tratamiento médico combinado

CAPÍTULO 4
TRATAMIENTO MÉDICO COMBINADO
— INTRODUCCIÓN
— EFICACIA EN LA MEDICACIÓN. CONCEPTO DE SUSTITUCIÓN
• ¿Cuándo un fármaco es eficaz?
— SUSTITUCIÓN
— CONCEPTO DE ASOCIACIÓN
• ¿Qué tipo de fármaco utilizar como asociación?
• Asociación de fármacos y mecanismo de acción
• Asociación de fármacos del mismo grupo
• ¿Hasta cuándo asociar? Concepto de Terapia médica máxima tolerada vs terapia
médica óptima
— TIPO DE ASOCIACIONES
• Asociación prostaglandina-betabloqueante
• Asociación prostaglandina-Inhibidor de anhidrasa carbónica
• Asociación prostaglandina-alfa 2 agonista
• Asociación betabloqueante-alfa 2 agonista
• Asociación betabloqueante-IAC
• Asociación alfagonista-IAC
— COMBINACIÓN
• Concepto de Combinación. Ventajas y desventajas
• Combinación latanoprost-timolol
• Combinación betabloqueante-IAC
BIBLIOGRAFÍA
PARTE I. TRATAMIENTO MÉDICO
Capítulo 4
TRATAMIENTO MÉDICO COMBINADO
A. Castillo Gómez, J. García Feijoó, J. M. Martínez de la Casa, J. García Sánchez
INTRODUCCIÓN
El objetivo fundamental del tratamiento del
glaucoma consiste en reducir la presión intraocular a un nivel en el cual el progresivo deterioro de las células ganglionares sea controlado,
conservando la función visual. La determinación de la «PIO objetivo» es específica para
cada paciente debiéndose obtener con la mínima medicación.
Aunque lo ideal sería lograr la «PIO objetivo» con un solo fármaco en muchos casos esto
no es posible así. Se estima que hasta un 50%
de pacientes glaucomatosos necesitan usar más
de un fármaco (1). En el estudio multicéntrico
OHTS se observa que en la visita de los 5 años
el 39,7% de los pacientes tratados empleaban
dos o más medicaciones (2).
La aparición en los últimos años de nuevos
fármacos (principios activos, vehículos, combinaciones), algunos de ellos con gran capacidad
hipotensora y reducida posología, hace que
aumenten en gran medida las posibilidades
combinatorias del tratamiento médico del glaucoma. Si consideramos los 4 tipos de beta-bloqueantes (BB) que disponemos (timolol, betaxolol, carteolol y levobunolol), los 2 inhibidores
de anhidrasa carbónica tópicos (IAC) (brinzolamida, dorzolamida), el IAC oral (acetazolamida), las 3 prostaglandinas (latanoprost, travoprost, bimatoprost), los 3 agonistas adrenérgicos
(brimonidina, apraclonidina y dipivailepinefrina) y el miótico (pilocarpina) y asociamos cada
uno de los fármacos con el resto obtendríamos
alrededor de 2000 posibles asociaciones, y si
consideramos las diferentes concentraciones
posibles dentro de cada compuesto alcanzaríamos alrededor de 56.000 combinaciones, lo
que permitiría tratar a más de todos los pacientes glaucomatosos que viésemos durante nuestra práctica profesional, sin repetir nunca el
mismo tratamiento (3).
Por tanto, una vez que determinamos que la
medicación inicial prescrita a un paciente no es
eficaz debemos ser muy cuidadosos en la actitud que tomemos: sustituir (reemplazar por otro
fármaco de un grupo terapéutico diferente), asociar (emplear 2 o más fármacos de diferentes
grupos) o combinar (dos fármacos en un mismo
preparado comercial). Esta decisión no sólo se
hace de una forma «PIO-dependiente» sino que
hay muchos otros factores que influyen y debemos valorar (eficacia, mecanismo de acción,
seguridad, tolerabilidad, cumplimiento, calidad
de vida, coste...) (4).
De una forma ideal, podríamos pensar que la
literatura científica nos ayudaría en la elección
de las mejores asociaciones. Sin embargo, los
estudios comparativos de mejor calidad y diseño son los realizados sobre monoterapias, algunas asociaciones están poco estudiadas y, lo
que es más grave, muchos estudios pre y postmarketing están realizados por compañías farmacéuticas con la consiguiente pérdida de
objetividad. Esto se traduce en que cada oftalmólogo tenga sus «asociaciones favoritas» con
una tendencia a emplearlas intuitivamente y, en
ocasiones, inadecuadamente (3).
En la evolución del glaucoma no sólo influye
el nivel de PIO sino que hay otras variables
(genética, factores vasculares, neuroprotección…) que deben ser tenidas en cuenta. La
importancia clínica de estas variables no ha sido
del todo demostrada, aunque no es extraño pensar que en el futuro tratamiento del glaucoma
sean incluidas. Existen algunos fármacos en
62
investigación que, independientemente de
reducir la PIO, actuarían mejorando el aporte
sanguíneo o la fisiología celular neuronal y
podrían asociarse a los fármacos hipotensores
que disponemos (5).
El papel del láser o la cirugía como terapia
inicial en el glaucoma por sus menores costes
y efectos secundarios ha sido defendido por
numerosos autores (6). Sin embargo, según los
datos del estudio CIGTS, los pacientes con
glaucoma inical en tratamiento médico obtienen iguales resultados en el campo visual y
mejores en cuanto a mantenimiento de la función visual que los operados tras 5 años de
seguimiento. Aunque este estudio se comentará con más detalle en el capítulo dedicado a
los objetivos del tratamiento quirúrgico, este
hecho obliga al oftalmólogo a conocer perfec-
I.4. Tratamiento médico combinado
tamente la indicación de los fármacos en el
glaucoma y el modo de combinarlos adecuadamente (7).
EFICACIA EN LA MEDICACIÓN. CONCEPTO
DE SUSTITUCIÓN
Lo primero que debemos establecer es cuándo cambiar de medicación a un paciente glaucomatoso en tratamiento con un fármaco. Esto
ocurre en tres supuestos:
1. Desarrollo de un efecto adverso local o
sistémico.
2. No se obtiene la PIO deseada.
3. Pese a obtener la PIO deseada, el C.V. o
el nervio óptico empeoran.
¿Cuándo un fármaco es eficaz?
Fig. 1. Algoritmo de tratamiento de la PIO.
Cuando iniciamos cualquier nuevo tratamiento tópico debemos comenzar siempre que
podamos con una prueba monolateral ya que
de esa manera se comprueba la diferencia de
PIO que hay con respecto al ojo contralateral y
se evitan interacciones de fármacos si en este
último ojo usamos otra medicación (4). La PIO
se debe medir no sólo cuando las medicaciones
alcanzan su máximo efecto (pico), sino en el
período basal (trough). Si el fármaco es efectivo
(un descenso de PIO de 15%) pero no se alcanza la PIO objetivo, es razonable asociar un
segundo compuesto. Si no es efectivo en bajar
la PIO al menos un 15%, el fármaco debe ser
sustituido y comprobar la eficacia del nuevo
fármaco en la reducción de la PIO y así sucesivamente (fig. 1) (8). La definición de eficacia en
PIO no es estándar, aunque el 15% arriba mencionado es razonable (9). Otro método para
evaluar la eficacia es establecer para cada fármaco cuál es el nivel de eficacia terapéutica
teórica y usarlo como referencia de cada producto (tabla 1). Por ejemplo, si el fármaco A se
ha demostrado que tiene un efecto medio de
descenso del 20%, cualquier paciente que no
alcance este rango se define como no respondedor y la medicación se considera ineficaz.
I.4. Tratamiento médico combinado
Lógicamente, para estar seguros de este
punto, debemos analizar el cumplimiento por
parte del paciente (causa más frecuente de que
las «medicaciones no funcionen») y la duración
del tratamiento. Los fármacos necesitan un
período de tiempo variable en cada caso para
ser efectivos debido a su farmacocinética y a las
características intrínsecas de cada paciente. Por
ejemplo, la eficacia de las prostaglandinas (PGs)
aumenta en un 26% de pacientes tras 3 meses
de empleo y con timolol en el 22% de pacientes (10). Por tanto, aunque no hay un período
claramente establecido, sólo debemos considerar ineficaz un fármaco a partir de las dos-cuatro semanas de empleo.
Asimismo, parece que hay algunos fármacos
con mayor porcentaje de respondedores que
otros, así las PGs según algunos estudios tendrían un descenso de PIO mayor de 30% hasta en
un 49,6-54,7% de pacientes (11).
En un estudio retrospectivo sobre una muestra de 1.990 pacientes de 9 países con GPAA o
HTO que iniciaron tratamiento con betabloqueante, se observó que tras dos años sólo el 56%
continuaba con dicho tratamiento (12). Analizando las factores que influían directamente en
dicho cambio se llegó a la conclusión que eran
el efecto hipotensor del tratamiento y una PIO
elevada en la visita inicial. Se observó que a los
pacientes con defectos moderados o graves del
campo visual se les cambiaba de tratamiento
más a menudo que a los de defectos leves y que
los daños de la cabeza del N.O. no influían en
la probabilidad de cambio. Por tanto, en la
práctica clínica habitual lo que más valoramos
a nivel de eficacia de un fármaco es la reducción de la PIO y no otros parámetros. Esto tendrá excepciones en los pacientes que pese a
tener valores bajos de PIO el CV progresa. En
conclusión, el primer parámetro de elección en
un fármaco es su eficacia hipotensora aunque
no debe olvidarse la seguridad, tolerancia, coste
y fácil instilación.
En algunas ocasiones, el paciente desarrolla
una taquifilaxia o fenómeno de escape. Esto no
es infrecuente y se sabe que ocurre en pacientes tratados con BB, debido probablemente a
un aumento del número de receptores beta en
63
Tabla 1. Descenso estimado de PIO de cada
fármaco
Betabloqueantes no selectivos
4-6 mmHg (20-35%)
Betabloqueantes selectivos
3-4 mmHg (15-25%)
Inhibidores anhidrasa carbónica 3-5 mmHg (19-23%)
Prostaglandinas
6-8 mmHg (25-39%)
Pilocarpina
3,5-6 mmHg (20-30%)
Alfa agonistas
5-6,2 mmHg (20-27%)
los procesos ciliares (13). La taquifilaxia ocurre
en mayor o menor proporción en todos los grupos farmacológicos. Para demostrar taquifilaxia
se debe recurrir a la historia clínica del paciente y comprobar si las medidas fueron hechas
con la misma metodología, tonómetro y hora
de medida.
SUSTITUCIÓN
Si el fármaco no es eficaz (el descenso de
PIO es mínimo o inexistente) debemos siempre
sustituir en vez de asociar. La sustitución debe
ser realizada con principios activos de diferentes grupos farmacológicos. Por ejemplo, no se
debe sustituir en términos de eficacia timolol
por carteolol. Este principio también puede
aplicarse a los IAC. Ha sido una sensación en
la práctica clínica habitual que el IAC por vía
oral (acetazolamida) era mucho más potente
en reducir la PIO que los IAC tópicos (brinzolamida o dorzolamida) sin embargo, son muy
similares en cuanto a eficacia como demostró
Rosemberg (14). Otro aspecto diferente es el
caso de una asociación donde el cumplimiento y el efecto lavado aconseje emplear el IAC
oral.
Un tema muy controvertido es el de la sustitución entre PGs. De los cuatro fármacos pertenecientes a este grupo: latanoprost, travoprost,
bimatoprost y unoprostone, parece razonable
considerar que este último es el que posee más
diferencias en relación a los otros tres (muy
similares entre sí) en cuanto estructura química,
farmacocinética y eficacia. Esto significa que a
un paciente con unoprostone se le puede sustituir por cualquiera de los otras tres PGs y obte-
64
I.4. Tratamiento médico combinado
ner reducciones adicionales entre 3 y 8 mmHg
según algunos autores (15).
En cuanto a sustituir las otras tres PGs entre
sí, en principio parece menos razonable debido
a su similitud química y mecanismo de acción.
Sin embargo, hay algunos autores que establecen que la afinidad por los receptores FP es diferente o que existen receptores únicos y específicos para cada compuesto y que, por tanto,
podríamos obtener una mayor eficacia en algunos pacientes no respondedores sustituyendo
una PG por otra. Se han observado respuestas
favorables de descenso de PIO en pacientes no
respondedores a latanoprost tras instilación de
bimatoprost (descenso adicional de un 30%)
(16) o de travoprost (descenso de 3,2 mm Hg)
(17). Por tanto, y a falta de estudios más concluyentes, se podría admitir que las PGs serían el
único grupo farmacológico donde quizá tenga
sentido sustituir fármacos en términos de eficacia.
Al sustituir debemos tener en cuenta siempre
el efecto lavado o wash-out. Todos los fármacos
pese a discontinuar su aplicación tienen un
efecto residual que se muestra en la tabla 2 (8).
Por ello, al sustituir un fármaco se debe tener en
cuenta este efecto y actuar de dos modos: o
bien suspender toda la medicación y no instilar
una nueva medicación hasta que el tiempo de
lavado teórico haya transcurrido o tener en
cuenta ese período de lavado y contabilizar la
eficacia del nuevo fármaco a partir de esa fecha.
Los períodos que se muestran en la tabla 2 son
orientativos, ya que en la práctica clínica pueden variar. Stewart demostró que el tiempo
medio de lavado de brimonidina era de 3,3 DS
3 semanas y de latanoprost alcanzaba 4,4 DS
3,2 semanas con una gran variabilidad individual de duración (18).
Tabla 2. Período de lavado (EOGS 1998)
Beta-bloqueantes
Mióticos
IAC tópicos
PGS
Alfaagonistas
2-4 semanas
1-3 días
1 semana
3-4 semanas
2 semanas
CONCEPTO DE ASOCIACIÓN
La asociación debe emplearse cuando se utiliza un fármaco que es eficaz pero no consigue
obtener por sí solo la PIO objetivo. Según se
muestra en la figura 1, a la hora de asociar un
fármaco es fundamental comprobar que el primer fármaco sea todavía eficaz, ya que si no lo
correcto sería sustituir (fig. 1). Si, pese a eso, no
conseguimos la PIO objetivo lo lógico sería
substituir uno de los dos fármacos por otro y no
añadir un tercero. El criterio para decidir cuál
sustituir sería evaluando su eficacia como se
comentó en el apartado 2 y exigir al menos un
15% de reducción de la PIO en monoterapia,
por lo que se debería siempre hacer una prueba monolateral y dejar un período de uso razonable para que el fármaco comenzara a ser eficaz (9). No obstante en la práctica clínica habitual en ocasiones no es fácil hacer esa prueba
monolateral, ya que los pacientes en tratamiento con dos medicaciones suelen tener defectos
campimétricos significativos y el objetivo principal es obtener un control hipotensor rápido
para evitar la progresión de la enfermedad
glaucomatosa.
¿Qué tipo de fármaco utilizar como
asociación?
Esta es una pregunta muy interesante a tratar y que no tiene una respuesta única. Antes
de analizar qué fármacos son aconsejables
para asociar, deberíamos establecer cuáles son
los fármacos de primera línea. En 1998, la
Sociedad Europea de Glaucoma consideraba
los BB como fármaco de primera línea, manteniéndose así hasta hace bien poco (8). Sin
embargo, las PGs debido a su eficacia y escasos efectos secundarios han sido cada vez más
empleados en la práctica clínica como primera elección. Esta práctica ha sido confirmada
tanto en Europa como por la FDA en el año
2002 (19). Según lo expuesto, se puede establecer una clasificación en cuanto a nivel de
eficacia y efectos sistémicos como se muestra
en la tabla 3.
I.4. Tratamiento médico combinado
Como ya se ha mencionado, el nuevo fármaco a asociar se debe escoger valorando, además
de su eficacia, su seguridad, tolerancia, conveniencia, confort y coste en cada paciente concreto.
Asociación de fármacos y mecanismo
de acción
Cada fármaco actúa reduciendo la PIO según
un mecanismo de acción que ya ha sido
expuesto en el capítulo anterior. Teóricamente,
se ha considerado que, para que una asociación
fuera adecuada era necesario que los fármacos
tuvieran un mecanismo de acción diferente, por
ejemplo, se podría asociar una PG (aumento de
flujo uveoescleral) con un BB (disminución de
secreción de humor acuoso). Sin embargo, en la
práctica clínica se ha observado que asociaciones que actúan con el mismo mecanismo de
acción son aditivas (p. ej. timolol e IAC). Esto se
explica porque actúan a niveles moleculares
diferentes. De forma contraria, asociaciones que
actúan en diferentes sitios pueden no ser muy
aditivas, por ejemplo los parasimpaticomiméticos, que aumentan el flujo de salida trabecular
y las PGs que aumentan el flujo uveoescleral
(20). Más sorprendente incluso es la asociación
entre pilocarpina y PGs que se pensaba contrapuesta, ya que la pilocarpina causa contracción
del músculo ciliar reduciendo el flujo uveoescleral. Sin embargo, sí puede ser empleada y se
consiguen reducciones adicionales de hasta
6 mmHg cuando a la pilocarpina se le añade
latanoprost (21). Por tanto, en la adición, el
mecanismo de acción es importante pero no
fundamental.
Asociación de fármacos
del mismo grupo
Como previamente se ha señalado, sustituir
un fármaco de un grupo por otro del mismo
grupo no parece razonable, y esto también es
aplicable en el caso que tengamos que asociar.
A veces hemos observado que algunos pacien-
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Tabla 3. Clasificación de elección de fármacos
(eficacia y efectos sistémicos)
1 Línea
Prostaglandinas
Betabloqueantes no selectivos
2 Línea
Betabloqueantes selectivos
IAC tópicos
Alfa agonistas
3 Línea
Mióticos
IAC oral
tes polimedicados estaban siendo tratados con
la asociación de IAC tópicos y orales. Esta asociación no tiene ningún efecto hipotensor añadido y sólo aumenta la posibilidad de tener
efectos secundarios (14).
En relación a las PGs parece que existe una
excepción con el unoprostone (no comercializado en España) que consigue una asociación
eficaz con el latanoprost, obteniendo una
reducción adicional de 2,1 mmHg a 3 mmHg y
sin efectos tóxicos añadidos (22). Como se ha
comentado previamente, el unoprostone tiene
una estructura molecular (docosanoide), un
receptor y un mecanismo de acción diferente al
resto de PGs. Esto, también podría ocurrir con el
bimatoprost, que se define como una prostamida con un mecanismo de acción y receptor diferente, por lo que teóricamente podría asociarse
a las otras dos PGs, travoprost y latanoprost. Sin
embargo, hay algunos estudios que apuntan a
que su estructura bioquímica y receptor no
difieren de las otras dos PGs (23). Desde el
punto de vista clínico, hay descrita en la literatura una subida de PIO paradójica de 35 a
48 mmHg tras asociar bimatoprost a latanoprost
y a travoprost en una serie de pacientes. Los
autores justifican este efecto por una desensibilización de receptores en unos compuestos que
son farmacológicamente similares y que a efectos prácticos sería como instilar una PGs dos
veces al día, pauta que ya se comprobó que no
era más eficaz y en algunos casos aumentaba la
PIO (24).
66
¿Hasta cuándo asociar? Concepto de terapia
médica máxima tolerada vs terapia médica
óptima
Con la aparición de nuevos agentes, el oftalmólogo puede tener la tentación de ir asociando diferentes fármacos para obtener una PIO
objetivo y además con los productos en combinación puede asociar más principios activos
con menos instilaciones. Sin embargo, siempre
existe un límite y es lo que implica el concepto
de terapia médica máxima tolerada (TMMT). La
TMMT se define como «la situación en la que ya
no tiene sentido añadir más fármacos» (5). En
los años 80 la trayectoria del TMMT se iniciaba
con timolol, continuaba con pilocarpina y dipivailepinefrina y terminaba en IAC oral, hoy en
día esa «trayectoria» es mucho más larga. Lógicamente, el ir añadiendo medicación conlleva
riesgos claros: aumenta la toxicidad del tratamiento, el coste y la dificultad del cumplimiento. Además esta conducta terapéutica puede
tener como consecuencia el retraso innecesario
del tratamiento quirúrgico y la progresión de la
enfermedad. En la figura 2 se muestra el aspecto de un paciente polimedicado.
I.4. Tratamiento médico combinado
Por tanto, el concepto de TMMT es obsoleto
y pertenece al pasado. En su lugar es más adecuado el concepto de terapia médica óptica
(TMO), donde el médico emplea «la mínima
cantidad de medicación para obtener el objetivo deseado y con los menores efectos adversos»
(25). Parece lógico admitir que la TMMT para la
mayoría de autores se obtiene con 2 fármacos
(3) o bien tres principios con 2 productos (9). A
partir de ahí hay que plantear láser o cirugía. En
nuestro Centro únicamente asociamos dos fármacos, usando tres como medida temporal en
pacientes que esperan una intervención. No
obstante, en la decisión de la TMMT influyen
factores muy particulares en cada país o institución (formativos, experiencia, coste...). En el
estudio de Jonsson y Kriglestein, se comprueban
diferentes pautas de tratamiento para cada país,
y así, cuando en el Reino Unido se abandonaba
la monoterapia se elegía la trabeculectomía y,
sin embargo, en Holanda se optaba como
segunda opción por la TPLA, mientras que en
España se hacía sustitución o asociación de fármacos (12).
TIPO DE ASOCIACIONES
A continuación se analizarán los tipos más
frecuentes de asociaciones. No se incluye la
pilocarpina, ya que este fármaco tiende a
emplearse cada vez menos en la práctica habitual. En la figura 3 se muestra un esquema de las
posibles asociaciones.
Asociación prostaglandina-betabloqueante
Fig. 2. Paciente polimedicado. Aspecto de la conjuntiva
tarsal y bulbar inferior.
La asociación entre PGs y BB ha sido ampliamente estudiada y existen numerosos trabajos
publicados en la literatura (26-28). Los mecanismos de acción son complementarios: aumento
de flujo uveoescleral (PGs) y reducción en la
producción de humor acuoso (BB).
El efecto aditivo de instilar PGs a un paciente tratado de base con BB es una reducción adicional del 14% al 25% (2,6-6,1 mmHg). Si la
adición se realiza al revés (añadir BB a un
I.4. Tratamiento médico combinado
67
paciente tratado con PGs) la reducción es de un
13% a un 28% (2,4-5,5 mmHg).
Estos datos revelan que la asociación BB y PG
tendría una de las mayores capacidades hipotensoras. De hecho es la asociación que más se
emplea en la actualidad. Sus desventajas son los
efectos sistémicos del BB y la concentración elevada de cloruro de benzalkonio (BAK) cuando se
emplea latanoprost (0,2 mg/ml).
Asociación prostaglandina-Inhibidor
de anhidrasa carbónica
Los primeros estudios de asociación de PGs
con IAC se realizaron con la acetazolamida
observando una reducción adicional del 14%
cuando a un paciente con IAC oral se le instilaban PGs (29). En otro estudio hecho con dorzolamida, se demostró que cuando dorzolamida
se añadía a PGs se obtenía una reducción del
15% (2,8 mmHg) y que cuando era al revés descendía un 24% (5,1 mmHg) (30). Por tanto, la
asociación PGs con IAC es efectiva y los mecanismos de acción son complementarios
(aumento de flujo uveoescleral y reducción de
producción de humor acuoso). Actualmente, se
considera por numerosos autores que podría ser
la mejor asociación, ya que la eficacia es buena
y los efectos secundarios tanto locales como sistémicos serían mínimos, evitando sobre todo los
efectos sistémicos de los BB. En un estudio
retrospectivo comparando las asociaciones PGs
con BB, brimonidina y IAC tópico, se obtenían
unas reducciones de 12,3%, 9,3% y 19,7% respectivamente, por lo que la asociación más eficaz sería PGs e IAC tópico (31). No obstante son
necesarios estudios prospectivos con mayor
número de pacientes y mejor diseñados.
Asociación prostaglandina-alfa 2 agonista
Esta asociación no ha sido muy empleada
aunque existen algunos estudios en la literatura
(32,33). Ahmed, en un estudio comparativo de
PG y brimonidina vs combinación timolol/dorzolamida, encontró una reducción de un 34,7%
Fig. 3. Esquema de posibles asociaciones.
vs un 25,3%. En este trabajo, no se hace referencia a los efectos secundarios. En otro estudio,
la capacidad hipotensora alcanzaría un 22%
pero en el primer mes el 10% de los pacientes
tratados debieron interrumpir el tratamiento por
efectos adversos (33). El problema de esta asociación es su tolerancia, la brimonidina produce
hiperemia ocular en un 30% de casos y las PGs
varían según cada tipo entre 3-40% de casos ,
por lo que esta asociación no es recomendada.
Esta hiperemia, producida por el principio activo
de cada fármaco, puede verse incrementada por
la concentración de BAK, ya que la de algunas
PGs es elevada. La futura presentación de brimonidina 0,15% disponible en EE.UU. pero no
en España contiene muy poco BAK.
Asimismo, el mecanismo de acción de brimonidina se basa en parte en el de PGs por lo que
los mecanismos de acción a nivel molecular serían similares. Por todos estos motivos creemos
que es una asociación poco recomendable y
podría emplearse sólo en casos muy específicos.
Asociación betabloqueante-alfa 2 agonista
La asociación BB con brimonidina ha sido
también ampliamente estudiada (34,35). Los
68
mecanismos de acción a nivel molecular son
compatibles, pese a que ambas moléculas reducen la producción de humor acuoso. La reducción adicional que se obtiene añadiendo brimonidina a un BB es de un 27,6% en el pico de
acción de brimonidina (a las 2 h de instilación)
El problema que tiene la asociación, debido al
la acción de la brimonidina, es la reducción en
la eficacia en el período basal (trough) ya que
algunos estudios hablan de una acción hipotensora tan sólo del 9,7% (31). Es posible que la eficacia de la brimonidina fuera superior y más
mantenida si la instilación se realizara tres veces
día, con el consiguiente riesgo de no cumplimiento o intolerancia local.
I.4. Tratamiento médico combinado
entre la asociación BB + dorzolamida vs BB +
brimonidina esta última era algo más eficaz en
el pico (2 h), sin diferencias en el período basal
(trough) (35).
Asociación alfagonista-IAC
Esta asociación no tiene mucho sentido debido al efecto hipotensor menor de estos fármacos
en relación a BB o PPGs (fármacos de segunda
línea). Sólo se justificaría en caso de intolerancia a fármacos de primera línea.
COMBINACIÓN
Asociación betabloqueante-IAC
La asociación BB e IAC ha sido muy empleada. La eficacia de reducción adicional de BB
cuando se añade a IAC es de un 14 a un 20%
(1,5-3 mmHg) (36,37). Los dos fármacos reducen la PIO disminuyendo la producción de H.A.
aunque a nivel molecular actúan a diferente
nivel. El descenso hipotensor es bueno y oscila
entre el 27,4-32,7% mmHg (36). La asociación
es algo más eficaz cuando se usa dorzolamida
tres veces al día (36), por lo que para facilitar el
cumplimiento es aconsejable emplear esta asociación en la forma combinada o bien emplear
brinzolamida (dos veces día) que se tolera mejor
localmente. En un estudio comparativo reciente
Tabla 4. Combinaciones farmacológicas
Comercializados
— Dorzolamida 2% + Timolol 0,5%: Cosopt (MSD)
— Pilocarpina 2% + Timolol 0,5%: Timpilo (MSD).
No disponible en España
— Latanoprost 0,005%+ Timolol 0,5%: Xalacom
(Pfizer)
En desarrollo:
— Timolol 0,5% + Brimonidina 0,2% (Allergan) (38)
— Bimatoprost 0,03% + Timolol 0,5% (Allergan)
— Travoprost 0,004%+ Timolol 0,5%: Travance
(Alcon)
Concepto de Combinación. Ventajas
y desventajas
La combinación consiste en la asociación de
dos o más fármacos en una misma presentación
farmacológica. Actualmente están comercializados o en vías de ensayo los fármacos mostrados en la tabla 4.
El cumplimiento es uno de los mayores problemas cuando se afronta el tratamiento del
glaucoma (8). Una de las principales ventajas
de una combinación es el cumplimiento (39).
La frecuencia y el número de gotas influye
mucho en el cumplimiento. Kass comparó el
cumplimiento en pacientes que se instilaban
timolol/12 h vs pilocarpina/6 h y encontró un
mayor cumplimiento con el regimen de 12 h
(84,3% vs 77%) (40). En otro estudio, Zimmerman demostró que las dosis que más se olvidan son las del mediodía y se cumple más
cuando son cada 12 h que cada 8 h (41). Por
tanto, las pautas más sencillas favorecerán el
cumplimiento.
La combinación de fármacos también favorece la absorción. El efecto de lavado de una gota
sobre otra con un intervalo de 30 sgs es de una
pérdida de 45% de la primera, en un intervalo
de 2 minutos una pérdida del 17%, y en un
intervalo de 5 minutos una pérdida del 0% (4).
Por tanto, hay que instruir a los pacientes que se
instilen las gotas al menos con una separación
I.4. Tratamiento médico combinado
de 5 minutos ya que si no perderán parte de su
efecto. La combinación evita ese problema.
La toxicidad y los efectos secundarios son un
problema en el tratamiento del glaucoma. Se ha
demostrado el efecto tóxico del cloruro de benzalkonio (BAK) a nivel local con inducción de
queratitis y conjuntivitis e incluso puede ser el
inductor del EMQ de una forma dosis-dependiente (42,43). La concentración de BAK de
cada agente hipotensor puede ser fundamental
en la tolerabilidad del fármaco y debe ser tenida en cuenta cuando añadimos fármacos. Usando una gota de combinación con dos productos,
la cantidad de conservante y vehículo es reducida en ocasiones a más de la mitad. Así por
ejemplo, Xalacom tiene 0,1 mg/ml de BAK vs
latanoprost 0,2 mg/ml y timolol 0,1 mg/ml. El
latanoprost tiene más BAK que el travoprost
(0,1 mg/ml) Por tanto, es un factor a tener en
cuenta y una ventaja de las combinaciones
sobre las asociaciones.
En ocasiones se plantea la duda de si el unir
dos fármacos en una presentación puede interferir en la absorción de cada uno de los compuestos y ser menor que cuando se administra
cada compuesto por separado. En estudios realizados con Xalacom se observaron concentraciones intraoculares y plasmáticas similares a
cuando se instila timolol o latanoprost por separado (26). Si las concentraciones plasmáticas de
timolol son 1,19-1,25 microg (sólo timolol) vs
0,89-0,97 microg (combinación), son similares,
esto se traduce en que el riesgo de efectos
secundarios sistémicos no se reduce al utilizar
los productos en combinación, sino que es el
mismo.
Una de las desventajas de la combinación es
que desconocemos exactamente qué eficacia
está ejerciendo cad uno de los componentes y si
actúan uno o los dos. Si aparece un efecto
adverso local, también es difícil saber cuál de
los agentes lo produce, por lo que nunca debemos usar una combinación como primera línea
de tratamiento, ya que quizá con uno sólo de
ellos sería suficiente y de paso evitaremos efectos secundarios indeseables. A continuación
analizaremos las dos combinaciones disponibles actualmente en España:
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Combinación latanoprost-timolol
Dos grandes estudios han sido realizados
hasta la fecha, uno en Europa (436 pacientes)
(44) y otro en EE.UU. (418 pacientes) (45). En
ambos estudios se ha comparado la combinación frente a los dos componentes por separado
(timolol y latanoprost), pero no asociados. Es de
destacar que el descenso de la combinación
frente al latonoprost es sólo de 1,2 mmHg en el
estudio Europeo y de 0,9 mmHg en el estudio
EEUU (p=0,005), motivo por el cual la FDA por
el momento no aprueba la combinación para
uso clínico ya que no observa una ventaja en la
eficacia comparándolo con el latanoprost. Lógicamente falta el estudio que compare la combinación frente a la asociación. En cuanto a la
incidencia de efectos tóxicos sistémicos y locales de la combinación fija no difieren de los
compuestos por separado (44,45).
Se recomienda que el producto se instile por
la mañana, ya que el betabloqueante no tiene
casi efecto por la noche (46), pese a que el latanoprost parece poseer más eficacia por la noche
(47). Ya sea por el horario, la farmacocinética o
el diseño de los estudios, no se ha demostrado
por el momento una eficacia hipotensora significativa de la combinación vs latanoprost. Es
posible que las nuevas formulaciones de travoprost + timolol o bimatoprost + timolol que
actualmente están en fase III de investigación
puedan obtener reducciones superiores por no
interacción de sus compuestos.
Combinación betabloqueante-IAC
La combinación timolol-dorzolamida esta
disponible en España desde el año 2002 aunque
previamente estaba comercializada en Europa y
EE.UU. Numerosos estudios han sido publicados demostrando una eficacia estadísticamente
significativa respecto a los componentes por
separado (reducciones adicionales de 10-20%
en pacientes con timolol) (36,37). En un estudio
en el que se compara la combinación vs la asociación (timolol/12 h y dorzolamida/8 h) existe
un leve mejor control en algunas horas del día
70
con la asociación, aunque no de una forma significativa, siendo el efecto reductor hipotensor
de la combinación del 27,4% (37). Los efectos
secundarios locales y sistémicos no difieren de
los propios de cada principio activo por separado (36,37). Es de destacar un estudio realizado
por Choudri en el que se compara el efecto
hipotensor en pacientes tratados con la asociación timolol y dorzolamida y que cambian a la
combinación obteniendo reducciones adicionales de 2,1 mmHg (48) Este estudio no fue realizado bajo el estricto control de un ensayo clínico, por lo que los autores justifican esos mejores resultados debidos al mejor cumplimiento y
al menor efecto lavado en el uso clínico habitual de combinaciones.
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