tiosemicarbazona - Revista Clínica Española

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ToMO XXXVI
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TIOSEM! CARBAZON A (T. B.-/-1698)
.'Jl')t ｾｒｏ＠
y Qumós), tenían, uno de ellos (cinco días
de incubación) el 100 por 100 de probabilidades de morirse, y los otros dos (seis y diez
días), el 78 por 100 de lo mism o. Creemos, pues,
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_fo_rmar paz:;e del arseque la ｰ･＿ｩ｣ｾｬｮ｡＠
nal terapeutlco antltetamco y aplicarse sisteSIAS
máticamente, siempre con una doble acción, sobre el germen y sobre los otros acompañantes
habituales en las heridas de estos enfermos y
también creemos sería conveniente que esta enfermedad se incluyese dentro de las indicaciones oficiales de aplicación de penicilina.
RESUMEN TERAPEUTICO DE ACTUALIDAD
LA TIOSEMICARBAZONA (T. B.-I-1698) BACTERIOSTATICO ANTITUBERCULOSO
S. ALMANSA
DE
CARA
Tras el fracaso de la terapéutica específica de
la tuberculosis en la lucha directa contra el germen, dos sistemas curativos fueron implantados
en los últimos años: el uno, quimioterápico; el
otro, antibiótico.
Ensayadas al principio las sulfamidas, se llegó
bien pronto al convencimiento de su ineficacia, en
la infección tuberculosa, aunque a decir verdad se
entrevió la posibilidad de entablar la "guerra química" contra ella. El mismo DOMAGK pudo demostrar el efecto bacteriostático del Sulfatiazol sobre
los bacilos tuberculosos "in vitro" y en animales
infectados. Años más tarde, casi r ecientemente,
ha sido superada dicha acción con un compuesto de Sulfatiodiazol, cuyo poder inhibidor es de
1 X 100.000, y con el que se puede yugular la infección experimental por inyección intravenosa.
Toda la investigación giraba en este orden, y se
centraba toda la atención después en los compuestos de Diamino-fenil-sulfona, y el Promin, la Diasona, el Promizol, la Sulfetrona y el último llegado, Hidraxietilo, fueron y son objeto de estudio y
aplicación.
Paralelamente a este auge, el genial descubrimiento de F'LEMING, artífice de la "guerra biológica" contra las bacterias, es punto de partida para
que WAKSMAN la polarice contra la tuberculosis con
su estreptomicina, de repercusión mundial. Todo
hacía sospechar que los antibióticos habían ganado la partida a los quimioterápicos, y unánimemente se concebía que era el de aquéllos el único camino a recorrer para lograr definitivamente la esterilización del organismo tuberculizado.
Parecía que la Química había cedido su puesto
a la Biología en la lucha contra el bacilo, y al tiemｰｾ＠
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se trata de perfeccionar la antibiosis con la
D1h1droestre.ptomicina y se ensancha el campo con
la Neomicina, Cefarantina, Ramalina, usnicato de
estreptomicina, etc., de las manos de LEHMANN sale
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preparado sintético, el ácido para-amino-salicíhco, conocido un iversalmente con el nombre de
P. A. S., y de probada acción tuberculostática.
En la lucha antibacteriana quedaron dibujadas
dos ｾ Ａ ｡ｲｳ＠
tendencias: la escuela anglo-sajona, que
prosigue con ahinco en el terreno de la a ntibiosis,
Y la ｡ ｬ ｾｭ｡ｮＬ＠
creadora de la quimiot erapia, que no
renuncia por medio de ella a resolver el problema;
no sabemos si por . convencimiento científico o por
circunstancias de otra índole, ya que el primero r equiere costosísimas instalaciones, que sólo pueden
ser privilegio de países ricos, al paso que el desarrollo de la química sintética, si bien reclama profundos conocimientos de este orden, sólo exige equipos menos dispendiosos. Y vuelve el nombre de
DOMAGK a resonar en el mundo científico al presentar en 1946, con sus colaboradores químicos
BEHNTSCH, MlETSCH y SCHMIDT una Semicarbazona,
unida a un anillo aromático, en la que el oxígeno
fué sustituido por azufre: acetilamino-beuraldehido-tiosemicarbazona, que designan con el nombre
de T. B.-I-1698, y que recomiendan para el tratamiento de la tuberculosis, mezclada a partes iguales con Eleudron, sulfamida afín al Sulfatiazol,
usándose en la actualidad además del T. B.-I puro,
el T. B.-IV, T. B.-V y T. B.-VI. Es interesante que
en el mismo año en Inglaterra se ensayara la Furacina, otra Semicarbazona que, además de efectos
bacteriostáticos sobre el bacilo de Koch, resultaria
quimioterápico eficaz sobre bacterias Gram positivas y negativas. Obvio es aclarar que este resumen terapéutico está fundado sobre las bases experimentales y clínicas d el ｰｲｾ｡､ｯ＠
alemán, que actualmente ensayamos, y cuyos r esultados serán motivo de ulterior publicación, que supeditamos a más
tiempo y mayor experiencia.
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Para que un agente terapéutico antimicrobiano
sea biológico o quimioterápico, podamos reputarlo
como útil, precisa que haga su prueba de eficacia
cumpliendo con un mínimo de condiciones exigibles:
a) Que actúe sobre el germen " in vitro". b) Que
experimentalmente se demuestre su acción "in
vivo". e) Que influya favorablemente la evolución
de la enfermedad y sea capaz de curar sus lesiones. En una palabra, que demuestre su poder bacter iostático, y mejor aún, bactericida.
ACCIÓN BACTERIOSTÁTICA.
DOMACK observó su efecto inhibidor en cultivos
de bacilos tuberculosos, a concentraciones de
1 X 10.000 y 1 X 100.000. En animales de experimentación infectados con cepas bacilares diferentes, a los veinte o treinta días de tratamiento con
la droga pudo demostrar alteraciones morfológicas
y de la estructura del germen, que terminaba por
desaparecer fabocitado por los histiocitos, afirmando que su efecto impediente se muestra activo en
diluciones desde el 1 X 50.000 al 1 X 300.000.
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REVISTA OLINICA ESP Al\tOLA
DONOVICK y BERSTEIN estudiaron el efecto impediente sobre cultivos de B. C. G. en el medio de
Kirschner, añadido de Triton.
Estos mismos autores, infectando ratones por vía
intravenosa con bacilos vírulentos, administran a
unos, con la dieta durante tres semanas, 65 mgr.
por kilogramo de peso, de tiosemicarbazona, dejando otro grupo sin tratamiento, como control. Al
paso que en este último lote la muerte acaece desde el décimotercer día, en el grupo tratado se retarda hasta los cuarenta.
KUIILJ\.1ANN y KNORR r efieren datos no sólo de
inhibición "in vivo" sobre la multiplicación bacilar,
sino también sobre fenómenos degenerativos y desintegración del germen.
Como afirma STURN, el efecto decisivo del
T. B.-I sobre el bacilo de Koch, su acción bacteriostática y hasta bactericida no precisa para ser
demostrado ni ensayos bacteriológicos ni inoculaciones experimentales, ya que puede ser claramente
r econocido por el clínico ante los hechos siguientes, que trataremos de resumir: l.o Por la negativación de los esputos en enfermos que durante meses y hasta años eliminaban bacilos con la tos.
2. Por las alteraciones morfológicas y tintoriales
del bacilo. 3." Por la repercusión tóxica con expresión sintomática, no imputable a la droga, en la
iniciación del tratamiento, lo que supone una absorción de toxinas derivadas de la desintegración
bacilar; y 4. Por la esterilización, a veces inmediata, de focos tuberculosos, que terminan en una
curación definitiva, como se comprueba en las ulceraciones mucosas de boca y faringe, así como de
los localizaciones en vejiga e intestinos, comprobado por necropsia.
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EXSA YOS CLÍNICOS.
Bajo los auspicios de DOMAGK, en 1946, se llevó
primeramente a la clínica, introduciendo el mecanismo en ganglios tuberculosos incindidos, que curaron sin fistulización.
Después, KALKOFF y MONCORPS, en 1947, tratan
el lupus tuberculoso con tan brillantes resultados,
que califican de curaciones clínicas sorprendentes.
Un año más tarde ÜRMEA, 1948, confirma esta acción beneficiosa no sólo sobre el lupus, sino también sobre el liquen escrofuloso, relatando que a las
pocas .semanas los nódulos pierden consistencia, palidecen y cicatrizan las formas ulcerosas.
HEILMEYER, SCHEIDT, STADLER y .KEIDERLING, en
el Congreso de Internistas de Kalsruhe de mayo
de 1948, y AROLD, en la Asamblea de la Sociedad
Alemana de Tuberculosis, celebrada en Wiesbaden
en octubre del mismo año, dan cuenta de nuevas
a,plicaciones. Los primeros exponen su manifiesta
eficacia en la tuberculosis intestinal y los resultados obtenidos en tuberculosis pulmonares exudativa y cavitaria, logrando regresiones lesionales y
a veces hasta la cicatrización, siendo nulos sus
efectos sobre formas cirróticas miliares y meningitis.
HOHENER y LINKE, en reciente publicación, resumen un grupo de 40 enfermos pulmonares influídos
beneficiosamente por la droga.
AVE y SAAME, entre otras formas, se refieren al
influjo sobre las tuberculosis óseas y articular, en
las que disminuyen y desaparecen las secreciones
de los trayectos fistulosos y se reduce la flogosis
articular.
MALLUCHE, a razón de sus 50 casos, afirma que
responden m ejor las localizaciones extratorácicas
que las tuberculosis del pulmón, calificando de sor-
31 enero 1951)
prendentes sus efectos sobre la tuberculosis intestinal.
KMICHEL, KIENLE, SCHRETMANN, sobre 60 enfer.
mos de diversas formas anatomoclínicas y distin.
tas localizaciones, observan considerable mejoría
objetiva y subjetiva en 49 de ellos, algunos con la.
ringitis, cuyas ulceraciones cicatrizaron.
STURM, con su experiencia de dos años, en más de
200 casos, refiere que los focos exudativos, infiltra.
ciones y diseminaciones frescas, responden a ve.
ces de modo maravilloso, y resalta los magníficos
resultados en tuberculosis laríngea, vesical, intestinal y asociación diabético-tuberculosa.
KLEE puntualiza algunas de sus indicaciones, según sus observaciones de más de 300 casos, du.
rante tres años.
BUCHHOLZ y JÜNEMAN, de entre 60 enfermos
tratados, destacan sus éxitos en empiemas y tuberculosis intestinal.
VIETS y SCHOLTZE dan preferencia en su estudio
a los casos de tuberculosis cavitaria.
GüRICH estudia la droga en sus aplicaciones a
la colapsoterapia quirúrgica.
MERKEE, con independencia de PRIBILLA y KOES·
TER, estudia los efectos hemotóxicos d el preparado.
STÜHl\rER, independientemente de BRANDNER, lla·
ma la atención sobre su carácter alérgico.
Y últimamente la cuestión ha sido ampliamente
debatida en el Congreso que la Unión de Tuberculosis celebró en Düsseldorf en abril de 1949, en
donde presentaron interesanl<>s comunicaciones
DOMAGK, KLEE, MÜLLER, SIMÓN y ROEVEN, alumbrando interesantes datos en las discusiones por
parte de HUEBSMANN, BOHM, MOERS, SEEGER, Sl\mYr,
GEHRT, VON KROGH y PRIBILLA.
INvESTIGACIÓN ANATOMOPATOLÓGICA.
Hasta la fecha, esta cuestión ha sido estudiada
principalmente por DOMAGK, HUEBSMANN y MÜLLER.
El primero ha analizado las lesiones histológicas por experime ntación a nimal, comparando estas alteraciones que presentan los conejillos tra·
tados con tiosemicarbazona.
Dice que en todo foco tuberculoso de infección
primaria, mientras sea fresco· y no se rodee de una
cápsula conjuntiva, los bacilos son fagocitados y
convoyados por los histiocitos, elementos suscep·
tibies de entrar y salir por los estromas capilares,
siendo conducidos a la circulación y pudiéndose en·
contrar a las veinticuatro horas en el hígado, pul·
món, bazo, dermis, etc. Allí donde aniden dan lugar
a focos tuberculosos, que serán productivos o exu·
dativos, según que los gérmenes sean escasos o nu·
merosos. Deduce que para la formación de una siem·
bra hematógena no precisa ni la existencia del tu·
bérculo vascular ni la rotura y entrada de material
bacilífero en la circulación; basta con que exista
un foco fresco, no encapsulado, y que los histio·
citos fagociten los bacilos secuestrándolos del foco
y llevándolos a la circulación.
En el grupo testigo de animales no tratados ob·
serva generalizaciones, y los neofocos se desarro·
Han de modo progresivo hacia la exudatividad Y
caseificación.
En los animales tratados, el T. B.-I da lugar a la
formación de un tejido conjuntivo perifocal, forman·
do una gruesa cápsula alrededor del foco tuberculo·
so primario qúe le aislaría de la corriente sanguínea.
Por ello observa que las generalizaciones, incluso
en infecciones provocadas con dosis masivas de
gérmenes, es insignificante, llegando a ser fácihnen·
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TIOSEMICARBAZON A (T. B.-/-1698)
te retenida con dosis reiteradas del medicamento.
En los focos exudativos, los bacilos tuberculosos
contenidos en el alvéolo no se multiplican y la alveolitis por ellos provocada no tiende a la caseificación. Parecería como si la presencia del T. B. I
impidiera en cada alvéolo, como lo hace en un tubo
de ensayo, la multiplicación celular y el efecto necrosante de sus toxinas.
Er< el proceso productivo los tubérculos o nódulos miliares sufren en su seno una suerte de cavitación en panal, siendo atravesados y rodeados de
tejido conjuntivo, desaparecen las células epiteliales y aún se señalan algunas células gigantes, de
más resistencia que aquéllas, pero no con el clásico aspecto de las células de Langans, sino el tipo
de células gigante, reactiva de cuerpo extraño. Por
último, todos estos elementos degeneran, se destruyen y forman un tejido de cicatriz, que engloba también a los vasos afectos de inflamación específica o inespccífica, y que puede dar lugar a retracciones no deseables, por sus posibles manifestaciones secundarias, pudiéndose hablar en este caso
de curación deficitaria. DOMAGK ha observado en
pacientes el mismo efecto regresivo que en los animales de experimentación, respondiendo al tratamiento incluso los focos caseosos no reblandecidos,
si dentro de los primeros meses son rodeados de una
cápsula conjuntiva, impidiendo la emigración de los
histiocitos desde el foco caseificado. Y así deduce
como conclusión terapéutica que la suposición de
que los focos caseosos no sean accesibles al tratamiento con la Tiosemicarbazona no es cierta.
MüLLER, con la base de 10 casos autopsiados, observa en los focos nodulares numerosas células con
múltiples núcleos, presentando esos focos una clara tendencia a la transformación conjuntiva e induración.
HüBSMANN sostiene que el T. B.-I tiene una acción
antitóxica, abreviando de ese modo la fase exudativa y fomentando el proceso reparativo por la presentación de células epitelioides y gigantes, como
expresión del estímulo bacilar como cuerpo extraño.
EFECTOS TERAPÉUTICOS.
Sintetizando toda esta experiencia, podemos resumir los efectos logrados.
a) Sobre la sintomatología general.-Sensación
subjetiva de mejoría, aumento del peso, normalización de la temperatura, siendo el descenso de la
fiebre a veces tan rápido, que hace pensar más que
en acciones tubérculo-específicas en efectos antitérmicos de tipo farmacológico. Se recupera el apetito, desaparición de los sudores nocturnos.
b) Sobre la expectoración.-Se disminuye y hasta puede hacerla desaparecer, negativizando el
esputo en la mitad de los casos.
e) Sobre las repercusiones biológicas.-Descenso a valores normales de la r eacción de centrifugación de albúmina, negativación de la de Takata,
desviación a la derecha de la banda de coagulación
de Weltmann. Sin duda el efecto más destacado es
la normalización en pocas semanas de la velocidad
de sedimentación, hecho que no se había observado
nunca sobre tuberculosos graves antes del empleo
de esta droga.
d) Sobre los signos radiológicos.-Como era de
esperar, sus efectos son más tardíos, pues la mejoｲｾ｡＠
clínica precede siempre a las modificaciones radiOgráficas. Regresan los focos exudativos, tendiendo a una transformación fibrosa. Se borran los infiltrados. Desaparecen las siembras frescas. Dismi·
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nuye el tamaño de las cavidades, lográndose en ocasiones su cicatrización. Ningún influjo sobre las
formas neumónico-caseosas, miliares y cirróticas.
e) Sobre localizaciones extrapulrnonares. - Regresión de la imagen laringoscópica y cicatrización
de ulceraciones laríngeas. Desaparición de diarreas,
bacilos en heces y signos radiológicos en la tuberculosis intestinal. Cicatrización de los trayectos fistulosos en las tuberculosis osteo-articulares. Resolución de las adenopatías, impidiendo su caseificación. Cicatrización de ulceraciones mucosas: boca,
faringe, cte. Manifiesta acción sobre las tuberculosis génito-urinarias, citándose curaciones de tuberculosis renal, vesical, epididimítica, prostática,
de vesículas seminales, etc.
Nada se ha dicho hasta la fecha sobre sus efectos en las serositis tuberculosas, y únicamente
puede afirmarse su fracaso en las localizaciones
meníngeas.
1-lECANISl\10 DE ACCIÓN.
De los primitivos estudios de HEIL1\1EYER, parecía
deducirse que el mecanismo de acción no es exclusivamente tubcrculostático, sino que despliega
efectos inespecíficos.
Ya hemos señalado que una de las acciones más
llamativas de la droga es el descenso que se produce en la velocidad de sedimentación de los h ematíes, bastando sólo unos días para que los índices
recuperen sus valores normales.
Se aceptó que este extraordinario influjo nada
tenía que ver con sus efectos antibacterianos, ya
que igualmente se observa en enfermedades no tuberculosas: cáncer bronquiogénico, metástasis cancerosas, poliartritis reumáticas, estados alérgicos,
etcétera, admitiéndose que el T. B.-I actúa sobre el
equilibrio regulador de los coloides plasmáticos, rebajando la proporción de las globulinas "alfa" y
"beta", disminuyendo la dispersión de los cuerpos
albuminosos, por lo que los glóbulos rojos en suero alterado acelerarían su caída, cesando estas alteraciones tan pronto se suspenda el medicamento.
Estas investigaciones fueron hechas por métodos
electroforéticos, por los químicos de Elberfeld, primer campo de experimentación de la droga.
También invocó HEILl\IEYER la posibilidad de un
poder inactivante sobre la toxina tuberculosa, hecho
que pudo demostrar con su colaborador BRA..'i'DKER,
pues adicionando la semicarbazona a la tuberculina, ésta no despierta la r espuesta alérgica en individuos seguramente infectados, de antemano tuberculino-positivos. 0Rl\1EA concede más valor a esta
acción antitóxica que a la bacteriostática, fundándose en que su actividad es mucho menos eficaz "in
vitro" que "in vivo".
Tanto HoHENER y LINKE como STURM, al comparar los efectos logrados en tuberculosos y enfermos
de otra naturaleza, rechazan la suposición de que
lo droga actúe sobre el organismo de modo inespecífico, sino al contrario, ya que tratando reumáticos hiperérgicos con dosis a las que normalmente
responden tuberculosos graves, no pudieron comprobar las modificaciones humorales relatadas.
KALKHOFF, basándose en su experiencia sobre el
lupus, abriga la suposición de si el preparado "actúe por medio del sistema neurovegetativo, en el
sentido de una regulación de sus disfunciones".
Y STURM, que siempre dió especial importancia a
las reacciones orgánicas en el proceso patobiológico de la tuberculosis pulmonar, dando por hecho
que la disposición reactivo - exudativa tisular,
las alteraciones de la velocidad de sedimentación,
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REVISTA OLINIOA ESPAÑOLA
las modificaciones leucocita rias y hasta los movimientos febriles están supeditados a mecanismos
\'egetativos de regulación central, despertados por
l'Xcitación del factor patógeno, supone que el organismo t uberculoso está específicamente sensibilizado a la tiosemicarbazona, respondi endo con dosis que de no existir dicha sensibilización serían
indiferentes y cuya respuesta actuaría sobre la disposición reacciona! del organismo frente al bacilo
dl' Koch, y piensa qul' para que un quimioter ápico
sea eficientl' no sólo debl' influir sobre el agente
patógeno, sino que debe llevar aparejada otr a pro¡;iedad: la de actuar sobre los receptores periféricc:s. ｳ｣ｮｩ｢ｬｴＧｾ＠
a estímulos o sobre el órgano central vegc tativo, modificando las reacciones patológicas del 01 ganismo, y si la mayoría de las drogas empleadas cumplen con uno de estos dos principios, en la Tiosemicarbazona ··posiblemente" se
hallan ligadas ambas actividades, es decir, que ella
influiría sobre el proceso tuberculoso de dos formas diferentes: alterando la reactividad orgánica
frente a la intoxicación bacilar v actuando sobr e el
mismo agente patógeno.
TOXICIDAD
E ｉｾｔｏｌｅｒａｘｃＮ＠
Al lado de éxitos brillantes. desde sus primeros
ensayos, la Tiosemicarbazona también proporcionó
sus reveses, manifestados por fenómenos de intolerancia y síntomas tóxicos.
Se observaron: a) Tra stor11os digestivos, consistentes en anorexia, náuseas, molestias gástricas y
más raramente estomatitis y diarreas. Se presentaron también vómitos, explicables por sensibilización de los núcleos del vago y centros vegetativos superiores (centros del vómito) . En este caso
debe suspenderse la medicación para después empezar de nuevo con menores dosis.
b) D isturbios hemáticos. Ligeros descensos de
las cifras eritrocíticas y leucocitarias, monocitos is. Disminución de la hemoglobina, anemia hemolítica con aumento simultáneo de la bilirrubina indirecta en el suero y de urobilina y urobilinógeno
en la orina. La agranulocitosis es, sin duda, la complicación más temible. KUI-ILMAN y KNORR han deserito un caso entre 120 enfer mos tratados, que ced ió al suspender la medicación. H EILMEYER dió
cuent a de otro, desencadenado por el piramidón,
creyendo que el T. B.-I puede sensibilizar a dicho
antitérmico. MERKEL observó dos casos a l cabo de
un mes de tratamiento y con dosis total al rededor
de 3 gr., sin que hubieren recibido otra droga susceptible de provocar agranulocitosis, siendo, por
consiguiente la Tiosemicarba zona la única causa
desencadenan te.
c) R eacciones alérgicas. El T. B.-I tiene carácter a ntigénico, pudiendo provocar sensibiliza ciones, como se revela por síntomas y manifestaciones de abolengo alérgico: conjuntivitis, exantemas, hepatitis alérgicas, hemolisis alérgicas, picores, fiebre inicial, fenómenos paralelos a la alergia
sulfonamídica.
BRANDNER, tratando cuatro pacientes, bastaba
que comieran queso o pescado para que presentaran
síntomas alérgicos, hecho que vió repetido STÜHMER por ingestión de arenques. Todos estos fenómenos alérgicos desaparecen tras la cesación o disminución de las dosis, reclamando rara vez la definitiva suspensión de la droga.
e) Alteraciones ｨ･ｰ￡ｴｩ｣｡ｾ＠
de tipo funcional, Takata positivo y raramente ictericia.
Todas estas manifestaciones son atribuíbles al
em pleo de dosis excesivamente elevadas ; pueden ser
progresivas, a fin de lograr una determinada habituación, siendo muchas yugulables por los antihistamínicos sintéticos.
Procediendo así, últimamente no ha podido demostrarse perjuicio a lguno ni para el hígado, ni
para el riñón, y el peligro de agranulocitosis no es
mayor que el que puede representar el piramidón
¡;or ejemplo. Hasta tal punto han variado en ･ｳｴｾ＠
sentido las cosas, que STURl\1 considera el empleo
de la Tiosemicarbazona como una medicación exentrt de peligros.
ADMINISTRACI ÓN Y ｄｏ
ｾ ｉ ｓ Ｎ＠
;";orma común a toda sulfamidoll'rapia es alcanzar lo más r ápidamentC' posible un nivel eficaz de
concentración en sangre; pero en el caso de la Tiosemicarbazona, quC' no es una sulfamida, la concentración hemática ni es el único, ni el factor decisivo en su eficacia; por e llo es aquí distinto el
problema de la dosificación. El efecto impediente
de la semicarbazona sobre cultivos de bacilos tuberculosos t'S un hecho demostrado; pero al corrrr
del tiempo la sustancia activa es gastada, de tal
modo, que más tarde pueden germinar los bacilos
en el mismo medio en que a ntes no prosperaron . Dt•
esta propiedad y de observaciones en experimentación animal dedujo Do:-.t-\GK que la semicarbazona
debía administrarse por mucho tit>mpo, a fin dr
mantener una pt'rmanentP acción inhibidora (dosis
continuadas).
Se habrá de tener en cuenta que una rápida drsintegración bacilar· pul'dL• originar un choqm' tuberculínico, como expn•!'ión d<' manif<'stacion<'s turrrculotóxicas.
Hüss:-.rA!\C:-> sosti(·ne qu(' dosis a ltas dt• T. H.-1
pueden liberar tan gran cantidad de endotoxinas
bacilares, que hast a puedan originar rápidos procesos de r eblandecimiento (dosis reducida ).
L a Tiosemicarbazona debe ser severamente dosificada, según la forma a natomoclínica de tuberculosis y estado general.
Cuanto más extensa y grave sea la lesión, cuanto
mayor tendencia exista a la exudatividad y sea más
.lábil la reactividad orgánica, tanto más se habrá
de extr emar esta conducta. En cada caso se habrá
de tantear individualmente la dosis óptima. Así,
por e jemplo, 25 mgr. pueden ser demasiado en procesos recientes.
Tuberculosis cerrad as, de poca actividad y evo·
lutividad, loca lizaciones ganglionares, etc. toleran
mucho m ejor las dosis inicia les que las formas
abiertas, extensivas y graves.
No debieran otorgarse pausas, ni descansos prolongados, porque se suspendería el efecto impedien·
te y además porque se ha podido comprobar que al
reanudar la administración, por una mayor resistencia a r eaccionar, no se logra después el mismo
efecto terapéutico, a un a costa de prolongar por
mayor tiempo la medicación. Aquí, pues, no debe
haber ciclos de administración, siendo preferible
el empleo sin descanso durante meses seguidos, no
siendo por ello más frecuentes, sino que son, por
el contrario, m ás r educidas las manifestaciones tó·
xicas.
En resumen, dosis iniciales progresivas, conti·
nuadas, aumentando progresivamente hasta encon·
trar la dosis óptima, que no resultando tóxica, sea
eficaz. No se administrarán ni simultánea ni sucesivamente a lergenos químicos del tipo del pirami·
dón, novalgina, etc.
Lejos de las dosis iniciales primitivas, que llega·
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T IOSEMICARBAZONA (T. B.-I-169R)
ToMo XXXV!
Núi-I!lRO 2
ron a tres grageas de 0,25 gr., la pauta más recomendable es empezar por un cuarto de tableta de
o10 gr. (0,025), progresando paulatinamente a
ｮｾ･､ｩ｡＠
tableta (0,05) y continuar con dos medias,
después tres y luego cuatro, no pasando de 20 cgr.
diarios.
El T. B.-I, por no ser soluble en el agua, no puede administrarse en Aerosol, pero se puede emplear
en inhalación pulverulenta, para el tratamiento local de laringitis y tuberculosis tráquea-bronquial.
Con esa finalidad, RIED y KLAR, de la Universidad
de Frankfurt, han construido un inhalador, que
por un simple mecanismo transporta las partículas
del medicamento merced a una corriente de aire
seco y caldeado, depositándose en la mucosa, demostrándose por laringoscopia y broncoscopia que
una hora después de la pulverización no se ve sustancia alguna, por haberse efectuado su absorción.
Puede emplearse localmente en úlceras y fístulas,
suspendida en solución salina o agua destilada puede instilarse en el interior de las cavernas, y de la
cavidad pleural.
El T. B.-IV, soluble en agua, puede emplearse
intravenoso, para sustituir o apoyar el tratamiento oral con T. B.-I y además se usa en lavados pleurales, nebulizaciones y hasta intratecal, en casos
dr meningitis.
El T. B.-V, también insoluble, sólo puede administrarse' por vía oral, pareciendo ser útil en aquellds casos de intolerancia del T. B.-I, pues se dice
que es mejor soportado que aquél.
El T. B.-VI es como el T. B.-IV, soluble, y como
éste, puede ser inyectado por vía raquídea en procesos meníngeos.
Sea cualquiera la medicación empleada, puede
hacerse más tolerable con pequeñas dosis de Luminal y antihistamínicos de síntesis en aquellos individuos con acusada susceptibilidad gastro-enté1 ica o manifiesta sensibilización alérgica.
lNDICACIO'iES
Y
RESULTADOS.
a) Tuberculosis pulmonar.
L a Tiosemicarbazona está indicada en todas las formas anatomoclínicas y diferentes estadios de la tuberculosis, aunque las perspectivas de éxito lógicamente habrán de
ser desiguales. Pocas esperanzas deben abrigarse
en lesiones ulcero-caseosas, ulcero-cirróticas, cavernas terciarias, estados caquéxicos, etc.
Su empleo no debe limitar las medidas conservadoras de reposo, clima, dietética, etc., así como
tampoco sustituir a los métodos intervencionistas,
que no se retrasarán en su ejecución. Serán prefeｲｾｮｴ･ｭ＠
tributarias las formas iniciales, exudal!vas, por contener cantidad limitada de gérmenes
Y. estar mantenida la capacidad reacciona! defenｳ ｾ ｾ｡＠
､･ｾ＠
organismo. Puede afirmarse que la indicacwn mas adecuada del T. B.-I son los infiltrados
precoces
.,
,y las diseminaciones recientes siendo su
｡Ｎ｣ｷ
Ｎ ｾ＠ mas favorable antes de que surja la caseiflcacwn y reblandecimiento. En las siembras posthemoptoicas, según la experiencia de VIETS y
SCHOLTXE, desciende la temper atura en lisis y des｡ｰｾ｣･
ｮ＠ con rapidez los elementos de la diseminacwn broncógena. P a ra SMIDT, la Tiosemicarbazona representa un esencial progreso t erapéut ico en
exudativas. También r esponden los prolas ｦ ｯ ｲｭｾｳ＠
cesos ':11x tos exudativo-proliferativos. L as cavernas _rectentes, frescas, de paredes flexibles y de pequeno tamaño, pueden r etroceder , empequeñeciéndose Y hasta llegar a, la cicatrización.
Hay que señalar par a ser cabales casos en los
)
133
que no obstante el tratamiento de infiltrados mlciales, que se extienden y llegan a reblandecerse,
así como la presentación de diseminaciones y dispersiones. Af irma DoMAGI< que el T. B.-1 no puedf' impedir siembras broncógenas de procedencia
cavitaria, pues cuando las paredes son rígidas, los
bacilos no son atacables desde la corriente sanguínea. Por eso la Quimioterapia de las viejas lesiones destructivas sólo puede ser eficaz por la introducción directa de los tuberculostáticos en el interior de la caverna, bien a través de la sonda de
Monaldi, como lo hace BouME, por punción directa, como lo recomienda KLEESATTEL y MALLUCHE, O
previa cavernostomía, según el proceder de MAURER.
La experiencia con todas las medicaciones en
boga confirman que una gran parte de los tuberculosos, tal como llegan a nuestras manos, no pueden
ser curados con remedios terapéuticos por razones
de aislamiento de las lesiones de la corriente sanguínea y por la existencia de obstáculos mecánicos,
que sólo pueden ser vencidos con métodos intervencionistas. En estos casos no cabe esperar del T. B.-1
más que un efecto preparatorio y protector de la
colapsoterapia, prestando grandes servicios como
sedante del brote exudativo, apagando su agudeza
tóxica. Al reducir la exudatividad, reabsorber las
siembras, disminuir el tamaño de determinadas cavernas, etc. se ganan para el quirófano casos de
otro modo inabordables, disminuyendo el riesgo
operatorio al limitar la extensión intervencionista,
menos traumatizante y de mayor soportabilidad,
así como la evitación de siembras postoperatorias
y exacerbación de focos quiescentes. Al desintoxicarse el enfermo, se restituyen sus funciones normales, señalando LORBACHER casos con pruebas
funcionales espirométricas precarias, que recobraron bajo el tratamiento sus valores e índices normales, y que pudieron ser operados y dados de alta.
Este tratamiento preoperatorio debe ser iniciado pronto y mantenido el mayor tiempo posible, lográndose el resultado óptimo alrededor de tres meses. Puede ser hecho en el domicilio, a fin de evitar el estancamiento de camas sanatoriales. Caso
de surgir complicaciones postoperatorias, es preferible, a nuestro juicio, yugularlas primero con estreptomicina, de acción más rápida, y continuar
después con Tiosemicarbazona, de efecto más lento.
Si quedan cavernas residuales, con tal de que su
permanencia no sea causada por obstáculos mecánicos, sino por factores biológicos, pueden influirse
favorablemente. KLEESATTEL, que en la Asamblea
de Hamburgo de mayo de 1949 ha puntualizado el
método de apertura de cavernas resistentes a una
toracoplastia anterior, hace su limpieza como en
un absceso pulmonar y aplica el T. B.-1 localmente
y en el trayecto, favoreciendo el cierre e impidiendo la formación de tubérculos miliares en su recorrido.
b) Empiema tuberculoso. - Si el empiema es
mixto, la acción es nula, pues la Tiosemicarbazona
no influye para nada sobre cocos ni bacterias, y
como es imprescindible eliminar los gérmenes piógenes, para la acción eficaz, sobre la localización
tubercu losa, lo primero que debe hacerse es lograr
la esterilidad de agentes micr obianos inespecíficos,
con antibióticos, penicilina o estreptomicina o sulfonamidicos, siendo muy empleados actualmente el
Badional o Supronalum, entre los alemanes. Eliminada la infección, como en los casos de empiema tuberculoso puro, se inyectan diariamente 0,10 gr.
suspendidos en 20 ó 30 c. c. de solución salina, previa extracción y lavado; después 0,20 gr. en di as
alternos, para continuar con 0,50 gr semanalmente,
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REVISTA CL/NICA ESPA!J'OLA
debiendo combinarse simultáneamente el tratamiento por vía oral. Tanto LORBACHER como BoHME
hacen uso del T. B.-IV en aplicación endopleural.
En los casos tratados, y referidos por los autores últimamente citados, así como por los de GüRICH, BUCHHOLZ, J ÜNEMAX. ·, etc., se observó al principio una disminución del exudado con remisión de
la purulen cia, después fluidificación del mismo, con
tendencia ser ofibrinosa en unos casos y en otros
de aspecto gelatinoso. Al comicnzo, los bacilos disminuyen en número, después presentan formas degener a tivas, terminando por desaparecer en días o
semanas, continuando estéril el derrame bajo cl
tratamicnto. Aunque son muy contados, refieren
casos de cesación del exudado y r ecxpans ión pulmonar. El tiempo de cura debe ser bien vig ilado,
pues si la medicación se suspende pronto se corre
el riesgo de reaparición del exudado purulento, y
si se excede, puede mantenerse el exudado, que
llega a hacerse h emorrágico, por la gran vascularización a que la droga da lugar. P or ello, creemos
de buen criterio, si una vez eliminada la infección
y disminuída la exudación el pulmón no se reexpansiona, por ser inextensible, resolver el problema
por un camino quirúrgico, según el caso, por toracoplastia con o sin pleurectomía, o por la decorticación pleuro-parietal, de gran boga actualmente en
Xorteamérica. Vemos, pues, que si el T. B.-I, como
ninguno de los tuberculostáticos existentes, no representa la mayoría de las veces una solución definitiva en el empiema tuberculoso, es de gran eficacia como preparante de su intervención quirúrgica.
e) Tuberculosis intcst11wl.- Es una de las localizaciones en que el T. B.-I obtiene más éxito,
siendo tanto más de apreciar cuanto que hasta la
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ciones. Hace cesar pronto las diarreas, borborigmos, dolores cólicos, tenesmus, desaparecen los
signos radiológicos, se r ecuper a el peso y renacen
las fuerzas, mejorando notablemente el estado general.
Los casos autopsiados por MüLLER dan la impresión de que las lesiones tuberculosas de la mucosa
intestinal están macroscópicamente curadas, aunque en la submucosa y al microscopio pudieran observarse algunos tubérculos milia r es.
DOl\IAGK afirma que primero se r estaura la lesión mucosa, cicatrizando después los focos submucosos, instalándose una r eepitelización en algunas zonas cicatriciales.
LETTERER y BoBINE han demostrado la total cicatrización en segmentos r esecados por est enosis
cicatricial de enfermos curados.
d) Tuberculosis laríngea. - Evidentes los r esultados sobre los dolores martirizantes a la deglución, que desaparecen en pocos días, mejorando la
nutrición. La imagen laringoscópica muestra una
mejor irrigación de la mucosa laríngea, singularmente alrededor de los focos tuberculosos. Cicatrización rápida de ulceraciones, etc. L a total curación cicatricial de un caso de laringitis tuberculosa de enorme extensión en sus lesiones destructivas fué demostrada con piezas histológicas por
HuEBSMANN en el referido Congreso de Düsseldorf.
Tanto las localizaciones laríngeas como intestinales, hasta ahora de pronóstico infausto, eran
formal contraindicación para la intervención operatoria, que las agravaba sistemáticamente, a pesar de su más correcta ejecución.
Pero con la cicatrización de las ulceraciones mucosas en ambas localizaciones, dado el efecto casi
específico de la droga, se hace posible la indicación
quirúrgica y r eal el logro de curaciones en otros
tiempos no soñadas.
e) Adenitis tuberculosas.- Retroceden con ex.
trema facilidad, obedeciendo al tratamiento oral y
en aplicaciones locales.
BoHME, entr e sus casos, relata el de una niña
inútilmente tratada durante largo tiempo con dife.
rentes medicaciones, afecta de una gruesa adeno.
patía cervical, que curó en dos semanas con la apli.
cación local del T. B.-IV, y LORBACIIER resalta otro
ejemplo de voluminosos paquetes ganglionares, re.
blandecidos y algunos fistulizados, que regresaron
t ápidamente, cerrando las fístulas.
f) Otras indicacio11cs. No insistimos en ellas.
por haber sido r eseñadas al h ablar de los ensa. •
yos clínicos, como son las tuberculosis ostearticu.
lares, lupus tuberculoso. tuberculosis urogenital, et.
cétera, etc.
El embarazo no contraindica la medicación, pues
SEEGER ha tratado 15 casos de tuberculosas emba.
razadas, no observando ningún daño par a la ma.
dre, y tan sólo una leve alteración del cuadro hematológico en un lactante, que C'n segu ida quedó nor·
mal izado.
T ampoco la edad es obstáculo para su aplicac10n.
ｓ ｉ Ｚ｜ＱＰｾ＠
ha tratado niños con tuberculosis pulmonar
peritonitis, adenitis, coxalgia, observando una de·
bilitación de las resecciones tuberculínicas, ･ｳﾡｸｾ＠
cialmente cuando el curso es favorable, y ｳｯｴｩ･ｮｾ＠
que en los niños sometidos a este tratamiento debf
ser constantemente vigilada la alergia l\tberculíni·
ca como índice de dosificación y nuncio de resulta·
dos. ROERE:>:, de 17 casos infantiles, de los c¡ue lo·
dos mrjoraron y ninguno cmpcoró, destaca que la
Tiosemicarbazona es un innocuo v valioso coadvu·
vante en la cura de la tuberculosis localizada cñ f 1
Ｎｾ｟＠
l
" "'
-1
1'"'
lnflln(lot
'11
Vemos, pues, que los resultados h asta la fecha,
sqgún la escasa literatura existente, no pueden ser
más prometedores, debiéndose t ener en cuenta en
el enjuiciamiento de los mismos que la mayoría de
los casos tratados eran enfermos graves, algunos
verdaderos desechos de Sanatorios, y, s in embar·
go, respondieron generalmente con mejorías con·
sider a bles, a veces inesperadas, y con un gran
aporte de curaciones.
Tal es el nuevo tuberculostático que el genio de
Dül\IAGK ha puesto en manos de los clínicos al ser·
vicio de la Humanidad en la lucha individual con·
tra la tuberculosis, cuyo valor H UEBSMANN, el gran
anatomopatólogo alemán, lo expresa con estas pa·
labras, que para final traducimos literalmente:
"Nosotros poseemos con el T. B.-I un remedio que
para la tuberculosis puede scr actualmente califica·
do como indispensable."
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ToMO XXXVI
NúMERO 2
NOVEDADES TERAPEUTICAS
ｽＺｬｵｅｕｓｾｴａｎＭ
Ref. Congr. Düsseldorf, 9 abril 1949.
20. J{ALKon· ｍｯ［Ｍｾ｣ｒｐｳＮ
Ｍ ｍ･､Ｎ＠
Klin., 42, 812, 194.9.
21. KL.fJfJ- - Ref. C'ongr. DUsseldorf, 9 abril 1949.
22. KL.EfJSATfflL. Ref. Cong. Hamburgo, 5 1949.
ｾＺ＠
l{;-:UC'I!fJL, l{It:.'IL.E, SCIIRETMAN.
Arzt. Forschcr. . 208,
1949.
l{UI!L.MANX
KNORR. Me d . M onsch r., 8, 297, 1948.
LORBACHF:R.:__Rcf. Cong. Düsscldorf, abril, ＱｾＴＹＮ＠
ｾＭ
MAL.L.UCIII-J. -Med. Klln., 2.'ll, 1949.
· MEJRKEL.. Dcr Tubcrlwlosearzt, 518, 9. 1949
28 · MOERS. - Ref. Congr. Düsscldorf, abnl 1949.
29 ｍｕ［Ｎｊｾｅｒ
Ｍ RC'L C0ngr. Di.isscldorf, abril 1949
z;;.
3o:
135
31. ÜZREA.-Min. Med., 140, 1949.
32. PRtBIL.LA KOESTER.-Deuts. Med. ·wschr .. 19:l, 19·19.
33. PRIBIL.u:-Ref. Congr. Düsseldorf, 9 abril 1949
34. RoERe:>. - Ref. Cong. Düsseldorg, 9 abril 19·19.
35. Sw:ER.-Ref. Congr. Düsseldorf, abril 1919.
36. StMOX.-Ref. Congr. Düsseldorf, 9 abril 1!)1!1.
Cong. Düsselrlorf. abril l!H!l.
37. ｳｾｵｴｊｔＮＭｒ･ｦ＠
38. STCMER. - Med. Klin., 864, 1949.
39. STURM. ｾｄ･ｵｴＮ＠
Med. Wschr .. 23, 7:!6. 1949.
4.0. VtETS SCHOL.TZE.-Der ｔｵ｢｣ｲｬ＼ｕｏｾＧ｡ｺｴ
Ｌ＠ 9 . éOS. 1949.
Pharmaci<'. 4, 198. 194!).
41. ｖｉｎｄｾｒｩｬａｋＮＭ･＠
42. Vox KROGH.-Ref. C'ongr. Düssel<lnrf. 9 abril 1949
NOVEDADES TERAPEUTICAS
Nebulización de piribenzamina e n las a lergias
respiratorias.
Las manifestaciones alérgicas en
la nariz y los bronquios no obedecen en ocasiones
a los antihislamínicos, a causa de que la concentración que alcanzan éstos en los tejidos afectos no
son suficicntrs para la acción terapéutica. La instilación de pribrnzamina al 0,5 por 100 resulta muchas veces irrilanle, y lo mismo sucede con las pulverizaciones nasalrs ordinarias. FEINBERG y BERNSTEIN ("J. Lab. and clin. Med.", 34, 1079, 1949) observan que la ncbulización de una solución al 2 por
100 de piribenzamina, realizada cada dos o tres horas, no ocasiona ninguna clase de irritación local y
mejoró a 27 casos de 34 tratados por obstrucción
nasal alérgica; en dos pacientes de los que fracasó
el empleo de la solución al 2 por 100 se obtuvo éxito con una solución al 5 por 100 de la droga. En los
casos de bronquitis espástica y asma, los resultados no son tan brillantes. De 57 casos t ratados con
aerosol al 2 por 100 se obtuvo considerable mejoría
en 10 y mejoría menos marcada en 13. La principal ventaja de los aerosoles de piribenzamina radica en la menor toxicidad que otros aerosoles empleados en los asmáticos, y en la menor toxicidad
que la administración oral de los mismos antihistamínicos.
Empleo <le progesterona por vía oral o sublingual. -Suele admitirse, sobre la base de estudios
e!l animales, que la progesterona solamente es activa en inyección. BrcKERS ("J. Clin. Endocr.", 9,
736, 1949) ha estudiado la realidad de esta creencia en pacientes con amenorrea secundaria, asociaｾ｡＠
a u_n endomelrio con persistencia de la fase prohferabva. La eficacia del prepar ado terapéutico sr
､ｾｭｯｴｲ￳＠
por la hemorragia, por supresión y por
biopsia del endometrio. Las enfermas eran sometidas durante veinte días a la administración oral de
diarias de un estrógeno natural
4.000 ｾｮｩ､｡･ｳ＠
(urestrm) . Los cinco últimos días de recibir el estrógeno eran traladas también las enfermas con
prol?esterona. En 18 casos se empleó la progesterona mtramuscular y se requirió una dosis de 5 a
10 mgr. diarios, durante cinco días, para oblener
un claro endometrio secretor. En 12 enfermas se
empleó la Ｚｖ￭ｾ＠
subingual, con dosis diarias de 50 a
80 mgr. dianos; el efecto progestacional definido
se o_btuvo , sólo con dosis de 80 mgr. diarios, durante cmco dias. La administración oral de progesteroｾ｡＠
produce solamente un efecto progestacional rooerado, menor que con la administración sublingual, aun con dosis diarias de 80 mgr. durante cin-
co días. La administración oral de nnhidrohidroxiprogesterona, también en dosis diaria de 80 mgr ..
durante cinco días, es eficaz en el 50 por 100 de los
casos. Siempre es precisa la previa administración
de estrógenos para que se manifieste el efecto de
la progesterona.
Tratamiento d e la disentería bacilar con estreptomicina oral. - Cuando se estudió sistemáticamente el efecto de la estreptomicina sob:-e diferentes infecciones, se vió que su empleo parenteral era eficaz en el tratamiento de la disentería bacilar. Teniendo en cuenta la indudable toxicidad dr
las inyecciones de estreptomicina, Ross, BURKE,
RICE, BISCHOFF y WASHINGTON ("Journ. Am. Med.
Ass.", 141, 183, 1949) ensayan su empleo por vía
oral. En 34 niños, de edades entre tres meses y doce
años, con demostración de Shigella en las heces,
administran 400 mgr. de estreptomicina por vía
oral cada cuatro horas, manteniendo el tratamiento de nueve a diecisiete días (media de 10,7 días).
La dosis media total de estreptomicina fué de 24,4
gramos. En ningún caso se observaron efectos tóxicos. Con fines comparativos se estudió en un grupo de 20 niños el efecto de la sulfadiazina y en
otros 16 el de la aerosporina. En todos los casos se
observó una curación, con desaparición de los gérmenes patógenos de las heces. La eficacia de la estreptomicina oral se reveló como igual a la de sulfadiazina y aerosporina, en lo que se refiere a duración de la enfermedad, y es superior a la aerosporina en lo que respecta a la toxicidad, mucho mayor en este último antibiótico.
U n nuevo medicamento para los síndromes
parkinsonianos. -Son muy numerosos los productos que recientemente se han propuesto para el tratamiento de los síndromes parkinsonianos. SIGWALD
("Presse méd.", 57, 819. 1949) comunica su experiencia con el clor hidrato de ((dietilamino-2'-metil2')etil-1') -N-dibenzoparatiazina, obtenido por ensayos sucesivos a partir de la observación de que un
derivado de la dibenzoparatiazina poseía acción
contra los síntomas parkinsonianos. La administración debe ser gradualmente ascendente. En los casos poco intensos se comenzará con una dosis diaria de 0,05 gr., repartida en cualro o cinco tomas
con las comidas, siendo la primera de la mañana la
más cuantiosa; los casos leves pueden ser mantenidos con una dosis diaria de 0,1 a 0,15 gr.; en los
casos más intensos puede incluso comenzarse la
terapéutica con una dosis diaria hasta de 0,20 gr ..