ASOCIACIÓN ARGENTINA PARA EL PROGRESO DE LAS CIENCIAS e CI Ciencia e Investigación Primera revista argentina de información científica / Fundada en enero de 1945 DATURAS Y BRUGMANSIAS. LAS ALIADAS DE LOS BRUJOS Eduardo Scarlato AVANCES EN LA DIFERENCIACIÓN DEL CONSUMO TRADICIONAL DE LA HOJA DE COCA DEL CONSUMO ILÍCITO DE COCAÍNA Nélida Cristina Rubio NUEVAS DROGAS DE DISEÑO PSICOACTIVAS (NPS) ESTADO ACTUAL DEL CONOCIMIENTO Luis A. Ferrari USOS TERAPÉUTICOS DE LOS CANNABINOIDES NATURALES Y SINTÉTICOS: EVIDENCIA MÉDICA Jairo Téllez Mosquera TOMO 66 N°2 - 2016 Consumidores de opio (1868) Vasily Vereshchagin (Cherepovets, Rusia, 1842 – Port Arthur, Manchuria, 1904) Museo de Bellas Artes del Estado. Tashkent, Uzbekistán. El tema de esta pintura proviene de la experiencia del pintor con adictos al opio en todo el Turquestán después de la ocupación rusa a mediados del siglo XIX. La adormidera, un tipo de amapola de cuyo fruto se obtiene el opio, es originaria del Asia central. TOMO 66 Nº2 2016 EDITOR RESPONSABLE Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias (AAPC) COMITÉ EDITORIAL Editora Dra. Nidia Basso Editores asociados Dr. Gerardo Castro Dra. Lidia Herrera Dr. Roberto Mercader Dra. Alicia Sarce Dr. Juan R. de Xammar Oro Dr. Norberto Zwirner CIENCIA E INVESTIGACIÓN Primera Revista Argentina de información científica. Fundada en Enero de 1945. Es el órgano oficial de difusión de La Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias. A partir de 2012 se publica en dos series, Ciencia e Investigación y Ciencia e Investigación Reseñas. Av. Alvear 1711, 4º piso, (C1014AAE) Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina. Teléfono: (+54) (11) 4811-2998 Registro Nacional de la Propiedad Intelectual Nº 82.657. ISSN-0009-6733. SUMARIO EDITORIAL Caminando por la cornisa de la mano con un enemigo Gerardo D. Castro .................................................................... 3 ARTÍCULOS Daturas y brugmansias. Las aliadas de los brujos Eduardo Scarlato ...................................................................... 6 Avances en la diferenciación del consumo tradicional de la hoja de coca del consumo ilícito de cocaína Nélida Cristina Rubio ............................................................. 19 Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS). Estado actual del conocimiento Luis A. Ferrari ......................................................................... 33 Usos terapéuticos de los cannabinoides naturales y sintéticos: evidencia médica Jairo Téllez Mosquera ............................................................. 59 INSTRUCCIONES PARA AUTORES ........................................ 65 Lo expresado por los autores o anunciantes, en los artículos o en los avisos publicados es de exclusiva responsabilidad de los mismos. Ciencia e Investigación se edita on line en la página web de la Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias (AAPC) www.aargentinapciencias.org … La revista aspira a ser un vínculo de unión entre los trabajadores científicos que cultivan disciplinas diversas y órgano de expresión de todos aquellos que sientan la inquietud del progreso científico y de su aplicación para el bien. Bernardo A. Houssay Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias COLEGIADO DIRECTIVO Presidente Dr. Miguel Ángel Blesa Vicepresidente Dr. Eduardo H. Charreau Secretaria Dra. Alicia Sarce Tesorero Dr. Marcelo Vernengo Protesorero Dra. Lidia Herrera Presidente Anterior Dra. Nidia Basso Miembros Titulares Ing. Juan Carlos Almagro Dr. Alberto Baldi Dr. Máximo Barón Dr. Gerardo D. Castro Dra. Alicia Fernández Cirelli Ing. Arturo J. Martínez Dr. Alberto Pochettino Dr. Carlos Alberto Rinaldi Dr. Alberto C. Taquini (h) Dr. Juan R. de Xammar Oro Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias Miembros Fundadores Dr. Bernardo A. Houssay – Dr. Juan Bacigalupo – Ing. Enrique Butty Dr. Horacio Damianovich – Dr. Venancio Deulofeu – Dr. Pedro I. Elizalde Ing. Lorenzo Parodi – Sr. Carlos A. Silva – Dr. Alfredo Sordelli – Dr. Juan C. Vignaux – Dr. Adolfo T. Williams – Dr. Enrique V. Zappi AAPC Avenida Alvear 1711 – 4º Piso (C1014AAE) Ciudad Autónoma de Buenos Aires – Argentina www.aargentinapciencias.org EDITORIAL CAMINANDO POR LA CORNISA DE LA MANO CON UN ENEMIGO Gerardo D. Castro1,2 1. Centro de Investigaciones Toxicológicas (CEITOX-UNIDEF). CITEDEF. Juan B. de La Salle 4397, Villa Martelli. E-mail: [email protected] 2. Instituto de Investigación e Ingeniería Ambiental. Universidad Nacional de General San Martín. Av. 25 de Mayo y Francia, San Martín. E-mail: [email protected] “Fueron las drogas. Sólo pensaba en las drogas. Yo creía que era Dios, me sentía como Dios.” Michael G. “Mike” Tyson (1966- ). Boxeador estadounidense, ganador en dos oportunidades del título mundial de los pesos pesados. “La heroína es la mamá eterna, es como el útero que te protege. Con ella no se jode, por algo es la segunda droga en importancia, la primera es el poder.” Luca G. Prodan (1953-1987). Músico italiano, fundador del grupo argentino de rock Sumo. “El abuso de las drogas no es una enfermedad, es una decisión, como la decisión de saltar desde un coche en movimiento. No lo llamaría una enfermedad sino un error de juicio.” Philip K. Dick (1928-1982). Escritor y novelista de ciencia-ficción estadounidense. “Aprendí mucho tomando drogas, mucho sobre mí mismo y sobre la vida. Dicho todo esto, no aconsejaría a nadie que las tomara. Pero, ¿sabes una cosa? Odio ponerme en plan paternalista. Por más que diga, la gente joven va a seguir tomando drogas porque es una forma de experimentar. Todo depende de lo aventurero que sea uno. Yo he estado en el agujero y sé que es muy difícil salir de él.” David R. Jones, más conocido como David Bowie (1947-2016). Músico y compositor británico. ¿Inquietante, no? Los testimonios de quienes han consumido drogas parecen vincular siempre dos conceptos: el placer, el bienestar (aunque fueran pasajeros), al mismo tiempo que el miedo y el arrepentimiento por haberlas probado. Esto refleja muy bien el dilema de las drogas de abuso, sustancias que se usan deliberadamente con un propósito de búsqueda de experimentación placentera y que frecuentemente llevan por un camino tortuoso de negación, de arrepentimiento y de recaídas. La Historia, la Arqueología también, nos muestran que el uso de sustancias químicas como drogas acompaña al hombre desde siempre. La Naturaleza es pródiga en moléculas con efectos psicotrópicos, siendo estas las primeras utilizadas y algunas, madres de fármacos que todavía hoy se emplean para tratar dolencias de variado tipo. Pero 4 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 cuando el hombre aprendió a manipular las estructuras químicas, no pasó mucho tiempo para que buscara otras que superaran a las naturales en el efecto pretendido. Hoy el abuso de drogas sintéticas constituye una incógnita toxicológica de dimensiones inconmensurables. La pintura que elegimos para la portada remite a una de las drogas de abuso más antiguas, el opio. Se lo conoce casi desde el comienzo de la Historia. Registros sumerios, egipcios, griegos y romanos lo mencionan como una medicina analgésica, como eutanásico y también como una droga “social”. Pero no fue sino hasta el siglo diecinueve cuando el opio tomó la relevancia trágica de una droga de abuso masiva y muy adictiva, a raíz de las incursiones colonialistas de algunos países europeos en Asia central y China. Son célebres (tristemente) las guerras del opio en China, confrontando intereses comerciales mezquinos con el drama de miles de adictos. Como puede deducirse, el narcotráfico no es un fenómeno nuevo. El opio como tal sigue consumiéndose todavía hoy. La planta de adormidera de donde se lo obtiene nos provee además los fármacos morfina (un analgésico potente) y codeína (un antitusígeno, sedante y analgésico), e indirectamente por síntesis, la peligrosa heroína. No todas las drogas de abuso han perdurado en el tiempo. Tal es el caso de la absenta, bebida alcohólica de alta graduación que contenía extractos de hierbas psicoactivos, muy popular entre fines del siglo 19 y principios del veinte. Se convirtió por aquel entonces en la imagen principal del movimiento bohemio parisino. Sin embargo, tal fue su impacto social negativo que provocó que en nuestro país, en 1907 y por iniciativa de Alfredo Palacios, este destilado fuera prohibido y así comenzara a desaparecer de los arrabales porteños. Hoy, si bien está permitida en algunos países y hay quienes, evocando la belle epoque, fabrican su propio ajenjo, la absenta ya no tiene la difusión de antaño. Es algo intrínseco del hombre la curiosidad, buscar experiencias y sensaciones nuevas, probar los límites. Sin embargo, en el fondo, como somos humanos somos racionales y pretendemos, esperamos, mantener el control sobre esas situaciones. Cuestión que en el tema de las drogas no parece ser fácil. Esta disyuntiva es lo que inspiró el título de nuestro editorial y también el propósito de este número de Ciencia e Investigación: analizar, lo más objetivamente que se pudiera, el problema creciente del abuso de drogas en la sociedad. Poner titulos del articulo 5 DATURAS Y BRUGMANSIAS. LAS ALIADAS DE LOS BRUJOS Palabras clave: Plantas alucinógenas, adicciones, toxicomanía, Datura, Brugmansia, Chamanismo. Key words: Hallucinogenic plants, addictions, drug addiction, Datura, Brugmansia, Chamanism. Tanto las Daturas como las Brugmansias son ambas pertenecientes a la familia de las Solanáceas. Estas plantas poseen una historia rica en cuanto a los usos místicos, sociales, medicinales, adictivos, como pócimas de amor y hasta para usos delictivos, por lo que dentro del mundo del consumo de sustancias psicoactivas, son un ejemplo claro del balance que existe entre el peso que poseen por sí mismas y cuánto hay de la finalidad y la carga que el mismo hombre le atribuye. Se describen a continuación sus características botánicas y sus efectos sobre el organismo, como así también datos históricos y anecdóticos acerca de su consumo. Eduardo Scarlato Jefe de la División Toxicología. Hospital de Clínicas “José de San Martín”. Av. Córdoba 2351, 4º piso, Ciudad Autónoma de Buenos Aires. E-mail: [email protected] Daturas as Brugmansias are both belonging to the Solanaceae family. These plants have a rich history due to their mystics, social, medical, addictive, as love potions and even criminal uses, so in the world of psychoactive substances, they are a clear example of the balance between the weight they have for themselves and how much of the purpose and cargo that man ascribes to it. In this work, botanical characteristics and effects on the body, as well as historical and anecdotal data on consumption are described. En lo que concierne a la percepción del mundo y al proceso de introspección, el hombre ha buscado desde sus albores modificar o incrementar su estado de conciencia. Fue creando así el concepto místico filosófico del estado de éxtasis como una comunión con el universo que lo rodeaba. Podríamos definir al estado de éxtasis como un estado de plenitud máxima, usualmente asociado con un período de lucidez intensa, siendo una experiencia de unidad de los sentidos, donde pensar, sentir, entender e incluso hacer, se encuentran armónicamente integrados. El estado de éxtasis implicaría una desconexión con la realidad objetiva, para conectarse con una realidad mental dirigida hacia sí mismo. La persona que experimenta este estado u otro similar a menudo desconecta sus sentidos hacia el exterior para enfocarlos hacia el interior. En este sentido, el éxtasis es sinónimo de mística. Desde tiempos inmemoriales el hombre fue desarrollando diversas técnicas que le permitieran incursionar en estos planos distintos a los cotidianos. En líneas generales podemos decir que existen tres caminos para conectarse con ese sentimiento místico de unidad con el universo: las prácticas ascéticas, la sexualidad y las drogas usadas generalmente en un contexto sagrado y ritual. Esta última alternativa ha tenido la ventaja de servirle a quien las usa, como un vehículo o una herramienta potenciadora para poder entrar o salir de mundos distintos. Y buscando herramientas aptas para cumplir con ese objetivo encontró desde épocas primigenias un apoyo trascendente en la propia Naturaleza, que puso a su disposición un sinnúmero de sustancias químicas con propiedades psicotrópicas, tanto en el reino vegetal como en el animal, el de los hongos o el mineral, hasta que finalmente logró sintetizar sus propias drogas de diseño. Desde los primeros contactos con estas sustancias, el hombre no ha cesado en su búsqueda y en su uso. Muchas veces este camino lo condujo a niveles de exaltación, introspección, arrobamiento o revelación; sirviéndole para develar misterios, crear cosmogonías y hasta conocer dioses. Otras veces, las mismas drogas pero en distintos continentes o épocas, fueron la perdición para quienes las probaron. Esto nos obliga a reflexionar acerca de la importancia que tienen los factores culturales en relación con los efectos que estas sustancias ejercen sobre quienes las consumen, más allá de las propiedades que las mismas posean sobre la psiquis. Es así como en los distintos cruces de los caminos culturales y biológicos, las distintas drogas con propiedades tanto psicotrópicas como en el resto del organismo, no solo exaltan sino que a veces también pueden llegar a matar. Daturas y brugmansias. Las aliadas de los brujos Las plantas a las que nos vamos a referir poseen una historia rica en cuanto a los usos místicos, sociales, medicinales, adictivos, como pócimas de amor y hasta para usos delictivos, por lo que son un ejemplo claro del balance que existe entre el peso que poseen por sí mismas y cuánto hay de la finalidad y la carga que el mismo hombre le atribuye. CARACTERÍSTICAS HISTÓRICO-BOTÁNICAS. Tanto las Daturas como las Brugmansias son ambas pertenecientes a la familia de las Solanáceas, familia que actualmente posee 85 géneros y 2.800 especies. Aunque anteriormente las Daturas ya eran conocidas por los europeos, no fue sino hasta el descubrimiento del nuevo mundo en que las Brugmansias aparecieran en sus documentos para luego poder radicarse en los jardines del viejo continente. Inicialmente en 1753 la Brugmansia fue agrupada dentro del género Datura por el botánico Carl Linneo. Pero luego en 1805 se creó el nuevo género Brugmansia, aunque no fue sino hasta 1973 en que se hizo la división final entre los dos géneros, dada la clara diferenciación de las características de las especies documentadas, por lo que Brugmansia y Datura fueron desde ese momento dos géneros distintos pertenecientes a la gran familia Solanaceae. Lo que diferencia a las Daturas de las Brugmansias en líneas generales son las siguientes características: La Datura es una planta herbácea que no crece más de dos metros de altura, en cambio la Brugmansia tiene un tallo leñoso y porte arbóreo, pudiendo alcanzar hasta los ocho metros de altura. El género Datura tiene flores erectas o con una inclinación que jamás baja de la horizontal, mientras que en el género Brugmansia sus flores son péndulas, colgando por gravedad casi en línea recta hacia abajo. La Datura es una planta anual o bianual en contraposición con la Brugmansia que es perenne. Los frutos de las Daturas, con algunas excepciones, son cápsulas redondas y espinosas que se abren naturalmente; en cambio el fruto de la Brugmansia tiene forma alargada, nunca tiene espinas y sus bayas son siempre lisas. Pero aunque estas plantas mantienen estas distinciones que justifican su diferenciación genérica, poseen el común denominador de sus alcaloides: escopolamina, hiosciamina, atropina y alcaloides del grupo tropano, tales como norescopolamina, aposcopolamina, metelodina, entre otros, son los responsables de los efectos sobre el organismo y la psiquis de quien los consume. Y por poseer todos más o menos los mismos componentes, los efectos sobre el organismo son similares. Como característica general dentro del historial de las plantas mágicas y dado el efecto narcótico de los alcaloides contenidos en las Brugmansias y las Daturas, estas plantas son conocidas en muchas comunidades como Borracheros, lo que muestra su efecto preponderante. En la búsqueda de los principios activos que poseían estas plantas, Geyger en 1841 logró aislar de la Datura stramonium una sustancia, que denominó Daturina, y que pensó estaba formada por un solo alcaloide; pero von Planta en un 7 comienzo, y luego Landenburg y Schmidt en 1881 demostraron que esta Daturina era en realidad una mezcla de hiosciamina, y de su isómero la atropina, además de la escopolamina. Pero atendiendo a todos estos componentes químicos, podríamos decir que el anillo que delimita al mundo de estas plantas psicoactivas, es el anillo del tropano. El tropano es un compuesto orgánico nitrogenado de dos ciclos que se encuentra presente en muchas familias de plantas con propiedades psicoactivas aún fuera de este género, tales como Erythroxylaceae (coca) o la Convolvulaceae (Ipomoema violácea), además de las que estamos describiendo. Estos alcaloides tropánicos pueden actuar farmacológicamente como anticolinérgicos o como estimulantes. Y es con el común denominador de este anillo que se entrelazan químicamente plantas que fueron usadas por los brujos de Europa tales como la Belladona, el Beleño y la Mandrágora; como también por los brujos de América a través de la Datura y la Brugmansia, del que se debe rescatar entre todos los citados, el alcaloide escopolamina, responsable de la mayoría de los efectos sobre quien las consume. Estas plantas han sido usadas tradicionalmente por la brujería de varios continentes y siempre relacionadas con sensaciones de vuelo corporal y visiones de seres espeluznantes. Sin embargo, el efecto producido en las brujas europeas las conectó con el diablo, el asesinato de bebés y las más aberrantes experiencias, lo que las condenó a la tortura y la hoguera. En contraposición, los mismos alcaloides en América conectaban con los dioses a quienes lo ingerían o bebían en procesos rituales, elevándolos al estatus de sacerdotes o médicos sanadores. 8 MANIFESTACIONES CLÍNICAS Tanto los efectos clínicos como la intoxicación por su consumo generan síntomas muy variados, pero en esencia son similares a los provocados por la ingestión de un anticolinérgico. De hecho, los síntomas centrales y periféricos debidos a la intoxicación con estas plantas son similares a los producidos por la atropina. Entre los más importantes se encuentran: taquicardia, alucinaciones, dolor de cabeza, náusea, sequedad de las mucosas, sed extrema, dilatación de las pupilas, pérdida de la agudeza visual, fotofobia, hipertermia, disminución de la motilidad gastrointestinal, movimientos involuntarios, retención urinaria, convulsiones y excitación psicomotriz. Dependiendo de que alcaloide tropánico prepondere en los efectos sobre el individuo que lo consuma, podrá aparecer el síndrome atropínico con todos o algunos de sus componentes anticolinérgicos, pudiendo desembocar entonces en un delirio alucinatorio, un estado comatoso o en otros casos llegar hasta la muerte. Se dice que el estado psicótico que genera el uso reiterado de estas plantas, puede llegar a ser permanente. Desde la época de brujos y chamanes, el acercamiento a estas plantas y su diversificación hizo que actualmente la presencia de las mismas y consecuentemente su conocimiento, sea extremadamente frecuente en cualquier rincón templado del mundo por donde han logrado crecer, por lo que su consumo se ha extendido y generalizado. En la actualidad se ha encontrado en la escopolamina otra acción sobre la psiquis aparte de la de inducir al vuelo y a las visiones, y es la posibilidad criminal que otorga su uso sobre una víctima incauta, ya que permite quebrar la voluntad CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 de las personas para luego tomar ventaja de esta situación y poder así robarlas o violarlas. La droga que se produce con esta planta es conocida como la burundanga y hoy está representada en las flores de la Brugmansia. En la actualidad las distintas Daturas, en especial el Estramonio o Planta del demonio (Datura stramonium), son plantas psicoactivas presentes en casi todo el mundo y con una intensa historia de relación con el hombre. Si bien todavía no se tiene en claro como es el mecanismo de afectación de la voluntad, comprometiendo el poder de autonomía de la conciencia de la víctima, sabemos que la escopolamina tiene efectos selectivos en la memoria, dejando otras funciones intactas tales como la planificación y el manejo de información. Esto sugiere que las víctimas pueden permanecer cognitivamente hábiles aunque entorpecidas, y a la vez sin poder retener mucha información. Es posible que este mecanismo radique en que la escopolamina bloquea la acetilcolina, el neurotransmisor esencial para la memoria que parece afectar la amígdala, la zona del cerebro responsable de controlar la agresión y la ansiedad. La evidencia de campo sugiere que las víctimas yacen en un estado pasivo y confusional sin poder resistirse a las órdenes o sugerencias de su asaltante, para luego caer en un sueño profundo o en coma. Una vez recobrada la conciencia, no suelen recordar lo vivido. Tradicionalmente se creyó que el Estramonio había formado parte del repertorio de las plantas mágicas de las brujas medievales europeas, aunque se acabó concluyendo que ello no era factible, en tanto y en cuanto el Estramonio es originario del continente americano, por lo que era desconocido para los europeos anteriores al descubrimiento. Posiblemente lo que utilizaron las hechiceras en sus untos mágicos fuese la Datura metel, planta originaria de Eurasia. Para sus aquelarres, las brujas europeas elaboraban sus pócimas mágicas a base de Estramonio y otros alcaloides contenidos además de la Datura, en hierbas alucinógenas como la Belladona, el Beleño o la Mandrágora, una especie de ungüento semisólido que se aplicaban por vía tópica tanto en piel como en mucosas. UN POCO DE HISTORIA El nombre Datura proviene del veneno denominado Dhât en la India, que se preparaba a partir de especies locales y que era utilizado por los miembros de la letal secta Thag, integrada por delincuentes que robaban y asesinaban a gran escala a los viajeros. Esta mafia operó desde la edad media hasta la década de 1830 y, una vez muertos todos sus integrantes, logró perdurar sólo en la raíz del nombre de estas plantas. La característica del ungüento, a diferencia de la crema que posee una base acuosa, es que está confeccionada por un sustrato graso, la que se conseguía adicionando en la preparación manteca o directamente grasa animal, o grasa de bebé, como reporta la mala prensa que han tenido estas “antiguas estudiosas de la farmacobotánica”. En una cita de una diligencia inquisitorial de 1470 recogida bajo tormento por la Inquisición, una bruja confesaba la forma y proceso de asimilar dichos principios activos: “El vulgo cree, y las brujas confiesan, que en ciertos días y noches untan un palo y lo montan para llegar a un lugar determinado, o bien se untan ellas mismas bajo los brazos, y en otros lugares donde crece vello, y a veces Daturas y brugmansias. Las aliadas de los brujos Figura 1: Frederick Sandys, “Medea” 1866-1868. La maléfica bruja Medea confeccionando su pócima mágica. En el detalle se puede reconocer a su aliada, los frutos de la Atropa belladona. Birmingham: Museum and Art Gallery Figura 2: Félix Parra, “Fray Bartolomé de las Casas. Toloache”. La escena en la que se denuncia la destrucción de templos y asesinatos perpetrados por el conquistador español, nos permite constatar en el detalle, el uso ritual de las flores de Brugmansia, las que se encuentran elevadas a nivel sagrado. El monje es el dominico Bartolomé de las Casas y el cuadro se expuso en la Exposición de la Academia de México de 1875. 9 10 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 llevan amuletos entre el cabello”. En el caso de estas brujas, el otro lugar donde crecía el vello era el que estaba en contacto directo con la escoba cuando era montada para el vuelo. El palo de la escoba entonces, se empleaba para frotar o aplicar los untos en zonas que por pudor y recato el inquisidor se resistía a nombrar pero que nos muestra que además de la vía percutánea y el cuero cabelludo, la mucosa vaginal era la otra vía de absorción, por lo que la escoba en definitiva terminaba actuando como una especie de juguete sexual químicamente potenciado. Por ser estas plantas amantes de los suelos cargados de nitrógeno, se las solía encontrar en los cementerios, lo que justifica que las brujas fueran vistas en los camposantos recolectándolas, lo que invariablemente las ligó al contacto con los muertos. De lo antiguo acerca del uso en Europa de la Datura, lo certifican los hallazgos arqueológicos de sus semillas quemadas que fueron encontradas en Hungría y que demostraron que ya se venían utilizando en el viejo continente desde hacía miles de años. En uno de los primeros lugares en los que creció el Estramonio en la Europa moderna fue en el jardín del herborista británico John Gerard, quien sembró unas semillas procedentes de Constantinopla a mediados del siglo XVII. En Asia sus propiedades ya eran conocidas desde tiempos inmemoriales. De hecho, en la India era considerada como una planta sagrada y según el Vamara Purana, el Estramonio o “Locura divina”, rezuma del pecho de Shiva. En Indonesia, según la tradición, las mujeres traicionadas vengaban la infidelidad de sus amantes con un insospechado método: alimentaban escarabajos con Figura 3: Las Brugmansias, Floripondio o Trompeta del Ángel se pueden encontrar como plantas ornamentales (fotos superiores), en los jardines del Hospital Roffo o de un templo evangélico (fotos centrales), en el Jardín botánico o rodeando al autor (fotos inferiores). Fotos Dr. Scarlato hojas de datura y luego mezclaban los excrementos de estos con la comida que posteriormente le daban a su pareja. El desdichado infiel acababa perdiendo el juicio siendo presa de la locura como venganza por su infidelidad. Paradójicamente, en América central aún hoy se utilizan estas plantas en pócimas de amor para enamorar o dominar, atrayendo a la persona amada. Su uso psicoactivo también está documentado en Nepal, en Tanzania y en Haití, lugar este último donde se le relaciona con los productos que inducían a los zombis, es decir, a las víctimas que permanecían en Daturas y brugmansias. Las aliadas de los brujos Figura 4: Hojas, flores y frutos del Chamico. Fotos Dr. Scarlato 11 12 un estado de muertos vivos, mediante estas sustancias que producirían la abolición de la voluntad y un estado de latencia similar a la muerte. Pero sin duda, donde más importancia y trayectoria ha adquirido tanto el Estramonio proveniente de las Daturas como de las Brugmansias, es en Sudamérica. El uso de estas plantas en rituales mágicos de distintas culturas americanas es la base del chamanismo y la cosmogonía de numerosos pueblos sudamericanos. Estas plantas que contienen este elenco de drogas han sido tan respetadas como temidas, por lo que solo podían ser utilizadas por quienes tuviesen aptitudes especiales o una severa y hermética iniciación. Vedado al resto de los mortales en un comienzo, su uso finalmente se fue propagando y mientras fue perdiendo relación con los dioses, fue cobrando poder en las relaciones interpersonales, recreativas, medicinales, adictivas y hasta delictuales. CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 Es una hierba robusta que mide hasta 1m de altura con un característico olor fétido. Tiene un sólo tallo liso y de color verde y poco ramificado. Sus hojas miden de 5 a 20 cm de largo, más largas que anchas y con su borde recortado en divisiones grandes y redondeadas. Sus flores pueden ser de color blanco, violáceo o rosa-azulado y se distribuyen solitarias y en la bifurcación del tallo. Sus frutos maduros son cápsulas de unos 3 a 4 cm de longitud con numerosas espinas fuertes y rígidas de hasta un centímetro de largo, las semillas son de color pardo oscuro o negruzcas de contorno reniforme y de unos 3 mm de largo. Los pueblos originarios del actual México la llamaban Toloache, que significaba “veneno o narcótico divino”. Las flores ubicadas sobre cortos pedúnculos, solitarias y erec- tas, son grandes y vistosas, el cáliz es un tubo angulado con la base ligeramente más ancha hasta de 7 cm de largo, parecida a un embudo, con un tubo angosto que en el ápice se vuelve ancho y termina en 5 vértices puntiagudos. Y mientras estas plantas fueron perdiendo poder entre la magia y la superstición, fueron aprovechados sus efectos tanto por la medicina como por las prácticas recreacionales. La primera referencia sobre su utilización con fines medicinales de esta planta se encuentra en el siglo XVI, en la obra de Martín de la Cruz, y el Códice Florentino y el Badiano proveniente del mismo siglo también la mencionan. A inicios del siglo XVII, Francisco Ximénez repite la información proporcionada por Francisco Diferentes tipos del género Datura, tales como Datura innoxia Miller, Datura stramonium L. Datura metel, Datura ferox han sido denominadas por los distintos pueblos americanos como toloache, chamico, hierba del diablo, trompeta de ángel, manzana espinosa, chayotillo blanco, hierba hedionda, toruesca, tlohuaxihuitl y tlapatl. La palabra toloache proviene de “toloatzin” que en la lengua náhuatl significa “cabeza inclinada”. En idioma ingles se la conoce como Jimsonweed, devil´s trumpet, devil´s apple, fireweed, mad apple, stinkweed, thorn apple o Jamestown weed. El Chamico (Datura stramonium o Datura ferox), es una planta sagrada para muchas culturas de América, principalmente en la zona de América intermedia, que comprende a México, Ecuador, Colombia y la Amazonia, entre otros. Figura 5: El Libellus de medicinalibus indorum herbis (Pequeño libro sobre las hierbas medicinales de los indios), también conocido como Códice De la Cruz-Badiano. Herbario azteca de 1552. A la izquierda, planta de Datura. Biblioteca del Vaticano. 13 Daturas y brugmansias. Las aliadas de los brujos Figura 6: Cigarrillos balsámicos del Dr. Andreu. En el detalle se observa que están preparados con plantas solanáceas. Hernández, médico del rey, quien mencionara en un escrito sus valores medicinales, aunque advirtiendo que el uso excesivo podía volver locos a los pacientes, provocando varias imaginaciones. Desde el siglo XVI se han venido estableciendo para esta planta distintos usos en la medicación folclórica y académica de cada época. Fue utilizada como analgésico, antiinflamatorio, narcótico, por sus capacidades antiespasmódicas se las empleó para problemas digestivos, obstétricos o respiratorios y para algunos problemas de piel o para el tratamiento del asma. Acerca de esta última indicación, los compuestos anticolinérgicos son probablemente las más antiguas drogas usadas para el tratamiento del asma. Ya en el siglo VII, en la India, en el Yogaratnakara, uno de los más renombrados tratados de la medicina hindú, se menciona el uso de especies de Datura para esta dolencia. Y una llamativa y paradójica forma farmacéutica para esta prescripción, es la que encontramos hasta ya entradas las dos primeras décadas del siglo XX, donde se utilizaban cigarrillos hechos a base de solanáceas para el tratamiento del asma. Estos “cigarros broncodilatadores” tuvieron una amplia difusión en Europa, llegando a comercializarse también Figura 7: Cigarrillos balsámicos del Dr. Andreu. Datos de interés: Industria Argentina. Venta libre. en la Argentina. Los feroces poderes que conferían el uso de todas estas plantas, tanto como medicamento como drogas rituales las hicieron merecedoras de su status, plantas sagradas y de mucho poder, utilizadas en el universo indígena con fines principalmente mágico religiosos, pues las 14 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 Figura 8: Propaganda de cigarros Joy para el tratamiento del asma. Dato de interés: “…puede ser fumado en forma segura por mujeres y niños”. Daturas y las Brugmansias son las especies más asociadas a la magia visionaria y a la brujería en el fascinante sistema de creencias de las culturas precolombinas. Desde la etnobotánica, su estudio se ha centrado precisamente en su relación con el universo mitológico y mágico de estos pueblos. La naturalidad con que eran tomadas las alucinaciones dentro del marco religioso, parece ser una característica importante de las culturas amerindias, una característica que en ningún otro continente alcanzó tales dimensiones. Teniendo en cuenta que el mundo religioso de estos pueblos se encuentra plagado de plantas con propiedades psicoactivas, tales como el cactus San Pedro (Tricocereus pachanoi), la ayahuasca y su uso que todavía pervive junto con el tabaco entre los curanderos de la cuenca amazónica, el hongodios Teonanacatl (Psilocybes cubensis), el Ololiuqui (Ipomoea violácea) que permitía las visiones premonitorias de los mexicas o el Peyote (Lophophora williamsii) de los huicholes; el papel que le ha tocado a las Daturas y las Brugmansias ha sido preponderante. Es que de esta vasta e inagotable gama de recursos botánicos que han tenido las raíces étnicas precolombinas, el Chamico y su familia ha sabido tener un rol importantísimo en la cosmogonía de las distintas culturas americanas al momento de poder comunicarse con los dioses o los espíritus. LAS PLANTAS COMO ARMAS Saliendo del mundo ritual de estas culturas, y entrando en el plano anecdótico, podemos decir que el conocimiento de los efectos de estas toxinas naturales llegó también a ser utilizado con fines bélicos y de maneras muy particulares. La historia nos muestra que en referencia al uso de sustancias químicas con fines bélicos, el ingenio de algunos hizo que no solamente se utilizaran sustancias químicas que por su poder lesivo obraran sobre el enemigo, sino que en algunas circunstancias como en este caso, se aprovechara el efecto que poseen algunas plantas venenosas sobre algún órgano o función para cumplir su cometido. Veamos algunos ejemplos. Con respecto al Estramonio, el 28 de Julio de 1908 tuvo lugar en Hanoi, por entonces la capital de la Indochina francesa, un intento de recuperación de la ciudad, después de reducir la guardia de la misma de una manera poco convencional. Este estado permanecía como un protectorado francés desde 1875. Los promotores del movimiento revolucionario planearon administrar Estramonio a los soldados europeos para así poder asesinarlos durante el período de delirio. Los autores habían experimentado previamente en voluntarios la dosis tóxica necesaria para provocar trastornos suficientes y en una dilución tal que no modificase el sabor de los alimentos. El Estramonio fue administrado en forma de polvos de semillas en decocción en la sopa e incorporado a todos los platos de la tropa. Nadie notó ningún cambio de sabor durante la comida. Sin embargo los primeros síntomas de intoxicación se hicieron presentes a la media hora después de la cena, cerca de 15 Daturas y brugmansias. Las aliadas de los brujos las siete de la tarde, manifestándose de la siguiente manera, según lo consignaran los médicos que posteriormente trataron a las víctimas: congestión de la cara como después de una comida copiosa, excitación anormal, discurso incoherente, midriasis, alucinaciones y delirio. Los registros del caso nos muestran una escena propia de un loquero. A un soldado se lo encontró barriendo el piso alrededor de la cama con insistencia y en un estado de franca excitación a causa de verlo cubierto de hormigas que subían por el mosquitero sin que pudiera evitarlo con los escobazos que daba. Otro soldado fue hallado subido a un árbol, escapando de un tigre imaginario, mientras otro tomó su fusil para intentar matar a los mosquitos. ellos. Hanoi continuaría siendo un protectorado francés por unos cuantos años más, hasta 1954, solo interrumpido por los japoneses que la gobernaron entre 1941 y 1945. Ningún rumor de envenenamiento había circulado hasta el momento, por lo que los observadores de semejante cuadro, creyeron ver por las calles a soldados en un estado particular de excitación, atribuida a que habían celebrado alguna fiesta en el cuartel. “La yerba de Jamestown (que se parece a la Manzana Espinosa del Perú, y yo creo que se trata de esta planta), se supone que es uno de los más grandes Enfriadores de nuestro Mundo. Es una planta antigua que fue recogida para hacer ensalada por uno de los soldados que se enviaron a pacificar las revueltas de Bacon. Algunos soldados la comieron en grandes cantidades. Su efecto fue una comedia muy agradable, pues todos se volvieron tontos naturales durante varios días. Uno soplaba una pluma al aire, otro lanzaba dardos de paja a la pluma con gran furia, y otro, completamente desnudo, estaba sentado en una esquina, como un mono, riendo y haciendo muecas a sus compañeros. Un cuarto cariñosamente besaba y manoteaba a sus compañeros, y se burlaba de sus caras, con un rostro más extravagante que cualquier bufón holandés. La autoridad militar dispuso finalmente que todos los soldados fuesen acuartelados. Unos experimentaban un estado anormal, dejándose llevar al cuartel sin dificultad, mientras que otros eran presa de un delirio furioso, no teniendo conciencia ni de su estado ni del lugar en que se encontraban. Al período de excitación le siguió el abatimiento físico y la torpeza intelectual. A los afectados se les administraron vomitivos a los casos más comprometidos, restableciéndose la mayor parte de las víctimas del pintoresco atentado hacia las tres de la madrugada. Finalmente no se registró ningún accidente mortal, persistiendo solamente algo de cansancio en todos En el caso de la Datura stramonium, aparte de ser conocida en los Estados Unidos como la “manzana con espinas”, ha sido desde hace mucho tiempo la “yerba de Jamestown”, comúnmente acortado a la “yerba de jimson” (jimsonweed). El nombre procede de un incidente que tuvo lugar entre algunos soldados ingleses que debían sofocar una rebelión iniciada por el teniente Bacon, en Jamestown, Virginia, en 1676. Robert Beverly, en su History and Present State of Virginia (1750), describe lo que ocurrió: cia y buen ánimo. En realidad no se hallaban muy limpios, ya que se habrían revolcado en sus propios excrementos si esto no se hubiera evitado. Llevaban a cabo miles de estos simples trucos, y después de once días volvieron en sí y no recordaban nada de lo que había sucedido.” El uso delictivo que posteriormente se le dio a estas plantas se ha registrado desde fines del siglo XIX y con distintas modalidades, tales como la de algunos malhechores en Francia quienes, para robar a la víctima, le ofrecían cigarrillos que habían sido elaborados con hojas de Datura stramonium, logrando que los sujetos llegaran a un estado de inconsciencia, lo que les permitía desvalijarlos impunemente. Esta modalidad, tanto para el robo como para abusar de la víctima, ha tenido en el tiempo y en las distintas regiones, períodos en los que se ha puesto de moda dicha práctica, tal como la estamos padeciendo actualmente. La víctima incauta que ingirió, bebió o fumó algún producto al que subrepticiamente se le agregó algún componente de estas plantas, queda a merced del delincuente, y luego de despertar del sueño o del coma, descubre haber sido timado aunque no recuerde de qué manera. Es por lo recorrido entonces que podemos decir que en la actualidad, espacios tan disímiles como lo son las adicciones, la medicación folclórica, el delito, la magia, la cultura, el divertimento o la religión se unen a través de estas sustancias, las que bajo una gran paradoja, nos permiten entrar a otros mundos, para luego olvidar lo vivido. BIBLIOGRAFIA En esa condición frenética fueron confinados a fin de que en su locura no se lastimasen a sí mismos, aunque se observó que todas sus acciones estaban llenas de inocen- Amberger M. (1985). Narcóticos en la antigüedad. Med Welt 36: 1639. 16 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 Anónimo. (1927). Toxicología. Librería Científica Ed., Buenos Aires. Diccionario Espasa Calpe. Estramonio. Casarett & Doull. (2005). Toxicology, the basic science of poisons. Mc Graw Hill, New York. Furst P. (1994). Los alucinógenos y la cultura. Fondo de Cultura Económica Ed., México. Cornell University, College of Agriculture and Life Sciences. Department of Animal Science - Plants Poisonous to Livestock. Alphabetical listing of botanical names by genus and species. Disponible en: http://poisonousplants.ansci.cornell.edu/alphalist.html Jácome-Roca A. (2008). Historia de los medicamentos, segunda edición. Disponible en: http:// es.scribd.com/doc/96822779/ Historia-de-Los-Medicamentos. Crow W. (1990). Las propiedades ocultas de las plantas. El Ateneo Ed., Buenos Aires. Molitor U. (1968). De las brujas y adivinas. J. Álvarez Ed., Buenos Aires. Jiménez del Oso F. (1995). Brujas, las amantes del diablo. Anaya Ed., España. Rawas A. (1972). Intoxication par l’ellebore blanc. Bull. Med. Leg. et Toxicol. 15: 374-376. Robinson V. (1947). La medicina en la historia. Ediciones del Tridente, Buenos Aires. Scarlato E, Werner A. (2015). Venenos en el arte. Luces, sombras y matices de la Toxicología. Olmo Ed., Buenos Aires. Vibert Ch. (1915). Manual de Medicina Legal y Toxicología. Tomo II. Hijos de Espasa Ed. Barcelona. NOTA PROVISTA POR EL MINISTERIO DE CIENCIA, TECNOLOGÍA E INNOVACIÓN PRODUCTIVA Recuperación de tecnologías ancestrales y sustentables en Jujuy La vicuña como modelo de producción sustentable Ciencia e historia se unen para preservar a la vicuña Cazando vicuñas anduve en los cerros Heridas de bala se escaparon dos. - No caces vicuñas con armas de fuego; Coquena se enoja, - me dijo un pastor. - ¿Por qué no pillarlas a la usanza vieja, cercando la hoyada con hilo punzó ? - ¿Para qué matarlas, si sólo codicias para tus vestidos el fino vellón ? Juan Carlos Dávalos, Coquena Lo primero es pedir permiso a la Pachamama. Porque a ella, en la cosmovisión andina, pertenecen las vicuñas que se extienden por el altiplano de Perú, Bolivia, Chile y Argentina. Una ceremonia ancestral, unida a la ciencia moderna, permite que comunidades y científicos argentinos exploten de manera sustentable un recurso de alto valor económico y social. La vicuña es una especie silvestre de camélido sudamericano que habita en la puna. Hasta 1950-1960 estuvo en serio riesgo de extinción debido a la ausencia de planes de manejo y conservación. Desde la llegada de los españoles se comenzó con la caza y exportación de los cueros para la obtención de la fibra, que puede llegar a valer U$S600 por kilo, lo que llevo a la casi desaparición de estos animales. Por ese entonces, la población de vicuñas en América era cercana a los 4 millones de ejemplares, en 1950 no eran más de 10.000. A fines de la década del 70 Argentina, Bolivia, Chile, Perú y Ecuador firmaron un Convenio para la conservación y manejo de la vicuña que permitió recuperar su población hasta contar en la actualidad con más de 76 mil ejemplares en nuestro país. En Santa Catalina, Jujuy, a 3.800 metros sobre el nivel del mar, investigadores de CONICET, junto a comunidades y productores locales, han logrado recuperar una tecnología prehispánica sustentable para la obtención de la fibra de vicuña. Se trata de una ceremonia ancestral y captura mediante la cual se arrean y esquilan las vicuñas silvestres para obtener su fibra. Se denomina chaku y se realizaba en la región antes de la llegada de los conquistadores españoles. Según Bibiana Vilá, investigadora independiente de CONICET y directora del grupo Vicuñas, Camélidos y Ambiente (VICAM) “Hoy podemos pensar en volver a hacer ese chaku prehispánico sumado a técnicas que los científicos aportamos para que las vicuñas pasen por toda esa situación sufriendo el menor stress posible. Las vicuñas vuelven a la naturaleza, la fibra queda en la comunidad, y nosotros tomamos un montón de datos científicos.” El chaku El chaku es una práctica ritual y productiva para la esquila de las vicuñas. Durante el imperio inca, las cacerías reales o chaku eran planificadas por el inca en persona. En esta ceremonia se esquilaba a las vicuñas y se las liberaba nuevamente a la vida silvestre. La fibra obtenida era utilizada para la confección de prendas de la elite y su obtención estaba regulada por mecanismos políticos, sociales, religiosos y culturales. Se trata de un claro ejemplo de uso sustentable de un recurso natural. Hugo Yacobaccio, zooarqueólogo e investigador principal de CONICET, explica que “actualmente el chaku concentra hasta 80 personas, pero durante el imperio inca participaban de a miles. Hoy las comunidades venden esa fibra a acopiadores textiles y obtienen un ingreso que complementa su actividad económica principal, el pastoreo de llamas y ovejas”. El proceso comienza con la reunión de todos los participantes, luego toman una soga con cintas de colores reunidos en semicírculo y arrean lentamente a las vicuñas guiándolas hacia un embudo de red de 1 km de largo que desemboca en un corral. Cuando los animales están calmados se los esquila manipulándolos con sumo cuidado para reducir el stress y se los libera. Hoy, 1500 años después del primer registro que se tiene de esta ceremonia, la ciencia argentina suma como valor agregado: el bienestar animal y la investigación científica. En tiempo del imperio Inca, el chaku se realizaba cada cuatro años, actualmente se realiza anualmente sin esquilar a los mismos animales “se van rotando las zonas de captura para que los animales renueven la fibra” explica Yacobaccio. Según Vilá “es un proyecto que requiere mucho trabajo pero que demuestra que la sustentabilidad es posible, tenemos un animal vivo al cual esquilamos y al cual devolvemos vivo a la naturaleza. Tiene una cuestión asociada que es la sustentabilidad social ya que la fibra queda en la comunidad para el desarrollo económico de los pobladores locales.” Yanina Arzamendia, bióloga, investigadora asistente de CONICET y miembro del equipo de VICAM, explica que se esquilan sólo ejemplares adultos, se las revisa, se toman datos científicos y se las devuelve a su hábitat natural. Además destaca la importancia de que el chaku se realice como una actividad comunitaria “en este caso fue impulsada por una cooperativa de productores locales que tenían vicuñas en sus campos y querían comercializar la fibra. Además participaron miembros del pueblo originario, estudiantes universitarios y científicos de distintas disciplinas. Lo ideal es que estas experiencias con orientación productiva tengan una base científica.” Paradojas del éxito. La recuperación de la población de vicuñas produjo cierto malestar entre productores ganaderos de la zona. Muchos empezaron a percibir a la vicuña como competencia para su ganado en un lugar donde las pasturas no son tan abundantes. En este aspecto el trabajo de los investigadores de CONICET fue fundamental, según Arzamendia “el chaku trae un cambio de percepción que es ventajoso para las personas y para la conservación de la especie. Generalmente el productor ve a las vicuñas como otro herbívoro que compite con su ganado por el alimento y esto causa prejuicios. Hoy comienzan a ver que es un recurso valioso y ya evalúan tener más vicuñas que ovejas y llamas. Nuestro objetivo es desterrar esos mitos”, concluye. Pedro Navarro es el director de la Cooperativa Agroganadera de Santa Catalina y reconoce los temores que les produjo la recuperación de la especie: “Hace 20 años nosotros teníamos diez, veinte vicuñas y era una fiesta verlas porque habían prácticamente desaparecido. En los últimos años se empezó a notar un incremento y más próximamente en el último tiempo ya ese incremento nos empezó a asustar porque en estas fincas tenemos ovejas y tenemos llamas”. Navarro identifica la resolución de estos problemas con el trabajo del grupo VICAM: “Yo creo que como me ha tocado a mí tener que ceder en parte y aprender de la vicuña y de VICAM, se puede contagiar al resto de la gente y que deje de ser el bicho malo que nos perjudica y poder ser una fuente más productiva.” La fibra de camélido Además de camélidos silvestres como la vicuña o el guanaco, existen otros domesticados como la llama cuyo manejo es similar al ganado, para impulsar la producción de estos animales y su fibra, el Estado ha desarrollado dos instrumentos de fomento. En la actualidad se encuentran en evaluación varios proyectos para generar mejoras en el sector productor de fibra fina de camélidos que serán financiados por el Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva. Se trata de dos Fondos de Innovación Tecnológica Sectorial destinados a la agroindustria y al desarrollo social que otorgarán hasta $35.000.000 y $8.000.000 respectivamente. Los proyectos destinados a la Agroindustria son asociaciones entre empresas y organismos del sector público con el objetivo de mejorar la calidad de la fibra de camélido doméstico a partir del desarrollo de técnicas reproductivas, mejoramiento genético e innovaciones en el manejo de rebaños; incorporar valor a las fibras a partir de mejoras en la materia prima o el producto final; permitir la trazabilidad de los productos para lograr su ingreso en los mercados internacionales y fortalecer la cadena de proveedores y generar empleos calificados. La convocatoria Desarrollo Social tiene como fin atender problemas sociales mediante la incorporación de innovación en acciones productivas, en organización social, en el desarrollo de tecnologías para mejorar la calidad de vida de manera sostenible y fomentar la inclusión social de todos los sectores. Otorgará hasta $8.000.000 por proyecto que mejore las actividades del ciclo productivo de los camélidos domésticos, la obtención y/o el procesamiento de la fibra, el acopio, el diseño y el tejido, el fieltro y la confección de productos. AVANCES EN LA DIFERENCIACIÓN DEL CONSUMO TRADICIONAL DE LA HOJA DE COCA DEL CONSUMO ILÍCITO DE COCAÍNA Palabras clave: Higrina y cuscohigrina, mascadores de hoja de coca, marcadores cocaína. Key words: Higrine and cuscohigrine, coca chewing, cocaine markers, cocaine abuse. En la Argentina la práctica de “mascar” hojas de coca o “coquear” Nélida Cristina Rubio no está prohibida y es ampliamente difundida no sólo en la población indígena de nuestro país sino que su uso ha alcanzado todos los Laboratorio de Toxicología. Cipolletti. Río Negro. niveles sociales. La diferenciación del uso ancestral de la hoja de coca del consumo ilegal de cocaína resulta fundamental para el E-mail: [email protected] ámbito forense y laboral. En esta publicación se hace una reseña de los trabajos de investigación que se están desarrollando en orina y pelo y de la propuesta de dos alcaloides de la hoja de coca: higrina y cuscohigrina para diferenciar los mascadores de hoja de coca de los consumidores de cocaína. In Argentina the practice of chewing coca leaves or “coquear” is not prohibited and it is widespread not only among the indigenous population of our country, its use has reached all levels of society. The differentiation of ancestral use of coca leaf of cocaine abuse is essential for workplace drug and forensic. This publication presents an overview of the research being carried out in urine and hair, the proposed of two alkaloids of coca leaf is made. INTRODUCCION La hoja de coca ha tenido una historia controversial y como algunos mencionan tiene dos caras al igual que una moneda. El lado benévolo de la hoja de coca viene representado por su uso más conocido el “masticatorio” o el “coqueo” o también por su ingesta a través de infusiones; el ceremonial que viene de la época del incanato; su uso medicinal por sus bondades terapéuticas; el adivinatorio, los curanderos siguen presagiando la suerte a través de la hoja de coca; como moneda de cambio y en las ceremonias funerarias en la época prehispánica como lo han demostrado los hallazgos arqueológicos en 1999 en el noroeste de Salta, cerca del volcán Llullaillaco a 6739 msnm y conocidos como los “Niños del Llullaillaco”. El escritor peruano Ciro Alegría (1909-1967) en su novela sobre el indio peruano “El Mundo es ancho y ajeno” (Alegría, 2016), hace la siguiente consideración de la hoja de coca: “Los comuneros, naturalmente, conocían la dulce coca. Compraban las fragantes hojas de color verde claro en las tiendas de los pueblos o alguno incursionaba para adquirirlas en los valles cálidos donde se cultivan. Al macerarlas con cal, se endulzan y producen un sutil enervamiento o una grata excitación. La coca es buena para el hambre, para la sed, para la fatiga, para el calor, para el frío, para el dolor, para la alegría, para todo es buena. Es buena para la vida. A la coca preguntan los brujos y quien desee catipar; con la coca se obsequia a los cerros, laguna 20 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 y ríos encantados; con la coca sanan los enfermos; con la coca viven los vivos; llevando coca entre las manos se van los muertos. La coca es sabia y benéfica”. La insalivación de la hoja de coca o “coqueo” es una práctica que algunos consideran anterior al Imperio Incaico (1400 hasta aproximadamente 1533) y que consiste en ensalivar el bolo de hojas que se conforma y se sostiene en los carrillos, durante unas dos o tres horas aproximadamente, momento en que se procede a eliminar dicho bolo o “acullico” para volver a formar otro con hojas nuevas. Regularmente se emplea una sustancia alcalina llamada llicta o yesta o lipta que favorece la extracción de los alcaloides de la hoja de coca y mejora el sabor amargo de éstos. Hoy es común su reemplazo por el bicarbonato que es característico del acullico argentino. Esta práctica del acullico se ha mantenido sin modificaciones a través de los siglos, como describía Américo Vespucio en 1504: “ …. Su rostro y sus gestos eran lo más desagradables que se puedan imaginar; todos ellos tenían las mejillas infladas por una hierba verde que ellos rumiaban como bestias, al punto que apenas podían hablar. Cada uno de ellos llevaba colgadas a su cuello dos calabazas secas que estaban llenas, una con la planta que tenían en la boca y la otra con una harina blanca que parecía polvo de huesos reducidos, de tiempo en tiempo, ellos introducían en la harina un palito que antes humedecían con su saliva y se lo llevaban en se- guida a la boca...” El coqueo es una práctica todavía vigente en el mundo andino e incluso parece haber un crecimiento del consumo entre los integrantes de las diferentes capas sociales de la población urbana del Noroeste argentino, especialmente en las provincias de Salta y Jujuy (Santoni y Torres). Con la llegada de los españoles a América la hoja de coca empezó a mostrar su otra cara. Fue considerada por la Iglesia Católica una planta diabólica vinculada a la idolatría contraria al cristianismo e intentaron la prohibición de su uso. Al final los españoles y la Iglesia terminaron aceptando su empleo por su conveniencia, los primeros porque empleaban indígenas en la explotación Figura 1: La diferencia entre un hábito cultural y el consumo abusivo de una droga. Avances en la diferenciación del consumo tradicional de la hoja de coca del consumo ilícito de cocaína de las minas y el coqueo les permitía estar varios días trabajando casi sin comer ni beber y los segundos porque los nativos debían pagar los diezmos eclesiásticos que lo hacían con hojas de coca que era empleada como una forma de moneda en las zonas andinas. (Rosasco y Zambrano, 2011). o masticación, o a su empleo como infusión, no será considerada como tenencia o consumo de estupefacientes.” La hoja de coca cayó otra vez en desgracia a partir del descubrimiento de la cocaína en el siglo XIX por Albert Nieman (1858). Nuevamente la planta sagrada que había sido empleada milenariamente por los pueblos andinos pasó a ser condenada y maldecida por los efectos nocivos del empleo de la cocaína que nada tienen que ver con el uso tradicional de la hoja de coca. (Figura 1). En 2007 la Declaración de las Naciones Unidas sobre los Derechos de los Pueblos Indígenas manifiesta que deben respetarse sus tradiciones culturales y prácticas medicinales, lo que vuelve a la necesidad de analizar la prohibición de la práctica del coqueo establecida por la Convención Única de Estupefacientes de 1961. En 1953 el Comité de Expertos de la OMS sobre las drogas sujetas a producir adicción concluye que: “…mascar hojas de coca está cercano a las características de la adicción…debe ser definida y tratada como una adicción” En marzo de 1961 se firma en Nueva York la Convención Única de Estupefacientes, cuyo artículo 49 estipula la prohibición de la masticación de la hoja de coca dentro de un plazo de 25 años. Argentina adhiere a esta convención pero con reservas a este artículo. Luego de la resistencia de los legisladores del noroeste argentino en no aceptar que se impusiera una reforma a una costumbre tradicional como el coqueo (Abduca y Metaal, 2013), se aprueba en 1989 la Ley Federal de Estupefacientes 23.737, modificada por la Ley Federal 26.052 (2005) que establece en su artículo 15: “La tenencia y el consumo de hojas de coca en su estado natural, destinado a la práctica del coqueo Sin embargo, el cultivo de la hoja de coca, está prohibido en la Argentina (esta situación es diferente en países como Bolivia o Perú). Esta pequeña introducción tiene el objetivo de contextualizar el significado de la hoja de coca en la región andina y en nuestro país, mostrar que su uso tradicional ya no está sólo circunscrito a los indígenas o a las clases sociales bajas sino que la costumbre de coquear se ha extendido a toda la sociedad. INVESTIGACIONES RECIENTES: El laboratorio de toxicología en algunas circunstancias tiene la necesidad de responder si un resultado positivo a cocaína de una muestra biológica, orina principalmente, es como consecuencia de un individuo que ha coqueado, tomado una infusión o bien es un consumidor de cocaína. Diferencia que resulta importante cuando los análisis se hacen con fines laborales o forenses. En el primer caso puede significar ingresar o no a un trabajo o ser echado del mismo, en el segundo enfrentar por ejemplo algún proceso en la Justicia Penal o la pérdida de la custodia de un menor en la Justicia Civil. ¿Podrían algunos compuestos 21 existentes en la hoja de coca perderse total o parcialmente en el método ilegal de obtención de cocaína? ¿Podrían esos compuestos ser extraídos durante el coqueo? Estas fueron algunas de las preguntas que se plantearon al iniciar la investigación orientada a diferenciar el mascador de hoja de coca del consumidor de cocaína. La concentración de los alcaloides en la hoja de coca es variable, no se distribuyen homogéneamente en la hoja, varían según el tiempo de la cosecha, la edad de la planta y de la hoja, composición del suelo, la especie y variedad de la planta de coca. Los principales alcaloides reportados en la hoja de coca son: cocaína, cinamoilcocaína, metilecgonina, higrina, cuscohigrina. Otros, como tropinona y tropococaína, se encuentran en menores concentraciones. (Johnson y Emche, 1995) (Figura 2) Higrina [(1-metilpirrolidin-2il)propan-2-ona)] y cuscohigrina [1,3-bis-(1-metil-pirrolidin-2il)propan-2-ona] (Figura 3) no eran alcaloides reportados en la bibliografía en las muestras de secuestros de calle de cocaína ni en muestras biológicas positivas a cocaína como sangre, orina o pelo. Mientras que los restantes alcaloides como metilecgonina (originado también como metabolito de la cocaína), cinamoilcocaína, incluso tropinona o tropococaína eran hallados junto a la cocaína. La ausencia de higrina y cuscohigrina podría deberse a que no fueran compuestos incluidos en las rutinas de búsqueda de los laboratorios de toxicología, por su dificultad para obtenerlos como testigos (no figuran en los listados estándares de los catálogos comerciales), o bien porque la higrina y cuscohigrina fueran eliminadas parcial o totalmente en al- 22 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 Figura 2: Alcaloides presentes en pecíolos y secciones de hojas de E. coca. Figura 3: Estructuras de la higrina y la cuscohigrina Avances en la diferenciación del consumo tradicional de la hoja de coca del consumo ilícito de cocaína guna de las etapas de la producción clandestina de cocaína. Podemos considerar dos procedimientos de extracción de la hoja de coca. Uno, en los laboratorios clan- destinos con el empleo de hidrocarburos (kerosene, acetona, éter) y compuestos químicos como ácido sulfúrico y clorhídrico, cal, permanganato etc., que involucra varias etapas y el otro que se realiza en la 23 boca a través de la insalivación con o sin el agregado de una sustancia alcalina, en un solo paso. Los métodos publicados para producir cocaína a partir de hojas Tabla 1: Áreas de pico relativas (GC-MS) de los alcaloides de la coca determinados para los pasos de extracción de la hoja de coca A, B, C y D. *. Promedio de cuatro extracciones, relativo a la suma de las áreas de pico de las cinco sustancias; n.d.: no detectada. Tabla 2: Concentraciones de alcaloides de coca determinadas por LC-MSMS para los pasos de extracción de la hoja de coca A, B y D. *. Concentración relativa de higrina, calculada como el área del pico dividida por el área del pico EME-d3 y el peso de la muestra. 24 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 de coca son el de extracción por solventes y la extracción vía ácida, las dos vías conducen a la producción de pasta de coca su purificación a cocaína base y su conversión a clorhidrato de cocaína. (Casale y Klein, 1993; UNODC, 2012). El análisis cuali y cuantitativo de las distintas etapas en la producción de pasta de coca empleando la vía de extracción por solventes (Figura 4), realizado por cromatografía gaseosa con detector de masa (CG-MS) (Tabla 1) y por cromatografía líquida con detector de masa tandem (LCMSMS) (Tabla 2) muestra que tanto higrina como cuscohigrina son eliminadas mayoritariamente en la etapa de extracción con kerosene, pasando la higrina y cuscohigrina de 1,1% y 0,41% en la hoja de coca fresca respectivamente a 0,002% en la pasta de coca, en tanto la cocaína pasa de 0,88% en la hoja a 79,6% en la pasta de coca (Rubio y col., 2015a). Resultados similares fueron obtenidos cuando se empleó la vía ácida de producción de cocaína (Rubio y col., 2015a, 2015b) Esta mayor hidrofilicidad y menor solubilidad de la higrina, cuscohigrina y en alguna medida de la metilecgonina en kerosene pueden ser explicadas por su coeficiente de partición octanol/agua (Pow): 3,08 ± 0,38 para cocaína y sólo 0,28 ± 0,27, 0,72 ± 0,35 y 0,23 ± 0,37 para higrina, cuscohigrina y metilecgonina respectivamente. Los estudios realizados previamente en muestras biológicas de orina y pelo confirman los resultados anteriores (Rubio y col., 2013, 2014, 2015). En estos trabajos se analizaron dos poblaciones: una de masca- Figura 4: Esquema de la producción ilícita de pasta de coca. dores de hoja de coca, voluntarios del noroeste argentino y la otra, una población de consumidores de cocaína detenidos por causas penales en España y Alemania (en Europa no está permitido el mascado de hojas de coca) y algunos consumidores de Argentina. (Tabla 3). En la Tabla 4 se describen la edad, sexo, actividad, años y frecuencia de mascado de los “coqueros” voluntarios. En este muestreo poblacional se confirma que el mascado de hoja de coca se sostiene a través de los años y que ha infiltrado a todas las clases sociales. Se detectó cualitativamente higrina y cuscohigrina en todas las muestras de orina de los mascadores de hoja de coca, siendo negativo el resultado para las orinas de los consumidores de cocaína. Se empleó cromatografía gaseosa-es- Avances en la diferenciación del consumo tradicional de la hoja de coca del consumo ilícito de cocaína Tabla 3: Detalle de las muestras analizadas de individuos que mascan hojas de coca y de consumidores de cocaína. Tabla 4: Descripción de los mascadores de hoja de coca analizados (Int. J. Legal Med. 2015 129: 69). 25 26 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 Tabla 5: Resultados en orina de los alcaloides de la hoja de coca en mascadores de hoja de coca y consumidores de cocaína (Forensic Sci. Int. 2014, 243: 30). Figura 5: Muestra de orina de un mascador de hoja de coca. Análisis por GC-MS modo scan. Higrina (RT= 2,527); EME (Metilecgonina) (RT=6,105); Cuscohigrina (RT=7,072); Cocaína (RT=9,236); Cinnamoilcocaína (RT= 10,309). pectrometría de masa previa extracción líquido-líquido de la muestra de orina, con un límite de detección de 100 ng/ml y de 10 ng/ml por cromatografía líquida masa tándem (LC-MSMS) (Tabla 5 y Figura 5). La cinamoilcocaína es otro alcaloide que se encontró en proporción alta en la orina de los coqueros y sólo en uno de un total de 38 consumidores. La cinamoilcocaína es destruida por el uso de permanganato de potasio en uno de los pasos finales en la producción de cocaína ilícita, no siem- pre es empleada por los laboratorios clandestinos por lo que su hallazgo en muestras biológicas no es infrecuente. (Rubio y col., 2013). El pelo es una matriz aceptada para el análisis de drogas de abuso 27 Avances en la diferenciación del consumo tradicional de la hoja de coca del consumo ilícito de cocaína Tabla 6: Relaciones de concentración alcaloides de coca/cocaína y metabolito de cocaína/cocaína en pelo de mascadores de coca y consumidores de cocaína. Mascadores de coca Relación de Consumidores de cocaína Rango Media Mediana Rango 0,008-0,243 0,087 0,076 0,000-0,034 0,0004-0,0201 0,0028 0,0015 0,0002-0,031 0,0090 0,0041 0,002-0614 0,098 0,003-0,037 Media ANOVA Mediana a F Diferencia 0,009 0,008 0,000 53,495 significativa Si 0,0001-0,0223 0,0042 0,0027 0,218 1,547 No 0,000-0,0032 0,0004 0,0002 0,000 26,917 Si 0,034 0,000-0,036 0,004 0,002 0,000 15,394 Si 0,013 0,095 0,001-0,054 0,021 0,019 0,030 4,968 Si 0,19-1,45 0,47 0,56 0,00-0,84 0,18 0,26 0,000 13,504 Si 0,0097-0,160 0,057 0,048 0,001-0,072 0,0088 0,0066 0,000 46,017 Si 0,000-0,722 0,118 0,061 0,000-0,201 0,034 0,080 0,004 9,176 Si concentraciones CIN/COC TRO/COC HYG/COC* CUS/COC NC/COC BE/COC EME/COC CE/COC *. Para la higrina, el área de pico/mg de cabello se corrigió en relación con el estándar interno EME-d3 utilizado para la comparación. Tres casos de mascadores de coca con picos altos de higrina no se incluyeron (relación: 3,02, 1,13 y 0, 144). Figura 6: Representación gráfica “Box and whiske” de las relaciones de concentración de otros alcaloides de la coca y metabolitos de la cocaína respecto de la cocaína en pelo, comparando entre mascadores de hojas y consumidores de la droga. 28 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 incluido cocaína y sus metabolitos como benzoilecgonina y metilecgonina. La investigación de la presencia de higrina y cuscohigrina en pelo permitió establecer que esta matriz resulta útil para diferenciar consumidores de cocaína de mascadores de hoja de coca. (Rubio y col., 2015). En el análisis de pelo se investigaron además de la cocaína sus metabolitos: norcocaína (NC), benzoilecgonina (BE), cocaetileno (CE), metilecgonina (EME) (es también un alcaloide de la hoja de coca) y alcaloides provenientes de la hoja de coca: cuscohigrina (CUS), higrina (HYG), cinamoilcocaína (CIN), tropococaína (TRO). Se empleó LCMSMS que permitió trabajar con límites de detección para los alcaloides analizados en el rango de 0,02 pg/mg a 0,97 pg/mg y con un límite de cuantificación para cuscohigrina de 3 pg/mg. La Tabla 6 detalla el rango, la media y mediana de la relación de concentración de los metabolitos y alcaloides de la hoja de coca con la cocaína, de masticadores de hoja de coca y consumidores de cocaína y su nivel de significación. Con excepción de la TRO/COC las restantes relaciones muestran diferencias significativas, las mayores diferencias significativas corresponden a: CIN/ COC, CUS/COC; HYG/COC y EME/ COC, graficado en el Diagrama Box and Wisker (Figura 6). La presencia de higrina y cuscohigrina en el pelo de alguno de los consumidores de cocaína y en baja concentración corrobora que la higrina y cuscohigrina se pierde mayoritariamente en los primeros pasos de la producción clandestina de cocaína. El empleo de cromatografía líquida masa con tiempo de vuelo (LC-QTOF-MS) permitió identificar dos metabolitos de la cuscohigrina CUS-1 y CUS-2 cuyas estructuras propuestas se muestran en la Figura 7. Ambos metabolitos fueron detectados en todas las muestras de pelo de los mascadores de coca no así en las muestras de pelo de los consumidores de cocaína. En las Figuras 8 y 9 se muestran cromatogramas en LC-MSMS comparativos. CONCLUSIONES: De los estudios realizados y publicados hasta el presente: 1. La higrina y la cuscohigrina son potencialmente buenos marcadores para diferenciar mascadores de hoja de coca de consumidores de cocaína, ya que se pierden en un gran porcentaje en el paso de extracción de las hojas de coca (alcalinas) con kerosene. 2. La orina es una muestra apropiada para diferenciar mascadores de hoja de coca de consumidores Figura 7: Espectros de masa (CID) de los metabolitos CUS-1 y CUS-2, obtenidos por LC-Q-TOF-MS (Int. J Legal Med, 2015). Avances en la diferenciación del consumo tradicional de la hoja de coca del consumo ilícito de cocaína Figura 8: Cromatogramas de extractos de pelo de un mascador de hojas de coca (a) y de un consumidor de cocaína (b). Figura 9: Cromatogramas de un extracto de hojas de coca (a); de una mezcla de sustancias de referencia (b); y de un extracto de pelo de un mascador de hojas de coca (c). 29 30 de cocaína recientes a través de la búsqueda de higrina y cuscohigrina y secundariamente, por la presencia de cinamoilcocaína. El método propuesto en los trabajos por cromatografía gaseosa-masa mencionados previamente resulta ser sencillo, rápido y con sensibilidad adecuada para hacer la diferencia entre estas dos poblaciones. 3. El pelo sería una muestra adecuada para determinar si un individuo tiene la costumbre de mascar hojas de coca, empleando como criterios preliminares y en forma conjunta: a.- Las relaciones: CIN/COC > 0,02, CUS/COC > 0,01, EME/COC > 0,015 para HYG/COC falta determinar el rango, los estudios realizados no contaban con un testigo certificado de higrina. b.- Más la presencia de los dos metabolitos de la cuscohigrina CUSM1 y CUS-M2. c.- Es un requisito para emplear estas relaciones que en el método de preparación de la muestra de pelo no se utilicen sustancias ácidas o alcalinas que provoquen la hidrólisis de la cocaína. d.- Estos criterios no permiten excluir si hubo algún consumo de cocaína aislado. 1. La evaluación de la presencia de sustancias de corte de la cocaína o de otras drogas de abuso es un elemento más a evaluar tanto en orina como en pelo al momento de analizar los resultados. 2. Se requiere continuar con estos estudios a fin de hallar parámetros que permitan establecer cuando el individuo que masca hojas de coca también consume ilegalmente cocaína. CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 Agradecimientos: a los Dres. Ana M. Bermejo (Universidad de Santiago de Compostela-Galicia), Sabina Strano Rossi (Universidad de Sacro Cuore- Roma), Fritz Pragst (Universidad de Charité-Berlín); Jorge González (Médico laboral) BIBLIOGRAFÍA 1-Abduca R, Metaal P. (2013). Hacia un mercado legal para la coca: el caso del coqueo argentino. Transnational Institute. Serie reforma legislativa en materia de drogas No. 23. Disponible en: https://www.tni.org/files/ DLR_23_klein_def2.pdf. 2. Alegría C. Libro: El mundo es ancho y ajeno. http://www.portalalba.org/biblioteca/ALEGRIA%20CIRO.%20 El%20Mundo%20es%20 A n ch o % 2 0 y % 2 0 A j e n o . p d f . (consulta: enero de 2016). 3. Casale JF, Klein RFX. (1993). Illicit Production of Cocaine. Forensic Sci. Rev. 5: 95-107. 4. Johnson EL, Emche SD. (1995). Variation of alkaloid content in Erythroxylum coca leaves from leaf bud to leaf drop. Ann. Bot. 73: 645-650. 5. Ley Federal Argentina Nro. 26.052. Publicada en el Boletín Oficial en Agosto de 2005. 6. Novák M, Salemink CA, Khan I. (1984). Biological activity of the alkaloids of Erythroxylum coca and Erythroxylum novogranatense. J. Ethnopharmacol. 10: 261274. 7. Rosasco CCh, Zambrano GB. (2011). Coca La hoja sagrada de los Incas La Verdadera Historia. Editorial PIKI E.I.R.L. 8. Rubio NC, Strano-Rossi S, Tabernero MJ, Anzillotti L, Chiarotti M, Bermejo AM. (2013). Hygrine and cuscohygrine as possible markers to distinguish coca chewing from cocaine abuse in workplace drug testing. Forensic Sci. Int. 227: 60-63. 9. Rubio NC, Strano-Rossi S, Tabernero MJ, González JL, Anzillotti L, Chiarotti M, Bermejo AM. (2014). Application of hygrine and cuscohygrine as possible markers to distinguish coca chewing from cocaine abuse on WDT and forensic cases. Forensic Sci. Int. 243: 30-34. 10. Rubio NC, Hastedt M, González J, Pragst F. (2015). Possibilities for discrimination between chewing of coca leaves and abuse of cocaine by hair analysis including hygrine, cuscohygrine, cinnamoylcocaine and cocaine metabolite/cocaine ratios. Int. J. Legal Med. 129: 69-84. 11. Rubio NC, Thurmann D, Krumbiegel F, Pragst F. (2015a). Behavior of hygrine and cuscohygrine in illicit cocaine production establishes their use as markers for chewing coca leaves in contrast to cocaine abuse. Póster presentado en 53rd TIAFT Meeting 2015, Florencia, Italia (en prensa). 12. Rubio NC, Márquez C, Confalonieri A, Castiglione JL. (2015b). La eliminación de la higrina y cuscohigrina en las primeras etapas de la producción ilícita de cocaína por el método ácido confirma la utilidad de estos marcadores para diferenciar mascadores de hoja de coca de consumidores de cocaína. Póster presentado en XI Congreso Latinoamericano de Toxicología Forense (XI TIAFT 2015), Arequipa, Avances en la diferenciación del consumo tradicional de la hoja de coca del consumo ilícito de cocaína Perú. 13. Santoni ME, Torres G. La Coca (Erythroxylum coca). Masticando su historia. http://www.antropo- logico.gov.ar/coca.pdf. (consulta: noviembre 2015). 14. United Nations Office on Drugs and Crime (UNODC). (2012). 31 Recommended Methods for the Identification and Analysis of Cocaine in Seized Materials. Vienna. NOTA PROVISTA POR EL CONICET El 98 por ciento de los doctores formados por el CONICET tiene empleo Según un informe dado a conocer por este organismo científico acerca de la inserción de doctores, sólo un 1 por ciento de estos ex-becarios no tiene trabajo o no poseen ocupación declarada y un 10 por ciento posee remuneraciones inferiores a un estipendio de una beca doctoral. Asimismo, proyecta que el 89 por ciento de los encuestados tiene una situación favorable en su actividad profesional, pero sobre todo asegura que más del 98 por ciento de los científicos salidos del CONICET consigue trabajo. Los datos surgidos del estudio “Análisis de la inserción laboral de los ex-becarios Doctorales financiados por CONICET”, realizado por la Gerencia de Recursos Humanos del organismo, involucró 934 casos sobre una población de 6.080 ex-becarios entre los años 1998 y el 2011. Al respecto, en el mismo se considera que del número de ex-becarios consultados, el 52 por ciento (485 casos), continúa en el CONICET en la Carrera del Investigador Científico y Tecnológico. De los que no ingresaron en el organismo pero trabajan en el país, sobre 341 casos, el 48 por ciento se encuentra empleado en universidades de gestión pública y un 5 por ciento en privadas; el 18 por ciento en empresas, un 6 por ciento en organismos de Ciencia y Técnica (CyT), un 12 por ciento en la gestión pública y el resto en instituciones y organismos del Estado. En tanto, en el extranjero, sobre 94 casos, el 90 por ciento trabaja en universidades, el 7 por ciento en empresas y el 2 por ciento es autónomo. El mismo informe traduce que la demanda del sector privado sobre la incorporación de doctores no es aún la esperada, pero está creciendo. La inserción en el Estado, si se suma a las universidades nacionales y ministerios, se constituye en el mayor ámbito de actividad. Frente a ello, a los fines de avanzar en la inserción en el ámbito publicoprivado el CONICET realiza actividades políticas de articulación con otros organismos de CyT, es decir, universidades, empresas, a través de la Unión Industrial Argentina (UIA), y en particular con YPF que requiere personal altamente capacitado en diferentes áreas de investigación. Desde el CONICET se espera que en la medida que la producción argentina requiera más innovación, crecerá la demanda de doctores. Para cuando llegue ese momento el país deberá tener los recursos humanos preparados para dar respuestas. Es por ello se piensa en doctores para el país y no solamente doctores para el CONICET. Programa +VALOR.DOC Sumar doctores al desarrollo del país A través de esta iniciativa nacional, impulsada por el CONICET y organismos del Estado, se amplían las posibilidades de inserción laboral de profesionales con formación doctoral El programa +VALOR.DOC bajo el lema “Sumando Doctores al Desarrollo de la Argentina”, busca vincular los recursos humanos con las necesidades y oportunidades de desarrollo del país y fomentar la incorporación de doctores a la estructura productiva, educativa, administrativa y de servicios. A partir de una base de datos y herramientas informáticas, se aportan recursos humanos altamente calificados a la industria, los servicios y la gestión pública. Mediante una página Web, los doctores cargan sus curriculum vitae para que puedan contactarlos por perfil de formación y, de esta manera, generarse los vínculos necesarios. Con el apoyo del Ministerio de Ciencia, Tecnología e Innovación Productiva, este programa tiene como objetivo reforzar las capacidades científico-tecnológicas de las empresas, potenciar la gestión y complementar las acciones de vinculación entre el sector que promueve el conocimiento y el productivo. +VALOR.DOC es una propuesta interinstitucional que promueve y facilita la inserción laboral de doctores que por sus conocimientos impactan positivamente en la sociedad. Para conocer más sobre el programa www.masVALORDoc.conicet.gov. ar. NUEVAS DROGAS DE DISEÑO PSICOACTIVAS (NPS) ESTADO ACTUAL DEL CONOCIMIENTO Palabras clave: drogas de diseño, NPS, cannabimiméticos de síntesis, catinonas, fenetilaminas, benzodiacepinas recreativas, misceláneas, GHB. Key words: design drugs, NPS, synthetic cannabimimetics, cathinones, phenetylamines, recreational benzodiazepines, GHB. “El siglo más enfermo no es aquel que se apasiona por el error sino aquel para el que la verdad es indiferente” RF Lamennais-Ensayo sobre la indiferencia. Luis A. Ferrari Profesor de Toxicología Avanzada y Química Forense, Facultad de Ciencias Exactas, Universidad Nacional de La Plata y Profesor Titular de Toxicología y Química Forense III y IV en la Carrera de Criminalística, Facultad de Derecho y Ciencias Sociales, Universidad de Morón. Revisor de la Oficina para Drogas y Crimen (UNODC), Naciones Unidas. Desde comienzos del siglo, cuando la Oficina para Drogas y Crimen de Naciones Unidas (UNODC) informó la introducción de nuevos compuestos cannabimiméticos sintéticos, denominados “spice”, las Nuevas Sustancias Psicoactivas (NPS) han devenido en una situación seria e internacionalmente compleja. Durante la última década el panorama mundial se agravó con la aparición continua de nuevos E-mail: [email protected] compuestos en el mercado de drogas recreativas. El informe de la Junta Internacional de Fiscalización de Drogas (JIFE), de marzo de 2016, señaló 602 compuestos notificados por los estados miembros de las Naciones Unidas. En muchos países, tales compuestos rara vez se incluyen rápidamente en la legislación del control de drogas. Estos compuestos son predominantemente derivados sintéticos y análogos de fármacos controlados ya existentes. La accesibilidad a la información disponible a través de internet ha promovido sitios web que comercializan drogas como ''productos químicos de investigación''. En el último lustro fueron introducidas al mercado de consumo, cientos de sustancias psicoactivas basadas en estructuras químicas primarias diversas (ej: feniletilamina, catinona, triptamina, piperazina, aminoindano, ciclohexilindoles, benzimidazoles). Existen familias con numerosos componentes según el mecanismo que intentan mimetizar. Así, hacia comienzos de 2016, existen más de 230 compuestos sintéticos cannabimiméticos, con acción agonista sobre los receptores cannabinoides CB1 (eventualmente CB2), sea directa o indirectamente mediante modificación enzimática u otro mecanismo celular. Como veremos en la presente revisión, existen estructuras químicas básicas (“core”), con distintos núcleos, generando una larga familia de compuestos. Las denominadas “catinonas” o “sales de baño” constituyen otra familia de NPS cuyo consumo se ha incrementado notablemente en EE.UU. La metilona, la etilona y la MDPV se encuentran hoy entre los estimulantes más utilizados, aunque van siendo desplazadas lentamente por catinonas de segunda generación. Hay noticias que en nuestro país, estos peligrosos compuestos han ingresado por diversos medios. Las fenetilaminas o compuestos “2C”, son un grupo de drogas psicodislépticas entactógenas, que han provocado numerosas muertes en consumidores jóvenes. Las N-BOMe o “Bomba” aparecieron hace aproximadamente tres años en nuestro hemicontinente. Recientemente se incautaron miles de dosis de 2CB o Nexus, denominados equívocamente “cocaína rosa”. Estos peligrosos alucinógenos fueron incluidos en un reciente decreto de actualización del Listado de Sustancias Bajo Control en Argentina. Poco tiempo atrás, apareció en el mercado de drogas, un variado número de benzodiazepinas llamadas “benzodiazepinas de diseño”, como el fenazepam, pyrazolam, diclazepam, etizolam, nifoxipam, entre otras. Algunas de ellas poseen alta potencia, inclusive entre 10 a 12 veces mayor que el diazepam. Estos psicotrópicos son, hoy día, objeto de uso recreacional casi exclusivamente. El consumo de estas sustancias trae aparejado serios problemas toxicológicos. Otras drogas de diseño, que en la presente revisión clasificamos misceláneas, tal como GHB (gammahidroxibutirato) son utilizadas con fines recreacionales, en festivales de música electrónica y en episodios de sumisión química con el objeto de ataques sexuales. La variedad y evolución de estos tipos de drogas han dado lugar a un desafío analítico continuo para la detección, identificación 34 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 y cuantificación en fluidos biológicos. Técnicas cromatográficas instrumentales, tales como HPLC-DAD, GC-MS, LC-MS, UPLC-MS-MS han proporcionado grandes ventajas, aunque subsiste la poca disponibilidad de estándares y el desconocimiento de los metabolitos que podrían generarse in vivo. En esta revisión abordaremos distintos aspectos de cada familia de compuestos de diseño como su aparición, uso, características físicas y químicas, acción farmacológica, toxicológica, métodos de análisis en incautaciones y matrices biológicas, situación legal, conducta de los usuarios y abusadores consuetudinarios, investigación forense y clínica e incorporación de las NPS a los listados de sustancias bajo control nacional e internacional. Since the beginning of the century, when the United Nations Office for Drugs and Crime (UNODC) reported the introduction of new synthetic cannabimimetic compounds, called "spice", the New Psychoactive Substances (NPS) have become a serious and complex situation internationally. During the last decade the global outlook worsened with the continuous emergence of new compounds on the market for recreational drugs. The report of the International Drug Control Board in March 2016 registered 602 compounds reported by member states of the United Nations. In many countries, such compounds rarely are quickly included in drug control legislation. These compounds are predominantly synthetic derivatives and analogs of existing controlled drugs. Accessibility to information available through Internet has promoted websites where these drugs are commercialized as “research chemicals”. In the last five years, hundreds of psychoactive substances were introduced to the consumer market, based on various primary chemical structures (eg. phenylethylamine, cathinone, tryptamine, piperazine, aminoindane, cyclohexylindoles, benzimidazoles). There are families with many components as the mechanism they try to mimic. Thus, by the beginning of 2016, there are over 230 cannabimimetic synthetic compounds with agonist action on cannabinoid receptors CB1 (and possibly CB2), either directly or indirectly by enzymatic modification or by other cellular mechanism. As we will see in this review, there are basic chemical structures ("core"), with different nuclei, generating a large family of compounds. The so-called "cathinones" or "bath salts" are another family of NPS whose consumption has increased markedly in the US. Methylone, ethylone and MDPV are now among the most used stimulants, but they are slowly being displaced by second generation cathinones. There is information that in our country, these dangerous compounds have already entered by various means. Phenethylamines or compounds "2C" are a group of psicodisleptic entantogenic drugs, which have caused numerous deaths among young consumers. The N-BOMe or "Bomb" appeared about three years ago in South America. Recently, thousands of doses of 2CB or Nexus, misleadingly called "pink cocaine" were seized. These dangerous hallucinogens were included in a recent presidential decree in Argentina. Not long ago, a number of different benzodiazepines called "benzodiazepines design" appeared on the drug market, like phenazepam, pyrazolam, diclazepam, etizolam, nifoxipam, among others. Some of them have high power, including 10 to 12 times higher than diazepam. These psychotropic drugs are now the subject of recreational use almost exclusively. The use of these substances brings with it serious toxicological problems. The variety and evolution of these types of drugs have led to a continuous analytical challenge for detection, identification and quantification in biological fluids. Chromatographic techniques like HPLC-DAD, GC-MS, LC-MS, UPLC-MS-MS have provided great advantages, but remains the limited availability of standards and the lack of metabolites that may be generated in vivo. This review covers various aspects of each family of compounds of design as its appearance, use, physical and chemical characteristics, pharmacological and toxicological action, methods of analysis in samples and biological matrices, legal status, user and customary abuser behavior, forensic and clinical research and the incorporation of the NPS to substances listed under national and international control. 1. INTRODUCCIÓN. 1.1 HACIA UNA DEFINICIÓN CLARA Y CONSENSUADA. Hoy día, y a pesar del impresionante avance de las ciencias farmacéuticas, químicas y neurobiológicas de la última década, es difícil establecer un criterio único para definir lo que en sí es una dro- ga de diseño. Basta con incursionar por las grandes bibliotecas libres en internet, tal como Wikipedia, para percibir que la definición que hace del término resulta, al menos a prima facie, un tanto imprecisa. Nos permitimos reproducir textualmente lo que en ella se consigna, dado que es de asiduo acceso por parte del público en general: “Una droga de diseño o droga de síntesis describe aquel fármaco de síntesis artificial (o comercializado, si ya existía) de forma clandestina a fin de evitar las disposiciones existentes de las leyes sobre drogas, generalmente mediante la preparación de derivados o análogos de fármacos existentes mediante la modificación de su estructura química; menos comúnmente se refiere a la Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento búsqueda de drogas con estructuras químicas diferentes que producen efectos subjetivos similares a las drogas ilícitas, con efectos similares o más potentes, que generalmente se venden en el mercado gris, debido a la desregularización existente a este tipo de sustancias” (Wikipedia, 2015). Ante todo, debe señalarse que toda droga de diseño utilizada con fines recreativos o adictivos no es un “fármaco”, es decir una sustancia de interés clínico, usada para la prevención, diagnóstico, tratamiento, mitigación o cura de enfermedades (FDA, 2015). La confusión surge, cuando se repara en el origen de estos compuestos. En efecto, muchos provienen de ensayos efectuados, lícitamente, por investigadores de la industria farmacéutica que buscan nuevos “fármacos” para el tratamiento de diversas dolencias o enfermedades. Al sintetizar una multitud de estructuras, con variantes químicas, éstas son tamizadas quedando así un conjunto potencialmente útil de otros que no lo son. Aun así, aquellas estructuras potenciales, quedan en camino al descarte debido a inconvenientes técnicos o de posibles efectos secundarios o nocivos, que justifican su exclusión de la investigación farmacológica más avanzada. Asimismo, éstas van demostrando dicho potencial, a través de ensayos de afinidad por receptores del sistema nervioso central o bien por modificación de reacciones bioquímicas en la célula nerviosa para lograr la eficacia que se persigue. Las narco organizaciones han lanzado al mercado toda una línea abundante de sustancias (inclusive aquellas desechadas por la industria lícita por ineficaces) de diseño. Existe una desconcertante temeridad y escaso conocimiento por parte de estos grupos a la hora de escoger los ejemplares químicos más activos, con nula comprensión sobre su toxicidad y el peligro que entrañan para la vida. Los primeros compuestos en aparecer en el mercado clandestino, a principios del siglo XXI fueron los cannabimiméticos de síntesis, en los que algunos ejemplares activan directamente los receptores cannabinoides específicos CB1 y eventualmente CB2, y otros inhiben enzimas que median reacciones químicas, anulando su acción y produciendo en consecuencia una activación de esos receptores en forma indirecta (ejemplo: URB447, URB937, inhibidores de la degradación de la anandamida (sustancia endógena que actúa sobre dichos receptores) generando toxicidad por elevación de la concentración del endocannabinoide. Inclusive, la Oficina de las Naciones Unidas para Drogas y Crimen (UNODC) ha definido a las NPS como aquellas drogas no listadas en las convenciones de los años 1961 para drogas narcóticas y 1971 para psicotrópicos. Mostrando así que muchas de estas sustancias no son nuevas en el contexto del tiempo sino del uso indebido que se hace de ellas en la actualidad. En efecto gran cantidad de estas drogas de diseño fueron sintetizadas y abordadas por científicos de la industria lícita una o varias décadas atrás. Podríamos entonces replantear la definición de “drogas de diseño”, en el contexto de su uso indebido, como: “aquellos compuestos no naturales, sintetizados en laboratorios, de estructura muy diversa y no regulada en sus inicios, de limitado o nulo potencial terapéutico, administrados en el hombre para modificar el funcionamiento normal de 35 receptores celulares específicos y centrales, ya sea por acción directa en los mismos o por modificación de reacciones bioquímicas indirectas que propicien su activación, con el fin de obtener psicoestimulación extraordinaria con modificación en la percepción de la realidad, produciendo cambios de conducta o comportamiento y estados emocionales atípicos” (definición del autor) 1.2 ÚLTIMOS INFORMES SOBRE EL AUMENTO ALARMANTE DE NUEVAS DROGAS DE DISEÑO. Durante el mes de marzo de 2016 la JIFE, dependiente de la Oficina para Drogas y Crimen de Naciones Unidas (UNODC), emitió un informe sobre el aumento dramático y sin precedente de nuevas drogas de diseño lanzadas al mercado de consumidores. En 2013, el número de drogas de diseño reportadas a la UNODC aumentaba un 41%, respecto de dos años anteriores a 348, mientras que el número de países que informaran su detección ascendía a 90. A la fecha de la elaboración de esta contribución, marzo de 2016, el número de nuevas sustancias psicoactivas de diseño (NPS) alcanzaban a 602 con más de 95 países afectados. Sin embargo, continúan apareciendo nuevas estructuras mes a mes, evidenciando una globalización del problema, cuyas consecuencias son imprevisibles (UNODC, 2013, 2014, 2015; JIFE, 2016). Comercializadas como “drogas legales” o “drogas de diseño” y vendidas abiertamente, incluso en internet, están superando los esfuerzos para imponer un control internacional. Los delincuentes se apresuraron a entrar en este lucrativo mercado. Como no están sujetas a controles, 36 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 Figura 1: Evolución de las NPS de distinta estructuras químicas y número de países que informaron por primera vez incautaciones en su territorio. resulta fácil ingresarlas a los países, inclusive declarándolas con nombre de insumos químicos habituales en numerosas industrias (Ferrari, 2012). Además, dado que la toxicidad de la mayoría no ha sido hasta hoy ensayada, su potencial de daño es mucho mayor que el de algunas drogas tradicionales. 1.3 NUEVOS ENFOQUES SOBRE LA PROBLEMÁTICA DE LAS DROGAS DE DISEÑO Aquí cabe la reflexión para quienes argumentan que la penalización de drogas es en sí misma un motivo que propicia una mayor comercialización y consumo. Paradójicamente, se comprueba que el uso y abuso de estas drogas de diseño “legales”, no sujetas a control en sus inicios, se incrementan en forma continua y alarmante en todo el mundo. Un aspecto que aporta mayor dramatismo a la problemática es que un abanico amplio de estas drogas se vienen utilizando en ataques sexuales, es decir como “sumisión química”, como lo ha denominado el profesor español Manuel Repetto (Repetto, 2007). Las víctimas son expuestas a sustancias que producen pérdida temporal de la memoria o de la noción espacio-tiempo, quedando sujetas pasivamente al perpetrador o agresor sexual, no reteniendo posteriormente recuerdo alguno del evento, como ha sucedido por ejemplo con casos de violaciones utilizando GHB (gammahidroxibutirato). 1.4 COMO OPERAN LOS TRAFICANTES DE DROGAS DE DISEÑO La propagación de una droga de diseño puede pensarse como una serie cíclica de acontecimientos, según lo señala la UNODC: • Síntesis de una sustancia química que se sugiere podría actuar de manera similar a una sustancia controlada. • El producto químico se comercializa entonces como una alternativa “legal” a una droga ilícita o como una “droga de investigación quí- 37 Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento mica, no apta para consumo humano”. • Un pequeño número de usuarios que experimentan con la droga, informa sus experiencias a través de internet: blogs, foros, videos. Si los resultados son positivos, cada vez más personas hacen uso de la misma, ganando así popularidad. • Cuando las leyes se actualizan, y esta nueva droga es incluida en la lista de “drogas ilegales” el ciclo c o m i e n z a n u e va m e n t e . Este tipo de drogas genera un nuevo problema para controlar su venta y distribución, debido a que se trata de sustancias modificadas químicamente que difieren en estructura de aquellas que están catalogadas como “sustancias ilegales”, dificultando su identificación (UNODC, 2014). 2. CLASIFICACIÓN Y DESCRIPCIÓN DE LAS DROGAS DE DISEÑO. 2.a. Drogas que imitan la acción de los cannabinoides de la Marihuana (cannabimiméticos de diseño). Desde hace cinco años se han incrementado en forma alarmante y sin precedentes respecto de otro tipo de drogas objeto de uso indebido. Solo basta con observar los in- formes internacionales respecto de los nuevos cannabimiméticos aparecidos en el mercado europeo durante varios períodos: 11 nuevos en 2010, 23 en 2011, 30 en 2012, 29 en 2013, 30 en el año 2014, más de 30 hasta 2016, lo que suma unos 230 nuevos cannabimiméticos en el último lustro (EMCDDA, 2015; JIFE, 2016). En Japón, se han incluido 858 cannabimiméticos de síntesis dentro de sus listas de sustancias bajo control (Uchiyama y col, 2015). La mayoría detenta un nombre constituido por letras y números. En algunos, el nombre proviene del científico que las sintetizó por primera vez y el número corresponde a la variante o modificación estructural propuesta para diferenciarlas de otros congéneres. Así, JWH proviene Figura 2: Algunos cannabimiméticos de síntesis informados al 2015 (Isenschmid, 2014; mod. Ferrari, 2015). 38 de las iniciales del nombre y apellido del investigador que lo obtuvo, JW Huffman. Otras designan grupos musicales, como el recientemente descubierto APICA, denominado AKB-48, nombre de una banda pop musical japonesa, constituida por 48 jóvenes mujeres. El término cannabimimético, parecería a priori más ajustado a la naturaleza de estos compuestos, ya que no comparten la estructura básica, psicoactiva, del cannabis (Ferrari, 2013). El término cannabinoide estaría más en línea con aquellos compuestos sintéticos que poseen el núcleo químico principal o “core” benzopiránico (ej. Hu) típicos de THC (tetrahidrocannabinol) o CBD (cannabidiol). Además, alguno de estos “miméticos” ni siquiera actúan directamente sobre los receptores cannabinoides CB1 o CB2 sino que proceden inhibiendo enzimas o sistemas bioquímicos endógenos que afectan los receptores cannabinoides o bien producen aumentos de concentración de endocannabinoides (v.g anandamida), lo que a su vez se traduce en un incremento de la actividad del receptor CB1 y por ende de sus efectos psicoactivos. La situación internacional resulta dramática, según la opinión de la mayoría de los investigadores más prestigiosos en el tema, no sólo por la continua mutación de los activos agregados en las preparaciones ilícitas sino también por la muy escasa información toxicológica a corto y largo plazo. Muchas de estas sustancias no poseen datos de su constante de afinidad al receptor (Ki) y otras tantas difieren ostensiblemente en su Ki según las publicaciones. Por otro lado, una situación no menos inquietante son los episodios de intoxicación aguda que generaron en varios consumidores, inclusive no consuetudinarios. Existen varios informes que dan cuenta de episodios CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 de psicosis aguda e inclusive infartos en adolescentes sin patología cardiaca previa (Mir y col, 2011). 2.a.1. Toxicidad. Signos y síntomas. Uno de los mayores problemas de estas sustancias es la escasa información disponible, especialmente su cinética y dinámica en el organismo humano y su toxicidad. Uno de los pocos estudios disponibles, efectuado sobre individuos controlados en la Universidad de Missouri, Estados Unidos, fue realizado con la mezcla de hierbas K2, que contiene la droga JWH018. Los autores informan pérdida de balance y coordinación motora, aumento del pulso y la presión sanguínea (Huestis, 2014). Los efectos fisiológicos y psicológicos comienzan a los diez minutos con un pico a los 30 minutos. Los usuarios manifestaron experimentar un efecto similar o mayor al del fumado de cannabis. Sin embargo, se han notificado muchos casos de intoxicación con síntomas severos. Un informe alarmante fue publicado el 7 de Noviembre de 2011 por el equipo del Dr. Colin Kane, cardiólogo pediátrico del UT Southwestern & Children’s Medical Center en Dallas (EE.UU.) respecto de tres casos de intoxicación en adolescentes de 16 años que habían consumido la mezcla de hierbas K2 (Kane, 2011). En ellos describieron: Ø Dolor torácico - Infarto de miocardio Ø Convulsiones Ø Ataques de ansiedad Ø Aumento de la frecuencia cardiaca y la presión Ø Vómitos y desorientación. En la contribución, los autores diagnosticaron infarto agudo de miocardio en base a los datos emanados de alteraciones en los electrocardiogramas y niveles elevados de troponina. Fue evaluada además, la incidencia de la elevación del segmento ST en infartos de miocardio ya que esta circunstancia es rara en adolescentes sin patología previa al consumo. Dada esta circunstancia, no es exagerado señalar que estos compuestos de diseño son uno de los desafíos más grandes de la última década para los toxicólogos forenses y analíticos del mundo entero. En nuestro país, los informes de diversas Instituciones judiciales y policiales tanto nacionales y provinciales dan cuenta del ingreso de nuevas drogas de diseño en incautaciones efectuadas en los últimos dos años (Perkins, 2015). 2.a.2. Métodos de análisis en materiales incautados y matrices biológicas. De las publicaciones aparecidas en los últimos tres años, mencionamos y comentamos dos revisiones que en opinión del que escribe contienen referencias interesantes: Manual de UNODC de las Naciones Unidas (ST/NAR/48, UNODC, 2013) y la revisión de Namera y col, 2015. I. ENSAYOS ORIENTATIVOS COLORIMÉTRICOS. El ensayo colorimétrico de Duquenois-Levine, muy utilizado en los ensayos de campo para cannabinoides clásicos como Δ9tetrahidrocannabinol, resulta negativo para los cannabimiméticos sintéticos. El reactivo de Van Urk para estructuras que contienen in- 39 Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento Figura 3: Efectos nocivos de los cannabimiméticos de síntesis (Ferrari, 2015). dol, también es negativo para estos compuestos. La 2,4-dinitrofenilhidrazina, que reacciona con un resto cetónico, es capaz de reaccionar con cannabimiméticos sintéticos, tales como el naftoilindol, fenilacetilindol, benzoilindol, y ciclopropil indol, ya sea en polvo o adsorbido en el material vegetal, observándose un cambio de amarillo a naranja. El límite de detección no ha sido consignado (Namera et al, 2015). II. TÉCNICAS CROMATOGRÁFICAS Y ESPECTROMÉTRICAS Los espectros de masa en el análisis mediante GC-MS reflejan aceptablemente las estructuras de los cannabinoides sintéticos (CS). Las vías de fragmentación de naftoilindoles han sido bien estudiadas mediante GC-MS. Por lo tanto, la identificación de estos compuestos se ve facilitada por comparación de los espectros con bases de datos comerciales y abiertas. En naftoilindoles, se observan típicamente iones de fragmentos causados por una escisión del grupo alquilamino del indol. La Oficina para Drogas y Crimen de Naciones Unidas ha publicado un manual de acceso libre en internet, con una descripción de técnicas analíticas instrumentales: GC-FID, GC-MS, LC-MS-MS y un detallado procedimiento para la identificación y cuantificación de CS (UNODC, 2013). En cuanto a técnicas espectroscópicas, como FTIR, éstas presentan la dificultad analítica del soporte herbáceo, donde son agregados los CS. Sin embargo, mediando una extracción previa, es decir separado de la matriz vegetal, pueden analizarse sin mayor inconveniente. No obstante, el espectro de estos extractos difiere de aquel obtenido de la sustancia pura. En general, las técnicas de ATR-FTIR son aptas para el estudio de isómeros en aquellos sólidos incautados en procedimientos legales. 2.a. II. Clasificación. Hasta hoy, la EMCDDA, Unión Europea, la ACMD del Reino Unido y algunos autores prestigiosos han comenzado a estudiar más profundamente las estructuras químicas de estos variados compuestos e inten- 40 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 b. Alquil o aril halogenados: AM 2201, JWH 398, JWH 387, JWH 412 c. WIN55-212-2 Benzoxazínicos . d. Oxadiazólicos: BzODZ-EPyr 2.Fenilacetilindoles: Figura 4: Estructura General: Cannabimimético de síntesis según EMCDDA, 2015. tado una clasificación más ordenada. Inclusive la EMCDDA (2015), ha publicado un ábaco que contiene estructuras primarias, denominadas “core”, secundarias, puentes y “colas” o uniones de estructuras al núcleo principal y que permite nomenclar un compuesto concreto (ver Figura 4). Sin embargo, hay algunas sub-clases que no fueron incluidas, como los ciclohexilfenoles, benzoxazinas y las del núcleo benzopiránico típicos de los cannabinoides sintéticos derivados o muy relacionados estructuralmente con el THC. Algo similar sucede con el Informe pormenorizado de la agencia británica (ACMD, 2014): no fueron incluidos los ciclohexilfenoles ni los pirazoles como el reciente AB-CHFUPYCA (Uchiyama y col, 2015). El autor ha efectuado una clasificación que integra esos compuestos que se detallan más abajo. En esa clasificación, se tuvo en cuenta principalmente la estructura primaria o “core” y las secundarias. El puente y las colas se utilizaron en los casos que permitiera sub-clasificar dentro de la estructura primaria. Por ello puede observarse que el Grupo I “in- doles” quedó constituido por siete sub-clases o sub-familias en la que se consignan grupos secundarios unidos a un enlace puente con el grupo o “core” principal informados hasta hoy. Asimismo, se muestran las estructuras químicas de un ejemplar de cada Grupo y sub-familia (ver Figura 5). Fueron incluidos aquellos compuestos detectados en muestras procedentes del mercado ilícito o aquellos con un relevante potencial para ser incluidos. No se agregaron aquellos que forman parte de series de estudios o investigaciones en laboratorios farmacéuticos o de investigación universitaria. 2.a III. Propuesta de nueva clasificación de cannabimiméticos de síntesis (Ferrari, 2016) I. Indoles con estructura secundaria arílica, alquílica, homocíclica o heterocíclica. 1. Naftoilindoles a. N-alquílicos: JWH 018, JWH 073, , JWH 081, JWH 015, JWH 122, JWH 210, JWH 019, JWH 007, AM 1220, JWH 200, JWH 211 JWH 204, JWH 249, JWH 250, JWH 203, RCS 8 (SR 18), JWH 302, JWH 305, JWH 311, JWH 306, JWH 251, JWH 312, JWH 303, JWH 205, JWH 208, JWH 206, JWH 209, JWH 313, JWH 209, JWH 248, JWH 201, JWH 207, JWH 202 3. Benzoilindoles: a) Halogenados: AM694, AM 698, AM 2233 b) No halogenados: AM 679, RCS 4 (SR 19), WIN 48-098; 4. Adamantoilindoles: AB-01, AM 1248; 5. Quinolinilacetilindoles: PB 22; 5F PB 22; 6. Tetrametilciclopropilindoles : UR 144 y el Halogenado de él: XLR 11; AB 005; 7. Indolcarboxamidas alquílicas, arílicas o piperazínicas: APICA, ADBICA, MIPERAPIM, MN 24, STS 135, MDMB-CHMICA. II. Ciclohexilfenoles: CP 47-497C8; CP 47-497; CP 55,940, Análogo I-IV, VII, IX-XII, XV, XI. III. Naftilmetilindanos: JWH 176 IV. Pirroles: a. Naftoilpirroles: JWH 307, JWH 369, JWH 370, JWH 371, JWH 373, JWH 392. b. benzoilpirroles: URB 447 41 Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento V. Indazoles: VI. Benzimidazoles: FUBIMINA y análogos a. indazolcarboxamidas: AKB 48 (APINACA), 5F AKB 48; AB PINACA; ADB PINACA; ABFUMINACA; ADB-FUBINACA; MMB - CHMINACA, APP-CHMINACA, 5F-AMB-PINACA. b. naftilindazol: THJ 018 VII. Benzoxazinas: URB 754 VIII. Pirazoles: a. pyrazolcarboxamidas: AB-CHFUPYCA, 5F-ABFUPPYCA IX. Estructuras clásicas derivadas del benzopirano: AM 411 (derivado adamantil), Hu 210, AM 087, KM ESTRUCTURAS BÁSICAS 233, AMG 36, X. Misceláneos o de estructuras poco comunes: a. ciclohexilcarbamatos: URB-597, URB-602, URB937 La clasificación propuesta nos ha permitido incluir compuestos decomisados, que en otras clasificaciones no fueron incluidos (ACMD, EMCDDA). Además, pudimos agre- 42 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 Figura 5: Ejemplares de cannabimiméticos de síntesis de cada familia clasificada. gar nuevos cannabimiméticos detectados durante 2016, como BzODZEPyr, incorporado como subfamilia de oxadiazólicos de la familia de naftoilindoles. Esta clasificación también ilustra la variedad y complejidad de las sustancias que son lanzadas al mercado de consumo recreativo. También, hemos propuesto un índice denominado Φ (fi) que expresa una relación entre la constante de afinidad al receptor (Ki) del compuesto y la Ki del THC (Ferrari 2016). Esto nos ha permitido predecir, con números enteros y sencillos cuantas veces tiene afinidad la sustancia por el receptor CB1, respecto del THC (tetrahidrocannabinol). Los valores que calculamos para Φ+ variaron entre 1 (JWH 251) y 500 (AM 694) y los valores de Φ- entre -1.0 (JWH 371) y -42 (JWH 202). Significando el signo positivo mayor afinidad y el negativo menor afinidad, siempre en referencia al THC. 2b. Drogas de síntesis relacionadas a la catinona o derivados psicoactivos del khat. Figura 6: Planta de Kath y estructura del componente principal: catinona. Es el tercer grupo de drogas que más ha crecido entre 2009 y 2015, contabilizando más de 50 nuevos componentes informados por los países miembros de Naciones Unidas. A la fecha de redacción de la presente revisión continúan publicándose nuevos productos. Son compuestos sintéticos con estructura química relacionada con la catinona, un alcaloide encontrado en la planta de khat, con bastante semejanza a las anfetaminas. Según el Informe de NIDA-NIH, el término “sales de baño” que se le 43 Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento da a este tipo de sustancias, se refiere a una clase nueva de drogas que contienen una o más sustancias químicas sintéticas relacionadas con la catinona, que se encuentra normalmente en la planta del khat. Los informes de intoxicación grave y efectos adversos a la salud asociados con el uso de las sales de baño han hecho que estas drogas se conviertan en un problema grave y creciente en las áreas de salud y seguridad pública. Las catinonas sintéticas pueden producir euforia y un aumento en la sociabilidad y el deseo sexual, pero algunos usuarios experimentan paranoia, agitación y delirio alucinatorio; algunos incluso muestran comportamiento psicótico y violento. Se han informado muertes en varios casos. Las sales de baño suelen tomar la forma de un polvo cristalino blanco o café y se venden en bolsas de plástico o paquetes de papel aluminio etiquetados como “No apto para el consumo humano” (ver Figura 7). A veces también se venden como fertilizantes o alimento para plantas, o más recientemente como limpiador de joyas o limpiador de pantalla de teléfonos. Se venden en internet y en las tiendas de parafernalia de drogas con diversos nombres como “ola de marfil”, “paloma roja”, “seda azul”, “séptimo cielo”, “cielo de vainilla”, “ola lunar” y “cara cortada”, en español; y “Ivory Wave”, “Bloom”, “Cloud Nine”, “Lunar Wave”, “Vanilla Sky”, “White Lightning” y “Scarface” en inglés. Las catinonas sintéticas que comúnmente se encuentran en las sales de baño incluyen la 3,4- metilenedioxipirovalerona (MDPV), la mefedrona (“Drone”, “Meph” o “Meow Meow” en inglés) y la metilona, pero hay muchas más. Todavía hay bastante que no se conoce sobre como estas sustancias afectan al cerebro humano y las propiedades pueden variar un poco entre una y otra catinona. Químicamente se parecen a las anfetaminas (como la metanfetamina) así como a la MDMA (éxtasis). Se acepta que la sustitución metilendioxi en el anillo aromático le confiere a la droga su característica entactógena o empática. Una primera generación de catinonas sintéticas (ver Figura 8) derivan de sustituciones en la estructura de la catinona. Estas sustancias aún siguen vigentes, especialmente en los Estados Unidos. Sin embargo, recientemente aparecieron las catinonas de segunda generación, caracterizadas principalmente por sustitución de halógenos en las estructuras de los compuestos de generación primaria. Durante el primer trimestre de 2016 se ha informado la aparición de nuevas catinonas, como α-PVT, α-PBT y sus análogos bromotienil, 4- F- PV9, entre otras. (Majchrzak M et al, 2016) 2.b.1. Métodos de análisis en muestras decomisadas. Reacciones de color: El reactivo Marquis, que reacciona con aquellos compuestos que contienen nitrógeno, resulta negativo para catinona y mefedrona pero es positivo para los análogos de catinona con grupo metilendioxi, como MDPV. Los análogos de catinona con un resto metilendioxi también reaccionan con el reactivo de Chen, que cambia a naranja en los casos positivos. Aunque el límite de detección no se ha informado. Métodos Instrumentales: Los métodos publicados para el análisis de catinonas en materiales biológicos utilizan generalmente una extracción sencilla (LLE) para las catinonas de materiales biológicos. Las condiciones cromatográficas son también sencillas y no suelen requerir una técnica especial. Se han publicado varias contribuciones que utilizan como detección LC-MS-MS. La estrategia para la detección de catinonas por LC-MS-MS es casi igual a la de los cannabinoides sintéticos; casi todos los métodos utilizan MRM o Figura 7: Características de algunos envoltorios y contenido de “sales de baño”. 44 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 Figura 8: Primera generación de catinonas sustituidas, por sustitución en R1, R2, R3 y R4 (Huestis, 2014). el modo SRM para la determinación sensible. Del mismo modo, por GCMS o también mediante TOF-MS o en tándem MS para estudiar la estructura molecular. La espectroscopia de RMN, finalmente, se utiliza para aclarar la molécula detallada del compuesto. 2.b.1. Acción, síntomas y toxicidad de las catinonas: Se han informado efectos de excitación y a menudo de agitación en las personas que han consumido sales de baño. Estos efectos son similares a los de otras drogas como las anfetaminas y la cocaína, que elevan el nivel del neurotransmisor dopamina en los circuitos cerebrales que regulan la gratificación y el movimiento. Una oleada de dopamina en estos circuitos provoca sentimientos de euforia y un aumento de actividad, además, pueden aumentar la frecuencia cardiaca y la presión arterial. Las sales de baño han sido comercializadas como sustitutos baratos y hasta hace poco legales de esos estimulantes. Un estudio reciente encontró que la MDPV (la catinona sintética que se encuentra con más frecuencia en la sangre y en la orina de los pacientes que se admiten a las salas de emergencia después de haber consumido las sales de baño) aumenta el nivel de dopamina en el cerebro de la misma manera que la cocaína, pero es al menos 10 veces más potente (Drugs facts, NIDANIH, 2013). Los efectos alucinantes que con frecuencia se informan, son simi- lares a los de otras drogas como la LSD o MDMA (éxtasis) que elevan los niveles de la serotonina, otro neurotransmisor. Un análisis reciente de los efectos de la mefedrona y la metilona en ratas demostró que estas drogas aumentan los niveles de serotonina de una manera similar al éxtasis. Las reacciones comunicadas frecuentemente en las personas que han requerido atención médica después de usar estos compuestos incluyen síntomas cardiacos (taquicardia, presión arterial alta y dolores en el pecho) y síntomas psiquiátricos como paranoia, alucinaciones y ataques de pánico. Los pacientes con el síndrome conocido como “delirio con excitación” pueden sufrir deshidratación, deterioro del tejido muscular esque- 45 Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento lético e insuficiencia renal. En varias ocasiones, la intoxicación con varias de las catinonas sintéticas, incluyendo la MDPV, la mefedrona, la metedrona y la butilona ha resultado en la muerte. Las catinonas sintéticas tienen un alto potencial de abuso y de adicción. En un estudio sobre los efectos de gratificación y refuerzo de la MDPV, las ratas mostraron patrones de auto-administración y un aumento de la ingesta de drogas casi idéntica a los de la metanfetamina. Los consumidores de las sales de baño han informado que las drogas desencadenan antojos intensos (o una necesidad compulsiva de consumir nuevamente la droga) y que son altamente adictivas. El consumo frecuente puede resultar en la tolerancia, dependencia, y en fuertes síntomas del síndrome de abstinencia si se deja de administrar la droga. Los peligros de las sales de baño se ven agravados por el hecho de que estos productos suelen contener otros ingredientes, de naturaleza química desconocida, que pueden tener sus propios efectos tóxicos. Además, los consumidores de drogas que creen estar adquiriendo otras drogas como el éxtasis, podrían estar en peligro de recibir catinonas sintéticas en su lugar. Por ejemplo, se ha encontrado con frecuencia que la MDMA ha sido sustituida con mefedrona en los comprimidos vendidos como éxtasis en los Países Bajos. Durante los últimos dos años se han detectado en Japón, siete nuevos derivados sintéticos de catinona, denominados: MPHP, α-PHPP, α-POP, 3,4-dimetoxi-α-PVP, 4-fluoro-α-PVP, Figura 9: Estructura básica de NBOMe, con indicación de los sustituyentes en diversos sitios de la estructura, dando lugar a las 33 variantes. 46 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 α-etilaminopentiofenona y N-etil-4metilpentedrona (Uchiyama et al, 2013). En los inicios de 2016 se ha comunicado la aparición de nuevas catinonas, como α-PVT, α-PBT y sus análogos bromotienil, 4- F- PV9, entre otras, indicando así que sigue la tendencia a incorporar nuevas estructuras o modificaciones de las preexistentes con el fin de evitar las sanciones de las listas oficiales de sustancias bajo control (Majchrzak et al, 2016). 2.c. Fenetilaminas psicodislépticas Pocos años atrás, fue identificado en el mercado de drogas recreativas, un nuevo grupo de sustancias de diseño, derivados de feniletilamina (también llamados compuestos 2C), denominadas NBOMe, Bomba o smile. Se trata de una familia de potentes alucinógenos que al igual que el LSD son agonistas de los receptores de serotonina 5HT2A, actuando sobre ellos y exacerbando la acción del neurotransmisor serotonina. Entre los efectos que pueden observarse encontramos los fisiológicos como sudoración, taquicardia, hipertensión, efectos psicodélicos, labilidad afectiva y distorsiones de la percepción, alteraciones del sentido del tiempo, ilusiones de movimientos y alteraciones del juicio. El nombre de “NBOME” deriva de las iniciales de los grupos químicos que forman parte de la estructura de esta familia de drogas: N: Nitrógeno; B: bencil; OMe: oximetil. NBOMe Fue descubierta en el año 2003 por el químico Ralf Heim en la Universidad Libre de Berlín. Una versión de carbono-11 del 25I-NBOMe, se sintetizó y se validó como un trazador radioactivo para la tomografía por emisión de positrones (PET) en Copenhague. Siendo el primer agonista completo radioligando del receptor 5-HT2A, prometiendo ser un marcador más funcional de estos receptores, que podrían estar implicados en los trastornos mentales como la depresión y la esquizofrenia. En el año 2011 alcanzó la masividad en Europa y su distribución mundial. El problema que acarrea este tipo de drogas es que al ser compuestos modificados químicamente, se dificulta la identificación por falta de información y métodos para detectarlos. 2,5-DIMETOXI-N-(2METOXIBENCIL) FENILETILAMINA (NBOMe) Comúnmente, compuestos “NBOMe”; sus estructuras se representan en la Figura 9. Son N- (2-metoxi) derivados de bencilo de los compuestos “2C” (2,5-dimetoxifenetilaminas con diversos sustituyentes en C-4), con 33 variantes según las sustituciones operadas en la molécula. Pocos de estos 33 derivados han podido ser caracterizados por es- pectrometría de masas, resonancia magnética nuclear y espectrofotometría infrarroja. 2.c.1. Formas de presentación y administración Sólo es activo por vía sublingual (también sobre labios o encías) o intranasal (esnifada). Por vía oral no manifiesta psicoactividad. Se comercializan blotters un poco más grandes que los utilizados en la comercialización ilícita de LSD, conteniendo 0,5-1 miligramo. También se han incautado en forma de polvo blanco y cristalino (ver Figura 10). 2.c.2. Farmacología, efectos psíquicos y fisiológicos. Es un potente agonista total del receptor 5-HT2A: para los neurotransmisores endógenos como serotonina, dopamina y noradrenalina. Podemos dividir los efectos psíquicos y/o fisiológicos de estas drogas en tres categorías, sucesivas, desde la incorporación al organismo (36th ECDD, 2014). I. Efectos positivos (subidón o High) - Ilusiones visuales (alucinaciones) con los ojos abiertos o cerrados (caminos, cambios de color, fractales, brillo). Figura 10: Formas en que se dispensa las NBOMe en el mercado ilegal (secantes o blotters y polvo). 47 Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento - Euforia, incremento del estado de ánimo, buen humor, risas. - Cambios en la percepción del tiempo. - Sentimientos no deseados y abrumadores. - Estimulación mental y física. Pensamiento asociativo y creativo; mayor conciencia y apreciación. - Ligero aumento en la frecuencia cardiaca. Los efectos suelen durar entre 6 y 10 horas si se administra por vía sublingual, o entre 4-6 horas si es esnifada. La duración depende, además, de la dosis. - Experiencias espirituales: paz interior, introspección, éxtasis. - Bostezos, especialmente durante la “subida” - No suprime el apetito. - Pensamientos eróticos, sexuales y sensaciones de amor y empatía (entantógeno o empatógeno). III. Efectos negativos (Downbajada-mal viaje). Efecto secundario aumenta a dosis más altas. II. Efectos neutrales La bajada ocurre entre 1-4 horas y los efectos residuales pueden permanecer de 1 a 7 días. 2.c.3. Dosis-respuesta y duración de los efectos positivos y negativos. - Confusión. - Cambio generalizado de la conciencia - Dilatación de las pupilas (midriasis) - Looping. - Náuseas. - Insomnio. - Dificultad para concentrarse. - Sensaciones inusuales en el cuerpo (enrojecimiento facial, piel de gallina, energía corporal). - Pensamiento repetitivo, recursivo y fuera de control. - Paranoia, miedo y pánico. Teniendo en cuenta que las dosis son del orden de los microgramos, se torna muy difícil la medición, especialmente en forma de polvo. La “subida” puede demorar dos horas, el consumidor se encuentra sujeto a la tentación de re-dosificar ante la sensación de una falta de efectos. La re-dosificación no se recomienda, por el mayor riesgo de toxicidad y muerte. Al tratarse de Figura 11: Curva dosis–respuesta: NBOMe. En ordenadas: intensidad relativa de los efectos psicodislépticos. 48 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 una sustancia relativamente nueva y poco estudiada, aún no se conoce su dosis letal. Las dosis habituales de consumo son: Umbral: 50-250 µg Baja: 200-600 µg Mediana: 500-800 µg Alta: 700-1500 µg 2.c.4. Metabolismo, tolerancia y dependencia. Es metabolizada principalmente por las enzimas monoaminooxidasas, MAO-A y MAO-B, al igual que la serotonina. Aún no se conocen sus efectos a largo plazo, pero se sabe que genera una tolerancia rápida y cruzada con otras drogas, como el LSD. El peligro de estas drogas radica en la pérdida de la noción del espacio-tiempo y el riesgo de re-consumo en la fase de bajada, lo que incrementa la posibilidad de intoxicación severa. 2.c.5. Análisis de laboratorio. Debido a la naturaleza cambiante del mercado de droga de diseño, el análisis químico suele ser un desafío ante un compuesto nuevo o único. La caracterización de estas drogas requiere equipos sofisticados que pueden no estar disponibles en algunos laboratorios. El alto costo y, en algunos casos, la falta de estándares de referencia suele ser un obstáculo en la investigación analítica. Antes de emitir un informe de laboratorio, los datos alcanzados deben compararse con datos generados a partir de un material de referencia de la misma droga. Recientemente se han publicado revisiones en las que se describen los métodos más utilizados hasta hoy (Kyriakou et al, 2015). Las técnicas de separación cromatográficas son las más utilizadas para este propósito: cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) o cromatografía líquida de ultra rendimiento (UPLC) acoplado a diversos sistemas de detección: espectrometría de masas (MS-MS) o de espectrometría de masas-tiempo de vuelo (HRTOF-MS). Como procedimiento de extracción, es muy usado el sistema líquido-líquido (LLE) y la extracción en fase sólida (SPE). Algunos autores desarrollaron técnicas para la identificación y cuantificación de 25I-NBOMe y 25C-NBOMe en suero de sujetos intoxicados. Las muestras se extrajeron usando la técnica de SPE y 25H NBOMe como estándar interno. Por otra parte, en nuestro país se ha aplicado con éxito la cromatografía gaseosa–espectrometría de masas (GC-MS) para la identificación de 25-I-NBOMe. También se ha utilizado, como ensayo de orientación, un sistema en cromatografía en placa delgada utilizando revelado secuencial con el reactivo Fast Black K, desarrollado por el autor para compuestos fenetilamínicos (Ferrari, 1989). Se han descripto, además técnicas mediante espectroscopía infrarroja (ATR-FTIR), para el análisis de blotters incautados (Cohelo Neto, 2015). En cuanto a la manipulación por parte de analistas, es necesario que el personal del laboratorio utilice guantes y barbijos ya que se trata de una droga muy potente y altamente tóxica. 2.e.3. Situación jurídica nacional e internacional actual e informes de casos mortales. En el año 2010 se extendió su uso en Europa, y hoy se encuentra difundido mundialmente. Se han informado muchos casos de muerte en personas jóvenes, principalmente en Europa, Australia y Estados Unidos (Kueppers y Cooke, 2015). En 2013, en Chile, se incautó bajo la forma de estampillas o blotters y dado que los ensayos preliminares para sustancias prohibidas no detectaban LSD en los análisis, sino una sustancia que no figuraba en la lista, el producto y los traficantes debieron ser liberados. En Argentina, las treinta y tres variantes de NBOMe fueron incluidas en el Decreto Presidencial N° 772 de 2015, por lo que en nuestro país es hoy una familia de sustancias fiscalizada. Inicialmente, incautaciones procedentes del Noroeste argentino, indicaban su ingreso al país como 25-I-NBOMe, poco tiempo después de ser detectada en Chile. Dada la peligrosidad de estos compuestos y el incesante informe de casos de muerte, principalmente en jóvenes, ellos están siendo continuamente incluidos en las listas de control de la mayoría de los países. En cuanto a casos de muerte registrados: En los últimos congresos mundiales en la materia, se presentó un número considerable de casos letales, especialmente procedentes de Estados Unidos, Australia y algunos países europeos (52nd TIAFT Meeting, 2014; 53rd TIAFT Meeting, 2015). A continuación se describen brevemente algunos de los casos publicados y el tipo de NBOMe utilizado: 25I-NBOMe. En junio de 2012, dos adolescentes en Grand Forks, Dakota del Norte y East Grand Forks, Minnesota fallecen por sobredosis de 25I-NBOME. En octubre de 2012, un hombre de 21 años de edad, de Little Rock, Arkansas, tam- Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento bién murió por sobredosis después de incorporar una gota de líquido de la droga por vía nasal en un festival de música. En enero de 2016, en Irlanda, cuatro jóvenes de seis que participaron en una "party pill" o fiesta de pastillas fallecieron por consumo de este psicodélico. Los otros dos sobrevivientes permanecieron hospitalizados por un tiempo. 25C-NBOMe. En abril de 2013, dos adolescentes en Fredericksburg, Texas, consumieron 25-C-NBOME. Uno de ellos murió, y el otro fue hospitalizado, pero se recuperó. 2.d. Anfetamínicos de síntesis : Derivados de anillo sustituido. En las últimas dos décadas el consumo y producción de derivados sintéticos de anfetaminas se ha incrementado en forma notable, a través de todo el mundo. Los organismos internacionales como la UNODC, EMCCDA y nacionales, como Australian Crime Commission (Illicit Drug Data Report, 2015) han informado sobre los laboratorios clandestinos que operan en la fabricación de drogas de diseño tales como las anfetaminas. Estos laboratorios suelen llamarse “clan lab” y varían en escala y capacidad de fabricación. En algunos son aplicadas operaciones improvisadas utilizando procesos simples o bien, operaciones altamente sofisticadas que utilizan equipos de tecnología avanzada y técnicas químicas complejas. Independientemente de su tamaño o nivel de sofisticación, la peligrosidad y corrosividad de los productos químicos utilizados en los laboratorios clandestinos plantean riesgos significativos no sólo para los operarios, sino también para el sitio y la vecindad. Muchos productos químicos utilizados son extremadamente volátiles y explosivos. Los residuos asociados a la fabricación también son contaminantes del medio ambiente. En general los precursores básicos para las anfetaminas recreacionales más utilizadas (especialmente metanfetamina y MDMA o éxtasis) son: La efedrina (Ef) y pseudoefedrina (PSE) que son convertidas a metanfetamina por los reactivos utilizados para originar la reacción química que modifica ese precursor molecular en su estructura. Por ejemplo, cuando el ácido yodhídrico y fósforo rojo se mezclan con el precursor Ef o PSE, el compuesto resultante es la metanfetamina. En cuanto al éxtasis o MDMA, el safrol, isosafrol y piperonal son los precursores más utilizados (UNODC; 2014) aunque ha comenzado a observarse el uso de pre-precursores y otros compuestos que sirven de base inicial (v.g. P2P, MDP2P). Estas cuestiones y otras no menos importantes se han suscitado en nuestro país, como consecuencia de la intoxicación de diez jóvenes en una fiesta de música electrónica en Buenos Aires, con un saldo, hasta el momento de escribir esta revisión, de cinco víctimas fatales. Los informes periodísticos preliminares dieron cuenta que unas pastillas de colores llamativos y estampados peculiares contendrían éxtasis y otros compuestos anfetamínicos relacionados, como la PMMA (parametoximetanfetamina). Además, otras posibles drogas incautadas fueron GHB (gammahidroxibutirato), Popper (nitritos de alquilo, en 49 general amilo o isobutilo). Por lo que haremos una mención general respecto de este episodio en párrafos siguientes Los compuestos anfetamínicos son estimulantes del sistema nervioso central. En términos globales, los niveles de consumo de metanfetamina tienden al alza, lo que es motivo de gran preocupación, ya que es una droga asociada con diversos problemas graves de salud. El término “anfetaminas cicladas” hace referencia a sustancias sintéticas químicamente relacionadas con las anfetaminas, pero cuyos efectos son algo diferentes. La sustancia más conocida es el éxtasis: 3,4-metilenodioxi-metanfetamina (MDMA), aunque también pueden encontrarse otras sustancias análogas como MDA (metilendioxianfetamina) y MDEA (metilendioxietilanfetamina). Estas drogas se conocen a veces como entactógenos, lo que hace referencia a sus efectos, muy específicos, de alteración del estado de ánimo; sensación de “empatía” o una generación de sensación amorosa. Estas sustancias poseen un potencial adictivo enorme, creando trastornos neuropsiquiátricos muy serios (Infodrogas-La Rioja-España, 2012). ANFETAMINAS DE ANILLO SUSTITUIDO. Esta familia de drogas, en la que el éxtasis es el de uso más extendido, poseería, a diferencia de la cocaína, efectos afrodisíacos o de excitación sexual extraordinaria. Sin embargo, actualmente, existe disenso entre los autores en relación a estos posibles efectos, ya que para algunos puede producir dificultad en conseguir la erección y la eyaculación. Estas sustancias, también llamadas “anfetaminas de anillo sustitui- 50 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 do” o “metilendioxi-anfetamínicos” han suscitado una inquietud e interés relevante, dado que su uso inicial restringido a determinados grupos excéntricos, se extendió luego al consumo recreacional habitual o con fines de perpetrar ataques sexuales. Las pastillas se consumen frecuentemente en ambientes festivos y en compañía de amigos. Suele ingerirse una o más por día, incluso simultáneamente con cannabis, alcohol y tabaco. Esto supone un gran riesgo, generalmente desconocido por los jóvenes. Es raro asociarlas con cocaína, otras anfetaminas o con alucinógenos. En general, el creciente éxito de estas sustancias radica en mitos y creencias erróneas que sobre ellas se tienen, entre las que están: a. Muchos usuarios ni siquiera consideran que el éxtasis sea una droga y se la cree inocua. b. El efecto de auto-confianza, estado de alerta, aumento de resistencia, mejor rendimiento físico y efecto anorexígeno. c. La duración de su efecto estimulante sobre el Sistema Nervioso Central y fácil disponibilidad. Se expenden generalmente en pastillas con colores vistosos y figuras esculpidas en el mismo seno de los comprimidos (véase la Figura 12). En algunos episodios no es fácil adjudicar, científicamente, el deceso de un consumidor de estos estimulantes. El contenido de MDMA de las pastillas de éxtasis varía considerablemente según las partidas (incluso entre las que llevan el mismo logotipo), tanto dentro como fuera de un mismo país. En 2004, el contenido medio de sustancia activa (MDMA) por pastilla de éxtasis oscilaba entre 30 y 82 mg %. Muchas veces no sabemos a ciencia cierta: Hacia fines de 2015, debido a varios secuestros operados en diversas regiones de España, la ONG Energy Control informó que los comprimidos contenían una anfetamina muy tóxica: PMMA y en cantidades que variaban entre 35.4 – 262 mg, según la región de donde provenían. Si tenemos en cuenta que dosis de 100 mg o más constituyen un alto riesgo de intoxicación. Podemos conjeturar entonces, la alta probabilidad de muerte súbita; más aún si coexisten otros derivados anfetamínicos en la misma pastilla, dado que las anfetaminas poseen efecto sinérgico entre sí. Además, el consumo con otras drogas y el alcohol pueden dinamizar el camino final hacia el colapso y la muerte. 1° que consumieron y en que dosis (si estas son mayores a 100 mg, especialmente PMMA, el riesgo de muerte es probable. 2° Si hubo ingesta previa de alcohol. Debemos recordar que el alcohol alcanza un pico máximo en la sangre entre 1 a 2 horas, dependiendo de la incorporación de alimentos, y tarda entre 6 a 8 horas en eliminarse. Por tanto, libaciones previas de alcohol 3 o 4 horas anteriores a la ingesta de pastillas, podrían provocar un efecto letal. 3° Si las víctimas son genéticamente susceptibles, de tal modo que pudieran metabolizar más rápido o más lento la droga. Por ejemplo la PMMA se metaboliza a PMA, siendo éste un metabolito, también muy tóxico. Podríamos agregar una cuarta variable toxicológica: el grado de pureza de las drogas activas. Las impurezas provenientes de síntesis químicas ineficientes suelen ser nocivas. Figura 12: Comprimidos de anfetaminas cicladas (v.g MDMA o éxtasis). Obsérvese el colorido y el relieve de figuras, letras y números. A la derecha, imagen de una pastilla “superman” tal como las halladas en el festival Time Warp de Buenos Aires en abril de 2016. 51 Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento Asimismo, existen un conjunto de reacciones del individuo según el entorno donde es consumida la droga. Por ejemplo, en individuos bajo los efectos de anfetaminas cicladas y derivados metoxilados, el incremento de la temperatura corporal (hipertermia) y la del medio ambiente pueden jugar un rol importante en el desencadenamiento de patologías graves. Lo mismo si el individuo se encuentra hiperactivo con pérdida de agua corporal y ruptura de fibras musculares y consecuente liberación de proteínas, con consecuencias serias en el funcionamiento renal. principios activos abandonados por la industria farmacéutica por su falta de interés y redescubiertos y lanzados como sustancias de abuso. En cuanto a su fabricación es relativamente sencilla, en laboratorios mínimamente equipados, sin necesidad de grandes redes de distribución. El reactivo de Marquis, a diferencia de las catinonas, arroja resultados positivos, tanto con anfetamina y metanfetaminas, inclusive la MDMA. La aparición de colores naranja brillante para los dos primeros y púrpura oscuro a negro para el último, podrían dar una idea para discriminar anfetaminas de anillo sustituido (MDMA) de las que no (ANF y MET), siempre que se trate de sustancias más bien puras y no mezclas. Dado que el reactivo es muy general y muchas otras drogas de abuso podrían dan resultado positivo con él, debe procederse en forma prudente cuando se lo pretende utilizar para evaluar la calidad de “lo que se va a consumir” según los defensores de la teoría de la reducción de daño. No obstante ello, no significa que en condiciones rudimentarias de síntesis se obtengan productos puros o de gran rendimiento. El uso inadecuado de reactante, sus impurezas, las condiciones físico químicas en las que se lleva a cabo la reacción, inclusive temperatura y humedad ambiente, pueden variar el porcentaje de producto obtenido y la oclusión de reactantes y de productos secundarios, que muchas veces son más tóxicos que la droga de diseño en sí. En este sentido, son importantes los trabajos de científicos especializados, la dura tarea de investigadores policiales o del Ministerio Público Fiscal, tal como en nuestro país, procede la Procuraduría de Narcocriminalidad, espigando a través de fuentes confiables, las tendencias en el mercado ilícito de cambios en el uso de precursores y otros materiales reactivos que en general proceden de desvíos de materia prima para la industria lícita. En muchos casos no son más que Poseen un alto poder adictivo. Se ha comprobado que en pocos meses el individuo puede pasar de tomar una pastilla por noche a incorporar incluso de seis a ocho, hecho éste que lleva a cuadros de intoxicación y muerte. Los métodos analíticos para estudio de muestras decomisadas y en materiales biológicos son similares a los de las catinonas. Además, los colorantes utilizados en la fabricación del comprimido suelen interferir con el reactivo. La UNODC (ST/NAR 34, 2006) ha recomendado en estos casos una extracción o dilución previa del colorante utilizando mezclas de disolventes orgánicos. En opinión del que escribe, este reactivo solo tiene valor como descarte y un positivo no puede expresar mayores detalles de su composi- ción o pureza. El reactivo Fast Black K reacciona con este grupo de estimulantes y en los laboratorios de baja complejidad puede efectuarse una cromatografía en placa delgada (TLC) y revelado secuencial según se menciona en la bibliografía (Ferrari, 1989, 2006). También puede estudiarse sin problemas mediante GC-MS y LC-MS (UNODC, 2006) SIGNOS Y SÍNTOMAS: En términos generales, los efectos de todas estas sustancias son similares y directamente relacionados con la dosis, frecuencia del uso y vía de administración. Los sujetos consumidores relatan: Efectos psíquicos: cambios conductuales como euforia, elevación de la autoestima y desinhibición. Puede producirse confusión, ansiedad o agresividad. La depresión que sobreviene tras su retirada puede ser relevante y provocar inclinaciones suicidas. Efectos alucinógenos leves. Pueden producir alteraciones del color o de la textura, pero no da lugar a la visión de objetos irreales. Efectos autonómicos: Los derivados anfetamínicos de síntesis tienen los mismos efectos simpaticomiméticos que las anfetaminas y suelen dar lugar a una hiperhidrosis, visión borrosa, anorexia y elevación de la presión arterial y taquicardia. Sin embargo, todos estos efectos presentan grandes variaciones interpersonales. El éxtasis o MDMA o Adán, XTC, X, E, “pastillas”, “pastis”, “pirulas”, es la 3,4-metilendioximetanfetamina. Es la droga de síntesis que ha incrementado su consumo más que ninguna otra en la década de los no- 52 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 venta y que aún hoy sigue vigente. Es activo en humanos a partir de los 75 a 100 mg (1mg/kg de peso), y comienza a producir efectos en menos de media hora, la mayoría de los cuales desaparecen entre las cuatro y seis horas, según la tolerancia. Sus consumidores pretenden facilitar la comunicación y las relaciones personales y conseguir una sensación de euforia, disminuyendo el cansancio, el hambre o la sed. Cuando se consume éxtasis, conjuntamente con alcohol, puede desencadenarse un cuadro conocido como “golpe de calor”, con alto riesgo de deshidratación. Se han registrado casos con taquicardia, mareos, vómitos, calambres, nerviosismo, e incluso paranoia. Para reducir el riesgo de padecer este síndrome, el consumidor debe ingerir agua. Además, suele aparecer una serie de efectos residuales, tales como insomnio, agotamiento, depresión, irritabilidad, cefalea y dolores musculares, que desaparecen tras ingerir una nueva dosis. abuso de drogas en los últimos dos años (Moosmann, 2015). Aunque las benzodiazepinas siempre han tenido una larga historia de abuso, algunos autores consideran que la aparición de estructuras farmacológicamente muy potentes y de uso recreacional, podría ser el comienzo de una nueva oleada benzodiazepínica o boom de benzodiazepinas de diseño (Button, 2015). Las primeras benzodiazepinas de diseño disponibles en internet fueron: diclazepam, flubromazepam y pyrazolam. Poco tiempo después, otros cinco integrantes se hicieron fácilmente disponibles: clonazolam, deschloroetizolam, flubromazolam, nifoxipam y meclonazepam), ninguno de los cuales ha sido aprobado para uso medicinal en ningún país (Moosmann & Auwärter, 2015). Las últimas publicaciones advierten que una nueva serie de triazolobenzodiazepinas de diseño ha sido introducida en 2015 (ver Figura 13). Metizolam, nitrazolam y la más reciente, adinazolam aparecieron en el mercado recreacional. Son drogas muy activas, de alto riesgo tóxico. El adinazolam ni siquiera fue aprobado por la FDA como medicamento. 2.e. Benzodiazepinas de diseño Las benzodiazepinas de diseño se han convertido en una clase de NPS de rápido crecimiento en el Casi todos estos compuestos han sido sintetizados como candidatos a fármacos por parte de compañías farmacéuticas y su síntesis, así como datos de experimentación animal de base, están descritas en la literatura, junto con muchos otros compuestos potencialmente viables. Las formulaciones se comercializan en forma de comprimidos, cápsulas ranuradas o papeles secantes (blotters) en diversas dosis, generalmente con vistoso colorido (ver Figura 14). Además, estas drogas son ofrecidas también como polvos puros con precios tan bajos como 5-10 centavos de dólar por dosis. 2.e.1. Aspectos analíticos instrumentales. Las pruebas inmunoquímicas aplicadas en casos clínicos y de rehabilitación de drogas detectan la mayoría de las benzodiazepinas de diseño con suficiente sensibilidad. Sin embargo, algunas de estas drogas poseen un alto score de reacciones cruzadas con otros congéneres, por ejemplo flubromazolam y diclazepam en suero. La espectrometría de masas resulta necesaria para la confirmación, más aún, debido a que la falta de estándares de referencia no permitiría cubrir las últimas benzodiacepinas de diseño que vayan apareciendo en el mercado recreacional. Otro aspecto que complica la investigación de estas drogas en sangre y otras matrices biológicas es el Figura 13: Últimas benzodiazepinas de diseño aparecidas en el mercado recreacional en 2015 (Moosmann & Auwärter, 2015). 53 Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento Figura 14: Benzodiazepinas de diseño: presentaciones habituales en el mercado ilícito (Moosmann y Auwärter, 2015). Figura 15: Biotransformación de diclazepam y su conversión a lorazepam. metabolismo, que genera benzodiazepinas convencionales, distintas al compuesto original o droga madre (ver Figura 15). Por ejemplo, el diclazepam es biotransformado a lo- razepam, benzodiazepina habitualmente prescripta como ansiolítico. Moosmann y colaboradores han publicado métodos de detección de benzodiazepinas de diseño en varias contribuciones que son referidas en esta revisión. Hasta hoy, los autores encuentran que la combinación de los métodos inmunoquímicos segui- 54 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 dos de confirmación mediante LCMS-MS, pueden aportar resultados aceptables (Moosmann et al, 2015). Otro inconveniente de estas sustancias de diseño radica en su relativamente larga vida media. Esto no solo implica un alargamiento de los efectos buscados sino también de sus efectos residuales o hang over, que implican un deterioro de las funciones superiores cognitivas y de coordinación. En la Figura 16 se observa la cinética de absorción y eliminación en sangre para el pyrazolam. Las otras benzodiazepinas mencionadas poseen también vida media larga, casi todas más allá de las 48 horas. Los médicos deben evaluar cuidadosamente los resultados aparentemente “falsos positivos”. Debido a su alta potencia, compuestos como clonazolam o flubromazolam puede causar fuerte sedación y amnesia a dosis orales tan bajas como 0,5 mg. Tales dosis son muy difíciles de medir en los consumidores. Además, hay usuarios que manipulan sustan- cia y comprimidos a granel y que, frecuentemente, varían en el contenido del principio activo lo que puede conducir a una sobredosis no intencional y también podría ser motivo de preocupación en casos de sumisión por drogas. La automedicación es lo habitual entre los usuarios de estos compuestos. La alta disponibilidad de estas sustancias a través de los vendedores en internet y el bajo precio puede facilitar el desarrollo de la adicción en esas poblaciones de consumidores. Muchas benzodiazepinas clásicas se enumeran en la Lista 4 de la Convención de las Naciones Unidas de 1971. También en la Lista IV de las Sustancias Controladas de EE.UU. Lo que no es claro es, si por analogía, las benzodiazepinas de diseño deberían ser incluidas dentro de las generales de esta Ley. 2e. Drogas misceláneas. GHB (gamma-hidroxibutirato) Su uso recreacional y en ataques sexuales. Es un eficaz agente depresor del sistema nervioso central e hipnótico, no obstante su baja potencia. A pesar de su escasa aplicación en terapéutica, se lo está utilizando en la actualidad como droga objeto de uso indebido. Como droga de abuso es asequible en forma sólida o líquida (Figura 17). A principio de 2000 la comunidad científica comenzó a prestar atención a esta droga, que se ha popularizado rápidamente, principalmente en Europa y Estados Unidos. Hasta hoy en nuestro país su consumo ha sido escasamente informado, hasta su hallazgo en la causa del festival Time Warp en Buenos Aires, en abril de 2016. El GHB es utilizado por físicoculturistas como alternativa a los esteroides anabólicos con el objeto de aumentar la masa muscular. Otros lo utilizan en circunstancias recreacionales por los comprobados efectos de euforia, desinhibición y sedación. El mecanismo de acción no ha sido dilucidado completamente Figura 16: Cinética de absorción y eliminación de pyrazolam en suero. Obsérvese que la droga permanece en niveles detectables más allá de dos días (Moosmann & Awärter, 2015). Nuevas drogas de diseño psicoactivas (NPS) estado actual del conocimiento 55 ración profusa, incontinencia, disturbios visuales, ataxia, bradicardia, hipotensión; respondiendo así a los clásicos efectos colinérgicos. La depresión respiratoria puede ser severa al igual que el grado de inconsciencia; que depende de la respuesta particular del individuo. Figura 17: Formas en las que se encuentra el GHB en el mercado ilícito. La combinación con otro depresor del SNC puede potenciar el síndrome colinérgico y derivar en una parálisis respiratoria. En cuanto a los estimulantes, como el éxtasis, pueden enmascarar los efectos del GHB conduciendo a una re-dosificación de este último, incrementando así el riesgo de intoxicación. Las respuestas deletéreas varían según la susceptibilidad del individuo. Hay quienes con dosis de 10 mg/kg presentan amnesia e hipotonía; otros requieren mayores dosis. En general la euforia se adquiere con dosis aproximadas a los 25 mg/ kg. Se ha informado que la incorporación de 60 mg/kg o más ha provocado coma e inconsciencia permanente que aparece a los 30-40 minutos de incorporada la droga. Los efectos del GHB aparecen en general a los 10 minutos y el pico máximo en plasma aparece entre 20-45 minutos. Los efectos duran entre 2-5 horas aunque dependen de la dosis. Incorporación de concentraciones altas pueden llevar el efecto a seis horas de duración. Generalmente provocan tolerancia con el uso consuetudinario. En ocasiones, la sobredosificación puede conducir a vómitos que han resultado en el óbito por ahogamiento. hasta hoy, sin embargo se sabe que atraviesa rápidamente la barrera hematoencefálica. Algunos investigadores se encuentran estudiando en la actualidad su posible acción neurotransmisora o neuromoduladora. Se acepta que altera la actividad dopaminérgica, dependiendo de la dosis incorporada. La toxicidad del GHB se caracteriza por nauseas, vómitos, sudo- La UNODC lo ha incluido en el último manual sobre drogas utilizadas en ataques sexuales (UNODC, 2013). Se han publicado varios casos de violaciones en los que las 56 víctimas quedaron imposibilitadas de resistir. Como puede verse en el siguiente afiche, proveniente de un night club europeo, se hace la advertencia respecto de la procedencia de los “tragos” consumidos en este ambiente y el riesgo de agregado de estas drogas sintéticas a los mismos con fines de perpetrar la sumisión química. REFERENCIAS 1. Advisor Council of Misuse Drugs (2014). Synthetic Cannabinoids, ACMD, UK. 2. Australian Crime Commission (2015). Clandestine Laboratories. Illicit Drug Data Report 2013–14 2. Button J. (2015). New psychoactive substances: The benzodiazepine boom. TIAFT Bull. 45: 7-31. 3. Coelho Neto J. (2015). 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También se denomina psicodélico, psicotomimético, alucinógeno, etc. USOS TERAPÉUTICOS DE LOS CANNABINOIDES NATURALES Y SINTÉTICOS: EVIDENCIA MÉDICA Palabras clave: cannabis medicinal, cannabinoides, evidencia científica. Key words: medicinal cannabis, cannabinoids, scientific evidence. Se realizó una revisión sobre las evidencias médicas y experimentales Jairo Téllez Mosquera relacionadas con el uso medicinal de cannabinoides. La mayoría de Director Grupo de Investigación Sustancias los cannabinoides usados terapéuticamente buscan activar los efectos Psicoactivas. Departamento de Toxicología, Uniantiinflamatorios, analgésicos, antioxidantes y neuroreparadores. versidad Nacional de Colombia. Estos medicamentos se han utilizado con suficiente evidencia médica y limitados efectos secundarios en patologías neurológicas agudas E-mail: [email protected] y crónicas, en dolor crónico neuropático, como antieméticos en vómitos y nauseas de diferente etiología y como estimulante del apetito en trastornos de alimentación. En otras patologías como glaucoma, adicción a drogas, patologías mentales y cáncer, la evidencia no es suficiente actualmente. El uso terapéutico de la planta cannabis sativa tiene limitaciones y su evidencia médica no es suficiente, debido principalmente a sus efectos psicoactivos. Además, cuando la vía de administración es por fumar, su uso no se recomienda por los efectos adversos documentados en el aparato respiratorio y por su asociación con la aparición de patologías psiquiátricas cuando es consumida por adolescentes. A review of the medical and experimental evidence regarding the medicinal use of cannabinoids is presented here. Therapeutic uses of cannabinoids include antiinflammatory, analgesic, antioxidant and neuroreprotection. These drugs have been used with sufficient medical evidence and limited side effects in acute and chronic neurological disorders, chronic neuropath pain, as well as antiemetics in vomiting and nausea of different etiology and as an appetite stimulant in eating disorders. In other pathologies such as glaucoma, drug addiction, mental diseases and cancer, the evidence is not sufficient today. The therapeutic use of the cannabis sativa plant has limitations and medical evidence is not sufficient, mainly because of its psychoactive effects. Further, when the route of administration is by smoking, its use is not recommended because of the documented adverse effects on respiratory tract and for its association with the occurrence of psychiatric disorders when consumed by teenagers. INTRODUCCIÓN En la historia de la humanidad las plantas han sido la principal fuente de obtención de recursos terapéuticos para el tratamiento de diversas enfermedades (Ramos y Fernández, 2000). Paradójicamente, las plantas que dan origen a las drogas ilegales naturales más consumidas en la actualidad como la cocaína, la heroína y la marihuana, también han sido estudiadas como fuentes de donde se han obtenido diversos principios activos terapéuticos. De la coca se obtuvieron fármacos utilizados como anestésicos locales; el opio es fuente para la obtención de un grupo de potentes analgésicos de amplio uso y el cannabis ha venido siendo objeto de investigación sobre sus potenciales usos terapéuticos (De Petrocellis y Di Marzo, 2009; Fernández-Ruiz, 2012). El conocimiento de cultivos de cannabis data desde hace aproximadamente 12.000 años (Abel, 1980). El cannabis, ha sido utilizado a través de la historia como fibra de uso manufacturero, como alimento para pequeños animales domésticos, como incienso en ceremonias religiosas y por sus propiedades medicinales (González de Pablo y Martínez, 1989; Escotado, 2009). Los chinos la llegaron a considerar incluso como una planta “liberadora del pecado” (Brailowsky, 2002). 60 Estas plantaciones fueron introducidas en América en el siglo XVII, para ser usadas como fibra de amarre por los buques españoles. Las primeras descripciones de los usos medicinales del cannabis se relacionan con el brahmanismo y el budismo que destacan sus propiedades como un “agilizador” de la mente, virtudes para la meditación y como potenciador sexual; en la cultura china se consideraba que tenía potencialidades para facilitar la comunicación con los espíritus y aligerar el cuerpo, facilitando la meditación y la reflexión; también se invocaba su utilidad en el tratamiento de la tos seca, la fiebre, el insomnio y para mejorar la concentración (González de Pablo y Martínez, 1989; Gómez, 1991; Brailowsky, 2002). En 1964, con la caracterización química de la estructura del delta9-tetrahidrocannabinol (∆9-THC), se inició la posibilidad de desarrollar en el laboratorio modificaciones en su estructura, generar moléculas sintéticas y variar las propiedades farmacológicas originales y a partir de la década de 1980, con el descubrimiento del sistema cannabinoide endógeno y el desarrollo de fármacos sintéticos derivados del cannabis, los usos médicos tradicionales del cannabis natural comenzaron a disminuir (Ramos y Fernández, 2000). SISTEMA CANNABINOIDE ENDÓGENO El sistema cannabinoide endógeno es un sistema interno de comunicación y regulación celular conformado por tres componentes: los ligandos endógenos, los receptores cannabinoides y el sistema enzimático de activación y finalización de la respuesta biológica; este sistema se caracteriza funcionalmente por CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 participar en la modulación de la actividad neuronal, el control del movimiento, la nocicepción espinal y supraespinal, los mecanismos inflamatorios e inmunológicos, y la regulación del apetito. También se destaca su papel en los procesos que posibilitan y favorecen los mecanismos de aprendizaje y memoria dentro de un sistema de comunicación cerebral. Adicionalmente se considera que estas sustancias podrían ejercer un papel importante en diferentes patologías, tanto del sistema nervioso central como de la regulación del sistema inmunológico (Durán y col., 2004; Tacoronte Morales y col., 2008). APLICACIONES TERAPÉUTICAS ESPECÍFICAS Y EVIDENCIA MÉDICA El conocimiento de que los endocannabinoides participan en la modulación de la actividad neuronal, así como en la regulación del apetito y en los procesos que posibilitan y favorecen los mecanismos de aprendizaje y memoria, dentro de un sistema de comunicación cerebral, han permitido fundamentar la hipótesis que estas sustancias podrían ejercer un papel en diferentes patologías tanto del sistema nervioso central, como de la regulación del sistema inmunológico (Tacoronte Morales y col., 2008). Tacoronte Morales y otros (2008), postulan como estrategias terapéuticas obtener agentes farmacológicos que inhiban o estimulen los componentes del sistema endocannabinoide, buscando beneficios en el tratamiento de diferentes patologías y reduciendo los efectos secundarios: cuando se busque mimetizar o estimular los efectos de los endocannabinoides, como estrategia se buscarán sustancias agonistas de los receptores CB1 y CB2; utilización de inhibidores de la enzima amido-hidrolasa de los ácidos grasos (FAAH) y utilización de inhibidores del transportador de anandamida; cuando se requiera bloquear o inhibir los efectos de los endocannabinoides, como estrategia se buscarán fundamentalmente sustancias antagonistas de los receptores CB1 y CB2. Los diferentes estudios preclínicos y clínicos realizados con cannabinoides sintéticos y con preparados naturales de planta cannabis, han evidenciado diferentes grados de potencial terapéutico sobre diversas patologías y sintomatología, dentro de las que se encuentran entre otras las siguientes enfermedades neurológicas y neurodegenerativas como esclerosis múltiple, enfermedad de Parkinson y epilepsia; patologías neurológicas agudas como trauma cráneo encefálico, traumas de medula espinal, eventos cerebrovasculares; dolor crónico y neuropático de etiología no establecida; trastornos de los hábitos alimentarios y de la nutrición como obesidad, anorexia y bulimia; vómito y nauseas inducidos por tratamientos anticancerosos; patologías mentales como psicosis, ansiedad y depresión; asma bronquial y otros cuadros alérgicos; trastornos del sistema inmunológico, patologías digestivas como colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn; glaucoma; trastornos adictivos por sustancias psicoactivas (Martínez y col., 2007; Ramos y Fernández, 2009). TRASTORNOS NEUROLÓGICOS CRÓNICOS Y AGUDOS La excitotoxicidad por sobreactivación de los receptores de glutamato, influye en la muerte celular en la neurodegeneración aguda y crónica, sobre este mecanismo se ha enfocado la evaluación de las propiedades neuroprotectoras de los cannabinoides naturales, modificados y sintéticos (Ramos y Fernández, 2009). La evidencia experimental en animales Usos terapéuticos de los cannabinoides naturales y sintéticos: evidencia médica y en ensayos clínicos en humanos ha mostrado efectos positivos de algunos cannabinoides en estos casos (Di Marzo y col., 2000; Iversen, 2003; Oreja-Guevara, 2012). • • • Enfermedad cerebro-vascular y trauma cráneo-encefálico: En estos eventos, se señala su utilidad como agentes neuroprotectores por su acción antioxidante y bloqueo de la liberación de aminoácidos y mediadores de la inflamación. Como neuroprotectores se incluyen agonistas y antagonistas de los receptores CB1 y CB2 así como inhibidores de la degradación de endocannabinoides (Di Marzo y col., 2000). Esclerosis múltiple: Las evidencias muestran que los agonistas de los receptores CB1 desempeñan un papel en la modulación de la espasticidad muscular. El delta-9-THC es un agonista del receptor CB1 y ejerce efectos antiespasmódicos; el cannabidiol que también se encuentra en la planta de cannabis sativa, actúa sinérgicamente con el delta 9-THC potenciando sus efectos clínicos anti-inflamatorios y de relajación muscular (Mestre y col., 2006; Oreja-Guevara, 2012). Enfermedad de Parkinson: Los síntomas de la enfermedad de Parkinson pueden incluir temblor en las extremidades y los músculos de la cara, rigidez en los brazos, las piernas y el tronco, lentitud de los movimientos y problemas de equilibrio y coordinación (INTNAC, 2010). Basados en las evidencias se postula la posibilidad que cannabinoides endógenos puedan ser efectivos en la terapia de varios síntomas de esta patología y especialmente en las disqui- nesias (Martínez y col., 2007; Ramos y Fernández, 2009). Dos estudios sobre el tema realizados en el Reino Unido por Sieradzan y colaboradores y Carroll y colaboradores, mostraron que la nabilona reduce el total de levodopa que induce disquinesia (Ben Amar, 2006). • • Enfermedad de Huntington: En estudios experimentales se observó que en esta enfermedad se presenta una pérdida masiva de receptores CB1 en la sustancia nigra, lo que parece sugerir que estos receptores pueden jugar un papel importante en la progresión de la enfermedad. El THC mostró efectos neuroprotectores en algunos de estos estudios experimentales (Martínez y col., 2007; Jankovic y Shannon, 2008). Epilepsia: Se ha postulado el cannabidiol y el ∆9-THC como potenciales fármacos antiepilépticos, los efectos secundarios asociados a su uso, especialmente de este último, consistentes en ataxia y cuadro de convulsiones no recomiendan su utilización en la actualidad como fármaco de primera elección. Los estudios experimentales y los ensayos clínicos, no han sido concluyentes para refutar o recomendar el posible uso de cannabinoides como antiepilépticos (Di Marzo y col., 2000; Ramos y Fernández, 2009). DOLOR CRÓNICO Y NEUROPÁTICO Uno de los campos potencialmente terapéuticos de los cannabinoides que más ha sido estudiado es su uso como analgésico y antiinflamatorio. Como analgésicos han sido utilizados en dolor sin etiología conocida, en dolores dependientes de patologías de nervio periférico, 61 en dolores de causa inflamatoria, en dolores postraumáticos y en dolor crónico de tipo secundario causado por patologías crónicas como cáncer (Koppel y col., 2014). Se acepta que su mecanismo de acción farmacológico está relacionado con la presencia de receptores CB1 en las áreas espinal y supraespinal, que participan en el control de la nocicepción. Existe evidencia en experimentación animal que el sistema endocannabinoide y el sistema opioide endógeno se encuentran relacionados y tienen efectos sinérgicos, ya que el sistema cannabinoide endógeno tiene la capacidad de potenciar la acción analgésica del sistema opiode, mediante la potenciación de los efectos analgésicos de los opiáceos (Ramos y Fernández, 2009; Fernández-Ruiz, 2012). En experimentos animales se evidenció que administrar simultáneamente morfina en dosis mínima, combinada con delta-9-THC se producen potentes efectos analgésicos, con mínimos efectos adversos secundarios (Di Marzo y col., 2000). Se postula el uso de Levonantrolol en el tratamiento del dolor neuropático y en dolor de tipo inflamatorio. TRASTORNOS DE LA ALIMENTACIÓN Y LA NUTRICIÓN La participación del sistema cannabinoide endógeno en el control del apetito y del metabolismo energético ha sido descrita recientemente. La leptina es una hormona producida en su mayoría por los adipocitos, que actúa como un inhibidor del apetito, produciendo una retroalimentación negativa al hipotálamo y generando la respuesta de inhibidor de la ingesta (Druker, 2005). En el hipotálamo hay presencia de receptores CB1, 2-araquidonilglicerol y anandamida, y de acuerdo con estudios de experimentación animal en ratas, se ha observado que ani- 62 CIENCIA E INVESTIGACIÓN - TOMO 66 Nº 2 - 2016 males obesos presentan niveles disminuidos de leptina, mientras que los niveles de endocannabinoides se encuentran elevados; estos hallazgos han llevado a formular la hipótesis de que los cannabinoides endógenos estarían implicados en el estímulo del apetito a través de la inhibición de la hormona leptina (Druker, 2005; Pagotto y col., 2006; Ramos y Fernández, 2009). El THC oral se ha relacionado con el estímulo del apetito y el aumento de peso en pacientes con cuadros de cáncer y VIH sintomático (Regelson y col., 1976; Struwe y col., 1993; Beal y col., 1995). • Asma bronquial Se postula que la presencia de receptores CB1 en las terminales axónicas que inervan el músculo liso, así como la síntesis de anandamida, podría tener un efecto inhibitorio del broncoespasmo (Ramos y Fernández, 2009). Se ha observado en experimentos en ratas, que el ∆9-THC y el cannabinol reducen la producción de moco y los niveles de Inmunoglobulina E. Los estudios experimentales han evidenciado que el cannabinol, el cannabidiol y la nabilona no producen efectos broncodilatadores (Di Marzo y col., 2000; Lugogo y col., 2010; Brozek y col., 2010). GLAUCOMA Estudios clínicos realizados desde 1976, han mostrado en forma consistente que gotas oftálmicas de THC y el naboctate (cannabinoide sintético), producen un descenso de la presión intraocular y frenan el proceso degenerativo que conduce a la ceguera en estos pacientes, facilitando el flujo de los fluidos oculares. Se cree que posiblemente esta acción se realice a través de los receptores CB1 localizados en la retina, epitelio ciliar y músculo ciliar (Merritt y col., 1980, 1981; Ramos y Fernández, 2009). NÁUSEAS Y VÓMITO Los cannabinoides han sido estudiados como posible tratamiento para reducir las náuseas y el vómito en pacientes con quimioterapia con antineoplásicos. El mecanismo de acción parece estar relacionado con la activación de receptores CB1 presentes en las regiones cerebrales que participan en el control del vómito. Los cannabinoides más utilizados con este propósito son la nabilona y el dronabinol; como problemas secundarios a esta terapia están los efectos psicotrópicos y la potenciación de los efectos inmunosupresores en los pacientes inmunosuprimidos por efectos de la patología neoplásica y el tratamiento con quimioterapia (Varvel y col., 2006). Otros estudios han combinado el uso de THC administrado simultáneamente con antieméticos convencionales como proclorperazina, proclorperazina y clorpromazina, obteniendo efectos antieméticos superiores a cuando se administran individualmente (Frytak y col., 1979; Herman y col., 1979; Colls y col., 1980; Ungerleider y col., 1982). ADICCIÓN A DROGAS. Los cannabinoides endógenos parecen tener un papel en la regulación de los estímulos de recompensa mediados a través del núcleo accumbens, la amígdala y el área ventral-tegmentaria; dónde se encuentran estos cannabinoides, especialmente receptores CB1 en neuronas GABAérgicas (Silins y col., 2014). Estudios experimentales y clínicos han evidenciado su potencial uso terapéutico en trastornos de dependencia a heroína, nicotina y alcohol; también se ha estudiado en el tratamiento de recaída en el consumo de cocaína. La administración de cannabinoides antagonistas de los receptores CB1 han mostrado reducción en la intensidad del síndrome de abstinencia a la morfina e igualmente a la cocaína y, por último, en disminuir la autoadministración de sustancias como el alcohol y la nicotina, sin embargo faltan más estudios que apoyen estas hipótesis (Russo y Guy, 2006; Di Marzo, 2008; Beardsley y col., 2009). Estudios en ratas muestran que el cannabidiol reduce el comportamiento de búsqueda bajo señales luminosas durante la abstinencia a la heroína (Wiedemann, 2010). Otros estudios en animales muestran reducción de los síntomas de abstinencia a cannabis a dosis bajas de agonistas CB1 como el Delta-9-THC (Crippa y col., 2013). Los estudios no son suficientes, ni concluyentes, hasta el momento son datos preliminares, y sólo se han considerado como tratamientos potenciales (Varvel y col., 2006; Morgan y col., 2013). BIBLIOGRAFÍA Abel EL. (1980) Marihuana, the first twelve thousand years. Plenum Press. Beal JE, Olson R, Laubenstein L, Morales JO, Bellman P, Yangco B, Lefkowitz L, Plasse TF, Shepard KV. (1995) Dronabinol as a treatment for anorexia associated with weight loss in patients with AIDS. J Pain Symptom Manage. 10: 89-97. Beardsley PM, Thomas BF, McMahon LR. (2009) Cannabinoid CB1 receptor antagonists as potential pharmacotherapies for drug abuse disorders. Int Rev Psychiatry 21:134-42. Usos terapéuticos de los cannabinoides naturales y sintéticos: evidencia médica Ben Amar M. (2006) A review of their therapeutic potential. J Ethnopharmacol.; 105:1-25. Brailowsky S. (2002) Uso y abuso de drogas: mariguana. En: Las sustancias de los sueños. Neuropsicofarmacología. 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Se trata de una actividad aferente (sensitiva) del sistema nervioso central y periférico producida por la estimulación de unas terminaciones nerviosas libres especializadas llamadas nociceptores o “receptores del dolor” que sólo responde a los cambios por encima del umbral del sistema, ya sean de naturaleza química (por ejemplo, polvo de chile en los ojos), mecánica (por ejemplo, pellizcar, triturar) o térmica (calor y frío). La nocicepción activa diversas respuestas autonómicas y también puede resultar en una experiencia subjetiva de dolor en seres que sienten. Las neuronas nociceptivas generan potenciales de acción en respuesta a estímulos intensos, y la frecuencia de disparo determina la intensidad del dolor. Disquinesia: La disquinesia designa una actividad muscular anormal. Esta anomalía provoca movimientos involuntarios de la cabeza, de la cara y de la lengua pero también de los miembros y del tronco. Incluso puede afectar a la pared del corazón. INSTRUCCIONES PARA LOS AUTORES Revista CIENCIA E INVESTIGACION Ciencia e Investigación, órgano de difusión de la Asociación Argentina para el Progreso de las Ciencias (AAPC), es una revista de divulgación científica y tecnológica destinada a educadores, estudiantes universitarios, profesionales y público en general. La temática abarcada por sus artículos es amplia y va desde temas básicos hasta bibliográficos: actividades desarrolladas por científicos y tecnólogos, entrevistas, historia de las ciencias, crónicas de actualidad, biografías, obituarios y comentarios bibliográficos. Desde el año 2009 la revista tiene difusión en versión on line (www.aargentinapciencias.org) PRESENTACIÓN DEL MANUSCRITO El artículo podrá presentarse vía correo electrónico, como documento adjunto, escrito con procesador de texto word (extensión «doc») en castellano, en hoja tamaño A4, a doble espacio, con márgenes de por lo menos 2,5 cm en cada lado, letra Time New Roman tamaño 12. Las páginas deben numerarse (arriba a la derecha) en forma corrida, incluyendo el texto, glosario, bibliografía y las leyendas de las figuras. Colocar las ilustraciones (figuras y tablas) al final en página sin numerar. Por tratarse de artículos de divulgación científica aconsejamos acompañar el trabajo con un glosario de los términos que puedan resultar desconocidos para los lectores no especialistas en el tema. La primera página deberá contener: Título del trabajo, nombre de los autores, institución a la que pertenecen y lugar de trabajo, correo electrónico de uno solo de los autores (con asterisco en el nombre del autor a quién pertenece), al menos 3 palabras claves en castellano y su correspondiente traducción en inglés. La segunda página incluirá un resumen o referencia sobre el trabajo, en castellano y en inglés, con un máximo de 250 palabras para cada idioma. El texto del trabajo comenzará en la tercera página y finalizará con el posible glosario, la bibliografía y las leyendas de las figuras. La extensión de los artículos que traten temas básicos no excederá las 10.000 palabras, (incluyendo titulo, autores, resumen, glosario, bibliografía y leyendas). Otros artículos relacionados con actividades científicas, bibliografías, historia de la ciencia, crónicas o notas de actualidad, etc. no deberán excederse de 6.000 palabras. El material gráfico se presentará como: a) figuras (dibujos e imágenes en formato JPG) y se numerarán correlativamente (Ej. Figura 1) y b) tablas numeradas en forma correlativa independiente de las figuras (Ej. Tabla 1). En el caso de las ilustraciones que no sean originales, éstas deberán citarse en la leyenda correspondiente (cita bibliográfica o de página web). En el texto del trabajo se indicará el lugar donde el autor ubica cada figura y cada tabla (poniendo en la parte media de un renglón Figura... o Tabla…, en negrita y tamaño de letra 14). Es importante que las figuras y cualquier tipo de ilustración sean de buena calidad. La lista de trabajos citados en el texto o lecturas recomendadas, deberá ordenarse alfabéticamente de acuerdo con el apellido del primer autor, seguido por las iniciales de los nombres, año de publicación entre paréntesis, título completo de la misma, título completo de la revista o libro donde fue publicado, volumen y página. Ej. Benin L.W., Hurste J.A., Eigenel P. (2008) The non Lineal Hypercicle. Nature 277, 108 – 115. Se deberá acompañar con una carta dirigida al Director del Comité Editorial de la revista Ciencia e Investigación solicitando su posible publicación (conteniendo correo electrónico y teléfono) y remitirse a cualquiera de los siguientes miembros del Colegiado Directivo de la AAPC: [email protected] [email protected] - [email protected] – [email protected] - [email protected] y con copia a [email protected] Quienes recepcionen el trabajo acusarán recibo del mismo y lo elevarán al Comité Editorial. Todos los artículos serán arbitrados. Una vez aprobados para su publicación, la versión corregida (con las críticas y sugerencias de los árbitros) deberá ser nuevamente enviada por los autores.