Presentación de PowerPoint

Diureticos
Notas:

Una congestión leve puede permitirse

Controle la función hepática
frecuentemente
Oxigeno

La hipoxemia (PaO2 < 60 mmHg) es una
indicación aceptada para la administración
de oxigenoterapia crónica domiciliaria.

El Test de caminata de los 6 min (6 Min WT)
es útil para determinar la necesidad de
oxigenoterapia suplementaria en este tipo
de pacientes.
Tratamiento Médico

Drogas no específicas

Drogas que actuan en algunos de los
mecanismos fisiopatogenicos

Recomendaciones Generales
Terapéutica Específica
Endotelina
Pre-pro-ET pro-ET
Antagonistas
de los
receptores de
Endotelina
-
Oxido Nítrico
Prostaciclinas
L-arginina L-citrullina
Acido Acaquidonico  PgI2
Prostaciclinas(PgI2 )
Endotelina-1
ETA
Prostanoides
Oxido Nítrico
+
ETB
vasoconstricción
proliferación
-
-
cGMP
PDE5
PDE5 inhibitors
vasodilatacion
anti-proliferación
AMPc
vasodilatación
anti-proliferación
Tratamiento Específico
Intentan actuar sobre alguno de los
mecanismos fisiopatogénicos de la
enfermedad
(Anticoagulación,
Bloqueantes de los Canales del Calcio,
Antagonistas de la Endotelina, Donantes
de Oxido Nítrico)
Anticoagulación


La anticoagulación oral, en ausencia de
contraindicaciones ha constituido uno
de las primeras opciones terapéuticas
basadas en el incremento de la
supervivencia observado en dos
estudios retrospectivos.
Cuidados:
 Niveles de INR recomendados entre 2 y3,
aalgunos aceptan valores inferiores (1.5 a 2.5)
•
•
•
n=120 (24 patients (21%) remained alive 5 years later) (56 Autopsy)
Thromboembolic pulmonary hypertension in 32 patients (57%) and plexogenic pulmonary arteriopathy in 18
(32%).
More than half the patients undergoing autopsy the major histologic feature was thrombi without any
evidence of plexiform lesions.
Pulmonary arterial oxygen saturation (p less than .00001) and anticoagulant therapy (p = .01)
Fuster et al., Circulation 1984, 70: 580-587
Bloqueantes de los Canales del Calcio
(CCB)


La medicación crónica con dosis elevadas de CCB
solo han demostrado beneficios hemodinámicos y en
la supervivencia en un bajo porcentaje de pacientes
(<10 %) que han presentado un test de
vasoreactividad positivo.
Cuidados:
 Recuerde el efecto inotrópico negativo de estas drogas que
pueden agravar o precipitar la falla VD
 Titule la dosis controlando las cifras de TA y FC hasta alcanzar
la dosis máxima tolerada en ausencia de efectos colaterales
(Nifedipina 240 mg/d Diltiazem 720 mg/d)
CCB in PAH
100
Responderss (n = 17) (vasoreactivity)*
16/17 (94%) alive at year 5
Survival (%)
80
Predicted survival NIH**
38% alive at year 5 (no CCB)
60
40
Non-respoders (n = 47) (no vasoreactivity)*
26/47 (55%) alive at year 5
0
12
24
Months
Rich S, et al. N Engl J Med 1992; D’Alonzo y col. Ann Intern Med 1991
36
48
60
(p = 0.003)
*Source: Adapted from Rich et al.1992
**Source: Adapted from D’Alonzo et al. 1991
Survival in IPAH
Long-term CCB responders
1.0
Long-term CCB responders
Survival
0.8
P = 0.0007
0.6
Long-term CCB failure
0.4
0.2
0
0
n
38
19
2
33
12
4
30
7
6
22
4
8 10
Years
13
0
8
12 14
3
3
16 18
2
1
Responders
Non-responders
Sitbon et al. Circ 2005
PAH
Basic therapy
Oral anticoagulants, Diuretics, O2, Digoxin ...
Acute vasoreactivity test
Positive
Oral CCB
Sustained
Response
Yes
Continue CCB
Negative
No CCB +++
Fall in mPAP > 10 mmHg
+ mPAP < 40 mmHg
+ Normal CO
Close monitoring of long-term clinical and hemodynamic effects
Sitbon O, et al. Circulation. 2005;111:3105-3111.
3rd World PAH Symposium. J Am Coll Cardiol 2004;43:1S-90S.
ACCP Guidelines. Chest 2004;126:1S-92S.
Galiè N, et al. ESC Guidelines. Eur Heart J 2004;25:2243-78.
Aumento de los niveles de ET-1 y actividad reducida del
Oxido Nítrico
Piedra angular de la disfunción endotelial en la HAP
ET-1
PGI2, NO
HAP
Niveles
basales en
individuos
jóvenes
sanos
1. Rubens C et al. Chest. 2001;120:1562-1569.
2. Kaneko TF et al. AJRCCM 1998; 158;3, 917-23.
En la HAP los niveles de ET-1 están aumentados y los de
prostaciclina y oxido nítrico disminuídos
Disfunción endotelial en PAH:
Reducción de los niveles de ON
P=0.016
Oxido Nitrico
(partes por billion)
15
10
5
0
Control
Hipertensión Pulmonar
Primaria
Kaneko FT et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;158:917-923.
Los niveles de ON se correlacionan con la
severidad de la enfermedad
Los niveles de ON se correlacionan significativamente con la PAP
La PAP puede ser correlacionada con los niveles de ON
Kaneko FT et al. Am J Respir Crit Care Med. 1998;153:917-923.
Donantes de ON




PDE5i
L-Arginina
Estatinas
Estimulador de la Guanilato Ciclasa
Soluble (sGCS)
Sildenafil: Demostrada utilidad en la práctica diaria
PDE5i







El ON ejerce su efecto vasodilatador por medio del
GMPc.
PDE Tipo5 (PDE5) es la principal PDE en la
vasculatura pulmonar que degrada el GMPc
El Sildenafil es un inhibidor selectivo de la PDE5
(PDE5i) que evita la degradacion del GMPc
Su administración en agudo reduce la PAP
Acute administration produced PAP reduction
Efectos adicionales cuando se combina con Iloprost
Cuidados:
 Recuerde: Sildenafil es para el uso de los pacientes, no de los
medicos
Sildenafil
Sildenafil improves exercise capacity, WHO functional class, and hemodynamics in patients with
symptomatic pulmonary arterial hypertension.
Galie et al., NEJM 2005, 353:2148-57
PACES: Sildenafil + Epoprostenol
Mejoría Clínica
Sildenafil + Epoprostenol
Placebo + Epoprostenol
Simonneau et al. Annals of internal medicine 2008;149:521-30.
Iloprost + Sildenafil en PPH
Wilkens H. Circulation 2001;104:1218-1222
Wilkens H. Circulation 2001;104:1218-1222
L-Arginina










Precursora de la sintesis de ON
Estimula la secrecion de la hormona anti-aging mas
importante (hormona de crecimiento)
Mejora la funcion inmune
Reduce el tiempo de cicatrizacion de heridas
(particularmente las oseas)
Reduce el riesgo de enfermedades cardiacas
Aumenta la masa muscular
Reduce el tejido adiposo y la grasa corporal
Ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina
Ayuda a la diminución de la presión arterial
Mejora la infertilidad masculina mejorando la
producción y motilidad de espermatozoides.
Estatinas



Previene la degradacion del ON
estabilizando el RNAm
Efecto antimitogénico en las celulas
musculares lisas vasculares
Atenua la hipertension Pulmonar
provocada por la hipoxia en ratas
Estimulador de la Guanilato Ciclasa
Soluble (sGCS)

sGCS es una enzima que ayuda a
incrementar los niveles de GMPc, el
cual actua como relajante del musculo
liso vascular incrementando los efectos
del ON
PAH: Disbalance

PAH: Una enfermedad del endotelio
vascular

Disbalance entre:
efectos vasodilatadores y anti-proliferativos
Vs
vasoconstrictores y proliferativos
Langleben D, et al., The endothelin system in pulmonary hypertension. Can. J. Physiol. Pharmacol.; 81:542-54, 2003
ET-1 Helps Maintain Vascular Tone
ET-1 1
Binding to ETA:
•Vasoconstriction
•Proliferation
ET-1
PGI2, NO 2
Basal levels
of healthy
individuals
Binding to ETB:
•Vasodilation
•Antiproliferation
Homeostasis
1. Spieker LE et al. J Am Coll Cardiol. 2001;37:1493-1505.
2. Cooke JP, Circ 2003;108:1420-21.
Increased ET-1 Levels and Reduced Nitric Oxide Activity:
Hallmarks of Endothelial Dysfunction in PAH
ET-1
PGI2, NO
Basal levels
of healthy
individuals
PAH
In pulmonary arterial hypertension ET-1 levels are increased; nitric
oxide and prostacyclin levels are decreased.
1. Rubens C et al. Chest. 2001;120:1562-1569.
2. Kaneko TF et al. AJRCCM 1998; 158;3, 917-23.
Niveles de ET-1 en la HAP
LAS ELEVACIONES DE ET-1 SE CORRELACIONAN CON LA SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD 1
3
Vena periférica
ET-1
2
(fmol/mL)
A
(P<0.05; r=0.5)
1
n=16
0
0
500
1000
1500
2000
2500
3000
Resistencia vascular pulmonar (dinas s cm -5)
3
Vena periférica
ET-1
2
(fmol/mL)
B
(P<0.05; r=0.4)
1
0
30
40
50
60
70
Presión arterial pulmonar media (mm Hg)
80
Rubens C et al. Chest. 2001;120:1562-1569.
Correlacion entre niveles de ET-1 y
Supervivencia en la HAP Idiopática
Supervivencia paciente
ET1
p = 0.046
IC
p = 0.044
SvO2
p = 0.037
PAD
p = 0.023
- 0.5
0
0.5
1.0
1.5
Intervalo de Confianza
2.0
Adapted from: Galie N, et al. Eur J Clin Invest 1996;26(Suppl 1):273
Endothelin-1 (ET-1)

Increased ET-1 levels in PPH, scleroderma-associated PAH, Eisenmenger,
CTEPH, pulmonary fibrosis
Stewart DJ. Ann Intern Med 1991

Serum ET-1 level is correlated to severity and prognosis in PPH
Galiè N. Eur J Clin Invest 1996

Marked increased expression of ET1 receptors in plexiform lesions in PPH
Giaid A et al. New Engl J Med 1993
1 Clozel
Endothelin is a key mediator in PAH
Smooth muscle cells
Vasoconstriction,
hypertrophy,
proliferation 1-2
Endothelial cells
Proliferation
dysfunction 3-6
Endothelin
Inflammation
release of cytokines
10
Fibroblasts
Fibrosis 7-9
M et al. J Pharmacol Exp Ther 1989 ; 2 Yang Z et al. Circulation 1999; 3 Kuhlmann et al. Acta Physiol Scand 2005; 4 Davie N. Univ.
Colorado Health Sciences Center. With permission; 5; Girgis et al. Am J Respir Crit Care Med 2005 ; 6 Amiri et al. Circulation 2004; 7Cambrey et
al. Am J Respir Cell Mol Biol 1994; 8 Shi-Wen et al. J Invest Dermatol 2001; 9 Shi-Wen et al. Mol Biol Cell 2004; 10 Yang et al. Circulation 2004
Objetivos Terapéuticos en la HAP y en
la Insuficiencia Cardiaca Derecha
Tratamiento Médico de la HAP y de la Disfunción de VD
Dirigido a
la Vasculatura
Pulmonar
Dirigido al
Ventrículo Derecho
Objetivos del tratamiento en la HAP

Aumento en la capacidad de ejercicio (6M )

Mejoría hemodinamica
Six Minute Walk1
 Aumento del efecto mantenido
 Disminución de la tasa de eventos clínicos
 Mejoría de la clase funcional
Functional Class2
 Disminución de la tasa de deterioro
clínico
 Aumento de la supervivencia
Clinical Worsening3
1. Olschewski H et al. N Engl J Med. 2002;347:322-329.
2. Rubin LJ et al. N Engl J Med. 2002;346:896-903.
3. Barst RJ et al. Ann Intern Med. 1994;121:409-415.
Antagonistas de los Receptores de Endotelina
Sitaxsentan (ETAr)
Bosentan
(ETAr, ETBr)
Ambrisentan (ETAr)
Antagonistas de los Receptores de
Endotelina





Tezosentan: antagonista no-selectivo de los
receptores ETA y ETB
Bosentan: antagonista competitivo de los
receptores de la endotelina-1 a nivel de los
receptores ETA yETB
Sitaxentan: Antagonista de los receptores ETA
(6000 > que sobre los receptores ETB)
Ambrisentan: Antagonista selectivo de los
receptores ETA
Cuidados:
 Toxicidad Hepática
Estudio 351