SEMESTRE 2017-1 FORMATO PARA PROPONER CURSOS 1. Título del Curso Fundamental Diseño de fármacos mediante métodos computacionales 2. Tutor responsable Nombre completo Enrique García Hernández Adscripción Instituto de Química Teléfono 56224424 Correo electrónico [email protected] Horas impartidas 6.5 horas (práctica) 3. Profesores invitados Nombre completo Xavier Barril Alonso Adscripción Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona, España Teléfono Correo electrónico [email protected] Horas impartidas 6 horas práctica y 5 de teoría Nombre completo Axel Bidon-Chanal Badia Adscripción Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona, España Teléfono Correo electrónico [email protected] Horas impartidas 6 horas de práctica y 4 de teoría Nombre completo Sergio Ruiz Carmona Adscripción Facultad de Farmacia, Universidad de Barcelona, España Teléfono Correo electrónico [email protected] Horas impartidas 6 horas de práctica y 4 de teoría 4. Introducción/justificación del Curso El tratamiento farmacológico con moléculas orgánicas pequeñas ofrece importantes ventajas médicas, económicas y prácticas respecto a otros enfoques terapéuticos. Sin embargo, tales moléculas sólo pueden provocar el efecto deseado cuando se unen a un componente biológico en el sitio apropiado y con una afinidad suficiente para modificar su comportamiento. En las últimas décadas, las simulaciones moleculares han incidido cada vez de manera más significativa en el campo del descubrimiento de fármacos. Es de esperar que esta tendencia continúe en el futuro previsible, gracias al crecimiento de los recursos computacionales, algoritmos cada vez más rápidos y precisos, y el desarrollo de métodos capaces de considerar la flexibilidad del blanco molecular y su relación con el fenómeno de unión. En este curso, se proveerá al alumno de las herramientas teóricas y prácticas para hacer uso de diversos acercamientos modernos, basados en el uso de técnicas computacionales, para el diseño de moléculas tipo fármaco dirigidas a blancos proteicos. Si bien el curso está diseñado para brindar un panorama amplio sobre el diseño de fármacos basado en la estructura del receptor, se hará particular énfasis en el uso de las técnicas de dinámica molecular para la caracterización conformacional de proteínas blanco, el descubrimiento de sitios “drogables” novedosos alternativos al sitio activo de la proteína, la identificación de potenciales moléculas pequeñas inhibidoras, y la predicción de su potencia farmacológica. Para un mejor aprovechamiento del curso, es deseable que previamente el alumno posea una capacitación mínima en el manejo del sistema operativo Linux, técnicas de dinámica molecular, quimioinformática y visualización de estructuras tridimensionales de proteínas. No obstante, se ofrecerá una introducción a cada uno de estos aspectos, de manera que el alumno pueda hacer su uso durante las sesiones prácticas. IMPORTANTE: 1) Es altamente deseable que el alumno posea conocimientos sobre comandos básicos de ambiente Linux, visualización de estructuras tridimensionales de proteínas, y conceptos básicos sobre técnicas de dinámica molecular. 2) Previo a la inscripción, es indispensable que el interesado haga contacto con el tutor responsable para reservar lugar en el curso. 5. Características para la impartición del Curso Indique el lugar, días y horario en donde se realizará DGTIC, UNAM, 17 al 21 de el Curso Octubre, 9:00 a 19:00 hrs. Número de sesiones y duración en horas por sesión (mínimo 36 horas) Disponibilidad de impartirlo por videoconferencia Número total de alumnos que puede aceptar Número de alumnos del PDCB que puede aceptar 6. Método de evaluación 5 sesiones de 7.5 hrs c/u. 37.5 hrs en total. SI NO X 30 10 Por favor incluya en este apartado él % de la contribución relativa de: Exámenes (número) 40 % (1) Participación en clase 20 % Presentación de un proyecto 40 % Trabajos Otros 7. Temario del Curso Fundamental Identifique para cada profesor el tema que impartirá y las horas asignadas Horario 9:00-­‐ 10:00 10:00-­‐ 11:00 11:30-­‐ 13:00 15:30-­‐ 16:30 17:00-­‐ 19:00 Lunes 17 Martes 18 Miércoles Jueves Viernes T1: Introducción T4: HitID (3) T7: Deserción en la clínica T10: Docking T12: MD (1) TEORIA PRACTICAS T2: HitID (1) T5: H2L T8: Validación de dianas T11: Farmacóforos T13: MD (2) P1: web -­‐ chem P2: web -­‐ patentes P3: web -­‐ bio P4: web -­‐ PDB P10: MD (1) T3: HitID (2) T6: LO T9: Structura P7: Docking P11: MD (2) P4: Quimiinformática P5: QSAR P6: Visualización de estructuras P7: Docking (cont) P12: MD (3) PAUSA Teoría: (Todas las clases duran 1 hora. Se ilustrará cada tema con ejemplos de la literatura y se pondrá énfasis en la parte computacional) T1 Descubrimiento de fármacos: una visión global T2 Métodos para el descubrimiento de compuestos activos (1): HTS, DNA Encoded Libraries, X Display T3 Métodos para el descubrimiento de compuestos activos (2): Ensayos fenotípicos, Reposicionamiento, Fragment Screening T4 Métodos para el descubrimiento de compuestos activos (3): Virtual Screening T5 Proceso de optimización de compuestos activos (1): Hit to Lead T6 Proceso de optimización de compuestos activos (2): Lead Optimization T7 La fase clínica: Causas principales de fracaso T8 Identificación de dianas terapéuticas T9 Diseño basado en estructura: tipos de datos experimentales T10 Docking T11 Farmacóforos T12 Dinámica Molecular (1): Conceptos básicos T13 Dinámica Molecular (2): Aplicaciones válidas para descubrimiento de fármacos Prácticas: Se combinará presentación y ejercicios Recursos necesarios Duración (h) P1 Recursos web: DrugBank, Pubchem, ChEMBL Web Browser 1.5 P2 Recursos web para patentes: SciFinder, Google Patents, Esp@cenet, Web Browser 1.5 SureChEMBL P3 Recursos web para validación de dianas y biología de sistemas Web Browser 1.5 P4 Recursos web para estructuras: PDB y otros Web Browser + Pymol 1.5 P5 Quimioinformática: SMILES, SMARTS, FingerPrints, similitud, Web Browser 2 bases de datos de compuestos P6 P7 P8 P10 P11 P12 QSAR y Métodos de aprendizaje Visualización e interpretación de estructuras y complejos ligando-proteína Docking MD: puesta a punto MD: Ejecución MD: Análisis, con énfasis en solventes MOE (licencia educación) Pymol Linux+rDock Linux+AmberTools+pyMDmix Linux+AMBER Linux+AmberTools+PyMDmix 2 2 3 1.5 1 2 8. Bibliografía Alvarez-Garcia, D., & Barril, X. (2014). Molecular simulations with solvent competition quantify water displaceability and provide accurate interaction maps of protein binding sites. Journal of Medicinal Chemistry, 57(20), 8530–8539. Case, D. A., Berryman, J. T., Betz, R. M., Cerutti, D. S., Cheatham, III, T. E., Darden, T. A., … Kollman, P. A. (2014). AMBER 2014. San Francisco: University of California. Humphrey, W., Dalke, A., & Schulten, K. (1996). VMD: visual molecular dynamics. Journal of Molecular Graphics, 14(1), 33–38. Gohlke, H. (2012) Protein-Ligand Interactions, Volume 53. Methods and Principles in Medicinal Chemistry Series. Wiley. Köhler, V. (2014) Protein Design: Method and Applications. Humana Press; 2nd ed. Schlick T (2010) Molecular modeling and simulation: an interdisciplinary guide (Interdisciplinary Applied Mathematics). Springer Schmidtke, P., Luque, F. J., Murray, J. B., & Barril, X. (2011). Shielded hydrogen bonds as structural determinants of binding kinetics: application in drug design. Journal of the American Chemical Society, 133(46), 18903–10. The PyMOL Molecular Graphics System, Version 1.7.4 Schrödinger, LLC. (1999). San Carlos, CA, USA: LLC, DeLano Scientific.