La oncoproteína E7 del virus de papiloma humano

Temas de actualidad
La oncoproteína E7 del virus
de papiloma humano y su
papel en la transformación
celular
Verónica Vallejo-Ruiz,a Noé Velázquez-Márquez,b Patricia Sánchez-Alonso,c
Gerardo Santos-López,a Julio Reyes-Leyvaa
Human papillomavirus E7 oncoprotein and its
role in the cell transformation
Human papillomavirus (HPV) genome codifies proteins with oncogenic
activity, such as E7. Due to its structural characteristics, the E7 protein
may interact with a great variety of cellular proteins. Some of these proteins act as cell-cycle regulators and other proteins function as transcription factors. These interactions play an important role in the induction
of mitogenic pathways, in G1/S progression, and the inhibition of cellular differentiation, which increases chromosomal instability. The aim of
this study is to describe the interactions of HPV E7 protein with different
cellular proteins, and their contribution in the development of cervical
cancer.
Keywords
Papillomavirus E7 proteins
Papillomavirus
Cervical cancer
Palabras clave
Proteínas E7 de papillomavirus
E
l virus de papiloma humano (VPH) se considera el agente de transmisión sexual más
común en todo el mundo. Múltiples estudios
han asociado la infección causada por el VPH con el
desarrollo de cáncer cervicouterino (CaCU) y lo han
considerado como el principal factor etiológico de este
tipo de cáncer.1,2 La prevalencia del VPH en población
abierta varía de manera importante en distintas partes
del mundo, desde 1.4 % hasta 25.6 %.3 Estos valores
se incrementan en mujeres con alteraciones neoplásicas y cáncer.1,4 De hecho, más del 90 % de los casos de
CaCU están relacionados con la presencia del VPH.1,2
Los papilomavirus humanos han sido agrupados
de acuerdo con su asociación con lesiones benignas o
con tumores malignos, en virus de bajo y alto riesgo,
respectivamente. Dentro de los VPH de alto riesgo se
encuentran los tipos: 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 52,
58, 59, 67, 68 y 70, entre los cuales los tipos 16 y 18
son los de mayor prevalencia en lesiones malignas
de cérvix. Por otro lado, los tipos 6, 11, 13, 44 y 74
se consideran de bajo riesgo, ya que generalmente se
encuentran asociados a lesiones benignas.2,4
Los VPH pertenecen a la familia Papillomaviridae,
que incluye virus relativamente pequeños, sin envoltura, con diámetro de 55 nm. Tienen una cápside icosahédrica formada por 360 copias de la proteína L1 y
12 copias de la proteína L2, que se organizan en 72
capsómeros.5
El genoma del VPH es una molécula circular de
ADN de doble cadena que está dividida en tres regiones: una región reguladora no codificante, que abarca
cerca del 10 % del genoma y se denomina región larga
de control (LCR; long control region); la región de
genes de expresión temprana (E; early), denominados
así porque codifican las proteínas no estructurales E1,
E2, E4, E5, E6 y E7, que se expresan al inicio de la
infección y están involucradas en la regulación de la
replicación viral y en la oncogénesis; por último, se
encuentra la región que contiene los genes de expresión tardía (L; late), que codifica las proteínas estructurales L1 y L2, las cuales constituyen la cápside viral.6
aLaboratorio
de Biología Molecular y Virología, Centro de Investi-
gación Biomédica de Oriente, Instituto Mexicano del Seguro Social, Metepec
Papilomavirus
bFacultad
Cáncer cervicouterino
bla, Puebla
cCentro
de Medicina, Benemérita Universidad Autónoma de Pue-
de Investigaciones en Ciencias Microbiológicas, Instituto
de Ciencias, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla, Puebla
Puebla, México
Comunicación con: Verónica Vallejo-Ruiz
Teléfono y fax: 24 44 44 01 22
Recibido: 22/10/2014
S172
Aceptado: 15/05/2015
Correo electrónico: [email protected],
[email protected]
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Vallejo-Ruiz V et al. Funciones de la oncoproteína E7 del virus de papiloma humano
El genoma del virus de papiloma humano (VPH) codifica proteínas con actividad oncogénica, entre las que
se encuentra la E7. Las características estructurales
de la proteína E7 le confieren la capacidad de interactuar con una amplia gama de proteínas celulares,
algunas de las cuales actúan como reguladores del
ciclo celular y otras como factores de transcripción. A
través de estas interacciones, la proteína E7 induce
El potencial oncogénico de los VPH de alto riesgo
reside en las oncoproteínas E6 y E7, que son las responsables de perturbar el control del ciclo celular y de
iniciar la serie de alteraciones asociadas con la transformación celular.7,8
La expresión de los oncogenes virales puede
ser regulada por proteínas celulares y por proteínas
codificadas por el virus, como la proteína viral E2,
que actúa como factor transcripcional. La proteína
E2 forma homodímeros que reconocen de manera
específica las secuencias palindrómicas ACCGNNNNCGGT, localizadas en la LCR del genoma viral;
su unión a este sitio induce la transcripción de E6 y
E7.9,10 Algunas proteínas celulares pueden favorecer
la transcripción de genes virales, como es el caso de
la proteína H-ras, que incrementa la transcripción de
los oncogenes E6 y E7.11
Las oncoproteínas virales interactúan con diversas proteínas que regulan la expresión genética y
afectan el control del ciclo celular. Dada la importancia de la proteína E7 del VPH tipo 16 (el tipo más
frecuente en los tumores malignos de cérvix), en esta
revisión se describirán sus características estructurales y funcionales más importantes y su papel en la
oncogénesis.
El gen E7 del VPH tipo 16 codifica para una
fosfoproteína nuclear ácida de 98 aminoácidos. La
proteína E7 posee similitud estructural y funcional
con las proteínas transformantes E1A de adenovirus
y el antígeno T de los poliomavirus.12,13 La proteína
E7 posee tres regiones conservadas (RC1, RC2 y
RC3), nombradas así por su similitud en secuencia
de aminoácidos con la proteína E1A de adenovirus.
La RC1 de E7 está constituida por los residuos 1-15
del extremo aminoterminal. La RC2 está formada
por los residuos 16-38 y contiene el motivo LXCXE,
que establece interacciones de alta afinidad con la
proteína de retinoblastoma (pRb).14 Finalmente
la RC3 está constituida por los residuos 39-98 del
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la progresión del ciclo celular de la fase de reposo
(G1) a la de síntesis (S), la iniciación de la mitosis
y la inhibición de la diferenciación celular; además,
esta proteína genera inestabilidad cromosómica. La
presente revisión tiene como finalidad describir las
interacciones de la proteína E7 del VPH con diferentes proteínas celulares, así como su contribución al
desarrollo del cáncer cervical.
Resumen
extremo carboxilo terminal; esta región contiene dos
motivos CXXC, los cuales forman una estructura de
dedo de zinc, lo que le permite actuar como factor de
transcripción.15,16
La proteína E7 es estructuralmente dinámica, es
decir, sufre transiciones conformacionales que le permiten establecer una serie ordenada de asociaciones
con distintas proteínas que participan en el control
del ciclo celular. El extremo N-terminal es el que le
confiere plasticidad conformacional a la oncoproteína
E7 y el que establece contacto con otras proteínas.17,18
Estas propiedades de transición y plasticidad de E7
juegan un papel clave en su capacidad para interferir
con diferentes procesos celulares y de esa forma iniciar la transformación maligna.
Uno de los procesos que dan origen a la transformación celular es la inhibición de pRb por la proteína
E7 de los VPH de alto riesgo.19 La proteína pRb mantiene un bajo control del ciclo celular, ejerciendo una
acción supresora sobre el factor de transcripción E2F,
que cuando se encuentra libre promueve la expresión
de numerosos genes involucrados en la progresión de
la fase G1 a la fase S del ciclo celular. La proteína pRb
se une a E2F y forma un complejo (pRb/E2F) que mantiene secuestrado este factor de transcripción durante
la fase G1 del ciclo celular (figura 1). La interacción
de E7 con pRb conduce a la disociación del complejo
pRb/E2F, a la degradación subsecuente de pRb y a la
activación prematura de E2F, lo que motiva que se
encienda la transcripción de numerosos genes requeridos por la célula para entrar a la fase S. Entre los genes
activados por E2F se encuentran los que codifican las
ciclinas A y E y las cinasas dependientes de la ciclina
(CDK2). Las ciclinas son proteínas que regulan la transición entre distintas fases del ciclo celular debido a su
función como factores de activación de cinasas.20
Se ha descrito que la proteína E7 es capaz de inducir el marcaje de proteínas con ubiquitina al interactuar con culina 2, una proteína que forma parte del
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Vallejo-Ruiz V et al. Funciones de la oncoproteína E7 del virus de papiloma humano
complejo ubiquitín-ligasa. La unión de E7 con culina
2 promueve una ubiquitinación atípica de las proteínas
de la familia de retinoblastoma (pRb, p107 y p130), lo
que conduce a su degradación en el proteasoma.21-24
No solo la proteína E7 de los VPH de alto riesgo
se une a los miembros de la familia de retinoblastoma; también la proteína E7 de VPH de bajo riesgo
es capaz de asociarse con pRb y p130, lo cual provoca
un decremento de involucrina, que es un marcador de
diferenciación celular, aunque, la afinidad de E7 con
pRb es 10 veces mayor en los VPH de alto riesgo que
en los de bajo riesgo.25
Los cambios en el proceso de diferenciación de las
células infectadas con VPH son resultado de la unión
de E7 con las proteínas de retinoblastoma, pero también de la actividad de la cinasa CKII,26 que desem-
peña un papel importante en el control de la mitosis y
en la proliferación celular.27
Otro blanco fundamental de la oncoproteína E7 de
los VPH de alto riesgo es la proteína Cdc25A. Esta es
una tirosín-fosfatasa que se requiere para la transición
de la fase G1 a la fase S del ciclo celular. La Cdc25A
remueve los grupos fosfato que mantienen inhibida la
cinasa dependiente de las ciclinas (CDK2), lo que le
permite entonces formar complejos de activación con
las ciclinas A y E.28,29 La proteína E7 del VPH tipo
16 puede actuar sobre el promotor del gen que codifica Cdc25A para inducir su transcripción y aumentar
los niveles de la proteína30 o puede asociarse y activar
directamente a la proteína Cdc25A o a los complejos
ciclina A/Cdk2 y ciclina E/Cdk2, por medio de sitios de
unión diferentes a los que utiliza para unirse a pRb.30,31
Figura 1 Papel de la proteína E7 en la alteración del ciclo celular. La proteína E7 inhibe la formación de complejos entre
pRb y E2F o disocia los complejos pRb/E2F previamente formados (1). La proteína pRb permanece unida a E7 y es
marcada con ubiquitina para ser degradada en el proteasoma (2). La liberación del factor de transcripción E2F activa la
transcripción de genes que promueven el inicio de la fase S del ciclo celular (3). Entre estos se encuentran los genes
de ciclinas y de las cinasas dependientes de ciclinas (CDK) (4). Estas cinasas promueven la fosforilación de numerosos
reguladores del ciclo celular, incluyendo la pRB, que es inhibida (5). La inactivación de pRB por fosforilación refuerza la
liberación del factor de transcripción E2F y cierra el ciclo de progresión hacia la fase S. La E7 puede activar los complejos ciclinas A y E/CDK2, ya sea por una interacción directa con ellos (6) o mediante la activación de la fosfatasa Cdc25A
que desfosforila a CDK2 y la reactiva (7). La E7 también disocia los complejos formados por los represores p21cip1 y
p27kip1, que mantienen secuestrado a CDK2 durante la fase G1 (8); por lo tanto, se incrementa la disponibilidad de esta
cinasa. La unión de E7 con p21 y p27 promueve su degradación en el proteasoma. Las líneas punteadas indican la actividad de una proteína sobre otra; las líneas continuas indican los efectos. Los procesos de promoción se señalan con
flechas (→), los de inhibición terminan en líneas cortadas. La zona sombreada indica los mecanismos que predominan
en la fase de reposo G1 y la zona clara los que inducen el ingreso a la fase 5.
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La E7 también puede inhibir otros factores involucrados en la regulación del ciclo celular, lo cual
incluye las proteínas p21cip1 y p27kip1, que reprimen
la acción de Cdk2.32,33 Todo esto concuerda con la
activación atípica de Cdk2 en células que expresan la
proteína E7 del VPH tipo 16; esta activación conduce
a la inducción aberrante de centrosomas supernumerarios y a la aneuploidía. La inducción de anormalidades en los centrosomas mitóticos se lleva a cabo,
en parte, por la asociación de E7 con la tubulinagama, el regulador del centrosoma, y por la alteración concomitante del ensamblaje de tubulina-gama
en los centrosomas, que conducen a la inestabilidad
cromosomal.34
Otro represor transcripcional inactivado por E7
es el factor E2F6, un miembro de la familia de los
factores E2F que regula la fase-S.35 Este factor actúa
como represor independiente de las proteínas de
retinoblastoma.20,36 La abundancia de E2F6 parece
ser menor en células infectadas con VPH o que
expresan E7.35
Como se mencionó anteriormente, la proteína E7
del VPH disocia los complejos pRb/E2F, que mantienen reprimido al factor transcripcional E2F durante la
fase G1, pero, una vez disociado, E2F juega un papel
crítico en la transcripción de genes que promueven la
progresión del ciclo celular.
La proteína E7 también interactúa con otras proteínas reguladoras de la transcripción, como las proteínas
de unión a caja TATA (TBP) y los factores de transcripción AP-1 y c-Myc. La interacción de E7 con estos
factores de transcripción contribuye con el proceso de
transformación maligna.
El factor transcripcional AP1 representa, junto
con la proteína viral E2, un factor clave, aunque no
único, para la inducción de la transcripción de los
genes virales E6 y E7. La LCR de los VPH de alto
riesgo tiene dos sitios de unión a AP1, uno localizado en el potenciador (enhancer) y otro en la región
promotora, además de sitios de unión a otros factores
transcripcionales. La inhibición de la interacción de
AP1 a la LCR reduce la expresión de las proteínas
E6 y E7, y la transformación maligna de las células
infectadas con VPH.37-39
La proteína E7 puede interactuar con el factor de
transcripción AP-1 a través de su dominio tipo “dedo
de zinc”, modulando, entre otras moléculas, la expresión de N-caderina, vía MEK-ERK.40
También se ha identificado que la expresión de E7
provoca un incremento en los niveles de c-Myc. La
proteína c-Myc es un factor transcripcional clave en
la progresión del ciclo celular, su proliferación, metabolismo, transformación y apoptosis.41-43 La proteína
c-Myc es capaz de interactuar y formar complejos
específicos con E7 del VPH tipo 18, promoviendo la
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unión de esta proteína al ADN y aumentando la actividad de transactivación de c-Myc. Se ha reportado
recientemente que la capacidad de unión de Myc al
promotor de la transcriptasa inversa de la telomerasa aumenta conforme aumenta la concentración de
E7, y que la proteína E7 del VPH 16 coopera con
la proteína c-Myc para inmortalizar queratinocitos
humanos.44,45 Los resultados encontrados muestran
la importancia del efecto de la interacción E7/c-Myc
sobre diversas vías celulares que tienen gran importancia en el desarrollo tumoral.
Como se describe previamente, la oncoproteína
E7 es necesaria para la inducción y el mantenimiento
de la transformación maligna; el desarrollo de vacunas terapéuticas contra el CaCU ha representado
un reto en la investigación del cáncer. Uno de los
esfuerzos se ha enfocado en el desarrollo de vacunas
capaces de inducir una respuesta inmune específica
contra las células tumorales. La oncoproteína E7 ha
representado un blanco ideal para el desarrollo de
inmunoterapias mediadas por linfocitos T-citotóxicos. Dado que la proteína E7 es un inductor pobre
de la respuesta T citotóxica, se están desarrollando
diferentes estrategias en el desarrollo de vacunas que
generen mejores respuestas, como el uso de proteínas
quiméricas con epítopes de la proteína E7 acopladas
a nanopartículas; la fusión de E7 con una subunidad
de la toxina de ricino, o bien el desarrollo de partículas semejantes a virus (VLP, por su siglas en inglés)
también han representado una estrategia de vacunación segura y ambas se han realizado.46-48
Recientemente mediante análisis proteómico, se
identificó la interacción de diversas proteínas celulares con E7 de 17 tipos distintos de VPH. Este estudio demostró interacciones conservadas entre UBR4/
p600 y E7 de los distintos tipos de VPH, mientras
que ENC1 se une específicamente a E7 de VPH 18 y
VPH 45, ambos del género alfa especie.49
Conclusiones
La oncoproteína E7 de los VPH de alto riesgo ha sido
ampliamente estudiada debido a sus implicaciones
en el desarrollo del cáncer cervical. La importancia
de la E7 se confirma por el hecho de que su expresión
es constante en la mayoría de los tumores malignos
positivos al VPH. La flexibilidad estructural de E7 la
hace capaz de unirse a distintas proteínas que actúan
como reguladores transcripcionales, activando o
reprimiendo genes cuyo efecto biológico será reflejado en procesos celulares que contribuyen al desarrollo de la transformación maligna. Este importante
papel de E7 en la patogénesis de la infección por
VPH y en la oncogénesis la convierte en el blanco de
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Vallejo-Ruiz V et al. Funciones de la oncoproteína E7 del virus de papiloma humano
estrategias terapéuticas para combatir el cáncer. En
la actualidad se estudian diferentes formas de inhibir la función de la proteína E7 y es probable que a
mediano plazo se encuentren algunos agentes terapéuticos que inhiban sus efectos en los pacientes con
cáncer cervicouterino.
Declaración de conflicto de interés: los autores han
completado y enviado la forma traducida al español de
la declaración de conflictos potenciales de interés del
Comité Internacional de Editores de Revistas Médicas, y
no fue reportado alguno en relación con este artículo.
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