resistencia bacteriana

RESISTENCIA BACTERIANA
El presente artículo es una actualización al mes de enero del 2006 del Capítulo de los Dres.
Esteban C. Nannini y Carlos Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El
Ateneo, Buenos Aires (2001)
INTRODUCCIÓN
La resistencia a los antibióticos se reconoce desde el inicio de la era de los agentes
antimicrobianos. Cuando se introdujo la penicilina se sabía que era altamente activa contra
estafilococos y estreptococos pero que otros organismos como Escherichia coli eran resistentes.
Poco tiempo después aparecieron los primeros reportes de estafilococos productores de
penicilinasas y, actualmente la gran mayoría de los estafilococos que producen infección humana
son resistentes a la penicilina. El término resistencia implica la capacidad de un microorganismo de
seguir replicándose en presencia de un antimicrobiano específico. La determinación de la
sensibilidad de las bacterias in vitro exige la definición de valores de corte dentro de cada especie y
para cada antibiótico, los cuales a su vez dependen de las concentraciones que los mismos pueden
alcanzar, los niveles máximos tolerables sin toxicidad, y el sitio de infección. Por otra parte, el
fracaso clínico describe la falta de respuesta clínica en presencia de la administración adecuada de
un antimicrobiano. La razón para el fracaso clínico puede incluir el desarrollo de resistencia
antimicrobiana, pero otras causas tales como el deterioro inmunológico, la escasa biodisponibilidad
de la droga o un acelerado metabolismo de la misma, pueden ser también responsables del fracaso
del tratamiento.
Los antimicrobianos de uso clínico han sido desarrollados para inhibir sitios blancos
específicos de las células procarióticas. Algunos ejemplos de sitios blanco incluyen la pared celular
bacteriana, los ribosomas bacterianos y la ADN girasa. La resistencia refleja la capacidad de los
microorganismos para evitar la actividad inhibitoria o letal de los agentes antimicrobianos. Es
importante distinguir las distintas formas por las cuales un organismo puede evidenciar la
resistencia.
La resistencia intrínseca caracteriza el tipo de resistencia que es un atributo inherente a
una especie particular. Estos organismos carecen del sitio blanco susceptible a una droga o poseen
una barrera natural que impide que el agente alcance dicho blanco. Algunos ejemplos incluyen la
resistencia natural de las bacterias Gram negativas a la vancomicina debido a la incapacidad de la
droga para penetrar la membrana externa de estos gérmenes, o la resistencia intrínseca de las
proteínas de unión a penicilina (conocidas como PBP por sus siglas en inglés: penicillin binding
protein) de los enterococos a los efectos de las cefalosporinas.
La resistencia circunstancial hace referencia a la diferencia entre los efectos in vitro e in
vivo de los agentes antimicrobianos. Agentes que son activos en el laboratorio pueden no ser
efectivos in vivo debido a la incapacidad de alcanzar el sitio de infección, tal es el caso de la
imposibilidad de las cefalosporinas de primera generación para atravesar la barrera
hematoencefálica. Como otro ejemplo, los aminoglucósidos pueden ser inactivados in vivo por
factores locales como el pH bajo o la anaerobiosis, comunes en los abscesos infecciosos.
La resistencia adquirida, a la que se hará referencia en el presente capítulo, refleja un
cambio verdadero en la composición genética de una bacteria. La resistencia adquirida puede
desarrollarse como resultado de una mutación o por la adquisición de nuevos genes de resistencia.
Las mutaciones son cambios espontáneos únicos o múltiples en el ADN cromosómico de
la bacteria, que ocurren a una frecuencia de alrededor de 10 -9 a 10-5 por células, por ciclo de
generación. Un ciclo de generación habitualmente se produce cada 20 minutos. Las mutaciones que
causan resistencia son eventos que pueden ocurrir en presencia o no del antibiótico; una vez
ocurrido, si el antibiótico en cuestión está presente, la/s célula/s bacterianas en las que ha ocurrido
la mutación tienen la capacidad de seguir multiplicándose y sobrepasar a las bacterias susceptibles.
Para algunas drogas como la rifampicina, la tasa de mutaciones espontáneas es tan elevada que esta
droga no debería utilizarse como monoterapia. Otros ejemplos de resistencia por mutaciones
constituye la resistencia a estreptomicina y a fluoroquinolonas.
En cuanto a la adquisición de genes de resistencia, la misma puede ocurrir por
fenómenos de conjugación, transducción o transformación, y es mediada por elementos genéticos
generalmente extracromosómicos (aunque pueden incorporarse al cromosoma) transferibles y que
se auto-replican llamados plasmidos, o por elementos genéticos especiales conocidos como
transposones e integrones, que tienen la capacidad de integrarse tanto a los cromosomas como a los
plasmidos, y se replican “junto” con estos (Murray). El desarrollo de tolerancia a una droga que
previamente tenía actividad bactericida también debe considerarse como un tipo de resistencia
adquirida, aun si el antibiótico todavía produce efecto inhibitorio, pero no letal, sobre el
microorganismo.
ALCANCES DEL PROBLEMA
En los ‘80s los antibióticos eran tan efectivos para tratar infecciones que se llegó a pensar
que se le había ganado la batalla a las mismas. Los siguientes años pudieron demostrar cuan
desacertada era esa afirmación. La inexorable diseminación de la resistencia antimicrobiana es
ahora un hecho preocupante de numerosas entidades a nivel mundial, incluyendo la Organización
Mundial de la Salud. Indudablemente, la resistencia antimicrobiana ha sido alimentada por el uso
inapropiado de antimicrobianos, especialmente aquellos dirigidos contra bacterias. Asi, primero
bacterias, luego hongos y parásitos, y finalmente virus, han sido capaces de evolucionar para
sobrevivir desarrollando resistencia a agentes terapéuticos.
En los últimos 20 años se ha hecho evidente el aumento significativo del número de
infecciones graves en los ambientes hospitalarios, lo que se ha asociado con un aumento
concomitante de la resistencia bacteriana. En EE.UU, se ha informado una incidencia de más de
2.000.000 de infecciones nosocomiales por año, de las cuales el 50 al 60% serían producidas por
cepas bacterianas resistentes a los antibióticos. Aproximadamente 250.000 infecciones son
bacteriemias, contribuyendo o causando la muerte de más de 75.000 individuos por año, y un costo
adicional de 5 a 10.000.000 de dólares.
La creciente y preocupante tasa de infecciones hospitalarias causadas por gérmenes
resistentes en terapia intensiva se hace evidente en el último informe del sistema de vigilancia de
infecciones nosocomiales en EE.UU. (NNIS: National Nosocomial Infection Surveillance) . Según
este informe y como se puede ver en la Tabla 1, la tasa de infección nosocomial causada por
gérmenes resistentes en el año 2003 continuó aumentando para la mayoría de los gérmenes
resistentes comparado con la tasa promedio de los cinco años previos; así enterococo vancomicinoresistente (EVR), Staphylococcus aureus meticilino-resistente (SAMR), Klebsiella pneumoniae
resistente a cefalosporinas de 3ª generación, y Pseudomonas aeruginosa resistente a imipenem,
quinolonas y cefalosporinas de tercera generación, aumentaron un 12%, 11%, 47%, 15%, 9%, y
20% respectivamente .
Un estudio multinacional comprobó que dentro del espectro de distribución mundial de
bacterias resistentes, América Latina tuvo las tasas más altas de Klebsiella spp. productora de β
lactamasas de espectro extendido (BLEE) (36-47%) y de P. aeruginosa multi-resistente (19%) ).
Específicamente en Argentina, el análisis de estas BLEE en enterobacterias en hospitales públicos
de Buenos Aires identificó a la enzima CTX-M-2 como la más frecuente, luego de PER-2 y SHV
(Quinteros y col.), aunque esta distribución puede variar de hospital a hospital. Numerosos brotes
de infecciones nosocomiales por Klebsiella pneumoniae productora de BLEE han sido reportados.
En otro estudio internacional, el 43% de las bacteremias nosocomiales causadas por cepas K.
pneumoniae en pacientes en terapia intensiva eran productoras de BLEE (Paterson y col.). Después
de realizar ajustes de variables, la administración previa de βlactámicos del grupo oximino
(cefuroxima, cefotaxima, ceftriaxona, aztreonam) fueron asociadas a bacteremias por estas cepas. Si
bien en Argentina EVR no es un problema en la mayoría de los centros, se han descrito brotes
epidémicos importantes de infecciones causadas por EVR, siendo en su mayoría cepas
Enterococcus faecium portadores del gen vanA (Lopreto y col.).
Tabla 1: Promedio de la tasa de resistencia en unidades de terapia intensiva de EE.UU. en
el año 2003 y el aumento de cada especie comparado con tasas de resistencia de 5 años previos
(1998-2002).
Especie resistente
Promedio (aumento contra 5 años previos)
Staphylococcus aureus meticilino resistente
59,5% (11%)
Staphylococcus no-aureus meticilino-resistente
81,9% (1%)
Enterococo vancomicino-resistente
28,5% (12%)
Pseudomonas aeruginosa R a quinolonas
29,5 (9%)
P. aeruginosa R a imipenem
21,1% (15%)
P. aeruginosa R a ceftazidima
31,9% (20%)
Klebsiella pneumoniae R a cef3
20,6% (47%)
Enterobacter spp. R a cef3
31,1% (-6%)
Escherichia coli R a cef3
5,8% (0%)
SAMR: Staphylococcus aureus meticilino-resistente; SNAMR: Staphylococcus no-aureus
(coagulasa negativos) meticilino resistente EVR: enterococo vancomicino-resistente; R: resistente; cef3:
cefalosporinas de 3ª generación
En el SENTRY Antimicrobial Surveillance Program Hospitals de 1997, la tasa de SAMR
en 10 centros de América Latina (con el análisis de 600 cepas) fue el 29,2%, el 50% y el 31,6% para
aislados de bacteriemias, neumonías, y heridas respectivamente. Del mismo estudio de vigilancia
SENTRY, con datos del año 2002, se puede observar que las tasas de resistencia bacteriana en
gérmenes gram-positivos (SAMR y EVR) son claramente superiores en América del Norte que en
América Latina y Europa; sin embargo, la tasa de Klebsieilla spp productora de BLEE y de P.
aeruginosa multi-resistente (definida como resistente a ceftazidima, gentamicina, piperacilina, y
ciprofloxacina) predominan en América Latina (Biedenbach y col.) (Tabla 2). La preocupante tasa
de resistencia en gérmenes Gram-negativos en América del Sur también se constata en el estudio
MYSTIC (que incluye un número importante de cepas aisladas en Terapias Intensivas) donde entre
el año 1997 y el 2003, el porcentaje de cepas productoras de BLEE en E. coli, K. pneumoniae, y
Proteus mirabilis era del 18,1%, 51,9%, y 6,2%, respectivamente (Turner); similares patrones de
resistencia se observaron en Europa del Este.
La creciente tasa de resistencia entre estos gram-negativos en esta parte del mundo es
realmente preocupante debido a la limitación de alternativas terapéuticas contra muchas de estas
cepas. En Latinoamérica, en cepas de P. aeruginosa aisladas de múltiples sitios pero
principalmente del tracto respiratorio inferior, la tasa de sensibilidad a múltiples antibióticos
probados disminuyó de manera estadísticamente significativa entre el año 1997 y el 2001 (Tabla 3)
(Andrade y col.).
Tabla 2: Tasa (%) de resistencia de distintos patógenos aislados de hemocultivos en el año
2002 en centros participantes del estudio SENTRY en América del Norte, América Latina y
Europa.
América Latina
SAMR1
EVR2
Klebsiella spp BLEE3
P. aeruginosa multi-resistente4
1
35,3
5,6
35,8
18,7
América del
Norte
39,1
17,7
4,9
3
Europa
28,5
4,4
17,3
11,5
SAMR: Staphylococcus aureus meticilino-resistente. 2EVR: Enterococo vancomicino-resistente.
BLEE: βlactamasa de espectro extendido. 4 Resistente a ceftazidima, gentamicina, piperacilina, y
ciprofloxacina.
3
Tabla 3: Evolución de la susceptibilidad a distintos antibióticos de cepas de Pseudomonas
aeruginosa en Latinoamérica (estudio SENTRY)
Tasa (%) susceptible por año (número de cepas)
1997 (335)
2001 (407)
OR (IC 95%)*
77,1
62,2
2,07 (1,47-2,9)
83,0
64,4
2,7 (1,88-3,89)
66,6
56,3
1,39 (1,02-1,91)
66,2
54,8
1,53 (1,12-2,09)
79,4
64,9
2,09 (1,48-2,96)
67,2
49,9
2,06 (1,51-2,81)
77,7
65,4
1,84 (1,31-2,59)
Antibióticos:
Imipenem
Meropenem
Ceftazidima
Cefepima
Piperacilina/tazobactam
Ciprofloxacina
Amikacina
*OR (IC95%): Odds ratio (intervalo de confianza 95%)
FACTORES DE RIESGO
La presión selectiva de los antibióticos sobre la flora microbiana se lleva a cabo en
diferentes ecosistemas (Fig. 1).
Tratamiento y profilaxis con antibióticos
Medicina
humana
Comunidad
Medicina
veterinaria
Hospital
Agricultura
Fig. 1. Presión selectiva
ejercida por los antibióticos en
diferentes ecosistemas.
Empleo de antibióticos como suplemento alimentario
Cuando se discuten las infecciones humanas producidas por bacterias resistentes a los
antibióticos, es habitual que se consideren como entidades separadas las infecciones nosocomiales y
las adquiridas en la comunidad. Aunque existen diferencias en las poblaciones de pacientes, el
consumo de antibióticos y otros factores que pueden justificar esta división, es evidente que estos
sistemas interactúan en forma estrecha. Esto es más cierto en la actualidad, en que muchos pacientes
son dados de alta precozmente para completar sus tratamientos en forma domiciliaria o en
geriátricos u otros centros de cuidados crónicos.
La administración no controlada de antibióticos a los animales, en particular como
aditivos de la alimentación, también constituye un factor de riesgo significativo en la creación de un
reservorio animal de bacterias resistentes. A partir de este reservorio, se pueden diseminar cepas
resistentes o genes de resistencia a los humanos a través de la cadena alimentaria, tal como se ha
sugerido para enterococo vancomicino-resistente y Campylobacter resistente a fluoroquinolonas, a
partir del empleo para refuerzo nutricional de animales para consumo del glicopéptido avoparcina y
de fluoroquinolonas en distintas partes del mundo, respectivamente.
En los pacientes críticos, una serie de intervenciones médicas se asocian con un aumento
significativo de la resistencia bacteriana (Fig. 2).
Pacientes críticos
Procedimientos invasivos
Mayor susceptibilidad a
Infecciones graves
Empleo empírico de antibióticos
Presión selectiva ejercida sobre
reservorios de organismos
Selección y aumento de la incidencia
de infecciones por gérmenes resistentes
Fig. 2. Intervenciones médicas asociadas con el aumento de la resistencia bacteriana.
Luego de períodos variables de uso clínico, es habitual que se desarrolle resistencia
bacteriana para cualquier antibiótico investigado. Sin embargo, el tiempo que requiere el desarrollo
de esta resistencia, así como su extensión, son impredecibles, y para algunos gérmenes y algunos
antibióticos, la misma solo recientemente se ha hecho evidente, tal el caso del Streptococcus
viridans, del cual se han aislado en los últimos años algunas cepas resistentes a la penicilina en
pacientes neutropénicos.
Algunas drogas pueden actuar como mejores selectoras de resistencia que otras. La
relación entre la presión selectiva creada por un antibiótico y el riesgo de emergencia de resistencia
es compleja. Las diferencias entre varios antibióticos en este aspecto pueden ser explicadas por una
serie de factores tales como su espectro antibacteriano, el impacto en la microflora humana normal,
y las características farmacocinéticas y farmacodinámicas. La importancia de la selección de
resistencia a nivel individual se analizó en un estudio sobre 3.000 episodios de infecciones
neumocócicas invasivas en Toronto, en el cual se demostró que el uso previo de trimetoprimasulfametoxazol, claritromicina, azitromicina, y fluoroquinolonas era un factor de riesgo importante
en la infección por una cepa de Streptococcus pneumoniae resistente a la misma clase de
antibióticos, mientras que la relación entre el uso previo de penicilina y el aislamiento de una cepa
resistente no fue tan claro (Vanderkooi y col.). Lo llamativo es que se observó que el uso previo de
cualquier antibiótico se asociaba con la selección de cepas resistentes a agentes de otra clase de
antibióticos. Esta co-selección fue especialmente observada con azitromicina, lo cual tendría que
ver con la larga vida media de esta droga. Esta capacidad selectiva de los macrólidos en
neumococos también fue analizada a nivel poblacional en Italia, donde tasas altas de resistencia a
los macrólidos se asociaron con un mayor uso de los mismos en distintas áreas de ese país (Boccia y
col.).
En el ambiente hospitalario, así como en la comunidad, las malas condiciones de higiene
(baja frecuencia de lavado de manos y alta carga laboral en trabajadores de salud) pueden facilitar la
diseminación de resistencia bacteriana seleccionada por el empleo de antibióticos. La reducción de
estos factores, así como la presencia de un sistema de control de infecciones en el hospital,
contribuyen significativamente a disminuir la diseminación de la resistencia.
El desarrollo de resistencia bacteriana en una población determinada requiere una serie de
etapas (Fig. 3). Primeramente, la bacteria debe generar un complejo genético que permita la
expresión de resistencia al antibiótico, ya sea por mutación o por adquisición de genes de
resistencia. Ello conduce a la alteración de la sensibilidad de la bacteria. Sin embargo, a fin de
deprimir a la población bacteriana sensible y permitir el crecimiento de una población resistente, se
debe ejercer una presión de selección apropiada en el medio de un antibiótico determinado. La
resistencia a antibióticos le permite a la población de bacterias resistentes a sobrevivir en un medio
de presión selectiva antibiótica. Así, los lugares como terapia intensiva donde hay una alta tasa de
uso (y presión selectiva) de antibióticos y donde la diseminación de bacterias de persona a persona
(transmisión horizontal) puede fácilmente ocurrir, suelen observarse altas tasas de resistencia
antimicrobiana. En el caso que se suspenda la presión selectiva, la bacteria resistente podrá
sobrevivir en el ecosistema específico, por ejemplo el tracto gastrointestinal o la mucosa de
diferentes órganos. Desde este nicho ecológico, podrá luego diseminarse en el medio ambiente. Así,
los factores claves para la emergencia de resistencia incluye en general mutaciones en los genes
bacterianos, el intercambio de genes de resistencia entre los microorganismos, la presión selectiva
de antibióticos en los hospitales y en la comunidad, y finalmente la diseminación, a veces global, de
cepas resistentes (clones).
Mutación o adquisición de genes de resistencia
Modificación de la estructura genética
Presión de selección
Sobrevivencia en el ecosistema específico
Diseminación en el medio
Fig. 3. Etapas específicas involucradas en el desarrollo de resistencia bacteriana.
La diseminación horizontal de resistencia antimicrobiana puede ocurrir en dos niveles: uno
es la transmisión de genes de resistencia; esta transferencia ocurre a una alta frecuencia en el medio
ambiente y puede involucrar a una variedad de distintas especies bacterianas, a su vez la
contaminación del medio ambiente con antimicrobianos es probable que aumente la dispersión de
estos genes de resistencia. El otro nivel incluye la diseminación de patógenos resistentes de un
paciente a otro; este fenómeno conocido como presión de colonización indica que el riesgo para un
paciente individual de ser colonizado por una cepa resistente es mayor cuando en la misma unidad
(u hospital) hay otros pacientes colonizados o infectados con dicha cepa, lo cual ha sido descrito
para EVR (Bonten y col.) y SAMR (Ferrer y col.), pero seguramente ocurre en otros
microorganismos. Es en esta fase donde, dependiendo del patógeno y/o el grado de resistencia, se
instituyen medidas hospitalarias de control de infecciones y cambios en la utilización de
antibióticos. En general estas medidas son eficaces en controlar la diseminación de estas cepas
resistentes.
Múltiples estudios de investigación, en su mayoría retrospectivos, han analizado los
factores de riesgo para la colonización o la infección por distintos gérmenes resistentes. En cuanto
al diseño de estos estudios, Harris y col. recomendaron evitar la inclusión de pacientes con cultivo
positivo para el organismo susceptible como grupo control cuando se investiguen los factores de
riesgo asociados a un organismo resistente debido a que el uso del antibiótico reduciría las chances
que el paciente en cuestión tenga un germen sensible (por ejemplo, aquellos que reciban
vancomicina es menos probable que tengan una infección por enterococo sensible a la vancomicina
(ESV) que por un enterococo resistente a la misma, así la vancomicina figurará como factor de
riesgo pues en los sujetos que la reciban no se recuperará ESV). Similar situación se da para otros
gérmenes resistentes como P. aeruginosa imipenem-sensible e imipenem-resistente.
Los factores de riesgo asociados a la presencia de microorganismos con determinado
grado de resistencia son comunes a muchos de ellos y han sido descriptos desde la emergencia de
los mismos. Cuando emergieron cepas de enterococo resistente a ampicilina (principalmente en E.
faecium) a fines de los 80s (Grayson y col.), se observó que la duración de la hospitalización, el uso
previo de antibióticos, la adquisición de origen nosocomial, y una cirugía previa eran los factores de
riesgo más importantes (Venditti y col.); asociaciones similares fueron descriptas cuando se observó
un aumento en la incidencia de infecciones por enterococo con alta resistencia a la gentamicina
(Viagappan y col.). No es sorprendente que los factores de riesgo para enterococo resistente a la
vancomicina sean similares, incluyendo empleo previo de antibióticos (vancomicina,
cefalosporinas, ciprofloxacina, metronidazol, clindamicina, e imipenem), alto puntaje de APACHE
II, días de antibióticos, tiempo de hospitalización total y en terapia intensiva, proximidad a alguien
infectado o colonizado con EVR, haber sido atendido por una enfermera a cargo de un sujeto con
EVR, antecedente de trauma o cirugía, insuficiencia renal, malignidad hematológica y transplante
de médula ósea. El uso de vancomicina y cefalosporinas de tercera generación ha sido
correlacionado con una mayor colonización por EVR, lo cual generalmente precede la infección
(Fridkin y col.) Sin embargo, como fue demostrado por Donskey y col., la concentración de ERV en
materia fecal se ve altamente influenciada por el uso de antimicrobianos con actividad contra
anaerobios, se cual fuera la clase de antibióticos, demostrando la importancia de la flora anaeróbica
para evitar el sobrecrecimiento de EVR en el tracto gastrointestinal.
Es interesante destacar las similitudes epidemiológicas entre EVR y Clostridium difficile,
dado que muchos de los factores de riesgo son comunes a ambos gérmenes (tiempo de
hospitalización, exposición a antibióticos de amplio espectro, severidad de enfermedad subyacente,
contaminación del medio ambiente y de las manos de los trabajadores), haciendo que algunos
sujetos puedan estar colonizados o infectados por ambos microorganismos. Por ello se ha estudiado
como método eficiente de detección de portadores de ERV, el buscarlo en todas las muestras de
materia fecal enviadas para detección de toxina de C. difficile (Leber y col.)
En cuanto al SAMR adquirido en el hospital, los factores de riesgo típicamente descriptos
incluyen el uso previo de antibióticos, la hospitalización prolongada, la presencia de dispositivos
vasculares y/o escaras, el antecedente de diabetes mellitus, enfermedad vascular periférica,
insuficiencia renal, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana, drogadicción
endovenosa, y admisión a una unidad de terapia intensiva (Fong y col.). Hay pacientes que
adquieren SAMR en la comunidad, aunque esta definición es un tanto confusa puesto que estos
organismos pueden colonizar por meses o años después del alta hospitalaria, y tiende a persistir por
más tiempo aún en ciertas poblaciones (drogadictos endovenosos, sujetos en hemodiálisis, etc.). De
todas maneras, los factores de riesgo para la adquisición de SAMR de la comunidad incluyen
hospitalización reciente, admisión de otro hospital, residencia en guarderías, uso de drogas
intravenosas, uso previo de antibióticos, y enfermedades previas tales como patología
cardiovascular o renal, diabetes, cáncer o enfermedades crónicas de la piel.
Fuera de estos grupos poblacionales especiales, desde fines de los 1990s se han
comenzado a reportar infecciones ocasionadas por SAMR adquirido en la comunidad en ausencia
de los factores de riesgo típicos para el aislamiento de estas cepas en sujetos sin contacto previo con
el ambiente hospitalario. Estas cepas de SAMR se consideran genéticamente distintas a las cepas de
SAMR adquiridos en forma nosocomial y, generalmente y por ahora, son sólo resistentes a βlactámicos (Weber). El origen de estas cepas es desconocido y no se descarta la transferencia
horizontal del gen mec del SAMR nosocomial al SAMS de la comunidad.
Un problema diario en las unidades de terapia intensiva de Argentina es la presencia de
enterobacterias productoras de BLEE. Los factores de riesgo asociadas a las mismas se evaluaron
en numerosos estudios, uno de los cuales fue prospectivo e internacional, observando que los
episodios de bacteriemias por K. pneumoniae productoras de BLEE estuvieron significativamente
asociados a la administración previa de βlactámicos conteniendo un grupo oximino (cefuroxima,
cefotaxima, ceftriaxona, ceftazidima o aztreonam). En más del 70% de los hospitales participantes
hubo evidencia genotípica de transferencia horizontal de estos microorganismos, remarcando la
importancia de las medidas de control de infecciones para contener estas infecciones nosocomiales.
En otros estudios los factores de riesgos para la adquisición de organismos con BLEE fueron los
días en asistencia mecánica respiratoria, el uso previo de antibióticos, especialmente cefalosporinas
de tercera generación, no siendo así para los βlactámicos con inhibidor de βlactamasas (Graffunder
y col.).
En cuanto a las infecciones por P. aeruginosa multi-resistente (definida como resistente a
quinolonas, ceftazidima, imipenem, gentamicina y piperacilina) los factores de riesgo que
aparecieron independientemente asociados a la misma fueron edad avanzada, infección por VIH,
drogadicción endovenosa, y uso previo de quinolonas (Tacconelli y col.). Otro estudio reciente
también describió que el antecedente de sinusitis, internación prolongada en terapia intensiva,
mayor tiempo en asistencia respiratoria mecánica, o días de antibióticos previos estuvieron
significativamente asociados a infecciones por P. aeruginosa multi-resistente. El uso previo de
antibióticos de amplio espectro y la estadía en terapia intensiva son factores indispensables para
padecer una infección por Acinetobacter spp. y otros bacilos gram negativos multi-resistentes como
Alcalígenes xylosoxidans y Agrobacterium spp., entre otros. Certificando el desvío de selección
descrito por Harris, Lee y col. encontraron que uno de los factores de riesgo para el desarrollo de
infección por Acinetobacter baumannii resistente a carbapenemes es justamente haber recibido
alguno de estos antibióticos. Los factores de riesgo asociados a infección por Stenotrophomonas
maltophilia en pacientes con cáncer fueron la severidad de la mucositis, la presencia de diarrea, el
uso de metronidazol, el número promedio de antibióticos previos y el tiempo de hospitalización.
Es interesante reconocer los factores de riesgo para padecer una infección por un bacilo
gram-negativo multi-resistente (al menos a tres clases de antibióticos) al momento de la admisión
hospitalaria y no en pacientes previamente hospitalizados; un estudio prospectivo detectó que los
mismos eran: edad ≥ 65 años, exposición previa a antibióticos por más de 14 días, y residencia en
un geriátrico o institución de salud cerrada.
Tabla 3: Factores de riesgo para la adquisición de gérmenes resistentes nosocomiales en
general y en particular para algunos de ellos
FACTOR DE RIESGO
Tiempo de hospitalización
COMENTARIOS
Aumenta las probabilidades de colonizarse por flora
nosocomial
Presión selectiva que favorece el crecimiento de cepas
resistentes
Mayor riesgo de colonización
Mayor riesgo de colonización y menor umbral para el
paso de colonización a infección diseminada
Exposición previa a antibióticos de
amplio espectro
Internación previa en Terapia Intensiva
Antecedentes de procedimientos
invasivos, trauma o cirugía
Mayor severidad de enfermedad de base
Presión colonizadora
Presencia de otros casos “cercanos” en la Unidad facilita
la transmisión horizontal de gérmenes
Presencia de brote epidémico por cepa
Aumenta las probabilidades de transmisión horizontal
multiresitente
MICROORGANISMO MULTIRESISTENTES
Enterococo resistente a vancomicina
Staphylococcus aureus meticilinoresistente
Enterobacterias productoras de β
lactamasas de espectro extendido
Pseudomonas aeruginosa multiresistente
Acinetobacter spp.
Staphylococcus aureus y bacilos Gram
negativos productores de βlactamasas
de espectro extendido
FACTORES DE RIESGO PARTICULARES
Uso previo de vancomicina y agentes antianaerobios
Diabetes / insuficiencia renal / VIH / drogadicción
endovenosa / uso de quinolonas / AMR por tiempo
prolongado
Exposición a cefalosporinas de 3ª generación
Antecedente de sinusitis nosocomial / AMR por tiempo
prolongado / uso previo de quinolonas
Estadía previa en UTI / AMR por tiempo prolongado
Empleo de fluoroquinolonas de primera generación
durante tiempo prolongado
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana. UTI: Unidad de terapia intensiva. AMR: asistencia
mecánica respiratoria.
El excesivo uso de antibióticos favorece el desarrollo de gérmenes resistentes en el
hospital. Sin embargo, para un paciente individual, el riesgo de adquirir una cepa de un germen
resistente se incrementa si la proporción de otros pacientes con ese mismo organismo es mayor,
fenómeno denominado “presión de colonización”. Este fenómeno se ha aplicado a cepas de EVR de
SAMR, pero bien podría aplicarse a otros gérmenes multi-resistentes. Con este concepto, el
aumento del número de pacientes colonizados o infectados por cepas resistentes provoca un
aumento significativo en el riesgo de colonización o infección de pacientes nuevos admitidos a la
unidad de terapia intensiva. Estas unidades, por la severidad de las enfermedades subyacentes y la
presión antibiótica ejercida, son el escenario en donde los gérmenes resistentes son más comunes,
pudiendo ocasionar un efecto en la mortalidad de los mismos. Además, desde terapia intensiva se
distribuyen estas cepas al resto del hospital, y de allí a otros centros de salud. Es importante
determinar y conocer el patrón local de susceptibilidades en una localidad o terapia intensiva
determinada, puesto que esto modificará el esquema terapéutico a elegir cuando haya que iniciar un
tratamiento empírico. Así, en lugares con alta tasa de resistencia a antibióticos, se tenderá a
prescribir antibióticos de amplio espectro (y usualmente más caros). En ese sentido, un problema
particularmente serio son las infecciones por cepas Gram-negativas productoras de BLEE en las
cuales generalmente se requiere realizar tratamiento con carbapenemes (Paterson).
EFECTOS SOBRE LA MORTALIDAD
Se han realizado numerosos estudios evaluando el costo, la morbilidad y la mortalidad en
pacientes que padecen una infección por un germen resistente. En general, los gérmenes multiresistentes sobreviven en medios de alta presión antibiótica como en terapia intensiva, donde a su
vez se encuentra una población de pacientes que tiene comorbilidades importantes. Teniendo en
cuenta estos factores, muchas veces resulta difícil evaluar el impacto de una infección causada por
estos microorganismos en la mortalidad de estos pacientes. Además hay que tener en cuenta los
siguientes factores al analizar la morbi-mortalidad de estas infecciones: 1) la diferente actividad
intrínseca que pudieran tener los antibióticos utilizados en el tratamiento de las infecciones causadas
por gérmenes sensibles y aquellos usados contra los gérmenes resistentes; 2) si el esquema
antibiótico empírico inicial ejercía actividad contra los microorganismos resistentes; y 3) la falta de
evidencia, en general, en modelos experimentales de mayor virulencia de una cepa resistente
comparado con una cepa sensible a determinado antibiótico.
En el caso de S. aureus, se ha estudiado exhaustivamente el impacto de las infecciones
causadas por SAMR en la mortalidad. Uno de estos estudios ha observado un mayor costo
hospitalario y mayor mortalidad a los 90 días en sujetos con infecciones de piel y partes blandas
causadas por SAMR cuando se comparó con aquellos con infecciones causadas por S. aureus
meticilino-sensible (SAMS). Un meta-análisis de bacteriemias por S. aureus demostró también
mayor mortalidad en aquellas causadas por cepas SAMR. Sin embargo, un estudio prospectivo más
recientemente no pudo corroborar la diferencia en mortalidad observada previamente. El efecto en
la morbi-mortalidad de los pacientes con infecciones por SAMR no implica per se que estas cepas
sean más virulentas que aquellas meticilino-sensible puesto que, como se describió más arriba, estos
sujetos suelen tener enfermedades subyacentes más graves y necesitan mayor cuidado por personal
de salud (y quizás por ello también son colonizados más frecuentemente), y la eficacia de los
glucopéptidos contra SAMR es menor que la de las penicilinas-resistentes a penicilinasas (y
cefalosporinas de 1ª generación) contra SAMS. En definitiva, las consecuencias de la adquisición de
SAMR en pacientes en terapia intensiva se ha asociado a una prolongación de la internación, a un
aumento en el uso de antibióticos, y en las intervenciones invasivas, y un incremento significativo
del costo hospitalario.
La determinación del efecto sobre morbi-mortalidad es aún más difícil en el caso de
enterococo vancomicino-resistente (EVR) por haber diferencia entre las especies Enterococcus
faecium y Enterococcus faecalis, en cuanto a la virulencia intrínseca y la tasa de resistencia a
antibióticos. Diversos estudios han encontrado un aumento de la mortalidad cruda y atribuible en
pacientes con infecciones por EVR en comparación con aquellos infectados por enterococos (misma
especie) sensibles a la vancomicina. Sin embargo, estos estudios fueron realizados antes que
estuvieran disponibles tratamientos antibióticos efectivos contra EVR. De hecho, estudios
realizados posteriormente, en donde el porcentaje de pacientes recibiendo terapia efectiva era
similar en ambos grupos, no encontraron diferencias significativas en cuanto a morbi-mortalidad.
Así, la mayor mortalidad atribuible asociada a infecciones por EVR reportada en estudios iniciales,
pudo haber estado relacionado, al menos en parte, a la falta de terapia antientecocócica efectiva. Un
metaanalisis recientemente publicado documenta un aumento de la mortalidad en infecciones
causadas por VRE.
El efecto de la antibioticoterapia sobre la evolución de estos pacientes es fundamental y
debe enfatizarse. Por ejemplo, Kollef e Ibrahim encontraron una duplicación en la mortalidad de
pacientes con neumonía asociada a respirador y de pacientes en Terapia Intensiva con bacteriemia
cuando el tratamiento empírico inicial no era activo contra los gérmenes que luego se rescataban.
Anteriormente se había demostrado que pacientes con peritonitis tratados inadecuadamente según
cultivos iniciales tenían significativamente mayor tasa de formación de absceso y reoperación que
los que habían recibido antibióticos activos contra los gérmenes aislados. Estudios sobre el uso de
antibióticos para el tratamiento de bacteriemias por gram-negativos productoras de BLEE y el
impacto sobre la mortalidad favorecen el uso de agentes distintos a las cefalosporinas, corroborando
los datos de sensibilidad in vitro, aunque dependería de la patología de base que se esté tratando y la
CIM del organismo a la cefalosporina. Es de rescatar que en este estudio la demora en la iniciación
de un tratamiento activo (con carbapenemes o quinolonas) no estuvo asociada a un aumento en la
mortalidad. Sin embargo, otro estudio más reciente (Hyle y col.) con infecciones causadas por K.
pneumoniae o E. coli productoras de BLEE demostró que la institución de un tratamiento empírico
inapropiado se asoció a mayor mortalidad cuando el sitio de infección era no-urinario. Otro estudio
sobre infecciones por Proteus mirabilis productor de BLEE observó una mayor mortalidad en este
grupo cuando se lo comparó con otro grupo de infecciones por el mismo germen no productor de
BLEE (Endimiani y col.).
MECANISMOS DE RESISTENCIA
Las estrategias principales que emplean las bacterias para evitar la acción de los agentes
antibacterianos se indican en la Tabla 4.
Dichas estrategias incluyen la limitación de la concentración intracelular del agente
antimicrobiano por disminución del influjo o aumento del eflujo, la desnaturalización de la droga
por enzimas que la inactivan en forma reversible o irreversible, la alteración del sitio blanco de
modo que el agente no puede interferir con el mismo, y la eliminación del blanco conjuntamente
con la creación de una nueva vía metabólica. Las bacterias pueden emplear o cambiar múltiples
mecanismos contra un mismo agente o clase de agentes, o un mismo cambio puede resultar en el
desarrollo de resistencia a varios agentes diferentes.
Cualquiera de los mecanismos precedentes está determinado por un cambio en la
estructura genética de la bacteria. Existe una gran cantidad de genes de resistencia a los antibióticos
en el medio, los cuales pueden ser adquiridos por una bacteria en particular por conjugación,
transducción o transfección. Una vez adquiridos, estos genes pueden ser incorporados en el genoma
bacteriano o ser trasportados como elementos extracromosómicos llamados plasmidos. Sin
embargo, cuando el antibiótico es eliminado del medio, la bacteria resistente pierde su ventaja de
supervivencia en relación con los organismos susceptibles. Ello se asocia con la tendencia de los
genes de resistencia a ser perdidos a través del tiempo, una vez que el antibiótico ha desaparecido.
Tabla 4. Mecanismos generales de resistencia a las drogas antimicrobianas.
Mecanismos de resistencia
Disminución de la concentración intracelular
Aumento del eflujo
Ejemplos específicos
Tetraciclinas (Ej. tetA)
Quinolonas (Ej. norA)
Disminución de la permeabilidad de la membrana βlactámicos (Ej. OmpF)
externa
Quinolonas (Ej. OmpF)
Disminución del transporte en la membrana
Aminoglucósidos
citoplasmática
Inactivación enzimática de las drogas
βlactámicos por βlactamasas
Aminoglucósidos por enzimas de modificación
Cloranfenicol por enzimas de inactivación
Modificación de los sitios blanco
Cambios en los sitios blanco de ribosomas
Macrólidos, lincosaminas y estreptograminas
(MLSB)
Estreptomicina
Cambios en los sitios blanco de enzimas y
βlactámicos (PBP)
precursores
Quinolonas (ADN girasas y topoisomerasas IV)
Rifamicinas (subunidad de la ARN polimerasa)
Sulfas (dihidropteroato sintetasa)
Glicopéptidos (VanA, B, C, D, E, G)
Producción en exceso del sitio blanco
Sulfas y trimetoprima
Glicopéptidos (cepas VISA)
MECANISMOS DE RESISTENCIA EN GERMENES HABITUALES
ESTAFILOCOCOS
Dentro de los gérmenes con resistencia a los antimicrobianos, el S. aureus es
probablemente el que más preocupa debido a su virulencia intrínseca, su habilidad de producir
múltiples infecciones, algunas que comprometen la vida, y su capacidad de adaptarse a diferentes
condiciones ambientales. La mortalidad de la bacteriemia por S. aureus continúa siendo del 20 al
40% a pesar de la disponibilidad de antimicrobianos efectivos. El S. aureus constituye en la
actualidad la causa principal de infecciones nosocomiales, y a medida que más pacientes son
tratados fuera del hospital, mayor es el riesgo de aparición de cepas resistentes en la comunidad. Es
reconocido que a medida que se introducen nuevos antibióticos, el estafilococo desarrolla
mecanismos eficientes para neutralizarlos (Tabla 5).
Resistencia a βlactámicos
La penicilina y otros antimicrobianos βlactámicos actúan uniéndose a enzimas
denominadas proteínas de unión a penicilina (PBPs) que, en el estafilococo, median reacciones de
transpeptidación y carboxipeptidación, importantes para la constitución del peptidoglicano de la
pared bacteriana. La penicilina actúa provocando la disrupción de la síntesis del peptidoglicano, lo
cual causa la eventual muerte y lisis de la bacteria.
Tabla 5.- Mecanismos de resistencia del S. aureus a los antimicrobianos.
Antibiótico
βlactámicos
Glicopéptidos
Quinolonas
Aminoglucósidos
TMP-SMZ
Gen de resistencia
1) blaZ
Productos de los
genes
1) βlactamasa
2) mecA
2)PBP2a
1) Desconocido
(VISA)
1) Alteración del
peptidoglicano
2)
2) D-Ala-D-Lac
1) parC
1) Componente ParC
(o GrlA) de la
topoisomerasa IV
2) gyrA o Gyr B
2) Componentes Gyr
A o GyrB de la girasa
Acetiltransferasa,
fosfotransferasa
1) Dihidropteroato
sintetasa
Enzimas de modificación
1) Sulfonamida: sulA
2) TMP:dfrB
Oxazolidinonas
rrn
2) Dihidrofolato
reductasa (DHFR)
23S rRNA
Quinupristindalfopristin (Q-D)
1) Q: ermA, ermB,
ermC
1) Metilasas
ribosomales
2)D: vat, vatB
2) Acetiltransferasas
Mecanismos(s) de
resistencia
1) hidrólisis enzimática del núcleo β
lactámico
2) Afinidad reducida
por PBP
1) Atrapamiento de la
vancomicina en la
pared celular
2) Síntesis de
dipéptidos con reducida afinidad por la
vancomicina
1,2) Mutación en la
región de resistencia a
quinolona; reduci-da
afinidad del complejo enzima-ADN
por quinolonas
Localización
1) PI:Tn
2) C:SCCmec
1) C
2) PI:Tn
1) C
2) C
Modificación del
aminoglucósido
1) Superproducción
de ácido p-aminobenzoico por la
enzima
2) Reducida afinidad
por la DHFR
Mutación en el
dominio V del
componente 23S
rRNA del ribosoma
50S
1) Reducción de la
unión a la subunidad
23S ribosomal
2) Modificación
enzimática del
dalfopristin
PI, PI:Tn
1) C
2) C
C
1) PI, C
2) PI
PI: plasmido; C: cromosoma, Tn: transposon
Existen una serie de mecanismos que median la resistencia del S.aureus a los agentes β
lactámicos. La producción de βlactamasas inactiva ciertos antimicrobianos susceptibles a través de
la hidrólisis del anillo βlactámico. La resistencia a la meticilina o intrínseca se asocia con la
producción de una PBP nueva denominada PBP2a que tiene una afinidad disminuida para la
mayoría de los βlactámicos y cefalosporinas. La resistencia borderline para meticilina (cepas
BORDA) es mediada por una serie de mecanismos, de los cuales el más frecuente sería la
producción de una hiper βlactamasa.
Producción de βlactamasas. Las βlactamasas son enzimas que facilitan la hidrólisis del
anillo cíclico de los derivados penicilínicos. Aproximadamente el 90% de las cepas de S. aureus
producen estas enzimas, y hasta el 50% de las mismas son excretadas al medio que rodea a la
bacteria. El producto hidrolizado carece de actividad antibacteriana. La resistencia se produce
cuando la concentración del agente antimicrobiano activo disminuye por debajo de la CIM.
Las βlactamasas elaboradas por el S. aureus hidrolizan una amplia variedad de
compuestos
βlactámicos, incluidas las aminopenicilinas tales como la ampicilina,
carboxipenicilinas como la carbenicilina y las ureidopenicilinas. En el S. aureus se han identificado
cuatro variantes de βlactamasas (A, B, C y D) por su diferente tasa de hidrólisis a distintos
antibióticos βlactámicos, y más recientemente por secuenciamiento del ADN del gen de la β
lactamasa. La diferencia en la tasa de hidrólisis en los cuatro tipos de βlactámicos es importante
puesto que por ejemplo, la βlactamasa tipo A tiene una tasa de hidrólisis para cefazolina 20 veces
mayor que para la cefalotina.
En la actualidad, más del 90% de los aislamientos de estafilococos producen
penicilinasas, independiente del contexto clínico. El gen para las βlactamasas es parte de un
elemento transposable localizado en un plasmido grande, generalmente con genes adicionales de
resistencia antimicrobiana (ej. gentamicina y eritromicina). La producción de βlactamasas en el
estafilococo es codificada por un gen llamado blaZ, el que se encuentra bajo el control de dos genes
adyacentes, uno antirrepresor denominado blaR1 y uno represor denominado blaI. La interrupción
de estos dos genes por la inserción de un transposoma elimina la función represora y resulta en la
producción de una βlactamasa constitutiva.
Para evaluar la producción de βlactamasas, el Clinical and Laboratory Standards Institute
(CLSI) (ex National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) recomienda la
realización de tests de suceptibilidad en todos los aislamientos de estafilococos. Si se utiliza
medición de CIM a penicilina, un valor entre 0,06 y 0,12 µg/ml requiere la realización de un test de
βlactamasa, generalmente con la cefalosporina cromogénica nitrocefina, para poder utilizar
penicilina o sus derivados en el tratamiento de estas cepas.
Resistencia a meticilina (EAMR). La meticilina, introducida en el 1961, fue la primera
penicilina semisintética resistente a las penicilinasas. Su introducción fue rápidamente seguida por
informes de aislamientos meticilino-resistentes. A partir de allí, las cepas de EAMR se han asociado
con la transmisión nosocomial. Se sabe que la colonización con EAMR predispone a la infección
por el mismo germen durante la misma hospitalización. Los riesgos de colonización son elevados
en los pacientes que han estado recientemente hospitalizados, que se encuentran en unidades de
cuidado intensivo, que requieren procedimientos invasivos, tienen una larga estadía en el hospital, o
ingresan a éste durante un brote de infección por EAMR. Recientemente se ha demostrado que los
individuos colonizados con EAMR pueden ser portadores del germen por un largo periodo de
tiempo, hasta más de 40 meses. También es conocido que los pacientes que se recuperan de una
infección invasiva por EAMR quedan más susceptibles a la reinfección. Manian y col. han
demostrado que los factores de riesgo para el desarrollo de una infección postoperatoria con EAMR
son la derivación al alta a una guardería, el empleo de antibióticos postoperatorios por más de un
día, y la permanencia de drenajes quirúrgicos por más de un día. Cosgrove y col., por su parte, han
comprobado que la bacteriemia debida a estafilococo aureus meticilino resistente se asocia con un
aumento de la mortalidad en comparación con la bacteriemia por estafilococo aureus meticilino
sensible. La diferencia ha sido atribuida a que se trata en general de pacientes más graves y
ancianos, así como a la menor disponibilidad de antibióticos bactericidas para tratar estas
infecciones, mas que al aumento de la virulencia de las cepas EAMR.
Muchos pacientes están colonizados con EAMR a partir de los primeros 5-7 días de
estadía en la UTI. Estudios de patente genética realizados en hospitales con programas de control de
infección activos revelan relativamente pocos ejemplos de propagación clonal, e indican que una
minoría de estas infecciones se produce por transmisión cruzada entre los pacientes. En un pequeño
subgrupo de pacientes con factores de riesgo, las infecciones subsecuentes con EAMR es probable
que sigan a la colonización por el mismo germen. Es importante destacar que los procedimientos de
control de infecciones sólo protegen a otros pacientes de adquirir EAMR a través de transmisión
cruzada en el contexto de una propagación epidémica. Los procedimientos de control de infecciones
están diseñados para prevenir la diseminación epidémica, pero no atacan la fuente de una población
endémica de organismos. En muchas instituciones, en particular en las UTI, los EAMR son
endémicos, haciendo que el EAMR constituya un problema de manejo de antibióticos debido a su
génesis a partir de la presión selectiva ejercida por los antimicrobianos (Fig. 4).
Fig. 4. Representación de los resultados de cultivar en forma seriada a un paciente colonizado con
Staphylococcus aureus. La secuencia en el tiempo de eventos comienza antes de la hospitalización, cuando
el paciente contiene en sus narinas 105 organismos, la mayoría de los cuales son estafilococos susceptibles a
la meticilina (MSSA). La profilaxis quirúrgica con cefazolina hace que esta población se convierta en una
mezcla heterogénea, a pesar de reducir el número total de organismos. La mayoría de los pacientes en esta
situación son enviados a su domicilio luego de una corta estadía en el hospital, no existiendo cambios a
largo tiempo en su flora, debido a que no existe una presión selectiva de antibióticos ulterior. El paciente
que continúa en el hospital experimenta una serie de selecciones antimicrobianas, resultando inicialmente
en el predominio de S. aureus multiresistente (MRSA), y luego, a partir del empleo de vancomicina, la
selección de Enterococcus faecium resistente a la vancomicina y S.aureus susceptible borderline (cepas
BORSA).
A partir del año 1990, se ha informado un número creciente de casos de infección por
EAMR provenientes de la comunidad en pacientes con o sin los factores de riesgo tradicionales para
esta infección. Se han aislado dos tipos de EAMR provenientes de la comunidad: multiresistentes y
no multiresistentes. Los primeros parecen haber sido transferidos desde hospitales o centros de
salud por pacientes o trabajadores de la salud y se diseminan por contacto próximo; mientras que
los segundos se han aislados de individuos que no han tenido contacto con ningún elemento del
sistema sanitario. Estos últimos se consideran como verdaderos EAMR comunitarios (CA-MRSA),
y se han identificado en pacientes tanto del medio rural como urbano.
Los EAMR adquiridos en la comunidad se diferencian de los EAMR adquiridos en el
hospital por su susceptibilidad a múltiples antibióticos no βlactámicos (clindamicina, trimetoprimasulfametoxazol, cloranfenicol, fluoroquinolonas), relativamente mayor potencial patogénico
(presencia de la leucocidina Panton-Valentini capaz de producir necrosis tisular y destrucción
leucocitaria, además de superantígenos tales como las enterotoxinas B y C), y mayor diversidad
clonal. Producen en forma preferencial infecciones en piel y tejidos blandos, en particular en niños,
y neumonías necrotizantes a posteriori de epidemias de influenza. El aumento de la tendencia de
aparición de infecciones por EAMR en la comunidad indica que estos gérmenes han comenzado a
reemplazar a las cepas sensibles para establecerse como la flora natural final. Este escenario es
similar al que ocurrió cuando el S. aureus productor de penicilinasas reemplazó a su predecesor
penicilino-sensible como miembro de la flora humana a partir del año 1940.
Los EAMR, tanto el S. aureus como los estafilococos coagulasa negativos, producen una
proteína de unión a penicilina (PBP) única denominada PBP2’ o 2a, proteína de 78 kDa. La proteína
alterada PBP2a retiene una actividad de transpeptidasa efectiva, pero tiene una baja afinidad por los
agentes βlactámicos. El gen que codifica esta nueva PBP se denomina mecA. El gen mecA es parte
de un elemento genético móvil que se encuentra en todas las cepas EAMR. Katayama y col.
demostraron que el mecA es parte de una isla genómica denominada staphylococcal cassette
chromosome mec (SCCmec). Se han reconocido tres elementos SCCmec diferentes en los pacientes
con EARM nosocomiales (SCCmec I, II, III), variando en tamaño de 21 a 67 kb. En contraste con
las numerosas cepas diferentes de S. aureus susceptibles a meticilina que causan infección, sólo un
número limitado de clones son responsables de la diseminación epidémica del EAMR. Esta
distinción refleja la restricción genética de la transferencia horizontal del elemento mec desde
especies relacionadas de estafilococos hacia el S. aureus. La frecuencia de este evento de
transferencia está sometida a debate, pero claramente es infrecuente.
La emergencia reciente de infecciones por EAMR adquiridas en la comunidad en
diferentes países se asocia con la detección de una forma única de SCCmec, el tipo IV. Este
elemento, menor que los otros, parece ser más móvil genéticamente, y al presente no porta genes de
resistencia adicionales. Parece ocurrir en un rango más diverso de cepas genéticas de ESMS,
sugiriendo que existe una transferencia más heterogénea desde otras especies del germen.
Puesto que no existe un homólogo del mecA en las especies de estafilococos susceptibles
a meticilina, se ha asumido que el mecA es adquirido de otras especies de estafilococos coagulasanegativos. Couto y col. identificaron un gen mecA en el Staphylococcus sciuri con una homología
del 88% en el nivel de aminoácidos con respecto al EAMR. La transducción del mecA del S. sciuri
en un EAMS produce un aumento de la resistencia a la meticilina asociado con la presencia de la
PBP2a.
La evidencia epidemiológica sugiere que un paso evolutivo importante de la
susceptibilidad a la resistencia fenotípica es la de-represión del gen mecA. Dos genes regulatorios,
llamados mecR1 y mecI, que también se encuentran en el SCCmec, podrían participar en esta acción
de de-represión. Se ha reconocido por otra parte, que la cantidad de PBP2a sintetizada por sí misma
no establece el grado de expresión fenotípica de resistencia a la meticilina, requiriéndose la
presencia de genes que sintetizan factores esenciales para la expresión de la resistencia (genes fem).
Los productos de estos genes fem serían blancos potenciales para los antibióticos.
La expresión fenotípica de la resistencia a meticilina muestra una gran variabilidad,
habiéndose dividido los aislamientos EAMR en cuatro grupos arbitrarios en función de la expresión
de resistencia, desde formas heterogéneas a formas homogéneas. En los aislamientos homogéneos
de EAMR, todas las bacterias son altamente resistentes a la meticilina, mientras que en poblaciones
heterogéneas sólo una bacteria entre 104 a 107, aunque todas tengan la PBP2a, expresa un alto nivel
de resistencia a meticilina. En estas poblaciones heterogéneas, la cantidad de PBP2a producida no
se correlaciona con los niveles de resistencia a la droga, sugiriendo que otros factores pueden
intervenir para explicar la heterogeneidad de la expresión de la resistencia.
Las recomendaciones del CLSI para evaluar la resistencia a la meticilina en el
estafilococo incluyen la realización de pruebas por método de difusión en disco sobre agar MuellerHinton. El compuesto a evaluar es la oxacilina; el inóculo se prepara directamente de una placa, y la
incubación se realiza durante 24 horas a 35°C. Utilizando discos de 1 µg de oxacilina, halos de ≥13
mm y ≤10 mm son equivalentes a CIM <2 g/ml y >4 µg/ml para susceptibilidad y resistencia en S.
aureus, respectivamente. Debido a tener mayor sensibilidad para detectar EAMR, las últimas
recomendaciones incluyen el uso de un disco de cefoxitina, considerándose sensible si el halo es ≥
29 mm y resistente si es <29 mm.
El CLSI recomienda que todos los estafilococos resistentes a la meticilina, oxacilina o
nafcilina sean reportados como resistentes a todas las penicilinas, cefalosporinas, carbacepinas,
carbapenemes e inhibidores de βlactamasas, independientemente de la susceptibilidad aparente in
vitro. En efecto, la resistencia a la meticilina conferida por el gen mecA resulta en una resistencia
cruzada a todos los antibióticos βlactámicos, eliminando a todo el espectro como opción
terapéutica.
En la Tabla 6 se indica la frecuencia de resistencia a la meticilina de cepas de S. aureus
aisladas en el SENTRY Antimicrobial Surveillance Program Hospitals en 1997 en distintos países.
Cabe destacar que si bien se ha sostenido que el EAMR es un germen hospitalario, en la actualidad
hasta el 20% de las cepas de la comunidad son meticilino-resistentes, lo cual se atribuye a la presión
selectiva ejercida por los antibióticos en la comunidad. Los factores de riesgo para la adquisición de
una infección por estafilococo meticilino resistente de la comunidad incluyen hospitalización
reciente, admisión de otro hospital, residencia en guarderías, uso de drogas intravenosas, uso previo
de antibióticos, y enfermedades previas tales como patología cardiovascular o renal, diabetes,
cáncer o enfermedades crónicas de la piel.
Tabla 6. Incidencia de resistencia de S. aureus en el estudio SENTRY en 1997
Región monitorizada (participantes/cepas)
Estados Unidos (28/1956)
Canadá (8/682)
Latinoamérica (10/600)
Incidencia de resistencia por sitio de infección:
Sangre Neumonía Heridas Tracto urinario
26,9
49,8
29,0
48,0
4,0
5,6
10,9
0,0
29,2
50,0
31,6
0,0
Resistencia borderline a meticilina (grupo BORSA). Recientemente se han reconocido
aislamientos de estafilococos con CIM de 4 y 2 µg/ml de meticilina y oxacilina, respectivamente,
valores cercanos a los límites de la susceptibilidad. Algunos son EAMR heterorresistentes, mientras
que otros no producen PBP2a. Se han reconocido varios mecanismos que median esta resistencia.
Algunos aislamientos hiperproducen βlactamasas. Esta cantidad aumentada de enzima rápidamente
hidroliza a las bencilpenicilinas y pueden hidrolizar parcialmente a los antibióticos βlactámicos
resistentes a las βlactamasas y a las cefalosporinas. La prevalencia de estas cepas borderline ha
variado entre 0,9 y 12,5%. A diferencia de los aislamientos EAMR que producen PBP2a, las cepas
borderline no se consideran resistentes a todos los otros βlactámicos.
Tolerancia. La tolerancia se define como una disociación entre la CIM y la CBM de un β
lactámico. Los aislamientos no tolerantes tienen una relación CIM:CBM de menos o igual a 1:4,
mientras que en las cepas tolerantes la relación es igual o mayor de 1:32. Se asume que el
mecanismo de tolerancia reside en la incapacidad del antibiótico βlactámico para activar las
enzimas autolíticas presentes en la pared bacteriana. La relevancia clínica de la tolerancia es
incierta.
Tratamiento. Recientemente se han propuesto recomendaciones de tratamiento para los
pacientes portadores de EAMR de la comunidad con resistencia exclusiva a βlactámicos. Las
mismas incluyen trimetoprima-sulfametoxazol en dosis de 160 mg/800 mg dos veces por día,
minociclina 100 mg cada 12 horas, doxiciclina 100 mg cada 12 horas o clindamicina 300-450 mg
cada 6 horas. En pacientes con infecciones por EAMR hospitalarios, con multiresistencia, las
drogas útiles son los glicopéptidos (vancomicina y teicoplanina), el linezolid y el quinupristindalfopristin.
Resistencia a glicopéptidos
El aumento dramático en el empleo de vancomicina para tratar infecciones causadas por
EAMR, estafilococos coagulasa-negativos, Clostridium difficile e infecciones por enterococos ha
precedido la emergencia de estafilococos resistentes a la vancomicina.
En el año 1985 se describieron cepas de estafilococos coagulasa negativos resistentes a la
teicoplanina (CIM>8 µg/ml) y susceptibles a la vancomicina (CIM<4 µg/ml). En el año 1987, se
describieron cepas de Staphylococcus haemolyticus resistentes a la vancomicina. En 1996, se
documenta la primera infección clínica por S. aureus con resistencia intermedia a glucopéptidos
(GISA) o vancomicina (VISA). En el año 1997 fue informada la transmisión de cepas de S. aureus
con resistencia heterogénea a la vancomicina en Japón (hetero-VRSA).
En EE.UU., el CLSI ha desarrollado guías para definir la susceptibilidad de los
aislamientos de S. aureus. Los aislamientos para los cuales la CIM para la vancomicina es ≤ 4 µ
g/ml son susceptibles, y los aislamientos para los cuales la CIM para vancomicina es de 8 a 16 µ
g/ml son de susceptibilidad intermedia (VISA). La resistencia se define por una CIM para la
vancomicina de ≥ 32 µg/ml (VRSA). En Japón, los aislamientos de S. aureus para los cuales la CIM
para la vancomicina es ≥ 8 µg/ml se refieren como resistentes, pero estas cepas se consideran
intermedias en EE.UU. Los términos S. aureus glicopéptidos resistentes y S. aureus glicopéptidos
intermedios se utilizan para hacer referencia a la resistencia a ambos glicopéptidos, vancomicina y
teicoplanina.
En adición a los aislamientos de S. aureus que son identificados como VISA o VRSA,
existen cepas que se refieren como “heterorresistentes”. Estas cepas son susceptibles a la
vancomicina (CIM 0,5-4 µg/ml); sin embargo, contienen subpoblaciones de organismos para las
cuales la CIM de la vancomicina se encuentra en el rango intermedio. Estas subpoblaciones se
hacen aparentes cuando el aislamiento original es incubado en una placa conteniendo vancomicina,
y se produce crecimiento bacteriano. El significado clínico de la heteroresistencia es un área de
investigación activa, pero se supone que podrían ser el origen de las cepas resistentes. Han sido
reportados algunos casos de falla terapéutica en pacientes infectados con cepas heterorresistentes, y
en el modelo experimental de endocarditis, la respuesta a vancomicina fue significativamente
afectada cuando fueron utilizadas cepas heterorresistentes.
La frecuencia de infecciones causadas por aislamientos VRSA parece ser extremadamente
baja. Las características comunes de los casos documentados incluyen infección previa por
Staphylococcus aureus meticilino resistente, uso repetido y prolongado de vancomicina, diálisis, y
mala respuesta clínica a la vancomicina. En Brasil se describió un brote en el que múltiples cepas
VRSA y muchas cepas hetero-VRSA fueron identificados en un corto periodo de tiempo en una sala
de guardia, sugiriendo que la resistencia puede ser transmitida dentro del hospital. Los gérmenes del
grupo VISA o GISA son susceptibles a la daptomicina, quinupristin/dalfopristin y linezolid, y en
ocasiones también al trimetoprim/sulfametoxazol y a la rifampicina.
La adquisición de resistencia a vancomicina por el S. aureus es un fenómeno genético en
múltiples pasos, pudiendo adquirirse la resistencia a través de distintas combinaciones de
alteraciones genéticas. Se ha comprobado que el paso final en la adquisición de resistencia varía
para las cepas VISA y VRSA. El factor primario que produce reducción de la susceptibilidad a la
vancomicina en los aislamientos VISA corresponde al fenómeno de “engrosamiento de la pared
celular”. La vancomicina se une a los múltiples residuos D-Ala-D-Ala dentro de las láminas
adicionales de peptidoglicano de la pared celular y nunca alcanza su sitio blanco en la membrana
citoplasmática. Los mecanismos moleculares de estas alteraciones en la biosíntesis del
peptidoglicano no se han explicado.
Informes recientes de infecciones causadas por cepas resistentes de EAMR (VRSA) son
de gran importancia debido a que reflejan tanto una resistencia completa como un mecanismo
diferente para la diseminación. En contraste con la resistencia mediada cromosómicamente de las
cepas VISA, las cepas VRSA adquieren resistencia por transferencia de conjugación con el operon
van A del Enterococcus faecalis, abriendo la posibilidad de un modo más eficiente de diseminación
de los genes de resistencia en las cepas de estafilococos. Estas cepas de VRSA demuestran una
resistencia completa a la vancomicina, con CIM de ≥128 µg/ml. La resistencia en estos aislamientos
es producida por cambio del péptido terminal de D-Ala-D-Lac en D-Ala-D-Ala. Estas cepas
presentan ventajas ecológicas, y la resistencia de las mismas tanto a βlactámicos como a
glicopéptidos incrementa la posibilidad que se conviertan rápidamente en cepas prevalentes.
Un problema adicional lo constituye el hecho que muchos laboratorios no cuentan con
métodos adecuados para el reconocimiento y la confirmación de la presencia de estafilococos con
distintos grados de resistencia a los glicopéptidos. Los test de rutina de susceptibilidad no detectan
los hetero-VRSA.
Resistencia a aminoglucósidos
Los aminoglucósidos entran a las bacterias por una unión a la pared bacteriana
independiente de energía y un transporte dependiente de energía a través de la membrana
citoplasmática. El efecto antibacteriano es atribuido a la inhibición de la síntesis proteica, pero el
mecanismo exacto es desconocido. En los estafilococos, la resistencia puede ser consecuencia de
algunos de los siguientes hechos: 1) una mutación cromosómica que conduce a una alteración de la
unión al ribosoma, 2) transporte inefectivo del antimicrobiano en la pared celular, y más
frecuentemente 3) modificación enzimática del aminoglucósido por acetilación por aminoglucósidoacetiltransferasas, adenilación o fosforilación por enzimas específicas. Los aminoglucósidos
modificados enzimáticamente no se unen a los ribosomas, y por lo tanto no inhiben la síntesis
proteica.
Resistencia a quinolonas
La resistencia a quinolonas en el S. aureus emergió rápidamente, siendo más prominente
entre las cepas meticilino-resistentes. Como resultando, la posibilidad de utilizar las
fluoroquinolonas como agentes antiestafilocóccicos se redujo dramáticamente. Las razones para la
disparidad en la frecuencia de resistencia a las quinolonas entre las cepas EAMS y EAMR son
inciertas. Un factor contribuyente probablemente sea la presión selectiva de los antibióticos,
especialmente en el ámbito hospitalario, resultando en la selección y diseminación de las cepas más
resistentes.
Los blancos primarios para la acción de las fluoroquinolonas son las topoisomerasas. Las
topoisomerasas son enzimas bacterianas responsables de la síntesis del ADN bacteriano. Existen
cuatro topoisomerasas, dos de las cuales son blanco de las fluoroquinolonas, la topoisomerasa II
(ADN girasa) y la topoisomerasa IV (TOPO IV). La resistencia a las fluroquinolonas se desarrolla
como resultado de mutaciones cromosómicas espontáneas en los blancos del antibiótico,
topoisomerasa IV o ADN girasa, o por la inducción de una bomba de eflujo a múltiples drogas.
La confluencia de una alta densidad bacteriana, la probable preexistencia de
subpoblaciones resistentes, y la eventual limitada concentración de la droga en lugares de infección
por estafilococos crea un ambiente que favorece la selección de mutantes resistentes. Cambios en
los aminoácidos en regiones críticas del complejo ADN-enzima (quinolone resistance-determining
region –QRDR-) reducen la afinidad de las quinolonas por los sitios blancos. Los sitios más
comunes de mutaciones de resistencia son la subunidad ParC (GrlA en el S. aureus) de la
topoisomerasa IV y la subunidad GyrA en la girasa. Las mutaciones en la topoisomerasa IV son las
más críticas, puesto que esta es el blanco primario de la droga en el estafilococo. Si bien las
mutaciones simples son suficientes para conferir resistencia clínica, para las fluoroquinolonas más
activas parece necesaria la existencia de mutaciones adicionales.
Un mecanismo adicional de resistencia en el S. aureus es la inducción de la bomba de
eflujo NorA. El aumento de la expresión de esta bomba en el S. aureus puede resultar en un nivel
bajo de resistencia a quinolonas.
STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE
El Streptococcus pneumoniae es un importante patógeno en muchas infecciones
respiratorias adquiridas en la comunidad, incluyendo la sinusitis bacteriana aguda, la otitis media
aguda, la neumonía adquirida en la comunidad y las exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica,
así como en infecciones más invasivas, tales como la meningitis y la bacteriemia. A partir del año
1967, en que se aisló un neumococo resistente tanto a penicilina (CIM 0,6 µg/mL) como a
tetraciclina (CIM 5 µg/mL) de un paciente en Australia, el neumococo resistente se ha identificado
en todo el mundo y en forma creciente, especialmente a partir de fines de 1980. La incidencia de
resistencia a la penicilina en el neumococo alcanza a valores tan elevados como el 60% en algunos
países de Latino América y el 80% en algunos países de Asia.
La diseminación mundial del neumococo resistente se relaciona con la presencia de pocos
clones de alta resistencia, tales como los serotipos 6B, 19F y 23F, asociada a nuevas mutaciones
(heterogéneas).
La emergencia global del neumococo resistente es muy probable que se haya producido
como consecuencia de la selección de cepas mutantes resistentes y expansión clonal. Muchos
estudios sugieren que este incremento es el resultado de una presión selectiva generada por el
empleo de antimicrobianos. Consistente con este concepto, Campbell y Silberman hallaron que los
factores de riesgo para la presencia de neumococo resistente incluyen hospitalización reciente,
tratamiento previo con βlactámicos, residencia en una institución, extremos de edad (en particular
menos de 6 años y más de 65 años), atención en un centro de cuidado de día, presencia de una
enfermedad de base grave, abuso de alcohol, enfermedad pulmonar crónica, infección VIH o
inmunosupresión.
Resistencia a penicilina
El CLSI (2002) considera que los puntos de corte para la CIM de la penicilina para el
neumococo son de ≤ 0,06 µg/mL (susceptible), 0,12-1,0 µg/mL (intermedio) y ≥ 2,0 µg/mL
(resistente). Los aislamientos clasificados como de resistencia intermedia o resistentes se consideran
no susceptibles. Los valores precedentes son sin duda relevantes en pacientes con meningitis, lo que
significa que los pacientes infectados con cepas resistentes según los valores citados habitualmente
presentarán un fracaso terapéutico si son tratados con penicilina. En el caso de las infecciones
respiratorias, en cambio, los valores citados no son predictivos de la evolución, ya que se obtienen
resultados clínicos uniformemente favorables, aun en pacientes con cepas de sensibilidad
intermedia o resistentes, excepto en pacientes con infección por virus VIH. Por ello, es que los
puntos de corte para neumonía se han elevado, considerando cepas resistentes aquellas con una CIM
≥ 4,0 µg/mL.
Los puntos de corte para con respecto a la neumonía para amoxicilina, con o sin
clavulanato, son ≤ 2,0 µg/mL (susceptible), 4,0 µg/mL (intermedia), y ≥ 8,0 µg/mL (resistente). Los
puntos de corte para las cefalosporinas individuales son variables, para el caso de la ceftriaxona y de
la cefotaxima los valores reconocidos son de < 1 µg/mL (susceptible), 2 µg/mL (intermedia) y ≥ 4,0
µg/mL (resistente). El cambio relativo en la CIM es constante independientemente del βlactámico;
lo que difiere es la actividad intrínseca de varios βlactámicos sobre el S. pneumoniae. Agentes tales
como la cefotaxima y la ceftriazona son significativamente más activos que drogas tales como la
cefazolina y el cefaclor, como resultado de la cual sus respectivas CIM son más bajas.
Los antimicrobianos βlactámicos inhiben la síntesis de la pared bacteriana mediante su
unión a las proteínas de unión a penicilina (PBPs), que son responsables del mantenimiento de la
pared celular. La resistencia del S. pneumoniae a las penicilinas y otros βlactámicos se produce por
varias mutaciones secuenciales de origen cromosómico de tres o cuatro de las cinco PBPs de alto
peso molecular (1A, 1B, 2X y 3); el neumococo no produce βlactamasas. Es posible que el
neumococo haya obtenido la resistencia a partir de genes provenientes del estreptococo viridans, en
particular el Streptococcus mitis y el Streptococcus oralis; los determinantes luego se diseminaron
por medio de transposones de neumococo a neumococo. Las alteraciones en las enzimas PBP
conducen a una disminuida afinidad entre la PBP y la droga βlactámica.
Las cepas no susceptibles a la penicilina de S. pneumoniae presentan, en mayor o menor
grado, resistencia cruzada con todos los antibióticos βlactámicos: carbenicilina, ticarcilina,
aztreonam, y cefalosporinas de primera, segunda y tercera generación. En efecto, esta resistencia
afecta a todos los antibióticos βlactámicos que tienen como blanco las PBP1 y PBP3 pero no afecta
al imipenem y otros carbapenemes, que se unen preferentemente a las PBP2b. Como consecuencia,
los carbapenemes son habitualmente los antibióticos βlactámicos más efectivos contra el S.
pneumoniae penicilina resistente. En ocasiones, sin embargo, los neumococos con disminuida
susceptibilidad a la penicilina y cefotaxima también son resistentes a los carbapenemes.
Resistencia a macrólidos
La resistencia del S. pneumoniae a los macrólidos y azólidos (claritromicina, eritromicina
y azitromicina) ha aumentado a partir de fines del 1980. En el año 1999, el 20,4% de los
neumococos en EE.UU. eran resistentes a los macrólidos in vitro. No existen ensayos prospectivos
con respecto a la eficacia clínica de los macrólidos en el tratamiento de pacientes con infecciones
causadas por neumococo con resistencia a macrólidos, y los datos existentes se derivan
fundamentalmente del reporte de casos clínicos aislados de fracaso del tratamiento.
En 1996, el CLSI modificó los niveles de resistencia a la eritromicina de ≥ 1 a <4 µg/mL
(intermedio) y ≥ 4,0 µg/mL (resistente) a 0,5 µg/mL (intermedio) y ≥ 1 µg/mL (resistente). Para el
S. pneumoniae, la resistencia in vitro a la claritromicina es definida por una CIM ≥ 1µg/mL; para la
azitromicina, el punto de corte es ≥2 µg/mL. Se admite, por otra parte, que los niveles bajos de
resistencia in vitro (< 8 µg/mL) no tendrían relevancia clínica para los nuevos agentes.
La resistencia a los macrólidos se produce primariamente por dos mecanismos:
modificación del sitio blanco ribosomal (fenotipo MLSB) o eflujo activo de la droga (fenotipo M)
(Tabla 7). Los neumococos resistentes a la eritromicina por cualquier mecanismo también son
resistentes a la azitromicina, claritromicina y roxitromicina. Es importante destacar que las
modificaciones ribosomales se asocian con resistencia a los macrólidos, lincosaminas
(clindamicina) y estreptograminas, mientras que las mutantes por eflujo sólo afectan a los
macrólidos.
Tabla 7.- Mecanismos de resistencia a los macrólidos en Streptococcus pneumoniae.
Modificación del sitio blanco ribosomal: fenotipo MLSB
Gen de metilación del ribosoma de la eritromicina (ermB)
Mecanismo predominante en Europa y Sudáfrica
Puede ser transportado por cromosomas, plasmidos o transposones de conjugación
Confiere alta resistencia a la eritromicina
Confiere resistencia cruzada a macrólidos, lincosaminas y estreptograminas
Modificación de la bomba de eflujo: fenotipo M
Gen de eflujo de macrólidos (mefE)
Mecanismo predominante en EE.UU.
Cromosómico; puede ser transferido por conjugación
Niveles intermedios de resistencia a eritromicina
No afecta a los 16-macrólidos (josamicina), lincosaminas o estreptograminas
Mutaciones adicionales (no-ermAB, no-mefE): mutación en la proteína L ribosomal
Resistencia a quinolonas
La resistencia del neumococo a las quinolonas es relativamente baja, en general menor del
0,5%. Datos recientes de Canadá, España y Hong Kong sin embargo, hacen referencia a un aumento
de la incidencia de resistencia del neumococo a la ciprofloxacina, con CIM ≥ 4,0 µg/mL, lo cual se
ha atribuido al amplio uso de esta droga en el tratamiento de las infecciones respiratorias en estos
países. Se debe tener presente que las viejas quinolonas (ciprofloxacina y oxafloxacina) tienen mala
actividad in vitro contra neumococo. La levofloxacina tiene una actividad mejor, y las nuevas
quinolonas (gatifloxacina, gemifloxacina y moxifloxacina) son las más efectivas in vitro, teniendo
además una mejor farmacodinamia para actuar contra S. pneumoniae. Se han identificado una serie
de factores de riesgo que hacen posible que los paciente se colonicen o infecten con neumococo
resistente a las fluoroquinolonas, entre los que se incluyen edad por encima de los 64 años, historia
de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y/o exposición previa a fluoroquinolonas.
Generalmente, las quinolonas inhiben la ADNgirasa y la topoisomerasa IV, que modulan
la síntesis del ADN, produciendo de tal modo la muerte celular. Los mecanismos por los cuales el
neumococo desarrolla resistencia a las quinolonas incluyen una modificación del sitio blanco o la
producción de un eflujo activo de la droga.
Las modificaciones en los sitios blanco incluyen dos mutaciones cromosómicas en la
región de los genes que codifican las subunidades ParC y ParE de la topoisomerasa IV y las
subunidades GyrA y GyrB de la ADN girasa. La resistencia se produce en una forma escalonada,
con una primera modificación en un grupo de genes que produce un nivel bajo de resistencia y una
segunda escalada de mutación en otro grupo, conduciendo a un nivel elevado de resistencia. Las
nuevas quinolonas tienen una actividad aumentada contra la topoisomerasa IV y la ADN girasa, de
modo tal que organismos con una mutación en la subunidad parC aún son susceptibles a la droga.
Dentro de las nuevas quinolonas con actividad contra S. pneumoniae, la gemifloxacina es la que
inhibe en forma más activa la topoisomerasa IV.
Un mecanismo de eflujo activo también está involucrado en la resistencia del neumococo
a las quinolonas, resultando generalmente en un nivel bajo de resistencia. Este mecanismo es
mediado probablemente por una proteína de eflujo propia del S. pneumoniae, la PmrA.
Resistencia a trimetoprin-sulfametoxazol
La resistencia del S. pneumoniae al trimetoprin-sulfametoxazol es atribuida a una
resistencia al componente trimetoprin. Específicamente, las mutaciones en el gen de la dihidrofolato
reductasa conducen a una reducida afinidad del trimetoprin por esta enzima blanco.
Resistencia a tetraciclinas
El mecanismo por el cual el S. pneumoniae desarrolla resistencia a la tetraciclina, así como
a la doxiciclina y minociclina, es a través de una alteración en el gen tetM. Este gen codifica una
proteína que protege al germen de la inhibición de la síntesis de una proteína ribosomal por parte
del antibiótico. Es transportado en el mismo transposon que provee resistencia contra el trimetoprinsulfametoxazol y el cloranfenicol.
Resistencia a múltiples drogas
Los neumococos resistentes a tres o más grupos separados de antibióticos se consideran
multiresistentes. Las razones por las cuales el neumococo desarrolla resistencia simultánea a varias
clases de antimicrobianos no están claras, pero ciertos determinantes de resistencia pueden ser
transportados en forma conjunta en un mismo transposon.
En Sudáfrica se describieron neumococos con resistencia múltiple que involucran a las
penicilinas, tetraciclinas, eritromicina, clindamicina, trimetoprin-sulfametoxazol y cloranfenicol. En
la actualidad se han aislado neumococos con resistencia múltiple tanto en adultos como en niños
prácticamente en todos los países del mundo. Aspa y col., en España, han comprobado que si la
cepa de neumococo muestra disminuida susceptibilidad a la penicilina, en el 60,3% de los casos
también mostrará disminuida susceptibilidad a la eritromicina, 88,5% a la cefuroxima, 73,4% al
imipenem, 14,8% a la amoxicilina, 7,9% a la cefotaxima y 1,7% a la levofloxacina.
Consecuencias clínicas de la resistencia en pacientes con neumonía
Existe una razonable preocupación sobre el modo en que la resistencia a los antibióticos
del neumococo influencia la mortalidad en pacientes con neumonía. En una revisión realizada por el
grupo del CDC (Heffelfinger y col.), se hace referencia al hecho de que no existen evidencias de un
aumento de la probabilidad de fracaso terapéutico en pacientes con neumonía causada por cepas de
neumococo con CIM > 1 µg/mL para penicilina. En cepas con valores de CIM de 2 a 4 µg/mL,
algunos datos sugieren que no existe el riesgo de fracasos terapéuticos, mientras que otros apuntan a
un aumento en la mortalidad o en la incidencia de complicaciones. Afortunadamente, las neumonías
producidas por cepas con CIM > 4 µg/mL son muy infrecuentes.
En una reciente revisión, se establece que existe un aumento del riesgo de fracaso
terapéutico cuando se tratan neumonías con macrólidos, si el germen aislado presenta una CIM ≥ 4
µg/mL. La base molecular de la resistencia es irrelevante si la CIM está en el rango precitado. Los
antibióticos βlactámicos en alta dosis o las fluoroquinolonas con actividad aumentada contra
patógenos Gram positivos constituyen las drogas de elección para el manejo de la neumonía
adquirida en la comunidad causada por neumococos resistentes.
ENTEROCOCOS
El enterococo es el tercer organismo más frecuentemente aislado en pacientes internados,
siendo responsable de cerca del 12% de las infecciones nosocomiales. El enterococo es una causa
común de infecciones urinarias nosocomiales, infecciones de heridas y bacteriemias. Los patógenos
más frecuentes son el Enterococcus faecalis y el E. faecium. El enterococo forma parte normal de la
flora humana gastrointestinal. Estos organismos sobreviven en las manos del personal del hospital y
en fomites del ambiente hospitalario. Las cepas resistentes pueden persistir como parte de la flora
gastrointestinal de los pacientes o del personal de salud. El aumento en la incidencia de infecciones
nosocomiales producidas por enterococo, en particular Enterococcus faecium, es en parte debido a
la gran variedad de mecanismos intrínsecos y adquiridos de resistencia, propios de estas especies.
Resistencia intrínseca
El enterococo tiene resistencia inherente a penicilinas semisintéticas-penicilinasa
resistentes, cefalosporinas, bajos niveles de aminoglucósidos y de clindamicina, a quinupristinadalfopristina (E. faecalis), a trimetroprima-sulfametoxazol (in vivo), y es sólo moderadamente
susceptible a las fluoroquinolonas disponibles. La resistencia a vancomicina en E. gallinarum y E.
casseliflavus es también intrínseca. La resistencia relativa del enterococo a βlactámicos es
característica debido a la presencia de PBPs de baja afinidad por la penicilina. La CIM de
penicilina para E. faecalis es generalmente entre 1 y 4 µg/ml, aproximadamente 10 a 1.000 veces
mayor que aquella para la mayoría de los estreptococos. La especie E. faecium es aún más
resistente a βlactámicos con CIM de penicilina entre 8 y 32 µg/ml, probablemente por mutaciones
en la PBP con baja afinidad por βlactámicos. Ninguna de las cefalosporinas inhibe al enterococo lo
suficiente como para ser usadas clínicamente, pudiendo producirse sobreinfecciones enterocócicas
en pacientes que reciben estos antibióticos. Como con las penicilinas, los carbapenemes son más
activos contra E. faecalis que E. faecium. También es una característica del enterococo el bajo nivel
de resistencia a clindamicina y a aminoglucósidos (4-64 µg/ml para gentamicina y 32-500 µg/ml
para estreptomicina), la cual parece estar relacionada con una limitada penetración celular. Cuando
se combina un aminoglucósido con agentes de pared celular como las penicilinas o vancomicina, se
produce un marcado incremento de la penetración de aminoglucósidos generando un efecto
sinergístico típico.
Cepas de E. faecium habitualmente contienen un gene cromosómico, llamado aac(6')Ii,
que codifica la enzima 6'-N-acetiltransferasa modificadora de aminoglucósidos, específica para esta
especie.
Resistencia a macrólidos, lincosamidos, y estreptograminas
El gen ermB (determinante de resistencia a eritromicina), comúnmente encontrado en cepas
de enterococo codifica una enzima que produce la metilación de un residuo adenina específico en el
ARN ribosomal 23S dentro de la subunidad ribosomal 50S, resultando en una reducida capacidad
de unión a macrólidos, lincosamidas (clindamicina), y estreptograminas B (quinupristina), llamada
resistencia MLSB. Los macrólidos están también sujetos a una proteína de eflujo codificada por el
gen mef(A) que expulsa estos antibióticos afuera de la célula. Otro gen, vgb(A), responsable de la
hidrólisis de estreptograminas B, ha sido también identificado en enterococo (cepas E. faecium).
Por otra parte, las estreptograminas A pueden ser inactivadas por las acetiltransferasas codificadas
por los genes vat(D) y vat(E), también aislados en cepas E. faecium. La especie E. faecalis es
naturalmente resistente a quinupristina-dalfopristina debido a la presencia de un gen intrínseco lsa,
que codifica un transportador ABC que bombea afuera de la célula a lincosamidos y
estretograminas A (dalfopristina).
Resistencia a tetraciclinas y fluoroquinolonas
La resistencia a tetraciclina, encontrada en 60-80% de los enterococos, puede ser mediada
por diferentes genes que codifican proteínas de eflujo, como ser tet(K) y tet(L), o por otras, como
tet(M), tet(O), y tet(S) (siendo tet(M) la más común) codificando proteínas citoplasmáticas que
confieren protección ribosomal produciendo resistencia cruzada a todos los agentes de esta clase.
Un derivado de minociclina en fase avanzada de desarrollo (tigeciclina del grupo glicilciclinas)
permanece activo frente a enterococos resistentes a minociclina y tetraciclina.
Las fluoroquinolonas son consideradas agentes con poca actividad contra enterococo.
Aparentemente, la mayoría de los enterococos resistentes a fluoroquinolonas tienen mutaciones en
los genes gyrA y parC, codificando por subunidades de la ADN girasa y topoisomerasa IV,
respectivamente.
Resistencia de alta carga a aminoglucósidos
Además del nivel intrínseco de resistencia a aminoglucósidos, numerosas cepas de
enterococo tienen resistencia adquirida a alta carga de aminoglucósidos (CIM ≥2.000µg/ml), lo que
ocasiona resistencia al sinergismo entre los agentes de pared celular y el aminoglucósido. La
resistencia de alta carga (RAC) a aminoglucósidos es más comúnmente producida por la producción
de una o más enzimas modificadoras de aminoglucósidos: fosfotransferasas (APH),
nucleotidiltransferasas (ANT) y acetiltransferasas (AAC). Cepas de E. faecalis con RAC a
gentamicina fueron reportadas por primera vez en 1979 y cepas con RAC a todos los
aminoglucósidos en 1983. Estas cepas tienen ahora distribución mundial y han sido reportadas
frecuentemente en los últimos años. Más del 90% de los enterococos con RAC a gentamicina
contienen un plásmido con un gen que codifica una enzima bifuncional (2"-fosfotransferasa6'-acetiltransferasa [APH(2")-AAC(6')], idéntico al gen descrito en estafilococos resistentes a
gentamicina. Esta enzima produce resistencia a todos los aminoglucósidos disponibles actualmente,
excepto estreptomicina. Más recientemente se han identificado otros genes como aph(2")Ib,
aph(2")-Ic, y aph(2")-Id codificando fosfotransferasas que confieren RAC a gentamicina y otros
aminoglucósidos, pero no todos ellos. Sin embargo, como la mayoría de las cepas con RAC a
gentamicina posee la enzima bifuncional APH(2")-AAC(6'), aún se recomienda realizar el chequeo
usando concentraciones de alta carga sólo para gentamicina y estreptomicina. Por otra parte, la
RAC a estreptomicina puede resultar de mutaciones en la subunidad ribosomal 30S o por
modificación enzimática. Las cepas con resistencia ribosomal producen altas CIM para
estreptomicina (>32000 µg/ml), mientras que la enzima ANT(6') produce CIM entre 4.000 y 16.000
µg/ml.
Producción de βlactamasas y resistencia a penicilina por otros mecanismos
El primer enterococo productor de βlactamasas fue una cepa de E. faecalis aislado de un
urocultivo en 1981 en EE.UU. Desde entonces se han reportado estas cepas en muchos otros
países. El gen blaZ que codifica la βlactamasa en enterococo es idéntico a la βlactamasa tipo A
encontrada en S. aureus. Como la cantidad de enzima producida por el enterococo es menor que la
producida por el S. aureus, su presencia puede no ser detectada en el laboratorio a menos que se use
un alto inóculo. Aunque estas cepas son raras, pueden causar brotes epidémicos e infecciones
severas. Por esta razón, se considera conveniente evaluar en las cepas aisladas de pacientes con
infecciones graves la producción de βlactamasas. Aunque se sabe ya que cepas de E. faecium son
más resistentes a los βlactámicos que E. faecalis, cepas de E. faecium con mucho más alta CIM de
penicilina (>64 µg/ml) han sido reportados en forma creciente. Los mecanismos que han sido
implicados incluyen la sobreproducción de PBPs con baja afinidad por βlactámicos y/o mutaciones
en la PBP que resultan en menor afinidad aún por los βlactámicos.
Resistencia a glicopéptidos
En los últimos años se ha producido una rápida emergencia de cepas de enterococos
resistentes a la vancomicina (VRE). Las cepas VRE están establecidas en EE.UU. y Europa, pero
son menos frecuentemente aisladas en Asia y Latino América. La prevalencia de VRE es baja en
aislamientos de la comunidad en EE.UU., pero es notablemente elevada en Europa. Las cepas VRE
se han aislado del alimento y de varias fuentes animales en Europa, y en un estudio de las heces en
el 12% de individuos no hospitalizados. El uso previo de alimentos para animales conteniendo
glicopéptidos puede explicar el aumento de la prevalencia en algunas comunidades europeas. El
aumento en la resistencia a glicopéptidos en EE.UU. siguió al aumento marcado en el empleo de
vancomicina en muchos hospitales, como consecuencia del dramático incremento en las cepas
meticilino-resistentes de Staphylococcus aureus.
El porcentaje de VRE aislados de unidades de terapia intensiva en EE.UU. se incrementó
del 0,3% en 1989 al 23,9% en 1998, y al 27,5% en 2002. En la actualidad se acepta que entre el 20
y el 30% de las infecciones enterocócicas nosocomiales en ese país son resistentes a la vancomicina.
En Argentina, el primer caso de infección por EVR se reportó en 1998 en una cepa de E. faecium
(Marin, Mera y col.), y actualmente su presencia se ha constatado en numerosos centros del país.
La vancomicina y los otros glicopéptidos inhiben la síntesis de la pared bacteriana por
unión al dipéptido terminal D-alanil-D-alanina (D-ala-D-ala) que forma parte de un pentapéptido
precursor de la pared bacteriana. La base de la resistencia a la vancomicina es que la célula sintetiza
un precursor con un terminal diferente, primariamente D-ala-D-lactato, al cual la vancomicina no se
puede unir, y por tanto no puede inhibir la síntesis de la pared. El mecanismo de resistencia es más
complejo, ya que no solamente requiere que se sintetice un precursor con un terminal alterado, sino
que también es necesario que se suprima o se modifique la síntesis del terminal normal D-ala-D-ala.
El mecanismo genético de transmisión de resistencia consiste en un cluster de dos genes
reguladores y cinco estructurales contenidos en un transposon generalmente contenido en un
plasmido transmisible. Los fenotipos con resistencia VanA y VanB fueron descriptos primeramente
en Enterococcus fecalis y Enterococcus faecium. Las cepas Van A, o clase A, son altamente
resistentes a la vancomicina (CIM>64 µg/ml) y resistentes (CIM>16 µg/ml) a la teicoplanina. Las
cepas Van B, o clase B, presentan resistencia a niveles más modestos de vancomicina (CIM entre
32 y 64 µg/ml) y permanecen susceptibles a la teicoplanina. Recientemente se han descrito otros
tipos de resistencia. En la Tabla 8 se indican las características diferenciales de los distintos tipos de
resistencia.
Tabla 8.- Resistencia de los enterococos a los glicopéptidos.
Genotipo
van A
Vancomicina
CIM (µg/ml)
64-1.024
Teicoplanina
CIM (µg/ml)
>16
Expresión
Localización
Elemento de
resistencia
Transposón
TN1546
Especies
Inducible
Plasmido
van B
4-1.024
1
Inducible
Cromosoma
Transposón
van C
2-32
<1
Cromosoma
Desconocido
van D
64-256
4-32
Cromosoma
Desconocido
E.casseliflavus
van E
van G
16
16
0,5
0,5
Constitutiva
e inducible
Constitutiva
e inducible
Inducible
Desconocida
E.faecium,
E.faecalis,
S. aureus
E.faecium,
E. faecalis
E.gallinarum
Cromosoma
Cromosoma
Desconocido
Desconocido
El impacto clínico más común de los VRE es la colonización intestinal, que no produce
síntomas, pero que puede persistir por largos periodos de tiempo y servir como un reservorio para la
transmisión a otros pacientes. Ciertos pacientes colonizados con VRE están en riesgo de infección,
incluyendo los pacientes hematológicos y oncológicos, aquellos en terapia intensiva y los
recipientes de trasplante de órganos sólidos, especialmente abdominales.
El riesgo de colonización con VRE depende primero de la exposición al VRE, y segundo
a la presencia de un huésped susceptible. Con respecto a la exposición a VRE, al menos en EE.UU.
y en Latinoamérica, donde la presencia del VRE en la comunidad es rara, los factores más
importantes son la proximidad con otros pacientes que están colonizados, especialmente aquellos
con diarrea y los que portan un elevado número de VRE; y el tiempo de estadía en el hospital. Es
importante destacar que cuando la proporción de pacientes colonizados con VRE es elevada, otros
factores de riesgo pierden importancia. Cuando la proporción de pacientes colonizados es baja,
adquieren importancia otros factores de riesgo. En este sentido, el aumento del riesgo para adquirir
una colonización o infección con VRE se ha asociado con la exposición previa a vancomicina,
cefalosporinas de tercera generación, especialmente ceftazidima o antianaeróbicos, o sea a la
exposición global a antibióticos, más que a un antibiótico en particular; la severidad de la
enfermedad de base, la presencia de inmunosupresión, de cirugía intraabdominal, la internación en
terapia intensiva, unidad oncológica o renal y la duración de la hospitalización. Recientemente, la
diarrea por Clostridium difficile se ha asociado con la adquisicion de VRE. Los pacientes que
presentan bacteriemia con VRE, habitualmente tienen un gran número de organismos en la materia
fecal obtenida en forma concurrente.
El hallazgo de genes para la resistencia a la vancomicina en elementos conjugativos y
transposables, plantea el riesgo de la posible transferencia de esta resistencia a otros organismos
potencialmente más patogénicos. Tal situación ha sido comprobada por informes de transferencia
experimental de resistencia a la vancomicina desde el enterococo al Staphylococcus aureus, Listeria
monocytogenes y Strep. pyogenes, y al hallazgo de estos genes en varias especies en la naturaleza.
La transferencia de esta resistencia al estreptococo o al neumococo podría acarrear graves
consecuencias comunitarias.
Tradicionalmente, la mayoría de las infecciones por enterococos se han atribuido a una
fuente endógena dentro del paciente individual, pero en los últimos años se han descripto
infecciones endémicas y epidémicas producidas por la transmisión paciente paciente, a través del
contacto directo por las manos del personal o el equipo contaminado utilizado en el cuidado del
paciente. La constante introducción y la subsecuente dispersión dentro de los hospitales de
diferentes cepas de VRE a partir de pacientes transferidos desde otros servicios, mas que la
mutación de novo de los enterococos en un paciente en particular, podría ser una explicación de la
extensa diversidad genética que se ha descripto entre distintas especies en un mismo instituto.
El empleo adecuado de la vancomicina (Tabla 9) es especialmente importante, debido a
que el uso de esta droga ha aumentado dramáticamente en los últimos años, y la misma es uno de
los factores de riesgo más importante para la colonización e infección por VRE. Las guías del CDC
para prevenir la expansión de los VRE incluyen recomendaciones para el uso prudente de la
vancomicina, un programa de educación sobre los VRE para el personal hospitalario, el chequeo de
rutina de todos los aislamientos de enterococo de sangre y fluidos estériles para establecer
resistencia a vancomicina, la evaluación de todos los aislamientos de VRE y el uso apropiado de
precauciones de aislamiento en los pacientes colonizados o infectados con estos gérmenes para
prevenir la transmisión cruzada.
Presumiblemente, la mejor estrategia para prevenir la infección por VRE es evitar la
colonización gastrointestinal. En el ámbito hospitalario, la prevención de la colonización VRE es
posible por la adherencia a las precauciones de contacto, focalizadas en reducir la transmisión a los
pacientes desde las manos del equipo de salud, ropas o equipos contaminados. Los pacientes son
menos susceptibles a la colonización gastrointestinal si no son expuestos a agentes antimicrobianos
especiales, tales como las cefalosporinas de tercera generación y los agentes con actividad
antianaeróbica.
Tabla 9. Recomendaciones para el uso de la vancomicina (Adaptado del CDC)
El uso de la vancomicina es apropiado o aceptable:
1. Para el tratamiento de infecciones serias causadas por microorganismos Gram
positivos resistentes a los antibióticos βlactámicos
2. Para el tratamiento de infecciones causadas por bacterias Gram positivas en
pacientes con alergia grave a los antibióticos βlactámicos
3. Cuando una colitis asociada a antibióticos no responde al metronidazol o es severa
como para comprometer la vida
4. Para la profilaxis, tal lo recomendado por la American Heart Association, luego de
ciertos procedimientos con alto riesgo de adquisición de endocarditis
5. Para la profilaxis en procedimientos quirúrgicos mayores que involucran la
implantación de materiales o dispositivos protésicos en instituciones que tienen una
alta incidencia de infecciones causadas por EAMR o S. epidermidis
meticilinorresistente. La vancomicina debe ser administrada inmediatamente antes
de la cirugía y repetida si el procedimiento dura más de seis horas. La profilaxis no
se debe extender más de dos días
No se debe utilizar la vancomicina para:
1. La profilaxis quirúrgica de rutina
2. El tratamiento empírico de pacientes neutropénicos febriles, excepto que la
evidencia indique que la infección del paciente es causada por bacterias Gram
positivas y la prevalencia de infecciones por EAMR en el hospital sea elevada
3. El tratamiento de un hemocultivo aislado para un estafilococo coagulasa negativo,
si los otros cultivos tomados en el mismo momento son negativos
4. Continuar un tratamiento empírico en pacientes cuyos cultivos son negativos para
microorganismos Gram positivos resistentes a βlactámicos
5. La profilaxis de infecciones o colonizaciones en catéteres venosos centrales o
periféricos
6. La decontaminación selectiva del tracto digestivo
7. La erradicación de la colonización por EAMR
8. El tratamiento inicial de la colitis asociada a antibióticos
En un modelo murino, la vancomicina y los agentes antimicrobianos con potente
actividad
antianaeróbica
(clindamicina,
piperacilina/tazobactam,
ticarcilina/clavulanato,
metronidazol, ampicilina y ampicilina/sulbactam) se asociaron con una persistente alta densidad de
colonización intestinal con VRE, mientras que los agentes antimicrobianos que no tienen efecto
antianaeróbico no lo hacen. Lo mismo se ha comprobado en humanos. Se debe tener presente, sin
embargo, que los antibióticos solos no seleccionan para VRE, si la bacteria resistente no está
efectivamente presente o si el paciente no entra en contacto con ella. El riesgo de adquisición
nosocomial de VRE aumenta por la hospitalización prolongada así como por la proximidad con
pacientes colonizados; cuidado por una enfermera que también controla pacientes colonizados por
VRE; estadía prolongada en una UTI y hospitalización en una institución con una alta proporción de
pacientes con colonización por VRE. La contaminación de objetos inanimados, tales como camas
especializadas o termómetros rectales, también puede contribuir a la transmisión nosocomial, así
como aquellos factores que aumentan la contaminación del medio ambiente o de la piel, tales como
la diarrea.
En estudios realizados entre 1995 y 1997, la resistencia a la vancomicina se ha demostrado
como un factor predictor independiente de muerte en la bacteremia enterocócica. Otros estudios, sin
embargo, no han confirmado esta aseveración. Es controvertido si los VRE producen enfermedad
más grave que las cepas vancomicina-susceptibles de enterococo. Se ha sugerido que la alta
incidencia de mortalidad sería debida al hecho que los pacientes que desarrollan infección por VRE
tienen un curso médico complicado y por lo tanto están en mayor riesgo de muerte, y que la
colonización con VRE y la ulterior infección reflejarían la gravedad de la enfermedad y la
hospitalización prolongada de estos individuos.
Antes de 1999, el arsenal terapéutico para las infecciones por VRE era limitado. A partir de
1999 se dispuso del quinupristin/dalfopristin para el tratamiento de las infecciones por E.faecium
vancomicina resistente. Aunque esto significó un avance, la mayoría de las cepas de Enterococcus
faecalis y muchos Enterococcus spp son intrínsecamente resistentes al quinupristin/dalfopristin. El
linezolid, el primero de una nueva clase de agentes antimicrobianos, las oxazolidinonas, está
disponible a partir del 2000. El Linezolid puede ser administrado por vía oral o intravenosa, y es
activo contra E.faecium, E.faecalis, E.casseliflavus y E.gallinarum. Un efecto colateral que puede
limitar su empleo en ciertos pacientes es la trombocitopenia. Se debe tener presente que a partir del
2001 se han informado casos aislados de cepas de E.faecium con resistencia al linezolid, mediada
por mutaciones G2567U o similares en el ribosoma 23S. La daptomicina tiene excelente actividad
in vitro contra cepas vancomicina susceptible y resistentes de E. faecium y E. faecalis.
A la luz de las dificultades para tratar la infección por VRE, una alternativa es eliminar o
suprimir los VRE del tracto gastrointestinal de los pacientes colonizados y con elevado riesgo de
infección. La ramoplanina es un miembro de una nueva clase de antibióticos, los
glicolipodepsipéptidos. La ramoplanina bloquea la biosíntesis de la pared celular bacteriana
interfiriendo con la producción del peptidoglicano por un mecanismo diferente al de los
glicopéptidos. Es altamente activa in vitro contra los gérmenes Gram positivos y las bacterias
anaerobias, incluyendo las especies de enterococo VRE. Un estudio en fase III se encuentra en la
actualidad investigando su uso en la prevención de la bacteremia por VRE en pacientes colonizados
con VRE en EE.UU. La ramoplanina podría desempeñar un rol importante en una nueva estrategia
de control de la infección por VRE.
BACILOS GRAM NEGATIVOS MULTIRRESISTENTES
Los microorganismos entéricos Gram negativos comenzaron a emerger como patógenos
nosocomiales durante 1950 y 1960. En las décadas siguientes, las infecciones por Gram negativos
hicieron necesaria la introducción de sucesivas clases de agentes βlactámicos de espectro extendido.
El resultado de ello fue tanto la emergencia de cepas más resistentes de patógenos comunes como la
Klebsiella y la E.coli, y la importancia creciente de organismos intrínsecamente más resistentes,
tales como E.cloacae, Stenotrophomonas maltophilia y Acinetobacter baumannii.
A pesar de la elevada prevalencia de resistencia a los antibióticos en las bacterias Gram
negativas que producen bacteriemia, las consecuencias clínicas de tal resistencia no son claras. En el
estudio de Blot y col. se comprobó que la bacteremia por gérmenes Gram negativos resistentes no
se asocia con una mortalidad más elevada que la bacteriemia por gérmenes sensibles en los
pacientes críticos. La bacteremia por gérmenes resistentes se asocia con una estadía más prolongada
en la UTI y en el hospital, pero esta mayor duración de internación depende de un periodo mayor de
tiempo antes del inicio de la bacteremia, mientras que la estadía en la UTI y en el hospital luego del
inicio de la bacteremia en los dos grupos de pacientes no difiere.
Resistencia a βlactámicos
Los antibióticos βlactámicos ejercen sus efectos antimicrobianos interfiriendo con la
biosíntesis de la pared bacteriana en las bacterias susceptibles. Esto se produce por la unión de la
droga en forma covalente a su sitio blanco, las proteínas de unión a penicilinas (PBPs). Estas PBPs
son diversas enzimas involucradas en la síntesis de la pared bacteriana, y están fijas a la membrana
citoplasmática de la bacteria. La unión covalente del antibiótico a las PBPs interfiere con la síntesis
de la pared bacteriana y en última instancia conduce a la muerte celular. Para alcanzar el blanco
PBPs, los antibióticos βlactámicos deben penetrar a través de la membrana externa de las bacterias
Gram negativas por poros proteicos llamados porinas, debido a que la naturaleza hidrofílica de estas
drogas impide su pasaje a través de las porciones hidrofóbicas de la membrana externa. La
resistencia a los βlactámicos se puede producir por uno de los siguientes mecanismos:
1) Una o más PBPs pueden cambiar, resultando en un blanco alterado con capacidad
limitada o nula de unión al antibiótico.
2) Las porinas de la membrana externa pueden cambiar, resultando en una disminuida
capacidad de la droga para penetrar a través de la membrana y alcanzar a las PBPs.
3) El organismo puede producir una o más βlactamasas que inactivan al antibiótico.
En los microorganismos Gram negativos, la interrelación entre dos o más de estos
mecanismos juega un rol importante en la determinación de la resistencia.
Modificaciones de las PBPs. La resistencia a los antibióticos βlactámicos, debido a
modificaciones en la PBPs, se produce por mutaciones en los genes cromosómicos que las
codifican, o a través de la adquisición de genes externos que codifican nuevas PBPs. Este
mecanismo de resistencia es importante en los cocos Gram positivos, pero es mucho menos
frecuente en las bacterias Gram negativas. Se ha descripto esta forma de resistencia en algunas
especies de Neisseriae y raramente en el Haemophilus influenzae.
Cambios en la permeabilidad. Como ya se adelantó, los βlactámicos alcanzan sus sitios
activos pasando a través de canales proteicos denominados porinas. Las alteraciones en estas
porinas se asocian con una disminución de la capacidad de los antibióticos para entrar en la célula.
Este mecanismo habitualmente conduce a una resistencia a múltiples antibióticos, ya que muchas
drogas pueden compartir la misma porina. También puede ocurrir que un antibiótico tenga una
porina específica, caso del imipenem en la P. aeruginosa, lo cual produce un tipo específico de
resistencia. La impermeabilidad también contribuye a la resistencia al imipenem en Enterobacter
spp y Serratia spp. En un estudio reciente, la prevalencia de bacterias Gram negativas deficientes en
porinas para cefalosporinas fue del 6,4% para Enterobacter aerogenes, y aproximadamente 50%
para las cepas multirresistentes del mismo germen.
Producción de βlactamasas. Las βlactamasas son el mayor mecanismo de defensa con que
cuentan las bacterias Gram negativas contra los antibióticos βlactámicos. Las βlactamasas se
dividen en dos grandes grupos: enzimas con un residuo serina en el sitio activo, similares a las
proteínas de unión a penicilinas, de las cuales probablemente hayan evolucionado; y metaloenzimas
con un ión zinc como cofactor y con una herencia separada. Ambos grupos son ancestrales,
estimándose que el grupo serina evolucionó con las bacterias desde hace más de dos billones de
años.
Desde que los antibióticos βlactámicos fueron introducidos en el uso clínico, las β
lactamasas evolucionaron con ellos. Los eventos iniciales comprendieron un aumento en su
prevalencia en organismos en los cuales existían pero eran escasas, tales como el Staphylococcus
aureus, y se diseminaron a organismos que previamente no las portaban, tales como el
Haemophilus influenzae y la Neisseria gonorrhoeae. En los últimos 20 años, por su parte, se
introdujeron antibióticos que eran resistentes a las βlactamasas comunes, incluyendo las
cefalosporinas con una cadena lateral oximino (de tercera generación), las cefamicinas, los
carbapenemes y el monobactam aztreonam. Las bacterias respondieron con una plétora de nuevas β
lactamasas, incluyendo las βlactamasas de espectro extendido (BLEE), enzimas mediadas por
plasmido AmpC, y las βlactamasas que hidrolizan carbapenemes (carbapenemasas) las que, con
éxito variable, pueden conferir resistencia a todos los antibióticos precedentes. La producción de
una cantidad necesaria de la enzima para afectar la eficacia del antibiótico depende en estos casos
de la de-reprrsión del gen que la induce, lo cual ha hecho que estas βlactamasas también se
denominen cefalosporinasas cromosómicas de-reprimidas.
Tabla 10. Clasificación y características de las βlactamasas (Jacoby G, y Muñoz-Price L.
-2005)
Clasificación
de Ambler
A
D
Tipo de enzimas
Espectro
β lactamasas de espectro Benzilpenicilina (penicilina G),
restringido: TEM-1,
aminopenicilinas (amoxicilina y
TEM-2, SHV-1
ampicilina), carboxipenicilinas
(carbenicilina, ticarciclina)
ureidopenicilina (piperacilina
(cefalosporinas de espectro
limitado (cefalotina, cefuroxima)
Familia OXA
Idem anterior más oxacilina,
meticilina
Inhibida por
Localización
ácido clavulánico
+++
Mediada por
plasmidos y
cromosomas
+
β lactamasas de espectro
extendido: TEM-3 a
TEM-29, TEM-42,
TEM-43, TEM-51,
SHV-2 a SHV-9, PER1, CTX-M1, , MEN-1,
VEB-1, y TOHO-1
Familia CTX-M2
Familia OXA
Sustratos del grupo anterior más
oximino-cefalosporinas
(cefotaxima, ceftazidima,
ceftriazona) y monobactames
++++
Mediada por
plasmidos
Idem anterior más cefepime
Idem CTX-M
++++
+
Mediada por
plasmidos
C (AmpC)
ACC-1, ACT-1, CFE-1,
CMY, DHA-1, DHA-2,
familia FOX, familia
LAT, MIR-1, MOX-1,
MOX-2
Substratos del grupo BLEE más
cefamicinas (cefotetan, cefoxitina
y otras)
0
Mediadas por
plasmidos
Carbapenemasa B
Carbapenemasa A
Carbapenemasa D
Familia IMP, familia
VIM, GIM-1, SPM-1
KPC-1, KPC-2, KPC-3
Substratos del grupo BLEE más
cefamicinas más carbapenemes
Substratos del grupo BLEE más
cefamicinas más carbapenemes
Substratos del grupo BLEE más
cefamicinas más carbapenemes
0
Mediadas por
plasmidos
A
A
D
OXA-23, OXA-24,
OXA-25, OXA-26,
OXA-27, OXA-40,
OXA-48
+++
+
Se han descripto múltiples βlactamasas, y se han agrupado en distintas formas (Tabla 10).
Una clasificación usual es en letras (A a D) propuesta por Ambler, otra en base a su estructura
primaria (TEM, SHV, etc.). La nomenclatura no ha sido estandarizada, al punto que el término
TEM fue designado a partir del paciente (Temoneira) en que fue descubierta, el SHV denota una
respuesta variable a los inhibidores sulfhidrilos, CTX a su habilidad para hidrolizar la cefotaxima, y
así sucesivamente.
Al momento actual se han descubierto más de 70 grupos de BLEE, con más de 130
derivadas de la familia TEM, 40 de la familia SHV, 30 en la clase CTX-M y 15 derivadas del tipo
OXA. Un sitio web mantiene una lista actualizada completa de todas las BLEE identificadas
(http://www.lahey.org/studies/inc_webt.asp ). Cada BLEE tiene sustituciones particulares de
aminoácidos en los sitios activos de la enzima, afectando su punto isoeléctrico y la afinidad y
actividad hidrolítica de la misma sobre los antibióticos βlactámicos.
Algunas βlactamasas son codificadas en forma característica por genes cromosómicos,
mientras que otras son codificadas por plasmidos. Sin embargo, con el aumento de la movilidad del
ADN bacteriano, los genes de βlactamasas que codifican enzimas específicas pueden hallarse en
cualquier localización. En las bacterias Gram negativas, las βlactamasas inducibles son codificadas
sólo por genes cromosómicos, mientras que las βlactamasas que se expresan en forma constitutiva
pueden ser mediadas por cromosomas o por plasmidos.
Aunque las βlactamasas primitivas, tales como la TEM-1, TEM-2 y la SHV-1 que median
la resistencia a la ampicilina y a otras penicilinas, son ubicuas en los gérmenes Gram negativos,
tienen escasa actividad contra las cefamicinas y cefalosporinas de espectro extendido, y son
inactivadas por los inhibidores de βlactamasas tales como el ácido clavulánico, sulbactam y
tazobactam.
En el laboratorio pueden crearse varias sustituciones de aminoácidos en varios sitios de
las TEM-1 βlactamasas sin modificar su actividad. El cambio en el fenotipo de las βlactamasas
produce un cambio en la configuración del sitio activo de la enzima, permitiendo su acceso a las
oximino βlactamasas, convirtiéndola en una βlactamasa de expectro extendido (BLEE). Más de 130
enzimas TEM se han reconocido en la actualidad. Las TEM-10, TEM-12 y TEM 26 son las más
comunes en América del Norte y del Sur.
Las SHV-1 comparten el 68% de sus aminoácidos con las TEM-1 y tienen una estructura
general similar. Como en las TEM, las SHV con espectro extendido tienen varias sustituciones de
aminoácidos en su sitio activo. Las BLEE tipo SHV son predominantes en cepas resistentes aisladas
en Europa y América. Las SHV-5 y SHV-12 son las más comunes dentro de esta familia. En
Francia, por su parte, un único clon epidémico (SHV-4) es responsable del 85% de los casos en
resistencia a βlactamasas en terapia intensiva.
El grupo más común de BLEE no perteneciente a los grupos TEM o SHV son
denominadas CTX-M, caracterizándose por tener mayor actividad contra cefotaxima que contra
ceftazidima. Máas de 40 CTX-M se conocen en la actualidad. Se debe tener en cuenta que en
nuestro país las βlactamasas derivan de las familias CTX-M2 y PER-2, y menos frecuentemente de
las SHV-2 y SHV-5, a diferencia de lo que ocurre en EE.UU., en que en general pertenecen a los
grupos TEM (J.M.Casella).
Doce tipos de BLEE son derivadas de los grupos OXA-10, OXA-1 y OXA2 por
sustituciones de aminoácidos. Las mismas fueron halladas en especímenes de P.aeruginosa de
Turquía y Francia. Muchos tipos OXA son relativamente resistentes a la inhibición por ácido
clavulánico. Algunas confieren resistencia predominantemente a la ceftazidima, pero la OXA 17
confiere mayor resistencia a la cefotaxima y al cefepime que a la ceftazidima.
Las AmpC βlactamasas, enzimas usualmente inducibles, son codificadas por genes
cromosómicos en varios bacilos Gram negativos. Las mutaciones que aumentan su expresión son
responsables de la amplia emergencia de resistencia a las cefalosporinas de amplio espectro en el
Enterobacter cloacae. La enzima AmpC en la E. coli es pobremente expresada, y el gen AmpC se
ha perdido en el cromosoma de Klebsiella y Salmonella. Han sido identificadas más de 20 β
lactamasas AmpC como mediadas por plasmidos. En forma característica, las βlactamasas AmpC
proveen resistencia a las cefamicinas así como a los oximino-βlactámicos, y son resistentes a la
inhibición por ácido clavulánico.
Las carbapenemasas son un grupo diverso de enzimas. Son infrecuentes pero deben ser
consideradas por el hecho que confieren resistencia no sólo a los oximino-cefalosporinas y a las
cefamicinas sino también a los carbapenemes. En la década de 1990 se han reconocido en Japón 17
variedades de carbapenemasas mediadas por plasmidos de tipo IMV, tanto en organismos Gram
negativos como en Pseudomonas y Acinetobacter. Las enzimas IMP se han diseminado en forma
lenta a otros continentes, incluyendo países de Europa Canadá, y Brasil.
Un segundo grupo de carbapenemasas, la familia VIM, fue descubierta en Italia en 1999 y
en la actualidad incluye 10 miembros, que tienen una amplia distribución geográfica en Europa, Sud
América y el Lejano Oriente. Por último, algunas βlactamasas tipo OXA tienen actividad de
carbapenemasas, apareciendo en aislamientos clínicos que presentan mecanismos de resistencia
adicionales tales como impermeabilidad o eflujo.
Los plasmidos son responsables de la diseminación de la mayoría de las nuevas β
lactamasas, pero los genes que codifican estas enzimas también pueden estar localizados en
cromosomas bacterianos. Los genes que codifican ciertas βlactamasas son transportados por
transposones. Los genes de muchas de las nuevas βlactamasas se encuentran en integrones que
además son portadores de resistencia a los aminoglucósidos, cloranfenicol, sulfonamidas,
trimetoprim, tetraciclina y otros antimicrobianos, lo que limita la elección de terapéuticas
alternativas. La frecuencia de resistencia a quinolonas también es elevada, lo que hace que al
presente las drogas recomendadas para el tratamiento de infecciones producidas por estos gérmenes
sean los carbapenemes, imipenem y meropenem.
A pesar de la amplia distribución universal de los antibióticos βlactámicos, la distribución
de las enzimas responsables de la resistencia a las oximino-cefalosporinas y carbapenemes no es
uniforme. Algunos hospitales en EE.UU. parecen no tener BLEE, mientras que en otros hospitales
más del 40% de los aislamientos de K. pneumoniae son resistentes. Es más probable encontrar
BLEE en cepas de K. pneumoniae, K.ocytoca y E. coli, pero también han sido descriptas en otros
gérmenes entéricos Gram negativos y no fermentadores tales como Acinetobacter baumannii. La
predilección de las BLEE por la K. pneumoniae refleja en parte el hecho de que esta bacteria puede
sobrevivir más que otras en la piel y en las superficies, facilitando de tal modo la infección cruzada.
En un estudio internacional reciente (Paterson y col.), el 30,8% de los episodios de bacteriemia
nosocomial y el 43,5% de los episodios adquiridos en terapia intensiva debidos a Klebsiella
pneumoniae fueron atribuidos a organismos productores de BLEE. En el momento actual se estima
que en las unidades de terapia intensiva en la Argentina, producen BLEE el 60% de las cepas de K.
pneumoniae, el 10% de las de E. coli, el 10% de las de Proteus y con menor frecuencia Serratia y
Enterobacter. En un reporte reciente, por otra parte, se han aislado cepas de Klebsiella con al menos
cinco genes diferentes de βlactamasas, la mayoría de los cuales son codificados por un único
plásmido transferible.
Las BLEE pueden pasar inadvertidas en el laboratorio clínico si producen un aumento
moderado de la resistencia. Para establecer la sensibilidad de estos gérmenes se recomienda realizar
un test de susceptibilidad en presencia de inhibidores de βlactamasas, recomendandose en nuestro
país la combinación cefotaxima-clavulánico. El punto de corte recomendado para establecer que
una cepa es susceptible o resistente a cefotaxima ha sido descendido en 1999 de 8 a 2 µg/ml. Si se
evalúa sólo esta droga, muchas cepas de K. pneumoniae pueden ser consideradas susceptibles
cuando en realidad hasta el 25% serán resistentes a nivel clínico. En efecto, a pesar de una aparente
susceptibilidad, los pacientes con K. pneumoniae productora de BLEE fallan en su respuesta al
tratamiento con oximino βlactámicos. La presencia de un halo de inhibición menor de 5 mm sugiere
la presencia de BLEE, y en tal caso se requiere la realización de un test de confirmación
cuantitativo.
Un hecho a destacar es que en EE.UU., en el año 1998 sólo el 32% de los laboratorios
evaluaban la presencia de cepas productoras de BLEE, y de estos, el 83% utilizaban métodos
adecuados de reconocimiento y sólo el 17% utilizaban métodos para confirmar la presencia de estas
enzimas. Tenover, en 1999, informó que el porcentaje de laboratorios que fracasaban en la
detección de resistencia por BLEE o por genes Amp C oscilaba entre el 23,7% y el 31,6%. Estos
problemas parecen persistir en la actualidad.
La diseminación mundial de las BLEE se produjo en paralelo con el aumento del consumo
de las cefalosporinas de tercera generación. El rol de la presión de selección ejercido por el
consumo de antibióticos, en especial el uso indiscriminado de cefalosporinas, se ha notado en
numerosos brotes nosocomiales. Habitualmente estos brotes están limitados a unidades de terapia
intensiva, y la adquisición de gérmenes con BLEE depende del tiempo de estadía en la unidad y del
uso de procedimientos invasivos. Se han establecido múltiples factores asociados con infección
producida por gérmenes BLEE además de la administración de antibióticos, incluyendo la presencia
de catéteres arteriales o venosos, cirugía abdominal de emergencia, quemaduras extensas, presencia
de tubos de gastrostomía, severidad de la enfermedad evaluada por APACHE, presencia de catéter
urinario o de asistencia respiratoria mecánica. Se debe tener en cuenta que en ausencia de medidas
de control de infecciones, los organismos productores de BLEE pasan horizontalmente de paciente
a paciente.
Resistencia a aminoglucósidos
El mecanismo de resistencia a los aminoglucósidos está relacionado con la producción de
enzimas de modificación codificadas por plasmidos y por tanto potencialmente transmisibles. Para
la amikacina, la 6’-acetiltransferasa es la más común. En las enterobacterias que producen BLEE, la
resistencia concomitante a las cefalosporinas de tercera generación y a la amikacina es mediada por
el mismo plasmide. Las cepas de este grupo permanecen susceptibles a la gentamicina.
Resistencia a fluoroquinolonas
El mecanismo más importante de resistencia de las enterobacterias a las quinolonas es la
alteración de la DNA-girasa en la subunidad A o B, o la alteración de la topoisomerasa IV. Estos
mecanismos son mediados cromosómicamente y confieren resistencia sólo a las quinolonas. En
otras cepas mutantes, la alteración de las proteínas de la membrana externa es la responsable de la
disminución de la concentración intracelular de las fluoroquinolonas. Esta disminución de la
acumulación requiere de un mecanismo de eflujo activo del antibiótico. Las cepas con alto grado de
resistencia a las quinolonas generalmente tienen alteraciones tanto en el blanco girasa como en la
captación de la droga. Las alteraciones en las proteínas de la membrana externa pueden conferir
resistencia a múltiples antibióticos tales como βlactámicos, quinolonas, cloranfenicol y
tetraciclinas. La prevalencia de resistencia a ciprofloxacina ha aumentado considerablemente en los
ultimos años.
PSEUDOMONAS AERUGINOSA
La P. aeruginosa es responsable del 14% de las infecciones nosocomiales informadas por
el NNIS System, y es la segunda entre los patógenos Gram negativos. Esta incidencia ha
permanecido estable en el tiempo, siendo su frecuencia particularmente alta en las unidades de
terapia intensiva. La neumonía asociada a la asistencia respiratoria mecánica es la infección más
prevalente (≥25%), seguida en frecuencia por las infecciones de heridas, infecciones urinarias y
bacteriemias. Las infecciones graves por P. aeruginosa son difíciles de curar y producen una
elevada mortalidad. La mortalidad cruda y relacionada asociada con la neumonía asociada a la
ventilación se ha informado próxima al 70 y 40%, respectivamente (Chartre y col.).
Las infecciones por P. aeruginosa en las unidades de terapia intensiva son el pico del
iceberg; la verdadera carga bacteriana en este medio está representada por la incidencia de
colonización. En general se detecta una colonización previa en los pacientes infectados. La
colonización con P. aeruginosa puede ser detectada a la admisión a la unidad en una escasa
proporción de pacientes, algunos de los cuales provienen de otras áreas del hospital y han recibido
terapia antibiótica previa. El 15 al 25% de los pacientes se colonizan durante la estadía en la unidad,
a partir de su flora endógena. La ruta de colonización en terapia intensiva en general no se conoce
bien, pero es probable que se desarrolle una colonización endógena intestinal y respiratoria en
pacientes portadores de inóculos muy bajos de este microorganismo en el momento de la admisión
a UTI. La transmisión cruzada entre pacientes o a partir de una fuente ambiental exógena a través de
los trabajadores del equipo de salud puede contribuir a mantener a la P. aeruginosa como endémica
en la UTI. En definitiva, la colonización/infección endémica por P. aeruginosa es responsable de la
mayoría de los casos detectados en terapia intensiva, y el empleo racional de antimicrobianos es la
principal intervención destinada a reducir la incidencia de las mismas.
La P. aeruginosa muestra una resistencia intrínseca natural a muchos antibióticos, debido
principalmente a que presenta βlactamasas AmpC inducibles y un sistema de bomba de eflujo que
produce una resistencia mediada por impermeabilidad. Esto hace que el número de antimicrobianos
con actividad efectiva contra P. aeruginosa sea limitado; incluye penicilinas y cefalosporinas
antipseudomonadales, carbapenemes, fluoroquinolonas (especialmente ciprofloxacina) y
aminoglucósidos. El cefepime, una cefalosporina de cuarta generación, tiene una afinidad menor
por las βlactamasas que las cefalosporinas de tercera generación, penetra más efectivamente la
membrana externa, y exhibe una mayor afinidad por ciertas PBP esenciales. El cefepime también
exhibe una mayor actividad contra los organismos productores de AmpC que otras cefalosporinas.
Además de la resistencia intrínseca, el microorganismo presenta una alta habilidad para
adquirir resistencia a través de mutaciones a diferentes antibióticos inicialmente activos. Las
mutaciones de las topoisomerasas II y IV le confieren resistencia a las fluoroquinolonas más
fácilmente que a otras enterobacteriaceas, debido a su susceptibilidad intrínseca pobre. La
derepresión de βlactamasas inducibles cromosómicas reduce la susceptibilidad a penicilinas y
cefalosporinas; el nivel de resistencia depende del grado de esta derepresión. La sobreregulación de
una bomba de eflujo por el sistema MexAB-OprM compromete a las fluoroquinolonas, penicilinas,
cefalosporinas, y en cierta medida al meropenem, pero no al imipenem. La impermeabilidad
mutacional es importante en la resistencia a carbapenemes. La pérdida de la OprD, una porina que
forma canales estrechos transmembrana, accesible a los carbapenemes pero no a otros βlactámicos,
se asocia con la resistencia al imipenem y reducida susceptibilidad al meropenem. El OprD y otro
sistema de eflujo, MexEF-OprN, son corregulados por el mismo gen nfxC; las mutantes nfxC tienen
una forma sobreregulada de MexEF-OprN y reducida de OprD con resistencia a las
fluoroquinolonas, penicilinas, cefalosporinas, e imipenem, así como una reducida susceptibilidad al
meropenem. Estas mutantes pueden ser seleccionadas por fluoroquinolonas pero no por
carbapenemes. Esto ha llevado a Lister y Wolter a promover la asociación de levofloxacina con
imipenem para prevenir la rsistencia en cepas de P. aeruginosa, aun cuando estén presentes
subpoblaciones resistentes a ambas drogas.
La P. aeruginosa también adquiere genes que codifican βlactamasas y varias enzimas
modificadores de aminoglucósidos. Las βlactamasas más frecuentemente adquiridas están
localizadas en plasmidos e hidrolizan a la piperacilina y a la ticarcilina. Por otra parte, ya están
emergiendo βlactamasas que proveen mayor resistencia, tales como la PER-1, OXA-ESBL, e IMP y
VIM metaloβlactamasas, y ya se han reportado brotes en áreas específicas. El espectro hidrolítico
de estas enzimas incluye penicilinas, cefalosporinas, monobactames y en algunos casos,
carbapenemes.
En definitiva, muy frecuentemente los pacientes infectados con P. aeruginosa son
tratados con antibióticos que inicialmente muestran actividad clínica pero luego fracasan debido a la
emergencia de subpoblaciones de mutantes altamente resistentes. Como ejemplo, durante el
tratamiento de infecciones por P. aeruginosa con βlactámicos, puede emerger resistencia durante el
curso de la terapéutica a través de la selección de mutantes que expresan altos niveles de
cefalosporinasas AmpC. Este fenómeno se ha observado en pacientes tratados con carbenicilina,
ticarcilina, ticarcilina-clavulanato, piperacilina, aztreonam y cefalosporinas de espectro extendido, y
se ha comprobado que se asocia con fracaso clínico en el 14 al 56% de los pacientes con infecciones
por P. aeruginosa.
En el informe del sector europeo del programa SENTRY, incluyendo tanto infecciones
comunitarias como adquiridas en el hospital, la susceptibilidad de la P. aeruginosa aislada en
pacientes en terapia intensiva nunca alcanzó un nivel superior al 90% para ningún antibiótico. En la
última evaluación realizada para el estudio SENTRY en nuestro país, se comprobó que la
resistencia de Pseudomonas aeruginosa alcanza al 25% para ceftazidima, 20% para imipenem, 10%
para meropenem, 21% para ciprofloxacina y 6% para amikacina.
El hallazgo más interesante de las infecciones persistentes por P. aeruginosa en los
pacientes con fibrosis quística es la selección de mutantes mucoides que producen el
exopolisacárido alginato. Estas bacterias mutantes crecen dentro de un biofilm y sobreviven debido
a que la matriz que las rodea las protegen de la fagocitosis y de la actividad el complemento. La P.
aeruginosa en el biofilm también es resistente a los antibióticos, incluyendo aminoglucósidos,
βlactámicos, fluoroquinolonas y desinfectantes. Las causas del aumento de la resistencia en el
biofilm son poco claras, pero se han atribuido al lento crecimiento, barreras de penetración, alta
concentración de βlactamasas y otros factores. La P. aeruginosa también produce otros biofilms
menos definidos, que son esenciales en la colonización de los dispositivos intravasculares tales
como los catéteres. El crecimiento dentro de los biofilms permite una gran diversidad genética, que
por su parte, aumenta el potencial de resistencia contra los desinfectantes, antibióticos y el estrés
ambiental. Un locus recientemente caracterizado dentro del genoma PAO1 de la P. aeruginosa,
denominado psl, se comprobó que es responsable de la generación de la matriz de exopolisacárido
necesaria para la formación del biofilm.
ACINETOBACTER
De acuerdo con la nueva clasificación, las dos especies más importantes por su frecuencia
en UTI son el A. baumannii y el A. calcoaceticus. En las últimas dos décadas, el A. baumannii ha
emergido como un importante patógeno nosocomial, y en distintos países del mundo se han
informado brotes causados por este organismo, en particular en UTI. El A. baumannii adquiere
multiresistencia con sorprendente velocidad y puede sobrevivir en la mayoría de las superficies, y
estos factores justifican su capacidad de diseminarse y persistir en el ambiente hospitalario.
Debido a que el origen de estas infecciones es exógeno, su frecuencia varía ampliamente.
Es prevalente en algunos hospitales con condiciones epidemiológicas específicas. El SENTRY
Antimicrobial Surveillance Program informa la siguiente incidencia de infecciones por
Acinetobacter en EE.UU-Canadá y Latino América: 1,1% y 4,4% para todas las bacteriemias, 2,2%
y 4,5% para las infecciones de heridas, 2,6% y 9,3% para las infecciones respiratorias, y 0,7% y 2%
para las infecciones urinarias. Se han descrito grandes brotes de infecciones por Acinetobacter en
distintos países, incluyendo la Argentina.
Las principales condiciones predisponentes para la adquisición de A. baumanii son la
severidad de la enfermedad, el tiempo de estadía en terapia intensiva, los días con procedimientos
invasivos, y en forma uniforme, la administración previa de antibióticos. La colonización previa es
una condición indispensable para el desarrollo de infección.
El Acinetobacter tiene baja virulencia, pero la mortalidad cruda de los pacientes con estas
infecciones es muy alta (40 a 50%). Algunos autores han informado una mortalidad elevada
asociada con la neumonía nosocomial o la bacteriemia debida a A. baumannii, aunque la mortalidad
atribuible es extremadamente difícil de ser establecida. Estas infecciones ocurren en pacientes muy
graves en terapia intensiva, sometidos a múltiples procedimientos invasivos, empleo de antibióticos,
nutrición parenteral y asistencia respiratoria, lo que hace que sea difícil establecer si mueren por la
infección o con la infección.
El Acinetobacter es un género que originalmente presenta resistencia innata a los
antibióticos en la naturaleza, y además tiene una gran capacidad de desarrollar resistencia en forma
extremadamente rápida, probablemente como consecuencia de su larga exposición evolutiva a los
organismos productores de antibióticos en el suelo. Este atributo distingue al Acinetobacter de las
bacterias más tradicionales, que parecen requerir más tiempo para adquirir mecanismos de
resistencia efectivos en respuesta a su exposición a los antibióticos.
Se considera que el principal mecanismo de la resistencia innata es una marcada
impermeabilidad a los antibióticos a través de la membrana externa; sin embargo, un sistema de
bomba de eflujo podría contribuir a esta escasa acumulación de antibióticos en el interior de la
célula y a la resistencia natural. En adición a estos mecanismos, βlactamasas plasmídicas tipo TEM
y tipo OXA, presentes en el 25 al 35% de estas cepas, y en particular el aumento de la producción
de βlactamasas cromosómicas AmpC, prevalentes en el 80 al 90% de las cepas, desempeñan un rol
importante en la resistencia a los antibióticos βlactámicos. Enzimas de modificación están
involucradas en la resistencia a aminoglucósidos, y mutaciones en la gyrA y parC topoisomerasas
en la resistencia a las fluoroquinolonas. La resistencia a los carbapenemes es conferida por
múltiples mecanismos diferentes, incluyendo la producción de carbapenemasas del tipo IMP y
VIM, producción de βlactamasas tipo OXA, reducción de la captación celular, mutaciones del
blanco y alteraciones en las PBP.
En las últimas dos décadas, el A. baumannii ha exhibido una de las patentes más
alarmantes de resistencia antimicrobiana, que incluye prácticamente todos los antibióticos
disponibles. Las patentes de resistencia varían de acuerdo a distintas localidades geográficas, y debe
ser tenida en cuenta la frecuente diseminación clonal de estos microorganismos, que puede
influenciar los resultados de susceptibilidad. En la actualidad, la mayoría de las cepas aisladas en
los hospitales de Europa y Latino América son altamente resistentes a los βlactámicos,
aminoglucósidos y fluoroquinolonas. Es altamente preocupante la resistencia creciente a
carbapenemes, la última alternativa antibiótica reconocida. Ariza y col., del hospital Bellvitge de
Barcelona, informan que el 80% de las cepas de A. baumanni en la UTI del hospital son sólo
sensibles a las polimixinas.
La susceptibilidad del A. baumannii a los agentes antimicrobianas es considerablemente
diferente en distintos países, en distintos centros y aun en distintas unidades de un determinado
hospital. Estas diferencias pueden reflejar distintos tipos de empleo de antimicrobianos y diferentes
situaciones epidemiológicas, incluyendo las medidas de control de infecciones. Las diferencias en la
patente de resistencia entre los distintos aislamientos enfatiza la importancia de la vigilancia local
para determinar la terapéutica más adecuada para las infecciones por A. baumannii.
Generalmente, el imipenem es el agente más activo contra el A. baumanni. Sin embargo,
en la actualidad es cada vez más frecuente la descripción de resistencia a este antibiótico. Los
mecanismos de resistencia sugeridos incluyen una reducida permeabilidad de la membrana externa,
alteraciones de las PBP y producción de carbapenemasas. Las cepas resistentes al imipenem
generalmente son multiresistentes. Los estudios experimentales sugieren que la adición de un
aminoglucósido al imipenem no mejora los resultados obtenidos con la monoterapia.
El sulbactam es un inhibidor de las βlactamasas que tiene actividad bactericida in vitro
contra las especies Acinetobacter. Algunos autores han demostrado que la eficacia del sulbactam en
las infecciones experimentales causadas por cepas susceptibles de A. baumannii es similar a la del
imipenem. La dosis sugerida de sulbactam es de un gramo cada ocho horas por vía intravenosa
durante 10 a 14 días. También se han descripto cepas resistentes al sulbactam. En estos casos, la
única alternativa terapéutica es el colistin. La dosis recomendada es de 2,5-5,0 mg/kg./día hasta una
dosis máxima de 300 mg, que debe ser dividida en dos o tres dosis intravenosas. En pacientes con
insuficiencia renal la dosis debe ser ajustada. El efecto adverso principal es la insuficiencia renal.
Un nuevo antibiótico perteneciente al grupo de las glicilciclinas, la tigeciclina, es el agente más
activo luego del colistin sobre el A. baumannii, siendo más del 90% de las cepas inhibidas por 8 µ
g/ml de la droga. Otros estudios in vitro han mostrado que la rifampicina en conjunto con el colistin
o el sulbactam tiene efecto sinérgico contra cepas multiresistentes de A. baumanni, sugiriendo que
esta combinación podría ser efectiva en pacientes con infecciones severas causadas por este germen.
STENOTROPHOMONAS MALTOPHILIA
La Stenotrophomonas maltophilia es un germen Gram negativo comensal común que
puede producir infecciones nosocomiales en pacientes debilitados e inmunosuprimidos. Si bien la
virulencia del microorganismo es baja, las infecciones producidas son difíciles de tratar debido a su
resistencia intrínseca a múltiples agentes antimicrobianos, incluyendo los carbapenemes. En años
recientes, ha surgido como un patógeno nosocomial, habiéndose descrito varios brotes, en particular
en las unidades de cuidados intensivos. Esto es en parte atribuible al número creciente de pacientes
inmunocomprometidos y al uso de agentes βlactámicos de amplio espectro y nuevas técnicas de
asistencia ventilatoria.
Las condiciones de base asociadas con la colonización e infección por S. maltophilia
incluyen enfermedades malignas, trasplante, enfermedades respiratorias crónicas, larga estadía en el
hospital y en UTI, tratamientos antimicrobianos previos y empleo de dispositivos intravasculares.
La S. maltophilia ha sido aislada de distintos lugares del hospital, en particular las fuentes de agua,
que parecen constituir los orígenes más importantes de la adquisición nosocomial a través de la
trasmisión cruzada relacionada con la sobrecarga de trabajo y la falta de cumplimiento de las
medidas de higiene. El patógeno produce un amplio espectro de enfermedades en el humano, pero
el tracto respiratorio es el sitio más frecuente de infección.
Muchas cepas de S. maltophilia producen una metaloenzima dependiente de zinc (L1) que
destruye a los carbapenemes, ureidopenicilinas y cefalosporinas. Estas carbapenemasas que
producen resistencia natural son mediadas cromosómicamente. Algunas cepas también tienen una
cefalosporinasa. Dentro de los antibióticos βlactámicos, el más activo es ticarcilina-clavulanato. La
resistencia a βlactámicos es prevalente en la región Asia-Pacífico. La S. maltophilia rápidamente
desarrolla resistencia a las fluoroquinolones por mutaciones en la membrana externa, pero no por
mutaciones en la girA y parC. El trimetoprim-sulfametoxazol, solo o en combinación con
ciprofloxacina, se considera el tratamiento de elección para la S. maltophilia, aunque ha comenzado
a aparecer resistencia a este antimicrobiano.
BACTERIAS ANAEROBIAS
La resistencia a los antibióticos en los gérmenes anaerobios comenzó a hacerse evidente
a partir del año 1970. El anaerobio con resistencia a los antibióticos más frecuentemente aislado es
el Bacteroides fragilis. Sin embargo, la resistencia también se constata en otros anaerobios que
antes habían sido considerados altamente susceptibles a los antibióticos, creando dudas respecto a la
conducta terapéutica empírica apropiada.
La resistencia a los antibióticos en las bacterias anaerobias fue ignorada por varias
razones, incluyendo el hecho que muchas infecciones mixtas que involucran bacterias anaerobias
responden al debridamiento o drenaje. En adición, la farmacocinética y penetración de los
antibióticos al sitio lesional, la eficacia de los antibióticos contra organismos aerobios, y el estado
general del paciente influyen significativamente la evolución. Por último, y no menos importante, la
inadecuada identificación, aislamiento y evaluación de susceptibilidad de los anaerobios en
pacientes con infecciones mixtas limita el análisis y la correlación con los aspectos clínicos.
Aunque la clindamicina fue considerada el gold standard para el tratamiento de las
infecciones por bacterias anaerobias desde 1960, la resistencia a este antibiótico se ha incrementado
considerablemente en los últimos 15 años. El estudio de gérmenes anaerobios realizado por el
Tufts-New England Medical Center (Boston) ha informado frecuencias de resistencia en los grupos
B. fragilis del 3% en 1987, 16% en 1996 y 26% en el 2000, respectivamente. En algunos centros
médicos esta resistencia alcanza al 44%. La resistencia a clindamicina en otros anaerobios, tales
como Prevotella, Fusobacterium, Porphyromonas y Peptostreptococcus es generalmente mucho
menor y oscila alrededor del 10%. Dentro de los anaerobios, el Clostridium difficile es el más
resistente a la clindamicina, con más del 70% de los aislamientos mostrando resistencia.
Se han identificado varios determinantes genéticos de resistencia a la clindamicina en el
grupo B. fragilis (ermF, ermG, ermS), Clostridium perfringens (ermQ y ermP), C. difficile (ermZ,
ermB, y ermBZ) y Porphyromonas, Prevotella y Peptostreptococcus (ermF). Tanto en el B. fragilis
como en el C. difficile, estos determinantes pueden estar localizados en el cromosoma, plasmidos o
trasposones y son trasferibles por conjugación. La resistencia es mediada por una metilasa 23S
RNA para los macrólidos-lincosaminas-estreptograminas, similar a la del estafilococo.
Con el rápido incremento en la prevalencia de resistencia a la clindamicina, en particular
en los organismos del grupo B. fragilis, este agente ya no se considera como terapéutica de primera
línea para infecciones que involucren estos gérmenes.
Los antibióticos βlactámicos desempeñan un rol terapéutico importante en el tratamiento
de infecciones que involucran anaerobios, aunque también se han informado niveles crecientes de
resistencia a algunos de estos agentes. Dentro de los anaerobios, el grupo B. fragilis es el que
presenta mayor prevalencia de resistencia a βlactámicos. Cerca del 97% de los organismos de este
grupo son resistentes a la penicilina. En contraste, la cefoxitina presenta mayor actividad, aunque la
prevalencia de resistencia está aumentando. En el periodo 1987-2000, en centros que evalúan la
sensibilidad de los B. fragilis a distintos antibióticos, se constatá una incidencia de aislamientos
resistentes a la cifoxitina del 8 al 14%.
Dentro de los agentes βlactámicos más activos, se encuentran las combinaciones de β
lactámicos/ inhibidores de βlactamasas: ampicilina/sulbactam, ticarcilina/clavulanato y
piperacilina/tazobactam. De acuerdo con los datos más recientes, menos del 2% de las cepas del
grupo B. fragilis son resistentes a estos antibióticos. La resistencia a los agentes βlactámicos en los
anaerobios no bacteroides es mucho menor que la observada para el B. fragilis, aunque puede ser
muy variable. Los gérmenes anaerobios de importancia clínica son universalmente sensibles a los
carbapenemes.
La resistencia a los antibióticos βlactámicos es mediada por uno de tres mecanismos
mayores de resistencia: enzimas de inactivacion (βlactamasas), baja afinidad a las proteínas de
unión a penicilinas, o disminuida permeabilidad. La in activación por βlactamasas es el mecanismo
más común.
La resistencia de las bacterias anaerobias al metronidazol es rara. Estudios realizados en
EE.UU. no han reportado cepas resistencias de B. fragilis con CIM para el metronidazol >16 µg/ml,
punto de corte para organismos resistentes. Sin embargo, se han reportado numerosos casos aislados
en distintos países de Europa. La resistencia a metronidazol es más común en bacterias anaerobias
Gram positivas, incluyendo muchos aislamientos de Propionibacterium acnes y Actinomyces spp.,
así como en ciertos estreptococos anaerobios.
Para actuar, el metronidazol debe ser reducido para formar un agente antibacteriano
activo, que es estable sólo bajo condiciones de anaerobiosis. Los genes de resistencia a
nitroimidazoles (nim) se han identificado en cepas con alta CIM para el metronidazol. En las
especies Bacteroides se han descrito seis genes nim relacionados con cromosomas o plasmidos.
Existiendo muy escasos aislamientos de anaerobios resistentes al metronidazol, este agente continúa
siendo recomendable para el tratamiento combinado de infecciones mixtas. Sin embargo, se debe
prestar atención al posible incremento en el número de cepas resistentes, debido a la reciente
identificación de determinantes de resistencia transferibles.
MEDIDAS DESTINADAS
RESISTENCIA BACTERIANA
A
CONTROLAR
EL
DESARROLLO
DE
Existe un consenso general respecto a que la resistencia antimicrobiana en los institutos
de salud influencia la evolución de los pacientes y la alocación de recursos. En el presente apartado
se describirán las estrategias destinadas a optimizar el empleo de antibióticos dentro de las unidades
de cuidados críticos (Tabla 11).
Tabla 11.- Estrategias clínicas para prevenir la resistencia antimicrobiana en las unidades
de cuidados intensivos (Kollef M., Micek S.)
Reducción de la diseminación hospitalaria de bacterias resistentes a los antibióticos
•
Utilizar precauciones de aislamiento en pacientes con sospecha o certificación de
infección/colonización con bacterias resistentes a los antibióticos clínicamente
importantes
•
Promover programas de vigilancia activa mediante cultivos para identificar
pacientes infectados/colonizados con bacterias resistentes a los antibióticos
clínicamente importantes
•
Utilizar técnicas asépticas para los procedimientos invasivos
•
Utilizar tratamiento antimicrobiano inicial adecuado para las infecciones (adecuada
selección de drogas, dosis, intervalo de dosis y duración de empleo)
•
Desinfectar los instrumentos o dispositivos de empleo común (equipo de terapia
respiratoria) y las habitaciones luego de cada cambio de paciente
•
Optimizar las rutinas de control de infecciones (lavado de manos, interacción
clínica)
Disminuir los procesos dependientes de antibióticos que promueven resistencia
antimicrobiana
•
Disminuir el empleo innecesario de agentes antimicrobianos
•
Evitar la administración profiláctica de antibióticos excepto que estén clínicamente
indicados en pacientes de alto riesgo
•
Utilizar técnicas de de-escalación o antibióticos de espectro limitado como terapia
empírica inicial
•
Realizar cambios cíclicos en el empleo de antibióticos
•
Prescribir combinaciones de antibióticos
•
Discontinuar los antibióticos luego de un tiempo prudencial de tratamiento
•
Desarrollar y aplicar guías o protocolos para el uso de antibióticos
•
Aplicar formularios selectivos para el control, remoción o restricción de agentes
específicos
Prevenir la diseminación de patógenos resistentes introducidos desde fuera del hospital
•
Realizar aislamiento empírico de pacientes transferidos de otros hospitales o
guarderías
•
Revisar todos los resultados de cultivos previos
•
Mantener las precauciones de aislamiento hasta excluir la colonización/infección
por gérmenes resistentes
Lavado de manos
Durante años se ha insistido en la utilidad del adecuado lavado de las manos con agua y
jabón para prevenir el desarrollo de infecciones nosocomiales y de infecciones por gérmenes
resistentes. En los últimos 10 años, sin embargo, se ha aceptado que el empleo correcto de esta
técnica está lejos de ser óptimo en los hospitales en general, y en las UTI en particular. A partir de
ello, se ha reconocido la utilidad del empleo de una técnica mucho más simple, que es el lavado con
una solución alcohólica. Los argumentos que permiten aceptar este concepto incluyen:
a. El tiempo requerido para un lavado total y efectivo con agua y jabón es muy largo,
y por ende, las recomendaciones del lavado no se cumplen correctamente, en
particular en las UTI.
b. Si se promociona adecuadamente, la desinfección de las manos con una solución de
alcohol puede mejorar el cumplimiento de las recomendaciones del lavado de
manos, y puede reducir la infección nosocomial y la frecuencia de transmisión. En
situaciones de alta demanda, la solución de alcohol parece ser el único método que
puede emplearse con una razonable posibilidad de cumplimiento.
c. Varios estudios demuestran la mejor eficacia antimicrobiana de los productos de
alcohol en relación con los jabones antisépticos conteniendo clorhexidina u otra
sustancia similar.
d. La desinfección de las manos con una solución en gel del alcohol es menos
lesionante para la piel que el lavado regular con agua y jabón, y puede ejercer un
efecto antimicrobiano prolongado.
Empleo de guías y protocolos
Las guías y protocolos para la administración de antimicrobianos desarrolladas
localmente o por sociedades nacionales evitan potencialmente el empleo innecesario de antibióticos
y aumentan su eficiencia terapéutica. Desgraciadamente, aun las guías y protocolos mejor
desarrollados no se convierten en algoritmos de tratamiento ampliamente aceptados. Es esperable
cierta desviación de los mismos debido a la toma de decisiones médicas guiadas por las
características individuales de los pacientes y por el juicio y experiencia del médico a cargo. Las
guías desarrolladas localmente tienen en este sentido la mejor posibilidad de ser aceptadas e
implementadas por un grupo individual de médicos.
El beneficio potencial de las guías y protocolos ha sido bien demostrado en el Latter Day
Saints Hospital en Salt Lake City, Utah, donde un sistema computarizado guía la administración de
antibióticos. El sistema identifica automáticamente y minimiza los efectos adversos de los
antibióticos, reduciendo la administración inadecuada en relación con las prescripciones realizadas
por los médicos en forma individual. El sistema también se ha asociado con una patente estable de
susceptibilidad a los antibióticos a través del tiempo, tanto en bacterias Gram negativas como Gram
positivas. También se ha comprobado recientemente que reduce el número de drogas prescritas a
pacientes alérgicos a las mismas, el número de eventos adversos causados por antibióticos, y el
número total de dosis prescritas, así como el costo médico asociado con los agentes
antimicrobianos.
Los sistemas no automatizados o parcialmente automatizados, habitualmente
desarrollados por grupos médicos orientados a un aumento de la calidad, también han demostrado
ser útiles. Dos grupos de investigadores recientemente desarrollaron protocolos para el manejo de la
neumonía asociada a ventilador (NAV). Singh y col. utilizaron un sistema de puntaje para
identificar pacientes con sospecha de NAV que fueron tratados durante tres días con antibióticos en
oposición a la práctica convencional de 10-21 días. Los pacientes que recibieron el curso corto
tuvieron igual evolución que los pacientes que recibieron el curso completo, pero presentaron
menos superinfecciones atribuibles a patógenos resistentes. Ibrahim y col. emplearon un protocolo
dirigido por farmacéuticos en UTI destinado a reducir la administración de antibióticos en pacientes
con sospecha de NAV, logrando un descenso de 14,8 días promedio a 8,1 días.
Reducción del tiempo de estadía en terapia intensiva
Se ha demostrado que la duración de la estadía en UTI y el tiempo de asistencia
respiratoria mecánica son factores de riesgo importantes para el desarrollo de infecciones
producidas por bacterias resistentes. Por ello, los esfuerzos destinados a reducir la duración de la
hospitalización o la exposición al medio de alto riesgo que es la UTI pueden contribuir a disminuir
la ocurrencia de infección o colonización atribuible a patógenos resistentes a los antibióticos. La
ventilación mecánica no invasiva es una metodología aceptada para minimizar la duración de la
hospitalización en pacientes con insuficiencia respiratoria, y su uso se ha asociado con una
disminución del riesgo de infección nosocomial.
Restricción del formulario terapéutico
La restricción del empleo de ciertos antibióticos o clases de antibióticos se ha
comprobado que reduce el costo de medicamentos y los efectos adversos para las drogas
restringidas. Esta metodología generalmente se aplica para drogas con amplio espectro de acción,
tales como el imipenem; cuando la resistencia antibiótica emerge rápidamente, como en el caso de
las cefalosporinas de tercera generación; y cuando la toxicidad es elevada, caso de los
aminoglucósidos. Sin embargo, no todas las experiencias han demostrado ser exitosas. El reemplazo
de un antimicrobiano por otro sólo conduce al aumento del empleo de otro antimicrobiano, mas que
al reemplazo, y no produce ninguna ganancia. Por otra parte, la restricción del uso de ciertos
antimicrobianos puede promover el desarrollo de resistencia para aquellos utilizados.
Al presente, debido fundamentalmente a problemas metodológicos, es difícil demostrar
que la restricción del formulario terapéutico sea efectiva para disminuir la emergencia de resistencia
o mejorar la eficacia de los antimicrobianos. Sin embargo, la restricción ha sido útil en casos de
brotes de infecciones con gérmenes resistentes, en conjunción con medidas de control de
infecciones y protocolos de empleo de antibióticos. En este sentido, y como ya se indicó, el empleo
adecuado de la vancomicina es especialmente importante en lugares con alta incidencia de EVR,
debido a que el uso de esta droga ha aumentado dramáticamente en los últimos años, y la misma
ejerce una presión selectiva para favorecer la colonización y la infección por este grupo de
patógenos.
Cambios esquematizados en el empleo de antibióticos
Para combatir un brote de infección producido por Klebsiella con resistencia expandida
para βlactamasas, Rahal y colaboradores introdujeron una guía antibiótica en su hospital que
significativamente restringió el empleo de cefalosporinas. El empleo de estas drogas se redujo en un
80,1%, lo cual fue acompañado por un 44% de reducción en la infección y colonización con la cepa
descripta. Al mismo tiempo, sin embargo, el uso de imipenem aumentó en un 140,5% y ello se
asoció con un aumento en la incidencia de P. aeruginosa resistente al imipenem del 68,5%.
Kollef y col. examinaron la influencia de cambios esquematizados en el empleo de
antibióticos sobre la incidencia de infecciones nosocomiales en pacientes sometidos a cirugía
cardiaca. La incidencia total de neumonías asociadas a la asistencia respiratoria mecánica (NAV) se
redujo significativamente en los seis meses ulteriores a la cirugía en comparación con los seis meses
anteriores, debido primariamente a una reducción significativa en la incidencia de NAV atribuida a
bacterias Gram negativas resistentes. Sin embargo, la eficacia a largo tiempo de un número limitado
de cambios preestablecidos es desconocida, debido al potencial aumento de la resistencia a los
nuevos antibióticos seleccionados.
Empleo de terapéutica antibiótica combinada
El empleo de una combinación de agentes antimicrobianos se ha propuesto como una
estrategia para reducir la emergencia de resistencia bacteriana, como se ha empleado para el
tratamiento del Mycobacterium tuberculosis. Desgraciadamente, no existen datos convincentes para
validar la hipótesis que esta técnica sea útil para el tratamiento de la NAV y la bacteriemia en
terapia intensiva. Sin embargo, existe cierta evidencia indirecta de que el empleo de una
combinación de antimicrobianos puede ser útil.
En adición a prevenir potencialmente el desarrollo de resistencia antimicrobiana, el
empleo de una terapéutica combinada puede ser más efectivo para proveer un tratamiento inicial
adecuado para gérmenes resistentes y producir una respuesta clínica y microbiológica más efectiva.
Rotación de antibióticos
El concepto de la rotación de clases de antibióticos se ha propuesto como una estrategia
potencial para reducir la emergencia de resistencia antimicrobiana. En teoría, una clase de
antibióticos o un agente específico es retirado del uso por un periodo definido de tiempo y
reintroducido ulteriormente en un intento de limitar la resistencia bacteriana hacia el o los agentes
involucrados. Existen pocos datos clínicos que examinen la utilidad de esta técnica. Gruson y col.
observaron una reducción en la incidencia de NAV luego de introducir un programa de antibióticos
que consiste en la rotación supervisada y el empleo restringido de ceftazidima y ciprofloxacina, que
eran ampliamente utilizadas antes de la implementación de la técnica. Observaron una disminución
en la incidencia de NAV que fue primariamente debida a una reducción en el número de episodios
atribuidos a bacterias Gram negativas potencialmente resistentes, incluyendo P. aeruginosa,
Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia y Acinetobacter baumannii.
De-escalación de antimicrobianos
Existen evidencias crecientes que sugieren que el tratamiento inicial de infecciones de
alto riesgo documentadas microbiológicamente (NAV, bacteriemias) con agentes inadecuados se
asocia con un aumento de la morbi-mortalidad. El tratamiento inicial inadecuado se define como la
falta de un agente dirigido contra una clase específica de microorganismo (ausencia de terapéutica
antifúngica en casos de infecciones por Candida albicans) o la administración de agentes
antimicrobianos a los cuales el agente causal de la infección es resistente (administración de una
cefalosporina en una infección producida por estafilococo meticilino-resistente). Los patógenos más
comunes asociados con la administración de un tratamiento antimicrobiano inadecuado en pacientes
con NAV incluyen gérmenes Gram negativos (P. aeruginosa, especies Acinetobacter, Klebsiella
pneumonie y especies de Enterobacter) y S.aureus meticilino resistente. En pacientes con
bacteriemia intrahospitalaria, los gérmenes más comunes son el S.aureus meticilino-resistente, el
enterococo resistente a vancomicina y el estafilococo coagulasa negativo.
Se debe emplear una estratificación de riesgo para identificar a los pacientes con
posibilidades elevadas de infección con bacterias resistentes. Estos factores de riesgo incluyen
tratamiento previo con antibióticos durante la hospitalización, larga estadía en el hospital, y la
presencia de dispositivos invasivos (catéteres venosos centrales, tubos endotraqueales, sondas
vesicales).
Los pacientes con alto riesgo de infección con bacterias resistentes deben ser tratados
inicialmente con una combinación de antibióticos que provean cobertura contra los patógenos más
probables para cada situación en particular. Este tratamiento inicial debe ser modificado si se aísla
un germen específico en el examen de un espécimen clínico apropiado, o incluso puede ser
suprimido si no se demuestra una infección comprobada bacteriológicamente.
La de-escalación de la terapéutica antibiótica debe ser considerada como una estrategia
destinada a balancear las necesidades de proveer un tratamiento antibiótico inicial adecuado en los
pacientes con alto riesgo, evitando a su vez el empleo innecesario de antibióticos que promueven el
desarrollo de resistencia antimicrobiana.
Empleo de estrategias de decolonización
Se ha comprobado que la administración profiláctica de antibióticos parenterales reduce
la ocurrencia de infecciones nosocomiales en pacientes específicos de alto riesgo que requieren
cuidados intensivos. En forma similar, la administración tópica de antibióticos (decontaminación
selectiva intestinal) con o sin la administración concomitante de antibióticos parenterales, se ha
demostrado que es efectiva para reducir la infección nosocomial. Sin embargo, el uso rutinario de
decontaminación selectiva digestiva se ha asociado con la emergencia de resistencia antimicrobiana,
por lo que la administración rutinaria de decontaminación tópica del tracto aerodigestivo sólo se
recomienda para pacientes específicos de alto riesgo o para contener un brote de infección por
bacterias multiresistentes, en conjunto con prácticas de control de infecciones.
Empleo de tratamientos antibióticos de corta duración
La administración prolongada de antibióticos en los pacientes en UTI es un factor de
riesgo importante para la emergencia de colonización e infección con bacterias multiresistentes. Por
ello, recientemente se han realizado una serie de intentos para reducir la duración del tratamiento
antibiótico en infecciones bacterianas específicas. Varios ensayos clínicos han comprobado que un
tiempo de 7-8 días de tratamiento es aceptable para la mayoría de los pacientes no bacteriémicos
con neumonía asociada al ventilador. En forma similar, cursos cortos de tratamiento antibiótico se
han demostrado efectivos para el tratamiento de pacientes con pielonefritis y neumonía adquirida en
la comunidad. En general, los regimenes cortos se han asociado con un riesgo significativamente
menor de emergencia de resistencia antimicrobiana en comparación con los cursos tradicionales de
14 a 21 días.
Intervenciones múltiples
Varias experiencias recientes sugieren que las técnicas de control de infecciones
destinadas a prevenir la diseminación horizontal de infecciones por gérmenes resistentes no tienen
éxito excepto que se asocien con intervenciones destinadas a mejorar el empleo de antimicrobianos.
Quale y col. comprobaron que, a pesar de un programa intensivo de empleo de barreras de
precaución en pacientes con infecciones producidas por enterococo vancomicina resistente (EVR),
incluyendo el aislamiento de los pacientes infectados, los lavajes con clorhexidina de las zonas de
riesgo, el empleo de guantes y la eliminación de termómetros individuales, el 50% de los pacientes
en su hospital presentaron colonización gastrointestinal con EVR. A los fines de controlar el brote,
se modificó el empleo de antibióticos, restringiendo el empleo de vancomicina y de cefalosporinas
de tercera generación y se adicionó ampicilina/sulbactam y piperacilina/tazobactam, debido a su
actividad aumentada contra enterococo. Esta técnica se asoció con un decremento en la prevalencia
de colonización fecal con EVR del 47 al 15%, así como con una disminución en el número de
pacientes con aislamientos positivos para EVR. Este estudio sugiere que las estrategias que incluyen
el empleo restringido de antimicrobianos y el uso de medidas de control de infecciones son
adecuadas para reducir la resistencia antimicrobiana y mejorar la eficacia de los antibióticos.
Dosificación
La medida clásica de la potencia antimicrobiana es la concentración inhibitoria mínima de
un antibiótico particular para un patógeno determinado. Un concepto nuevo, aplicado inicialmente a
las fluoroquinolonas, es la concentración preventiva de mutantes (MPC). La MPC es el umbral de
concentración de una droga por encima de la cual un organismo requerirá dos mutaciones de
resistencia simultáneas para poder crecer. En teoría, los datos de MPC pueden ser aplicados para
construir esquemas de dosificación que permitan obtener niveles plasmáticos y tisulares de droga
suficientes no sólo para inhibir el crecimiento sino también para prevenir la emergencia de mutantes
resistentes. Sin embargo, es probable que subpoblaciones con primeras mutaciones preexistentes o
aun subpoblaciones resistentes sean seleccionadas aun con niveles de droga por encima de la MPC,
por lo que el rol práctico de este concepto aún necesita ser aclarado.
Las combinaciones de drogas, más comúnmente aquellas que involucran un βlactámico
antipseudomonadal y un aminoglucósido o una fluoroquinolona, se han considerado por largo tiempo
como el tratamiento antibacteriano óptimo para las infecciones por P. aeruginosa. Las ventajas
teóricas de combinar dos drogas con actividad sinérgica in vitro incluyen el aumento de la eficacia
clínica y la prevención de la emergencia de cepas resistentes. Un metaanálisis reciente (Paul M.), sin
embargo, no demostró ventajas con la terapéutica combinada en relación a la monoterapia en
términos de mortalidad o prevención de la resistencia, y las combinaciones descriptas se asociaron
con mayores efectos adversos, especialmente nefrotoxicidad. Una serie de consideraciones teóricas,
incluyendo la actividad en el pulmón y en los abscesos y el mejor perfil de seguridad, sugieren que
una combinación consistente en un βlactámico con una quinolona podría ser superior a una
combinación con aminoglucósidos.
CONCLUSIONES
1. Los programas de vigilancia epidemiológica han documentado un grado alarmante de
aumento de la incidencia de resistencia bacteriana entre los patógenos prevalentes, en
especial en las especies Gram positivas.
2. El aumento de la importancia de las infecciones hematógenas y del tracto
respiratorio, así como de otras infecciones nosocomiales causadas por gérmenes
Gram positivos, requiere de una pauta antibiótica balanceada y un espectro de
actividad que incluya a estos patógenos.
3. Las drogas utilizadas en los esquemas empíricos propuestos en la década del 80 se
han hecho poco efectivas, debido a la importancia de la emergencia de gérmenes con
alto grado de nuevas resistencias.
4. Dentro de los βlactámicos, los carbapenemes y el cefepime continúan siendo útiles
para tratar las infecciones por estafilococos susceptibles a la oxacilina, importantes
estreptococos, casi todas las enterobacteriaceas y un número significativo de P.
aeruginosa. La ceftazidima ha experimentado una declinación continuada en su
espectro, a través de la disminución en su potencia contra las cepas resistentes a la
penicilina de S. pneumoniae, estreptococos, bacilos entéricos productores de β
lactamasas de espectro expandido, y cefalosporinasas del grupo I en Enterobacter y
Citrobacter.
5. La rápida emergencia de resistencia a las primeras quinolonas (ciprofloxacina,
ofloxacina) ha comprometido su rol clásico en la quimioterapia. Las nuevas drogas
(levofloxacina, moxifloxacina, gatifloxacina) parecen tener cierta utilidad contra los
gérmenes Gram positivos, pero carecen del espectro favorable de las anteriores frente
a bacilos Gram negativos.
6. La combinación de drogas efectivas de acuerdo a lo demostrado por los programas de
vigilancia antimicrobiana locales, pueden proveer el mejor esquema empírico, hasta
tanto se disponga de nuevas estructuras moleculares o vacunas para minimizar las
infecciones.
7. La preservación de la utilidad de las drogas actualmente activas requiere una
particular atención con respecto a: 1) correcto diagnóstico, 2) óptimo dosaje y 3)
indicación apropiada.
8. Al momento actual, se encuentran en investigación un grupo de agentes
antimicrobianos nuevos con efecto potencial contra los gérmenes resistentes. Entre
ellos se incluyen:
a. Grupo MLSK:
(HMR-3647)
estreptograminas
(Quinupristin/Dalfopristin);
ketólidos
b. Everninomicinas: SCH27899
c. Oxazolidonas: Eperezolid, Linezolid
d. Glicopéptidos: LY33328
e. Glicilciclinas: tigeciclina
f. Fluoroquinolonas: clinafloxacina, gatifloxacina, moxifloxacina, SB-265805,
sitafloxacin, sparfloxacin.
9. En las UTI, la implementación de guías adecuadas para el manejo de las infecciones,
se asocia con una reducción de los costos de la antibioticoterapia y de la resistencia
bacteriana, sin que ello afecte adversamente a los pacientes (Brooks y col, 1999).
10. Es necesario desarrollar nuevas estrategias para mejorar el empleo de las drogas
antimicrobianas. En la Tabla 12, modificada de Mc Gowan J., se describen las
posibles alternativas a implementar para reducir la incidencia de resistencia
bacteriana.
Tabla 12. Estrategias para mejorar el empleo de antimicrobianos.
1. Convencer a los médicos que sus acciones están relacionadas con la resistencia
bacteriana.
2. Convencer a los pacientes y al público que sus acciones están relacionadas con la
resistencia bacteriana.
3. Fijar como objetivo una mejor prescripción mas que un control o restricción de la
misma.
4. Promover programas para mejorar la administración de drogas antimicrobianas:
a. Monitorear y mejorar los procedimientos para un adecuado dosaje, incluyendo
un correcto intervalo de administración, una óptima duración del tratamiento y
un control de los efectos adversos.
b. Mejorar la terapéutica empírica brindando mayor información a los médicos.
c. Mejorar el empleo profiláctico de antimicrobianos en cirugía.
d. Reducir el empleo innecesario de antibióticos.
e. Reducir la administración de drogas y el cambio frecuente de las mismas en un
mismo paciente.
5. Implementar programas destinados a controlar la elección de drogas.
a. Remover drogas específicas del formulario.
b. Restringir drogas específicas a ciertos grupos de especialistas.
c. Promover las guías prácticas de tratamiento.
d. Rotar los antimicrobianos.
6. Incluir a todo el equipo de salud en los intentos de mejorar el uso de antimicrobianos.
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