Un Paciente con Para´lisis Prolongada

Clinical Chemistry 58:3
496–501 (2012)
Estudio de Caso Clı́nico
Un Paciente con Parálisis Prolongada
JoDell E. Whittington,1 Hoai D. Pham,2 Melinda Procter,3 David G. Grenache,1,3 y Rong Mao1,3*
CASO
Un varón asiático de 19 años sin historia médica
notable que fue presentado en el departamento de
emergencia con una historia de 12 horas de dolor
abdominal agudo. La condición del paciente fue diagnosticada como apendicitis aguda y se sometió a una
apendicectomı́a laparoscópica emergente. Se le administró una dosis de 1 mg de vecuronio seguido de 120
mg de succinilcolina para inducir parálisis y facilitar la
intubación endotraqueal.
Se monitoreó la progresión de la relajación muscular del paciente intra-operativamente con un monitor de cuatro contracciones en cadena y fue marcado
por un estı́mulo más bajo haciéndolo a través de uniones neuromusculares. En cirugı́as generales, es adecuado un bloqueo neuromuscular de hasta 2 contracciones para la inducción de secuencia rápida. Normalmente, con una dosis de 0.5 a 2 mg de succinilcolina
por kilogramo de peso corporal se elimina completamente la respuesta del músculo a la estimulación nerviosa. Entre 2 y 2.5 min, la unión neuromuscular comienza a mostrar signos de recuperación, o
contracciones. En este caso, se le administró al paciente
1.7 mg/kg de succinilcolina. Después de que se concluyera la apendicectomı́a, sin embargo, el paciente de
manera no caracterı́stica permaneció paralizado por
1.75 hs. No mostró contracciones musculares, ni esfuerzo inspiratorio espontáneo y no hubieron reflejos
protectores en las vı́as aéreas. Subsecuentemente requirió calmantes y soporte ventilatorio asistido.
DISCUSIÓN
Las colinesterasas son enzimas que catalizan la hidrólisis de los esteres de colina. La acetilcolinesterasa se distribuye en la materia gris del sistema nervioso central,
en donde termina la transmisión sináptica por hidrolización especı́fica del neurotransmisor acetilcolina (1,
1
Departamento de Patologı́a, Universidad de Utah Escuela de Medicina, Salt
Lake City, UT; 2 Departamento de Anestesiologı́a, Universidad de Minnesota,
Minneapolis, MN; 3 Instituto ARUP para Patologı́a Clı́nica y Experimental, Salt
Lake City, UT.
* Dirigir correspondencia al autor a: ARUP Laboratories, 500 Chipeta Way, Salt
Lake City, UT 84108-1221. E-mail [email protected].
Recibido para publicación Febrero 17 de 2011; Aceptado para publicación Junio
13 de 2011.
4
Abreviatras no estándar: BChE, butirilcolinesterasa; DN, número de dibucaı́na.
496
PREGUNTAS A CONSIDERAR
1. ¿Cuáles son las propiedades farmacodinamia de la
succinilcolina?
2. ¿Cuál es el papel de la butirilcolinesterasa en la farmacoquinesia de la succinilcolina?
3. ¿Qué condiciones pueden causar la recuperación retrasada de la administración de la succinilcolina?
4. ¿Qué pruebas adicionales debieron ser usadas para
evaluar posteriormente a este paciente?
2 ). La butirilcolinesterasa (BChE), 4 también conocida
como pseudocolinesterasa, se distribuye en la materia
blanca del sistema nervioso central y en la sangre. Sin
embargo, no ha conocido la función fisiológica, la
BChE es de importancia farmacológica y toxicológica
(1 ). A diferencia de la acetilcolinesterasa, la BChE es
capaz de hidrolizar los ésteres del carboxil exógeno o
ácido fosfórico encontrados en la succinilcolina, aspirina, mivacurium, anestésicos de tipo éster local,
amitriptilina, cocaı́na, heroı́na y varias drogas todas
anticonvulsivas (3 ).
La succinilcolina, un agente bloqueador neuromuscular comúnmente usando procedimientos quirúrgicos
para apoyar la intubación endotraqueal, actúa como
un bloqueador neuromuscular deopolarizante por
imitación de la acción de la acetilcolina, por tanto generando una acción potencial en la placa motora. La acción de la succinilcolina se determina por su difusión
lejos de la placa motora en la sangre, en donde es
hidrolizada por BChE (3 ). Normalmente se restaura la
función muscular aproximadamente 10 minutos
después de suspender la droga. El bloqueo extensivo
con succinilcolina ocurre en un arreglo de individuos
que tiene variantes de BChE a los que les falta aún suficiente cantidad de la enzima o demuestran un descenso
de afinidad por el sustrato, por tanto causan parálisis prolongada.
La BChE es el producto del gen BCHE (butirilcolinesterasa) en el cromosoma 3 región 3q26. El gen
consiste de 73 kilobases en 4 exones separados por 3
intrones (3 ). Las mutaciones del gen BCHE codifican
en productos de proteı́na BChE con reducciones variantes en actividad que producen bloqueo extendido y
apnea en pacientes después de la exposición a la suc-
Estudio de Caso Clı́nico
Tabla 1. Caracterı́sticas asociadas con fenotipos de BChE.
Fenotipo BChEa
Actividad BChE, U/L
DN, %
Susceptibilidadb
Frecuencia
U
3300–10300
83–88
Ninguna
96%
A
1600–4100
24–31
Mucha
1 en 3000
F
1600–4101
79–81
Algo
1 en 150 000
1 en 40 000
S
Nada
Mucha
UA
1930–7300
0–650
72–79
Poca
3%
UF
1260–5800
80–83
Poca
Raro
US
1300–5100
83–87
Poca
1 en 150
AS
540–1800
24–31
Mucha
1 en 8000
AF
800–3100
60–71
Algo
Raro
FS
1000–3800
78–84
Algo
Raro
a
U, fenotipo inusual; A, fenotipo atı́pico; F, fenotipo resistente al fluoruro; S, fenotipo silencioso. Otros fenotipos son combinaciones heterocigóticas del U, A, F
y S.
Susceptibilidad a la parálisis inducida por agentes bloqueadores neuromusculares que requieren actividad metabólica vı́a BChE.
b
Frecuencia de fenotipos BChE entre la población general.
b
cinilcolina. Estas variaciones de enzimas genéticamente determinadas están caracterizadas por producción decreciente de BChE (variantes cuantitativas) o
por la producción de moléculas disfuncionales de
BChE que han descendido a la no actividad (variantes
cualitativas) (2 ). La deficiencia de BChE por lo general
es reconocida solo después de periodos de experiencias
individuales inesperadas de parálisis prolongada
después de la administración de succinilcolina.
Una prueba bioquı́mica de los años 50 para la
identificación de fenotipo de variantes de BChE ayudó
a determinar el efecto farmacogenético de las variantes
de BChE era familiar (4 – 6 ). La prueba cuantifica la
actividad de la enzima BChE en el suero en la presencia
y ausencia del inhibidor competitivo dibucaı́na, permitiendo el cálculo de un “número de dibucaı́na” (DN)
que corresponde al porcentaje de inhibición enzimática: DN ⫽ [1⫺(actividad de BChE inhibida)/
(Actividad total de BChE)] ⫻ 100, en donde la actividad de es en unidades por litro.
Juntas la actividad de BChE y el DN pueden ser
usados para determinar un fenotipo bioquı́mico individual. (Tabla 1).
Con la prevalencia del 96%, el fenotipo más
común es el usual (U), el cual se caracteriza por un DN
⬎80%. Los individuos con este fenotipo responden
normalmente a la administración de succinilcolinasa
con recuperación de la unión neuromuscular, la recuperación alcanzó los 10 min después de la exposición.
En contraste, los individuos con el fenotipo atı́pico A
tuvieron un DN ⬍32% y la experiencia de la parálisis
prolongada después de la exposición a la succinilcolinasa. Un alelo único con una frecuencia de 1 en 3000 es
conocido como productor del fenotipo A (4 ). Aproxi-
madamente el 3% de los individuos tienen el fenotipo
heterocigótico UA fenotipo y demuestran propiedades
clı́nicas y bioquı́micas entre los fenotipos U y A. El
fenotipo resistente al fluoruro (F) muestra resistencia
creciente a la inhibición por fluoruro y reduce la habilidad individual para hidrolizar la succinilcolinasa.Existen dos mutaciones conocidas de mutaciones
conocidas resistentes al fluoruro, pero su frecuencia es
muy rara (1 en 150 individuos) (7 ). Individuos con un
fenotipo con raro silencio (S) completamente cerrado.
Hay tres variantes cuantitativas de BChE que
han sido descrito: James (J), Kalow (K) y Hammersmith (H). Todas tienen actividad normal del sustrato enlazante pero muestran concentraciones descendentes en el plasma (2 ). Las reducciones leves en
la actividad de BChE debidas a las variantes cuantitativas no causan por lo general una respuesta prolongada importante a la succinilcolina. Estas variantes pueden afectar probablemente la duración de
respuesta cuando están presentes con otros factores
que tienen influencia en la actividad de la BChE, tal
como variantes cualitativas de BChE, embarazo y
drogas anti-colinesterasa (9 ).
SEGUIMIENTO DEL PACIENTE
Se obtuvo una muestra de sangre para comprobar la
actividad de BChE y DN. La primera fue de 57 U/L
(intervalo de referencia, 3300-10 300 U/L) y la DN fue
de ⬍5% (intervalo de referencia, 83%– 88%).
Después de un periodo de 4 horas más allá de la
duración esperada para la acción de la succinilcolina, el
paciente recuperó su fuerza y cumplió el criterio para
extubación. Fue dado de alta del hospital 27.5 hs
Clinical Chemistry 58:3 (2012) 497
Estudio de Caso Clı́nico
Fig. 1. Resultados de la secuencia de BCHE identificando una mutación única hemicigoto/homocigoto: 1240 CT
(p.Arg414Cys, conocido como Arg386Cys) en exon 2.
después de la cirugı́a. Debido a que la succinilcolina se
enlaza con el sitio activo de la BChE, su presencia en el
plasma producirá una falsa baja de resultados de la actividad de BChE y DN. En el caso que se reporta, la
prueba inicial de BChE se realizó en una muestra recolectada cuando la succinilcolina estaba probablemente
circulando en la sangre del paciente. Se tomó una segunda muestra obtenida 8 dı́as después para repetir la
evaluación de la actividad de la BChE y la DN; los resultados fueron 89 U/L y ⬍5% respectivamente. Este
hallazgo de la BChE en conjunto con la baja de la DN
(⬍5%) sugirió que el paciente tenı́a el fenotipo S
498 Clinical Chemistry 58:3 (2012)
(Tabla 1). El conocimiento del fenotipo es importante
debido a que podrá guiar las decisiones en relación con
cualquier uso futuro de la succinilcolina.
Para entender mejor la causa genética de la reducción de actividad de la BChE del paciente, realizamos
una secuencia de BCHE. La amplificación de PCR de
las tres regiones de codificación y los lı́mites del intron/
exón del gen BCHE fue realizada con cebadores M13
atados. Los cebadores no incorporados y los trifosatos
desoxinucleótidos fueron inactivados por incubación
con ExoSAP (USB Corporation). Se realizó una
secuenciación bidireccional de ADN con quı́mica Big-
Estudio de Caso Clı́nico
Dye Terminator (Applied Biosystems) y cebadores
M13 y el producto se analizó en el Analizador Genético
ABI 3100 (Applied Systems). Los datos fueron analizados con el software Mutation Surveyor (SoftGenetics)
comparando la secuencia generada a la de referencia de
BCHE (Genbank NC_000003.11).
La secuencia de BCHE identificó una mutación
homocigótica: c.1240T (p.ARG414Cys, conocida
como Arg386Cys en la proteı́na madura) en exón 2
(Fig. 1). Esta rara mutación ha sido reportada previamente solo como un heterocigoto y con una importancia clı́nica desconocida (10, 11 ). El caso aquı́ presentado establece que la variante de BCHE Arg414Cys en
estado homocigoto produce parálisis prolongada ante
la exposición a succinilcolina, de acuerdo con un
fenotipo S. La Arg414Cys es probablemente una mutación equivocada que causa inactivación del sitio activo de la BChE.
A pesar de que la comunidad de anestesistas está
prevenida de que algunos individuos podrı́an tener
variantes de la BChE con actividad catalı́tica reducida, las pruebas de BChE y DN son realizadas con
poca frecuencia, la mayorı́a de las veces debido a la
relativa baja incidencia de variantes de BChE dentro
de la población en general. Hacer las pruebas es frecuentemente solicitado cuando un individuo experimenta parálisis prolongada después de la exposición
a la succinilcolina, como ocurrió en este caso. En este
escenario, sin embargo, el tiempo de recolección de
la muestra es importante, las muestras debieron ser
obtenidas solo después de que la succinilcolina se
hubiera liberado por completo. La falla de no
hacerlo produce resultados equivocados o datos
bioquı́micos no interpretables lo que pudo haber llevado a un error, por ejemplo, en el cual el fenotipo
obtenido no implica o solo representa un riesgo leve
de parálisis prolongada en un individuo que actualmente está en alto riesgo. En un estudio (12 ), se les
asignó un fenotipo BChE a tres pacientes de UF
(riesgo leve), pero 1 de los pacientes resultó tener un
genotipo AA BCHE (alto riesgo) (12 ).
Debido a que el tiempo de vida de la succinilcolina
se prolonga más allá de lo esperado 0.7 min en pacientes con variantes cualitativas de BChE debido a la actividad catalı́tica afectada, recomendamos esperar un
mı́nimo de 48 hs después de la exposición de succinilcolina antes de recolectar una muestra para el fenotipo
de BChE.
Para nuestro paciente, se obtuvieron resultados
similares para BChE y DN con dos muestras diferentes,
una de las cuales fue recolectada cuando la succinilcolina estaba probablemente aún presente en la sangre del
paciente. El efecto de la succinilcolina en los resultados
fue menos aparente debido a que el paciente tenı́a un
PUNTOS PARA RECORDAR
• La succinilcolina es una droga paralizante usada para
inducir relajación muscular y parálisis a corto plazo.
• No se conoce la función fisiológica de la BChE pero es
capaz de hidrolizar esteres de colina exógenos encontrados en ciertas drogas de abuso, aspirina, antidepresivos, anticonvulsivos y paralizantes.
• La parálisis expendida por succinilcolina ocurre en individuos con actividad reducida de BChE debida a variantes de enzimas genéticamente determinadas.
• La dibucaı́na es un inhibidor competitivo de BChE y se
utiliza para determinar una DN de individuos, lo que es
el porcentaje de BChE inhibida por dibucaı́na.
• La actividad de BChE y DN puede ser usada para inferir
un fenotipo bioquı́mico de BChE en individuos.
genotipo raro SS BCHE, lo que produjo una variación
de BChE con actividad catalı́tica muy baja.
Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con
los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la
concepción y diseño, adquisición de datos, o análisis e interpretación de
éstos; (b) redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de los autores de posibles conflictos de interés: Ningún
autor declaró algún posible conflicto de interés.
Reconocimientos: Agradecemos al Dr. Christopher Reif en el Centro
de Cuidado de la Salud Comunitario Universitario, Universidad de
Minnesota, Minneapolis, Minnesota y su ayuda en la obtención de
muestras de pacientes e información clı́nica.
Referencias
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2. Primo-Parmo SL, Bartels CF, Wiersema B, van der Spek AF, Innis JW, La Du
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(BCHE) gene [Caracterización de 12 alelos silenciosos del gen humano
butirilcolinesterasa (BCHE)]. Am J Hum Genet 1996;58:52– 64.
3. Cokugras AN. Butyrylcholinesterase: structure and physiological importance
(Butirilcolinesterasa; estructura e importancia fisiológica). Turk J Biochem
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atypical forms of human serum cholinesterase; determination of dibucaine
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en suero humano; determinación de números de dibucaı́na). Can J Biochem
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the assay of human serum cholinesterase (Una comparación de métodos
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(La incidencia familiar del nivel bajo de pseudocolinesterasa). Lancet 1956;
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Clinical Chemistry 58:3 (2012) 499
Estudio de Caso Clı́nico
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with fluoride: recognition of two new phenotypes (Inhibición diferencial de
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fenotipos). Nature 1961;191:496 – 8.
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Lubrano T, La Du BN. DNA mutation associated with the human butyrylcholinesterase K-variant and its linkage to the atypical variant mutation
and other polymorphic sites (Mutación del AND asociada con la variante
humana de butirilcolinesterasa K y su vincula con la mutación variante
atı́pica y otros sitios polimórficos). Am J Hum Genet 1992;50:1086 –103.
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linesterase (BCHE) genotyping for post-succinylcholine apnea in an Australian population (Genotipo de la butirilcolinesterasa (BCHE) para apnea
post-succinilcolina en una población australiana). Clin Chem 2003;49:
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11. De Jaco A, Comoletti D, Kovarik Z, Gaietta G, Radic Z, Lockridge O, et al. A
mutation linked with autism reveals a common mechanism of endoplasmic
reticulum retention for the alpha,beta-hydrolase fold protein family (Una
mutación vinculada con autism revela un mecanismo común de retención del
retı́culo endoplásmico para envolver la familia de la proteı́na alfa, betahidrolasa) . J Biol Chem 2006; 281:9667–76.
12. Parnas ML, Procter M, Schwarz MA, Mao R, Grenache DG. Concordance
of butyrylcholinesterase phenotype with genotype: implications for biochemical reporting (Concordancia del fenotipo de la butirilcolinesterasa
con genotipo: implicaciones para el reporte bioquı́mico). Am J Clin Pathol
2011;135:271– 6.
Comentario
George Despotis*
En este Estudio de Caso Clı́nico de J.E. Whittington
et al., los autores resumen la literatura en relación
con la deficiencia de butirilcolinesterasa (BChE) y
proporcionan un amplio resumen de los fenotipos
diferentes en la Tabla 1, lo que ilustra las frecuencias
relativamente bajas de los fenotipos atı́picos de la
BChE. Sin embargo, hay implicaciones sustanciales
de actividad reducida de BChE. Los pacientes que
tienen una baja actividad del fenotipo BChE pueden
experimentar serias complicaciones si esta predisposición genética no es manejada apropiadamente.
Mientras los autores del caso ilustran las implicaciones potencialmente serias de este desorden desde
una perspectiva respiratoria, la importancia de la actividad de BChE reducida en la farmacoquinesis y
actividad biológica de varios otros agentes farmacológicos también se resalta.
Un asunto no considerado en este Estudio de Caso
Clı́nico se refiere a la inhibición iatrogénica de esta
enzima en el procedimiento perioperativo de reversión de agentes musculares relajantes no despolari-
División de Laboratorio Médico y Genómico, Departamento de Patologı́a e
Inmunologı́a, Universidad de Washington Escuela de Medicina, St. Louis, MO.
* Dirigir correspondencia al autor a: Division of Laboratory and Genomic Medicine, Department of Pathology and Immunology, Washington University School
of Medicine, 669 S Euclid Ave., Box 8118, St. Louis, MO 63110. Fax 314-3621461; e-mail [email protected].
Recibido para publicación: Agosto 22 de 2011; Aceptado para publicación:
Agosto 29 de 2011.
500 Clinical Chemistry 58:3 (2012)
zantes (e.g., neostigmina) o con el manejo crónico
de la miastenia gravis (e.g., piridostigmina). Sin embargo, la duración prolongada de la acción de la succinilcolina después de la administración de agentes
como la neostigmina que ha sido descrita extensamente, también hay algunos reportes de resistencia a
la relajación muscular con succinilcolina. Uno
puede especular que los pacientes con reducción hereditaria de la actividad de la BChE pueden mostrar
los efectos de manera más profunda cuando estos
inhibidores de acetilcolinesterasa son administrados. La utilidad clı́nica de la BChE recombinante
(transgénica) en estas variantes de los pacientes también pueden ser de cierto beneficio.
Una mejor comprensión de estos asuntos mencionados en este caso pudo ayudar a los médicos a confirmar el diagnóstico y ayudar con el manejo de pacientes
con BChE reducida cuando se encuentran en su práctica clı́nica.
Contribuciones de autor: Todos los autores confirmaron que han contribuido al contenido intelectual de este documento y han cumplido con
los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas para la
concepción y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de
éstos; (b) redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido
intelectual; y (c) aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de los autores de posibles conflictos de interés: Ningún
autor declaró algún posible conflicto de interés.
Estudio de Caso Clı́nico
Comentario
Roberta Goodall*
La parálisis prolongada debida a la baja actividad de la
butirilcolinesterasa (BChE) después de la administración de suxametionium aparece tanto de una deficiencia hereditaria o adquirida, pero el riesgo de la
parálisis prolongada depende tanto de la actividad enzimática como el genotipo. El BCHE es un gen altamente polimórfico y la prevalencia de las diferentes
mutaciones muestra una gran variación geográfica y
étnica. La terminologı́a puede ser un reto (1). Los
fenotipos bioquı́micos están definidos por el patrón de
valores obtenidos después de la inhibición diferencial
para determinar “números de inhibidores”, e.g. el
número de dibucaı́na (DN). La identificación más
precisa del fenotipo usa 3 inhibieres, tı́picamente
dibucaı́na más fluoruro y el carbamato Ro 02-0683 (2),
lo que permite la identificación de dichos fenotipos
como AK y AF, ası́ como el original fenotipo Atı́pico
(A) y el UA y mejora la extrapolación del fenotipo al
genotipo.
Los valores bajos de DN normalmente indican un
fenotipo A (DN tı́picamente entre 20 y 30), lo que se
demuestra solo por homocigotos para la definición de
la mutación Asp70Gly (genotipo A/A) o por sus compuestos heterocigotos con una mutación variante silenciosa (genotipo A/S), el producto de la variante silenciosa del gen contribuye un poco al total. En una
muy baja actividad enzimática, la pequeña significancia puede ser colocada en el DN; la imprecisión en estos
Departamento de Bioquı́mica Clı́nica, Department of Clinical Biochemistry, Fideicomiso NHS de North Bristol, Hospital Southmead, Bristol, UK.
* Dirigir correspondencia al auto a: Department of Clinical Biochemistry, North
Bristol NHS Trust, Southmead Hospital, Bristol, UK BS10 5NB. Fax ⫹44-1173238377; e-mail [email protected].
Recibido para publicación Julio 12 de 2011; Aceptado para publicación Julio 14
de 2011.
niveles previene su determinación especı́fica. Un muy
bajo DN podrı́a ser considerado como un puntaje cercano al fenotipo “silencioso” y no a un fenotipo A, una
conclusión apoyada en este caso por el hecho de que los
resultados del genotipo no muestran la mutación
Asp70Gly. En casos en los que los números inhibidores
pueden ser determinados precisamente, la presencia de
una variante silenciosa en heterocigotos es enmascarada por el fenotipo de los otros alelos. Eso se ha
demostrado en relación con un heterocigoto para la
mutación Arg386Cys descrita aquı́, lo que demuestra
un fenotipo “Usual”, ası́ como para otro U/S y compuestos heterocigotos.
Este caso muestra el valor del genotipo en una situación de baja actividad de BChE, debido a que la identificación de una causa genética puede tener repercusiones para otros miembros de la familia.
Notas a pie: Todos los autores confirmaron que han contribuido al
contenido intelectual de este documento y han cumplido con los siguientes 3 requerimientos: (a) contribuciones significativas a la concepción
y diseño, adquisición de datos o análisis e interpretación de éstos; (b)
redacción o revisión del artı́culo en cuanto a su contenido intelectual; y
(c) aprobación final del artı́culo publicado.
Declaración de los autores de posibles conflictos de interés: Ningún
autor declaró algún potencial conflicto de interés.
Referencias
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nomenclature for human butyrylcholinesterase genetic variants identified by
DNA sequencing (Nomenclatura propuesta para variantes genéticas humanas
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1991;11:79 – 89. CrossRefMedlineOrder article via InfotrieveWeb of Science
2. Goodall R. Cholinesterase: phenotyping and genotyping (Colinesterasa:
fenotipo y genotipo). Ann Clin Biochem 2004; 41:98 –110. Abstract/FREE Full
Text
Clinical Chemistry 58:3 (2012) 501