Tratamiento del Cáncer de Mama Metastásico

PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Tratamiento del Cáncer de Mama
Metastásico
Autores: Bruno Nervi, Cristián Carvallo, Bettina Muller, Marielisa León, Geraldine
Melgoza, César Sánchez, Jorge Madrid, Luis Cereceda, Manuel Yáñez, Eduardo
Yáñez, Yerko Borghero.
Informe elaborado con asesoría metodológica y plataforma operativa de Medwave Estudios Ltda.
Coordinadora, Dra. Vivienne Bachelet. Metodólogo senior, Dr. Miguel Araujo. Metodóloga adjunta,
Dra. Gabriela Moreno. Encargado bibliografía, Matías Goyenechea.
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
CONTENIDO
Introducción .............................................................................................................................................................................................. 4
Objetivos Específicos ............................................................................................................................................................................. 4
Metodología y Resultados de la Búsqueda de la Literatura ................................................................................................... 5
Síntesis de la Evidencia y Recomendaciones ............................................................................................................................... 6
1.
¿Qué estudio debe realizarse en una paciente con cáncer metastásico? ........................................................... 6
1.1.
¿Cuándo se debe biopsiar una metástasis?........................................................................................................... 7
1.2.
¿Qué imágenes se requieren antes de iniciar tratamiento? ........................................................................... 8
1.3.
¿Cuáles deben ser los criterios de respuesta? ..................................................................................................... 9
2.
¿Cuáles son los criterios para seleccionar la terapia sistémica? ......................................................................... 10
3.
Tratamiento de bloqueo hormonal en pacientes pre-menopáusicas ................................................................ 11
4.
3.1.
Tratamiento de primera línea .................................................................................................................................. 11
3.2.
Líneas posteriores......................................................................................................................................................... 12
3.3.
Rol de la ooforectomía................................................................................................................................................. 13
Tratamiento de bloqueo hormonal en pacientes post-menopáusicas .............................................................. 13
4.1.
Tratamiento de primera línea .................................................................................................................................. 14
4.2.
Líneas posteriores......................................................................................................................................................... 14
5.
¿Tratamiento con bloqueo hormonal secuencial o concomitante a la quimioterapia? ............................. 15
6.
Tratamiento de quimioterapia .......................................................................................................................................... 15
6.1.
¿Tratamiento con monodroga o combinación? ................................................................................................ 15
6.2.
Tratamiento de primera línea .................................................................................................................................. 16
6.3.
Líneas posteriores......................................................................................................................................................... 17
6.4.
¿Cuántas líneas de tratamiento usar? ................................................................................................................... 18
2
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
7.
8.
6.5.
¿Por cuánto tiempo debe continuarse el tratamiento? .................................................................................. 18
6.6.
Nueva quimioterapia al momento de diagnosticar la progresión o solo ante síntomas.................. 19
Tratamiento con terapias biológicas............................................................................................................................... 20
7.1.
Indicaciones de trastuzumab.................................................................................................................................... 20
7.2.
Indicaciones de lapatinib ........................................................................................................................................... 21
7.3.
Indicaciones de bevacizumab................................................................................................................................... 21
Tratamiento con radioterapia ........................................................................................................................................... 22
8.1.
De metástasis óseas ...................................................................................................................................................... 22
8.2.
De metástasis cerebrales............................................................................................................................................ 23
8.3.
Para control local luego de tumorectomía y disección axilar ..................................................................... 24
10. Tratamiento quirúrgico de las metástasis y del primario mamario en mujeres con cáncer de
mama metastásico .......................................................................................................................................................................... 25
9.
Tratamiento con bifosfonatos............................................................................................................................................ 26
9.1.
Indicaciones de bifosfonatos .................................................................................................................................... 26
9.1.1.
Prevención y tratamiento de osteoporosis .................................................................................................... 26
9.1.2.
Prevención y tratamiento de la progresión metastásica ósea ............................................................... 27
9.2.
¿Cuál bifosfonato utilizar, cada cuánto y por cuánto tiempo? .................................................................... 28
Tablas Resumen de la Literatura ....................................................................................................................................................29
Referencias ...............................................................................................................................................................................................45
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
INTRODUCCIÓN
El cáncer de mama afectará una de cada 10 mujeres a lo largo de su vida, con una edad promedio
al diagnóstico de 62 años. En Chile el año 2001 ocupó la segunda causa de muerte asociada a
cáncer en mujeres, antecedido por las neoplasias de vía biliar. Aunque sólo un 10% de las
pacientes se presentan inicialmente con enfermedad metastásica (Etapa IV), entre un 30 a 80% de
los pacientes con enfermedad loco-regional inicial (Etapas I -III) recaerán a los 10 años del
diagnóstico. La sobrevida global de pacientes con cáncer de mama es de un 90% a 5 años, sin
embargo en el subgrupo con cáncer de mama metastásico, la sobrevida a 5 años es de sólo un
20%, con una mediana de 2 a 4 años.
Este documento ha sido elaborado por un grupo de oncólogos con experiencia en el tratamiento de
mujeres con cáncer de mama, y consiste en un análisis de las preguntas más relevantes que
tenemos a diario al enfrentar los desafíos clínicos de nuestros pacientes. En ningún caso
reemplazan el buen juicio clínico de cada circunstancia, ya que en definitiva, son muy variadas las
consideraciones necesarias para escoger el mejor tratamiento para cada paciente. Este consenso
pretende ser una referencia para oncólogos y grupos multidisciplinarios que tratan pacientes con
cáncer de mama.
Desde el consenso de mama publicado el 2003 por la Sociedad de Mastología, ha habido un
importante desarrollo en el tratamiento sistémico del cáncer de mama metastásico, incluyendo el
tratamiento de bloqueo hormonal, quimioterapia, y sobre todo del desarrollo de terapias dirigidas
contra blancos moleculares.
OBJETIVOS ESPECÍFICOS
En este consenso hemos revisado la evidencia publicada y discutido en un panel de expertos la
aplicación de estas recomendaciones a la realidad chilena.
Objetivos específicos:
1. Revisar el estudio inicial de un paciente que se presenta con cáncer de mama metastásico.
2. Analizar cuáles son los criterios para seleccionar la terapia sistémica hormonal, de
quimioterapia o de terapias contra blancos moleculares.
3. Analizar las indicaciones de terapia de bloqueo hormonal en mujeres pre y postmenopáusicas.
4. Analizar las indicaciones de quimioterapia.
5. Analizar las indicaciones de terapias contra blancos moleculares.
6. Analizar el rol de la radioterapia y la cirugía en el tratamiento del tumor primario mamario y
de las metástasis.
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7. Analizar el rol de bifosfonatos en la prevención de osteoporosis o en tratamiento de
metástasis óseas.
METODOLOGÍA Y RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA DE LA LITERATURA
Para la elaboración de este consenso, un grupo de 10 oncólogos médicos con experiencia en el
tratamiento de cáncer de mama metastásico elaboramos una lista con las preguntas de mayor
relevancia clínica en nuestra práctica habitual. Posteriormente y para contestar estas preguntas,
realizamos una búsqueda sistemática en la literatura publicada en revistas científicas,
recomendaciones de guías internacionales de buenas prácticas clínicas. Revisamos críticamente y
resumimos estos trabajos. Subcomisiones agotaron cada pregunta elaborando una recomendación
que fue confrontada por el panel hasta llegar a un consenso.
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
SÍNTESIS DE LA EVIDENCIA Y RECOMENDACIONES
1. ¿QUÉ ESTUDIO DEBE REALIZARSE EN UNA PACIENTE CON CÁNCER
METASTÁSICO?
Síntesis de la evidencia:
Con excepción de dos estudios aleatorizados que compararon seguimiento intensivo y estándar, no
existen otros ensayos aleatorizados que demuestren cuál es la mejor forma de seguimiento en
pacientes con cáncer de mama metastásico. Revisamos las guías clínicas Europeas y Americanas,
además de los 2 estudios randomizados señalados y una revisión de la literatura.
El seguimiento de una paciente que se presenta con un cáncer de mama localizado, persigue
diagnosticar precozmente a las pacientes que progresarán con enfermedad metastásica. Se
recomienda seguimiento clínico cada 3 a 4 meses el primer año, cada 4-6 meses el segundo año y
posteriormente cada 6 a 12 meses.
Nivel de evidencia IV
El estudio de imágenes debe realizarse en relación a síntomas o signos que se presenten.
Hiramanek publicó un trabajo de revisión de la literatura para evaluar cuál había sido el primer
indicador de recurrencia tumoral en pacientes con cáncer de mama metastásico. Solo 7 de 42
pacientes presentaron una recurrencia asintomática (5 mamografías y 2 por examen clínico). La
mayoría de los pacientes tenían recurrencias sintomáticas (Hiramanek, 2004).
Nivel de evidencia III
Palli analizó dos estudios randomizados que buscaban comparar el seguimiento intensivo con
imágenes frecuentes, versus el seguimiento clínico con imágenes sólo por la aparición de síntomas.
Hubo 222 pacientes en el grupo de seguimiento intensivo y 212 en el de seguimiento clínico. Las
tasas de mortalidad a 10 años no son diferentes para el control clínico (31,5%) e intensivo
(34,8%) Utilizando el análisis de supervivencia de riesgos proporcionales de Cox no se reveló
ninguna ventaja en la sobrevida para el protocolo intensivo (hazard ratio, 1,05; 95% intervalo de
confianza, 0.87-1.26). Por lo tanto, no es necesario ampliar el seguimiento a otros exámenes
complementarios mas allá de la mamografía y el examen clínico (Palli, 1994).
Nivel de evidencia I
Los exámenes de laboratorio útiles en el seguimiento son el hemograma, perfil hepático y calcemia
(Kataja, 2008).
Nivel de evidencia IV
Recomendaciones:
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1. En el seguimiento de una paciente con cáncer de mama localizado, no es de beneficio realizar
programadamente exámenes de imágenes, salvo la mamografía anual. Los estudios deben
hacerse sólo si hay síntomas que sugieran progresión con metástasis.
2. En pacientes recibiendo tratamiento activo (quimioterapia-hormonoterapia) se sugiere evaluar
luego de completar 2 o 3 ciclos de tratamiento, Si el tumor no presenta cambios significativos
en sus diámetros, ni hay cambios sintomáticos luego de 2 o 3 ciclos de quimioterapia; el deseo
del paciente, la toxicidad y la calidad de vida deben definir la conducta a seguir: detener el
tratamiento para reiniciarlo en caso de progresión, o continuar la terapia hasta objetivar dicha
progresión o alcanzar toxicidad inaceptable.
3. El seguimiento con imágenes debe hacerse midiendo las lesiones inicialmente identificadas.
Pacientes con metástasis óseas pueden cursar con aumento de las lesiones escleróticas como
respuesta al tratamiento y no debido a progresión de la enfermedad.
4. También el fenómeno de Flare puede producir alteraciones metabólicas y compromiso clínico en
tumores RE positivos durante las primeras semanas de tratamiento endocrino.
5. El uso de marcadores tumorales para el seguimiento no es estándar, y no es recomendado por
las guías del ASCO. Pueden ser una alternativa en pacientes con lesiones no medibles
fácilmente (compromiso óseo exclusivo, derrame pleural, ascitis por ejemplo).
1.1. ¿CUÁNDO SE DEBE BIOPSIAR UNA METÁSTASIS?
Síntesis de la evidencia:
En las pacientes que se presentan con cáncer de mama metastásico, es fundamental la
confirmación histológica del primario o de una metástasis. En general se debe biopsiar una
metástasis en el primer diagnóstico de enfermedad metastásica, (Cardoso, 2009; Consenso
Europeo, 2007), tiempo libre de enfermedad mayor a 6 meses, lesiones solitarias para el
diagnóstico diferencial y para caracterizar los marcadores biológicos asociados a la recidiva
tumoral, muy importantes para escoger el mejor tratamiento.
Nivel de evidencia IV
Recomendaciones:
1. No se requiere habitualmente de la confirmación histológica o citológica de la
enfermedad metastásica, a menos que no tenga previamente diagnóstico de cáncer de
mama, o que no sea clínicamente claro que se trata de progresión metastásica de
mama.
2. El estudio de la biopsia de una metástasis puede contribuir con la decisión de tratamiento
posterior, al permitir caracterizar los marcadores biológicos asociados a la recidiva
tumoral.
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1.2. ¿QUÉ IMÁGENES SE REQUIEREN ANTES DE INICIAR TRATAMIENTO?
Síntesis de la evidencia:
No existen estudios randomizados que contesten específicamente cuáles son las imágenes que se
requieren antes de iniciar tratamiento en pacientes con cáncer de mama metastásico. Revisamos
las guías clínicas europeas y americanas, además de 2 estudios randomizados que comparan
seguimiento intensivo y estándar, y una revisión de la literatura.
Los sitios de mayor frecuencia de enfermedad metastásica son los pulmones, hígado y hueso. Es
importante evaluar estos parénquimas para objetivar la enfermedad metastásica medible que
permita evaluar la respuesta a los tratamientos. La radiografía de tórax y ECO abdominal son
frecuentemente suficientes, si bien el scanner ofrece mayor sensibilidad e independencia del
operador en comparación con la ECO. Es recomendable realizar un cintigrama óseo basal y
posteriormente solamente si aparecen síntomas que sugieran progresión metastásica (Kataja,
2008; Cardoso 2009).
Nivel de evidencia IV
El hueso en la zona más frecuente de metástasis para el cáncer de mama (30 a 80%), además es
la primera zona de metástasis en el 26 a 50% de los casos. Las complicaciones de las metástasis
ósea incluyen dolor óseo, fracturas patológicas (incidencia 16% a 60%), hipercalcemia y
compresión medular, perjudicando de manera importante la calidad e incluso la sobrevida de los
pacientes con cáncer de mama metastásico. No hay consenso frente a cual es el método de estudio
imagenológico óptimo. La sensibilidad para la detección de metástasis óseas en cáncer de mama
utilizando el cintigrama óseo como método diagnóstico, es de 62% a 100% y la especificidad es de
78% a 100% (nivel de evidencia II-III). Las tasas de detección de metástasis óseas es de 0,82%
en etapa I, 2,55% en etapa II, 16,75% y 40% para las pacientes en etapa III y IV (Hamaoka,
2004).
No es necesaria la evaluación con TAC o RNM de cerebro como evaluación inicial en una paciente
que no tenga síntomas neurológicos, considerando la baja probabilidad de encontrar metástasis
cerebrales y la no demostración de beneficio en calidad de vida o en sobrevida global de realizarlo
(Cardoso 2009).
Nivel de evidencia IV
El estudio con PET/CT en mujeres con cáncer de mama metastásico es controversial y no debe
considerarse en la evaluación de rutina de pacientes con cáncer de mama metastásico. Puede ser
útil para identificar los sitios de recaída, particularmente cuando otras técnicas de imagen no sean
concluyentes.
Nivel de evidencia IV
Recomendaciones:
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
1. Evaluar la enfermedad medible con TAC y cintigrama óseo. La radiografía de tórax y ECO
abdominal pudieran reemplazar al TAC sin hay limitaciones importantes de recursos.
2. Indicaciones de estudio con cintigrama óseo: En la evaluación inicial y aparición de nuevos
síntomas que hagan sospechar metástasis óseas.
3. Indicaciones de estudio de imágenes de cerebro: Se recomienda la evaluación de lesiones
cerebrales metastásicas sólo ante síntomas neurológicos.
4. Indicaciones de estudio con PET/CT: No debe considerarse en la evaluación de rutina de
pacientes con cáncer de mama metastásico.
1.3. ¿CUÁLES DEBEN SER LOS CRITERIOS DE RESPUESTA?
Síntesis de la evidencia:
No existen estudios randomizados que demuestren cuáles son los criterios de respuesta al
tratamiento en pacientes con cáncer de mama metastásico. Revisamos las guías clínicas Europeas
y Americanas, y la última actualización de los criterios RECIST (Response Evaluation Criteria In
Solid Tumors) de evaluación de respuesta en tumores sólidos (Eisenhauer, 2009).
Para evaluar el beneficio del tratamiento en un paciente con cáncer de mama metastásico
debe considerarse el control de síntomas asociados a la enfermedad y la mejoría clínica, la no
aparición de síntomas esperables con la evolución natural de la enfermedad, la reducción
tumoral o estabilidad evaluada clínicamente o con imágenes. En algunos casos es de utilidad
seguir el marcador tumoral plasmático Ca 15-3, sobre todo cuando no es fácil evaluar
respuesta, pero no debe ser el único parámetro a considerar. No se recomienda evaluar de
rutina con PET/CT (Cardoso, 2009).
Nivel de evidencia IV
Las recomendaciones de las guías clínicas Europeas y Americanas recomiendan utilizar los criterios
RECIST para evaluar la respuesta antitumoral (Eisenhauer, 2009). Debe realizarse scanners
basales y en el seguimiento, y para demostrar progresión se requiere un aumento en las lesiones
marcadoras de >20% en la suma de los diámetros mayores, agregándose en la última revisión del
2009 un aumento absoluto >5mm. Incorpora también este año el considerar enfermedad medible
para la evaluación de respuesta los ganglios que tengan más de 15 mm en el eje corto. Si se
reducen a menos de 10mm se consideran normales. El nuevo RECIST recomienda evaluar en lugar
de hasta 10 lesiones marcadoras de respuesta, evaluar sólo hasta 5 lesiones, y en lugar de hasta 5
por órgano, 2 por órgano.
Nivel de evidencia IV
Se recomienda evaluar la respuesta durante el tratamiento cada 3 meses durante la terapia
endocrina, y cada 2 a 3 ciclos de quimioterapia.
Nivel de evidencia IV
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Recomendaciones:
1. Para evaluar la respuesta al tratamiento cconsiderar el control de síntomas asociados a
la enfermedad, la mejoría clínica, la no aparición de síntomas esperables con la
evolución natural de la enfermedad, la reducción tumoral o estabilidad evaluada
clínicamente o con imágenes.
2. Utilizar los criterios RECIST para evaluar la respuesta al tratamiento en pacientes con
cáncer de mama metastásico.
3. No utilizar de rutina el marcador tumoral plasmático Ca 15-3, solamente cuando no es
fácil evaluar respuesta, y no debe ser el único parámetro a considerar.
4. Evaluar la respuesta durante el tratamiento cada 3 meses durante la terapia endocrina
y cada 2 a 3 ciclos de quimioterapia.
2. ¿CUÁLES SON LOS CRITERIOS PARA SELECCIONAR LA TERAPIA SISTÉMICA?
Síntesis de la evidencia:
Para determinar el mejor tratamiento sistémico para cada paciente, revisamos 3 metanálisis, las
guías clínicas de consensos Americanos y Europeos, 48 estudios randomizados Fase III, 5 estudios
Fase II, y 2 revisiones de la literatura.
Las opciones de tratamiento sistémico en cáncer de mama metastásico son la terapia endocrina,
quimioterapia y agentes biológicos como trastuzumab, bevacizumab y lapatinib (Beslija, 2007,
Kataja, 2008; Cardoso 2009). Para escoger la mejor alternativa para cada paciente, debe
considerarse características del tumor como la expresión de receptores de estrógeno (RE), de
progesterona (RP), de la oncoproteína cerbB2 (HER2), del volumen tumoral y velocidad de
progresión. También hay que considerar características del paciente como su edad, condición
general, expectativas personales, soporte familiar, acceso a terapias, otras patologías
concomitantes, y el tipo de progresión metastásica. Por ejemplo, pacientes con progresión
exclusiva ósea tienen una mejor sobrevida comparado con pacientes con progresión visceral.
Nivel de evidencia I
Recomendaciones:
1. Pacientes con receptores hormonales positivos deben recibir terapia hormonal inicial. Excepto
pacientes con alto volumen tumoral de rápido crecimiento (crisis visceral) o que se beneficien
de una más rápida respuesta antitumoral que habitualmente se consigue con quimioterapia. En
pacientes asintomáticos la terapia se inicia inmediatamente dada la baja toxicidad del
tratamiento y buenas posibilidades de respuesta.
2. Pacientes con HER2+ deben recibir trastuzumab.
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
3. Pacientes con receptores hormonales negativos deben recibir quimioterapia. El tratamiento
debe iniciarse de acuerdo a los deseos del paciente, velocidad de progresión del tumor y
toxicidad esperada. Se recomienda iniciar precozmente el tratamiento considerando la
demostración de prolongación de sobrevida con el tratamiento, y la diversidad de alternativas
disponibles.
3. TRATAMIENTO DE BLOQUEO HORMONAL EN PACIENTES PRE-MENOPÁUSICAS
3.1. TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
Síntesis de la evidencia:
Para contestar esta pregunta revisamos los tres estudios randomizados publicados y dos
metanálisis que comparan el uso de Tamoxifeno versus Tamoxifeno asociado a análogos LHRH en
mujeres premenopáusicas. Revisamos además el consenso Europeo del año 2007, 2008 y 2009.
Los estrógenos producidos por la paciente pueden favorecer la progresión de un tumor que expresa
receptores de estrógeno y/o progesterona. El tratamiento de bloqueo hormonal depende de la
función ovárica de la paciente. En la mujer pre-menopáusica la principal fuente son los ovarios, y
posteriormente a la menopausia, la única fuente de estrógenos es la conversión periférica de
testosterona suprarrenal en estrona, mediado por aromatasas del tejido graso.
Hay distintas maneras de interrumpir el estímulo hormonal sobre los tumores hormonosensibles,
una es interrumpir la producción de estrógenos realizando una ooforectomia quirúrgica o química
en mujeres con función ovárica, o inhibiendo la conversión periférica de testosterona suprarrenal
en estrona mediante inhibidores de aromatasa. Otras formas son utilizando Tamoxifeno que
bloquea al receptor de estrógeno, o Fulvestrant que internaliza al receptor de estrógeno.
Pritchard presenta en un análisis retrospectivo de 4.900 pacientes menores de 50 años en 15
estudios, donde compararon tratamiento endocrino de ablación ovárica con o sin quimioterapia. En
este estudio se demuestra el beneficio en las pacientes que recibieron ablación ovárica versus no
ablación en términos de recurrencia 59% versus 45%, y en muertes por cáncer 59% versus 49%
(Pritchard, 2005). Klijn presenta un metanálisis que incluye cuatro estudios randomizados con 506
pacientes por rama con seguimiento de más de 6 años, donde se compara el tratamiento con
agonistas LHRH con y sin tamoxifeno. Se demuestra el beneficio de la combinación en la respuesta
objetiva (p=0.0003, HR 0.7), sobrevida libre de progresión (p=0.02) y sobrevida global (p=0.02)
en mujeres premenopáusicas con cáncer de mama (Klijn, 2001). Jonat publica en 1995 un estudio
randomizado con 318 mujeres comparando Goserelin versus Goserelin+Tamoxifeno, demostrando
muestra una respuesta en beneficio de la combinación de 31% versus 38%; tiempo a la progresión
23 versus 28 semanas; sobrevida global de 127 semanas versus 140 semanas (NS). En pacientes
que sólo tenían metástasis óseas el beneficio también fue significativo en sobrevida global (Jonat
1995).
El Consenso Europeo del año 2009 y otros estudios Fase III también recomiendan en mujeres
premenopáusicas con cáncer de mama metastásico el tratamiento combinado con Tamoxifeno y
ablación ovárica (Cardoso, 2009; Beslija, 2007; Boccardo 1994; Klijn 2000).
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Nivel de evidencia I
Recomendaciones:
1. En mujeres premenopáusicas que no han usado tamoxifeno por un año, se recomienda
terapia combinada con tamoxifeno + ablación ovárica (ooforectomia o análogo LHRH). La
combinación ha probado ser mejor que cada uno por separado en la tasa de respuesta,
sobrevida libre de enfermedad y sobrevida global. Tamoxifeno sólo pudiera considerarse
también en algunos pacientes.
2. En las pacientes que han recibido Tamoxifeno en adyuvancia menos de 12 meses antes, se
recomienda el uso de inhibidores de aromatasa de tercera generación junto con
ablación/supresión ovárica.
3. Se recomienda evaluar el estado de premenopausia en pacientes que han quedado en
amenorrea post quimioterapia y en las que están en perimenopausia, ya que una paciente
pudiera no tener menstruaciones pero conservar cierta función ovárica. Los inhibidores de
aromatasa sólo son de beneficio en pacientes menopáusicos, o sea, que tienen niveles de
estradiol plasmático <10 pmol/L y FSH elevada.
3.2. LÍNEAS POSTERIORES
Síntesis de la evidencia:
Revisamos dos estudios prospectivos randomizados Fase III, dos Fase II y el Consenso
Europeo del 2009.
Forward presenta en un estudio Fase II en que 13 mujeres con cáncer de mama metastásico y
3 con cáncer localmente avanzado, todas tratadas anteriormente con Goserelin y Tamoxifeno,
responden con inhibidores de aromatasa y ablación ovárica en el 75% de los casos por al
menos 6 meses, la media de duración de la respuesta fue de 17 meses (Forward, 2004). Hay
otro reporte de tres pacientes tratadas con ablación ovárica e inhibidores de aromatasa que
demuestra resultados similares (El-Saghir, 2006).
Como tercera línea de terapia hormonal se puede considerar el uso de Fulvestrant, aunque la
evidencia en pacientes premenopáusicas aún es escasa (Steger, 2005; Young, 2007). También se
pueden utilizar alternancias de inhibidores de aromatasa esteroidales y no esteroidales
especialmente en pacientes con buena respuesta previa a hormonoterapia e intervalo libre de
enfermedad mayor de 6 meses.
Nivel de evidencia I
Recomendaciones:
1. Las pacientes que fueron tratadas con un solo agente en primera línea (Tamoxifeno o
ablación/supresión ovárica) pueden recibir el otro al momento de la progresión.
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
2. En las pacientes que progresan después de Tamoxifeno y ablación/supresión ovárica, se
recomienda el uso de inhibidores de aromatasa de tercera generación junto con
ablación/supresión ovárica.
3. En tercera línea se puede considerar Fulvestrant.
4. Otras alternativas de bajo costo y toxicidad sin evidencia tipo I son los progestágenos y
estradiol en bajas dosis.
3.3. ROL DE LA OOFORECTOMÍA
Síntesis de la evidencia:
Hay escasa literatura publicada que evalúe el rol de la ooforectomia en el tratamiento de
pacientes metastásicas con cáncer de mama. Revisamos un estudio randomizado prospectivo,
dos revisiones de la literatura y los consensos Americanos y Europeos.
La ooforectomía consiste en eliminar la función ovárica productora de estrógenos en la
premenopausia. Boccardo publicó en 1994 un estudio factorial 2 x 2 multicéntrico randomizado
que incluyó 85 mujeres perimenopáusicas donde se comparó la ablación ovárica (quirúrgica o
radioterapia); Goserelin; Ablación ovárica + Tamoxifeno o Goserelin + Tamoxifeno. Este estudio no
mostró diferencias significativas en respuesta ni en sobrevida global, y se concluyó que Goserelin
era equivalente a la ablación ovárica (Boccardo, 1994). La ooforectomía laparoscópica y el uso de
los agonistas LHRH son preferible por sobre la radioterapia, por producir un efecto rápido y
seguro, y de una efectividad similar. El uso de los agonistas LHRH se recomendaría
especialmente si se busca un efecto transitorio/reversible (Sawka 1997; Mc Donald 2008;
Prowell 2004).
Nivel de evidencia I
Recomendaciones:
1. Las tres opciones de ablación ovárica (laparoscópica, análogos de LHRH y radioterapia) son
aceptadas, y la elección depende de las preferencias de la paciente.
2. La ooforectomía laparoscópica es la opción más efectiva, rápida y de menor costo.
3. El único agonista LHRH con evidencia tipo I para su recomendación es el goserelin.
4. TRATAMIENTO DE BLOQUEO HORMONAL EN PACIENTES POST-MENOPÁUSICAS
El cáncer de mama metastático es incurable, por lo tanto su tratamiento es paliativo, y apunta a
los siguientes objetivos: mejorar la calidad de vida, paliar síntomas, y ojalá prolongar la sobrevida.
De acuerdo a su perfil favorable por los efectos colaterales, la terapia endocrina es la preferida
para pacientes con receptores hormonales positivas especialmente sin son de gran intensidad.
Todas las pacientes con RE positivos son candidatas a recibir terapia hormonal, como primera línea
de tratamiento excepto en crisis visceral.
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PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
4.1. TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
Síntesis de la evidencia:
Los inhibidores de aromatasa de tercera generación tienen mejor respuesta que el tamoxifeno
demostrado en varios estudios Fase III (Mouridsen 2003, Nabholtz 2000, Bonneterre, 2000;
Thürlimann, 2003; Paridaens, 2008), un metanálisis (Mauri, 2006) y un consenso de expertos
internacional (Beslija, 2007). Estos inhibidores de aromatasa tienen también menos efectos
secundarios en términos de tromboembolismo y sangrado vaginal, retrasan el tiempo a la
progresión en poco más de tres meses, pero en sobrevida global no hay diferencia
estadísticamente significativa sobre el tamoxifeno (Ferretti 2006). Se debe considerar las
patologías agregadas, sobre todo el riesgo de eventos trombóticos, potencialmente favorecidos por
el tamoxifeno.
Nivel de evidencia I
Recomendaciones:
1. Si bien recomienda como primera línea el uso de inhibidores de aromatasa (letrozole,
anastrozole, exemestano), se debe considerar caso a caso los costos y los beneficios. Sobre
todo si el beneficio clínico es menor, el tamoxifeno sigue siendo una buena alternativa como
tratamiento inicial.
4.2. LÍNEAS POSTERIORES
Síntesis de la evidencia:
No hay evidencia para una recomendación definitiva en el orden de las líneas de hormonoterapia
posteriores que se utilicen. Revisamos 6 estudios Fase III.
Rose publicó un estudio Fase III, internacional, multicéntrico, abierto, que comparó letrozole y
anastrozole como terapia endocrina de segunda línea en mujeres postmenopáusicas con cáncer de
mama avanzado previamente tratado con un antiestrógeno (tamoxifeno u otro). Demostró que no
había diferencia en tiempo hasta la progresión que fue de 5.7 meses en ambos grupos. También
fue similar la sobrevida global (Rose, 2003).
Después de fracasar a Tamoxifeno y a inhibidores de aromatasa, otro mecanismo de bloqueo
hormonal consiste en el uso de fulvestrant, antagonista del receptor de estrógeno que tiene
actividad clínica en pacientes resistentes al tamoxifeno. Su mecanismo de acción consiste en
internalizar el receptor de estrógeno. Esta es una opción tan eficaz como el inhibidor de aromatasa
anastrozole (Robertson, 2003; Chia, 2008; Osborne, 2002). Finalmente, otra estrategia que ha
demostrado algún beneficio consiste en la administración de progestinas como el acetato de
megestrol y acetato de medroxiprogesterona (Buzdar, 2000; Kaufmann, 2000; Rose, 2003).
Nivel de evidencia I
14
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Recomendaciones:
1. Si se administró antes tamoxifeno, se recomienda en segunda línea inhibidores de
aromatasa.
2. Se dispone además del fulvestrant, antagonista ER que tiene actividad clínica en pacientes
resistentes al tamoxifeno, es una opción tan eficaz como anastrozole (Robertson, 2003;
Chia, 2008; Osborne, 2002).
3. En las pacientes que recibieron primera línea con un inhibidor de aromatasa, se recomienda
el tamoxifeno. Se debe considerar también el fulvestrant y las progestinas acetato de
megestrol y acetato de medroxiprogesterona.
5. ¿TRATAMIENTO CON BLOQUEO HORMONAL SECUENCIAL O CONCOMITANTE A
LA QUIMIOTERAPIA?
Síntesis de la evidencia:
No encontramos en nuestra revisión publicaciones que demuestren el beneficio de utilizar
hormonoterapia y quimioterapia concomitante o secuencial. Evidencia preclínica sugiere que
tamoxifeno reclutaría las células tumorales en estado de ciclo celular G0-G1, disminuyendo su
vulnerabilidad a drogas ciclo celular dependientes, frecuentemente utilizadas en el tratamiento del
cáncer de mama metastásico.
Nivel de evidencia IV
Recomendaciones:
1. No se recomienda el uso de terapia hormonal y quimioterapia citotóxica concomitante.
6. TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA
Las mujeres con cáncer de mama metastásico que tienen expresión de receptores hormonales de
estrógeno y/o progesterona deben iniciar tratamiento sistémico con terapia de bloqueo hormonal
considerando el beneficio en general comparable, los menores costos y la menor toxicidad
comparado con quimioterapia. Ha habido un gran desarrollo en las últimas décadas en nuevas
drogas para pacientes con cáncer de mama metastásico, y se está iniciando una era de terapias
contra blancos moleculares que se espera aumenten la efectividad y disminuyan la toxicidad
comparado con drogas antineoplásicas como la quimioterapia.
6.1. ¿TRATAMIENTO CON MONODROGA O COMBINACIÓN?
Síntesis de la evidencia:
Se han realizado varios estudios que comparan el uso secuencial de esquemas con monodroga
versus la asociación de 2 o más drogas. Revisamos un metanálisis, dos estudios randomizados
15
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Fase III, y la librería Cochrane de revisiones sistemáticas. La mayoría de estos estudios revelan
una eficacia similar en términos de sobrevida libre de progresión y sobrevida global de ambas
estrategias, con una mayor toxicidad en el caso del uso combinado de drogas versus el uso de
monodroga (Sledge 2003, Alba 2004). Un metanálisis de estos estudios reveló un beneficio en
términos de respuesta tumoral global y completa, pero confirmó la ausencia de un impacto claro en
términos de sobrevida, con un aumento significativo en la toxicidad (Bria, 2005).
Una revisión sistemática (Cochrane Database) de 17 randomizados con 2647 pacientes con
cáncer de mama metastásico, que recibieron de primera línea quimioterapia, comparó el
beneficio del tratamiento con monodroga versus la combinación de al menos dos drogas. No
hubo diferencia en sobrevida entre los dos grupos HR 0.96. No hubo diferencia en el tiempo a
la progresión HR 0.93. La adición de otra droga al régimen de quimioterapia se asoció con un
aumento en la tasa de respuesta (p 0.04) y con un aumento en la toxicidad de alopecia,
náuseas, vómitos, leucopenia. Concluyó entonces que la terapia combinada versus
monoterapia tiene ventajas en la tasa de respuesta tumoral, no tiene beneficios en
prolongación de sobrevida, y se asocia a un aumento en la toxicidad (Jones, 2006).
Nivel de evidencia I
Recomendaciones:
1. Recomendamos el uso de esquemas con monodroga en el cáncer de mama metastásico.
2. En los casos en los cuales se requiere de una respuesta tumoral rápida, como por ejemplo
en el compromiso visceral avanzado sintomático, se puede considerar el uso de esquemas
combinados teniendo en consideración la mayor toxicidad esperada con este tipo de
regímenes.
6.2. TRATAMIENTO DE PRIMERA LÍNEA
Síntesis de la evidencia:
Se analizaron 2 artículos de revisión, 1 meta-análisis, 8 estudios fase III y 3 estudios fase II para
contestar esta pregunta.
La elección del tratamiento de primera línea dependerá de las características del paciente (edad,
condición general, comorbilidades, recursos), del tumor (expresión de receptores hormonales,
oncogen cerbB2 (Her2neu), velocidad de crecimiento, volumen tumoral y necesidad de lograr una
respuesta rápida), y de si el paciente recibió previamente antraciclinas o no.
En el paciente que no ha recibido antraciclinas previamente, se recomienda iniciar el tratamiento
con doxorrubicina (60 mg/m2 cada 3 semanas), epirrubicina (100 mg/m2 cada 3 semanas) o
formulaciones de doxorrubicina liposomal (Cardoso, 2009; Beslija, 2007).
Si recibió previamente antraciclinas con una latencia > a 12 meses, se podría volver a usarlas,
teniendo la precaución de no superar una dosis total acumulativa de doxorrubicina de 450-550
mg/m2 y de epirrubicina 800-1000 mg/m2 por el importante aumento en toxicidad cardiaca.
16
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Después de las antraciclinas, las drogas de elección son los taxanos. Estos incluyen el uso de
paclitaxel 80 mg/m2 semanal (Pérez 2001) o 175 mg/m2 cada 21 días (Winer 2004), o de
docetaxel 100 mg/m cada 2l días (Vu 2008).
Nivel de evidencia I
Recomendaciones:
1. Se recomienda iniciar el tratamiento con antraciclinas si la paciente no las ha recibido
previamente. Puede utilizarse doxorrubicina (60 mg/m2 cada 3 semanas), epirrubicina (100
mg/m2 cada 3 semanas) o formulaciones de doxorrubicina liposomal.
2. Si la paciente ya recibió antraciclinas, pero hace más de 12 meses, se podría volver a
usarlas, teniendo la precaución de no superar una dosis total acumulativa de doxorrubicina
de 450-550 mg/m2 y de epirrubicina 800-1000 mg/m2 por el importante aumento en
toxicidad cardiaca.
3. Después de laqs antraciclinas se recomienda el uso de taxanos como el paclitaxel 80 mg/m2
semanal o 175 mg/m2 cada 21 días, o de docetaxel 100 mg/m cada 2l días.
6.3. LÍNEAS POSTERIORES
Síntesis de la evidencia:
No existen estudios aleatorizados que demuestren cuál es la mejor alternativa de tratamiento de
quimioterapia después del uso de antraciclinas y taxanos. Para proponer las mejores alternativas
de tratamiento en este escenario se analizaron 2 artículos de revisión, 3 consensos de especialistas
Europeos y Americanos, 2 estudios fase III y 3 estudios Fase II. Para de3cidir el tratamiento a
recomendar, en este escenario incurable después de tratamiento con una o dos líneas de
quimioterapia, además de considerar la respuesta global y beneficios en sobrevida, es muy
importante analizar el deterioro en calidad de vida asociado a la toxicidad esperada con líneas
posteriores de tratamiento.
Thomas publica un estudio multicéntrico, internacional, randomizado, con 752 mujeres de 160
centros y 22 países, con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico tratadas previamente
ev d1 q21d + Capecitabina (C) 2000mg/m2 vo por 14 días versus Capecitabina sola (Thomas
2007, Reed 2009). La combinación demostró un aumento en sobrevida libre de progresión de 5.8
versus 4.2 meses, una reducción de 25% en el riesgo estimado de progresión (HR 0.75;95% IC,
0.64-0.88;p=0.003), y una mayor respuesta en el 35 versus 14% (p<0.0001). También se observó
una mayor toxicidad 3/4 con la combinación de drogas, con mayor neuropatía sensitiva (21 vs
0%), fatiga (9 vs 3%), neutropenia (68 vs 11%). Sólo el 5% presentó neutropenia febril y sólo el
20% usó GCSF profiláctico.
Nivel de evidencia I
Diversos estudios Fase II han demostrado beneficios significativos con posteriores líneas de
qumioterapia en pacientes con cáncer de mama metastásica previamente tratadas con antraciclinas
17
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
y taxanos. Reichardt estudia el beneficio de Capecitabina oral como monodroga en 136 mujeres
con edad media de 56 años, 70% ER+ (Reichardt, 2003). El 46% logra enfermedad estable
con una respuesta global de 15% (1% CR, 16% PR, 46% enfermedad estable). En este estudio
se observó un tiempo a la progresión de 3.5 meses, con una sobrevida global de 10.1 meses.
Toxicidad ¾ con síndrome mano pie en el 13% y diarrea en el 8%. Gasparini evalúa el
beneficio de Navelbina 20 a 25mg/m2 semanal en 70 pacientes, observando un 66% de
respuesta global (4.5% RC, 31% RP, 30% EEstable). Otros estudios han mostrado beneficio
asociado al uso de gemcitabina o doxorrubicina liposomal.
Nivel de evidencia II
En pacientes con disfunción hepática una alternativa es el uso de platinos (Pérez, 2004).
Nivel de evidencia III
Recomendaciones:
1. Las alternativas de tratamiento luego del uso de antraciclinas y taxanos incluyen
monodrogas como la capecitabina, navelbina, gemcitabina, doxorrubicina liposomal.
También puede considerarse el tratamiento con combinación de las drogas ixabepilona con
capecitabina.
2. En pacientes con disfunción hepática una alternativa es el uso de platinos (Pérez, 2004).
6.4. ¿CUÁNTAS LÍNEAS DE TRATAMIENTO USAR?
Síntesis de la evidencia:
No se han identificado estudios clínicos que puedan responder esta pregunta. Sin embargo, los
estudios clínicos de quimioterapia paliativa sólo incluyeron pacientes con un performance status
adecuado (ECOG 0-2), con una reserva funcional compatible con el uso de drogas citotóxicas y en
ausencia de comorbilidad prohibitiva para el uso de terapias citotóxicas (Cardoso, 2009).
Nivel de evidencia IV
Recomendaciones:
1. El número de líneas de tratamiento depende de la condición general y deseos del paciente
bien informado sobre los riesgos, beneficios y probabilidades de respuesta.
2. Continuar con más de tres líneas de tratamiento se justifica solo en pacientes con buen
performance status y que hayan respondido previamente.
6.5. ¿POR CUÁNTO TIEMPO DEBE CONTINUARSE EL TRATAMIENTO?
Síntesis de la evidencia:
18
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Una revisión sistemática de 4 ensayos randomizados demuestra que el tratamiento con una mayor
número de ciclos de quimioterapia se asocia a una mayor supervivencia y una mejor calidad de
vida que la misma quimioterapia dado un menor número de ciclos. No hay información sobre la
duración óptima del tratamiento con taxanos, capecitabina, vinorelbina y otros agentes más
recientes.
Sin embargo, pacientes con enfermedad estable o respuesta óptima al tratamiento pueden tomar
descansos sin preocupación por deterioro de los resultados a largo plazo (Cardoso, 2009; Beslija,
2007).
Nivel de evidencia I
Recomendaciones:
1. La toma de decisión sobre si continuar la quimioterapia se debe basar en las conversaciones
entre el paciente y su médico.
2. Es razonable continuar la quimioterapia para estadios avanzados del cáncer de mama, en la
ausencia de progresión de la enfermedad o efectos secundarios significativos.
3. Continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad tumoral o hasta toxicidad
inaceptable.
6.6. NUEVA QUIMIOTERAPIA AL MOMENTO DE DIAGNOSTICAR LA PROGRESIÓN O SOLO ANTE
SÍNTOMAS
Síntesis de la evidencia:
No se identificó literatura referente a esta pregunta. Revisamos las recomendaciones del Consenso
Europeo del 2009. Sin embargo, basado en el beneficio de la quimioterapia adyuvante (por
ejemplo, la administración de quimioterapia en un paciente asintomático, sin enfermedad medible),
sería lógico recomendar la quimioterapia frente a la detección de la progresión, aún en ausencia de
síntomas, para permitir la administración de la terapia citotóxica en condiciones de un adecuado
performance status y reserva funcional. Sin embargo esta decisión debe ser tomada en
concordancia con los deseos del paciente.
Nivel de evidencia IV
Recomendaciones:
1. Iniciar quimioterapia al diagnóstico de la progresión aunque la paciente esté asintomática.
2. En pacientes con lenta progresión tumoral de bajo volumen, asintomáticos, con
comorbilidades o capacidad funcional ECOG >1, podría diferirse el inicio de tratamiento
consensuado con el paciente considerando el riesgo de deteriorar la calidad de vida del
paciente.
19
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
7. TRATAMIENTO CON TERAPIAS BIOLÓGICAS
En 1949 se inicia el uso de drogas antineoplásicas con el descubrimiento de las mostazas
nitrogenadas. En el 2009 hay 100 drogas de quimioterapia aprobadas por la FDA (Food and Drug
Administration, USA) para 170 indicaciones. Es poco probable que aumentemos sustancialmente la
sobrevida con la aparición de nuevas drogas. En la última década se inicia una nueva era en la
oncología, donde se inicia el uso de terapias dirigidas contra blancos moleculares para aumentar su
efectividad y disminuir la toxicida. En cáncer de mama hay evidencia para utilizar en algunas
pacientes con cáncer de mama metastásico inhibidores de la oncoproteina Her2neu (trastuzumab y
lapatinib) y agentes angiogénicos como el bevacizumab.
7.1. INDICACIONES DE TRASTUZUMAB
Síntesis de la evidencia:
Revisamos 5 estudios randomizados prospectivos y un metanálisis. Las pacientes con aumento en
la expresión de Her2neu medido por inmunohistoquímica si el resultado es 3+, o por FISH, se
benefician de recibir tratamiento de hormonoterapia o quimioterapia asociado a Trastuzumab.
Fabi en un estudio observacional, evaluó retrospectivamente un total de 59 pacientes con
cáncer de mama metastásico HER 2 (+) tratados en el Regina Elena National Cancer Institute,
Roma, Italia, con terapias basadas en trastuzumab.
El objetivo principal del estudio es el evaluar el uso de Trastuzumab en pacientes con cáncer
de mama metastásico HER 2 (+), luego de la progresión de la enfermedad. Con la terapia con
trastuzumab en primera línea, 35 pacientes respondieron al tratamiento, con una respuesta
global de 59% y 49 pacientes (83%) experimentaron beneficio completo. No se observó
respuesta en los pacientes que recibieron un 3° y 4° régimen de trastuzumab. El tiempo hasta
la progresión fue de 9,5 meses para el trastuzumab de primera línea, 6,7 para el 2° régimen y
para el 3° y 4° régimen, 4 y 4,5 meses respectivamente. La sobrevida global desde la primera
administración de trastuzumab fue de 37 meses (Fabi, 2008).
Nivel de evidencia I
Recomendaciones:
1. Las pacientes con aumento en la expresión de Her2neu medido por inmunohistoquímica si
el resultado es 3+, o por FISH, tienen indicación de recibir tratamiento de hormonoterapia
o quimioterapia asociado a Trastuzumab.
2. Los pacientes que tienen inmunohistoquimica para Her2neu 1+ no se benefician de
Trastuzumab, si tienen inmunohisqoquimica 2+ requieren la confirmación de amplificación
por FISH (Seidman, 2008).
20
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
3. Puede asociarse a quimioterapia como Taxanos (Seidman, 2008), Antraciclinas,
Capecitabina (Bartsch, 2007), Vinorelbine (Burstein, 2001), Paclitaxel/Carboplatino (Robert,
2002); o a hormonoterapia.
4. Debe mantenerse mientras la paciente no tenga progresión de enfermedad.
5. Pudiera continuarse durante la segunda línea de quimioterapia (Tripathy, 2004, Fabi,
2008).
6. Puede utilizarse como agente único con menores tasas de respuesta.
7.2. INDICACIONES DE LAPATINIB
Síntesis de la evidencia:
Para evaluar el rol de Lapatinib en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama
metastásico, evaluamos dos estudios randomizados y las guías de consenso Europeas
(Cardoso, 2009).
Lapatinib en una terapia oral inhibidora de tirosina kinasa, y ha demostrado beneficio en el
tratamiento de mujeres con cáncer de mama metastásico Her2neu como monoterapia o
asociado a Capecitabina (Gómez, 2008). Estudios clínicos sugieren que es un agente activo en el
cáncer de mama inflamatorio y refractario (tratado previamente con antraciclinas, taxanos y
trastuzumab). Además, resultados preliminares apoyan la posibilidad de que esta droga, a
diferencia de trastuzumab, pueden penetrar en el sistema nervioso central y ser eficaces contra las
metástasis cerebrales (Lin, 2008).
Lapatinib más trastuzumab pueden ser sinérgicos, en pacientes con cáncer de mama
metastásico que fueron resistentes a terapias que incluían trastuzumab.
Nivel de evidencia I
Recomendaciones:
1. Las pacientes con aumento de expresión de Her2neu que progresan después de
Trastuzumab pueden beneficiarse de Lapatinib sólo o con Capecitabina.
7.3. INDICACIONES DE BEVACIZUMAB
Síntesis de la evidencia:
A la fecha existen 2 trabajos prospectivos y randomizados que han usado la combinación de
quimioterapia con Bevacizumab que dado los beneficios demostrados han determinado que la se
haya aprobado como primera línea en combinación con taxol en Estados Unidos y Europa.
En el ECOG 2100 (Miller, 2007) 722 pacientes metastásicas sin quimioterapia previa fueron
randomizadas a paclitaxel semanal con o sin Bevacizumab. Los porcentajes de respuesta
21
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
mejoraron significativamente de 21 a 37%, la sobrevida libre de progresión mejoró
significativamente de 5.9 meses a 11.8 meses, sin embargo no hubo cambios significativos en la
sobrevida global. El segundo estudio importante es el estudio AVADO (Milles, 2008) en el cuál
pacientes con cáncer de mama metastásicas recibieron en primera línea Docetaxel con o sin
Bevacizumab con resultados menos importantes que el estudio ECOG 2100 y sin que aún se
alcance la sobrevida media.
Nivel de evidencia I
Recomendaciones:
1. Por lo tanto no se ha demostrado a la fecha que Bevacizumab tenga un impacto importante
en el tratamiento de las pacientes con Cáncer de Mama metastásica y su uso puede ser
recomendado en determinados casos, especialmente si se requiere una mayor respuesta.
2. Su asociación a capecitabina en cáncer de mama metastásico HER2 negativo, incremento
las tasas de respuesta comparado al uso de capecitabina sola, pero no modifica la
sobrevida libre de progresión o la sobrevida global.
3. La asociación con paclitaxel muestra beneficios frente al uso de este por si solo, pero no
demostró mejora la sobrevida libre de enfermedad o la sobrevida global.
8. TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA
8.1. DE METÁSTASIS ÓSEAS
Síntesis de la evidencia:
Revisamos dos revisiones sistemáticas y metanálisis, también las guías de recomendación de
expertos.
La mayor parte de las metástasis óseas afecta el esqueleto axial (cráneo, columna, sacro, pelvis).
Se sugiere evaluar a pacientes con metástasis múltiples, grandes, inestables, cervicales, en
conjunto con cirujano ortopédico, pues en casos calificados se requiere intervención con fin
preventivo o por fractura ya definida. Se ha demostrado similar resultado en radioterapia
hipofraccionada (una dosis de 8 Gy) que en fraccionamiento convencional (20 Gy en 5 a 10
fracciones), pero el hipofraccionamiento se asocia a mayor necesidad de re-irradiar (Sze, 2002).
Se debe discutir caso a caso el mejor régimen de fraccionamiento, considerando las expectativas
de vida de cada paciente.
Revisión sistemática y metanálisis de estudios que estudian el alivio del dolor después de
radioterapia a metástasis óseas. El resultado sobre el dolor es eficaz, aliviando en forma completa
en un 25% (medidos a un mes), y se obtienen al menos un 50% de alivio en un 41% (McQuay,
2000). El metanálisis de McQuay analiza 20 ensayos con 43 tipos de fraccionamiento diferente y 8
estudios de radioisótopos. La radioterapia produce alivio completo en un mes en el 25% de
22
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
pacientes (395/1580; NNT 4.2 con IC 3.7-4.7), y a lo menos 50% de alivio en 41% (788/1933). No
hubo diferencia entre pacientes que recibieron tratamiento en dosis única o fraccionada. En dolor
por enfermedad metastásica ósea generalizada, los radioisótopos lograron similares resultados en
analgesia. En conclusión, la radioterapia es efectiva en reducir el dolor por metástasis óseas. No
hubo diferencia entre diferentes esquemas de fraccionamiento de radioterapia.
Sze publicó una rrevisión sistemática de la literatura y metanálisis comparando radioterapia
paliativa de metástasis óseas con una fracción única versus multifraccionada. Estudiaron 11
trabajos con 3435 pacientes con metástasis óseas sintomáticas por dolor, la mayoría correspondía
a cáncer de próstata, mama y pulmón. La respuesta global al dolor para la fracción única versus
multifraccionada fue 60% (1059/1779) versus 59% (1038/1769) respectivamente. No hubo
diferencia en las tasas de respuesta completa (34 versus 32% respectivamente). Los que
recibieron dosis única tuvieron mayor riesgo (21 versus 7%). En resumen, la dosis única de
tratamiento con radioterapia, fue igualmente efectiva que la multidosis en aliviar el dolor asociado
a la metástasis (Sze, 2002).
Nivel de evidencia I
Recomendaciones:
1. Las pacientes con metástasis óseas sintomáticas, de rápido crecimiento, inestables, se
benefician de radioterapia paliativa.
2. No hay evidencia para la irradiación profiláctica de lesiones metastásicas óseas asintomáticas.
8.2. DE METÁSTASIS CEREBRALES
Síntesis de la evidencia:
Revisamos un metanálisis, un estudio randomizados prospectivos y las guías del Consenso Europeo
2009 (Cardoso, 2009).
Las pacientes con cáncer de mama metastásico que progresan con lesiones cerebrales se
benefician de radioterapia holocránea, como lo demostró el protocolo RTGO 9601, entregando
radioterapia holocerebral de 30 Gy en 10 fracciones. Sin embargo no hay estudios randomizados
que demuestren aumento en sobrevida, pero sí en múltiples estudios retrospectivos, por lo que el
sesgo de selección no es descartable. Los efectos neurocognitivos son atribuibles más al efecto del
tumor que a la radiación (Arriagada, 1995).
Analizamos una revisión sistemática de radiocirugía en metástasis únicas cerebrales entre el 2002
y 2007. De 1496 publicaciones, se incluyo 16 estudios. La sobrevida media de los pacientes fue
menos de 12 meses. La radiocirugía seguida por radiación holocranea se asoció con una mejoría en
el control local y función neurológica comparada con radiocirugía sola. Sólo en pacientes con
metástasis única se tradujo en un aumento de sobrevida. En resumen, la radiocirugía con
radioterapia holocránea es mejor que cualquiera de ellas sola (Múller-Riemenschneider, 2009).
Nivel de evidencia I
23
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Recomendaciones:
1. As pacientes con metástasis cerebrales y con expectativa de vida superior a tres meses se
benefician de radioterapia holocránea.
2. En el subgrupo de pacientes sin enfermedad extra craneana activa y con 1 lesión cerebral
menor a 3 cm con KPS >70 (RPA I), el uso de cirugía o radioablación sumado a terapia
holocerebral aumenta la media de sobrevida global en 2 meses, según estudio randomizado
RTOG 95-08.
8.3. PARA CONTROL LOCAL LUEGO DE TUMORECTOMÍA Y DISECCIÓN AXILAR
Síntesis de la evidencia:
No hay evidencia en estudios randomizados de su beneficio. Revisamos las recomendaciones de las
guias del consenso Europeo (Cardoso, 2009).
Las pacientes que tienen enfermedad metastásica son, en general, incurables, por lo que todos
los enfoques de tratamiento deben considerar la prioridad de proteger la calidad de vida de los
pacientes. Es por eso mismo, que una vez que la enfermedad metastásica está controlada, se
debe optimizar el control local de la mama y axila ya que una recidiva local es muy difícil de
controlar posteriormente con un enorme deterioro en la calidad de vida de las pacientes. Es
por esto que nos parece apropiado luego de tener signos clínicos de respuesta de la
enfermedad metastásica, discutir con la paciente cirugía del primario mamario y/o radioterapia
al lecho de tumorectomía y a la axila si está indicado. A continuación revisaremos las
indicaciones estándar de radioterapia mamaria y a axila.
9.3.a Carcinoma Invasor Sin Compromiso de Linfonodos Regionales: La radioterapia local post
tumorectomía reduce la recurrencia local a 10 % (29% sin radioterapia) a 15 años de seguimiento.
Además, se obtiene una mayor sobrevida global, 5% absoluto a 15 años, en aquellas pacientes
tratadas con radioterapia (EBCTCG, Oxford overview, 2005).
9.3.b Carcinoma Invasor con Compromiso de Linfonodos Regionales: El uso de radioterapia por
tumorectomía disminuye la recurrencia locoregional a 13 % (46% sin radioterapia ), junto con un
beneficio en sobrevida global absoluto de 8% a 15 años de seguimiento (EBCTCG, Oxford
overview, 2005).
En pacientes sin compromiso linfático regional sometidas a mastectomía y quimioterapia basada
en antraciclinas, la radioterapia reduce la recurrencia local a un 3 % (8% sin radioterapia) asociado
a una reducción absoluta de la mortalidad especifica por cáncer de mama de 3,6 % el cual se ve
opacado por una mayor mortalidad global en las pacientes tratadas con radioterapia, sugiriendo el
rol que tendría la técnica en la mortalidad por cardiopatía coronaria.
En pacientes con compromiso de más de 3 linfonodos regionales comprometidos, sometidas a
mastectomía y quimioterapia basada en antraciclinas, la radioterapia reduce la recurrencia local a
un 8 % (30% sin radioterapia) sin estar asociada a una reducción de la mortalidad absoluta o
especifica por cáncer de mama. En aquellas pacientes con 1 a 3 linfonodos comprometidos, se
24
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
observa una más modesta reducción en la recurrencia locoregional a un 5,8% (19% sin
radioterapia) sin evidenciarse tampoco una reducción de la mortalidad absoluta o especifica por
cáncer de mama (EBCTCG, Oxford overview, 2005).
Recomendaciones:
1. En pacientes con enfermedad metastásica de bajo volumen o controlada, se recomienda
realizar el tratamiento locoregional óptimo incluyendo cirugía y radioterapia para bajar el riesgo
de recurrencia local con alto deterioro en calidad de vida.
2. No hay evidencia en estudios randomizados de su beneficio.
Nivel de evidencia II
10. TRATAMIENTO QUIRÚRGICO DE LAS METÁSTASIS Y DEL PRIMARIO MAMARIO EN
MUJERES CON CÁNCER DE MAMA METASTÁSICO
Síntesis de la evidencia:
Hay 4 estudios retrospectivos publicados que discuten el valor de la mastectomía en cáncer de
mama metastásico, además revisamos una revisión. Hay solamente reporte de pequeñas
series clínicas y revisiones de la metastasectomia en cáncer de mama metastásico.
El tratamiento quirúrgico del tumor primario mamario en el contexto metastásico, se ha
reservado tradicionalmente a indicaciones paliativas de mastectomías de aseo por
sangramiento, ulceración o infección. Sin embargo, considerando los importantes avances en
el tratamiento sistémico de la enfermedad metastásica, estas mujeres enfrentan una mejor
sobrevida con mayor tiempo para desarrollar complicaciones locales que deterioran
significativamente su calidad de vida (Lang, 2007). Es desconocido el impacto sistémico de
remover el tumor primario mamario, y algunos autores han postulado un beneficio al
desaparecer el tumor primario como fuente continua de siembra metastásica Estudio
retrospectivo de una Institución revisando todos los pacientes con cáncer de mama desde 1997
hasta el 2002 que se presentaron con cáncer de mama y metástasis sincrónicas. El análisis
multivariado mostró que los pacientes con un único sitio metastásico, márgenes negativos, tenían
aumento de la sobrevida libre de progresión con resección del primario mamario (Rao, 2008). Un
1 a 3% de las pacientes que se presentan con enfermedad metastásica logrará respuesta
completa con quimioterapia y sobrevidas largas (incluso > 20 años). Hay solamente 4 estudios
retrospectivos en la literatura que agotan este punto, todos concluyen que el tratamiento local
de la mama ofrece un beneficio en sobrevida. Khan analiza retrospectivamente los datos del
National Cancer Database Norteamericano, con 16.023 pacientes con cáncer de mama IV, de
los cuales un57% tuvo mastectomía parcial o total. Las que tenían sólo una metástasis tenían
más probabilidad de lograr mastectomía. La mastectomía parcial y total tenía un HR 0.88 y
0.74 comparados con no cirugía. Rapiti reportó un estudio retrospectivo con 300 pacientes con
cáncer de mama IV entre 1977 y 1996. El 42% tuvo mastectomía y el resto no cirugía
mamaria. Los pacientes con mastectomía y márgenes libres de tumor tenían una sobrevida a 5
años de 27% comparado con 16% si los márgenes eran positivos, y 12% para las mujeres sin
25
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
cirugía (Rapiti, 2006). Esto fue especialmente claro en pacientes con metástasis única ósea.
Esta pregunta sólo podrá ser contestada desde un ensayo prospectivo randomizado.
No hay estudios grandes que describan el rol de la metastasectomía en cáncer de mama.
Nivel de evidencia II
Recomendaciones:
1. Si la enfermedad metastásica está controlada y la paciente tiene una buena condición
general (performance status o Karnofsky) se recomienda optimizar el control local con
mastectomía total o parcial según cada caso. Esto protege de alteraciones en la calidad de
vida en caso de recidiva, y no sabemos si impacta en sobrevida libre de progresión o global.
2. En pacientes con una única metástasis u oligometastásicas en muy buenas condiciones
generales, habiéndose demostrado enfermedad metastásica respondiendo al tratamiento
sistémico, se podría considerar cirugía de resección de todas las lesiones metastásicas si es
posible. Esto es posible que impactara en sobrevida libre de progresión, y potencialmente
sobrevida global. Si bien no hay datos científicos que avalen sólidamente esta hipótesis.
9. TRATAMIENTO CON BIFOSFONATOS
9.1. INDICACIONES DE BIFOSFONATOS
Las mujeres con cáncer de mama metastásico pueden beneficiarse de bifosfonatos de acuerdo a
dos indicaciones diferentes. Una directamente relacionada con la progresión metastásica ósea, y la
otra no relacionada con la progresión tumoral, sino por la existencia de osteoporosis que con
mayor frecuencia se observa en esta población que concentra factores de riesgo como el haber
recibido quimioterapia que acelera la pérdida ósea, menopausia precoz.
9.1.1.PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE OSTEOPOROSIS
Síntesis de la evidencia:
Analizamos una revisión (Layman, 2007) y las guías clínicas del consenso de mama Europeo
(Cardoso, 2009).
Los bifosfonatos son útiles en la prevención de la pérdida de masa ósea en pacientes bajo
inhibidores de aromatasa (evidencia de zoledronato par disminución de la pérdida de masa y
presencia de fracturas).
Nivel de evidencia I
Recomendaciones para prevenir o tratar osteoporosis:
26
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
1. Las pacientes postmenopáusicas en tratamiento con inhibidores de aromatasa y las
pacientes premenopáusicas sometidas a supresión ovárica o con menopausia inducida por
quimioterapia deben realizarse una densitometría ósea basal y posteriormente anual.
2. Las mujeres pre menopáusicas deben recibir bifosfonatos las pacientes con T-score <-2 y
las que presenten una disminución de la densidad mineral ósea > a un 4% anual. Las
pacientes que están en tratamiento con supresión ovárica e inhibidores de aromatasa deben
iniciar el uso de bifosfonatos con T-score <-1 debido a la rápida caída de la densidad
mineral ósea de estas pacientes.
3. Las mujeres postmenopáusicas mayores de 75 años con al menos un factor de riesgo para
osteoporosis deben iniciar bifosfonatos independientemente del la densidad mineral ósea
basal y del tratamiento recibido.
4. En mujeres menores de 75 años deben recibir bifosfonatos las pacientes con T-score <-2 y
las que presenten una disminución de la densidad mineral ósea > a un 4% anual.
5. No requieren monitoreo especial ni tratamiento las mujeres pre menopáusicas que
continúen con menstruaciones, las mujeres > de 45 años que están en tratamiento con
Tamoxifeno y las que no estén recibiendo inhibidores de aromatasa.
9.1.2.PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO DE LA PROGRESIÓN METASTÁSICA ÓSEA
Síntesis de la evidencia:
Los bifosfonatos son útiles en la enfermedad metastásica ósea, su efecto está tanto en la reducción
de eventos esqueléticos (fracturas, necesidad de radioterapia, necesidad de cirugía, hipercalcemia
y/o compresión medular) como en la reducción del dolor. El efecto de bifosfonatos se observa con
una latencia de meses (3 a 6 meses), de modo que no tiene indicación su adición a pacientes con
pocos meses de expectativa de vida. Los ensayos iniciales los midieron por un período de 24
meses, pero su uso más prolongado parece ser conveniente, como ha sido manifestado en la
recomendación de la ASCO (Hillner BE en JCO, 2003), que recomienda usarlo hasta que haya una
declinación significativa en el status de la paciente. Existe un ensayo en curso, que busca evaluar
la efectividad de un régimen de aplicación trimestral pasado un primer período de aplicación
mensual.
Los bifosfonatos aceptados para uso en cáncer de mama son el pamidronato y el zoledronato por
vía intravenosa. El clodronato oral ha sido utilizado en Europa y cuenta con evidencia favorable
para su uso. Pamidronato y zoledronato parecen ser similares en eficacia en cáncer mamario, el
zoledronato sería mejor en el análisis de múltiples eventos.
Una de las limitaciones de los bifosfonatos es la toxicidad renal. No se recomienda con clearance
menor de 30 ml/min. Las dosis de pamidronato y zoledronato son de 90 mgrs y 4 mgrs
respectivamente, pero requieren ajuste por función renal. Otro riesgo es la producción de
osteonecrosis de mandíbula.
Nivel de evidencia I
27
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Recomendaciones para prevenir la progresión metastásica ósea:
1. Se recomienda iniciar el tratamiento con bifosfonatos en toda paciente con evidencias de
metástasis óseas en algún examen radiológico (radiografía, TAC o RNM). Esto incluye a las
pacientes sintomáticas (dolor, hipercalcemia, fracturas) como a las asintomáticas.
2. Aplicar bifosfonatos cada 3 a 6 semanas.
9.2. ¿CUÁL BIFOSFONATO UTILIZAR, CADA CUÁNTO Y POR CUÁNTO TIEMPO?
Síntesis de la evidencia:
Tanto el Pamidronato como el Ac Zoledrónico están aprobados por la FDA y recomendado por
ASCO para su uso en metástasis óseas. El Acido Zoledrónico es más efectivo en el tratamiento
de la hipercalcemia maligna, pero no ha demostrado ser significativamente superior, desde el
punto de vista estadístico que el pamidronato, en el manejo de otras complicaciones óseas.
Nivel de evidencia I
Recomendaciones para prevenir o tratar osteoporosis:
1. Se pueden usar: Alendronato o Risedronato oral semanal, Ibandronato oral mensual,
Ibandronato endovenoso cada 3 meses o Acido Zoledronico endovenoso cada 6 meses.
2. Se recomienda suplementar con calcio y vitamina D a todas las postmenopausicas en
tratamiento con inhibidores de aromatasa, las pacientes premenopausicas sometidas a
supresión ovárica o con menopausia inducida por quimioterapia y a las pacientes con un Tscore <1.
Recomendaciones para prevenir la progresión metastásica ósea:
1. Se recomienda el uso de bifosfonatos cada 3 o 4 semanas, por un periodo
de tiempo que no está claramente definido y que depende de la toxicidad
que el paciente presente con estas drogas y del estado general del
paciente. Asco recomienda mantener el tratamiento hasta que el paciente
presente un deterioro significativo de su estado general.
28
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
TABLAS RESUMEN DE LA LITERATURA
1
Identificación
del Artículo
Alba, 2004
2
Arriagada, 1995
3
Bartsch, 2007
4
Beslija, 2007
29
Descripción del Artículo
Resultados y Conclusiones
Diseño: Estudio fase III, randomizados, prospectivo,
multicéntrico
Objetivo principal: evaluar la toxicidad (neutopenia febril) de
ambos esquemas
Tratamiento: Doxorubicina (A) (75 mg/m2) cada 21 días por 3
ciclos seguido por Docetaxel (T) (100 mg/m2) cada 21 días
versus. AT (50/75) cada 21 días por 6 ciclos.
Resultados: se randomizaron 144 pacientes, entre 1999 y
Diciembre 2001. Se evaluó la respuesta después de 3 y
luego de 6 ciclos, 81 % con A->T versus 67 % con AT
completaron el tratamiento, debido a eventos adversos. Se
observó un menor número de neutropenias febriles en el
esquema A->T (29.3% versus 47.8%, p=0.02), con una
actividad antitumoral similar en cuanto a RR, tiempo hasta
respuesta, duración de respuesta, TTP y OS
Conclusión: El uso secuencial de A y T reduce la incidencia
de neutropenias febriles con una eficacia antitumoral
similar
La tasa de metástasis a 2 años fue 67% versus y 40
respectivamente.
Estudio prospectivo, con 300 pacientes con cáncer pulmonar
células pequeñas. Recibieron 24Gy en 8 fracciones como
profilaxis SNC.
Diseño: Análisis prospectivo que reclutó 40 pacientes en forma
consecutiva, todas con Ca. de mama metastático con
enfermedad medible, con sobreexpresión de HER-2 por
Herceptest ó FISH, todas con quimioterapia (QTP) previa
adyuvante o paliativa con antraciclina y taxanos ó vinorelbina,
y que además, deben haber tenido como mínimo una línea que
tuviera Trastuzumab para enf. metastásica. Todas recibieron
Capecitabina y Trastuzumab; análisis por intención de
tratamiento, reclutadas entre Marzo 2004 y Sept. 2006.
Evaluación de respuesta c/3 meses. Objetivo principal: Tiempo
a la progresión (TTP)
Tratamiento: Capecitabina (C) oral se administró 2.500
mg/m2/día, los días 1 al 14 c/ 3 semanas, con aplazamientos o
reducción de dosis según toxicidad. Trastuzumab (T) se
administró en dosis inicial de 8 mg/kg peso el primer día, y
luego 6 mg/Kg cada 3 semanas.
Segundo consenso europeo sobre el tratamiento médico de
pacientes con cáncer de mama metastásico. Revisó datos
publicados hasta Mayo de 2005.
Resultados: El TTP tuvo una media de 8 meses, y la
sobrevida global fue de 24 meses. No hubo diferencias
significativas en tratamientos de segunda línea con los
posteriores, siempre usando el T. Una paciente tuvo
respuesta completa (2,5%), respuesta parcial en 7,5%,
respuesta estable de hasta 6 meses en 50%, con un
beneficio clínico de 70% en total. La toxicidad mayor fue la
diarrea y el Síndrome mano-pie. No hubo toxicidad
cardíaca. Conclusión: C más T parece ser una opción
efectiva y segura en pacientes multitratadas previamente,
aunque no queda claramente establecido que seguir con T
después de progresión sea útil.
Comentarios: Al tiempo de la publicación, había pocos
datos sobre esta combinación, porque datos in vitro
sugerían un efecto antagónico de 5FU y T, pero en
contraste, hubo resultados clínicos positivos. de pacientes:
Lapatinib + C.
Diagnóstico de cáncer de mama metastásico y la
evaluación de las variables biológicas
No se requiere habitualmente de la confirmación
histológica o citológica de la enfermedad metastásica. Sin
embargo, una biopsia puede ser aconsejable en
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
5
Boccardo, 1994
Estudio multicéntrico randomizado que incluyó 85 mujeres peri
menopáusicas y se comparó ablación ovárica (quirúrgica o
radioterapia); Goserelin; Ablación ovárica + Tamoxifeno o
Goserelin + Tamoxifeno. Fue un estudio factorial 2 x 2
6
Bonneterre, 2000
Diseño: Estudio Fase III multicéntrico, internacional, randomizado,
n=668
Tratamiento: Comparó Anastrazol 1mg v.s Tamoxifeno 20mg en
primera línea de pacientes con Ca de Mama metastásico con RH
positivos o desconocido. Objetivo principal: tiempo a la progresión
(TTP) , porcentaje de respuesta y tolerancia. .
Fundamento: ambos son al menos iguales
7
Bria, 2005
Diseño: Meta-análisis de estudios fase 3 que comparan
asociación taxanos antraciclinas (TA) con combinación
Standard (TnoA).
8
Burstein, 2001
Diseño: Estudio fase II de un centro único
Objetivo principal: evaluar la eficacia clínica y toxicidad de la
combinación de tzb + vlb en pacientes con cáncer de mama
metastásico HER-2 ++ o +++ por IHQ
Tratamiento: tzb 4mg/kg dosis carga seguido por 2 mg/kg por
semana IV + vlb 25 mg/m2 IV semanal
10
Buzdar, 2001
Diseño: Doble ciego, randomizado, multicéntrico, multinacional.
Objetivo principal: compar 2 dosis de letrozol (let) vs megestrol
(meg) como terapia endocrina en mujeres post-menopausicas con
ca mama avanzado tratado previamente con antiestrogenos.
Tratamiento: 602 paciente postmenopausicas en recurrencia
30
determinadas circunstancias como por ejemplo caracterizar
los marcadores biológicos asociados a la recidiva tumoral.
Sin diferencias significativas en respuesta ni en sobrevida
global Se concluyó que Goserelin era equivalente a la ablación
ovárica
Resultados: ambos son iguales en respuesta y TTP
Conclusión: anastrazole es equivalente a tamoxifeno y
provoca menor tromboembolismo y sangramiento vaginal
Comentarios: Hay en ambos grupos más de 50% de los casos
con receptores desconocidos. No evalúa Sobrevida.
Seguimiento sólo 19 meses. Permitió pacientes con
tamoxifeno >12 meses previo, no dice cuántos. En pacientes
con RE+ las curvas favorecen a Anastrazol
Resultados: 7 ensayos fase 3 entre 2000 y 2003. N=2805
pac; 1405 pacientes enrolados en ram TA; 1400 rama
TnoA.. RR en tiempo libre a progresión 1,1 a favor AT
(95% IC; 1-1.21); mejoría entre 6-10% del riesgo a
progresión. RR respuesta global 1,21 favorece AT (mejoría
21%) p < 0,001. RR respuesta completas 2.04 y 1,81
según met A y B mejoría 81-104% a favor AT (p<0,001).
RR sobrevida 1,05 y 1,01 (met A y B); tendencia a
favorecer AT no significativa. Toxicidad: aumento en 21%
de riesgo favorece a TA
Conclusión: la adición de taxanos produce mejoría
significativa en actividad (respuesta global y respuesta
completa), leve ventaja en tiempo a progresión y
sobrevida global; significativo costo en toxicidad
hematológica
Resultados: 40 p. fueron incluidas. Análisis ITT. 30 de 40 p
presentaron respuesta (RR 75%), toxicidad G3 y 4 más
frecuente: neutropenia, no se usó soporte con G-CSF. 3 p.
experimentaron cardiotoxicidad G2. No hubo
cardiotoxicidad > G2. Conclusión: el tratamiento
combinado de tzb + vlb es altamente activo y bien
tolerado.
Resultados: 602 pac en 120 centros de 7 paises (2/3 en USA),
tiempo de enrolamiento 30 m, 3 grupos randomización
similar; grupos presentan características similares en edad,
intervalo libre de enfermedad, etapa de la enfermedad. No
hay diferencia significativa en respuesta tumoral. 21% let 0,5;
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
dentro de 12 meses de fin de adyuvancia con antiestrogenos (al
menos 6 meses de terapia) o
11
31
Cardoso, 2009
Recomendaciones clínicas del consenso Europeo para el
diagnóstico, tratamiento y seguimiento de una paciente con cáncer
de mama metastásico.
16% let 2,5 y 15% meg. Pacientes tratados con let 0,5 mejor
tiempo a progresión (p= 0,044) 6 m let 0,5 vs 3 m let 2,5 y
meg , menor riesgo de falla HR0,78 (p=0,018), tiempo de falla
5 m let 0,5 vs 3 m let 2,5 y meg. , tendencia a mejor
sobrevida (menores número de fallecidos en let 0,5 61%; vs
let 2,5 69%; vs 70% meg.
Conclusión: Una dosis diaria de letrozol es equivalente al
megestrol con mejor tolerancia.
Debe intentarse la confirmación histológica en todos los
pacientes. Los marcadores histopatológicos relevantes para
tomar decisiones de tratamiento son los receptores
hormonales y cerbB2, e idealmente deben ser de una lesión
metastásica. El diagnóstico de enfermedad metastásica
requiere de estudios de imágenes incluyendo el cintigrama
óseo. Imágenes de cerebro se requieren sólo ante la presencia
de síntomas que sugieran metástasis cerebrales. PET/CT no se
requiere de rutina, podría contribuir en identificar una
metástasis única para decidir un tratamiento más agresivo. La
recaída local debe tratarse como un nuevo primario con
cirugía. Posteriormente los tratamientos pueden incluir
bloqueo hormonal, quimioterapia o terapias biológicas. La
radioterapia es parte integral del tratamiento paliativo. La
cirugía de metástasis pudiera considerarse en algunos casos.
Bifosfonatos deben usarse para el tratamiento de
hipercalcemia, para paliar síntomas y bajar el riesgo de
eventos de fractura asociado a metástasis óseas (IA).
A. Pacientes con cáncer de mama tipo luminal (receptor
hormonal +): terapia endocrina con excepción de enfermedad
clínicamente agresiva que requiera una respuesta más rápida.
No se recomienda terapia endocrina concomitante con
quimioterapia. En mujeres premenopáusicas que no han usado
tamoxifeno por un año, se recomienda terapia con tamoxifeno
+ ablación ovárica (ooforectomia o análogo LHRH). Se pudiera
considerar inhibidores de aromatasa con ablación ovárica (IB).
En mujeres postmenopáusicas se prefiere inhibidor de
aromatasa en primera línea (tasa respuesta y sobrevida libre
de progresión para anastrozol y exemestano, y en sobrevida a
2 años para letrozol (IIA). Tamoxifeno es aceptable como
primera línea en algunos casos. Después de IA y tamoxifeno
se pueden considerar fulvestrant, acetato de magestrol y
andrógenos. Pacientes resistentes a terapia endocrina deben
recibir quimioterapia.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
B. Pacientes con cáncer de mama tipo basal (receptor
hormonal -): requieren quimioterapia. En primera línea
antraciclinas, luego taxanos (I). La sobrevida es similar con
monodroga que con esquemas combinados, por lo que se
recomienda lo primero. Continuar con más de tres líneas de
tratamiento se justifica solo en pacientes con buen
performance status y que hayan respondido previamente.
C. Pacientes con cáncer de mama tipo HER2(+): requieren
trastuzumab con o sin quimioterapia. Después de primera
progresión estando con trastuzumab, hay beneficio de
continuarlo con la segunda línea de quimioterapia, no se sabe
aun si será mejor cambiar a lapatinib.
Otros agentes biológicos incluyen bevacizumab, aprobado por
la FDA y EMEA para uso en metastásicas en primera línea
combinado con paclitaxel. Sin embargo un segundo Fase III
no confirmó el beneficio.
Resultados: Se enrolaron 693 p., entre 2003 y 2005. El TTP
fue igual en ambos grupos (3.7 m). No hubo diferencias en RR
(7.4% vs 6.7%,p=0.7), en BC (32.2% vs 31.5%, p=0.8), ni
en calidad de vida
Conclusión: Ful y Exe son igualmente efectivos en el
tratamiento del cáncer de mama localmente avanzado
incurable o metastásico, posterior a la progresión bajo un NSIA.
Comentario: destaca el alto % de pacientes con metástasis
viscerales incluidas en el estudio, y que obtuvieron similares
beneficios al grupo total (BC 29 y 27% en ese subgrupo), lo
cual demuestra la efectividad de la HT incluso en pacientes
con metástasis hepáticas o pulmonares
Nuevo RECIST recomienda evaluar hasta 5 lesiones como
marcadoras de respuesta, en lugar de hasra 5 por órgano, 2
por órgano. Incorpora para seguimiento ganglionar cuando eje
corto >15mmse considera medible. Si se reducen a < 10mm
se consideran normales. Para progresión se requiere un
aumento en lesiones marcadoras de >20% en la suma de los
diámetros mayores, agregándose un aumento absoluto >5mm
12
Chia, 2008
Diseño: Estudio fase III randomizado, prospectivo, multicéntrico,
internacional, doble ciego
Objetivo principal: evaluar el tiempo hasta progresión (TTP), la RR
y BC de Ful comparado con Exe en pacientes que progresaron
posterior al uso de NS-IA
13
Eisenhauer, 2009
Revisa criterios RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors) publicados inicialmente en el 2000, para evauar respuesta
antitumoral.
14
El-Saghir, 2006
Reporte de tres casos de mujeres premenopáusicas tratadas con
ooforectomia o irradiación ovárica + Anastrozol
Una Paciente se mantuvo libre de progresión por 3 años,
otra por 4 años y la tercera por más de 5 años
15
Fabi, 2008
Diseño: Estudio observacional, se evaluaron
retrospectivamente un total de 59 pacientes con Cáncer de
Resultados: Entre 2001 y 2006, 59 pacientes cumplieron
con los criterios de inclusión. Con la terapia con
32
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Mama Metastásico HER 2 (+) tratados en el Regina Elena
National Cancer Institute, Roma, Italia, con terapias basadas
en trastuzumab.
Objetivo principal: Evaluar el uso de Trastuzumab en pacientes
con Cáncer de Mama Metastásico HER 2 (+), luego de la
progresión de la enfermedad.
trastuzumab en primera línea, 35 pacientes respondieron
al tratamiento, con una OR (overall response) de 59,3% y
49 pacientes (83%) experimentaron CB (clinical benefice).
No se observó respuesta en los pacientes que recibieron
un 3° y 4° régimen de trastuzumab.
El TTP (tiempo de progresión) fue de 9,5 meses para el
trastuzumab de primera línea, 6,7 para el 2° régimen y
para el 3° y 4° 4 y 4,5 meses respectivamente.
La OS (overall survival) desde la primera administración
de trastuzumab fue de 37 meses.
Conclusión:Esta revisión sistemática muestra un cierto
beneficio clínico y respuesta global con el uso de
trastuzumab como terapia de segunda línea en Cáncer de
Mama Metastásico, que han progresado luego de
tratamiento de primera línea con trastuzumab. Son
necesarios estudios fase III que evalúen costo efectividad
de la terapia de 2° línea con trastuzumab.
Resultados: Todos los cálculos fueron hechos con el
Comprehensive meta-analysis software ( Bria et al, 2005).
Estimaciones realizadas asumiendo un modelo de efectos fijos
(FEM), y otro de efectos aleatorios (REM).Hubo ventaja
significativa para IA sobre Tam en ORR (P=0,042), TTP
(P=0,007), y CB (P=0,001) en el FEM. Los mismos resultados
NO fueron significativos en el REM, por la heterogeneidad de
los grupos. En OS hubo menos heterogeneidad, y no hubo
diferencia (P= 0,743). En toxicidad, Tam tuvo más eventos
tromboembólicos (P= 0.005) y sangramiento vaginal
(P=0.001) que IA
Conclusión: En este meta-análisis no se puede sacar una
conclusión definitiva respecto a ORR, TTP ni CB de un
tratamiento sobre el otro, por la significativa heterogeneidad.
Resultados: N=70, 20mg/m2 semanal con escalada de
dosis hasta 25mg/m2. 4.5% CR, 31% PR, 30% SD. 24/67
tuvieron respuesta objetiva mayor. Mayor toxicidad
mielosupresión III 28% y IV 9%.
Conclusión: Vinorelbine es activo y bien tolerado régimen.
Resultados: n= 138, tratadas por una media de 17,6 sem.
Respuesta global fue 24%, un 31% obtuvo beneficio clínico
( RC, RP o enf. estable por > ó =24 sem. Tiempo medio a
la resp. fue 7,9 sem y SV libre a la progresión a 4 y 6
meses fue 63% y 43% respectivamente. Eventos adversos
16
Ferretti, 2006
Diseño: Análisis conjunto de todos los ensayos prospectivos
randomizados fase lll publicados entre los años 1994 y 2004 de
pacientes postmenopáusicas con cancer de mama recidivado
después de terapia adyuvante que fueron randomizadas a recibir
un inhibidor de aromatasa (IA) versus tratamiento standard:
tamoxifeno (Tam), en primera línea.Se incluyó 2.787 pacientes de
6 ensayos. Objetivo principal: Tasa de respuesta global (ORR) y
tiempo a la progresión (TTP)
17
Gasparini, 1994
Estudio Fase II para evaluar Navelbine monodroga en pacientes
con cáncer de mama metastásico previamente tratado.
18
Gómez, 2008
Diseño: Fase II, randomizado, abierto, multicéntrico, enroló a
mujeres con Ca, de mama avanzado (IIIB a IV)que
sobreexpresaran ErbB2 por FISH, con enf. medible por RECIST,
Dg. primario de etapa IV ó recidivadas post trat, comparando
la eficacia y tolerancia de 2 formas de administración de
33
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Lapatinib. Análisis por intención de tratar, se randomizó 138
pacientes entre Jul/2004 y Ene/2006, 69 pacientes por brazo.
Se randomizó según compromiso visceral o no visceral, y
status de receptores hormonales.
Objetivo principal: Niveles de respuesta en los 2 grupos.
Obj. Secundarios: beneficio clínico (respuestas completas,
parciales ó enf. estable por 24 semanas), tiempo a la
respuesta, duración de resp, niveles de sobrevida libre de
progresión a 4 y 6 meses, y tiempo a la falla de trat.
Tratamiento: Se administró Lapatinib 1.500 mg una vez al día
en un grupo, y 500 mg 2 veces al día al otro grupo, en tabletas
de 250 mg. Recibieron tratamiento hasta la semana 12, a
menos que hubiera progresión, o retiro por otra causa, y las
que obtuvieron beneficio en esa sem, con RC, RP ó SD,
continuaron con Lapatinib hasta la progresión o retiro.
Diseño: Revisión retrospectiva de pacientes atendidos en un
servicio de radioterapia ambulatorio en 1977
19
Hiramanek, 2004
20
Jonat, 1995
Estudio multicéntrico randomizado que incluyó 318 mujeres pre y
peri-menopáusicas comparó: Goserelin + Tamoxifeno versus
Goserelin. El seguimiento de 93 semanas
21
Jones, 2006
Revisión sistemática de 17 randomizados n=2647, de primera
línea de quimioterapia en cáncer de mama metastásico, para
34
más comunes fueron diarrea, rash, prurito y náuseas, la
mayoría grados 1 y 2. NO hubo diferencias significativas
en actividad clínica ni en perfil de eventos adversos entre
ambos esquemas de dosis.
Conclusión: Lapatinib como monodroga en primera línea
en este grupo de pacientes tuvo eficacia clínica, y fue bien
tolerado.
Resultados: Hecho en Australia. 220 registros fueron
revisados. Recurrencias registradas en 42 pacientes, 74%
(31/42) sintomáticas, Primer indicador de recurrencia:
síntoma o hallazgo por auto examen. Sólo 7 pacientes con
recurrencias asintomáticas: Examen de especialista en 2
casos, mamografía en 5 casos Intervalo libre de enfermedad
entre 10 meses y 5 años, la mayoría entre 2º o 3º año. 25
pacientes recurrencia metastásica principalmente ósea.
76%(32/42) en citación no esquematizada; la mayoría de las
cuales solicitadas por el paciente mismo (53%, 17/32). Sólo 2
recurrencia detectadas en esquema prefijado (1%)
Conclusión: La mayoría de las recurrencias son sintomáticas y
los síntomas el principal indicador de recurrencia. Seguimiento
de rutina en hospital aparece ser ineficiente en detectar
recurrencia
Comentarios: El seguimiento de la recurrencia principalmente
es clínico, incluso podría ser realizado por no especialista bien
entrenado.
Goserelin versus Goserelin + Tamoxifeno muestra una
respuesta de 31% versus 38%; tiempo a la progresión 23
versus 28 semanas; sobrevida global (NS) 127 semanas
versus 140 semanas. En pacientes que sólo tenían metástasis
óseas el beneficio también fue significativo en sobrevida
global.
Resultados: No hubo diferencia en sobrevida entre los dos
grupos HR 0.96.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
evaluar el beneficio de tratamiento con monodroga versus
combinación de al menos drogas.
22
Kataja V, 2008
Diseño: Resumen de recomendaciones clínicas
Objetivo primario: resumir las recomendaciones del Grupo de
Guías Clínicas de ESMO para el diagnóstico, tratamiento y
seguimiento del cáncer de mama metastásico o con recurrencia
local
23
Kaufmann. 2000
Diseño: Estudio fase III, randomizado, doble ciego, 144 centros en
19 paises.
Objetivo principal: Evaluar eficacia, farmacodinamia y seguridad de
examestano (exe) oral vs megestrol (meg) en mujeres
postmenopausicas ca mama avanzado en falla con tamoxifeno
Tratamiento: Reciben exa 25 mg/dia + placebo o meg 40 mg por 4
veces al dia mas placebo
35
No hubo diferencia en el tiempo a la progresión HR 0.93.
La adición de otra droga al régimen de quimioterapia se
asoció con un aumento en la tasa de respuesta (p 0.04) y
con un aumento en la toxicidad de alopecia, náuseas,
vómitos, leucopenia.
Conclusiones: la terapia combinada versus monoterapia
tiene ventajas en la tasa de respuesta tumoral, no tiene
beneficios en prolongación de sobrevida, y se asocia a un
aumento en la toxicidad.
Conclusiones: Recomendaciones para el diagnóstico:
confirmación de sospecha clínica con exámenes por imágenes
y de laboratorio, además de la confirmación histológica o
citológica. Para el staging: historia clínica y examen físico
completo, exámenes de laboratorio incluyendo CA 15-3 y CEA,
estudio por imágenes (Rx tórax o TAC, Eco abdominal o TAC,
cintigrafía ósea con confirmación de lesiones sospechosas por
TAC o RNM). Para el tratamiento: Paciente con enfermedad
hormonosensible: Premenopausica: Tam + supresión ovárica
(SFO) o inhibidores de la aromatasa (IA) + SFO.
Postmenopausica: primera línea: IA o Tam (en pacientes
seleccionadas), en segunda línea: TAM, IA, Fulvestrant,
Acetato de Megestrol o Andrógenos. En caso de
refractariedad: Paciente hormonoresistente: Quimioterapia
con antraciclinas, taxanos, capecitabine, vinorelbine, 5FU en
IC o gemcitabine; en monodroga o esquemas de poliQT..
Evaluación de la respuesta: HT: cada 3 meses, QT: cada 2-3
ciclos. Usar CA 15-3 en caso de enfermedad de difícil
evaluación
Resultados: 769 pacientes
randomizadas; 366 exa, 403 meg
OR mayor en exa 15% vs 12,4% (incluso en metástasis
viscerales. Sov media mayor en exa (no alcanzada), meg
123,4 sem ; p=0.039; duración de respuesta 60,1 sem vs
49,1 sem (P=0.025) tiempo de falla de tratamiento 16,3 vs
15,7 sem; p=0.042. Exa presenta mejor control de síntomas:
12,1% vs 7,5%, y mejores indices calidad de vida. Mayor
reporte de eventos adversos en grupo de meg 45,8% vs
39,1% en exa. Mayor ganancia peso en meg. Bochornos más
frecuentes en exa 12,6% vs 5%, nauseas 89,2% v 5%)
vómitos 2,8% v 0,8%. En exa, menor proporción de paciente
que se retiran a los 30 días (27,7% v 32,3%). Se describe 2
muertes asociadas a uso meg, no en exa.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
24
Klijn, 2000
Studio prospective randomizado realizado entre 1988 y 1995. Se
incluyeron 161 mujeres premenopausicas y se comparó: Buserelin
vs Tamoxifeno vs Buserelin + Tamoxifeno. El seguimiento fue de
7,3 años
Conclusión: Exa prolonga sobrevida, tiempo a progresión,
tiempo de falla de terapia; mejor
Respuesta Buserelin vs Tamoxifeno vs Buserelin +
Tamoxifeno: 34% vs 28% vs 48%. Sobrevida libre de
progresión: 6,3 meses vs 5,6 meses vs 9,7 meses. Sobrevida
global: 2,5 años vs 2,9 años vs 3,7 años
CONCLUSIÓN: el tratamiento combinado con Buserelin y
Tamoxifeno es mejor que cada uno por separado.
25
Klijn, 2001
Metanálisis que estudia los randomizados que comparan
tratamiento con agonistas LHRH con y sin tamoxifeno, en términos
de sobrevida global, sobrevida libre de progresión, respuesta
objetiva en mujeres premenopausicas con cáncer de mama.
26
Layman, 2007
Revisión de la literatura.
27
Lin, 2008
Objetivo principal: Un tercio de las mujeres con cáncer de mama
avanzado y HER-2 positivo desarrollan metástasis cerebrales. Aun
no han sido estudiadas terapias médicas para metástasis
cerebrales. Se evaluó la seguridad y la eficacia de lapatinib, un
inhibidor oral del receptor de factor de crecimiento epidérmico, en
pacientes con metástasis cerebrales y HER-2 positivos.
Conclusión: El estudio no cumplió con el objetivo primario de
la eficacia, que requería un mínimo de cuatro pacientes que
respondan a tratamiento. Sin embargo, se observaron
reducciones volumétricas en algunos pacientes. La tasa de
respuesta en el SNC en este estudio fue similar a la observada
para lapatinib en estudios de fase II con pacientes con
enfermedad sistémica refractaria a trastuzumab. En un
estudio en fase III que evalúa capecitabina frente a
capecitabina y lapatinib en mujeres con enfermedad
metastásica, la adición de lapatinib llevo a un descenso
estadísticamente significativo de TTP, y menor progresión de
la enfermedad en el CNS. Datos preclínicos que indican que
lapatinib puede actuar como un radiosensibilizador. Este
estudio tuvo varias limitaciones. En primer lugar, no podemos
excluir la posibilidad de que la penetración de lapatinib fue
subóptima al CNS. Al igual que en cualquier ensayo de fase II,
los resultados sólo se aplican a la dosis y el calendario que se
han utilizado. Mayor optimización de la dosis de lapatinib está
fuera del alcance de este trabajo.
28
Mauri, 2006
Diseño: Metaanálisis estudios que comparan hormonoterapia 1 u
otras linea metastásica v.s IA.
Tratamiento: IA v.s terapia hormonal estandar Objetivo principal:
Resultados: IA tienen mejor sobrevida que Tamoxifeno en
primera línea
Conclusión: IA sería mejor que Tamoxifeno en 1 línea al igual
36
Resultados: Estudia 4 randomizados con 506 pacientes por
rama. Seguimiento medio de 6.8 años, beneficio en sobrevida
y sobrevida libre de progresión a favor de combinación
(p=0.02). Respuesta mayor en combinado (p=0.0003, HR
0.7).
Revisa la biología y mecanismos de acción de los bifosfonatos.
Discute el tratamiento de metástasis óseas.
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
Sobrevida
Métodos: 25 estudios de PubMed y Cochrane con n=8504
29
McDonald, 2008
Diseño: Revisión de la literatura
Objetivo principal: revisar el rol de la supresión ovárica en
mujeres premenopausicas con cáncer de mama temprano y
avanzado
Tratamiento: se analizaron los tipos de supresión ovárica (SO),
el efecto de QT, el efecto de Tam
30
Mouridsen, 2003
Diseño: Estudio Fase III multicéntrico, internacional, randomizado,
n=916
Tratamiento: Comparó Letrozol 2.5mg v.s Tamoxifeno 20mg en
primera línea de pacientes con Ca de Mama metastásico con RH
positivos o desconocido. Objetivo principal:
Sobrevida,TTP,Respuesta.
31
MüllerRiemenschneider,
2009
Revisión sistemática de radiocirugía en metástasis únicas
cerebrales entre el 2002 y 2007.
32
Nabholtz, 2000
Diseño: Estudio Fase III multicéntrico, internacional, randomizado,
n=353
Tratamiento: Comparó Anastrazol 1mg v.s Tamoxifeno 20mg en
primera línea de pacientes con Ca de Mama metastásico con RH
positivos o desconocido. Objetivo principal: tiempo a la progresión
(TTP) , porcentaje de respuesta y tolerancia.
Fundamento: ambos son al menos iguales
37
que en otras líneas
Comentarios: Estudio heterogéneo. Se eliminaron 7 estudios
del metanálisis por diversas razones. El beneficio en sobrevida
está en el rango de 1 a 4 meses
Resultados: ooforectomía laparoscópica y el uso de los
agonistas LHRH son preferible por sobre la Radioterapia,
por producir un efecto rápido y seguro, y de una
efectividad similar. El uso de los agonistas LHRH se
recomendaría especialmente si se busca un efecto
transitorio/reversible. QT +/- SO: no hubo ventajas de
agregar la SO a la QT (pero: estudios pequeños), salvo en
subgrupo de pacientes entre 35 y 44 años, en los que se
observó un beneficio en la sobrevida mediana (p=0.001).
Tam versus SO: la eficacia de Tam es similar al de la SO.
SO +/- Tam: la combinación agregaría un beneficio en
sobrevida (HR 0.70, p=0.0003)
Conclusión: la SO es parte importante del manejo
Glosario: RR (tasa de respuesta tumoral), TTP (tiempo
hasta progresión), OS (sobrevida global), MBC: cáncer de
mama metastásico, RH: receptores hormonales
Resultados: TTP, TTF, OR superior para Letrozol. OS tendencia
Conclusión: anastrazole es superior a tamoxifeno y provoca
menor tromboembolismo y sangramiento vaginal
Comentarios: No hay diferencia estadísticamente significativa
en Sobrevida. Entrecruzamiento importante, >50%.
Seguimiento 36 meses. Habría mejoría en calidad de vida con
Letrozol
De 1496 publicaciones, se incluyo 16 estudios. La sobrevida
media de los pacientes fue menos de 12 meses. La
radiocirugía seguida por radiación holocranea se asoció con
una mejoría en el control local y función neurológica
comparada con radiocirugía sola. Sólo en pacientes con
metástasis única se tradujo en un aumento de sobrevida. En
resumen, la radiocirugía con radioterapia holocránea es mejor
que cualquiera de ellas sola.
Resultados: Anastrazol es mejor en en respuesta (RC,RP y
estabilidad) y TTP
Conclusión: anastrazole es superior a tamoxifeno y provoca
menor tromboembolismo y sangramiento vaginal
Comentarios: No evalúa Sobrevida. Seguimiento sólo 17.7
meses. En 11% de los casos en ambos grupos no se conoce el
status de receptores
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
33
Osborne, 2002
Diseño: Estudio fase III, doble ciego, randomizado, norteamericano
N= 400 pac, post-menopausicas con ca mama localmente
avanzado o metástasico en progresión durante terapia endocrina
adyuvante con antiestrogeno o progresión post terapia endocrina
1ª línea;
34
Palli, 1999
Diseño: Dos ensayos randomizados realizados en Italia, fallaron en
mostrar cualquier impacto en el seguimiento diagnostico intensivo
por 5 años para pacientes con cáncer de mama. Se realizo la
evaluación de la mortalidad en uno de estos grandes ensayos a 10
años de seguimiento.
35
Paridaens, 2008
Diseño: Estudio Fase III multicéntrico, internacional, randomizado,
n=371
Tratamiento: Comparó Exemestano 25mg v.s Tamoxifeno 20mg en
primera línea de pacientes con Ca de Mama metastásico con RH
positivos o desconocido. Objetivo principal: TTP,Respuesta. .
36
Pérez, 2001
Diseño: Ensayo multicéntrico, fase II
212 pacientes con cáncer de mama metastásico. Objetivo
principal: evaluar eficacia y seguridad de administración
semanal de paclitaxel en cáncer mama metástasico.
38
Resultados: 400 pac randomizados entre 250 mg fulvestrano o
anastrazol. Tiempo libre de progresión sin diferencia
significativa (5,4 meses fulvestrano y 3,4 meses anastrazol).
Tiempo de falla (tiempo desde randomización hasta
progresión, muerte o retiro) similares (4,6 meses fulvestrano;
3,3 meses anastrazol) Respuesta global similar 17,5%
fulvestrano y 17,5% anastarzol; sin diferencia en beneficio
clínico (42,2% vs 36,1%). Duracion de respesta 19 meses
fulvestrano 10,8 meses anastrazol; duración benefico clínico
12,9 meses fulvestrano y 10,9 meses anastrazol. No hay
datos de sobrevida media.
Conclusión: fulvestrano es tan efectivo como anastrazol, leve
diferencia a favor de fulvestrano. Puede ser una opción de
tratamiento en pacientes en progresión con tamoxifeno
Resultados: El seguimiento de los pacientes fue prácticamente
completo a los 10 años 1.233 pacientes (99,2%). Se
identificaron 434 muertes (222 en el grupo de seguimiento
intensivo y 212 en el de seguimiento clínico). Las tasas de
mortalidad a 10 años no son diferentes para el control clínico
(31,5%) e intensivo (34,8%) Utilizando el análisis de
supervivencia de riesgos proporcionales de Cox no se reveló
ninguna ventaja en la supervivencia
para el protocolo intensivo (hazard ratio, 1,05; 95% intervalo
de confianza, 0.87-1.26)
Conclusión: no parece según el resultado de este trabajo ser
necesario ampliar el seguimiento a otros exámenes
complementarios mas allá de la mamografía y examen clínico.
Comentarios: La mayoría de las recurrencias del cáncer de
mama, son detectados por la propia paciente o por medio del
examen físico del médico.
Resultados: OR superior para Exemestano. TTP en largo plazo
no es diferente
Conclusión: Exemestano no tiene diferencias en TTP a
Tamoxifeno aunque tiene mayor porcentaje de respuestas
Comentarios: No hay diferencia estadísticamente significativa
en TTP. Estudio relativamente pequeño.
Resultados: 212 pacientes enrolados, 72% metástasis
viscerales. 90% habían recibido quimioterapia previa. Sin
diferencia de toxicidad entre < o > 65 años. RC 4 pac (2,3%)
34 RP (19,2%), RG 21,5%; duración de respuesta 251 días;
74 pac enfermedad estable 41,8%. No hubo diferencias de
respuestas según qmt previa (incluido taxano); ni tampoco en
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
37
Pérez, 2004
38
Pritchard , 2005
39
Prowell, 2004
39
Revisión de estudios Fase II y posters de congresos de terapia
combinada con Carboplatino con un Taxano o Trastuzumab en
cáncer de mama metastásico.
Diseño: Revisión de diversas publicaciones sobre terapia endocrina
en adyuvancia en mujeres premenopáusicas que comparan
supresión ovárica (OA) versus nada, ó supresión ovárica más QTP
versus QTP sola, QTP (CMF-FAC-FEC), con y sin tamoxifeno, y QTP
versus goserelina ó leuprolina, con ó sin antiestrógenos tipo IA.
Objetivo principal: Tiempo libre de enfermedad y sobrevida total.
Diseño: revisión Bibliográfica
Objetivo principal: discutir pro y contras de distintos métodos
de ablación ovárica
< o > 65 años. Tiempo progresión 4,7 m (2,7 m si habían
recibido 2 esquemas previos. Sobrevida media 12,8 m; 18,6
m en pacientes sin previo qmt; 12,5 m un régimen previo, 9,7
m con 2 régimen previos
Calidad de vida: buena comcompliance para completar
cuestionario calidad de vida, sin diferencia de store entre ciclo
subsecuente, si hay mejoría entre basal y ciclos 4 y 5.
(funcional). Paciente con respuesta presentan mejor score de
calidad de vida significativo.
Conclusión: Paclitaxel semanal bien tolerado, actividad
razonable incluso paciente muy tratados.
Regimen activo y bien toloerado. Respuestas objetivas de 5362%. En pacientes Her2+ hay beneficio de agregar
Craboplatino a Paclitaxel/Trastuzumab.
Resultados: 4.900 pacientes bajo 50 años con ablación ovárica
(OA) en 15 ensayos, en que 1.300 no recibieron QTP, y más
de 3.500 sí recibieron. Hay una clara diferencia a favor de la
OA sola en el largo plazo: 59% vs 45% recurrencia, y muertes
por Ca. 59% vs 49%, y todas las muertes, 56% vs 46%.
Conclusión: las terapias antiestrogénicas son útiles en
adyuvancia en premenopáusicas con receptores +. Propone
que el antiestrógeno útil en premenop. es el tamoxifeno.
Resultados: Ooforectomia quirúrgica reduce niveles de
estrógeno circulantes casi 100%, secuela de osteoporosis,
perdida de fertilidad, aumento en enfermedad coronaria.
Reduce riesgo de cáncer ovárico. Muy costo efectivo
Radiación ovárica: fácil,barata y ambulatoria. Falla en 35%
mujeres jóvenes. Preocupan efectos a largo plazo de
radiación
Supresión ovárica: análogos LHRH o post QMT. Tipos de
analagos= goserelina, triptorelina, leuprolide. Ventajas:
potencial reversibilidad lo que limita secuelas de
menopausia prematura. Quimioterapia induce amenorrea y
falla ovárica vía efecto tóxico en el ovario. CMF 10-33%
ciclo único; 61-95% ciclo 12. AC 43%; taxanos hasta 75%
en <45 años.
Conclusión: En Ca metastásico Supresión ovárica con
análogos LHRH o AO y tamoxifeno tienen eficacia similar
como 1ª línea metastásico en ca mama Receptor hormonal
positivos; más efectivo uso en combinación.
Comentarios: Buena revisión de evidencias recopiladas
sobre ooforectomia y tamoxifeno en ca mama; previa
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
40
Rao, 2008
Estudio retrospectivo de una Institucion revisando todos los
pacientes con cáncer de mama desde 1997 hasta el 2002 que se
presentaron con cáncer de mama y metástasis sincrónicas.
41
Rapiti, 2006
Estudio retrospectivo con 300 pacientes con cáncer de mama
IV entre 1977 y 1996.
42
Reed, 2009
43
Reichardt, 2003
Diseño: Análisis de costoefectividad del uso de Ixabepilona +
Capecitabina en ca de mama metastásico previamente tratado con
Antraciclinas y Taxanos.
Objetivo principal: Costo efectividad del uso de Ixabepilona más
capecitabina
Tratamiento: Ixabepilona +Capecitabina vs Capecitabina
Fundamento: Pacientes previamente tratadas o resistentas a
Taxanos y Antraciclina tienen como opción el uso de Capecitabina,
pero solo un 25% de ellas responde. El uso de Ixabepilona +
Capecitabina mejora la respuesta y la sobrevida libre de
progresión, pero aumenta la toxicidad
Diseño: Estudio Fase II, multicéntrico, 10 centros alemanes
Pacientes con ca mama metastático progresando después de
taxanos (biopsia +). Análisis con intención de tratamiento.
Requerian 130 pacientes para error α 5% con 90% poder
estadístico.
Objetivos: principal: respuesta, secundarios: otros parámetros
de eficacia y de seguridad.
Tratamiento:Capecitabina (C) 1250mg/m2 cada 12h x 14d
cada 21 días.
44
Reid, 2008
Revisión de la literature.
45
Robert, 2006
Diseño: Estudio multicéntrico, fase III, randomizado; pacientes
ca mama metastásico con sobre expresión HER en
quimioterapia 1ª línea; estratificados por score IHC 2+ o 3+.
Objetivo principal: Evaluación de beneficio clínico y toxicidad
de la adición de carboplatino a esquema trastzumab-paclitaxel.
Tratamiento: Trastuzumab 4mg/kg 1ª dosis y luego 2 mg/kg
40
aparición de bloqueadores de aromatasa.
El análisis multivariado mostró que los pacientes con un único
sitio metastásico, márgenes negativos, tenían aumento de la
sobrevida libre de progresión con resección del primario
mamario.
El 42% tuvo mastectomía y el resto no cirugía mamaria.
Los pacientes con mastectomía y márgenes libres de tumor
tenían una sobrevida a 5 años de 27% comparado con
16% si los márgenes eran positivos, y 12% para las
mujeres sin cirugía. Esto fue especialmente claro en
pacientes con metástasis única ósea.
Resultados: El beneficio en Sobrevida global con I + C es de
1,96 meses y el ajustado por calidad de vida (QALYs) es de
1,06 meses, con un incremento en el costo de US$359000 por
año de vida ajustado por calidad. Las distintas variables
evaluadas en el análisis de sensibilidad provocaron
importantes variaciones en los costos, pero las diferencias
entre los tratamientos siempre fueron mayores a US$100150mil
Conclusión: Al agregar Ixabepilona a la Capecitabina el costo
aumenta en US$31000 y agrega un mes de sobrevida
ajustado por calidad.
Resultados: Reclutan n=136, en 18 meses. Edad media
56ª, 70% ER+, 50% Paclitaxel previo, 50% Docetaxel
previo. 46% logra enfermedad estable, respuesta global
(RG) 15% (95% IC 10-23%). 1% CR, 16% PR, 46%
enfermedad estable.Tasa de control del tumor 62%. TTP
3.5 meses. DMR 7.5 meses. SGM: 10.1 meses. Toxicidad
3/4: sd. Mano pie 13%, diarrhea 8%, vomitos 4%,
nauseas 3%. No hubo muertes. 40% requirió reducción de
dosis.
Conclusión: C ofrece un buen control de enfermedad
metastásica de mama en pacientes previamente
tratados,con baja toxicidad y administración ambulatoria.
En postmenopáusicas se usa inhibidores de aromatasa,
que aumentan las fracturas comparado con Tamoxifeno
Resultados: entre nov 1998 y may 2002,196 pacientes
randomizadas; bien balanceados. Completan 6 ciclos TPC
72% y 65%TP OR 57% en TPC vs 36% en TP (p=0.03) en
HER3+. Sobrevida libre progresión 10,7 m vs 7,1 m
(p=0.04) ; reducción riesgo progresión 44% (HR 0,66,
95% IC, 0,59-0,73), p=0,03. Regimenes bien tolerados,
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
semanal. Paclitaxel 175 mg/m2 cada 21 dias (TP). Vs TP más
Carboplatino AUC 6 (TPC). Por al menos 6 ciclos total seguidos
trastuzumab solo. Paciente HER3+ o 2
47
Robertson, 2003
Diseño: Análisis combinado de 2 estudios fase III, randomizados,
multicéntricos, internacionales, n= 851 pacientes, 428 recibió
fulvestrant y 423 recibió anastrazol. Objetivo principal: Tiempo a la
progresión (TTP). Objetivos secundarios: respuesta objetiva,
duración de la respuesta, tiempo a la falla de trat, tiempo a la
muerte y tolerancia.
48
Rose, 2003
Diseño: Estudio Fase III, internacional, multicéntrico, abierto, que
comparó letrozole y anastrozole como terapia endocrina de
segunda línea en mujeres postmenopáusicas con cancer de mama
avanzado previamente tratado con un antiestrógeno ( tamoxifeno
u otro)
Enroló 713 pacientes entre Dic/97 y Nov/99 en 112 centros en 19
países: 356 con letrozole y 357 con anastrozole.
49
Sawka, 1997
Diseño: Ensayo randomizado con crossover comparando
tamoxifeno con ablación ovárica (OA) en premenopáusicas con
ca.de mama metastático como primera línea de trat.
pac. RE+.
El desarrollo de antiestrógenos sintéticos en los 70s demostró
una respuesta de 30% en estas mismas pac, con duración
41
mayor neutropenia grado 4 en TPC (36% vs 12%,
p=0,0001), generalmente no complicada; neutropenia
febril 3% vs 1%. Modificación dosis 32%TPC vs 32% TP
(p=0,02)
Conclusión: la adición de carboplatino al TP mejora RG y
tiempo a progresión en ca mama metastásico con sobreexpresion HER
Resultados: El TTP medio con fulvestrant fue de 5,5 meses
(355 pac), comparado con 4,1 meses (358 pac) con anastrazol
(HR,0,95; 95.14% CI 0.82-1.10; P= 0,48). RC+RP con
fulvestrant:19,2%. RC+RP con anastrazol: 16,5%. Tiempo a
la muerte: al tiempo del análisis, 303 pac. habían fallecido,
155 del grupo c/fulvest, y 148 c/ anastraz. En el grupo con
anastrazol hubo más eventos articulares: 45 vs 23 pacientes,
P= 0.0036
Conclusión: Fulvestrant es tan efectivo como anastrazol en
pac. con enf. avanzada que progresaron después de trat
endocrino.
Comentarios: La mayoría de las pacientes había recibido
tamoxifeno, y fulvestrant es el único antagonista ER que ha
demostrado actividad clínica en pac. con Ca. de mama
resistentes a tamoxifeno. Podría considerarse una opción en
postmenopáusicas, además tiene un buen perfil de tolerancia.
Resultados: No hubo diferencia en TTP, la media para ambos
trat fue 5,7 meses. L fue significativamente mejor que A en
ORR, 19,1% versus 12,3%, P=0.013. También el beneficio
clínico fue mayor para L que A, 27% versus 23%, no
significativo. La duración media de tratamiento fue similar: 5,9
meses L, versus 5,6 meses A. DOR y TTF fueros también
similares para L y A. OS fue 22 meses para L y 20.3 meses
para A. En los eventos adversos (AE) reportados no hubo
diferencias, los AE más frecuentes fueron dolores óseos,
disnea y náuseas.
Conclusión: TTP, el objetivo principal, fue el mismo para
ambos IA. Hubo una significativa mayor ORR para L que A,
consistentes con datos preclínicos e in vivo existentes.
Resultados: RC+RP para tamoxif. fue 5/20, 25%, y 3/19
para OA, 16%, p=0.69. TTP 0.5 años con tamoxifeno, 0,34
años con OA, sin diferencia significativa entre los 2 grupos.
Sobrevida media 2.35 años para tamoxif. y 2.46 años para
OA como terapia inicial. Con el cruce, las respuestas
también fueron similares en los 2 grupos: la mitad de las
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
media de 13 a 23 meses, similar a lo reportado con OA
previamente. Por eso se quiso comparar la eficacia de ambos
trat en primera línea.
50
Seidman, 2008
Diseño: Estudio fase III, randomizado, multicéntrico
51
Sledge, 2003
Diseño: Estudio fase III randomizado, prospectivo
Objetivo principal: evaluar la efectividad de A, P y AP, con
cross-over en ramas con monodroga (uso secuencial)
Tratamiento: A 60 mg/m2, P 175 mg/m2,
A(50mg/m2)/P(150mg/m2) cada 21 días por 8 ciclos (A) o
hasta progresión (P)
52
Steger, 2005
53
Sze, 2002
Estudio prospectivo con 14 pacientes tratadas con Fulvestrant
250mg (mensual) y Goserelin Una Paciente la recibió en 1ra
línea y 7 en 2da línea, 5 en 3ra línea y en 4ta línea
Revisión sistemática de la literatura y metanálisis comparando
radioterapia paliativa de metástasis óseas con una fracción única
versus multifraccionada.
42
que hicieron el crossover desarrollaron enf. estable. ( no
dice duración de resp) Conclusión: en este pequeño
ensayo randomizado, los niveles de respuesta, TTP, tasa
de progresión de la enfermedad y sobrevida total son
similares para tamoxifeno y OA en premenopáusicas con
enf.metastásica. El perfil de toxicidad fue favorable a
tamoxifeno. Comentarios: es un estudio antiguo y
pequeño, pero vigente: El tamoxif. es un buen
antiestrógeno, pero la ablación ovárica tiene mucho que
decir en las mujeres premenopáusicas, sobre todo ahora
en la era de los IA
Resultados: se randomizaron 577 p. y se incluyeron al análisis
158 p de CALGB 9482 que recibieron P cada 21 días, total:
735 p., 161 (CALGB 9482)+56 fueron randomizados a P cada
3 semanas, 119 a P semanal, 232 p HER 2 (-) fueron
randomizados a Trast vs no trast., P semanal fue superior a P
cada 3 semanas en términos de RR (42% vs 29%, p=0.0004),
TTP (9 vs 5 meses, HR 1.43, p<0.0001), OS (HR 1.28,
p=0.0092), la toxicidad hematológica fue similar, pero se
observó un aumento en la neurotoxicidad G2 y 3 con P
semanal (21 y 24% vs 21 y 12%, p=0.0046).
Resultados: se randomizaron 731 p. 33 fueron excluidas
del análisis. Hubo un beneficio en RR (47% con AP versus
36% con A y 34% con P), y en tiempo hasta falla del
tratamiento de AP versus A o P (8.2 m versus 6m y 6.3
m), pero sin benefico en sobrevida global (22.4 m versus
19.1 m y 22.5 m), ni en calidad de vida
Conclusión: El uso secuencial con esquemas con
monodroga es una opción razonable en el MBC
Una paciente tuvo respuesta parcial y 5 tuvieron
enfermedad estable, 4 de ellas por más de 6 meses
Control de enfermedad 45,5%
Estudiaron 11 trabajos con 3435 pacientes con metástasis
óseas sintomáticas por dolor, la mayoría correspondía a
cáncer de próstata, mama y pulmón. La respuesta global al
dolor para la fracción única versus multifraccionada fue 60%
(1059/1779) versus 59% (1038/1769) respectivamente. No
hubo diferencia en las tasas de respuesta completa (34 versus
32% respectivamente). Los que recibieron dosis única
tuvieron mayor riesgo (21 versus 7%). En resumen, la dosis
única de tratamiento con radioterapia, fue igualmente efectiva
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
54
Thomas, 2007
Diseño: multicéntrico, internacional, randomizado, n=752 mujeres
con Ca mama localmente avanzado o metas asico tratadas
previamente con antraciclinas y taxanos.
Tratamiento: Comparó ixabepilona (I) 40mg/m2 ev d1 q21d +
Capecitabina (C) 2000mg/m2 po d1-14 versus C sola.
Objetivo principal: sobrevida libre de progresión.
55
Thürlimann, 2003
Diseño: Análisis retrospectivo de dos estudios que randomizaron a
Ana versus Tam, con recuperación de datos vía cuestionario
Objetivo principal: evaluar la efectividad de Tam de segunda línea
en RR y beneficio clínico, comparado con Ana de segunda línea
Tratamiento: Ana 1mg al día, Tam 20 mg al día
56
Tripathy, 2004
Diseño: Análisis prospectivo de un estudio de extensión de otro
estudio fase III de uso de trastuzumab (tzb) luego de
progresión
Objetivo principal: proveer tzb a grupo de control y a grupo
que lo había recibido anteriormente luego de objetivar la
progresión, evaluar la seguridad de tzb extendido
Tratamiento: tzb 4mg/kg dosis carga seguido por 2 mg/kg por
semana IV
Fundamento:
Tzb mostró beneficio en primera y segunda línea, como
monodroga y asociado a QT
57
Vu, 2008
Diseño: Un ensayo randomizado diseñado para evaluar la
sobrevida global (OS) con docetaxel en comparación con
paclitaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico, con
43
que la multidosis en aliviar el dolor asociado a la metástasis.
Resultados: Recluta 752 mujeres en 28 meses, 160 centros,
22 países. Grupos balanceados. I+X aumenta SLP, media 5.8
vs 4.2 meses. Reducción de 25% en el riesgo estimado de
progresión (HR 0.75; 95% IC, 0.64-0.88; p=0.003). OR
aumentó en C+I vs C (35 vs 14%, p<0.0001). Progresión
intra-tratamiento 15 vs 27%. Toxicidad 3/4 más frecuente en
I+C: Neuropatía sensitiva (21 vs 0%), fatiga (9 vs 3%),
neutropenia (68 vs 11%). Neutropenia febril sólo en 5% C+I,
20% usó GCSF profiláctico.
Conclusión: I+C tiene mayor SLP que C sola en pacientes con
Ca mama localmente avanzado o metastásico tratadas
previamente con antraciclinas y taxanos. No hay aun
información sobre sobrevida global.
Resultados: de un total de 1021 p. enroladas en los dos
estudios, 511 recibieron Ana en primera línea y 510 recibieron
Tam. Se obtuvieron datos de 119 pacientes que recibieron
Tam en segunda línea, y de 95 que recibieron Ana en segunda
línea. La RR y beneficio clínico fueron 10.1% y 48.7% para
Tam de segunda línea y 7.4% y 56.8% para Ana en segunda
línea, sin diferencia en subgrupo con metástasis viscerales
Conclusión: Tam mantiene efectividad en segunda línea,
incluso en presencia de metástasis viscerales. La secuencia
más adecuada de la HT paliativa sería Ana -> Tam
Glosario: RR (tasa de respuesta tumoral=respuesta completa
(RC)+ respuesta parcial (RP)), beneficio clínico: RC + RP +
enfermedad estable
Resultados: 154 p. sin tzb previo (grupo 1) y 93 p con tzb
previo (grupo 2) fueron incluidas. 78 y 76% (grupo 1 y 2)
recibieron además QT. La duración del tzb fue de 30 y 26
semanas (grupo 1 y 2). Las causas de discontinuar el tzb
de los grupos 1 y 2 fueron progresión (52 y 41%) y cierre
del estudio (25 y 31 %). Eventos adversos fueron la causa
de suspender el tratamiento en 8 y 6%. La incidencia de
eventos cardíacos fue de 9 y 2% (grupo 1 y 2). La RR fue
de 14 y 11 % (grupo 1 y 2) y el BC fue de 32 y 22%
(grupo 1 y 2).
Conclusión: el tratamiento prolongado con tzb fue bien
tolerado. No se observó toxicidad acumulativa
Resultados: n=435. El riesgo de muerte por cualquier causa
se redujo significativamente en pacientes en el grupo de
docetaxel (hazard ratio 0,76, IC 95% 0.62-0.92, p = 0,006),
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
exposición previa a antraciclinas.
58
Winer, 2004
Diseño: Estudio fase II, randomiza 3 dosis diferentes de
paclitaxel en cáncer de mama metastásico
Objetivo principal: determinar dosis optima de paclitaxel
administrado cada 3 semanas en infusión 3 hrs en mujeres con
cáncer de mama metastásico que había recibido quimioterapia
previa
Tratamiento: Se randomizan 3 dosis 175 mg/m2 (grupo1)
210 mg/m2 (grupo 2) 250 mg/m2 (grupo3) administrados en
infusión de 3 hrs cada 3 semanas en.
59
Young, 2007
Fulvestrant es efectivo en postmenopausia.
Estudio randomizado que compara el efecto antitumoral de
Fulvestrant 750mg con Tamoxifeno 20mg/día 15 días antes de
la cirugía en 60 premenopausicas con cáncer de mama ER+.
44
con prolongación de la mediana de OS (docetaxel 10,9 meses
IC del 95%: 9.19-12.62 versus paclitaxel 8,3 meses IC 95%
7.04-9.65) Los respectivos gastos mensuales de la mediana
de OS fueron de CDN $ 865(docetaxel) y CDN $ 353
(paclitaxel).
Discusión: El uso de docetaxel se asocia a una mayor OS que
cuando el paclitaxel se utiliza para MBC.
Resultados: Estudio abierto en 1994, recluta 474 pacientes,
118 sin terapia previa, 358 un régimen previo o recurrencia
dentro de 12 meses de terapia adyuvante. Seguimiento medio
5,2 años.
178 reciben dosis 175mg/m2; 156, 210 mg/m2 y 155, 250
mg2. Características de las pacientes bien balanceadas según
grupo, proporción de metástasis viscerales similar. Tiempo de
recurrencia del diagnóstico similar entre las 3 ramas (36,6 a
40,8 meses). Tasa respuesta = sin diferencia significativa:
23%, grupo1, 26%, grupo 2, 21% grupo 3. , igual proporción
respuestas completas. ; análisis de factores como status de
receptor hormonal, número metástasis, terapia adyuvante
previa, radioterapia previa, performance status, grupo de
tratamiento: no tienen asociación significativa a respuesta.
Tiempo progresión = marginal asociación significativa entre
dosis y tiempo progresión 3,9m grupo 1; 4,1m, grupo2; 4,9
m, grupo 3 (P=.045). Análisis de otros factores no muestran
asociación significativa.
Sobrevida: al final del análisis <10% enrolados vivos.
Sobrevida media 11, 12 y 14 meses.
Calidad de vida: 451 pacientes completa cuestionario basal de
calidad de vida, seguimiento a 3 meses disponible en 67%. No
hay diferencia en medición basal; subscore funcional a los 3
meses estable en rama 1, cae en rama 2 y 3. Medición de
síntomas permanece estable.
Conclusión: mayores dosis de paclitaxel no mejoran ni
respuesta, sobrevida ni calidad de vida. Leve mejoría en
tiempo de progresión pero con mayor toxicidad.
Demuestran una reducción del efecto estrogénico de
Fulvestrant, similar al beneficio de Tamoxifeno
PREINFORME FINAL CONSENSO 2009
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