,3%–. Esta diferencia aparece como estadísticamente significativa en algunos estudios [43-47], significación no obtenida en otros [21]. La mayor parte de estos estudios y series de casos hacen referencia únicamente al juego patológico. En la tabla II se recogen aquellos estudios que arrojan directamente cifras de prevalencia de los TCI en la EP. Etiopatogenia de los trastornos de control de impulsos en la enfermedad de Parkinson Desde los hallazgos de Carlsson en los años cincuenta, se ha considerado la EP como una disfunción dopaminérgica. Todos los tratamientos tratan hasta la fecha de suplir ese déficit de dopamina por diferentes mecanismos. Por este motivo, resulta hoy en día complejo discernir fenómenos que aparecen en la EP como primarios o secundarios al tratamiento, situación que se presenta al estudiar la relación entre los TCI y la EP. Un posible sustrato neurobiológico común a la etiopatogenia de ambas patologías podría implicar alteraciones tanto neuroanatómicas como neuroquímicas. Desde una perspectiva neuroanatómica, las regiones cerebrales más frecuentemente involucradas en los mecanismos de recompensa son el área tegmental ventral y sus proyecciones al estriado ventral, al sistema límbico y al córtex prefrontal, especialmente relacionado éste con el control de impulsos [39,40,46,4851]. La mayor frecuencia de TCI tras la introducción de pramipexol –potente agonista dopaminérgico de los receptores D3–, dada la elevada disponibilidad de estos receptores en el estriado ventral, avalaría la implicación de estos sistemas [26,39,40,46,48]. Respecto a la neuroquímica subyacente, varios estudios encuentran una mayor frecuencia –estadísticamente significativa– 205 J.D. LÓPEZ-MORÍÑIGO, ET AL entre los pacientes parkinsonianos en tratamiento con agonistas dopaminérgicos, si bien no se encontraron diferencias entre el empleo de uno u otro agonista [41,44,49,52]. Recientes publicaciones no han replicado esta asociación [21]. En una serie de seis pacientes con EP, dos presentaron juego patológico refractario a la reducción en las dosis de agonistas dopaminérgicos [15]. El trabajo de Drapier et al plantea una ‘hipótesis triaminérgica’, que implica no sólo la dopamina, sino también la serotonina y la noradrenalina [53]. En la anterior serie se describe un caso único en toda la bibliografía tratado con selegilina, hallazgo que cuestionaría la participación de la serotonina en la patogenia de los TCI, ya que, si se considera ésta cierta, sería esperable una mejoría clínica tras la instauración de selegilina –inhibidor de la monoaminooxidasa– [15]. Un factor probablemente importante en la patogenia de los TCI en la EP es la dosis equivalente diaria de levodopa. Si bien algunos estudios no han encontrado una asociación con el juego patológico [41,44,52], una publicación reciente asocia de forma estadísticamente significativa la dosis equivalente diaria de pramipexol con estos trastornos [49]. Además, la aparición de hipersexualidad sí se relaciona con altas dosis equivalentes diarias de levodopa, pero no con el agonista dopaminérgico concreto [41], como también ocurre con los TCI en conjunto [52]. A la vista de esta revisión, resulta plausible considerar como causal la asociación entre la instauración de un agonista dopaminérgico y el desarrollo secundario de TCI. El siguiente paso consistiría en analizar los mecanismos responsables de dicha interacción. El grupo de Voon postula cuatro posibles mecanismos no excluyentes entre sí: – Interferencia con la liberación normal de dopamina. – Hiperestimulación de determinados receptores dopaminérgicos, que estimulan así regiones cerebrales específicas. – Activación de los mecanismos de respuesta responsables de los TCI. – Sensibilización de regiones dorsal y ventral del estriado [43]. Un hecho bien documentado entre pacientes con juego patológico en el curso de la EP es la mayor tendencia al juego en los períodos on [15,37]. Resulta una evidencia que sólo unos pocos pacientes parkinsonianos de entre todos los tratados con agonistas dopaminérgicos desarrollan un TCI. Esto hace pensar en posibles factores individuales de vulnerabilidad, entre los que cabría considerar la neurobiología de la propia EP, la respuesta individual ante los tratamientos dopaminérgicos y otros factores individuales de susceptibilidad independientes de la EP [43,54]. Entre estos últimos se encuentran un inicio más precoz de la EP [41,53,55], lo que sugiere la existencia de factores previos de vulnerabilidad a los TCI latentes hasta el inicio del cuadro motor. Sin embargo, estos pacientes reciben unas dosis mayores de agonistas dopaminérgicos, lo que podría actuar como un factor de confusión. Además, la progresión neuroanatómica de la degeneración durante la EP es variable, siendo mayor la probabilidad de presentar un TCI en aquellos casos con afectación precoz del estriado ventral y córtex prefrontal ventral. El papel del déficit cognitivo en la patogenia de los TCI durante la EP no resulta claro, y no se encuentra una asociación significativa con la alteración en funciones ejecutivas, que sí aparecía si se consideraba un deterioro cognitivo global. Este hallazgo sugiere una disfunción subclínica del sistema límbico, que genera una disminución en el control de impulsos [51]. 206 Tabla II. Prevalencia de los trastornos del control de impulsos en la enfermedad de Parkinson. Referencia Muestra Prevalencia Molina et al [37] 250 pacientes con EP 4,9% con JP Lu et al [68] 200 pacientes con EP 7% con JP Driver-Dunckley et al [39] 1.884 pacientes con EP durante 12 meses 0,47% con JP Imamura et al [48] 1.411 pacientes con EP 0,42% con JP Voon et al [41] 297 pacientes con EP 6,1% con TCI, 13,7% sin ADA Weintraub y Potenza [50] 272 pacientes con EP 6,6% Grosset et al [49] 388 pacientes con EP 4,4%, todos con ADA Pontone et al [45] 100 pacientes con EP 9% Avanzi et al [44] 98 pacientes con EP 6,1% Isaias et al [21] 50 pacientes con EP y 100 controles sanos 28% en EP y 20% en sanos ADA: agonistas dopaminérgicos; EP: enfermedad de Parkinson; JP: juego patológico; TCI: trastorno del control de impulsos. Finalmente, la aparición de TCI durante la EP sigue con frecuencia a la introducción o incremento en las dosis diarias de agonistas dopaminérgicos –especialmente agonistas D3, como pramipexol [39,40,46,48,49]–, si bien la asociación con este fármaco no se ha constatado en otros estudios [41,44,47,52]. El tratamiento inicial con levodopa produciría un mecanismo de upregulation de los receptores D3 –muy abundantes en el estriado ventral, sobre todo en el núcleo accumbens– [51]. Otros autores consideran un sesgo la asociación patógena con pramipexol, al tratarse del agonista dopaminérgico más utilizado, y la falta de publicaciones acerca de los TCI en la EP en la época previa a dichos agonistas [56]. Una serie de tres casos con síndrome de piernas inquietas y juego patológico secundario al tratamiento con agonistas dopaminérgicos [57] refrendaría su papel. Otros factores que se deben considerar son algunos rasgos de personalidad –impulsividad o la búsqueda de nuevas sensaciones–, la edad, el género, e incluso determinados polimorfismos genéticos [43,58]. De hecho, se ha objetivado un tono hiperdopaminérgico en el líquido cefalorraquídeo de estos sujetos [47]. Sin embargo, los sujetos con EP presentan con menos frecuencia estos rasgos de personalidad. Se propuso un modelo de evaluación del riesgo de juego patológico en un paciente parkinsoniano basado en el inicio precoz de la EP, la presencia de los rasgos de personalidad antes descritos y los antecedentes personales o familiares de abuso de alcohol u otras sustancias [58]. Un TCI muy característico de estos pacientes es el aumento progresivo en las dosis de levodopa, a expensas de un incremento en la frecuencia de las tomas, fenómeno relacionado con las fluctuaciones motoras y su autotratamiento. Se trata del consumo compulsivo de medicación. Entre los factores predictores e independientes descritos para el desarrollo de este trastorno aparecen la personalidad previa descrita, los antecedentes depresivos, el consumo de alcohol y el inicio precoz de la EP, asociación no replicada en otras estudios [42]. REV NEUROL 2009; 49 (4): 202-209 PARKINSON Y SÍNTOMAS OBSESIVOS Las alteraciones de la conducta sexual –hipersexualidad y parafilias– son significativamente más frecuentes en el caso de un inicio precoz de la enfermedad y en varones [58], y se han relacionado con la instauración o el incremento de las dosis diarias de agonistas dopaminérgicos [42], e incluso con la estimulación cerebral profunda bilateral del núcleo subtalámico [42], si bien otros casos mejoraron tras la cirugía [59]. Trastornos de control de impulsos y cirugía de la enfermedad de Parkinson Ardouin et al describen siete pacientes con EP que desarrollaron juego patológico secundariamente a la instauración de agonistas dopaminérgicos y, dadas las graves fluctuaciones motoras y no motoras que presentaron –con disforia e irritabilidad en los períodos off–, fueron sometidos a cirugía –estimulación crónica del núcleo subtalámico–. Tras unos tres años, el juego patológico desapareció por completo en todos, si bien en el postoperatorio inmediato se había agravado en dos casos, que presentaron, además, sintomatología maniforme. Se propone la eficacia de la cirugía en la remisión de los cuadros de TCI de estos pacientes, basándose en tres hechos: la disminución de las dosis diarias de agonistas dopaminérgicos, el logro de un tono dopaminérgico más constante y la estimulación del sistema límbico por los electrodos. Además, se refrenda el papel nuclear del estriado ventral y el córtex prefrontal en la asociación entre TCI y EP [60]. Series posteriores han replicado la mejoría de la clínica psiquiátrica tras la cirugía [59], si bien en algún caso se plantea un origen iatrogenoquirúrgico del cuadro [61]. Tratamiento de los trastornos de control de impulsos en la enfermedad de Parkinson No abundan las referencias a la terapéutica de estos trastornos, más allá de la reducción en la dosis equivalente diaria de levodopa, hecho sobre el que se fundamentan gran parte de los conocimientos acerca de la etiopatogenia de los TCI en la EP. Pese a no tratarse de trastornos muy frecuentes, pueden resultar catastróficas las consecuencias de cuadros como el juego patológico o la hipersexualidad, incluyendo problemas legales. Se hace necesario informar a pacientes y cuidadores de los riesgos al iniciar un tratamiento dopaminérgico y en los momentos de incremento de dosis, tomando, si fuese necesario, las medidas legales oportunas [62]. Respecto a tratamientos farmacológicos, la primera medida indicada es la reducción de dosis o discontinuación del tratamiento dopaminérgico, dada la escasa respuesta de estos cuadros al tratamiento con ISRS [63], incluida la clomipramina [59]. En casos refractarios, los antipsicóticos atípicos de tipo sedativo –olanzapina o quetiapina– constituyen una alternativa [42]. La eficacia de la levodopa duodenal con bomba de perfusión percutánea se ha avalado recientemente, manteniendo constante el tono dopaminérgico y probablemente disminuyendo así la frecuencia de este tipo de trastornos psiquiátricos [64]. Resulta necesaria la minuciosa observación por parte de cuidadores y clínicos de posibles alteraciones conductuales en estos pacientes, quienes rara vez reconocerán el trastorno. Entre REV NEUROL 2009; 49 (4): 202-209 las nuevas formas de TCI en relación con la posmodernidad, cabría alertar acerca del uso inadecuado de Internet –casinos virtuales, páginas de pornografía, etc.–, un fenómeno reciente, pero ya descrito [65,66]. CONCLUSIONES En la EP idiopática, clásicamente descrita como un trastorno motor, aparecen con elevada frecuencia cuadros psiquiátricos, que preceden en numerosas ocasiones a la aparición de los clásicos signos motores. La aparición de alguno de los TCI descritos en el curso de la EP, lejos de ser una comorbilidad frecuente, constituye una entidad que a la luz de los datos existentes parece estar en estrecha relación con el tratamiento del cuadro motor con agonistas dopaminérgicos. En cambio, la hipótesis de la existencia de una mayor frecuencia de aparición de síntomas obsesivos en pacientes parkinsonianos sigue siendo una cuestión controvertida, lo que hace necesarias más investigaciones que estudien esta asociación. Entre los motivos aludidos para esta disparidad de resultados, podrían destacarse algunos ligados al diseño y la metodología, como la procedencia de los controles. La visión dimensional del espectro obsesivo-compulsivo y el modelo del temperamento de Cloninger parecen apoyados en virtud de la existencia de rasgos y síntomas obsesivos asociados a la degeneración de vías dopaminérgicas y de la presentación de trastornos de control de impulsos en relación con los tratamientos dopaminérgicos. Resulta especialmente interesante la vinculación de unas determinadas características de personalidad con la aparición de estos fenómenos. Para la confirmación de estas hipótesis son necesarios más estudios que valoren la importancia de estas dimensiones de personalidad como facilitadoras o protectoras de la aparición de determinados trastornos psicopatológicos en la EP. Incluso podría aventurarse que al extenderse las aplicaciones de los agonistas dopaminérgicos a otras indicaciones distintas de los trastornos motores, podría ser más frecuente la irrupción de trastornos del control de impulsos, ya que, en principio, las características de la ‘personalidad parkinsoniana’ no la favorecen. También la visión categorial del espectro parece reforzada, y lo encontrado en la EP se suma a las observaciones sobre los síntomas obsesivos de otras enfermedades neurológicas. Es decir, es posible distinguir un subtipo dentro del espectro con una mayor participación de la neurotransmisión dopaminérgica en su fisiopatología, que podría presentar una mayor respuesta al tratamiento antipsicótico y a la cirugía. Esto abunda en la necesidad de más investigación sobre el papel de la dopamina en los trastornos de control de impulsos y en el TOC [67]. Finalmente, resulta importante destacar la necesidad del enlace y el trabajo interdisciplinar entre neurólogos y psiquiatras en el abordaje de los trastornos mentales que con elevada frecuencia se presentan en los pacientes parkinsonianos. Un adecuado tratamiento de aquéllos repercute de manera significativa en su calidad de vida y en la de sus cuidadores. 207 J.D. LÓPEZ-MORÍÑIGO, ET AL BIBLIOGRAFÍA 1. Vallejo J. Teorías etiológicas. In Vallejo J, Berrios GE, eds. Estados obsesivos. Barcelona: Masson; 2006. p. 91-112. 2. Cornelio-Nieto JO. Neurobiología del síndrome de Tourette. Rev Neurol 2008; 46 (Supl 1): S21-3. 3. Rauch SL, Corá-Locatelli G, Greenberg BD. Patogenia del trastorno obsesivo-compulsivo. In Stein DJ, Hollander E, eds. Tratado de los trastornos de ansiedad. Barcelona: Psiquiatría Editores; 2004. p. 235-53. 4. 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A review in Medline was conduced using the expressions ‘obsessive compulsive Parkinson’ and ‘impulse control Parkinson’. The purpose of this review was to compile the current evidence about these associations. Development. There are sufficient data to support that the growth of impulse control disorders in parkinsonian patients are not produced by chance. It was mainly related with the dopaminergic agonist treatments. More controversial is the growth of obsessive-compulsive symptoms in Parkinson’s disease. The studies found have shown contradictory results and important methodological disparities that included even the definition of obsessive phenomenon. Conclusions. Further and more rigorous studies about these topics are needed, because they could produce and important advance in the knowledge of the neurobiology of these entities. [REV NEUROL 2009; 49: 202-9] Key words. Dopaminergic agonists. Impulse control disorders. Obsessive-compulsive disorder. Obsessive-compulsive symptoms. Parkinson’s disease. Pathological gambling. REV NEUROL 2009; 49 (4): 202-209 209