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EMPLEO TERAPEUTICO RACIONAL DE GH
Juan Pedro López Siguero
El diagnóstico de deficiencia de hormona de crecimiento (GH) en niños y
adolescentes es un proceso multifactorial que requiere criterios auxológicos,
clínicos, hormonales y genéticos. La conjunción de estos criterios permite
identificar un grupo de pacientes con probable deficiencia. La respuesta al
tratamiento con GH debe ser por tanto evaluada cuidadosamente, ante la
posibilidad de un diagnóstico incorrecto1.
Actualmente las indicaciones registradas para el uso terapéutico de GH en
niños y adolescentes son: deficiencia, disfunción neurosecretora, GH
biológicamente inactiva, síndrome de Turner, síndrome de Prader-Willi,
insuficiencia renal crónica pre-trasplante y niños pequeños para la edad
gestacional. Entre el 70 y el 80% de los niños tratados tienen deficiencia (en
distinto grado) de GH (DGH) y por ello estos pacientes serán el objetivo
fundamental del tema.
Los estudios que investigan la eficacia del tratamiento evaluando la
respuesta a corto plazo (a través de la medida de la velocidad de crecimiento)
muestran una gran variabilidad en los pacientes incluidos (intensidad del déficit,
edad, estadio puberal...) y también en los tipos de tratamiento (dosis, vía de
administración, nº de dosis, etc.). La reevaluación postpuberal muestra que
muchos de los pacientes no presentan DGH una vez alcanzada la talla adulta2.
Actualmente se considera que la mayoría de los pacientes diagnosticados de
deficiencia aislada idiopática parcial de GH antes de los 10 años, realmente no
la tienen, sino más bien tienen una talla baja no familiar con retraso puberal
(antiguo retraso constitucional)3. Sin embargo, cuando la reevaluación se
realiza durante el período de tratamiento, no discrimina a aquellos pacientes en
los que se puede prescindir de la GH4.
La respuesta individual de crecimiento puede compararse mejor con la
respuesta predicha a través de modelos matemáticos. Ranke y cols5 han
propuesto un modelo predictivo para la velocidad de crecimiento del primer año
(VC-1) en niños con DGH, basados en análisis de regresión múltiple para
determinar la influencia de factores auxológicos y aquellos relacionados con el
tratamiento. En este estudio la VC-1 se relacionó inversamente con el pico
máximo de GH a pruebas de estímulo, edad cronológica y la talla actual menos
la diana, expresada en unidades desviaciones estándar (sds). Se obtuvo una
relación positiva con: la dosis administrada, el sds del peso inicial y el sds del
peso al nacer. Usando estos parámetros la ecuación predecía de forma
significativa el 61% de la variación de la VC-1 con una desviación estándar de
1,54 cm/año. Para el segundo, tercero y cuarto años, la respuesta se relacionó
positivamente con la velocidad del año precedente, peso y dosis semanal de
GH y negativamente con la edad cronológica.
1
Otros autores6 proponen otro modelo que incluye el retraso relativo de la
edad ósea, concentración previa de IGF-I, la deoxipiridinolina en orina al mes
de iniciar el tratamiento y la velocidad de crecimiento a los tres meses del
comienzo del mismo. Este modelo ofrece una predicción significativa al 89% de
la población con residuales de 0,93 cm. al año y además ayuda a optimizar la
dosis de una manera más eficiente.
En general los modelos predictivos no se usan en el trabajo diario habitual y
para algunos clínicos puede representar sólo un ejercicio intelectual, sin
embargo es necesario manifestar que se ha observado una relación
significativa entre la VC-1, como respuesta a la GH, y la talla adulta
conseguida. Este dato podría evitar algunos tratamientos ineficaces.
Dada la complejidad diagnóstica relacionada con la deficiencia de GH, la
respuesta al tratamiento es el mejor marcador clínico para la confirmación de
dicho diagnóstico7. Por este motivo es preciso una optimización y
homogenización del uso terapéutico de GH.
Con objeto de asegurar que los pacientes deficitarios son adecuadamente
diagnosticados y tratados, la GH Research Society celebró una reunión en
Eilat (Israel) para formular unas guías o documentos de consenso sobre el
diagnóstico y tratamiento de los niños con deficiencia de GH8. Los expertos,
clínicos, científicos, representantes de la industria farmacéutica y de las
autoridades de la salud pública, establecieron un consenso en relación con el
diagnóstico y el tratamiento de niños y adolescentes con déficit de GH.
Destacaremos los puntos más relevantes que corresponden al tema de
tratamiento:
1) El objetivo primario del tratamiento con GH es normalizar la altura durante la
niñez y alcanzar una talla adulta normal. Objetivo secundarios son los
beneficios metabólicos y sobre la composición corporal.
2) Dosis de GH. La GH debería ser administrada por vía subcutánea en una
dosis única al anochecer, expresada en mg o mcg por kg y día, aunque en
pacientes con obesidad debería hacerse por m2 y día. El rango de la dosis
debería oscilar entre 25 y 50 mcg/Kg/día. Los modelos predictivos para la
respuesta a GH pueden ser útiles para la determinación de la óptima respuesta
individual.
Debe realizarse por un
3) Monitorización del tratamiento con GH.
endocrinólogo pediatra y la frecuencia de revisión será cada 3-6 meses. La
monitorización de la respuesta se determina con la respuesta de la velocidad
de crecimiento, expresada en sds por año. Para vigilar el cumplimiento y la
seguridad pueden ser útil las determinaciones de IGF-I y de IGFBP3, aunque
no siempre se correlacionan con la respuesta del crecimiento. Se han
publicado recientemente los valores del cociente IGF-I/IGFBP3 en niños y
adolescentes con un modelo que relaciona edad, género y pubertad9.
4) Factores que afectan a la respuesta a GH. Los niños deben ser tratados lo
antes posible y maximizar la altura antes del comienzo de la pubertad. Si el
2
tratamiento se inicia cuando el niño está entrando en la pubertad o la altura es
inadecuada, se puede valorar el uso combinado de con análogos de GnRH.
5) Deficiencia múltiple de hormonas hipofisarias. Además de lo comentado con
anterioridad para el déficit aislado se deberían diagnosticar, tratar y monitorizar
las deficiencias hormonales adicionales (hormonas tiroideas, cortisol,
esteroides sexuales y hormona antidiurética). Esta alerta debe ser mayor en
pacientes con ectopia de la hipófisis posterior u otras anomalías de desarrollo
pituitario.
6) Transición a unidades de adultos. Para reconocer la persistencia de la
deficiencia de GH, los pacientes deben ser reevaluados de acuerdo con los
criterios diagnósticos de Port Stephens10. La reevaluación será realizada por el
endocrinólogo pediatra, usando los pruebas de estimulación para GH tras 1-3
meses de retirada del tratamiento. En este momento se deberían medir otras
hormonas hipofisarias y la IGF-I. También es preciso evaluar (antes y después
de retirar el tratamiento) la composición corporal, densidad mineral ósea, perfil
lipídico e insulinemia. Es importante conocer la calidad de vida a través de
cuestionarios validados. Los pacientes con deficiencia múltiple de hormonas
hipofisarias, con defectos genéticos y con causas orgánicas se excluirán de la
reevaluación. La transición a las unidades de adultos debería realizarse con un
modelo estructurado y cercana colaboración con los endocrinólogos.
7) Criterios de seguridad. Los efectos adversos significativos del tratamiento
con GH en niños, son raros. En ocasiones el tratamiento puede enmascarar un
hipotiroidismo, producir una hipertensión intracraneal benigna, ginecomastia
prepuberal, artralgias o edemas. La dosis podría reducirse o retirarse de forma
transitoria. No hay evidencia que el tratamiento con GH incremente el riesgo de
leucemia, recurrencia de tumores cerebrales, epifisiolisis de la cabeza femoral
o diabetes. Por ello no es preciso retirar la medicación ante la ocurrencia de
estos eventos.
Estos documentos de consenso, más que guías diagnóstico-terapéuticas
deben tomarse con prudencia y no encorsetar nuestra actuación clínica. Por
tanto es necesario ser flexible para no convertirlas en algoritmos11.
Otros pacientes tratados con GH, como Turner, pequeños para edad
gestacional y Prader-Willi son mas sensibles a intolerancia hidrocarbonada (es
recomendable monitorizar la insulinemia) y en el caso de los últimos a la
escoliosis e hipertensión intracraneal benigna. Aunque se han descrito muertes
súbitas en pacientes con Prader-Willi que recibían GH, no se ha podido
demostrar una relación con el tratamiento. Estos pacientes tenían previamente
una obesidad grave o insuficiencia respiratoria (en general apnea de sueño) y
en ellos la hormona puede estar contraindicada.
Posteriormente al documento de consenso anterior se ha publicado otro en
200112 por la Growth Hormone Research Society, sobre la seguridad en la
administración de GH. Además de lo ya comentado anteriormente, este
documento describe especialmente el riesgo de cáncer que pueden padecer
pacientes adultos tratados con GH. La base para este supuesto es el riesgo
3
que sufren los pacientes acromegálicos de cáncer de colon (aunque sin datos
aún concluyentes). También se ha descrito un aumento de la incidencia de
cáncer de próstata y de mama en mujeres premenopáusicas que tienen niveles
elevados de IGF-I. Especial riesgo pueden tener los pacientes con niveles altos
de IGF-I y bajos de IGFBP3. Hasta el momento no hay datos que sugieran que
la IGF-I o la IGFBP3 modulen el riesgo de cáncer en pacientes tratados con
GH. Los pacientes con historia de tumor previo tienen siempre un riesgo
significativo de recurrencia o de segundo tumor. Como elemento de seguridad
adicional se recomienda la monitorización de los niveles de IGF-I en todos los
pacientes tratados con GH y mantenerlos dentro del rango de normalidad. El
papel de la IGFBP3 no está aún bien definido.
Volviendo a la cuestión del consenso sobre el tratamiento con GH, en 2002
se publicó por parte del Comité de Drogas de la Sociedad Europea de
Endocrinología Pediátrica (ESPE) los resultados de un cuestionario que
evaluaba la práctica clínica de sus socios en el tratamiento con GH13. Este
cuestionario fue coetáneo con la publicación de la guía de consenso.
Los resultados muestran una gran heterogeneidad, con un seguimiento
irregular de las guías referidas (publicadas posteriormente). Los puntos
principales referidos al tratamiento son:
1) La dosis de GH al principio del tratamiento se suele calcular en relación
al peso corporal (59%).
2) El ajuste de la dosis se basa en la respuesta del crecimiento.
3) El 65% mide los niveles de IGF-I regularmente (al menos una vez al
año) durante el tratamiento. El 17% refieren ajustar la dosis dependiendo
de dichos niveles.
Durante el verano de 2003 pasamos un nuevo cuestionario a miembros de
ESPE con ítems similares a los del cuestionario previo (datos no publicados),
con el fin de evaluar el cumplimiento de las recomendaciones del consenso. La
respuesta fue del 45% de los miembros con correo electrónico. Los resultados
referidos al tratamiento se resumen en:
1) La dosis de GH se calcula en general en mg/kg (66%) en vez de en
mg/m2 (33%).
2) La administración se hace de noche y 7 veces por semana (75%).
3) Los pacientes se retestan en unidades pediátricas (60%) con una
transición formal a unidades de adultos (72%).
4) La monitorización del tratamiento se hace a través del crecimiento
(95%), determinación de IGF-I (87%) o cambios metabólicos (22%).
Los efectos adversos se investigan siempre en el 40% de los casos,
especialmente los relacionados con el metabolismo hidrocarbonado y la función
tiroidea.
El conocimiento de las guías publicadas es amplio (80%) siendo aceptadas
en alto porcentaje (88%), y consideradas útiles, aunque en algunos criterios
básicos como los auxológicos, no hay un acuerdo general (56%).
4
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