Contenido LIBRO 1 I I 1 NOVEDADES CLÍNICAS Y JURÍDICAS DEL MALTRATO INFANTIL LIBRO 2 49 INFECCIÓN POR EL V I H Y SIDA LIBRO 3 IZZI 109 MICOSIS EN N I Ñ O S LIBRO 4 I I 177 LA G L Á N D U L A TIROIDES Y SUS ALTERACIONES EN LA INFANCIA Y LA ADOLESCENCIA LIBRO 5 I I 281 EL M A N E J O TERAPÉUTICO DEL DOLOR, LA FIEBRE Y LA I N F L A M A C I Ó N EN PEDIATRÍA LIBRO 6 I I 329 A N E M I A S EN PEDIATRÍA LIBRO 7 I 1381 EXANTEMAS INFECCIOSOS LIBRO 8 | |493 I 1559 INMUNIZACIONES LIBRO 9 PARÁMETROS PRÁCTICOS PARA EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL A S M A EN NIÑOS Y ADOLESCENTES LIBRO 10 I 1647 OTITIS M E D I A A G U D A LIBRO 11 • 695 ENFERMEDADES ALÉRGICAS EN N I Ñ O S Autoevaluación inicial Ver respuestas en la página 45 El síndrome del niño maltratado es un fenómeno médico social que tiene entre sus formas más comunes: a. Síndrome de Münchausen y maltrato étnico. b. Maltrato físico y abuso sexual. c. Síndrome del niño sacudido y abuso fetal. d. Los niños en la guerra y los niños en la frontera. e. Maltrato étnico y privación emocional. El síndrome de Münchausen se caracteriza por: a. Una enfermedad real en el niño de muy difícil diagnóstico. b. Una enfermedad evidente del perpetrador del síndrome. c. Una enfermedad ficticia en el niño creada por su agresor. d. Un padecimiento agudo. e. Una enfermedad del niño provocada por la madre. En a. b. c. d e. el síndrome de Münchausen el principal perpetrador del daño al menor es: El padre. El abuelo. El hermano, La madre, Un tío. Dos características comunes del síndrome de Münchausen son: a. Madre con nivel intelectual alto y con conocimientos del área médica. b. c. d. e. Padre profesionista y sobreprotector. Niño hiperactivo y con déficit de atención. Niño desnutrido y madre despreocupada. Padre agresivo y madre pasiva. Los Derechos de los Niños aprobados por la Asamblea de las Naciones Unidas el 20 de noviembre de 1989 son: a. 10. b. 15. c. 22. d. 19. e. 54. México signó los acuerdos de la Asamblea de las Naciones Unidas sobre los Derechos de los Niños en: a. 1989. b. 1990. c. 1991. d. 1994. e. 1999. Novedades clínicas y jurídicos del maItroto i n f a n t i l El síndrome del niño sacudido es: a. Una forma leve de maltrato físico. b. Una entidad propia de niños escolares. c. Una lesión grave con evidencia física externa. d. Una entidad propia de lactantes. e. Una forma de maltrato emocional. Una característica común del síndrome del niño sacudido es: a. b. c. d. e La presencia de fracturas de fémur. Lesiones cutáneas en cara. Hemorragias retinianas. Trauma abdominal profundo, Sin lesión neurológica. El ritualismo satánico es una forma grave de maltrato al menor que se expresa como: a. Maltrato emocional. b. Maltrato físico. c. Abuso sexual. d. Privación social. e. Abuso sexual, maltrato físico, maltrato emocional. jTjp En el ritualismo satánico se han descrito fenómenos sociales relacionados con: a. Bajo nivel socioeconómico. b. c. d. e. Narcotráfico. Desintegración familiar. Sexualidad prematura. Analfabetismo. Introducción E videntemente el problema de la violencia contra los niños, niñas y adolescentes es una realidad mundial y por tal motivo, ha sido considerado como un problema en salud pública. En México, el problema se ha abordado con diferentes enfoques y por tal razón, existen organizaciones gubernamentales (OG) y no gubernamentales (ONG) cuyo quehacer ha intentado atacar esta patología bajo criterios diversos; en base a ello esta condición nosológica se ha considerado como un flagelo médico-social de la humanidad. Dentro de lo grave de esta patología, en nuestro medio ha habido en las dos últimas décadas una enorme apertura social para su atención, discusión y solución y por ende, ello ha propiciado un avance en el conocimiento de la entidad. " Casi de manera simultánea se ha logrado un mejor tratamiento jurídico de cada caso, en parte por la aparición de un buen número de Leyes y Tratados Internacionales que afortunadamente han sido adoptados por diferentes instancias del Gobierno mexicano, tales como el desarrollo de Leyes Constitucionales y Normas específicas que permiten la protección individual y el respeto de los derechos de los niños, niñas y adolescentes. 1 2 3 5 6-11 en el fenómeno, así como las diversas expresiones clínicas que pueden ocurrir en esta patología. -' En términos generales, un menor puede ser víctima de una agresión intencional de dos maneras a saber: a) Agresión física. b) Agresión emocional. En ambas situaciones las variantes clínicas son diversas y pueden ocurrir de manera aislada o bien en combinaciones variables tal y como se presentan en el cuadro 1. 12 Cuadro 1 4 Formas d e maltrato 1. Conocidas a) Maltrato físico b) Abuso sexual c) Privación emocional d) Niños de la calle o en la calle 2. Poco conocidas a) Síndrome de Munchausen b) Abuso fetal c) Niños en la guerra d) Niños de la frontera e) Maltrato étnico f) Víctimas de ritualismo Consideraciones médicas pediátricas En la actualidad, la atención integral que existe para esta patología se ha diversificado en virtud de que los protagonistas son de varias especialidades. Así, hablando de niños o adolescentes participan fundamentalmente los pediatras, los profesionales de la Salud Mental (psiquiatras y psicólogos), de Trabajo Social, del Área Jurídica, entre otros. Todos y cada uno de ellos informa las expresiones clínicas del problema, las características del entorno social donde el fenómeno ocurre, las acciones legales que involucran al agresor, a la víctima y a su familia, etc. desde su enfoque muy particular. Ante tal situación, todos los profesionales que atienden o se interrelacionan de una u otra manera con este grupo etario de la población, necesitan estar al corriente sobre los diversos factores que participan En todas las formas de maltrato a los niños existen dos condiciones que siempre se deben tener presentes, para evitar una falla en el diagnóstico y por ende, en el manejo integral de cada caso. En primer lugar tenemos la expresión clínica de la víctima. En algunos casos ésta es "visible"'y por lo tanto, puede ser relativamente fácil sospechar su existencia. Ejemplo: un menor con lesiones físicas de una gravedad poco habitual, de localización difícil de explicar, con una consecuencia grave, etc. En otros casos la expresión es "invisible" refiriéndonos en estos casos a una posible inexistencia de causa-efecto. Ejemplo: un niño con talla baja, con desnutrición grave o bien con sobrepeso u obeso. 15 En segundo lugar tenemos el comportamiento del agresor. Esta situación también se divide en dos rubros: Evidentemente el problema de la violencia contra los niños, niñas y adolescentes es una realidad mundial y por tal motivo, ha sido considerado como un problema en salud pública. Novedades clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l a) Para poder desarrollar en eslos pacientes un trabajo integral, es imperativo contar con una definición que contenga todos los elementos que pueden estar involucrados en este fenómeno. El agresor tiene un comportamiento "activo". Este accionar en un momento dado puede ser demostrado por otras personas pero en ocasiones, una minoría, ellos aceptan este comportamiento; por ejemplo: el daño es causado por la madre, la madrastra o cualquier otro miembro de la familia. El agresor manifiesta un comportamiento "pasivo". Es decir, en estos casos habitualmente uno de los miembros de la familia conoce el hecho y sin embargo no hace nada por impedirlo; por ejemplo: la madre o el padre del menor, permite que su pareja, la abuela u otro familiar dañen al niño. No impiden esta acción porque temen perder ciertas canonjías económicas, sociales o personales. b) Para poder desarrollar en estos pacientes un trabajo integral, es imperativo contar con una definición que contenga todos los elementos que pueden estar involucrados en este fenómeno. Evidentemente la literatura nacional y la extranjera contienen un buen número; sin embargo, no es posible adoptar en forma absoluta alguna de ellas pues habitualmente ninguna contiene el total de factores que se consideran indispensables para tal fin. En la Clínica de Atención Integral al Niño Maltratado del Instituto Nacional de Pediatría (CAINM-INP-UNAM) se ha desarrollado una definición que permite integrar una serie de requisitos indispensables del menor, del agresor y del ambiente para de esta manera brindar a la comunidad médica que se enfrenta a este problema, la posibilidad de considerar mejor el complejo fenómeno del maltrato a los niños, niñas y adolescentes. 16 En el cuadro 2 se presenta la definición que se emplea en CAINM-INP-UNAM. Cuadro 2 Definición de maltrato a un niño Toda agresión u omisión intencional, dentro o fuera del hogar, contra un menor(es), antes o después de nacer y que afecte su integridad bio-psico-social, realizada habitual u ocasionalmente por una persona, institución o sociedad, en función a su superioridad física y / o intelectual. conocimiento de esta patología se van encontrando situaciones clínicas que merecen mayor atención y por ende difusión para que se establezcan los diagnósticos precisos y de esta manera el daño que sufra el menor no sea tan grave, hecho que desgraciadamente en algunas ocasiones lo puede llevar a la muerte. Cuando la detección y su atención integral se efectúan a tiempo, es factible evitar en un buen número de casos, su repetición y por supuesto un daño mayor. Las familias de las víctimas y en algunos casos los agresores, frecuentemente se ven beneficiados con esta labor ya que al establecer en ellos un tratamiento específico, tanto en la esfera de la salud mental como en la jurídica probablemente se resuelvan parcial o totalmente, una serie de eventos inmersos en esta problemática. De acuerdo con la premisa inicial, nos parece de sumo interés presentar en esta publicación los aspectos clínicos mas característicos de tres formas del maltrato infantil que aunque poco frecuentes, pueden causar graves lesiones físicas y emocionales e inclusive la muerte de estos pacientes. Su elección es consecuencia de la dificultad que se tuvo en CAINM-INP-UNAM para establecer el diagnóstico y un tratamiento integral: a) El síndrome del niño sacudido (shaken baby syndrome). b) El síndrome de Münchausen en niños. c) Las víctimas de ritualismo. La característica en común de estas variantes del maltrato infantil radica fundamentalmente en lo bizarro de su cuadro clínico; por lo tanto, para sospechar estas formas se requiere un enorme grado de suspicacia por parte del médico que se enfrenta a estos pacientes. También, es muy frecuente que otros profesionales de la salud intervengan en la atención médica, quirúrgica o médico-quirúrgica de estos menores. Y como en algunos casos ellos no conocen esta patología, precisar el diagnóstico es fundamental para intentar resolver los aspectos emocionales, legales y sociales que se encuentran inmersos en estas formas del maltrato infantil. * Perea MA, Loredo AA, Tre¡o HJ, et al. El maltrato al menor: propuesta de una definición integral. Bol Med Hosp Infant Mex 2001;58:251-8. Consideraciones jurídicas Desde la perspectiva de la expresión clínica de esta patología, existe en la literatura nacional y extranjera un sinnúmero de trabajos que permiten al médico precisar con relativa facilidad, la entidad. - - Sin embargo, conforme se avanza en el 5 17 22 Conforme se conocen mejor las diversas facetas que están involucradas en el fenómeno del maltrato a los niños, niñas y adolescentes mayor es la intención de proporcionarles un mejor cuidado, pro- I Introducción tección y respeto de sus vidas y de sus derechos como seres humanos. ' Aunque la protección legal de las víctimas con esta patología médico-social es bastante efectiva en países francamente desarrollados, es bastante deficiente en los que no pertenecen a este grupo. En México se han hecho intentos muy loables para poder alcanzar niveles óptimos de atención jurídica; sin embargo, la aplicación de artículos constitucionales, leyes y normas se encuentran obstaculizados por ignorancia, corrupción e impunidad de quienes las deben ejercer. Es del conocimiento general entre quienes enfrentan este problema, que la acción legal en estos casos es un "cuello de botella" durante el accionar que intenta brindar al menor, a su familia y en muchos ca6 1 sos al agresor, la mejor opción para resolver el problema, o por lo menos para que éste no siga ocurriendo. Ante esta realidad, nos parece pertinente hacer llegar a la comunidad pediátrica el resultado de un análisis exhaustivo sobre cual es el abordaje internacional que permite la protección y el respeto de los derechos de los menores y de los adolescentes, cuál es nuestra realidad nacional en función a leyes y cuál es la dificultad que habitualmente impide una solución ideal o por lo menos satisfactoria. Finalmente, queremos precisar un algoritmo del manejo jurídico que pueda ser aplicado en cada caso, independientemente de la expresión clínica de cada paciente. — Introducción Entre las urgencias que el pediatra enfrenta todos los días se encuentran las lesiones físicas en los niños, algunas de las cuales ponen en peligro su vida. En México los accidentes ocupan desde hace algunos años el primer lugar como causa de morbimortalidad infantil, siendo los traumatismos craneoencefálicos la causa principal de la muerte las que destaca por su impacto visual el maltrato físico (MF). Esta forma puede ser causa de invalidez y muerte de la víctima en 10-20% de los casos tal y como ocurre con una variante del MF, denominado por Caffey como síndrome del niño sacudido (SNS) (The shaken baby syndrome) y en donde la tercera parte de los menores fallecen. 5 6 Son las complicaciones del traumatismo craneal las que frecuentemente obligan a hospitalizar al niño, generalmente expresadas por una crisis convulsiva, una alteración del estado de alerta, la presencia de hipertensión intracraneal o por el riesgo de una muerte inminente. En este contexto, el médico en un servicio de urgencias o inclusive en su consultorio debe recordar que aproximadamente 10% de las lesiones craneales en menores de cinco años de edad, son el resultado de actos violentos e intencionales hacia ellos, situación que ocasiona la muerte de uno de cada 1000 niños víctimas de la violencia. Los informes de esta forma de maltrato resaltan algunos aspectos clínicos interesantes como la corta edad de la víctima, la presencia de un hematoma subdural, de hemorragias retinianas, fracturas costales y en ocasiones afección de la columna cervical. ' En México existen algunas publicaciones sobre el tema. En una se hace referencia a la existencia de situaciones neurológicas graves sin una razón etiológica clara y en donde el cuadro clínico sugiere la posibilidad de esta entidad nosológica. En otra se describe el síndrome de una manera monográfica y se expresa la experiencia en cuatro casos. Finalmente, una realizada por los autores, quienes informan el caso de un niño con SNS y en el que no se pudo definir al agresor. " En el campo de la violencia infantil es necesario tener presente que no toda lesión craneoencefálica podrá ser evidente a la exploración física inicial. En estos casos la manifestación de sufrimiento del sistema nervioso central es lo que orienta al médico tratante a buscar una patología específica que explique claramente el cuadro clínico. Sobre esta singular condición clínica, Weston ha señalado que la ausencia de lesiones externas en la cabeza no excluye daño interno de gravedad extrema como es la presencia de un hematoma cerebral. En la Clínica de Atención Integral al Niño Maltratado del Instituto Nacional de Pediatría (CAINM-INP-UNAM) en los últimos 12 meses se han diagnosticado seis casos de esta forma de maltrato, cuyo comportamiento clínico se presenta en el cuadro 3. Ante esta novedosa expresión del maltrato físico en los niños, es indispensable poner en alerta a la comunidad pediátrica sobre su existencia en virtud del riesgo potencial para causar invalidez severa o la muerte del menor agredido. Ante estos hechos, son la experiencia y la acuciosidad del clínico lo que permiten apoyar la noción de que la etiología del daño neurológico puede ser la consecuencia de una agresión intencional, es decir una expresión de maltrato infantil. Esta patología médico-social reconocida entre los médicos como el síndrome del niño maltratado (SNM), tiene diferentes expresiones clínicas entre Tener presente esta entidad clínica le permite al médico establecer un diagnóstico temprano e iniciar su tratamiento en forma oportuna; de no ser así, las posibilidades de sobrevivir o disminuir las secuelas son menores. " Así mismo, hay que considerar que el diagnóstico preciso permitirá la protección del menor, en el caso de que haya sobrevivido, pues de lo contrario el niño regresaría al del menor. 1 2 3 4 7 10 11 13 14 15 20 Ante esta novedosa expresión del maltrato físico en los niños, es indispensable poner en alerta a la comunidad pediátrica sobre su existencia en virtud del riesgo potencial para causar involidez severa o la muerte del menor agredido. Novedades clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l Cuadro 3 Características clínicas en 6 casos de síndrome de niño sacudido Edad Sexo SNC Lesión o c u l a r 2a F Hematoma Hemorragia Lesión subdural retiniana cortical bilateral grave Comentorios 3a M Hematoma subdural 4m M Hemorragia subaracnoidea y parenquimatosa Hemorragia retiniana bilateral Amaurosis bilateral 4m F Hematoma subdural Hemorragia vitrea bilateral Encefalopatía difusa y pérdida Trastornos del lenguaje de la agudeza visual. Fx costal 5m M Hemorragia subaracnoidea y parenquimatosa Hemorragia subhialaidea y vitrea bilateral Pérdida de la agudeza visual. Fx costales 3m F Hemorragia subaracnoidea Hemorragia de retina bilateral Pérdida de la agudeza visual SNC: Sistema nervioso central. Fx: Fractura lo mas importante es el desarrollo de diversos tipos de hemorragia intracraneal que ocurre como consecuencia de la ruptura de los vasos sanguíneos que cruzan la corteza cerebral en su trayecto hacia los lagos venosos y que al ser fraccionados brusca y severamente originan un hematoma subdural. ambiente hostil en donde seguramente será víctima de otras agresiones. Un beneficio adicional pero en este caso para el agresor, es que al lograr salvar la vida del pequeño se pudiera modificar favorablemente su condición legal y de esta manera intentar establecer su rehabilitación. Antecedentes históricos 5 Desde 1971 en que Guthkelch reportó los efectos que tienen los movimientos de aceleración y desaceleración de la anatomía vascular cerebral de un niño pequeño que es sacudido en forma violenta, han aparecido publicaciones que puntualizan las consecuencias patológicas y la expresión clínica que tiene esta entidad. Lo más importante es el desarrollo de diversos tipos de hemorragia intracraneal que ocurre como consecuencia de la ruptura de los vasos sanguíneos que cruzan la corteza cerebral en su trayecto hacia los lagos venosos y que al ser fraccionados brusca y severamente originan un hematoma subdural. Así mismo, el fenómeno se observa en la retina y ello ocasiona el desarrollo de diversos tipos de hemorragias en ese sitio así como en el humor vitreo, condición que evidentemente repercute en la función e integridad estructural del sitio afectado. - En 1974, Caffey describió que el sacudir la cabeza de un niño en forma repetida mientras se le mantiene tomado por los brazos o por el tórax se le puede provocar hemorragia en el SNC. También precisó algunas características de este fenómeno y acuñó el término de SNS. 8 9 19 6 Por otra parte Duhaime, Hadley, Barlow, Mins y col. establecieron que niños de hasta de cinco años de edad cuando son lanzados contra su cuna, cama o cualquier otra superficie y se golpean la cabeza, pueden desarrollar las lesiones típicas de esta entidad, sugiriendo que los movimientos de latigazo y de impacto sobre una base firme permiten la posibilidad de una complicación semejante a la provocada por sacudidas, adicionando al síndrome el concepto de impacto y latigazo. 7 Otros autores señalan la asociación de sacudidas como causa de eventos hemorrágicos en otros tejidos o sitios de la economía." Al respecto, Kivlin describe el desarrollo de hemorragias retinianas por sacudimiento cuya gravedad y localización son frecuentemente muy específicas. - Hann adiciona al conocimiento de las manifestaciones oculares de este síndrome las diversas expresiones inmediatas y tardías que son provocadas por la afección 8 9 El síndrome del niño sacudido. Una farma grave de m a l t r a t o físico ol me hemorrágica cerebral centro-occipital y que incluyen sangrados retiñíanos, vitreos, maculares y lesión del nervio óptico, detallando con precisión su comportamiento y pronóstico. Otros datos que habrán de investigarse en este síndrome son equimosis y/o fracturas costales y humerales que ocurren como consecuencia de la presión ejercida en los sitios donde se sujeta al niño. Epidemiología Actualmente se reportan en los Estados Unidos de América de 750 a 3750 casos nuevos de SNS por año,' con una incidencia de 24.6 por 100 000, cifras que de acuerdo con algunos autores podrían ser coincidentes en Latinoamérica debido a sus características sociales. 0 Otras manifestaciones Aunque la presenda de lesiones neuro-oftalmológicas son la característica principal del síndrome, éstas pueden acompañarse del cortejo clínico del maltrato infantil, fundamentalmente físico. Así mismo, el daño en la columna cervical debe ser intencionadamente buscado. 16 El ambiente Para que se desencadene el SNS se requiere que un adulto agresor (alguno de los padres, una cuidadora, etc.) tenga alguna de las siguientes características: la falta del control de sus impulsos y de esta manera sacudir al niño durante una crisis de ansiedad, violencia y desesperación a veces para tranquilizarlo y en otras como una forma directa de agresión. 1112 Definición El SNS es reconocido como el maltrato cerebral y ocular producido a través de un mecanismo de aceleración y desaceleración craneal, por las sacudidas enérgicas a un menor, todo esto sin dejar huella externa de trauma craneal y ocular. 6 Diagnóstico En principio se requiere de la acuciosidad clínica para sospechar esta entidad; es decir, que ante un niño de corta edad con manifestaciones neurológicas y oftalmológicas graves sin causa aparente, se tiene la obligación de considerar esta forma de maltrato infantil. 10 La revisión del fondo de ojo es fundamental pues la presencia de una hemorragia retiniana y/o vitrea puede ser el punto de partida para establecer el diagnóstico nosológico. 19 Cuadro clínico La expresión clínica del SNS es variable; debe ser considerado en todos los niños menores de 3-5 años con manifestaciones neurológicas graves sin causa aparente y particularmente cuando existe la sospecha de maltrato infantil. En el sistema nervioso central, el hematoma subdural es la forma más común de lesión asociada a un niño víctima de sacudimiento, aunque el sangrado puede extenderse al parénquima cerebral y al sistema ventricular. En la esfera visual, la presencia de una hemorragia retiniana frecuentemente bilateral, se produce hasta en 85% de los casos aunque sólo se detecta en 15% de ellos por los médicos de primer contacto. En el sitio donde es sujetado el pequeño durante la maniobra de sacudimiento como los brazos y el tórax, frecuentemente se encuentran fracturas en arcos costales o del húmero. Así mismo, es fundamental identificar lesiones en los sitios en donde se sujetó bruscamente al pequeño. Para apoyar el diagnóstico se requiere de los siguientes estudios de laboratorio: a) Biometría hemática completa. Pruebas de función hemorragípara. Pruebas de función hepática*. Amilasa sérica*. Examen general de orina*, por su asociación con trauma visceral profundo. Estudios de gabinete: Radiografías de tórax, cuello y huesos largos. Ultrasonido transfontanelar, si es factible. Tomografía axial computarizada de cráneo. Resonancia magnética de cráneo. Pronóstico La evolución del padecimiento en una tercera parte de los niños es hacia la recuperación física total, otra La evolución del padecimiento en una tercera parte de los niños es hacia la recuperación física total, otra tercera parte muestra secuelas graves como pérdida de la visión, epilepsia o daño neurològico de gravedad variable, y el tercio restante mueren a consecuencia de las lesiones. Novedades clínicas y ¡urídícas del m a l t r a t o i n f a n t i l tercera parte muestra secuelas graves como pérdida de la visión, epilepsia o daño neurológico de gravedad variable, y el tercio restante mueren a consecuencia de las lesiones. Los factores de peso para establecer el pronóstico son: el estado de alerta al momento del diagnóstico, cuando el niño llega en estado de coma la posibilidad de muerte asciende hasta 70%; la ausencia de respuesta pupilar señala la posibilidad de que el niño tenga una lesión ocular grave. Finalmente, el diagnóstico temprano de la entidad se ha asociado a un pronóstico más favorable para la vida. 20 ó d) e) M D Conclusiones El conocimiento de esta patología permite hacer las siguientes precisiones: a) El SNS ocurre en niños menores de cinco años y particularmente en menores de dos años. b) Entre más pequeño es el niño, las posibilidades de sufrir una lesión grave se incremen- g) h) tan en virtud de que son más susceptibles de ser sacudidos violentamente; así mismo su estructura anatómica favorece el desarrollo de una complicación neurovascular. El SNS es una forma grave de maltrato físico y la ausencia de lesiones craneales o en el resto del cuerpo no excluyen la existencia del compromiso neurológico u oftalmológico. La revisión del fondo de ojo es fundamental y los hallazgos deben ser confirmados por un oftalmólogo. Recordar que la tercera parte de los casos pueden fallecer. Otra tercera parte pueden quedar con secuelas neurológicas graves. Las sacudidas a un niño, como una forma de "entretenimiento" deben ser evitadas puesto que pueden causar lesiones neurológicas u oftalmológicas similares al SNS. La existencia de factores de violencia familiar y de negligencia hacia el menor apoya esta posibilidad diagnóstica. Todo niño con lesión neurológica grave de causa "accidental" o de causa no clara pudo haber sido víctima de esta entidad. _ 16 Introducción Cuando nos referimos al Síndrome del niño maltratado (SNM), queda muy claro la existencia de una verdadera intencionalidad de dañarlo de cualquier forma. De esta manera se puede hablar de maltrato físico, abuso sexual, negligencia emocional y social, etc. Por otra parte, se puede observar una situación opuesta cuando un niño aparentemente bien tratado y bien cuidado, probablemente sea una víctima de una forma especial de malos tratos. Esta situación acontece en el llamado Síndrome de 15 Münchausen por poder (SMp), trastorno ficticio descrito por diversos autores y donde el fenómeno es habitualmente provocado por alguno de los progenitores. también modifica las muestras para los exámenes de laboratorio. La existencia de exámenes de laboratorio con resultados anormales, induce en el médico la necesidad imperiosa de estudiar exhaustivamente al menor que con relativa frecuencia también es sometido a intervenciones quirúrgicas, y por supuesto a numerosos internamientos en diversos centros hospitalarios. " - 7 10 18 19 En esta variante del síndrome es frecuente que el agresor obtenga una ganancia física, económica o emocional como puede ser: retener a su pareja, ser el centro de atención dentro de círculos de profesionales o mantener un estado socioeconómico. 610 Consideraciones generales Epidemiología del síndrome Incidencia El Síndrome de Münchausen (SM) es un trastorno de la personalidad que fue inicialmente descrito en adultos; en estos casos se trata de una persona que sufre de diversos signos y síntomas atribuibles a una enfermedad que no puede demostrarse. En las primeras descripciones estas manifestaciones clínicas característicamente eran "poco creíbles y quizá fantasiosas" que simulaban alguna patología lo que obligaba a su estudio y tratamiento médico y/o quirúrgico intra o extrahospitalario por diversos profesionales. El término fue aplicado a estos pacientes por la similitud a las historias descritas por el barón de Münchausen quien narró leyendas "maravillosas y poco creíbles" en su época. 1117 Cuando un niño es la víctima de este problema del adulto, el fenómeno se conoce como SMp. En estos casos el cuadro clínico del menor es elaborado por alguno de los progenitores, habitualmente la madre, quién posteriormente se comprueba que es portadora de una alteración en su personalidad. Ante esta problemática, no sólo es capaz de inventar o modificar la expresión clínica de un niño, Se tiene la creencia que en nuestro medio esta patología es una entidad rara. Sin embargo, esto no sucede así en países desarrollados donde se han informado varias series de casos de SMp; posiblemente ello se deba a una mayor sensibilidad y conocimiento del problema por parte del personal de salud. En el Reino Unido se estima una incidencia anual de 0.5 por cada 100 000 habitantes menores de 16 años. 2021 Frecuencia En menores de cinco años se presenta en 77% con una incidencia de 1.2 por cada 10 000 y en niños por debajo de un año es de 2.8 por cada 100 000. Esto señala el riesgo que tienen los niños que se encuentran abajo de los cinco años de ser víctimas de esta forma de maltrato. ' En México, los informes giran en tomo a la descripción de casos esporádicos y por lo tanto no se puede precisar una cifra real de esta variedad de 20 21 Síndrome de Münchausen por poder, trastorno ficticio descrito por diversos autores y donde el fenómeno es habitualmente provocado por alguno de los progenitores. Novedodes clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l maltrato; quizá ello obedece a que este problema se conoce poco en el ámbito pediátrico. - 9 10 Morbimortalidad La mayoría de los trabajos publicados señalan a la madre como el principal agresor alcanzando airas hasta de 90%. Por otra parte, se sabe que esta forma de agresión condiciona una alta morbi-letalidad que se incrementa entre más pequeño es el niño. Catalina y col. en un estudio de 35 casos de SMp informaron una mortalidad de 11.4%; por su parte Alexander y col. encontraron que en cinco familias con SMp había 18 niños y de ellos, 13 fueron víctimas de esta patología; cuatro fallecieron por apnea y paro respiratorio. - Meadow detectó 11 fallecimientos en 15 familias siendo el padre el responsable de este hecho. 23 Nivel socioeconómico 22 24 25 Aunque aparentemente estas cifras parecen elevadas, es muy probable que quizá no reflejan el riego de mortalidad verdadero ya que la causa de muerte puede estar substituida por otras situaciones tales como: accidentes, el fenómeno de muerte súbita, entidades que en un momento pueden ser la consecuencia de esta forma de maltrato aunque de principio no lo parezcan. Características del perpetrador El estado socioeconómico medio-alto es un patrón que predomina en estas familias; esto explica como los niños son llevados a consulta con diversos especialistas médicos, la realización de estudios de laboratorio y gabinete, diversos tratamientos médicos e inclusive, gasto de hospitalizaciones repetidas. Antecedente del síndrome de Münchausen Un antecedente de gran importancia es que el perpetrador haya sido víctima de SM en su infancia; esta situación se describe frecuentemente en las publicaciones del tópico. - - - . 7 14 18 19 25 27 Características del menor Edad y género En estos pacientes el género no muestra una diferencia significativa. Sin embargo, la edad sí muestra una diferencia pues aunque cualquier grupo etario puede ser susceptible los lactantes son con mucho los más agredidos. 2 20 Antecedente del problema en otros hermanos La mayoría de los trabajos publicados señalan a la madre como el principal agresor alcanzando cifras hasta de 90%. Sin embargo, también se ha podido precisar que el padre puede ser agresor "pasivo" y de esta manera entender la coparticipación de ambos en el desarrollo de este síndrome. - " Se ha informado que en aproximadamente la mitad de los casos otro hermano ha sufrido el mismo problema e inclusive, han llegado a fallecer por esta causa aproximadamente la cuarta parte. - Edad del agresor Coexistencia con otra forma de maltrato Con respecto a este parámetro, no hay una edad específica en la que el perpetrador agreda al menor, pero se ha observado que habitualmente son adultos jóvenes. - - - - ' - En este tipo de pacientes es muy importante que durante el interrogatorio y la exploración física se busque intencionadamente la consecuencia de cualquier forma de maltrato. Habitualmente las mas observadas son el maltrato físico y emocional, y con menor frecuencia el abuso sexual. 2 23 25 2 9 10 18 20 21 23 Ocupación Se ha encontrado que la mayor parte de los agresores tienen un nivel profesional, que contrasta con el de su pareja quien habitualmente puede tener escolaridad básica. Probablemente, el contar con este nivel académico le permite mantener mayor control sobre el niño. Otro hecho que llama la atención es el que el perpetrador tiene conocimientos médicos suficientes para emplearlos en la elaboración de los supuestos padecimientos del niño. - - 1 2 18 19 2 25 25 Papel de los prestadores de salud Es muy necesario señalar la participación que el personal de salud pueda tener en el desarrollo del SMp. Usualmente ello es consecuencia de que se puede desconocer en el ámbito pediátrico, la patología de referencia. Lo habitual es que el familiar ofrezca una versión de los hechos que evidentemente, en un principio, el médico tiene que aceptar. Sin embargo, los I Sindrome de Munchausen por poder: Una forma extrema de m a l t r a t o i n f a n t i l datos aportados orientarán hacia un padecimiento raro pero que durante la exploración clínica no es factible establecer un diagnóstico claro. La presión de los padres con frecuencia obliga al médico a practicar una serie de procedimientos diagnósticos y esquemas terapéuticos que a la larga dañan más al niño y a la vez perpetúan el síndrome. 2628 Finalmente, se debe tener presente que el ambiente familiar juega un papel importante en el desarrollo de este trastorno. Frecuentemente existe disfunción familiar, alcoholismo, consumo de sustancias y antecedentes psiquiátricos. - 1 3 21 Síndrome de Münchausen en serie. En esta variante existe más de un niño víctima en el seno de la misma familia. - - 18 20 23 24 Aspectos psicológicos del síndrome Dentro de los trastornos mentales del adulto, existen estados clínicos similares al SM y con relativa frecuencia el médico los emplea indistintamente, en forma errónea. Ante este hecho, se hará una breve presentación de ellos para evitar tal confusión (Cuadro 4). 416 Cuadro 4 Semejanzas y diferencias entre simulación, síndrome de Münchausen e histeria Variedades clínicas En el transcurso de la historia, la patología fue inicialmente estudiada en el adulto y posteriormente en el niño. Por lo tanto, el síndrome ha sido descrito de diversas formas y con fines de una mejor comprensión se presentan las que corresponden al adulto y las del niño. Adultos Simulación Histeria Síndrome de Münchausen Producción de síntomas Motivación pora la de la enfermedad producción de síntomas Consciente Inconsciente Consciente Consciente Inconsciente Inconsciente * Adaptado de Eisendrath. Síndrome de Münchausen puro. Es la forma clásica y en donde el propio individuo "elabora o fabrica" su enfermedad. Síndrome del Dr. Shopping. Esta variante ocurre cuando el adulto en su necesidad de satisfacer la demanda de atención médica, solicita más de una opinión médica. Ello implica la realización de estudios clínicos y de laboratorio y/o gabinete, rutinariamente innecesarios. 2 a) Simulación 1115 2 Se habla de simulación cuando la motivación y producción de síntomas se realiza en forma consciente. Por ejemplo, algunos jóvenes cubanos se provocaron ictericia para fingir enfermedad hepática y de esta manera evitar que fueran enrolados en el servicio militar. 29 b) Histeria Niños Síndrome de Polle. Es la circunstancia clínica en donde la madre es portadora del SM y provoca el síndrome por poderes en el hijo. Sin embargo, al ser un sinónimo de Münchausen por poderes no debe ser empleado de manera acostumbrada en virtud de que "Polle" es el nombre de un pueblo de Alema- nia 2,19,26,27,30 Síndrome de Münchausen por poderes (by proxy). En esta variedad del síndrome el menor es la víctima de un adulto que sufre trastornos de la personalidad. Por este hecho, le fabrica estados de enfermedad inexistentes. - ' ' - ' Síndrome de Münchausen juvenil. En esta forma del síndrome, el niño mayor o el adolescente se "autoagrede" para simular una enfermedad o se "fabrica" algún padecimiento que motiva ser estudiado médicamente. 6 2 30 8 18 19 27 30 La motivación y producción de síntomas se hace de manera inconsciente porque el paciente se encuentra fuera de la realidad. El paciente con SM está consciente de la producción de síntomas en él o en la víctima e inconscientemente se provoca o le causa daño al menor. c) Síndrome de Münchausen El paciente con SM está consciente de la producción de síntomas en él o en la víctima e inconscientemente se provoca o le causa daño al menor. - - - - 7 12 14 15 32 34 Perfil psicológico del perpetrador Q_ La importancia de conocer el perfil psicológico de estos enfermos permitirá al clínico realizar un diag- I Novedades clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l nóstico oportuno, evitar su manipulación y conocer si los pacientes pueden ser sujetos de tratamiento psiquiátrico. Las características de su personalidad s o n : a) Baja autoestima. 1416 Se ha precisado que estas personas cuentan con una inteligencia superior, son manipuladoras y exageradamente preocupadas por el problema médico del menor. b) Poca tolerancia a la frustración. c) d) Rasgos depresivos. Distorsión en la percepción hacia sí mismo y a los demás familiares. e) Rasgos obsesivos-compulsivos. f) Comportamiento psicótico. g) Trastorno ficticio. h) Instinto filicida. De esta manera, se ha precisado que estas personas cuentan con una inteligencia superior, son manipuladoras y exageradamente preocupadas por el problema médico del menor. Así mismo, aparentan tener muy buen carácter y aceptan todo lo que se les indica. Cuadro clínico No es posible establecer un cuadro clínico bien definido debido al pleomorfismo de las manifestaciones que los niños presentan. Sin embargo, una manera práctica de englobar las conocidas puede ser la siguiente: a) b) c) d) Manifestaciones Manifestaciones Manifestaciones Manifestaciones infecciosas. gastrointestinales. respiratorias. hematológicas. La sobreprotección que le tienen al niño las hace muy demandantes y agresivas cuando no sa- Neurológicas e intoxicaciones. Otras. En un intento por hacer mas práctico este conocimiento, brevemente se analizarán las situaciones más frecuentes. a) Dentro el capítulo de manifestaciones infecciosas destaca la presencia de fiebre como dato cardinal y aunque no en todos los casos su presencia obedece a un proceso infeccioso, en términos generales en un niño sin es- tisfacen esta necesidad de atención. De esta m a n e ra ocultan el gran rechazo que le tienen al niño. te problema, dicha etiología ocupa un porcentaje muy elevado. Esta actitud frecuentemente engaña al médico, situación que lo convierte en un protagonista más, al indicar una serie de estudios con el fin de encontrar en el niño una enfermedad inexistente. ' Es indudable que existe un trastorno mental en el agresor, que de acuerdo al que pueda presentar definirá el pronóstico del menor.' ' ' Una condición poco estudiada pero que puede estar presente en el agresor es el " i m pulso filicida" o deseo de muerte. La existencia de este impulso, producto de la personalidad patológica descrito por F r e u d , - ensombrece el pronóstico de estos niños; prueba de ello es el alto porcentaje de fallecimientos reportados entre 20-40% y que puede ser debido a este hecho. '. - Habitualmente la madre cuenta con un registro de la fecha, hora y temperaturas de cada día del menor. Sin embargo, en la exploración física no es posible demostrar la existencia de una patología infecciosa y los exámenes de laboratorio y gabinete tampoco lo apoyan. A pesar de ello, estos niños han sido sometidos a un sinnúmero de esquemas terapéuticos con antibióticos, debido a que el diagnóstico etiológico no ha sido establecido. Se han reportado pacientes en quienes el agresor les ha provocado una infección, ésta habitualmente es muy grave, llegando inclusive al desarrollo de sepsis. Lo interesante es que este tipo de infecciones son causadas por gérmenes poco comunes. Frecuentemente se ha descubierto a la madre, mediante el empleo de cámara oculta, provocando la infección. . 35 36 5 37 2 23 16 32 34 38 25 En el menor se han establecido las siguientes características: a) Es un producto de un embarazo no deseado o aceptado. 32 b) c) d) e) 35 Es rechazado desde el nacimiento y tiene alto riesgo a ser gravemente dañado. Desarrollan baja autoestima y pérdida del control de sus impulsos. El niño mayor puede desarrollar trastornos de la personalidad que se expresan mediante conductas manipuladoras, que en ocasiones llegan a somatizar (fiebre, vómitos, cuadros diarreicos, etc.). Tienden a replicar el mismo comportamiento al ser padres de familia. e) f) 39 b) 40 Es común que se describan cuadros respiratorios en lactantes. Pero cuando la madre insiste en la existencia de eventos graves en un menor de esta edad y que inclusive se llegan a descartar entidades como fibrosis quística, en ausencia de estudios radiográficos anormales, se debe sospechar la posibilidad diagnóstica de SMp. 41 c) 42 La aparente existencia de cuadros gastroenterales agudos o crónicos, frecuentemente acompañados de sangrado obligan al médico tratante a descartar un sinnúmero de patologías, siempre con resultados infructuosos. En estos casos se ha sorprendido a la madre co- Sindrome de Munchausen por poder: Una forma exfremo de m a l t r a t a i n f a n t i l locando sangre o algún colorante en las evacuaciones. Ante la insistencia de la madre de que su hijo es portador de algún trastorno hematológico y la historia de sangrados en diferentes sitios tales como: epistaxis, hematemesis, melena, otorragia, sangrado transvaginal, hematuria, etc., obligan al médico a practicar una serie de estudios de laboratorio y gabinete, con la consiguiente agresión al niño e incremento del gasto médico, cuyos resultados frecuentemente se encuentran dentro de la normalidad. b) 43 d) 44 e) En los casos de intoxicación sin ser yatrogénica o accidental, debe despertar la sospecha de un cuadro de SMp. Existe la descripción de sobredosis intencional con anticonvulsivantes, analgésicos, benzodiacepinas, barbitúricos, ansiolíticos, etc. De estos últimos destacan manifestaciones neurológicas tales como somnolencia, delirio, convulsiones y depresión respiratoria en un niño previamente s a n o . ' ' ' ' 20 f) 21 45 46 48 Cuadros clínicos diversos como diabetes mellitus, síndrome de Bartter, fibrosis quística, etc. probablemente son intencionalmente simulados por el agresor. 4950 Diagnóstico Poder demostrar que un niño es víctima de esta forma de maltrato constituye un reto diagnóstico. En este contexto, es necesario tener presente algunas situaciones que dificultan el establecimiento del mismo, tales como: a) el grupo médico desconoce exactamente la entidad, b) no se han precisado indicadores específicos que permitan el apoyo diagnóstico, c) la aparente sobreprotección del niño por los padres frecuentemente confunde al clínico y d) el tiempo estimado para fundamentar el diagnóstico es retardado. d d) El menor es llevado frecuentemente al médico o al hospital para recibir atención especializada. El perpetrador niega conocer la posible causa de la enfermedad del niño. Los signos y síntomas desaparecen cuando el niño es separado del posible perpetrador. La revisión de 117 casos realizados por Rosenberg ha permitido conocer algunas características del SMp. Así mismo, Jones postuló ciertos indicadores que a la fecha son de gran utilidad diagnóstica (Cuadro 5). 18 19 Cuadro 5 Señales de alarma en relación con el síndrome de Munchausen Enfermedades aparentemente persistentes o recurrentes 2. 3. Discrepancia entre los datos clínicos aportados y la historia médica completa Existencia de un cuadro convulsivo que no responde al tratamiento habitual Signos y síntomas preocupantes que no pueden ser explicados por un médico experimentado quién señala "¡amas he visto un caso semejante" 5. Los signos y síntomas desaparecen en ausencia de la madre o del agresor 6. Antecedentes de hijos fallecidos sin causa explicable o por aparente "Síndrome de muerte súbita" Madre especialmente aprehensiva, al pendiente del hijo y no acepta su separación La madre muestra menos preocupación por la salud de su hijo que los médicos y en general por el personal de salud. Con ellos mantiene buena relación y suele alabar el interés mostrado en la atención del menor 9. Madres inteligentes y con conocimiento de medicina o enfermería 10. Los padres no están de acuerdo con el tratamiento del niño 17 2 Este retardo puede repercutir gravemente en el niño, ya que al estar indefenso de las agresiones realizadas por los padres y del personal de salud, quienes en su afán de integrar un diagnóstico y ofrecer un tratamiento específico lo someten a una serie de procedimientos riesgosos e innecesarios, en general los dañan en lugar de beneficiarlos. Algoritmo de atención en el síndrome de Munchausen por poderes Al realizar el abordaje en estos niños, se deben tener en cuenta algunas recomendaciones con el objeto de lograr que estos niños y su familia puedan ser sujetos a un manejo integral. - Por lo anterior el grupo interdisciplinario de la Clínica de Atención Integral al Niño Maltratado del Instituto Nacional de Pediatría (CAINM-INP) propone los siguientes lincamientos: 51 a) Los siguientes eventos son una guía clave en la sospecha diagnóstica: a) I La enfermedad es fabricada por los padres o por otra persona adulta que se encuentre al cuidado del mismo. b) 52 Frente a casos con alta sospecha de SMp se recomienda el abordaje por un grupo multidisciplinario experto en maltrato. La atención médica integral debe ser efectuada por un médico pediatra con amplio conocimientos en esta patología. Frente a casos con alta sospecha áe SMp se recomienda el abordaje por un grupo multidisciplinario experto en maltrato. o. 1 Novedades clínicos y jurídicas del m o l t r a t o i n f a n t i l c) d) e) f) g) Es imprescindible la participación de profesionales en la Salud Mental en el diagnóstico y tratamiento a corto, mediano y largo plazo. La intervención de otros especialistas se establecerá si existe una verdadera justificación. Se sugiere al médico que maneje estos pacientes, proporcione únicamente información confirmada de la enfermedad en el niño. Esto evitaría alimentar padecimientos inexistentes. Se debe evitar la realización de procedimientos diagnósticos y quirúrgicos de alto riesgo si no existe una clara justificación. Enfatizar la importancia del seguimiento de cada caso confirmado y de la familia para evitar nuevas agresiones. papel preponderante de los profesionales de la Salud mental y de Trabajo social en el manejo del SMp. Conjuntamente diseñarán esquemas de tratamiento dirigidos a los padres enfermos y a los niños afectados de este síndrome de la forma siguiente: a) Definir el tipo de trastorno mental presente en el agresor. b) Evaluar el daño o afección psicológica en el menor. d a) Complicaciones b) En términos generales, se puede decir que las consecuencias de este tipo de agresión en menores víctimas de SMp, suelen tener un alto grado de morbi-letalidad. 53 El fenómeno se puede repetir hasta en la mitad de los casos comprobados durante el seguimiento. El resto fallecen o desaparecen. 21 c) 54 Los métodos utilizados que dañan gravemente al niño son el sofocamiento y/o envenenamiento condicionando secuelas irreversibles e incluso la muer(e.20,21,41 Precisar el estado mental de la pareja y de los demás integrantes de la familia. Esta acción es de suma importancia, ya que se podrá conocer si el agresor está o no en condiciones de recibir tratamiento psiquiátrico. Si es posible, el tratamiento deberá de ser vigilado y apoyado por un familiar para que se lleve a cabo. Cuando no es posible, se deben buscar alternativas de apoyo en otros familiares. Cuando la edad lo permita se deberá evaluar la esfera mental del niño y determinar la magnitud del daño. Si no existe alguna patología evidente es necesario mantener el seguimiento necesario para vigilar que posiblemente pueda desarrollar un cuadro de SM en un futuro. El tipo de personalidad de la pareja (actitud pasiva, baja autoestima, muy distante, etc.), con frecuencia favorece que el perpetrador ejerza control sobre la víctima. Por otro lado, si la familia muestra poco interés en el caso el pronóstico del niño se ensombrece. En el cuadro 6 se presentan algunas condiciones que agravan y/o elevan la letalidad en el SMp. Cuadro 6 Situación jurídica Datos que señalan alto riesgo para el desarrollo de síndrome de Munchausen 1. 2. 3. 4. 5. 6. Historia de ahogo o envenenamiento en un menor La madre insiste en fabricar síntomas y signos a pesar de quedar claro el diagnóstico La presentación del cuadro sugestivo en un menor de cinco años Antecedente de muertes inexplicables o secuelos graves en otros hijos La madre no entiende lo que está ocurriendo y muestra poca disponibilidad para recibir ayuda En la madre puede existir el antecedente de sufrir SM 7. Puede existir historia de consumo de sustancias, alcoholismo, delincuencia, etc. La condición jurídica de niños violentados por un adulto bajo esta patología no está bien definida. Existen diversos obstáculos que no permiten ofrecer una protección legalmente efectiva. De ellos citaremos los siguientes: a) b) c) Los perpetradores muestran ser muy hábiles ante las autoridades. Frecuentemente aparentan tener una buena conducta y trato adecuado hacia sus hijos, ello dificulta efectuar una acción legal. d) El escaso conocimiento que el personal jurídico tiene sobre esta forma de maltrato limita una acción positiva. Tratamiento Recalcar que estos pacientes deben ser atendidos integralmente por un grupo multidisciplinario en maltrato infantil como lo es C A I N M - I N P - U N A M . ^ El grupo médico debe contar con amplios conocimientos de esta forma de maltrato. Enfatizar el 2 Es muy difícil probar este tipo de maltrato infantil. Solo una minoría de casos con SMp presentan otra forma de abuso; de existir se facilita la intervención de la autoridad. Síndrome de Munchausen por poder: Una forma extrema de m a l t r a t o i n f a n t i l e) La manipulación de los padres hacia el personal de salud, se ve perfectamente ejemplificado cuando llegan a ofrecerles obsequios. Con ello "mantienen" la enfermedad del niño. Mediante esta conducta tratan de no ser descubiertos y posteriormente sancionados. Conclusiones La protección de estos niños debe ser médica y jurídica. Médicamente se intentará disminuir o evitar la agresión al menor estableciendo rápidamente el diagnóstico. De esta manera no será sometido a procedimientos diagnósticos y esquemas médicos o quirúrgicos. Todos los médicos que atienden niños deben estar conscientes de la existencia de esta variedad de maltrato infantil. Es indispensable mantener el seguimiento del niño; ello permitirá detectar si el menor ha sido nuevamente dañado. El personal jurídico debe conocer y reconocer que esta forma de maltrato es una situación grave, la cual puede provocar la muerte del menor. Es imprescindible el establecimiento de medidas de protección realmente efectivas. - — 27 28 55 o- M Novedades clínicas y jurídicas del maltrato i n f a n t i l Evolución del satanismo moderno En la segunda mitad de la década de los años ochenta, aparecieron algunas publicaciones señalando los aspectos clínicos y sociales más notables de esta expresión clínica del maltrato infantil, así como las consecuencias emocionales en adultos y niños sobrevivientes. La historia del satanismo fue descrita por Cavendish en 1967 quien destaca ciertos aspectos importantes, a saber: la palabra Satán, que en hebreo significa "adversario" aparece por primera vez en el Viejo Testamento y posteriormente se traslada al griego como "diablo" que significa acusador. De este término se origina la palabra en inglés, "devil". En el cristianismo, el diablo desarrolla el papel de enemigo extremo de Dios y de la Humanidad. La gente pensaba que el diablo podría derrotar al Dios del Cristianismo y con ello regresar triunfante al Cielo. Por quedar bien con Satanás, sus devotos hacían ofrendas de sexo, dolor, sacrificios humanos y de animales con la esperanza de invocar a los poderes de la oscuridad y la energía de la vida. A través de la "misa negra" las comunidades buscan obtener el poder de Satanás y desprecian el misterio del ritual Cristiano y de esta manera, burlarse de la religión convencional. Así, el vino consagrado es la orina y/o el semen, los que son utilizados por sacerdotes que portan vestimentas obscenas y pasan velas negras alrededor de mujeres desnudas, las que habitualmente están postradas en un altar. Actualmente, existen diversos grupos que llevan a cabo dichas acciones entre las cuales destacan cierto grupos de música de rock (Heavy Metal), la Iglesia de Satán, el Templo de Juego, etc., los cuales tienen bastante influencia en personas aficionadas a estas actividades. El problema a nivel mundial En este tema las investigaciones que más han llamado la atención son la de Jonker y col. con el suceso ocurrido en la villa holandesa de Oude Pekela, en 1987, donde 98 niños de cuatro a once años de edad fueron agredidos. En el estudio de Young y col. se describe un problema similar que involucró a 37 personas, de 18-47 años de edad y provenientes de diferentes regiones de los Estados Unidos. 20 6 a. i Un hecho interesante en ambos fenómenos es que los informes fueron tomados muy superficialmente por la policía y las autoridades (jueces). La credibilidad de las denuncias fue mínima pues los hallazgos físicos en las víctimas eran escasos o estaban ausentes. En la segunda mitad de la década de los años ochenta, aparecieron algunas publicaciones señalan- do los aspectos clínicos y sociales más notables de esta expresión clínica del maltrato infantil, así como las consecuencias emocionales en adultos y niños sobrevivientes. " Finkelhor informó abuso ritual en 13% de niños víctimas de abuso sexual dentro de guarderías de los Estados Unidos. Casos de ritualismo y sacrificio de animales han sido también señalados en Canadá e Inglaterra. 20 25 19 9 Desde 1981 el FBI, a través del "Children FBI Behavioral Science Unit," participa en el estudio de esta temática en los Estados Unidos. Hasta el momento, se considera que en esta sociedad un número importante de esta forma de AS, son menores. 26 En 1989, la Sociedad Nacional para la Prevención de la Crueldad en Niños de la Gran Bretaña señaló que siete de los 66 Equipos para proteger al Menor de Maltrato existentes en Inglaterra y el País de Gales, se encuentran especialmente abocadas a esta problemática. Aunque numerosos profesionales, incluyendo a los de la salud, ven con escepticismo las actividades de culto, los acontecimientos ocurridos en Monte Carmelo, Waco, Texas, a principio de 1993, obliga a considerar el fenómeno con seriedad. En ese lugar, 38 niños que formaban parte de la Rama Davidiana, secta escindida en 1934 de la Iglesia Adventista del Séptimo Día, sufrieron de abuso físico y sexual. También 17 de ellos murieron calcinados en el episodio final de la secta. 20 En Georgetown, Guyana se establecieron fanáticos religiosos estadounidenses que pertenecían a la secta "El Templo del Pueblo" fundada en California por el reverendo J. Jones, de 42 años. Alrededor de 400 personas, incluyendo un número no precisado de niños, realizaban diversos eventos sexuales y rituales en varones, mujeres y menores. El descubrimiento de estos actos motivó un suicidio colectivo, a finales de 1978. 10 En Estados Unidos y Canadá se han efectuado diversas reuniones con el objeto de analizar cuales son los elementos básicos que permiten establecer un diagnóstico de certeza en estos casos y mantener una línea de tratamiento, lo más integral posible. También han participado estudiosos de Inglaterra y Holanda. Las conclusiones giran alrededor de que estos procesos deben ser atendidos y estudiados siguiendo el método científico, ya que el tópico es particularmente susceptible de ser influenciado y/o mal interpretado, tanto por los profesionales que participan en su atención y estudio (médicos, trabajadores sociales, psicólogos, abogados, etc.) como por los medios masivos de difusión y la población en general. 7 7 Ritualismo: una forma extrema de abuso sexuol en niños De esta manera, en un futuro, los investigadores deben establecer y mantener un nivel muy profesional en la obtención de los datos y en el análisis de los mismos, así la información final será fidedigna la que a su vez debe ser manejada discretamente. De esta manera se trata de evitar un incremento de casos que no corresponden a esta entidad y un estado de psicosis colectiva. Gran parte de la información clínica sobre el tema ha sido obtenida de los trabajos de Jonker y Jonker ' y de Young. Ésta se basa en versiones dadas por los niños, por sus padres y otros adultos después de que han ocurrido los eventos de Rn. La credibilidad de las mismas, requiere ser catalogada en función a su probabilidad, posibilidad o corroboración (Cuadro 7). 20 Características de los eventos a) Imposibles de creer Cortar diversas partes del cuerpo y posteriormente unirlas, lesiones físicas severas sin que exista huella o cicatriz b) Posibles pero difíciles de demostrar Sacrificio humano, canibalismo, vampirismo c) Posibles y probables Pornografía infantil, ingeniosa manipulación de víctimas, sacrificio de animales d) Demostrables Corroboración médica de t r a u m a vaginal y / o anal, confesión del agresor Cuadro clínico 9 Cuadro 7 6 Este orden se ha desarrollado en función a los datos obtenidos de versiones que los menores dieron cuando observaron a sus compañeros a través de un vídeo. Es probable que mediante dicho procedimiento hayan tenido mas confianza ya que frecuentemente éstas se ven retrasadas o modificadas por pena, miedo, confusión, etc. y por lo tanto, aceptaron su participación en alguna sesión de ritualismo. El estado de ánimo del menor así como la preparación del profesional encargado de establecer este diagnóstico juegan un papel muy importante en esta investigación (Cuadro 8). La otra parte del fenómeno que debe ser considerada es cómo y bajo qué circunstancias emocionales y físicas se encontraba el menor. Precisar y entender el evento propiciatorio que probablemente permitió involucrar a los niños en estas acciones, se torna imperativo. Se sabe que los factores mas conocidos son el engaño o la seducción, efectuarlo durante juegos, el empleo del alcohol y/o drogas utilizando refrescos, dulces, helados, principalmente. 20 Por los trabajos de Jonker y Jonker-Bakker actualmente se puede contar con los más diversos y relevantes datos clínicos que pueden ejemplificar el patrón de comportamiento en los niños víctimas de Rn. Algunas de las expresiones clínicas pueden ser de presentación inmediata y otras hacen su aparición posteriormente. Como es comprensible, las primeras son la consecuencia habitual de un estado de tensión emocional de cualquier índole y por lo tanto tienen poca especificidad. Las de presenta28 ción tardía señalan que la situación causal ha tenido Cuadro 8 Descripción de acciones y la condición de los menores durante su participación en sesiones de ritualismo Se encontraban desnudos y sentados en el suelo Fueron forzados a tocor los genitales de adultos así como a tener contacto genito-oral o sexual Caminaban en círculos ¡alodos por cinturones atados al pene Cuando estuvieron en una piscina les hundían la cabeza en el agua, eran enjabonados con shampoo de colores y fueron pintados en diferentes portes del cuerpo Mencionaron que había heces fecales en el agua así como orina y probablemente semen Fueron obligados a remover las excretas del agua y de los cuerpos de los adultos Los adultos y algunos menores estaban disfrazados de anímales En algunos casos, los menores fueron azotados con un cinturón, golpeados con los puños o piedras y / o encerrados en closets o cajas Cuando estaban en un templo se encontraban desnudos y sentados en una mesa donde fueron forzados a herir a niños pequeños, tanto blancos como negros La mayoría de las actividades las realizaron en la penumbra y sólo estaban alumbrados con velas Cuadro 9 Trastornos emocionales en el menor víctima de ritualismo satánico M a n i f e s t a c i o n e s tempranos • • • Dificultad para conciliar el sueño Pesadillas Caminar dormido • • Mojar la cama Masturbación • Comportamiento sexual inadecuado M a n i f e s t a c i o n e s tardías • • • • • • Aislamiento Comportamiento destructivo (juguetes) Ansiedad, nerviosismo Tortura a los animales Interés excesivo por el diablo Interés desmedido por el fuego a. i Novedades clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l Los objetos que más importaron a los niños cuando estuvieron en las sesiones de ritualismo fueron, en los varones: el empleado para causar tortura o violencia {cuchillo, máscaras o vestir como bruja). mayor duración y ha condicionado un mayor impacto emocional en el menor (Cuadro 9). Los signos y síntomas existentes pueden tener una aparición temprana o tardía y presentan las siguientes características generales: a) Giran alrededor de los eventos y objetos que los niños habitualmente observaron o recuerdan. Se hace hincapié en la agresión sexual del menor. b) d Se establecen las manifestaciones clínicas de los niños que llamaron más la atención a sus familiares. Los objetos que más impactaron a los niños cuando estuvieron en las sesiones de ritualismo fueron, en los varones: el empleado para causar tortura o violencia (cuchillo, máscaras o vestir como bruja). En las niñas: el empleo de velas o efectuarlo en una iglesia (Cuadro 10). Cuadro 10 Objetos que a los niños les llamó más la atención durante las sesiones rituales Objeto Varones (%) Mujeres (%) Cruces 13 10 8 13 13 41 21 52 19 29 8 15 8 26 10 28 21 Velas Altares Iglesia Togas Máscaras Fuego Cuchillos Objetos de tortura Adulto vestido de animal Adulto vestido de bruja 26 8 26 8 10 Datos tomados y modificados de Jonker y Jonker B.^O Cuadro 11 Datos clínicos observados por las familiares Varones (%) a) Área géníto-anal Inflamación de genitales o _ J en o o no a> o_ Inflamación del ano Lesiones en los glúteos Evacuación doloroso Micción doloroso b) Lesiones en piel Lesiones ampulosas Rasguños Magulladuras diversas Aunque las manifestaciones clínicas sugeridas por Jonker y Jonker Bakker como enuresis, sudoración excesiva, dificultad para conciliar el sueño, hipersexualidad, comportamiento agresivo, aislamiento y ansiedad, son los mismos que puede presentar un niño como consecuencia de estrés o trauma emocional de una etiología diferente al Rn, su presencia siempre debe llevar a considerar la entidad que estamos presentando, en el diagnóstico diferencial. 20 7 Como en el Síndrome del niño maltratado (SNM) existen características bien conocidas con respecto al niño, al agresor y al detonante. En esta forma de maltrato también consideraremos aspectos característicos del menor y del perpetrador con la idea de precisar mejor las evidencias más claramente reportadas. Las características del menor se basan en los datos presentados por Leavitt quien las obtuvo de una muestra de 87 pacientes víctimas de AS desde la edad de los 12 años y con una duración mayor de un año. Así tenemos: 17 a) b) En 39 menores existió la historia de haber estado sometidos a ciertas formas de Rn. El 67% de estos casos refieren haber sido víctimas de AS. Se estableció que 26% de las víctimas de Rn fueron forzadas a la prostitución. d) Los pacientes con historia de Rn tienen altos niveles de síntomas disociativos al igual que los pacientes con personalidad múltiple. Los menores son advertidos de no mencionar nada a sus familiares o amigos so pena de que sus parientes puedan ser asesinados, su casa pueda ser incendiada o ellos sacrificados ante la mirada de todo el grupo. En relación al aspecto emocional de los niños, Jonker y col. consideran que no todos ellos quedan permanentemente dañados. Su aparente recuperación y el que mantengan una vida normal, depende del apoyo de sus familiares. Con ello se abriga la esperanza de que si se trabaja profesionalmente con ellos es factible evitar un daño más serio. 20 21 21 6 25 19 33 8 0 15 33 3 17 3 5 44 33 E i Mujeres (%) Los datos clínicos que observaron los padres de niños víctimas de ritualismo se localizaron generalmente en la región génito-anal y en la piel. Destacan en las mujeres la lesión de genitales y la dificultad para la micción. El daño anal y la dificultad para evacuar predominaron en los varones (Cuadro 11). Datos tomados y modificados de Jonker y Jonker B.2 n 9 20 Por supuesto, si estos niños no tienen un apoyo familiar y profesional adecuadamente orientado y sostenido, pueden nuevamente ser fáciles víctimas de situaciones similares; evidentemente ello puede ocurrir porque el fenómeno de Rn no está bien aceptado y quizá ni siquiera considerado Ritualismo: una forma extrema de abuso sexual en niñas entre los médicos, la policía, los jueces y el público en general. Beitchman y col. mencionan que de acuerdo a lo señalado en la literatura, es muy difícil separar los efectos directamente atribuibles al fenómeno de AS o los del estrés por la sicopatología que pudiera existir en el niño o en la familia disfuncional. a) Los adultos prefieren seguir pensando que los niños viven felices y protegidos en su comunidad. Por lo tanto, las historias sobre maltrato al menor son recibidas con escepticismo. b) Si el niño no cuenta la verdad sobre su historia o no describe la agresión a través de un interrogatorio convencional su versión se le puede revertir y con ello se incrementa el grado de incredulidad que existe sobre esta patología. c) Con cierta frecuencia, una incorrecta investigación y evaluación del problema son la consecuencia de un desconocimiento de esta forma extrema de AS en el menor. La respuesta del Jurado ante las versiones de un menor que probablemente ha sido víctima de Rn es de mayor credibilidad entre más pequeño es el niño, sobre todo si se compara con un adolescente o un adulto. 12 El mismo autor considera que la relación entre la edad en que el menor fue agredido y la gravedad de las manifestaciones expresadas es difícil de definir y en un momento cercano al evento pueden no estar presentes la totalidad de las mismas. A lo anterior, también se debe agregar la necesidad de determinar el tiempo que ha durado la agresión y el tipo de abuso. Es probable que entre más pequeño sea el niño menos consecuencias emocionales podrá expresar en su vida adulta. 8 También se debe tener presente que cuando la agresión proviene de un familiar los efectos emocionales inmediatos y a largo plazo son más graves que cuando el evento es realizado por un extraño. Los acciones características del agresor son: 9 17 a) b) d d) e) f) d) 9 29 e) Es muy frecuente que en esta forma de maltrato no se consideren algunos elementos socioculturales que pueden participar en la génesis del problema como: pobreza, desempleo, alcoholismo y/o drogadicción en algún miembro de la familia. f) Habitualmente en esta patología existe una gran pérdida de la credibilidad del evento, debido a la falsedad de los datos que integran la denuncia. En los casos de AS se refiere que existe hasta 10% de falsedad en la información legal. En las situaciones de Rn se describe de hasta 7 5 % . 18 Se considera que los perpetradores han sido del sexo masculino en casi 80% de los casos. Un familiar está involucrado en 63% de los casos descritos. Se ha establecido que individuos con un elevado nivel religioso, como suele observarse entre los fundamentalistas cristianos, son más receptivos al tema que las personas que no tiene esta característica religiosa. Los oficiales policíacos con mayor tendencia religiosa consideran que las actividades satánicas son de mayor riesgo para la sociedad por su actividad criminal, abuso sexual, suicidio en adolescentes, mutilación y consumo de drogas. Frecuentemente el agresor líder es un extranjero y se le denomina "master". Se han encontrado severas tendencias paranoicas y otros trastornos psiquiátricos en algunos adultos perpetradores de Rn. 30 g) Con la información existente, se han podido precisar los diversos obstáculos que contribuyen a disminuir en un momento dado, la credibilidad de esta forma de maltrato entre la sociedad en general. Los aspectos más comunes son: Es necesario considerar que los niños no poseen en general, el suficiente conocimiento sobre Rn que les permita hacer falsas acusaciones. Sin embargo, existe un número indeterminado de menores que tienen alguna idea sobre satanismo y sobre violencia no religiosa, la muerte y actividades ilegales. 6 h) Frecuentemente el sostén de la denuncia es muy endeble ya que habitualmente se basa en los aspectos emocionales de los pacientes y como la temática no es muy conocida, ello puede originar incredulidad o deficiencia en la investigación entre los médicos, la policía, los abogados y los jueces. i) Es muy común ignorar las circunstancias que rodean al menor al momento de la investigación. El tipo de preguntas, su intencionalidad, quien hace la entrevista, el número de las mismas, las condiciones del menor durante el interrogatorio (ejemplo: si se encuentra separado de la familia, cuanto tiempo, si ha comi- Consideraciones generales para el diagnóstico Es necesario considerar que los niños no poseen en general, el suficiente conocimiento sobre Rn que les permita hacer falsas acusaciones. mi I Novedades clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l do, si ha dormido, etc.) son elementos que deben ser vigilados y controlados estrechamente para evitar una falsa conclusión. Se debe insistir en que todas las evidencias de probables casos de Rn deben ser atendidos en una forma sistemática y juiciosa para evitar errores diagnósticos. Siendo el ritualismo satánico una forma poco común pero extrema de abuso sexual en los niños es pertinente presentar los aspectos básicos de esta patología. Conclusiones a) c) d) 0 La actividad de los diversos profesionales que participan en la atención de un caso debe ser ética. El accionar del Trabajador Social es básico y ello permite obtener la real información de cada caso y ayuda enormemente a los demás integrantes del grupo de trabajo. Probablemente la pornografía infantil es más frecuente que el ortodoxo abuso satánico. Resumen Debido al elevado nivel emocional y de religiosidad del tópico, existe una mayor posibilidad de que la información de un evento se disemine ampliamente generando una especie de profecía en ciertos grupos de la sociedad. Siempre se debe tener presente que en estos casos los alegatos pueden ser frecuentemente falsos. 18 b) e) En virtud de que los menores se encuentran confundidos y probablemente bajo el efecto de drogas, la obtención de datos debe ser hecha por profesionales enterados del tema, quizá en varias sesiones. Sin embargo, en un principio la versión de ellos como la de los adultos debe ser considerada como verdadera, Es muy importante comprender adecuadamente el vocabulario empleado por los niños. Hay que recordar que ellos pueden o pudieron estar influenciados por alcohol, drogas, miedo, etc. o bien por los medios masivos de difusión, tribunales, adultos que los rodean, etc. Sin lugar a duda el fenómeno de maltrato al menor se ha convertido en un problema en salud pública a nivel mundial. Cada día se observan diferentes facetas del mismo lo que obliga al pediatra y a otros especialistas así como a profesionales paramédicos a mantener un conocimiento actualizado del tema en general para poder brindar a los menores un tratamiento integral. Siendo el ritualismo satánico una forma poco común pero extrema de abuso sexual en los niños es pertinente presentar los aspectos básicos de esta patología. Se insiste en que la naturaleza emocional del tema y el amarillismo que emplean los medios masivos de difusión son dos elementos que deben ser considerados en el entendimiento de un caso. La necesidad de abordar profesionalmente a cada paciente, a cada familia y a cada grupo humano es imperativo si no se quiere caer en un error diagnóstico y por lo tanto, no establecer un tratamiento integral. - Ritualismo: una forma extrema de abuso sexual en niños Introducción Como se mencionó en la introducción, el fenómeno de maltrato a niños, niñas y adolescentes actualmente se ha visto modificado en su concepción clínica como una consecuencia del avance que se ha logrado en el estudio y entendimiento de este problema. De esta manera, ahora podemos señalar la existencia de formas bien conocidas y poco conocidas del síndrome. Por supuesto, aunque algunas de ellas despierten una preferencia profesional o personal, todas y cada una merecen nuestra atención y conocimiento. ésta se distorsione, y su difusión a través de los medios, genere en la población una verdadera psicosis colectiva. " 15 18 Consideraciones generales 13 4 Una expresión clínica que en los últimos años ha destacado y principalmente dentro del contexto del abuso sexual (AS), básicamente por su poca difusión y enorme complejidad tanto clínica como social, es el fenómeno de Ritualismo en los niños (Rn), entidad en la que muy frecuentemente la víctima infantil está sujeta a una gran diversidad de abusos, tanto sexuales como físicos y emocionales. 511 Importancia del tema El Rn es una faceta del maltrato a los niños que ha logrado llamar la atención en algunas comunidades de países que constituyen el "primer mundo" mas por la información generada en los medios masivos de difusión que por los profesionales inmersos en el problema. En vista de que en estos casos pueden estar involucradas numerosas víctimas y perpetradores y donde el AS frecuentemente está íntimamente relacionado con actividades de tipo casi religioso pero de naturaleza satánica y/o asociado a otras actividades de tortura, canibalismo, asesinato, narcotráfico etc., se ha considerado como el extremo más prosaico y severo del amplio espectro que significa el fenómeno de AS en niños. 1214 Por otro lado, el tema debe ser juiciosamente entendido y estudiado pues por su enorme contenido emocional y/o religioso existen grandes posibilidades de que se exagere la información obtenida o Hay una enorme controversia para aceptar el término que mejor defina este problema. Actualmente se emplean las siguientes denominaciones: ritualismo, ritualismo satánico, crimen ritual o abuso ritual. La discrepancia existe porque aunque se acepta que en esta condición patológica habitualmente hay abuso del menor a través de aspectos religiosos e invocando a Satanás, existen las siguientes variantes: a) Aparentemente no todas las actividades ritualistas son espiritualmente motivadas. b) No todas las actividades ritualísticas espiritualmente motivadas, son satánicas. ó Numerosas actividades espirituales o religiosas, no se relacionan con Satanás, d) No todas las actividades rituales en niños, generan abuso o crimen. Sin embargo, y a pesar de esta discrepancia en este ensayo el fenómeno será considerado con Rn ya que el comportamiento ritual del agresor puede ser parte de una excesiva religiosidad la que en algunos casos puede ser la manifestación de un problema psicótico. En otros casos el agresor puede enganchar deliberadamente al menor mediante una actividad ritual y aprovecharse de ello para abusar sexualmente e inclusive explotarlo. Hay una enorme controversia para aceptar el término que mejor defina este problema. Actualmente se emplean las siguientes denominaciones: ritualismo, ritualismo satánico, crimen ritual o abuso ritual. 19 Es muy claro que en este tipo de maltrato existe la adoración de Satanás, a través de un ritualismo que involucra sexo y muerte mediante el empleo de tortura, incesto, perversión sexual, sacrificio de animales y en ocasiones de seres humanos. Por otro lado, es de trascendental importancia que para entender y manejar estos casos se debe tener presente que la información obtenida puede ser un reflejo de auténticas experiencias traumáticas, pueden corresponder a falsas convicciones o bien a declaraciones intencionalmente fabricadas. 14 18 Q_ 1 Aspectos legales del maltrato infantil "La humanidad debe al niño lo mejor que pueda darle..." Declaración de los Derechos del Niño de 1924 Antecedentes Aunque el reconocimiento del niño y sus derechos en el entorno social de la humanidad tiene una historia reciente, en realidad y a pesar del escaso beneficio logrado, la población infantil ha sido motivo de preocupación de muchas personas, de instituciones y de sociedades. A Solón uno de los siete sabios de Grecia (640-558 a. C.) se le ha considerado el precursor de la protección de los niños. Este personaje instó la redacción de una Constitución que incluyó abolir la autorización al ciudadano para vender a su hijo, hija o hermano menor, a menos que la conducta de éstos lo justificara. Más adelante Trajano crea un primer Asilo para niños abandonados. En el año 318 d.C, Constantino el Grande prohibió bajo pena de muerte el asesinato de un pequeño. Desde entonces y hasta hace 150 años los avances a favor de los niños fueron más anecdóticos que reales. 1 Al final del siglo XIX se crea la Sociedad Inglesa para la Prevención de la Crueldad contra los Niños y desde entonces se han establecido en todo el mundo asociaciones internacionales que intentan preservar los derechos y la protección del menor. 2 La Declaración de los Derechos del Hombre y del Ciudadano formulada en 1789 en los albores de la Revolución Francesa, teniendo como precedente la BillofRights derivada de la Independencia de los Estados Unidos de América, menciona en su artículo IV: "la libertad consiste en poder hacer todo aquello que no perjudique a otro. Así, el ejercicio de los derechos naturales del hombre no tiene más límites que aquellos que aseguran a los demás miembros de la sociedad, el disfrutar de esos mismos derechos. Estos límites no pueden ser determinados más que por la ley y por lo tanto, ésta sólo prohibe los actos perjudiciales para la sociedad y garantiza el ejercicio de sus derechos pues de lo contrario, carecería de constitución". 3 El objetivo de esta declaración fue buscar la igualdad de todos ante la ley y el derecho a la libertad personal sin distinciones. En el artículo referido, se contempla el ejercicio de los derechos naturales y de la libertad del hombre que son determinados por la ley; sin embargo, no se vislumbran en forma específica los de la mujer, los del niño ni los del adolescente como integrantes de esa sociedad, con derechos propios a su edad y género. Es probable entonces cuestionar ¿acaso faltaba conciencia de la necesidad de estos grupos de ejercer sus derechos? Marco jurídico del menor con maltrato a nivel internacional a En 1924, después de la 1 . Guerra Mundial en la 5 . Asamblea de la Sociedad de Naciones se redacta la Declaración de Ginebra también conocida como la Carta de la Unión Internacional de Socorro de los Niños y que establece como deberes de la humanidad hacia los pequeños los siguientes preceptos: a 1. Condiciones para un desarrollo físico y espiritual normal. 2. Alimento al que carece de éste y cuidado del niño en condiciones de enfermedad. Ayuda a los minusválidos cerebrales, físicos y deformes. Asistencia y socorro del huérfano y del abandonado. Condiciones óptimas para subsistir y protección contra la explotación. Educación penetrada en un sentimiento de poner sus mejores cualidades al servicio de 3. 4. 5. 6. sus hermanos. En ¡924, después de la V. Guerra Mundial en la 5'. Asamblea de la Sociedad de Naciones se redacta la Declaración de Ginebra también conocida como la Carta de la Unión Internacional de Socorro de los Niños. vedodes clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l (Año En 1979 Internacional ti, se inicia la elaboración ée la Convención de los Derechos de los Niños, la cual concluye el 20 de noviembre de 1989 y tiene como característica fundamental, haber sido reconocida y ratificada por casi todos los países del mando. El 24 de octubre de 1945 mediante la Carta de San Francisco se crea La Organización de las Naciones Unidades (ONU), cuya importancia radicó que de ella emanaron el 11 de diciembre de 1947, el Fondo Internacional de Socorro de la Infancia (UNICEF), el 10 de octubre de 1948 la Declaración Universal de los Derechos Humanos y once años después, el 20 de noviembre de 1959, la Asamblea General de la O N U aprueba la Declaración Universal de los Derechos del Niño que señala la necesidad que tiene el niño por su falta de madurez física y mental, de ser protegido y cuidado desde su concepción hasta su completo desarrollo. La intención de este documento es la de proveer al niño de una infancia feliz, con el goce de los derechos y libertades que enuncia, instando a la sociedad y al estado a reconocerlos y ejercerlos mediante acciones y definiciones legales que se resumen en los siguientes diez puntos: 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. Igualdad sin distinción de raza, credo o nacionalidad. Protección especial para su desarrollo físico, mental, espiritual y social. Un nombre y una nacionalidad. Derecho a la salud, la alimentación, la vivienda y el recreo. Educación y cuidados especiales para el niño física y mentalmente disminuido o con impedimento social. Derecho a la comprensión y al amor por parte de sus padres y de la sociedad. Educación gratuita y disfrute del juego. Primero en recibir ayuda, protección y socorro en caso de desastre. Protección contra el abandono y explotación en el trabajo. Formación de un espíritu de solidaridad, comprensión, amistad y justicia entre los pueblos. Más adelante en 1979 (Año Internacional del Niño), se inicia la elaboración de la Convención de los Derechos de los Niños, la cual concluye el 20 de noviembre de 1989 y tiene como característica fundamental, haber sido reconocida y ratificada por casi todos los países del mundo. Esta amplia aceptación ha servido para incrementar el protagonismo de los niños en las sociedades y actuar a favor del respeto a sus derechos. el cumplimiento y respeto de cada uno de los derechos incluidos en el documento. Sirven como punto de referencia constante para la aplicación y verificación de los mismos. Sustento. a) b) ó Fomento del respeto de la infancia. Ésta tiene el derecho a expresar sus puntos de vista, opiniones que deben ser tomadas en cuenta otorgándoles la importancia que merecen. Reitera la necesidad de respetar la "evolución de las facultades" de los niños, pero no les otorga el derecho de tomar decisiones por su cuenta al no contar con la edad suficiente para ello. Establece la evolución gradual que tiene el niño desde su dependencia total hasta llegar a la edad adulta, en que habrá de valerse por sí mismo. d) Indica la responsabilidad del infante de respetar los derechos de los demás, especialmente los de sus padres. e) Apoya el principio del no discriminar, incorporado a todos los instrumentos básicos de los derechos humanos. f) Obligación de los Estados a determinar quienes son los niños más vulnerables y desfavorecidos dentro de su territorio, y a tomar medidas apropiadas para garantizar el cumplimiento y la protección de sus derechos. Antes de ratificar la Convención y poco después de hacerlo, obliga a los Estados a armonizar su legislación nacional con las establecidas en el tratado, excepto en el caso de que las normas nacionales ofrezcan una protección superior. De esta forma, son una obligación de los Estados y una responsabilidad internacional que implica el informe de las acciones que cada país habrá de hacer en torno a su aplicación y cuya verificación estará a cargo del Comité de los Derechos de los Niños. 10. 4 Del contenido de esta Convención se resalta lo siguiente: a) b) ó d) Principios Rectores: No a su discriminación (artículo 2). El interés superior del niño (artículo 3). Supervivencia y desarrollo del infante (artículo 6). Participación activa (artículo 12). Estos principios se establecieron para orientar En el preámbulo y en los artículos 5,10 y 18, se menciona la función de la familia en la vida del niño, como el grupo fundamental de la sociedad y el entorno natural para su crecimiento y bienestar. En el marco de la Convención, los Estados están obligados a respetar la responsabilidad primordial de los padres en materia de atención y orientación para sus hijos, prestándoles asistencia material y programas de apoyo. Así mismo contempla evitar la separación del niño de su familia, a menos que ésta se considere necesaria para un interés superior del menor. g) Aspectos legales del m a l t r a t o infa En conclusión, la Convención sobre los Derechos del Niño estipula en 41 de sus artículos, los derechos humanos de los niños menores de 18 años que han de ser respetados y protegidos. Exige que éstos sean aplicados a la luz de los principios rectores de la Convención. Los artículos 42 a 45 abarcan la obligación de los Estados de difundir los principios y las disposiciones de la Convención entre los adultos y los niños. Promover y ejercer su aplicación, además de verificar los progresos alcanzados y su responsabilidad de informarlos. Los artículos 46 a 54, incluyen el proceso de adhesión y de ratificación de los Estados, de la entrada en vigor de la Convención y la función del Secretario General de las Naciones Unidas como su depositario. 5 a) b) c) d) e) 0 La Convención sobre Los Derechos del Niño ratificada por México el 21 de septiembre de 1990. La Convención sobre la Protección de Menores y la Cooperación en materia de Adopción Internacional que regula los procesos de adopción. La Convención sobre los Aspectos Civiles de la Sustracción Internacional de Menores, que protege a los niños de traslado o retención ilícita. La Convención Interamericana sobre Restitución Internacional de Menores. La Convención Interamericana sobre Obligaciones Alimenticias. La Convención sobre el Consentimiento para el Matrimonio, la edad mínima para contraerlo y registrarlo. Los órganos internacionales que atienden los derechos humanos contribuyen a mejorar el respeto de los Derechos del Niño y entre éstos se encuentran: Situación jurídica del menor 1. 2. maltratado en México 3. La Comisión de los Derechos Humanos. La Subcomisión de Prevención de Discriminaciones y protección a las Minorías. El Comité de los Derechos Humanos. 4. El Comité de los Derechos Económicos, Sociales y Culturales. 5. El Comité para la Eliminación de la Discriminación Racial. 6. El Comité para la Eliminación de todas las formas de Discriminación contra la Mujer. 7. El Comité contra la Tortura. Todos estos grupos fueron establecidos para vigilar el ejercicio que los Estados comprometidos con la Organización de las Naciones Unidas, realizan de los tratados aceptados y ratificados en torno a los derechos humanos. En forma particular sobre la Convención del 20 de noviembre de 1989 y como lo establece la misma en su artículo 43, se ha creado un Comité de los Derechos de los Niños encargado de supervisar su ejercicio. Sobre el maltrato infantil, el artículo 19 de este documento dispone que "los estados participantes, adoptarán todas las medidas legislativas, administrativas, sociales y educativas apropiadas para proteger al niño contra toda forma de perjuicio o abuso físico o mental, descuido o trato negligente, malos tratos o explotación, incluido el abuso sexual, mientras el niño se encuentre bajo custodia de sus padres, de un representante legal o de cualquier otra persona que lo tenga a su cargo". Estas medidas en el ámbito internacional están contempladas en: México como miembro de la Organización de las Naciones Unidas y de la Organización de Estados Americanos, ha adoptado medidas legislativas internacionales encaminadas a la protección de los derechos de la niñez. La Cámara de Senadores del Honorable Congreso de la Unión aprobó su filiación a este convenio internacional el 19 de junio de 1990, acuerdo publicado en el Diario Oficial de la Federación el 31 de julio del mismo año y con Decreto Promulgatorio del 25 de enero de 1991. 7 Adicionalmente, en nuestro país emerge de la Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos el marco jurídico donde se fundamentan las conductas legales vinculadas con el maltrato a menores, la investigación de delitos y la administración de justicia. Leyes que se encuentran establecidas en el Código Civil y Código de Procedimientos Civiles así como en el Código Penal y el Código de Procedimientos Penales para el Distrito Federal y el resto de las entidades federativas. 8 Algunas otras leyes derivadas de las anteriores y que precisan la protección a menores son: 1. Ley de Asistencia y Prevención de la Violencia Familiar cuyas disposiciones permite a las víctimas de la violencia familiar mecanismos de protección, asesoría y conciliación. 2. Ley General de Educación, reguladora de la educación que imparte el Estado, sus organismos descentralizados y particulares autorizados. México como miembro áe la Organización áe las Naciones Unidas y de la Organización de Estados Americanos, ka adoptado medidas legislativas internacionales encaminadas a la protección de los derechos de la niñez. s del m a l t r a t o i n f a n t i l 3. 4. 5. 6. 7. Ley Federal del Trabajo, que exige el respeto a la libertad y dignidad humana del trabajador y de los menores de edad. Ley General de Salud que reglamenta el derecho a la salud y establece las bases y modalidades para el acceso a estos servicios. Agencia No. 49 Delegación Gustavo A. Madero Teléfono: 51 30 80 93 y 51 30 80 37 III. Ley del Sistema Nacional de Asistencia Social derivada de la anterior y establece las bases, procedimientos y promoción de prestaciones de servicios de asistencia social. Estatuto Orgánico del Sistema Nacional para el Desarrollo Integral de la Familia, que promueve la asistencia social y la interrelación de acciones entre instituciones públicas para el desarrollo integral de la familia. Agencia No. 57 Delegación Cuauhtémoc Teléfono: 56 25 63 61 Agencia No. 58 Delegación Alvaro Obregón Teléfono: 56 25 95 52 Ley para el tratamiento de menores infractores, que reglamenta la protección de los derechos de los menores y procura la readaptación social en los casos cuya conducta se encuentre tipificada como delito en el código penal. Por lo que toca a la asistencia a niños que son Agencia No. 59 Delegación Cuauhtémoc Teléfono: 55 26 21 94 y 55 26 24 94 víctimas de malos tratos, en nuestro país existen centros para su atención, entre los que podemos citar los siguientes: Servidos que presta el Gobierno del Distrito Federal I. d) Cursos y pláticas. II. Agencia No. 69 Delegación Cuauhtémoc Teléfono: 52 42 6119 y 52 42 61 22 IV. Centro de Atención a la Violencia Intrafamiliar (CAVÍ). Gabriel Hernández 56 planta baja, Delegación Cuauhtémoc. Teléfono: 53 45 52 48 y 53 45 52 49 Programas: a) Atención jurídica. b) Atención psicológica. c) Orientación e información. V. Unidades de Atención a la Violencia Familiar (UAVIF). Programas: a) Asesoría jurídica. b) Atención psicológica. c) Atención médica. d) Atención de trabajadores sociales. Agencias de la Procuraduría General de Justicia del Distrito Federal especializadas en denuncias a maltrato a menores. Programas: a) Da trámites ante cualquier forma de maltrato. b) Recepción de denuncias las 24 horas. c) Orientación jurídica, familiar, laboral, penal, administrativa y social. Fiscalía de Investigación de Delitos Sexuales. Gabriel Hernández 56 primer piso, Col. Doctores, Delegación Cuauhtémoc. Teléfono: 53-46 81-10 Agencia No. 46 Delegación Miguel Hidalgo Teléfono: 51 30 82 40 y 51 30 82 07 Agencia No. 47 Delegación Coyoacán Teléfono: 52 00 93 72 y 52 00 93 84 Agencia No. 48 Delegación Venustiano Carranza Teléfono: 51 33 77 86 Fiscalía de Asuntos de Menores e Incapaces. Gabriel Hernández 56 segundo piso, Col. Doctores, Delegación Cuauhtémoc Teléfono: 53 46 86 94 UAVIF Alvaro Obregón Teléfono 55 93 83 44 UAVIF Azcapotzalco Teléfono 53 19 65 50 UAVIF Benito Juárez Teléfono: 55 90 48 17 UAVIF Cuajimalpa Morelos Teléfono: 58 12 25 21 I Aspectos legales del m a l t r a t o i n f a n t i l UAVIF Gustavo A. Madero Teléfono: 57 81 96 26 Sistema Nacional para el Desarrollo Integral de la Familia (DIF). Xochicalco No. 1000 primer piso, Col. Portales, Delegación Benito Juárez. Teléfono: 56 04 67 00 Ext 4573 Programas: UAVIF Iztacalco Teléfono 56 54 44 98 UAVIF Iztapalapa Teléfono 21 46 78 33 a) Apoyo psicológico. b) Investigaciones sociales. c) Canalizaciones a las diversas instancias. UAVIF Magdalena Contreras Teléfono 56 81 27 34 III. Centro Integral de Salud Mental (CISAME). Periférico Sur No. 2905, Col. San Jerónimo, Delegación Magdalena Contreras Teléfono: 55 95 81 39 y 55 95 81 15 Programas: a) Apoyo psicológico. b) Orientación e información. IV. Hospital Psiquiátrico Juan N. Navarro. San Buena Ventura 86, Col. Belisario Domínguez, Delegación Tlalpan Teléfono: 55 73 48 66 y 55 73 48 43 Programas: a) Apoyo psicológico. b) Orientación e información. UAVIF Tlalpan Teléfono 55 13 98 35 UAVIF Venustiano Carranza Teléfono 55 52 56 92 UAVIF Xochimilco Teléfono 56 75 82 70 VI. Centro de Terapia de Apoyo a Víctimas de Delitos Sexuales (CTA). Pestalozzi 1515, Colonia del Valle, Delegación Benito Juárez Teléfono: 56 25 96 33 y 56 25 96 32 Programas: a) Asesoría legal. b) Apoyo psicológico. ó Psicoterapia grupal, familiar y lúdica para adultos y adolescentes, d) Orientación familiar y sexual. Servicios que prestan las Organizaciones No Gubernamentales I. Otras Instituciones Gubernamentales I. Delegación Miguel Hidalgo Teléfono: 55 15 67 37 y 55 75 54 61 Programas: a) Atención psicológica a víctimas. b) Cursos y talleres de prevención de violencia y abuso sexual. d Orientación legal. Instituto Nacional de Pediatría Clínica de Atención Integral al Niño Maltratado. Av. Insurgentes 3700-C, Colonia Cuicuilco, Delegación Coyoacán Teléfono: 56 06 00 02 Ext: 411 y 413 Programas: a) Investigación sobre maltrato infantil. b) Posgrado en Atención al Niño Maltratado para médicos especialistas con reconocimiento de la Universidad Nacional Autónoma de México. c) Cursos talleres dirigidos para diversos profesionales. Asociación para el Desarrollo Integral de Personas Violadas A.C. (ADIVAC). Luis G. Vieyra 23-5, Col. San Miguel Chapultepec, II. Asociación Mexicana Contra la Violencia Hacia la Mujer A.C. (COVAC). Astrónomos 66, Col. Escanden, Delegación Miguel Hidalgo Teléfono: 52 76 00 85 y 55 15 17 56. Programas: a) Atención psicológica a víctimas. b) Orientación legal. IV. Instituto de Atención a la Violencia A.C. Nogal 289, Col. Santa María la Ribera, Delegación Cuauhtémoc Teléfono: 55 47 53 50 y 55 47 61 27 d) Orientación e información sobre violencia infantil. II. Prevención del Maltrato y Abuso al Niño (PREMAN) O- i Novedades clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i l Programas: a) Asistencia en casos de violencia familiar y sexual. b) Albergue y educación. V. c) Atención a trabajadores sociales. Clínica para la Atención y Prevención de la Violencia (CAPREVI). Cerro del Agua 241, Col. Copilco Universidad, Delegación Coyoacán Teléfono: 56 59 04 66 (tardes) Programas: a) Asistencia en casos de violencia familiar y sexual. b) Asistencia psicológica y terapéutica. tales, publicada en el Diario Oficial de la Federación y puesta en vigor a partir del 8 de Marzo del 2000, obliga al personal de salud a denunciar toda forma de maltrato de la que es víctima un menor. De tal manera, que lo anterior representa un avance muy importante en la búsqueda de soluciones a este grave problema, en el que el médico y particularmente el pediatra juegan un papel fundamental. 10 Aunque sabemos que sólo estamos contemplando la punta del iceberg, debemos de pugnar porque esta Norma sea conocida y ejecutada no solamente por el personal de salud, sino por toda aquella persona que de una u otra manera tenga conocimiento o contacto con niños víctimas de violencia. La Norma Oficial Mexicana Propuestas contra la Violencia Familiar 1. Mención aparte merece el desarrollo de la Norma Oficial Mexicana contra la Violencia Familiar, que representa el esfuerzo conjunto de muchos profesionales del área social, jurídica y de la salud, tanto de organizaciones de gobierno como de organismos no gubernamentales. El trabajo desarrollado por ellos alcanzó la meta de crear un instrumento legal que permite desde el año 2000, reconocer los mecanismos de detección, atención y registro de los casos de violencia familiar. Los niños, niñas y adolescentes son maltratados en su mayoría en el seno de la misma familia. Este maltrato puede o no dejar lesiones, y precisamente son las lesiones a las que se enfrenta el personal médico de manera rutinaria, aunque de forma tardía. Estamos convencidos de que toda lesión en un niño como consecuencia de maltrato debe ser denunciado a la autoridad competente, de esta manera nuestra experiencia señala que cuando se realiza dicha acción, la reincidencia de maltrato disminuye. 8 11 2. 3. 4. 12 Ejercicio de la Norma Oficial Mexicana sobre Violencia Familiar, para la detección, atención y registro de los casos de maltrato infantil en el seno de la familia. Capacitación de los servidores públicos de los sectores social, jurídico y de salud que intervienen en el bienestar del niño, haciendo de su conocimiento las características clínicas y sociales del maltrato intencional a los pequeños. Resaltando la existencia de formas poco comunes y de difícil reconocimiento, como el síndrome del niño sacudido, el abuso sexual por tocamientos, el síndrome de Munchausen, etcétera. 1316 5. Supervisión y Regulación por las Autoridades hacia los hogares sustitutos que albergan a menores maltratados. 6. Tomar en cuenta la opinión del menor agredido, en razón de su edad y condiciones físicas, mentales y legales para decidir su ubicación final después del análisis del caso. « 9 La Norma Oficial Mexicana NOM-190SSA1-1999. Prestación de los Servicios de Salud. Criterios para la Atención Médica de la Violencia Familiar, elaborada mediante la participación de Instituciones gubernamentales y no gubernamen- Sensibilización de la sociedad sobre la realidad del fenómeno del maltrato infantil en México y en el mundo. Participación de los Organismos Gubernamentales y No Gubernamentales en el análisis del problema. 17 Referencias INTRODUCCIÓN 15. Loredo-Abdalá A, Martín-Martín V. Desnutrición y obesidad: dos polos de nutrición inadecuada vigentes en el si- 1. McMenemy MC. WHO recognises child abuse as a major problem. Lancet 1999; 353: 1340. 2. Loredo-Abdalá A, Baéz-Medina V, Perea-Martínez A, Tre- glo XXI. En: Prácticas modernas en la alimentación infantil. México: Productos Gerber; 2001. p. 339-51. 16. Perea-Martínez A, Loredo-Abdalá A, Trejo-Hernández J, jo-Hernández J, Monroy-Villafuerte A, Martín-Martín V, Baéz-Medina V, Martín-Martín V, Monroy-Villafuerte A, Venteño-Jaramillo A. 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El factor predictivo de muerte más importante en el síndrome del niño sacudido es: a. Hemorragia cerebral. b. Hemorragia retiniana. c. Fractura de fémur. d. Estado comatoso al ingreso. e. Convulsiones. Las secuelas más importantes del síndrome del niño sacudido son: a. Mal rendimiento escolar y problemas de atención. b. Déficit en la marcha y convulsiones. c. Amaurosis y retraso mental. d. Amaurosis e hipoacusia. e. Hipoacusia y convulsiones. El documento legal que obliga al registro y notificación de los casos de violencia contra niños es: a. La Constitución Política de México. b. c. d. e. El Reglamento de Salud. La Ley Federal de Salud. La Norma Oficial Mexicana respectiva. El juramento hipocrático. El artículo 19 de los Derechos de los Niños se relaciona con el derecho a ser protegido contra: a. El abuso sexual. b. El maltrato étnico. c. La explotación laboral. d. Las situaciones bélicas. e. El maltrato infantil de cualquier forma. El a. b. c. maltrato por ritualismo satánico es: Una forma mixta, grave y extrema de maltrato infantil. Un fenómeno médico de difícil diagnóstico. Un delito de carácter religioso. d. Una forma de maltrato emocional. e. Una forma evidente de maltrato infantil. Novedades clínicas y jurídicas del m a l t r a t o i n f a n t i JT;} El síndrome de Munchausen se caracteriza por ser: a. Una enfermedad ficticia creada por una madre enferma. b. Un padecimiento físico. c. Una forma común de maltrato. d. Una enfermedad de nivel socioeconómico alto. e. Un cuadro clínico característico. El a. b. c. d. e. Í"K ^ n c a. b. c. d. e. i síndrome de Polle se caracteriza por la presencia del síndrome de Munchausen en: La madre y en el padre. El padre y en el hijo. La madre y en una hermana. La madre y en el niño. El niño y un hermano. ' a t 0 c ' e a ' a r m a P a r a considerar l a posibilidad d e síndrome d e Munchausen es: Antecedente de muerte súbita en varios hijos. Madre indiferente. Padre exageradamente preocupado. Desintegración familiar. Inasistencia de la madre a las consultas. I ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA, A.C. Presidente: Dr. Arturo Loredo Abdalá Vicepresidente: Dr. Miguel Briones Zubiría Secretario General: Dr. Miguel Ángel Pezzotti y Rentería Tesorero: Dr. Miguel Ángel Rodríguez Weber Miembro Ex-Oficio: Dr. José Alberto García Aranda Director del Boletín: Dr. Lázaro Benavides Vázquez Editor Adjunto: Dr. José Luis Echevarría Ybargüengoitia Coordinador Editorial: Dr. Luis Velásquez Jones Dr. José Luis A r r e d o n d o G a r c í a Dra. M a r í a Estrella Flores Collins Con reconocimiento del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, A.C., con fines de recertificación. Autores Dr. José Luis Arredondo García Infectólogo Pediatra, Jefe de la Unidad de Apoyo a la Investigación Clínica, Instituto Nacional de Pediatría Miembro de la Academia Mexicana de Pediatría Miembro de la Academia Nacional de Medicina Dra. María Estrella Flores Collins Médica Investigadora Maestra en Ciencias, Instituto Nacional de Perinatologia Una edición de: Intersistemas, S . A . de C . V . Lomas de Chapultepec 11000, México, D.F. Tel.: (5255) 55202073 Fax: (5255) 55403764 [email protected] www.intersistemas.com.mx www.medikataiogo.com PAC® Pediatría 3 Primera Edición 2004 Copyright® 2004 Intersistemas, SA de CV. Todos los derechos reservados. Este libro está protegido por los derechos de autor. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en algún sistema de recuperación, o transmitida de ninguna forma o por ningún medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, sin autorización previa de Intersistemas, S.A de CV PAC® Es una marca registrada de Intersistemas, S.A. de C.V. En función de los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, tratamiento, tipo de fármaco, dosis, etc., deben verificarse en forma individual; por lo que el autor, editor y patrocinador no se hacen responsables de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exclusivo del lector. ISBN 970 655 672 9 Edición completa ISBN 970 655 674 5 Libro 2 Impreso en México Cuidado de la edición: Dr. Luis Velásquez Jones Diseño de portada: L.D.G. Edgar Romero Escobar Diseño y formación editorial: L.D.G. Marcela Solís Mendoza Presentación E l Programa de Actualización Continua (PAO en Pediatría, desarrollado conjuntamente con la empresa editorial Intersistemas, S.A. de C.V. ha constituido para la Academia Mexicana de Pediatría uno de los medios más efectivos y de mayor alcance para apoyar la difusión de materiales educativos elaborados por distinguidos miembros de nuestra Corporación quienes han brindado su mejor esfuerzo para hacer este programa una realidad permanente a lo largo de más de seis años desde su inicio. El Programa, iniciado en 1996 por acuerdo de la Mesa Directiva presidida por el Dr. Silvestre Frenk, en su primera etapa comprendió la publicación de veinte libros incluidos en la colección denominada PAC PEDIATRÍA-1. En su segunda etapa, la colección denominada PAC PEDIATRÍA-2, comprendió la publicación de doce libros también sobre diversos temas pediátricos y se publicaron con el acuerdo de las Mesas Directivas presididas por los Drs. Luis Jasso Gutiérrez y José Alberto García Aranda. En concordancia con las actividades en este aspecto desarrolladas por las Mesas Directivas mencionadas, la nueva Mesa Directiva elegida para el periodo 2001-2003 ha acordado mantener en todos sus alcances este nuevo programa, que será denominado PAC PEDIATRÍA-3, el cual constará de la publicación de diez libros preparados también por miembros seleccionados de nuestra Corporación sobre diversos temas que incluyen entre otros, el manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la inflamación en niños, la otitis y sinusitis, las enfermedades exantemáticas, anemias, micosis, asma y la patología tiroidea en la edad pediátrica, el síndrome del niño maltratado, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y los aspectos más recientes de las inmunizaciones en los niños. Estamos seguros que este nuevo esfuerzo y otros dirigidos a acrecentar y mejorar los programas de educación médica continua organizados por la Academia Mexicana de Pediatría, seguirán contando con el respaldo no solamente de los miembros de nuestra Corporación, sino por todos los médicos pediatras en nuestro País y fuera de sus fronteras que se beneficiarán de recibir materiales informativos actualizados y de gran valor didáctico en beneficio de la mejor atención de nuestros pacientes en las diversas áreas de nuestro desempeño en el campo de la Pediatría. Dr. A r t u r o Loredo Abdalá PRESIDENTE DE LA ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA I Contenido 55 57 AUTOEVALUACIÓN I N I C I A L INTRODUCCIÓN 59 ANTECEDENTES HISTÓRICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS 61 EPIDEMIOLOGÍA 65 ASPECTOS SOCIALES 67 CLASIFICACIÓN 69 CARACTERÍSTICAS DEL VIRUS 71 M E C A N I S M O S DE T R A N S M I S I Ó N 75 PATOGENIA V I R A L E I N M U N O P A T O G E N I A 79 DIAGNÓSTICO 85 MANIFESTACIONES CLÍNICAS 89 COMPLICACIONES 91 TRATAMIENTO 95 PREVENCIÓN 97 C O M P R O M I S O S Y CONCLUSIONES 99 REFERENCIAS 103 AUTOEVALUACIÓN FINAL 105 RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIÓN INICIAL 105 RESPUESTAS DE AUTOEVALUACIÓN FINAL en o o -o o> o. i Autoevaluación inicial Ver respuestas en la página 105 El virus de la inmunodeficiencia humana corresponde a la familia de los: a) Lentiviridae b) Herpesviridae c) Paramixovirus d) Citomegalovirus e) Retroviridae ¿Cuántas personas se estimaba a finales del año 2001 vivían con el VIH? a) 2000 b) Ninguna ó 10 000 d) 100 000 e) 40 millones ¿Qué porcentaje de niños nacidos de madres positivas estarán infectados con el VIH? a) 10% b) 50% ó 15 a 3 0 % d) 2% e) Ninguno de los anteriores ¿Cuál es la región del mundo más gravemente afectada por el VIH/SIDA? a) América Latina y el Caribe b) Europa Oriental y Asia Central ó Oriente Medio y África del Norte d) África subsahariana e) Países de ingresos altos ¿Cuáles son los principales aspectos socioeconómicos que afectan a los enfermos con VIH/SIDA? a) b) c) d) e) La estabilidad social El costo y la carencia de medicamentos Deserción escolar Falta de difusión de medidas preventivas Todas las anteriores De acuerdo con los CDC de Atlanta, ¿cómo se clasifica en niños la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana? a) De acuerdo a la edad y al sexo b) En sintomáticos moderados y graves c) En cuatro categorías: N, A, B y C d) En asintomáticos y sintomáticos leves e) En c y/o b y d ¿Cuáles son los mecanismos de transmisión materno-fetal identificados actualmente? a) Transmisión vertical b) Por transfusión sanguínea ó A través de la placenta durante el embarazo y durante el parto como resultado de contacto sangre y líquidos corporales. d) Por amamantamiento e) c y d ¿Cuáles son los factores de riesgo para la transmisión de madre a hijo? a) b) ó d) e) 0 Demográficos y conductuales Clínicos e inmunitarios Virales Obstétricos Alimentación al seno materno Todas las anteriores ¿Cuáles son los procesos que se presentan en la enfermedad por el VIH? a) Inmunodeficiencia, autoinmunidad y disfunción del sistema nervioso b) Destruye las células del sistema inmune ú Transmisión vertical d) Ninguna de las anteriores e) Todas las anteriores ¿Cuándo debe iniciarse el diagnóstico en niños? a) Al momento de nacer b) Con la identificación de la infección en las mujeres antes y durante el embarazo c) Al mes de nacido d) A los seis meses de edad e) Ninguna de las anteriores Introducción E l síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es una enfermedad infecciosa causada por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), identificado hacia 1981 en los Estados Unidos. El SIDA es la forma avanzada de la infección con el VIH, la cual debilita el sistema inmune y hace a las personas infectadas susceptibles de padecer otras infecciones e incluso cáncer. Han pasado veinte años desde la primera prueba clínica con la cual se notificó el SIDA; desde entonces, es la enfermedad más devastadora que ¡amas haya enfrentado el hombre, más de 60 millones de personas se han infectado con el virus y el SIDA es la cuarta causa de mortalidad en todo el mundo (la principal causa en África subsahariana). La epidemia de infección por el VIH-1 se ha convertido en un problema de salud pública mundial que tiene múltiples repercusiones psicológicas, sociales, éticas, económicas y políticas que rebasan los intereses de la salud; se suma a esto el gran impacto sobre la salud y la supervivencia materna e infantil, ya que el grupo de hombres entre 25 y 44 años de edad es el más afectado, ya que son un riesgo potencial para las mujeres en edad fértil. Se ha estimado que 12 millones de mujeres y 1.1 millones de niños han quedado infectados por el V I H , alrededor de 500 000 lactantes quedan infectados cada año en todo el mundo y cada día ocurren 1 600 nuevos casos. _ B síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es una enfermedad infecciosa causada por el virus de la inmunodeficiencia humana. Antecedentes históricos y epidemiológicos D os años posteriores a la notificación del SIDA en adultos, se describió la aparición de un síndrome con las mismas características en lactantes y niños. A finales de la década de 1980, se ignoraba el número real de casos pediátricos de SIDA y de niños infectados por el VIH. Se realizó una forma indirecta de determinar esta cifra a través de analizar el patrón de transmisión de ese virus en adultos heterosexuales y específicamente en mujeres en edad reproductiva. Para tal efecto, se identificaron dos patrones de transmisión; en el primero, donde el SIDA 1 2 es una enfermedad de los hombres jóvenes homosexuales y bisexuales, se integraron países de América del Norte, Europa Occidental, América del Sur, Australia y Nueva Zelandia, observando que en éstos, existe una gran diferencia en la razón de casos hombre/mujer, aproximadamente 8:1. En este grupo, los niños tienen menos posibilidades de infectarse y la transmisión perinatal ocurre en mujeres que pertenecen a grupos de alto riesgo (toxicómanas que se inyectan por vía intravenosa, mujeres nacidas en regiones donde existe transmisión heterosexual y aquellas que han recibido transfusión sanguínea). En el patrón dos, se incluían las regiones de África Central, Oriental y Occidental y el Caribe. En éstas, el contacto heterosexual con una persona infectada es la forma predominante de transmisión. La razón hombre/mujer de casos de SIDA era de 1.5:1. Las mujeres contraen la infección por contacto con hombres heterosexuales o bisexuales infectados. En este patrón, la transfusión sanguínea es el segundo factor de riesgo, sobre todo en mujeres. - También se señaló la importancia de las inyecciones "médicas" en la transmisión por medio de agujas contaminadas. - En este grupo, la transmisión perinatal es un problema importante, 35% de los casos ocurrieron en niños - y entre 80 y 100% de todos los niños con SIDA tuvieron madres seropositivas. 3 5 4 6 7 8 La razón de casos de SIDA por sexo permitió dividir la transmisión de SIDA en mujeres en nuestro país en tres periodos: a) Ausencia de transmisión en mujeres; en 1983 los primeros 17 casos fueron en hombres. b) c) Baja transmisión en mujeres; entre 1984 a 1987 la razón varió de 25 a 14 casos en hombres por cada caso en mujeres. Transmisión intermedia en mujeres a partir de 1988; la razón de casos fue de 6 a 5 en masculinos por cada caso en el sexo femenino. Para esa fecha, se esperaba que la predicción de la tendencia mostrara un incremento en los casos en mujeres más acelerada y que la proporción rebasara el 20%. 9 Con respecto a la transmisión del VIH-1 en la leche materna, ésta fue notificada en sus estudios por primera vez por Zieglel y colaboradores en 1985. 10 Hasta entonces y debido a las elevadas tasas de mortalidad infantil ocasionada por infecciones diarreicas y respiratorias, no se había definido el efecto general del VIH en la población infantil. Hacia la primera semana de abril de 1990 se habían notificado en el contexto mundial 237 110 casos de SIDA y México continuaba en el tercer lugar en el continente americano (después de Estados Unidos y Brasil) y el undécimo en el mundo. Sin embargo, hacia mediados de la década de 1990 se consideraba que la mortalidad infantil se vería incrementada en 3 0 % debido a los casos pediátricos de SIDA, como consecuencia directa de la transmisión perinatal, y que los avances alcanzados en las últimas décadas en disminuir la morbimortalidad infantil en los países en desarrollo se verían severamente afectados por esta enfermedad. 9 11 La relación de casos acumulados de SIDA en 1990 por sexo fue de 6:1 casos en hombres por cada caso en mujeres, al igual que en el año anterior. La distribución porcentual de los casos por edad indicó que 64.9% se presentó en la población de 25 a 44 años, 13.5% en jóvenes, 13.6% en adultos entre 45 y 64 años, 4.2% en niños y el resto en mayores de 65 años. Durante el mes de marzo de ese año, se notificaron tres casos nuevos de SIDA en niños con un total acumulado de 174 casos de los cuales 64.4% fueron por transmisión sanguínea (postransfusionales y hemofílicos), 30.2% por transmisión perinatal y 5.2% por abuso sexual. _ 9 Epidemiología Cuadro 1 E l Programa de la Organización de las Naciones Unidas para la prevención del SIDA (ONUSIDA) estimaba a finales de 1997 que en todo el mundo habían 30.6 millones de personas viviendo con el virus; a finales del año 2001, se estima que había 40 millones de personas viviendo con el VIH. La mayoría de las nuevas infecciones se producen en adultos jóvenes, siendo particularmente vulnerables las mujeres jóvenes. ' Alrededor de 2.7 millones de esos 40 millones de personas son menores de 15 años; en el 2001, 800 000 niños contrajeron el VIH y 580 000 murieron de SIDA (Cuadro 1 y Fig. 1). Estimaciones mundiales a fines c Niños menores de 15 años Niños que viven con el VIH/SIDA Nuevas infecciones por el VIH en 2 0 0 1 Defunciones por causo del VIH/SIDA en 2 0 0 1 2.7 millones 800 000 580 000 Fuente: ONUSIDA, Diciembre del 2001. 12 14 del SIDA y aproximadamente 50% de las nuevas infecciones se producen en los jóvenes. 13 La prevalencia del VIH entre las mujeres embarazadas que en 1990 acudieron a dispensarios prenatales en Sudáfrica era inferior a 1% (casi un decenio después del diagnóstico del primer caso de infección por el VIH en ese país en 1982). No obstante, un decenio más tarde, el país está experimentando una de las epidemias con crecimiento más rápido en el mundo, con una prevalencia entre las mujeres embarazadas de 24.5% a finales del 2000. - Aproximadamente de 1 000 a 2 000 niños nacen cada año infectados con el VIH. A medida que nacen más niños VIH positivos en los países más afectados, las tasas de mortalidad de niños pequeños también aumentan. Entre 15 y 30% de los niños nacidos de madres positivas al VIH estarán infectados con el virus. En las Bahamas 60% de las defunciones de niños menores de cinco años son debidas al SIDA, mientras que en Zimbabwe esa cifra es de 70%. Más de 10 millones de niños han perdido sus madres o ambos progenitores a causa 12 12 Personas que viven con el VIH/SIDA vs. 15 Los lugares con una prevalencia baja presentan dificultades especiales. Estamos presenciando Total 40 millones Adultos . i , M e n Nuevas infecciones por el V I H e n 2 0 0 1 o r Defunciones causadas por el SIDA en 2 0 0 1 37.2 r r ' b i o s ; Mujeres e s d e 15'años ' Total Adultos Mujeres V 17:6 millones •>•"> i' i ; Menores de 15;años Total 2 . 7 millones 5 millones 4.3 millones / 1.8 m i t o n e s ,-' 800 000 3 millones i Adulfos 2.4 millones V Mujeres Menores de 15 años 1.1 millones 580 000 Fuente: ONUSIDA Figura 1. 14 Resumen mundial de la epidemia de VIH/SIDA, diciembre de 2 0 0 1 A finales del año 2001, se estima que había 40 millones de personas viviendo con el VIH. Infección por el VIH y SIDA Epidemias que emergen rápidamente en países que anteriormente presentaban tasas de infección por el VIH relativamente bajas. epidemias que emergen rápidamente en países que anteriormente presentaban tasas de infección por el VIH relativamente bajas, una prueba de que la epidemia puede surgir veloz e inesperadamente y de que no hay ninguna sociedad inmune. En Indonesia, donde hasta hace muy poco las tasas eran insignificantes, la prevalencia ha aumentado de forma significativa entre las mujeres sexoservidoras en tres ciudades situadas en extremos opuestos del archipiélago indonesio. En el año 2000, la prevalencia del VIH entre las mujeres que trabajaban en salones de masajes en la capital, Yakarta, se había incrementado a 18%. 12 responsable de las tres cuartas partes de las infecciones por el VIH y están aumentando las infecciones transmitidas sexualmente. Estonia: de 12 infecciones reportadas en 1999 se han incrementado a 1112 en los nueve primeros meses del 2001, relacionados con el consumo de drogas intravenosas. En estos países, la transmisión en general se está dando por estos dos fenómenos, la inyección de drogas y la vía sexual; con esto, también se ha visto que la razón varón/mujer entre los casos, se está acortando, de 4:1 a 2:1, lo que nos permite identificar que las mujeres jóvenes están cada vez más expuestas al riesgo de contraer la infección por el VIH y de ser las transmisoras durante sus embarazos. Europa Oriental y Asía Central Asía y el Pacífico En esta región la incidencia está aumentando más rápidamente que en cualquier otra del mundo. Para el 2001 se estima que se produjeron 250 000 nuevas infecciones, de forma tal que el número de personas con el VIH alcanzó la cifra de un millón' (Fig. 2). Hasta finales de la década de 1980, ningún país de la región presentaba una epidemia importante; en 1999 Camboya, Myanmar y Tailandia reunieron datos sobre epidemias nacionales significativas. Los comportamientos que conllevan el mayor riesgo de infección en Asia y el Pacífico son las relaciones sexuales sin protección entre profesionales del sexo y sus clientes. 2 Federación de Rusia: el incremento pasó de 10993 para fines de 1998 a más de 129 000 en junio del 2001. Ucrania: prevalencia en adultos de 1°/o, la tasa más alta de la región; el consumo de drogas es En el 2001 se notificaron 1.07 millones de nuevas infecciones en adultos y niños con un total Fuente: ONUSIDA Figura 2. Numero estimado de casos nuevos de infección por el VIH en adultos y niños en 2 0 0 1 Epidemiología de 7.1 millones de personas viviendo con el V I H / SIDA. Como en otras regiones, entre adultos y jóvenes, los principales mecanismos de transmisión registrados son la transfusión sanguínea, ya que las personas venden su sangre a centros de recolección que no siguen los procedimientos básicos de seguridad para la donación de sangre; en otras zonas debido al consumo de drogas intravenosas y los transmitidos heterosexualmente. 12 En los estados indios de Maharashtra, Andhra Pradesh y Tamil Nadu (cada uno de ellos por lo menos cuenta con 55 millones de habitantes) han registrado tasas de prevalencia del VIH de más de 2% entre las mujeres embarazadas en uno o dos centros centinela y de más de 10% entre los pacientes con infecciones de transmisión sexual. ' Oriente Medio y Africa del Norte En esta región los sistemas de vigilancia epidemiológica son insuficientes; se estima que en 2001, 80 000 personas adquirieron la infección, con lo que el número de ellas que viven con el VIH alcanza la cifra de 440 000. Los mecanismos de transmisión no se han analizado de forma sistemática, por lo que la respuesta a la enfermedad no está basada en una comprensión clara del problema o en el conocimiento de los grupos de alto riesgo. 1 12 15 En Camboya, los esfuerzos concertados redujeron la prevalencia del VIH entre las mujeres embarazadas en cerca de una tercera parte desde 1997, pasando a ser de 2.3% al final del 2000. 12 África subsahariana En Australia, Canadá y los Estados Unidos de América, así como en países de Europa Occidental, el aumento en las prácticas sexuales peligrosas está provocando mayores tasas de infecciones de transmisión sexual Países de ingresos altos En el 2001 en estos países, más de 75 000 personas contrajeron el VIH; en ellos también se cierne la amenaza de desarrollar una epidemia más importante. Actualmente viven en esos países (América del Norte, algunas partes de Europa y Australia) 1.5 millones de personas con el VIH/SIDA. ' 12 14 Es la región más gravemente afectada por el V I H / SIDA en el mundo. A finales de 1999 hubo 16 países que notificaron una prevalencia general del VIH en adultos de más de 10%. En el 2001, la enfermedad le quitó la vida a 2.3 millones de africanos. Los 3.4 millones de nuevas infecciones por el VIH estimadas en África subsahariana significan que actualmente existen 28.1 millones de africanos con el virus. 12 En los dispensarios prenatales se pone de manifiesto que algunas partes de África austral han alcanzado el nivel de Botswana, con tasas de prevalencia entre las mujeres embarazadas superiores a 30%. El Ministerio de Salud sudafricano reportó prevalencia de 24.5% del VIH entre las mujeres embarazadas que durante 2001 acudieron a dispensarios prenatales. 12 12 En la parte oriental, en las zonas urbanas, principalmente en Uganda, la prevalencia del VIH entre las mujeres embarazadas ha descendido sin interrupción durante ocho años, de 29.5% en 1992 a 11.25% en el 2000. En Australia, Canadá y los Estados Unidos de América, así como en países de Europa Occidental, el aumento en las prácticas sexuales peligrosas está provocando mayores tasas de infecciones de transmisión sexual y niveles más elevados de incidencia del VIH entre los varones que tienen relaciones homosexuales. En estos países se ha detectado que el VIH se está desplazando hacia las comunidades más pobres y más desfavorecidas, y de entre ellas, las mujeres son quienes están particularmente expuestas a infectarse. En los Estados Unidos, los adultos jóvenes de minorías étnicas (afroamericanos e hispanoamericanos) y las mujeres de estos grupos presentan tasas de infección por el VIH más altas y a edades más tempranas. Una tercera parte de los nuevos diagnósticos seropositivos se produjeron entre mujeres, tanto en consumidoras de drogas como por coito heterosexual. En Canadá, las mujeres representaron 24% de las nuevas infecciones por el VIH en el 2001, en comparación con 8.5% de 1995. 1214 12 En algunas regiones se realizó un estudio donde se mostró que del total de las mujeres embarazadas sólo 80% se realizaban la prueba de VIH y de éstas, 80% acudían por su resultado; de las que fueron positivas menos de 50% regresaron para iniciar tratamiento preventivo de transmisión materno-infantil. América Latina y el Caribe Esta es una región que frecuentemente está sufriendo epidemias; en ella existen actualmente 1.8 millones de adultos y niños que viven con el VIH, 1 Infección por el VIH y SIDA con Brasil, México y el Caribe como los principales países o zonas afectados. El Caribe es la segunda región más afectada en el mundo. ' Haití es el país más afectado de la región; las estimaciones nacionales son que alrededor de 10% de los adultos de las áreas urbanas y 4% de los de las áreas rurales están afectados. En las Bahamas las tasas de prevalencia en adultos están por encima de 4%. México ocupa el lugar 31 en cuanto al número total de casos notificados mundialmente, el tercero en el continente americano; ocupa la posición 69 con respecto a la tasa de incidencia acumulada en el ámbito mundial, así como la posición 29 en América Latina y el Caribe y la 11 para toda América, por lo que se le considera como uno de los países de incidencia muy baja. Guyana está también gravemente afectada; en 1996, 7.1% de las embarazadas sometidas a pruebas de detección del VIH estaban infectadas. En Jamaica la prevalencia en 1231 embarazadas examinadas en 1998 fue de 1.5%; en la República Dominicana donde probablemente se tiene la mejor información, las tasas en embarazadas han mostrado una tendencia al aumento y se han duplicado en seis años; en 1997 la prevalencia nacional media en embarazadas fue de 1.7%. Para 1997, con un total de 440 437 muertes, con tasa de 4.6 por 1000 habitantes, 4200 casos correspondieron a SIDA con una tasa de 4.4 por 100 000 habitantes. Cerca de 70% de las mujeres embarazadas por el VIH se encuentran entre los 15 y 44 años de edad y la vía sexual es la forma más común de contagio; en el estudio realizado en el Instituto Nacional de Perinatología de enero de 1994 a diciembre de 1996, se analizaron 19 casos de embarazadas; la vía de contagio fue sexual en 16 de ellas. Sólo una de las pacientes cursó con cuadro clínico de SIDA, el resto era portadora del V I H . 12 México ocupa el lugar 31 en cuanto al número total de casos notificados mundialmente, el tercero en el continente americano. 16 16 Las tasas nacionales relativamente bajas en los países de América del Sur y Central ocultan la realidad de que esta epidemia se ha instalado entre grupos de personas específicos. En esta región la transmisión es fundamentalmente heterosexual; las relaciones sexuales peligrosas y el cambio de pareja frecuente entre los jóvenes son los factores más importantes de la epidemia. En algunas islas del Caribe, el fenómeno de mujeres jóvenes que tienen relaciones con varones mayores es particularmente destacado; la tasa entre las muchachas de 15 a 19 años es hasta cinco veces más elevada que la de los muchachos del mismo grupo de edad. 12 12 17 Desde el punto de vista geográfico, en nuestro país existen dos patrones polares, uno urbano, en las grandes ciudades y en la frontera norte, en donde todavía se encuentra un gran porcentaje de casos en hombres y periodos de duplicación más largos (18 meses) y el otro rural, con mayor proporción de casos en mujeres y periodos de duplicación más rápidos (ocho meses), principalmente del centro y sur del país. En todos los estados se han reportado casos y se ha observado que el Distrito Federal, el Estado de México y Jalisco concentran 55% del total de casos acumulados. _ 17 Aspectos sociales L a epidemia de VIH/SIDA pone en peligro el bienestar individual y social, el progreso del desarrollo y la estabilidad social. Tiene una profunda repercusión en el crecimiento, los ingresos y la pobreza. Las personas de todos los niveles de ingresos son vulnerables al VIH/SIDA, no respeta fronteras sociales ni étnicas, el impacto económico es severo en todos, pero los pobres lo sufren más. Las empresas tanto públicas como privadas se enfrentan con costos más elevados en la capacitación, los seguros, las prestaciones, el ausentismo laboral y la enfermedad. En las zonas gravemente afectadas, las familias se enfrentan a la situación reduciendo su consumo de alimentos y otros gastos básicos, y por lo general venden bienes para pagar los costos de la asistencia y los sepelios. Las familias con un paciente con VIH/SIDA desembolsan anualmente 20 veces más en atención de salud que los hogares sin ningún paciente con SIDA. En casi todas partes, las cargas suplementarias de la atención y el trabajo doméstico en torno a un paciente con VIH/SIDA, recaen sobre la mujer, en particular en las jóvenes. Las familias sacan a las niñas de la escuela para que cuiden de sus hermanitos o de su propia madre enferma, o asuman otras responsabilidades familiares con lo que descuidan su educación o la dejan por completo. 12 En Guatemala, los estudios han puesto de manifiesto que más de un tercio de los niños huérfanos por el VIH/SIDA abandonan la escuela. En los niveles socioeconómicos más pobres, las medidas preventivas no se difunden tanto como es necesario, agregando a esto, el hecho de que entre este grupo poblacional pueden existir otros factores de riesgo que aumenten la posibilidad de contraer la enfermedad. 12 Una respuesta satisfactoria al SIDA requiere mantener los servicios públicos esenciales, como la educación, la salud, la seguridad, la justicia y las instituciones de gobierno. Significa que se deben tener determinados los grupos de población (mujeres y niños) que corren mayor riesgo de infectarse y reunir la voluntad política para protegerlos contra la epidemia. Al mismo tiempo es vital hacer desaparecer el estigma y la culpa que tan a menudo acompañan a los grupos vulnerables y aumentar el conocimiento y la comprensión de la epidemia por estos mismos grupos. 12 En algunos países, los tratamientos antirretrovirales se proporcionan gratuitamente, otros están intentando utilizar medicamentos similares a través de sus sistemas de salud pública; sin embargo, intentar salvar el obstáculo de los precios elevados es esencial pero no suficiente _ Las personas de todos los niveles de ingresos son vulnerables al VIH/SIDA, no respeta fronteras sociales ni étnicas, el impacto económico es severo en todos, pero los pobres lo sufren más. Clasificación L os Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) y otros organismos han normado la clasificación conforme se ha ido adquiriendo experiencia a lo largo de los años; a partir de 1994 se utiliza la versión donde se divide en cuatro categorías (Cuadro 2). 19 Categoría N: Asintomáticos atribuidas a la infección por el VIH. Ejemplos de las condiciones incluidas en la categoría B pero no limitadas a ella son las siguientes: a) Anemia «8 g/dU, neutropenia «1 000/mm ) o trombocitopenia «100 000/mm ) que persisten por >30 días. b) Meningitis bacteriana, neumonía o sepsis (episodio único). 3 3 c) d) Niños que no tienen signos o síntomas considerados ser resultado de infección por el VIH o quienes únicamente presentan una de las condiciones listadas en la categoría A. Categoría A: e) f) g) h) i) Síntomatología leve j) Niños con dos o más de las siguientes condiciones pero ninguna de las condiciones listadas en las categorías B y C. a) Linfadenopatía (>0.5 cm y más de dos sitios: bilateral = un sitio). b) c) Hepatomegalia. Esplenomegalia. d) e) f) Dermatitis. Parotiditis. Infecciones del aparato respiratorio alto recurrentes o persistentes, sinusitis u otitis media. k) I) m) n) Candidiasis orofaríngea (aftas) que persisten >2 meses en los niños con edades >6 meses. Cardiomiopatía. Infección por citomegalovirus con inicio antes de un mes de edad. Diarrea, recurrente o crónica. Hepatitis. Estomatitis por virus del herpes simple (HSV), recurrente (más de dos episodios dentro de un año). Bronquitis por virus del herpes simple, neumonitis o esofagitis con inicio antes del mes de edad. Herpes zoster al menos dos episodios distintos o más de un dermatoma. Leiomiosarcoma. Neumonía intersticial linfoide (LIP) o hyperplasia compleja linfoide pulmonar, Nefropatía. Nocardiosis. o) p) Fiebre durante o más de un mes. Toxoplasmosis con inicio antes del mes de edad. q) Varicela diseminada. Categoría C: Categoría B: Sintomatologia moderada Niños que tienen condiciones sintomáticas, otras de aquellas listadas para las categorías A o C, que son Síntomatología grave Niños que tienen alguna condición listada en la clasificación de vigilancia desde 1987 definida para síndrome de inmunodeficiencia adquirida, con la excepción de la neumonía intersticial linfoide. ™ Los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC) Y otros organismos han normado la clasificación conforme se ha ¡do adquiriendo experiencia a lo largo de los años. Cuadro 2 Sistema de Clasificación Pediátrica para Infección por el Virus de la Inmunodeficiencia H u m a n a , CDC, 1 9 9 4 Categoría N: Asintomáticos A: Sintomáticos Criterios Niños sin signos o síntomas o quienes presentan una de las condiciones de la categoría A. Con dos o más de las siguientes condiciones pero ninguna de las categorías B y C. • Linfadenopatía (> 0.5 cm y más de dos sitios), hepotomegalia, esplenomegalia, dermatitis, parotiditis, infecciones del aparato respiratorio alto recurrentes o persistentes, sinusitis u otitis media. B: Sintomarología moderada Niños con condiciones sintomáticas diferentes a las de las categorías A o C atribuidas a la infección por el VIH. • Anemia (menor a 8 g/dL), neutropenia ( < 1 0 0 0 / m m ) o trombocitopenia ( < 1 0 0 0 0 0 / m m ) que persisten por 30 días o más. Meningitis bacteriana, neumonía o sepsis (episodio único). Candidiasis orofaríngea (aftas) que persisten dos meses o más en los niños con edades de más de seis meses. Cardiomiopatía. Infección por citomegalovirus con inicio antes de un mes de edad. Diarrea recurrente o crónica. Hepatitis. 3 3 Estomatitis por virus del herpes simple (HSV), recurrente (más de dos episodios dentro de un año). Bronquitis por virus del herpes simple, neumonítis o esofagitis con inicio antes de un mes de edad. Herpes zoster al menos dos episodios distintos o más de un d e r m a t o m a . Leiomiosarcoma. Neumonía intersticial linfoide (LIP) o hiperplasia compleja linfoíde pulmonar. Nefropatía. Nocardiosis. G Sintomatologia grave Fiebre durante o más de un mes. Toxoplasmosis con inicio antes del mes de edad. Varicela diseminada. Niños con alguna condición listada en la clasificación de vigilancia de 1 9 8 7 , con excepción de la neumonía intersticial linfoide. • Infección bacteriana grave, múltiple o recurrente; septicemia, n e u m o n í a , meningitis, en hueso o en articulaciones, absceso de un órgano interno o cavidad del cuerpo (excluyendo otitis media, piel superficial, abscesos de mucosas o infecciones relacionadas a catéteres). Candidiasis esofágica o pulmonar (bronquio, tráquea, pulmones). Coccidiodomicosis diseminada. Críptococosís extrapulmonar. Criptosporidiasis o isosporidiasis con diarrea que persiste por más de un mes. Enfermedad por citomegalovirus con inicio de síntomas a edad mayor de un mes. Encefalopatía. Histoplasmosis diseminada o extrapulmonar. Sarcoma de Kaposi. Linfoma primario en cerebro. Linfoma de Burkitt, inmunoblástico o linfoma de células grandes, de células B o de fenotipo inmunológico desconocido. Leucoencefalopatía multifocal progresiva. Mycobacterium tuberculosis diseminado o extrapulmonar, micobacterias de otras especies no identificadas diseminadas, complejo Mycobacterium avium o M.kansasii. Fuente: Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV infection. The Working Group on Antiretroviral Therapy, Centers for Disease Control and Prevention, The National Pediatric and Family HIV Resource Center, The Health Resources and Services Administration and The National Institutes of Health. December 14, 2001. Características del virus E l agente etlológico del SIDA es el VIH, un lentivirus que pertenece a la familia Retroviridae. El virus mide aproximadamente 120 nm de diámetro y como superficie tiene una envoltura bilipídica que contiene las glucoproteínas virales gp41 y gp120. Dos hebras idénticas le sirven al virus de genoma; éstas se encuentran recluidas en la cápside viral ¡unto con la transcriptasa reversa y la proteína viral. La cápside contiene dos copias de una cadena de RNA y unas moléculas de la enzima transcriptasa reversa codificada a partir del gen pol, que consisten en una DNA polimerasa que incorpora nucleósidos dentro del DNA celular utilizando como base el RNA viral. De esta enzima transcriptasa reversa dependen para replicarse dentro de las células del huésped. El otro retrovirus humano patógeno importante el VHLT-1 se asocia a linfoma, en tanto que el VIH carece de oncogenicidad. Los genomas del VIH contienen genes para tres proteínas estructurales básicas y al menos otras cinco proteínas reguladores; gag codifica para un grupo de antígenos proteínicos, pol lo hace para la polimerasa y env para la proteína de la cubierta externa. La mayor variabilidad de las cepas del VIH tiene lugar en la cubierta viral. Toda vez que la actividad neutralizante se encuentra en los anticuerpos dirigidos contra la cubierta, esta variabilidad presenta trastornos para el desarrollo de la vacuna. Para integrarse al DNA linfocitario necesita que exista una replicación celular muy activa (pasar de provirus latente a virus infectante), requiere que la célula del hospedero reaccione con otros antígenos, mitógenos o citocinas como el factor de necrosis tumoral o genes de otros virus. Al infectar una célula susceptible, posterior a los eventos de fusión y penetración, el virus se des- nuda eliminando su envoltura y deposita su genoma viral de RNA en el citoplasma de la célula huésped. La transcriptasa reversa viral, codificada por el gen pol, se activa y produce DNA viral de doble cadena utilizando el RNA como molde. De tal forma se genera un complejo de preintegración, compuesto por el DNA viral de doble cadena asociado a tres proteínas virales p17 (matriz viral), vpr (una proteína accesoria) y p32 (la integrasa viral). Por medio de un proceso que requiere adenin trifosfato (ATP), el complejo de preintegración se transloca al núcleo de la célula huésped, en donde p32 cataliza la integración del DNA viral al genoma cromosomal de la célula en sitios aleatorios. Se produce, entonces, lo que se define como un provirus del VIH-1. EL VIH-1 forma productos genéticos que se han considerado como factores de virulencia (proteínas tat, reí/ y nefi, responsables de la replicación viral. El gen env codifica para la formación de las glucoproteínas de la envoltura; la mayor proteína viral externa del VIH es la gp120 (sitio de unión para la molécula CD4 de la membrana del linfocito T); propicia la infección de estas células e interfiere con la proliferación clonal de las líneas linfocitarias T y B y la respuesta inmunológica de memoria. Los linfocitos CD8+ son responsables de la destrucción de los linfocitos infectados, también poseen un efecto citopático directo del VIH sobre las células CD4+. Los recién nacidos y los niños infectados cursan con hipergammaglobulinemia y altos niveles de anticuerpos anti-VIH; lo que refleja activación de CD4+ inicial de los linfocitos B y la respuesta inmune humoral así como un desbalance de la supresión de linfocitos T sobre la síntesis de anticuerpos. m El VIH-1 formo productos genéticos que se han considerado como factores de virulencia [proteínas tat, rev y nef j, responsables de la replicación viral. Mecanismos de transmisión L a transmisión del VIH de madre a hijo se da desde una embarazada infectada hacia su feto durante la gestación (in útero) o durante el trabajo de parto; desde una madre hacia su bebe lactante por medio de la alimentación al seno materno (postparto). Los niños pueden contraer el SIDA por transfusión de sangre o hemoderivados contaminados; hasta 30% de los niños infectados pueden contagiarse de esa m a n e r a . Otra forma de transmisión del virus en los países en desarrollo son las inyecciones "médicas" con jeringas o agujas contaminadas. 20 26 2729 3031 que tal vez aumenta en la inflamación de las membranas placentarias que incrementaría la presencia de linfocitos maternos infectados en la placenta y el líquido amniótico o por transmisión materno-fetal. La infección de un niño se clasifica como in útero cuando al obtener una muestra durante las primeras 48 horas después del nacimiento resulta positivo mediante cultivo o reacción en cadena de polimerasa, e intraparto si una muestra obtenida durante la primera semana de vida resulta negativa, pero positiva después de ese periodo. Con esta definición, se estima que la proporción de infecciones que ocurren in útero es de alrededor de 25 a 4 0 % entre niños que no reciben alimentación al seno materno 36,37 s realizado y documentado estudios donde la infección intrauterina afectó selectivamente a un gemelo monocigótico y no al otro. 19 e Transmisión vertical La transmisión vertical del VIH ocurre a través de la placenta durante el embarazo y durante el parto como resultado del contacto con la sangre y los líquidos corporales contaminados. Se ha comprobado que puede ocurrir en el puerperio por medio de la leche materna infectada. Las madres infectadas por el VIH producen anticuerpos de IgG que se transfieren al feto a través de la placenta, lo que permite detectarlos en la sangre del cordón umbilical al realizar el ensayo inmunoenzimático (ELISA) o la prueba de inmunoelectrotransferencia de Western Blot. Aproximadamente 25% de los lactantes seropositivos en el momento de nacer seguirán teniendo anticuerpos maternos después de cumplir un año, pero es posible que la detección de anticuerpos contra el VIH realizada sólo con la prueba de ELISA no permita identificar a un porcentaje similar de los que tienen el SIDA. Debido a que los recién nacidos no son completamente ¡nmunocompetentes, su respuesta contra el VIH mediada por anticuerpos es menos eficiente. 32 33 Transmisión intrauterina n a n 38 El aislamiento del virus de líquido amniótico apoya la probabilidad de infección in útero; otro dato es que niños infectados ya tienen el VIH detectable en la sangre periférica en el momento del parto indicando que la infecdón ocurrió unos días antes del parto. Transmisión durante e! parto El virus se ha aislado de secreciones del cuello del útero - lo que indica que éstas son una fuente de infección. La transmisión de infecciones por esa vía se observa para otras enfermedades causadas por agentes como el virus citomegálico y el virus del herpes simple. 39 40 La transmisión materno-fetal de sangre durante el trabajo de parto o por contacto de la piel, mucosas y secreciones maternas infectadas y fetales lábiles a la infección durante el parto produce el proceso infeccioso en los recién nacidos. 34 Existen estudios que pueden probar lo anterior, entre otros, los realizados post-aborto con datos de infección por el VIH, y el porcentaje relativamente pequeño (25 a 40%) de niños infectados con datos de esta infección en el momento del nacimiento sugieren que más infecciones ocurren durante el periodo intraparto. 34 El periodo exacto en que el VIH infecta al feto se desconoce con precisión; sin embargo, se ha detectado en tejidos fetales a las 15 y 20 semanas de gestación. La transmisión transplacentaria es el mecanismo más probable de la transmisión in útero, lo 3435 Transmisión por medio de leche materna Los lactantes que escapan a la infección in útero o durante el trabajo de parto aún pueden infectarse La transmisión vertical del VIH ocurre a través de la placenta durante el embarazo y durante el parto como resultado del contacto con la sangre y los líquidos corporales contaminados. Infección por el VIH y SIDA 34 a partir del amamantamiento. La leche materna y la fracción celular de calostro contienen concentraciones elevadas del V I H . Se han comprobado diversos casos de transmisión del VIH a través de la leche materna infectada. " La tasa de lactantes no infectados en el momento de nacer que se infectan por alimentación al seno materno se estima en 12 a 14%. Aproximadamente 29% de los lactantes amamantados de mujeres que muestran seroconversion después del parto, contraen infección por el V I H . 41 42 45 46 El mecanismo más probable ée transmisión por alimentación al seno materno es la exposición frecuente y prolongada ée la boca y el tubo digestivo de los lactantes a la leche materna, pero se desconoce la unidad real de infección. El VIH se ha encontrado en la leche materna de mujeres con infección; el mecanismo más probable de transmisión por alimentación al seno materno es la exposición frecuente y prolongada de la boca y el tubo digestivo de los lactantes a la leche materna, pero se desconoce la unidad real de infección. Entre los estudios que aseveran esto se encuentran los realizados en niños alimentados al seno materno hijos de mujeres que quedaron infectadas después del parto por transmisión de sangre. 46 43 Leroy y col. en 1998, publicaron los resultados de un metaanálisis realizado acerca de la transmisión tardía por alimentación al seno materno después de los 2.5 meses de edad. Los datos fueron analizados de nueve estudios, cinco en mujeres que proporcionaban dicho tipo de alimentación, cuatro en mujeres que no lo hacían y que vivían en áreas industrializadas. La incidencia fue de alrededor de 3.2 infecciones por 100 personas-año de amamantamiento. Clínicos e inmunitarios Entre los factores clínicos se incluye la anemia materna y en países no industrializados las concentraciones maternas bajas de vitamina A. 50 51 La gravedad de la enfermedad materna se mide por criterios clínicos (SIDA) o inmunitarios (depleción de linfocitos CD4+), importante factor de riesgo para la transmisión entre mujeres que no reciben Z D V " aún cuando el grado de inmunosupresión relacionada con la transmisión ha diferido en distintos estudios. 5 2 5 4 Viróles En diversos estudios clínicos y observacionales se ha demostrado una fuerte correlación entre la carga viral durante el embarazo o en el momento del parto, según se mide por el número de copias de RNA del VIH en el plasma o el suero, y el riesgo de transmisión; las mujeres con cifras altas de RNA transmiten el VIH a sus hijos. La disminución de la carga viral con ZDV en el decremento de la transmisión todavía no es clara; el estudio PACTG 076 reveló que la concentración del RNA del VIH en el momento del parto sólo podría explicar un 11% estimado del efecto de la ZDV sobre la reducción del riesgo de transmisión mientras que en otro estudio realizado en Bangkok se encontró que alrededor de 8 0 % del efecto de la ZDV podría explicarse por este factor. 55 56 Los factores vinculados con transmisión perinatal del VIH incluye variables demográficas, conductuales, clínicas, inmunitarias, virales y obstétricas. La razón de las diferencias entre los resultados puede ser que éstos hayan dependido de una disminución mayor de la carga viral materna en el estudio tailandés, o de que la cronología de las mediciones de la carga viral no permitió una valoración exacta de los decrementos del estudio 076. También es necesario recordar que en el estudio 076 se incluyó profilaxis a los lactantes, lo que podría haber contribuido de manera sustancial en el régimen del tratamiento a la disminución general del riesgo de transmisión en comparación con el decremento de la carga viral materna; en el estudio tailandés no se dio profilaxis a los lactantes. Demográficas y conductuales Obstétricos Las variables de raza, grupo étnico, paridad y edad materna no se han relacionado en general, con el aumento del riesgo de transmisión perinatal; sin embargo, sí se ha obtenido correlación positiva con las conductas como el coito frecuente y sin protección con múltiples parejas, tabaquismo y consumo de drogas ilícitas. . - - El estudio de cohorte francés mostró varios factores obstétricos que aumentaron el riesgo de transmisión, la infección cérvico-vaginal, los procedimientos con penetración corporal como la amniocentesis y el líquido teñido con meconio, el aumento en el tiempo transcurrido durante la ruptura de membranas y el parto. - - Factores de riesgo para la transmisión de madre a hijo 31 32 47 49 44 32 53 57 Mecanismos de t r a n s m i s i ó n La función de la placenta como factor transmisor o en la reducción del mismo aún no se ha explicado claramente; algunos estudios informan que la corioamnionitis está relacionada con el aumento del riesgo. - En otros, se ha valorado anatomo-patológicamente la interacción entre la ruptura prematura de membranas y la corioamnionitis; en las mujeres cuya ruptura de membranas duró más de cuatro horas tuvieron un riesgo de 3 8 % de transmisión en comparación con sólo 6% de quienes no tuvieron datos anatomo-patológicos de ambas patologías. 58 59 60 En las regiones no latinas de América y Europa se realizó un metaanálisis con datos provenientes de 8 533 pares de madres lactantes (15 estudios), en las que se cuantificó CD4 materno, observando que la cesárea electiva mostró un efecto protector sobre la reducción del riesgo de transmisión perinatal del V I H . ' 50 61 62 En diversos estudios se ha comprobado que entre las mujeres que no recibieron tratamiento antirretroviral y a quienes se realizó cesárea electiva tuvieron un riesgo de transmisión de 10%, en contraste con las mujeres bajo tratamiento antirretroviral (ZDV) en quienes el riesgo de transmisión después de cesárea fue de 2% en comparación con 7% para otros métodos de parto. Alimentación al seno materno Existen estudios que han dilucidado los aspectos biológicos de la transmisión del VIH por amaman- tamiento. En estudios de laboratorio, se ha informado que las cifras bajas de vitamina A se relacionaron con el aumento de la carga viral en la leche materna. En otro estudio con respecto al VIH proviral en la leche materna se reporta la presencia del VIH en la leche materna con base en la PCR del DNA a los 15 días postparto, relacionándolo de manera importante con el aumento en el riesgo de la transmisión. Aquí se hace énfasis en que la IgA secretora en la leche materna y más tarde la IgM se correlacionaron con el decremento en el riesgo de la transmisión; sin embargo, también se ha notificado que ni el antígeno p24 en la leche materna ni la duración de la alimentación al seno se relacionaron con el riesgo de transmisión. 63 42 64 Entre otros factores que se señalan como importantes tenemos el contenido celular de la leche materna en comparación con el calostro, lo que influye en el riesgo, si el virus sin células o el relacionado con éstas es más importante en la transmisión. Las condiciones del lactante también se señalan como importantes, como la alcalinidad gástrica relativa durante los primeros días de vida, la prematurez y el perfil inmunogenético que puede regular el riesgo de infección. Si el lactante recibió sólo amamantamiento o sustitutos de leche materna o alimentación mixta, incluso leche materna u otros alimentos o complementos líquidos que podrían inducir cambios inflamatorios que predisponen a los lactantes a transmisión. m Las condiciones del lactante también se señalan como importantes, como la alcalinidad gástrica relativa durante los primeros días de vida, la prematurez y el perfil inmunogenético que puede regular el riesgo de infección. Patogenia viral e inmunopatogenia L a transmisión vertical del VIH-1 de mujeres infectadas a sus hijos es el modo primario de infección pediátrica. Entre 10 a 20% de los lactantes tienen un progreso muy rápido de la enfermedad, en promedio, a los cuatros años de edad mueren por complicaciones relacionadas con el SIDA. La supervivencia media de 80 a 9 0 % restante de los niños infectados es de aproximadamente de nueve a diez años de edad. En la mayoría de los niños con infección vertical, que no reciben tratamiento, aparecen en sus primeros años de vida síntomas y signos afines con el VIH-1 ó con reducción de células T CD4. El VIH destruye las células del sistema inmune, por lo que puede afectar cualquiera de los órganos y sistemas; el virus ataca por medio de tres procesos de enfermedad: inmunodeficiencia, autoinmunidad y disfunción del sistema nervioso. La inmunodeficiencia es la condición por la cual la respuesta inmune del cuerpo está dañada, debilitada o no funciona adecuadamente. La autoinmunidad es la condición por la cual el sistema inmune produce anticuerpos que trabajan contra las células, los anticuerpos son proteínas específicas producidas en respuesta a la exposición a un antígeno. La disfunción del sistema nervioso se produce por una incapacidad del niño para regular las funciones de su organismo y contener las infecciones a que se ve expuesto. En dos estudios prospectivos de cohortes se valoró, en el primero a 200 lactantes que tuvieron infección vertical; la edad promedio de inicio fue de 5.2 meses, la probabilidad de permanecer asintomático fue de 19.0% (IC 95%, 14 a 25) a un año y de 6.1% (IC 95%, 2.6 a 11.7) a los cinco años; en el segundo, se presentaron los signos y síntomas que definen al SIDA en alrededor de 23 y 4 0 % de los lactantes infectados entre uno y cuatro años de edad, respectivamente. 65 Está demostrado un riesgo aumentado de transmisión vertical entre aquellas embarazadas que presentan ruptura prematura de membranas y el tiempo de trabajo de parto. - Esto mismo se asegura cuando se proporciona tratamiento antirretroviral antes del parto, observándose una reducción notoria de las tasas de transmisión vertical del VIH-1 y se incrementa si se realiza cesárea. 53 60 67 68 Características de los virus transmitidos Las comparaciones de los virus maternos con los de los lactantes, obtenidos en etapas tempranas de la infección vertical por el VIH, han mostrado diferencias genotípicas y fenotípicas que sugieren la transmisión selectiva o de la amplificación postransmisión de una cepa viral única. Se ha descrito también la habilidad de distintas cepas virales para infectar diferentes células de la línea hematopoyética (tropismo celular). Todas las cepas del VIH-1 infectan de manera primaria a los linfocitos T CD4 y se replican en linfocitos T CD4 activados; casi todos los virus que se aislan de manera directa a partir de individuos con infección por el VIH-1 también infectan macrófagos y se replican bien en los mismos (M-trópicos); otros infectan líneas de células T inmortalizadas y se replican en las mismas CT-trópicos). Casi todas las cepas del VIH-1 aisladas a partir de personas durante la infección primaria son M-trópicos, independientemente de la vía de exposición. 66 En la mayoría de los lactantes, el DNA del VIH-1 no se detecta en los linfocitos de sangre periférica en el momento del nacimiento, se hace después de varios días de vida, lo que puede sugerir que la mayor parte de las infecciones verticales se producen durante el parto. En los países no industrializados, hasta 15% de los lactantes parece adquirir la infección después del parto, es decir, por alimentación al seno materno. Viremía temprana y cinética de la replicarían viral En las semanas posteriores a la infección en adultos o en niños, se pueden observar aumentos rápidos de la carga plasmática del VIH-1; en el transcurso de estas primeras semanas encontramos números de copias de RNA del VIH-1 en el plasma de 10 a 10 por mililitro de p l a s m a . 5 7 6971 Infección por el VIH y SIDA En los laclantes, las concentraciones plasmáticas de RNA del VIH-1 permanecen altas durante los primeros das años de vida. En pacientes con infección primaria del adulto, las concentraciones plasmáticas máximas del RNA del VIH-1 disminuyen con rapidez hacia 100 a 1 000 veces en el transcurso de uno a dos meses después del inicio de los síntomas. Este decremento se observa incluso en ausencia de tratamiento antirretroviral y se cree que se origina por contención por las respuestas inmunitarias de los huéspedes " o por el agotamiento de células huésped permisivas. De 6 a 12 meses posteriores a la infección primaria la concentración plasmática de RNA del VIH-1 permanece estable y e s predictiva de manera independiente de la tasa de progresión subsiguiente de la enfermedad. 72 73 75 las efectoras (células asesinas naturales NK y células TCD4 y CD8 en recién nacidos); contrastando con esto, las respuestas efectoras como la producción de atocinas (interferón e interleucina 4), proliferación y citotoxicidad parecen estar disminuidas en lactantes. Células asesinas 76 72 76 En los lactantes, las concentraciones plasmáticas de RNA del VIH-1 permanecen altas durante los primeros dos años de vida " ' y las concentraciones plasmáticas medias de RNA del VIH-1 no disminuyen a menos de 10 copias/mL de plasma hasta el tercer año de vida. 69 7 Las células asesinas o NK son linfocitos importantes en la fase temprana de infecciones primarias por herpesvirus; en infección por el VIH se detectan en fetos hacia las seis semanas de gestación; hacia la mitad del embarazo, su número iguala a los que se encuentran en adultos. La capacidad de las NK neonatales para matar directamente a las células infectadas por el VIH-1 parece ser similar a la obtenida en adultos. 79 5 Entre los factores de riesgo que pueden contribuir al aumento prolongado de las concentraciones plasmáticas de RNA del VIH-1 en la infección vertical temprana está la cinética de replicación viral, el tamaño del fondo común de células huésped que es permisivo a la replicación viral y las respuestas inmunitarias deficientes específicas para virus. Respuestas de linfocitos T citotóxicos específicos para el virus de la inmunodefíciencía humana-1 en lactantes Factores del huésped La edad en el momento de la infección parece ser determinante importante del resultado del proceso de la enfermedad. La infección en un momento en el cual el sistema inmunitario es deficiente para afrontar la magnitud de la infección mediante respuestas eficaces específicas para el virus también podría explicar el control disminuido manifiesto durante la lactancia y en etapas tempranas de la infancia. 77 Tienen importancia los linfocitos T citotóxicos específicos en la eliminación de la infección viral aguda y la supresión de la replicación viral en infecciones crónicas; se cree que actúan en sinergia con otras respuestas inmunitarias específicas para virus o inespecíficas. En adultos con infección por el VIH-1 se han detectado linfocitos T citotóxicos específicos para ese virus poco después de la infección . y parece que perduran durante toda la evolución de la infección. En lactantes la producción de linfocitos T citotóxicos es tardía, se detectan con poca frecuencia en menores de seis meses de edad. 73 75 Inmunidad celular A las deficiencias anteriores, se suma la inmunidad mediada por células que reviste una especial importancia para el control de patógenos intracelulares; la infección grave en los lactantes y recién nacidos sugiere una capacidad reducida para generar respuesta inmunitaria eficaz mediada por células. En diversos estudios se han reportado concentraciones adecuadas para el adulto de células presentadoras de antígenos (macrófagos y células dendríticas) y de célu78 o. 1 75 80 Inmunidad humoral: anticuerpos neutralizantes Los anticuerpos neutralizantes evitan la infección productiva de células por virus plasmáticos. Su participación depende del grado al cual los virus libres de células contribuyen a la diseminación viral; se Patogenia viral e i n m u n o p a t o g e n i o generan anticuerpos de alta afinidad y hay replicación viral en sitios a los cuales los anticuerpos tienen poco acceso. La evolución de una respuesta inmunitaria humoral neutralizante en adultos después de una infección por el VIH-1 está siendo estudiada aún de forma muy elemental. En los lactantes que tienen infección vertical se ha demostrado la presencia de estos anticuerpos neutralizantes y se han correlacionado con un mejor estadio clínico. m Diagnóstico E l diagnóstico de infección por el VIH en niños debe iniciarse con la identificación de la infección en las mujeres antes y durante cada embarazo mediante pruebas de detección. Conocer el estado de las embarazadas nos dará la razón de lactantes expuestos al virus. La probabilidad de transmisión del VIH de la mujer embarazada a su hijo está determinada por el estadio de la infección de la madre, las cuentas de CD4+, la infección aguda durante la gestación, las infecciones concomitantes, la realización de procedimientos invasivos y la administración de tratamiento antiviral durante el embarazo y al recién nacido después del parto. No es fácil el diagnóstico temprano de los lactantes debido al paso transplacentario de anticuerpos IgG maternos contra el virus, que se han encontrado en lactantes hasta de 18 meses de vida extrauterina. Pruebas de laboratorio para el diagnóstico Serologia: Pruebas sanguíneas La primera prueba realizada para el diagnóstico del VIH se desarrolló hacia 1985, la prueba de ensayo de ELISA para la detección de anticuerpos en sangre. Los resultados positivos son nuevamente estudiados con un estudio de Western Blot o inmunofluorescencia (IFA) para su confirmación. Valoraciones virològica; para el diagnóstico de infección por el VIH Reacción de polimerasa proviral en cadena del VIH La reacción de polimerasa en cadena (PCR) puede ser utilizada para detectar la presencia de ácidos nucleicos virales en los pacientes que tengan resultados falsos negativos en las pruebas de ELISA y Western Blot; es el método virológico preferido para el diagnóstico de infección por el VIH durante la niñez. Otros estudios La prueba de RNA en plasma también puede ser útil para el diagnóstico de infección perinatal y puede demostrar ser más sensible que la PCR de DNA para el diagnóstico temprano de infección por el VIH en niños expuestos a ésta. El cultivo del VIH tiene una sensibilidad parecida al PCR de RNA para el diagnóstico de infección; sin embargo, el cultivo es más complejo y costoso de realizar y los resultados no están disponibles antes de dos a cuatro semanas después. La utilización del antígeno p24 como única prueba no es recomendable debido a los frecuentes resultados falsos positivos. 81 82 83 Se recomienda realizar la prueba inicial durante las primeras 48 horas de nacido ya que aproximadamente 4 0 % de los niños infectados pueden ser identificados en este momento. No es recomendable realizar la prueba de sangre de cordón umbilical por la contaminación que pudiera existir de sangre materna. Los niños que tienen una prueba virológica positiva antes o durante las 48 horas son considerados portadores de una infección temprana (intrauterina), mientras que los niños que tienen resultados negativos durante la primera semana de vida y pruebas subsecuentes positivas se consideran infecciones tardías (intraparto). Realizar la prueba a los 14 días puede ser ventajoso para una detección temprana de los niños expuestos a la infección por el V I H . 18 En personas infectadas por retrovirus, el RNA de filamento único se transcribe en DNA de doble filamento (o provirus) y después se integra en el genoma de la célula huésped, de modo que el VIH puede detectarse como provirus integrado mediante la amplificación de una secuencia viral específica en una región gag del genoma. Es un potente recurso para amplificar regiones específicas de DNA o RNA. Algunos investigadores han propuesto que los niños que tienen infección temprana presentan una más rápida progresión de la enfermedad que aquellos con infección tardía y por lo tanto deben recibir tratamiento más agresivo. El diagnóstico en lactantes menores de 18 meses de edad depende de las valoraciones virológicas ya que las serológicas carecen de sensibilidad y especificidad adecuadas en la diferenciación de 19 84 La reacción ttmerasa en cadena (PCR) puede ser utilizada para detectar la presencia de ácidos nucleicos virales en los pacientes que tengan resultados falsos negativos en las pruebas de ELISA y Western Slot. Infección por el VIH y SIDA Un lactante tuvo exposición perínatal al VIH y se encuentra infectado si tiene dos resultados positivos de valoraciones virológicas para el VIH a partir de sangre del lactante en dos momentos distintos. anticuerpos derivados de la madre. Estas valoraciones virológicas son útiles en la confirmación de pacientes con enfermedad avanzada con producción inadecuada de anticuerpos específicos. Cuando no se proporciona alimentación al seno materno, los lactantes expuestos al VIH se diagnostican hacia los tres a seis meses de edad, y en muchos casos durante las primeras seis semanas de edad. En los lactantes de más de 18 meses de edad que adquieren la infección postnatal el diagnóstico se realiza por medio de estudio serológico sin necesidad de valoración virológica. Los niños con prueba virológica inicial negativa deben ser estudiados nuevamente al mes o dos meses de edad. Con la utilización de ZDV para reducir la transmisión perinatal, la mayoría de los neonatos expuestos recibirán seis semanas de quimioprofilaxis antirretroviral. Sin embargo, sabemos que la terapia profiláctica puede afectar los valores predictivos de la prueba virológica del VIH en los neonatos; la monoterapia con ZDV no retrasa la detección del VIH en cultivo y no ha afectado la sensibilidad y los valores predictivos de los estudios virológicos. 85 86 Los niños expuestos al VIH que han tenido resultados negativos repetidamente al nacimiento y al primero y segundo mes de edad, deben ser estudiados nuevamente entre los tres y seis meses de edad. La infección por el VIH se diagnostica con dos pruebas virológicas positivas para el VIH realizadas en muestras sanguíneas separadas. Parámetros para el diagnóstico temprano del VIH en lactantes a) b) c) d) La infección puede ser razonablemente negada en los siguientes casos: a) En niños con dos o más pruebas virológicas negativas, dos de las cuales deben ser al mes de edad y una de ellas más o menos a los cuatro meses de edad. Dos o más pruebas de anticuerpos para IgG negativas a los seis meses de edad con un intervalo de al menos un mes entre las pruebas puede ser utilizado para excluir la infección por el VIH entre los niños sin evidencia clínica de la infección. e) 87 b) c) La infección debe ser excluida definitivamente si los anticuerpos IgG son negativos en ausencia de hipogammaglobulinemia a los 18 meses de edad y si los niños no presentan estudios positivos o síntomas de la infección. D Un lactante tuvo exposición perinatal al VIH y se encuentra infectado si tiene dos resultados positivos de valoraciones virológicas para el VIH a partir de sangre del lactante en dos momentos distintos (no debe utilizarse sangre de cordón umbilical por la probable contaminación con la sangre materna). Los métodos de virología diagnóstica aceptables incluyen dos cultivos del VIH o dos valoraciones de PCR de DNA del VIH o dos valoraciones PCR de RNA del VIH o una combinación que incluya dos de los tres métodos. Las valoraciones virológicas deben realizarse antes de que el lactante cumpla 48 horas de nacido, entre uno y dos meses de edad y entre tres y seis meses de edad. Efectuar pruebas virológicas adicionales a las dos semanas de edad; si se confirma un resultado positivo, se justifica cambio en la monoterapia profiláctica con ZDV. Un niño se considera no infectado si las determinaciones virológicas resultan negativas constantemente hasta más de los cuatro meses de edad y si no está alimentado al seno materno. Debe realizarse una prueba virológica pasado el mes de edad y una última pasados los cuatro meses de edad. Cuando no se presenta la hipogammaglobulinemia, dos o más pruebas de anticuerpos IgG específicos para el VIH con resultados negativos, efectuados después de los seis meses de edad, con un intervalo de un mes con la valoración previa, también excluye al menor de la infección. En niños de 18 meses de edad o más que tengan estudios serológicos de IgG específicos para el VIH con resultados negativos, sin hipogammaglobulinemia, sin síntomas clásicos de enfermedad y con resultados en las valoraciones virológicas se excluyen de la infección. Diagnóstico Parámetros inmunológicos en niños Los clínicos que evalúen la cuenta de células T CD4+ deben considerar la edad de los niños como una variable. Los valores de la cuenta y el porcentaje de células T CD4+ en niños sanos que no están infectados con el VIH son considerablemente mayores que aquellos observados en adultos no infectados y que descienden lentamente a los valores de los adultos como a los seis meses de e d a d . - En los cuadros 2 y 3 se muestran los sistemas de clasificación desarrollados para establecer el estadio inmunológico y clínico que incluyen definiciones de inmunosupresión. 88 Cuadro 3 89 La cuenta en términos absolutos de células T CD4+ identifica un nivel específico de inmunosupresión, el cual cambia con la edad, mientras que el porcentaje de células T CD4+ que define cada categoría inmunológica no varía, por lo que, éste puede ser un mejor marcador que identifique la progresión de la enfermedad en los niños. Tanto en niños como en adultos infectados, el número de células T CD4+ disminuye de acuerdo con la progresión de la infección por el VIH; un paciente con cuenta baja de estas células tiene un peor pronóstico (Cuadro 4). Debido a que el conocimiento del estado inmunológico es muy importante para proveer atención oportuna y adecuada a los niños infectados con el VIH, la valoración de la cuenta de células T CD4+ debe ser obtenida a la mayor brevedad después de que el estudio virológico ha resultado positivo y evaluado cada tres meses. 90 91 Sistema de Clasificación Pediátrica del VIH basado en edad específica, células T C D 4 + y porcentaje 12 meses Categoría inmune Categoría 1: No supresión Categoría 2: Supresión moderada Categoría 3: Supresión grave 1-5 años (%) No./mm > 1 500 >25 750-1 499 <750 No./mm 3 3 6 - 1 2 años 3 (%) No./mm > 1 000 >25 > 500 >25 15-24 500-999 15-24 200-499 15-24 < 1 5 <500 < 1 5 <200 < 1 5 (%) Fuente: Modificado de CDC, 1994. Sistema de Clasificación revisado para Infección por VIH en niños menores de 13 anos de edad. MMWR 1994;43,{№.RR-12):p.1-10. Cuadro 4 Asociación de línea basal de porcentaje de células T C D 4 + con el riesgo a largo DIOZO para muerte en niños infectados con e l V I H * Muertes Lineo b a s a l N o . Pacientes <5% 5% - 9% 10%-14% 33 29 30 15%-19% 20% - 24% 41 52 49 48 92 25% - 29% 30% - 34% > 35% 1 No. (%) 32 22 97 13 18 13 15 5 30 76 43 44 25 31 10 33 * Información del Instituto Nacional de Salud del Niño y del Ensayo Clínico de Desarrollo Humano. 1 Media de 5.1 años. ** Incluye 374 pacientes de quienes se obtuvieron las líneas basales de células T CD4+ Fuente: Mofenson LM, Korelitz J, Meyes WA, et al. The relationship between serum human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) RNA level, CD4, lymphocyte percent, and long term mortality risk in HIV - 1 infected children. J Infect Dis 1997;175:1029-1038. i Infección por el VIH y SIDA RNA VIH en niños La carga viral en sangre periférica puede ser evaluoda utilizando estudias cuantitativos La carga viral en sangre periférica puede ser evaluada utilizando estudios cuantitativos de RNA VIH. Durante el periodo de infección primaria en adultos, el número de copias de RNA VIH inicialmente se observa en niveles altos. De acuerdo con la respuesta humoral y la mediada por células, los niveles de RNA decaen tanto como 2-3 l o g de copias para alcanzar los niveles estables o más bajos en los 6 a 12 meses siguientes a la infección aguda, reflejando el balance entre la producción viral y la eliminación inmune. En diversos estudios en adultos se ha demostrado que las personas in10 Cuadro 5 fectadas con el VIH que tienen los niveles más bajos en el número de copias del VIH en el momento de la estabilización de RNA tienen progresión de la enfermedad lenta y un mejor pronóstico de sobrevida comparado con otros. Con esta información, se recomienda iniciar y/o cambiar la terapia antirretroviral en adolescentes (principalmente en aquellos que adquirieron la infección recientemente y no perinatalmente) y adultos infectados por el VIH. Algunos estudios han mostrado que los niveles de RNA del VIH (>299 000 copias/mU en niños menores a 12 meses de edad se pueden correlacionar con la progresión de la enfermedad y la muerte, Los niveles altos de RNA del VIH (nive- Asociación entre la línea basal de número de copias de RNA del VIH con el riesgo a largo plazo de muerte en niños infectados con el V I H * Muertes 1 Línea basa! ( c o p i a s / m L ) * * No. P t e s * * * No. (% No detectable (i.e.< 4 0 0 0 ) 4 001 - 5 0 0 0 0 25 69 33 72 20 254 6 19 33 29 8 92 28 15 40 40 36 50 001 - 100 0 0 0 100 001 - 500 000 500 001 - 1 000 000 > 1 000 000 24 * Información del Instituto Nacional de Salud del Niño y del Ensayo Clínico de Desarrollo Humano. 1 Media de 5.J años. ** Prueba de ensayo de NASBA (Organon Teknika, Durham, Carolina del Norte) en suero congelado. "* Media de edad 3.4 años. Fuente: Mofenson LM, Korelitz J, Meyes WA, et al. The relationship between serum human immunodeficiency virus type I (VIH!) RNA level, CD4 lymphocyte percent, and long term mortality risk in HIV - 1 infected children. J Infect Dis 1997;175:1029-1038. Cuadro 6 Asociación de línea basal de número de copias de RNA y porcentaje de células T CD4 + con el riesgo a largo plazo de muerte para niños infectados con el V I H * Muertes Línea bosal de copias/mL de VIH R N A * * / Línea basal de porcentaje de células T C D 4 + No.Ptes.*** 1 No. (%) 24 15 15 15 63 36 32 29 36 81 < 1 0 0 ooc > 15% < 15% > 100001 > 15% < 15% 103 Información del Instituto Nacional de Salud del Niño y del Ensayo Clínico de Desarrollo Humano. 1 Media de 5.1 años. ** Prueba de ensayo de NASBA (Organon Teknika, Durham, Carolina del Norte) en suero congelado. *** Media de edad 3.4 años. Fuente: Mofenson LM, Korelitz J, Meyes WA, et al. The relationship between serum human immunodeficiency virus type 1 (VIH - 1) RNA level, CD4 lymphocyte percent, and long term mortality risk in HIV-1 infected children. J Infect Dis 1997;175:1029-1038. Diagnóstico les >100 000 copias/mL) en niños también están asociados con el alto riesgo de progresión de la enfermedad y con la mortalidad, particularmente si el porcentaje de células T CD4+ es menor de 15% (Cuadros 5 y 6). Cuadro 7 Hallazgos semejantes se han informado en estudios del protocolo PACTG 152 correlacionando la información basal virológica con el riesgo de progresión de la enfermedad o muerte durante el seguimiento del estudio (Cuadro 7). _ Asociación de línea basal de quartiles de RNA por edad al ingreso a riesgo para progresión de la enfermedad o muerte durante el estudio; seguimiento entre niños infectados que reciben tratamiento antirretroviral* Progresión de la enfermedad o muerte Edad de ingreso a riesgo Quartiles de RNA (copias/mL) < 3 0 meses** < 1 0 0 0 - 1 5 0 000 150 001 - 500 000 500 001 - 1 7 0 0 0 0 0 > 1 700 000 > 30 meses*** < 1 0 0 0 - 1 5 000 15 0 0 1 - 5 0 0 0 0 50 001 - 150 000 > 150 000 No. Ptes. No. (%) 79 66 76 81 9 13 29 42 11 20 38 52 66 54 0 7 13 22 0 13 16 34 1 80 64 " Información del Protocolo 152 Ensayo Clínico de SIDA Pediátrico. 1 Prueba de ensayo de NASBA (Organon Teknika, Durham, Carolina del Norte) en suero. ** Media de edad 1.1 años. * * * Media de edad 7.3 años. Fuente: Palumbo PE, Raskino C, Fiscus S, et al. Disease progresson in HIV - infected infants and children: predictive value of quantitative plasma HIV RNA and CD4 lymphocyte count. JAMA 1998;279:756-761. Manifestaciones clínicas L as complicaciones de las infecciones y neoplasias relacionadas con el VIH afectan prácticamente todos los órganos. La cifra de linfocitos CD4 proporciona información pronostica muy importante. Algunas de las infecciones se presentan con cualquier cifra de linfocitos CD4, otras lo hacen rara vez y otras cuando esta cuenta de linfocitos CD4 disminuye por debajo de un determinado valor. Síntomas y signos Muchas personas con infección por el VIH permanecen asintomáticas durante años, incluso sin tratamiento, con un tiempo aproximado promedio de diez años entre la exposición y el desarrollo del SIDA. Una vez que aparecen los síntomas, estos suelen ser variados e inespecíficos. Como prácticamente todos los síntomas pueden presentarse en otras enfermedades, la combinación entre ellos resulta más sugerente de la infección por el VIH que cualquier otro síntoma por sí solo. El examen físico incluso, puede ser normal. Molestias sistémicas En pacientes con infección por el VIH la fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso constituyen síntomas comunes y pueden presentarse en ausencia de una infección oportunista complicante. Sin embargo, los pacientes con fiebre persistente sin síntomas de localización deben examinarse y evaluarse cuidadosamente con una radiografía de tórax (la neumonía por Pneumocystis puede presentarse sin síntomas respiratorios). Infección bacteriana si la fiebre resulta mayor de 38.5 °C, antígeno sérico criptococócico y hemocultivos para micobacterias. Deben considerarse las radiografías o la TC de los senos paranasals para evaluar una sinusitis oculta. Si estos estudios resultan anormales, el paciente debe observarse de cerca. Los antipiréticos son útiles debido a que los infectados por el VIH presentan una propensión a las fiebres altas y a la deshidratación subsecuente. Generalmente los antiinflamatorios no esteroides tienen más eficacia que la aspirina o el acetaminofén para aliviar el dolor. La pérdida de peso constituye una complicación particularmente difícil de la infección de larga duración por el VIH. De manera típica, los pacientes presentan una pérdida desproporcionada de la masa muscular, con pérdida menos sustancial o conservación de los depósitos grasos. El mecanismo de la pérdida de peso asociada con el VIH no se comprende por completo, pero al parecer es multifactorial. Se sabe que el factor de necrosis tumoral (TNF) aumenta en los pacientes con SIDA y en infecciones secundarias como la neumonía por Pneumocystis. El TNF disminuye la actividad de la lipoproteína lipasa y de la síntesis de ácidos grasos, al tiempo que promueve el desdoblamiento de las grasas. Los enfermos de SIDA también presentan un incremento de las concentraciones de a-interferón y de otras citocinas, así como sus efectos combinados sobre la pérdida de peso. Los pacientes con SIDA manifiestan con frecuencia síntomas de anorexia, náuseas y vómito, todos ellos contribuyen a la pérdida de peso al disminuir la ingestión calórica. En algunos casos, estos síntomas son secundarios a una infección específica como la hepatitis viral. Sin embargo, en otros la evaluación de los síntomas no aporta una patogenia específica y se asumen debidos a un efecto primario del VIH. La malabsorción también participa en la disminución de la ingesta calórica. En estos casos es posible la presencia de diarrea debido a agentes bacterianos, virales o parasitarios. Muchos pacientes con SIDA presentan incremento en la tasa metabólica, el cual acentúa la disminución de la ingesta calórica. Este aumento de la velocidad se ha demostrado incluso entre las personas asintomáticas infectadas por el VIH, pero se acelera con el desarrollo de la enfermedad y las infecciones secundarias. Los pacientes con SIDA con infecciones secundarias también presentan disminución de la síntesis proteica, la cual hace difícil la conservación de la masa muscular. Los pacientes con náusea algunas veces se deben a una candidiasis esofágica. Estos deben de tratarse de manera empírica con un antimicótico por vía oral. Muchos personas con infección por el VIH permanecen asinlomálicas durante años, incluso sin tratamiento, con un tiempo aproximado promedio de diez años entre lo exposición y el desarrollo del SIDA. Infección por el VIH y SIDA Enfermedad senopulmonar Neumonía por Pneumocystis La por representa oportunista y ée neumonía Pneumocystis la infección más común afecta a 75% los pacientes. La neumonía por Pneumocystis representa la Infección oportunista más común y afecta a 75% de los pacientes. Es posible que se dificulte el diagnóstico debido a la inespecifidad de los síntomas de fiebre, tos y respiración más lenta. Además, la intensidad de los síntomas va desde fiebre sin síntomas respiratorios hasta tos o disnea leve o insuficiencia respiratoria franca. La hipoxemia puede ser grave, con una PO2 menor de 60 mm Hg. Se considera a la radiografía como la piedra angular del diagnóstico. Los infiltrados difusos o perihiliares son los más característicos, pero sólo se encuentran en dos tercios de los pacientes con neumonía por Pneumocystis; las radiografías normales de tórax se observan en 5 a 10% de los enfermos y el resto presenta infiltrados atípicos. Éstos se presentan comúnmente entre los pacientes con neumonía por Pneumocystis, quienes se encuentran bajo administración profiláctica con aerosoles de pentamidina. Con la neumonía por Pneumocystis los grandes derrames pleurales resultan poco frecuentes; su presencia sugiere neumonía bacteriana, otras infecciones como tuberculosis o sarcoma de Kaposi pleural. El diagnóstico definitivo suele obtenerse en 50 a 8 0 % de pacientes con la tinción de WrightGiemsa del esputo inducido. Las inducciones de esputo se realizan mediante la administración de inhalaciones de solución salina al 3% mediante un nebulizador ultrasónico. Los pacientes no deben ingerir alimento ni utilizar pasta de dientes o enjuague bucal al menos durante las ocho horas previas al procedimiento, ya que éstos pueden interferir con la interpretación de la prueba. El procedimiento siguiente para atender casos con esputo negativo, pero todavía bajo sospecha de presentar una neumonía por Pneumocystis corresponde al lavado broncoalveolar. Esta técnica establece el diagnóstico en 95% de los casos. Para atender pacientes con síntomas sugerentes de neumonía por Pneumocystis, pero con radiografías de tórax negativas o atípicas y exámenes de esputo negativos, hay otras pruebas diagnósticas con información adicional para decidir la procedencia del lavado broncoalveolar. El aumento de la deshidrogenasa láctica se presenta en 95% de los casos de neumonía por Pneumocystis, pero la especificidad de este hallazgo en el mejor de los casos resulta de 75%. La elevación de LDH sérica también se observa en linfomas, histoplasmosis diseminada y tratamiento prolongado con zidovudina. En casos con una concentración de deshidrogenasa láctica del suero de 220 unidades/L o menos y velocidad de sedimentación eritrocitaria menor de 50 mm/hora resulta poco probable una neumonía y deben vigilarse clínicamente. Además, una cifra de CD4 superior a 250 células/mL durante los dos meses anteriores a la evaluación de los síntomas respiratorios hace improbable el diagnóstico de neumonía por Pneumocystis; sólo 1 a 5% de los casos aparece con una cifra de CD4 de esta magnitud. En pacientes infectados por el VIH con antecedentes de neumonía por Pneumocystis es frecuente el desarrollo de neumotorax, en especial si recibieron tratamiento con pentamidina en aerosol. Toda vez que dichos enfermos pueden tener un neumotorax como el síntoma de presentación de la neumonía por Pneumocystis recidivante, los pacientes sin terapéutica para una neumonía por Pneumocystis en los tres meses precedentes suelen necesitar una evaluación para detectar este microorganismo. Al inicio, los neumotorax en las personas infectadas por el VIH se tratan de la misma manera que en los demás. Por desgracia, recidivan frecuentemente una vez que se realiza el pinzamiento o retiro de la sonda torácica de drenaje. Otras enfermedades infecciosas p u l m o n a r e s Otras causas infecciosas de la enfermedad pulmonar en pacientes con SIDA incluyen las neumonías bacterianas, micobacterianas y virales. Se ha encontrado un aumento de la frecuencia de neumonía neumocócica con septicemia, así como neumonía por Haemophilus influenzae. Pseudomonas aeruginosa constituye un patógeno respiratorio importante en la enfermedad avanzada. La frecuencia de la infección por Mycobacterium tuberculosis se ha incrementado de manera importante en las áreas metropolitanas, debido tanto a la infección por el VIH como a la presencia de indigentes. Se estima que la tuberculosis se presenta en 4% de las personas con SIDA. Se considera que se debe sobre todo a la reactivación de una infección anterior; los infiltrados atípicos y la enfermedad diseminada acontecen más comúnmente en los huéspedes inmunocompetentes. La tuberculosis resistente a múltiples fármacos es una alteración importante en varias zonas metropolitanas. Un factor importante de riesgo lo constituye el incumplimiento del paciente con el tratamiento antituberculoso prescrito. Para realizar la diferenciación entre Mycobacterium tuberculosis y las micobacterias atípicas se requiere el cultivo de especímenes de esputo. Si el Manifestaciones clínicas cultivo del esputo produce bacilos acidorresistentes, la identificación definitiva de éstos llega a necesitar varias semanas. En enfermos de SIDA se obtiene con frecuencia el aislado de citomegalovirus del líquido del lavado broncoalveolar, pero no establece un diagnóstico definitivo. El diagnóstico de la neumonía por citomegalovirus requiere biopsia. Enfermedades pulmonares no infecciosas Las causas no infecciosas de la enfermedad pulmonar incluyen sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodgkin y neumonitis intersticial. En pacientes con un sarcoma de Kaposi conocido, la afección pulmonar complica la evolución en aproximadamente un tercio de los casos. El linfoma no Hodgkin suele afectar el pulmón como el único sitio de la enfermedad, pero comúnmente también afecta otros órganos, en especial encéfalo, hígado y vías gastrointestinales. En las radiografías del tórax ambos procesos pueden mostrar afección parenquimatosa nodular o difusa, derrames pleurales y adenopatía mediastínica. La neumonitis intersticial inespecífica logra imitar la neumonía por Pneumocystis. La afección pulmonar por el VIH quizá resulte en una neumonitis intersticial linfocítica demostrada en las biopsias pulmonares. No está claro si el patrón histopatológico representa la infección directa por el VIH o constituye una respuesta autoinmunitaria a la infección. Presenta una evolución variable. Es clásico que estos pacientes acudan al médico luego de varios meses de tos y disnea leves; las radiografías de tórax muestran infiltrados intersticiales. En lugar de ésta, los tejidos demuestran inflamación intersticial, la cual va desde una infiltración linfocitaria intensa (consistente con una neumonitis intersticial linfoide) hasta una inflamación mononuclear leve. En algunos casos suelen ser útiles los corticosteroides. Sinusitis La sinusitis crónica puede representar un hecho frustante en los pacientes con SIDA. Los síntomas de la sinusitis crónica incluyen congestión de los senos paranasals y rinorrea, cefalea y fiebre. En algunos pacientes es posible demostrar la enfermedad en las radiografías o en las TC de senos paranasals en ausencia de síntomas importantes. El cuadro clínico de los niños infectados con el VIH difiere de los adultos infectados en muchas formas. Primero, la enfermedad progresa mucho más rápidamente en los niños; segundo, los niños tienen mayores cargas virales que las generalmente vistas en adultos; tercero, los niños tienen una infección bacteriana invasiva recurrente más a menudo y finalmente infecciones oportunistas presentes como enfermedades primarias con un curso más agresivo debido a la falta de inmunidad primaria. • 92 tas causas no infecciosas ée la enfermedad pulmonar incluyen sarcoma de Kaposi, linfoma no Hodgkin y neumonitis intersticial. Complicaciones L as complicaciones musculosqueléticas son comunes durante el curso de la infección por el VIH no tratada y pueden aparecer en cualquier estadio o fase de la enfermedad. Estos síntomas son las primeras manifestaciones de una infección por el VIH. El VIH ligado a fenómenos autoinmunes incluyen lupus eritematoso sistémico caracterizado por artralgias, citopenias, eritema facial, proteinuria y enfermedad renal. En niños, las manifestaciones son escasas; existen reportes de miopatías asociadas con la infección por el VIH generalmente atribuidas a desnutrición, inmovilización prolongada, agentes antirretrovirales, infecciones bacterianas principalmente por Staphylococcus aureus así como lupus eritematoso sistémico con enfermedad renal. 93 En el Hospital de Infectología "Dr. Daniel Méndez Hernández" del Centro Médico La Raza, del Instituto Mexicano del Seguro Social, se realizó un estudio con 51 niños dividido en dos grupos; el grupo 1 incluyó 26 niños (15 hombres y 11 mujeres) infectados con VIH/SIDA y el grupo 2 incluyó 25 niños (14 niños y 11 niñas) sin infección por el VIH, nacidos de madres seropositivas. El diagnóstico fue realizado utilizando la prueba de ELISA así como una prueba confirmatoria de Western Blot. En los menores de dos años de edad, se evaluó el antígeno p24, la reacción de polimerasa en cadena y cultivos virales. Las manifestaciones reumatológicas fueron identificadas en cinco (19.2%) de los 26 niños del grupo 1. Estos niños fueron clasificados en la categoría C3 de los CDC (sintomáticos graves con supresión ¡nmunológica severa). No se encontraron manifestaciones en los pacientes del grupo 2. Dos de los cinco del grupo 1 presentaron síndrome de Raynaud bifásico y uno de ellos también presentó lesiones vasculares necróticas del primer dedo de la mano izquierda así como de la mucosa bucal, donde aparecieron lesiones herpéticas. Uno de estos casos tuvo un incremento de la inmunoglobulina sérica M (IgM) y la inmunoglobulina A (IgA) y positiva para anticuerpos antinucleares (dilución 1:64). Esta paciente murió en menos de un año como resultado de neumonía. Otro caso presentó artralgias de moderada intensidad de ambas rodillas con una excelente respuesta a la aspirina. Uno más tuvo artritis séptica del tobillo izquierdo con cultivo positivo para Salmonella enterítidis del líquido sinovial con pobre respuesta al tratamiento con sulfametoxazol en dosis de 20 mg/kg por día seguido de cloramfenicol 50 mg/kg por día por seis semanas, requiriendo artrotomía y finalmente desarrolló osteomielitis. Durante el seguimiento, el paciente murió debido a criptococosis cerebral. Otro paciente más presentó vasculitis predominando en las porciones distales de los dedos de ambas manos. Ninguno de los pacientes con infección por el VIH presentó factor reumatoide positivo, dos tuvieron anticuerpos antinucleares y 12 presentaron anticuerpos anticardiolipina. 94 Las complkadones musculosqueléticas son comunes durante el curso de la infección por el W no tratada y pueden aparecer en cualquier estadio o fase de la enfermedad. Tratamiento Aspectos generales a) Adherencia al tratamiento. Es muy importante así como saber cuando o no iniciar el tratamiento. La terapia antirretroviral es más efectiva en aquellos pacientes que siguen el tratamiento y que no presentan resistencia a la medicación. b) Niños infectados con el VIH con síntomas clínicos o inmunológicos de infección. La terapia antirretroviral ha proporcionado grandes beneficios clínicos a los niños infectados con síntomas clínicos o inmunológicos de infección por el VIH. Los ensayos clínicos de monoterapia con ZDV, didanosina (ddl), lamivudina (3TC) o estavudina (d4T) han demostrado mejoría en el desarrollo neurológico, en el crecimiento y en el estado inmunológi95-100 ot s ensayos clínicos en niños sintomáticos a quienes se ha administrado terapia combinada tanto con ZDV y 3TC o ZDV y ddl ha demostrado ser clínica e ¡nmunológicamente superior a la monoterapia inicial. c o ro c) Niños asintomáticos infectados con el VIH. Cuándo iniciar la terapia en niños asintomáticos o niños mayores con funciones inmunes normales es incierto; sin embargo, se sabe que el control de la replicación viral es pobre en niños infectados perinatalmente, como se ha demostrado por los altos niveles de VIH RNA observados durante los primeros uno a dos años de edad posteriores a la infección perinatal. El inicio de la terapia antirretroviral durante este periodo temprano de replicación viral puede teóricamente preservar la función inmune, disminuir la diseminación viral, disminuir el estado de carga viral y tener mejores resultados clínicos. d) Niños infectados con el VIH con síntomas clínicos o inmunológicos de infección. La terapia antirretroviral se recomienda para todos los niños infectados con el VIH con síntomas clínicos de infección o evidencia de supresión inmunológica independientemente de la edad y de la carga viral. La terapia antirretroviral en pacientes sintomáticos hace más lenta la progresión de la enfermedad inmunológica y reduce la mortalidad.' 00 e) Niños infectados con el VIH menores de 12 meses asintomáticos. La terapia antirre- troviral debe ser iniciada en todos los niños infectados con el VIH con edad menor a 12 meses de edad tan pronto como sea confirmado el diagnóstico, independientemente del estado inmunológico o clínico y de la carga viral. Estos niños menores de 12 meses de edad son considerados de alto riesgo para la progresión de la enfermedad y el valor predictivo y los parámetros inmunológicos y virológicos para identificar a los menores que desarrollarán una enfermedad rápida son menores que para los niños de más edad. La identificación de la enfermedad durante los primeros meses de vida permite a los clínicos iniciar una terapia antirretroviral o intensificar aquella terapia utilizada como quimioprofilaxis de la transmisión perinatal durante las fases iniciales de la infección primaria. Niños infectados con el VIH de 12 y más meses de edad asintomáticos. Dos son las recomendaciones del grupo de trabajo de los CDC en niños mayores de un año de edad. La primera es iniciar el tratamiento en todos los niños infectados con el VIH sin importar la edad o el estado sintomático que asegure: 1) el tratamiento de niños infectados tan temprano como sea posible en el curso de la enfermedad y, 2) intervención antes del inicio del deterioro inmunológico. Los factores a ser considerados en la decisión incluyen: 1) altos niveles o incremento de ellos de RNA VIH, 2) rápida declinación de la cuenta de las células T CD4+ o valores indicativos de moderada inmunosupresión y 3) desarrollo de síntomas clínicos. Los niveles de RNA VIH para niños menores indicativos de incremento de riesgo para el progreso de la enfermedad no están bien definidos. Sin tomar en cuenta la edad del menor, los niveles mayores de 100 000 copias/mL es un alto riesgo para mortalidad, y la terapia antirretroviral debe iniciarse inmediatamente. En niños mayores de 30 meses de edad, el riesgo de progreso de la enfermedad o muerte a los dos años de seguimiento es muy bajo cuando los niveles de RNA VIH son < 15 000 copias/mL, pero el riesgo se incrementa a 13% más por arriba de estos niveles. La identificación de la enfermedad durante los primeros meses de vida permite a los clínicos iniciar una terapia antirretroviral o intensificar agüella terapia utilizada como quimioprofílaxis de la transmisión perinatal durante las fases ¡nidales de la infección primario. Infección por el VIH y S I D A La monoterapia con las drogas antirretrovirales disponibles no es recomendada para tratar la infección por el VIH. g) Elección de un tratamiento antirretroviral. La terapia combinada está recomendada para todos los niños, desde recién nacidos hasta adolescentes. Cuando se compara ésta con la monoterapia encontramos ventajas: 1) respuesta virológica e inmunológica, 2) resultados en una mayor y más sostenida respuesta inmunológica y virológica y 3) retardado desarrollo de las mutaciones virales que confieren resistencia al tratamiento a ser utilizado. La monoterapia con las drogas antirretrovirales disponibles no es recomendada para tratar la infección por el VIH. La utilización de ZDV como único agente es apropiada mientras se determina el estado de la enfermedad durante los primeros seis meses de vida para prevenir la transmisión perinatal. Los niños a los que se confirma el diagnóstico se les deben cambiar el régimen de tratamiento a una combinación estándar (Cuadro 8). Cuadro 8 La terapia antirretroviral agresiva con al menos tres drogas se recomienda para tratamiento inicial de niños infectados porque provee de la mejor oportunidad para preservar la función inmune y retrasar la progresión de la enfermedad (Cuadro 9). La meta de la terapia antirretroviral es maximizar la supresión de la replicación viral preferentemente a niveles que no puedan ser detectados por el mayor tiempo posible mientras que se preserva o se restaura la función inmune y se minimiza la toxicidad de las drogas. De acuerdo con los resultados obtenidos de ensayos clínicos realizados en niños y adultos con infección por el VIH el régimen antirretroviral más recomendado para terapia inicial es una combinación de una de las combinaciones de NRTI con uno de los inhibidores de proteasa; éstos han demostrado que pueden llevar a niveles indetectables la cuenta de RNA VIH en una gran proporción de niños infectados. .™-"*" 94 Regímenes antirretrovirales recomendados para terapia inicial en niños con infección por el VIH Fuertemente recomendados Evidencia de beneficios clínicos y/o supresión sostenida de replicación del VIH en adultos y / o niños: 1. Un inhibidor de proteasa altamente activo (nelfinavir o ritonavir) más dos inhibidores nucléosidos de la transcriptasa reversa. a) Las combinaciones duales recomendadas con las que se tienen mayores datos de su utilización en niños y que están disponibles-. ZDV y ddl, ZDV y lamivudina (3TC) y stavudina (D4T) y ddl. 2. Para niños que no pueden tragar las cápsulas los inhibidores no nucléosidos de transcriptasa reversa (NNRTI) efavirez (Sustiva T M ) * * más dos NRTIs o efavirenz (Sustiva TM) más nefinavir y un NRTI. Recomendados como alternativas Evidencia de supresión de replicación del VIH, pero donde la durabilidad puede ser menor en adultos y/o niños y lo evidencia de eficacia no puede pesar más que las consecuencias adversas (toxicidad, interacciones de la droga, costo) y la experiencia en niños es limitada.• NVP y dos NRTIs. • ABC en combinación con ZDV y 3TC. • Lopinavir/ritonavir con dos NRTIs o un NRTI y NNRTI. • IDV o SQV cápsulas de gel suave con dos NRTIs para niños que no tragan cápsulas. Ofrecidos en circunstancias especiales Evidencia de supresión virológica que es menos durable que los fuertemente recomendados y los alternativas, lo información es preliminar o no concluyente paro su utilización como terapia iniciol pero puede ser razonablemente ofrecida en circunstancias especiales: • Dos NRTIs. • APV en combinación con dos NRTIs o ABC. No recomendados Evidencia contraria a su utilización porque puede ocurrir traslape de toxicidad, o su utilización puede ser virológicamente indeseable. • Cualquier monoterapio. • d4T y ZDV. • ddC* u d d l . • ddC*yd4T. • ddC* y 3TC. * ddC no está disponible comerciaImente en preparación líquida; ZDV y ddC es menos preferido para su utilización en combinación con PI. ++ EFV está generalmente disponible en capsulas. No existe información acerca de la dosis apropiada de EFV en niños menores de tres años de edad. Fuente: Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents ¡n Pediatric HIV infection. The Working Group on Antiretroviral Therapy, Centers for Disease Control and Prevention, The National Pediatric and Family HIV Resource Center, The Health Resources and Services Administration and The National Institutes of Health. December 14, 2001. Tratamiento Cuadro 9 Indicaciones para el inicio de terapia antirretroviral en niños con infección por el VIH • Sintomatología clínica asociada con infección por el VIH (categorías clínicas A, B o C). • Evidencia de inmunosupresión, indicada por el número absoluto de células T C D 4 + o su porcentaje (categoría i n m u n e 2 ó 3). • Edad < 12 meses - independiente del estado clínico, inmunológico o virológico. • Para niños asintomáticos de un año de edad o más, con estado inmunitario normal, se pueden considerar dos opciones: 1. Iniciar terapia - independientemente de la edad o el estado sintomática. 2. Diferir el tratamiento en los casos en los cuales el riesgo de progresión de la enfermedad clínica es bajo y otros factores (dependiendo de la durabilidad de la respuesta, seguridad y adherencia) que favorezcan posponer el tratamiento. En tales casos, el proveedor de la atención médica debe monitorear regularmente el estado virológico, inmunológico y clínico. Los factores que d e b e n considerarse para i n i c i a r terapia incluyen: a) Altos o incremento en el número de copias de VIH RNA. b) Rápida declinación del número de células T C D 4 + o el porcentaje a valores aproximados a aquellos indicados para inmunosupresión moderada (categoría inmunológica 2). c) Desarrollo de síntomas clínicos. Fuente: Guidelines for the Use or Antiretroviral Agents in Pediatric HIV infection. The Working Group on Antiretroviral Therapy, Centers for Disease Control and Prevention, The National Pediatric and Family HIV Resource Center, The Health Resources and Services Administration and The National Institutes of Health. December 14, 2001. Los estudios también han demostrado que la dos NRTI. Éstos han mostrados beneficios clínicos o terapia con combinaciones de drogas que incluyan un inhibidor de proteasa son más efectivos que aquellos que tienen dos drogas NRTI para la reducción de la carga viral. Aún más, la combinación de dos drogas NRTI con un inhibidor de proteasa fue significativamente más efectiva que la utilización de sólo un NRTI y un inhibidor de proteasa. virológicos en niños, pero no reducen la carga viral tanto como es deseado. La formulación líquida de amprenavir no debe ser utilizada en niños menores de tres años debido a su alto contenido de propilen glicol y vitamina E. 97 Un segundo régimen muy recomendado para terapia inicial incluye efavirenz (Sustiva) un inhibidor no nucleósido de transcriptasa reversa. En un ensayo clínico, el efavirenz en combinación con uno o dos NRTI y un inhibidor de proteasa -nelfinavir- redujo la carga viral a menos de 400 copias/mL en 76% de los niños tratados y a menos de 50 copias/mL en 63%; el régimen fue bien tolerado y la respuesta virológica sostenida por 48 semanas. La desventaja de este régimen es la posible resistencia a los medicamentos que pueden hacer, limitando las futuras opciones terapéuticas. 98 Los tratamientos alternativos recomendados para terapia inicial incluyen la combinación de nevirapine con dos NRTI y el régimen de triple núcleosidos análogos de abacavir (ABC), ZDV y 3TC. Otros regímenes alternativos incluyen: 1) la formulación de inhibidores de proteasa de lopinavir/ritonavir (Kaletra) en combinación con dos NRTI o un NRTI y un NNRTI; 2) gel suave de saquinavir en combinación con dos NRTI, y 3) indinavir en combinación con dos NRTI. Los regímenes recomendados en circunstancias especiales incluyen: 1) combinación de dos NRTI, 2) combinación de inhibidor de proteasa amprenavir con ABC, 3) combinación de amprenavir con Los tratamientos que no se recomiendan incluyen drogas únicas y algunas combinaciones de NRTI, debido a su antagonismo farmacológico o su potencial de incrementar la toxicidad. Drogas antirretrovirales disponibles Existen 15 drogas antirretrovirales aprobadas para utilizarlas en adultos y adolescentes infectados con el VIH; once de éstas, están aprobadas para su utilización en niños. Estas drogas caen dentro de tres grandes grupos: NRTI, NNRTI e inhibidores de proteasa. NRTI. Inhibidores nucléosidos análogos de transcriptasa reversa Fue la primera clase de drogas antirretrovirales disponibles para el tratamiento de infección por el VIH. Estas drogas incluyen ZDV, ddl, 3TC, d4T, zalcitabine (ddC) y ABC. Todas con excepción del ddC están disponibles en fórmulas líquidas. Existen mezclas de estas drogas, ZDV/3TC (Combivir) y ZDV/3TC/ABC CTrizivir). Están aprobadas para proporcionarlas a ado- í o s tratamientos que no se recomiendan incluyen drogas únicas y algunas combinaciones de NRTI, debido a su antagonismo farmacológico o su potencial de incrementar la toxicidad. Infección por el VIH y SIDA Cuadro 10 Consideraciones para cambior la terapia antirretroviral para niños infectados por el VIH Consideraciones virológicas* • • • Respuesta virológica menor a la esperada después de 8 a 12 semanas de terapia. No supresión de VIH RNA a niveles no detectables después de 4 a 6 meses de terapia antirretroviral. Detección repetida de VIH RNA en niños quienes inicialmente respondieron a la terapia antirretroviral con niveles no detectables. • Incremento reproducible del número de copias de VIH RNA entre niños que han tenido una respuesta sustancial de VIH RNA pero continúan con bajos niveles de VIH RNA detectables. Consideraciones inmunológicas • • Cambios en la clasificación inmunológica. Para niños con porcentajes de células T C D 4 + < 1 5 % , persistente declinación de cinco percentiles o más en el porcentaje d e células T C D 4 + . • Un decremento rápido y sustancial en la cuenta absoluta de células T C D 4 + Consideraciones clínicas • Deterioro progresivo en el desarrollo neurología). • • Deterioro del crecimiento con persistente declinación en el peso y talla aún con adecuado soporte nutricional sin explicación. Progresión de la enfermedad definido como avance de una categoría pediátrica clínica a otra. Fuente: Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in Pediatric HIV infection. The Working Group on Antiretroviral Therapy, Centers for Disease Control and Prevention, The National Pediatric and Family HIV Resource Center, The Health Resources and Services Administration and The National institutes of Health. December 14, 2001. Es saber importante distinguir cuando es necesario combiar la terapia debido a fallas en el medicamento, toxicidad o secundarias reacciones indeseables. lescentes y adultos pero no recomendadas para niños menores de 12 años ya que la dosis no es apropiada. La combinación de estas drogas ha mostrado producir respuestas virológicas, clínicas e inmunológicas superiores a las mostradas con terapias únicas NNRTf. Inhibidores no-nucléosidos análogos de transcriptasa reversa Existen tres aprobados para el tratamiento de la infección por el VIH, nevirapine, efavirenz y delavirdine. Nevirapine tiene una formulación líquida, aprobada para el tratamiento de niños mayores de dos meses de edad. La presentación en cápsulas de efavirenz está aprobada para niños mayores de tres años de edad. Delavirdine está únicamente disponible en tabletas y no está aprobada para proporcionarla a niños. Estas drogas reducen rápidamente la carga viral; sin embargo, pueden ocasionar resistencia al tratamiento tan rápido como se inicia la monoterapia o en combinación que no suprima la replicación viral y produzca resistencia cruzada entre drogas. Inhibidores de proteasas o. i Los inhibidores de proteasa cuentan con formulaciones apropiadas para niños que no pueden tomar aún las cápsulas o pildoras incluyendo nelfinavir (Viracept), ritonavir (Norvir), amprenavir (Agenerase) y lopinavir/ritonavir (Kaletra). Cuando cambiar el tratamiento antirretroviral Las siguientes tres razones garantizan el cambio en la terapia antirretroviral: 1. Falla en el régimen con evidencia de progresión de la enfermedad basados en parámetros clínicos, virológicos o inmunológicos. 2. Toxicidad o intolerancia a cualquiera de los regímenes. 3. Información de un nuevo medicamento con resultados superiores al que se está proporcionando actualmente (Cuadro 10). Resistencia probada a la terapia Es importante saber distinguir cuando es necesario cambiar la terapia debido a fallas en el medicamento, toxicidad o reacciones secundarias indeseables. La resistencia viral a la droga es importante, pero no la única razón para que un medicamento no proporcione los resultados esperados. El objetivo de un tratamiento antirretroviral es reducir en plasma el RNA VIH por debajo de los niveles de detección de la prueba más sensible « 5 0 copias/mL). — Prevención E l control de la infección perinatal depende de medidas eficaces para prevenir la transmisión del VIH a las mujeres. En las poblaciones con baja prevalencia donde el VIH no es todavía un riesgo para la población en general, el éxito de la prevención se podrá hacer posible en los grupos más vulnerables que adopten comportamientos sexuales más seguros; con esto se previene tanto el VIH/SIDA en mujeres en edad reproductiva como la enfermedad perinatal y pediátrica.' 2 13 Los niños y niñas en edad escolar, los/las adolescentes y los adultos jóvenes son grupos prioritarios; proporcionarles a ellos información correcta y aptitudes para la vida es un requisito para el éxito de cualquier respuesta al SIDA. Es necesario adoptar medidas especiales para incluir la educación sobre aptitudes para la vida relacionadas con el VIH en los programas escolares y para ampliar la educación a los jóvenes vulnerables que se encuentran en instituciones o no van a la escuela, o están sin trabajo. 12 Bases patogénicas para la prevención de transmisión perinatal del VIH El conocimiento de la patogenia de la transmisión nos permite enfocar la prevención en cuatro grandes rubros: 1. 2. Es necesario promover y ampliar el acceso de los jóvenes a servicios confidenciales de pruebas de detección del VIH y de asesoramiento para sus necesidades de salud sexual y reproductiva, utilización de condón y atención que incluya tratamiento de enfermedades de transmisión sexual. Prestar atención a la prevención entre las mujeres, ya que el número de casos de VIH/SIDA reportados en la población entre 13 y 24 años de edad constituye un indicador de las tendencias generales de incidencia del VIH; este grupo de edad ha iniciado vida sexual activa y con conductas de alto riesgo; de estos casos, el 47% correspondió a mujeres.' Es necesario plantear la necesidad de establecer en todas los casos de embarazadas infectadas por el VIH, la resolución obstétrica por vía cesárea. Esta acción quirúrgica no previene totalmente la infección, sin embargo, si la puede disminuir. 3. 4 En los recién nacidos de madres infectadas, la recomendación generalizada para la prevención de la transmisión por alimentación al seno materno es evitar en estos niños la exposición extra de riesgo con la suspensión de este tipo de alimentación. 4. Reducción de la carga viral. El decremento de la carga viral por medio de tratamiento antirretroviral es eficaz para disminuir el riesgo de transmisión Reducción de la exposición del feto durante el trabajo de parto. El tratamiento breve con ZDV antes del nacimiento ha demostrado (aproximadamente a las 36 semanas de gestación) una disminución de 5 0 % del riesgo de transmisión en un grupo de mujeres que no estaban alimentando al seno materno, de 29% para prevenir in útero pero de 6 1 % intraparto y que la cesárea electiva reduce la transmisión. La desinfección vaginal durante el trabajo de parto y la limpieza de los recién nacidos no ha demostrado una reducción general del riesgo. Disminución del riesgo de infección si hay exposición. Cuando un lactante ha sido expuesto al VIH durante el trabajo de parto y el parto, se ha demostrado que el tratamiento antirretroviral administrado durante la exposición o después de la misma reduce la infección en algunos casos o la bloquea. Reducción de la exposición postparto al VIH. Los lactantes recién nacidos de madres infectadas que no adquieren la infección durante el proceso del nacimiento, están expuestos a adquirirlo a través de la leche materna. En un metaanálisis realizado muestra que la incidencia de infección en estos niños es de alrededor de 3.2 infecciones por 100 años-niño de alimentación al seno materno entre niños de 2.5 meses de edad. ™ Compromisos y conclusiones Los países integrados en la Asamblea General de las Naciones Unidas sobre el VIH/SIDA celebrada en junio del 2001 se comprometieron a perseguir una serie de múltiples metas de referencia relativas a la prevención, asistencia, apoyo y tratamiento así como a la reducción del impacto y a los niños huérfanos y en situación vulnerable por causa de la enfermedad. Entre estas metas para la prevención en niños: c) d) 1 a) Reducir el número de lactantes infectados por el VIH en 20% para el 2005 y para el 2010 en 50%. b) Para 2003, desarrollar estrategias nacionales para fortalecer los sistemas de atención de salud y abordar los factores que afectan el suministro de medicamentos relacionados con el VIH, incluidas la accesibilidad financiera y la fijación de precios de esos medicamentos. Realizar los esfuerzos necesarios para asegurar las normas de calidad más altas posibles en el tratamiento del VIH/SIDA, incluida la terapia antirretrovírica proporcionada en forma cuidadosa y vigilada para reducir el riesgo de desarrollo de farmacorresistentes. e) Para 2003 elaborar y para 2005, poner en práctica estrategias nacionales para proporcionar un entorno de apoyo a los niños huérfanos y a las niñas y niños infectados y afectados por el VIH/SIDA. Establecer para el 2003 estrategias que comiencen a abordar los factores que hacen a las mujeres y a los niños y niñas particularmente vulnerables a la infección por el VIH, entre ellos el subdesarrollo, la falta de seguridad económica, la pobreza, la falta de potenciación del papel de la mujer, la falta de educación, la exclusión social, el analfabetismo, la discriminación, la falta de información y/o de productos básicos para protegerse y todo tipo de explotación sexual. En virtud de que la enfermedad es más allá de un hecho clínico, las acciones de prevención, de tratamiento y de planeación de la salud, necesita tomarse en cuenta los valores, actitudes y creencias de la población que la padece, individual y colectivamente. • Para 2003 elaborar y para 2005, poner en práctica estrategias nacionales para proporcionar un entorno de apoyo a los niños huérfanos y a las niñas y niños infectados y afectados por el VIH/SIDA, Referencias 1 Oleske J, Minnefor A, Cooper R Jr, et al. 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Autoevaluación final Ver respuestas en la página 105 El a) b) ó d) e) virus de la inmunodeficiencia humana corresponde a la familia de los: Lentiviridae Herpesviridae Paramixovirus Citomegalovirus Retroviridae ¿Cuántas personas se estimaba a finales del año 2001 vivían con el VIH? a) 2 000 b) Ninguna ó 10 000 d) 100 000 e) 40 millones ¿Qué porcentaje de niños nacidos de madres positivas estarán infectados con el VIH? a) 10% b) 50% ó 15 a 3 0 % d) 2% e) Ninguno de los anteriores De acuerdo con los CDC de Atlanta, ¿cómo se clasifica en niños la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana? a) De acuerdo a la edad y al sexo b) En sintomáticos moderados y graves c) En cuatro categorías: N, A, B y C d) En asintomáticos y sintomáticos leves e) en c y/o b y d ¿Cómo se presentan las concentraciones plasmáticas de RNA de VIH-1 en los lactantes? a) b) ó d) e) No disminuyen hacia el tercer año de vida Altas durante los primeros dos años de vida No aumentan hasta que se presenta la enfermedad a yb byc ¿Cuáles son los factores del huésped que lo hacen susceptible a la enfermedad por el VIH? a) Inmunidad celular b) Células asesina o NK y respuesta de linfocitos citotóxicos específicos d Inmunidad humoral o anticuerpos neutralizantes d) Ninguna de las anteriores e) Todas las anteriores Infección por el VIH y SIDA i ¿Cuándo debe iniciarse el diagnóstico en niños? a) Al momento de nacer b) Con la identificación de la enfermedad en las mujeres antes y durante cada embarazo c) Al mes de edad d) A los seis meses de edad e) Ninguna de las anteriores. l< ¿Para qué debe usarse la PCR? a) Para el diagnóstico inicial b) Detectar la presencia de anticuerpos nucleicos virales en pacientes con resultados falsos negativos c) Para diagnóstico a las 48 horas d) Ninguna de las anteriores e) Todas las anteriores ¿Cuáles son los síntomas y signos más frecuentes de la enfermedad? a) Fiebre, sudoración nocturna y pérdida de peso b) Anorexia, náuseas y vómitos c) Enfermedad senopulmonar: neumonía d) Enfermedad pulmonar no infecciosa e) Todas las anteriores ¿Cuáles son las causas no infecciosas de la enfermedad pulmonar? a) Sarcoma de Kaposi b) Tuberculosis pulmonar c) Linfoma no Hodgkin d) Neumonitis intersticial e) a, c y d a. ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA, A.C. PRESIDENTE: Dr. Arturo Loredo Abdalá VICEPRESIDENTE: Dr. Miguel Briones Zubiría SECRETARIO GENERAL: Dr. Miguel Ángel Pezzotti y Rentería Libro 3 TESORERO: Dr. Miguel Ángel Rodríguez Weber Micosis en niños MIEMBRO EX-OFICIO: Dr. José Alberto García Aranda DIRECTOR DEL BOLETÍN: Dr. Lázaro Benavides Vázquez EDITOR ADJUNTO: Dr. José Luis Echevarría Ybargüengoitia COORDINADOR EDITORIAL: Dr. Luis Velásquez Jones Dr. Efrén González Arenas Dra. Vianey Escobar Rojas Dra. Mima Suárez Cárdenas Con reconocimiento del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, A.C., con Fines de recertificación. Autores Dr. Efrén González Arenas Médico Pediatra Infectólogo. Médico Adscrito al Servicio de Infectología Pediátrica, Centro Médico Nacional "20 de Noviembre", ISSSTE. Miembro Numerario de la Academia Mexicana de Pediatría. Dra. Vianey Escobar Rojas Médico Pediatra Infectólogo. Médico Adscrito al Servicio de Infectología Pediátrica, Centro Médico Nacional "20 de Noviembre", ISSSTE. Dra. M i m a Suárez Cárdenas Médico Pediatra Infectólogo. Maestría en Enfermedades Infecciosas. Médico Adscrito a la Coordinación de Pediatría, Centro Médico Nacional "20 de Noviembre", ISSSTE. Una edición de: Intersistemas, S.A. de C.V. Aguiar y Seijas 75 Lomas de Chapultepeo 11000, México, D.F. Tel.: (5255) 55202073 Fax: (5255) 55403764 Intersistemas® ¡nterslstemas.com. mx www.intersistemas.com.mx www.medikaialogo.com PAC® Pediatría 3 PRIMERA EDICIÓN 2004 Copyright® 2004 Intersistemas, SA. de C.V Todos los derechos reservados. Este libro está protegido por los derechos de autor. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en algún sistema de recuperación, o transmitida de ninguna forma o por ningún medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, sin autorización previa de Intersistemas, S.A de CV PAC® Es una marca registrada de Intersistemas, SA. de CV En función de los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, tratamiento, tipo de fármaco, dosis, etc., deben verificarse en forma individual; por lo que el autor, editor y patrocinador no se hacen responsables de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exclusivo del lector. ISBN 970 655 672 9 Edición completa ISBN 970 655 675 3 Libro 3 Impreso en México Cuidado de la edición: Dr. Luis Velásquez Jones Diseño de portada: L.D.G. Edgar Romero Escobar Diseño y formación editorial: L.D.G. Marcela Solís Mendoza Presentación E l Programa de Actualización Continua (PAC) en Pediatría, desarrollado conjuntamente con la empresa editorial Intersistemas, S.A. de C.V. ha constituido para la Academia Mexicana de Pediatría uno de los medios más efectivos y de mayor alcance para apoyar la difusión de materiales educativos elaborados por distinguidos miembros de nuestra Corporación quienes han brindado su mejor esfuerzo para hacer este programa una realidad permanente a lo largo de más de seis años desde su inicio. El Programa, iniciado en 1996 por acuerdo de la Mesa Directiva presidida por el Dr. Silvestre Frenk, en su primera etapa comprendió la publicación de veinte libros incluidos en la colección denominada PAC PEDIATRÍA-1. En su segunda etapa, la colección denominada PAC PEDIATRÍA-2, comprendió la publicación de doce libros también sobre diversos temas pediátricos y se publicaron con el acuerdo de las Mesas Directivas presididas por los Drs. Luis Jasso Gutiérrez y José Alberto García Aranda. En concordancia con las actividades en este aspecto desarrolladas por las Mesas Directivas mencionadas, la nueva Mesa Directiva elegida para el periodo 2001-2003 ha acordado mantener en todos sus alcances este nuevo programa, que será denominado PAC PEDIATRÍA-3, el cual constará de la publicación de diez libros preparados también por miembros seleccionados de nuestra Corporación sobre diversos temas que incluyen entre otros, el manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la inflamación en niños, la otitis y sinusitis, las enfermedades exantemáticas, anemias, micosis, asma y la patología tiroidea en la edad pediátrica, el síndrome del niño maltratado, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y los aspectos más recientes de las inmunizaciones en los niños. Estamos seguros que este nuevo esfuerzo y otros dirigidos a acrecentar y mejorar los programas de educación médica continua organizados por la Academia Mexicana de Pediatría, seguirán contando con el respaldo no solamente de los miembros de nuestra Corporación, sino por todos los médicos pediatras en nuestro País y fuera de sus fronteras que se beneficiarán de recibir materiales informativos actualizados y de gran valor didáctico en beneficio de la mejor atención de nuestros pacientes en las diversas áreas de nuestro desempeño en el campo de la Pediatría. Dr. A r t u r o Loredo Abdalá PRESIDENTE DE LA ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA ro Contenido 115 AUTOEVALUACIÓN I N I C I A L 117 INTRODUCCIÓN 119 MICOSIS SUPERFICIALES 119 119 Infecciones micóticas cutáneas no invasivas Introducción 119 120 121 122 125 125 127 127 129 13 132 134 135 Tina versicolor Tina negra palmar 0 Piedra Dermatofitosis Tipos clínicos Tina capitis Tina fávica Tina corporis Ttña de los pies y tina de las manos Tina unguium y onicomicosis Técnicas diagnósticas para micosis cutáneas Tratamiento MICOSIS SUBCUTÁNEAS 135 135 140 145 Introducción Esporotrícosis Micetoma Cromoblastomicosis 148 Rinosporidiosis 151 151 156 156 159 MICOSIS OPORTUNISTAS Candidiasis Geotricosis Mucormicosis Aspergilosis 163 RESUMEN 167 REFERENCIAS 171 AUTOEVALUACIÓN F I N A L 173 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N I N I C I A L 173 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N FINAL Q- ffiJ Autoevaluación inicial Ver respuestas en la página 173 Grupo de hongos que representan la causa más frecuente de infección micótica cutánea: a) b) ó d) Género Candida Dermatófitos Género Malassezia Trichosporon cutaneum Grupo de edad más afectado por la Tina capitis: a) Geriátrico b) Adulto ¡oven ó Escolar d) Recién nacido Agente causal más común en nuestro medio de Tina capitis: a) Mkrosporum canis b) Trichophyton rubrum d Mkrosporum d) Trichophyton mentagrophytes Micosis subcutánea más frecuente en la República Mexicana: a) b) ó d) Micetoma Esporotricosis Rinosporidiosis Lobomicosis ¿En qué grupo de huéspedes son frecuentes las micosis subcutáneas? a) Mujeres en edad fértil b) Burócratas á Trabajadores del campo d) Diabéticos Sitio anatómico donde más frecuentemente se localiza el micetoma (pie de madura): a) b) ó d) Cara Pies Brazos y tronco Ojos ¿Cuál es el tratamiento de primera elección en la candidiasis oral en los niños? a) b) ó d) Fluconazol Griseofulvina Ketoconazol Violeta de genciana Especie de Candida involucrada en la candidiasis perigenital: a) Candida albicans b) Candida guillermondii ó Candida kefyr d) Candida glabrata M i c o s i s en n i ñ o s V ¿Cuál es el agente etiológico involucrado en la mucormicosis? a) b) ú d) I 1 Candida albicans Aspergillus fumigatus Trichophyton Geotríchum candidum ¿Cuál es el padecimiento del árbol respiratorio más asociado a Aspergillus, en huéspedes inmunológicamente competentes? a) Hiperactividad bronquial b) Absceso pulmonar ó Caverna d) Empiema Introducción E l origen de los hongos, proviene muy probablemente desde el mismo origen del hombre en la faz de la tierra. Motivo por el cual, han sido utilizados para diversos fines, destacando su uso como alimento. En antiguas civilizaciones fueron considerados como "alimento sagrado". En nuestro país se denominó "alimento de Dioses y Reyes"; estos hechos son relatados por Fray Bernardino de Sahagún en obras como "Popol Vuh y Chilam Balam". En el medio rural y menos frecuente en el medio urbano los hongos siguen siendo fuente de alimento y cada vez menos frecuentemente son empleados con fines míticos. En las siguientes líneas mencionaremos en una forma muy breve a los grupos de hongos de mayor interés: hongos ornamentales, alimenticios, venenosos o tóxicos, alucinógenos y los benéficos. Hasta antes del descubrimiento del microscopio en el siglo XVIII, los únicos hongos conocidos eran los macromicetos. La micología médica se inicia en el siglo XIX, cuando Bassi reporta la primera enfermedad causada por un hongo la cual es llamada "Muscardina" por lo que a partir de ese momento una gran cantidad de investigadores dan a conocer las primeras micosis humanas dentro de los que destacan: Remark, Shoenlein, Gruby, Robín, Sabouraud, Brumpt, Nocard, De Beurman y Schenck entre otros. Gracias a esta ciencia la hu- manidad ha recibido múltiples beneficios en el área farmacológica (generación de antibióticos, esferoides, citotóxicos), en la inmunología (vacunas recombinantes), etc.; de igual manera cada día se avanza en la investigación de las especies patógenas para el organismo humano. En la Micología médica, los hongos patógenos en los últimos 20 años han experimentado una importante progresión como consecuencia de varios factores, dentro de los que destacan la evolución de los antibacterianos, enfermedades que debilitan el sistema inmunológico, técnicas de identificación de los mismos, migración de la población así como a las nuevas drogas antimicóticas. Los hongos, al microscopio fueron individualizados en el año de 1967 dentro de su propio reino, y catalogados como microorganismos eucariotas, los cuales se desarrollan mediante talos y se reproducen mediante esporas no flageladas. En la actualidad se conocen aproximadamente 100 000 especies de hongos, de los cuales se han identificado en alguna patología cerca de 450 especies, de las cuales sólo 30 son verdaderos patógenos, y apenas una cantidad pequeña son verdaderos parásitos ya que la gran mayoría de ellos son saprofitos y requieren de alteraciones del sistema inmune para poder generar enfermedad por lo que deben de ser considerados como oportunistas. •• En la actualidad se conocen aproximadamente 100 000 especies de hongos, de los cuales se han identificada en alguna patología cerca de 450 especies, de las cuales sólo 30 son verdaderos patógenos. Micosis superficiales Infecciones micóticas cutáneas no invasivas Introducción El término "tina" es referido a todas las micosis cutáneas no invasivas, con excepción de las causadas por especies de Candida, las cuales se denominan candidiasis o moniliasis. Además de tina se añade el término latino apropiado para indicar la localización anatómica (p.e. capitis para tina de la cabeza), aunque hay excepciones a esta regla como es el caso de la llamada tina versicolor o pitiriasis versicolor. Estas micosis pueden subdividirse en tres grandes grupos, en base a su potencial patogénico y el grado de reacción del hospedero: infecciones superficiales, infecciones por dermatófitos y candidiasis. Dentro del primer grupo las tinas versicolor, negra palmar y piedra, son trastornos en los que el microorganismo causal prolifera e infecta únicamente la queratina suave del estrato córneo, no siendo capaces de penetrar la queratina dura del pelo y las uñas. Las manifestaciones clínicas son causadas por: a) aumento de volumen, por ejemplo, piedra, b) alteración en la coloración de la piel, por ejemplo, tina negra y versicolor y c) por desencadenar una reacción inflamatoria, por ejemplo, tina versicolor, w Tina versicolor Definición La tina versicolor o pitiriasis versicolor es una de las infecciones micóticas más superficiales. Es causada por levaduras del género Malassezia y preferente- mente afectan áreas ricas en glándulas sebáceas de la piel del humano. 1 2 Etiología En base a sus características morfológicas y a estudios genéticos se han reclasificado taxonómicamente en siete especies del género Malassezia (Cuadro D.2 Por su parte, Malassezia fúrfur está formada por tres grupos que incluyen M. fúrfur, P. orbkulare y Pityrosporum ovale. Pero dentro del campo clínico, incluso dicha clasificación, carece de valor. M. orbkulare es un hongo lipofílico y dimórfico que en el infundíbulo folicular se desarrolla en fase levaduriforme, formado por blastoconidias, en tanto que, lejos de los folículos crece como una hifa gruesa y corta. En la actualidad no es necesario realizar visualización por microscopio óptico y por tinción de Gram. La observación al microscopio de la preparación con KOH es suficiente para el diagnóstico, ya que se parecen al "espaguetti y albóndigas"; no suele tenerse cultivo micológico porque el diagnóstico se fundamenta en la clínica y los cultivos requieren de medios especiales. 210 Epidemiología El microorganismo puede aislarse de la piel en 90% de la población normal, a nivel mundial, después de la pubertad, predominando en climas tropicales. En nuestro país su mayor incidencia se encuentra en las costas del golfo y el Pacífico con una tasa de incidencia de aproximadamente 12%30%. La infección se presenta en todos los grupos etarios; sin embargo, es predominante entre los 18 a 25 años y afecta por igual a ambos sexos. 29 Cuadro 1 Clasificación taxonómica d e Malassezia M. fuer (Incluidos: P. ovale y P. orbkulare) M. sympodiolis M. globoso M. obtuso M. restricto M. slooffiae Cuadro clínico Las bases clínicas para su diagnóstico son la presencia de máculas hipo o hipercrómicas que no se oscurecen ante la exposición al sol, acompañadas de pápulas foliculares, placas escamosas o manchas. El sitio de mayor afección es el tronco, cuello y hombros. Puede presentarse prurito leve, en especial cuando hay transpiración o humedad. Las manifestaciones clínicas son causadas por. a) aumento de volumen, por ejemplo, piedra, b) oíferoción en la coloración de la piel, por ejemplo, tina negra y versicolor y c) por desencadenar una reacción inflamatoria, por ejemplo, tina versicolor. Micosis en niños Phaeoannellomyces werneckü (Exophiala werneckii), es un bongo que difícilmente se ha podido clasificar, esto como causa de la variabilidad en su forma de reproducción. Se ha intentado dar una explicación a las alteraciones en la hipopigmentación de la piel concurrente y se ha descrito que ésta puede deberse a la inhibición de tirosinasa o citotoxicidad de melanocitos por ácido dicarboxílico, en particular ácido azelaico, el cual es biosintetizado por el hongo a partir de lípidos humanos. Como lo implica su nombre, versicolor, también hay hiperpigmentación, pero no se ha aclarado el mecanismo. No existe un conocimiento certero sobre la respuesta inmune del hospedero a Pityrosporum articulare; en su forma levaduriforme, es comensal de la piel, por lo que se ha propuesto que es probable que no ocurra una reacción inmunológica concomitante. 4 8 Diagnóstico diferencial Cuando el paciente presenta escamas en áreas hipo o hiperpigmentadas deben de considerarse otros trastornos de la pigmentación de la piel como lo es vitíligo o las manchas café con leche. En ocasiones es más difícil determinarlo con algunas enfermedades papuloescamosas, en especial dermatitis seborreica, pitiriasis rosada y otras dermatitis crónicas como la de contacto y alérgica. El examen con KOH de las escamas muestra esporas e hifas que apoyan el diagnóstico. Por su parte la forma folicular puede simular acné. 9 Tratamiento El tratamiento puede diversificarse de acuerdo a las necesidades y características de cada paciente y se dividen en: a) Medidas específicas. Pueden utilizarse variedades de champúes con antimicóticos: con disulfuro de selenio, piritiona de zinc, etc. Un punto importante a tomar en cuenta es que al seleccionar cualquiera de las variantes de tratamiento, hay que considerar la región del cuerpo afectada y la extensión de la infección, entre otras características. Bajo las siguientes recomendaciones los champúes deben indicarse por periodos de dos semanas, mantenerlos en la zona afectada por espacio de cinco a diez minutos diarios y después enjuagar. Una alternativa de su uso es dejarlo toda la noche durante varias jornadas, pero esta variante puede causar irritación. Ulteriormente se recomienda aplicar loción de disulfuro de selenio al 2.5% una o dos veces por mes, siendo su finalidad la de prevenir recurrencias. Las cremas tópicas aplicadas dos ve- b) ees al día pueden ser útiles y se puede recomendar el empleo de miconazol al 2%, clotrimazol al 1 %, tolnaftato, tiosulfato de sodio al 25%, ¡abones o champúes con azufre-ácido acetil salicílico o agentes queratolíticos como el propilenglicol al 50%. Desde el punto de vista farmacológico, el ketoconazol ha sido utilizado con éxito. No es necesario administrar este fármaco en los casos usuales de tina versicolor. Sin embargo, estas drogas pueden ser empleadas profilácticamente una o dos veces por mes. Medidas generales. Es de vital importancia el fomentar la buena higiene de la piel y hacer saber al paciente de que la hipo o hiperpigmentación dura varias semanas o meses después del tratamiento, dependiendo de la exposición al sol, color de la piel y otros factores. - 1 4 7 Tina negra palmar Definición Es una micosis superficial condicionada por un hongo levaduriforme denominado Phaeoannellomyces werneckii (Exophiala werneckii).^ Epidemiología Geográficamente se distribuye en las siguientes zonas: Centro y Sudamérica, Asia, la Polinesia y las costas de África; en los Estados Unidos de Norteamérica y Europa su incidencia es baja. En nuestro país se localiza en los Estados de Veracruz, Sinaloa, Guerrero y Tamaulipas. Hasta el momento no se ha descrito una vía de acceso a nuestro organismo, no obstante, se ha referido que sea secundario a lesiones de la piel. El sexo femenino es el mayormente implicado, llegando a presentarse una relación de 4:1 y la edad de mayor frecuencia está descrita en menores de 18 años, aunque se han comunicado casos desde la etapa de recién nacidos hasta en personas de la tercera edad. 4 5 Etiología Phaeoannellomyces werneckii (Exophiala werneckii), es un hongo que difícilmente se ha podido clasificar, esto como causa de la variabilidad en su forma de reproducción. Sin embargo, McGinnis lo ha reclasificado en el género Cladosporium. Al inicio, in vitro, su crecimiento se caracteriza por colonias cremosas, negras, limitadas y adheridas al Micosis superficiales medio. Transcurridas tres semanas de incubación aparecen hifas aéreas que le proporcionan un aspecto aterciopelado, su pigmento cambia de color a verde oscuro. 4 Piedra (Tricosporosis) Definición 11 Cuadro clínico La tina negra es una infección micótica superficial del estrato córneo de manos, en la región palmar, aunque también puede afectar la piel plantar. Se caracteriza clínicamente por la aparición de máculas parduscas a negras no descamativas que tienden a diseminarse de manera centrífuga, al área pigmentada; las hifas negro parduscas se pueden obtener de las escamas de la piel. Las hifas cortas y gruesas de C. werneckii penetran en el estrato córneo queratinizado y cornificado de la región palmar o plantar. No hay penetración en epidermis viable, pero sí en forma lateral lenta en el estrato córneo. El microorganismo causa poca reacción inflamatoria, o ninguna, pero puede haber ligera acantosis e hiperqueratosis. Es una infección propiamente del tallo del pelo, caracterizada por nodulos irregulares duros compuestos de los elementos del hongo Trichosporon beigelii (Trichosporon cutaneum), en el caso de piedra blanca, o bien por Piedraia hortae si se trata de piedra negra. Se caracterizan por ser crónicas, asintomáticas y se localizan en la cabeza, axilas y pubis. 2 Etiología Piedra blanca. Trichosporon beigelii. Es un hongo levaduriforme que pertenece a la flora normal de la piel del humano (Cuadro 2). Cuadro 2 Clasificación taxonómica de T. beigelii Subdivisión: Clase: Orden: 6 8 Blastomycetídiae Críptococal Familia: Aunque no se acompaña por sí mismo de morbilidad o mortalidad importante, dicho padecimiento puede simular el melanoma maligno, por lo que un diagnóstico erróneo puede desencadenar amputaciones o mutilaciones quirúrgicas. El traumatismo y la hemorragia incipiente en la palma de las manos o planta de los pies puede producir una pigmentación similar llamada "talón negro". El nitrato de plata, mercurio amoniacal, parafenilenediamina y ciertos colorantes orgánicos o químicos pueden producir manchas pardas o negras similares. Las aberraciones sistémicas en el sistema de pigmento, como la enfermedad de Addison, también puede simular tina negra, pero la pigmentación es más generalizada sobre la totalidad de las palmas o las plantas. - úeutewmycotina Deuteromycetes Subclase: Diagnóstico diferencial 5e caracteriza clínicamente por la aparición áe máculas parduscas a negras no descamativas que tienden a diseminarse, de manera centrífuga al área pigmentada. Género: Criptococaceae Trichosporon Especie: beigelii o cutaneum Piedra negra. Piedraia hortae. Es un hongo ascosporado y su clasificación taxonómica se presenta en el cuadro 3. Cuadro 3 Clasificación taxonómica de Piedraia hortae Subdivisión: Ascomycotina Clase: Ascomycetes Subclase: Loculoascomycetes Orden: Myriangiales Género: Piedraia Especie: hortae Tratamiento Las máculas parduscas pueden eliminarse con queratinolíticos como el ungüento de Whitfield. Otras alternativas son el tiabendazol tópico al 10%, la tintura de yodo o nitrato de miconazol. El tratamiento debe prolongarse por dos a tres semanas con el fin de prevenir recurrencias. No hay un tratamiento antimicótico establecido por vía oral y están contraindicadas las medidas quirúrgicas. 1 Epidemiología La Piedra negra se observa en las áreas tropicales de Sudamérica, el Lejano Oriente y las islas del Pacífico, se encuentra en menor frecuencia en África o Asia. La piel cabelluda de la cabeza es la zona más afectada. La Piedra blanca se encuentra en las regiones de clima templado de Sudamérica, Europa, o. M i c o s i s en n i ñ o s La Piedra negra se llega a presentar en nuestro país en forma esporádico principalmente en los Estados de Tabosco y Chiapas. Asia, Japón y la zona sur de los Estados Unidos de América. En general, la infección ataca con mayor frecuencia al pelo de la barba, bigote o vello pubiano. No existe predilección por raza, sexo o edad. Puede ser localizado, en forma de comensal, en la piel de pacientes sanos. De dicha enfermedad no se han reportado casos en nuestro país, pero consideramos que es importante su análisis, para fines comparativos, con la Piedra negra que sí se llega a presentar en nuestro país en forma esporádica principalmente en los Estados de Tabasco y Chiapas. 3 Existen dos teorías en la génesis del padecimiento, la primera refiere que para que se desencadene el padecimiento debe de existir un traumatismo previo, la segunda apoya el hecho de que sólo se requiere que la espora establezca contacto con el ostium folicular. El mecanismo de lesión, aunque no bien conocido, se supone de forma similar para ambos. Es decir, que al contacto con el ostium el hongo se desarrollará sobre las células cuticulares a través de una sustancia aglutinante, la cual podría estar químicamente constituida por polisacáridos. Ambas formas de piedra pueden generar debilitamiento del tallo piloso con ulterior ruptura, son infecciones asintomáticas de las que presentamos sus características específicas (Cuadro 4). Características clínicas Alteraciones Piedra blanca Piedra negra Localización A la palpación Color del nodulo Trasluz Barba, axila y pubis Nodulos blandos Blanco Verdoso Cuero cabelludo Nodulos duros Pardo o negro No se observa Tallo piloso Único o múltiple (vaina) Único o múltiple (arenilla) Tratamiento o. Definición Las dermatofitosis representan a un conjunto de infecciones micóticas superficiales del tejido queratínico siendo provocadas por hongos dermatófitos que afectan piel y sus anexos, a diferencia del término dermatomicosis que designa a cualquier infección fúngica de la piel, incluyendo las provocadas por micosis sistémicas o profundas que se acompañan de manifestaciones cutáneas prominentes además de las viscerales. 2 Cuadro clínico Cuadro 4 Dermatofitosis De forma general, el tratamiento probado en ambas Piedras consiste en eliminar los pelos afectados por medio de pinzas o bien por la forma tradicional de rasurado. También se ha recomendado la aplicación de agentes tópicos como el bicloruro de mercurio (1:2 000), ungüento de azufre al 3% y formalina al 2 ° k . h 3 Historia Se cuenta con documentos antiguos, que demuestran la enfermedad por dermatófitos en humanos. Sin embargo, su estudio sistemático lo inició Remak, hace 160 años, cuando describió el carácter micélico de la enfermedad del favus, observación que más tarde fue sustentada por Schoenlein. Pero sin duda, el reporte de mayor importancia fue hecho por Gruby en 1841, al lograr cultivar el favus y en forma experimental condicionar enfermedad en piel normal. Estos estudios fueron precedidos, en casi 40 años, por los trabajos de Koch y el postulado de sus criterios para evaluar la etiología de la infección. A pesar de los acelerados avances científicos relacionados con la bacteriología, el estudio de la micología médica no ha avanzado de igual manera. A principios del siglo pasado inició el estudio sistemático de los dermatófitos por Raymond Sabouraud, atribuyéndose la iniciativa de orden en la taxonomía de los dermatófitos y, reconoció cuatro géneros de dermatófitos, basando, en su aspecto microscópico, características de las colonias en cultivos y su asociación al cuadro clínico. Su trabajo culmina con la publicación de su tratado "Les tiegnes" en 1910; lamentablemente estos hechos fueron abandonados. Fue en 1934, cuando Emmons realizó una revisión de la taxonomía de los dermatófitos y sólo aceptó tres géneros: Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton, definiendo cada uno de estos géneros de acuerdo a reglas sistemáticas de nomenclatura y taxonomía. Estudios posteriores enriquecieron dichas investigaciones. Georg en 1957, documenta sus características nutricionales, fisiológicas, epidemiológicas y ecológicas. 3 de las costumbres de la población autóctona. La tina pedis, por ejemplo, es más frecuente en las regiones en las cuales se usa calzado oclusivo, que en aquellas zonas en donde la población general utiliza sandalias o no usa calzado de ningún tipo. Además de los factores del hospedero y geográficas, es necesario tomar en cuenta la virulencia del microorganismo como un factor importante para la prevalencia de determinadas cepas del mismo dermatófito. 1 12 En México son pocos los estudios epidemiológicos sobre la distribución y prevalencia de los dermatófitos. En el estudio publicado por López en el año 2000, realizado en 1734 pacientes con sospecha clínica de dermatofitosis, en el Departamento de Dermatología del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI, 50.1 % (869) fueron positivos para dermatófitos, las uñas fueron el sitio más afectado y en la mayoría de los cultivos fue aislado T. rubrum (82.5%). Del total de pacientes estudiados, 101 (5.8%) fueron menores de 15 años, de los cuales 42 (2.4%) fueron positivos a dermatófitos, de los cuales en 33 (1.9%) el diagnóstico se confirmó por examen directo y cultivo. En 11 (0.6%) casos se diagnosticó onicomicosis infantil, el agente etiológico fue T. rubrum; en los 10 (0.5%) casos de tina capitis se aisló M. canis. 5 Patogenia Gran parte de los datos disponibles en la literatura, respecto al origen de la infección dermatofítica y cómo se mantiene, ha sido documentada mediante infecciones inducidas en forma experimental, observándose que para desencadenar la enfermedad es necesario la pérdida de la integridad de la piel, y no una simple inoculación numerosa de microorganismos como se pensaba. Al ser inoculada la piel se identifican varias etapas de progreso de la infección, que son aplicables en la mayoría de las dermatofitosis superficiales. Las etapas incluidas son: a) período de incubación, b) período de aumento de tamaño de la lesión, ó fase refractaria y una fase de involución. El período de incubación se desarrolla en el estrato córneo, a veces con signos mínimos de infección. Se ha postulado un estado de portador cuando se detecta la presencia de un dermatófito en la piel con apariencia normal mediante el examen con KOH o mediante cultivos. Una vez que la infección se ha establecido en el estrato córneo de la piel existen dos factores importantes que determinarán el tamaño y la duración de la lesión. Estos factores son el índice de desarrollo de los microorganismos y el índice de renovación epidérmica. El índice de desarrollo micótico debe ser igual o exceder al índice de renovación epidérmico, de no ser así el microorganismo será rápidamente eliminado. Existen períodos de latencia entre el inicio de la infección, la respuesta inflamatoria del huésped y el incremento de la renovación epidérmica. Por lo tanto, es probable que sean eliminados sólo los microorganismos presentes en el borde inflamatorio, mientras que los situados un poco más distantes mantienen la infección. La configuración anular de la mayoría de las lesiones producidas por dermatófitos es compatible con esta hipótesis. El centro de las lesiones muestra una cantidad relativamente escasa de microorganismos, a diferencia de lo observado en el borde activo. La afinidad de los dermatófitos por la queratina es la condición sine qua non de su existencia. Es interesante hacer notar que diferentes especies de dermatófitos son atraídas por diferentes tipos de queratina. Por ejemplo, T. rubrum rara vez afecta al pelo, pero con frecuencia ataca a las uñas y piel carente de cabello. Presumiblemente, dicha afinidad se relaciona con la capacidad del microorganismo para metabolizar tipos específicos de queratina. Los dermatófitos producen queratinasas y otro tipo de enzimas proteolíticas, pero su papel en la patogenia de la infección no ha sido completamente determinado. Lo que sí es posible asegurar es que las manifestaciones clínicas de las dermatofitosis son el resultado de la acción de sus enzimas y toxinas, además de la respuesta inmune del hospedero a la infección. 9 El principal mecanismo de defensa inmunológico en las dermatofitosis consiste en la respuesta del tipo de hipersensibilidad retardada tipo IV Sin embargo, la resistencia a las infecciones por dermatófitos puede incluir mecanismos no inmunológicos. Por ejemplo, los relacionados al aumento del nivel de ácidos grasos saturados de cadena larga fungistáticos y fungicidas, que tienen lugar después de la pubertad y que otorgan a dicho hospedero resistencia natural a la tina capitis. Otro ejemplo lo constituye un componente no anticuerpo, termolábil y dializable del suero fresco, conocido como factor inhibidor sérico (FIS), que parece limitar el desarrollo de los dermatófitos al estrato córneo de la piel. La transferrina y la lactoferrina son candidatos probables para desempeñar el papel de FIS. También se ha relacionado la presencia de una cc2-globulina inhibidora de la queratinasa en el suero, la cual podría desencadenar alteraciones en el desarrollo del microorganismo. 10 11 El FIS podría explicar por qué la piel, levemente traumatizada, puede sustentar una infección fúngica ulterior; sin embargo, cuando el traumatismo es más importante y existe un exudado Micosis superficiales de líquidos tisulares la inoculación experimental de dermatófitos no mostrará desarrollo posterior. En muchos casos, en especial los relacionados a infecciones inflamatorias o producidos por Una respuesta inflamatoria enérgica suele ser M. audouinii, la enfermedad es autolimitada y rara signo confiable de lo adecuado de la respuesta in- vez se extiende más allá de la pubertad. Las infec- mune. Con frecuencia, los defectos en la defensa ciones por T. tonsurans también pueden ser auto- del hospedero se reflejan por una incapacidad para limitadas, no obstante, algunos piensan que estas montar o sostener una respuesta inflamatoria ante dermatofitosis se prolongan en la población adul- una invasión micótica. Casi todas las interacciones ta con mayor frecuencia que las provocadas por entre hospedero y parásito producen grados pola- M. audouinii. res de inflamación, es decir, infecciones con grado En algunas series publicadas se ha observado variable de inflamación. Ya que el grado de inflama- que los sujetos de raza negra y los hispanos mues- ción producida en la piel se ve con facilidad, obser- tran una mayor incidencia de tina capitis, especial- vando su intensidad cabría predecir, dentro de cier- mente la causada por T. tonsurans. Los caucásicos son to límite, el desenlace de muchas infecciones micó- afectados con mayor frecuencia por especies de Mi- ticas cutáneas. 12 crosporum. Algunas de estas diferencias se pueden explicar por el hecho de que la transmisión de ciertas formas de tina capitis es favorecida por el hacinamiento o higiene deficiente; también se han implica- Tipos clínicos do al bajo nivel socioeconómico y desnutrición. - ' Tina capitis tina capitis pueden ser cultivados en pelos obtenidos 2 4 16 En indudable que los microorganismos de la de cepillos, peines, gorras, fundas de almohadas, buDefinición tacas de cine y otros objetos inanimados. La enfer- La tina capitis es una parasitación del cabello, piel otro en las escuelas o guarderías. Los cabellos infec- cabelluda y anexos causada por una diversidad tados pueden albergar microorganismos infecciosos medad también puede ser provocada de un niño a de especies de los géneros Microsporum y Tri- 9 durante un año o más, una vez que se han despren- chophyton. dido del hospedero. La existencia de un estado de Epidemiología cumentada en forma repetida. Este hallazgo se portador asintomático en la tina capitis ha sido doacompaña de importantes implicaciones epidemioLa verdadera incidencia de tina capitis se descono- lógicas, dado que las fuentes silenciosas de infección ce, pero los índices de infección en la población en son más difíciles de detectar y de erradicar. La verdadera incidencia de tina capitis se desconoce, pero los índices de infección en la población en general se refieren entre 5 y 20% en riesgo, a diferencia de 97% que se observa en los niños, lo que la hace una patología casi exclusiva de la niñez. general se refieren entre 5 y 2 0 % en riesgo, a diferencia de 97% que se observa en los niños, lo Etiología que la hace una patología casi exclusiva de la niñez. Sin embargo, existen casos reportados por 15 Prácticamente cualquier especie de Microsporum o Zaror en recién nacidos. La fuente de infección Trichophyton puede provocar una tina capitis. Las depende de sí el microorganismo causal es geofí- excepciones son T. concentricum y £ fíoccosum. En lico, zoofílico o antropofílico. Estos factores tam- México son dos los agentes involucrados: M. canis bién contribuyen a determinar el grado de infla- en 8 0 % y T. tonsurans en 15%. 1 mación clínica. Los microorganismos antropofíli- La mayor parte de los dermatófitos capaces cos mantienen su virulencia en la transmisión in- de causar tina capitis son ubicuos en lo que respec- terpersonal, lo que determina que se generen epi- ta a su distribución geográfica. Otros microorganis- demias. Los individuos más comúnmente afecta- mos, como M. ferrugineum y las especies africanas dos son los niños en etapa escolar. Las infecciones de T.yaoundeik, T. gourvillii y T. soudanense, provo- en los adultos son menos frecuentes pero pueden can enfermedad en un área geográfica relativa- ocurrir, el microorganismo causal es una especie mente limitada. de Trichophyton. Muchos estudios han revelado una marcada Manifestaciones clínicas predominancia en el sexo masculino por especies de Microsporum. En los casos producidos por T. tonsurans, la incidencia sexual es la misma en los niños, pero mayor entre mujeres en edad adulta. Las diferentes especies causales de tina capitis pueden presentarse con patrones clínicos diversos (Fig. 1);3A9,16 a. Micosis en niños c o m o u n a g r a n placa aislada pseudoalopécica, circular, e s c a m o s a y c o n g r a n cantidad de pelos c o r t o s . b) Figura 1. Clínicamente se observan diversos grados de inflamación, la cual varía entre una foliculitis pustulosa a la formación de queriones. Desde el punto de visto clínico es posible detectar diversas alteraciones inllamatorias, las cuales varían entre una foliculitis pustulosa a la formación de queriones. Tipo no inflamatorio, humano o epidémico. Es la v a r i e d a d m á s c o m ú n ( 8 0 % ) ; este p a t r ó n clínic o e s g e n e r a d o c o n m a y o r f r e c u e n c i a p o r M . audouiniioM. ferrugineum. L a l e s i ó n i n i c i a t o m a n d o la forma de una p e q u e ñ a pápula eritematosa q u e rodea a un tallo piloso. S e g u i d a m e n t e , la lesión se disemina en dirección centrífuga, afectando a todos ¡os p e l o s q u e s e e n c u e n t r a n e n s u t r a y e c t o . D e m a nera típica se observa d e s c a m a c i ó n c o n inflamación m í n i m a . Por lo c o m ú n es posible identificar u n o o m á s sectores bien delimitados en la parte occipital o en la z o n a p o s t e r i o r d e l c u e l l o . El a s p e c t o de los c a b e llos i n f e c t a d o s e s d e c o l o r g r i s y o p a c o s , e s t o d e b i d o a q u e están cubiertos de artrosporos. Dichos cabellos, c o n f r e c u e n c i a , s e q u i e b r a n i n m e d i a t a m e n t e p o r arriba del nivel de la piel c a b e l l u d a en lugar de d e s p r e n d e r s e d e f o r m a c o m p l e t a . E n o c a s i o n e s , las i n f e c c i o n e s p o r NI. audouinii p u e d e n p r e s e n t a r s e e n f o r m a d i s e m i n a d a p e r o aislada, q u e d e n o ser detectados al no examinar al paciente con lámpara de W o o d , éstos p u e d e n pasar inadvertidos. En raras ocasiones se p u e d e n observan queriones (2 a 3% d e los casos), los c u a l e s d a n e l a s p e c t o d e u n a m a sa inflamatoria pastosa s e m b r a d a de cabellos quebrados, con material purulento que proviene desde los orificios foliculares. El q u e r i ó n es la m a n i f e s t a c i ó n clínica de la respuesta i n m u n e del h o s p e d e r o ante la presencia del m i c r o o r g a n i s m o infeccioso. D i c h a t i n a p u e d e p r e s e n t a r c u a l q u i e r a d e las dos siguientes variedades morfológicas: a) Variedad microspórica. G e n e r a l m e n t e o r i g i n a d a p o r NI. canis, n o r m a l m e n t e s e p r e s e n t a Variedad tricofítica. É s t a e s g e n e r a d a p o r T. tonsurans; s u f o r m a d e p r e s e n t a c i ó n c o n s i s t e en varias placas de d i á m e t r o p e q u e ñ o , con e s c a m a s , p o c o s p e l o s cortos " s i g n o s d e l e s c o p e t a z o " , e n a l g u n a s o c a s i o n e s las z o n a s pseudoalopécicas e s c a m o s a s se llegan a entrelazar c o n pelos sanos, s i e n d o necesario diferenciarlas de dermatitis seborreica. Tipo inflamatorio o querión d e Celso. E n e s te patrón observamos un grado mayor de inflamac i ó n . Estas i n f e c c i o n e s s o n o r i g i n a d a s c o n m a y o r frec u e n c i a p o r m i c r o o r g a n i s m o s NI. canis y M. gypseum. D e s d e e l p u n t o d e v i s t a c l í n i c o e s p o s i b l e d e t e c t a r d i v e r s a s a l t e r a c i o n e s i n f l a m a t o r i a s , las c u a l e s varían e n t r e u n a foliculitis p u s t u l o s a a la f o r m a c i ó n de q u e r i o n e s . El c u a d r o clínico está c o m p u e s t o p o r p r u r i t o , fiebre y d o l o r , y en e s p o r á d i c o s casos se p u e d e detectar u n a linfadenopatía regional asociada. De igual f o r m a , en ocasiones, se p u e d e n detectar lesiones adicionales en la piel c a r e n t e de cabello. Por otra parte, d e b i d o al g r a d o significativo de inflamación producido, es frecuente encontrar alopecia cicatrizal residual. Es de vital i m p o r t a n c i a c o m e n t a r que la cascada inflamatoria no es desencadenada p o r e l m i c r o o r g a n i s m o s i n o p o r los p r o p i o s m e c a nismos i n m u n o l ó g i c o s del paciente, TINA capitis "en puntos negros". E s t a v a r i e d a d d e tina c a p i t i s e s c a u s a d a , f u n d a m e n t a l m e n t e , p o r m i c r o o r g a n i s m o s e n d o t r i x , t a l e s c o m o T. tonsurans o T. violaceum. D e b i d o a la l o c a l i z a c i ó n d e l o s artrosporos, el tallo piloso es e x t r e m a d a m e n t e q u e b r a d i z o y se r o m p e a nivel de la piel c a b e l l u d a . El resto de pelo q u e p e r m a n e c e en el folículo infectado m u e s t r a el a s p e c t o de un p u n t o n e g r o a n t e la inspección clínica. El aspecto clínico de este tipo de infección es variable, p u e d e observarse descamación difusa con un grado m í n i m o de alopecia o inflamación. En este caso, estas infecciones p u e d e n ser c o n fundidas c o n facilidad c o n u n a dermatitis seborreica, dermatitis atópica o psoriasis. C u a n d o se p r o d u c e la c a í d a d e l c a b e l l o , las z o n a s a f e c t a d a s m u e s t r a n u n a f o r m a característica, de configuración poligonal con b o r d e s i n d i s t i n t o s e n f o r m a d e p r o y e c c i o n e s . Este asp e c t o c o n t r a s t a c o n e l d e las i n f e c c i o n e s p r o d u c i d a s p o r M. audouinii, c u y a s l e s i o n e s a p a r e c e n c o n f r e cuencia en la f o r m a de secretores anulares solitarios m á s e x t e n s o s . E n las z o n a s a f e c t a d a s , las i n f e c c i o n e s "en p u n t o s n e g r o s " en general m u e s t r a n algunos cabellos normales en el interior de zonas alopécicas. Estas i n f e c c i o n e s t a m b i é n p u e d e n ser c o n s i d e r a b l e m e n t e inflamatorias, con alteraciones q u e varían en- Micosis superficiales tre foliculitis pustulosa y lesiones de tipo furunculoso o la formación de queriones típicos. La tina capitis "en punto negro" también puede manifestarse en ausencia de puntos negros evidentes, lo que es motivo del alto índice de sospecha para poder diagnosticar este tipo de infección. T. tonsurans puede infectar la piel lampiña o las uñas juntamente con el compromiso de la piel cabelluda, o sin esta última. Diagnóstico diferencial Su diagnóstico diferencial incluye la dermatitis seborreica, dermatitis atópica y la psoriasis. Cuando la alopecia es más marcada puede ser necesario considerar: alopecia areata, tricotilomanía, sífilis secundaria o pseudopelada. En referencia a la tina capitis inflamatoria puede observarse un cuadro semejante al del piodermia bacteriano (impetigo, furunculosis), foliculitis decalvans o la perifoliculitis capitis abscedens y suffodiens. Ahora bien, cuando la lesión se cicatriza, a menudo es conveniente considerar procesos no infecciosos como lupus eritematoso discoide, el liquen plano, la seudopelada o dermatitis por radiación. Con lo anteriormente comentado consideramos que es de gran importancia que el clínico conozca los dermatófitos predominantes de la zona geográfica y, en lo posible, identifique al agente patógeno y valorar de acuerdo a su susceptibilidad el agentes antifúngico. común, se extiende en la edad adulta. Se identifica sobre todo en zonas rurales y a menudo está asociada con deficiencias en la higiene y nutrición. Es probable que la transmisión requiera un contacto prolongado, generalmente se centra en la familia más que en la escuela, a diferencia de lo observado comúnmente con otros dermatófitos que producen tina capitis. Aunque el favus se observa en familias, los índices de ataques en las mismas pueden variar en las distintas generaciones, lo que sugiere la existencia de una susceptibilidad o resistencia a la infección hereditaria. Además, las medidas destinadas a mejorar la higiene personal en las poblaciones en situación de riesgo a menudo reducen en forma marcada el índice de transmisión. Se sabe que T. schoenldnii es capaz de sobrevivir durante años en pelos depilados. Por tal motivo, la limpieza y la remoción de los cabellos u otras fuentes de infección son importantes factores en el control del padecimiento. Aunque se han registrado casos de favus en animales, no existen datos que indiquen la existencia de reservónos animales que expliquen la transmisión a humanos. El favus es, típicamente, una afección crónica que inicia en etapas tempranas de la vida y que, por lo común, se extiende en la edad adulta. No parecen existir diferencias sexuales en la incidencia de favus, excepto en aquellas que se extienden a la edad adulta; en esos casos se observa una mayor incidencia en el sexo femenino. ' 1 5 Cuadro clínico 6 Tina fávica Definición El sitio de localización generalmente identificado es la piel cabelluda e inicia en forma de placas eritemato-escamosas y pueden identificarse sus tres características clínicas clásicas: a) La tina fávica o favus es una infección micótica crónica de la piel cabelluda, la piel carente de cabello y/o las uñas que se caracteriza por la formación de costras amarillentas en el interior de los folículos pilosos (escudete) y que evolucionan hacia una alopecia cicatrizal. 1 Etiología El dermatófito que produce el favus con mayor frecuencia es T. schoenleinii. Sin embargo, otros microorganismos también pueden provocar un cuadro clínico similar como lo son T. violaceum y Ni. gypseum} Godete fávico; está formado por exudado seco y elementos miceliales acumulados, que es lo que condiciona el olor característico a "ratón mojado". b) Pelos fávicos, se caracterizan por ser pelos largos, decolorados, amarillos grisáceos, deformados y sin brillo. d Zonas francas de alopecia verdadera y difusa. Dentro de las manifestaciones clínicas se encuentran el prurito intenso y ardor. Por otra parte el tratamiento debe de ser prolongado para evitar recidivas. Tina corporis ( l i ñ a (¡reinada) Definición Epidemiología El favus es, típicamente, una afección crónica que inicia en etapas tempranas de la vida y que, por lo La tina corporis es una dermatofitosis superficial que incluye en forma arbitraria todas las infecciones dermatofíticas de la piel lampiña y generalmente es PR originada por Trichophyton y Microsporum, la cual se caracteriza por condicionar lesiones eritemato-escamosas con prurito. 1 9 Etiología Todas las especies de dermatófitos pertenecientes a los géneros Trichophyton, Microsporum o Epidermophyton son capaces de provocar tina corporis. Sin embargo, en nuestro medio los patógenos causales más comunes son T. rubrum originando 70% y T. canis 20% de los casos. Los casos restantes son originados por T. mentagrophytes, T. tonsurans, M. gypseum y E. floccosum. Pero, pueden observarse variaciones relacionadas con la presencia de especies endémicas en zonas geográficas específicas. A menudo, el microorganismo prevalente causal de tina capitis en niños en ciertas áreas geográficas es el mismo que produce una tina corporis del adulto en la misma región. 1 4 Epidemiología La tina corporis es un padecimiento de presentación cosmopolita, su mayor tasa de incidencia es observada en climas tropicales y húmedos. El microorganismo puede ser transmitido por contacto directo con otros sujetos o con animales infectados por medio de esporas o hifas. Con menor incidencia puede ser transmitido por fomites tales como ropa, muebles, etc. Aunque existen algunas discusiones sobre este punto, algunos investigadores piensan que la tina corporis es el resultado de la transferencia de la infección desde otras zonas infectadas del mismo paciente. 5 15 Los niños parecen estar más afectados por la tina corporis producida por agentes zoofílicos, muchas de las cuales son debidas a M. canis. Lo que puede ser explicable por la mayor incidencia de convivencia con mascotas, ya que dicho parásito es transmitido a través del contacto con animales domésticos (perros, gatos). La tina imbricata, causada por T. concentrícum, posee características epidemiológicas especiales entre los microorganismos que provocan tina corporis. Este dermatófito se encuentra limitado geográficamente en ciertas zonas del Lejano Oriente, el Pacífico Sur y América Central. Al igual que el favus, es probable que la tina imbricada sea contraída en la infancia y puede persistir durante toda la vida. Existen algunos datos que sugieren que la susceptibilidad a la tina imbricada es determinada genéticamente. Cuadro clínico La tina corporis puede presentarse clínicamente en diversas formas. La presentación más común consiste en la típica lesión anular con borde activo eritematoso y a veces vesicular. Por lo común, al contacto con las esporas la lesión se muestra como una pústula de color rojizo, sumamente pruriginosa, la cual se extiende en forma radial y hacia el centro hasta originar las lesiones características en círculo eritemato-escamosas, las cuales están limitadas por un anillo activo y con microvesículas, que en la medida que son estimuladas por el paciente y rompe dichas vesículas aparecen costras meliséricas, a diferencia de la tina imbricada y de las infecciones por T. rubrum donde observamos una configuración en anillos concéntricos. Otra forma de presentación clínica de T. rubrum puede caracterizarse por placas de infección extensas y confluentes y es frecuente observar lesiones policíclicas o psoriasiformes. Es indudable que para poder diagnosticar tina corporis debe de existir un alto grado de sospecha, por lo que ante cualquier erupción eritematosa y escamosa se deberá toma muestra y examinar cuidadosamente al microscopio, con el fin de descartar la posibilidad de esta condición. La tina corporis puede aparecer en cualquier parte del cuerpo. El mayor porcentaje se observa en el tronco (50%), seguida de las extremidades con 28% y cara con 20%. Cuando la infección es producida por microorganismos zoofílicos las lesiones, en general, se encuentran ubicadas en las partes expuestas del cuerpo. La tina corporis provocada por microorganismos antropofílicos a menudo se observa en áreas cubiertas por las prendas de vestir o en zonas con mayor exposición a trauma. - 6 15 16 Diagnóstico diferencial En la infección micótica anular usual, se debe de considerar la posibilidad de entidades tales como el eritema anular centrífugo, eccema numular y el granuloma anular. El eritema anular centrífugo de forma general, muestra descamación a nivel del borde interno activo, mientras que en la tina corporis se observa una descamación de la totalidad del borde activo. En el eccema numular, las lesiones muestran alteraciones eccematosas o la formación de costras a través de la totalidad de la lesión y no se observa una zona de curación central. Además, las lesiones tienden a ser más numerosas y simétricas que las de la tina corporis. En el granuloma anular, el borde de las lesiones está compuesto por pápulas intradérmicas sin alteraciones epidérmicas significativas. Micosis superficiales Si en la lesión clínica está m á s a c e n t u a d a la característica pustuloescamosa, se d e b e n de t o m a r e n c u e n t a o t r a s p o s i b i l i d a d e s c o m o psoriasis, liq u e n p l a n o , sífilis s e c u n d a r i a , d e r m a t i t i s s e b o r r e i ca, pitiriasis r o s a d a o pitiriasis r u b r a pilaris. La m a yoría de estas c o n d i c i o n e s p u e d e n diferenciarse sin m a y o r e s d i f i c u l t a d e s p o r s u s c a r a c t e r í s t i c a s clínicas y los h a l l a z g o s en la b i o p s i a . E n las v a r i a n t e s i n f l a m a t o r i a s d e l a t i n a c o r p o r i s , g e n e r a l m e n t e d e b e m o s d i f e r e n c i a r d e las infecciones bacterianas, candidiasis o micosis profundas. C u a n d o su presentación es en cara p u e d e ser s e m e j a n t e al l u p u s e r i t e m a t o s o o a la d e r m a t o m i c o s i s . Por l o q u e s o n i m p o r t a n t e s los a n t e c e d e n t e s d e f o t o e x a c e r b a c i ó n , así c o m o l a a u s e n c i a de un borde escamoso sobreelevado distintivo que son elementos q u e contribuyen a la confusión diagnóstica. Otras entidades que pueden considerarse en el diagnóstico diferencial inclu- Figura 2. Esta es la forma intertríginosa que es la más frecuente; se caracteriza por maceración con escasa reacción eritematosa, fisuras, es de evolución crónica y presenta prurito leve. y e n f o t o d e r m a t o s i s tales c o m o l a e r u p c i ó n l u m i n o s a p o l i m o r f a , la d e r m a t i t i s p o r c o n t a c t o o el ac2 6 né rosáceo. ' ' 7 p o b l a c i o n e s r u r a l e s , e n las c u a l e s los i n d i v i d u o s r a - Tina de los pies y tina de las manos ra vez utilizan zapatos, no se e n c u e n t r a n afectadas. Por lo q u e , se acepta q u e la tina de los pies es una infección e x ó g e n a en la cual se presenta, Definición de f o r m a rápida una infección cruzada entre sujeLa tina pedis es una dermatofitosis superficial de tos susceptibles. los p i e s p r e d o m i n a n t e e n los p l i e g u e s i n t e r d i g i t a - El s e x o o la e d a d del sujeto no r e p r e s e n t a n les d e las p l a n t a s y e n f o r m a s u m a m e n t e e s p o r á - factores directos de riesgo en esta e n f e r m e d a d , dica en el dorso. Es condicionada m u y frecuente- d a d o q u e los índices de i n f e c c i ó n s o n similares si m e n t e p o r e s p e c i e s p e r t e n e c i e n t e s a Trichophyton la n a t u r a l e z a y el g r a d o de e x p o s i c i ó n s o n los m i s - y Epidermophyton. L a t i n a d e l a s m a n o s e s u n a mos. Es posible anticipar q u e alrededor de d e r m a t o f i t o s i s d e las z o n a s p a l m a r e i n t e r d i g i t a l e s d e l a p o b l a c i ó n g e n e r a l p a d e c e r á u n a t i n a d e los d e las m a n o s y , e n s u c a s o , l a e s p e c i e g e n e r a d o r a 1 e s Trichophyton. 10% La liña pedís es una dermatofitosis superficial de los píes predominante en los pliegues ¡nterdigítales de las plantas y en forma sumamente esporádica en el dorso. pies en c u a l q u i e r m o m e n t o d a d o . Si sólo se consideran c o m u n i d a d e s cerradas de personas (clubes deportivos, organizaciones militares, pensionados, Epidemiología etc.) e l í n d i c e d e i n f e c c i ó n será m u c h o m á s alto, Existen p e c u l i a r i d a d e s e n los g r u p o s a f e c t a d o s , d e presentan c o m o un único padecimiento, ya que Tina de las manos. A l g u n o s a u t o r e s l a s las c u a l e s h a r e m o s é n f a s i s a c o n t i n u a c i ó n : ' A ' 5 Tina pedis. E s t a m i c o s i s h a s i d o e x t e n s a - c o m ú n m e n t e es secundaria a una autoinocula- ción. Es de presentación cosmopolita, su m a y o r mente estudiada. La infección es frecuente duran- p o r c e n t a j e de p r e s e n t a c i ó n lo hace en climas cáli- te el v e r a n o o en las á r e a s t r o p i c a l e s o s u b t r o p i c a - dos y húmedos. les, c o n l a c a r a c t e r í s t i c a d e z o n a s h ú m e d a s . G e n e - m o u n p a d e c i m i e n t o d e v a r o n e s a d u l t o s e n t r e los ralmente, se describen ciertos factores de riesgo 30 y 40 a ñ o s de e d a d . G e n e r a l m e n t e , es reconocida co- q u e a c o n t i n u a c i ó n m e n c i o n a m o s . Su m a y o r tasa de incidencia se g e n e r a en habitantes de zonas ur- Etiología b a n a s q u e t i e n e n c o n t a c t o c o n las e s p o r a s e n p i s m u y ajustado Tina de los pies. T. rubrum e s t á i n v o l u c r a d o h a s t a y q u e g u a r d a n h u m e d a d , o bien p o r m e d i o de fo- cinas, b a ñ o s públicos, usan calzado e n 80%, T. mentagrophytes ( i n c l u y e n d o T. interdigi- m i t e s c o m o e l c a l z a d o q u e h a b i t u a l m e n t e u s a n los tale) e n 1 5 % , £ fíoccosum e n 5 % y e n r a r a s o c a c i o - deportistas, calcetines, toallas. En g e n e r a l , los p a - n e s s e i d e n t i f i c a a NI. canis, M. gypseum, T. viola- c i e n t e s a f e c t a d o s p r o v i e n e n d e á r e a s u r b a n a s ; las ceum, T. megninii y T. tonsurans. a. l l Micosis en niños Localización: Pliegues interéigitales, siendo los más comunes entre el primero y segundo éeéo, seguido de la planta y el dorso del pie. La susceptibilidad global a infecciones ungueales por dermatófitos, es mayor en hombres que en mujeres. Tina de las manos. T. rubrum igualmente se identifica aproximadamente en 80% de los pacientes, y con 15% T mentagrophytes} Tina unguium y onicomicosis Manifestaciones clínicas La tina unguium se define clínicamente como una dermatofitosis de la placa ungueal. Por su parte, la onicomicosis incluye toda infección en la uña condicionada por cualquier hongo, incluyéndose a aquellos que no son dermatófitos y levaduras. Este es un padecimiento que por la variedad de la morfología de las lesiones, asociadas a su topografía debemos de ser meticulosos y tomar en cuenta que la tina de la mano puede ser una extensión de la enfermedad de los pies. - 1 3 5 Tina pedis. Para su diagnóstico es importante tomar en cuenta las siguientes referencias. Localización: Pliegues interdigitales, siendo los más comunes entre el primero y segundo dedo, seguido de la planta y el dorso del pie. Aspecto: La podemos encontrar en tres formas clínicas: a) Intertriginosa (más frecuente), lesión macerada con escasa reacción eritematosa, fisuras, evolución crónica y presenta prurito leve (Fig. 2); b) Vesiculosa, se observan pequeñas vesículas, de localización en dorso y planta, las cuales al rascado (altamente pruriginosas) se rompen y secuencialmente presentan escamas y costras meliséricas y en ocasiones presentan borde activo, c) Hiperqueratósica, es de evolución crónica, presenta zonas extensas de hiperqueratosis, se localiza en plantas y puede ser observada con cualquiera de las otras variedades. Un rasgo agravante común en este tipo de infecciones es la presencia de calor y humedad. La hiperhidrosis puede representar un problema subyacente en algunos de estos pacientes, y ese trastorno deberá ser tratado ¡unto con dermatófitos causales. Tina de la mano. En este tipo de presentación generalmente son afectadas las palmas y el dorso de la o las manos; se ha sugerido que es una extensión de la tina de los pies. Inicialmente se presenta con lesiones vesiculares acompañadas de eritema leve, suele presentarse prurito intenso y por el rascado pueden seguir la misma evolución que la de los pies. Diagnóstico diferencial 77ño de los pies. Debemos de tomar en cuenta las siguientes posibilidades: candidiasis, dermatitis por contacto, queratólisis puntata-plantar, hiperhidrosis, impétigo, secundarismo sifilítico. Tina de la mano. Por el tipo de lesiones, así como por su forma de presentación debemos de distinguirlas de: candidiasis, psoriasis, hiperqueratosis palmar, dermatitis de contacto, eccema crónico de la mano. Definición Epidemiología Los pacientes que padecen dermatofitosis en otra parte del cuerpo pueden padecer tina unguium hasta en 30% de los casos. Los niños pueden ser afectados durante epidemias, pero, el crecimiento rápido de las uñas en esta edad parece dificultar la enfermedad. Las infecciones por hongos no dermatófitos, habitualmente afectan a sujetos de edad avanzada, ya que la presencia de enfermedades ungueales subyacentes facilitan el desarrollo de estos microorganismos como invasores secundarios. La susceptibilidad global a infecciones ungueales por dermatófitos, es mayor en hombres que en mujeres. Sin embargo, dicha afección es mayor en los dedos de los pies de las mujeres. Este fenómeno podría ser explicado por el calzado estrecho utilizado por ellas, ya que se facilitan los traumatismos ungueales. Las lesiones condicionadas por las especies de Candida son más frecuentes en las uñas de los dedos de los miembros superiores de las mujeres, esto puede reflejar el tipo de trabajo manual realizado. Las consideraciones epidemiológicas discutidas en la sección de la tina de los pies son aplicables a la tina unguium. Sin embargo, debido a que las infecciones ungueales micóticas presentan evolución crónica y resistente al tratamiento las convierten en una fuente de reinfección endógena. Esto es particularmente cierto si la infección se combina con condiciones ambientales favorables de calor y humedad generadas por el calzado. Es importante considerar el factor endémico, ya que el microorganismo asociado a menudo será la causa de infecciones ungueales de la dermatofitosis en la región. Etiología Los dermatófitos documentados en tina unguium con más frecuencia son: T. rubrum, T. mentagrophytes variedad interdigitale y £ floccosum. Las infecciones por Microsporum son extremadamente raras. Existen otros hongos no dermatófitos asociados con infecciones de las uñas. De las levaduras, Micosis superficiales Candida albicans sólo invade el tejido ungueal en los casos de candidiasis mucocutánea crónica; otra especie de Candida implicada es C. parapsilosis. Los mohos no dermatofíticos también han sido cultivados de tejido obtenido de uñas con onicomicosis clínica. Sin embargo, es necesario definir criterios para poder implicar a estos microorganismos como patógenos primarios, dado que a menudo son considerados hongos contaminantes, al examinar cultivos de rutina. Definición de criterios: a) Al aislar dermatófito en cultivo, este microorganismo será considerado patógeno. b) Al cultivar un patógeno no dermatófito o levadura, serán considerados significativos, sólo si al examen microscópico se observan hifas, esporas o levaduras. c) La confirmación de una infección provocada por hongo no dermatofítico requerirá el aislamiento del microorganismo en cinco ocasiones de 20 inoculaciones, además de no identificar concomitantemente a un dermatófito. En general, parecería ser que las onicomicosis no dermatofíticas tienen lugar en uñas envejecidas o con una enfermedad previa. El sitio usualmente afectado son las uñas de los pies. De las onicomicosis se reconocen cuatro tipos clínicos: a) onicomicosis subungueal distal, b) subungueal proximal, c) superficial blanca y d) candidiásica. De manera característica, las uñas infectadas coexisten con uñas de aspecto clínicamente normal. La onicomicosis subungueal distal. Es la más común, inicia al invadir el estrato córneo del hiponiquio y lecho ungueal distal. Ulteriormente, avanza al lecho ungueal en dirección proximal, invade la superficie ventral de la placa ungueal. La hiperqueratosis subungueal es el resultado de la proliferación del lecho ungueal en respuesta a la infección. A medida que el proceso continúa, invade la placa ungueal y trae como consecuencia una distrofia progresiva de la unidad ungueal afectada. La onicomicosis subungueal proximal. Es el padecimiento menos frecuente. Comienza con la invasión micótica del estrato córneo del pliegue ungueal proximal, posteriormente afecta la placa ungueal. La onicomicosis superficial blanca. Se diferencia de las otras micosis, por invadir primariamente la superficie dorsal de la placa ungueal. Es interesante hacer notar que la morfología del hongo en esta onicomicosis corresponde típicamente a un microorganismo saprofito. Se observan "frontas erosivas y órganos perforantes" como los hallados en la invasión de la queratina dura in vitro. La onicomicosis candidiáska. Se observa con mayor frecuencia en pacientes con candidiasis mucocutáneas crónicas. Puede afectar uñas de los pies y manos, por invasión de la placa ungueal a través del epitelio hiponiquio. Por lo regular, se encuentra comprometido el espesor total de la placa ungueal. Las uñas distróficas observadas no son el resultado de la invasión micótica directa, por lo que no deben ser confundidas con una onicomicosis verdadera. El mecanismo de destrucción no está bien definido; sin embargo, se ha postulado, por evidencias por ultramicroscopia, la existencia de separación mecánica de las láminas ungueales, más que una verdadera queratinólisis, o bien, que exista penetración del corneocito, originando queratinólisis. Pero, es probable que contribuyan ambos mecanismos según sea el microorganismo involucrado. De las onicomicosis se reconocen cuatro tipos clínicos: a) onicomicosis subungueal distal, b) subungueal proximal, c} superficial blanca y d} candidiáska. Manifestaciones clínicas La onicomicosis subungueal distal comienza como una alteración pigmentaria blanquecina o amarillo pardusca en el borde libre de la uña o cerca del pliegue ungueal externo. A medida que la infección progresa, la hiperqueratosis subungueal puede conducir a una separación entre la placa y el lecho ungueales. Los hongos invaden progresivamente la placa ungueal desde la superficie ventral y, con el transcurso del tiempo, la totalidad de la uña puede adquirir un carácter friable y una coloración marcada. Los restos subungueales también representan un sitio adecuado para que se produzca infección secundaria por bacterias u otros hongos no dermatófitos y levaduras. De ahí que sea posible observar un amplio espectro de alteraciones clínicas en los casos de infección avanzada (Fig. 3). Clínicamente la onicomicosis superficial blanca se caracteriza por zonas blancas estrictamente delimitadas de la superficie de las uñas de los pies, ya que las uñas de los dedos de las manos no son afectadas. La superficie ungueal es usualmente rugosa y friable dado que las "frontas erosivas" de los microorganismos permanecen en la superficie. I mentagrophytes es el microorganismo que con más frecuencia produce este tipo de onicomicosis. Recientemente se ha registrado a T. rubrum como causa infrecuente. En la onicomicosis subungueal proximal el primer signo clínico de infección, consiste en presencia de una zona blanquecina o blanco pardusca, en la parte proximal de la placa ungueal. Esta zona puede aumentar de tamaño en forma gradual hasta afectar la totalidad de la uña. Al igual que en la a. micosis en niños La tina b a r b a e y tina cruris p o r naturaleza afectan sólo al i n d i v i d u o a d u l t o y s o n casi exclusivas del s e x o masculino, p o r lo q u e no serán revisadas. Técnicas diagnósticas para micosis cutáneas Figura 3. En la figura se puede observar lo invasión del estrato córneo del hiponiquio y lecho ungueal dístal. Quizá uno de los (adores de mayor importancia en la identificación de los dermatófítos sea la toma adecuada ríe la muestra. o n i c o m i c o s i s s u b u n g u e a l distal, los m i c r o o r g a n i s m o s invaden la superficie ventral de la placa u n gueal desde el pliegue ungueal proximal, L a o n i c o m i c o s i s p o r Candida, c l í n i c a m e n t e s e m e j a n t e a la o n i c o m i c o s i s s u b u n g u e a l distal, presenta e n g r a s a m i e n t o del lecho u n g u e a l y de la placa u n g u e a l , c o n l a s a l v e d a d q u e Candida i n v a d e l a t o t a l i d a d d e l a p l a c a u n g u e a l . L a s u p e r f i c i e d e las u ñ a s es opaca, rugosa y fisurada. C o m ú n m e n t e se observan alteraciones en su coloración y p u e d e adoptar un aspecto pardusco o pardo amarillento. C o n cierta frecuencia se detecta inflamación circundante, paroniquia y el e x t r e m o del d e d o puede adquirir una configuración bulbar. Diagnóstico diferencial La psoriasis p u e d e s i m u l a r onicomicosis, sin e m bargo, la depresión observada en la psoriasis, gen e r a l m e n t e no es vista en infecciones ungueales micóticas. Las uñas distróficas q u e se e n c u e n t r a n asociadas al eccema de la m a n o , en general, m u e s t r a n surcos transversales y la piel c i r c u n d a n te presenta alteraciones eccematosas. Otras entidades q u e p u e d e n ser c o n f u n d i d a s c o n u n a o n i comicosis son: s í n d r o m e d e Reiter, e n f e r m e d a d de Darier, liquen plano, dermatitis exfoliativa, par i o n i q u i a c o n g é n i t a y la escabiosis n o r u e g a . Por lo c o m ú n estos trastornos p u e d e n ser diferenciados p o r los a n t e c e d e n t e s d e l p a c i e n t e o los indicios de lesiones cutáneas o hallazgos de biopsia característicos. Luz de Wood. El e x a m e n d e l p e l o a f e c t a d o , d e b e rá de ser o b s e r v a d o en un cuarto o s c u r o c o n luz ultravioleta d e 3 6 0 n m (luz d e W o o d ) , i n t e n t a n d o det e c t a r o d e l i n e a r i n f e c c i o n e s p o r tina de M coras, M ferrugineum o M. distoitum. E s t e e x a m e n p u e d e s e r positivo a u n q u e sólo estén infectados unos pocos cabellos. A d e m á s de ser útiles para localizar en form a i n d i v i d u a l c a b e l l o s a f e c t a d o s , los cuales p u e d e n ser e x t r a í d o s y ser cultivados. Se piensa q u e la fluor e s c e n c i a e s p r o d u c i d a p o r p t e r i d i n a s , las c u a l e s s e generan a m e d i d a q u e el h o n g o infecta activamente los c a b e l l o s en c r e c i m i e n t o . Es r e c o m e n d a b l e q u e e l m é d i c o c o n o z c a las e s p e c i e s p r e d o m i n a n t e s de su área geográfica ya q u e en caso de p r e d o m i n a r l a s i n f e c c i o n e s p o r T. tonsurans, é s t a t í p i c a m e n te carece de fluorescencia. Q u i z á u n o d e los factores d e m a y o r i m p o r t a n cia en la i d e n t i f i c a c i ó n de los d e r m a t ó f í t o s sea la t o ma adecuada de la muestra. E l e x a m e n c u i d a d o s o c o n K O H y las t é c n i c a s de cultivo apropiadas son e l e m e n t o s esenciales para el diagnóstico. Existen diversos m é t o d o s para obtener material adecuado para cultivos o e x a m e n microscópico. Es posible raspar la z o n a escamosa con u n a h o j a d e b i s t u r í n ú m e r o 15; esta m a n i o b r a p e r mite recuperar escamas infectadas y porciones del pelo c o m p r o m e t i d o . U n a alternativa a utilizar es un cepillo d e n t a l estéril para r e c o l e c t a r material infectad o . Las cerdas del cepillo s o n l u e g o inoculadas directamente en un m e d i o de cultivo apropiado. C u a n d o extensas z o n a s de la piel c a b e l l u d a se e n cuentran afectadas, c o m o ocurre en la f o r m a similar a la dermatitis seborreica, es posible utilizar un inst r u m e n t o plástico para masaje de la piel cabelluda estéril. En infecciones de " p u n t o s n e g r o s " es necesario extraer del folículo el p e l o i n f e c t a d o residual m e diante el e m p l e o de una pinza de depilar o de un extractor de comedones de Schamberg; luego el material será e x a m i n a d o c o n K O H y cultivado. En el caso de lesiones usuales de tina c o r p o ris, e s d e c i r , l a l e s i ó n m i c ó t i c a a n u l a r p r o g r e s i v a c o n un b o r d e activo y eritematoso, es necesario obtener muestras del b o r d e activo de la lesión para el exam e n c o n K O H , y a q u e e n e l b o r d e d e l a lesión los Micosis superficiales microorganismos son más abundantes y aumenta la posibilidad de su identificación. Si existen lesiones ampollares, el mayor número de microorganismos se observan en muestras obtenidas del techo de la ampolla. Si las lesiones dérmicas son granulomatosas, está indicada la toma de biopsia para la realización de cultivo. En el caso de las uñas, la zona de la cual se obtiene muestra con mayor frecuencia es el extremo distal de la uña con restos subungueales, se podría encontrar resultados positivos en los exámenes microscópicos y negativos de los cultivos, lo cual es explicable ante la posibilidad de que los hongos detectados en el examen directo no sean viables. Por lo que se recomiendan las siguientes técnicas de muestreo: a) debemos de obtener trozos ungueales cortados de espesor entero; b) podemos utilizar un torno odontológico al cual se le fije un aparato de aspiración para obtener polvo ungueal de las zonas afectadas; d otra técnica consiste en seleccionar, primero, un sitio de infección activa, que se presenta como zonas de color blanco con una superficie ungueal subyacente normal; se utiliza una hoja de afeitar con el fin de cortar la uña normal y alcanzar la zona blanquecina de infección. El material obtenido se monta con xileno y se examina al microscopio. Examen microscópico directo. Encontraremos que dicho examen es la prueba de laboratorio más útil. Las muestras de piel, cabello, uñas, pus, líquidos tisulares, etc. afectados se colocan en un portaobjetos y se tratan con hidróxido de potasio (KOH) de 10 a 20% para aclarar en forma óptica la muestra (prueba KOH). El examen con iluminación baja reducida, revelará hongos que pueden acentuarse mediante tinción o contratinción selectiva. Por lo general las infecciones por dermatófitos se diferencian en un portaobjetos con KOH, excepto cuando las hifas de Candida no se acompañan de esporas en gemación o clamidosporas típicas; en estos casos, no es posible distinguir las hifas de Candida y dermatófitos. El aclaramiento de muestras gruesas (pelos, uñas) en solución de KOH puede tomar 30 minutos o más (y en particular de uñas hasta 24 horas), pero el calentamiento suave o la inclusión de dimetilsulfóxido (DMSO) en la solución acelerará el proceso. Los pelos infectados pueden aparecer de la siguiente manera: a) Una infección ectotrix caracterizada por un mosaico de artrosporos redondos rodeando el tallo del pelo en la forma de vaina. b) Una infección endotrix caracterizada por artrosporos en un patrón mosaico contenido en el interior del tallo propiamente dicho. d Una infección "fávica", la cual se caracteriza por una disposición lineal de los fragmentos de hifas, usualmente vacuoladas, en cadenas a lo largo del eje longitudinal del tallo. En piel y uñas, en una muestra positiva se observa la aparición de los hongos en forma de hifas tabicadas y ramificadas; este hallazgo sólo indica la presencia de elementos fúngicos. Con el objeto de identificar al agente micótico específico, es necesario cultivar el material en un medio adecuado y llevar a cabo los exámenes correspondientes para su identificación. Examen microscópico directo. Encontraremos que dicho examen es lo prueba de laboratorio más útil. Cultivo micológico. Con pocas excepciones, sólo el cultivo permite la identificación precisa del género y especie de patógenos. Las muestras obtenidas para cultivo deben ser cultivadas en agar-dextrosa de Sabouraud con antibióticos como cloramfenicol y cicloheximida; esta última suprime el desarrollo de los microorganismos no dermatofíticos y no deberá ser utilizada si se sospecha la presencia de dichos hongos. Los microorganismos son ulteriormente identificados mediante la observación de las características de las colonias y el examen microscópico. Se requieren cuatro semanas de incubación a temperatura ambiente antes de poder descartar las placas de cultivo. La identificación y la categorización, por especies, de los dermatófitos requieren una cuidadosa observación de la morfología macroscópica de las colonias y del aspecto microscópico de las muestras apropiadamente preparadas. Histopatología. Los hongos pueden detectarse en biopsias tisulares mediante la tinción usual con hematoxilina y eosina, pero se obtienen muchos más datos con tinciones especiales, como ácido periódico de Schiff (PAS) y Gomori-metenamina argéntica (GMA). Con la técnica de tinción con hematoxilinaeosina, los microorganismos parecen basófilos, con PAS se tiñen de rojo y con GMA de negro. La morfología de los hongos en el tejido puede sugerir firmemente un patógeno específico, pero no suele ser posible establecer un diagnóstico etiológico preciso basándose en estos datos. En tina capitis es posible identificar la presencia de hifas alrededor del tallo piloso y en su interior. Las técnicas especiales de tinción (PAS, GMA) permiten incrementar la visualización de estos elementos. La dermis presenta un infiltrado mixto perifolicular compuesto por linfocitos, histiocitos, células plasmáticas y eosinófilos. Sí se ha producido la ruptura folicular es posible apreciar una reacción adyacente con células gigantes por cuerpo extraño. En las lesiones más inflamatorias (queriones) se observa un infiltrado dérmico intenso con leucocitos polimorfonucleares que forman abscesos en la dermis e interior del folículo. En estas reacciones in- Q_ tensamente inflamatorias, los microorganismos fúngicos son identificados con dificultad. Sin embargo, las técnicas de inmunofluorescencia han demostrado la presencia de antígenos micóticos. 1 7 Tratamiento Antes de establecer medidas terapéuticas es importante que se tomen en cuenta las siguientes consideraciones con respecto a los dermatófitos: localización de la lesión, su profundidad y extensión, ya que los patógenos causales son prácticamente erradicados con los mismos tratamientos. La terapia antifúngica la podemos clasificar de dos maneras: 1. Sistémica. Ésta se debe de utilizar bajo las siguientes premisas: a) Tina de la cabeza ya sea de tipo inflamatorio o la seca. b) Tina de las uñas. c) Tinas crónicas o recidivantes. d) Tinas corticoetropeadas. e) Tinas que no responden a terapia local. Tópica. Dicha terapia la podemos dividir en dos tipos de productos: a) Soluciones o lacas; éstas se aplican en forma directa. b) Pomadas las cuales incluyen en su presentación queratolíticos; en referencia a estos últimos su función es la de destruir el tejido ungueal, facilitando la acción del antimicótico. Micosis subcutáneas Introducción Las micosis subcutáneas representan un grupo de enfermedades producidas por hongos que tienen la capacidad de afectar órganos internos y piel, tienen como vía de entrada la piel por inoculación traumática con material contaminado y de allí, generalmente, se confinan al tejido celular subcutáneo, pero pueden diseminarse a músculos, ganglios, huesos, etc., por lo que se consideran más graves que las micosis superficiales. En ocasiones ponen en riesgo la función de la extremidad dañada, por ejemplo la mano, el pie o el brazo. ' 17 19 Esporotricosis Definición La esporotricosis es una micosis subcutánea subaguda o crónica, que afecta al hombre y a los animales, ocasionada por el hongo dimórfico Sporotrix schenkii. Se caracteriza por la presencia de nodulos cutáneos o subcutáneos ulcerados, eritematosos y/o verrugosos, con frecuencia asociados a afección linfática nodular; puede presentarse en forma diseminada y el estado inmunológico del huésped juega un papel importante en esta forma. - - 20 21 24 26 Historia El primer caso se describió en 1898, en Estados Unidos de América, por Benjamín Schenk en el hospital John Hopkins de Baltimore, Rochester, en un paciente masculino de 36 años que refería una punzada secundaria a inoculación en el dedo índice de la mano derecha y nodulos ulcerados ascendentes en el antebrazo, originados por lesión ocasionada por una uña. Posteriormente Smith denomina "Sporotrichia" al hongo aislado del suero de pacientes con este cuadro clínico. En 1900, Hektoen y Perkins informaron el segundo caso y llamaron al hongo aislado Sporothrix schenckü. En 1903, De Beurmann y Ramond describieron la enfermedad en Francia y en 1905 se le asignó el nombre de Sporotrichum beurmanni al hongo, siendo considerado diferente al que aisló Schenk, pero en 1910, Matruchot lo redescribió como Sporotrichum schenckü. En 1907, Lutz y Splendore, en Brasil, comunicaron el primer caso en una rata y describieron el cuerpo asteroide, que consiste en una espora central rodeada de una masa de material eosinofílico. En 1912, De Beurmann y Gougerot publicaron la obra clásica del tema "Les sporotríchoses" donde compilaron cerca de 200 casos. En 1921, Davis consideró idénticas a las esporotricosis americana y francesa. Simson en 1947, informó una epidemia de alrededor de 3000 casos en minas de oro de Sudáfrica. En 1963, Carmichael determinó que el nombre correcto era Sporotrhix schenckü ajustándose a la prioridad de nomenclatura. 20 2 6 28 En la República Mexicana, Gayón y Aguirre en 1913, comunicaron a la Academia Nacional de Medicina el primer caso de esporotricosis y fue publicado en 1914. En 1947, González Ochoa y Soto Figueroa dieron a conocer el método de detección de los polisacáridos de Sporotrhix en fase micelial, usándolo como antígeno para la intradermorreacción, con fines diagnósticos en investigación epidemiológica. En 1955, Lavalle presentó su intento de clasificación y, en 1983, él y Mariat publicaron una revisión basada en 240 casos estudiados a lo largo de 22 años en el Centro Dermatológico Pascua. 20 26 Epidemiología Es un padecimiento cosmopolita, excepto en los polos. Se le observa en Rochester, Minnesota, Florida, Centroamérica, Colombia, Venezuela, Ecuador, la Cordillera de Perú a Bolivia, sur de Brasil y Uruguay, siendo excepcional en Europa. Sin embargo, predomina en África del Sur, Japón y América en la zona intertropical, con mayor incidencia en México. - - - 20 22 23 26 29 En México su mayor incidencia se localiza al sur del Distrito Federal, 40.5°/o, seguida de los Estados de Puebla, Guanajuato, Jalisco, Hidalgo, Veracruz, Michoacán, Oaxaca, San Luis Potosí y Estado de México. Por lo que se considera la micosis subcutánea más frecuente, aunque algunos autores la refieren en segundo lugar, precedida por el micetoma. Se han comunicado epidemias familiares y en empacadores de loza o cerámica. - 26 20 21 26 Se han descrito diversas formas de las cuales la linfangítica es quizá la más frecuente ya que se M i c o s i s en n i ñ o s observa en 50-65%, la fija en 30-41% y la sistémica en 5%. En cuanto al sexo, se comunica una relación 1:1, aunque Arenas y Ayatz - refieren predominio en varones 3:1. No existe predominio por la edad y se observan los siguientes porcentajes: de los 5-15 años 30% y de ellos es más frecuente en edad escolar, y entre 16-35 años de edad 59%. El caso publicado a más temprana edad se comunicó en Guanajuato en un niño de dos días de edad, mordido por una rata. 20 ío principal vía ée ingreso áel patógeno al organismo humano es la cutánea, por traumatismos y escoriaciones con material contaminaéo. 23 20 21 22 23 Afecta a todas las razas por igual. Su mayor incidencia se refiere en campesinos, jardineros, floristas, carpinteros, amas de casa, empacadores de vidrio y loza. - - Una forma aún más rara de adquirir la infección es dentro del laboratorio en forma accidental. Es considerada una enfermedad ocupacional y por la fuente de adquisición predomina en niveles socioeconómicos bajos y se ha asociado a diversos factores de riesgo destacándose la desnutrición y el alcoholismo. - 18 20 21 17 18 26 El hongo se ha aislado del suelo, detritus vegetal, madera, hojas y ramas secas o frescas. En Uruguay se ha comunicado su aislamiento de madrigueras de armadillos. También se puede adquirir a partir de animales que actúan como vectores indirectos o pasivos como las ratas, ratones, ardillas, insectos, reptiles, equinos y cánidos. - Su frecuencia aumenta en estaciones lluviosas y calientes o frías y secas. Crece mejor a temperatura de 20-25°C y en humedad mayor de 90%, y gran parte de los pacientes se presentan a finales de otoño y principios de invierno. 26 20 22 30 26 La principal vía de ingreso del patógeno al organismo humano es la cutánea, por traumatismos y escoriaciones con material contaminado; se han reportado casos aislados de su ingreso por la vía respiratoria. - Aún más raro es la transmisión a través de la ropa contaminada e incluso se ha descrito un caso de transmisión madre-hijo por contacto directo de una lesión en el carrillo materno. 26 30 22 Etiología cu La esporotricosis es causada por el hongo Sporothrix schenckii, es considerado un hongo dimórfico que vive en la vegetación. A temperatura ambiente crece como un moho y produce hifas septadas ramificadas y conidios en los tejidos o in vitro de 35 a 37°C como pequeñas levaduras en gemación. Su forma perfecta no ha sido establecida todavía. Según Mariat, de acuerdo a sus propiedades ecológicas, morfológicas, fisiológicas, inmunológicas y bioquímicas, es un Ascomiceto saprofito de vege- tales, Ceratocystis stenoceras, denominándosele como complejo Sporotrhix-Ceratocystis. Hay controversias en cuanto a la existencia de S. luriei y 5. cyanescens. Presenta dos fases; una fase filamentosa la cual se obtiene a 28°C en medios de Sabouraud y Micosel agar, sus colonias se desarrollan en 3-4 días, se presentan con aspecto membranoso, radiadas, de color blanquecino, posteriormente desarrolla micelio aéreo y la colonia se hace acuminada, tornándose café oscuro. Al microscopio se observan hifas delgadas de 1 a 3 micrómetros de diámetro, septadas, ramificadas y hialinas y su reproducción es asexuada a base de microconidias ovoides o piriformes. La fase levaduriforme se obtiene a 37°C en medios enriquecidos como gelosa sangre y agar BHI, desarrollándose en tres a cinco días, como colonias cremosas, blancas, amarillentas, ligeramente acuminadas y similares a las colonias bacterianas. u 26 26 30 Por su dimorfismo de S. schenckii se pueden obtener dos tipos de antígenos, el de la fase micelial y de la levaduriforme; la estructura química de ambos es la misma, es decir, está formada por un glucopéptido, donde la parte polisacárida contiene mañosa, galactosa, glucosa y ramnosa (esta última específica de la especie) y la estructura peptídica está compuesta por treonina, serina, ácido aspártico y ácido glutámico, de las cuales se ha propuesto que la fracción polisacárida sea la responsable de la antigenicidad, por las ramnomananas. En el trabajo realizado por Arenas-López y Tohello sobre estos dos antígenos, concluyen que el obtenido de la fase micelial es superior que el de la levaduriforme, lo cual ha permitido crear esporotricina para su uso como intradermorreacción, ya que es una prueba sencilla, rápida y de gran utilidad; de igual forma se han tratado de identificar a dichos antígenos por pruebas serológicas, sobre todo en casos sistémicos. 17 26 Etíopatogenía El hongo se adquiere, principalmente, por inoculación traumática, raramente penetra por inhalación y deja inmunidad. Los traumatismos pueden deberse a plantas secas o verdes, picaduras de insectos, mordedura de roedores, caza de armadillos, traumatismos con instrumentos metálicos, o accidentalmente en el laboratorio. Los casos documentados como transmisión interhumana quizá provienen de una fuente común. A los estudiosos del ramo les ha llamado la atención el hecho de la distribución universal de Sporothrix y la forma de presentación, por lo que se Micosis subcutáneas cree q u e existe u n a resistencia a la e n f e r m e d a d y que se necesitan exposiciones repetidas, q u e pued a n f a v o r e c e r s u p r e s e n t a c i ó n así c o m o d e f a c t o r e s predisponentes. Por lo que, p o r su presentación en pacientes inmunodeficientes, algunos lo han considerado oportunista, aunque el hongo es débilmente patógeno, Se ha postulado q u e la infección se encuentra d i r e c t a m e n t e r e l a c i o n a d a a l n ú m e r o d e e s p o r a s ya q u e la exposición a p e q u e ñ o s inóculos en áreas endémicas confiere inmunidad, en comparación con la exposición de grandes cantidades de esporas q u e condicionan enfermedad, lo cual ha p o d i d o constatarse en estudios de c a m p o por la hipersensibilidad a la esporotricina, q u e en unas áreas e n d é micas es de 8 4 . 5 % , y en otras, de 6 6 % . 2 0 La lesión inicial h a b i t u a l m e n t e se e n c u e n t r a e n las e x t r e m i d a d e s , p e r o p u e d e d e t e c t a r s e e n c u a l q u i e r p a r t e del o r g a n i s m o , los n i ñ o s g e n e r a l m e n t e presentan lesiones en c a r a . ' En un principio la lesión se desarrolla c o m o un nodulo granulomatoso que puede progresar hasta originar necrosis ulcerosa (chancro esporotric ó s i c o ) . A p r o x i m a d a m e n t e , a los d i e z días d e l contacto se genera la interacción c o n la respuesta inmune, denominándosele complejo cutáneo-linfático; aquí, la e n f e r m e d a d p u e d e seguir d o s cursos: e n u n p o r c e n t a j e b a j o las l e s i o n e s p u e d e n i n v o l u cionar y presentarse una curación espontánea, o bien e x t e n d e r s e p o r c o n t i g ü i d a d o r i g i n a n d o placas verrugosas crónicas o lesiones g o m o s a s escalonadas, q u e afectan vasos linfáticos regionales y se extienden en el linfático m a y o r (cuello, axila, ingle), g e n e r a n d o a l r e d e d o r d e 7 5 % d e los casos. L o s linfáticos d r e n a n t e s se e n g r a s a n y s e m e j a n u n a cuerda. Múltiples nodulos subcutáneos y abscesos aparecen a lo largo de e l l o s . - ' 1 7 2 8 3 0 l o n o s e n f o c a r e m o s a las f o r m a s c u t á n e a s , q u e e s e l tema que nos ocupa. a) Formas cutáneas: cutáneo-linfática, cutánea l o c a l i z a d a o fija, c u t á n e a s u p e r f i c i a l , c u t á n e a hematógena y cutánea diseminada, b) F o r m a s extracutáneas, p o c o frecuentes, relacionadas a inmunosupresión. Cutáneo-linfática. E s la m á s f r e c u e n t e 7 5 % (Fig. 4 ) . ' - S e p r e s e n t a c o m o u n c h a n c r o inicial constituido p o r u n a lesión n o d u l a r o g o m o s a ulcerada, seguida p o r u n a c a d e n a de g o m a s eritematovioláceas n o d o l o r o s a s , q u e s e e x t i e n d e p o r los v a sos linfáticos y p u e d e n ulcerarse en el transcurso de dos semanas, a u n q u e en ocasiones p u e d e n transc u r r i r m e s e s . C u a n d o los g o m a s se u l c e r a n y se d e t e c t a i n f e c c i ó n s e c u n d a r i a , a p a r e c e d o l o r . L a lesión en adultos se observa reiteradamente en extrem i d a d e s s u p e r i o r e s , e n c o m p a r a c i ó n c o n los n i ñ o s q u e se localiza en la cara y p u e d e n ser unilaterales o bilaterales. ' - 2 6 1 7 2 6 2 7 2 7 Se ha postulado que la infección se encuentra directamente relacionada al número de esporas ya que la exposición a pequeños inóculos en áreas endémicas confiere inmunidad. 2 2 2 3 1 7 2 3 2 6 2 8 3 0 2 6 1 7 2 0 2 6 P o r s u p a r t e , l a e s p o r o t r i c o s i s fija e s u n n o d u l o no linfangítico, solitario, limitado y m e n o s progresivo. E s t a e s m á s c o m ú n e n las á r e a s e n d é m i c a s c o m o M é x i c o , d o n d e existe un alto g r a d o de exposición e i n m u n i d a d e n l a p o b l a c i ó n , y a q u e l a i n m u n i d a d limita la propagación de la infección. Habitualmente, la e n f e r m e d a d sistémica es m í n i m a , pero p u e d e ocurrir d i s e m i n a c i ó n , s o b r e t o d o e n pacientes debilitados en sus defensas. Raras veces se p r o d u c e la e n f e r m e d a d p u l m o n a r primaria c o m o resultado de la inhalación de conidios. 1 7 2 0 Cuadro clínico Existen m u c h a s clasificaciones clínicas, p e r o la m a y o r í a c o i n c i d e n e n d i v i d i r los a s p e c t o s clínicos d e a c u e r d o a su relación i n m u n o l ó g i c a . En este capítu- F i g u r a 4. Cutáneo-linfática. Se presento como un chancro inicial constituido por una lesión nodular o gomosa ulcerada, seguida por una cadena de gomas eritemato-violáceos no dolorosos, que se extienden par las vasas linfáticos y pueden ulcerarse. En m i e m b r o s inferiores se p u e d e observar una variedad micetomatoide que se origina por múltiples inoculaciones, originando varios "cordones n o d o s o s " , los c u a l e s s e v e n f a v o r e c i d o s p o r i n fecciones agregadas. En cuadros crónicos p u e d e n presentarse f e n ó m e n o s d e linfoestasia, d a n d o paso a fibrosis y a u m e n t o de v o l u m e n (elefantiasis). Esta f o r m a d e e s p o r o t r i c o s i s d e b e t e n e r s e p r e s e n t e en el diagnóstico diferencial de cualquier afección 2 6 O- micosis en niños Cutánea diseminada o hematógena. E s t a f o r m a c u t á n e a es rara, 1 -2%. H a y a f e c c i ó n d e v a rias r e g i o n e s del t e g u m e n t o , g e n e r a l m e n t e sin reacción sistémica o del estado general en su f o r m a crónica, c o n b u e n a r e s p u e s t a al i o d u r o de p o t a s i o (Kl) y s i e m p r e está asociada a estado a n é r g i c o . No se ha p r e c i s a d o si esto se d e b e a a u t o i n o c u l a c i ó n p o r vía hematógena o por múltiples inoculaciones. - ' 26 2 3 Figura 5. Forma cutánea superficial, se localiza en cara. Está constituida por placas eriremafo-escnmosas, violáceas y pruriginosas. La mayar parte de los casas son liipoérgicos o anérgicos, contrario a los fijos que tienen buena respuesta al antígeno intradérmico. cutánea q u e curse c o n lesiones o úlceras múltiples c o m o es el caso de nocardiosis, leishmaniasis e infecciones causadas p o r Micobacterias atípicas de la e s p e c i e Mycobacterium kansasii y M. marinum. 22 Bajo el microscopio, la micosis adquiere especificidad cuando se identifica al hongo causal con sus características morfológicas, Cutánea localizada o fija. S u i n c i d e n c i a e s d e 27.5%. S e p r e s e n t a c o m o n o d u l o ú n i c o n o l i n fangítico, solitario, limitado, infiltrado de f o r m a semilunar, verrucoso o vegetante, q u e p u e d e ulcerarse y cubrirse de costras meliséricas, r o d e a d o de un halo eritemato-violáceo. Puede también tomar la forma papulosa, a c n e i f o r m e y de placa eritematosa. 21 1 7 2 3 G e n e r a l m e n t e , esta f o r m a se observa en zonas endémicas, d o n d e existe un alto g r a d o de exposición e i n m u n i d a d en la población. H a y casos descritos de curación espontánea, pero por regla general, se trata de lesiones q u e e v o l u c i o n a n d u rante meses e incluso años.' ' Por su forma de presentación puede confundirse con el piodermia bacteriano, g r a n u l o m a s p o r agentes extraños, infección inflamatoria por dermatófítos (granuloma de Majocchi), blastomicosis, cromoblastomicosis, lobomicosis y tuberculosis cutánea. 7 2 7 2 2 en a> tv № 1 Forma cutánea superficial. A l g u n o s a u t o r e s l a c o n s i d e r a n u n a v a r i e d a d d e l a fija y l a d e n o m i n a n superficial d e r m o - e p i d é r m i c a o escrufulosa; está constituida p o r placas eritemato-escamosas, violáceas y p r u r i g i n o s a s ( F i g . 5). S e l o c a l i z a n e n c a r a , r e a l m e n t e l a p l a c a n o s e m a n t i e n e fija s i n o q u e s e d i s e m i n a h a s ta afectar los linfáticos. La m a y o r p a r t e de los casos s o n h i p o é r g i c o s o a n é r g i c o s , c o n t r a r i o a los fijos q u e tienen buena respuesta al antígeno intradérmico. 2 6 2 6 2 7 Puede presentarse de dos maneras: la forma a g u d a consiste en la aparición brusca de lesiones nodulares o gomosas, frecuentemente acompañadas de fiebre u otros síntomas generales. La f o r m a crónica se caracteriza p o r la presencia de placas infiltradas o v e r r u g o s a s en diferentes s e g m e n t o s del c u e r p o q u e s e ulceran d e f o r m a p r á c t i c a m e n t e inevitable y p u e d e n aparecer sucesivamente en lapsos variables. Se observan en pacientes alcohólicos crónicos, en pacientes c o n tratamiento i n m u n o s u p r e s o r y , r e c i e n t e m e n t e , e n p a c i e n t e s c o n S I D A e n los q u e p r e d o m i n a n las ú l c e r a s d o l o r o s a s . 2 1 Extracutáneas. A f e c t a n p r i n c i p a l m e n t e h u e sos y articulaciones, la d i s e m i n a c i ó n es e x c e p c i o n a l , ocurre en i n m u n o c o m p r o m e t i d o s y se a c o m p a ñ a de fiebre, mal estado general y pérdida de peso, Puede surgir f u n g e m i a y se ha observado afección del sistema nervioso central, p u l m o n e s , mucosas, aparato genitourinario, tubo digestivo, hígado, páncreas, m i o c a r d i o y senos paranasales. P u e d e n ser debidas a ingestión o inhalación del h o n g o o estar asociadas a formas cutáneas diseminadas. 2 3 Diagnóstico Histología A u n q u e la histopatología no es patognomónica de la enfermedad permite, en variadas ocasiones, sospechar el diagnóstico; es un estudio de bajo costo, se realiza en corto t i e m p o . Bajo el m i c r o s c o pio, la micosis a d q u i e r e especificidad c u a n d o se identifica al h o n g o causal c o n sus características morfológicas. 2 4 El aspecto histológico de la esporotricosis cutánea primaria es una c o m b i n a c i ó n de reacciones g r a n u l o m a t o s a y piógena, se asocian c o m ú n m e n t e a alteraciones epidérmicas c o m o hiperplasia seudoepiteliomatosa y ulceración, y con frecuencia hay microabscesos de polimorfonucleares intraepidérmicos. 2 4 2 7 2 6 En 1963 Lurie clasificó diversos patrones granulomatosos en: esporotricósico, tuberculoide y cuerpo extraño. Reacción granulomatosa. S e c o m p o n e d e masas de histiocitos epitelioides q u e tienden a for- Micosis subcutáneas mar zonas concéntricas. El área central consta de neutrófilos o material necrótico rodeado de infiltrado de neutrófilos, células plasmáticas y linfocitos. Reacción tuberculide. Esta área en ocasiones se fusiona dentro de la zona de células epitelioides mezcladas con fibroblastos, linfocitos y células de Langerhans. En algunos casos puede observarse un cuadro histológico de granuloma o cuerpo extraño sin ninguna demostración de componente piógeno. En las lesiones de esporotricosis crónica, la hiperplasia pseudoepiteliomatosa puede ser tan extensa que se asemeje a una neoplasia. Así pues, la demostración del hongo en corte tisular es muy difícil. El método de la diastasa o la aplicación de pruebas inmunológicas son de utilidad en este sentido. Cuando se logra observar al hongo, se muestran células levaduroides de 3 a 5 micrómetros de diámetro, redondas y en gemación múltiple. Los microorganismos se tiñen grampositivo y se colorean de manera irregular. El cuerpo asteroide aparece solo en 4 0 % de los casos, en comparación con lo hallado en el estudio de 50 casos, en el laboratorio de dermatología del Centro Dermatológico Pascua, donde encontraron 46°/o. El cuerpo asteroide se considera característico de esporotricosis, pero también se ha encontrado en otras micosis. Consta de un cuerpo redondo u oval, levaduriforme, de 3 a 5 micrómetros de diámetro, su aspecto radiante es consecuencia de los rayos de sustancia eosinófila que posee hasta de 10 micrómetros de grosor y en la actualidad se le considera un complejo antígeno-anticuerpo. Recientemente se ha demostrado que el componente central reacciona inmunohistoquímicamente con el anticuerpo antiSporothrix schenckii, no siendo así en las espículas radiales. La presencia de cuerpos asteroides es más común en lesiones secundarias que en primarias. - 27 31 21 31 22 Serología tivos de S. schenckii (esporotricina metabólica); fue utilizada por primera vez en 1947 por GonzálezOchoa con aplicación similar a la anterior. Lavalle y Padilla la reportan como un método rápido y seguro para el diagnóstico, siendo positiva en 95% de los casos de esporotricosis cutánea. - 21 22 26 Pruebas de aglutinación y de inmunodifusión Han sido recomendadas para el diagnóstico y pronóstico. La prueba de aglutinación de células de levadura y la aglutinación de partículas de látex se consideran las más sensibles para todas las formas de esporotricosis considerándose específicas hasta en 100%. La prueba de inmunodifusión se emplea para el diagnóstico de las formas extracutáneas de la enfermedad, ya que sólo es positiva en 50% de las formas cutáneas. - - 26 5 21 26 El cuerpo asteroide se considera característico de esporotricosis, pero también se ha encontrado en otras micosis. 27 Examen directo En general resulta negativo. Se pueden encontrar levaduras o cuerpos asteroides que se observan mejor en solución salina con una gota de formol al 10%. Se puede elaborar un frotis y teñirlo con PAS y Grocott, reportándose positividad de 50 a 70%. < Otras tinciones útiles son la metenamina de Gomori, el ácido peryódico de Schiff o tinción con anticuerpos fluorescentes. 20 21 17 26 Cultivo Es una prueba fácil, segura y definitiva. El hongo crece bien en tres a cinco días en gelosa de Sabouraud sola o con antibióticos, o agar sangre, incubándose a 25 a 3 0 ° C - - Su identificación se confirma por el crecimiento a 35°C y la conversión a levadura. Existe gran variedad en la pigmentación de las colonias, en ocasiones las colonias permanecen blancas o modifican su coloración por pases sucesivos. 2 0 2 2 2 6 17 22 Existen dos tipos de esporotricina. La primera consiste en células de levaduras aglomeradas y muertas por calor con una dilución de 1:1000 (esporotricina celular constituida). Se aplica en la cara anterior del antebrazo, la reacción de 5 mm de induración, al cabo de 24 a 48 horas se considera positiva. Esta prueba es útil sólo para determinar la exposición al hongo, pero no tiene valor para el diagnóstico de enfermedad activa. - 21 27 28 El segundo tipo está constituido por un polisacando que se extrae de la fase micelial de los cul- Tratamiento Yoduro de potasio (Kl). Es la terapia de elección. Su mecanismo de acción se desconoce, pero se ha sugerido que debe contribuir a la proteólisis y la depuración de residuos creados por las enzimas proteolíticas. Otra teoría postula que estimula la mieloperoxidasa u otro halógeno para poner en marcha el poder de oxidorreducción de los leucocitos. Otra es el efecto directo que pueda ejercer el yodo sobre los hongos. 20 27 o. M i c o s i s en n i ñ o s Itraconazot. Se han comunicado buenos resultados a dosis de 100-200 mg/día por vía oral. Se prepara una solución de 20 g de Kl en Terbinafina. Particularmente ha sido utilizada 300 mL de agua en un frasco oscuro. La dosis pa- en niños con dosis que van de 125 a 250 mg/kg/ ra niños es de 1-3 g al día (aproximadamente 30 día, y representa una buena opción terapéutica, a 40 gotas), iniciándose con 0.5 g, tres veces al aunque las tasas de curación no son más satisfacto- día, haciendo incrementos paulatinos de cinco go- rias que con itraconazol. - 25 26 tas por semana hasta alcanzar 40-50 (10 gotas = Calor local. Mac Kinnon, Watanabe y Lavalle 0.5 g). En los lactantes mayores se da de 1 a 3 g han empleado este método utilizando baños calien- diarios cada ocho horas, en preescolares 1.5 g y tes a 45 °C durante 15 a 20 minutos tres veces al escolares 2 g. En todos se da en tres tomas al día. día. 21,22,25,26,30,32 p be la reproducción del hongo en el tejido; de igual o r p t e Cabezas y col. reco- su ar ; 26 Sugiriéndose que la aplicación de calor inhi- miendan una sola dosis al día, con lo que obtuvie- manera se ha considerado la posibilidad de que in- ron los mismos resultados en comparación con el cremente la circulación local para facilitar la función esquema tradicional de tres veces al día, además fagocitaria por parte de nuestro sistema inmune. de que facilita el cumplimiento del tratamiento; se Se recomienda en casos muy limitados, o bien en administra durante tres meses como promedio, mujeres embarazadas, las cuales al término del pero es aconsejable continuar dos meses más pa29 ra evitar recidivas. El efecto secundario indesea- 27 mismo deberán continuar con tratamiento sistéj 20,21,25,26,31,32 m ca do más frecuente es la gastritis, por lo que debe Esporotricina. Mucho se ha discutido acerca ingerirse con leche; otros efectos menos frecuen- del empleo de esta intradermorreacción como tes son: rinitis, sabor metálico, bronquitis, exante- terapia, ya que es posible la sensibilización inmuno- 5 26 ma, urticaria y eritema nudoso. - - 30 lógica. 26 Itraconazol. Se han comunicado buenos resultados a dosis de 100-200 mg/día por vía oral; Kauffman y col. 25 refieren tasas de curación de 90-100%, en las formas linfocutáneas, tomándose Mícetoma durante tres a seis meses, por lo cual algunos autores lo reportan como tratamiento de elección en Definición estos casos, quizá su único inconveniente es su al17 24 22 25 26 29 to c o s t o . ' ' - ' - ' 30 También llamado pie de madura o maduromicosis. Anfotericina B. Se utiliza en casos de esporo- Se define como un síndrome anatomoclínico, infla- tricosis linfocutánea recidivante, sistémica o anérgica, matorio, crónico, que depende de la inoculación a dosis progresiva de 0.5 a 3 g al día por vía intrave- traumática de hongos o Actinomicetos aerobios y nosa. No se considera de elección por el tiempo que se denomina Eumicetoma o Actinomicetoma; pue- 24 26 debe de utilizarse y por sus efectos tóxicos. - - de afectar piel, tejido celular subcutáneo, huesos y 27 Trimetoprim sulfametoxazol. Es otra alterna- 17 20 34 visceras. - - - 36 tiva de manejo y se recomienda a dosis de cuatro tabletas al día durante tres a cuatro meses y en niños a 8 mg/kg/día. 26 Por su parte, Lavalle 21 utilizado con buenos resultados al combinarlo con Descrito por primera vez hace siglos en Atharva Ve- Kl, en aquellos casos donde no había respuesta da en India, posteriormente en 1842 se observó en adecuada al Kl como monoterapia. Madras, en la región de Madura en India, cuatro Griseofulvina. Se utiliza a dosis de 10-15 mg/ años después Colebrook le asignó el nombre de kg/día durante cuatro a seis meses; sin embargo, "pie de madura". En 1860, Vandyke Cárter acuñó no es de elección ya que existen fracasos terapéu- el término micetoma, constatándose la presencia de ticos, además de que el tiempo de administración granos negros con el consiguiente cultivo de un es prolongado lo que, agregado a sus efectos se- hongo. En 1905, Brump señaló la posibilidad de va- 21 cundarios, lo hacen un fármaco poco práctico. - rios agentes micóticos y, en 1928 Langeron descri- 26 Ketoconazol. Su eficacia se ha evidenciado so- bió casos producidos por Actinomyces y Nocardia. lo en forma aislada a dosis elevadas (400-800 m g / La separación en eumicetomas y actinomicetomas 32 fue sugerida por Pinoy en 1913, luego por Chal- Fluconazol. Es otra alternativa, sin embargo, mers y Archivald en 1916 y, más recientemente, por 22 26 día), lo que acentuará sus efectos secundarios. - - Cu Historia lo ha sólo se reportan tasa de curación de 70%, además de que únicamente se recomienda en caso de no 25 26 poder administrarse Kl o itraconazol. - - 33 Lavalle en 1961. En 1912 Cicero estudió por primera vez casos de micetoma en México. En 1945 González-Ochoa Micosis subcutáneos demostró que Actinomyces mexicanus y Nocardia brasiliensis son la misma especie. En 1947, Latapí trató con sulfonas a un paciente con diagnóstico de lepra lepromatosa nodular y micetoma, observando una mejoría notable de ambas enfermedades, por lo que propuso su empleo en actinomicetomas. Actualmente, se siguen aportando datos sobre el micetoma, siendo relevantes los estudios realizados por Mahgoub, Mariat y Ravisse. - 26 20 34 Epidemiología El lugar de mayor prevalencia mundial es Sudán con 300 a 400 casos por año. Los países y regiones endémicos son India, México, Centroamérica y Sudamérica, la región del Mediterráneo; en Europa y Estados Unidos los casos son esporádicos. En nuestro país predomina en el centro, norte y noroeste de la República donde prevalece el clima tropical húmedo con precipitación pluvial de 600 a 2000 mm. El estado con más casos reportados es Morelos, siguiendo Guerrero y Vera.20,26,34,35 |_ especie identificada hasta en 97.8% son los Actinomicetos, de los cuales Nocardia provoca 8 6 % de los casos (71 % por N. brasiliensis). - ' - El segundo lugar es ocupado por Actinomadura madurae con 10%. Se distribuye en dos regiones: centro-occidental y centro-meridional; predominando en el sur de Guanajuato, norte de Michoacán, parte de Jalisco y Querétaro, sur de Puebla, norte de Oaxaca y Guerrero. Predomina en mujeres y se observa en alturas de entre 1500 y 2000 m sobre el nivel del mar, en zonas secas. cruz El micetoma se presenta en todo el mundo, se distribuye de acuerdo a condiciones geográficas y ecológicas, principalmente sobre una banda transversal que sigue el Trópico de Cáncer entre los 14 y 33° de latitud norte, principalmente en Asia y África. En 1963 se describió la siguiente frecuencia a nivel mundial: N. brasiliensis: 32%, Madurella mycetomatis: 19%, Actinomadura pelletierí 9%, A. madurae 8%, Streptomyces somaliensis 7%, Leptosphaeria senegalensis. 5% y Monosporíum apiospermun: 3%. 21 26 El micetoma es la micosis subcutánea más frecuente en México (65%); aunque no representa un problema de salud pública, sí puede generar invalidez del miembro afectado y cuando su localización es torácica o craneal, provoca severas complicaciones, incluso la muerte. Hay predominio en el sexo masculino con proporción de 4 : 1 ; existen algunas observaciones clínicas que indican que esta incidencia en el sexo masculino se debe a una influencia hormonal, ya que el micetoma se exacerba en mujeres embarazadas, y existen escasos reportes de niños. Trabajos de Méndez-Tovar y col. y actualmente Ramírez-Tamayo y col. han establecido la relación entre la disminución de testosterona y dehidrotestosterona con el micetoma ocasionado por N. brasiliensis. a 20 26 35 36 El micetoma es la micosis subcutánea más frecuente en México (65%); aunque no representa un problema ée salué pública, sí puede generar invalidez del miembro afectado. 20 Streptomyces somaliensis predomina en Somalia y Sudán, en regiones con precipitación pluvial de 50 a 250 mm; en nuestro país su frecuencia es rara y predominando en varones. A. pelletierí es frecuente en África occidental, en especial en zonas de 500 a 800 mm de precipitación pluvial. En México se ha referido en Nuevo León y Oaxaca. En la República Mexicana los eumicetos representan menos de 2% de los micetomas, se han aislado de granos negros Madurella mycetomatis, sobre todo en regiones semiáridas, M. grísea en regiones tropicales y un caso de Pyrenochaeta romero!. En los granos blancos las especies referidas son: Pseudalleschería boydii, Acremonium sp. y Fusarium 5 p . 17 26 Etiología 26 En 60% de los casos se presenta en campesinos que no usan zapatos o usan huaraches, con exposición a traumatismos. La edad promedio de presentación es entre 16 y 45 años, 11.5% se presenta antes de los 15 años. El tiempo de evolución es variable, en promedio de dos a tres años. El estado nutricional, la higiene y la salud general influyen en la incidencia, pero depende más de la exposición al suelo y de los hábitos, considerándose como una enfermedad ocupacional. Han sido aislados de la naturaleza de tierra, detritus vegetal, madera, plantas de las cuales las acacias (espinas) son mayormente referidas, no reportándose hasta el momento transmisión de hombre a hombre. 26 34 Se consideran 22 especies de Eumicetos u hongos verdaderos y nueve de Actinomicetos o bacterias filamentosas, pueden ser producidos por hongos de granos blancos, rojos o negros; se clasifican como se muestra en el cuadro 6 . - 20 26 34 Las especies de Madurella son mohos dematiáceos; éstos se identifican principalmente por su modo de conidiación. P. boidii puede causar pseudoalesqueriasis que es una infección sistémica que se establece en pacientes inmunocomprometidos. N. brasiliensis puede ser acidorresistente; éstos y otros Actinomicetos patógenos pueden diferenciarse por pruebas bioquímicas y análisis cromatográfico de los componentes de la pared celular. 17 Q_ Micosis en niños Cuadro 6 Clasificación de los ogentes etiológicos del micetomo Granos blanco- Nocardia amarillentos N. asteroides N. carne N. brasiliensis transvolensis Nacardiopsis Actinomicetomas dossonvillei Streptamyces S. longado de interferón 8 e IL-10, pero hasta el momento su participación no es clara en la fisiopatogenia de la enfermedad. La mayor parte de los pacientes con micetoma tienen inmunidad celular efectiva; sin embargo, los pacientes con lesiones muy extensas o difíciles de tratar pueden ser portadores de alguna inmunodeficiencia celular. Por su parte, los actinomicetos y eumicetos inducen una respuesta inmune humoral, estos anticuerpos no tienen función protectora pero pueden ser utilizados en el diagnóstico. somaliensis poroguoyensis Actinomadura madurae 34 Granos rojos A. Granos blancos Pseudalleschería pelletierí boydii Neotestudina rosafii Acremanium ñ. kiliense A. recifei Fusarium moniliforme F. solani Aspergillus nidulans Trichopyton sp. Cuando el microorganismo evade la respuesta inmune del huésped, se observa un crecimiento y proliferación de su citoesqueleto a expensas de hidratos de carbono, con la subsecuente formación de matriz extracelular y el desarrollo de exotoxinas, lo que tal vez origine la muerte de macrófagos. Después de varias semanas o meses de incubación, los microorganismos emiten filamentos y se aglomeran en colonias más o menos compactas llamadas "granos", los cuales pueden ser eliminados a través de un exudado por las fístulas. - - Por otra parte, se sabe que los granos no sólo son masas filamentosas, sino que éstas se unen por sustancias producidas por la simbiosis huésped-microorganismo. Estudios realizados por histoquímica en infecciones por A. madurae reconocen que dichas sustancias son mucopolisacáridos-ácido sulfatados. No se sabe cuál es la razón de dicha limitación del padecimiento ya sea al inicio del padecimiento o durante su evolución y se ha dado como hipótesis que dichas lesiones dependen de la inmunocompetencia del huésped y menor virulencia del microorganismo. - 17 Hyalopus Eumicetos Granos negros Madurrella mycetomatis 20 37 26 M. grísea Pyrenochaeta P. romero! mackinnonii Pseudochaetasphaeronema Exophiata jeanselmei Cumiaría lunata C. 18 geniculoto leptasphaeria L larense senegalensis tompkinsii Glenospora clapieri 20 37 Cuadro clínico El micetoma se desarrolla después de la inoculación traumática de material contaminado con alguno de los agentes etiológicos. Después de la penetración hay un crecimiento lento del microorganismo, se desencadena entonces una respuesta inmune no específica que, generalmente, destruye al organismo infectante, pero cuando esto no sucede la enfermedad continúa y se desarrolla. - - Desde el punto de vista topográfico 70% de los casos se presenta en miembros inferiores, por ser una zona con mayor predisposición a traumatismos, refiriéndose que hasta 50% de los casos se reportan en pie, localizadas en la articulación tibio-tarsiana, planta y dedos, aunque con menor frecuencia se pueden llegar a localizar en piernas, rodillas, huecos poplíteos, muslos, caderas, nalgas y región perianal. El segundo sitio de localización con 15% es en espalda y nuca de cañeros y leñadores. El 10% restante se desarrolla en miembros superiores, afectando primordialmente manos, brazos y codos. También se han reportado en abdomen, cara anterior de tórax, escroto, vulva, cara y cráneo. - La producción de atocinas se ha estudiado en actinomicetomas, encontrándose la presencia de respuesta inmune TH, y T H , con incremento pro- Morfológicamente los micetomas cursan con aumento de volumen y deformación de la región; dichas lesiones son de aspecto nodular, pueden fis- Plenodomus avramii Fisiopatogenia 17 2 20 37 20 26 micosis subcutáneas tulizarse y en ocasiones presentan un anillo carnoso, a m a m e l o n a d o o d e p r i m i d o ; d e las fístulas d r e n a un e x u d a d o filante y s e r o p u r u l e n t o , p u d i e n d o identificar a los " g r a n o s " (Fig. 6). Su e v o l u c i ó n es lenta, crónica, sin regresión e s p o n t á n e a , p u e d e avanzar hacia tejido celular s u b c u t á n e o , a p a r e c e n cicatrices retráctiles, fibrosas, h i p o o h i p e r p i g m e n t a d a s y p u e de rebasar aponeurosis, músculo, periostio y hueso, a s í c o m o v i s c e r a s . C u a n d o a f e c t a h u e s o las l e s i o n e s osteolíticas d e p e n d e n de la especie; g e n e r a l m e n t e , p u e d e n afectar huesos p e q u e ñ o s c o m o falanges, metatarsianos, huesos del carpo, rótulas, vértebras. De a c u e r d o al g r a d o de osteólisis se p u e d e c o n d i cionar invalidez del m i e m b r o afectado, c u a n d o afecta vértebras ocasionan paraplejía o bien cuadros de meningitis cuando invade cráneo, Otra forma de presentación aunque menor es la atípica, llamados m i n i m i c e t o m a s ; éstos son mic e t o m a s p e q u e ñ o s c o n u n a o d o s fístulas q u e no g e n e r a n a u m e n t o d e v o l u m e n , las l e s i o n e s ó s e a s s o n raras y se p r e s e n t a n en n i ñ o s y a d o l e s c e n t e s , el a g e n t e e t i o l ó g i c o i m p l i c a d o e s / V . brasiliensis. O t r o s casos atípicos s u m a m e n t e raros son aquellos q u e no f o r m a n fístulas o q u e se p r e s e n t a n de m a n e r a intraósea. 2 0 2 6 Sintomatología Al inicio el paciente refiere p o c o o n u l o dolor, se m a n i f i e s t a p r u r i t o c u a n d o las f í s t u l a s s e a b r e n . C u a n d o e l d o l o r a p a r e c e l o h a c e e n las f o r m a s c r ó nicas y c u a n d o existe osteólisis grave, o bien, coexisten infecciones agregadas. En nuestro m e d i o a m e n u d o l o h a c e n las i n f e c c i o n e s b a c t e r i a n a s , e s t o origina dolor, pérdida de peso, anemia, febrícula y en ocasiones amiloidosis visceral. 2 0 2 6 Las l e s i o n e s n o t r a t a d a s p u e d e n persistir d u rante años, se e x t i e n d e n en p r o f u n d i d a d y hacia la periferia, su evolución es lenta pero progresiva, extendiéndose tanto en la superficie c o m o en planos p r o f u n d o s , tejidos subcutáneos, músculos, huesos, cabeza e incluso visceras c o m o el riñon. En padecimientos avanzados se ha reportado invasión a nervios, t e n d o n e s , vasos s a n g u í n e o s y linfáticos, s i e n d o e n e s t o s c a s o s las p o s i b i l i d a d e s d e r e c u p e r a c i ó n máS dÍfíCÍIeS.2.17.20,26,37,38 Diagnóstico Estudio directo. É s t e s e r e a l i z a a p a r t i r d e l o s g r a nos, ya q u e éstos albergan al agente infeccioso. Los g r a n u l o s hísticos p u e d e n alcanzar hasta dos m i l í m e t r o s de t a m a ñ o , s o n d u r o s y c o n t i e n e n hifas septadas entrelazadas, c o n u n a d i m e n s i ó n de 3 a F i g u r a 6. En la lesión del rnicetoma observamos aumento de volumen y deformación de la región, las lesiones son de aspecto nodular y pueden fistulizarse. 5 m i c r ó m e t r o s . En c o m p a r a c i ó n c o n los g r a n o s de la p e r i f e r i a las h i f a s se e n c u e n t r a n d e f o r m a d a s y alargadas. El a c t i n o m i c e t o m a está c o n f o r m a d o de elem e n t o s tisulares, bacilos g r a m p o s i t i v o s y cadenas o filamentos bacilares." El material obtenido p u e d e mezclarse con s o l u c i ó n salina i s o t ó n i c a (SSI) c o n u n a g o t a d e sedimento, p u e d e agregarse una gota de azul de lactofenol o h i d r ó x i d o de potasio 1 0 - 3 0 % o de lugol, presionando suavemente la preparación para observarla al microscopio. 3 4 5 Estudio histológico. H a s t a a h o r a e s e l m e j o r m é t o d o diagnóstico para la identificación del agente p u d i e n d o llegar incluso a identificar la e s p e c i e . Se caracteriza por la presencia de un g r a n u l o m a donde se observan polimorfonucleares, rodeados de linfocitos, células plasmáticas, histiocitos y fibroblastos. Los g r a n u l o s y g r a n o s se e n c u e n t r a n g e n e r a l m e n t e e n sitios d o n d e a b u n d a n los p o l i m o r f o n u cleares y, p o r sus características y c o l o r a c i ó n , es posible identificarlos c o m o h o n g o s o actinomicetom a s , l o q u e facilita s u d i f e r e n c i a c i ó n h i s t o l ó g i c a e n t r e l a s N o c a r d i a s : A. pelletieri, A. madurae y S. somaliensis. D e i g u a l m a n e r a , l o s g r a n o s p u e d e n t e ñ i r s e con h e m a t o x i l i n a y eosina. El c e n t r o del g r a n o del a c t i n o m i c e t o m a es d i s c r e t a m e n t e c o l o r e a d o y deso r g a n i z a d o ; en la periferia hay u n a fuerte basofília y una franja ancha eosinofílica. Los granos de e u m i cetoma presentan micelio grueso, blancos o negros, r o d e a d o s de un área basófila; el c e n t r o p u e d e ser fuertemente basófilo y desorganizado. 3 5 3 4 3 9 Cuando el dolor aparece lo hace en las formas crónicas y cuando existe osteólisis grave, o bien, coexisten infecciones agregadas. Micosis en niños El tratamiento de las siguientes condiciones: agente etiológico, avance de la infección y condiciones del paciente. Cultivo. La toma de la muestra se realiza directamente de las fístulas, la secreción se coloca en tubos con SSI para lavar reiteradas veces los granos. En caso de no haber lesiones abiertas, se toma la muestra con jeringa, depositándose en un tubo estéril con SSI y se cultiva en agar Sabouraud simple y agar Sabouraud con antibióticos. Cuando se sospecha de actinomicetoma se cultiva en medio agar BHI o gelosa sangre incubando en aerobiosis y anaerobiosis a 37 °C Se observa un crecimiento lento de una a dos semanas. Si se sospecha de eumicetoma el inoculo se siembra en agar glucosa Sabouraud con y sin antibiótico y se incuba a 28 °C. La morfología macroscópica y microscópica de los hongos aislados permitirá la identificación de los agentes etiológicos; A. madurae y S. somaliensis pueden sembrarse en medio de Lowenstein-Jensen. 26 20 39 26 Pruebas inmunológicas. A pesar de que se han investigado gran variedad de pruebas serológicas e intradermorreacciones, éstas carecen de importancia diagnóstica, ya que se requiere de gran cantidad de antígenos. Salinas-Carmona han estandarizado una prueba serológica-enzimática con una alta especificidad, principalmente para N. brasiliensis; se utiliza en casos donde es difícil encontrar granos, de igual manera, puede utilizarse como correlación clínico-terapéutica. 26 Datos de laboratorio. Son totalmente inespecíficos. Imagenología. Las radiografías son indispensables en casos de osteólisis, para indicar el grado de afección ósea; pueden observarse cambios en la densidad de los tejidos blandos, periostitis, osteoporosis y cavidades en el hueso (geodos). En ocasiones se requiere de estudios de resonancia magnética para identificar la extensión de la lesión a tejidos blandos. - 20 26 34 En el afán de identificar un método diagnóstico, en épocas pasadas se realizaron estudios para determinar la respuesta a la intradermorreacción usando antígenos polisacáridos de N. brasiliensis; sin embargo, debido a las reacciones cruzadas con otras enfermedades, su utilidad ha sido limitada. En la actualidad pueden buscarse anticuerpos fijadores de complemento y precipitantes en suero con técnicas de inmunodifusión, pero estas pruebas están en investigación, así como las precipitinas intradérmicas. 20 Diagnóstico diferencial Debe realizarse de forma similar a como se procede con tuberculosis, osteomielitis, esporotricosis, actinomicosis, coccidioidomicosis, paracocidioidomi- cosis, botriomicosis, orotricosis micetomatoide, hidrosoadenitis, furunculosis, cicatrices queloides y tumores del hueso y tejidos blandos. - 20 26 34 Tratamiento El tratamiento depende de las siguientes condiciones: agente etiológico, avance de la infección y condiciones del paciente. Micetomas actinomicéticos. Se emplea (sobre todo para N. brasiliensis) un esquema a base de diaminodifenilsulfona (DDS) a dosis de 100-200 mg/kg/día, más trimetoprim-sulfametoxazol (TMP/ SMZ) a dosis de 80-160 mg, diariamente, por un tiempo de uno o dos años; dependiendo de la respuesta del paciente, la dosis se disminuye en forma gradual. Otra sulfa que puede utilizarse es la sulfametoxipiridazina 500 mg/día; por tal motivo se deben tener controles hematológicos por los efectos de anemia megaloblástica.' - - Fergie y col. refieren alternativas de tratamiento para N. brasiliensis, con minociclina u ofloxacina por vía oral o amikacina más imipenem-cilastatina por vía parenteral. Se han realizado estudios in vitro que han demostrado eficacia de 100% de linezonid, una oxazolidinona, en el tratamiento de micetoma por N. brasiliensis, lo que puede ser otra alternativa de tratamiento. 7 26 34 40 36 En los casos de micetoma por Nocardia que no responden a las sulfas se pueden emplear otros esquemas como estreptomicina 1 g/día más sulfonamidas durante un mes, luego la misma dosis cada tercer día, puede combinarse con clofazimina 100 mg/día, rifampicina 300 mg dos veces al día, isoniacida 300-600 mg/día o tetraciclinas 1 g/día durante períodos no menores de seis meses. 20 26 Welsh y col. refieren un esquema a base de amikacina por vía intramuscular a dosis de 15 mg/ kg/día cada 24 horas por 15 a 21 días, con descansos por igual tiempo. Este tratamiento tiene resultados clínicos y microbiológicos eficaces, el inconveniente radica en los efectos tóxicos a nivel renal, por lo que puede indicarse como tratamiento inicial por dos o tres ciclos, seguido de un esquema con sulfonamidas. Por los efectos secundarios de amikacina, se ha intentado sustituir por netilmicina para disminuir los efectos adversos. - 20 26 34 Otro esquema utilizado es amoxicilina más ácido clavulánico 500 mg cada ocho a 12 horas durante tres a seis meses, observándose que los pacientes con dicho esquema responden mejor cuando tienen el antecedente de haber cursado con otros esquemas previos, por lo que se recomienda en casos complicados con mala respuesta a la terapia convencional. 26 Micosis subcutáneas Los micetomas ocasionados por A. madurae generalmente no responden a la terapia convencional, por lo que Mahgoub sugiere tratamiento combinado a base de estreptomicina más TMP/ SMZ o DDS, monitorizando la función ótica por los efectos de estreptomicina a este nivel, o bien fosfomicina a dosis de 500 mg diarios más TMP/SMZ o DDS. Díaz Sánchez reporta un caso de micetoma por A. madurae tratado con kanamicina más DDS y TMP/SMZ por tres ciclos, con resultados satisfactorios. ceae; afectan piel y tejido celular subcutáneo, se caracteriza por nodulos, verrugosidades y atrofia. - 17 20 26 20 26 35 La cirugía está contraindicada en los actinomicetomas ya que en la gran mayoría de los casos se continúa en el muñón a pesar del margen quirúrgico, o bien pueden dar diseminación hematógena o linfática. Micetomas eumicéticos. A la fecha, los mejores resultados se han obtenido con anfotericina B a dosis de 0.5-1.25 mg/kg cada tercer día, con sus consiguientes efectos tóxicos, por lo que la mayoría de estas lesiones terminan en tratamiento quirúrgico. 26 Casos de micetomas ocasionados por especies de Fusarium han mostrado resistencia a anfotericina B, por lo que se sugiere la combinación con fluocitosina o rifampicina. Un potencial terapéutico en estos casos resulta la combinación de anfotericina B con azitromicina. 38 En casos esporádicos de micetomas por dermatófitos (I rubrum, M. audouiniñ, el tratamiento es a base de griseofulvina; azoles sistémicos como ketoconazol 400 mg/día, itraconazol 300-400 mg/día o fluconazol; y terbinafina. La duración del tratamiento puede abarcar meses o incluso años, dependiendo de la respuesta terapéutica y los efectos adversos. 26 Historio El primer caso fue descrito en Sao Paulo, Brasil, en 1911 por Pedroso, en tejido biopsia de un paciente con sospecha de lepra, observando numerosas estructuras parasitarias, lográndose aislar al hongo, denominando al padecimiento como B/astomicosis negra. En 1915, Lañe y Mediar, en Boston realizan la primera publicación del caso de un paciente de Nueva Inglaterra con lesiones verrugosas en pie que trabajaba como estibador en barcos procedentes de Brasil. En 1922, Brump clasificó al hongo como Hormodendrum pedrosoi. En este mismo año Terra, Torres, Fonseca y Área Leao acuñaron el término de Cromob/astomicosis. A partir de entonces, le siguieron diversas publicaciones en diferentes partes del mundo. Son los trabajadores descalzos del campo los que están mayormente expuestas, por lo que una buena medida preventiva es lavar apropiadamente las heridas y usar calzado. En México, el primer caso fue comunicado en 1940 por Martínez-Báez en un paciente del Estado de Zacatecas y fue clasificado por González Ochoa como Fonsecaea pedrosoi. ' El segundo caso lo informó, en 1944, Latapí en un paciente del Estado de Sinaloa. En 1963 Lavalle realizó una revisión de la enfermedad al escribir el capítulo de Cromomicosis en la obra de Jadassohn, publicada en Alemania. En 1970 González Ochoa comunicó la curación del padecimiento con dosis altas de 5-fluorocitosina. En 1978, Lara recopiló 95 casos en México y, en 1980, Lavalle confirmó 126 casos en nuestro país. 20 26 20 34 Epidemiología Prevención Son los trabajadores descalzos del campo los que están mayormente expuestos, por lo que una buena medida preventiva es lavar apropiadamente las heridas y usar calzado. Otra medida razonable se sustenta en la campaña que haga conciencia en el uso de zapatos cerrados (botas) a la gente que labora en el campo. - 17 26 37 Cromoblastomkosis Definición Su distribución es mundial, predomina en clima tropical y subtropical, 80%. El país que más casos reporta es Brasil, aunque la mayor proporción por habitante y por área es Costa Rica. Otros países donde se identifica son: Cuba, República Dominicana, Puerto Rico, Guatemala, Honduras, Venezuela, Colombia, Madagascar, Congo y, en forma aislada, al norte de Estados Unidos de América, Finlandia, Rusia y Japón. En nuestro país ocupa el tercer lugar entre las micosis subcutáneas con una tasa de incidencia de 6%, las zonas de mayor endemia son: la Huasteca, el sur de Veracruz, Puebla, Tabasco y Chiapas y, con menor frecuencia en la franja del Pacífico en Guerrero, Michoacán, Jalisco y Sinaloa. - No tiene predilección por razas, su mayor incidencia es en pacientes con edad que varía entre 30 y 60 años con 67%, siendo raro en menores de 20 Es una micosis subcutánea crónica, ocasionada por hongos pigmentados de los géneros Fonseca y Phialophora los cuales pertenecen a la familia Dematia- 26 37 i Micosis en niños 15 años. Predomina en el sexo masculino en una relación de 4:1, debido quizás a cuestiones ocupacionales; sin embargo, se ha considerado que son determinantes los factores hormonales los cuales influyen en la adaptación al hongo, tal como sucede en el micetoma. El medio ambiente donde prevalece es el rural, en personas dedicadas a labores del campo como los son leñadores y granjeros, en especial los que caminan descalzos o usan huaraches. No se han reportado casos con transmisión de persona a persona, ya que ésta lo hace a través de un reservoho en el suelo (maderas, plantas), generalmente por contacto traumático. - 20 Estos hongos se comportan como dimorfos; en su fase parasitaria se manifiestan como células fumagoides (estado intermedio entre hifas y levaduras). Este dimorfismo parece depender de la resisteacia relativa del huésped a la infección. 26 41 Los hongos habitan, sobre todo, en lugares de climas húmedos y cálidos, el rango de temperatura está entre 20 y 25 °C y una precipitación pluvial promedio de 800 a 1500 mm por año. Las formas aisladas, con mayor frecuencia, son: Fonsecaea pedrosoi, Fonsecaea compacta, P. verrucosa, Cladosporium carrionii, Wangiella dermatitidis, Fhinodadiella aquaspersa, Rinodadiella aquaspersa y Cladophialophora a/é//o/. Se han reportado dos casos aislados de cromoblastomicosis ocasionada por Exophiala spinifera y un caso condicionado por £ jeanselmei, hongos generalmente relacionados con micetoma y feohifomicosis. 26 41 42 En México, la mayor parte de los casos son ocasionados por F. pedrosoi (95%). Arellano y col. comunicaron cuatro casos por C. carrionii y Bonifaz y col. dos por P. verrucosa. ' 26 37 Físiopatogenía 26 F. pedrosoi predomina en zonas tropicales y húmedas de América. En México se observa más a menudo en Veracruz, Oaxaca, Chiapas, Hidalgo, Tabasco y Sinaloa. La zona endémica de mayor importancia es la Huasteca. De igual manera, se reporta una alta frecuencia en la población rural de Costa Rica, Colombia, Ecuador, Bolivia, Argentina, Cuba, Puerto Rico y República Dominicana. C. carrionii se encuentra en zonas áridas y semiáridas como los Estados de Lara, Falcón, Barquisimeto y Maracaibo en Venezuela. Otros países implicados son Australia, Madagascar y Sudáfrica. Y en nuestro país, el estado de Puebla. F. compacta se ha aislado con muy poca frecuencia en México al igual que en el mundo (menos de 12 casos reportados). P. verrucosa se encuentra en tierras bajas, al igual que F. pedrosoi. Hay sólo un reporte en México. Existen casos comunicados en Moscú, Finlandia y Japón. 20 Etiología Los agentes etiológicos están incluidos en el grupo de los hongos pigmentados o fuliginosos de la familia Dematiaceae. Viven como saprofitos en el suelo, vegetales y la madera, son hongos negros de bajo poder patógeno, termosensibles a 40-42 ° C 2 0 2 6 Los hongos dematiáceos entre sí son similares en su pigmentación, estructura antigénica, morfología y propiedades fisiológicas. Las colonias son compactas, de color marrón o negro, desarrollando una superficie aterciopelada arrugada. En los tejidos son iguales y producen células esféricas de 4 a 12 micrómetros de diámetro, denominadas corpúsculos de Mediar o escleróticos; éstos se dividen por septación transversa. Las células dentro de la costra superficial o los exudados pueden germinar en hifas septadas ramificadas. ' 17 41 Las esporas e hifas son inoculadas por traumatismo cutáneo. La lesión aparece en el sitio de la inoculación en forma de pápula que crece lentamente hasta formar lesiones nódulo-verrucosas, ocupan la linfa sin transponerla. A medida que pasa el tiempo la región se cubre por lesiones nodulares similares a una coliflor con abscesos costrosos y sobre la superficie verrucosa aparecen pequeñas ulceraciones o puntos negros de material hematopurulento. Sólo en casos esporádicos se reporta afección osteolítica o diseminación a sistema nervioso central. 17 26 Estos hongos se comportan como dimorfos; en su fase parasitaria se manifiestan como células fumagoides (estado intermedio entre hifas y levaduras). Este dimorfismo parece depender de la resistencia relativa del huésped a la infección. Se ha sugerido que los leucocitos polimorfonucleares juegan un papel importante en los mecanismos de defensa del huésped contra el parásito. También se ha demostrado que la incubación de F. pedrosoi en suero, activa la vía alterna del complemento en su fracción C5a, anafilotoxina quimiotáctica que origina migración de neutrófilos, con destrucción subsecuente del hongo. Esto ha sido corroborado en aquellos pacientes con ¡nmunosupresión por glucocorticoides y azatioprina por trasplante de órganos. La infección natural, de igual manera, se puede encontrar en perros, gatos, caballos y batracios. 20 Cuadro clínico Se desconoce el período de incubación pero, generalmente dura varios meses. La lesión suele ser unilateral y asimétrica, de predominio en extremidades inferiores en 80%, principalmente la porción dorsal del pie, en ocasiones otras áreas expuestas como micosis subcutáneos m a n o s , antebrazos y brazos (18%). Rara vez se m a nifiesta en f o r m a d i s e m i n a d a (2%), c o n casos localizados a tórax, a b d o m e n , nalgas o c a b e z a . Se han c o m u n i c a d o algunos casos de diseminación a c e r e b r o , p e r o e s t o s e o b s e r v a s ó l o e n p a c i e n t e s sev e r a m e n t e i n m u n o s u p r i m i d o s , asociados a u n a esp e c i e n e u r o f í l i c a c o m o W. deimatitidis y C bantianum. 2 0 26 Al inicio la lesión es u n a p á p u l a o n o d u l o eritematoso, escamoso, bien delimitado, no pruriginoso, a v a n z a l e n t a m e n t e a tejidos v e c i n o s c o n a p a r i c i ó n de nuevas lesiones en el transcurso de meses a años, A l transcurrir u n año, s e p r e s e n t a n c o m o n o d u l o s eritematosos o del color de la piel, placas verrucosas con d e s c a m a c i ó n intensa o lesiones vegetantes y h ú medas. El t a m a ñ o es variable, desde algunos milímetros hasta varios c e n t í m e t r o s o c o n afección de un s e g m e n t o , h a y a c t i v i d a d d e los b o r d e s o p u e d e h a b e r atrofia central; y e n t o n c e s la piel se t o r n a a c r ó m i ca c o n aspecto de "piel de cigarrillo". F i g u r a 7. En lo cromoblostomícosis los lesiones dimórficas se pueden visualizar en forma de coliflor a formar cráteres o tener aspecto tumoral. Las lesiones d i m ó r f i c a s p u e d e n t e n e r l a f o r m a de coliflor, f o r m a r cráteres o tener aspecto t u m o r a l (Fig. 7), o b i e n se p r e s e n t a n c o m o placas a p l a n a d a s y superficiales q u e s e m e j a n a la psoriasis. En 6 0 % de los casos h a y p r u r i t o y d o l o r a la p a l p a c i ó n ; c u a n d o las l e s i o n e s s e u l c e r a n y h a y i n f e c c i ó n b a c t e r i a n a a g r e g a d a , a p a r e c e linfostasis c o n s e c u t i v a a fibrosis y, p o s t e r i o r m e n t e , elefantiasis. No afecta m ú s c u l o s ni huesos, sólo en casos excepcionales h a y periostitis, siendo poco c o m ú n la diseminación h e m a t ó g e n a y linfática. La e v o l u c i ó n es crónica, l e n t a m e n t e p r o g r e siva y a s i n t o m á t i c a , en su m a y o r í a d e t e c t a d a a los cinco años del inicio de la e n f e r m e d a d q u e es c u a n do el paciente a c u d e a c o n s u l t a . - 1 7 2 6 4 3 Algunos autores sugieren una división en diversas f o r m a s clínicas: v e r r u g o s a o v e g e t a n t e ; t u moral; superficial o psoriasiforme y elefantiásica. 2 6 Diagnóstico Estudio micológico. L o s e l e m e n t o s d e b e n b u s c a r s e en pus, f r a g m e n t o s de tejido o p u n t o s negros, para lo cual se utiliza h i d r ó x i d o de potasio al 10 a 4 0 % , observándose cuerpos de M e d i a r o cuerpos escleróticos, q u e s o n estructuras esféricas de 4 a 10 mieras de diámetro, color m a r r ó n , pared gruesa, solos o agrupados; lo q u e es diagnóstico de la enfermedad, i n d e p e n d i e n t e m e n t e del agente etiológico. - 1 7 2 0 c r o m o . C o n l a t i n c i ó n d e PAS, los C r o m o m i c e t o s p u e den verse fácilmente c o m o cuerpos escleróticos. 4 3 Cultivo. S e r e a l i z a e n S a b o u r a u d s i m p l e o con antibióticos (cloramfenicol y actinoide), a u n q u e crecen m á s rápido en agar papa y fructifica m e j o r en agar harina de maíz. Se desarrollan a 37 °C, el c r e c i m i e n t o es lento en siete a 12 días, o b s e r v á n d o se colonias de superficie vellosa o a l g o d o n o s a , de color n e g r o o ligeramente gris verdoso, verde oscuro o c a f é . Estudio radiológico de tórax y óseo. E s ú t i l para establecer invasión a este nivel. Pruebas inmunológicas. T i e n e n p o c a i m portancia, ya q u e el p r o c e s o es superficial y la forma parasitaria se observa con facilidad. Se han detectado anticuerpos precipitantes y fijadores de c o m p l e m e n t o en suero, pero estos pierden i m p o r tancia d e b i d o a q u e ios a n t í g e n o s e x t r a í d o s c r u z a n inmunológicamente con una variedad de hongos p a t ó g e n o s c o m o S. schenckii o Blastomyces dermatitides. C u a n d o s e e m p l e a e l a n t í g e n o e n f o r m a i n tradérmica, la determinación de hipersensibilidad retardada es variable, tanto en pacientes sanos com o e n f e r m o s , p o r l o q u e esta p r u e b a n o h a sido útil p a r a el d i a g n ó s t i c o . 2 0 4 3 2 0 tos elementos deben buscarse en pus, fragmentos de tejido o puntos negros, para lo cual se utiliza hidróxido de potasio al W a 40%, observándose cuerpos de Mediar o cuerpos escleróticos. 2 6 4 3 Histopatología. A l s e r t e ñ i d a s c o n h e m a t o x i l i na y eosina se o b s e r v a hiperplasia epitelial p s e u d o c a r cinomatosa, infiltrado c o m p u e s t o por macrófagos, l e v e m e n t e diferenciados, células gigantes tipo L a n g hans y tipo c u e r p o extraño, células tanto linfoides c o m o plasmáticas y la presencia de los c u e r p o s de Diagnóstico diferencial D e b e establecerse c o n varias entidades a u n q u e , en M é x i c o , la m á s i m p o r t a n t e sería tuberculosis v e r r u g o s a . T a m b i é n p u e d e h a c e r s e c o n sífilis, l u p u s e r i t e m a t o s o , e n f e r m e d a d d e H a n s e n , m i c e t o m a , leish- O- i maniasis cutánea localizada, esporotricosis y coccidioidomicosis. ' 26 43 Tratamiento El tratamiento para esta enfermedad ha constituido un verdadero problema, ya que aún no se cuenta con una terapia efectiva. Hay formas que mejoran inicialmente, pero aún con remisiones prolongadas, sobrevienen recaídas al suspender el tratamiento. Extirpación quirúrgica. Si el padecimiento está limitado o ha quedado circunscrito por efecto de algún tratamiento, lo más útil es la extirpación quirúrgica. Puede practicarse electrodesecación, crioterapia con nitrógeno líquido, criocirugía o radioterapia, solas o combinadas. El mejor método es la criocirugía. ' 20 26 20 26 Vitamina D. Presenta resultados inconstantes, a dosis de 600 000 Ul por semana, por vía oral o intramuscular durante cuatro a seis meses y después cada dos semanas por otros seis meses. Si no hay cambios después de su uso durante dos meses, debe suspenderse. Yoduro de potasio. Si se indica como tratamiento único, presenta poco efecto, por lo que se aconseja administrarlo con calciferol a dosis de 3 a 6 g al día. Se ha empleado durante períodos de meses hasta más de un a ñ o . ' 5-fluorocitosina. Es uno de los medicamentos que ha reportado mejores resultados. Se administra por vía oral a dosis de 100-150 mg/kg. 20 ra la máxima reducción de las lesiones y, posteriormente, ser tratadas por criocirugía. Saperconazol. Es un triazol fluorado que ha ofrecido los mejores resultados, aunque no se tiene conocimiento de estudios que sustenten esta terapia. Se maneja a dosis de 100 a 200 mg/día, con resolución de la mayoría de las lesiones; tiene el inconveniente de que aún no está disponible en el mercado mundial. 26 43 Fluconazol. Se han reportado éxitos en casos aislados con dosis de 200 a 400 mg/día. Terbinafina. Se emplea una dosis de 500 mg/día por seis meses, reportándose algunos casos con buenos resultados. Isoniacida, estreptomicina, tiabendazol y ketoconazol se han utilizado con resultados inconstantes. 26 2643 26 Calor local. Se emplea calor local a 42-45 °C en lesiones pequeñas y limitadas, por medio de compresas o bolsas especiales, por un período no menor a seis meses. ' 36 42 Prevención 26 20 Se recomienda el uso de calzado en campesinos, empleo de guantes cuando se manejan maderas, higiene adecuada y mejor alimentación. - ' 17 20 26 26 Rínosporidiosis 26 Anfotericina B. Se ha utilizado por vía intravenosa, intraarterial e intralesional. Los resultados, en general, son buenos, pero los efectos secundarios son importantes a nivel hepático y renal, así como la aparición de arteritis y necrosis, no pudiendo administrarse por tiempo prolongado, por lo que las reactivaciones son frecuentes. Para la aplicación local se utiliza una loción con 30 mg por mL, tres veces al día. Intralesional se aplica en una solución de procaína al 2% una vez por semana durante cinco meses. Por vía intravenosa se incrementa la dosis de 0.1 a 0.25 mg/kg/día con una dosis de mantenimiento de 1 mg/kg/día. Por vía intraarterial es eficaz en dosis crecientes de 5 a 50 mg según la tolerancia individual, con el riesgo de ocasionar necrosis distal. Definición Es una micosis subcutánea condicionada por el hongo Rhinosporídium seeberi, generalmente afecta nariz, ojo, oído y laringe, las lesiones son poliposas, friables y vascularizadas. 26 44 26 20 Itraconazol. Borelli y Lavalle han reportado casos de curación total con este antimicótico; sin embargo, se sabe que no es efectivo para F. pedrosoi. La dosis es de 200 a 300 mg/día durante ocho a 24 meses. Ocasionalmente, se puede alcanzar cura clínica y micológica, pero puede ser utilizado pa- Historia Fue descrita por primera vez por Seeber en 1896, en Buenos Aires, Argentina, en un paciente campesino de 19 años de edad, quien presentaba un pólipo nasal. Inicialmente, el agente etiológico se denominó como protozoario Cocadium seeberi. Tres años después se observó otro caso en la India, describiéndolo como un esporozoario Rhinosporídium kinealy. Y es hasta 1923, cuando Ashworth, lo reclasifica y lo nombra Rhinosporídium seeberi. La primera rínosporidiosis descrita en México fue en el año de 1950 por Mendiola y Cortés, reportándose hasta la fecha aproximadamente 20 casos. 26 Micosis subcutáneas Epidemiología ba de eliminar quirúrgicamente, excepcionalmente llega a generalizarse o alcanzar órganos internos. 4546 Es una enfermedad de aparición esporádica, común en zonas lacustres o ribereñas. Es definida como una micosis de características poliposas, con propensión a localizarse en la mucosa nasal. Se ha hipotetizado que la vía de ingreso a nuestro organismo son las mucosas de nariz y conjuntiva ocular, y a través de la piel, con laceraciones locales. Se ha reportado prácticamente en todos los grupos etáreos, pero la mayor incidencia se encuentra en la tercera y cuarta década de la vida, aunque quizá la mayor parte de las lesiones se hayan iniciado en la infancia. Predomina en el sexo masculino con una relación de 5:1 en comparación con la mujer y se inicia, generalmente, después de la pubertad. 45 26 46 44 Aparece en todo el mundo. Su mayor incidencia se observa en India y Ceilán. En América, la enfermedad se reporta al sur de Paraguay y norte de Argentina, Brasil, Colombia y Venezuela. En la República Mexicana se ha descrito en los Estados de Jalisco, Michoacán, Guanajuato, Veracruz, Morelos, Oaxaca, Yucatán y Distrito Federal. - - Algunos lo consideran una zoonosis, ya que también puede infectar a caballos, muías, peces de aguas estancadas y a los delfines del río Amazonas; no existen reportes de transmisión hombre a hombre. 26 45 46 26 47 Etiología Rhinosporidium seeberi es un hongo de clasificación incierta. Sin embargo, se ha clasificado dentro de la familia Coccidioidaceae, de la clase Phycomycetes. Emmons, por su parte, lo incluye como un probable Sychytrium, hongo acuático también clasificado como Chrytidial. Se trata de un hongo de muy difícil aislamiento en los medios usuales de cultivo de laboratorio, ya que no se desarrolla, como tampoco por inoculación experimental ya que no reproduce las lesiones. - 26 45 46 Fisiopatogenia Se desconocen datos precisos acerca de su patogenia; se sabe que se requiere de un contacto directo con las mucosas y factores de riesgo que predispongan a la invasión. La localización más frecuente es la mucosa del tabique del cornete inferior y del suelo de la cavidad nasal, llegando a formar grandes masas poliposas o vegetantes. - Una vez establecido el pólipo ocasiona trastornos mecánicos, por su ubicación anatómica. A veces produce hemorragias ligeras y exudados que, finalmente, determinan que se de26 44 Cuadro clínico Su forma de presentación, generalmente, es como una infección localizada y crónica, no dolorosa en las membranas de las mucosas. Se localiza, comúnmente, en la cavidad nasal en 70% y conjuntiva en 20%; de igual manera puede localizarse en la nasofaringe, laringe, árbol traqueobronquial, esófago y oído. Los síntomas más comunes son: sensación de cuerpo extraño, obstrucción nasal, epistaxis y rinorrea; cuando las lesiones crecen originan interferencias en la respiración y la deglución. Al examen físico, las lesiones pueden ser únicas o múltiples, pedunculadas o sésiles, son de un color entre brillante y oscuro, su característica es la de ser altamente vascularizadas y friables. Debido a la formación de una masa que puede pesar hasta 20 g, la lesión puede ser confundida clínicamente como una neoplasia. - - Otra zona de localización, aunque menos frecuente, son las lesiones que sobresalen del pene, vagina y recto. La autoinoculación puede producir infección cutánea. 26 44 Se ha hipotetizado que la vía de ingreso a nuestro organismo son las mucosas de nariz y conjuntiva ocular, y a través de la piel, con laceraciones locales. 47 44 Diagnóstico El diagnóstico de certeza se efectúa por cortes histológicos de la masa de pólipos, al observar los esporangios, que contienen en su interior numerosos endosporos, los cuales son visibles con la tinción de hematoxilina y eosina. - Además, aparece una respuesta inflamatoria crónica que acompaña al proceso infeccioso, conformada de linfocitos, células plasmáticas y/o eosinófilos. Cuando se rompen los quistes pueden ocasionar una respuesta inflamatoria aguda. El epitelio que cubre la lesión puede mostrar hiperplasia y también metaplasia escamosa. 45 46 La apariencia clínica de los quistes en la cavidad nasal se asemeja a los quistes mucosos de los papilomas de células cilindricas; sin embargo, estos quistes son intraepiteliales y contienen mucina y neutrófilos. Es de vital importancia señalar que los quistes de Rhinosporidium contienen endosporos cuando están bien preservados, pero puede constituir un diagnóstico de difícil determinación cuando existe necrosis. Por otra parte, es oportuno comentar que Rhinosporidium seeberi no crece en cultivos. - 26 44 47 Diagnóstico diferencial Se debe realizar con pólipos nasales y oculares, he mangiomas, neoplasias, condilomas y hemorroides. 26 1 Micosis en niños Tratamiento El tratamiento más eficiente es la extracción quirúrgica de la lesión, por electrodesecación para evitar recidivas pero, aun así, la frecuencia de recurrencia es de 10%. Se debe utilizar anfotericina B intralesional como coadyuvante en el procedimiento quirúrgico. Se ha utilizado neostibosan por vía intravenosa a dosis de 0.2 a 0.3 mg/día, sin sobrepasar 4 g, pero se han presentado efectos adversos. Otra alternativa utilizada es la diaminodifenilsulfona (DDS) con algunos buenos resultados a dosis de 100 a 200 mg/día. Sin embargo, hasta la fecha dichos antibióticos no han demostrado ser efectivos en el tratamiento. _ 26 47 Micosis oportunistas Cuadro 7 Candidiasis Especies de Candida patógenas para el hombre C. albicans C. Definición C. Es la infección oportunista más frecuente originada por el género Candida; causa una gran variedad de cuadros clínicos y pueden presentar una evolución aguda, crónica o bien fulminante. ' 26 48 Historia Al pediatra francés Francois Valleix se le atribuye la primera descripción del algodoncillo en la boca en 1838, y es quien señala la limitación de las lesiones a la cavidad oral. Por su parte, Berg, en 1841, demostró el origen infectológico del algodoncillo al inocular a recién nacidos sanos con "membranas aftosas". Sin embargo, es hasta el año de 1923, cuando Berkhout, acuña el nombre de Candida albicans, como agente causal del algodoncillo. Se ha postulado que, a medida que aparecen y evolucionan los antibacterianos, la incidencia de casos de candidiasis, en sus diferentes formas clínicas, se ha visto incrementada en una forma sustancialmente considerable observándose casos de endocarditis, endoftalmitis, artritis, meningitis, peritonitis, etc. que en un principio no se presentaban. - 5 26 49 guillermondii kwsei C. parapsilasis C. tropicalis C kefyr C. lusitaniae C. stellatoideo C. glabrata C. viswanathii cial a las mañanas, secreción de toxinas, de las cuales se describen un promedio de 50; de igual manera se han identificado complejos enzimáticos, de los cuales Existe e m n el medio ambiente pf // ¿ ¡20 0me£ 0 e los más importantes son: queratinasa, peptidasas, he- especies molisinas, proteasas, hialuronidasas, entre otras; otra característica últimamente descrita es la capacidad de Candida de cambiar su estructura de una fase levadu </e/género Candida^ embono riforme, a una fase micelial o pseudomicelial patógenas en la actualidad sólo se consideran diez Epidemiología las especies asociadas a procesos infecciosos El comportamiento geográfico de la candidiasis es cosmopolita, refiriéndose que hasta 7 1 % de la población mundial la llega a portar como flora comensal, por lo que se ha considerado al ser humano como reservorio natural; en menor proporción puede aislarse de animales homeotérmicos, suelo, objetos inanimados, alimentos y en el ambiente hospitalario. Se considera que el ser humano se coloniza durante los primeros días de nacido por la vía oral, a través de objetos inanimados o bien durante el paso del feto por el canal del parto, como lo propuso Anderson en el año de 1944. Otra vía, aunque menos frecuente, se refiere por el contacto del neonato al pecho materno al ser amamantado o por la mala esterilización de los biberones. en e ' s e r humano. 57 Etiología Existe en el medio ambiente un promedio de 120 especies patógenas del género Candida; sin embargo, en la actualidad sólo se consideran diez las especies asociadas a procesos infecciosos en el ser humano, las cuales se enumeran en el cuadro 7. El género Candida es considerado como hongos imperfectos o deuteromicetos y se desarrolla en el medio ambiente en tres formas morfológicas: blastosporos o levaduras, las cuales miden aproximadamente de 3 a 6 mieras de diámetro, clamidosporas de 7 a 17 mieras y como pseudomicelios o hitas. 26 26 50 51 De las especies de Candida comentadas previamente C. albicans y C tropicalis son las que presentan mayor tasa de incidencia y quizás ésta es la causa de que sean las más estudiadas. Dentro de sus mecanismos de virulencia y patogenicidad se encuentran sus mecanismos de adherencia, describiéndose en espe- 52 Las especies de este patógeno son catalogadas como gérmenes comensales en distintas áreas del cuerpo humano. Pero pueden convertirse en patógenas bajo ciertas circunstancias, siendo el sitio mayormente afectado el tubo digestivo. - Esto debido a su tropismo por las mucosas y, en especial las de la cavidad oral, faringe, laringe y vagina. 53 54 Cu I Micosis en niños Cuadro 8 Clasificación de los cuadros clínicos 1 í' 'i.v.í.í'iii ,•;„,, MUCOCUTANE« inmunidad y característicos del hospedero > i,f r Orofaríngea La respuesta inmunológica del huésped ¡nmunoló- Vulvovaginal gicamente competente ante la infección por las es- Gastrointestinal pecies del género Candida se encuentra generada Broncopulmonar por la inmunidad mediada por células, de las cuales Mucocutanen crónica los linfocitos T juegan el papel más importante, ya que se ha demostrado una baja producción de anti- .¡j!í!¡№!í Intertrigos cuerpos frente a antígenos glucoproteicos del hon- Onicomicosis y paroniquias go localizados en su pared. De ahí que la obtención Perigenital de títulos bajos de anticuerpos pueda ser secunda- Pustulosis ria a colonización endógena del tubo digestivo, por Granulomas lo que dichos niveles no pueden ser tomados como valor diagnóstico por su baja sensibilidad y especifi- SISFÉMITA Septicemia cidad. Por otra parte, se ha observado que la IgA se- Urosepsis cretora tampoco es de gran valor protector. Asociadas a catéteres Meningoencefalitis Candidiasis ora! Endocarditis candidiósica Durante las últimas tres décadas la tasa de incidenÁlérgicss Candidídes cia ha variado de 0 a 7 7 % Eccema observándose un incremento en forma sorprenden- Asma te llegando incluso a originar cuadros clínicos an- 54 de candidiasis oral teriormente no descritos o referidos en forma espo57 rádica. La edad más frecuente de presentación es durante la etapa neonatal y de ella los primeros días de vida, ya que éste se coloniza durante su paso Cuadro 9 por el canal de parto y las manifestaciones clínicas Colonización de la cavidad oral en niños normales suelen aparecer durante los primeros tres días, de no ser así quizá la infección deje de presentarse, NIVELES l í m i t e e n toad OE IOS NMOS por lo que algunos médicos han sugerido la profiRecién nacidos antes de los 7 días Niños de 1 semana a 18 meses Niños de más de 18 meses 16 laxis preparto con clotrimazol en mujeres embara- 4 0 . 6 - 54.2 44 zadas con candidiasis vaginal aguda. 3.4-36 6 7.1-31.7 La colonización de la cavidad oral en niños inmunológicamente competentes se realiza en forma progresiva como se demuestra en el cuadro 9. En condiciones normales se ha llegado a identificar en ío edad más frecuente de presentación Sin embargo, la gravedad de la enfermedad que un huésped normal hasta 300 a 500 unidades for- puedan causar dependerá de diversos factores pre- madoras de colonias (UFO por mililitro de saliva. 59 es durante la etapa disponentes y de riesgo, destacando: edad, estado Para que se genere el algodoncillo se requie- neonatal y de ella de inmunocompetencia y, en los últimos 30 años el re de factores predisponentes y de riesgo para el los primeros días de vida. ámbito hospitalario, uso de antibacterianos de co- hospedero, conjugados con la capacidad de virulen- bertura amplia, fármacos citostáticos, esteroides, cia y patogenicidad del microorganismo. Dentro de procesos invasivos, catéteres intravasculares, enfer- dichos factores en el huésped se encuentran las al- medades o uso de fármacos ¡nmunosupresores. La teraciones a nivel del pH, diabetes mellitus, abuso de especie con mayor incidencia es Candida albicans antibacterianos de cobertura amplia, esteroides ora- y puede afectar a todos los órganos y sistemas del les, inmunodeficiencias o ¡nmunosupresión primaria organismo, por lo que consideramos conveniente, o secundaria. Por parte de la levadura el factor consi- para fines didácticos, clasificar los cuadros clínicos derado con mayor valor es el de adhesión, estando presentados en los niños de acuerdo al órgano o implicadas en este papel las mañanas. Sin embar- 5 4 sistema afectado (Cuadro 8 ) . ~ 5 6 60 Por otra parte, por go, en los últimos años se han descrito las siguien- el tipo de obra que se presenta, las candidiasis pro- tes características moleculares de otro factor de ad- fundas no serán abordadas en este capítulo. hesión en las especies de Candida y en especial de MÍ№FS NPAINIMUM C . afbicans. l l a m a d a p r o f e i n a s a d e a s p a i l a t o l o c a l i ­ zada en la pared del hongo, la cual lúe ¡dentincada basándose en pruebas de transcripción de reacción en cadena de la polrmerasa (PCR); de igual m a n e ra, s e h a c o n s i d e r a d o c o m o u n o d e los f a c t o r e s m á s IMPORTANTES d e n t r o d e l a v i r u l e n c i a d e d i c h o p a t ó g e no la cual tiene su r e g u l a c i ó n a nivel del l o á i s gen é t i c o a ira v é s d e l S A P , de los c u a l e s los S a p A, 5 y 6 s o n l o s m á s i n v o l u c r a d o s e n t r e Candida y l a m u c o s a de Ja c a v i d a d ora). R e f i r i é n d o s e q u e la f u n d ó n de esta e n z i m a es favorecer a la l e v a d u r a la síntesis de n i t r ó g e n o , p o s t u l á n d o s e q u e éste d e g r a d a a la inmunoglobulina A secretora. 6 1 El m u g u e ) suelen iniciarse en la m u c o s a b u cal, encías y l e n g u a , c o n a f e c c i ó n , en raras o c a r i o nes, en fauces y paladar. Las características m o r f o l ó g i c a s d e las l e s i o n e s s u e l e n s e r p s e u d o m e m b r a n a s de color blanco cremosas con fondo eritematoso ( F i g . 3 y 9); e n s u i n t e r i o r p o r t e m o s e n c o n t r a r l e g a duras, micelios, células epiteliales, leucocitos, bacter i a s , q u e u i i r u y d e m t u s c e J u J a r e s ; e n las l e s i o n a s FIGURO B. ti alfifldondilí se tüíüriefiíD morfúl^imiricnlíí por lesiones pseíidorrienibianosos de d a r blanca aínnKas mn ÍDJido eíilsriialoso. graves se p u e d e n o b s e r v a r lesiones ulcerativas y n e crosis de la m e m b r a n a de la m u c o s a ; al ser visualizad a s a l m i c r o s c o p i o e l e c t r ó n i c o , los c o r t e s h i s t o l ó g i c o s , dichas lesiones se e n c u e n i r a n delimitadas a la m u cosa. £1 sitio de localización m á s f r e c u e n t e es la l e n g u a p o r lo q u e recibirá el n o m b r e de glositis, y c u a n d o se présenla a nivel de la t x x ¿ la llamaremos estomatitis, los s í n t o m a s p r e p o n d e r a n t e s s o n d o l o r y a r d o r . P o r lo anteriormente comentado debem o s d e t e n e r e n c u e n t a fas s i g u i e n t e s p r e m i s a s e n las m i c o s i s o r a l e s , p a r a s u m a n e j o i n t e g r a l : ^ 2 a) 3 5 7 En g e n e r a l p o d r á n ser d e t e c t a d o s u n o o m a s factores de riesgo o p r e d i s p o n e n t e s . b) t i d i a g n ó s t i c o l u n d a m e n tal m e n t e s e r á c l í n i c o y, en esporádicas ocasiones, niicrobiológico. c) El lialamienlo fannacolcgico deberá de con trolar la infección y evitar su d i s e m i n a c i ó n . D e a c u e r d o a l a e v o l u c i ó n d i n i c a , los p a t e n tes c o n candidiasis oral se clasifican de a c u e r d o a lo s e ñ a l a d o e n e l c u a d r o \0.~ > ¿Í M figura' CAMI> se puede obsemí on la fologiulin los lesiones FIUEDAN itfendfra} rr NIVEL pHd'a.'Ol. C u a d r o 10 (üriüidicr.i-j onil DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL Es de vital i m p o r t a n c i a Tener en a r e n t a a o t r o tipo de patologías infecciosas y no infecciosas, c u a n d o se sosp e c h a clínicamente de candidiasis oral ( C u a d r o 11).^ C u a n d o se considere necesario afinare! diagnóstico clínico, se d e b e r á de c o r r o b o r a r realizando e s t u d i o s e n fresco, los cuales d e b e r á n ser t o r n a d o s p o r r a s p a d o d e las l e s i o n e s y u t i l i z a r f i i d r ó x i d o d e potasio o bien teñir con G r a m , lo cual permitirá rastrar levaduras, fufas o p s e u d o h i f a s . En este tipo de patología, el cullivo deberá de limitarse en pa- Afluda CRÓNICA Psíudoinembrariosa QUEILIHI AHÁFIOI .F|IPÍ<PLÚSI;U ESLOMOLNIS SAHPLATO MUIOCU LAÑEN TRONC IO Micosis en niños C u a d r o 11 Diagnostico diferencial de la candidiasis oral Causas no infecciosas Causas infecciosas Lengua saburra Lengua geográfica Leucoplosia vellosa Estomatitis aftosa Estomatitis herpética Geotricosis El t r a t a m i e n t o inicial, y q u e en n u e s t r o s días se s i g u e u t i l i z a n d o , es la violeta de g e n c i a n a al 1 %, y a u n q u e se trata de un r e m e d i o casero es eficaz y barato, ha caído en desuso p o r ser a su aplicación, t e m p o r a l m e n t e antiestético y p u e d e ser irritativo c u a n d o se utiliza en exceso o se traga. El t r a t a m i e n t o f a r m a c o l ó g i c o d e p e n d e r á del estado i n m u n e del niño. Y, generalmente, se ofrece el t r a t a m i e n t o t ó p i c o y en d e t e r m i n a d a s circ u n s t a n c i a s se utilizará f u n g i s t á t i c o s p o r vía sistémica: - - - 2 6 a) b) 5 3 5 7 6 6 6 7 Local: nistatina o miconazol. Sistémica: fluconazol, voriconazol t e r i c i n a B, o anfo- D e n t r o d e las m e d i d a s d e p r e v e n c i ó n y c o n trol se r e c o m i e n d a n : lavado y esterilización adecuad a d e c h u p o n e s y b i b e r o n e s así c o m o e l u s o i n d i v i d u a l d e éstos y , q u e los n i ñ o s n o utilicen c h u p o n e s o mordederas. En la m u j e r e m b a r a z a d a c o n trabajo de part o d e b e r á d e realizarse, a d e c u a d a m e n t e , las m e d i das de asepsia y antisepsia antes del nacimiento d e l p r o d u c t o , o b i e n , s i las c o n d i c i o n e s g e n e r a l e s de la paciente lo p e r m i t e n utilizar profilaxis antifúngica. 6 8 Candidiasis perianal Éste e s u n p a d e c i m i e n t o q u e s e o b s e r v a c o n m a y o r frecuencia d u r a n t e la etapa de recién nacido y lactante m e n o r . En este caso en particular existen diversos factores desencadenantes c o m o cientes especiales ya q u e de rutina no es de g r a n u t i l i d a d , é s t o d e b i d o a q u e Candida e s c o l o n i z a n t e normal de la cavidad oral. ' ' 5 3 Generalmente, se ofrece el tratamiento y tópico en determinadas circunstancias se utilizará fungistatics por vía sistémica. 5 1 La candidiasis oral p u e d e presentar c o m p l i c a ciones c o n otras f o r m a s clínicas c o m o : a) E s o f a g i t i s p o r Candida. b) Candidiasis gastrointestinal. c) S í n d r o m e de candidiasis cutánea, Otra zona de presentación m u y frecuentem e n t e o b s e r v a d a e n los n e o n a t o s y l a c t a n t e s m e n o res, es la m i c o s i s p e r i a n a l p o r lo q u e será t r a t a d a a continuación. Tratamiento y medidas de prevención. La columna vertebral en el tratamiento de candidiasis o r a l s e b a s a e n l o s s i g u i e n t e s p a r á m e t r o s : a) Diagnóstico certero de la e n f e r m e d a d . b) c) SOn: 26,53.57 a) C o r r e c c i ó n , hasta d o n d e sea p o s i b l e , d e factores de riesgo y p r e d i s p o n e n t e s , Elección del mejor antifúngico, con el conocimiento de su eficacia microbiológica. b) Permanencia del pañal h ú m e d o por orina en la z o n a ya q u e al d e g r a d a r s e ésta se origina amoniaco, el cual por su pH alcalino condiciona inflamación p o r irritación. Uso indiscriminado de p o m a d a s o cremas c o n e s t e r o i d e s las c u a l e s f a c i l i t a n l a c o l o n i z a ción y p r o l i f e r a c i ó n de los h o n g o s en la región perianal. La infección perianal p u e d e ser i n d e p e n d i e n - te o b i e n p u e d e estar asociada a candidiasis oral; c u a n d o s u c e d e e s t e ú l t i m o e v e n t o , Candida a l s e r e x c r e t a d a e n las h e c e s c u e n t a n c o n u n a g r a n c a r g a de microorganismos, D e s d e el p u n t o de vista clínico, d u r a n t e la f a s e i n i c i a l d e l p a d e c i m i e n t o s u e l e n o b s e r v a r s e las lesiones circunscritas al esfínter anal, de color rojo o p a c o , con b o r d e s irregulares o bien p u e d e n estar b i e n d e f i n i d a s ( l e s i o n e s e r i t e m o e s c a m o s a s ) , las cuales al t r a n s c u r s o de los días se a c o m p a ñ a n de lesiones vesiculosas, pústulas y costras hemáticas, las c u a l e s s u e l e n a c o m p a ñ a r s e d e p r u r i t o y d o l o r . Micosis oportunistas Y en el caso de q u e no se traten en f o r m a oportuna, dichas lesiones se e x t e n d e r á n a m u s l o s , nalgas y en raras o c a s i o n e s , a la p a r t e inferior del a b d o m e n (Fig. 10 y 11). La c a p a c i d a d de p a t o g e n i c i d a d d e Candida e n l a z o n a h a s i d o d e m o s t r a d a a l a p l i car toxinas h a b i é n d o s e g e n e r a d o el m i s m o tipo de lesiones. 6 9 Diagnóstico diferencial Las d e r m a t o s i s o r i g i n a d a s e n l a r e g i ó n p e r i a n a l , e n la g r a n m a y o r í a de los casos, s o n s e c u n d a r i a s a d e r matitis de contacto q u e secundariamente se p u e d e infectar, p o r lo q u e es m u y i m p o r t a n t e diferenciarlas d e l a c a n d i d i a s i s p e r i a n a l ( C u a d r o 1 2 ) . < 2 6 5 2 Por otra parte, d u r a n t e la etapa p r e p ú b e r o la adolescencia se describen casos de candidosis en el área vulvovaginal de la niña. En dichas edades el d i a g n ó s t i c o y el t r a t a m i e n t o f a r m a c o l ó g i c o suele cursar sin m a y o r e s complicaciones. Figura 11. La permanencia del pañal húmedo así como el uso de pomadas facilita la infección por Canáiáa. Diagnóstico de laboratorio Sólo en situaciones m u y especiales estará indicado la t o m a de cultivos en pacientes ambulatorios e inm u n o l ó g i c a m e n t e c o m p e t e n t e s . Por l o q u e , e n raras o c a s i o n e s , se t o m a r á n e s t u d i o s en f r e s c o p a r a la observación de levaduras, hifas o pseudohifas. De igual m a n e r a , en contadas ocasiones se realizarán estudios especiales para la identificación de la espec i e y a q u e C . albicans e s s i n d u d a la m á s i m p l i c a d a . L o q u e n o s u c e d e c o n los p a c i e n t e s c o n alteraciones i n m u n o l ó g i c a s , d o n d e está t o t a l m e n t e i n d i c a d a la i d e n t i f i c a c i ó n de la e s p e c i e e i n c l u s o verificar la s e n s i b i l i d a d in vitro a l o s a n t i f ú n g i c o s . 7 0 Onicomkosís Generalmente se presenta en pacientes adultos. En pacientes p r e p ú b e r e s tiene u n a incidencia de 0.20 . 4 4 % y se llega a asociar c o n a n t e c e d e n t e de candidiasis m u c o c u t á n e a crónica, la z o n a m a y o r m e n t e afectada es la uña del d e d o m e d i o de la m a n o . La f o r m a de presentación m á s usual es la paroniquia, su curso clínico se caracteriza p o r la aparición de paroniquia (lesión q u e rodea a la uña) q u e secundariamente invadirá la matriz ungueal d a n d o orig e n a lesiones transversales, para posteriormente t o m a r u n a f o r m a convexa, irregular y rugosa la cual finalmente se tornará distrófica. - - ' 2 3 2 6 7 1 Otra forma de presentación es el granulom a ; esta presentación se caracteriza p o r la invasión directa de la uña en t o d o su espesor o parcialmente. Finalmente, otra forma de presentación, Cuadro 1 2 . Diagnóstico diferencial de la candidiasis perianal Causas no infecciosas Causas infecciosas Dermatitis por hipersensibilidad Dermatófitas Crema Infección bacteriana Pañal Jabones perfumados Lociones a u n q u e no frecuente, es la onicólisis la cual se caracteriza p o r hiperqueratosis distal y m a c r o s c ó p i camente por una masa gris amarillenta que se d e s p r e n d e f á c i l m e n t e y q u e s e m e j a a la o n i c o m i cosis s u b u n g u e a l distal ( O S D ) p o r l o q u e s e d e b e de realizar diagnóstico diferencial c o n esta última y con onicomicosis subungueal proximal y superficial b l a n c a , t r a u m a , p s o r i a s i s , d e r m a t i t i s a t ó p i c a y alopecia areata. D e n t r o del tratamiento de este tipo de patología e s c o n v e n i e n t e t o m a r e n c u e n t a los s i g u i e n t e s factores: factores p r e d i s p o n e n t e s y agravantes de c a d a p a c i e n t e , d o l o r , g r o s o r y d u r e z a d e las u ñ a s y sensibilidades a los a n t i f ú n g i c o s de u s o c o m ú n en este tipo d e p a c i e n t e s . D e n t r o d e los e s q u e m a s terapéuticos utilizados se encuentra la griseofulvina; sin e m b a r g o , el í n d i c e de r e c a í d a s se llega a r e p o r tar hasta e n 7 0 % , p o r l o q u e u n e s q u e m a alternativo de m a n e j o es itraconazol, el cual presenta mejores ventajas y r e d u c e los efectos secundarios y mayor apego al tratamiento. Sólo en situaciones muy especiales estará indicado la toma de cultivos en pacientes ambulatorios e inmunológlcamente competentes. 7 2 7 3 o. i Micosis en niños Geotricosis por el hecho de ser un parásito oportunista, generalmente sólo afecta a huéspedes que, por alguna causa, se ha visto comprometido su sistema inmune. Definición Geotricosis buco! y vaginal La geotricosis es una enfermedad causada por el hongo ubicuo oportunista, levaduriforme llamado Geotrichum candidum; afecta con cierta frecuencia boca, piel, vagina siendo el árbol traqueobronquial y el tubo digestivo los órganos más frecuentemente afectados. 26 75 Historio El diagnóstico definitivo de geotricosis se realiza a través de la identificación en cultivos. La enfermedad cutánea por Geotrichum candidum, en realidad es muy rara en nuestro país ya que sólo se reportan casos aislados; el primer reporte lo fundamentó en 1967 Rodríguez y Lavalle, seguidos de Bonifaz y Artuño. Las características clínicas de la geotricosis en la cavidad oral son idénticas a las observadas en la candidiasis oral. Por lo que el diagnóstico diferencial sólo se puede realizar por observación directa de la células en barril y por cultivo. Aunque se han reportado en forma esporádica casos clásicos de geotricosis, existen otros cuadros clínicos en pacientes adultos afectados inmunológicamente; los órganos afectados generalmente son: sistema traqueobronquial, piel y gastrointestinal. 26 Diagnóstico 75 Etiología Geotrichum candidum es un hongo dimórfico, que durante el examen directo se observa en forma de barril con unas dimensiones de 5 a 10 mieras; en el cultivo su comportamiento es similar, pero se pueden observar de diferentes maneras, de ahí su dimorfismo; micelios, hifas ramificadas lateralmente, que se tabican dando origen a las artrosporas, su reproducción puede ser sexuada o asexuada. Epidemiología Su área geográfica de distribución es mundial; se caracteriza por ser un hongo ubicuo el cual puede ser identificado o aislado de la tierra, detritus vegetales (tomates), frutas y en especial de los cítricos. Schoor es quien determina que dicho parásito se encuentra en el cuerpo humano en forma de comensal en el tubo digestivo hasta en 18% de humanos sanos en comparación con Péter quien obtuvo crecimiento microbiológico en 18-31% de muestras tomadas de esputo, orina, heces y secreción vaginal. Por su parte, la Dra. Arenas y los Drs. Durón y Bonifaz, han identificado a este patógeno como germen comensal de piel y conducto auditivo externo respectivamente. El diagnóstico definitivo de geotricosis se realiza a través de la identificación en cultivos, pues la sensibilidad y especificidad de las pruebas serológicas y pruebas cutáneas no tienen valor diagnóstico por tratarse de un patógeno comensal en el organismo humano. Sin embargo, Imannieh sugiere en su estudio que la IgA puede ser una alternativa de diagnóstico. 79 Tratamiento La violeta de genciana al 1%, nistatina en crema o gel es la terapia convencional y en los casos donde la enfermedad tenga la característica de ser granulomatosa es conveniente administrar ioduro de potasio. La terapia con ketoconazol, ¡traconazol o flouconazol ofrece resultados variables, 26 77 Mucormicosis 78 26 a. Se ha considerado que la vía de diseminación del hongo al organismo humano es por vía endógena ya que como se comentó previamente se considera que el hongo es un germen saprofito; sin embargo, se han reportado casos de contaminación a través de esporas del medio ambiente. Con relación al sexo no se puede concluir una incidencia, ya que, Definición Es una enfermedad generada por un grupo de hongos oportunistas, agrupados en la familia de los Zygomycetes, del orden Mucoral; su afección clínica es multisistémica, sin embargo, la presentación rinocerebral y pulmonar son quizá las más estudiadas. - 5 26 80 Historia En el año de 1855 es cuando se describe el primer caso de mucormicosis en humanos y fue descrita Micosis oportunistas por Kurehénmeister; ésta fue seguida de diversas publicaciones al respecto; sin embargo, hoy en día no podríamos afirmar que fueron casos clínicos originados por Zygomycetes. Por su parte Lichtheim en 1884 experimenta la enfermedad en animales. No obstante, no es sino hasta el año de 1943 cuando Gregory y su grupo ' describen con mayor exactitud el síndrome rinocerebral, el cual hasta nuestros días sigue siendo considerado como un clásico de la literatura médica. 74 8 ce la enfermedad. Por lo que se ha descrito que para que esta especie de hongos puedan emerger como patógenos es requisito que se encuentre alterado el sistema inmune de hospedero, siendo el sistema fagocítico-mononuclear el más implicado. Se ha descrito que cuando los macrófagos o neutrófilos se encuentran alterados en cantidad o calidad éstos no pueden realizar su función fungostática. El mecanismo quizá más estudiado es el de producción de radicales libres de oxígeno y en especial el peroxinitrito como mecanismo fungistático. La vía de acceso al organismo con mayor tasa de reportes en la literatura de Mucores la aérea; para que pueda desencadenar infección deben ser superadas las barreras naturales de defensa. Una vez establecido el hongo en las células epiteliales prolifera, dando origen a hifas las cuales son las encargadas de la invasión a tejidos adyacentes. Por otra parte, presentan un tropismo muy especial y desconocido por los vasos sanguíneos lo que explica la trombosis y la necrosis de la íntima de los vasos, hecho que ha sido demostrado por histopatología como el principal hallazgo patológico de la mucormicosis. 85 Epidemiología La gran mayoría de los hongos del orden Mucoral puede ser identificados en todo el mundo, en forma ubicua, por lo cual se le considera cosmopolita. Las especies más frecuentemente aisladas en los pacientes con mucormicosis son los Rhizopus seguidos de los Rhizomucor. Para poder diferenciar dichas especies es fundamental identificar sus rizoides y apófisis así como la morfología de las columnelas, además de poder identificarlas, es útil en el seguimiento al tratamiento farmacológico y, de esta manera, poder corroborar su erradicación. Por otra parte, los eventos patológicos condicionados por Cunninghamella, Saksenaea y Apophysomyces, son indistinguibles de los cuadros clínicos condicionados por Rhizopus y Rhizomucor, por lo que se hace necesario que los laboratorios de microbiología cuenten con la metodología adecuada para su identificación. Estas especies de hongos pueden ser aisladas en forma habitual de la superficie corporal del cuerpo humano: piel, tracto respiratorio superior, tubo digestivo y vías urinarias. Otro sitio de aislamiento en el medio ambiente es el suelo, materia orgánica en descomposición, frutas, pan de trigo y centeno. Por lo que podemos inferir que las vías de acceso al organismo pueden ser la vía respiratoria, digestiva o la piel. No existe predominancia por el sexo o edad de los pacientes; sin embargo, para que exista dicha enfermedad deben de existir factores predisponentes o de riesgo, siendo los más asociados: diabetes juvenil, linfomas, leucemias, desnutrición, uso de antibióticos de cobertura amplia, insuficiencia renal con diálisis peritoneal o hemodiálisis y en especial aquellos que están ingiriendo desferoxamina, trasplantados y prematurez extrema; una menor tasa de incidencia es referida en los pacientes con S I D A . 82 8384 Patogenia Con el paso del tiempo se ha observado que el huésped inmunológicamente competente no pade- Las especies más frecuentemente aisladas en los pacientes con mucormicosis son los Rhizopus seguidos de los Rhizomucor. 86 Cuadro clínico La mucormicosis es quizá la enfermedad micótica más aguda, progresiva y fatal de los tejidos blandos que se conoce hasta el momento, llegando a presentar una evolución fatal en 95% de los casos. Por su frecuencia y grado de gravedad en este momento sólo revisaremos la variedad rinocerebral y la cutánea. Sin embargo, como se muestra en el cuadro 13 existen otras variedades. 87 88 Cuodro 13 Clasificación clínica de la mucormicosis Rinocerebral Broncopulmonar Gastrointestinal Sistema nervioso central Cutánea Diseminada Mucormicosis rinocerebral. Mucor suele ingresar a la vía aérea y puede generar las siguientes formas clínicas: rino-órbito-cerebral, rino-maxilar y mixto. En grado variable y de acuerdo a la forma de afección los pacientes pueden cursar con las siguientes manifestaciones clínicas cardinales agudas: cefalea, dolor facial o ambos, fiebre, cuando invade la órbita se presentan grados variables de celulítis periorbitaria u orbitaria, pérdida de la función de los músculos pe- Q_ 1 Micosis en niños c) suele ser bueno ante la toma de medidas terapéuticas adecuadas, Fase de diseminación (ojo y sistema nervioso central). En esta fase la evolución clínica de la enfermedad prácticamente es letal. Se caracteriza por incremento en las manifestaciones orales y nasales ya que las fístulas se transforman a zonas necróticas que abarcan la piel adyacente, en paladar se convierte en una gran úlcera con afección ósea. La característica primordial en esta fase es la de infartos y trombosis vasculares con la subsiguiente afección a pares craneales II, III, IV, V, VI y VII, aparecen crisis convulsivas y alteraciones del estado de conciencia. Mucormicosis cutánea Figura 12. En la invasiva a nivel ocular podemos observar datos sugestivos de celulitis orbitaria, pudiendo identificar dilatación y fijación pupilar y disminución de reflejos corneales. la sospecha clínica durante esta fase clínica, asociada a factores de riesgo así como de el ¡nido temprano terapia antifúngka, suelen cursar con evolución hacia la curación. riorbitarios y proptosis, disfundón de los nervios craneales V y VII, que se caracteriza por ptosis y dilatación de la pupila: De igual manera, pueden cursar con absceso cerebral, afección de la nariz, trombosis del seno cavernoso y de arteria carótida interna. Para un mejor reconocimiento del cuadro clínico de la mucormicosis, Bonifaz describe tres estadios de la enfermedad: a) Fase inicial (buco-nasal). Ésta se caracteriza por inflamación intranasal unilateral con repercusión periorbitaria. A la exploración armada se observan datos de inflamación en la mucosa nasal, pequeñas zonas necróticas y descarga sanguinolenta. En el paladar se llega a observar hasta en 2 0 % de los pacientes, pequeñas zonas necróticas. Por lo que la sospecha clínica durante esta fase clínica, asociada a factores de riesgo así como el inicio temprano de terapia antifúngica, suelen cursar con evolución hacia la curación. 26 b) Fase invasiva (tejidos adyacentes). Exacerbación de las manifestaciones clínicas anteriormente mencionadas, puede visualizarse perforación del tabique nasal pudiendo ser bilateral; también se visualiza una fístula, de la cual drena material hematopurulento con fetidez marcada. A nivel ocular podemos identificar dilatación y fijación pupilar, disminución de reflejos corneales por afección de nervios craneales (Fig. 12). De igual modo, su pronóstico La aparición de casos nuevos de mucormicosis, que impliquen exclusivamente piel, sigue siendo esporádica; su mayor índice de frecuencia se observa en pacientes con quemaduras y lesiones traumáticas en las cuales se utilizan vendas, cremas, telas y soluciones contaminadas. Las capas de la piel generalmente afectadas son la dermis y epidermis; las especies etiológicas del género Mucoral generalmente identificadas son R. oryzae y R. rhizopodiformis. ' 89 90 Diagnóstico diferencial Por las características de las lesiones necrotizantes en la piel es importante realizar diagnóstico clínico diferencial con infecciones necrotizantes de los tejidos blandos como son: a) Fascitis necrotizante; los agentes etiológicos son las bacterias grampositvas y bacilos gramnegativos. b) Mionecrosis por Clostridios, de los cuales Clostridium perfringens es el agente causal con mayor incidencia, el dato clínico más sobresaliente es la presencia de gangrena gaseosa. 91 Diagnóstico En el diagnóstico de la mucormicosis la columna vertebral es la sospecha clínica, apoyado por radiografías de senos paranasals; en éstas se observarán engrasamiento de la mucosa, niveles hidroaéreos y datos sugestivos de lesión ósea; estos datos suelen confirmarse en la tomografía axial computarizada y resonancia magnética nuclear. Desde el punto de vista microbiológico se realiza al observar al microscopio hifas típicas de cualquier especie de Mucor en la biopsia del tejido afectado. 92 Micosis oportunistas Tratamiento En aquellos pacientes donde se sospecha y se logra realizar diagnostico confirmatorio de mucormicosis el tratamiento deberá de ser médico y quirúrgico; desde el punto de vista farmacológico el fungistático de elección es la anfotericina B. - 26 90 91 tado en tierra, aire, desechos orgánicos y vegetales en descomposición. Generalmente, la vía de acceso al organismo humano es el tracto respiratorio, pero ésta puede variar de acuerdo a los factores predisponentes y de riesgo propios del paciente, ya que se llegan a reportar casos asociados a traumatismos cutáneos, contacto, ingesta de alimentos contaminados o a través de introducción de soluciones de diálisis. Generalmente, la vía áe acceso al organismo humano es el tracto respiratorio. 95 Aspergilosis Cuadro clink© Definición Cuando Aspergillus ingresa a la vía aérea del paciente lo hace a través de conidios, por lo que la primera línea de ataque inespecífica la reciben por parte de los macrófagos. Sin embargo, cuando estos conidios rebasan al sistema reticuloendotelial las células que intervienen en la respuesta celular del paciente son los neutrófilos, por lo que los pacientes con mayor predisposición son aquellos con defectos en la destrucción oxidativa. En la gran mayoría de los casos para que la enfermedad por Aspergillus se presente se requiere de factores de riesgo y predisponentes donde el inmunocompromiso es el punto cardinal entre todos ellos, y en especial, las alteraciones en los macrófagos; sin embargo, se describen casos clínicos en forma esporádica en huéspedes inmunológicamente competentes. Éstos pueden ser adquiridos en la comunidad y se han asociado a determinado tipo de labores, o bien a nivel intrahospitalario como brotes epidémicos asociados a diversas causas, dentro de las cuales incide mayormente la remodelación de áreas hospitalarias. Se ha intentado organizar a la enfermedad por Aspergillus en tres categorías: a) Aspergilosis alérgica, b) Aspergilosis por colonización, y c) Aspergilosis diseminada. Esta última requiere de la conjugación de los siguientes factores para su génesis: 1. Alteración del sistema inmune debido a enfermedad debilitante, 2. Punto de partida del hongo (disrupción de la barrera) y 3. Alteración de la sinergia en la flora endógena, respuesta inflamatoria, uso de antibacterianos de cobertura amplia y uso de esteroides. Es una enfermedad condicionada por hongos saprofitos del género Aspergillus, donde la mayoría de ellos tienen la característica de ser oportunistas. Los órganos más frecuentemente afectados son: pulmón, piel, oído, ojo. 26 Historia La palabra Aspergillus fue utilizada por primera vez por Micheli en el año 1729. Proviene del latín de la palabra "asperjar" que significa rociar o esparcir. El primer caso de aspergilosis en humanos fue descrito por Virchowen en 1856; posteriormente en Francia, Renov, en 1897, publicó una revisión de seis casos en pacientes debilitados, de oficio limpiadores de palomares. Posterior a estas publicaciones, han sido seguidas de un sinfín de ellas, abordando sus diferentes facetas clínicas así como sus factores de riesgo y predisponentes. 26 93 96 97 Epidemiología Aspergillus es el hongo más común en el medio ambiente; se han descrito un promedio de 900 especies de las cuales sólo ocho son las especies consideradas como causantes de enfermedad infecciosa en el ser humano siendo Aspergillus fumigatus el mayormente implicado. Sin embargo, cualesquiera de las especies pueden desencadenar procesos alérgicos. Las enfermedades condicionadas por este tipo de hongos se han reportado prácticamente en todo el mundo, por lo que el hongo es considerado cosmopolita por su omnipresencia. En general, el hongo tiene la gran característica de ser excesivamente tolerante, motivo por el cual han sido llamados termotolerantes. Pueden ser aislados en todos los grupos etarios, en ambos sexos, razas y estados patológicos del hospedero. Asimismo ocupa el segundo lugar dentro de los hongos oportunistas en el medio ambiente llegando a ser detec94 Se ha intentado organizar a la enfermedad por Aspergillus en tres categorías: a) Aspergilosis alérgica, h) Aspergilosis por colonización, y c) Aspergilosis diseminada. Sin embargo, por tratarse de una enfermedad compleja, confusa y, por representar a todo un grupo de enfermedades se ha intentado una clasificación de ella con fines didácticos (Cuadro 14).7,26,48,74,93 En nuestra revisión solamente abordaremos aquellas que se presentan en huéspedes inmunológicamente competentes como son la cutánea, ótica y ocular. 1 Cuadro 14 Clasificación de la enfermedad por Aspergillus tis externa donde la evolución puede ser aguda, subaguda o crónica. - En la nariz y senos paranasales Aspergillus es el hongo más frecuentemente implicado, su forma de presentación es esporádica y puede tener dos cursos clínicos; la más frecuente es la crónica y con manifestaciones inespecíficas y cursa simulando un aspergiloma; es más frecuente en climas húmedos y cálidos; debe de sospecharse en pacientes sin alteraciones inmunológicas, sin factores predisponentes y enfermedad sinusoidal sin recuperación o de difícil control causando datos compatibles con una sinusitis crónica. Por su parte, cuando ésta se presenta en pacientes inmunológicamente suprimidos, neutropénicos o bien cuando se han utilizado antibacterianos de cobertura amplia su evolución es fulminante, suele invadir la órbita o bien pueden cursar con manifestaciones clínicas muy sugestivas de mucormicosis (Fig. 13). 26 Aspergilosis pulmonar a) Aspergilosis pulmonar primaria b) Aspergilosis pulmonar alérgica • Asma extrínseca • Impactación mucoide • Neumonitis eosinofílica • Alveolitis alérgica extrínseca • Granulomatosis broncogénica • Aspergilosis broncopulmonar alérgica c) Aspergilosis por colonización (Aspergiloma) d) Aspergilosis diseminada Aspergilosis diseminada (septicemia) Aspergilosis del sistema nervioso central a) Secundaria a trauma b) Secundaria a sinusitis por Aspergillus c) Enfermedad diseminada Aspergilosis cutánea a) Onicomicosis b) Ulceras necróticas c) Micetomas d) Infección de tejido blandos contiguos por sinusitis. Aspergilosis ótica a) Otitis externa b) Otitis externa invasiva Aspergilosis nasal a) Aspergilosis indolora de los senos paranasales b) Aspergiloma c) Aspergilosis sinusal invasiva Aspergilosis en corazón a) Endocarditis b) Endocarditis postguirúrgica Aspergilosis oftálmica a) Queratitis traumática b) Endoftalmifis postoperatoria c) Aspergilosis por contigüidad a senos paranasales Aspergilosis por yatrogenia Aspergilosis en ojos, oídos y senos paranasales La otomicosis por Aspergillus se presenta con una mayor tasa de incidencia en regiones tropicales y subtropicales y, en especial, en niños nadadores, generalmente es unilateral y puede estar asociada a otros microorganismos como Candida, Staphylococcus aureus, Pseudomonas y Proteus. Las especies de Aspergillus se llegan asociar hasta en 74% de los casos de otomicosis; las especies más frecuentemente asociadas son: A niger, flavas, fumigatus y terreus, y pueden causar otitis no invasora y su comportamiento suele ser similar a una oti- 99 Aspergilosis cutánea La afección cutánea por Aspergillus es verdaderamente poco frecuente, se presenta generalmente en pacientes que cursan con inmunosupresión severa y se genera como una complicación de un foco infeccioso pulmonar (Fig. 14). Al identificar una lesión cutánea es responsabilidad del médico tratante el realizar una búsqueda intencionada de otros focos de diseminación, tratando de identificar lesiones granulomatosas, trombóticas o necrosantes. Las manifestaciones que el paciente presente dependerán del órgano o sistema afectado, severidad de la inmunosupresión y tiempo de duración de la misma. Onicomicosis. Las uñas suelen afectarse con una tasa de incidencia muy baja. El agente etiológico generalmente involucrado es Aspergillus niger, A. fumigatus y A. terreus. Las que más frecuentemente se afectan son las uñas de los pies. Al inicio del padecimiento las uñas se observan con estrías, al evolucionar la enfermedad las uñas se tornan opacas, polvosas y en algunas ocasiones pueden adquirir un color verdoso o tornarse oscuras. Dicha lesión inicia en el borde distal de la uña, originando un cuadro clásico de onicomicosis subungueal distal. Las causas predisponentes mayormente asociadas son circulatorias y traumáticas. Úlceras necróticas. También llamada aspergilosis cutánea primaria, prácticamente es prioritaria de niños inmunológicamente suprimidos. Los factores de riesgo frecuentemente asociados Micosis F i g u r a 13. En las fases iniciales de la aspergilosis se observo una zona necròtica, que nos obliga a realizar diagnóstico diferencial con mucarmicosis. son traumatismos por sondas, jeringas y lesiones secundarias a tela adhesiva. Las z o n a s del o r g a n i s mo d o n d e se localizan g e n e r a l m e n t e son plantas y p a l m a s . O t r o sitio de p r e s e n t a c i ó n , a u n q u e m e nos frecuente, p u e d e ser brazos, piernas y tronco. E n s u i n i c i o las l e s i o n e s s o n p á p u l a s e r i t e m a t o s a s , las c u a l e s e v o l u c i o n a n a l e s i o n e s h e m o r r á g i c a s y , q u e al progresar se originan placas purpúricas con áreas d e necrosis. Estas lesiones s o n m u y s e m e j a n t e s a las l e s i o n e s o b s e r v a d a s e n l a m u c o r m i c o sis. E n e s t o s c a s o s e l a g e n t e e t i o l ó g i c o i d e n t i f i c a d o e s A. flavus h a s t a e n 8 0 % d e l o s c a s o s ; s i n e m b a r g o e n c o n t a d a s o c a s i o n e s s e h a a i s l a d o A. fumigatusy A. niger. 100 F i g u r a 14. oportunistas Realmente la forma cutánea de Aspergillus en sus fases iniciales en huéspedes inmunológicamente competentes es un verdadero reto diagnóstico. Diagnóstico Observación en fresco. P u e d e n o b s e r v a r s e h i f a s delgadas, hialinas y tabicadas. Biopsia. E n la a s p e r g i l o s i s c u t á n e a e s i m p o r t a n te hacer hincapié en la t o m a de biopsia. G e n e r a l m e n te, s e o b s e r v a n g r a n u l o m a s i n f l a m a t o r i o s c o n z o n a s de necrosis y p u e d e n ser identificadas hifas tabicadas. Tratamiento El tratamiento p u e d e ser c o n m o n o t e r a p i a a base de itraconazol, o bien p u e d e ser terapia c o m b i n a d a con fármacos tópicos c o m o bifonazol-urea. ™ El tratamiento puede ser con monoterapia a base de itraconazol, o bien puede ser terapia combinada con fármacos tópicos como bifonazol-urea. Resumen L os pilares esenciales de la Micología moderna, son generados a partir del siglo XVIII, con la creación del microscopio por Leeuwenhoek, la comunicación por Bassi de la primera micosis, y el surgimiento de la taxonomía; esta última ha permitido la identificación, clasificación y ordenamiento de los hongos, facilitando de esta manera su conocimiento, aunque parcial hasta el momento, debido a la baja incidencia en investigaciones referentes a los mecanismos de virulencia y patogenicidad en los hongos. Existen hoy en día plenamente identificados factores predisponentes y de riesgo, los cuales juegan un papel importante en la génesis de las enfermedades infecciosas por hongos. Dentro de estos factores se incluyen la pobreza, malnutrición y malos hábitos higiénicos siendo estos últimos los que más destacan. En comparación con las micosis oportunistas donde los factores mayormente implicados son: enfermedades debilitantes, postrantes, crónicas, pacientes con alteraciones en la inmunidad celular como son aquellos relacionados al VIH, niños con enfermedades hematooncológicas, receptores de trasplantes que están recibiendo terapia inmunosupresora. Dentro de la gran variedad de enfermedades originadas por hongos, las infecciones no invasivas de la piel, son las que mayor índice presentan y son causadas por los géneros: Mkrosporum, Trichophyton y Epidermophyton, de los cuales Trichophyton es el que se reporta con mayor casuística. Las manifestaciones clínicas se deben principalmente a: aumento de volumen, alteraciones en la coloración de la piel y a la reacción inflamatoria desencadenada. Otras micosis no menos frecuentes son las subcutáneas; ellas, están generadas por hongos que su vía de entrada específicamente se relaciona a traumatismo de la piel, con la característica de poder generar daño en órganos internos. Gran parte de ellos condicionan invalidez del miembro afectado que incluso en casos graves puede condicionar la muerte del paciente que la padece. Las micosis por hongos oportunistas, son causadas por hongos saprofitos e inocuos. Su incidencia se ha incrementado debido a una mayor sobrevida de niños con padecimientos que debilitan el sistema inmunológico, factores yatrogénicos o bien por causas multifactoriales, condicionando daño en diversos órganos o sistemas, llegando en muchas de las ocasiones a poner en peligro la vida del paciente o incluso hasta propiciar la muerte. Por lo que consideramos que el médico pediatra debe conocer dichos hongos, las patologías originadas, factores de riesgo y predisponentes para favorecer la identificación oportuna del padecimiento e impartir una terapia antifúngica oportuna y eficaz, debiendo de tomar las medidas de prevención y control hasta donde el caso lo permita evitando su proliferación y diseminación. Las alternativas farmacológicas en la terapia antifúngica son variadas y ofrecen una adecuada eficacia microbiológica, aunque, la anfotericina B es la que presenta el mayor índice de efectos adversos (Cuadro 15). Por lo que, los puntos fundamentales en la prevención de las micosis son: evitar, identificar y erradicar en la medida de lo posible los ya comentados factores predisponentes y de riesgo, en un intento por ofrecer una mejor calidad de vida al niño que la padece. - Por ¡o que consideramos que el médico pediatra debe conocer dichos hongos, las patologías originadas, factores de riesgo y predisponentes para favorecer la identificación oportuna del padecimiento e impartir una terapia antifúngica oportuna Y eficaz. Micosis en niños Cuadro 15 Resumen de tratamiento, alternativas y sugerencias Tipo de infección Tratamiento inicial Alternativa Observaciones Pitiriasis versicolor Mlconazol crema, 2-3 semanas Clotrimazol crema, 2-3 semanas Considerar la vía tópica como la mejor opción Tina negra palmar Queratinolíticos tipo ungüento de Whitfield, 2 - 3 semanas Fluconazol: 3 mg/kg/día, 7-10 días (v.o.) Itraconazol: 100 mg/día, 10-14 días (v.o.) Tiabendazol tópico 10%, 2 - 3 semanas Piedra Afeitar el pelo Asociar ketoconazol tópico Tina de la piel cabelluda Griseofulvina: 20-25 mg/kg/día, 6 - 8 semanas (v.o.) ItraconazohlOO mg/día, 4-6 semanas (v.o.) Fluconazol: 3 mg/kg/día (v.o.) 4 - 6 semanas ó 6 mg/kg/día, 20 días ó 8 mg/kg/día una vez por semana, 4 a 6 semanas (v.o.J Terbinafina (v.o.): pesa 10-20 kg 62.5 mg/día peso 20-40 kg 125 mg/día Contraindicado el tratamiento quirúrgico. La griseofulvina no es efectiva Dificultad en la evaluación de protocolos de tratamiento debido a la alta frecuencia de remisiones espontáneas La griseofulvina se recomienda después de los alimentos por su mejor absorción can las grasas : : peso > 40 kg: 250 mg/día Tina fávica Tina del cuerpo Tina de los pies y manos Onicomicosis Griseofulvina: 20-25 mg/kg/día, 6-8 semanas (v.o.) Mlconazol crema, 2 - 3 semanas Clotrimazol crema, 2 - 3 semanas Miconazol crema o Clotrimazol crema, 4 semanas Esparotricosis Ketoconozol: 3 mg/kg/día (v.o.), 6 semanas (uñas mano), 12 semanas (uñas pie) Yodura de potasio (Kl) Loctantes 1 g, preescolares 1.5 g, escolares 2 g cada 24 harás, 12 semanos Micetoma M. actinomkéticos: Diaminodifenilsulfona (DDS): 100-200 mg/kg/dío más TftAP/SMZ: 8 mg/kg/día (v.a.) 2 -3 años Nocordb. Diaminodifenilsulfona (DDS) 100-200 mg/kg/día más TMP/SMZ, 24 semanas Ketoconazol: 3 mg/kg/día (v.o.) Itraconazol: 100 mg/día (v.o.) Ketoconazol cremo o Terbinafina crema Terbinafina de acuerdo al peso (ver arriba) Fluconazol: 5 mg/kg/día (v.a.) Itraconazol (v.o.): 100 mg/día, 1 2 - 2 4 meses Trimetoprim/Sulfametoxazol (TMP/SMZ): 8 mg/kg/día, 12-16 semanas (v.a.) Amoxicilina/Clovulanato: 40-50 mg/kg/día El tratamiento es familiar Desbridar costras extensas Mejorar condiciones higiénicas De acuerdo a la extensión utilizar v.o En caso de Tina pedis mocosín Fluconazol (v.o.) por 2 semanas No usar griseofulvina por su bajo índice de curación Asociar al tratamiento calor local Vigilar los efectos colaterales de las aminoglucósídos y/a Anfotericina B cuando se utilicen éstos Estreptomicina Rifampicina (continúa) Cuadro 15 Resumen de tratamiento, alternativas y sugerencias (continúa) Tipo de infección Tratamiento inicial Alternativa A. DDS más TMP/SMZ maduras-. DDS más TMP/SMZ M. Cromoblastomicosis eumicétkos: más Gentamicina: 3 mg/kg/día (i.m.) Anfotericina B: 0.5-1 mg/kg/día Tratamiento quirúrgico Kl: 3-6 g diarios más vitamina 5 Flurocítocina: D 600 000 Ul por semana 100-150 mg/kg/día (v.o.) DDS: 1 0 0 - 200 mg/kg/día Calor local pora delimitar la lesión Vigilar el tratamiento ante la posibilidad de recaídas Valorar la electrodesecación Violeta de genciana al 1 % , Miconazol gel, así como de los factores asociados 5-7 días (local) 5-7 días Fluconazol: 3 mg/kg/día (v.o.) Rinosporidiosis Observaciones Tratamiento quirúrgico más anfotericina B intralesional: 0.5-1 mg/kg Candidiosis Oral Es importante el cambio del pH, Perigenital Ketoconazol crema, 10-20 días Geotricosis Mucormicosis Aspergilosis Fenticonazol crema, Onicamicosis 10-14 días Ketoconazol: 3 m g / k g / d í a , Fluconazol: hasta curación de la uña (v.o.) 3 mg/kg/día, hasta la recuperación de la uña (v.o.) Kl: 3-6 g diarios más vitamina D 600000 Ul por semana Anfotericina B: 0.5-1 mg/kg/día 1-2 semanas ItraconazoflOO mq/día (v.o.) Violeta de genciana al 1% La anfotericina B no es útil Los resultados con azoles son pobres Caspofungina Aseo quirúrgico El principal problema encontrado en el tratamiento en las micosis superficiales, aparte de un correcto diagnóstico es: 1. Determinar si el tratamiento debe ser tópico u orai. 2. Definir el principio activo que se debe utilizar en cada caso. Valorar el retiro de la uña Aseo quirúrgico por expertos Referencias 1. Fitzpatrick TB, Eisen AZ, Wolff K, Freedberg IN, Austen FK. De sección de enfermedades micóticas con compromiso cutáneo. Dermatología en medicina general. Editorial Panamericana, 1998: 2430-470. 19. López R. Aumentan en México enfermedades causadas por hongos. Boletín UNAM-DGCS-739. 2001 20. Arenas R. Micología médica ilustrada. México: Interamericana McGraw-Hill, 1993: 340. 2. Orkin M, Maibach HI, Dahl MV. Dermatología. México: Editorial Manual Moderno, 1994: 185-225. 21. Lavalle PA, Padilla MC. Esporotricosis. En: PAC Dermatología -1 libro 2. 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Autoevaluación final Ver respuestas en la página 173 Micosis superficial en la cual el tratamiento inicial se recomienda por vía oral en lugar del tópico: a) Tina corporis b) Tina pedis interdigital ó Tina pedis mucasum d) Pitiriasis versicolor Las especies geofílicas de dermatófitos: a) Se adaptan a vivir en el suelo b) Infectan al ser humano con mucha frecuencia ó M. canis es un ejemplo de este grupo d) La diseminación de la enfermedad requiere de un contacto estrecho entre personas La tina versicolor o pitiriasis versicolor: a) Ocurre principalmente en adultos de la tercera edad b) Afecta generalmente áreas de la piel ricas en glándulas sebáceas ó Malassezia fúrfur es el agente causal d) Es endémica en áreas geográficas de clima templado-frío Agente causal de la esporotricosis: a) b) d d) Leptosphaería senegalensis Sporotríx schenkii Madurella mycetomatis Nocardia brasiliensis Tratamiento de elección en la esporotricosis: a) Fluconazol b) Griseofulvina ó Esporotricina d) Yoduro de potasio La a) b) ó d) presencia de cuerpos escleróticos en una biopsia de tejidos blandos es sospechosa de: Cromoblastomicosis Lobomicosis Micetoma Tina capitis Factores de riesgo que hasta el momento se han identificado en la emergencia de los hongos, excepto: a) Uso indiscriminado de antibacterianos b) Enfermedades mielosupresoras ó Uso de fármacos citostáticos d) Bacterias más resistentes ¿Cuál es el fármaco de primera elección en la onicomicosis? a) b) ó d) Fluconazol Itraconazol Griseofulvina Anfotericina B Micosis en niños ¿Cual es la fase clínica de sospecha en la mucormicosis? a) Rinorrea mucosanguinolenta fétida b) Lesión en el paladar blando de color negro con costras c) Afección a nervios craneales d) Lesión necrotizante en el ala de la nariz que abarca tejidos blandos del ojo ITj 1 * C5 ¿Cuál es el fármaco de elección en la infección por Aspergillus: a) Nistatina b) Fluconazol ó Anfotericina B d) Itraconazol co ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA, A.C. PRESIDENTE: Dr. Arturo Loredo Abdalá VICEPRESIDENTE: Dr. Miguel Briones Zubiría SECRETARIO GENERAL: Dr. Miguel Ángel Pezzotti y Rentería Libro 4 TESORERO: Dr. Miguel Ángel Rodríguez Weber MIEMBRO EX-OFIOQ: Dr. José Alberto García Aranda La glándula tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia DIRECTOR DEL BOLETÍN: Dr. Lázaro Benavides Vázquez EDITOR ADJUNTO: Dr. José Luis Echevarría Ybargüengoitia COORDINADOR EDITORIAL: Dr. Luis Velásquez Jones Dr. Luis Miguel Dorantes Alvarez Dra. Consuelo Barrón Uribe Dr. Raúl Calzada León Dra. Judith Cornejo Barrera Dra. Ninel Coyote Estrada Dra. Leticia García Morales Dra. Nayely Garibay Nieto Dr. M a x Salas Con reconocimiento del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, A.C., con fines de recertificación. Autores Dr. Luis Miguel Dorantes Alvarez Jefe del Servido de Endocrinología del Hospital Infantil de México Federico Gómez. Profesor Titular del Curso de Especialización en Endocrinología Pediátrica, UNAM. Socio Titular de la Academia Mexicana de Pediatría. Dra. Consuelo Barrón Uribe Jefe del Servicio de Endocrinología del Hospital de Pediatría, Centro Médico Nadonal Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social. Profesor Titular del Curso de Especialización en Endocrinología Pediátrica, UNAM. Dr. Raúl Calzada León Jefe del Servido de Endocrinología del Instituto Nacional de Pediatría. Profesor del Curso de Especialización en Endocrinología Pediátrica, UNAM. Presidente de la Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. Socio Titular de la Academia Mexicana de Pediatría. Dra. Judith Cornejo Barrera Endocrinólogo Pediatra. Jefe del Laboratorio de Endocrinología del Hospital Infantil de Tamaulipas. Una edición de: Intersistemas, S.A. de C.V. ^"9¡J, H¡6 i <J> "JJ6, 4 B V v* S f c ^ T Sr <¿> ^ •* <f Aguiar y Seijas 75 Lomas de Chapultepec 11000, México, D.F. Tel.: (5255) 55202073 Fax: (5255) 55403764 [email protected] www.intersistemas.com.mx www.medikatalogo.com PAC® Pediatria 3 2004 Copyright 2004 Intersistemas, S.A. de C.V. Todos los derechos reservados. Este libro está protegido por los derechos de autor. Ninguna parte de esta publicadón puede ser reproducida, almacenada en algún sistema de recuperación, o transmitida de ninguna forma o por ningún medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, sin autorización previa de Intersistemas, SA de CV. PAC® Es una marca registrada de Intersistemas, S.A de CV. En función de los rápidos avances en las dencias médicas, el diagnóstico, tratamiento, tipo de fármaco, dosis, etc., deben verificarse en forma individual; por lo que el autor, editor y patrocinador no se hacen responsables de ningún efecto adverso derivado de la aplicadón de los conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exdusivo del lector. ISBN 970 655 672 9 Edición completa ISBN 970 655 676 1 Libro 4 impreso en México Cuidado de la edición: Dr. Luis Velásquez Jones Diseño de portada: LD.G. Edgar Romero Escobar Diseño y formación editorial: LD.G. Marcela Solís Mendoza PRIMERA EDICIÓN 6 Dra. Ninel Coyote Estrada Jefe del Departamento de Endocrinología del Hospital Infantil de México Federico Gómez. Profesora de Pediatría, Escuela de Medicina, Universidad Metropolitana. Socio Titular de la Academia Mexicana de Pediatría. Dra. Leticia García Morales Médico Adscrito del Departamento de Endocrinología del Hospital Infantil de México Federico Gómez. Profesor del Curso de Especialización en Endocrinología Pediátrica, UNAM. Dra. Nayely Garibay Nieto Investigador asociado adscrito al Departamento de Endocrinología del Hospital Infantil de México Federico Gómez. Dr. Max Salas Profesor Asociado de Pediatría, Jefe de la División de Endocrinología Pediátrica, Robert Wood Johnson Medical School, St. Peter's Medical Center. New Brunswick, NJ. Presentación E l Programa de Actualización Continua (PAC) en Pediatría, desarrollado conjuntamente con la empresa editorial Intersistemas, S.A. de CV. ha constituido para la Academia Mexicana de Pediatría uno de los medios más efectivos y de mayor alcance para apoyar la difusión de materiales educativos elaborados por distinguidos miembros de nuestra Corporación quienes han brindado su mejor esfuerzo para hacer este programa una realidad permanente a lo largo de más de seis años desde su inicio. El Programa, iniciado en 1996 por acuerdo de la Mesa Directiva presidida por el Dr. Silvestre Frenk, en su primera etapa comprendió la publicación de veinte libros incluidos en la colección denominada PAC PEDIATRÍA-1. En su segunda etapa, la colección denominada PAC PEDIATRÍA-2, comprendió la publicación de doce libros también sobre diversos temas pediátricos y se publicaron con el acuerdo de las Mesas Directivas presididas por los Drs. Luis Jasso Gutiérrez y José Alberto García Aranda. En concordancia con las actividades en este aspecto desarrolladas por las Mesas Directivas mencionadas, la nueva Mesa Directiva elegida para el periodo 2001-2003 ha acordado mantener en todos sus alcances este nuevo programa, que será denominado PAC PEDIATRÍA-3, el cual constará de la publicación de diez libros preparados también por miembros seleccionados de nuestra Corporación sobre diversos temas que incluyen entre otros, el manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la inflamación en niños, la otitis y sinusitis, las enfermedades exantemáticas, anemias, micosis, asma y la patología tiroidea en la edad pediátrica, el síndrome del niño maltratado, la infección por el virus de la inmunodef¡ciencia humana y los aspectos más recientes de las inmunizaciones en los niños. Estamos seguros que este nuevo esfuerzo y otros dirigidos a acrecentar y mejorar los programas de educación médica continua organizados por la Academia Mexicana de Pediatría, seguirán contando con el respaldo no solamente de los miembros de nuestra Corporación, sino por todos los médicos pediatras en nuestro País y fuera de sus fronteras que se beneficiarán de recibir materiales informativos actualizados y de gran valor didáctico en beneficio de la mejor atención de nuestros pacientes en las diversas áreas de nuestro desempeño en el campo de la Pediatría. Dr. A r t u r o Loredo Abdalá PRESIDENTE DE LA ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA Contenido AUTOEVALUACIÓN I N I C I A L A N A T O M Í A , E M B R I O L O G Í A E HISTOLOGÍA BIOSÍNTESIS DE LAS H O R M O N A S TIROIDEAS Metabolismo del yodo Síntesis de las hormonas tiroideas Liberación de las hormonas tiroideas Activación y desactivación de las hormonas tiroideas Excreción de las hormonas tiroideas R E G U L A C I Ó N DE LA F U N C I Ó N TIROIDEA Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides PRUEBAS DE F U N C I Ó N TIROIDEA Perfil tiroideo Tiroglobulina Anticuerpos tiroideos Estudios de medicina nuclear Ultrasonog rafia Biopsia de la tiroides por aspiración de aguja fina H I P O T I R O I D I S M O C O N G É N I T O Y EL T A M I Z NEONATAL Hipotiroidismo congénito Tamiz neonatal HIPOTIROIDISMO A D Q U I R I D O Cuadro clínico Tiroiditis linfocítica crónica (Hashimoto) Tiroiditis subaguda Hipotiroidismo por agentes antitiroideos Hipotiroidismo central HIPERTIROIDISMO N E O N A T A L Causas de hipertiroidismo neonatal Cuadro clínico Diagnóstico Tratamiento Pronóstico Seguimiento 225 225 225 226 227 227 230 231 235 HIPERTIROIDISMO (ENFERMEDAD DE GRAVES) Historia Factores predisponentes Fisiopatología Histopatología Presentación clínica Diagnóstico Tratamiento BOCIOS 235 235 Definición Clasificación 236 237 238 239 242 Etiología Diagnóstico Tratamiento Bocio difuso simple Bocio multinodular 247 N O D U L O S DE LA G L Á N D U L A TIROIDES 247 247 247 Introducción Frecuencia Valoración clínica 249 251 252 Exámenes de laboratorio Métodos para llegar al diagnóstico Tratamiento 253 CÁNCER DE TIROIDES 253 253 253 Introducción Epidemiología Etiopatogenia 254 254 255 Biología molecular Clasificación Cuadro clínico 256 257 258 258 Diagnóstico Tratamiento Evolución Pronóstico 261 REFERENCIAS 273 AUTOEVALUACIÓN FINAL 277 RESPUESTAS DE LA AUTOEVALUACIÓN INICIAL 277 RESPUESTAS DE LA A U T O E V A L U A C I Ó N FINAL Autoevaluación inicial Ver respuestas en la página 277 Los requerimientos mínimos diarios de yodo elemental en ug/día son: a) 10-20 b) 30-40 c) 50-60 d) 90-100 e) 100-150 La a) b) c) d) hormona tiroidea biológicamente activa es: Monoyodotirosina Diyodotirosina Tiroxina Triyodotironina e) Tiroglobulina La hormona hipofisaria que regula el funcionamiento tiroideo es: a) TSH b) GH ó TRH d) Tiroglobulina e) ACTH Las hormonas tiroideas tienen efecto sobre: a) El proceso de crecimiento b) El proceso de diferenciación celular c) La termogénesis d) Todas las anteriores e) Ninguna de las anteriores La a) b) c) d) e) frecuencia de hipotiroidismo congénito en recién nacidos vivos en México 1 x 10 000 1 x 4000 1 x 2000 1 x 6000 1 x 20 000 La causa de mixedema en pacientes con hipotiroidismo es: a) Acumulación de grasa b) c) d) e) Extravasación de líquido Insuficiencia cardiaca Acumulo de mucopolisacáridos Acumulo de ácido hialurónico La glándula fi'rai'des y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia Los núcleos de osificación que habitualmente están presentes en el recién nacido de término y que no lo están en el niño con hipotiroidismo congénito son: a) Proximal de la tibia y distal del fémur b) Ninguno c) Escafoides y pisiforme d) Calcáneo y rótula e) Sesamoideo y astrágalo JTjl £T ¿Cuál de los siguientes se asocia frecuentemente con hipotiroidismo? a) Síndrome de Kawasaki b) Síndrome de Down c) Síndrome de Denys-Drash d) Síndrome de Alagille e) Síndrome de Kempe Señale cuáles de las siguientes son manifestaciones de hipotiroidismo en un niño de un mes de edad: a) Constipación y taquicardia b) Fontanela amplia y mixedema c) Macroglosia y macrosomía d) Diaforesis y cianosis e) Bocio y exoftalmos La a) b) c) d) e) muestra para tamiz neonatal debe tomarse idealmente: Del cordón al nacimiento Del talón a las 24 horas Del talón a las 72 horas Del talón a la semana De punción venosa a los 15 días Señale cuál de las siguientes son las manifestaciones dásicas de la enfermedad de Graves: a) Hipotiroidismo primario, oftalmopatía, esplenomegalia b) Hipertiroidismo, bocio, oftalmopatía d Coartación de aorta, bocio, atrofia del timo d) Nodulo tiroideo y adenopatías yugulares e) Bocio, mixedema, detención del crecimiento J~tj>j La a) b) c) d) e) enfermedad de Graves es un enfermedad de tipo: Autoinmune Tumoral Hiperplasia benigna de la tiroides Inflamatoria crónica Neoplásica maligna ¿En cuál edad pediátrica tiene mayor incidencia el hipertiroidismo? a) Neonatos b) Lactantes menores c) Lactantes mayores d) Escolares e) Púberes Como efectos colaterales las drogas antitiroideas pueden producir. a) b) ó d) Aplasia medular Agranulocitosis y neutropenia Anemia hipocrómica Trombocitopenia e) Monocítosis En la edad pediátrica a un nodulo hipofuncionante o frío se le considera un riesgo de malignidad de: a) b) ó d) e) Menos de 5% 10-15% 40-50% 60-80% 100% Anatomía, embriología e histología Dr. Luis Miguel Dorantes Alvarez L a glándula tiroides es el derivado faríngeo que aparece primeramente en embriones somáticos jóvenes. Se inicia como un engrasamiento del endodermo en el piso de la faringe, sobre la línea media. Cerca del término de la cuarta semana, este engrosamiento forma un divertículo, situado entre la primera y segunda bolsas faríngeas. Casi desde su aparición el primordio tiroideo es una pequeña estructura bilobulada, unida a la cavidad bucal por un estrecho pedículo, llamado conducto tirogloso. Pronto pierde su conexión con el piso de la faringe al romperse y obliterarse el conducto por la mitad, pero su punto de origen permanece marcado por una depresión de la base de la lengua conocida como foramen cecum. Una vez liberado, el primordio tiroideo migra caudalmente a lo largo de una línea ventral con relación a la faringe. Para el inicio de la séptima semana, se encuentra cerca del nivel del primordio laríngeo. La mayor parte del tejido tiroideo está formando dos lóbulos que se extienden a ambos lados de la línea media, con sólo un istmo estrecho de tejido que los une. 1 2 Mientras tanto en la parte caudal de la cuarta bolsa faríngea se ha ido desarrollando un pequeño divertículo, conocido por algunos investigadores como una quinta bolsa faríngea, constituida por células que han emigrado de la cresta neural. Las células que forman esta bolsa se desplazan y quedan íntimamente asociadas a la glándula tiroides en desarrollo y van a constituir las llamadas células C donde se produce la calcitonina, hormona que interviene en forma importante en el metabolismo del calcio. 3 El epitelio tiroideo tiene, pues, un doble origen embriológico. Las células foliculares provienen del endodermo, mientras las parafoliculares o células C son neuroectodérmicas y forman parte del llamado sistema APUD. Los cambios histogénicos en la formación de la tiroides son comparativamente simples de seguir. El tejido del primordio está compuesto por células columnares grandes, mas o menos organizadas en forma radial alrededor de un lumen pequeño. Al proliferar estas células, progresivamente disminu- H yen de tamaño. Mientras la masa celular se expande, se organiza en cordones con mesénquima vascular entre ellos. Durante el tercer mes, estos cordones epiteliales se rompen para formar nidos celulares, los cuales están rodeados por tejido conectivo y vascular. En menor grado, cerca del final del tercer mes y mas marcadamente durante el cuarto mes, un material acidófilo, conocido como coloide, empieza a acumularse en el centro de los nidos celulares; cuando esto ocurre, se integra el característico folículo tiroideo con su masa central de coloide rodeado por un epitelio simple cuboidal. 4 La glándula tiroides ha sido comparada, por su forma, a una mariposa. Consiste en dos lóbulos conectados por una banda llamada itsmo; normalmente los lóbulos se encuentran colocados lateralmente contra la tráquea, con el istmo situado a nivel del segundo y tercer anillos cartilaginosos. Del borde superior del istmo parte habitualmente una prolongación larga y delgada, la pirámide de Laluette, que se dirige hacia arriba aplicándose contra la laringe. 1 La glándula tiroides ocupa la cara anterior del cuello en la unión del tercio inferior con sus dos tercios superiores, aproximadamente y situada por delante y a los lados de los conductos digestivo y respiratorio. En condiciones ordinarias, el cuerpo tiroideo mide de 6 a 7 cm de ancho por 3 cm de alto y su espesor es de 4 mm en su parte media y de 15 a 20 mm en las partes laterales. Su peso es de cerca de 20 g.s El cuerpo tiroideo posee una vascularización y una inervación muy abundantes. Las arterias son dos a cada lado superiores e inferiores, proporcionando un riego sanguíneo muy abundante con muchas anastomosis. Las venas forman un plexo notable en la superficie de la glándula; las tiroideas medias reciben sangre de la porción externa de los lóbulos y las inferiores descienden del istmo y de las porciones inferiores. La tiroides recibe algunos filetes nerviosos del laríngeo externo y del recurrente, pero la mayor parte de sus nervios proceden del simpático cervical; algunos se desprenden del mismo tronco a La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia diferentes alturas, aunque la mayoría proceden del ganglio cervical superior y del primero y segundo nervios cardiacos. Las células foliculares llenen la capacidad de formar tiroglobulina desde la semana 29 de gestación, mientras que la capacidad para concentrar yodo y sintetizar tiroxina se desarrolla cerca déla I I semana. o La tiroides está constituida por folículos que constituyen la unidad fundamental parenquimatosa de la glándula, tanto desde el punto de vista estructural como funcional. La arquitectura folicular es variada en cuanto a la forma de los folículos, los cuales pueden ser desde irregularmente redondeados hasta tubulares. El tamaño está relacionado con su localización dentro de la glándula; los periféricos son grandes y contienen abundante e intenso coloide; en el interior, los folículos son pequeños, tienen menos coloide y, a diferencia de los folículos periféricos, cuyas células son cuboidales, en éstos se forma un epitelio columnar bajo. 6 Las células foliculares tienen una polaridad definida; los ápices están dirigidos hacia el lumen del folículo y sus bases hacia la membrana basal. El citoplasma contiene numerosas inclusiones peque ñas y grandes de material coloide. El núcleo está situado hacia la base y se tiñe con hematoxilina. Las mitosis son poco frecuentes. Por medio de microscopía electrónica, se observa que la superficie apical está caracterizada por microvellosidades que se extienden hacia el lumen central; las células están separadas entre si por una membrana celular y entre ellas del espacio ¡nterfolicular por una membrana basal. Las otras inclusiones citoplasmáticas están constituidas por pequeñas vesículas adyacentes al ápex y por cuerpos densos de diferentes formas y tamaño, de naturaleza lisosomal. El retículo endoplásmico rugoso se extiende por el citoplasma; lo forman membranas que incluyen a los ribosomas. El citoplasma contiene mitocondrias diseminadas y un aparato de Golgi bien desarrollado, que generalmente está situado cerca del núcleo. El citoplasma aunque moderadamente basófilo, no es rico en ácido ribonucleico; esto es una evidencia circunstancial de que el epitelio folicular secreta proteínas en cantidad relativamente baja y en relación directa con los requerimientos diarios de hormonas tiroideas de un individuo normal. 1 Cuando hay una estimulación por tirotropina, se observan los siguientes cambios: las células foliculares aumentan su altura y el coloide folicular en volumen y capacidad de tinción; a nivel citoplasmá- tico, lo mas obvio es la aparición de numerosas gotas de coloide. Las mitocondrias aumentan en número y longitud y si la estimulación persiste se rompen en pequeños bastones; el aparato de Golgi primero se alarga, luego se enrosca y subsecuentemente se fragmenta. Las células parafoliculares se encuentran en los folículos, dentro de los límites de la membrana basal, pero nunca en contacto con el coloide. Siempre están separadas del lumen por las células foliculares y característicamente nunca contienen gotas de coloide. 3 En estado fresco en el lumen de cada folículo se encuentra una substancia clara, líquida, homogénea y delgada llamada coloide. En especímenes bien fijados, el coloide llena por completo el lumen de cada folículo hasta el borde superior del epitelio. En preparaciones teñidas es intensamente cromófilo. Está constituido principalmente por una proteína llamada tiroglobulina cuyo peso molecular es de 600000, conteniendo además otras substancias, unas ribonucleoproteínas y otras de actividad proteolítica. 1 La ontogenia de la función tiroidea y su regulación en el feto humano están bastante bien definidas. ^ Las células foliculares tienen la capacidad de formar tiroglobulina desde la semana 29 de gestación, mientras que la capacidad para concentrar yodo y sintetizar tiroxina se desarrolla cerca de la 11 semana. El crecimiento y desarrollo temprano de la tiroides no son dependientes de TSH, ya que esta hormona se sintetiza y se secreta hasta después de la 10 semana; sin embargo una vez que esto sucede hay cambios rápidos en la función tanto pituitaria como tiroidea. Probablemente esto es consecuencia de la producción de TRH, las concentraciones séricas de TSH se elevan progresivamente hasta la semana 26, manteniendo posteriormente niveles más elevados que los de la madre. 2 7 a a Las funciones del eje hipófisis-tiroides fetal funciona en una forma prácticamente independiente de la de la mamá; el paso de TSH de la madre al feto es prácticamente nulo, sin embargo cierta cantidad de tiroxina materna puede pasar a la circulación fetal como se puede observar en niños con atirosis. 8 Biosíntesis de las hormonas tiroideas Dr. Luis Miguel Dorantes Álvarez Metabolismo del yodo El yodo es un elemento fundamental para la hormonogénesis tiroidea. Los requerimientos mínimos diarios de yodo elemental son de 50 a 60 ug/día. Su disponibilidad en el medio ambiente es muy variable, por lo que su consumo puede ir de 50 ug en áreas montañosas hasta varios miligramos en lugares de alto consumo de alimentos de origen marino. 1 Ingresa al organismo por vía oral como yodo orgánico o inorgánico y se absorbe casi completamente en el tracto intestinal, distribuyéndose por el torrente sanguíneo hacia diferentes tejidos blanco como tiroides, glándulas salivales, mucosa gástrica, plexo coroideo, piel, placenta, cuerpo ciliar, timo y glándulas mamarias. Estos órganos comparten un mecanismo transportador de yodo. La glándula tiroides es el gran reservorio de yodo que en su mayoría forma parte de los residuos de yodotirosinas y hormonas tiroideas; lo que reúne una cantidad de aproximadamente 800 ug, constituido por 9 0 % de yodo organificado. bo por medio del transportador sodio-yodo (NIS) que se encuentra en la membrana basolateral de las células foliculares. El gen que determina el NIS se encuentra en el cromosoma 19p12 y codifica una glucoproteína de 643 aminoácidos. El NIS tiene 13 dominios transmembrana, el aminoterminal se encuentra en el espacio extracelular y el carboxiterminal en la superficie citoplasmática. El transportador lleva dos moléculas de sodio por cada ion de yodo que ingresa a la célula y es estimulado por TSH. 3 Este mecanismo tiene relación con el sistema Na-K-ATPasa, a través del cual se introducen dos moléculas de potasio y se eliminan tres moléculas de sodio. Síntesis 2 La excreción de yodo se realiza principalmente a través de los ríñones, donde es filtrado por completo y se reabsorbe en forma pasiva. La reabsorción de yodo no está influenciada por el transporte de otros electrolitos a nivel tubular y es independiente de la concentración de yodo a nivel del plasma, pero si está en relación con la capacidad de filtración glomerular. Por las heces fecales se elimina 1% de todo el yodo corporal. Una mínima parte se elimina por los pulmones, piel y leche materna. Transporte de yodo hacia la célula folicular tiroidea. El yodo ingresa a las células tiroideas foliculares como yodo inorgánico. La necesidad de yodo para la síntesis de las hormonas tiroideas hace que sus requerimientos sean altos, por lo tanto hay un paso rápido de yodo por simple difusión, siempre y cuando la concentración plasmática sea alta, por lo que existe un mecanismo de transporte activo que permite el ingreso de yodo a la célula a pesar de que exista un gradiente negativo. Esto se lleva a ca- de las hormonas tiroideas Los pasos requeridos para la hormonogénesis son los siguientes: a) Oxidación del yodo. b) Yodación de los residuos de tirosil en la tiroglobulina para formar las yodotirosinas y hormonas inactivas. 4 ó Acoplamiento de las yodotirosinas en la tiroglobulina para formar las hormonas activas o yodotironinas T4 y T3. Organificación del yodo. Después que ha ingresado el yodo a la célula tiroidea es necesario que los iones yoduro sean oxidados y puedan ser capaces de unirse a los residuos de tirosina. La oxidación del yodo se realiza por la acción de la peroxidasa tiroidea (TPO) y la presencia de peróxido de hidrógeno. La TPO en el mayor antígeno microsomal, está ubicada en el citoplasma, adyacente a la membrana apical de la célula tiroidea, con el objeto de encontrarse cerca de la emergencia de la molécula de tiroglobulina desde el aparato de Golgi. 4 El yodo se oxida rápidamente e inmediatamente se une en forma orgánica con la molécula de tiroglobulina; este último proceso es denomina- La oxidación del yodo se realiza por la acción de la peroxidasa tiroidea. La g l á n d u l a tiroides y sus olterociones en la infancia y la adolescencia do organificación y requiere de una molécula de oxígeno y de TPO. Al unirse el yodo orgánico a los residuos de tirosina forman las hormonas inactivas: monoyodotirosinas (MIT) y diyodotirosinas (DIT). La TBG transporta 70% deT4yT3debido a su alta afinidad. Cada molécula tiene un sitio de unión que es compartido por T3, T4 y otras tlroninas. La reacción de yodación orgánica es inhibida por el cianuro y por iones como el perclorato y el tiocianato. La catalización por el peróxido de hidrógeno puede ser inhibida por agentes antitiroideos y por altas concentraciones de yodo. Es importante mencionar que este proceso se realiza en el espacio entre la célula y el coloide. Dentro del citoplasma celular existen inhibidores de la organificación como el ácido ascórbico y el glutatión reducido. 4 Acoplamiento. Es el proceso por el cual dos moléculas de DIT o una de DIT y una de MIT se unen o acoplan para formar T4 (tiroxina) y T3 (triyodotironina). Este procedimiento requiere de la TPO. Este proceso ocurre dentro de la molécula de tiroglobulina, la cual es imprescindible para la síntesis de hormonas tiroideas. Almacenamiento de las hormonas tiroideas. La propiedad que tiene la glándula tiroides de poder almacenar grandes cantidades de yodo organificado en la tiroglobulina localizada en el coloide, protege al organismo contra la depleción de las hormonas tiroideas incluso por un tiempo tan extenso como 50 días. 1 Liberación de las hormonas tiroideas Una vez formadas las hormonas tiroideas permanecen unidas a la molécula de tiroglobulina en el coloide, de ahí, por medio de un proceso llamado endocitosis, la célula tiroidea utilizando los pseudópodos que posee en la superficie apical engloba pequeñas gotas de coloide, que forman vesículas proyectadas desde la membrana apical. Estas vesículas son unidas a los lisosomas del citoplasma celular, donde se efectúa la hidrólisis de la tiroglobulina. Esta proteólisis se realiza por medio de una catepsina, activada por el pH ácido de los lisosomas, liberando las hormonas activas, tiroxina y triyodotironina y las inactivas MIT y DIT de la tiroglobulina. Las hormonas libres en el citoplasma son rápidamente desyodadas por las desyodasas tipo 1 y 2; a partir de este mecanismo se forma T3 a partir de T4 y las MIT y DIT liberan moléculas de yodo que se reciclan para formar nuevamente hormonas tiroideas o se eliminan al torrente sanguíneo. 4 Transporte de las hormonas tiroideas. Una vez en la circulación 99% de las hormonas tiroideas se unen a proteínas llamadas proteínas transportadoras; sin embargo, pueden ser rápidamente liberadas para ingresar a las células. En orden de importancia, estas proteínas son: la globulina transportadora de tiroxina (TBG), la transtiretina (TTR) antes llamada prealbúmina y la albúmina. La unión de estas hormonas a las proteínas provee de una gran fuente de reserva y una protección contra cambios bruscos de la concentración de las hormonas tiroideas libres constituyendo un mecanismo de regulación hormonal. 2 La TBG es una glucoproteína con peso de 54 Kd y compuesta por 395 aminoácidos, sintetizada en el hígado; el gen que la codifica se encuentra en el brazo largo del cromosoma X (Xq22.2). 56 La TBG transporta 70% de T4 y T3 debido a su alta afinidad. Cada molécula tiene un sitio de unión que es compartido por T3, T4 y otras tironinas. Este sitio de unión tiene una afinidad 20 veces menor por T3 que por T4. Mutaciones en el gen de la TBG - pueden ocasionar deficiencia o incrementos de la proteína; también puede verse afectada si hay defectos en su depuración y drogas como la L-asparginasa inhiben su síntesis. La unión de T4 a TBG es inhibida por fenitoína, salicilatos, barbital, furosemida, diclofenaco y mitotane. 5 7 La transtiretina es una proteína sintetizada en el hígado, páncreas y plexo coroideo, y se encuentra formando un comple¡o con la vitamina A, distribuida en el plasma y líquido cefalorraquídeo, por lo que constituye un elemento importante para la distribución de las hormonas tiroideas en el sistema nervioso central. Cada molécula de TTR puede transportar una molécula de T4 y transporta aproximadamente 15% de las hormonas tiroideas. La disociación entre proteína y hormona es inmediata por la baja afinidad, lo que permite un fácil acceso a los tejidos blanco. Drogas como el barbital, salicilatos, penicilinas y bioflavonoides inhiben la unión de T4 a TTR. 8 La albúmina transporta entre 10 a 15% de las hormonas tiroideas, tiene una baja afinidad por ellas y el complejo es fácilmente disociable. Los cambios en los niveles de albúmina tienen poca repercusión en la concentración hormonal 4 Las lipoproteínas de alta densidad transportan entre 3 y 6% de T3 y T4. Hormonas tiroideas libres. Las hormonas tiroideas están libres en el plasma en una pequeña porción; se ha calculado que 0.02% a 0.03% de la T4 se encuentra libre, lo que constituye aproximadamente 1.55 ng/dL y que 0.2 a 0.3% de toda la Biosíntesrs de las hormonas tiroi T3 circula libre, siendo aproximadamente 325 pg/dL. Las hormonas tiroideas libres son las que están disponibles para su difusión en los tejidos e inducir los efectos metabólicos, además de que son las que finalmente se degradan. Esto se ha denominado como la hipótesis de las hormonas tiroideas libres debido a que la concentración de la T4 y T3 libres son las que finalmente determinan su actividad biológica. 9 externo a través de enzimas denominadas desyodasas, en este caso las de tipo 1 y 2 (D1 y D2) lo que permite la conversión de T4 a T3. La inactivación de las hormonas tiroideas se produce por desyodación del anillo interno tanto de T3 como de T4, reacción mediada por D1. La desyodasa de tipo 3 tiene como substrato principal a T3 y la inactiva mediante desyodación del anillo interno. 9 Activación y desactivación de las hormonas tiroideas La desyodación es la forma más importante de activación e inactivación de las hormonas tiroideas y es a través de este mismo mecanismo que el organismo logra regular la cantidad necesaria de hormona activa en diferentes tejidos, así como proteger de la falta de T3 en tejidos vitales. Se cree que la T4 puede ser una prehormona debido a que debe ser metabolizada hada T3 en los tejidos periféricos y probablemente la T3, conocida por su alta potencia, sea la verdadera hormona a c t i v a . m2 La conversión periférica de activación se produce por medio de la monodesyodación del anillo Excreción de las hormonas tiroideas La excreción de las hormonas tiroideas se realiza por vía urinaria, fecal y bilis. Los metabolitos de las hormonas tiroideas que son producidos principalmente por la desyodación producen tirosinas y monoyodotirosinas que se eliminan por la orina. Otra forma de eliminación es a través de las heces fecales como un glucurónido, al parecer en mezcla con T4, T3 y varios derivados conjugados y no conjugados. La deaminación y descarboxilación de 5% de T4 producen dos metabolitos: la tetrayodotiroacético y la triyodotiroacético, que posterior a desyodación y conjugación se eliminan por la bilis. « 4 La desyodación es la forma más importante de activación e inactivación de las hormonas tiroideas y es a través de este mismo mecanismo que el organismo logra regular la cantidad necesaria de hormona activa en diferentes tejidos. Regulación de la función tiroidea Dr. Luis M i g u e l Dorantes Alvarez C lásicamente se ha descrito que la regulación normal de la función y el crecimiento de la glándula tiroides está mediada por los siguientes mecanismos: el eje h i pota I a mo-h i póf i si s-ti roi d es y la autorregulación de la síntesis hormonal por el propio tiroides en relación a la disponibilidad de yodo. Sin embargo, recientemente se han observado otros mecanismos reguladores de la función tiroidea tales como la autorregulación hipofisaria de la síntesis y secreción de TSH así como la participación del neuropéptido Y y de algunos micronutrientes derivados de la dieta como el selenio en este proceso. 1 cia. El gen que codifica la TRH se encuentra en el cromosoma 3. La TRH se sintetiza en las neuronas de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y posteriormente es almacenada en la eminencia media, para ser transportada a través del sistema venoso porta hipofisario hacia la hipófisis anterior donde regula la síntesis y secreción de TSH. 2 La TRH se expresa en el hipotálamo, cerebro y médula espinal donde actúa como neurotransmisor y factor de crecimiento neurotrópico. Igualmente se ha demostrado su expresión en las células parafoliculares de la glándula tiroides, las células beta del páncreas, intestino, en el miocardio y órganos reproductivos. Se cree que la TRH producida por las células beta estimulan la secreción de glucagon. 3 Eje hipofálamohipófisis-tiroides El eje hipotálamo-hipófisis-tiroides es un ejemplo clásico de control por retroalimentación, el cual es el responsable del mantenimiento del estado eutiroideo determinando la concentración de hormonas tiroideas libres en sangre. El regulador inmediato de la secreción de hormonas tiroideas es la hormona estimulante de tiroides o tirotropina (TSH), la cual se produce en la hipófisis anterior. La hormona liberadora de tirotropina (TRH), a su vez constituye el máximo estímulo para la síntesis y secreción de TSH. Estos mecanismos incluyen la retroalimentación de asa larga, asa corta y ultracorta. El mecanismo de retroalimentación de asa larga implica que las hormonas sintetizadas por la tiroides, proveen la retroalimentación negativa a nivel hipotalámico y/o-hipofisario. La retroalimentación corta se produce por efecto regulatorio de la hormona estimulante de la tiroides a nivel del hipotálamo, mientras que en la reguladón ultracorta el mismo hipotálamo produce una autorregulación sobre la síntesis y secreción de la TRH. Hormona liberadora de tirotropina. La TRH es un tripéptido (piroglutamil-histidil-prolinamida) derivada de una prehormona de 242 aminoácidos que contiene seis copias de TRH en su secuen- La TRH se metaboliza con rapidez, tiene una vida media aproximada de 5 minutos; en sujetos sanos las concentraciones plasmáticas son muy bajas, de 25 a 100 pg/mL. La TRH es inactivada rápidamente por la ectoenzima degradadora piroglutamil peptidasa tipo II. 4 4 La secreción de TRH se genera en pulsos a través de las 24 horas. Ciertas hormonas y medicamentos pueden estimular o inhibir la síntesis y secreción de TSH. La disminución de T3 y T4 en sangre (disminución de la T3 intraneuronal), así como los agonistas alfa y la arginina vasopresina estimulan su secreción, mientras que el incremento de las hormonas tiroideas y el bloqueo alfa adrenérgico la inhiben. Ejerce su acción mediante su unión a un receptor específico de membrana. El receptor de TRH pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G, fijadores de GTP y posee siete dominios transmembrana. El gen del receptor de TRH está localizado en el cromosoma 8. 4 La TRH se une a su receptor en la membrana del tirotropo para producir su señalización intracelular, donde participan el calcio y el GMPc como segundos mensajeros. Su acción principal es la estimulación de la transcripción del gen de la TSH, pero además posee la capacidad de favorecer la glucosilación dé las cadenas alfa y beta de la molécula de TSH, estimular su secreción e impedir la degradación intracelular de estas subunidades. El regulador inmediato de la secreción de hormonas tiroideas es la hormona estimulante de tiroides o tirotropina {TSH), la cual se produce en la hipófisis anterior. La hormona liberadora de tirotropina (TRH), a su vez constituye el máximo estímulo para la síntesis y secreción de TSH. La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia Las variaciones en la disponibilidad de yodo en la dieta de un sujeto sano, producen la activación de mecanismos autorreguladores de la tiroides para mantener los depósitos de hormonas tiroideas constantes y para sobreponerse a los factores que afectan la síntesis hormonal. La aplicación de TRH exógena estimula la síntesis de prolactina; sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual la TRH modula su síntesis y secreción. Hormona estimulante de tiroides (TSH). La TSH es el mayor regulador del funcionamiento de la glándula tiroides, pero no todos los ajustes en la función tiroidea están mediados por TSH. La TSH es una hormona glicoproteica que posee un peso molecular de 28000 kd y está formada por una subunidad alfa de aproximadamente 20 a 22 kd la cual comparte con las hormonas luteinizante, folículo estimulante y gonadotropina coriónica y una subunidad beta de 112 aminoácidos unidas ambas por puentes de disulfuro. 1 5 El gen de la subunidad alfa se localiza en el cromosoma 6q21 mientras que el gen de la subunidad beta se encuentra ubicado en el cromosoma 1 p22. Se requiere del gen Pit-1 para la expresión de la subunidad beta no así para la alfa. Circula unida a proteínas transportadoras y tiene una vida media de 50-60 minutos. 8 La secreción de TSH en personas sanas muestra un ritmo circadiano, con máximas concentraciones en sangre durante la noche y con valores menores durante el día. 6 La secreción de TSH es tónica y pulsátil reflejando las características de la secreción a nivel hipotalámico de la TRH; el ritmo diurno de secreción de TSH se establece después del segundo mes de vida extrauterina y permanece estable durante la infancia y pubertad, sin variaciones en cuanto al sexo. La secreción de TSH se encuentra regulada tanto por hormonas hipotalámicas como por las concentraciones de hormonas tiroideas circulantes. 7 Las hormonas tiroideas actúan tanto a nivel hipotalámico para inhibir la síntesis de TRH y a nivel hipofisario inhibiendo a su vez la síntesis y secredón de TSH. La T3 nuclear en el tirotropo regula la síntesis del ARNm de la TSH mientras que la TRH actúa como modulador de la glucosilación de las subunidades alfa y beta de la TSH así como de su secreción. Brenty col. demostraron que una disminución en la concentración de ARNm en respuesta a las concentraciones séricas de las hormonas tiroideas está en relación a la disminución de la transcripción del gen tanto de la subunidad alfa como de la subunidad beta de la TSH, siendo mayor en esta última. 9 El crecimiento y la función de la glándula tiroides están controlados por la TSH mediante la activación de su receptor. El receptor de TSH (TSH-r) ha sido clonado y caracterizado. Es miembro de la familia de los receptores acoplados a la proteína G. El TSH-r está constituido por siete dominios transmembrana conectados por tres asas alternantes intra y extracelulares, un dominio extracelular aminoterminal y un intracelular carboxiterminal. El dominio extracelular es el responsable de su alta afinidad de unión a la TSH. El gen que codifica al TSH-r está localizado en el cromosoma 14q31, se acopla preferencialmente a la subunidad alfa de la proteína estimuladora unidora de guanina-nucleótido (Gs-alfa) la cual activa a la adenilato ciclasa produciendo la acumulación intracelular de AMPc. Esta unión activa la fosfolipasa C generando de esta manera señales intracelulares de 1-4-5 mioinositol trifosfato y diacilglicerol, lo cual es un paso importante en el humano para la yodación y síntesis de hormonas tiroideas. 10 11 Tanto el crecimiento como la función tiroidea son estimulados por el AMPc. Este segundo mensajero regula indirectamente la expresión de los genes de la tiroglobulina y de la peroxidasa tiroidea, cuyos promotores contienen sitios para la unión de los factores de transcripción TTF 1, TTF2 y PAX3, por lo tanto la TSH también participa como regulador del crecimiento folicular y celular así como en el mantenimiento de la integridad estructural de la glándula tiroides. 11 Disponibilidad de yodo. Las variaciones en la disponibilidad de yodo en la dieta de un sujeto sano, producen la activación de mecanismos autorreguladores de la tiroides para mantener los depósitos de hormonas tiroideas constantes y para sobreponerse a los factores que afectan la síntesis hormonal. De este modo, los seres humanos pueden mantener una secreción normal de hormonas tiroideas con ingestión de yodo que varía desde 50 ucj hasta varios miligramos al día. Cuando existe un incremento en la disponibilidad de yodo la cantidad de éste que se organifica presenta una respuesta bifásica: primero aumenta y luego disminuye. Esta disminución del yodo orgánico por incremento del yodo exógeno se le denomina efecto de escape o de Wolf-Chaikoff el cual es considerado como un mecanismo autorregulador de la tiroides. 12 En regiones endémicas de deficiencia de yodo, se han demostrado ajustes con una síntesis preferencial de T3 en vez de T4, lo cual aumenta la efectividad metabólica de la hormona secretada. Esta síntesis preferencial de T3 se debe a un aumento en la actividad de la desyodasa tipo 2 la cual convierte a la T4 en T3. La consecuencia final de la adaptación del humano a la deficiencia de yodo es el mantenimiento del eutiroidismo periférico por incremento de TSH secundario a los efectos de la disminución de hormonas tiroideas a nivel hipofisario. _ 3 Pruebas de función tiroidea Dr. Luis Miguel Dorantes Álvarez • Dr. Helbert Segovia Gómez L a función de la tiroides clásicamente se ha valorado con el perfil tiroideo, que continúa siendo la primera prueba de elección para la valoración del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. Sin embargo con el avance de la tecnología, se han mejorado las técnicas de evaluación funcional; actualmente las pruebas de ensayo tienen una sensibilidad mucho mayor y de acuerdo a la sospecha clínica hay otros estudios que podemos emplear que nos dan información útil acerca de la morfología, tales como el ultrasonido y otros que nos hablan de la funcionalidad tal como el gammagrama; en otros casos se necesita de estudios para el diagnóstico de padecimientos malignos; para esto utilizamos otros tales como la tiroglobulina y calcitonina entre otros; en fin existe una buena cantidad de métodos de laboratorio y gabinete de los que nos podemos valer para un diagnóstico mas certero y tratamiento oportuno. Cuadro 1 1. Común a) Hipertiroidismo primario: Enfermedad de Graves Nodulo tóxico 2. R e l a t i v a m e n t e c o m ú n (con b a j a c a p t a c i ó n de I) a) Tiroiditis transitoria: Postparto Silente (linfocítica) Postvira I 3. R a r a (con b a j a c a p t a c i ó n de I) a) Ingestión de tiroxina b) Yodo inducido por tejido tiroideo ectópico u estroma ovárico c) Terapia inducida por amiodarona 4 . R a r a (con c a p t a c i ó n a u m e n t a d a d e I ) a) Perfil tiroideo Mutación del receptor de TSH Cuadro 2 La prueba de perfil tiroideo implica la determinación de las hormonas tiroideas en forma total y su fracción libre así como la medición de tirotropina (TSH) por medio de los métodos de radioinmunoanálisis y quimioluminiscencia. Es la prueba de elección para valorar la funcionalidad de la glándula tiroides, e incluso su retroalimentación con la hipófisis. En muchos laboratorios la alta sensibilidad de la TSH ha sido utilizada como prueba de tamizaje, con la limitante de que un proceso de origen hipofisario (hipotiroidismo secundario) no se detectaría.' Para la interpretación del perfil tiroideo, recordemos que hay seis patrones del mismo. TSH baja con incremento de triyodotironina (13) o tiroxina (14). Este patrón generalmente indica un hipertiroidismo primario, la mayor parte de las veces causado por la enfermedad de Graves, bocio multinodular o nodulo tóxico (Cuadro 1 ) . 1 TSH baja con T3 y T4 libres normales. Este patrón es visto generalmente con la ingestión de tiroxina (Cuadro 2). Es menos común un hipertiroidismo subdínico, generalmente mas frecuente en jóvenes. TSH baja, incremento T3 y T4 TSH baja, T3 y T4 normales 1. Común a) Hipertiroidismo subdínico b) Ingestión de tiroxina 2. R a r a a) Terapia con esferoides b) Infusión de d o p a m i n a y d o b u t a m i n a c) Enfermedad no tiroidea En algunos pacientes hospitalizados, las altas dosis de esferoides o las infusiones de dopamina y dobutamina, pueden suprimir la liberación de la TSH; así mismo una enfermedad no tiroidea debe de ser considerada. En estos pacientes se debe considerar la repetición del PFT, para confirmar el diagnóstico. 2 1 TSH normal o baja, T3 y T4 bajas. Este patrón generalmente se observa en pacientes con enfermedades no tiroideas; la combinación mas común es la T3 inicialmente baja con la TSH en valores normales. Sin embargo en individuos sin obvia enfermedad concomitante se debe de consi- La función de la tiroides clásicamente se ha valorado con el perfil tiroideo, que continúa siendo la primera prueba de elección para la valoración del eje hipotálamo-hipóflslstlroldes. La glándula tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia derar un padecimiento hipofisario con un hipotiroidismo secundario (Cuadro 3). TSH elevada con T3 y T4 bajas. Esta combinación resulta del patrón mas frecuente en un PFT, el de un hipotiroidismo primario, en las áreas con deficiencia de I, en terapias ablativas de la tiroides, tiroiditis autoinmune, entre otros (Cuadro 4). 3 4 El puede hipoiimidismo desarrollarse hasta 20 años o mas después de la terapia con l l i 3 El hipotiroidismo puede desarrollarse hasta 20 años o mas después de la terapia con I ; así mismo las tiroiditis autoinmunes pueden dar en ocasiones mas manifestaciones en su etapa de hipotiroidismo. Los anticuerpos anti-TPO se presentan en 90% de los casos de tiroiditis autoinmune crónica. 131 4 1 5 6 Cuadro 3 TSH baja o normal, T3 y T4 bajas 1. Común a) Enfermedad no tiroidea b) Tratamiento reciente para hipertiroidismo T3 y T4 normales con incremento de TSH. Éste es el patrón que se observa en los casos de una falla tiroidea subclínica (hipotiroidismo subdínico) (Cuadro 5). El hipotiroidismo subdínico frecuentemente es asociado a autoinmunidad aunque también puede ser causado por tratamiento por yodo radiactivo o tiroidectomía.' A pesar de que el hipotiroidismo subdínico autoinmune es por mucho la causa más frecuente de este patrón, en el perfil tiroideo se deben considerar otros diagnósticos. Si la concentración de la TSH incrementa a valores asociados a T3 ó T4 libres bajas que no retornan a la normalidad con la terapia de T4 es probable la presencia de anticuerpos heterófilos. TSH normal o aumentada, con T3 y T4 libres altas. Éste es un patrón inusual en las pruebas de función tiroidea y frecuentemente es ficticio, pero algunas veces se ha visto en dos condiciones clínicas raras, pero importantes (Cuadro 6). (TSH permanece suprimida) 2. Rara a) Enfermedad hipofisaria (hipotiroidismo secundario) b) Deficiencia congénita de la TRH o TSH Cuadro 5 T3 y T4 normales con incremento de TSH 1. Común Cuadro 4 TSH incrementada, T3 y T4 bajas (hipotiroidismo primario) a) Hipotiroidismo subdínico autoinmune 2. Raro a) Anticuerpos heterófilos 1. Común a) b) c) d) Congènito. Agenesia o hipoplasia de tejido tiroideo Tiroiditis crónica autoinmune Postradiación Postiroidectomía e) Tiroiditis transitoria en la fase hipotiroidea 2. Rara (anti-TPO negativa sin antecedente b) Drogas.- amiodarona, sertralina, colesteramina c) Recuperación de un padecimiento en una enfermedad no tiroidea d) Congénitas e) Defectos en el receptor TSH f) Resistencia a la TSH de administración de yodo 131 ó tiroidectomía) a) Irradiación del cuello b) Drogas (amiodarona, litio, interferones, interleucinas) c) Deficiencia de I d) e) f) g) h) i) ¡) k) Bocio por exceso de I Bocio amiloideo Tiroiditis de Riedel Disgenesia tiroidea posiblemente asociada con mutaciones en el receptor de lo TSH, PAX-8 y TTF2 Congénita con tejido tiroideo presente Defectos en el transporte de I Defectos en la organificación Defectos en lo síntesis de Tg I) Defectos en el receptor de la TSH m) Resistencia a la TSH con otros defectos (no especificados) Cuadro 6 «rasar " TSH normal o oumentada, con T3 y T4 libres altas - 1. Raras a) b) c) d) T4 discordante con T3 Interferencia de anticuerpos a las hormonas tiroideas Hipertiroxinemia disolbuminémica familiar Amiodarona 2. Otras raras a) Terapia intermitente con T4 ó sobredosis con T4 b) Resistencia a hormonas tiroideas c) Tumor hipofisario secretor de TSH d) Enfermedad psiquiátrica aguda Pruebas de f u n c i ó n t i r o i d e a Tiroglobulina bargo los autores han recomendado tomar acciones en pacientes con valores de Tg mayores de 5-10 ng/mL. En un estudio realizado los niveles de Tg mayores de 3 ng/mL un año después de la cirugía, independientemente de los factores de riesgo, de la histología, del estadio y de la captación del I, fue un factor de riesgo para la recurrencia del tumor. 12 La tiroglobulina (Tg) es esencial en el diagnóstico y seguimiento de varios desórdenes tiroideos. Por muchos años se pensaba que la Tg estaba confinada a la tiroides. En 1940 Lerman detectó Tg en flujo venoso en pacientes con tiroidectomía reciente. En 1954 Robins demostró Tg en el suero de pacientes que tuvieron dosis terapéuticas de yodo; en 1961 Hjort y Copenhagen usando un ensayo por hemaglutinación confirmaron la elevación de Tg depués de cirugía tiroidea; Daniel aplicó radioinmunoensayo (RÍA) en la detección de Tg en animales; posteriormente Roit y Torrigiani, extendieron la técnica en humanos. En 1973 Van Herle y col. establecieron su uso clínico. 7 8 8 9 10 11 Mediciones de TG en la práctica clínica Cáncer de tiroides. La Tg es un marcador persistente, recurrente de enfermedad metastásica, después de la tiroidectomía parcial o total seguida por ablación con I. " Los niveles de Tg en estos pacientes es determinada por la posibilidad de la respuesta del tumor a la estimulación endógena o exógena de la tirotropina, la posibilidad de que el tumor secrete Tg inmunológicamente activa, la cantidad de tejido tiroideo residual y la cantidad del tumor remanente. 12 14 19 Discordancia entre los niveles de Tg y el gammagrama. Puesto que el atrapamiento de I y la síntesis de Tg son funciones diferentes de la tiroides, no es sorprendente que el tejido neoplásico puede perder una función pero conservar la otra. Aproximadamente 90% de los cánceres de tiroides diferenciados y 60% de las metástasis concentran I. En general los niveles de Tg son mas sensibles que el gammagrama en la detección de enfermedad recurrente, persistente o metastásica. Otros casos en que se puede ver elevación de la Tg: a) Tiroiditis subaguda. Ésta representa una destrucción inflamatoria del parénquima tiroideo, ocasionando salida del material folicular a la circulación. Un elevado nivel de Tg en una tiroiditis aguda resulta del daño celular. b) Deficiencia de yodo. Los niveles de Tg son elevados sobre todo en niños. 12 á Hipotiroidismo congénito. Se ha propuesto como una prueba diagnóstica, pero actualmente se sabe que su uso es limitado. 12 Después de la tiroidectomía total o cercana a la total, los niveles de Tg tienen una vida media de 65 horas y disminuyen a 5-10 ng/mL al día 25 postoperatorio. Los niveles de Tg son mas sensibles que las pruebas de imágenes, ya que el valor pronóstico de la Tg es muy fidedigno como lo comprueban muchos estudios al respecto; incluso muchos investigadores sugieren que los pacientes se sigan únicamente con los niveles de Tg. Sin embargo con mucha experiencia y otros estudios encontraron que el uso de Tg y los estudios por imagen son complementarios. 15 En general los niveles de Tg son mas sensibles que el gammagrama en la deiettión de enfermedad recurrente, persistente o metastásica. 12 Anticuerpos tiroideos 16 12 17 Los niveles de Tg en presencia de elevados niveles de TSH podrían incrementar la sensibilidad para esta prueba, en la detección de cáncer recurrente de tiroides. 17 Las mediciones de Tg antes y después del retiro de las hormonas tiroideas proporcionan una excelente información. 17 18 Varios estudios han intentado sugerir el valor de cohorte predictivo que indican enfermedad recurrente o metastásica. A pesar de estos esfuerzos, estos valores aun no se han determinado. Sin em- Hashimoto en 1912 describió un hipotiroidismo con bocio con infiltración linfoidea; sin embargo no fue sino hasta 1956 que fueron detectados anticuerpos anti-Tg permitiendo un nuevo concepto de enfermedad tiroidea, el autoinmune. Fue hasta 1964 que se reconocieron anticuerpos microsomales, mas tarde implicándose los anti-TPO; y recientemente se han descrito otros como los simportadores sodio-yodo (Na/1). 20 21 22 24 Anticuerpos anti-Tg. Los análisis moleculares han identificado a las subclases de IgM e IgG, siendo en la tiroiditis de Hashimoto, la subclase lgG2 la mas común. En 99% de los pacientes con anticuerpos anti-Tg también lo son positivos para antimicrosomales/anti-TPO. 24 25 Anticuerpos antimicrosomales/anticuerpos anti-TPO. Se encuentran en 10-15% de la población Q_ La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia Los procedimientos de medicina nuclear nos proveen de una información útil acerca de la funcionalidad y la anatomía. general, en 45-80% en la enfermedad de Graves y en 80-99% en la tiroldltis de Hashimoto. Usando técnicas de recombinación de DNA se han estudiado cerca de 30 secuencias de anticuerpos anti-TPO. Varios grupos han reportado una marcada restricción en los epitopes de TPO reconocidos por anticuerpos anti-TPO (referidos como anticuerpos TGPO) pero no es clara su significancia patológica. 26 Anticuerpos contra el receptor de TSH. Actualmente se les considera de importancia en el diagnóstico y seguimiento de los pacientes con enfermedad de Graves. Pueden ser inhibidores compitiendo por la unión de TSH a su receptor o estimulantes del receptor de TSH. (Ver capítulo de Hipertiroidismo). Aplicaciones clínicas Enfermedad de Graves. En pacientes con dificultad en el diagnóstico diferencial entre enfermedad de Graves y tiroiditis en fase hipertiroidea, está indicado la determinación de anticuerpos antirreceptor de TSH; también pueden ser útiles en el seguimiento del tratamiento del paciente hipertiroideo. Bocio e hipotiroidismo (Tiroiditis crónica autoinmune). Una moderada o severa tiroiditis es observada en estudios post morten en aproximadamente 3 0 % de todas las mujeres adultas; los anticuerpos tiroideos están presentes en 10-15% de las mujeres y el hipotiroidismo subclínico está presente en 5-10% de las mujeres, mientras que el hipotiroidismo bioquímico se presenta en 1 % . 28 Los autores proponen las siguientes indicaciones para realizar pruebas de anticuerpos tiroideos en las tiroiditis crónicas autoinmunes: a) Bocio eutiroideo; los títulos altos de anti-TPO tienen una alta especificidad para la tiroiditis crónica autoinmune, pero la prueba tiene frecuentes falsos positivos (baja sensibilidad). Estudios de medicina nuclear Tiene sus inicios en 1942; sin embargo el primer intento de imagen fue hasta 1951. Desde entonces la calidad de la imagen ha sido mejorada significativamente con el uso de l y Te 99m. Los procedimientos de medicina nuclear nos proveen de una información útil acerca de la funcionalidad y la anatomía; así mismo en ocasiones pueden ser utilizados como tratamiento como en el hipertiroidismo cuando no responde al tratamiento médico o en casos de carcinoma de tiroides. Captación aumentada: 1 2 3 29 a) b) ó d) e) Hipertiroidismo. Tiroiditis de Hashimoto. Deficiencia de yodo. Tiroiditis silente. Defectos enzimáticos en la biosíntesis de hormonas tiroideas. f) Coriocarcinoma y mola hidatiforme. Captación disminuida: a) Administración de substancias que contienen yodo. b) Tiroiditis silente o tiroiditis posparto en su fase hipotiroidea. ó Tiroiditis de Hashimoto con destrucción importante del parénquima. d) Agenesia tiroidea, o ablación terapéutica. e) Administración exógena de hormonas tiroideas. 0 Drogas antitiroideas. Normalmente se obtiene una imagen con captación difusa, uniforme, no agrandada (4 cm de altura por 2-2.5 cm de ancho); generalmente el lóbulo derecho es mayor que el izquierdo, respetando la forma. 29 b) En hipotiroidismo subclínico, los anticuerpos tiroideos deben de enfocarse a identificar a los sujetos con progresión de un hipotiroidismo bioquímico, en un futuro previsible. Los individuos con anticuerpos anti-TPO tienen un riesgo mayor de progresión. Así mismo se pueden encontrar varios patrones en la captación: a) Captación difusa, uniforme, respetando la forma. Este patrón se observa en bocio simple, tiroiditis, enfermedad de Graves y en la tiroides normal. ó En enfermedades autoinmunes concomitantes, en síndrome de Down, síndrome de Turner, terapia con amiodarona o atocinas. La presencia de anti-TPO típicamente precede al hipotiroidismo y un marcado riesgo de disfunción tiroidea. b) d) En hipotiroidismo bioquímico, los anticuerpos tiroideos deben ser determinados para identificar la causa. 24 ó Nodulo caliente. Se traduce como un área de tejido hiperactivo o nodulo hiperfuncionante que se observa se acompaña de una captación normal o disminuida del resto de la glándula. Nodulo frío. Zona de tejido tiroideo que no capta yodo; puede tratarse de un quiste coloide, un adenoma, un carcinoma o una hemorragia intratiroidea. Pruebas de función tiroideo d) Varios nodulos. Esta imagen aparece en el bocio multinodular. múltiples de varios tamaños, áreas de hemorragia, calcificaciones son frecuentemente vistas; el patrón de ecogenicidad puede ser variado encontrándose hipoecoico, euecoico o hiperecoico en el mismo paciente. ' Quistes tiroideos. Éstos pueden encontrarse con áreas bien definidas con una gran reducción de la ecogenicidad; si el quiste tiene tejido necrótico puede ser una imagen hipoecoica. 3 Ultrasonogram Para la evaluación de los padecimientos tiroideos se pueden utilizar varios métodos de imagen, sin embargo revisiones recientes han enfocado el uso del ultrasonido (US). Estos estudios sustentan que el US de alta resolución es el de primera elección para la evaluación del tamaño y morfología de la tiroides. 30 31 La glándula tiroides normal se caracteriza por una imagen de alta intensidad eco homogéneo con una pequeña arquitectura interna identificable; la ecogenicidad de los músculos localizados anterior y anterolateralmente es baja. Postlateralmente la tiroides es limitada por un eco lúcido, la arteria carótida común y la vena yugular; medialmente es limitada por la tráquea. 31 El tamaño normal de la tiroides es de 5-30 mm (adultos); esto se relaciona con la edad, influenciado por numerosos factores externos. 28 Bocio difuso simple. Bocio difuso no tóxico, no autoinmune; puede verse principalmente en personas jóvenes en regiones con deficiencia de yodo; el US denota un agrandamiento de los lóbulos con un patrón ecográfico discretamente irregular con la presencia de nodulos bien definidos. Tiroiditis autoinmune crónica. Una marcada hipoecogenicidad sugiere la presencia de una tiroiditis autoinmune; a pesar de que la hipoecogenicidad no es específica de esta condición, si puede ser muy sugerente en cualquier desorden tiroideo. 31 El US Doppler color puede ser usado para distinguir entre la enfermedad de Graves y la tiroiditis de Hashimoto; en la primera hay un flujo alto y una velocidad de pico sistólico, mientras que en la tiroiditis de Hashimoto el flujo es bajo así como el pico sistólico y ambos se caracterizan por hipoecogenicidad. Tiroiditis infecciosa. Las características US son agrandamiento de la tiroides con múltiples focos hipoecogénicos. Los niveles de líquidos son fuertemente sugestivos de absceso tiroideo, pero no específico. La US puede así mismo guiar al lugar exacto para la aspiración y posteriormente obtener cultivos; el amplio espectro de los antibióticos, junto con las biopsias guiadas por US puede obviar la necesidad de cirugías. ' 31 3 Bocio multinodular. La estructura ecográfica del bocio multinodular puede ser heterogénea con o sin halos bien definidos y puede tener nodulos 31 Nodulos tiroideos solitarios. Cuando se usa el US en la valoración de un nodulo, la mayoría de los nodulos benignos o malignos aparecen relativamente hipoecoicos comparados con el tejido tiroideo normal. Sin embargo hay ciertas características que nos enfocan o son muy sugerentes de malignidad como se indican en el cuadro Z ' 3 Cuadro 7 tiroideos solitarios BENIGNO MALIGNO Ecogenicidad normal o hiperecoico Halo fino bien definido Poco o nulo crecimiento invasivo Bajo flujo intranodular Calcificaciones mayores Margen regular No linfadenopatía regular Hipoecogenicidad Microcalcificaciones Margen irregular Linfadenopofía regional Halo engrosado irregular o ausente Crecimiento invosivo Alto flujo intranodular Terapia guiada por US. Desde 1990 varios centros han incrementado el uso de la guía del US para la terapia de inyección de etanol percutáneamente en nodulos tiroideos autónomos, benignos y solitarios así como en nodulos tiroideos fríos quísticos. 32 La glándula tiroides normal se caraderiza por una imagen de alta Intensidad eco homogéneo con una pequeña arquitectura Interna identificable. Biopsia de la tiroides por aspiración de aguja fina Esta técnica fue primeramente descrita en 1948 y desarrollada por investigadores escandinavos; en la era de los 70 fue usada por varios países europeos, pero hasta una década después fue ganando la aceptación en Europa y Estados Unidos como un procedimiento esencial en el diagnóstico de los nodulos tiroideos. 33 34 35 Su principal indicación es la selección preoperatoria de los nodulos tiroideos; de acuerdo con a. La g l á n d u l a (¡raides y sus alterociones en la infancia y la adolescencia lo actual la BAAF debe realizarse como una prueba diagnóstica en todos los nodulos. Bocio tiroideo no nodular. El agrandamiento de la tiroides con la ausencia de nodulos puede requerir la necesidad de BAAF, ya que el cáncer anaplásico de la tiroides y el linfoma tiroideo abarcan cerca de 10% y 3%, respectivamente, de las malignidades de la tiroides. Ambos tipos se manifiestan como un crecimiento rápido multinodular, pero pueden presentarse como un agrandamiento difuso de la glándula tiroides que involucra uno o ambos lóbulos; en tal caso la rapidez del diagnóstico citológico y su tratamiento son adecuados. 36 36 Exactitud del diagnóstico. Recientes revisiones de 12 estudios informan sensibilidad de 65% a 98% (media de 88%) Y especificidad de 52% a 100% (media de 90.5%). Tiroiditis linfocítica crónica. El coloide es ausente o solo rastros, la producción celular es abundante a menos que esté presente una extensiva fibrosis, la células linfoideas son predominantes con la presencia de pequeños linfocitos y folículos linfoides de centros germinales de inmunoblastos. Las células plasmáticas y los macrófagos pueden ser numerosos. Los tirocitos muestran varios grados de cambios degenerativos o hiperplásicos, ocasionalmente metaplasia de células de Hürthle. 36 Bocio nodular. Es relativamente sencillo cuando la película del aspirado muestra células con núcleos picnóticos con citoplasma mal definido con abundante material coloide. El diagnóstico se torna mas difícil cuando los nodulos adquieren una variable proporción de estructuras microfoliculares (bocio adenomatoso) que es común en los adenomas foliculares. En estos casos el coloide es escaso o ausente, las células son escasas y tienen la típica configuración en panal y están organizadas en anillos. 36 Adenoma (neoplasia folicular). Los adenomas foliculares muestran característicamente coloide escaso o ausente y abundantes componentes celulares predominando una distribución folicular. Los núcleos son uniformes sin un nucléolo predominante; sin embargo los adenomas pueden tener una conformación trabeculada o sólida. 36 Carcinoma folicular. El carcinoma folicular bien diferenciado mínimamente invasivo tiene características histológicas que se semejan a las características de un adenoma. En contraste uno poco diferenciado con invasión tiene características histológicas caracterizadas por anisonucleosis con un nucléolo prominente, con sobreposición nuclear y mitosis ocasional. Carcinoma papilar. Puede ser diagnosticado con un alto grado de exactitud; se caracteriza por escaso coloide o nulo, cuerpos de samomas (abundantes en las variantes difusas) y la presencia de células gigantes; el material celular es frecuentemente rico en fragmentos o columnas papilares. Muy importante para el diagnóstico son los característicos núcleos esmerilados y las inclusiones nucleares ranuradas. 37 36 Carcinoma medular. Es diagnosticado con un alto grado de exactitud, pero algunas veces es confundido con un carcinoma folicular pobremente diferenciado o con un tumor de células de Hürthle. No contiene material coloide pero en un tercio de los casos hay pequeños glóbulos amiloideos; el aspirado muestra células triangulares poligonales, espigadas, organizadas en pequeños racimos, el núcleo es excéntrico redondeado o elongado e hipercromático. En 50% de los casos se presentan inclusiones nucleares; también una marcada anisonucleosis con binucleación o multinucleación pueden presentarse. 36 38 Carcinoma anaplásico. Es frecuente la necrosis y el componente celular puede ser obscuro, hay un marcado pleomorfismo celular, las células nucleares son gigantes, espigadas frecuentemente con grandes nucléolos, con mitosis frecuentes. 36 Linfoma. Puede ser confundido con el carcinoma anaplásico; el uso de inmunohistoquímica con la determinación de anticuerpos anticitoqueratina puede ayudar en estos casos. Los linfomas de bajo grado pueden ser difícil de distinguir de la tiroiditis linfocítica crónica. Actualmente nuevas técnicas han sido desarrolladas que incluyen la evaluación del patrón de cadenas de las inmunoglobulinas por técnicas de RNAm y PCR. 36 39 Exactitud del diagnóstico. Recientes revisiones de 12 estudios informan sensibilidad de 6 5 % a 9 8 % (media de 88%) y especificidad de 5 2 % a 100% (media de 90.5%). El valor predictivo positivo es de 4 6 % a 100% (media de 98.2%), mientras que el valor predictivo negativo es de 8 3 % a 99.5% (media de 97.2%). Esto demuestra que la biopsia con aguja fina (BAAF) guiada con US es un método con una buena especificidad y sensibilidad. _ 40 Hípotíroídísmo congènito y el tamiz neonatal Dra. J u d i t h Cornejo Barrera Hipotiroidismo • Dr. Daniel Lianes Rodríguez 1/6000, mientras que en la raza negra este padecimiento es raro, reportándose una incidencia de 1/32000. congénito Etiología y clasificación Concepto y definición El hipotiroidismo congénito es la enfermedad que resulta de una producción deficiente de hormonas tiroideas, cuya función principal al nacimiento y en los primeros años de vida es promover el crecimiento y el desarrollo, especialmente en la diferenciación del sistema nervioso central. 1 2 Aspectos históricos El hipotiroidismo congénito es una enfermedad conocida desde hace siglos. En 1527 Paracelso descubrió por primera vez la relación entre la ausencia de tejido tiroideo y el retardo mental. En 1891 Murray establece el tratamiento con extracto de glándula tiroides; posteriormente Sir William Osler describe el impacto de este nuevo tratamiento en 60 casos. Es hasta la década de 1920 cuando se logra sintetizar la hormona tiroidea o tiroxina. A principios de los setenta Klein y col. y Raiti y Newns sugieren que iniciar el tratamiento antes de los tres meses de edad podría evitar el retardo mental del cretinismo no tratado, el cual se presenta hasta en 85% de los casos con dicho diagnóstico. 3 La etiología es multifactorial y desde el punto de vista fisiopatológico se considera que el hipotiroidismo congénito es primario cuando el defecto se localiza en la propia glándula tiroides; 95% de los casos corresponden a este grupo. Cuando el trastorno se localiza a nivel hipofisario o hipotalámico se considera entonces como hipotiroidismo secundario o terciario respectivamente; estos últimos ocurren en menos de 5% de los casos, con una frecuencia que va de 1/50000 a 1/100000. El hipotiroidismo primario puede ser permanente o transitorio como se observa en el cuadro 8. El hipotiroidismo permanente se debe principalmente a disgenesias tiroideas, es decir, alteraciones en la embriogénesis de la glándula de causa no específica, los cuales constituyen 80-85% de los Cuadro 8 Clasificación etiológica y prevalendo del hipotiroidismo congénito 4 Hipotiroidismo permanente 1. Disgenesia tiroidea a) Atireosis b) Hipoplasia 1:4 0 0 0 c) Ectopia Epidemiología 2. Dishormonogénesis El hipotiroidismo congénito es la endocrinopatía más frecuente del período neonatal. Su incidencia es variable según la población estudiada. En Europa se reporta de 1/3500 a 1/4000 recién nacidos vivos. En los Estados Unidos 1/3200 a 1/4000; en España se reporta 1/2000. En México Loera y col. como resultado del análisis del programa de detección de hipotiroidismo congénito de enero de 1989 a junio de 1995, refieren una frecuencia de 1/1951. Mas recientemente Vela y col. reportan 1/2629. En Japón se reporta una incidencia de 1/5500 a 3. Deficiencia de yodo Hipotiroidismo transitorio 5 6 1:30 0 0 0 1. Yatrógeno a) Exposición a yodo b) Fármacos antitiroideos c) Autoinmunitario d) Anticuerpos blogueadores 7 2. Idiopatico 1:40 0 0 0 La etiología es mulfífactorial y desde el punto de vista fisiopatológico se considera que el hipotiroidismo congénito es primario cuando el defecto se localiza en la propia glándula tiroides. g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y lo adolescencia 1 Ata de 80-35% de ¡as casos permanentes de hipotiroidismo congénito son causados por una disgenesia tiroidea y aunque rara vez se presenta en familias, puede ocurrir en hermanos sugiriendo un mecanismo genético en la patogenia. 2 casos con hipotiroidismo congénito, - y requieren tratamiento sustitutivo de por vida; son más frecuentes en el sexo femenino con relación al masculino con una proporción 3:1. A pesar de no existir una causa de estas disgenesias, Gagne y col. refieren una mutación del gen del receptor de TSH en un caso, por lo que más adelante se ampliarán los conceptos de genética molecular. ocurrir en hermanos sugiriendo un mecanismo genético en la patogenia. Al respecto la regulación de la migración y proliferación de las células precursoras de la tiroides aún es desconocida, pero se han involucrado varios genes entre los que destacan: los genes del factor de transcripción tiroidea CTTF1 y TTF2), el gene de TSH, el gene del receptor de TSH, el gene PAX8 principalmente. Cierto número de pacientes con hipotiroidismo primario tienen como etiología una dishormonogénesis o anomalía en la biosíntesis de las hormonas tiroideas; éstas son secundarias a una alteración en la síntesis, liberación o acción periférica de dichas hormonas. Constituyen 5-10% de los hipotiroidismos congénitos y la mayoría se transmiten en forma autosómica recesiva. En general cursan con bocio y los trastornos más frecuentes son los siguientes: - Gene TTF1 (Factor 1 de transcripción tiroidea). Este gene se localiza en el cromosoma 14q. Codifica una proteína de 42 kDA que se liga al DNA a través de una secuencia definida como homeodomain. En modelos animales (ratón) este gene aparece en la faringe primitiva en embriones de nueve días, antes del comienzo de la migración de los precursores de las células foliculares. En humanos se han descrito mutaciones de este gene en pacientes con disgenesia tiroidea. 8 1 2 a) b) c) d) e) 0 Alteración en la respuesta tiroidea a la TSH. Alteración en el atrapamiento de yoduros. Alteración en la síntesis de tiroglobulina debida a una disminución cuantitativa o por cambios en la molécula de dicha proteína que afectan la calidad de la misma. Alteración en la organificación del yodo. Alteración del acoplamiento de yodotirosina. Alteración de la desyodación de las yodotirosinas o deficiencia en deshalogenasas. g) h) Secreción anormal de yodoproteínas. Defecto en la síntesis de proteínas transportadoras (TBG). i) Insensibilidad periférica a hormonas tiroideas. Por otra parte, el hipotiroidismo transitorio generalmente resulta de un efecto yatrogénico, ya sea por el empleo de fármacos antitiroideos en embarazadas con enfermedad de Graves o bien por la exposición a yodo. Otra causa posiblemente frecuente es la debida a anticuerpos bloqueadores maternos que cruzan la barrera placentaria. El hipotiroidismo del prematuro se puede presentar hasta en 50% de los recién nacidos de menos de 30 semanas de edad gestacional. Por lo que es necesario que en estos casos se realice el tamizaje en la segunda semana de vida extrauterina. Las causas del mismo son alteraciones funcionales como inmadurez generalizada que incluye insensibilidad a los niveles de T4 con una mayor liberación de TSH y una disminución en la síntesis de tiroglobulina. 914 13 9 Gene TTF2 (Factor 2 de transcripción tiroidea). Este gene se localiza en el cromosoma 9q22; el RNA mensajero promovido por el gen se distribuye en la tiroides, endodermo de intestino y ectodermo de craneofaringe, involucrando la bolsa de Rathke. Mutaciones en este gen han sido descritas en ratones y humanos con disgenesia tiroidea y paladar hendido. 10 Gene PAX 8. Localizado en el cromosoma 2q12-q14 constituido al menos por diez exones. Alteraciones en el polimorfismo de este gen condicionan tiroides pequeñas y sin organización folicular, es decir, la glándula en estos casos se compone casi completamente de células C de origen neuroectodérmico. Gene del receptor de TSHCTSHR). Se localiza en el cromosoma 14q31 del humano y comprende tres exones. Este gen es responsable de la acción mediadora de TSH en el crecimiento celular del folículo tiroideo, de su metabolismo y función que llevan a cabo la síntesis y secreción de hormonas tiroideas. Las mutaciones en este gen se expresan como una resistencia a la acción de la TSH que se caracteriza por tejido tiroideo poco desarrollado, hormonas tiroideas bajas y TSH elevada. 14 Otros genes asociados a hipotiroidismo congénito ocasionado por defectos en la síntesis de hormonas tiroideas son el gene PIT1, gene TSHB y el gen NIS. Manifestaciones clínicas Genética molecular Como se mencionó anteriormente mas de 80-85% de los casos permanentes de hipotiroidismo congénito son causados por una disgenesia tiroidea y aunque rara vez se presenta en familias, puede Las características clínicas del hipotiroidismo congénito son diversas, haciéndose notorias solamente en 5% de los recién nacidos cuya deficiencia es grave y está dada por agenesia tiroidea. En épocas anteriores a la búsqueda intencionada o tamiz neonatal, H¡poriroidismo congènito y el tamiz neonota p o c o s n i ñ o s s e d i a g n o s t i c a b a n a n t e s d e los tres m e ses y el d i a g n ó s t i c o se c o n f u n d í a c o n a c o n d r o p l a s i a , mucopolisacaridosis, s í n d r o m e d e D o w n , raquitismo y parálisis cerebral e n t r e otros. De a c u e r d o c o n la experiencia de C a s a d o y col. antes del tamiz n e o n a t a l s ó l o 25°/o de los casos se d i a g n o s t i c a b a n p r e v i o a los tres m e s e s d e e d a d , 3 8 % a n t e s d e los seis m e s e s y 51 % a n t e s de los d i e z m e s e s de e d a d cronológica. 1 minal y a n e m i a . El b o c i o s o l a m e n t e se presenta en ¡os c a s o s r a r o s d e d i s h o r m o n o g é n e s i s . Entre otras manifestaciones se han descrito m a y o r incidencia de convulsiones febriles,' hipoglucemia persistente la cual p u e d e d e b e r s e a u n a disminución de la gluconeogénesis o en la d e p u r a c i ó n de insulina. T a m b i é n se h a n i n f o r m a d o algunas alteraciones electrolíticas c o m o h i p o n a t r e m i a n e o n a t a l . Antes del tamiz neonatal sólo 25% de los casos se diagnosticaban previo 6 a los tres meses de edad. 1 7 1 8 5 L e t r a r t e y D u s s a u l t ' e s t a b l e c e n u n í n d i c e clín i c o d e las m a n i f e s t a c i o n e s e n c o n t r a d a s e n r e c i é n n a c i d o s d e d o s a tres s e m a n a s d e e d a d a s i g n a n d o a cada característica clínica u n a p u n t u a c i ó n q u e corresponde al valor logarítmico de la razón entre la frecuencia relativa en lactantes normales. E l c u a d r o 9 m u e s t r a e s t e í n d i c e , a s í c o m o las modificaciones por Casado y col. De acuerdo con los p r i m e r o s a u t o r e s , e n l a p o b l a c i ó n n o r m a l los recién n a c i d o s tienen u n a p u n t u a c i ó n d e tres, m i e n tras q u e e n 9 0 % d e los h i p o t i r o i d e o s e s m a y o r d e cuatro por lo q u e se recomienda practicar pruebas 1 de función tiroidea al recién nacido con puntuación m a y o r de cuatro. Para C a s a d o y col. el d i a g n ó s t i c o clínico es m á s probable c u a n d o se s u m a n cinco p u n t o s o m á s ( F i g . 1, 2, 3 y 4 ) . O t r o s s í n t o m a s n o c o n s i d e r a d o s e n los í n d i ces clínicos s o n el llanto r o n c o , la distensión a b d o - Cuadro 9 Indice clínico para hipatiroidismo congènito • 3 Letrarte y Dussault Casado Frías y col. Problemas de la alimentación Estreñimiento Inactividad Sexo femenino Estreñimiento Hipotermia/palidez Hipotonía Hernia umbilical Macroglosla Ictericia Piel seca Hipotonía Hernia umbilical fAacroglosla Piel marmórea Piel seca Fontanela posterior abierto Facies típica Total Fontanela posterior abierta Edema/facies típica Embarazo de más de 40 sem. Pesa al nacer más de 3.5 kg Total Más de ' puntos = sospecha clínica Más de 5 puntos = sospecho clínica 2 15 a. F i g u r a 1. Lactante con hipotiroidismo congènito con manifestaciones clínicas clásicas: pela escasa, mixedema, pabre desarrollo del puente nasal, macroglosia, abdomen globoso y hernia umbilical. Ìli La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia Se han descrito malformaciones congénitas a s o c i a d a s y a l g u n o s s í n d r o m e s g e n é t i c o s e n t r e los que se mencionan: cardiopatía congénita, anomalías gastrointestinales, síndrome de D o w n , anomalías r e n a l e s , m i c r o m e l i a , p o l i d a c t i l i a , atrofia d e l t i m o , b e b é colodión e hidrops fetalis. - ' 1 9 2 Diagnóstico Clínico. El d i a g n ó s t i c o i n c l u y e s i g n o s y s í n t o m a s d e h i p o t i r o i d i s m o , historia familiar o m a t e r n a de disfunción tiroidea, la ingesta o administración de b o c i ó g e n o s d u r a n t e el e m b a r a z o y el retraso de la aparición de m o v i m i e n t o s fetales intrauterinos. Estudio bioquímico. E s n e c e s a r i o r e a l i z a r pruebas de función tiroidea, utilizando cualquiera d e los m é t o d o s a c t u a l m e n t e e n u s o (ELISA, RÍA, IRM A , quimioluminiscencia). El m é t o d o más utilizado es el R Í A O I R M A y s i e m p r e d e b e n c o n s i d e r a r s e los valores de referencia de cada laboratorio. En términos g e n e r a l e s se c o n s i d e r a n los señalados en el c u a d r o 10. En algunas instituciones determinan además tiroglobulina, y a n t i c u e r p o s tiroideos; sin e m b a r g o , s o n s u f i c i e n t e s p a r a e l d i a g n ó s t i c o las d e t e r m i n a c i o nes m e n c i o n a d a s arriba. Para f i n e s d e i n t e r p r e t a c i ó n d e las p r u e b a s , s i e n c o n t r a m o s T4 total y T4 libre d i s m i n u i d a s a c o m pañadas de T S H elevada se trata de un hipotiroidismo primario, existiendo una relación directa en c u a n t o al valor de T4 y la g r a v e d a d de la disgenesia t i r o i d e a . C i f r a s d e T 4 n o r m a l c o n T S H l e v e m e n te a u m e n t a d a indican h i p o t i r o i d i s m o transitorio o subclínico; niveles de T4 disminuidas con T S H normal o disminuida sugieren hipotiroidismo hipotálamo-hipofisiario. Triyodotironina (T3 total) 100 - 300 ng/dL Estudio radiológico. Aproximadamente 6 0 % d e los casos c o n h i p o t i r o i d i s m o c o n g é n i t o presentan retraso en la m a d u r a c i ó n ósea, el cual es m á s evidente en el recién nacido y en el hipot i r o i d i s m o n o t r a t a d o (Fig. 5). E n e l p e r í o d o n e o natal y antes de los seis m e s e s de e d a d s o n de u t i l i d a d las r a d i o g r a f í a s d e r o d i l l a s y d e l p i e , d o n de b u s c a r í a m o s el n ú c l e o de osificación de la epífisis f e m o r a l , e l c u a l e s t á p r e s e n t e n o r m a l m e n t e desde la s e m a n a 36 de gestación y el núcleo del cuboides que es evidente desde la semana 40. Otros huesos c o m o el cráneo, la c o l u m n a verteb r a l y las e x t r e m i d a d e s s u e l e n p r e s e n t a r a l g u n a s alteraciones c o m o : suturas abiertas, huesos w o r m i a n o s , ensanchamiento del diploe, cuerpo vertebral c o n pico de loro o en espuela y disgenesia epifisiaria y metafisiaria; sin e m b a r g o son firotropina (TSH) 0.3 - 5.0 m U I / m L estudios no necesarios. Figuras 2 y 3. Escolar con hipotiroirJismo congènito no trotado con grave afección del desarrollo psiconeurológico y detención del crecimiento. C u a d r o 10 Valores de referencia Tiroxina total (T4 total) 6.5 -12jL/g/dL Tiroxina libre (T4 libre) 0.8 - 2.0 n g / d L H i p o f i r o i d i s m o congènito y el tomiz neonatal Gammagrafía de tiroides. E s t e e s t u d i o n o s p e r m i t e aclarar la etiología a n a t ó m i c a ; sin e m b a r g o d e b e m o s especificar q u e ésta no es indispensable, sobre t o d o en el etapa neonatal y de lactante p o r la posibilidad de retrasar el inicio del t r a t a m i e n t o ; este e s t u d i o p u e d e diferirse hasta los d o s o tres a ñ o s de vida del niño para no p o n e r en riesgo el desarrollo n e u r o l ó g i c o . Se aconseja q u e se e f e c t ú e c o n el radioisótopo del y o d o de vida media más corta c o m o es el Y o d o 123 ( I ) o b i e n c o n T e c n e c i o 99 (TecnecioW). 1 2 3 Tratamiento El o b j e t i v o del t r a t a m i e n t o está e n c a m i n a d o a restab l e c e r las f u n c i o n e s m e t a b ó l i c a s q u e p o n g a n e n p e ligro la vida y el m á s i m p o r t a n t e reinstalar u n a m a duración normal del sistema nervioso además de n o r m a l i z a r el c r e c i m i e n t o y el d e s a r r o l l o ó s e o . Para lograr esto el t r a t a m i e n t o d e b e iniciarse en f o r m a ideal a n t e s d e las tres s e m a n a s d e v i d a e x t r a u t e r i n a o p o r lo m e n o s antes de los d o s meses. El t r a t a m i e n to es sencillo, m u y eficaz, e n o r m e m e n t e espectacular y b a r a t o . S i e m p r e r e q u i e r e de v i g i l a n c i a e s t r e c h a para mantener al niño en condiciones de eutiroidism o . El tratamiento es sustitutivo, es decir d e b e darse h o r m o n a s tiroideas siendo la levotiroxina sódica sintética (L-T4) la f o r m a m á s utilizada, ya q u e p o s e e una vida media de dos semanas que permite mantener niveles plasmáticos h o r m o n a l e s m á s regulares. La d o s i s inicial p a r a el r e c i é n n a c i d o oscila e n t r e 8 y 15 u g / k g / d í a . Al respecto Salerno y c o l . refieren q u e iniciar c o n dosis altas d e LT4 n o r m a l i z a r á p i d a m e n t e la concentración sérica de T S H resultando en franca m e j o r í a en el coeficiente intelectual a los c u a tro años de e d a d sobre t o d o en pacientes c o n hipot i r o i d i s m o c o n g é n i t o severo, sin q u e se afecte el crec i m i e n t o y la m a d u r a c i ó n ósea c o n esas dosis. De igual m a n e r a B o n g e r s - S c h o k k i n g refiere q u e los pacientes q u e inician tratamiento t e m p r a n o y con dosis alta ( e d a d m e n o r a 13 días y d o s i s m a y o r a 9.5 u g / k g / d í a ) su e x p e c t a t i v a de d e s a r r o l l o psicom o t o r e s n o r m a l , n o así p a r a los c a s o s q u e i n i c i a n en f o r m a tardía y c o n dosis bajas ( e d a d m a y o r de 13 días y dosis m e n o r de 9.5 u g / k g / d í a ) . O t r o s autores refieren q u e la dosis de LT4 es diferente dep e n d i e n d o de la etiología, es decir en caso de atireos i s l a t e r a p i a s u s t i t u t i v a debe s e r m a y o r que e n los casos de d i s h o r m o n o g é n e s i s . El cuadro 11 r e s u m e las d o s i s p o r g r u p o s d e e d a d . Figura 4. Misma paciente mostrando cardiomegalia por cor mixedematoso. 2 3 2 4 Figura 5. Grave retraso en la maduración esquelética; se colcalo uno edod ósea de diez meses pora una edad cronológica de 24 meses. 2 5 El t r a t a m i e n t o d e b e iniciarse t e m p r a n o y c o n t i n u o , con d o s i s a d e c u a d a s y d e p o r v i d a e n casos de hipotiroidismo c o n g é n i t o p e r m a n e n t e . En s o d e q u e e x i s t a l a s o s p e c h a d e que s e t r a t e d e es los caun hipotiroidismo transitorio se da tratamiento y de no existir p r u e b a s etioiógicas c o n c l u y e n t e s en el período neonatal, el tratamiento se r e c o m i e n d a hasta q u e la mielinización del sistema nervioso concluya, g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia Se recomienda realizar la toma de la muestra de sangre de talón desde los dos días de vida extrauterina hasta antes del mes de edad o bien de sangre de cordón umbilical al nacimiento. es decir aproximadamente a los tres años de edad, entonces se suspende y revalora. Se deben efectuar pruebas de función tiroidea cada mes los primeros tres meses luego cada tres meses hasta cumplir el primer año, y después cada cuatro a seis meses, estudios de maduración ósea dos veces por año y valoración del desarrollo neurológico una o dos veces por año. Una excepción a lo expresado anteriormente la encontramos en los pacientes que expresan mixedema importante y especialmente aquellos con cor mixedematoso o derrame pericárdico (Fig. 4); en estos niños la administración de dosis altas de L-T4 puede provocar una descompensación e insuficiencia cardiaca, por lo cual se recomienda iniciar con dosis bajas y aumentar a la dosis total en el lapso de una semana o hacerlo con el paciente hospitalizado y supervisión constante. Generalidades La búsqueda intencionada de errores congénitos del metabolismo que causan retardo mental inicia en 1963 con Guthrie, siendo hasta 1970 con el advenimiento del radioinmunoensayo y otras técnicas de medición hormonal en papel filtro que se fortalece y en 1972 se implementan programas de esta naturaleza en Canadá y Estados Unidos. 26 El programa de tamiz neonatal que busca intencionadamente hipotiroidismo congénito tiene su origen en Quebec, Canadá en 1974 y actualmente se lleva a cabo en Estados Unidos, Japón, Europa, Australia y algunos países de Asia, América y África. En América Latina se realiza en más de siete países pero sólo tiene extensión nacional en Cuba. 27 En México se estableció por primera vez de 1973-1977 como un programa auspiciado por la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM), específicamente para detectar fenilcetonuria, galactosemia, tirosinemia y homocistinuria, encontrando una incidencia muy baja de estas patologías, por lo que hasta 1986 se reinicia este programa en algunas unidades de atención materno-infantil del D.F. específicamente para la detección de hipotiroidismo congénito y fenilcetonuria. Como resultado de éste, se encontró una alta incidencia de hipotiroidismo congénito y baja incidencia de fenilcetonuria, por lo que al efectuar un análisis costo-beneficio a cargo de investigadores de la Facultad de Contaduría y Administración de la 29 30 Otro fundamento jurídico del tamiz neona- Tamiz neonatal 28 U N A M se demostró que por cada niño con diagnóstico y tratamiento temprano de hipotiroidismo congénito existe un beneficio neto de más de 10000 dólares. En base a lo anterior en septiembre de 1988 se publica la norma técnica número 321, la cual tiene por objeto dejar como un derecho de todo recién nacido mexicano la detección temprana de hipotiroidismo congénito con la finalidad de prevenir el retraso mental. Dicha norma pasa a formar parte de la Norma Oficial Mexicana NOM-007-SSA1-1993. De Atención de la Mujer Durante el Embarazo, Parto y Puerperio y del Recién Nacido publicada en el Diario Oficial de la Federación el 6 de enero de 1995; en ella se recomienda realizar la toma de la muestra de sangre de talón desde los dos días de vida extrauterina hasta antes del mes de edad o bien de sangre de cordón umbilical al nacimiento. Dicha muestra debe enviarse al laboratorio de referencia para su análisis lo mas pronto posible. tal se establece en la NOM-034-SSA-2002 de Control y Prevención de los Defectos al Nacimiento. Ambas normas están avaladas en el Artículo 65 capítulo V de la Ley General de Salud que establece que "La atención materno-infantil tiene carácter prioritario y comprende la atención del niño, la vigilancia de su crecimiento y desarrollo, la promoción de la integración y bienestar familiar". Experiencia en Tamaulipas En el estado de Tamaulipas este programa se inicia en octubre de 1993 participando en él exclusivamente los hospitales dependientes de la Secretaría de Salud en el estado. Desde entonces los avances logrados para llevar a cabo la detección oportuna de hipotiroidismo congénito se resumen como sigue: a) Aumento en la cobertura llegando actualmente a 100% en la mayoría de los hospitales participantes, b) Coordinación, seguimiento y vigilancia clínica de los casos confirmados por endocrinólogos pediatras del Hospital Infantil de Tamaulipas desde 1993. c) Implementación de toma de la muestra de sangre de cordón en el año 1994, lo que ha favorecido el apartado (a), d) Fundación del laboratorio de Referencia en el Hospital Infantil de Tamaulipas en enero de 1997, que tiene como objeto realizar la medición de la TSH neonatal de todos los niños tamizados en el estado, así como la realización del perfil tiroideo en los casos sospechosos, e) Seguimiento y vigilancia clínica a través de una coordinación responsable en los hospitales General de Nuevo Laredo y General de Tampico desde 1997. H i p o t i r o i d i s m o congénito y el t a m i z neonatal La figura 6 muestra la tendencia de niños tamizados en el período 1993-2001, llamando la atención que desde 1997 el número de niños tamizados es superior al de niños nacidos vivos, es decir la cobertura se ha ampliado ofreciendo este beneficio a niños que nacen en instituciones distintas a la Secretaría de Salud estatal. en la etapa neonatal, por lo que los signos mas frecuentemente encontrados son la fontanela posterior abierta, la piel marmórea, la hernia umbilical, la constipación o estreñimiento y la macroglosia. En cuanto a la evaluación del desarrollo neurológico en el período de 1993 a 1996, 25% de los casos presentaban retraso mental moderado, mientras que de 1997 a 1999 se refiere en 14% de los casos y como retraso leve. Hasta ahora no se realiza el estudio de gammagrafía tiroidea en el estado, por lo que dada la importancia del tratamiento temprano se difiere para cuando estos niños completan su desarrollo neurológico. En cuanto a la incidencia es notorio una vez que se establece el laboratorio en el estado, se incrementa el número de casos como se observa en el cuadro 12, en el cual destaca que para el año 1998 se tienen la incidencia mas alta en el país y aunque disminuye ligeramente a través del tiempo, el hipotiroidismo congénito en Tamaulipas continúa siendo un problema de salud. Finalmente consideramos puntualizar algunos puntos relevantes relacionados con el diagnóstico temprano y el tratamiento oportuno del hipotiroidismo congénito: En esta experiencia hemos podido definir mejor el comportamiento clínico del hipotiroidismo Fuente: SISPA - Listado de Muestras 2 0 0 2 F i g u r a 6. Tendencia de niños tamizados período 1 9 9 3 - 2 0 0 1 . C u a d r o 11 Dosis de levotiroxina por grupos de edad Edad 0 - 6 meses 6-12 meses 1-5 años 6-12 años 12 años en adelante Levotiroxina Levotiroxina iig/día ug/kg/día 20-50 50-75 75-100 100-150 100-200 8-15 8-10 5-6 4-5 2-3 Los signos mas frecuentemente encontrados son la fontanela posterior abierta, la piel marmórea, la hernia umbilical, la constipación o estreñimiento y la macroglosia. La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia Cuadro 12 Incidencia de hipotiroidismo congénito en la población de Tamaulipas Año Nacidos vivos Tamizados Casos 1993 1994 1798 16478 1995 1996 1997 1998 1999 2000 16442 17239 19742 21610 22567 25018 529 8491 10040 0 3 1 5 23 2001 26076 17151 20499 22579 23791 26520 27117 a) El laboratorio debe estar geográficamente accesible con la finalidad de obtener un mayor control de los resultados. b) La evaluación, tratamiento y seguimiento de los casos confirmados idealmente debe ser responsabilidad de un endocrinólogo pediatra. Si esto no es posible, debe capacitarse a un pediatra para dicha función. El seguimiento de los casos diagnosticados hasta la adolescencia nos permitirá definir el ó 36 28 29 21 Incidencia 0 1:2830 1:10040 1:3422 1:891 1:627 1:849 1:914 1:129 impacto sobre el desarrollo neurológico a largo plazo. d) e) La detección temprana del hipotiroidismo congénito depende de una excelente coordinación e integración de los servicios de salud en los ámbitos normativo y operativo. Por último es deseable que todo niño ejerza su derecho a ser tamizado y ser atendido por personal capacitado, para ofrecerle la oportunidad de una calidad de vida normal. _ Hipotiroidismo adquirido Dra. Ninel Coyote Estrada • Dra. Ana Lilia Rodríguez Ventura • Dr. Luis Miguel Dorantes Álvarez E n pediatría el término hipotiroidismo adquirido se utiliza cuando un lactante, preescolar, escolar o adolescente, previamente normal, desarrolla una deficiencia tiroidea. Las causas pueden ser múltiples (Cuadro 13); pero la tiroiditis linfocítica crónica es la causa más frecuente de hipotiroidismo adquirido en estas edades. El hipotiroidismo adquirido puede ser primario cuando la glándula tiroides está afectada y se divide en atrófico, o bocioso y puede ser central o secundario cuando la afección es a nivel del eje hipotálamo-hipófisis. ' 1 2 Cuadro clínico La deficiencia de hormonas tiroideas afecta cada tejido del cuerpo, por lo cual los síntomas son diversos y múltiples (Fig. 7). El signo típico es la acumulación de glucosaminoglicanos, principalmente ácido hialurónico, en tejidos intersticiales; estos compuestos hidrofílicos se acumulan y ¡unto con su aumento en la permeabilidad capilar para la albúmina originan edema intersticial, el cual es más evidente en piel, músculo cardiaco y estriado. Piel. El aumento del ácido hialurónico que se une al agua produce un edema mucinoso (mixedema), palidez por vasoconstricción cutánea y anemia, hipercarotinemia, sequedad de piel por hipofunción de glándulas sudoríparas y sebáceas, caída de cabello. Cardiovascular. Aquí encontramos disminución del gasto cardiaco por decremento de la fuerza de contracción y frecuencia cardiaca, por pérdida de los efectos inotrópico y cronotrópico de las hormonas tiroideas. La disminución del flujo sanguíneo es proporcional a la disminución en el consumo de 0 , por lo cual la diferencia de 0 arteriovenosa se mantiene. En casos primarios, el corazón está agrandado y los ruidos cardiacos están disminuidos en su intensidad. La hipercolesterolemia predispone a aterosclerosis sólo en presencia de hipertensión arterial. En el electrocardiograma se observa bradicardia sinusal, prolongación del 2 2 C u a d r o 13 Causas de hipotiroidismo adquirido A. P r i m a r i o a t r ó f i c o 1. Idiopàtico (estadio final de u n a tiroiditis linfocítica) 2. Yatrogénico: a) Posterior a tiroidectomía b) Posterior a tratamiento con 1 ' 3. Displasia congènita de tiroides 4. Hipotiroidismo endémico sin bocio 1 3 B. P r i m a r i o bocioso 1. Administración de antitiroideos e inductores bociógenos a) Propiltiouracilo b) Metimazol c) Exceso de yodo d) Cobalto, perclorato, litio, amiodarona, resorcinol, ácido paraminosalicílico, glucósidos, cianogénicos, planta brassica 2. Posterior a tiroiditis supurativa (aguda) o no supurativa (tiroiditis subaguda o de Quervain) 3. Tiroiditis linfocítica crónica (Hashimoto) 4. Dishormonogénesis 5. Deficiencia endémica de yodo 6. Enfermedad infiltratlva de tiroides (cistinosls, linfoma, leucemia, histiocitosis X) C. H i p o t i r o i d i s m o s e c u n d a r i o a) Defecto en síntesis de TRH b) Defecto en síntesis de TSH c) Defecto en el receptor de TSH intervalo PR, ondas P y complejos QRS de baja amplitud, alteraciones del segmento ST y ondas T invertidas; el bloqueo es muy raro y si lo hay desaparece con el inicio del tratamiento. CPK, aspartatoaminotransferasa y DHL pueden estar aumentadas. Respiratorio. Derrames pleurales pequeños, apnea obstructiva del sueño y sólo en compromiso importante del diafragma y músculos respiratorios habrá disminución de la capacidad pulmonar. Gastrointestinal. Aumento de peso, hiporexia, disminución de peristalsis, constipación, aclorhidria por atrofia de mucosa gástrica (anemia perniciosa en 12% de los casos, su presencia sugiere El signo típico es la acumulación de glucosaminoglicanos, principalmente ácido hialurónico, en tejidos intersticiales. o. La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia Metabolismo del calcio. L a s c o n c e n t r a c i o nes de calcio y su tasa de r e c a m b i o son reducidas y esto se refleja en la d i s m i n u c i ó n de la f o r m a c i ó n ósea y su r e s o r c i ó n . P T H l e v e m e n t e e l e v a d a c o n alg ú n g r a d o de resistencia a su acción, t a m b i é n a u m e n t a 1,25 d i h i d r o x i c o l e c a l c i f e r o l . L o s n i v e l e s séricos de calcio y f ó s f o r o s o n n o r m a l e s , fosfatasa alcalina d i s m i n u i d a en n i ñ o s y jóvenes y la d e n s i d a d ósea a u m e n t a d a , e r u p c i ó n dental retrasada. Renal. R e d u c c i ó n e n l a t a s a d e f i l t r a c i ó n g l o merular, reabsorción tubular y secretora m á x i m a y flujo s a n g u í n e o renal. U r e a y creatinina n o r m a l e s , ácido úrico levemente elevado, flujo urinario d i s m i n u i d o , al igual q u e el v o l u m e n de liberación al s e g m e n t o distal y la p e r f u s i ó n . S e c r e c i ó n i n a d e c u a d a de h o r m o na antidiurética ( S I A D H ) , p r o t e i n u r i a leve, e x c r e c i ó n renal deficiente de a g u a y su retención p o r m i x e d e m a ; al a u m e n t a r el a g u a corporal total, a u n q u e disminuida en el plasma, se observa hiponatremia. Hematopoyético. P o r r e q u e r i m i e n t o s d e 0 disminuidos, desciende la producción de eritropoyetina y d i s m i n u y e la m a s a eritrocitaria, p o r lo cual se desarrolla anemia normocítica n o r m o c r ó m i c a ; en casos de deficiencia de vitamina B12 ó folates p o r mala absorción o dieta inadecuada, se observará a n e m i a macrocítica y será microcítica h i p o c r ó m i c a en casos de menorragia o absorción defectuosa de hierro por adorhídria. En ocasiones se observa adhesión plaquetaria defectuosa, la cual, ¡unto con d i s m i n u c i ó n de factores VIII y IX y fragilidad capilar aumentada, ocasionan sangrados. 2 Figura 7. Paciente con manifestaciones de dos oños de evolución secundaria a tiroiditis autoinmune. causa autoinmune), a u m e n t o de a m i n o t r a n s a m i nasas p o r disminución del aclaramiento, distensión vesicular q u e p r e d i s p o n e a cálculos. Atrofia gastrointestinal e infiltración m i x e d e m a t o s a de la p a r e d intestinal, distensión del colon. En niños y adolescentes afectados, la velocidad de crecimiento está disminuida por deficiencia en la síntesis de proteínas y reducción en IGF-i. Sistema nervioso central. F l u j o c e r e b r a l d i s minuido con disminución de la actividad metabólica; bradilalia, bradipsiquia, apatía, m a l a m e m o r i a , letargía, s o m n o l e n c i a , paranoia o d e p r e s i ó n , cefaleas, a t a q u e s d e c o n f u s i ó n , s í n c o p e , m o v i m i e n t o s lentos, reflejos o s t e o t e n d i n o s o s d i s m i n u i d o s p o r retraso en la c o n d u c c i ó n nerviosa y d e c r e m e n t o de la tasa de contracción/relajación. Crecimiento. E n n i ñ o s y a d o l e s c e n t e s a f e c t a dos, la v e l o c i d a d de c r e c i m i e n t o está d i s m i n u i d a p o r deficiencia en la síntesis de proteínas y r e d u c ción en I G F - 1 ; p o r lo tanto, la e d a d ósea está ret r a s a d a y las p i e r n a s s o n d e s p r o p o r c i o n a d a m e n t e cortas en relación al tronco. Es habitual observar una desaceleración de la velocidad de crecimiento q u e g e n e r a l m e n t e m a r c a el m o m e n t o de inicio de la disfunción tiroidea y q u e se ve relacionada con una detención en la maduración esquelética q u e nos p e r m i t e establecer c o n cierta certeza la e d a d de inicio del p a d e c i m i e n t o . Endocrino. E n c a s o s p r i m a r i o s d e l a r g a e v o lución y sin tratamiento, hay un a u m e n t o en la masa de células tirotropas y a u n q u e es raro q u e se c o m p r o m e t a l a f u n c i ó n d e las o t r a s c é l u l a s p i t u i t a rias, p u e d e h a b e r i n s u f i c i e n c i a h i p o f i s a r i a o i n c l u so defectos visuales. Existe elevación de prolactina, lo cual p u e d e p r o d u c i r galactorrea y p r o b a b l e m e n t e se d e b a a una sensibilidad favorecida de lactotropos por el estímulo de TRH. Respuestas subnormales ante estímulos para producir GH y Cortisol. E x c r e c i ó n u r i n a r i a d e 2 4 h o r a s d e Cortisol y 1 7 - O H c o r t i c o s t e r o i d e s d i s m i n u i d a s p e r o e l Cortisol sérico n o r m a l . L a tasa d e r e c a m b i o d e aldost e r o n a está d i s m i n u i d a p e r o en p l a s m a es n o r m a l . La renina d i s m i n u y e en su actividad y la sensibilidad a a n g i o t e n s i n a II a u m e n t a . Respuesta d i s m i n u i d a de A M P cíclico a epinefrina, actividad adren é r g i c a d e c r e m e n t a d a y respuestas d e A M P cíclico a glucagon y PTH también disminuidas. Sexual. E n l o s n i ñ o s h a y r e t r a s o e n e l i n i c i o d e la p u b e r t a d g e n e r a l m e n t e , sin e m b a r g o , t a m b i é n pueden cursar con pubertad precoz por estimulac i ó n d e l a h o r m o n a f o l í c u l o e s t i m u l a n t e (al e s t i m u - larse por TRH) o bien, por un efecto directo de TSH elevada en gónadas. En mujeres adolescentes hay disminución de la libido e insuficiencia ovárica, secreción de progesterona inadecuada y proliferación endometrial, condicionando menstruaciones irregulares; secreción deficiente de LH, fertilidad reducida y abortos espontáneos. En hombres adolescentes hay impotencia y oligospermia, disminución de andrógenos, aumento de estriol, disminución de proteínas transportadoras de hormonas sexuales, testosterona y estradiol disminuidos pero aumento de sus fracciones libres. Metabólko. Disminuye el metabolismo energético, hiporexia, intolerancia al frío, hipotermia basal. Síntesis y degradación proteica disminuida, balance nitrogenado positivo. Permeabilidad proteica aumentada, elevación de albúmina y disminución en su degradación. Respuesta lenta de insulina a glucosa por disminución en la absorción intestinal. Tasa lenta de captación celular de glucosa. Degradación lenta de insulina y su sensibilidad a la de tipo exógeno puede estar aumentada. Síntesis y degradación de lípidos disminuidas, por lo tanto, aumentan LDL y TGC, disminuyen HDL y ácidos grasos libres y la movilización de estos últimos en respuesta al ayuno, catecolaminas y GH es deficiente. En los pacientes que desarrollan hipotiroidismo adquirido los síntomas pueden aparecer de forma gradual durante varios años, el crecimiento lineal y la aparición de los dientes se retrasa, puede producirse enlentecimiento mental, aunque no existe retardo mental si el hipotiroidismo se desarrolla después del segundo año de vida Tiroiditis linfocftica crónica 4 timado entre 0.35 y 1.2%. En Italia se reporta una prevalencia de 0.7% y aumento de autoanticuerpos tiroideos directamente proporcional con el aumento de la edad (2.4% en menores de 14 años y 22% en personas de 46 a 55 años de edad). En adultos, la incidencia anual de hipotiroidismo subclínico por tiroiditis autoinmune es de 5-7%. 5 Se han encontrado dos formas clínicas: una con bocio frecuentemente conocida como enfermedad de Hashimoto y una forma atrófica llamada tiroiditis atrófica. Ambas están caracterizadas por la presencia de autoanticuerpos tiroideos en suero y por grados variables de disfunción tiroidea, sólo difieren en la ausencia o presencia de bocio. Patogenia Se considera que la tiroiditis de Hashimoto es un trastorno autoinmunitario, en el cual los linfocitos se sensibilizan a algunos antígenos tiroideos y se producen autoanticuerpos que reaccionan con éstos. Los tres autoanticuerpos más importantes contra el tiroides son: anticuerpos contra tiroglobulina, anticuerpos contra peroxidasa tiroidea antiguamente conocidos como anticuerpos antimicrosomales y el anticuerpo bloqueador del receptor de TSH. Se ha encontrado asociación con HLA clase II DR3 en poblaciones caucásicas, aunque en algunos estudios se sugiere más una relación moduladora que causal. El rasgo patogénico clave es la activación de células T específicas de tiroides para presentación de antígenos tiroideos endógenos de tirocitos que presentan autoantígenos HLA-DR que están asociados a la cadena li, la cual compite con péptidos endógenos que se unen a DR, por lo tanto, la insuficiencia de li permitiría dicha unión al no poder competir con éstos. La presentación atrófica se ha asociado con HLA-B8 y DR3 y la bociógena con DR5. ' En México en un estudio de dos familias mestizas con Hashimoto, se encontró asociación con HLA-DR3 y HLA DR4/DQ3. 6 7 (Hashimoto) 8 9 Epidemiología 10 La tiroiditis de Hashimoto también es conocida como linfocítica crónica, o tiroiditis autoinmune. Se describió en 1912 por Hashimoto en cuatro pacientes con bocio. Las glándulas tiroideas estaban infiltradas por células plasmáticas y linfocitos, se observó fibrosis, atrofia parenquimatosa y degeneración eosinofílica en algunos acinos. Es la causa más común de bocio e hipotiroidismo en áreas no endémicas de bocio. Ocurre en población genéticamente predispuesta, con historia familiar de enfermedad tiroidea en 3040% de los casos; mayor afección del sexo femenino. La prevalencia en niños y adolescentes se ha es3 Existe asociación con el síndrome de Down en el que se ha encontrado en 16-28%, en niñas con síndrome de Turner encontrándose hasta en 50% principalmente en las que presentan isocromosoma, en la enfermedad de Addison hasta en 20%, en la diabetes tipo 1 hasta en 24%, además como parte del síndrome de Schmidt que consiste en tiroiditis de Hashimoto, insuficiencia suprarrenal idiopática, hipoparatiroidismo, diabetes mellitus, insuficiencia ovárica y rara vez infecciones por Candida albicans. 11 La disregulación de apoptosis está asociada con la patogenia de enfermedades autoinmunes a g l á n d u l a (¡raides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia El espectro clínico áe esta entiáaá en niños incluye bocio eutiroideo e hipotiroiáeo, tirotoxicosis (taquicardia y nerviosismo en 5-10% de los adolescentes), bocio nodular, nefritis por complejos antígeno-anticuerpo tiroideos y múltiples enfermedades de deficiencia endocrina. través de la susceptibilidad órgano blanco adquirida; la señalización se inicia con la actividad de receptores de muerte Fas, los cuales se encuentran aumentados en los linfocitos T infiltrados y por lo tanto, la apoptosis es más marcada que en la enfermedad de Graves. Recientemente se le ha atribuido al sistema de la vitamina D un papel importante como inmunomodulador y en la regulación de la proliferación celular, pues la administración de 1,25 (OH) colecalciferol (disminuida en DM 1 y tiroiditis autoinmune) en modelos animales previene estas enfermedades. 12,3 2 14 Se han mencionado algunos factores medioambientales posiblemente relacionados con la presentación de Hashimoto como son la ingesta de yodo, pues alta prevalencia de Hashimoto se observa en lugares de elevada ingesta (Estados Unidos y Japón) y en zonas donde hay deficiencia de este mineral, la prevalencia aumenta tres veces al igual que la prevalencia de autoanticuerpos tiroideos, la cual es de 40%. En pacientes con tiroiditis autoinmune demostrada por biopsia, tras la ingesta de 180 mg de yodo al día, el 50% desarrolló un hipotiroidismo franco en un lapso de 2-8 semanas y se revirtió 2-4 semanas después de suspenderlo. En áreas donde el yodo es insuficiente o se dan suplementos de éste, se puede inducir hipotiroidismo reversible. También se ha observado asociación con cáncer, síndromes mielodisplásicos o mieloproliferativos o en casos de hepatitis viral crónica tratada con interferón alfa. ' El tabaquismo se ha reportado como un factor de riesgo para el desarrollo de tiroiditis de Hashimoto, con un riesgo atribuible de 23%. 15 geno-anticuerpo tiroideos y múltiples enfermedades de deficiencia endocrina, tales como diabetes mellitus tipo 1 (DM 1), insuficiencia adrenal, hipoparatiroidismo, moniliasis, anemia perniciosa y trombocitopenia. La asociación más común es con DM 1 con o sin insuficiencia corticoadrenal (síndrome de Schmidt). La remisión espontánea ocurre en 30% de los adolescentes. Algunos autores sugieren correlación con carcinoma papilar de tiroides hasta en 375%. El estroma de Riedel se considera una variante de la tiroiditis de Hashimoto con amplia fibrosis, extendiéndose por fuera de la glándula lesionando músculo y tejidos vecinos, se presenta como una masa pétrea que debe diferenciarse del cáncer tiroideo. 24 25 Histopatología 16 17 18 24 21 Presentación clínica El inicio es insidioso y la mayoría de los niños presentan bocio eutiroideo o hipotiroidismo leve; la glándula está ¡rregularmente agrandada y firme con acentuación de la arquitectura lobular normal, aunque algunos autores han reportado la presencia de nodulos bien definidos; - adenomegalias cervicales son inusuales; raramente existe sensación de compresión y dificultad para tragar. El curso es variable, usualmente hay atrofia progresiva y desarrollan hipotiroidismo, cuyas manifestaciones clínicas se observan ante la destrucción de 9 0 % de la glándula tiroides. En caso de dolor importante y cuadro agudo habrá de hacerse diagnóstico diferencial con la tiroiditis de Quervain o subaguda. 22 23 El espectro clínico de esta entidad en niños incluye bocio eutiroideo e hipotiroideo, tirotoxicosis (taquicardia y nerviosismo en 5-10% de los adolescentes), bocio nodular, nefritis por complejos antí- Las características histopatológicas consisten en infiltración linfocítica difusa con centros germinales ocasionales, folículos tiroideos pequeños y fibrosis; los tirocitos parecen de mayor tamaño y contienen granulos rosas en el citoplasma (cambio oxifílico) y se les conoce como células de Hürthle o Askanazy. La infiltración linfocítica y las células de Hürthle pueden indicar estado hipotiroideo pero los niveles hormonales son los que dictarán el tratamiento. 26 27 Diagnóstico Se realiza por los antecedentes y las características clínicas, así como por la presencia de anticuerpos tiroideos, elevación de TSH y decremento de T4 libre. Anticuerpos antitiroglobulina que se elevan durante las etapas tempranas son positivos en 60% de los pacientes y los antiperoxidasa tienen una prevalencia de 95%, aunque otros autores reportan sólo 80%, tardan más tiempo en elevarse pero perduran por años; sin embargo, no se consideran patognomónicos pues hasta 15-20% de niños sin tiroiditis pueden tener anticuerpos positivos. 31 Los estudios de imagen son innecesarios cuando se sospecha bocio con hipotiroidismo de origen autoinmune; sin embargo, ante la duda, se indica gammagrafía (captación de yodo elevada o normal) y/o ultrasonido, el cual muestra la glándula aumentada de tamaño y un patrón hipoecogénico difuso en 18-77% de los casos, sin hallazgos específicos. La biopsia se indica en casos donde se palpan nodulos o el crecimiento del bocio es muy rápido aunque se tengan autoanticuerpos positivos. La aspiración con aguja fina debe realizarse sólo en las áreas sospechosas, pues las células oxifílicas mués- H i p o t i r o i d i s m o odquir tran atipia y se puede malinterpretar como neoplasia folicular llevando a la cirugía innecesaria. 32 33 bajos niveles de TSH y títulos de anticuerpos hubo recuperación de 10% de los pacientes. Tratamiento Solo algunos pacientes llegan a presentar manifestaciones de hipertiroidismo y generalmente lo hacen de manera transitoria, y no requieren tratamiento con antitiroideos. Esta evolución dura entre cuatro a ocho semanas por lo que en esa situación algunas veces es necesario la administración de pequeñas dosis de propranolol (30 mg/día en tres dosis). Aunque solo entre 10 y 20% de todos los pacientes con tiroiditis de Hashimoto desarrollan hipotiroidismo todos ellos deben tratarse con levotiroxina para normalizar los niveles de hormonas tiroideas. En niños mayores y adolescentes, la dosis es de 1 a 4 ug /kg/día,. Se requieren seis semanas para completar el equilibrio de T4 libre y la normalización de TSH puede tardar hasta tres meses. En aquellos casos de dolor muy intenso puede utilizarse prednisona a dosis de 1 a 2 mg/kg/día o su equivalente en dexametasona por periodos de una a dos semanas. Predicción La prevalencia familiar de anticuerpos antiperoxidasa, antimicrosomales y antitiroglobulina sirven para identificar la predisposición familiar. En un estudio para identificar enfermedades tiroideas autoinmunes se examinaron 73 familiares de 66 niños (55 con tiroiditis de Hashimoto y once con enfermedad de Graves); de los 73 examinados se detectaron 20 nuevos casos (27%) y se requirió tratamiento sustitutivo en cuatro de ellos. Veinticuatro mamas (36%) y dos papas tuvieron el antecedente de enferme dad autoinmune tiroidea; el total de afectados en la población estudiada fue de 6 1 % y hubo un predominio del sexo femenino. La presencia de autoanticuerpos contra tiroides puede aparecer varios años antes de los datos clínicos. En estudios prospectivos se ha observado que 55% de mujeres con autoanticuerpos tiroideos positivos e hipotiroidismo subclínico (T4 libre normal y TSH mayor de 6 mU/L) desarrollan hipotiroidismo clínico y bioquímico, con una tasa de progresión de 4.3% por año. Entre las mujeres con anticuerpos positivos o TSH elevada, se desarrolló hipotiroidismo franco después de cuatro años con tasas de progresión de 2.6 y 2.1% por año (33 y 27%, respectivamente al final de los 20 años de seguimiento). Entre los pacientes con valores de TSH mayor de 20 mU/L o autoanticuerpos muy elevados (1:100000), la tasa de progresión fue de 25% y en los casos con 37 38 Tiroiditis subaguda La forma supurativa aguda está precedida por una infección de las vías respiratorias superiores (estreptococos, estafilococo dorado y neumococos); es de inicio rápido, con escalofríos, fiebre, disfagia, ronquera y dolor, eritema de la piel que lo recubre y sensibilidad del tiroides; hay elevación del recuento leucocitario y la velocidad de sedimentación y los estudios de función tiroidea son normales. Se recomienda tratamiento con antibióticos y drenaje en caso de formación de abscesos. La forma subaguda o no supurativa conocida como Tiroiditis de Quervain es poco frecuente en pacientes pediátricos y se considera de origen viral, sigue a una enfermedad de vías respiratorias superiores. Se ha implicado el virus de parotiditis, ECHO, influenza, coxsackie y adenovirus. Suele autolimitarse y se caracteriza por hipersensibilidad del tiroides, dolor que puede extenderse hasta mandíbula o ambos lados del cuello, y síntomas sistémicos de inflamación (fiebre, malestar general). Existen casos atípicos sin dolor. Los hallazgos histológicos incluyen células gigantes, granulomas y seudotubérculos. Se puede liberar suficiente cantidad de hormonas tiroideas para producir síntomas de hipertiroidismo pero después puede haber un periodo de hipotiroidismo que suele ser temporal. También existe elevación de la velocidad de sedimentación, el perfil tiroideo es variable (normal, hipertiroidismo o hipotiroidismo), en el gammagrama hay marcada disminución de la captación de I . El curso puede durar entre días y hasta tres meses. El tratamiento con acetaminofén o ácido acetilsalicílico mejora la sintomatología; en casos graves se puede utilizar corticoides (prednisona 20 mg cada ocho horas por siete a diez días). En 10% de los pacientes puede desarrollarse hipotiroidismo permanente requiriendo terapia sustitutiva con levotiroxina. 41 131 39 Hipotiroidismo 40 por agentes antitiroideos Grandes dosis de yodo orgánico o inorgánico crónicamente administradas pueden inducir bocio y/o hipotiroidismo, teniendo mayor susceptibilidad pa- La formo supurativa aguda está precedida por una infección de las vías respiratorias superiores (estreptococos, estafilococo dorado y neumococos); es de inicio rápido, con escalofríos, fiebre, disfagia, ronquera y dolor, eritema de la piel que lo recubre y sensibilidad del tiroides. La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia El hipotiroidismo inducido por amiodarona requiere de la administración de levotiroxina mientras continúe su administración. cientes con tiroiditis linfocítica crónica, enfermedad de Graves y fibrosis quística. La mayoría tienen una prueba positiva con perclorato, lo cual indica un defecto en la organificación tiroidea. La amiodarona es una droga derivada del ácido benzofuránico y rica en yodo utilizada en el manejo de taquiarritmias y en casos de insuficiencia cardiaca congestiva severa. Contiene 37% de yodo por peso, su vida media es de 40 días (30-50 días), tiene mayor distribución en hígado, seguido del tejido adiposo, pulmón, riñon, corazón, músculo, tiroides y cerebro. Su concentración en tiroides es de 14 ug/g, sus vías metabólicas son dealquilación, deiodinación y glucuronoconjugación. Su eliminación es por vía biliar y fecal (65-75%). La dosis diaria es de 200 a 600 mg y 10% de la molécula es deiodinada, disponiendo de 7 a 21 mg día de yodo. En tejidos periféricos, amiodarona inhibe la 5'-deiodinasa tipo I e inhibe parcialmente la entrada de hormonas tiroideas a tales tejidos. Por lo tanto aumentan T4 y T3 reversa, pero disminuye T3 en sujetos eutiroideos. Dependiendo de la dosis y el tiempo de administración de amiodarona, se observarán cambios en las concentraciones de TSH, pues con dosis mayores a 200-400 mg/día la TSH incrementa en los meses iniciales y generalmente retorna a niveles normales. El hipotiroidismo inducido por amiodarona requiere de la administración de levotiroxina mientras continúe su administración; al suspenderse ésta, se logrará el eutiroidismo, el cual pue- de acelerarse al administrar un ciclo corto de perclorato de potasio. 42 Otras substancias raramente utilizadas en niños pueden afectar el metabolismo normal de las hormonas tiroideas y producir un hipotiroidismo adquirido; entre ellas tenemos al litio, el ácido paraaminosalicílico, la fenilbutazona, el resorcinol y la etionamida que interfieren con la organificación del yodo y los pasos tardíos de la biosíntesis de las hormona tiroideas. Hipotiroidismo central Es una causa rara de hipotiroidismo, su prevalencia es de 1:60000-90000, se debe a defectos hipofisarios (secundario) o hipotalámicos (terciario). Hay formas adquiridas y hereditarias. Las últimas pueden deberse a una forma aislada o a una deficiencia de TSH. La forma aislada se explica por alteraciones en dos genes TSH beta y receptor de TSH y en la segunda forma se observan mutaciones inactivadoras de factores de transcripción (HESX1, PROP-1, POU1F1). También hay una asociación entre hipotiroidismo central y obesidad en pacientes con mutaciones del receptor de leptina. 43 Los casos adquiridos son menos severos que las formas congénitas y se deben a diversas lesiones como tumores, traumas, etc. a Hipertiroidismo neonatal Dra. Leticia García Morales • Dr. Luis Miguel Dorantes Álvarez L as primeras descripciones de cuadros de hipertiroidismo ocurridos en el período neonatal fueron hechas por Oschner y Thompson en 1910 y posteriormente White reportó un caso de enfermedad de Graves neonatal hereditaria, - pero fue hasta 1961 que McKenzie demostró por primera vez el paso transplacentario de inmunoglobulinas estimulantes del tiroides como causa de hipertiroidismo neonatal en presencia de enfermedad de Graves materna. Transcurrieron 30 años más para que en 1991 Yoshimoto describiera al primer neonato con hipertiroidismo no autoinmune. En 1995, Cop y colaboradores describieron una mutación activadora del gen del receptor de tirotropina (TSH) como causa de hipertiroidismo fetal y neonatal. 1 A. 2 B. Hipertiroidismo neonatal transitorio. 1. Por paso transplacentario de inmunoglobulina estimulante del tiroides (TSI). a) Enfermedad de Graves materna. b) Enfermedad de Hashimoto materna. 2. Inducido por yodo. Hipertiroidismo neonatal persistente. 1. Hipertiroidismo no autoinmune (mutaciones activadoras del receptor de TSH). 3 4 La causa más frecuente de hipertiroidismo neonatal es la enfermedad de Graves; la frecuencia de hipertiroidismo neonatal en los hijos de mujeres con enfermedad de Graves se ha estimado en 0.6% variando considerablemente su frecuencia en las diferentes series. La prevalencia de mutaciones en el receptor de TSH no se conoce, pero se estima que constituyen solo una mínima parte de los hipertiroidismos observados en esta etapa de la vida. Se ha calculado una frecuencia en general de hipertiroidismo neonatal de 1 por cada 25000 a 50000 nacidos vivos (n.v.); sin embargo, recientes reportes han sugerido una frecuencia de hasta 1 por cada 4000 n.v. 5 Si bien constituye una patología muy poco frecuente, su detección oportuna es fundamental ya que la mortalidad reportada es alta y va de 16 a 28%. 6 Causas de hipertiroidismo neonatal El hipertiroidismo neonatal puede presentarse como un cuadro transitorio o persistente, y se puede clasificar de acuerdo a su etiología como sigue: Hipertiroidismo neonatal transitorio Paso transplacentario de TSI La enfermedad de Graves neonatal secundaria a enfermedad tiroidea materna está asociada al paso transplacentario de TSI y representa más de 90% de todos los casos de hipertiroidismo neonatal; sin embargo solo 1 de cada 70 mujeres embarazadas con enfermedad de Graves dan a luz a neonatos con hipertiroidismo. Múltiples estudios han demostrado que la tirotoxicosis ocurre en la descendencia de mujeres con las más altas concentraciones de TSI ya que se requiere que la madre tenga títulos de anticuerpos superiores a cinco veces los valores de control para producir enfermedad bioquímica en el neonato. La TSI estimula la tiroides fetal por unión con el receptor de TSH; esta activación induce producción de AMPc intracelular por activación de la adenilato ciclasa en las células tiroideas. Esto conduce a un incremento en la secreción de hormonas tiroideas y como consecuencia a tirotoxicosis, primero in útero y posteriormente en el período neonatal, hasta la desaparición de los anticuerpos transmitidos, los cuales tienen una vida media aproximada de 12 días, por lo que el cuadro clínico es transitorio y puede durar de tres a 12 semanas. La concentración fetal de IgG, particularmente de TSI es baja alrededor de la semana 15 de gestación y se eleva significativamente entre la semana 22 y 28, alcanzando el nivel materno alrededor de la semana 30, momento en que la tiroides fetal es completamente capaz de responder al estímulo de TSH. 6 La enfermedad de Graves neonatal secundarla a enfermedad tiroidea materna está asociada al paso transplacentario de ISI y representa más de 90% de todos los casos de hipertiroidismo neonatal. g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia ío exposición al yodo en el período perinatal (paso transplacentario de un exceso de yodo materno) o en el período neonatal se ha asociado a la presencia de hipotiroidismo. Ya que existe una correlación directa entre el nivel de anticuerpos transmitidos y la aparición de tirotoxicosis, parece que el hipertiroidismo fetal se desarrolla en la segunda mitad del embarazo, principalmente en mujeres con altos niveles de TSI. Raramente los niños adquieren distintos tipos de anticuerpos, algunos de los cuales tienen actividad bloqueadora contra el receptor de TSH y la instalación del padecimiento puede retardarse hasta la semana 6. Los signos estarán asociados al balance entre anticuerpos bloqueadores y anticuerpos estimuladores. En estos casos la tirotoxicosis desaparece cuando se depuran los anticuerpos maternos y habitualmente los signos desaparecen en los primeros cuatro meses de vida. 8 Es importante mencionar que madres con enfermedad de Graves inactiva que reciben drogas antitiroideas, han sido previamente tiroidectomizadas o han recibido yodo radiactivo, pueden continuar produciendo cantidades significativas de anticuerpos TSI, de tal forma que el estado clínico de la madre no predice completamente la enfermedad neonatal. ' roidismo neonatal en donde se ha observado una mayor eficiencia en la yodación de la tiroglobulina que lleva a hipertiroxinemia sin incremento en el recambio de tiroglobulina. En estos casos la tirotoxicosis existe mientras el exceso de yodo persiste; frecuentemente se asocia a bocio firme difuso. En la mayoría de los pacientes se encuentra elevación de T4, con T3 normal o ligeramente alta, la TSH está suprimida y la T3 reversa se encuentra elevada. El hipertiroidismo se resuelve espontáneamente cuando se suspende la exposición a yodo. En algunos casos puede presentarse hipotiroidismo después de la resolución espontánea del hipertiroidismo. 11 Hipertiroidismo neonatal persistente Además de los casos raros de hipertiroidismo neonatal en hijos de madres en quienes no se detecta TSI en suero, pero con evidencia de patología tiroidea familiar que evolucionan con un curso persistente, reciente mente se ha descrito el hipertiroidismo familiar no autoinmune asociado a mutaciones del receptor de TSH. 9 0 Se han descrito algunos casos de hipertiroidismo neonatal asociado a enfermedad de Graves familiar, en donde se aprecia un patrón de herencia autosómico dominante, en donde el hipertiroidismo puede ser transitorio o persistir por años después de la instalación neonatal. Recientes trabajos han sugerido alteraciones en algún paso en la recepción y transducción de la señal de TSH como posible mecanismo fisiopatológico. 5 También se han reportado casos de síndrome de Mc-Cune Albrigth, asociados a hipertiroidismo neonatal, pero la prevalencia del síndrome entre los fetos y neonatos con hipertiroidismo no es clara. En casos aún más raros se ha reportado hipertiroidismo neonatal, transitorio o persistente en hijos de mujeres sin anticuerpos TSI detectables que han tenido historia familiar de bocio y/o hipotiroidismo, así como en mujeres con enfermedad de Hashimoto con hipotiroidismo o eutiroideas. Hipertiroidismo inducido p o r y o d o La exposición al yodo en el período perinatal (paso transplacentario de un exceso de yodo materno) o en el período neonatal se ha asociado a la presencia de hipotiroidismo; sin embargo la presencia de hipertiroidismo inducido por yodo hasta hace algunos años se había descrito sólo en adultos que habían estado previamente deprivados del mismo. Recientemente se han reportado casos de hiperti- Mutaciones activadoras del receptor de TSH Como se sabe la función y el crecimiento de la glándula tiroides dependen de la acción de tirotropina con la activación de su receptor. El receptor de tirotropina pertenece a la familia de receptores que se acoplan a la proteína G, los cuales están constituidos por siete dominios transmembrana, tres asas extracelulares, tres intracelulares, un segmento aminoterminal extracelular y un segmento carboxiterminal intracitoplásmico. Los receptores de hormonas glucoproteicas constituyen una subfamilia que posee un gran segmento aminoterminal extracelular que le confiere gran especificidad. El receptor de tirotropina es codificado por diez exones que se encuentran a lo largo de 58 kilobases en el cromosoma 14. El largo dominio extracelular es codificado por los primeros nueve exones y los dominios transmembrana y el segmento carboxiterminal son codificados por el exon 10. Dicho receptor se acopla principalmente a la subunidad alfa de la proteína estimuladora unidora de guanina que activa la adenilato ciclasa e incrementa la cantidad de AMPc. Cuando existen concentraciones mayores de tirotropina el receptor se acopla también con la subunidad q de la proteína unidora de guanina alfa, activando a la fosfolipasa C. Tanto el crecimiento como la función de la glándula tiroides son estimulados por el AMPc, el cual, en forma indirecta regula la expresión de tiroglobulina y los genes que codifican la peroxidasa tiroidea, cuyos promotores se unen a factores de transcripción TTF1, TTF2 y PAX 8; en consecuencia la estimulación continua de la vía del AMPc causará hiperplasia tiroidea e hipertiroidismo. Así mismo, si una mutación somática de una sola célula epitelial tiroidea causó estimulación continua del sistema de AMP, esa célula puede presentar mayor crecimiento y expansión clonal llevando a la formación de un adenoma funcional autónomo de tiroides. 12 Mutaciones germinales en el receptor de tirotropina en hipertiroidismo autosómico no a u t o i n m u n e La herencia autosómica dominante en el hipertiroidismo no autoinmune fue descrita hace 15 años. Posterior a la identificación de mutaciones somáticas en adenomas tiroideos autónomos funcionantes, se estudiaron familias con hipertiroidismo no autoinmune para la búsqueda de mutaciones germinales en el gen del receptor de tirotropina. La secuenciacion de dicho gen en dos familias llevó a la identificación de mutaciones germinales constitutivas activadoras heterocigotas. Las características funcionales in vitro de estas dos mutaciones fueron similares a las descritas en los adenomas y explican el desarrollo de hiperplasia e hipertiroidismo en los pacientes afectados. 17 Otras seis familias con diferentes mutaciones germinales en el gen del receptor de TSH fueron posteriormente identificadas. Estos pacientes no presentan manifestaciones clínicas asociadas a enfermedad de Graves tales como exoftalmos, mixedema pretibial, infiltración linfocítica de la tiroides y ninguno de ellos tuvo anticuerpos antitiroideos positivos. Las manifestaciones de hipertiroidismo pueden presentarse desde el período neonatal hasta la etapa del adulto. Esta variabilidad en la edad de aparición probablemente se deba a otros factores genéticos y a factores ambientales, tales como la ingesta de yodo y agentes bociógenos. 1819 Estas mutaciones pueden ser heredadas o esporádicas. La posibilidad de que varias de estas mutaciones pueden causar diferentes actividades en la vía del AMPc fue considerada inicialmente por estudios in vitro en once mutaciones. La mayoría de éstas activaron sólo la cascada del AMPc, pero cinco de ellas activaron también la cascada dependiente de fosfolipasa C; sin embargo no se han observado diferencias importantes en el fenotipo de los pacientes afectados. 20 En familias en donde varios miembros han cursado con hipertiroidismo no autoinmune y en pacientes con hipertiroidismo congénito esporádico en donde no exista evidencia de enfermedad autoinmune está indicada la búsqueda intencionada de mutaciones germinales en el gen del receptor de tirotropina. Cuadro clínico Problemas clínicos en el feto Se puede observar retardo del crecimiento por efecto directo del hipertiroidismo en el feto; sin embargo el hipertiroidismo materno mal controlado también puede asociarse a preeclampsia materna y ésta a su vez ocasionar retardo en el crecimiento intrauterino. Se ha observado preeclampsia en aproximadamente 14% de madres hipertiroideas mal controladas. La presencia de taquicardia fetal es probablemente el hallazgo más común en fetos hipertiroideos y frecuentemente es usada para el diagnóstico fetal. Se han descrito casos de hidrops no inmunológico en fetos con hipertiroidismo. 21 22 Frecuentemente se observa un avance de la maduración esquelética más rápido que en condiciones normales, por lo que muchos de estos fetos pueden cursar con craneosinostosis. Se ha reportado también muerte intrauterina en fetos afectados, hasta en 5 a 7% de la descendencia de madres que han recibido tratamiento médico o quirúrgico para el hipertiroidismo y en 24% de los hijos de mujeres hipertiroideas no tratadas. Si bien estos datos no necesariamente revelan en forma exacta el número de muertes intrauterinas secundarias a tirotoxicosis. También se puede observar prematurez con mayor frecuencia que en la población general. Se reporta en 4% a 11 % de mujeres tratadas y hasta en 53% de mujeres no tratadas. 23 24 25 Manifestaciones clínicas en el neonato La diversidad del cuadro clínico puede ser muy amplia, incluso es posible que algunos neonatos con hipertiroidismo autoinmune presenten signos muy transitorios y no se detecten. Las manifestaciones habituales incluyen hiperexcitabilidad e irritabilidad, apetito voraz con pobre ganancia ponderal, vómito o diarrea, fiebre con sudoración, o eritema. En ocasiones se observan signos respiratorios como taquipnea, habitualmente asociados a insuficiencia cardiaca o a hipertensión arterial pulmonar. - Es común encontrar taquicardia sinusal en ocasiones asociada a arritmias, y en pocas ocasiones se presenta hipertensión arterial. La insuficiencia cardiaca es una de las situaciones de mayor riesgo en estos neonatos y su rápido reconocimiento y tratamiento es necesario para tener un mejor pronóstico. Se puede presentar también hepatomegalia, esplenomegalia y adenomegalias múltiples, siendo necesario descartar la presencia 26 27 La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en lo infancia y la adolescencia f e r m e d a d d e G r a v e s está d e t e r m i n a d a e n b u e n a m e d i d a p o r el paso activo a través de la placenta de ¡ n m u n o g l o b u l i n a s e s t i m u l a n t e s del tiroides de la circ u l a c i ó n m a t e r n a a la c i r c u l a c i ó n fetal. Este m e c a n i s m o eleva los niveles d e ¡ n m u n o g l o b u l i n a s fetales de e n t r e 5 y 8% de los niveles m a t e r n o s en la sem a n a 15 de la g e s t a c i ó n a niveles s e m e j a n t e s a los m a t e r n o s a l r e d e d o r d e l a s e m a n a 3 0 . D e tal m a n e ra q u e la tirotoxicosis fetal suele iniciar en el tercer trimestre del embarazo. La baja frecuencia de hipertiroidismo n e o n a tal p r o b a b l e m e n t e s e d e b a a l a r e d u c c i ó n d e T S I rel a c i o n a d a a l e m b a r a z o , así c o m o a l a p r e s e n c i a d e otros anticuerpos bloqueadores q u e se detectan en mujeres con enfermedad de Graves. Las m a d r e s c u y o s hijos s o n m á s susceptibles a desarrollar h i p e r t i r o i d i s m o n e o n a t a l y fetal s o n aquellas q u e m u e s t r a n niveles e x t r e m a d a m e n t e altos d e a n t i c u e r p o s T S I . Me Kinzie y colaboradores encontraron que los f e t o s y n e o n a t o s s o n s u s c e p t i b l e s de d e s a r r o l l a r 2 9 h i p e r t i r o i d i s m o si los niveles c i r c u l a n t e s de TSI m a t e r n a s o n c i n c o v e c e s s u p e r i o r e s a los niveles n o r m a l e s ; sin e m b a r g o , en a l g u n o s casos el hip e r t i r o i d i s m o fetal y n e o n a t a l a p a r e c e c o n niveles m u c h o m e n o r e s d e TSI m a t e r n a , d e p e n d i e n d o del e n s a y o q u e se utilice. Por o t r o lado, la instalación d e los s í n t o m a s p u e d e retrasarse p o r l a p r e s e n c i a de a n t i c u e r p o s b l o q u e a d o r e s m a t e r n o s o p o r la utilización de m e d i c a m e n t o s antitiroideos por la madre, 3 0 Figura 8. Paciente con manifestaciones de hipertiroidismo desde el nacimiento. Nótese la ausencia de tejido adiposo, moderado crecimiento tiroideo y exoftolmas. de infección. T a m b i é n se h a n descrito ictericia, colestasis, t r o m b o c i t o p e n i a y s í n d r o m e d e h i p e r v i s cosidad con alteración de la función hepática c o m o c o n s e c u e n c i a d e l h i p e r t i r o i d i s m o . E n 5 0 % d e los casos se p u e d e presentar b o c i o y en raras ocasiones éste p u e d e ocasionar c o m p r e s i ó n de la vía aérea y del e s ó f a g o (Fig. 8). Es r e c o m e n d a b l e la m e dición de la glándula por ultrasonografía. En dos pacientes r e p o r t a d o s p o r Polak y colaboradores se ha observado ginecomastia. Los hallazgos oculares m á s c o n s t a n t e s s o n la p r e s e n c i a de fijación de la m i rada y retracción del p á r p a d o , m i e n t r a s q u e el exoft a l m o s se asocia a h i p e r t i r o i d i s m o a u t o i n m u n e , si bien se ha r e p o r t a d o t a m b i é n en un paciente c o n h i p e r t i r o i d i s m o no a u t o i n m u n e a s o c i a d o a m u t a ciones activadoras del receptor de T S H , en el cual se demostró exoftalmos por tomografía computada de la órbita; sin e m b a r g o el e x o f t a l m o s no se asoció a c r e c i m i e n t o de los m ú s c u l o s e x t r a o c u l a r e s . 5 E l tiempo á e evolución de/ hipertiroidismo neonataldependerá d e l a etiopatogenio d e l a enfermedad 2 8 Curso clínico El t i e m p o de evolución del hipertiroidismo neonatal dependerá de la etiopatogenia de la enfermedad. La instalación de la tirotoxicosis en los casos de e n - La duración de la enfermedad d e p e n d e de la persistencia d e los a n t i c u e r p o s m a t e m o s transmitid o s . G e n e r a l m e n t e y a u n a v e z q u e los niveles d e anticuerpos se encuentran m u y bajos el hipertiroid i s m o e m p i e z a a remitir en o c h o a 20 semanas. Skuza y c o l a b o r a d o r e s estudiaron 14 n e o n a t o s hijos d e m a d r e s c o n e n f e r m e d a d d e G r a v e s ; e n siete d e ellos q u e desarrollaron tirotoxicosis e n c o n t r a r o n niveles de anticuerpos básales m a y o r e s de 0.25 (variación de 0.48 a 0.88 expresados en porcentaj e d e i n h i b i c i ó n ) , m i e n t r a s q u e e n los o t r o s siete los v a l o r e s f u e r o n m e n o r e s d e 0.15 y é s t o s s e m a n t u v i e r o n e u t i r o i d e o s . E n los p a c i e n t e s c o n tirotoxicosis al m o m e n t o de suspender el tratamiento y e n c o n trarse a s i n t o m á t i c o s , los niveles d e a n t i c u e r p o s f u e r o n m e n o r e s d e 0.20, s u g i r i e n d o esta cifra c o m o un b u e n indicador para la suspensión del tratamiento. Aproximadamente 48 semanas después del n a c i m i e n t o , t e ó r i c a m e n t e t o d o s los n i ñ o s c o n tirotoxicosis asociada a anticuerpos m a t e r n o s están ya eutiroideos. Un p e q u e ñ o g r u p o de pacientes parecen tener producción endógena de i n m u n o g l o bulina estimulante del tiroides, p o r lo q u e p u e d e n persistir hipertiroideos p o r t i e m p o s m u c h o m á s 3 1 H i p e r t i r o i d i s m o neonatal prolongados, incluso pueden no tener remisión a menos que se instaure tratamiento ablativo. Es importante distinguir a pacientes con aparente hipertiroidismo asociado a enfermedad de Graves materna en los que se encuentra un patrón de herencia autosómico dominante de aquellos con mutaciones activadoras del receptor de TSH en donde el patrón de herencia es el mismo. El curso clínico de estos últimos es semejante a aquellos con enfermedad de Graves familiar e hipertiroidismo persistente; actualmente se considera que muchas de estas familias con enfermedad de Graves persistente son en realidad portadoras de mutaciones activadoras del receptor de TSH. 32 Diagnóstico La enfermedad de Graves neonatal debe descartarse en cualquier neonato hijo de madre con historia de enfermedad de Graves, aún en aquellas mujeres en las que ya se ha realizado ablación de la glándula, ya sea quirúrgica o con I radiactivo. Las determinaciones prenatales de TSI e inmunoglobulina inhibitoria de la unión de TSH pueden ayudar a identificar a aquellos pacientes con alto riesgo de desarrollar tirotoxicosis. Títulos maternos obtenidos en el tercer trimestre de la gestación se correlacionan con los obtenidos al momento de nacer. Existen dos métodos para la medición de TSI. El grado de estimulación por TSI sobre el tejido tiroideo, se puede medir por un sistema de bioensayo; la actividad resultante se denomina "anticuerpos estimulantes del tiroides"; por otro lado el grado de inhibición de la unión de TSH radiomarcada a su receptor por TSI es cuantificada por radioinmunoensayo y se denomina inmunoglobulina inhibitoria de la unión de TSH (TBII); este último método no distingue entre anticuerpos bloqueadores y estimulantes; sin embargo la mayoría de las mujeres con enfermedad de Graves no deben tener títulos significativos de anticuerpos bloqueadores. El radioinmunoensayo para TBII es fácil de realizar, relativamente barato y está disponible en kits comerciales. El bioensayo es más caro y laborioso y se utiliza principalmente con fines de investigación. El valor predictivo de estos métodos aún es poco alentador. Un estudio japonés que incluyó 108 bebés de madres con enfermedad de Graves encontró un valor predictivo positivo de sólo 25-30% cuando se utiliza cualquiera de los dos métodos. Cuando se utilizan los dos métodos ¡untos el valor predictivo positivo se incrementa a 83%. 6 El diagnóstico de tirotoxicosis fetal debe sospecharse si la frecuencia cardiaca fetal se eleva a más de 160 latidos por minuto en una madre con enfermedad de Graves activa o inactiva. Otro signo que puede sugerir el diagnóstico de tirotoxicosis fetal es la presencia de retardo intrauterino del crecimiento; sin embargo como los signos pueden ser secundarios a muchas otras entidades patológicas, se ha sugerido la realización de cordocentesis para el diagnóstico definitivo. El mayor argumento en contra de la realización de este procedimiento es la posibilidad de complicaciones. Una revisión de estas complicaciones reportó 1.4% de riesgo de pérdida fetal, aunque datos más recientes sugieren una posibilidad de 1% de pérdida fetal con esta técnica. Otras posibles complicaciones asociadas a la cordocentesis son hemorragia hasta en 40%, hematoma del cordón (17%), infección en 1% y parto pretérmino en 5-6% de los fetos que se someten a cordocentesis. El diagnóstico de tirotoxicosis fetal debe sospecharse si la frecuencia cardiaca fetal se eleva a más de 160 latidos por minuto en una madre con enfermedad de Graves activa o inactiva. 33 El uso del ultrasonido Doppler color puede detectar aumento en la vascularidad de la glándula tiroides, lo cual puede resultar una buena alternativa en lugar del uso de la cordocentesis, aunque se requiere de gran experiencia. 34 Por otro lado, toda mujer eutiroidea con historia de enfermedad tiroidea autoinmune debe ser monitorizada para la búsqueda de anticuerpos, ya que dichos anticuerpos cruzan la barrera placentaria principalmente en el tercer trimestre del embarazo; dicho escrutinio debe realizarse aproximadamente en la semana 26 de la gestación. Fetos con elevaciones de más de 250% por arriba del límite superior deben ser monitorizados estrechamente por el alto riesgo de tirotoxicosis fetal y neonatal. 8 35 Ya en el período neonatal, la elevación de los niveles de T4 ó T3 libre, en un neonato sintomático con niveles indetectables o muy suprimidos de TSH, confirman el diagnóstico. Los valores de T3 y T4 libres en el período neonatal deben compararse con los valores normales del mismo grupo etario, recordando la elevación postnatal normal de las hormonas tiroideas. El diagnóstico de hipertiroidismo no autoinmune debe considerarse cuando exista historia familiar de tirotoxicosis, ocurrencia temprana de la enfermedad, bocio moderado difuso, ausencia de signos extratiroideos de enfermedad de Graves (la presencia de proptosis no debe ser criterio de exclusión), ausencia de anticuerpos circulantes, recurrencia después de tratamiento médico o ablación con radioisótopos o cirugía parcial. Q_ g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en lo infancia y la adolescencia Tratamiento Se puede utilizar propiltiouracilo a dosis de 5 a Wmg/kg/día o rnetimazol a dosis de 0.5 a I mg/kg/día. Ambos se utilizan por vía oral a a través de una sonda nasogástríca divididos en tres dosis diarias. La mayoría de los pacientes se encuentran asintomáticos al momento de nacer. Aquellos que desarrollan síntomas lo hacen en las primeras 48 horas; sin embargo, dado la gran variabilidad en el tiempo de instalación de la enfermedad (especialmente cuando se han usado drogas antitiroideas durante el embarazo), los neonatos asintomáticos deben monitorizarse con pruebas de función tiroidea a intervalos frecuentes al menos durante las dos primeras semanas de vida. El tratamiento del hipertiroidismo debe establecerse tan pronto como la enfermedad se haga aparente y habitualmente consiste en la administración de drogas antitiroideas con o sin la utilización de yodo. Se puede utilizar propiltiouracilo a dosis de 5 a 10 mg/kg/día o rnetimazol a dosis de 0.5 a 1 mg/kg/día. Ambos se utilizan por vía oral o a través de una sonda nasogástríca divididos en tres dosis diarias. El propiltiouracilo tiene un efecto más rápido e inhibe la conversión periférica de T4 a T3. En caso de utilizarse, las soluciones yodadas se deben iniciar unas cuantas horas después de la primera dosis de antitiroideos. Se puede emplear tanto la solución de Lugol como la solución de yoduro de potasio al 10%, y la dosis inicial de ambas es de una gota cada ocho horas. El yoduro tiene la ventaja de que logra una inhibición rápida de la liberación posterior de la T4 previamente sintetizada por la tiroides. En caso de no observarse una respuesta adecuada en las primeras 24 a 48 horas, la dosis de ambas drogas se puede incrementar en 50-100%. Más recientemente medios de contraste yodados como el ipodato de sodio y el ácido iopanoico se han utilizado en el tratamiento con buenos resultados, utilizándose solos o en combinación con las tioureas. Ambos bloquean la conversión periférica de T4 a T3 e inhiben la secreción de T4 y T3. Se pueden utilizar como una dosis diaria o una do7 sis cada tercer día. La dosis de inicio recomendada es de 0.6 g/m /día, con reportes que van desde 125 mg al día hasta 500 mg cada tercer día. Los niveles de T3 disminuyen rápidamente hasta en 50% en 24 horas, y los niveles de T4 disminuyen más gradualmente. No se han reportado reacciones adversas en neonatos. 2 35 Además del tratamiento antitiroideo específico se deben tomar otras medidas para controlar los síntomas y evitar complicaciones. El uso de sedantes puede ser útil cuando el paciente se encuentra muy irritable; se puede utilizar hidrato de doral (25 mg/kg/dosis). Los betabloqueadores como el propranolol (2 mg/kg/día) controlan muchos de los síntomas asociados a actividad simpática resultado del incremento inducido por T4 de la producción de receptores 6-adrenérgicos; así mismo inhiben la desyodación de T4 a T3. Se deben utilizar muy cuidadosamente y evitarlos en caso de insuficiencia cardiaca. En caso de presentarse insuficiencia cardiaca es recomendable el uso de digoxina. 36 Los casos severos de tirotoxicosis pueden tratarse con glucocorticoides como prednisona (2 mg/kg/día en tres dosis). La terapia de apoyo debe incluir control de la temperatura, aporte adecuado de líquidos y calorías. Cuando la tiromegalia es tan importante que causa compresión traqueal, se sugiere elevación y extensión de la cabeza y en casos graves es necesaria la intubación orotraqueal para mantener la permeabilidad de la vía aérea. Todos los pacientes deben encontrarse eutiroideos o ligeramente hipertiroideos en 72 horas de iniciado el tratamiento. Los niveles de T3 libre deben regresar a los niveles altos de los rangos normales, mientras que la T4 tarda un poco más en regresar a la normalidad. Una vez que el paciente ya se encuentra estable, las soluciones yodadas pueden suspenderse después de siete a diez días, con reducción en la dosis de propranolol. Las drogas antitiroideas y el propranolol se disminuirán gradualmente en las siguientes cuatro a ocho semanas con monitoreo estrecho de las condiciones clínicas y de la función tiroidea. Los antitiroideos pueden suspenderse cuando la T4 cae debajo del rango normal o cuando la TSH empieza a elevarse. Otra posibilidad de abordaje es mantener al paciente con drogas antitiroideas por seis a ocho semanas y posteriormente suspenderlas. Se requiere siempre de vigilancia muy estrecha ya que el paciente puede desarrollar hipotiroidismo durante el tratamiento, ya que además la elevación de la TSH en respuesta a niveles bajos de T4 puede ser persistente debido a cierta desensibilización del eje hipófisis-tiroides por la prolongada tirotoxicosis. La duración del tratamiento rara vez excede tres meses. Una vez que el tratamiento se ha suspendido se requiere vigilancia por varios meses después debido a la posibilidad de recurrencias. 6 El tratamiento del feto con tirotoxicosis incluye la administración de drogas antitiroideas a la madre. Estos medicamentos atraviesan la barrera placentaria e inhiben la tiroides fetal. Se ha reconocido al propiltiouracilo como la droga mas recomendada, ya que parece ofrecer menor riesgo de inducir malformaciones fetales que rnetimazol o carbimazol. La malformación mas asociada a la administra- Hipertiroidismo neona ción de metimazol en la madre es la aplasia cutis, si bien aún no existen datos contundentes entre esta asociación en forma directa. Recientemente se han reportado también algunos casos de atresia de coanas y atresia de esófago en hijos de madres que han recibido metimazol; sin embargo existe también el reporte de un caso de atresia de coanas en un niño expuesto in útero a propiltiouracilo. Toda la información con la que se cuenta aun no evidencia datos definitivos en cuanto a la recomendación de tratamiento de las madres con hipertiroidismo durante el embarazo. El tratamiento con propiltiouracilo debe iniciarse a dosis de 150 mg cada ocho horas, mientras que el metimazol se inicia a dosis de 20 mg dos veces al día. Se debe monitorizar la T4 libre para ajusfar la dosis, ya que los niveles de TSH pueden estar suprimidos en la madre por un hipertiroidismo de larga evolución y no reflejan exactamente la respuesta hipofisaria a los niveles circulantes de T4. Los niveles maternos de T3 libre pueden no correlacionarse con los niveles de hormonas tiroideas fetales, por lo que el objetivo del tratamiento debe ser mantener niveles de T4 cerca de los límites normales superiores. Es recomendable la disminución progresiva de las drogas antitiroideas, hasta suspenderlas alrededor de la semana 36 del embarazo; esto disminuirá el tamaño de la tiroides fetal y disminuirá también el riesgo de hipotiroidismo. Existen algunos reportes de manejo con inyecciones intraamnióticas semanales de tiroxina cuando se ha corroborado hipotiroidismo fetal, aparentemente con buenos resultados; sin embargo los reportes aún consisten en casos aislados. 3739 En madres con tirotoxicosis y aún en madres eutiroideas con antecedentes de hipertiroidismo y fetos con tirotoxicosis documentada se debe monitorizar la frecuencia cardiaca fetal tratando de mantenerla alrededor de 140 por minuto. En caso de que la frecuencia cardiaca fetal exceda 160 latidos por minuto se debe incrementar la dosis de antitiroideos que recibe la madre. Pronóstico El tratamiento adecuado en general evita complicaciones y conduce a buen pronóstico; sin embargo se puede presentar craneosinostosis, con gran riesgo de daño neurológico que puede ir desde moderadas dificultades perceptuales hasta retraso psicomotor severo, que se asocia a tirotoxicosis in útero no controlada. Seguimiento El seguimiento de los niños con hipertiroidismo neonatal debe realizarse de preferencia con monitoreo de las pruebas de función tiroidea cada dos meses por lo menos los siguientes seis meses y de preferencia durante todo el primer año de vida. Es posible la instalación tardía de hipotiroidismo relacionada a persistencia de anticuerpos bloqueadores o retraso en la respuesta del eje hipófisis-tiroides. Es la recomendable disminución progresiva i antitiroideas, hasta suspenderlas alrededor de la semana 36 del embarazo; esto disminuirá el tamaño de la tiroides fetal y disminuirá también el riesgo de hipotiroidismo. Hipertiroidismo (enfermedad de Graves) Dra. Nayely Garibay Nieto L a enfermedad de Graves (EG) es una entidad de etiología autoinmune que se caracteriza por la presencia de manifestaciones clínicas de hipertiroidismo, bocio y exoftalmos, así como hallazgos bioquímicos de hipertiroidismo y títulos significativamente elevados de autoanticuerpos, especialmente anticuerpos dirigidos al receptor de TSH. La EG representa 80 a 9 0 % de los casos de hipertiroidismo en la edad pediátrica y se presenta en 1-5% de la población infantil. Se manifiesta con mayor frecuencia en la segunda y tercera décadas de la vida; en la infancia el pico de incidencia se presenta entre los 11 y 15 años y es de 0.3/100 000 siendo más frecuente en el sexo femenino, con una relación de 6.1:3.5. En niños menores la incidencia es de 0.1/100 000 y no hay diferencia de sexo. 1 2 Historia La EG fue nombrada así, en honor al Dr. Robert James Graves, nacido en 1796, graduado en Medicina en el Colegio de Trinidad, Dublín; reconocido por sus aportaciones en la enseñanza clínica, y por sus originales observaciones que se plasmaron en prolíficas autorías, entre las cuales destaca "Newly observed affection of the thyroid gland in female", publicada en el London Medica/ and Surgical Journal en 1835, y que detalla los hallazgos reconocidos en la EG, aunque esto había sido anteriormente reconocido por Caleb Hillier Parry desde 1786, quien describió a mujeres con "palpitaciones, cardiomegalia, bocio y ojos que parecían protruir de sus cuencas"; en total fueron seis casos que no fueron publicados sino hasta 1825. En 1840 fue reconocida por Von Basedow y en 1909, Osler fue el primero en proponer que los síntomas eran producidos por hipersecreción de ciertas sustancias producidas en la glándula tiroides. ' 1 3 Factores predisponentes Factores genéticos. La EG tiene una base genética importante encontrando que hasta en 60% de los pacientes existe historia familiar de esta alteración; en múltiples estudios se ha demostrado una tasa alta de concordancia en gemelos homocigotos de 0.35 en comparación a gemelos dicigotos en donde la tasa de concordancia es de 0.07 para una 1 4 5 P < 0.02. ' - Por lo que se ha identificado no solamente el factor del complejo mayor de histocompatibilidad clase II involucrado en la patogenia de la enfermedad, sino también se han reconocido aquellos genes que han sido implicados en la susceptibilidad de los pacientes para desarrollar la enfermedad, ya que ésta es considerada como una enfermedad poligénica. Se han publicado múltiples estudios en donde se demuestra la implicación del HLA con la EG; Heward et al reportan una mayor frecuencia de alteración en los siguientes locus en los pacientes con EG en relación a los controles: DRBT0304 (47% vs. 24%), DQB1*02 (58% vs. 46%), DQB1*0301/4 (42% vs. 28%) y DQA1*0501 (67% vs. 39%). La transmisión de los haplotipos DRB1*0304-DQB1* 02-DQA1 *0501 se presenta en 47% de los pacientes con EG y en 24% de los controles. Recientemente se ha descrito en 47 pacientes con EG, y en 111 controles la presencia de D R B T 0 3 y/o DRB1*04 en 34/47 pacientes y en 27/111 controles (P < 0.001). Al examinar la base estructural de DRB1, se muestra que el DRBT03, *04 y *08 están fuertemente asociados con la EG y el 07 fue negativo en la asociación. 4 Por otro lado, a través de la amplificación de pequeños segmentos repetidos de DNA llamados microsatélites mediante técnicas de reacción en cadena de la polimerasa, se ha demostrado la relación del locus CTLA-4 (antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos) ubicado en el cromosoma 2q33 con la EG, cuyo papel es regular de manera positiva o negativa la activación de células T que promueven la La enfermedad de Graves es una entidad de etiología autoinmune que se caracteriza por la presencia de manifestaciones clínicas de hipertiroidismo, bocio y exoftalmos, así como hallazgos límicos de hipertiroidismo. glándula tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia unión de CD28 con B27 en células presentadoras de antígenos. Este locus presenta gran polimorfismo. - Se ha demostrado además que el alelo 106 está presente con mayor frecuencia en mujeres con HLA "protector" (DQA1*0201+/DQA1*0501-) que en aquellas con HLA que le confiere susceptibilidad (DQA1*0201 ~/DQA1*0501+) en 81.8% vs. 45.5%, respectivamente (P = 0.026). 6 7 Otra región afectada que confiere susceptibilidad a padecer EG está localizada en el locus conocido como GD-1, ubicado en el cromosoma 14q13 en la región 3-cM entre los marcadores (microsatélites) D14581 y D1451054, y que es conocido porque codifica el receptor de TSH, y que por tanto su mutación está implicada en el desarrollo de EG. Otros genes relacionados se encuentran en el cromosoma X, lo cual se relaciona probablemente con la mayor frecuencia de la enfermedad en mujeres, y por la mayor frecuencia de enfermedades autoinmunes tiroideas en pacientes con síndrome de Turner. 8 9 La autoinmunidad es la base de múltiples trastornos que afectan el sistema endocrino. La predisposición genética está involucrada en el desarrollo de esta autoinmunidad. Fisiopatologia Infección. Se han relacionado procesos infecciosos en el inicio de fenómenos autoinmunes que son mediados por reacciones cruzadas cuando los agentes infecciosos poseen antígenos suficientemente similares a los del hospedero (mimetismo molecular). En el caso de la EG se ha implicado a Yersinia enteroco/itica. Estudios realizados en animales a los cuales se ha inmunizado con trozos de proteínas de esta bacteria generan una reacción cruzada con el dominio extracelular de TSH-R; específicamente se han identificado dos proteínas de bajo peso molecular de 5.5 Kda y 8 Kda. - ' Esto no ha sido demostrado en humanos. 10 1 Estrés. Estudios recientes han demostrado que los pacientes con EG frecuentemente cursan con un estado de estrés algunos meses previos al inicio de la sintomatología de tirotoxicosis. Aunque el mecanismo fisiopatológico es desconocido, se cree que se relaciona con alteraciones del eje hipotálamo-hipófisis-glandular en los que existe supresión de la respuesta inmune.' 0 Yodo. Algunos estudios realizados en animales de experimentación han demostrado que la exposición a yodo puede inducir tirotoxicosis; aunque también se ha demostrado que esto ocurre con mayor frecuencia en ratas genéticamente predispuestas y que está relacionado con el grado de yodación de la tiroglobulina intratiroidea. Se considera que a mayor yodación de la tiroglobulina existe mayor antigenicidad de la misma, además de que el yodo genera mayor cantidad de radicales libres y por tanto toxicidad celular directa. 10 Tolerancia inmunológica y autoimunidad. La autoinmunidad es la base de múltiples trastornos que afectan el sistema endocrino.' La predisposición genética está involucrada en el desarrollo de esta autoinmunidad, e incluye el reconocimiento de lo propio y lo no propio, que fundamentalmente está a cargo de células CD4 Th2. Este reconocimiento es conocido como tolerancia periférica. La inducción de la tolerancia incluye tanto la eliminación (por apoptosis) como la inducción de anergia de células T autorreactoras en el timo y tejido periférico.' El desarrollo de la autoinmunidad en la EG involucra el reconocimiento de los antígenos tiroideos y no tiroideos por células del sistema inmunológico, fundamentalmente linfocitos CD4Th2. Asimismo, se ha demostrado en células tiroideas, linfocitos intratiroideos y en suero de pacientes con EG que existe un incremento en la expresión de la forma 2 0 soluble del Fas ligando, lo cual inhibe el fenómeno de apoptosis en linfocitos autorreactores, lo cual induce y exacerba la autoinmunidad. 13 Una vez que se forma el complejo integrado por el antígeno presentado por la célula presentadora de antígeno y el complejo mayor de histocompatibilidad en la superficie de las células epiteliales tímicas, se produce el reconocimiento de éste por el receptor de las células T en presencia de señales coestimulatorias (tales como B7:CD28/CTLA-4) en el epitelio tímico, con activación de los mismos y liberación de citocinas tales como IL-1, 4, 5, 8 y 10, las cuales generan una respuesta inmune de tipo humoral, que conduce a la formación de anticuerpos estimulantes. Además estos linfocitos de reconocimiento expresan en su superficie el marcador CD30 que actúa como un factor coestimulador en la expansión y función efectora de estas células y a su vez condiciona la expresión de otras citocinas como IL-4 e interferón gamma (INF-y), así como el factor de necrosis tumoral (TNF). El TNF aumenta la expresión de un mayor número de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad al mismo tiempo que se produce la liberación de IL-2, 6,1 y 15 que estimulan la diferenciación y síntesis de anticuerpos antígeno específicos por los linfocitos B . La célula tiroidea no solamente es proveedora de antígenos y blanco de anticuerpos, sino que también expresa moléculas que modulan la autoinmunidad tales como CD40 y CD54. Los antígenos comúnmente reconocidos incluyen el receptor de tirotropina (TSH-R), la enzima peroxidasa, la tiroglobulina y recientemente se ha identificado también el cotransportador Na+/l-. < 10 1315 2 16 H i p e r t i r o i d i s m o (enfermedad de Gra Una vez que se producen anticuerpos antígeno específicos por los linfocitos B fundamentalmente del tipo IgG, éstos se unen al dominio extracelular del TSH-R conformando epítopes que producen segmentos discontinuos que se sobreponen al sitio de unión de la tirotropina; secundariamente se estimula la producción de AMP cíclico a través de la activación de adenilato ciclasa mediante su unión con la subunidad alfa de la proteína nucleótido guanina. Recientemente se ha descrito otra vía de estimulación de células tiroideas que es mediada por activación de fosfolipasa A2/ácido araquidónico a través de la unión del receptor con la subunidad q que permite la activación de fosfolipasa A2. Ambos mecanismos justifican la hiperplasia y tirotoxicosis que se produce en la EG. ' Así mismo, durante este proceso se produce infiltración de la glándula tiroides por células T, que es la característica histopatológica. Por otro lado, se ha argumentado una disminución de la actividad de los linfocitos CD 8, por lo que la supresión de esta cascada de autoinmunidad no se limita. En trabajos recientes se ha descrito que los linfocitos B pueden producir una gran cantidad de IgE que puede servir como un marcador de una autoinmunidad activa. 17 18 19 En lo que concierne al receptor de TSH como componente antígeno clave, se han descrito cuatro péptidos de su dominio extracelular (247266, 202-221, 52-71 y 142-161) que son reconocidos por las células T en los pacientes con EG. Por otro lado se han identificado tres clases de anticuerpos contra el receptor de TSH y se sabe actualmente que el equilibrio entre éstos es lo que conduce a las manifestaciones clínicas. Estos anticuerpos pueden estimular (TSAb) o bloquear (TSBAb) o ser neutrales, de tal forma que se puede presentar la EG con hipotiroidismo o hipertiroidismo. 20 Fisiopatología de la oftalmopatía de Graves La oftalmopatía asociada a enfermedad tiroidea ha sido actualmente aceptada como un trastorno autoinmune inflamatorio de los músculos extraoculares y del tejido conectivo que se desarrolla en el endomisio y tejido conectivo periorbitario, generado por la presencia de antígenos (como el receptor de tirotropina) que se expresa en una subpoblación de fibroblastos orbitarios, adipocitos y en los músculos extraoculares. Se ha logrado demostrar en estos sitios la presencia de RNAm del receptor de TSH. Una vez que se reconoce el antí- geno se produce una infiltración de linfocitos CD4 Th2, que inducen la producción de atocinas, fundamentalmente INF-y, TNF-a, factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) e IL-4. Éstas a su vez, generan la formación de anticuerpos, del tipo IgA, IgM e IgG en contra de antígenos de la matriz extracelular, en particular colágena del tipo I, III, IV, V, fibronectina y laminina. Wall y col. sugieren que estos antígenos son subunidades de flavoproteínas de la succinato deshidrogenasa mitocondrial de 67 kd. De igual manera, se ha descrito la presencia de anticuerpos anti-G2s que se han propuesto como claves en el desarrollo de las manifestaciones oculares en la EG. En respuesta a este estímulo los fibroblastos producen una gran cantidad de glucosaminoglicanos que se depositan y producen edema periorbitario, proptosis e incremento del volumen de los músculos extraoculares, encontrándose también inflamación generada por infiltración de linfocitos y macrófagos a nivel del endomisio y perimisio; finalmente estos cambios inducen fibrosis de los músculos. - - - El grado de afección ocular no esta directamente relacionado con el grado de tirotoxicosis. 2 13 21 24 24 Los antígenos del músculo ocular clonados recientemente son reconocidos por autoanticuerpos en la EG. Histopatología Las características macroscópicas corresponden a un bocio tóxico difuso, con densidades heterogéneas en toda la glándula; la capa exterior es generalmente suave y de apariencia eritematosa. Desde el punto de vista microscópico se observan pequeños folículos revestidos de epitelio columnar hiperplásico que contienen coloide con tendencia a la vacuolización; se observa una vascularidad incrementada con grados variables de infiltración linfocitaria y de células plasmáticas. Característicamente hay ausencia de destrucción del tejido folicular y no hay fibrosis. 13 Presentación clínica El cuadro clínico de la EG puede tener un inicio insidioso, con manifestaciones que pueden solamente ser de tipo neuropsiquiátrico en etapas tempranas. Las manifestaciones de la EG, se pueden dividir en dos grupos, el primero en las que La oftalmopatía asociada a enfermedad tiroidea ha sido actualmente aceptada como un trastorno autoinmune inflamatorio de los músculos extraoculares y del tejido conectivo que se desarrolla en el endomisio y tejido conectivo periorbitario. La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en lo infancia y la adolescencia Cuadro 14 Signos y síntomas en la enfermedad de Graves Signos y síntomas Manifestaciones de hipertiroidismo Toquicardía y palpitaciones Hiperfagio Pérdida de peso Sudoración y piel caliente 80 70 60 50 Temblor fino Intolerancia al calor Fatiga Diarrea Debilidad muscular Irregularidades menstruales Hipertensión sistólica Neuropsiquiátricos a) Hipercinesia 50 40 40 30 25 6 6 b) c) d) e) 80 70 35 25 80 Nerviosismo Irritabilidad Trastornos conductuales Disminución del rendimiento escolar f) Trastornos del sueño Otros a) Disnea, prurito, b) Pérdida de cabello, eritema palmar y onicólisis Manifestaciones relacionadas a la e n f e r m e d a d de Graves Bocio difuso a) Grado I 20 98 44 b) Grado II Ofíalmopatía a) Proptosis 54 85 40 b) Retracción del párpado c) Quemosls d) Inyección conjuntiva! 16 7 7 e) Edema periorbitario f) Lagoftalmos g) Diplopia h) Neuropatía óptica Dermopatía localizada Hiperplasia linfoidea Acropaquia tiroidea 5 5 2 Condiciones asociadas a e n f e r m e d a d de Graves Diabetes mellitus tipo 1 Enfermedad de Addison Vitiliga Anemia perniciosa Enfermedad celiaca Miastenia gravis N.EJ.M. 2000; 346: 1263. se abarcan datos de hipertiroidismo y otras que son exclusivas de la enfermedad de Graves (Cuadro 14 y Fig. 9, 10 y \\)P 3 Otras manifestaciones como la dermopatía (mixedema pretibial), falla cardiaca, fibrilación atrial, y la tormenta tiroidea, son poco frecuentes en la infancia, no así en adultos. En el estudio de Lazar y col. se compararon las manifestaciones clínicas en diferentes etapas de la infancia encontrando que las manifestado25 H i p e r f i r o i d i s m o ( e n f e f m e d o d de Graves) F i g u r a s 9 y 10. Adolescente con enfermedad de Graves; presenta bocia y exoftalmos. nes m á s c o m u n e s en la etapa p u b e r a l y p o s t p u beral f u e r o n los s í n t o m a s n e u r o p s i q u i á t r i c o s , palpitaciones, t e m b l o r fino, y en la etapa p r e p u b e ral p r e d o m i n a l a p é r d i d a d e p e s o , d i a r r e a , b o c i o y taquicardia, a d e m á s de existir un i n c r e m e n t o en la velocidad de c r e c i m i e n t o y m a d u r a c i ó n ósea. Posiblemente esto esté en relación a q u e en la etapa p r e p u b e r a l el c r e c i m i e n t o está bajo el estímulo tanto de la h o r m o n a de crecimiento c o m o d e las h o r m o n a s t i r o i d e a s , y e n l a e t a p a p u b e r a l s u p r i n c i p a l e s t í m u l o s o n las h o r m o n a s sexuales. 2 6 Los síntomas asociados a oftalmopatía infiltrativa, q u e s e p r e s e n t a n e n 5 0 % d e los pacientes van desde sensación de cuerpo extraño, irritación, lagrimeo especialmente cuando hay exposición a viento o aire caliente, g e n e r a l m e n t e es asimétrico y se a c o m p a ñ a de sensación de presión ocular, visión doble; la a g u d e z a visual p u e d e c o m p r o m e terse seriamente, h a b r á e d e m a periorbitario, y en casos graves p u e d e presentarse ulceración e infecciones. Los hallazgos clínicos varían; en este p u n t o la Asociación Americana de Tiroides ha propuesto u n a clasificación de los c a m b i o s oculares en la EG ( C u a d r o 15). Figura 11. Finalmente cabe mencionar q u e en la infancia la oftalmopatía es g e n e r a l m e n t e benigna con buena respuesta al tratamiento. Se ha asociado la EG en pacientes pediátricos con glomerulonefritis m e m b r a n o s a producida aparentemente por el depósito de IgG, I g M , C3 y tiroglobulina tanto en la m e m b r a n a basal c o m o m e s a n g i a l . Esto deja en claro q u e la c a p a c i d a d de d a ñ o renal se encuentra en el depósito de complejos antígeno-anticuerpo y tiroglobulina aislada q u e p u e d e g e n e r a r el desarrollo de c o m p l e j o s in situP Exoftalmos grado 4 can paresia de músculos oculares. La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la a d o l e s c e n t e 2829 C u a d r o 15 Clase Clasificación de la Academia Americana de Tiroides. Cambias aculares en la enfermedad de Graves Definición 0 No signos físicos, ni síntomas 1 Únicamente signos, na síntomas (los signas se limitan a retracción de parpada superior, mirada fija, retracción de las pestañas y praptasis de 2 2 m m ) 2 3 4 5 6 Involucra tejidos blandos Proptosis mayar de 22 mm Involucra músculos extraoculares Involucra la córnea Pérdida de la visión (involucra nervio óptico) Prueba de estimulación con TRH. Esta p r u e b a resulta útil e n e l d i a g n ó s t i c o d e h i p o t i r o i d i s m o s e c u n d a r i o o terciario. En pacientes eutiroideos c o n o f t a l m o p a t í a esta p r u e b a es útil para s a b e r si la alteración es secundaria a EG c u a n d o la respuesta es plana. Si se observa elevación de T S H se p u e d e excluir e l d i a g n ó s t i c o d e E G . T a m b i é n resulta m u y útil para evaluar una recuperación de la función normal de la glándula durante el s e g u i m i e n t o de la EG y decidir la suspensión del tratamiento. U n a curva plana sugeriría que la glándula mantiene una función autónoma y p o r lo t a n t o q u e la e n f e r m e d a d c o n t i n ú a activa. La p r u e b a se realiza a d m i n i s t r a n d o T R H a dosis de 7 u g / k g , con una dosis m á x i m a de 4 0 0 u g , p o r vía intravenosa. Se t o m a u n a m u e s t r a basal para d e t e r m i n a r perfil tiroideo y p o s t e r i o r m e n t e cada 15 minutos por lapso de una hora determinand o e n c a d a p u n t o e l nivel d e T S H . L a r e s p u e s t a esperada en condiciones normales es un incremento de T S H de 15-30 veces el valor basal, c o n un pico a l o s 1 5 - 3 0 m i n u t o s (Fig. 12). Medición de la captación de yodo radiactivo. E l h i p e r t i r o i d i s m o e s l a e n t i d a d c l á s i c a m e n t e asociada a un a u m e n t o en la captación de y o d o radiactivo. Los rangos normales se describen generalmente de 5-25%. Valores mayores indican u n a h i p e r f u n c i ó n de la g l á n d u l a a u n q u e no reflejan la s o b r e p r o d u c c i ó n de h o r m o n a s ni el e s t a d o d e tirotoxicosis. L a i m a g e n g a m m a g r á f i c a clásica que se describe en la EG corresponde a un bocio tóxico difuso, 30 F i g u r a 12. Respuesta de las niveles séricos de TSH pasteriar al estímulo con TRH en sujetas sanas. Diagnóstico Es de s u m a i m p o r t a n c i a el d e t e c t a r los s i g n o s y síntomas relacionados con un estado de hipertiroid i s m o , los cuales d e b e n c o m p l e m e n t a r s e c o n estudios b i o q u í m i c o s y de i m a g e n para realizar el diagnóstico definitivo. Perfil tiroideo. C u a n d o e x i s t e u n c u a d r o c l í nico q u e sugiere la posibilidad de hipertiroidismo, la determinación de TSH que se encuentra disminuida, confirmará el diagnóstico hasta en 9 0 % de los casos. Existe u n i n c r e m e n t o i m p o r t a n t e d e T 3 , c o m p a r a d o con T4 por lo q u e la relación T 3 / T 4 se m a n t i e n e s i e m p r e elevada; esto refleja n o solo u n a conversión periférica de T4 a T3, sino t a m b i é n una m a y o r secreción p o r la glándula tiroides. Ultrasonograma. El u l t r a s o n i d o m u e s t r a una glándula crecida, h o m o g é n e a e hipoecogénica. El u l t r a s o n i d o D o p p l e r resulta útil p a r a d i s t i n g u i r e n tre u n a tirotoxicosis en d o n d e la v a s c u l a r i d a d está inc r e m e n t a d a , y u n a tiroiditis, en la cual la tiroides es avascular. Hasta e l m o m e n t o n o s e h a p o d i d o establecer q u e el u l t r a s o n i d o sea un m é t o d o sensible y e s p e c í f i c o p a r a el d i a g n ó s t i c o y s e g u i m i e n t o de los pacientes con EG. 2 Anticuerpos antitiroideos. ! Resulta indisp e n s a b l e l a m e d i c i ó n d e los a n t i c u e r p o s i n v o l u c r a d o s e n l a respuesta d e a u t o i n m u n i d a d ; sin e m b a r go, solo el anticuerpo contra el receptor de TSH con efecto agonista se relaciona con la producción de la enfermedad. Los anticuerpos contra el receptor de T S H se presentan en 1-2% de la población general. Los pacientes c o n EG manifiestan positividad en 7 0 - 1 0 0 % de los casos. En el c u a d r o 16 se d e s c r i b e n los diferentes tipos de anticuerpos contra el receptor de T S H descritos en la actualidad. El c o n j u n t o de signos y síntomas de hipertir o i d i s m o , b o c i o y e x o f t a l m o s , a u n a d o s a la p r e s e n - Hipertiroidismo (enfermedod de Groves) cía de elevación de hormonas tiroideas con inhibición de TSH y un gammagrama que muestre la presencia de bocio tóxico difuso establecen el diagnóstico y obligan a iniciar tratamiento. La presencia de anticuerpos circulantes contra el receptor de TSH apoyan el estado fisiopatológico de la enfermedad y su ausencia no la excluye. Por otro lado los niveles de TSHR-Ab no reflejan de ningún modo el grado de actividad; más bien, reflejan la intensidad y duración de la reacción inflamatoria autoinmune. Algunos estudios han demostrado la relación entre la positividad de los anticuerpos y la respuesta al tratamiento, y más aún con el riesgo de recaída. Cuadro 16 Anticuerpos contra el receptor de TSH Abreviatura Término Ensayo utilizado LATS Estimulador tiroideo de larga acción Anticuerpo contra Ensayo in vivo TSHR-Ab, TRAb Ninguno el receptor de TSH TBII Inmunoglobulina que inhibe la unión de TSH Ensayos competitivos con TSH TSAb Anticuerpos estimulantes de la tiroides Anticuerpo que bloquea la estimulación de TSH Bioensayo de activación del receptor TSH Por competición con TSH TSBAb, TSHBAb en bioensayos de activación de receptor TSH Igual que TSAb 31 TSI Inmunoglobulina estimulante de la tiroides Tratamiento El tratamiento con yodo radiactivo es el tratamiento de elección en los pacientes en etapa adulta, ya que se observa remisión con evolución a hipotiroidismo hasta en 90% de los casos. En el niño éste es poco empleado como tratamiento de primera línea, y se prefiere la utilización de drogas antitiroideas que permitan la conservación de la glándula, aún cuando la tasa de remisión varía de acuerdo al estudio y al área geográfica entre 30-50%. 28 2 Drogas antitiroideas (DAT)? Las drogas más comúnmente utilizadas son el metimazol, propiltiouracilo y carbimazol que son derivados heterocíclicos del anillo de tiourea y su actividad depende de la presencia del grupo tiocarbamida. Estos agentes disminuyen la síntesis hormonal, al interferir con la acción de las peroxidasas. Se ha descrito también un efecto inmunosupresor mediado probablemente por un incremento de los linfocitos T supresores, así como por la disminución en la expresión de antígenos tiroideos. El propiltiouracilo tiene además la capacidad de inhibir la conversión periférica de T4 a T3. La dosis de propiltiouracilo es de 5-7 mg/kg/día y de metimazol 0.5 a 0.7 mg/kg/día, en tres tomas al día. La respuesta al tratamiento se observa en las primeras 4-6 semanas, momento en el cual se agota la reserva de hormonas intratiroideas. Cuando las manifestaciones cardiovasculares de hipertiroidismo son muy importantes se recomienda iniciar de manera paralela tratamiento con un beta-bloqueador a razón de 1-2 mg/kg/día o bien 80 mg/m sc/día. El tiempo mínimo de tratamiento recomendado con DAT es de 18 meses, y la suspensión estará basada en indicadores tales como la disminución de tamaño del bocio, disminución de la relación T3/T4, captación de yodo, normalización de los niveles de TSH y 2 disminución de anticuerpos contra el receptor de TSH. En un estudio realizado por Tbrring O. et a l se demuestra que los pacientes que presentaron recaída (22 de 59 pacientes tratados con DAT) el 50% presentaban títulos elevados de anticuerpos previo a la suspensión del tratamiento (11 de 22), y como se comentó previamente no solo resulta útil como predictor de recaída sino es también útil en el pronóstico de remisión y de respuesta al tratamiento. Es importante reconocer que la mayoría de los estudios realizados están basados en población adulta. Lazar et al estudiaron un pequeño grupo de pacientes pediátricos y sugieren que la respuesta al tratamiento varía de acuerdo con la edad, de tal manera que en pacientes prepúberes la tasa de remisión fue de 33%, con un tiempo de tratamiento promedio de 6.4 años, mientras que en los pacientes en etapa puberal la tasa fue de 25%, con una duración del tratamiento de 5.1 años. 33 26 Algunos grupos de investigadores han sugerido una terapia combinada de DAT y T4 bajo la teoría de "mantener una glándula en reposo", con la consiguiente disminución en la expresión de antígenos tiroideos inductores de la formación de anticuerpos; sin embargo existen otros estudios donde se demuestra que la administración de T4 no disminuye el riesgo de recaída ni aumenta la probabilidad de remisión en los pacientes con EG; así por ejemplo en el estudio publicado por Lucas et al la tasa de recaída ocurrió en 60% de los pacientes con tratamiento con carbimazol más placebo contra 66.7% de recaída en pacientes que recibieron carbimazol más T 4 . Por otro lado, Rittmaster et al demostraron que la terapia de DAT más T4 no disminuye la producción de anticuerpos antitiroideos. 33 34 35 Las drogas más comúnmente utilizadas son el metimazol, propiltiouracilo y carbimazol que son derivados heterocíclicos del anillo de tiourea y su actividad depende de la presencia del grupo tiocarbamida. La g l á n d u l a tiroides y sus olferociones en lo infancia y la adolescencia La mayoría de los pacientes desarrollan hipotiroldlsmo en un lapso de tres a seis meses de iniciado el tratamiento con DAT. Es indispensable en ese momento iniciar tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas con el fin de mantener un estado de eutiroidismo. No se recomienda disminuir la dosis de DAT ya que esto aumenta el riesgo de recaídas. La única indicación para disminuir o suspender las DAT es la presencia de efectos indeseables como leucopenia, agranulocitosis o reacciones alérgicas. Los efectos adversos reportados por la administración de DAT son leucopenia leve (<4000leucocitos/mm^l que se presenta en 5% de los pacientes, y es dosis dependiente y transitoria. Los efectos adversos reportados por la administración de DAT son leucopenia leve «4000 leucocitos/mm ), que se presenta en 5% de los pacientes, y es dosis dependiente y transitoria. La agranulocitosis se presenta en 0.1-0.5% de los pacientes. Las manifestaciones cutáneas se presentan en 9% de los pacientes y generalmente son de tipo exantema o lesiones que semejan urticaria, y que habitualmente se resuelven con terapia a base de corticosteroides o antihistamínicos. También, es posible observar daño hepático, que en el caso del rnetimazol se asocia con 3 colestasis, y en el caso del propiltiouracilo a hepatitis citotóxica. Esta complicación se observa en 0.4% de los pacientes tratados con DAT; sin embargo, 25% del total de los pacientes tratados pueden manifestar incremento de las transaminasas sin evidencia de otro dato de lesión hepática. 32 33 36 37 C / r u g / o . ' - - Aunque en la etapa pediátrica este tratamiento no es comúnmente utilizado se han señalado indicaciones absolutas para la realización de la tiroidectomía: a) Pacientes con EG o nodulo tiroideo maligno documentado por aspiración con aguja fina. Aproximadamente 20% de los nodulos tiroideos en pacientes con EG corresponden a neoplasias malignas. b) Pacientes en quienes los síntomas por compresión no mejoran con el tratamiento con yodo. Los niños pueden ser sometidos a cirugía cuando el tratamiento con DAT no es exitoso. Las indicaciones relativas son: Pacientes con oftalmopatía de Graves importante en donde el tratamiento con yodo podría exacerbar la lesión ocular. d a) b) Paciente con bocio importante y evidencia de escasa captación de yodo. En los niños se recomienda dejar un remanente menor de 3 g que resulta en 2-10% de riesgo de recurrencia y 4 0 % de probabilidad de hipotiroidismo. De las complicaciones comúnmente esperadas se describe la tormenta tiroidea dada la manipulación de la glándula durante el procedimiento. Se recomienda por lo tanto la utilización de propranolol 80-160 mg/m sc/día dividido en cuatro 2 dosis, o solución de Lugol tres gotas tres veces al día por 10 a 14 días previo al evento quirúrgico. Otras complicaciones esperadas son la parálisis permanente (1-2%) o transitoria (5-10%) del nervio laríngeo recurrente, hipoparatiroidismo permanente (2-3%) o transitorio (10-20%). 38 42 Voc/o. ' El yodo 131 emite radiaciones beta y gamma, siendo las primeras las causantes de la lesión de las células foliculares e induce edema y necrosis del tejido epitelial con infiltración linfocitaria seguida de fibrosis. La dosis recomendada es de 150 a 200 L I G por gramo de tejido tiroideo. La vida media del yodo 131 es de siete días por lo que en los siguientes 4-10 días se espera que ocurra incremento de las hormonas tiroideas circulantes debido a la destrucción folicular. En un lapso de 6-8 semanas se observa reducción del tamaño glandular y en algunos casos datos clínicos y bioquímicos de hipotiroidismo. Se ha reportado que aproximadamente 20% de los pacientes presentarán persistencia del hipertiroidismo dos meses posteriores al tratamiento con yodo, en cuyo caso se recomienda una segunda dosis aunque no antes de que transcurran seis meses. Se ha demostrado que dosis bajas de yodo radiactivo entre 50 y 100 pCi por gramo de tejido tiroideo, implica un riesgo de 25-40% de persistencia de hipertiroidismo grave, en relación con aquellos que reciben dosis de 150-200 pCi. Los pacientes que presentan bocios grandes y titulación de anticuerpos altos responden menos al tratamiento con radiación. Dentro de las complicaciones señaladas para la terapia con yodo se encuentra la oftalmopatía de Graves que se presenta hasta en 15% de los pacientes con EG, y de estos cambios el 70% son moderados. 39 Sin embargo, otros consideran que la administración de terapia tirostática genera radiorresistencia debido a su grupo sulfhidrilo. 40 Con respecto a la exacerbación de la oftalmopatía se ha sugerido el uso de corticosteroides por lo menos las tres semanas previas a la administración de terapia radiactiva dado su efecto de inhibición de conversión de T4 a T3, disminución de anticuerpos circulantes y un mecanismo inmunomodulatorio directo sobre la glándula. Desde hace varios años ha existido controversia en cuanto al riesgo de desarrollar neoplasias que tienen los pacientes que reciben radiación. A la fecha sólo se tiene el reporte de cuatro casos, de los cuales tres habían sido tratados con una dosis baja de yodo radiactivo. Este hallazgo pudiera estar relacionado con el desarrollo de nodulos tiroideos y neoplasias, H i p e r t i r o i d i s m o ( e n f e r m e d a d de Graves) ya que se reporta que los pacientes con EG tienen per se un mayor riesgo de desarrollar neoplasias tiroideas que la población general. Se considera que entre menor es el paciente, el riesgo aumenta. El riesgo de malignidad no ha sido categóricamente establecido y existen algunos centros en los cuales se propone como terapia de primera elección aún en pacientes pediátricos bajo ciertas condiciones. No existe evidencia de teratogénesis en la descendencia 37 de pacientes tratados con yodo o expuestos a niveles comparables de radiación a las gónadas. De las complicaciones señaladas por el uso de yodo resaltan la tormenta tiroidea, la hipocalcemia transitoria, el hiperparatiroidismo, y náusea posterior a radiación, aunque éstas son raras. La exacerbación de la oftalmopatía se presenta en 35% de los pacientes, y el dolor tiroideo transitorio es frecuente. - Bodos Dr. Raúl Calzada León • Dra. Nelly Altamirano Bustamante • Dra. María de la Luz Ruíz Reyes Definición Se denomina bocio o tiromegalia a todo aumento de tamaño de la glándula tiroides en cualquiera de sus dimensiones (altura, grosor o ancho), que habitualmente la afecta de manera uniforme e independientemente de la causa. 1 Por nodulo se entiende la identificación de una o más zonas, bien delimitadas, en las que el tejido tiroideo se encuentra aumentado de consistencia con respecto a la región circundante, o al resto de la glándula. Clasificación El tamaño y el peso de la glándula tiroides está directamente relacionado con la cantidad de yodo ingerida y con la edad (pesa de 1.5 a 20 g entre el nacimiento y la vida adulta), pero también lo influyen el peso, la talla y el desarrollo puberal. La Organización Mundial de la Salud en 1994 propuso que existe crecimiento de la glándula tiroides cuando cada uno de los lóbulos de la glándula es mayor que los pulgares del sujeto que se está explorando o cuando la glándula es visible con el cuello extendido (grado 1), cuando se aprecia aún con el cuello en posición normal (grado 2) o cuando ésta es identificable a distancia (grado 3); sin embargo, esta clasificación no siempre correlaciona con el tamaño de la tiroides al realizarse un ultrasonido. 2 3 4 En adultos vivos, la enfermedad nodular tiroidea se encuentra en 2% de los varones y 6.4% de las mujeres, y en estudios de cadáveres la frecuencia es cerca de tres veces superior, pero en niños es una entidad muy poco frecuente. De acuerdo con sus características los bocios se pueden dividir en varias categorías. 1. Por su función. 5 6 a) Eutiroideo o simple, cuando no existen datos de hipo ni de hiperfunción y las concentraciones séricas de triyodotironina (T3), tiroxina (T4) y la hormona hipofisaria estimuladora de la tiroides (TSH) se encuentran dentro de espectros normales. Puede presentarse como una característica frecuente al inicio de la pubertad para remitir espontáneamente en uno o dos años, pero debe de valorarse tratamiento supresivo de acuerdo con el volumen de la glándula tiroides y su evolución. Se debe a un incremento en la sensibilidad folicular a la acción de la TSH. Otra posibilidad diagnóstica a considerar es una tiroiditis, frecuentemente crónica, y que se debe a un fenómeno inflamatorio (autoinmune o posterior a radiación del cuello), con invasión linfocitaria, relacionada o no con hipersensibilidad a la acción de la TSH. En estos casos se proporciona tratamiento supresivo y se mantiene por tiempo prolongado o incluso de por vida. Los tumores primarios (papilar, folicular, medular) o metastásicos (linfoma, sarcoma, etc.) de la glándula tiroides cursan habitualmente con eutiroidismo y se deben descartar, si existe uno o más nodulos palpables. En algunos niños prepuberales no se identifica causa alguna a pesar del estudio citológico e inmunitario, denominándose a esta entidad patológica como "idiopática" o "simple", y debe evaluarse la necesidad de tratamiento sustitutivo. b) Hipofuncionante, cuando existe una o más manifestaciones de hipotiroidismo y disminución de las concentraciones plasmáticas de T4 y T3, habitualmente acompañadas de incremento en las de TSH; en estos casos, por lo general el crecimiento de la glándula tiroides se debe a una estimulación folicular constante por la TSH, como un mecanismo que pretende compensar la falta de producción de hormonas tiroideas. La yodopenia endémica ocurre con mucho mayor frecuencia en poblaciones que se localizan en las zonas montañosas y desérticas del país, y se ca7 8 Se denomina bocio o tiromegalia a todo aumento de tamaño de la glándula tiroides en cualquiera de sus dimensiones (altura, grosor o ancbo), que habitualmente la afecta de manera uniforme e independientemente de la causa. Lo g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia Hipocaptante o "frío", cuando toda la glándula tiroides, o una zona de ésta, muestra disminución en la concentración del radiotrazador. racteriza por la presencia de bocio en un porcentaje importante de los pobladores de la región. Aunque puede administrarse tratamiento sustitutivo con hormonas tiroideas, es suficiente con garantizar un aporte adecuado de yodo a través de la ingesta de sal yodada (sal de mesa). La deficiencia congénita de una de las enzimas necesarias para la síntesis de hormonas tiroideas, denominada "dishormonogénesis", y que se hereda en su mayoría con un patrón autosómico recesivo, se caracteriza, entre otras, porque pueden encontrarse afectados otros familiares, presentando en algunos casos hipoacusia o anacusia. La tiroiditis crónica, ya sea por la existencia de anticuerpos bloqueadores, de un fenómeno inflamatorio inmunitario o posterior a radiación del cuello, o posterior a la fase de destrucción folicular rápida, presenta una fase final caracterizada por hipofunción tiroidea. Se debe administrar tratamiento sustitutivo o inhibidor, probablemente de por vida. 9 10 c) Hiperfuncionante o tóxico, cuando existen manifestaciones de hipertiroidismo y las cifras plasmáticas de T4 y de T3 se encuentran elevadas, habitualmente con TSH normal o baja. La mayoría de las entidades que presentan esta característica corresponden a un funcionamiento tiroideo autónomo (independiente de las demandas metabólicas y de la acción de TSH), pero manteniéndose la sensibilidad hipotálamo-hipofisaria a concentraciones elevadas de hormonas tiroideas, que permite mantener inhibida la secreción de TSH. Por sus características. a) Difuso, cuando el crecimiento folicular involucra a toda la superficie de la glándula con una intensidad similar. Esta respuesta se presenta en la mayoría de los casos de bocio puberal, fase temprana de las tiroiditis crónicas, fase temprana de la yodopenia endémica y de la enfermedad de Graves Basedow, en las dishormonogénesis, así como en pacientes con bocio idiopático. por tiroiditis, yodopenia endémica y enfermedad de Graves Basedow. Cuando la función tiroidea no se encuentra afectada (bocio simple), debe siempre descartarse la existencia de una neoplasia primaria o metastásica de la glándula tiroides. Por la captación del radiotrazador. Ya sea que se utilice yodo radiactivo ( I o I ) o tecnesio , puede clasificarse como: 12 131 125 99 a) Hipocaptante o "frío", cuando toda la glándula tiroides, o una zona de ésta, muestra disminución en la concentración del radiotrazador. Señala la existencia de una menor captación folicular (tiroiditis) o función celular (tiroiditis), y puede también observarse en neoplasias primarias o secundarias de la glándula tiroides. Cuando toda la glándula se ve afectada, debe descartarse la existencia de bloqueo medicamentoso, en cuyo caso se aprecia captación por parte de las glándulas parótidas en límites normales, o incluso administración inadecuada o insuficiente del radiotrazador, situación en la que no se observa captación de las parótidas. 13 b) Normal, cuando la captación es adecuada y frecuentemente uniforme en toda la glándula. Puede observarse en bocio puberal, en tiroiditis, en tumores primarios pero no en los metastásicos, en algunas dishormonogénesis y en los casos "idiopáticos". c) Hipercaptante o "caliente", cuando una zona o toda la glándula muestra una captación y concentración altas del radiofármaco. Se presenta en la mayoría de los casos de enfermedad de Graves Basedow y de yodopenia endémica, así como durante la fase "tóxica" de las tiroiditis, en tanto que se observa poco frecuentemente en los tumores primarios o metastásicos y en las dishormonogénesis. Etiología 11 SI b) Nodular, cuando a la palpación se evidencia la existencia de zonas claramente definidas de mayor consistencia a la del resto de la glándula. Ocurre en bocios crónicos sin tratamiento y causados En el cuadro 17 se muestran las principales causas de bocio en la infancia de acuerdo a las características morfológicas y a la etiología, aunque con frecuencia una misma entidad puede ocasionar distintos tipos morfológicos de bocio. Bocios Cuadro 1 7 Diagnóstico Clasificación del bocio en niños y adolescentes ^ Bocio d i f u s o 1. Enfermedad tiroidea autoinmune Criterios clínicos Se establece por la presencia de una tumoración de crecimiento progresivo en la parte anterior e inferior del cuello, la cual es más fácilmente visible durante la deglución por el movimiento ascendente de la glotis, o bien en posición de hiperextensión del cuello. En el interrogatorio es importante constatar antecedentes personales de exposición previa a radiaciones ionizantes de cualquier fuente, ingesta de medicamentos yodados (particularmente antitusígenos y antisépticos bucales), empleo de litio, antecedentes familiares de bocio o enfermedad tiroidea conocida, así como de enfermedades autoinmunes o que se asocian a patología tiroidea (diabetes mellitus tipo 1, artritis reumatoidea, anemia perniciosa, alopecia, vitíligo, miastenia gravis, etc.) y existencia de bocio en la población en la que radica la familia. 14 Es también conveniente preguntar intencionadamente acerca de dolor localizado en la glándula tiroides o irradiado hacia la mandíbula, que puede confundirse con otalgia o dolor de muelas. La palpación de la glándula tiroides debe ser cuidadosa, buscando expresamente nodulos, cambios en la consistencia y dolor. Para ello es necesario verificar que la cabeza del niño se encuentre en posición neutra o que el cuello esté muy ligeramente flexionado, ya que la extensión de éste ocasiona que la glándula se comprima contra la tráquea. Por la misma razón es también indispensable que no exista contracción de los músculos del cuello, por lo que debe constatarse que el esternocleidomastoideo se encuentra relajado y los hombros estén en posición natural y relajada. Cuando no se tienen estos cuidados, es frecuente que el niño contraiga los músculos del cuello, eleve los hombros y extienda ligeramente el cuello, como respuesta natural al intento de palpación del médico, lo que en la mayoría de los casos ocasionará un aumento de consistencia de la glándula y ligero malestar que pueden confundir el diagnóstico. Deben explorarse las cadenas ganglionares del cuello para tratar de identificar adenomegalias, frecuentemente no dolorosas, que en presencia de bocio o nodulo tiroideo obligan a descartar neoplasia. 15 Tanto en el interrogatorio como durante la exploración, se deben buscar específicamente da- a) Tiroiditis crónica línfocítica de lo infancia b) Tiroiditis de Hashimoto c) Variante fibrosa de la tiroiditis crónica linfocítica d) Enfermedad de Graves Basedow e) Tiroiditis tóxica 2. Bocio endémico por deficiencia de yodo 3. Dishormonogénesis familiar 4. Bocio mediado por TSH a) Adenoma hipofisario productor de TSH b) Resistencia sistèmica a hormonas tiroideas 5. Ingestión de bociógenos c) Resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas a) Antitiroideos 6. Inflamación 7. Idiopáfico b) Agentes y alimentos antitiroideos a) Tiroiditis aguda y suboguda (bacteriana o viral) a) Bocio simple o coloide Bocio nodular 1. Adenomas benignos funcionantes 2. Adenomas benignos no funcionantes 3. Tumores tiroideos malignos epiteliales 4. Tumores tiroideos molignos no epiteliales a) Hipertiroideo, hipotiroideo u eutiroideos a) Adenoma folicular b) Bocio multinodular o hiperplasia adenomatosa c) Quiste único o múltiple a) Carcinoma papilar b) Carcinoma folicular c) Carcinoma medular a) Linfoma b) Histiocitoma c) Sarcoma 5. Tiroiditis autoinmune de Hashimoto 6. Bocio idiopótico 7. Hemiagenesia tiroidea tos que sugieran hiperfunción o hipofunción tiroidea, las cuales en ocasiones pueden presentarse de manera alterna, analizando detalladamente el tiempo de evolución y datos sugestivos de compresión de estructuras cervicales por la tiroides como disfagia alta, tos, disnea, estridor laríngeo y disfonía. 16 Criterios de laboratorio Es importante constatar las concentraciones plasmáticas de hormonas tiroideas CT3 total, T3 libre, T4 total y T4 libre), las de TSH, para definir el grado de funcionamiento de la glándula tiroides. El incremento en las concentraciones plasmáticas de tiroglobulina manifiesta lisis folicular causada por tiroiditis, radiación o traumatismo muy severo y reciente en el cuello. En el caso de neoplasias, si se administró tratamiento ablativo (médico o quirúrgi17 La palpación de la glándula tiroides debe ser cuidadosa, buscando expresamente nodulos, cambios en la consistencia y dolor. La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia Sustituir la función tiroidea. Está indicado en bocio puberal, dishormonogénesis y en bocio idiopàtico. co), la persistencia o incremento de los valores sugiere neoplasia residual. sujeto y con la edad, pero en términos generales se logran concentraciones hormonales fisiológicas y eutiroidismo con 3 a 5 mg/kg/ día. Si la terapéutica es adecuada, el paciente se mantendrá sin manifestaciones de disfunción tiroidea, existirá regresión y remisión del crecimiento tiroideo, las concentraciones plasmáticas de todas las hormonas tiroideas se encontrarán en niveles fisiológicos y las de TSH entre 0.5 y 5.0 m U / m L En niños no está recomendado el uso de triyodotironina ni mezclas de triyodotironina con L-tiroxina. 18 La presencia de anticuerpos contra la tiroides (antitiroglobulina, antimicrosomales o antiperoxidasa, antimitocondriales, bloqueadores o estimuladores del receptor de TSH, etc.), sugiere la existencia de un fenómeno inmunitario dirigido contra la tiroides, si bien su ausencia (o normalidad) no lo descarta por completo. Particularmente los anticuerpos antiperoxidasa, pero también otros, pueden ser positivos o aumentar sus concentraciones séricas durante el sangrado menstrual y durante infecciones de vías aéreas superiores. 23 b) 19 Criterios de gabinete El gammagrama tiroideo permite demostrar alteraciones en la captación y concentración del yodo o tecnesio radiactivos y la existencia de nodulos. Es mucho menos útil para analizar el tamaño tiroideo, debido a que en los niños, los constantes movimientos de deglución y de rotación de la cabeza que se presentan durante el tiempo que requiere el estudio. 20 24 ó El ultrasonido tiroideo, siempre y cuando se cuente con un transductor de partes pequeñas, es útil para valorar la existencia de nodulos, y de éstos tanto el patrón ecogénico como la presencia de reforzamientos. En su variante Doppler, permite identificar un flujo sanguíneo aumentado que manifiesta un trastorno inflamatorio. 6 La biopsia tiroidea mediante punción con aguja fina es de gran valor para demostrar neoplasias y trastornos inflamatorios, pero se requiere experiencia en la colección del espécimen y para la interpretación citopatológica. Se analizan las características de las células foliculares, la presencia o no de material coloide y el tipo de células leucocitarias que se encuentran, considerando siempre para ello si hubo o no sangrado durante el procedimiento. 21 22 Recobrar la función tiroidea. Indicado en yodopenia endémica, ya que en estos casos la capacidad funcional tiroidea intrínseca es normal y sólo existe falta de aporte de yodo. En general es suficiente con recomendar al sujeto que ingiera "sal de mesa" que siempre está yodatada, en vez de "sal en grano". Sin embargo, durante el período inicial se debe valorar la necesidad de administrar L-T4, sobre todo en pacientes menores de cuatro años de edad, para disminuir el riesgo de lesión grave e irreversible del desarrollo psicomotor y cognitivo. Suprimir la estimulación tiroidea. Está indicado en todos los casos de tiroiditis crónica, ya sea autoinmunitaria o por radiación. Al igual que para las situaciones anteriores, se recomienda el uso de preparados farmacológicos que contengan exclusivamente L-T4. La dosis varía para cada sujeto de acuerdo con la edad, pero se aconseja administrar dosis superiores a 4-5 i^g/kg/día. En niños no está recomendado el uso de triyodotironina ni mezclas de triyodotironina con L-tiroxina. Si el tratamiento es apropiado se mantendrá al paciente eutiroideo, con regresión del bocio, los valores de TSH deben estar persistentemente por debajo de 0.5 (xU/mL 25 d) Ablación tiroidea. Está indicada en todos los casos de carcinoma primario de la glándula tiroides. También puede intentarse en casos de enfermedad de Graves Basedow que no ceden con el tratamiento farmacológico tradicional. 26 Tratamiento El manejo de un problema tiroideo persigue una de las siguientes finalidades: a) Sustituir la función tiroidea. Está indicado en bocio puberal, dishormonogénesis y en bocio idiopático. Se recomienda el uso de preparaciones comerciales que contengan exclusivamente L-tiroxina (L-T4). La dosis varía en cada 27 Para vigilar que la concentración plasmática de las hormonas tiroideas y de la TSH se encuentren dentro de los límites marcados por los objetivos del tratamiento, se recomienda al sujeto que ese día no ingiera la dosis matutina de L-tiroxina hasta después de que se haya tomado la muestra de sangre, es decir, a las 24 horas de haber ingerido la dosis previa, con la finalidad de evitar dificultades e interferencia en la interpretación de los resultados. Bocios La dosis del medicamento debe individualizarse con base en las cifras plasmáticas de hormonas tiroideas, TSH, y en su caso de tiroglobulina, que se requiere mantener, y no es recomendable calcular cantidades "universales" por kilogramo por día, ya que con frecuencia de esta manera la dosis es insuficiente o elevada en un porcentaje alto de los niños. La causa más frecuente de falla terapéutica con recaída de la enfermedad de base es la ingestión irregular del fármaco. Dado que en la mayoría de los casos debe administrarse el tratamiento por un tiempo prolongado, es necesario enfatizar la importancia de tomar diariamente las tabletas, en las mañanas y en ayuno, así, como mantener permanentemente una "reserva" equivalente a tres a seis meses de tratamiento, ante la posibilidad de no poder adquirir fácilmente el medicamento, ya sea por suspensión temporal de su fabricación o por dificultades en la distribución para algunas regiones geográficas del país. plasia e hipertrofia de las células foliculares, y provocar un aumento en el tamaño de la glándula. En ocasiones el bocio no se puede relacionar con un aumento en la secreción de TSH y ello ha llevado a especular sobre el posible papel de los factores locales de crecimiento, como el factor de crecimiento tipo insulina-1 (IGF-1), el factor de crecimiento de los fibroblastos o el factor de crecimiento epidérmico (EGF). Esta relación se ha sugerido por la correlación directamente proporcional que existe entre los niveles de IGF-1 y el tamaño tiroideo en pacientes con acromegalia, así como por estudios ¡n vitro en los que se ha demostrado una mayor concentración de IGF-1 en las células foliculares de pacientes con bocio que en el tejido tiroideo normal. La TSH estimula el crecimiento y la diferenciación celular, en tanto que EGF tiene actividad proliferativa pero inhibe la diferenciación, tanto en tejido normal como en el neoplásico. La insulina e IGF-1 actúan sólo como cofactores de la acción proliferativa de TSH y de EGF. 1 Bocio difuso simple Definición Aumento benigno y global del tamaño de la glándula tiroides de etiología variada, con una secreción normal de hormonas tiroideas, que aparece esporádicamente y que no se encuentra relacionado con un déficit nutricional de yodo. También se conoce como bocio idiopático, coloide, puberal o bocio no específico. Histológicamente el folículo tiroideo desarrolla hipertrofia e hiperplasia de células epiteliales foliculares, pudiendo aparecer prolongaciones papilares en la luz del folículo, con neovascularización perifolicular y disminución de coloide. Si en este momento cede el estímulo bociogénico, estos cambios revierten, recuperándose la histología normal. Pero de no ser así el coloide se reacumula, evolucionando a una fase de bocio coloide difuso que puede evolucionar a bocio nodular. Es más frecuente observarlo en mujeres que en varones, con una frecuencia de 5 a 1, y es la causa más frecuente de bocio en la edad pediátrica. 2 Fisíopatología El aumento de la glándula tiroides se origina por la presencia de factores tróficos internos y externos que desencadenan el crecimiento y la proliferación del epitelio tiroideo y la formación de nuevos folículos. Independientemente de su etiología, la hipótesis más aceptada es que se debe a una estimulación sostenida por la hormona hipofisaria estimulante del tiroides (TSH) debido a que la producción de hormonas por la tiroides es menor a la considerada óptima para las necesidades del individuo. El aumento transitorio de TSH produce una normalización de la función del tiroides, es decir, se produce una secreción adecuada de hormonas tiroideas que a su vez mantiene las concentraciones plasmáticas de TSH en límites superiores normales, que si bien no permite identificar la existencia de un hipotiroidismo compensado, es suficiente para causar hiper- Ocurre fundamentalmente a partir del inicio de las manifestaciones puberales y ello se debe a que, por un lado durante este período existe un aumento en la depuración renal del yodo, y por el otro a que aumentan las demandas celulares para capturar tiroxina (T4) y convertirla intracelularmente a triyodotironina (T3), por lo que frecuentemente las concentraciones plasmáticas de T4 libre se encuentran en los límites bajos normales (comparados con adultos) y las de TSH se elevan secundariamente. Con relativa frecuencia se observa que más de un familiar se ba visto afectado, observándose un patrón de transmisión autosómico dominante con mayor expresividad en las mujeres. 3 Con relativa frecuencia se observa que más de un familiar se ha visto afectado, observándose un patrón de transmisión autosómico dominante con mayor expresividad en las mujeres. Se ha hipotetizado si los sujetos afectados son portadores de un defecto parcial en la síntesis de hormonas tiroideas o si existe una limitación para la síntesis de tiroglobulina, ya que en algunos pacientes se han a. La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la odolescencia podido demostrar mutaciones en el exón 10 del gen que la codifica. Por otro lado algunos autores sugieren que se trata de un fenómeno de alteración en la regulación inmune, ya que se ha demostrado la existencia de anticuerpos estimuladores del crecimiento tiroideo y de títulos elevados de anticuerpos antitiroglobulina y antiperoxidasa sugestivos de un proceso autoinmune, a pesar de que en la biopsia por aspiración con aguja fina no se demuestra infiltración linfocitaria. Esta hipótesis es compatible con su incidencia familiar y presencia en zonas no deficientes de yodo. 4 El bocio es generalmente asintomático, el crecimiento de la glándula tiroides es variable, homogéneo y simétrico, de consistencia blanda, superficie lisa y no se asada a presencia de adenamegalias cervicales. Diagnóstico pontánea del bocio, manteniendo una función tiroidea normal en los siguientes cinco años. Características ultrasonográficas La ecografía demuestra su homogeneidad, no siendo necesario realizar un gammagrama para confirmar el diagnóstico. El volumen de la glándula en condiciones fisiológicas es variable, apreciándose un ligero agrandamiento durante los sangrados menstruales, por lo que la importancia del ultrasonido radica en demostrar si existen áreas nodulares, zonas de sangrado o quistes dentro del parénquima tiroideo. Cuando el ultrasonido demuestra aumento de volumen, éste puede revertir con el tiempo. Características clínicas Características gammagráficas El bocio es generalmente asintomático, el crecimiento de la glándula tiroides es variable, homogéneo y simétrico, de consistencia blanda, superficie lisa y no se asocia a presencia de adenomegalias cervicales. La evolución tiende a mostrar un patrón de progresión lento, por lo que frecuentemente pasa desapercibido para el paciente y sus familiares y su diagnóstico se establece de manera casual durante una visita al médico por alguna otra razón. En ocasiones se encuentran manifestaciones locales de molestia por compresión de estructuras del cuello (disfagia, disfonía, disnea alta, dolor cervical) generalmente acompañadas por una tiroides aumentada de consistencia, ligeramente dolorosa y asimétrica, e incluso se han descrito hemorragias quísticas. Características bioquímicas Por definición, cursa con una función tiroidea normal, ausencia de anticuerpos contra la tiroglobulina y las peroxidasas tiroideas y la tiroglobulina se encuentran normales, aunque esta última puede encontrarse en rangos normales altos. Cuando en una mujer púber con bocio difuso simple se encuentran anticuerpos antiperoxidasa positivos, debe evaluarse si la muestra no fue colectada durante el sangrado menstrual, ya que durante este período es frecuente encontrar resultados falsos positivos de estos anticuerpos. Por otro lado, en cerca de 12% de la población asintomática y en 30-40% de los pacientes con bocio difuso simple asociado se puede encontrar la asociación de anticuerpos positivos con biopsia tiroidea normal, y en estas condiciones existe controversia sobre la necesidad de establecer manejo como si se tratara de una tiroiditis, ya que la evolución natural de más de la mitad de estos pacientes es hacia la remisión es- 131 Si se realiza el estudio con yodo radioactivo ( I o I ) o bien con Tecnesio", se encuentra por lo general una captación normal o ligeramente aumentada. Debido a que este procedimiento no tiene una mejor sensibilidad que el ultrasonido para establecer el diagnóstico de bocio difuso simple, su realización está limitada a no poder realizar una ecografía tiroidea o bien cuando ésta muestra características poco frecuentes en esta patología y se requiere investigar si existen zonas con captación inadecuada o nodulos. 125 Biopsia tiroidea por aspiración con aguja fina La biopsia tiroidea no se considera de rutina en el diagnóstico de bocio difuso simple, sin embargo en algunos estudios es de utilidad al evaluar las características de las células tiroideas y confirmar el diagnóstico. Cerca de 30% de los pacientes que presentan características clínicas, bioquímicas, ecográficas y gammagráficas de bocio difuso simple son diagnosticados como portadores de una tiroiditis linfocítica crónica mediante el uso de la biopsia. 5 6 Diagnóstico diferencial Un crecimiento tiroideo con concentraciones plasmáticas normales de T3 y T4 y normales o ligeramente elevadas de TSH, es a veces la expresión de una situación compensadora, como en casos leves de dishormonogénesis, ingesta de sustancias bociógenas (de origen vegetal o farmacológico), de un trastorno inflamatorio o más raramente de una deficiencia de yodo. En todas éstas la elevación secundaria de TSH permite mantener el equilibrio funcional de la tiroides, pero a costa de un aumento de Bocios volumen difuso de la tiroides que requiere tratamiento específico, por lo que en todo paciente con bocio difuso simple el diagnóstico se establece sólo si se han descartado razonablemente las patologías mencionadas. nomas, pues sólo 5% son menores de 0.5 cm de diámetro. Es frecuente la coexistencia de secreción aumentada de hormona de crecimiento en 20%, prolactina en 17% y gonadotropinas en 3% de los pacientes. Ingesta de bociógenos Síndrome de resistencia a hormonas tiroideas 7 Se define como bociógena a toda aquella sustancia capaz de producir experimentalmente aumento de tamaño de la tiroides al interferir en una determinada fase de la síntesis de hormonas tiroideas. Estas sustancias rara vez son capaces de producir bocio por sí mismas, pero desempeñan un papel muy importante como adyuvantes en determinadas circunstancias, cuando se suman a un déficit parcial de la capacidad de sintetizar hormonas tiroideas o cuando la ingesta de yodo es limítrofe. El mecanismo de acción es variado, algunas actúan disminuyendo la captación tiroidea de yodo (tiodanato, perclorato, nitrato, litio), y dentro del grupo de origen vegetal las berzas y otras brassicae, y los glucósidos cianogénicos como la mandioca. Otros bociógenos actúan bloqueando la organificación intratiroidea del yodo, como lo hacen distintos fármacos, especialmente los del grupo tiouracilo utilizados como antitiroideos (propiltiouracilo, metimazol, carbimazol), pero también las sulfamidas, isoniacidas, resorcinol, amiodarona, salicilatos, fenilbutazona, yoduros (antitusígenos, antieméticos, antisépticos locales, medios de contraste, etc.) y ácido para-amino salicílico, y vegetales como la zanahoria y el nabo y en las brassica, que contienen goitrina. Otros fármacos como vinblastina y colchicina actúan interfiriendo con la liberación de hormonas tiroideas, y finalmente, algunos actúan aumentando la excreción fecal de tiroxina, como la harina de soya, nueces y aceites de soya, girasol, cacahuate y algodón. 3 Adenomas hipofisarios productores de TSH Es una causa poco frecuente de bocio difuso simple en la infancia. Si bien en la mayoría de estos casos el paciente se presenta con bocio moderado, niveles normales o elevados de TSH y niveles elevados de T3 y T4 que ocasionan un cuadro de hipertiroidismo leve que no cursa con exoftalmos, en algunos pacientes no se encuentran manifestaciones clínicas de disfunción tiroidea a excepción del bocio, sobre todo en las primeras etapas de la historia natural de la enfermedad. La resonancia magnética nuclear con medio de contraste identifica a la mayor parte de los ade- 8 Debe sospecharse esta entidad cuando las concentraciones plasmáticas de hormonas tiroideas son elevadas y la TSH se encuentra normal o elevada pero no suprimida. El cuadro de resistencia generalizada a las hormonas tiroideas cursa con una falta de sensibilidad parcial tanto a nivel hipofisario como en tejidos periféricos. Generalmente los pacientes están asintomáticos o eutiroideos, pero al existir una diferente respuesta de cada tejido, pueden coexistir signos de hipertiroidismo como crecimiento rápido de cabello y uñas, frecuencias cardiacas elevadas en reposo e inquietud, o bien datos velados de hipotiroidismo como talla baja con edad ósea retrasada, defectos de audición y limitación mental. 9 En la resistencia hipofisaria a hormonas tiroideas los niveles normales de hormonas tiroideas no son capaces de inhibir la secreción de TSH, por lo que ésta se encuentra elevada en Suero y provoca bocio. En las primeras etapas de la historia natural de la enfermedad los pacientes son eutiroideos y mantienen concentraciones normales de T3 y T4 circulantes, pero a largo plazo éstas aumentan y producen un cuadro de hipertiroidismo fácilmente reconocible. Cuando el bocio se debe a Ingesta de bociógenos es necesario suspender su uso, y posteriormente evaluar tanto el tamaño como la función tiroidea durante un lapso de dos a cuatro años. 10 Tratamiento No existe ningún manejo definido y universalmente aceptado para el manejo del bocio difuso simple. Algunos autores sugieren que la administración de L-T4, sola o combinada con yodo disminuye el tamaño de la tiroides y mejora la ecogenicidad del tejido. Las dosis inadecuadas de hormonas tiroideas puede afectar el crecimiento y desarrollo del paciente en etapa pediátrica, además del posible efecto sobre parámetros circulatorios y densidad mineral ósea por lo que debe ser referido para su vigilancia con el especialista. 11 Cuando el bocio se debe a ingesta de bociógenos es necesario suspender su uso, y posteriormente evaluar tanto el tamaño como la función tiroidea durante un lapso de dos a cuatro años, ya que no es infrecuente que en este lapso o. La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en lo infancia y la adolescencia se evidencie la presencia de una tiroiditis crónica o de hipofunción tiroidea. Las dishormonogénesis deben ser referidas a un especialista para que éste determine la deficiencia enzimática y evalúe tanto los riesgos específicos de cada una de ellas como proporcione consejo genético. Los adenomas hipofisarios productores de TSH y los síndromes de resistencia a hormonas tiroideas deben ser remitidos de inmediato a un especialista para su manejo. Bocio multinodular El agrandamiento multinodular del tiroides es lo consecuencia final de una variedad de enfermedades tiroideas con diferentes mecanismos patogénicos. Definición Aumento de tamaño de la glándula tiroides en cualquiera de sus dimensiones (altura, grosor o ancho), que se acompaña de la presencia de dos o más nodulos dentro de su parénquima, los cuales se caracterizan por ser zonas bien delimitadas, generalmente de consistencia firme, localizadas y habitualmente fáciles de diferenciar por palpación con respecto a la región circundante y al resto de la glándula tiroides.' Pueden localizarse en uno o ambos lóbulos o incluso en el istmo, y debido a que pueden ser de naturaleza benigna o maligna, su hallazgo en niños y adolescentes obliga a establecer el diagnóstico etiológico en un lapso corto de tiempo y proporcionar el tratamiento más adecuado de manera oportuna. Fisiopatología El agrandamiento multinodular del tiroides es la consecuencia final de una variedad de enfermedades tiroideas con diferentes mecanismos patogénicos. Es un hecho que es más frecuente en zonas en las que existe bocio yodopénico endémico, y en este contexto debe considerarse que los agentes bociógenos, entre ellos el hábito tabáquico que incrementa la concentración de tiocianato, pueden interferir con la captación de yodo. Se acepta que los nodulos benignos se producen cuando existen de manera crónica ciclos repetidos y generalmente alternos de estimulación e involución que afectan a distintas clonas celulares tiroideas cada una de las cuales tiene una sensibilidad diferente a TSH o a otros factores estimuladores del crecimiento tiroideo, ya que es característica la heterogeneidad de estructura y de función, no sólo entre los distintos nodulos sino incluso dentro de un mismo nodulo. La base citopatogénica de la formación de un nodulo radica en que la hiperplasia tiroidea se produce por la aparición de nuevas células, que lleva a la aparición de microfocos dispersos en la glándula, de tal manera que desde su génesis, un nodulo en crecimiento está constituido por diferentes poblaciones celulares, cada una de las cuales contribuye de manera individual al crecimiento de éste. El crecimiento nodular se ocasiona de dos maneras: formando grupos o cohortes de células que se diferencian en la sensibilidad a TSH y en su capacidad de respuesta, y envolviendo o aislando los nuevos folículos tiroideos. 2 3 3 A pesar de que el crecimiento de una clona celular no ocurre de manera constante ni uniforme, sino en brotes sucesivos y separados por períodos de reposo (demostrado por la expresión de la proteína p21, producto del oncogen ras, que participa en la regulación del crecimiento celular normal), las células con características morfológicas y funcionales similares, generalmente provenientes de una misma célula madre (ya que en ocasiones presentan una misma mutación en el oncogen ras, en la proteína G o en el receptor para TSH), tienden a agruparse en un mismo sitio. De hecho en sujetos que desarrollan nodulos, a diferencia de los que no lo hacen, los focos celulares que tienen un crecimiento episódico y excesivo están constituidos o por células monoclonales que dentro de un mismo nodulo tienen una mayor capacidad y facilidad para crecer, posiblemente como consecuencia del desequilibrio entre genes que estimulan y regulan el crecimiento celular y genes supresores del mismo, o por células de origen policlonal que expresan una selección posterior al proceso de proliferación para constituir nodulos monoclonales. 4 No extraña entonces que el análisis citomorfológico de los nodulos benignos, mal llamados adenomas (ya que no están completamente delimitados y pueden tener células con distintas características fenotípicas), muestre que están constituidos por células monoclonales y policlonales con distinto patrón de crecimiento, incluso dentro de áreas inferiores a 1 m m . 2 5 Las fases sucesivas de hipertrofia, hiperplasia e involución dan lugar a la aparición de nodulos macroscópicos que están constituidos por tejido involucionado rodeado por zonas de tejido hiperplásico, que si bien una vez que se alcanzó esta fase son completamente irreversibles, pueden sufrir alteraciones degenerativas como reblandecimiento, transformación quística y en su interior presentan Bocios hemorragias o aparecen fenómenos de calcificación e incluso de osificación. Debido a que durante esta fase de transformación nodular pueden desarrollarse zonas con autonomía funcional que producen una cantidad normal, alta o baja de hormonas tiroideas, el cuadro clínico dependerá de la cantidad total de T3 y T4 producidas de acuerdo al tipo de nodulos que predominen: 4 5 6 a) Tumores tiroideos benignos con diferenciación folicular normal que se pueden presentar como adenomas (tumores encapsulados) o nodulos adenomatosos (no encapsulados pero circunscritos). b) Tumores epiteliales malignos que causan hipertiroidismo. ó Áreas microscópicas dentro de bocios eutiroideos que muestran una captación aumentada de yodo o tecnecio radiactivos bajo supresión, también conocidas como áreas de autonomía diseminada. La distinción clínica entre nodulo único o múltiple no siempre es fácil de realizar pero sí muy importante, ya que en niños los nodulos únicos tienen riesgo muy elevado de malignidad, que incluso alcanza el 50%. 8 La consistencia de los nodulos es un signo orientador, ya que si uno o más de éstos son duros la posibilidad de carcinoma oscila entre 50 y 90%, en tanto que si todos son blandos el riesgo de malignidad disminuye a 10%. 9 El antecedente de haber estado expuesto a radiación ionizante (mayor a 750 rads), particularmente cuando han transcurrido cinco a diez años de ello, obliga a descartar malignidad, ya que entre 20 y 50% de los sujetos con carcinoma papilar de tiroides presentan este antecedente, en tanto que el antecedente de radicar o haber vivido por más de cinco años en zonas endémicas aumenta el riesgo de neoplasias foliculares. También debe descartarse la existencia de tumores no epiteliales como linfomas e histiocitomas. 10 Diagnóstico En la infancia el bocio multinodular tiene una incidencia baja (menos de 1.5%), que aumenta con la edad de tal manera que en estudios de autopsia de adultos se demuestra que más de 50% de la población tiene uno o más nodulos tiroideos, muchos de ellos con un diámetro menor a 1 cm y que por lo tanto pasaron desapercibidos a la exploración física de un médico no especialista, siendo mayor la prevalence en zonas geográficas en las que existe yodopenia. 7 Características clínicas Debido a que el bocio multinodular es generalmente asintomático, puede pasar desapercibido para el médico no especialista mientras no existan alteraciones en la función tiroidea ni complicaciones locales, a pesar de que en todos los casos se origina a partir de un proceso inflamatorio o disfuncional de la glándula tiroides que no ha sido diagnosticado ni tratado. Una vez identificada la existencia de dos o más nodulos en la tiroides, debe hacerse una búsqueda intencionada, tanto por interrogatorio como por exploración física de las siguientes manifestaciones y de su causa: sensación de ocupación o de cuerpo extraño en el cuello, por el tamaño y grosor de la tiroides; disfagia, por compresión de la faringe; tos imperiosa por ocupación retroesternal; ronquera por afección del nervio recurrente laríngeo; disnea o estridor por compresión de la tráquea y compresión venosa y várices descendentes a nivel del esófago 6 La presencia de uno o más de los siguientes datos clínicos son sugestivos de malignidad: sexo masculino, nodulo único, uno o más nodulos de consistencia firme, dolorosos, fijados a estructuras adyacentes o planos profundos, tamaño mayor a 34 cm, crecimiento rápido, linfadenopatías regionales, antecedentes familiares de neoplasia endocrina múltiple y síntomas de compresión local (parálisis de cuerdas vocales, disfagia, disfonía). 11 Los sujetos que viven en una zona bociógena con frecuencia están eutiroideos al inicio del déficit nutricional, pero paulatinamente desarrollan hipotiroidismo, en tanto que los hijos de madres hipotiroideas presentan cretinismo fetal, caracterizado por retraso mental, talla baja, defectos de audición y lenguaje y alteraciones de la postura y de la marcha en grado variable. Características bioquímicas El estado funcional de la tiroides depende de la causa, del grado de deficiencia de yodo, de la cantidad de nodulos con función autónoma y de la ingesta de bociógenos, pero lo más frecuente es encontrar al paciente eutiroideo o discretamente hipotiroideo. Cuando las pruebas de función tiroidea demuestran hipotiroidismo en un bocio multinodular, se debe orientar el diagnóstico hacia yodopenia, tiroiditis crónica linfocítica o dishormonogénesis, en tanto que la elevación en las concentraciones de T3 y T4 es más frecuentemente encontrada en procesos benignos. La tiroglobulina puede estar elevada en los carcinomas papilar y folicular, pero también en pro- La distinción clínica entre nodulo único o múltiple no siempre es fácil de realizar pero sí muy importante, ya que en niños los nodulos únicos tienen riesgo muy elevado de malignidad, que incluso alcanza el 50%. La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en lo infancia y la adolescencia El diagnóstico de déficit de yodo se realizo mediante la determinación de una yoduria inferior a 5 ug/dL o inferior a 50 ¡ig/ gramo de creatinina y mediante el estudio del tamaño de la tiroides por palpación o por ultrasonido. cesos inflamatorios autoinmunes o infecciosos de la tiroides, en tanto que está disminuida en el carcinoma medular, pero tiene poca utilidad para el diagnóstico. La positividad en la titulación de anticuerpos contra tiroglobulina o contra la peroxidasa tiroidea orienta el diagnóstico hacia una tiroiditis crónica linfocítica, aunque también puede presentarse en la enfermedad de Graves Basedow. Niveles elevados de calcitonina en condiciones básales o tras estímulo con pentagastrina son típicos del carcinoma medular. El diagnóstico de déficit de yodo se realiza mediante la determinación de una yoduria inferior a 5 Lig/dL o inferior a 50 ^g/gramo de creatinina y mediante el estudio del tamaño de la tiroides por palpación o por ultrasonido. 12 Características ultrasonográficas La ecografía tiene varios objetivos. En primer lugar es útil para confirmar la existencia de los nodulos y demostrar otros que por ser menores de 1 cm no ha sido posible identificar a la palpación, permitiendo además detectar la afección de ganglios, vasos y tráquea. En segundo lugar permite saber si los nodulos se asientan sobre una tiroides ecográficamente sana o no, y en tercer lugar permite diferenciar entre nodulos sólidos y quísticos. 13 El ultrasonido es útil también para evaluar la evolución de los nodulos cuando se ha instalado tratamiento específico. Características gammagráficas ción más rápida y agresiva en comparación con lo que sucede en adultos. 6 Biopsia p o r aspiración con aguja fina Desde el reporte de resultados preliminares de Sóderstróm sobre el análisis de especímenes citológicos en casos de patología tiroidea, este procedimiento ha complementado al gammagrama y al ultrasonido en el estudio de pacientes con nodulos tiroideos. 16 Es una técnica sencilla, con un riesgo muy bajo de complicaciones y extraordinariamente útil en el diagnóstico diferencial, por lo que debe ser realizada de manera sistemática en todo paciente con bocio multinodular, particularmente si uno o más nodulos son fríos. 17 El principal objetivo que tiene esta metodología en el paciente con bocio multinodular es identificar la existencia de una neoplasia tiroidea maligna. En este sentido, diversos estudios han demostrado que el valor predictivo positivo es extraordinariamente alto (90 a 100%), la sensibilidad superior a 90% y la especificidad mayor a 8 5 % . " 18 23 Cuando el resultado de un primer estudio citopatológico es ambiguo o bien es sospechoso pero no concluyeme, se recomienda realizar una segunda biopsia por aspiración con aguja fina, valorando la conveniencia de que ésta sea guiada mediante ultrasonido. Si la muestra es insuficiente o la interpretación no puede ser concluyente la actitud diagnóstica depende de la existencia de otros factores adicionales de riesgo para malignidad y de las características clínicas, bioquímicas, ultrasonográficas y gammagráficas del c a s o . 2426 131 La administración de una dosis rastreadora de I o de T e " permite conocer la funcionalidad y autonomía de los nodulos y clasificarlos en calientes, fríos o templados. En el bocio endémico por yodopenia el gammagrama suele demostrar una combinación de nodulos fríos y calientes. 14 15 Cuando el gammagrama no puede determinar la funcionalidad de los nodulos se dice que éstos son templados o indeterminados y tienen un riesgo de malignidad menor a 5%. En esta situación es conveniente realizar pruebas de supresión con 100 \ig/ día de L-tiroxina durante cuatro semanas ó 25 L i g cada ocho horas de triyodotironina por dos semanas y repetir después otro estudio radioisotópico, debido a que si se trata de un nodulo caliente autónomo el medicamento no suprimirá su actividad. Los nodulos funcionantes y autónomos son raros en la infancia y pubertad, y tienen una evolu- Etiología Existe una amplia variedad de alteraciones tiroideas que dan origen al bocio multinodular; entre éstas sigue teniendo una importancia especial la deficiencia de yodo; además se encuentran quistes, neoplasias benignas o malignas (adenoma o nodulo adenomatoso y carcinoma papilar, folicular o medular), dishormonogénesis, consumo de sustancias bociógenas y procesos inflamatorios crónicos que no han recibido tratamiento. Bocio endémico Se habla de esta entidad cuando el crecimiento de la glándula tiroides afecta a más de 10% de una población o a más de 20% de los niños y adolescentes de una zona geográfica determinada. Bocios La causa más frecuente es el déficit nutricional de yodo y hoy sigue siendo la causa más frecuente de bocio en el mundo, y aunque gracias a la introducción de la sal yodada ha disminuido notablemente su incidencia, todavía existen factores culturales, políticos, sociales y económicos que limitan la aplicación de programas de suplementación de yodo. 27 Por otro lado, el hecho de que aún dentro de una misma zona bociógena endémica la incidencia sea mayor en algunas subpoblaciones hace pensar en la existencia de otros factores genéticos o con acción bociógena que puedan potenciar la acción del déficit de yodo. Aunque se considera que una ingesta de yodo superior a 50 rig/día no se asocia con bocio yodopénico, los pacientes con enfermedades renales crónicas, diarrea crónica o malnutrición requieren cantidades superiores para mantener la función tiroidea en límites normales, dado que en realidad la tiroides requiere 75 rig/día y las necesidades diarias orgánicas de yodo se estiman entre 150 y 300 rig/día. Si bien se considera que una ingesta excesiva de yodo también puede producir bocio al causar inhibición aguda y transitoria de la organificación que tiende a desaparecer a pesar de continuar la administración de yodo (efecto de Wolf-Chaikoff), en estos casos difícilmente se evoluciona hacia bocio multinodular. del epitelio folicular, con disminución del coloide, que puede ser reversible inicialmente, pero si persiste la yodopenia se producen zonas de necrosis focal con hemorragias, fibrosis y la aparición de nodulos de tejido involucionado que dan origen a un bocio multinodular. Tratamiento Las alteraciones por déficit de yodo se deben prevenir mediante una ingesta adecuada de yodo. En todos los países existe una legislación que obliga a la industria salinera a yodar o yodatar la sal de mesa para consumo humano y de animales. La Norma Oficial Mexicana PROY-NOM-4038-SSA-2000 establece en nuestro país las bases para la prevención del bocio endémico y el control de los trastornos del yodo (40 mg de yodo por kilogramo de sal fluorada), asegurando que la sal de mesa proporcione, a través de los alimentos, un mínimo de 100 a 150 mg/día de yoduro. En la etapa pediátrica se debe asegurar un consumo de yodo de 35-40 rig/día durante el primer año, 60-100 rig/día entre uno y diez años y 100 iig/día durante la pubertad. En áreas donde no se consume sal yodada o no se lleva un buen control sanitario, se recomienda el uso de aceite yodado para aplicación oral semanal o incluso intramuscular anual. 29 En recién nacidos en zonas de bocio endémico, y durante los dos primeros años de la infancia, la elevación de TSH hace necesario valorar tratamiento con L-tiroxina para asegurar un desarrollo neurológico y un crecimiento normales, debido a evidencias de que la administración suplementaria de yodo no siempre previene el hipotiroidismo. Inicialmente el bocio es difuso, cursa con disminución de T4, aumento leve a moderado de T3 y niveles elevados de TSH y aumento de la captación de I en el estudio gammagráfico (tanto por autonomía de la bomba de yodo como por elevación de TSH), pero a largo plazo se desarrolla hipotiroidismo y la tiroides se torna multinodular. Se ha observado que para un determinado valor de T4, la cantidad de TSH circulante es dos veces más alta durante la infancia que en la vida adulta, fenómeno que puede ser explicado por cambios en la sensibilidad a TSH incluyendo la progresiva aparición de autonomía del tejido tiroideo. El bocio de las dishormonogénesis puede desaparecer en las primeras etapas de la evolución natural, administrando L-T4 en dosis de 2-3 rig/kg/día; sin embargo posteriormente, aunque la administración de levo-tiroxina es necesaria para mantener al sujeto eutiroideo, difícilmente desaparecerán los nodulos, aunque algunos pueden disminuir de tamaño. Algunos pacientes, a pesar de recibir cantidades suficientes de yodo, presentan incapacidad funcional de la glándula, manifestada por una menor capacidad de síntesis hormonal, por lo que en el mediano o largo plazo evolucionan progresivamente hacia un estado de hipotiroidismo. Las tiroiditis autoinmunes deben ser manejadas también con L-T4 en dosis inhibitorias, lo que si bien produce una disminución e incluso desaparición del bocio cuando es administrada en las etapas iniciales, una vez que existe bocio multinodular difícilmente se llega a hacer desaparecer el tejido fibroso. Desde el punto de vista anatomopatológico, la glándula tiroides puede mostrar patrones muy diferentes, que van desde un aumento difuso de severidad variable, un nodulo único o hasta un gran bocio multinodular que produce síntomas de compresión locales, existiendo hiperplasia e hipertrofia En el adenoma no funcionante se recomienda una terapia agresiva. Si se aprecia que uno o más nodulos aumentan de tamaño, se debe realizar biopsia por aspiración con aguja fina, pero si este crecimiento va acompañado de la presencia de signos locales de compresión y/o de adenomega- 131 28 30 En todos los países existe una legislación que obliga a la industria salinera a yodar o yodatar la sal de mesa para consumo humano y de animales. Lo g l á n d u l a litoides y sus a Iteraciones en la infancia y lo adolescencia El tratamiento más aceptado para el bocio multinodular es la tiroldectomía total. lias, debe ser operado de inmediato. Si la biopsia no demuestra lesión maligna y los nodulos no aumentan de tamaño, se recomienda utilizar L-T4 a dosis supresoras durante un año, y si al cabo de este período no disminuye el volumen de las nodulaciones, se recomienda su extirpación. La aspiración del líquido es el procedimiento de elección en el diagnóstico y en el tratamiento de lesiones quísticas; sin embargo, cuando otros datos de la historia clínica y de la exploración física no sugieran la sospecha de malignidad, los quistes coloides pueden ser tratados en forma conservadora. Se puede adoptar una conducta expectante que incluye revisiones periódicas y repetición seriada de la biopsia con intervalo de uno a dos años. Alternativamente se puede dar tratamiento supresor con Ltiroxina durante uno a dos años para disminuir el efecto del o los factores de crecimiento tiroideo, pe- ro si pasado este lapso no se ha modificado el volumen del quiste (reducción de 50% del tamaño en 28% de los pacientes), es muy poco probable que se pueda observar una respuesta posterior, por lo que debe considerarse la cirugía, particularmente con fines estéticos, ya que la transformación maligna es extremadamente rara a menos que los quistes sean mayores de 4 cm o existan antecedentes de radiación en cabeza o cuello. En caso de cirugía está indicado mantener un tratamiento supresor durante por lo menos cinco años para evitar la aparición de nuevos quistes o la recidiva. 3133 El tratamiento más aceptado para el bocio multinodular es la tiroidectomía total. Algunos autores sin embargo se inclinan por la ablación quirúrgica de las zonas macroscópicamente patológicas, seguida por la administración de por vida de L-T4 a dosis inhibitorias. _ Nodulos de la glándula tiroides Dr. Max Salas A. Introducción cremento notable en la frecuencia de los tumores tiroideos, la cual se asoció con la radiación del cuello, cabeza, faringe y tórax superior. - En aquella época, la costumbre en boga era dar radioterapia a los niños en varias entidades médicas, como en la hipertrofia del timo y amígdalas, en el acné y en los hemangiomas. Debido a esta práctica, la incidencia del carcinoma de tiroides llegó a su máximo en 1954. A partir de entonces, debido a los estudios que asocian la radiación al cuello y cabeza con los tumores malignos de la glándula tiroides, se empezó a abandonar esta costumbre y para 1960, la incidencia ya había disminuido a la mitad. Sin embargo, aun podemos observar neoplasias secundarias, después de radiación del área por razones terapéuticas, como ocurre en los tumores malignos primarios de cabeza y cuello. Las posibilidades de que se presenten neoplasias tiroideas aumentan cuando la radiación se da a una dosis de 750 rad (1 Gy = 100 rad) o mayor; además, su incidencia va en aumento a partir de los diez años después de que se expone al paciente a la radiación. En estos casos los nodulos tiroideos se encuentran en 30%, siendo 36% malignos (carcinomas papilar y papilar-folicular). El riesgo aumenta de un modo significativo cuando la dosis total de la radiación se administra en un periodo corto. Se considera que en el niño normal, al que se le detectan nodulos en forma incidental en la exploración física de la glándula tiroides, el riesgo de malignidad es aproximadamente de 2%. 8 Los nodulos de la glándula tiroides son masas palpables, de consistencia firme y que se localizan claramente en esta glándula. Estos nodulos con frecuencia no dan síntomas y pueden ser únicos o múltiples. Los nodulos de tipo benigno y no neoplásicos son mas frecuentes que los malignos. Debido a la posibilidad de malignidad, la evaluación de los nodulos tiroideos debe ser cuidadosa y completa. Por las características anatómicas del cuello, el nodulo tiroideo puede no detectarse por cierto tiempo. Por esta razón, la exploración física debe ser cuidadosa. Siempre que se examine a un niño, es muy importante examinar el cuello y la glándula tiroides. Si se palpa un nodulo, al valorar al paciente, es necesario determinar la naturaleza del nodulo, incluyendo el estado funcional. Los nodulos tienen un estado de función variable. La mayor parte son hipofuncionales. Algunos producen tiroxina (T4), triyodotironina (T3) y en el caso del carcinoma medular de tiroides, calcitonina. Los nodulos hiperfuncionales producen hormonas tiroideas en grandes cantidades, al grado que pueden bloquear la secreción de la tirotropina (TSH) y causan hipertiroidismo. Por otro lado, en la glándula hipoactiva la estimulación de la TSH, también puede hipertrofiar a los nodulos. 1 2 • 9 10 11 12 Frecuencia Los nodulos tiroideos son comunes en los adultos (3-5%), y su frecuencia aumenta gradualmente desde 1% en la segunda década hasta 5% a partir de la sexta década. Son mas frecuentes en la mujer (6.4%) que en el hombre (1.5%). Por otro lado, los nodulos tiroideos son poco frecuentes en los niños (1.5% o menos). - En la población pediátrica, la frecuencia es de cinco a diez veces menor que en el adulto; sin embargo, las posibilidades de que sean malignos son cinco veces mayores. - La importancia de los nodulos tiroideos en los niños se notó en los años de 1950 cuando se observó un in3 4 5 6 1 814 Valoración clínica La etiología y la frecuencia en los niños es distinta con relación a los adultos, por lo que su valoración clínica varía con relación a estos últimos. Entre las causas benignas de nodulos tiroideos están la tiroidits linfocítica crónica (TLC) o tiroiditis de Hashimoto, quistes tiroideos, quistes del conducto tirogloso, tiroides ectópica, nodulo adenomatoso, adenoma asociado con TLC, adenoma, hipertrofia de un lóbulo como resultado de agenesia del otro, enfermedad no Se considera que en el niño normal, al que se le detectan nodulos en forma incidental en la exploración física de la glándula tiroides, el riesgo de malignidad es aproximadamente deTL La glándula tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia 614 5 10 tiroidea, absceso ' y teratoma de la tiroides. Las causas malignas incluyen los varios tipos de cáncer de la glándula tiroides. En los niños, las infecciones y los defectos congénitos (quistes y ectopia) son mas frecuentes, mientras que el trauma y los procesos malignos son mas raros. Sin embargo, los nodulos tiroideos son relativamente raros en los niños antes de la adolescencia, por lo que su detección a esta edad, debe de verse con sospecha. - - El abordaje debe de ser mas agresivo en los niños, ya que la incidencia de cáncer en los nodulos tiroideos antes de la adolescencia varía entre 20 y 73%. - - El abordaje de los nodulos de la tiroides en los niños varía se gún diferentes autores. Algunos piensan que todos los nodulos tiroideos son potencialmente malignos y por esta razón deben de extirparse lo mas pronto posible. Otros piensan que su baja incidencia, grado de malignidad y alto nivel de supresibilidad con tratamiento con hormonas tiroideas infieren un menor riesgo; por otro lado, el riesgo de muerte o complicaciones e incapacidad, como resultado de la cirugía es demasiado alto para justificarla. La posición que se acepta en la actualidad es la intermedia; es decir, hay que individualizar el diagnóstico y el manejo de estos pacientes. De acuerdo con esto, al paciente con un nodulo tiroideo debe de estudiársele en forma organizada y sistematizada. 16 4 5 1 El crecimiento reciente áe un nóéulo, osi como los ontecedentes ie roéiación al cuello Y otras áreas que lo rodean, por razones diagnósticas o terapéuticas, debe de bacer pensar en malignidad. 17 4 18 19 21 Interrogatorio El crecimiento reciente de un nodulo, asi como los antecedentes de radiación al cuello y otras áreas que lo rodean, por razones diagnósticas o terapéuticas, debe de hacer pensar en malignidad. También es importante saber si el paciente proviene de una zona endémica de bocio por deficiencia de yodo, ha recibido substancias o consume alimentos bociógenos. El interrogatorio sobre el crecimiento del nodulo debe ser detallado, incluyendo velocidad de crecimiento, signos locales de compresión, como disfagia, disfonía, disnea y hemoptisis. El nodulo estable durante años, usualmente es benigno. Por otro lado, el nodulo que crece rápidamente en forma espontánea mientras que el paciente se encuentra bajo tratamiento supresor con tiroides, sugiere autonomía y por lo tanto malignidad. Cuando los nodulos tiroideos se asocian con sordera congénita familiar debe de pensarse en el síndrome de Pendred; el bocio se presenta usualmente durante la pubertad. Hay que pensar en carcinoma medular de tiroides, cuando hay antecedentes familiares de carcinoma de tiroides, feocromocitoma, o neoplasia múltiple endocrina (NEM). 22 23 6 4 Exploración física La exploración física es primordial en el diagnóstico de los nodulos de la glándula tiroides. Debido a que al nodulo tiroideo se le puede confundir con otras masas en el cuello, siempre requiere de una evaluación cuidadosa. La exploración del cuello, glándula tiroides, nodulos linfáticos, y glándulas salivales debe hacerse en forma muy cuidadosa. La valoración del tamaño y estructura morfológica se hace a través de la inspección, mientras el paciente deglute. En el niño delgado, la glándula tiroides de tamaño normal puede dar la impresión de estar agrandada; lo mismo se puede decir sobre la hipertrofia de un lóbulo de tiroides que compensa la agenesia del otro lado. La palpación de cada lóbulo debe ser muy cuidadosa por medio de los dedos y el pulgar, mientras se inmoviliza la tráquea hacia los lados con la otra mano; esto ayuda a localizar a los nodulos más pequeños. Mientras que el paciente deglute, hay que palpar los aspectos laterales e inferiores de la glándula tiroides para excluir nodulos de la línea media baja, así como su extensión hacia el espacio retroesternal. En esta forma, se pueden detectar los nodulos mayores de 1 cm de diámetro; los menores de 0.5 cm son mas difíciles de encontrar. 24 4 La exploración debe incluir la palpación de los ganglios linfáticos, buscando aumento de su tamaño. Una forma práctica de registrar cualquier hallazgo anormal es con un dibujo hecho en papel o tela adhesiva pegándolo en el área anatómica del cuello del paciente; éste se coloca después en el expediente para usarse como futura referencia. Los signos y síntomas clínicos que sugieren malignidad son el aumento de tamaño reciente, rápido y doloroso de la glándula tiroides; el nodulo único en una glándula tiroides de tamaño normal; fijación de la tiroides o de un nodulo a la tráquea o al músculo; signos o síntomas de obstrucción o compresión como disfonía o disfagia; linfadenopatía cervical. Los puntos claves a considerar son si el nodulo está presente en una glándula de tamaño normal o si forma parte de una glándula agrandada en forma difusa. Lo mas problable es que la última se deba a un proceso benigno, como tiroiditis, y en la primera es necesario incluir neoplasias en el diagnóstico diferencial. Cuando el nodulo está bien definido y es de consistencia normal, lo más probable es que sea benigno, como tiroiditis, quiste o adenoma quístico; por otro lado, el nodulo de consistencia firme o dura, sobre todo si se encuentra fijo a las estructuras que lo rodean (no se mueve con la deglución), sugiere carcinoma (43-90% de los carci- Nodulos de la g l á n d u l a tiroides 4 n o r r i a s s o n d u r o s ) ( F i g . 1 3 ) . ' L a p a r á l i s i s d e las cuerdas vocales también sugiere carcinoma. C u a n d o e x i s t e d i s f o n í a , h a y q u e v i s u a l i z a r las cuerdas vocales c o n un laringoscopio. La disfagia t a m b i é n d e b e de investigarse, e x a m i n a n d o el área con un endoscopio. Cuando el nodulo es doloroso, p u e d e tratarse de un p r o c e s o i n f l a m a t o r i o o de una hemorragia. La linfadenopatía regional debe hacer sospechar en malignidad. Los nodulos blandos usualmente son benignos (10% son malignos); los d u r o s s u g i e r e n m a l i g n i d a d . L o s n e u r o m a s m ú l t i p l e s d e las m u c o s a s , n o d u l o s b l a n c o s d e l a l e n g u a , c o n j u n t i v i t i s p a l p e b r a l y c o m i s u r a s en los labios d e ben hacer pensar en la posibilidad de carcinoma medular de la tiroides. 1 4 2 5 2 4 Exámenes de laboratorio D e b i d o a q u e ni el interrogatorio ni la e x p l o r a c i ó n física s o n s u f i c i e n t e s p a r a h a c e r u n d i a g n ó s t i c o d e finitivo, los e x á m e n e s d e l a b o r a t o r i o s o n n e c e s a r i o s para identificar la naturaleza del n o d u l o tiroideo. U s a n d o varias técnicas diagnósticas y m é t o d o s de laboratorio, es posible llegar a un diagnóstico con r a z o n a b l e certeza. L o s s i g u i e n t e s s o n los m á s i m portantes: Ultrasonido Esta t é c n i c a d i a g n ó s t i c a , t a m b i é n l l a m a d a e c o g r a f í a , es la m á s útil p a r a d e t e r m i n a r si los n o d u l o s s o n sólidos o quísticos. Su limitación consiste en q u e p r o porciona información que.es más anatómica que f u n c i o n a l . Es útil p a r a d e t e c t a r n o d u l o s en la g l á n d u l a tiroides, ya q u e f r e c u e n t e m e n t e es difícil diferenciar entre el n o d u l o tiroideo y la linfadenopatía cervical en la r e g i ó n tiroidea. El s o n o g r a m a a y u d a a d e t e r m i n a r la presencia o ausencia de n o d u l o s tiroideos antes de someter al paciente a e x á m e n e s mas complicados. El ultrasonido consiste en la transmisión d e u n s o n i d o (frecuencia d e 2-5 m i l l o n e s d e ciclos p o r s e g u n d o ) a través de un tejido y el análisis de la r e s p u e s t a ( p o r la o n d a del e c o q u e se refleja e n las i n t e r f a s e s d e los b o r d e s d e los t e j i d o s ) . A s í , e l líquido ( c o m o en el quiste) p r o d u c e un eco h o m o g é n e o , mientras q u e el tejido sólido crea m u c h a s interfases. L o s n o d u l o s sólidos h e m o r r á g i c o s , o sea, parcialmente quísticos, es posible distinguirlos de los q u i s t e s s i m p l e s y de los t u m o r e s s ó l i d o s . - La ecografía puede detectar nodulos pequeños ( m a y o r e s d e 1 m m d e d i á m e t r o ) , así c o m o c a m b i o s en la t r á q u e a , g a n g l i o s linfáticos, carótida y la super1 4 1 5 2 6 F i g u r a 13. dulo tiroideo visible a la hiperextensión del cuello; límente resultó ser un carcinoma popilar. ficie d e l c u e l l o . T i e n e l a v e n t a j a d e q u e n o usa a g e n t e s radiactivos. En g e n e r a l , los q u i s t e s t i r o i d e o s r a r a m e n t e s o n m a l i g n o s , p e r o los quistes c o m p l e j o s p a r c i a l m e n t e s ó l i d o s p u e d e n serlo. E l 5 0 % d e los pacientes c o n c a r c i n o m a de tiroides tienen lesiones quísticas. La ecografía a y u d a a d e m á s a planear la aspiración del n o d u l o p o r m e d i o de aguja o bien en la e x t i r p a c i ó n q u i r ú r g i c a . T a m b i é n es útil en el seg u i m i e n t o d e las l e s i o n e s t i r o i d e a s ( q u i s t e s , t a m a ñ o del n o d u l o y recaídas). Por m e d i o de la ecografía de alta r e s o l u c i ó n (7.0 a 10 M H z ) , se ha d e m o s t r a d o q u e l a m a y o r parte d e los n o d u l o s s o n c o m p l e t a m e n t e sólidos o c o m p l e j o s o sea q u e tienen c o m p o n e n t e s sólidos y quísticos; los quistes s i m p l e s s o n e x t r e m a d a m e n t e r a r o s ( m e n o s d e 1 % d e t o d o s los n o d u l o s ) . A n a l i z a n d o estudios m á s a n t i g u o s (ult r a s o n i d o d e escala gris) s e e n c o n t r ó q u e 6 9 % d e los n o d u l o s e r a n s ó l i d o s , 1 9 % q u í s t i c o s y 1 2 % m i x tos. Las lesiones quísticas f u e r o n m a l i g n a s s o l a m e n t e e n 7 % , m i e n t r a s q u e 2 0 % d e las s ó l i d a s f u e r o n malignas. El ultrasonido es mas sensible q u e la e x p l o r a c i ó n física y la g a m m a g r a f í a p a r a d e t e c t a r n o d u l o s tiroideos en pacientes c o n n o d u l o s tiroid e o s q u e recibieron radiación d u r a n t e la n i ñ e z . Sin e m b a r g o , el u l t r a s o n i d o es tan sensible y los n ó d u 2 2 Por medio de la ecografía de alta resolución (7.0 a 10 №z), se ha demostrado que la mayor parte de los nodulos son completamente sólidos o complejos o sea que tienen componentes sólidos y quísticos. 2 7 2 8 2 8 a. La glándula tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia los tiroideos son tan frecuentes que se requiere mucha precaución para interpretar los resultados. Gammagrafía de la glándula tiroides pueden descubrirse por medio del escáner solamente si miden mas de 8 mm en diámetro; pueden no detectarse si se localizan en la periferia de la glándula tiroides o si la captación de la glándula es baja. En algunos casos, el nodulo caliente es frío en realidad si tiene tejido funcional por delante o por detrás de éste o se encuentra en la parte anterior o posterior de la glándula tiroides. Para poder diferenciarlos se usa la imagen oblicua. Esto representa un problema diagnóstico debido a que es difícil definir la diferenciación entre la lesión benigna y la potencialmente maligna. También se han usado otros radioisótopos para el estudio diagnóstico de los nodulos fríos, además de I , 1 y Te , pero ninguno de ellos ha demostrado ser mas específico o mas sensible. 29 El escáner radioisótopos es el mas útil de los procedimientos de laboratorio en el diagnóstico diferencial de los nodulos tiroideos, fuera del análisis patológico del tejido. con El escáner con radioisótopos es el mas útil de los procedimientos de laboratorio en el diagnóstico diferencial de los nodulos tiroideos, fuera del análisis patológico del tejido, ya que puede detectar anomalías como agenesia de un lóbulo tiroideo con hipertrofia compensadora del lóbulo contralateral y que se puede presentar clínicamente como un nodulo tiroideo. El escáner clasifica a los nodulos tiroideos en calientes o funcionales y fríos o no funcionales; esto se refiere a la radiactividad del nodulo comparada con el resto de la glándula tiroides. El nodulo caliente es poco posible que sea maligno (menos de 5°/o). Por otro lado, el nodulo frío tiene 50% de probabilidades de ser maligno y en el niño normal sugiere fuertemente carcinoma. 18 El escáner de tiroides tiene como limitación que es una técnica de visualización de dos dimensiones (sobreposición de tejido tiroideo normal funcional con tejido anormal) y por lo tanto no diferencia en forma definitiva la lesiones benignas de las malignas y no detecta nodulos de tamaño menor de 1 cm en diámetro. Esta técnica diagnóstica tiene además otra utilidad, y es que puede definir el estado funcional del nodulo tiroideo cuando se usa un radioisótopo de yodo, que mide captación y organificación, a diferencia del tecnecio que solamente mide captación. En principio, la visualización (escáner) de la glándula tiroides con yodo radiactivo analiza su integridad anatómica y la captación determina función tiroidea. En los niños se prefiere el uso del yodo 123 (I ) comparado con el I ya que su radiactividad es 100 veces menor y por lo tanto, es el único radioisótopo de yodo que debe usarse en esa edad con fines de diagnóstico. 4 18 29 123 33 1 2 3 1 3 1 99 Determinaciones de T4, T3 y TSH La elevación de la TSH, con o sin niveles bajos de JA, en un paciente con un nodulo de la tiroides, sugiere hipotiroidismo y es prácticamente diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto. Esto disminuye la posibilidad de malignidad, pero no la elimina. La elevación de T3 ó T4, con depresión de TSH se ve en nodulos autónomos e hiperíuncionales y usualmente son benignos. Estos pacientes pueden ser eutiroideos. 34 Anticuerpos antitiroides La tiroiditis de Hashimoto o tiroiditis linfocítica crónica se confirma por la presencia de anticuerpos antitiroides (antitiroglobulina y antiperoxidasa). Estos anticuerpos no son funcionales, solo marcadores de la enfermedad. 131 29 Cuando los nodulos son calientes, hay que determinar si son autónomos o dependientes de TSH. Los nodulos tiroideos autónomos desde el punto de vista funcional, son raros en los niños y en general siguen un curso más rápido y progresivo que en los adultos. Son independientes de la TSH y pueden aparecer como nodulos solitarios, en áreas parchadas o como nodulos múltiples. Los nodulos fríos en los niños a pesar de que son importantes, no son específicos. Entre las causas se encuentran los quistes, adenomas, tiroiditis, bocio nodular no tóxico y carcinoma. La posibilidad de que un nodulo discreto y frío en el niño con una glándula tiroidea de aspecto normal sea un carcinoma es alrededor de 50%. - Los nodulos fríos 30 2 31 32 Determinación sérica de calcitonina, histamina o tiroglobulina La elevación de calcitonina en suero (sobre todo inducida por pentagastrina o calcio) e histamina indican carcinoma medular de tiroides. La tiroglobulina puede estar elevada en el carcinoma papilar o folicular, pero también en la tiroiditis de Hashimoto y en el hipertiroidismo. Por lo tanto, la tiroglobulina no es muy específica como instrumento diagnóstico y por lo tanto no debe usarse, excepto en el seguimiento de pacientes con carcinoma después de la resección quirúrgica. Biopsía por aspiración La biopsia de la glándula tiroides por aspiración con aguja es un instrumento muy útil en la valoración Nodulos de lo g l á n d u l a tiroides diagnóstica de los nodulos tiroideos. El procedimiento es seguro y exacto, ya que tiene un índice de precisión de 94%; además, en la mayoría de los casos, evita operaciones innecesarias (y cicatrices quirúrgicas). Idealmente, el procedimiento debe ser capaz de determinar si el nodulo es benigno o maligno. Desafortunadamente, esto no siempre es posible, ya que la biopsia por aspiración por aguja, no puede distinguir entre el carcinoma de tiroides folicular diferenciado del adenoma celular o microfolicular. - Los resultados de la biopsia pueden ser: a) benignos, b) malignos, ó no diagnosticables y d) indeterminados o sospechosos. Aproximadamente 20% de todas las biopsias corresponde a los indeterminados o sospechosos. Una de las limitaciones mas importantes de la biopsia, es que raramente detecta la invasión del tumor, y lo único que podrá dar seguridad de su naturaleza no invasora es la resección quirúrgica del nodulo. Los resultados otológicos pueden ser falsamente negativos debido a errores de diagnóstico, muestras inadecuadas por a) 35 36 b) 37 6 39 Métodos para llegar al diagnóstico Cuando se detecta un nodulo tiroideo solitario, con las características de la historia clínica (el interrogatorio y de la exploración física) ya discutidos anteriormente, las siguientes son las guías tradicionales para llegar al diagnóstico. Los anticuerpos antitiroiées son de mucha utilidad cuando se piensa en el diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto. 41 38 40 La gammagrafía de la glándula tiroides por medio de radioisótopos usando I . Si el nodulo es tibio (isofuncional) lo mas probable es que sea benigno y se puede dar al paciente un tratamiento de prueba con terapia supresora con tiroides para determinar el cambio en tamaño con el tiempo. Si el nodulo es caliente las posibilidades diagnósticas incluyen tiroiditis, adenoma, hiperplasia y raramente carcinoma. Éste puede presentarse también en la agenesia del lóbulo contralateral de la tiroides. Lo indicado en este caso, es repetir el escáner y ultrasonido de tiroides, después de la estimulación con TSH. Los nodulos calientes únicos pueden ser tóxicos o no tóxicos, o convertirse en tóxicos en forma gradual; también pueden o no ser autónomos. 123 ser demasiado pequeñas (menos de 1 cm), demasiado grandes (más de 4 cm), hemorragia, glándulas multinodulares, o especímenes de biopsia inadecuados; 10% de los resultados son falsamente positivos y 3-6% falsamente negativos. Cuando la biopsia la hace un cirujano con experiencia, las complicaciones son mínimas, ya sea que se usen las agujas gruesas o finas, y la exactitud de los dos métodos es muy similar. Por lo tanto, para el diagnóstico histológico, es preferible obtener el tejido por medio de la biopsia por aspiración por aguja en lugar de la excisión quirúrgica. La mayor utilidad de la biopsia por aspiración por aguja, es que en los casos de duda, cuando la citología es sospechosa de malignidad, indica la necesidad de un procedimiento mas radical. Esto desde luego, depende de la disponibilidad de un cirujano experimentado, así como de un citopatólogo competente. La aspiración del líquido es el procedimiento de elección en el diagnóstico y tratamiento del quiste. Medición de los niveles en suero de T4, T3, TSH y anticuerpos antitiroides para determinar el estado funcional de la tiroides ya que es importante descartar hipotiroidismo, probablemente causado por tiroiditis de Hashimoto o hipertiroidismo causado por un nodulo tóxico. Los anticuerpos antitiroides son de mucha utilidad cuando se piensa en el diagnóstico de tiroiditis de Hashimoto. c) Si el escáner detecta un nodulo frío, se debe de hacer el ultrasonido. Cuando el ultrasonido muestra un quiste, es necesario aspirar el líquido y analizarlo por citología. Si la citología es negativa para células malignas, y desaparece el quiste, solo es necesaria la observación. Si el quiste se vuelve a formar, hay que reaspirarlo. Cuando la citología es positiva o sospechosa, lo indicado es la resección quirúrgica. Si el nodulo es pequeño (menor de 4 cm en diámetro) y la citología es benigna, se puede observar durante 4-6 meses. Si el nodulo es sólido y el paciente tiene hipotiroidismo, se puede tratar con L-tiroxina y se le observa. El diagnóstico más probable es la tiroiditis de Hashimoto, especialmente si los anticuerpos antitiroides son positivos. Si el nodulo disminuye con el tratamiento con tiroides, no hay necesidad de hacer nada mas, fuera de la observación. Sin embargo, si no disminuye de tamaño, hay que hacer una biopsia por aspiración. La extirpación quirúrgica está indicada cuando el quiste aumenta de tamaño, el nodulo es sólido o mixto sólido-quiste. Si el nodulo es sólido y el paciente es eutiroideo, está contraindicada la supresión con tiroides sin hacer otros estudios porque existe la posibilidad de malignidad. El 42 O- g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia punto mas débil de la prueba terapéutica con tiroides es que a pesar de que las posibilidades iniciales de carcinoma son bajas, muchos nodulos benignos no disminuyen de tamaño. Por otro lado, los procesos malignos pueden disminuir de tamaño durante el tratamiento con tiroides. Cuando no hay respuesta al tratamiento, aumenta la posibilidad de malignidad solamente en 10%, mientras que la disminución del tamaño del nodulo la reduce solamente en 7-10%. Lo indicado en estos casos es la biopsia por aspiración para su diagnóstico y tratamiento. Los lineamientos anteriores no son de ninguna manera definitivos, ya que todavía existe una gran controversia con relación al manejo de los nodulos solitarios en los niños y adolescentes. prefiere iniciar el estudio con la biopsia por aspiración por aguja fina. 42 El paciente con el nodulo dependiente de JSH puede ser tratado con L-flroxIna (75-100 pg/día) o bien con L-trlyodotlronina (50-75 pg/día) dependiendo de la edad. 25 43 DeGroot sintetiza lo difícil que es el diagnóstico y manejo de este problema: "El determinar que el nodulo no está activo no aumenta la posibilidad de poder distinguir entre el 5-10% de las lesiones malignas, del 90-95% de las benignas. Los nodulos tibios pueden ser malignos. Los nodulos calientes casi nunca son malignos. La distinción entre los nodulos sólidos y quísticos no siempre es clara. A veces no es posible afinar mas el diagnóstico, aun cuando se combine la sonografía con la aspiración por aguja fina para el examen otológico. La biopsia por aspiración casi nunca es completa, ya que siempre persistirá la duda sobre el tejido remanente. En 10% de las aspiraciones, el número de células foliculares es inadecuado. El diagnóstico positivo se puede hacer en 5-10% de los casos, pero el diagnóstico permanece en duda en 10-20% de los tejidos analizados. Usando todas las técnicas disponibles, el diagnóstico de seguridad de tejido tiroideo benigno puede lograrse en 60-70% de los casos." Debido a las consideraciones anteriores y ante la inseguridad de hacer un diagnóstico preciso en los pacientes con nodulos tiroideos por medio de los métodos convencionales, en la actualidad se Tratamiento El paciente con el nodulo dependiente de TSH puede ser tratado con L-tiroxina (75-100 pg/día) o bien con L-triyodotironina (50-75 pg/día) dependiendo de la edad. El tratamiento con T3 parece ser mas efectivo. - El seguimiento cuidadoso de estos pacientes es esencial. El nodulo debe valorarse cuidadosamente, por medio de mediciones exactas y por sonogramas repetidos. El tratamiento de supresión debe darse por tres meses, revalorando el nodulo al final de este periodo. Se considera que la terapia de supresión ha tenido éxito si el nodulo desaparece en 12 meses. Por otro lado, la terapia de supresión no ha tenido éxito cuando: a) el nodulo continúa creciendo, b) la reducción del tamaño del nodulo es menor de 50%, c) la reducción en la captación con I o I es menor de 3%. Si no hay supresión, se considera que el nodulo es autónomo y por lo tanto requiere su extirpación quirúrgica. 14 44 14 123 131 La razón de la terapia médica supresora está basada en que el tejido tiroideo, incluyendo algunas neoplasias, disminuye en tamaño cuando se suprime la TSH y aumenta bajo el efecto de ésta. Si el nodulo no disminuye de tamaño cuando se suprime la TSH adecuadamente, ya no se encuentra bajo el control neuroendocrino y por lo tanto es potencialmente maligno. Por otro lado, la malignidad no se puede excluir cuando el nodulo disminuye de tamaño cuando está bajo supresión. La extirpación quirúrgica de un nodulo benigno o quiste usualmente es curativa y no requiere de ningún tipo de terapia adicional. Si el nodulo es histológicamente un folículo linfoide e indica tiroiditis linfocítica crónica, se debe evaluar al paciente para determinar si tiene hipotiroidismo primario. — 14 Cáncer de tiroides Dra. Consuelo Borrón Uribe Cuadro 18 Introducción Los carcinomas de tiroides son tumores endocrinos, aunque no presentan necesariamente actividad hormonal. El cáncer de tiroides es un tumor relativamente raro ya que constituye aproximadamente 1 % de todas las neoplasias malignas antes de los 15 años y 7% de los tumores de cabeza y cuello en los niños. Sin embargo representa el cáncer endocrinología) más frecuente y el tercer tumor sólido más común. Carcinoma de tiroides en niños. Incidencia anual por edad (casos por millón) Edad Total Mujeres Hombres Relación M/H 0-4 5-9 10-14 15-19 0.1 1.0 3.9 14.4 0.2 1.3 0 0.8 1.8 1.6 3.3 4.7 5.2 6.0 24.4 SEER 1975-1995 1 Etiopatogenia Epidemiología El cáncer de tiroides en los niños tiene un pico de incidencia entre los siete y los 12 años y ocurre más frecuentemente en el sexo femenino que en el masculino, aunque la distribución por sexos es diferente que en los adultos donde las mujeres sobrepasan a los hombres 4:1. En niños menores de nueve años la relación niñas/niños es de 1.6:1, mientras que en pacientes de 15-20 años la relación es de 5:22 (Cuadro 18). Su incidencia en las series de Estados Unidos es relativamente alta; entre blancos las cifras anuales fueron de 1.3 por millón, entre negros 0.9 y entre hispánicos 1.4. El cáncer de tiroides ha sido reportado en todas las edades, pero la incidencia aumenta con la edad en ambos sexos y en la mayoría de las series, aproximadamente 75% de los casos son diagnosticados entre los 10 y los 14 años (Cuadro 18). En México existen pocos datos epidemiológicos sobre las neoplasias en los niños. En general hasta antes de los años noventa sólo se había realizado estudios en niños atendidos en los hospitales pediátricos del D.F. y para la década 1982-91 se reportaba una incidencia para cáncer de tiroides de 0.7 por millón. En un segundo estudio realizado en 1996-1998 en niños derechohabientes del IMSS residentes del D.F. la incidencia se reportó de 1.1, por lo que es probable que tenga una tendencia al incremento. 3 4 5 A través de los años el cáncer papilar de tiroides se consideró asociado con numerosos factores que incluían niveles elevados de TSH, enfermedad de Hashimoto previa, exposición a radiaciones ionizantes, y más recientemente, mutaciones en el RET proto-oncogene. La relación de la radiación a cabeza y cuello en el desarrollo de cáncer de tiroides ha sido bien establecida. Fue notada originalmente por Duffy y Fitzgerald en la década de 1950 y numerosos reportes posteriores lo confirmaron. Dosis superiores a 150 cGy ejercen un efecto carcinogenético con un período de latencia promedio entre la irradiación y la aparición del cáncer de siete años. La incidencia mundial de cáncer de tiroides disminuyó a partir de la mitad de la década de 1960, cuando se suspendió la aplicación de radioterapia a cuello para condiciones no oncológicas. La radiación era utilizada en el período neonatal para tratar la hipertrofia de timo y en edades posteriores para amigdalitis, hipertrofia adenoidea, faringitis, tina capitis y acné. Por otra parte, la radiación terapéutica y la quimioterapia para tumores linfáticos y meduloblastomas resulta en un incremento de 53 veces del riesgo de cáncer de tiroides como segunda neoplasia en pacientes que sobreviven más de dos años al cáncer original. La incidencia de cáncer de tiroides aumentó después del accidente de Chernobyl en la ex Unión Soviética, el cuál causó un incremento en el número de nuevos casos en Europa Central. Los cánceres desarrollados por estos niños son inusual6 ío incide/icio de cáncer de tiroides aumentó después del accidente de Chernobyl en la ex Unión Soviética, el cuál causó un incremento en el número de nuevos casos en Europa Central. 7 8 a. La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia mente agresivos y la Incidencia se observó mayor en los niños menores de cinco años. Además del cáncer, también se ha documentado que la radiación produce un aumento en la incidencia de adenomas, quistes e hipotiroidismo autoinmune. 9 La proporción relativa de carcinoma folicular y papilar también varía geográficamente, probablemente en relación al contenido básico de yodo de la dieta ya que los cánceres foliculares son más frecuentes en zonas con deficiencia de yodo. La preponderancia del cáncer de tiroides en las mujeres, sugiere que los factores hormonales (¿estrógenos?) pueden mediar en la ocurrencia de la enfermedad. La relación parece existir con el cáncer papilar pero no para el folicular. Esto parece explicar también por qué la mayor incidencia pediátrica ocurre en la pubertad. La proporción relativa de carcinoma folicular y papilar también varía geográficamente, probablemente en relación al contenido básico de yodo de la dieta ya que los cánceres foliculares son más frecuentes en zonas con deficiencia de yodo. Además de la dieta los factores genéticos parecen jugar un papel significativo. Hay reportes de una incidencia aumentada de cáncer tiroideo esporádico en niños con los síndromes de Pendred, Gardner, Cowden y en la poliposis familiar. La predisposición hereditaria a carcinoma papilar de tiroides y a bocio multinodular sin evidencia de una asociación con otros procesos malignos, es una entidad distinta que ha sido reconocida recientemente y que se caracteriza por una acumulación familiar de enfermedad tiroidea de inicio en la adolescencia. 10 El carcinoma medular se presenta en forma esporádica o familiar; esta última puede aparecer formando parte del síndrome genético de neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2), donde se han demostrado mutaciones germinales en el proto-oncogen ret que se localiza en el cromosoma 10. Biología molecular Existen distintos puntos clave en el mecanismo de regulación de la proliferación y diferenciación celular, cinco activadores y uno inhibidor del crecimiento celular, que han sido implicados en la oncogenesis tiroidea. Así, hay oncogenes estimuladores responsables de la vía del adenosín monofosfato (AMP cíclico) del receptor de TSH y de su proteínas G, y otros que codifican receptores de factores de crecimiento (ret y trió o una proteína G traductora del citoplasma (ras). En los tumores tiroideos diferenciados esporádicos se ha demostrado la existencia de mutaciones en las proteínas estimuladoras codificadas por los oncogenes "ras", "gsp", "reí" y "trk" y en la proteína inhibitoria codificada por el gen supresor "fp53". Las mutaciones puntuales del gen "ras" son la anomalía n 12 más frecuentemente encontrada en los tumores tiroideos humanos y están presentes en 50°/o de los tumores foliculares, y en menor proporción en el anaplásico. En los cánceres papilares se han encontrado alteraciones del gen "gsp" que codifica la subunidad alfa de las proteínas Gs que codifican la señal inducida por TSH desde su receptor. El gen "trk" está activo en 20% de los tumores papilares. Un ejemplo relevante en la patogenia del cáncer papilar es el oncogene ret/PTC, una forma mutante del receptor ret de la tirosincinasa. Ret no se expresa normalmente en las células foliculares pero un rearreglo cromosómico resulta en la producción aberrante de una forma truncada del receptor de las células tiroideas. Este oncogene es particularmente frecuente en los cánceres papilares de niños expuestos a radiación por el accidente de Chernobyl. El receptor ret no está normalmente presente en las células foliculares pero es un miembro importante del receptor de membrana en células de linaje neuroendocrino, como las células parafoliculares claras. El gen 'Ver" se conoce por su papel iniciador en el carcinoma medular y en algunos papilares. Su activación se debe a una translocación en el intrón 11 que genera un gen híbrido llamado PTC1 (60% de los casos) que se puede activar en el segundo dominio de la tirosincinasa o en él dominio del receptor. Los factores de transcripción específicos del tejido tiroideo: TTF-1 y TTF-2 (Thyroid transcription factor 1 y 2) y PAX-8 desempeñan un papel importante en los procesos de proliferación de las células tiroideas. Debido a que se expresan básicamente en los adenomas tiroideos diferenciados, disminuyen en los carcinomas folicular y papilar y no se expresan en el anaplásico, se ha sugerido que estos factores de transcripción podrían utilizarse como marcadores pronósticos, cuyos niveles pueden medirse incluso en muestras de biopsia percutánea. Clasificación La clasificación histológica de los tumores tiroideos realizada por la O M S en 1988 describe cuatro tipos principales de tumores malignos de origen epitelial: papilar, folicular, medular y anaplásico. Las variantes se describen en el cuadro 19. Los tumores diferenciados, papilar o folicular, derivan ambos de las células foliculares y representan 89% de los tumores epiteliales malignos de la glándula. Desde hace 20 años se sabe que existe una asociación entre el grado de infiltración linfocitaria y el desarrollo 13 de carcinoma y que la citotoxicidad dependiente de anticuerpos funciona como mecanismo anticáncer. Su crecimiento parece depender de la TSH. El tumor primario afecta un lóbulo en 70% de los casos, es bilateral en 20% y tiene expresiones múltiples en la glándula en 25% de los pacientes afectados. Microscópicamente puede estar encapsulado o no, y frecuentemente es multicéntrico. Microscópicamente, las dos características morfológicas que lo de finen son: la formación de papilas con eje fibrovascular y el cambio en la morfología de los núcleos que se agrandan, alargan y parecen vacíos en "cristal esmerilado". En 50% de los pacientes se observan los cuerpos de psamoma, que están constituidos por láminas concéntricas definidas, y que parecen deberse a necrosis simple y depósito de calcio. No 14 Cuadro clínico Entre 60% a 80% de los niños tienen como dato clínico predominante un nodulo tiroideo único palpable, de consistencia firme y no doloroso. Otras series refieren a la linfadenopatía cervical como el signo clínico más común (63%). < En la mayoría de las series el estudio histológico de los especímenes de biopsia mostraron evidencia de metástasis a ganglios linfáticos en 75 a 90% de los casos. Esto contrasta con la incidencia de metástasis a cuello en los adultos que es aproximadamente de 50%; las metástasis pulmonares en 14-30%. Así que los niños claramente presentan un estadio regionalmente más avanzado de la enfermedad que los adultos. Entre 20 a 60% de los niños tiene extensión extracapsular con invasión de la tráquea o involucramiento del nervio laríngeo recurrente en 30% de los casos en contraste con 10% de los adultos (Cuadro 20). La multicentricidad del carcinoma papilar de tiroides es un fenómeno bien conocido y bastante frecuente en adultos (ocurre en 70%). En los niños el cáncer diferenciado de tiroides es multicéntrico en 20% de los casos. 15 16 17 1. Carcinoma papilar. Es el más frecuente de los tumores malignos de tiroides y constituye 85% del total. Ocurre predominantemente en niños y adultos jóvenes, sin predominio de sexo. Es un tumor de crecimiento lento circunscrito a la glándula por largo tiempo. 17 Cuadro 20 Cuadro 19 Clasificación de las neoplasias tiroideas malignas (0MS 1988) A. Diferenciado 1. Carcinoma papilar a) Papilar puro b) Papilar y folicular mixto 2. Carcinoma folicular a) Células de Hürthle b) Oxifílico de células claras 3. Carcinoma medular B. Indiferenciado o anaplásico C. Otros tumores malignos 1. Ünfoma 2. Sarcoma 3. Tumor metastásico Características de presentación del carcinoma tiroideo pediátrico Autor No. pacientes Periodo Ceccarelli 49 1971-87 Fassina Frankenthaler Harness Massimino AAerrik Samuel 36 117 89 1968-88 1949-87 1936-90 20 20 59 1976-90 1960-85 Schlumberger Tallroth 72 40 EurJ Pediatr 1997;156:190-4. 1963-89 1945-84 1929-75 F/M 2.3 2.9 2.9 4.2 1.0 1.5 1.95 2.4 2.6 Edad diagn. Papil. Histología Folie. Otro Metástasis Linf. Pulrr (%) (%) (%) (%) (% 6-18 4-20 5-19 0.5-8 3-14 6-19 90 76.8 91 8 2 16 9 7 5 7.2 0 6 18 3 15 < 18 3-16 63 69 85 0 15 5 73 73 86 88 70 65 49 2 7.5 90 73 18 5 8-20 93 95 85 0 32 29 7.5 - - 10 15 La glándula tiroides y sus alteraciones en lo infancia y la adolescencia son patognomónicos de cáncer papilar ya que también han sido detectados en carcinoma medular, folicular y metastásico. Carcinoma folicular. Representa 10 a 15% del total de las neoplasias tiroideas, lo cual contrasta con la ocurrencia general en los adultos de aproximadamente 30%. Se ha asociado con la deficiencia ambiental de yodo. El grado de malignidad es variable, aunque siempre es superior al del papilar. La diseminación hematógena a distancia es frecuente, fundamentalmente a huesos, pulmón y cerebro. Al momento del diagnóstico ocurre hasta en 15% de los casos. Macroscópicamente están bien encapsulados y son de crecimiento lento. El aspecto histológico varía de un área a otra: a veces semeja tejido tiroideo normal con folículos pequeños y poco coloide y en otras zonas aparecen láminas celulares sólidas con mitosis en diferentes estadios. Clínicamente se manifiesta de manera similar al 18 La investigación clínica para llegar al diagnóstico del cáncer de tiroides en los niños es idéntica a la que se sigue en el nodulo tiroideo. 2. 19 papilar, como un nodulo tiroideo generalmente indoloro, firme y duro. Puede presentar dolor local y haber otros síntomas que indican invasión de estructuras adyacentes como disfonía y disfagia aunque esto es infrecuente en los niños. 3. Carcinoma medular. Es una neoplasia derivada de los dos tercios superiores de los lóbulos tiroideos, donde residen las células parafoliculares (células C) que sintetizan, almacenan y secretan calcitonina. Existen también otras sustancias producidas por el cáncer medular como katacalcina, sustancia PAS/57, péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP), ACTH, cromogranina A, somatostatina, betaendorfina, neurotensina y determinadas enzimas. La presentación más habitual en los adultos es el hallazgo de una masa en el cuello que puede ser un nodulo único o múltiple, generalmente asintomático. Es rara la existencia inicial de metástasis y cuando están presentes se localizan en pulmón, hígado y hueso. Se han descrito tres tipos de cáncer medular, según la forma de presentación. a) Forma no familiar o esporádica. En los 20 a. adultos es la más frecuente (75-95%) y exige para su diagnóstico la exclusión de las otras tres formas. Se presenta entre la cuarta y sexta décadas de la vida y suele ser unifocal y unilateral. Es la forma menos agresiva del cáncer medular y obedece a una mutación del gene RET en los exones 10, 11, 13, 14 y 15. b) Forma familiar aislada. Es una entidad rara que se hereda en forma autonómica dominante y con frecuencia se presenta más tempranamente que la forma esporádica. La neoplasia suele ser bilateral, multicéntrica y está asociada a hiperplasia de células C. c) Formas familiares asociadas a otras alteradones endocrinas. El cáncer medular se presenta formando parte de la neoplasia endocrina múltiple tipo 2 (NEM 2). ' La forma del tipo A del NEM 2 incluye carcinoma medular, feocromocitoma (50% de los casos) y ocasionalmente hiperplasia o adenoma de paratiroides (30% de los casos). La mutación causal del gene RET ocurre en los exones 10 y 11. En el tipo B de la NEM 2 los pacientes presentan carcinoma medular y feocromocitoma, ¡unto a ganglioneuromas y neuromas múltiples de la lengua, párpados, labio y en ocasiones del tubo digestivo, rasgos marfanoides y facies típica (Fig. 14). La presentación clínica es similar a la forma esporádica, es decir nodulo tiroideo único o múltiple o aumento del tamaño de los ganglios linfáticos próximos. Esta forma es la de comportamiento más agresivo y obedece a mutaciones del gene RET en el exon 16 (rara vez del 15). 2 Diagnóstico La investigación clínica para llegar al diagnóstico del cáncer de tiroides en los niños es idéntica a la que se sigue en el nodulo tiroideo. Se inicia con la determinación de niveles sanguíneos de T3, T4, TSH y anticuerpos antitiroideos (antitiroglobulina y antimicrosomales). En la gammagrafía tiroidea aparece generalmente un área fría que suele ser mayor de 5 mm de tamaño. La ecografía tiroidea es importante para determinar las características, número y tamaño del nodulo. En la BAAF (biopsia por aspiración con aguja fina) los criterios otológicos más importantes son: grupos de células papiliformes, células aisladas con bordes citoplasmáticos bien definidos, núcleos "en vidrio esmerilado" y coloide viscoso. Debe hacerse notar que la BAAF en el carcinoma folicular tiene una utilidad limitada ya que es necesario el examen de la pieza completa para el diagnóstico preciso de malignidad (invasión capsular). En el carcinoma m e d u l a r la presentación p u e d e ser u n a m a s a en el cuello, única o múltiple. El d i a g n ó s t i c o es histopatológico, ya sea m e d i a n t e el análisis de la B A A F o de la pieza o p e r a t o r i a c o m puesta p o r células r e d o n d a s con amiloide en el e s t r o m a del t u m o r . Las c o n c e n t r a c i o n e s d e calcitonina están elevadas, y lo m i s m o o c u r r e c o n el antígeno carcinoembrionario. Tradicionalmente el diagnóstico y e s c r u t i n i o del c á n c e r m e d u l a r se lleva a c a b o m e d i a n t e las d e t e r m i n a c i o n e s d e c a l c i t o n i n a sérica basal y la e s t i m u l a d a c o n p e n t a g a s t r i n a . El d i a g n ó s t i c o se realizará tras la c o m p r o b a c i ó n de la existencia de niveles plasmáticos elevados de calcitonina. La práctica de la p r u e b a de la pentagastrina ha p e r m i t i d o detectar la presencia de estos t u m o r e s en estadios iniciales de la e n f e r m e d a d , Se recom i e n d a efectuarla a los familiares c o n el N E M 2A a partir d e los c i n c o a ñ o s d e e d a d hasta los 3 5 años; y en el caso del N E M 2B d e s d e el a ñ o de vida hasta los 20 años. La p r u e b a consiste en la a d m i n i s t r a ción i n t r a v e n o s a de p e n t a g a s t r i n a a dosis de 0.5 u g / k g durante cinco segundos, para determinar niveles de calcitonina basal y en los m i n u t o s 1, 2, 5, 10 y 2 0 . Valores e l e v a d o s O de 100) s u g i e r e n realizar t i r o i d e c t o m í a total. F i g u r a 14. Tratamiento Cáncer diferenciado El tratamiento del cáncer diferenciado de tiroides en niños y adolescentes es más controversial q u e en los adultos d e b i d o a q u e no existen estudios prospectivos largos con un protocolo bien definido. De hecho el tratamiento ha sido tan variable q u e e s casi i m p o s i b l e d e t e r m i n a r s u i n f l u e n c i a e n l a e v o l u c i ó n . A u n q u e los n i ñ o s s o n d i a g n o s t i c a dos con e n f e r m e d a d clínica m á s avanzada, su pronóstico es excelente con 15 a 20 años de sup e r v i v e n c i a e n m á s d e 9 0 % d e los casos. A l g u n o s r e p o r t a n pocas o n i n g u n a m u e r t e d e s p u é s de tres décadas de seguimiento. I n c l u s o los n i ñ o s c o n m e t á s t a s i s a d i s t a n c i a r e s p o n d e n b i e n a la terapia. Otros investigadores han descrito unas cifras d e supervivencia m e n o s favorables. Z i m m e r m a n r e p o r t ó q u e 1 4 % d e los n i ñ o s h a b í a n muerto de carcinoma papilar después de 15 años del d i a g n ó s t i c o de metástasis a distancia. 2 2 2 3 2 4 Cirugía. C o m o e n l o s a d u l t o s , la c i r u g í a e s e l tratamiento de elección, pero no hay un consenso en lo referente a cuál es el p r o c e d i m i e n t o ó p t i m o . A l g u n o s c i r u j a n o s r e a l i z a n t i r o i d e c t o m í a t o t a l o casi Adolescente de 16 años diagnosticado como una neoplasia endocrina múltiple tipo 2-B. Nótese la facies con labios gruesos y el abdomen globoso por la presencia de megacolon secundario a neurofibromas a todo lo largo del tracto digestivo. La fotografía fue tomada previa tiroidectomía por carcinoma medular. total y disección de g a n g l i o s linfáticos cervicales si están presentes metástasis, q u e parece ser la c o n d u c ta m a s r e c o m e n d a b l e y la q u e se sigue en nuestras instituciones, mientras q u e otros realizan tiroidectomía subtotal. ' Los niños son más propensos a t e n e r c o m p l i c a c i o n e s d e l a c i r u g í a q u e los adultos. D e b i d o a q u e el riesgo de m u e r t e p o r c á n c e r de tiroides es tan b a j o en los niños, el riesgo de c o m p l i caciones p e r m a n e c e c o m o una limitación m a y o r para realizar cirugía m á s e x t e n s a . Por otro lado también hay fuertes a r g u m e n t o s q u e apoyan un abordaje agresivo, incluyendo la elevada incidencia de t u m o r e s primarios multicéntricos y de metástasis, la alta tasa de r e c u r r e n c i a y el h e c h o de q u e la esp e r a n z a d e v i d a e x c e d e los 6 0 años. 2 5 2 6 2 7 Los niños c o n t u m o r e s multifocales o invasivos, o c o n metástasis a ganglios linfáticos, deberían ser tratados e n l a m i s m a f o r m a q u e los a d u l t o s c o n t u m o r e s similares. No se r e c o m i e n d a la resección cervical profiláctica d e b i d o a q u e no m e j o r a el p r o - glándula tiroides y sus olteraciones en lo infancia y la adolescencia El pronóstico de los niños con carcinoma papilar y folicular de tiroides es mejor que el de los adultos, a pesar de que la extensión del tumor y la presencia de metástasis pueda ser mayor al momento del diagnóstico. nóstico y sí aumenta la morbilidad dejando además grandes deformidades. Terapia con I' '. La administración rutinaria de I para destruir cualquier remanente de tejido tiroideo después de la tiroidectomía, aunque ha sido cuestionada por algunos, es ampliamente utilizada, y obedece a varias razones. Primera, puede destruir cualquier carcinoma microscópico oculto en el remanente tiroideo. Segundo, hace posible la detección posterior de enfermedad recurrente o persistente mediante rastreo gammagráfico de cuello. Muy pocas metástasis pueden ser detectadas por este método si el paciente tiene cantidades apreciables de tejido tiroideo normal. Tercero, esto incrementa la sensibilidad y especificidad de las mediciones de tiroglobulina sérica como marcador de recurrencia del tumor. En los niños las indicaciones para I postoperatorio son todavía controversiales, pero la mayoría recomienda rastreo corporal total con I y ablación del remanente tiroideo con 50 a 150 mCi, cuatro a seis semanas después de la tiroidectomía total. 3 1 3 1 131 131 22 2 5 27 131 Las complicaciones del I a largo plazo incluyen daño a las gónadas, pulmones y médula ósea, así como la inducción de otros cánceres. En la mayoría de las series el daño sobre la fertilidad y la fibrosis pulmonar son poco comunes con dosis acumuladas menores de 500 mCi. Pero dosis elevadas (usualmente más de 1000 mCi) causan un pequeño pero significativo incremento en la incidencia de leucemia y cáncer de vejiga. 28 Terapia con tiroxina. La idea de que la TSH estimula tanto el transporte de yodo como el crecimiento de los tumores tiroideos forma las bases para el uso de T4 en el tratamiento del cáncer. Al igual que el tejido tiroideo normal, los carcinomas diferenciados contienen receptores de TSH, y éstos son más abundantes en los carcinomas foliculares que en los papilares. El tratamiento supresivo de TSH se realiza con L-tiroxina oral a las 24 horas de la dosis ablativa de I , con objeto de impedir la diseminación precoz. La dosis de LT4 que se utilice será la mínima necesaria para mantener la TSH suprimida (menos de 1 mU/mL) pero no indetectable y sin que se produzcan síntomas de hipertiroidismo. Aunque la dosis necesaria para suprimir la TSH en niños aún no se ha establecido se puede comenzar con levotiroxina en dosis de 2.5 mg/kg/día midiendo postniveles de TSH y vigilando datos de hipertiroidismo. Este tratamiento, que debe darse de por vida, no ha demostrado provocar efectos secundarios ni cambios en la mineralización. Cáncer medular El tratamiento también es quirúrgico mediante una tiroidectomía total con extirpación de los ganglios linfáticos del compartimiento central del cuello. Si existiera diseminación o la resección total no fuera posible, se efectuará quimioterapia o radioterapia externa. La administración de I no es útil porque las células C no captan el yodo. También se requiere tratamiento con tiroxina, pero no a dosis supresivas, ya que el tumor no es dependiente de TSH. 131 Evolución 30 Las mediciones de tiroglobulina (Tg) sérica y los rastreos corporales con I pueden detectar tumores recurrentes o residuales en la mayoría de los pacientes que fueron sometidos a ablación tiroidea total. Aunque la Tg sérica puede ser medida mientras los pacientes están tomando T4, la medición es más sensible cuando se suspende la T4 ó se administra rhTSH para incrementar la concentración de TSH sérica. En estas circunstancias, un nivel bajo de Tg (inferior a 2 ng/mL) es un indicador más confiable de ausencia de enfermedad que un rastreo negativo Los rastreos con radioyodo se deben realizar cada seis meses durante el primer año, anuales durante los primeros cinco años y posteriormente cada 3-5 años si no se detectan alteraciones. Debe suspenderse el tratamiento con T4 desde cuatro semanas antes, aunque puede mantenerse sustitución con T3 durante dos semanas que debe retirarse dos semanas antes de la realización del rastreo. También debe evitarse exposición a productos yodados y realizar una determinación de TSH para comprobar que el rastreo se lleva a cabo en condiciones de hipotiroidismo y por tanto de máxima captación (Fig. 15). 131 31 131 29 Pronóstico El pronóstico de los niños con carcinoma papilar y folicular de tiroides es mejor que el de los adultos, a pesar de que la extensión del tumor y la presencia de metástasis pueda ser mayor al momento del diagnóstico. La supervivencia es mayor de 9 0 % a los 15-20 años (Fig. 16). El factor pronóstico que por si sólo tiene mayor importancia en el carcinoma diferenciado de tiroides es la edad del paciente. 32 El pronóstico del carcinoma m e d u l a r de tiroides en los n i ñ o s es m e n o s o p t i m i s t a y la tasa de m o r t a l i d a d y recaídas es alta. D e b i d o a ello, se re- Tiroglobulina/ómeses Rastreo cada 12 meses Figura 15. Dosis oblativa I (100-150 mG) c o m i e n d a l a t i r o i d e c t o m í a profiláctica e n los n i ñ o s i d e n t i f i c a d o s d e a l t o r i e s g o c o n las p r u e b a s d e DNA. • 3 3 Seguimiento Ruta crítica de tratamiento de carcinoma diferenciada de tiroides (Modificado de Argent 2000). Tiroglobulina/ómeses can/sin rastreo La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia Referencias ANATOMÍA, EMBRIOLOGÍA E HISTOLOGÍA tween phenotype and genotype in TBG-deficient females J Clin Endocrinol Metab 1996; 81:2204-8. 1. 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Autoevaluación final Ver respuestas en la página 277 El paso bioquímico que inicia la formación de las hormonas tiroideas es: a) Oxidación del yodo b) Yodación de los residuos tirosil ó Acoplamiento de las yodotironinas d) Captación del yodo e) Desyodación de las tirosinas La proteína transportadora más importante por su afinidad por las hormonas tiroideas plasma es: a) b) d d) e) TBG Transtiretina Prealbúmina Albúmina CBG La hormona que regula la síntesis y secreción de la tirotropina es: a) TSH b) c) d) e) TRH CRH GH-RH LH-RH En un paciente con hipotiroidismo congènito primario, la TSH se encuentra: a) Entre 0.4 y 4 mU/mL b) d d) e) Aumentada Disminuida Normal No detectable ¿Cuál es la dosis de L-tiroxina recomendada en un recién nacido con hipotiroidismo? a) b) d d) e) 6-8 ug/kg/día 100 ug/día 25-50 ug/kg/día 8-12 ug/kg/día 2-4 ug/kg/día ¿Cuál de las siguientes es causa de dishormonogénesis tiroidea? a) Defecto de tiroglobulina b) Anticuerpos maternos d Deficiencia de TSH d) Ectopia tiroidea e) Panhipopituitarismo La g l á n d u l a tiroides y sus alteraciones en la infancia y la adolescencia WMÁ ¿En el caso de un niño de un año de edad con sospecha de hipotiroidismo qué estudios solicitaría en primera instancia? a) b) c) d) e) Gammagrama tiroideo Tamiz neonatal y US de tiroides Perfil tiroideo y edad ósea US tiroideo Anticuerpos tiroideos En a) b) c) el hipertiroidismo primario, los niveles de tirotropina (TSH) se encuentran: Por encima de 100 uUI/mL Entre 50 a 100 uUI/mL Entre 5 a 10 uUI/mL d) Entre 1 a 5 uUI/mL e) Menor de 1 uUI/mL El tratamiento de elección en el hipertiroidismo infantil es: a) Tiroidectomía radical b) Radiación a cuello c) Administración de yodo radiactivo d) Medicamentos antitiroideos e) Tiroidectomía subtotal p La presencia de anticuerpos antiTSH es una característica típica de la: a) Enfermedad de Plummber b) c) d) e) Enfermedad de Graves Tiroiditis de Hashimoto Carcinoma tiroideo Enfermedad de Pendred El hipertiroidismo clínico en la etapa neonatal requiere de tratamiento inmediato con: a) L-tiroxina b) Solución de Yodo-Lugol ó Prednisona d) Hidrocortisona e) Yodo radiactivo ¿Cuál de los siguientes es efecto colateral de las drogas antitiroideas? a) Aplasia medular b) Agranulocitosis y neutropenia c) Anemia hipocrómica d) Trombocitopenia e) Monocitosis J'JrJ a. PM Un a) b) c) d) e) nodulo tiroideo quístico por US sugiere: Alta sospecha de malignidad Moderada sospecha de malignidad Baja sospecha de malignidad Benignidad Proceso infeccioso El primer paso a tomar en presencia de un nodulo tiroideo palpable es: a) b) c) d) e) Administración de antibióticos y antiinflamatorios Resección quirúrgica de la lesión Biopsia por aspiración Perfil tiroideo más US mas gammagrafía Observación clínica Actitud terapéutica ante un nodulo maligno: a) Resección del nodulo b) Tiroidectomía parcial ó Tiroidectomía total más terapia supresora de TSH d) Resección del nodulo más quimioterapia e) Tiroidectomía total más dosis ablativa de |i3i más terapia hormonal supresora ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA, A.C. PRESIDENTE: Dr. Arturo Loredo Abdalá VICEPRESIDENTE: Dr. Miguel Briones Zubiría SECRETARIO GENERAL: Dr. Miguel Ángel Pezzotti y Rentería TESORERO: Dr. Miguel Ángel Rodríguez Weber MIEMBRO EX-OFICIO: Dr. José Alberto García Aranda Libro 5 El manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la inflamación en Pediatría DIRECTOR DEL BOLETÍN: Dr. Lázaro Benavides Vázquez EDITOR ADJUNTO: Dr. José Luis Echevarría Ybargüengoitia COORDINADOR EDITORIAL: Dr. Luis Velásquez Jones Dr. Arturo Perea Martínez Dr. Arturo Loredo Abdalá Con reconocimiento del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, A.C., con fines de recertificación. Autores Dr. Arturo Perea Martínez Médico Pediatra Especialidad en Medicina Interna Pediátrica. Adscrito a la Clínica de Atención Integral al Niño Maltratado del Instituto Nacional de Pediatría. Certificado por el Consejo Mexicano de Pediatría, A. C. Diplomado en Epidemiología Clínica e Investigación, Universidad Nacional Autónoma de México. Posgrado en Atención Integral al Niño Maltratado, Universidad Nacional Autónoma de México y Secretaría de Salud. Miembro de la Academia Mexicana de Pediatría, A. C. Miembro de la Asociación Médica del Instituto Nacional de Pediatría. Miembro de la Asociación Mexicana de Pediatría. Miembro de la American Academy of Pediatrics. Dr. Arturo Loredo Abdalá Médico Pediatra Especialidad en Medicina Interna Pediátrica. Coordinador de la Clínica de Atención Integral al Niño Maltratado del Instituto Nacional de Pediatría, UNAM. Investigador de los Institutos Nacionales de Salud. Presidente de la Academia Mexicana de Pediatría, A. C. Miembro de la Academia Nacional de Medicina. Certificado por el Consejo Mexicano de Pediatría, A. C. Miembro de la Asociación Médica del Instituto Nacional de Pediatría. Miembro de la Asociación Mexicana de Pediatría. Miembro de la American Academy of Pediatrics. Profesor de Pre y Posgrado de la Facultad de Medicina de la UNAM. Una edición de: Intersistemas, S.A. de C.V. ^í^, ^ ^k^^k % .V* VqW*¡>¿' o**" *»S* \^ 'í, Aguiar y Seijas 75 Lomas de Chapultepec 11000, México, D.F. Tel.: (5255) 55202073 Fax: (5255) 55403764 ¡[email protected] www.intersistemas.com.mx www.medikatalogo.com PAC® Pediatría 3 PRIMERA EDICIÓN 2004 Copyright® 2004 Intersistemas, S.A. de CV Todos los derechos reservados. Este libro está protegido por los derechos de autor. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en algún sistema de recuperación, o transmitida de ninguna forma o por ningún medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, sin autorización previa de Intersistemas, S.A de CV PAC® Es una marca registrada de Intersistemas, SA de CV En función de los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, tratamiento, tipo de fármaco, dosis, etc., deben verificarse en forma individual; por lo que el autor, editor y patrocinador no se hacen responsables de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, la cual queda a criterio exclusivo del lector. ISBN 970 655 672 9 Edición completa ISBN 970 655 677 X Libro 5 Impreso en México Cuidado de la edición: Dr. Luis Velásquez Jones Diseño de portada: LD.G. Edgar Romero Escobar Diseño y formación editorial: Blanca E Gutiérrez Resinos Presentación E l Programa de Actualización Continua (PAC) en Pediatría, desarrollado conjuntamente con la empresa editorial Intersistemas, S.A. de C.V. ha constituido para la Academia Mexicana de Pediatría uno de los medios más efectivos y de mayor alcance para apoyar la difusión de materiales educativos elaborados por distinguidos miembros de nuestra Corporación quienes han brindado su mejor esfuerzo para hacer este programa una realidad permanente a lo largo de más de seis años desde su inicio. El Programa, iniciado en 1996 por acuerdo de la Mesa Directiva presidida por el Dr. Silvestre Frenk, en su primera etapa comprendió la publicación de veinte libros incluidos en la colección denominada PAC PEDIATRÍA-1. En su segunda etapa, la colección denominada PAC PEDIATRÍA-2, comprendió la publicación de doce libros también sobre diversos temas pediátricos y se publicaron con el acuerdo de las Mesas Directivas presididas por los Drs. Luis Jasso Gutiérrez y José Alberto García Aranda. En concordancia con las actividades en este aspecto desarrolladas por las Mesas Directivas mencionadas, la nueva Mesa Directiva elegida para el periodo 2001-2003 ha acordado mantener en todos sus alcances este nuevo programa, que será denominado PAC PEDIATRÍA-3, el cual constará de la publicación de diez libros preparados también por miembros seleccionados de nuestra Corporación sobre diversos temas que incluyen entre otros, el manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la inflamación en niños, la otitis y sinusitis, las enfermedades exantemáticas, anemias, micosis, asma y la patología tiroidea en la edad pediátrica, el síndrome del niño maltratado, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y los aspectos más recientes de las inmunizaciones en los niños. Estamos seguros que este nuevo esfuerzo y otros dirigidos a acrecentar y mejorar los programas de educación médica continua organizados por la Academia Mexicana de Pediatría, seguirán contando con el respaldo no solamente de los miembros de nuestra Corporación, sino por todos los médicos pediatras en nuestro País y fuera de sus fronteras que se beneficiarán de recibir materiales informativos actualizados y de gran valor didáctico en beneficio de la mejor atención de nuestros pacientes en las diversas áreas de nuestro desempeño en el campo de la Pediatría. Dr. A r t u r o Loredo Abdalá PRESIDENTE DE LA ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA Contenido 287 AUTOEVALUACIÓN INICIAL 289 INTRODUCCIÓN 291 FIEBRE 291 Generalidades 291 292 293 294 Concepto de fiebre Fisiopatología Termometría clínica Aspectos clínicos 297 DOLOR 297 Generalidades 297 299 Bases científicas del dolor en el niño Técnicas y estrategias para el reconocimiento del dolor en el niño 303 INFLAMACIÓN 303 303 Concepto Patogenia 305 305 ANALGÉSICOS Y A N T I I N F L A M A T O R I O S NO ESTEROIDEOS EN PEDIATRÍA 306 306 Principios generales para el uso de analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos en niños Clasificación de los analgésicos Analgésicos no opioides 308 316 317 Antiinflamatorios no esteroideos Opioides Otros analgésicos y adyuvantes 318 EMLA 319 CONCLUSIONES 321 REFERENCIAS 325 AUTOEVALUACIÓN FINAL 327 RESPUESTAS DE LA AUTOEVALUACIÓN INICIAL 327 RESPUESTAS DE LA AUTOEVALUACIÓN FINAL Autoevaluación inicial Ver respuestas en la página 327 Uno de los conceptos más aceptados en torno a lo que se considera la fiebre es: a) b) c) d) e) Temperatura Temperatura Temperatura Temperatura Temperatura corporal igual o mayor de 38 grados C en cualquier área de registro rectal superior a 37.5 grados C oral de 37.8 ó más grados C y temperatura rectal de 38 grados C o más ótica mayor de 37 grados C cutánea superior a 37 grados C ¿En condiciones de normalidad, la temperatura corporal tiende a ser superior en qué hora del día? a) En la mañana b) En la madrugada ó Al medio día d) A media noche e) En la tarde Es una amplia oscilación en las cifras de la temperatura, generalmente derivada del uso de antipiréticos o consecuencia de abscesos piógenos: a) Fiebre intermitente b) Fiebre continua ó Fiebre remitente d) Fiebre recurrente e) Disociación esfigmotérmica El sitio ideal para el registro de la temperatura corporal de un recién nacido es: a) Oral b) Axila c) Recto d) Piel e) Ingle El analgésico más utilizado en la actualidad para tratar el dolor en el niño es: a) Ácido acetilsalicílico b) c) d) e) Ibuprofen Nimesulide Paracetamol Naproxen Es el fármaco de primera elección en el tratamiento de la fiebre y el dolor leve en la edad pediátrica: a) b) ó d) e) Paracetamol Ibuprofen Nimesulide Ácido acetilsalicílico Naproxen El manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la i n f l a m a c i ó n en Pediatría El a) b) ó mecanismo de acción del paracetamol es a través de: Inhibir la síntesis de prostaglandinas en SNC Inhibir a la enzima ciclooxigenasa tipo 1 Bloquear la acción de los pirógenos endógenos d) Inhibir la enzima ciclooxigenasa tipo 2 a nivel periférico e) Bloquear la acción del factor de necrosis tumoral y] v r ,J Son medicamentos que se incluyen en el grupo de los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): a) Paracetamol y naproxen b) Paracetamol y ácido acetilsalicilico ó Paracetamol y nimesulide d) Nimesulide e indometacina e) Paracetamol e ibuprofen La presencia de síndrome de Reye se ha asociado a: a) Administración de dosis altas de paracetamol b) Idiosincrasia ó Administración de ácido acetilsalicilico en infecciones virales tipo influenza o varicela d) Toxicidad por AINEs e) Contacto con enfermos de parotiditis p ' El mecanismo de acción de los AINES es: a) Bloqueo de la respuesta inmune por macrófagos b) c) d) e) Bloqueo de la respuesta inmune por monocitos Inhibición de la ciclooxigenasa tipo 3 Inhibición de la ciclooxigenasa tipo 2 A través de favorecer la pérdida de calor en SNC Introducción L a fiebre y el dolor son las dos expresiones más frecuentes de enfermedad en un niño y la razón principal por la cual son llevados con el pediatra. Como manifestación única o en combinación, suelen coexistir con un proceso inflamatorio y es muy común que estas manifestaciones requieran del tratamiento con uno o varios medicamentos analgésicos, antipiréticos y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). El médico encargado de la salud de los niños, prescribe todos los días alguno de los medicamentos que conforman estos grupos de fármacos, por lo que debe de conocerlos y adecuarlos en forma óptima a cada condición clínica. 1 El aforismo "Primum Non Nocere", atribuido probablemente en forma errónea a la medicina Hipocrática, y que establece la máxima "primero no hacer daño", se refiere a la obligación del médico a conocer ampliamente la farmacodinámica, fármacocinética y en un futuro impredecible la farmacogenómica de un medicamento; es lo que en teoría permitirá limitar el riesgo asociado al uso de fármacos en un tratamiento específico. 2 También hay que recordar que los efectos secundarios de los medicamentos no siempre son nocivos, por el contrario sabemos que en muchas ocasiones derivan en excelentes efectos terapéuticos, es el caso de la acción antiagregante de plaquetas que tiene el ácido acetilsalicílico. 4 La toxicidad de una sustancia puede derivar de esta misma o de alguno de sus metabolitos, de una reacción de alergia o por su asociación con otras sustancias propias del organismo. Así mismo, la idiosincrasia de un individuo a un medicamento es una condición que debe ser distinguida; ello ocurre como una reactividad anormal a una sustancia química determinada y que es atribuida a una predisposición definida genéticamente. Es el concepto de una respuesta observada cualitativamente en todas las personas pero que en una en particular, con dosis bajas puede mostrar una reacción extrema de alto riesgo para la vida. Incluye también aquella respuesta individual, caracterizada por la insensibilidad a una droga incluso en dosis reconocidas como tóxicas. Esta última situación en el caso de los AINEs, debe ser reconocida en el riesgo que todos los medicamentos de este grupo de fármacos tienen, de provocar una reacción grave de toxicidad hepática y muerte. 5 Al respecto, los estudios de vigilancia farmacológica han establecido y demostrado el índice de toxicidad asociado al uso de algún químico. Paracelso (1493-1541) afirmaba que "todas las sustancias son tóxicas; no hay alguna que no lo sea. La dosis exacta es lo que establece la diferencia entre un veneno y un fármaco curativo". La posibilidad de poder establecer a las sustancias químicas en innocuas o tóxicas es nula. El problema es el riesgo que conlleva el empleo de cada sustancia, y no el decidir si ésta es tóxica o no. En terapéutica pediátrica, conocer el comportamiento farmacológico de las diferentes sustancias químicas tiene una importancia adicional y debe ir más allá que el sólo tener un conocimiento extenso y completo de cada fármaco; el médico debe además precisar el comportamiento del químico en las diferentes etapas de la niñez y de la adolescencia. Para evaluar el riesgo hay que considerar los efectos nocivos que en forma directa o indirecta puede generar un químico al ser utilizado en la cantidad y en la forma propuesta. Por supuesto que el empleo adecuado y la eliminación de una sustancia determina su toxicidad. Por otro lado, los efectos del contacto o la exposición aguda a una sustancia, son distintos a los que se pueden presentar con la exposición crónica a la misma. Como el espectro de los efectos indeseables de las sustancias químicas es muy amplio y poco definido, es básico considerar que un principio medicamentoso puede producir innumerables efectos; lo importante es que se elija uno de ellos teniendo como objetivo principal la acción terapéutica que deriva de su efecto básico. El uso inadecuado de los analgésicos y AINEs, genera la posibilidad bastante alta de provocar un daño en el paciente; así lo demuestran los resultados dados a conocer en el Reporte Anual de la Asociación Americana de Toxicología a través del Sistema de Vigilancia de Exposición a Tóxicos que ubican a los analgésicos en el segundo lugar como causa de intoxicaciones graves y de muertes asociadas al uso de sustancias químicas farmacológicas. Si bien las consecuencias de su uso excesivo derivan en la mayoría de los casos de situaciones de automedicación, de autoagresión o de ingestión accidental como ocurre en los niños de corta edad, en ocasiones ello puede derivar de una sobredosis, que resulta de una inadecuada prescripción y dosificación. 3 6 7 El médico encargado de la salud de los niños, prescribe lodos los días alguno de los medicamenfos que conforman estos grupos de fármacos, por lo que debe de conocerlos y adecuarlos en forma óptima a cada condición clínica. El mane¡o terapéutico del dolor, la fiebre y la i n f l a m a c i ó n en Pediatría Es importante señalar que un número elevado de estas sustancias químicas son fácilmente asequibles en el mercado y su acción terapéutica es ejercida con una limitada selectividad lo que lleva al riesgo de causar efectos secundarios indeseables que en ocasiones provocan un estado de mayor gravedad que el que motivó su prescripción. En esta obra tenemos la intención de recordar los conceptos básicos de la farmacodinamia así como señalar en forma puntual, el uso correcto de los fármacos analgésicos y AINEs. De esta manera, seguramente se reducirán los riesgos que pueda correr el individuo que los recibe. wm Fiebre Generalidades Un pictograma sumerio que data del siglo VI a. de C. parece ser la primera evidencia escrita sobre la fiebre. Dos siglos después, la Medicina Hipocrática propone que un exceso de bilis amarilla, es la razón por la cual el cuerpo eleva su temperatura (recordemos que la bilis amarilla, la bilis negra, la flema y la sangre fueron los cuatro elementos en que se basaba el conocimiento médico de aquella época). 8 En la Edad Media el descubrimiento hecho por Harvey sobre la circulación sanguínea y el nacimiento de la química, llevó a los científicos de ese tiempo a proponer que el calor corporal y la fiebre, eran resultado de la fricción de la sangre sobre las paredes de los vasos, además de la fermentación y putrefacción que ocurría en la sangre y en los intestinos. Más adelante Claude Bernard y otros autores, comienzan a proponer que el calor corporal y la temperatura son mecanismos muy estrechos que dependen de diversos factores dentro del organismo. 9 Al final del siglo XX, los trabajos de Dinarello y Mackowiak entre otros, han pormenorizado los mecanismos a través de los cuales se genera la fiebre en un individuo, destacando los procesos mediados por pirógenos exógenos y endógenos del tipo de la interleucina 1, el interferón y el factor de necrosis tumoral. ,a,, La práctica común de registrar la temperatura corporal y su monitoreo, como una estrategia de ayuda diagnóstica, tiene un origen aún incierto. Las referencias más antiguas que se conocen datan del siglo I ó II a. de C, se atribuyen a Philo de Byzantium y Hero de Alexandría. Más adelante, Galileo manufacturó un termómetro en 1592; sin embargo, el registro de la temperatura conocido como Termometría, no fue asimilado en la práctica médica sino hasta 1868 cuando Cari Reinhold August Wunderlich, publicó un imponente manuscrito al respecto titulado: Das Verhalten der Eigenwárme in krankenheiten (El Curso de la Temperatura en las Enfermedades). A través de este texto Wunderlich resaltó la temperatura de 37 grados Centígrados (gO (98.6 grados Farenheit) (gF) como un punto de referencia de normalidad en el ser humano. Describió además la variación diurna de la temperatura y después de poco más de 1 000 000 registros en 25 000 sujetos, propuso como límite normal máximo de temperatura 38 gC (100.4 gF) y así estableció uno de los primeros conceptos cuantitativos de fiebre. Interesante es saber que a pesar de tener más de un siglo, los conceptos de Wunderlich han estado vigentes hasta nuestro tiempo, sin que por ello dejemos de mencionar que algunos autores sugieren que uno de los instrumentos utilizados por este científico, tiene una variación aproximada de 1.4 a 2.2 gC (2.6 a 4.0 gF) con los que se utilizan actualmente. 12 13 Concepto de fiebre A lo largo del tiempo se han propuestos varios conceptos sobre lo que es la fiebre, siendo la mayoría de carácter clínico o etiopatogénico. Es muy probable que uno de los más completos es el que La International Union of Physiological Sciences Thermal Commission 1987 ofreció en ese año; se describe como "un estado de temperatura elevada, la cual frecuentemente, pero no necesariamente, parte de una respuesta de defensa de organismos multicelulares del huésped a la invasión de microorganismos vivos o material inorgánico reconocido como patogénico o extraño por el huésped'. Incluye la condición clínica base de aumento corporal de la temperatura y el sustrato inmunológico en su fisiopatología independientemente de su causa. 14 Por otra parte, un concepto clínico define a la fiebre como una temperatura rectal de 38 grados Centígrados (100.4 Farenheit) o más, o una temperatura oral de 37.8 gC (100.0 F) o más. Esta propuesta es una de las más debatidas, debido a la imposibilidad de generalizarla a todos los grupos de edad de la infancia y desde luego a los diferentes sitios anatómicos de su registro. Las características funcionales y de desarrollo en los distintos momentos de esta etapa del hombre definen variaciones normales en la temperatura, tal y como ocurre en el recién nacido cuya temperatura rectal puede ascender a 38.3 gC de manera normal. 15 Así entonces, es muy importante proponer un concepto que permita acceder a todas estas circunstancias muy particulares de la edad pediátrica, que hacen que una cifra de temperatura en una si- Las caraderísticas funcionales y de desarrollo en los distintos momentos de esta etapa del hombre definen variaciones normales en la temperatura, tal y como ocurre en el recién nacido cuya temperatura rectal puede ascender a 38.3 gC de manera normal. El manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la i n f l a m a c i ó n en Pediatría tuación determinada sea normal, mientras que en otra no lo sea. Aceptar que el registro de la temperatura en diferentes momentos del día y en distintas áreas de la anatomía del niño es muy variable, permite al clínico reconocer y aceptar un estado febril y orientarse a investigar su causa. Desde 1988 se acepta que la fiebre es resultado de la respuesta inmunológica a una agresión que puede o no ser orgánica y en la que se liberan al torrente sanguíneo, algunas atocinas denominadas pirógenos. Así mismo es conveniente aclarar y precisar algunos conceptos que en la jerga médica son frecuentemente utilizados; distinguirlos de lo que es fiebre en sí, permite también analizar su causa y su tratamiento.' Además es necesario reconocer el comportamiento de la fiebre en cada individuo para orientar el diagnóstico, de tal forma que es importante resaltar algunos conceptos útiles en la práctica clínica diaria. 6 a) Respuesta febril. Complejo fisiológico de reacción a la enfermedad, que envuelve una respuesta mediada por atocinas en el núcleo hipotalámico de la temperatura, la generación de reactantes de fase aguda y de numerosos sistemas fisiológicos, endocrinológicos e inmunológicos. b) Hipertermia. ó Debe distinguirse el concepto de fiebre, de aquella condición denominada hipertermia. Ésta se define como "una falla en la capacidad homeostática termorreguladora, en la cual existe una producción descontrolada de calor corporal y una inadecuada disipación del mismo". En esta situación, los mediadores inmunológicos no tienen ninguna participación, Fiebre intermitente. Oscilación amplia en las cifras de la temperatura corporal. Resultado de infecciones como la tuberculosis diseminada, pielonefritis aguda con bacteremia, paludismo, abscesos piógenos y por el uso irregular de antipiréticos. d) Fiebre continua. Elevaciones moderadas pero persistentes de la temperatura, con mínimas fluctuaciones. Frecuente en brucelosis, fiebre tifoidea y neumonía por neumococo. e) Fiebre remitente. Semejante a la intermitente con la diferencia de que las fluctuaciones de la temperatura son menos intensas y sin que retornen nunca a la normalidad. Las infecciones virales respiratorias, neumonía por Mycoplasma y las infecciones por Plasmodium falciparum suelen resultar con curvas térmicas de este tipo. f) Fiebre recurrente. Periodos de fiebre alternantes con periodos de temperatura normal. g) Disociación esfigmotérmica. Elevación de la temperatura sin incremento en la frecuencia cardiaca. Puede observarse en la brucelosis, fiebre tifoidea y psitacosis. Fisiopatologia Los mecanismos fisiológicos que conducen a la fiebre siguen en investigación. Sin embargo, desde 1988 se acepta que la fiebre es resultado de la respuesta inmunológica a una agresión que puede o no ser orgánica y en la que se liberan al torrente sanguíneo, algunas atocinas denominadas pirógenos. Estas atocinas son principalmente interleucinas del tipo IL-1 e IL-6 y el factor de necrosis tumoral (TNF).' 7 Estos pirógenos actúan en el centro termorregulador del hipotálamo provocando la síntesis de prostaglandinas, entre las que se incluye a la E2 (PGE2) y que son las directamente responsables del ascenso de la temperatura corporal. Tanto las sustancias endógenas como las exógenas, derivadas de procesos infecciosos, de traumatismos, de trastornos del sistema inmune, de enfermedades malignas y otros procesos inflamatorios de etiología diversa, favorecen la síntesis de pirógenos, los que a su vez serán los responsables de la presencia de fiebre y otras expresiones clínicas asociadas. 18 El efecto a nivel central se caracteriza por la acción inhibidora de los pirógenos sobre neuronas que normalmente favorecen la pérdida de calor y suprimen su producción (Fig. 1). Debemos destacar que si bien el proceso que genera fiebre es un fenómeno lesivo, la presencia de este signo puede ser benéfica como una respuesta del huésped al fenómeno causante. Reconocer la acción positiva que ejerce la fiebre en el sistema inmune, nos lleva a recordar los siguientes efectos que derivan de la elevación de la temperatura corporal: a) b) ó Mejora la migración leucocitaria y su acción sobre las bacterias. Promueve la síntesis de interferón y además el efecto antiviral y antitumoral de este elemento. Fomenta la proliferación de linfocitos T y estabiliza las membranas de las células mediadoras de inflamación, disminuyendo con esto la liberación de sustancias promotoras de este fenómeno." Fiebre Termometria clínica Sin duda, Phillip A. Mackowiak es uno de los autores que más ha enriquecido el conocimiento de la fiebre. Particularmente, debemos destacar las aportaciones que este investigador y su equipo de colaboradores han realizado en torno a la denominada termometría clínica.' 2 Por poco más de un siglo, el termómetro ha sido un prominente instrumento clínico utilizado para distinguir la salud de la enfermedad y para monitorizar el curso de un padecimiento. Desafortunadamente las mediciones termométricas son influenciadas por diferentes variables del huésped y frecuentemente ignoradas al interpretar la evolución del enfermo, situación que es aún más marcada en los niños que en los adultos. 20 Medición de la temperatura corporal Aunque generalmente es un procedimiento muy simple de realizar, las mediciones termométricas incluyen un buen número de detalles técnicos básicos, que si no son considerados pueden invalidar cualquier esfuerzo por obtener una temperatura corporal real. Pocos son los médicos por ejemplo, que se preocupan por comprobar que los registros reportados han sido realizados correctamente, y también son pocos los que comprueban la adecuada calibración de los instrumentos utilizados para dicho registro. Al respecto, Abbey y col. encontraron que cerca de 25% de los termómetros de mercurio de cuatro manufacturas diferentes, mostraron su inutilidad después de ocho meses de uso o de almacenamiento. ' Los sitios corporales de medición de la temperatura que más frecuentemente utiliza el médico en su práctica son: 2 a) Cavidad oral. b) c) El recto. La axila. d) La membrana timpánica. Registro oral De todas las áreas de registro, la temperatura oral parece ser la preferida. Debido a que en esta área se ubica la arteria sublingual, que es rama de la arteria carótida externa, y que ésta a su vez es muy sensible a los cambios de la temperatura central, se le considera el sitio con mayor sensibilidad y proximidad a la temperatura real de una persona. Sin embargo, debe tomarse en cuenta que para su registro se requiere de la cooperación del individuo. Figura 1. En el caso de los niños de corta edad o en los niños y adultos con algún tipo de discapacidad, su cooperación resulta muchas veces imposible, por lo que esta técnica no puede ser llevada a la práctica con facilidad. Independientemente de todo, debemos insistir en su utilidad y recomendar que el individuo a examinar, debe evitar la ingestión de líquidos de temperaturas extremas en la proximidad temporal del registro. 22 Registro en recto Se ha propuesto que el registro de la temperatura más fácil y preciso de obtener, es en el recto. Algunos autores han considerado sin embargo, que no se conoce la existencia de un sistema termorregulador en este sitio de la anatomía. Las lecturas de temperatura rectal son consistentemente más altas que las obtenidas en otros sitios, lo cual ha sido atribuido al efecto de la actividad metabólica y el calor generado por las bacterias que colonizan esta área. En neonatos sanos, se considera que tiene una correlación muy pobre con la temperatura central, por lo que esta técnica de registro no debe ser practicada en esta edad. De todas las áreas de registro, la temperatura oral parece ser I El manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la i n f l a m a c i ó n en Pediatría Recientemente se ha propuesto, que el sitio ideal del registro de la temperatura debe ser la membrana timpánica, debido a que es una estructura perfundida por un vaso tributario de la arteria que va al centro termorregulador del organismo. Adiáonalmente y aunque poco frecuente, en los neonatos existe el riesgo de perforación rectal y en algunos casos de diseminación de infecciones en unidades de cuidados intensivos, lo que deriva generalmente de una deficiente higiene y control de estos instrumentos. 23 Registro en la membrana timpánica Recientemente se ha propuesto, que el sitio ideal del registro de la temperatura debe ser la membrana timpánica, debido a que es una estructura perfundida por un vaso tributario de la arteria que va al centro termorregulador del organismo. Este factor y la facilidad de registro de la temperatura a este nivel a través de modernos termómetros de rayos infrarrojos, han provocado que muchos clínicos hayan adoptado esta técnica en su ejercicio diario. No debemos ignorar que diversos estudios han encontrado que la temperatura registrada en la membrana timpánica, en comparación con la de la cavidad oral suele ser inferior. Además de que tiene poca correlación con registros simultáneos del recto y de la boca. Hay que señalar el inconveniente relativo del costo de esta técnica, que comparado como el registro tradicional con un termómetro de mercurio parece un tanto mayor. En este tipo de registro también deberá tenerse precaución en realizar una técnica correcta de medición, pues la sensibilidad se pierde cuando ésta no se cumple en forma adecuada. Registro en axila Aunque el estudio de Wunderlich se basó en el registro en axila, algunos estudios han demostrado que sólo en el neonato provee una aproximación razonable de la temperatura central. Investigaciones posteriores han demostrado que supera al registro en otras áreas de la economía y establecen que la medición de la temperatura en esta área del cuerpo durante esta época de la vida, es suficientemente sensible para sustituir y evitar su registro en el recto y salvar la dificultad de su cuantificación en la cavidad oral. El tiempo recomendado de estancia del termómetro de mercurio en la axila debe ser de tres a cinco minutos. 24 En edades posteriores a la neonatal, se ha demostrado que la medición de la temperatura en axila con un termómetro de mercurio, tiene una variación de 1.6 gC (2.6 gF) a 0.6 gC (1 gF) más que las cifras obtenidas en forma simultánea en la boca. En los adultos, esta diferencia es de 0 a 2.5 gC (0 a 4.2 gF) comparados con su medición oral. Otros sitios de la economía utilizados para el registro de la temperatura, como es el caso de la medición cutánea, han probado su poca precisión. La técnica de palpación y comparativa, también es imprecisa y debe ser evitada; la confiabilidad de esta técnica es muy precaria y permite el registro equivocado de este signo. Aspectos clínicos La fiebre es la causa más común por la cual un niño es llevado a un servicio de urgencias pediátricas o a la consulta privada. También es una razón frecuente de consulta pediátrica en el área de consulta externa de cualquier institución médica. Constituye hasta 3 0 % de las causas de asistencia a esta área. 25 Suele ser el signo más destacado de padecimientos de carácter infeccioso y en ocasiones de los no infecciosos, convirtiéndose en un indicador importante de la causa, la evolución y hasta de respuesta al tratamiento de una enfermedad. 2 6 28 Como se mencionó, el concepto de fiebre aún no es universal; las definiciones ofrecidas por los distintos autores son cuestionadas y aun causa de mucha controversia. A diferencia del concepto, la génesis de la fiebre ha sido magistralmente descrita por Dinarello y aceptada; su descripción encuadra la participación de múltiples elementos inmunológicos celulares y humorales. 29 17 La fiebre es una manifestación de padecimientos tanto agudos como crónicos y también en algunos casos en particular y no infrecuentes, suele convertirse en la única expresión clínica de una enfermedad; ello entraña la presencia de este signo y la ausencia de otros datos del padecimiento; así mismo, el resultado de la exploración física y de los estudios de laboratorio y gabinete son negativos o poco orientadores, convirtiéndose en un reto de diagnóstico aún para los clínicos más experimentados. 30 Como en otras circunstancias alrededor de este signo, la decisión de usar o no un medicamento antipirético en los casos de fiebre de origen incierto queda a juicio del propio médico, aunque hay que mencionar que en la mayoría de las ocasiones se recomienda no usarlo, lo cual permite que se establezca un patrón de fiebre que frecuentemente sugiere u orienta hacia su posible causa. Fiebre En casos muy particulares y debido a que la respuesta del organismo con fiebre conlleva algunas diferencias de efectos en cada individuo, su expresión clínica es variable. El tratamiento de la fiebre como una razón de malestar en el niño y de inquietud para los padres y el médico, se vuelve una necesidad y es entonces cuando se otorga a través del uso de fármacos antipiréticos. ' 3 33 A propósito de esta circunstancia clínica y de otras en las que se conoce la razón de la fiebre, es importante saber y conocer el vasto número de medicamentos que para el tratamiento de la fiebre existen en el mercado, lo que invita a hacer una revisión de los que más convienen a un niño y que menos riesgos le ofrecen. En este sentido, para aquéllas situaciones en las que la fiebre se asocia con dolor leve y no existe evidencia de inflamación, el acetaminofén es el medicamento de primera elección. 34 Es muy diferente aquella condición febril que se acompaña de un dolor moderado o intenso, y además de un proceso inflamatorio evidente; en dicha circunstancia, es mejor pensar en el uso de algún medicamento antiinflamatorio no esteroide que en el acetaminofén; recordemos que los primeros tienen mejor cobertura del dolor de intensidad mayor a la leve, además de su efecto antiinflamatorio, ventajas ambas que los ubican por encima del segundo para el tratamiento de estas expresiones. • 35 fin cosos muyparticulares y debido a que la respuesta del organismo con fiebre conlleva algunas diferencias de efectos en cada individuo, su expresión clínica es variable. Dolor Generalidades En el niño como en el adulto, el dolor asociado a múltiples padecimientos es un síntoma que había sido mal considerado. Entendido como un indicador de enfermedad, tanto para su diagnóstico como para su evolución, al dolor se le aceptaba como una expresión inherente de un padecimiento y que habría de resolverse con la curación del mismo. El efecto físico y emocional que provoca el dolor puede ser devastador, sobre todo en aquellas situaciones en las que su intensidad es mayúscula y/o difícil de controlar. Afortunadamente, en la actualidad se ha reconocido la importancia de su tratamiento y en lo posible de su prevención. Aliviar el sufrimiento en cualquier persona que tiene dolor y particularmente en el niño, no es solo responsabilidad del equipo de salud, debe entenderse y aceptarse como una obligación del médico. Confortar al niño, a sus padres y a toda su familia, es una de las razones adicionales por las cuales hay que tratar este síntoma. Hay que señalar que cada vez es más frecuente encontrar estudios que señalan la importancia que tiene evitar o resolver el dolor de un individuo; el pronóstico de la enfermedad y sus consecuencias psicológicas a corto y largo plazo son mejores siempre que se trata este síntoma. Disminuir el estrés provocado por una condición álgida, como las frecuentemente encontradas cuando el menor es hospitalizado en áreas de terapia intensiva, de oncología, de quemados, etc., son algunos de los ejemplos en donde su tratamiento específico mejora la evolución de los enfermos. 36 Los médicos deben de saber y aceptar que el tratamiento de este síntoma debe extenderse a procedimientos y enfermedades "menores". Los niños que son sometidos a cirugía ambulatoria, algún manejo dental o cuando presentan dolor por enfermedades como una otitis, una enteritis y otras condiciones nosológicas relativamente comunes, tienen el derecho y deben ser protegidos contra el dolor. tensidad es posible. La aparición de algunas estrategias para su diagnóstico permiten no solo corroborar la presencia de dolor sino hasta su medición. Estas estrategias han sido adaptadas para su correcta interpretación acorde con la edad y circunstancia clínica de cada niño. Los instrumentos validados para este propósito, gracias a su fácil aplicación, pueden ser utilizados en la práctica diaria del pediatra. 36 Si bien el dolor es un síntoma que el paciente describe como tal, en los pacientes pediátricos, el médico requiere además de reconocerlo y calificarlo, establecer el mejor tratamiento posible para su resolución y en muchos casos, prevenirlo. La conjunción de estos elementos es decir, comprobar la presencia de dolor y conocer la forma de tratarlo, Aliviar el sufrimiento en cualquier persona que tiene éolor y particularmente en el niño, no es solo responsabilidad del equipo de salud, debe entenderse y aceptarse como una obligación del médico. son los requisitos fundamentales para iniciar una terapéutica analgésica. Para el tratamiento del dolor en el niño no siempre el uso de medicamentos analgésicos es la única herramienta útil en el tratamiento, el conocer los recursos no farmacológicos existentes para este síntoma enriquece e incrementa las posibilidades de éxito para su resolución. El desarrollo de técnicas de retroalimentación psicológica, la intervención cognitiva-conductual, los ejercicios de respiración, las técnicas de relajación, la hipnosis, la estimulación nerviosa eléctrica transcutánea (TENS) e incluso la acupuntura, han permitido que muchos pacientes con dolor vean resuelto su problema o por lo menos se mejore. Aunque el motivo de este ensayo no es el conocer a profundidad estas posibilidades terapéuticas, resulta obligado mencionarlas como propuestas que han demostrado su beneficio. 38 A continuación se describen algunos aspectos sobre las bases científicas del dolor, su fisiopatología, la detección y su medición así como su diagnóstico. Bases científicas del dolor 37 El dolor como síntoma, a diferencia de la fiebre, es una expresión que puede ser difícil de evaluar a cualquier edad. Aunque la percepción, comprobación y medición del dolor siempre habían sido consideradas de alto grado de complejidad, actualmente en los niños, precisar su existencia e in- en el niño Durante mucho tiempo se ha considerado que el niño y particularmente el recién nacido, a diferencia del adulto, no cuenta con la madurez estructural y funcional para la percepción del dolor. Debido a lo co a. El maneja terapéutico del dolor, la fiebre y la i n f l a m a c i ó n en Pediatría Hoy sabemos que desde la semana 28 de gestación, el neurodesarrollo de la percepción doloroso del feto se encuentra perfectamente definido y permite al niño desde la etapa neonatal sentir un estímulo álgido. anterior no es extraño que en la práctica médica diaria esta expresión sea subestimada y en consecuencia no sea prevenida o tratada. Hoy sabemos que desde la semana 28 de gestación, el neurodesarrollo de la percepción dolorosa del feto se encuentra perfectamente definido y permite al niño desde la etapa neonatal sentir un estímulo álgido. El conocimiento anterior ha transformado los patrones de atención del recién nacido y del niño mayor que son expuestos a situaciones de dolor. Ha permitido además comprobar que cuando un recién nacido sufre de una agresión dolorosa, en edades posteriores de su vida, su umbral para el dolor será menor comparado con aquellos que no tuvieron esta experiencia en la misma edad. ' 39 40 Los mecanismos básicos de percepción dolorosa en los niños son: 1. Transducción y transmisión periféricas. El estímulo nocivo excita fibras aferentes primarias delta-A y C, que lo transmiten hacia el asta dorsal de la médula espinal. Esta señal dolorosa puede ser amplificada o atenuada por la acción de neuronas vecinas en la periferia y en la médula espinal, mediante la competencia de la transmisión de nocicepción que ejercen fibras beta-A disminuyendo la intensidad percibida del dolor (Fig. 2). 2. Mecanismos centrales y de modulación. Los neurotransmisores en la médula espinal 3. amplifican (sustancia P, péptido relacionado al gen de calcitonina, neurocinina A) o atenúan (opioides endógenos, noradrenalina, serotonina, GABA, glicina) la información dolorosa de la periferia. El impulso nociceptivo llega al tálamo a través de las neuronas de los haces espinotalámico, espinorreticular y espinomesoencefálico y de ahí se distribuye a todo el cerebro. La percepción, la interpretación emocional y el significado cognoscitivo de los estímulos nodceptivos suceden dentro de una neuromatriz distributiva. Las dimensiones sensorio-discriminativas, afectivo-motivacionales y las evaluativas de la percepción del dolor son mediadas por las experiencias previas y por el contexto del suceso doloroso. Es decir, los estímulos nociceptivos activan áreas del sistema límbico que controlan las emociones, de tal forma que las diferencias en factores fisiológicos, bioquímicos y psicológicos influyen sobre la percepción del dolor, haciéndolo una experiencia única para cada individuo. El fenómeno de modulación descendente a través de proyecciones eferentes procedentes de las zonas supraespinales, como la sustancia gris periacueductal, el núcleo del rafe y el locus coeruleus, se logra al liberar neurotransmisores inhibidores como la noradrenalina, serotonina, opioides endógenos, GABA y acetilcolina, todos estos capaces de regular y modular la intensidad del dolor (Fig. 3). Neurodesarrollo de la percepción del dolor. Como se había comentado, desde la etapa neonatal el niño tiene la capacidad neurológica para percibir el dolor, incluso si es prematuro. La estructura anatómica necesaria para esta capacidad está presente desde el final del primer trimestre de la gestación. Existe maduración funcional cortical desde la semana 28. La presencia de catecolaminas y cortisol al ser pinchado el abdomen de un feto, traduce la presencia del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales. 39 Una condición interesante es la forma diferente como el neonato transmite un impulso doloroso a través de las fibras C no mielinizadas y no sobre las delta A mielinizadas. Ello traduce menor precisión en la transmisión de la señal dolorosa en la médula espinal y se carece de neurotransmisores inhibidores descendentes. Por ello se implica que el neonato percibe el dolor en forma más intensa que los niños mayores y adicionalmente sus mecanismos de control descenden- te inmaduros limitan su capacidad para modular la experiencia (Fig. 4). Técnicas y estrategias para el reconocimiento del dolor en el niño Reconocido como la expresión subjetiva de una enfermedad, el dolor es un síntoma referido por el individuo que lo sufre. Su presencia e intensidad han sido validadas por la propia narración del paciente. Aunque en los niños, precisar y medir la intensidad del mismo se consideraba que era una tarea estéril, en la actualidad la realidad es otra. El dolor en un niño puede ser detectado, medido y registrado. Para ello y anteponiendo la experiencia clínica de cada médico, los instrumentos validados que existen para este propósito y sus resultados permiten definir con un elevado margen de seguridad la existencia de dolor. ' 41 12 y anterolateral (segmentos reflejos) Figura 3. Las técnicas más utilizadas en la evaluación del dolor son tres y se describen a continuación: a) b) ó Medición fisiológica. Medición conductual. Medición por autoinforme. La razón de que sean varias las formas de evaluar el dolor en un niño, reside en la necesidad de adecuar cada prueba a las condiciones neurológicas y cognoscitivas de los pequeños. Así entendido, es imposible siquiera pensar en la posibilidad de que en un lactante pequeño o en un neonato este síntoma pueda ser analizado por la técnica de autoinforme; también resulta poco práctico realizar mediciones de aminas o cortisol, como indicadores de dolor en un escolar o en un adolescente pues ellos a través del lenguaje oral y escrito precisan su malestar. Célula T Figura 4. Medición fisiológica del dolor La estimulación del sistema nervioso simpático como respuesta al estrés producido por un estímulo doloroso, se traduce en diversos cambios fisiológicos y bioquímicos que reflejan su presencia. Modificaciones en sus constantes cardiovasculares y autonómicas derivadas del dolor como son la presencia de taquicardia, vasoconstricción periférica, diaforesis, midriasis, secreción de aminas y de adrenocorticoides son ejemplos de éstas. La medición de estos elementos aunque costosa y poco práctica, es una herramienta útil en los individuos que por sus condiciones biológicas no sean capaces de expresar sus sensaciones. Al caso, los recién nacidos, los lactantes pequeños y los niños con imposibilidad física o intelectual de expresar su dolor pueden verse beneficiados con este tipo de registro. o. ¡I El manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la i n f l a m a c i ó n en Pediatría SI bien este método no es específico, se ha podido comprobar que en condiciones de dolor, estos parámetros (frecuencia cardiaca, tensión arterial, concentración de aminas y cortisol, etc.) suelen incrementarse hasta en 20% de su cifra basal." " 3 Sola o combinada con la anterior, la observación de la conducta ante una situación de dolor se vuelve un complemento o un instrumento aislado de su detección y medición. 4 Medición conductual del dolor Sola o combinada con la anterior, la observación de la conducta ante una situación de dolor se vuelve un complemento o un instrumento aislado de su detección y medición. Además, es importante señalar la necesidad de distinguir entre el comportamiento secundario a la angustia o ansiedad, del que es consecuencia directa del dolor. La expresión facial, la postura corporal, el tono muscular, el color de la piel y el llanto son solo algunos de los parámetros que nos sugieren la pre- llas y reales de obtener la información sobre esta experiencia. Dejada a su sentir, la presencia y magnitud de la respuesta al dolor es propia a cada individuo y generalmente está asociada a otros elementos como la edad, la circunstancias, sus experiencias, etcétera. Conforme es mayor el paciente, el uso de escalas de referencia (por ejemplo: mucho, regular y poco, o del 1 al 10, o de blanco a negro), permite reconocer la intensidad de la percepción dolorosa. Como en otras situaciones de la práctica diaria, el pediatra habrá de tener la capacidad de hacer la prueba en la forma más objetiva posible. Ejemplo: A la pregunta: ¿cuánto te duele? La respuesta se cuantifica en: sencia e intensidad del dolor. M u y probablemente es el dolor secundario a procedimientos de diagnóstico o de tratamiento donde más precisión tiene esta técnica de diagnóstico (Fig. 5). a) Mucho. b) c) Regular. Poco. 45 0 bien: Medición por autoinforme Q_ En algunos niños incluso desde los 18 meses de edad, en que ya tienen una capacidad parcial para expresar verbalmente sus sensaciones, la respuesta directa a la pregunta ¿te duele?, es una de las formas más senci- 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10. Dolor Se le solicita al menor que subraye o cruce con una X el número que el niño considere conforme a la intensidad de su dolor. De todas las pruebas de medición, probablemente esta última es la que requiere de la mayor objetividad posible por quien la realiza. Debe de entender y percibir una respuesta negativa a la presencia del dolor, que tendrá que diferenciar de lo que podría ser un mecanismo de defensa del niño para no ser agredido con tratamientos o estudios adicionales. También deberá detectar la situación contraria, en la que el paciente puede referir una sensación de dolor más intensa de la que realmente puede estar sintiendo como una forma de detener el procedimiento o derivar la prueba. La inexperiencia del médico y la defensa del niño podría obstaculizar la realización de procedimientos diagnósticos y terapéuticos, además de influir en el médico para la toma de decisiones. Solo la experiencia y acuciosidad del clínico pueden disminuir el margen de error que estas pruebas tienen, buscando en lo posible lograr la mayor precisión. a. 2. Género. Respuesta distinta de niños y niñas al estímulo doloroso. 3. Maduración del neurodesarrollo. La capacidad del niño de modular el dolor. b. c. 47 4. Experiencia dolorosa. Procesamiento diferente del dolor en base a una experiencia previa. Cognoscitivos. 1. Nivel cognoscitivo. Influye sobre la comprensión de la experiencia dolorosa y la capacidad de describirla. Psicológicos. 1. Temperamento. La personalidad violenta puede expresar comportamientos negativos ante el dolor. 2. Significado del dolor. La interpretación positiva del dolor puede hacer que haya una percepción menos intensa. 46 En la medición del dolor en un niño, las escalas de evaluación descritas con anterioridad han permitido acercarnos con mayor seguridad a la realidad de este síntoma; sin embargo, es importante señalar que siempre deben considerarse diferentes elementos que tienen ingerencia directa en la sensibilidad del pequeño. La edad y la maduración fisiológica y anatómica fundamentan la mayor o menor percepción a un estímulo doloroso común; es decir, la capacidad de modular el dolor y la posibilidad de contar con procesos reguladores permiten una mejor tolerancia. Greenberg describe en forma organizada los factores que han de tomarse en cuenta por su influencia en la percepción del estímulo doloroso: Biológicos. 1. Genéticos. Variedad genética que determina el tipo y cantidad del neurotransmisor y receptor. d. 3. Control. La capacidad de control del dolor aminora la percepción. 4. Ganancia secundaria. Es la expresión del dolor un medio para llamar la atención de parte del niño. Socioculturales. 1. La reacción y la actitud al dolor del niño de parte de los padres, influyen en su reacción. 2. Cultura. Se refiere a un comportamiento de reacción al dolor que es transmitido y aceptado en un medio. Debe señalarse que a pesar de la existencia de las pruebas para la detección y medición de dolor, éstas no suelen ser efectuadas en forma sistemática. El personal de salud debe adoptar las medidas necesarias que le permitan conocer el sufrimiento de un niño ante procedimientos que le causen dolor lo que les permitirá ofrecer mayor calidez en su servicio. — En la medición del dolor en un niño, las escalas de evaluación descritas con anterioridad han permitido acercarnos con mayor seguridad a la realidad de este síntoma. Inflamación Concepto La inflamación es un proceso complejo de causa variable que tiene un sustrato fisiopatológico amplio y conocido. Es un fenómeno que suele coexistir mucho con dolor y a veces con fiebre. Puede ser ocasionada por problemas infecciosos, traumáticos, neoplásicos, quirúrgicos y hasta fisiológicos como ocurre durante la menstruación. Por lo anterior, se requiere del claro entendimiento y detección de la etiología. Conocer la acción que los AINEs tienen sobre la actividad de COX2, permite entender su efecto terapéutico y los riesgos de provocar efectos secundarios Independientemente de la duración del padecimiento etiológico, el cuadro inflamatorio requiere siempre de un tratamiento específico. Sin embargo, al igual que el dolor y la fiebre el mejorar la incomodidad y malestar que provoca resulta benéfico para el paciente. En pediatría, los padecimientos infecciosos e inflamatorios agudos y crónicos de las vías aéreas superiores, del aparato músculo-esquelético y los procedimientos quirúrgicos son la principal causa de inflamación y por ende, de la prescripción de medicamentos tipo AINEs; lo anterior obliga al médico a tener y mantener un conocimiento de la farmacología de dichos fármacos para lograr establecer un manejo correcto. PROSTAGLANDINAS DE PROTECCIÓN (Riñon, sangre y tubo digestivo) PROSTAGLANDINAS DE INFLAMACIÓN Prostaglondina endoperoxidasa de H2 (PGH2) 48 Figura 6. Patogenia Para algunos autores el mecanismo fisiopatológico que caracteriza al proceso inflamatorio no parece ser complicado; sin embargo, la participación de múltiples factores que lo pueden disparar en ocasiones pueden hacer muy complejo su entendimiento. En forma general se acepta que el ácido araquidónico (AA) que deriva de los fosfolípidos de la membrana celular, se convierte por la acción de la ciclooxigenasa tipo 2 (COX2) en prostaglandina endoperoxidasa (PGG2), la que a su vez es transformada en prostaglandina endoperoxidasa de H2 (PGH2) por el sitio activo de peroxidasa. La acción de algunas isomerasas transforman a la PGH2 en otras prostaglandinas, en prostaciclinas y en tromboxano A2, todos ellos son factores inmersos en la producción de un proceso inflamatorio' (Fig. 6). 19 En la práctica diaria, la asociación de un proceso inflamatorio con dolor y fiebre van generalmente de la mano. La combinación de estas dos o tres expresiones de enfermedad suelen coexistir en padecimientos de carácter agudo así como en aquellos de evolución crónica. Probablemente los procesos infecciosos agudos de las vías aéreas superiores son el mejor ejemplo de lo anterior, ya que sin duda, la razón por la cual se prescriben sintomáticos en este grupo de enfermedades es la presencia de fiebre, dolor e inflamación de manera asociada. La importancia del manejo de ellas, se debe probablemente a que la disminución de estas manifestaciones se interpreta como mejoría clínica y probablemente favorezcan un mayor apego al tratamiento etiológico. En la práctica diaria, la asociación de un proceso inflamatorio con dolor y f¡ ¡¡ generalmente de ¡ e re van amm Ü El manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la inflamación en Pediatría Conoceré informar a los familiares el tiempo probable Je respuesta a un Mulante una enfermeáaá determinada, le permite al médico evaluar la utilidad de un fármaco así como una terapéutico tanto 'e como de sus padres. En cuanto a los procesos inflamatorios de carácter crónico como ocurre en los padecimientos articulares del tipo de la artritis reumatoide juvenil o la espondilitis anquilosante entre otros, el médico debe conocer el curso clínico que habitualmente tienen estas entidades en función al comportamiento que tendrá la inflamación y la evolución de ésta en razón al tiempo de administración del AINE. Habitualmente en estos padecimientos, la mejoría clínica del dolor o la inflamación requiere de un período que varía entre días a semanas. 50 Conocer e informar a los familiares el tiempo probable de respuesta a un AINE ante una enfermedad determinada, le permite al médico evaluar la utilidad de un fármaco así como una mayor posibilidad de apego terapéutico tanto del pariente como de sus padres. Hay ocasiones en las que el médico tendrá que mantenerse a la expectativa de la evolución de estos signos y síntomas. Es común la necesidad de vigilar y evitar la prescripción de un AINE en situaciones en donde el comportamiento clínico de la inflamación, el dolor o la fiebre, son de utilidad para establecer el diagnóstico de una enfermedad; así tenemos que el patrón de inflamación simétrica de la artritis reumatoide, o el comportamiento migratorio de la artritis en la fiebre reumática, permiten establecer muchas veces el diagnóstico. De lo anterior se deriva el hecho que en ocasiones el médico se mantenga a la expectativa del manejo de estas manifestaciones clínicas y por ende, evite modificar el comportamiento de una enfermedad y con ello dificultar un diagnóstico. ' 5 Analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos en pediatría Principios generales para el uso de analgésicos y antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) en niños La elección de un analgésico está determinada por el estado clínico del enfermo así como por la causa del mismo; un ejemplo lo constituye el tratamiento del dolor en el paciente con cáncer, en donde está recomendado el uso de la escala analgésica propuesta por la OMS, la cual permite la prescripción ordenada de uno o varios de los medicamentos específicos (Fig. 7). 52 F i g u r a 7. Las bases para el uso de la escala analgésica son aplicables para otros tipos de dolor y no solo el provocado por cáncer. El dolor postoperatorio, el postraumático y otras formas de dolor agudo, por su intensidad y comportamiento suelen ser la directriz correcta del tratamiento con analgésicos de potencia variable y de AINEs. matismos menores) o es de intensidad moderada, los AINEs son la estrategia más recomendable. Recientemente el uso de diclofenaco para el manejo del dolor postoperatorio ha sido reconocido como la mejor opción. Por otra parte, para el dolor de intensidad severa como el que en algunas situaciones provoca el cáncer se usarán agonistas opioides puros, que solos o combinados con otro grupo de AINEs aminoran la experiencia dolorosa del paciente. Aunque los detalles y la selección de fármacos depende de cada situación en particular, existen varios principios generales de este método que tienen una aplicación más amplia: a) Siempre que sea posible, es necesario efectuar un diagnóstico preciso y aplicar tratamientos específicos. b) La farmacoterapia debe ser considerada solo como parte de un procedimiento general que se combine además, con medidas físicas y psicológicas. d) c) El tratamiento analgésico deberá ajustarse a la intensidad del dolor. En la infancia el acetaminofén se considera la piedra angular en el tratamiento del dolor leve. Cuando el dolor es agudo (por ejemplo en cirugía o por trau- e) La elección de un analgésico está determinada por el estado clínico del enfermo así como por la causa del mismo. Siempre que esté disponible, debe preferirse la vía oral. Los opioides por vía oral pueden resultar benéficos incluso en pacientes con dolor intenso por cáncer Se debe proporcionar un analgésico en base a un horario que impida la reaparición del dolor. Las prescripciones de acción prolongada son útiles por su menor frecuencia de administración y mayor apego del paciente. Q_ El manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la i n f l a m a c i ó n en Pediatría Clasificación de los analgésicos Los fármacos analgésicos han sido clasificados en los siguientes grupos: a) b c) Analgésicos no opioides. Analgésicos opioides. EMLA. d) Adyuvantes. Cada uno de ellos está dividido en subgrupos de medicamentos con diferentes cualidades estructurales, terapéuticas y clínicas. 50 53 Analgésicos no opioides En general, el mecanismo de acción de este grupo de medicamentos es sobre la generación periférica de impulsos aferentes en las neuronas sensitivas que están relacionadas con lesión o inflamación tisular. Es el grupo de analgésicos y AINEs más utilizados. Se incluyen en este grupo al acetaminofén, al ácido acetilsalicilico, otros salicilatos y a los AINEs. En general, el mecanismo de acción de este grupo de medicamentos es sobre la generación periférica de impulsos aferentes en las neuronas sensitivas que están relacionadas con lesión o inflamación tisular, resultado que se obtiene por su efecto inhibitorio de la producción de mediadores prostanoides. Ácido acetilsalicilico El ácido salicílico se une en 90% a albúmina, mientras que el resto permanece libre. Como con otros medicamentos (por ejemplo los AINEs), esta unión a proteínas es un proceso saturable; de esta manera, si existe una fracción libre de ácido salicílico muy elevada o una insuficiente cantidad de albúmina los riesgos de toxicidad son mayores. En condiciones de pH sérico normal la mayor parte del fármaco se mantiene en su forma ionizada dentro del compartimiento vascular incrementando el riesgo de acidosis. Su eliminación es a través de diversos mecanismos de biotransformación en el hígado y de excreción renal, siendo dosis dependiente. En dosis terapéuticas el ácido salicílico es transformado por el hígado en tres metabolitos: ácido salicilúrico (75%), ácido salicilglucuronilfenólico (10%) y ácido acilglucorónido (5%). Menos de 1% es convertido en ácido gentísico y gentisúrico. Los cinco metabolitos son inactivos y prontamente eliminados por el riñon. Los autores han tenido su mayor y mejor experiencia con el uso del ácido acetil salicílico en niños, a través de su prescripción prolongada y en dosis máximas, en el tratamiento de niños con artritis reumatoide juvenil y fiebre reumática. ' 5 Los efectos secundarios adversos, de lo cual no podría descartarse como causa asociada a la susceptibilidad individual son: a) b) Sin duda y por mucho tiempo en este grupo de analgésicos, el ácido acetilsalicílico (ASA) ha sido el fármaco más utilizado. La existencia de ciertos efectos secundarios a nivel gastrointestinal, hematológico y renal, así como su posible asociación con el síndrome de Reye ha generado una disminución importante de su empleo en los países desarrollados. c) d) En el sistema nervioso central: la presencia de cefalea, mareo, somnolencia, cambios de personalidad y visión borrosa. A nivel renal: por el bloqueo en la síntesis de prostaglandinas protectoras y vasodilatadoras renales, favorece la disminución del índice de perfusión renal. e) A nivel hepático: disfunción hepática. f) En la piel: prurito, exantema y eritema multiforme. g) Otros: espasmo bronquial y rinitis alérgica. Su prescripción en padecimientos virales agudos como la influenza, la varicela y otras, se le ha asociado con la presencia de síndrome de Reye. 53 Los conocimientos sobre la farmacocinética del ASA en niños proceden de pocos estudios. La aspirina es rápidamente absorbida, en promedio máximo de dos a tres horas, aunque puede verse modificada por su presentación con capa entérica, combinada con otros productos o con los alimentos. Desde su absorción, es hidrolizado inmediatamente en ácido salicílico por la acción de las esterasas de la mucosa intestinal, del hígado y de la sangre, teniendo una vida media corta (en adultos de 15 a 20 minutos). Su metabolismo sucede por el sistema de citocromo P-450, dejando 5 a 10% sin modificar. A nivel gastrointestinal: dolor epigástrico, náusea y vómito. En casos más severos: gastritis, úlcera péptica y hemorragia gastrointestinal. A nivel hematológico: disminución de la adhesividad plaquetaria y fenómenos hemorragíparos. La intensidad de estos efectos varía con la dosis, el tiempo de tratamiento y el estado de salud del paciente. Analgésicos y a n t i i n f l a m a t o r i o s no esteroideos en p e d i a t r í a Contraindicaciones: a) Alergia al ASA. b) Enfermedad úlcero-péptica. d Insuficiencia renal. d) e) f) g) h) Hipovolemia no corregida. Disfunción cualitativa o cuantitativa de plaquetas. Riesgo de favorecer hemorragia quirúrgica. Asma desencadenada por ASA. Varicela. Como se nota, existe una semejanza muy importante con los efectos provocados por el uso de AINEs. El riesgo, menor o mayor, depende de su baja selectividad al bloqueo de COX2. 5 0 53 Acetaminofén El acetaminofén es una de las drogas más utilizadas en la actualidad, con un perfil de seguridad muy alto para su uso en el tratamiento de la fiebre y el dolor leve. Utilizado por primera vez en 1893 por Mering, es hasta 1950 en que aparece comercialmente en los Estados Unidos de América y en 1956 en Australia. En 1966 se describe el riesgo fatal de una sobredosis de este fármaco por su efecto hepatotóxico. Es el medicamento de primera línea en el tratamiento de la fiebre y el dolor leve en niños, mujeres embarazadas y en ancianos. Durante la década de 1990, conocer la farmacocinética del paracetamol en niños fue de mucho interés para los investigadores; actualmente se tiene un conocimiento muy extenso sobre el comportamiento de este fármaco en la edad pediátrica y en los adultos; en estos últimos ha demostrado su efecto preventivo contra la aterosclerosis gracias a su efecto antioxidante. Metabolito activo de la fenacetina y a su vez analgésico derivado de la anilina, el acetaminofén es un fármaco eficaz que se utiliza como antipirético y analgésico, pero que no cuenta con actividad antiinflamatoria. 54 Es el antipirético más prescrito y mejor aceptado por los pediatras. Su mecanismo de acción es a través de la inhibición de la ciclooxigenasa central, teniendo un escaso o nulo efecto sobre ciclooxigenasas periféricas lo que corresponde perfectamente con su nula fundón antiinflamatoria, pero a su vez también permite la seguridad de no provocar. efectos secundarios renales, digestivos ni hematológicos. Recientemente se ha sugerido que el acetaminofén también actúa a través de la inhibición de la formación de óxido nítrico, que resulta de la activación de la sustancia P y estimulación del receptor N-metil-D-aspartato. Es el analgésico y antipirético más seguro para el tratamiento del dolor leve. La seguridad de este fármaco permite su indicación desde la etapa neonatal hasta la edad adulta, de tal forma que se dispone de presentación en gotas, jarabe, supositorios, tabletas y ahora en solución para administración endovenosa como profármaco. 54 El acetaminofén puede ser administrado por vía oral, rectal o intravenosa. Esta última ruta de administración sólo se encuentra aceptada en Francia aunque está en práctica en muchos otros países. En niños, después de su administración oral se absorbe prontamente, con una tasa máxima promedio de una hora, lográndose cuantificar hasta 90% del total de la dosis aplicada. Por el contrario, la absorción rectal del producto es muy reducida comparada con la ruta oral, además de ser muy variable en cada individuo, mostrando una tasa máxima de absorción muy diferente, desde una hasta 5.7 horas, por lo que la dosis administrada por vía rectal a un niño deberá ser considerablemente mayor que la ofrecida por vía oral. Después de su absorción, solo 20 a 30% del paracetamol se une a proteínas, el resto se mantiene en forma libre en el plasma. Su eliminación ocurre a través de la vía hepática, después de su conjugación. Los metabolitos resultantes son eliminados por el riñon y menos de 5% del producto es metabolizado por el citocromo P450 (CYP), por lo que productos que son también manejados por este catalizador, modifican la disponibilidad y conjugación del paracetamol, ofreciendo un riesgo de intoxicación por éste. De hecho, es sabido que el mayor índice de intoxicaciones por este producto ocurre en condiciones de dosificaciones altas no detectadas, en donde los padres se equivocan en la dosis administrada o bien por autoprescripción excesiva del producto. El acetaminofén es una de las drogas más utilizadas en la actualidad, con un perfil de seguridad muy alto para su uso en el tratamiento de la fiebre y el dolor leve. En términos generales es un fármaco bien tolerado y con pocos o nulos efectos secundarios. Aproximadamente 5% del fármaco es excretado por la orina. Aunque su dosis terapéutica es muy diferente a la dosis de toxicidad, es una de las principales causas de intoxicación en niños. La dosis recomendada es de 10 a 15 mg/kg cada seis horas por vía oral o de 15 a 20 mg/kg cada seis horas por vía rectal. El esquema de dosificación tiene la finalidad de lograr concentraciones en suero de 10 a 20 ug/mL, suficientes para obtener resultados terapéuticos del antipirético, mientras que la dosis para lograr la analgesia en un menor es aún desconocida. 55 Se considera un analgésico antipirético muy seguro incluso en recién nacidos, y aunque se han Q_ El manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la i n f l a m a c i ó n en Pediatría reportado algunos casos de lesión renal asociada a su uso prolongado, su principal toxicidad se encuentra a nivel hepático y siempre asociada a dosis excesivas. 54 Por otra parte, las enfermedades crónicas de diversa etiología son también consideradas como razón de su uso. Así, las enfermedades articulares crónicas, el dolor leve y moderado por cáncer y los padecimientos ortopédicos, son las razones principales de su prescripción. 48 Antiinflamatorios Mecanismo de acción no esteroideos (AINEs) En los últimos diez años, este grupo de medicamentos con características antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas son de uso muy común en la edad pediátrica. Se muestran como una excelente alternativa para el tratamiento del dolor, la inflamación y la fiebre de enfermedades de diversa índole. 56 Ante las posibles inquietudes asociadas al uso del ácido acetilsalicílico, los AINEs representan una opción terapéutica importante por su variedad, su eficacia y en algunos casos por tener menor riesgo de causar efectos secundarios indeseables comparativamente con otros analgésicos. Si bien el medicamento de referencia por este triple efecto fue durante mucho tiempo el ácido acetilsalicílico, la presencia de efectos adversos graves asociados a su prescripción en procesos infecciosos virales como es el caso del síndrome de Reye, ha limitado su uso clínico. Ante las posibles inquietudes asociadas al uso del ácido acetilsalicílico, los AINEs representan una opción terapéutica importante por su variedad, su eficacia y en algunos casos por tener menor riesgo de causar efectos secundarios indeseables comparativamente con otros analgésicos. Mención aparte merece el paracetamol, que aunque ya se mencionó que no es antiinflamatorio, sí es un fármaco de alta seguridad, con excelente efecto antipirético y con acción analgésica en casos de dolor leve. Recientemente la posibilidad de definir la selectividad de acción hacia las dos isoformas de la ciclooxigenasa (tipo 1 y tipo 2), ha permitido resaltar la utilidad y seguridad de los medicamentos que integran este grupo de fármacos. No hay que dejar de mencionar sin embargo, que la alta selectividad a COX2 que caracteriza a los nuevos AINEs y que en teoría es una ventaja importante sobre los que no poseen esta cualidad, han sido cada vez más cuestionados sobre su supuesta seguridad. 57 Indicaciones Los AINEs tienen indicación en numerosas patologías pediátricas. Enfermedades agudas como las infecciones de las vías aéreas superiores, el dolor pélvico de origen ginecológico, el dolor dental, la inflamación de vías urinarias, dolor postquirúrgico y los procesos inflamatorios articulares y musculares, constituyen algunas de las muchas entidades que demandan su uso. 48 Los AINEs constituyen un grupo de fármacos que tienen la capacidad de inhibir la síntesis de prostaglandinas y tromboxanos al bloquear la función de la ciclooxigenasa 1 (COX1; constitutiva) y déla ciclooxigenasa 2 (COX2; inducida en sitios de inflamación) y con ello de disminuir la inflamación (Fig. 8). El bloqueo simultáneo de la COX2 y de la COX1, hace que la inhibición de esta última permita que se desarrollen efectos secundarios indeseables y en particular los que culminan con úlceras gástricas, por lo que los bloqueadores selectivos de COX2 parecen ahora ser los fármacos más recomendables. Sin embargo, estos últimos aún están en investigación para su posible uso en niños, por lo que los AINEs no selectivos aún son los más prescritos en la infancia. Actualmente sabemos que existen por lo menos dos isoformas de ciclooxigenasas, la COX1 y la COX2, las cuales son codificadas por genes diferentes. Ambas isoformas son estructuralmente distintas con una homología proteínica solo de 6 0 % , pero con una afinidad y capacidad semejante en convertir el AA en PGH2. Desde la identificación de COX1 y COX2, la primera fue considerada la ¡soforma constitutiva y que ha sido relacionada con la producción de prostaglandinas responsables del mantenimiento de la homeostasis celular, que resulta en la citoprotección del tracto digestivo, la regulación del flujo sanguíneo renal y la adecuada agregación plaquetaría. Por su parte a la COX2 se le ha considerado como la isoforma responsable para la producción de prostaglandinas en los sitios de inflamación. Conociendo lo anterior, es que se ha propuesto que el efecto de los AINEs sobre esta isoforma, es la base de su acción antiinflamatoria al bloquear a COX2 y de sus efectos secundarios por la inhibición de COX1. 4 9 50 La selectividad de acción de los AINEs, ha sido objeto de múltiples investigaciones orientadas a disminuir sus efectos secundarios. La potencia de un AINE contra una u otra isoforma puede ser calculada al medir la concentración del fármaco que es necesaria para inhibir en 50% (IC50) la actividad de la COX. La potencia relativa se expresa por la reía- Analgésicos y a n t ü n f l a m a t a r i o s no esteroideos en pediatría ción de la Inhibición de COX2/COX1 (IC50 de COX2 dividido por IC50 de COX1). De lo anterior, se puede obtener la especificidad relativa de un AINE contra COX1 y COX2, agrupándolos por esta cualidad de la siguiente forma: 57 1. AINEs con un cociente de especificidad relativa mayor a 1 (IC50 COX2/IC50 COX1 >1). Este grupo tiene un acción importante hacia ambas ¡soformas y en consecuencia el riesgo de efectos secundarios es muy alto. Incluye a: a) Aspirina. b) Ibuprofen. c) Indometacina. 2. 3. AINEs con un cociente de especificidad relativa cercano a 1 (IC50 COX2/IC50 COX1 = 1). Este grupo de medicamentos cuenta con una acción menor sobre COX1, sin disminuir los efectos terapéuticos deseables. Incluye: a) Diclofenaco. b) Naproxen. AINEs con un cociente de especificidad menor de 1 (de alta selectividad) (IC50 COX2/IC50 COX1 <1). Reconocidos como fármacos "selectivos", estos medicamentos tienen una acción principalmente sobre COX2, de tal forma que el índice de efectos indeseables es mucho menor que el de los grupos anteriores. Recientemente sin embargo se han cuestionado sus ventajas y hasta se postulan efectos indeseables graves a nivel cardiovascular y óseo, en particular para celecoxib y rofecoxib, por lo que la necesidad de mayores estudios en niños e incluso en adultos obliga a prescribirlos con mesura; este grupo incluye: 3. a) b) c) d) e) 0 58 b) Rofecoxib. c) Meloxicam. d) Nimesulide. Ácidos enólicos. a) Meloxicam. b) Fenilbutazona. c) Piroxicam. d) Tenoxicam. 6. Ácido heteroarilacético. a) Diclofenaco. b) Ketorolaco. c) Tolmetin sódico. 7. Ácidos indolacético e indonacéticos. a) Etodolaco. b) Indometacina. 50 1. Alcanones. a) Nabumotone. 2. Ácidos antranílicos (fenamatos). a) Ácido mefenámico. Fenoprofen. Flurbiprofen. Ibuprofen. Ketoprofen. Naproxen. Ácido tiaprofénico. Diarilheterocíclicos. a) Celecoxib. b) Rofecoxib. a) Celecoxib. Además de ser agrupados en base a su selectividad de acción sobre las isoformas de la COX, los AINEs se clasifican de acuerdo a su estructura química, resaltando que la mayoría o casi todos son ácidos, lo que por supuesto tiene su importancia en el caso de sobredosis por intoxicación o de prescripciones incorrectamente elevadas: b) Ácido meclofenámico. c) Ácido tolfenámico. Ácidos arilpropiónicos. c) Sulindac. El mane¡o terapéutico del dolor, la fiebre y la i n f l a m a c i ó n en Pediatría 9. Derivados del àcido salicilico. a) Àcido acetilsalicilico. b) Salicilato sòdico. Otros. Tratamiento del dolor a) Nimesulide (4-nitro-2-fenoximetanosulfonanilida-9). Aún y cuando los AINEs tienen su mejor indicación en los procesos inflamatorios sistémicos o localizados, actualmente su uso como antipiréticos y analgésicos en caso de dolor leve a moderado es una razón frecuente para su prescripción. Adicionalmente su efecto antipirético ha sido combinado con otros analgésicos antipiréticos como el acetaminofén para el control de los procesos febriles en la infancia. En los niños con cáncer en los que frecuentemente existe la preocupación por la presencia de fenómenos hemorragíparos, sus indicaciones son más limitadas. 52 El efecto antipirético de los AINEs parece estor mediado por la inhibición de las prostaglandinas endógenas del tipo de la endoperoxidasa El (PGE2), derivada de la actividad de los pirógenos endógenos. Más recientemente se ha postulado el efecto inmunomodulador que los AINEs tienen y que permiten su uso con un mayor margen de prescripción y de efectos benéficos. En general se sabe que todos estos medicamentos tienen esta acción, pero ha sido el nimesulide el medicamento que resalta aún más estas bondades de acción sobre el sistema inmune. Estas cualidades se describen más adelante al hablar sobre cada uno de los medicamentos AINEs y sus propiedades. 59 63 Usos clínicos de los AINEs Tratamiento de la fiebre El efecto antipirético de los AINEs parece estar mediado por la inhibición de las prostaglandinas endógenas del tipo de la endoperoxidasa E2 (PGE2), derivada de la actividad de los pirógenos endógenos, previniendo con ello la producción de calor y favoreciendo a la termorregulación corporal por el centro regulador de la temperatura en el hipotálamo. Recientemente se ha definido también, que la PGE2 responsable de la fiebre, es producida por la inducción de COX2 en las células endoteliales de los vasos cerebrales por la interleucina 1 ó por lipopolisacáridos, de tal forma que su bloqueo por los AINEs serían una forma agregada de acción contra la fiebre. Por supuesto es fundamental y básico el efecto que ejerce a nivel periférico, en donde el bloqueo de la producción de prostaglandinas generadoras de inflamación, dolor y fiebre, a través de la inhibición de la COX2, es la forma reconocida de acción de este grupo de medicamentos. 64 Los mecanismos periféricos y centrales responsables del efecto analgésico de los AINEs, al igual que de su efecto antipirético, están relacionados con la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas. En la periferia, los AINEs previenen la sensibilización a prostaglandinas de los nociceptores a varios estímulos químicos y mecánicos. Algunos AINEs, por ejemplo el diclofenaco y la indometacina, han mostrado que disminuyen la producción de leucotrienos, los cuales como es sabido son potencialmente algogénicos. Los mecanismos propuestos del efecto antinociceptivo a nivel central de los AINEs incluyen: 56 a) La inhibición central de la biosíntesis de prostaglandinas. b) Un efecto opioide "like", con activación de los mecanismos de acción de la serotonina e inhibición de la hiperalgesia inducida por aminoácidos excitatorios y de la N-metil-Daspartato. Tratamiento de la inflamación La inflamación es el producto final de la compleja cascada de eventos que implican numerosos mediadores, incluyendo a las prostaglandinas. El efecto antiinflamatorio de los AINEs es, en parte, atribuido a la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas. Sin embargo, es muy difícil atribuir sus propiedades antiinflamatorias solamente a este efecto; se ha considerado además que los AINEs también logran inhibir la activación y la función de los neutrófilos, células encargadas de promover y preservar más un proceso inflamatorio y daño tisular. Es muy importante considerar que la función de las prostaglandinas derivadas de la isoforma 1 de la ciclooxigenasa en algunos órganos juega un papel fundamental en el mantenimiento de la homeostasis. Ellas ejercen un efecto protector sobre la mucosa gastrointestinal y limitan la producción de ácido clorhídrico, evitando con ello el efecto dañino que ejerce éste contra la primera. También las PGs derivadas de esta isoforma son responsables de una acción de vasodilatación renal compensadora en la fase de perfusión reducida en ríñones, que ocurre en diversas circunstancias clínicas. Así mismo se les atribuye un efecto de regulación de la función de las plaquetas, en donde su acción a este nivel favorece la adhesividad plaquetaria y por ende, el adecuado mecanismo de coagulación dependiente de estas células. Así entonces, el bloqueo de la síntesis de prostaglandinas derivadas de COX1 puede ge- Analgésicos y a n t i i n f l a m a t o r i o s na esteroideos en p e d i a t r í a nerar gastritis erosiva e incluso úlceras digestivas, lesión renal de grado variable y trastornos hemorrágicos, efectos que serán mayores si la acción del AINE es mayor sobre esta isoforma, es decir con un índice de selectividad bajo a COX2. 57 Seguridad y riesgo Si bien la seguridad y la tolerancia de los AINEs es resultado de su mecanismo de acción y su selectividad de acción hacia las diversas isoformas de COX, en términos generales podemos aceptar que bien utilizados, constituyen un grupo de fármacos confiables. Sin embargo, es importante resaltar que la mayoría de los AINEs de uso común en niños no están exentos de riesgos. De los que la FDA (Food and Drug Administration) ha autorizado para su uso en pediatría, todos se incluyen en el grupo de medicamentos con índices de selectividad a las isoformas de la ciclooxigenasa alrededor o mayor de 1; es decir, que la concentración de un AINE requerida para bloquear en 50% a la isoforma 1, dividido sobre la concentración del mismo fármaco necesaria para bloquear en 50% a la isoforma 2, es igual o mayor a 1, concepto que se le conoce como índice de selectividad a las isoformas de COX. 57 Recientemente han sido descritos en Portugal e Israel eventos graves asociados al uso de AINEs, como falla hepática aguda e hipotermia maligna, principalmente. Sin embargo, también se ha hablado en otros estudios de la seguridad con este grupo fármacos. Así, se ha reportado un caso de falla hepática fulminante por casi 3 000 000 de dosis prescritas de nimesulide, evento que no necesariamente debe ser atribuido a esta sal, pues es bien sabido el fenómeno de idiosincrasia al que todos los individuos están expuestos, además de las interacciones farmacológicas que la mayoría de los químicos tienen. De igual forma se han sugerido eventos graves con otros AINEs, incluso el grupo de los llamados COX2 altamente selectivos como el celecoxib y el rofecoxib que han sido asociados a trastornos cardiovasculares como infarto del miocardio así como alteraciones óseas por el bloqueo de la restauración ósea; estas situaciones aún son motivo de controversia entre los investigadores. 65 66 67 Tolerancia Además de los efectos terapéuticos en común de muchos medicamentos antiinflamatorios, éstos también comparten afinidad en cuanto a sus efectos colaterales. Los efectos secundarios de los AINEs son principalmente digestivos y se presentan en 15% de los enfermos por lo que deben indicarse con los alimentos. La toxicidad hepática y renal es rara y se asocia a idiosincrasia o bien a su uso prolongado como en el caso de los padecimientos artríticos. 50 La incidencia de estos efectos es un aspecto que debe ser del conocimiento del clínico, destacando por su frecuencia e intensidad los siguientes: a) b) c) d) Úlcera e intolerancia en el tracto gastrointestinal. Bloqueo de la agregación plaquetaria (inhibición de la síntesis de tromboxano). Si bien la seguridad y la tolerando de los AINEs es resultado de su mecanismo de acción y su selectividad de acción hada las diversas isoformas de COX, en términos generales podemos aceptar gue bien utilizados, constituyen un grupo de fármacos confiables. Inhibición de la motilidad uterina (prolongación de la gestación). Inhibición de la función renal mediada por prostaglandinas. e) Reacciones de hipersensibilidad. La figura 9 describe el porcentaje de efectos tóxicos con los AINEs más frecuentemente utilizados. En la figura 10 se puede observar el índice de abandono secundario a la toxicidad de un AINE. Propiedades farmacocinéticas de ios AINEs Aunque las propiedades farmacocinéticas de los integrantes de este grupo de medicamentos son parecidas, en algunos casos presentan algunas diferencias. En la edad pediátrica deben resaltarse los límites que existen para el uso de los AINEs por los siguientes hechos: 50 53 a) Ausencia de estudios que respalden sus efectos y en consecuencia su uso, en menores de seis meses de edad. b) La escasez de datos estadísticamente fuertes para su uso en menores de dos años de edad y por ende la necesaria precaución en su prescripción en este grupo de edad. ó La importante variación entre cada individuo para cada uno de los efectos de estos medicamentos. A propósito de este punto, hay que mencionar que la toxicidad grave de los AINEs, no puede ni debe ser particularizada a ninguno de ellos; es decir, la afección severa a hígado, riñon, hipotermia maligna, etc., se asocia mucho menos al riesgo ofrecido por el propio fármaco que con alguno de los siguientes factores: la respuesta particular de cada persona a la administración de uno de ellos (idiosincrasia), a su combinación con otros fármacos con los que interaccionan y a su inadecuada dosificación o administración. La relevancia de la farmacocinética en niños a. El manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la inflamación en Pediatría EFECTOS TÓXICOS En ¡os niños ¡os AINEs son prontamente absorbidos en el tracto gastrointestinal después de su administración oral El tiempo para alcanzar su concentración máxima es usualmente entre una y dos horas. F i g u r a 9. Efectos tóxicos con los AINEs más frecuentemente utilizados. F i g u r a 10. índice de abandono secundario a la toxicidad de un AINE. no es solo por la referida diferencia de respuesta de cada individuo, sino debida a que en la infancia cada grupo de edad y organismo tiene una fármacocinética diferente. Condiciones generales de la absorción, distribución, metabolismo y excreción de los AINEs En los niños los AINEs son prontamente absorbidos en el tracto gastrointestinal después de su administración oral. El tiempo para alcanzar su concentración máxima es usualmente entre una y dos horas. Los alimentos no afectan su biodisponibilidad. El diclofenaco, el flurbiprofen y la nimesulide pueden ser administrados por vía rectal; sin embargo, algunos estudios sobre la biodisponibilidad después de su administración por esta vía revelan que no es la mejor. Los AINEs tienen un volumen de distribución corto y son altamente afines a las proteínas plasmáticas. Esta adherencia a las proteínas séricas, hace susceptible la posibilidad de interacción entre los AINEs con otras drogas que tienen esta cualidad. Su metabolismo es hepático a través de una biotransformación enzimática. Su conjugación ocu- Analgésicos y a n t i i n f l a m a t o r i o s no esteroideos en p e d i a t r í a rre principalmente por acción del ácido glucurónico y sulfatas. El 70% de los metabolitos resultantes son eliminados por riñon mientras que el 30% restante ocurre a través de las heces. Por lo anterior, la administración de los AINEs deberá evitarse en niños con insuficiencia hepática o renal. 53 57 A continuación se describen los AINEs más utilizados en los niños. Ibuprofen Tiene su indicación en el control de la fiebre o en el tratamiento del dolor leve y moderado de los niños. Su absorción es rápida y en una o dos horas logra su concentración plasmática máxima. Su excreción es también en corto tiempo y 90% de sus metabolitos es eliminado por la orina. Su dosis terapéutica es de 5 a 10 mg/kg cada ocho horas; su vía de administración es digestiva. Algunos estudios han mostrado una eficacia antipirética idéntica a la del paracetamol, incluso hay quienes describen un efecto terapéutico mayor para el control de la fiebre. Tiene una ventaja sobre el paracetamol en cuanto a una mejor analgesia en caso de dolor más allá del considerado como leve; sin embargo, no sirve en los casos de dolor severo y tiene más riesgo de efectos secundarios. 68 Como antiinflamatorio posee las mismas características que los otros medicamentos incluidos en este grupo. Bloquean a la COX2 y a la COX1 con un índice de selectividad mayor a 1 es decir que su acción es amplia sobre ambas COX y en consecuencia la posibilidad de efectos secundarios es muy alta. A semejanza de otros AINEs, el ibuprofen ha demostrado su utilidad analgésica y antipirética sin mayor riesgo de toxicidad. Sin embargo, algunas investigaciones que comparan los efectos secundarios de este producto con el paracetamol y la aspirina, revelan más efectos adversos principalmente de carácter gastrointestinal (vómito, diarrea) y otros cutáneos de importancia reducida. La tolerancia al ibuprofen parece buena comparada con el paracetamol. Se describe un riesgo de sangrado digestivo en 7.2 de cada 100 000 tratamientos, a diferencia del segundo que tiene un reporte de 0 en 100 000 tratamientos. No se reporta toxicidad renal, pero igual que con todos los AINEs debe mantenerse vigilada la función de este órgano y del hígado. 68 Naproxen Igual que el anterior está autorizado por la Food and Drug Administration. Este medicamento ha ga- nado un amplio terreno en el manejo del dolor leve y moderado de los niños. Cuando se administra por vía oral se absorbe rápidamente y en su totalidad, alcanzando su concentración máxima en plasma en dos a cuatro horas. También se absorbe por vía rectal aunque en forma más lenta. Su dosis en niños es de 10 mg/kg/día, dividido en dos tomas. 66 Aunque su uso combinado con el acetaminofén parece incrementar su efecto antipirético y analgésico, esta asociación aún no ha sido autorizada por la FDA a pesar de lo cual su prescripción en esta forma es muy amplia. El mecanismo de acción es a través del bloqueo de COX2, distinguiéndose con una selectividad intermedia de bloqueo a ambas isoformas de la COX, pues cuenta con un cociente de bloqueo para ambas alrededor de 1. Se ha establecido que el naproxen además de los efectos secundarios digestivos puede provocar toxicidad en el sistema nervioso central y en el oído. Como todos los demás fármacos antiinflamatorios, el naproxen puede provocar toxicidad hepática y renal por lo que en individuos con patologías agudas y crónicas de estos órganos, su empleo debe ser precavido. 50 53 Nimesulide La nimesulide fue patentada en Bélgica en 1974 y puesta en el mercado en Italia en 1985. Es un AINE que por su cociente de selectividad a las isoformas de COX se le considera con alta selectividad a la COX2. Es utilizada en una gran variedad de procesos inflamatorios, dolor y estados febriles. Dentro de los AINEs, la nimesulide guarda algunas cualidades especiales en cuanto a su mecanismo de acción. Estas funciones no son atribuidas como una cualidad particular del fármaco; más bien son comunes a la mayoría de los medicamentos de este grupo: a) Su principal acción es ejercida a través del bloqueo de la isoforma COX2, la cual es inducida en los sitios de inflamación por estímulos provocados por atocinas, endotoxinas, hormonas, factores de crecimiento y por algunos mitógenos. Aunque ya se había comentado, igual que otros AINEs, la nimesulide tiene la capacidad de inhibir tanto a C O X 2 como C O X 1 , pero su selectividad (cociente de selectividad variable de 0.76 a 0.0004) por la primera la hace diferente y con menos riesgo de efectos adversos. Dentro ée los AINEs, la nimesulide guarda algunas cualidades especiales en cuanto a su mecanismo de acción. El moneja terapéutico del dolor, la fiebre y la i n f l a m a c i ó n en Pediatrío b) Al tener un efecto menor sobre COX1 que el mostrado por otros AINEs, no afecta la acción protectora de esta ¡soforma en el tubo digestivo, en los ríñones, en las plaquetas y en las vías respiratorias. d A través de su efecto claro de inhibición de COX2, modifica marcadamente la producción de prostaglandinas generadoras de inflamación y sus resultados. ministrada por vía rectal su concentración máxima fue más baja y más tardía que cuando se administró oralmente. Además de que su biodisponibilidad se logró solo de 54 a 64%. Su efecto farmacocinético en niños no parece diferir del que tiene en los adultos; sin embargo, algunas pequeñas diferencias observadas en los niños después de su administración oral incluyen una distribución discretamente mayor y una más eficiente eliminación. d) Bloquea la respuesta inflamatoria mediada por leucocitos en las vías respiratorias; esta función se logra a través de la inhibición de la fosfodiesterasa tipo IV, la principal enzima responsable de la degradación del AMPc leucocitario. La nimesulide es eliminada rápidamente después de su transformación metabólica, y su principal metabolito es el 4'-hidroxiderivativo (M1). Algunos metabolitos menores han sido detectados en orina y heces, principalmente en una forma conjugada. e) Inhibe la generación del anión superóxido en neutrofilos activados, bloqueando así su efecto fagocítico y de quimiotaxis. Su excreción es en la orina y en las heces, en 63% y 36%, respectivamente, si la droga fue administrada por vía oral. f) Cuenta con un efecto inhibitorio de monocloroaminas y de algunos otros ácidos en los neutrofilos activados, mediante la actividad antioxidante y antagonismo de la mieloperoxidasa. Previene la inactivación oxidativa y proteolítica del inhibidor alfa-1 proteinasa, lo que inhibe la activación de elastasa y la degradación del tejido conectivo. Sus características farmacocinéticas permiten que sea un medicamento que puede ser administrado dos veces al día. Este medicamento tiene interacción con otras drogas, por lo que debe evitarse su combinación con: la glibenclamida, la cimetidina, algunos antiácidos, furosemide, teofilina, warfarina y digoxina, aunque se refiere que cuando ocurre cualquier combinación, su relevancia clínica es poco aparente. g) h) El ketoprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo con propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. Promueve la reducción del ácido hipoclórico producido por la vía de la mieloperoxidasa durante el proceso fagocítico. i) Se ha reportado que también inhibe la liberación de histamina de los basófilos y de las células cebadas, bloqueando con ello la síntesis del factor activador de plaquetas en fagocitos estimulados por neutrofilos. ¡) Reduce la agregación de neutrofilos y la adherencia de células endoteliales, y además inhibe la síntesis de metaloproteinasa (por ejemplo de colágenas y de estromelisina). Los últimos dos efectos han hecho posible su uso asociado con antihistamínicos del tipo de la cetirizina, lo que ha demostrado un efecto benéfico importante en el tratamiento de la rinitis alérgica, comparado a la administración aislada de la segunda. Lo anterior abre un campo promisorio de uso en la terapéutica de los procesos inflamatorios de las vías respiratorias. 63 a. Después de su administración por vía oral ya sea en tabletas, granulos o suspensión, la droga es absorbida en corto tiempo. Su concentración máxima se encuentra en 1.22 a 2.75 horas después de su administración. La presencia de alimentos no modifica su absorción. Sin embargo, cuando es ad- Es ampliamente utilizado en Italia, en donde se prescribe en población pediátrica con un perfil importante de seguridad; sin embargo, otros países europeos no han aceptado su uso. En un estudio regional realizado en ese país, con 27 777 niños seguidos por 34 pediatras, mostraron que su prescripción fue de siete a ocho veces por cada 1000 niños vistos, a diferencia del paracetamol que fue prescrito hasta en 125 por cada 1000 niños. ' 596 Formas cutáneas de administradón. Por vía tópica los AINEs han encontrado una ruta de administradón con un reducido riesgo de efectos secundarios. Igual que otros, la nimesulide por ejemplo ha demostrado sus efectos terapéuticos al absorberse relativamente pronto (hasta en 1.5 horas después de su aplicación se ha detectado en sangre). Como cualquier otro fármaco administrado por esta ruta, debe ser vigilada la posibilidad de irritación o sensibilización local. El efecto terapéutico logrado en su presentación en gel se demuestra por la disminución del dolor y de la inflamación después de su aplicación. Ketoprofeno El ketoprofeno es un antiinflamatorio no esteroideo con propiedades analgésicas, antipiréticas y Analgésicos y a n t i i n f l a m a t o r i o s no esteroideos en p e d i a t r í a antünflamatorias. Aun y cuando sus efectos benéficos han sido bien demostrados en adultos, aún no se cuenta con suficientes estudios en niños pequeños que avalen su uso en este grupo de edad. Un estudio realizado en niños de seis meses a siete años de edad, demuestra que en dosis de 0.5 mg/kg el medicamento se absorbe rápidamente por vía digestiva, alcanza un nivel en suero de 3 ug/mL en 30 minutos y tiene una vida media de dos horas; sus efectos secundarios son semejantes a otros AINEs. 69 Ketorolaco El tratamiento del dolor agudo y crónico con AINEs estaba completamente sujeto a la administración oral de estos medicamentos. Hasta hace algunos años, la disponibilidad del ketorolaco por vía intravenosa, permitió el uso de esta droga en situaciones particulares. El manejo del dolor postoperatorio con este fármaco ha sido estudiado por varios autores y ahora sabemos que el ketorolaco tiene un volumen de distribución y aclaración mayor en el niño que en el adulto. Su eliminación por el contrario es muy semejante. Es considerado como el AINE con mayor acción analgésica, siendo recomendado incluso en dolor severo. Su utilidad entonces ha sido demostrada en el dolor postquirúrgico y ha mostrado su superioridad sobre otros. Sin embargo, existe aún controversia sobre los riesgos de su administración en pacientes postoperados. Al respecto, estudios en niños postamigdalectomizados han mostrado resultados contradictorios sobre si aumentan o no el riesgo de sangrado postquirúrgico. Aunque debe aceptarse que son más los estudios que sugieren su aplicación que aquellos que recomiendan lo contrario. El ketorolaco ha sido aprobado por la FDA además de su administración oral, para aplicación por vía intravenosa en el tratamiento del dolor postoperatorio en los adultos, aunque existen evidencias escritas de que su administración en niños es segura. La dosis recomendada por vía intravenosa es de 0.5 mg/kg máximo 10 mg inmediatamente del término del procedimiento quirúrgico y hasta por 72 horas. Otro uso práctico de este producto es la capacidad de disminuir los requerimientos de analgésicos narcóticos y además es útil en el tratamiento de dolor musculoesquelético, pleurítico y hasta el provocado en crisis vasooclusivas derivadas de una enfermedad drepanocítica. El ketorolaco se encuentra disponible en ampolletas de 1 y 2 mL con 15 y 30 mg/mL. 7 0 72 Inhibidores selectivos de C0X2 Celecoxib, rofecoxib y m e l o x i c a m Stempak y col. han realizado y publicado en noviembre de 2002, un estudio preliminar sobre el uso de la última generación de AINEs conocidos como selectivos de COX2. El objetivo de esta investigación fue evaluar en forma inicial el comportamiento farmacológico del celecoxib en niños. Describen que su distribución, aclaración y vida media son más cortas en comparación con los adultos, de tal forma que sugieren esperar para poder establecer el comportamiento farmacocinético de este producto en los niños y tener un rango mayor de seguridad en su prescripción. 73 A pesar de lo anterior, creemos que es importante hablar en este capítulo sobre los llamados bloqueadores selectivos de COX2, resaltando lo que hasta la fecha se conoce de ellos. El celecoxib y el rofecoxib son los principales representantes. Aunque con un origen muy prometedor debido a su nulo efecto sobre la COX1 y en consecuencia elevada seguridad y tolerancia, estos medicamentos han recibido recientemente el cuestionamiento de los investigadores del tema. Los resultados del estudio VIGOR, una amplia investigación clínica sobre los efectos de los AINEs tradicionales y no selectivos en comparación con los de este nuevo grupo, indica que los individuos que recibieron rofecoxib en dosis de 50 mg tuvieron cinco veces más infarto del miocardio que aquellos que recibieron 1000 mg de naproxen. Aún más, se ha podido afirmar que estos efectos son más comunes en aquellos individuos que reciben por más de cinco días la dosis referida de rofecoxib. 58 67 Algunos elementos más en contra de estos medicamentos son: su elevado costo el que se encuentra por encima de los AINEs tradicionales y por otra parte, la falta de estudios que puedan avalar su uso en niños. 58 67 Sus propiedades farmacológicas han sido estudiadas en voluntarios adultos. Después de una dosis por vía oral, la concentración máxima de celecoxib es lograda en promedio en tres horas, mientras que para el rofecoxib se encuentra entre dos y tres horas. Finalmente para el meloxicam este valor se ubica en cinco a seis horas. 74 El celecoxib tiene una alta capacidad de ligarse a las proteínas sanguíneas (97%) y es metabolizado por el CYP2C9 en tres metabolitos inactivos que serán eliminados principalmente por el hígado. Su vida media es de aproximadamente once horas. El rofecoxib está ligado a proteínas en 87% y, en contraste al celecoxib, es primariamente metabolizado por enzimas citolíticas hepáticas, depen- Hasta hace algunos años, la disponibilidad del ketorolaco por vía intravenosa, permitió el uso de esta droga en situaciones particulares. El mo nejo terapéutico del dolor, la fiebre y la infla mación en Pediatría Cuadro 1 Algunas acciones y selectividad de los opioides con sus receptores que ya se encuentra en el mercado en México y con presentación en suspensión para los niños aunque sin autorización de la FDA para su uso. 74 Fármaco Tipo de receptor D M Morfina Metadona Fentanil Sufentanil +++ +++ +++ +++ Butornafol Naloxona Naltrexone P Pentazocina Nalbufina p + - Kl K2 + + + +++ + — — — ++ ++ + + - 73 +: Agonista Antagonista P: Agonista parcial Cuadro 2 Clasificación de subtipos y acciones de las receptores opioides en modelos animales Analgesia suprarraquídea Analgesia raquídea Función respiratoria Tubo digestivo Psicotomimesis Alimentación Sedación Subtipo de receptor Acciones a g o n i s t a s Acciones a n t a g o n i s t a s M , k 3 , d i , d2 M2, d2,kl M2 M2,k Sin efecto Sin efecto K M,k,d Analgésica Analgésica Disminución Disminuye el tránsito Incrementa Incrementa M,k Kl Incrementa Incrementa MI Inhibe Inhibe Diuresis Descarga de neurotransmisores: Acetilcalina Dapamina El término opioide describe a los fármacos con efecto semejante a la morfina, por lo que en un tiempo se les denominó analgésicos narcóticos, concepto que en la actualidad es inodecuado. M2,d Opioides Fármacos derivados del opio, que incluyen a la morfina, codeína y otra gran variedad de congéneres semisintéticos derivados de ellas y de la tebaína, otro componente del opio. El termino opioide es más amplio ya que se aplica a todos los agonistas y antagonistas con actividad del tipo de la morfina, y a los péptidos opioides naturales y sintéticos (Cuadro 1). Las endorfinas por ejemplo describen genéricamente a las tres familias de péptidos opioides endógenos: encefalinas, dinorfinas y beta-endorfinas. El conocimiento de los precursores (proencefalinas y prodinorfina) y de los receptores (mu, kappa y delta), sus interacciones y relación con la sensibilidad dolorosa del ser humano, se deduce en observaciones clínicas y en extrapolaciones prudentes de sus propiedades farmacológicas (Cuadro 2). Sin efecto Sin efecto Sin efecto Disminuye Sin efecto dientes del citocromo P450 y tiene una eliminación en promedio en 17 horas. 5867 El meloxicam se encuentra también muy ligado a proteínas, alcanzando hasta 99.5% de fijación a albúmina. Es primariamente metabolizado por el CYP2C9 y en menor grado por la CYP3A4, hasta convertirlo en cuatro metabolitos inactivos que son eliminados por la orina y por las heces. Su vida media de eliminación es larga, alcanzando hasta 20 horas por lo que con una sola dosis al día se pueden mantener perfectamente efectos terapéuticos. 74 M e l o x i c a m (aflamid) a. 1 Su dosis es de 7.5 a 15 mg/kg. Como ventaja adicional se administra una vez al día y por su selectividad a COX2 su toxicidad es limitada. Representa un AINE muy interesante para la práctica terapéutica analgésica. Desafortunadamente igual que con celecoxib los estudios que existen alrededor del comportamientos de estos tres medicamentos en niños, son limitados. El meloxicam es un fármaco del grupo de los oxicam, con cualidades analgésicas y antiinflamatorias, Los opioides son eficaces contra el dolor en diversas situaciones, particularmente en casos de dolor agudo e intenso como en el postoperatorio, en lesiones por traumatismos severos y en el tratamiento del dolor crónico por cáncer. No son muy útiles en dolores de tipo neuropático independientemente de la causa. 56 El término opioide describe a los fármacos con efecto semejante a la morfina, por lo que en un tiempo se les denominó analgésicos narcóticos, concepto que en la actualidad es inadecuado debido a que el término es impreciso y con connotaciones negativas. Su mecanismo de acción es central al unirse a receptores específicos semejando el efecto de los péptidos opioides endógenos. Su efecto se logra a través de su acción sobre los receptores mu (m), sin dejar de tener efectos sobre los kappa (k) y los sigma (s). En consecuencia tiene efectos fisiológicos como aumentar el tono del músculo intestinal, causar náusea y vómito, miosis, Analgésicos y a n t i i n f l a m a t o r i o s no esteroideos en p e d i a t r í a retención urinaria, espasmo de vías biliares, pupila, vejiga, vesícula biliar, disminución del reflejo tusígeno y vasodilatación sistémica. Los opioides sintéticos más conocidos son la meperidina, la metadona y las fenilpiperidinas (fentanil y sus análogos) con acción semejante a la morfina pero de estructura molecular diferente. 56 Pueden ser administrados por diversas vías: oral, intravenosa, subcutánea, intramuscular, transdérmica, transmucosa (nasal, bucal, rectal), epidural y subaracnoidea. La elección de la misma dependerá de la circunstancia clínica, resaltando que la vía oral es eficaz en dosis adecuadas. Opioides específicos Meperidina Suele usarse en el postoperatorio, aunque tiene pocas o ninguna ventaja respecto de la morfina. Su efecto es solo un poco más corto y tiene el riesgo en los casos de administración crónica de acumular su metabolito normeperidina en el sistema nervioso central provocando convulsiones y disforia. 78 La hidromorfona Es similar a la morfina en casi todos los aspectos. Es ocho veces más potente y es mejor aceptado en forma de elixir por individuos con dolor secundario a cáncer. Morfina Es el analgésico opioide prototipo y punto de referencia de acción de otros fármacos de este grupo. Su uso ha sido considerado en pediatría desde hace mucho tiempo. Su dosis es de 0.1 mg/kg IV cada dos horas, aunque suele iniciarse a 0.05 e incrementarse en forma gradual. Por vía IM o SC la dosis recomendada cada tres a cuatro horas es de 0.1 a 0.15 mg/kg. Las presentaciones orales son útiles en niños con dolor por cáncer y pueden repetirse dos o tres veces al día. 75 Codeína Es un analgésico opioide activo por vía oral, de uso frecuente para dolor moderado. Su dosis inicial es de 0.5 a 1 mg/kg por vía oral cada cuatro horas. 56 Metadona Por su metabolismo más lento que la morfina, tiene una duración de acción más prolongada. Se absorbe bien por vía oral, aunque frecuentemente causa sedación lo que obliga a disminuir la dosis o incrementar el intervalo entre cada dosis. Se dosifica a 0.1 mg/kg por vía oral cada cuatro horas en tres ocasiones y posteriormente cada seis u ocho horas. Otros analgésicos y adyuvantes Antidepresores tricíclicos Este grupo de medicamentos son particularmente útiles en dolor crónico y neuropático. Actúan sobre los sistemas inhibidores del dolor monoaminérgico. Son eficaces para disminuir el dolor y las conductas que frecuentemente se relacionan con éste, mejorando parámetros funcionales como el sueño, la asistencia a la escuela o al trabajo, el estado anímico de pacientes con migraña grave, lumbalgia idiopática o neuropatía diabética. La amitriptilina se utiliza frecuentemente en niños con depresión, pero también se recomienda en individuos con dolor crónico en dosis única vespertina o nocturna de 0.1 mg/kg aumentando hasta 0.5 a 2 mg/kg según la tolerancia de los efectos anticolinérgicos que provocan. Algunos otros compuestos como la imipramina, la desipramina, la trazodona y el fluoxiteno merecen ser mencionados por sus efectos y en algunos casos por sus ventajas asociadas a menos efectos colaterales. 76 79 Fentanil y análogos (sufentanil, alfentanil) Estimulantes De acción corta comparado a la morfina pero con menos efectos secundarios histaminérgicos. Es muy útil por su efecto sedante en procedimientos dolorosos breves como las curadones en quemados, aspiradón de médula ósea, etcétera. En estos casos la dosis recomendable es de 1 a 2 ug/kg o aumentos de 0.5 ug cada uno a dos minutos según se requiera. Por su capaddad lipofilica pue- El metilfenidato y la dextroanfetamina aumentan el dolor y antagonizan la sedación producida por los analgésicos opioides. Estos efectos son particularmente útiles en individuos con dolor por cáncer. Su dosis de inicio es de 0.05 hasta 1 mg/kg vía oral en la mañana y a medio día. La cafeína por otra parte es utilizada junto con otros 77 den ser administrados por mucosas o transdérmicos. Morfina. Es el analgésico opioide prototipo y punto de referencia de acción de otros fármacos de este grupo. medicamentos contra la cefalea. 80 cu mane¡o terapéutico del dolor, lo fiebre y la i n f l a m a c i ó n en Pediatría Recientemente apareció una mezcla eutèctica de lidocaína(2.5%iy prilocaína(2.5%i denominada EMLA, la cual salva la brecha entre la anestesia tópica y la infiltración. EMLA Dentro del grupo de fármacos denominados anestésicos locales, los que son administrados por vía tópica a través de mucosas como la lidocaína, la tetracaína y la cocaína son los que se utilizan con mayor frecuencia. En ocasiones por su beneficio y utilidad práctica son combinados con vasoconstrictores como la fenilefrina y la epinefrina. Los anestésicos locales se absorben rápidamente en la circulación después de su aplicación por mucosa o piel lesionada, por lo que debe recordarse que siempre entrañan el riesgo de reacciones tóxicas generales. Recientemente apareció una mezcla eutéctica de lidocaína (2.5°/o) y prilocaína (2.5%) denominada EMLA, la cual salva la brecha entre la anestesia tópica y la infiltración, es decir evita la necesidad de punción en el sitio de su aplicación. La eficacia de esta combinación está en que la mezcla de estos elementos tiene un punto de fusión más bajo que cualquier otro compuesto por si solo; a la temperatura ambiente se presenta como un aceite capaz de penetrar la piel intacta. La crema EMLA produce anestesia hasta una profundidad máxima de 5 mm, y se aplica bajo un aposito oclusivo sobre la piel intacta, colocándolo al menos una a dos horas para lograr su efecto farmacológico. Es eficaz para procedimientos que afectan la piel y los tejidos subcutáneos superficiales (por ejemplo en la obtención de injertos cutáneos, venopunciones, etc.). Sus componentes se absorben a la circulación general por lo que no están exentos de provocar toxicidad, aunque se ha sugerido como de uso en neonatos y lactantes sin ningún efecto tóxico. En la presentación para su consumo cuenta con guías de referencia para calcular la cantidad máxima de crema que debe ser aplicada. No se recomienda en mucosas ni en piel con abrasiones. '' 8 82 Ametocaína La ametocaína al 4% también es utilizada como anestésico transdérmico y se considera con un efecto más rápido que la EMLA, teniendo efecto terapéutico a los 40 minutos de su aplicación. Es útil en prevención de dolor por venopunción, pero aun no ha sido aprobada por la Food and Drug Administration para su uso en Estados Unidos de América. También adolece de estudios suficientes que avalen su uso. _ 83 Conclusiones El dolor, la fiebre y la inflamación son en conjunto la causa número uno por la cual un niño es llevado a consulta médica. Los analgésicos del grupo de los salicilatos y los antiinflamatorios no esteroideos, son los fármacos de mayor prescripción en pediatría ¡unto con los antibióticos. El uso prudente de analgésicos en la edad pediátrica requiere del conocimiento de su farmacología y de la aplicación clínica de cada uno de los medicamentos que han de utilizarse para tratar la fiebre, el dolor y la inflamación en un niño. f) g) No se recomienda el uso de los AINEs en menores de seis meses, mientras que en los niños menores de dos años, debe tenerse precaución al prescribirlos y mantener en vigilancia estrecha a quienes lo reciben. h) La prevención del dolor en los procedimientos intervencionistas habituales hacia un niño como son las punciones venosas, intramusculares y abordajes superficiales, puede lograr- Debe reconocerse que el acetaminofén es el medicamento más seguro y eficaz en el tratamiento de la fiebre y del dolor leve, pero que no cuenta con ninguna actividad de carácter antiinflamatorio. El ácido acetilsalicílico sigue siendo un excelente analgésico, antipirético y antiinflamatorio. Se ha disminuido su prescripción por su asociación con el síndrome de Reye cuando se indica en enfermedades virales agudas. Los AINEs comprenden un grupo de medicamentos con cualidades antiinflamatorias, analgésicas y antipiréticas. Se encuentran por debajo del acetaminofén en cuanto a su seguridad y tolerancia en el manejo de la fiebre, aunque con igual efecto terapéutico. Son útiles en el manejo de inflamación, dolor y fiebre que caracteriza a la mayoría de los procesos infecciosos agudos de las vías aéreas superiores. La selectividad de acción que un AINE tiene sobre la ciclooxigenasa tipo 2, ofrece un efecto terapéutico seguro con menos riesgo de toxicidad; sin embargo parece que la alta selectividad a esta isoforma, genera riesgos car- diovasculares y óseos graves, por lo que aún está por determinarse la seguridad de su uso. El efecto inmunomodulador de los AINEs y particularmente de la nimesulida, permiten considerar el uso de estos fármacos en padecimientos de carácter alérgico. se a través del uso de anestésicos de aplicación tópica como el EMLA. i) Circunstancias especiales son las del niño con dolor crónico y la de aquel pequeño con dolor secundario a cáncer, en las que debe recordarse que el uso de analgésicos potentes del tipo de los opioides sintéticos debe ser siempre considerado para su tratamiento. El control de este grupo fármacos y en ocasiones su desconocimiento hacen que su uso sea parcialmente obstaculizado y con algunas connotaciones negativas, lo que repercute en el beneficio que una terapéutica puede ofrecer. j) Habrá de destacarse que en el tratamiento del dolor a un niño, se requiere no solo del mejor y menos tóxico de los medicamentos para su padecimiento; también demanda de la calidez y comprensión del personal médico y paramédico que lo maneja. k) Un niño con dolor reviste una urgencia real para el pequeño y una muy sentida para sus padres, por lo que su tratamiento no admite demoras ni justificaciones. _ El dolor, la fiebre y la inflamación son en conjunio la causa número uno por la cual un niño es llevado a consulta médica. Referencias 1. Bellet PS. Fever. En: The Diagnostic Approach to Common Symptoms and Signs in Infants, children, and Adolescents. Children's Hospital Medical Center. Cincinnati, Ohio. USA. 1989. 17. Beyer JE, Wells N. 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Autoevaluación final Ver respuestas en la página 327 ¿Un grado centígrado equivale a cuántos grados Fahrenheit? a) 2 grados F b) ó d) e) 3 grados F 1.28 grados F 2.63 grados F 2.25 grados F Uno de los mediadores inmunológicos más importantes en la fiebre es: a) Histamina. b) Interleucina 1 ó Interleucina 5 d) Serotonina. e) Inmunoglobulina G ¿El ser humano tiene la capacidad de sentir dolor a partir de que edad? a) A los 4 meses de vida extrauterina b) 23 a 34 semanas de vida intrauterina ó Al mes de vida extrauterina d) Al año de edad e) En la edad preescolar Las técnicas más útiles para evaluar la presencia e intensidad del dolor en un recién nacido y un lactante menor son: a) Autoinforme y expresión facial b) ó d) e) Expresión facial y conducta Mediciones fisiológicas y autoinforme Mediciones fisiológicas y expresión facial Conducta y autoinforme La presencia de efectos secundarios de un AINE deriva de: a) Su acción protectora antiinflamatoria b) ó d) e) Su acción sobre la ciclooxigenasa tipo 1 Su acción sobre la ciclooxigenasa tipo 2 Inhibir la pérdida de calor en SNC Idiosincrasia La dosis terapéutica del paracetamol es de: a) 10 a 40 mg/kg/dosis dependiendo del sitio de administración b) ó d) e) 10 a 40 mg/kg/dosis por vía oral 10 a 40 mg/kg/día independientemente del sitio de administración 5 a 10 mg/kg/día 40 mg/kg/dosis por vía oral El AINE con mayor selectividad a la isoenzima ciclooxigenasa 2 es: a) b) ó d) Tolmetín sódico Ibuprofen Ketoprofen Naproxen e) Nimesulide El manejo terapéutico del dolor, lo fiebre y la i n f l a m a c i ó n en Pediatría La dosis correcta del nimesulide es: a) 1 a 3 mg/kg/dosis b) 3 a 5 mg/kg/dosis c) 5 mg/kg/día d) 40 mg/kg/día e) 100 mg/kg/dosis Son aseveraciones respecto a nimesulide, excepto: a) Es un medicamento considerado entre los AINEs ciclooxigenasa tipo 2 altamente selectivo b) Tiene un efecto inmunomodulador c) Asociado a antihistamínicos favorece el control de síntomas respiratorios alérgicos d) Se debe administrar cada 12 horas e) Su seguridad es mejor en mayores de tres años de edad s EK s a ^" "^ ' a) b) ó d) e) t a m e n t e selectivos a la isoenzima ciclooxigenasa 2: Nimesulide, meloxicam y celecoxib Celecoxib, meloxicam e ibuprofen Naproxen, paracetamol y ácido acetilsalicilico Celecoxib, rofecoxib y meloxicam Naproxen, nimesulide y meloxicam Respuestas de las autoevaluaciones ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA, A.C. PAC* Pediatría-3 P R O G R A M A D E A C T U A L I Z A C I Ó N C O N T I N U A E N PEDIATRÍA PRESIDENTE: Dr. Arturo Loredo Abdalá VICEPRESIDENTE: Dr. Miguel Briones Zubiría SECRETARIO GENERAL: Dr. Miguel Ángel Pezzotti y Rentería TESORERO: Dr. Miguel Ángel Rodríguez Weber Libro 6 Anemias en Pediatría MIEMBRO EX-OFICIO: Dr. José Alberto García Aranda DIRECTOR DEL BOLETÍN: Dr. Lázaro Benavides Vázquez EDITOR ADJUNTO: Dr. José Luis Echevarría Ybargüengoitia COORDINADOR EDITORIAL: Dr. Luis Velásquez Jones Dra. Herminia Benítez Aranda Con reconocimiento del Consejo Mexicano de Certificación en Pediatría, A.C., con fines de recertificación. Autor Dra. Herminia Benítez Aranda Hematólogo Pediatra. Médico de Base del Servicio de Hematología del Hospital de Pediatría, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Instituto Mexicano del Seguro Social. Profesor de Postgrado del Curso de Especialización en Hematología Pediátrica, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Autónoma de México. Miembro de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología. Miembro de la Academia Mexicana de Pediatría. Una edición de: Intersistemas, S.A. de C.V. ^<9¡J, H¡& . S^^^k W \* , , ^ fa ^ o*" ^ ^ <o- v Aguiar y Seijas 75 Lomas de Chapultepec 11000, México, D.F. Tel.: (5255) 55202073 Fax:(5255)55403764 intersistemas©intersistemas.com.mx www.intersistemas.com.mx www.medikatalogo.com P A C ® Pediatría 3 PRIMERA EDICIÓN 2004 Copyright® 2004 Intersistemas, SA de C.V. Todos los derechos reservados. Este libro está protegido por los derechos de autor. Ninguna parte de esta publicación puede ser reproducida, almacenada en algún sistema de recuperación, o transmitida de ninguna forma o por ningún medio, electrónico o mecánico, incluyendo fotocopia, sin autorización previa de Intersistemas, S.A de C.V. P A C ® Es una marca registrada de Intersistemas, S.A. de C.V En función de los rápidos avances en las ciencias médicas, el diagnóstico, tratamiento, tipo de fármaco, dosis, etc., deben verificarse en forma individua!; por lo que el autor, editor y patrocinador no se hacen responsables de ningún efecto adverso derivado de la aplicación de los conceptos vertidos en esta publicación, cuya aplicación queda a criterio exclusivo del lector. ISBN 970 655 672 9 Edición completa ISBN 970 655 678 8 Libro 6 Impreso en México Cuidado de la edición: Dra. María del Carmen Ruíz Alcocer Diseño de portada: LD.G. Edgar Romero Escobar Diseño y formación editorial: LD.G. Lizbeth Romero Gutiérrez Presentación E l Programa de Actualización Continua (PAC) en Pediatría, desarrollado conjuntamente con la empresa editorial Intersistemas, S.A. de C.V. ha constituido para la Academia Mexicana de Pediatría uno de los medios más efectivos y de mayor alcance para apoyar la difusión de materiales educativos elaborados por distinguidos miembros de nuestra Corporación quienes han brindado su mejor esfuerzo para hacer este programa una realidad permanente a lo largo de más de seis años desde su inicio. El Programa, iniciado en 1996 por acuerdo de la Mesa Directiva presidida por el Dr. Silvestre Frenk, en su primera etapa comprendió la publicación de veinte libros incluidos en la colección denominada PAC PEDIATRÍA-1. En su segunda etapa, la colección denominada PAC PEDIATRÍA-2, comprendió la publicación de doce libros también sobre diversos temas pediátricos y se publicaron con el acuerdo de las Mesas Directivas presididas por los Drs. Luis Jasso Gutiérrez y José Alberto García Aranda. En concordancia con las actividades en este aspecto desarrolladas por las Mesas Directivas mencionadas, la nueva Mesa Directiva elegida para el periodo 2001-2003 ha acordado mantener en todos sus alcances este nuevo programa, que será denominado PAC PEDIATRÍA-3, el cual constará de la publicación de diez libros preparados también por miembros seleccionados de nuestra Corporación sobre diversos temas que incluyen entre otros, el manejo terapéutico del dolor, la fiebre y la inflamación en niños, la otitis y sinusitis, las enfermedades exantemáticas, anemias, micosis, asma y la patología tiroidea en la edad pediátrica, el síndrome del niño maltratado, la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana y los aspectos más recientes de las inmunizaciones en los niños. Estamos seguros que este nuevo esfuerzo y otros dirigidos a acrecentar y mejorar los programas de educación médica continua organizados por la Academia Mexicana de Pediatría, seguirán contando con el respaldo no solamente de los miembros de nuestra Corporación, sino por todos los médicos pediatras en nuestro País y fuera de sus fronteras que se beneficiarán de recibir materiales informativos actualizados y de gran valor didáctico en beneficio de la mejor atención de nuestros pacientes en las diversas áreas de nuestro desempeño en el campo de la Pediatría. Dr. A r t u r o Loredo Abdalá PRESIDENTE DE LA ACADEMIA MEXICANA DE PEDIATRÍA Contenido AUTOEVALUACIÓN INICIAL DEFINICIÓN CLASIFICACIÓN Anemia agudas y crónicas Clasificación patogénica Clasificación morfológica A N E M I A POR DEFICIENCIA DE HIERRO Etiología Manifestaciones clínicas Hallazgos de laboratorio Tratamiento Prevención A N E M I A MEGALOBLÁSTICA Etiología Manifestaciones clínicas Hallazgos de laboratorio Sangre periférica Médula ósea Concentración de folatos y vitamina B ^ Tratamiento A N E M I A S POR DEFECTOS EN LA P R O D U C C I Ó N DE LA M É D U L A ÓSEA A N E M I A APLÁSICA A D Q U I R I D A Frecuencia Patogenia Etiología Manifestaciones clínicas Hallazgos de laboratorio Curso y pronóstico Tratamiento Medidas generales Transfusiones Tratamiento específico Tratamiento de apoyo en los pacientes con anema aptóska A N E M I A DE F A N C O N I Manifestaciones clínicas Autoevaluación inicial Ver respuestas en la página 379 Señale las tres variantes que se deben tomar en cuenta para establecer que el paciente pediátrico cursa con anemia: a) El estado nutricional b) ó d) e) f) Las edades de crecimiento acelerado El nivel de la hemoglobina en las diferentes edades pediátricas El funcionamiento cardiaco La altura sobre el nivel del mar El sexo Señale la anemia crónica arregenerativa más frecuente: a) Anemia por deficiencia de piridoxina b) ó d) e) Anemia de los procesos infecciosos crónicos Anemia secundaria a infiltración leucémica de la médula ósea Anemia por deficiencia de hierro Anemia por deficiencia de folatos En la anemia por deficiencia de hierro los índices corpusculares se presentan de la siguiente manera (VCM: volumen corpuscular medio, HbCM: hemoglobina corpuscular media, CHbCM: concentración de hemoglobina corpuscular media): a) b) d d) e) HbCM normal, V C M bajo y CHbCM baja VCM normal, HbCM normal y CHbCM baja V C M bajo, HbCM baja y CHbCM baja V C M normal, HbCM normal y CHbCM baja V C M alto, HbCM normal y CHbCM alta Los siguientes estudios son útiles para el diagnóstico de la anemia por deficiencia de hierro, EXCEPTO: a) Hierro sérico b) Ferritina sérica ó Porcentaje de saturación de transferrina d) Tinción de sideroblastos en la médula ósea e) Electroforesis de la hemoglobina El síndrome hemolítico se integra con todos los datos mencionados, EXCEPTO: a) Ictericia y palidez b) Anemia con reticulocitosis ó Deshidrogenasa láctica elevada d) Aminotransferasas y deshidrogenasa láctica elevadas e) Bilirrubina indirecta en suero elevada Los datos clínicos y de laboratorio más frecuentes en el niño con anemia hemolítica autoinmune primaria son todos los siguientes, EXCEPTO: a) b) ó d) Anemia y reticulocitosis Palidez e ictericia Haptoglobinas plasmáticas bajas y hemoglobina libre en plasma elevada Bilirrubina indirecta y deshidrogenasa láctica elevadas e) Prueba de Coombs directa positiva f) Alaninoaminotransferasas y bilirrubina directa elevadas •i Los pacientes pediátricos con esferocitosis hereditaria presentan las siguientes manifestaciones clínicas y datos de laboratorio, EXCEPTO: a) Palidez e ictericia b) Autoesplenectomía d Esplenomegalia d) Bilirrubina indirecta y deshidrogenasa láctica elevadas e) Haptoglobinas plasmáticas ausentes y hemoglobina libre en plasma elevada BF»1 La causa más frecuente de la anemia megaloblástica por deficiencia de folatos en la edad pediátrica es: a) b) d d) e) Cocción excesiva de los alimentos Vegetarianismo estricto Desnutrición de tercer grado Empleo indiscriminado de medicamentos que compiten con el ácido fólico Parasitosis masiva por Dyphylobotrium latum Kr'l En la microesferocitosis hereditaria la alteración se encuentra en: a) El estímulo eritropoyético b) En las enzimas eritrocitarias c) En la síntesis de la hemoglobina d) En la membrana del eritrocito e) En la médula ósea ÍT'j Señale la más frecuente de las anemias por falla de la médula ósea: a) Anemia aplásica congénita b) Aplasia selectiva congénita de la serie roja d Anemia aplásica con disqueratosis congénita d) Anemia aplásica adquirida e) Anemia por eritroblastopenia transitoria del lactante Definición L a anemia es un síndrome caracterizado por la disminución en las cifras de hemoglobina o de los eritrocitos por debajo de los niveles considerados normales a determinada edad, sexo y altura sobre el nivel del mar. En consideración a la altura sobre el nivel del mar es importante recordar que conforme nos alejamos del nivel del mar, el aire contiene menos oxígeno; debido a que la hipoxia es el estímulo más potente para la hematopoyesis el nivel de hemoglobina se incrementa en la medida que el individuo se ubica en diferentes altitudes con relación al nivel del mar. La edad influye también en las variaciones normales de las cifras de hemoglobina, ya que normalmente éstas son más altas (entre 16 y 20 g/dL) en el recién nacido, disminuyen hasta valores de 11 a 13 g/dL en el lactante y posteriormente se mantienen entre 12 y 14 g/dL en la edad escolar. 2 Cuadro 1 Volores normales de hemoglobina y hematócrito a diferentes edades Hemoglobina (g/dL) Edad Promedio -2 D.E. 12.1 11.7 12.0 13.0 14.0 15.0 14.0 15.0 15.5 17.0 10.0 12.0 12.5 13.0 17.4 14.6 19.2 16.6 15.6 12.6 1 La influencia del sexo en las cifras de hemoglobina se hace evidente al llegar a la pubertad. En esta edad la secreción de testosterona induce incremento de la masa eritrocitaria y por consiguiente las cifras normales de hemoglobina son más elevadas en el varón que en la mujer. Los valores normales de hemoglobina a diferentes edades se indican en el cuadro 1 señalando los valores mínimos que corresponden a menos dos desviaciones estándar del promedio. En el mismo cuadro se señalan los valores observados en adultos a 2220 m de altitud (altura de la Ciudad de México). 1 2 Por otro lado, en el cuadro 2 se señalan valores normales de hemoglobina y hematócrito niños desde el nacimiento hasta los dos meses edad, tanto a nivel de mar como a una altitud los en de de Al nacimiento* 3 a 60 días 2 a 3 meses 4 meses a 3 años 4 a 8 años 9 a 15 años Hematócrito +2 D.E. 24.1 19.7 18.1 15.7 53 45 36 39 42 45 A 2220 m de altitud Hombre adulto Mujer adulta 51 45 * Sangre del cordón umbilical. D.E.: Desviación estándar. 3 Cuadro 2 Valores normales de hemoglobina y hematócrito en niñas a nivel del mar y en la altura Edad 24 horas 72 horas 1° semana 2 semana 3 semana o o o 4 semana 6 semana 8 semana o o Hemoglobina (g/dL) Nivel del mar 2650 m SNM 19.0 ±1.9 20.7 ±1.6 18.8 ±2.0 21.1 ±1.9 17.9 ±2.5 20.0 ±2.1 17.3 ±2.3 19.1 ±2.0 15.5 ±2.6 18.6 ±1.9 14.2 ±2.1 11.9±1.5 11.1 ±1.1 17.8 ±1.8 16.9 ±1.6 16.0±1.6 Hematócrito (%) Nivel del mar 2650 m SNM 60.0 ± 6.4 63.2 ± 5.1 62.0 ±9.3 61.5 ± 4.7 56.0 ± 9.4 60.5 ± 6.2 58.5 ± 6.1 54.0 ± 8.3 46.0 ± 7.3 43.0 ± 5.7 36.0 ± 6.2 33.0 ± 3.7 * Ciudad de Toluca, México: 2650 m sobre el nivel del mar (SNM). Valores promedio ± desviación estándar 3 2 650 m. Este estudio muestra el efecto de la altitud sobre los niveles de hemoglobina. - 58.0 ± 5.8 56.0 ± 5.8 52.5 ± 5.2 49.0 ± 6.0 Clasificación D ebido a que la anemia constituye una manifestación clínica de diversas enfermedades o alteraciones fisiológicas su clasificación puede ser enfocada desde diversos puntos de vista. Por la evolución en el tiempo las anemias pueden ser clasificadas desde el punto de vista clínico en agudas y crónicas. Por otro lado, la clasificación patogénica considera dos grupos: anemias regenerativas y arregenerativas y la clasificación morfológica se basa en los índices corpusculares. Anemias agudas y crónicas Se ha mencionado que una clasificación útil es aquella que se establece en relación con la velocidad de instalación del cuadro anémico, en las formas aguda y crónica. 1 En la anemia aguda los valores de hemoglobina y eritrocitos descienden en forma brusca por debajo de los niveles considerados normales para una determinada edad, sexo y altura sobre el nivel del mar. La anemia aguda se presenta en dos situaciones bien definidas: por pérdidas sanguíneas o por aumento en la destrucción de los eritrocitos (hemolisis). Por su parte, la anemia crónica es aquella que se instala en forma lenta y progresiva y es la forma de presentación de diversas enfermedades que inducen insuficiencia en la producción de eritrocitos por la médula ósea o limitación en la síntesis de la hemoglobina de carácter hereditario o adquirido. En este grupo se incluyen las anemias carenciales, las anemias secundarias a enfermedades sistémicas (nefropatías, infecciones crónicas, neoplasias, etc.) y los síndromes de insuficiencia medular hereditarios y adquiridos. Clasificación patogénica Desde el punto de vista patogénico las anemias se dividen en dos grandes grupos: regenerativas y arregenerativas, en base a la respuesta reticulocitaria. El recuento de reticulocitos refleja el estado de actividad de la médula ósea y proporciona una guía inicial útil para el estudio y clasificación de las anemias. Los valores normales de los reticulocitos en sangre periférica varían entre 0.5 a 2.0%. 1 En las anemias regenerativas se presenta una respuesta reticulocitaria elevada lo cual indica incremento de la regeneración medular como sucede en las anemias hemolíticas hereditarias y adquiridas y en las anemias agudas por hemorragias. En cambio las anemias arregenerativas son aquellas que cursan con respuesta reticulocitaria baja y traducen la existencia de falla de la médula ósea para responder al descenso de la hemoglobina o de la masa eritrocitaria. En este grupo se encuentran la gran mayoría de las anemias crónicas. Así mismo, los mecanismos patogénicos en este grupo de entidades son muy variados e incluyen cuatro categorías principales: a) alteración en la síntesis de hemoglobina; b) alteración de la eritropoyesis; c) anemias secundarias a diversas enfermedades sistémicas; d) estímulo eritropoyético ajustado a un nivel más bajo. 1 Alteración en la síntesis de hemoglobina. La alteración más frecuente en este grupo es la anemia por deficiencia de hierro. Con menos frecuencia se presentan las alteraciones en la síntesis de la hemoglobina de carácter metabólico como en la anemia crónica arregenerativa que responde a la piridoxina y las que corresponden a una información genética inadecuada como sucede en la atransferrinemia. Alteración de la eritropoyesis. La eritropoyesis depende del estímulo adecuado de la médula ósea, de la integridad anatómica y funcional de ésta y de la presencia de las substancias químicas que intervienen en la composición de los eritrocitos. Tomando en cuenta estas consideraciones pueden incluirse en este grupo las anemias crónicas arregenerativas por deficiencia de nutrientes como la deficiencia de folatos observada en el niño con desnutrición de tercer grado. También en este grupo se encuentran las anemias secundarias a la infiltración de la médula ósea por células leucémicas (ocurre en las leucemias agudas y crónicas), las anemias aplásicas fin las anemias regenerativas se presenta una respuesta reticulocitaria elevada lo cual indica incremento de la regeneración medular como sucede en las anemias hemolíticas hereditarias y adquiridas y en las anemias agudas por hemorragias. Anemias en Pediatría Se reconocen variedades: mkrocítica hipocrómica; b) anemia macrocítica normocrómica, y c) anemia normocífka normocrómica. tres a) anemia hereditarias y adquiridas, las aplasias selectivas de la serie roja hereditarias y adquiridas y las enfermedades por atesoramiento (enfermedad de Gaucher, Tay-Sacks, Nieman Pick y otras). Anemias secundarias a diversas enfermedades sistémicas. En estos casos pueden intervenir diferentes mecanismos patogénicos entre los que se incluyen los siguientes: a) enfermedades infecciosas crónicas: tuberculosis, brucelosis, micosis crónica, etc.; b) anemias secundarias a enfermedades de la colágena: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide juvenil, dermatomiositis y enfermedad mixta del tejido conectivo; c) anemia de la insuficiencia renal crónica, y d) anemia observada en los tumores sólidos y otras neoplasias no hematológicas. Estímulo eritropoyético ajustado a un nivel más bajo. En este último grupo se incluyen las anemias crónicas arregenerativas secundarias a una alteración en el estímulo eritropoyético en que el nivel de hemoglobina se ajusta a un nivel metabólico más bajo como se observa en el hipotiroidismo, en la desnutrición grave y en la hipofunción de la hipófisis anterior. 1 Clasificación morfológica La clasificación morfológica se basa en los índices eritrocitarios entre los que se incluyen el volumen corpuscular medio (VCM), la hemoglobina corpus- cular media (HCM) y la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHbCM). Se reconocen tres variedades: a) anemia microcítica hipocrómica; b) anemia macrocítica normocrómica, y ó anemia normocítica normocrómica. 1 Anemia microcítica hipocrómica. En este grupo se encuentran la anemia por deficiencia de hierro, las talasemias y las que acompañan a las infecciones crónicas. En estas anemias el V C M se encuentra por debajo de 80 fentolitros (fü, la HCM es menor de 28 picogramos (pg) y la CHbCM es inferior a 32 g/dL. Anemia macrocítica normocrómica. Incluye a la anemia megaloblástica ya sea secundaria a deficiencia de ácido fólico o vitamina B . Cursan con V C M superior a 100 fL; la HCM y la CHbCM permanecen en valores normales. 12 Anemia normocítica normocrómica. Una causa característica es la anemia secundaria a hemorragia aguda. En estos casos, los tres índices eritrocitarios mencionados se encuentran dentro de los valores normales. A continuación se revisará con mayor detalle las anemias agudas y crónicas más frecuentes en pediatría y también aquellas que a pesar de ser menos frecuentes revisten importancia por su gravedad. En estas circunstancias, la identificación temprana de los signos clínicos y alteraciones de laboratorio característicos de cada uno de los tipos de anemia aquí descritos permitirán al médico pediatra establecer tempranamente el diagnóstico y en su caso el tratamiento adecuado. — Anemia por deficiencia de hierro S e define así a la anemia producida por deficiencia en el ingreso de hierro al organismo o por pérdida crónica de sangre. Etiología La anemia por deficiencia de hierro representa la forma más frecuente de las anemias crónicas arregenerativas con respuesta reticulocitoria baja por alteración adquirida en la síntesis de hemoglobina. Son diversos los factores que contribuyen a la deficiencia de hierro, con la subsiguiente producción de anemia; los más comunes son el crecimiento acelerado en los primeros meses de la vida y la dieta con contenido insuficiente de este elemento. Así, la lactancia representa un periodo de balance de hierro negativo, dado que la ingesta se halla limitada y la demanda incrementada, a causa de la rápida expansión de la masa corporal. 4 Durante el periodo de la lactancia, la predominancia de la leche en la dieta da como resultado un aporte marginal de hierro. La leche materna y la leche de vaca contienen menos de 1.5 mg de hierro por 1000 calorías (0.5 a 1.0 mg/L). En el caso de la leche materna sin embargo, la alta biodisponibilidad del hierro que contiene compensa en cierto grado su baja concentración. En cambio, la leche de vaca no fortificada con hierro puede favorecer el desarrollo de deficiencia de este elemento. Lo anterior puede acentuarse si al momento del nacimiento ocurre reducción del volumen sanguíneo circulante (y por consiguiente de la reserva de hierro contenida en la hemoglobina), a causa de hemorragia retroplacentaria, transfusión fetomaterna y ligadura prematura del cordón umbilical. También puede ocurrir en niños nacidos prematuramente. A este último respecto debe comentarse que las reservas de hierro presentes al nacimiento dependen directamente de la duración del periodo gestacional y del peso del recién nacido. Se estima que a nivel mundial aproximadamente 5% a 7% de los recién nacidos son prematuros o de bajo peso por lo que los factores mencionados juegan un papel importante en la predisposición a la anemia por deficiencia de hierro en estos niños. 5 6 7 4 Otro factor que ha sido también reconocido es la ocurrencia de sangrado intestinal oculto en niños alimentados con leche de vaca antes de los cinco meses de edad; se ha observado con mayor frecuencia prueba de guaiaco positiva en lactantes alimentados con leche de vaca pasteurizada que en aquellos que reciben leche de vaca procesada a altas temperaturas o fórmulas industrializadas. En condiciones normales, se absorbe alrededor de 10% del hierro ingerido en la dieta. Pero, este aprovechamiento puede verse limitado en pacientes con síndrome de mala absorción intestinal. Asimismo, la dieta puede contener proporciones adecuadas de hierro, las cuales, sin embargo, son insuficientes en periodos de demanda incrementada, como ocurre en el niño prematuro, el adolescente y el desnutrido grave en fase de recuperación. Finalmente, cualquier circunstancia que ocasione una pérdida crónica de sangre, condicionará una disminución de las reservas de hierro con el subsiguiente desarrollo del cuadro anémico (Cuadro 3). 7 Cuadro 3 Durante el período de la lactancia, ¡ predominancia ¿ ¡ ¡ ¡ ¿¡^ ¿ /y . ¡ a e a e c n een a c g m resu a a 0 m ¿ hierw e 8 Causas de anemia por deficiencia de hierro 1. Falta de aporte a) Dieta inadecuada b) Prematurez c) Hemorragia retroplacentaria d) Transfusión fetomaterna e) Ligadura prematura del cordón umbilical 2. Falta de absorción a) Diarrea crónica b) Síndromes de mala absorción intestinal c) Resecciones extensas de intestino 3. Aumento de requerimientos a) Crecimiento rápido del niño prematura y del lactante b) Adolescencia c) Desnutrición de tercer grado en recuperación 4. Aumento de las pérdidas a) b) c) d) Parasitosis intestinal: uncinariasis Alergia a la leche de vaca en lartantes Enfermedades hemorrágicas congénitas o adquiridas Sangrado de tubo digestivo: pólipos, úlcera péptica, hemangiomas, divertículo de Meckel, administración de ácido acetilsalidlico e) Sangrado pulmonar: hemosiderosis pulmonar idiopática f) Epistaxis, gingivorragias q) Menstruaciones abundantes ^ z É n „ .» US Anemias en Pediatría Diversas observaciones han demostrado que ¡a deficiencia de hierro produce alteraciones en el comportamiento de los lactantes ; niños, caracterizadas pon y falta de interés en su ambiente. Manifestaciones clínicas En los pacientes con anemia de grado leve no se observan habitualmente manifestaciones clínicas evidentes, por lo que el diagnóstico se hace en base a los hallazgos de laboratorio. En estos casos, la sospecha clínica debe fundamentarse en el interrogatorio de datos como la ingesta alimenticia e incremento de los requerimientos o pérdidas sanguíneas previas. En los pacientes con anemia de grado moderado o grave pueden observarse, con intensidad variable, los síntomas y signos clínicos característicos de este proceso, que en su mayoría son comunes a todos los tipos de anemia. Estos síntomas y signos son principalmente palidez, que debe buscarse en conjuntivas palpebrales, mucosas orales, lechos ungueales y palma de las manos, anorexia, decaimiento y astenia. En el área cardiaca se auscultan soplos funcionales y taquicardia, así como cardiomegalia de grado variable dependiendo de la cronicidad y gravedad de la anemia. Otras manifestaciones, específicas de la deficiencia de hierro, incluyen: dificultad para ganar peso, cabello fino y quebradizo, coiloniquia, platoniquia (uñas en forma de cuchara plana), atrofia de las papilas de la lengua, geofagia (pica) y meteorismo ocasionado por alteraciones en la función del intestino delgado. 1 9 Figura 1. Debe aquí hacerse énfasis en las diversas observaciones que han demostrado que la deficiencia de hierro produce alteraciones en el comportamiento de los lactantes y de los niños, caracterizadas por irritabilidad y falta de interés en su ambiente. Asimismo, estos estudios han mostrado que la anemia por esta causa se asocia a puntuaciones bajas en las pruebas de inteligencia, a disminución de la atención, percepción restringida y alteración de los mecanismos de asociación mental, con pobre rendimiento escolar. En el caso de los adolescentes, se ha observado la acentuación del carácter irritable y conflictivo así como la actitud inquieta en los salones de clase. 1012 7 Hallazgos de laboratorio Para llevar a cabo el diagnóstico de laboratorio de la anemia por deficiencia de hierro se requiere en primer término definir la presencia de anemia. Para ello se utilizan patrones de referencia específicos según la edad del paciente en estudio, el sexo y la altura sobre el nivel del mar. En los cuadros 1 y 2 se indican los valores normales promedio de hemoglobina y los mínimos por debajo de los cuales, a las diversas edades señaladas, puede llevarse a cabo el diagnóstico de anemia. 2 3 Anemia por deficiencia de hierro. Se observa microcitosis e hipocromía (los eritrocitos presentan zona pálida que ocupa dos terceras partes de la célula). Se aprecian asimismo algunos poiquilocitos (eritrocitos de diferentes formas). Anemia por deficiencia de hirro En la anemia por deficiencia de hierro las cifras bajas de hemoglobina se acompañan de diversas alteraciones en la forma, tamaño y coloración de los eritrocitos tales como poiquilocitosis, anisocitosis, microcitosis e hipocromía. Estas alteraciones son fácilmente identificadas en un frotis de sangre periférica (Fig. 1). Asimismo, se observan cuentas bajas de reticulocitos (menos de 1 °/o) debido a la limitación en la síntesis de hemoglobina, lo que ocasiona disminución en la producción de estos elementos jóvenes de la serie roja. En relación al tipo de anemia, las constantes corpusculares se encuentran disminuidas; así, el volumen corpuscular medio (VCM) es menor de 80 fL, la hemoglobina corpuscular media (HCM) es inferior a 28 pg y la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHbCM) es inferior a 32 g/dL La presencia de disminución del V C M y de la CHbCM determina el aumento en la amplitud de distribución eritrocitaria en valores entre 15.5% a 25% (valores normales de 11% a 15.5%), lo que constituye una alteración característica de la anemia microcítica, hipocrómica por deficiencia de hierro. 13 Con el fin de corroborar la deficiencia de hierro pueden realizarse los siguientes estudios: determinaciones de hierro sérico, capacidad total de fijación de la transferrina con el hierro y saturación de la transferrina. También puede obtenerse información diagnóstica a través de la dosificación de la ferritina sérica. En este tipo de anemia la concentración de hierro sérico es menor de 60 pg/dL, la capacidad total de fijación de la transferrina con el hierro se encuentra por encima de 450 pg/dL y la saturación de transferrina es menor de 16%. De igual valor diagnóstico resulta la concentración de ferritina sérica menor de 10 ng/mL La médula ósea es hipercelular con hiperplasia de los eritroblastos los cuales presentan citoplasma escaso y fragmentado así como hemoglobinización disminuida. La hemosiderina en los normoblastos se encuentra ausente en las tinciones con azul de Prusia. Tratamiento El tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro incluye principalmente la corrección de la causa o causas de la deficiencia de hierro y la administración de este elemento por la vía oral, en la forma de sulfato ferroso o fumarato ferroso. Con raras excepciones y en casos seleccionados (síndromes de mala absorción intestinal, resecciones intestinales am- Figura 2. Anemia por deficiencia de hierro. Respuesta al tratamiento con hierro en un adolescente. En este caso la cifra inicial de reticulocitos fue de 6% debido a que el paciente había recibido en los días previos tratamiento irregular con sulfato ferroso. Hb: hemoglobina; Hto: hematócrito. 7 plias, etc.), se requiere utilizar una vía diferente a la oral, por ejemplo, la intramuscular, para administrar los compuestos de hierro. La dosis de sulfato ferroso es de 20 a 30 mg/kg/día, lo cual equivale de 4 a 6 mg/kg/día de Lo dosis de sulfato ferroso es hierro elemento, ya que el porcentaje de éste en la ¿ 20 a 30 mg/kg/día, sal es de 20%. El fumarato ferroso contiene 33% de hierro elemento. Las sales de hierro se administran en tres dosis al día, antes de las comidas, alejadas de la leche y administradas preferentemente . . , . . . r - % 1 con cítricos (naran a, mandarina, toron a y limón), lo cual aumenta la absorción del hierro en el intestino delgado. En una primera etapa y según sea la gravedad de la deficiencia, se administra el tratamiento por periodos variables de tres a seis meses, hasta obtener la normalización de los índices hematológicos. Una vez logrado lo anterior, se continúa el tratamiento por dos meses más, con el fin de reponer las reservas de hierro corporal. lo cual equivale </ 4 ¿ mg/kg/día 7 Además, la terapéutica debe incluir el asesoramiento dietético apropiado y el análisis de las fuentes potenciales de pérdida de hierro para evitar recurrencia de la deficiencia. Los alimentos ricos en hierro incluyen la carne y el hígado de res, la yema de huevo y vegetales: nopales, calabacitas, acelgas, espinacas, chícharos, lentejas, frijoles, etc. En la primera semana del tratamiento se observa un incremento de la cuenta reticulocitaria hasta 10%, la cual desciende posteriormente. Hacia las cuatro semanas de iniciado el tratamiento, aumenta la hemoglobina, el hematócrito y la concentra- B e fl , ya que el porcentaie de éste en la sal es de 20%. 7 Anemias en Pediatría con hierro. Simultáneamente ocurre mejoría progresiva de la signología clínica (Fig. 2 y 3 ) 7 El éxito final del tratamiento dependerá de la eliminación o corrección de la causa que dio origen a la deficiencia de hierro. 5 Prevención Figura 3. Anemia por deficiencia de hierro. Respuesta al tratamiento con hierro. En el mismo paciente de la figura 2 se observa incremento progresivo de la concentración de hierro sérico (Fe) y de la saturación de transferrina (ST). También es evidente la disminución de la capacidad total de f i jación de la transferrina con el hierro (CTF). 7 ción de hierro sérico. Además, se normaliza la saturación de transferrina y ferritina sérica, con disminución de la capacidad total de fijación de transferrina Durante la etapa de la lactancia es recomendable administrar suplemento de hierro en dosis de 2 mg/kg/ día de hierro elemento, dividida en dos tomas, acompañadas de jugo de cítricos y alejadas de las tomas de leche. Se recomienda iniciar la administración del suplemento de hierro a los dos a tres meses de edad en el niño que nació prematuramente y a partir de los cinco a seis meses de edad en el recién nacido a término. También se recomienda administrar suplementación de hierro oral (1 a 3 mg/kg/día) durante la edad preescolar (dos a cinco años). El otro periodo de la vida en el cual puede requerirse un aporte suplementario de hierro es durante la pubertad y la adolescencia, especialmente en las niñas después del inicio de la menarquía. - Anemia megaloblástica S e aplica el nombre de anemia megaloblástica a la anemia que se observa en un grupo de padecimientos que producen deficiencia de folatos o vitamina B ; se refiere a una característica morfológica y a anormalidades funcionales de los eritrocitos, leucocitos, plaquetas y sus precursores en sangre periférica y médula ósea, debido a la interrupción de la síntesis del ácido desoxirribonucleico. co por la mucosa gástrica atròfica, lo cual condi- 12 En ocasiones se utiliza el término de anemia perniciosa como sinónimo de anemia megaloblástica o de anemia por deficiencia de vitamina B, - Sin embargo, este término deber ser reservado para aquellas condiciones que dependen de un defecto en la secreción del factor intrínse2 Cuadro 4 Etiología En el niño lo anemia megaloblástica casi siempre se debe a la carencia de folatos, con menos frecuencia a la de vitamina fa. En el niño la anemia megaloblástica casi siempre se debe a la carencia de folatos, con menos frecuencia a la de vitamina B y más raramente a defectos hereditarios de la absorción, transporte o metabolismo de estas vitaminas; en más de 95% de los casos se debe a carencia de estas vitaminas (Cuadro 4 ) . 12 1415 La deficiencia de folatos es relativamente frecuente en las madres que presentan desnutrición y Causas de anemia megaloblástica A. F o l a t o 1. Nutñcional a) Ingestión insuficiente por dieta carente de vegetales b) Transferencia inadecuada de una madre deficiente al feto o al lactante 2. Defecto de absorción a) Enfermedad celíaca, esteatorrea b) Enfermedades infiltrativas del intestino delgado 3. Aumento de los requerimientos a) b) c) d) Embarazo, lactancia Hipertiroidismo Anemia hemolítica: anemia de células falciformes, talasemia Anficonvulsivanfes, anticonceptivos orales 4. Antagonistas del ácido fólico a) Metotrexato, pirimetamina, trimetoprim, triamtereno b) Sulfonas 5. Defectos hereditarios a) Metilen-tetrahidrofolato dehidrogenasa Vitamina E¡ 12 (cobalamina) 1. Nutricional a) Dieta deficiente.- carencia de productos animales por vegetarianismo estricto b) Deficiencia materna 2. Defectos en absorción a) Factor intrínseco gástrica inadecuado.- gastritis, gastrectomía b) Aclorhidria c) Enfermedades intrínsecas del intestino: resección ¡leal, ileítis, esprue, enfermedad celíaca, enfermedad infiltrativa intestinal, infestación parasitaria competitiva 3. Aumenta de los requerimientos: embaraza, hipertiroidismo 4. Utilización inadecuada: deficiencias enzimáticas a. Anemias en Pediatría escaso aporte de vegetales en la dieta; en estos casos con frecuencia se asocia a anemia por deficiencia de hierro. En estas circunstancias no es posible para la madre proporcionar un aporte suficiente de folatos al feto en rápido crecimiento o al niño durante la lactancia. 16 Independientemente del grado de la anemia se observa babitualmente macrocitosis asociada a macrocltos ovales, anisocitosls o expensas principalmente de poiquilocitos, fragmentos celulares y células deformadas. La desnutrición continúa siendo la principal causa de deficiencia de folatos en niños mayores. Otras causas incluyen los defectos de absorción en síndromes de absorción intestinal deficiente,' aumento de los requerimientos (especialmente en pacientes con anemia de células falciformes y talasemia) y administración de medicamentos que funcionan como antagonistas al inhibir la dihidrofolatorreductasa (triamtereno, sulfisoxasol, trimetoprim). 7 Por otro lado, en individuos bien nutridos la deficiencia de vitamina B puede presentarse después de varios meses de una dieta insuficiente debido a la prolongada vida media de la cobalamina en el cuerpo y los amplios depósitos hepáticos de esta vitamina.' tenso, presenta atrofia papilar y signos de glositis recidivante; con frecuencia existe fiebre moderada y diarrea crónica o episódica. El bazo es palpable en la mitad de los pacientes gravemente anémicos. Pueden observarse complicaciones neurolog í a s las cuales son comunes en los adultos y son muy raras en los niños y dependen principalmente de deficiencia de la vitamina B . Se inician con parestesias en pies y dedos de las manos a consecuencia de neuropatía periférica, asociadas a alteraciones sensitivas; sin tratamiento el cuadro puede evolucionar a ataxia espástica. Es importante destacar que la anemia megaloblástica por deficiencia de folatos no se acompaña de las alteraciones neurologías observadas en la deficiencia de vitamina B . 12 14 12 12 Hallazgos de laboratorio 5 Los niños recién nacidos hijos de madres deficientes en cobalamina pueden presentar deficiencia grave en las primeras semanas de vida; esta deficiencia, si no es reconocida puede causar daño neurológico importante en el lactante. ' -' En edades mayores, las dietas que no contienen vitamina B características del vegetarianismo estricto, pueden ocasionar la deficiencia de esta vitamina. Debido a que las alteraciones morfológicas en sangre periférica y médula ósea son idénticas, tanto en la deficiencia de folatos como en la de vitamina B , el diagnóstico etiológico depende de la realización de otros estudios. Asimismo, en niños mayores y adolescentes diversas alteraciones gástricas e intestinales pueden condicionar deficiencia de vitamina B ; éstas incluyen principalmente gastritis o gastrectomía, ileítis, enfermedad celiaca y resecciones ¡leales por ejemplo después de enterocolitis necrosante. Independientemente del grado de la anemia se observa habitualmente macrocitosis asociada a macrocitos ovales, anisocitosis a expensas principalmente de poiquilocitos, fragmentos celulares y células deformadas. También pueden observarse cuerpos de Howell-Jolly y punteado basófilo (Fig. 4). El porcentaje de reticulocitos es habitualmente normal. El volumen corpuscular medio (VCM) se encuentra elevado (mayor de 103 fL) y la concentración de hemoglobina corpuscular media (CHbCM) es normal. 15 18 9 12 12 Sangre periférica 20 12 21 Finalmente, en niños pequeños otras causas de deficiencia de vitamina B incluyen los errores congénitos del metabolismo de la vitamina B como la deficiencia de transcobalamina II, el síndrome de Imerslund-Grasbeck y la aciduria metilmalónica. 12 12 La cuenta de leucocitos varía comúnmente entre 1500 a 4000/mm . Algunos neutrófilos presentan el núcleo con más de cinco fragmentos (neutrófilos polisegmentados); en condiciones normales puede observarse menos de 5% de los neutrófilos con esta característica; en cambio en los pacientes con anemia megaloblástica la proporción es habitualmente superior a 10°/o de los neutrófilos observados. En el estudio de sangre periférica puede observarse además plaquetopenia. 3 22 Manifestaciones clínicas Las manifestaciones clínicas son similares tanto en la deficiencia de folatos como en la de vitamina B . El comienzo es insidioso y los primeros síntomas que se presentan son palidez, irritabilidad, apatía, anorexia y debilidad. La deficiencia de la vitamina B es rara antes de los dos años de edad; algunos pacientes presentan signos que permiten sospechar esta deficiencia: la lengua es dolorosa y adquiere un color rojo in12 12 De las consideraciones anteriores se desprende que dependiendo de la gravedad de la deficiencia, podemos observar desde anemia como única manifestación hematológica hasta pancitopenia grave. Anemia m e g a l o b l ó s t i c a F i g u r a 4. Anemia megaloblástica. Se observan macrocitos ovales, fragmentos celulares y células deformadas. Un normoblasto presen- ta un cuerpo de Howell-Jolly. un valor igual o inferior a 100 pg/mL apoya el diag- Médula ósea nóstico de carencia de esta vitamina. En los pacientes con anemia grave la médula ósea es hipercelular; las células eritroides en todas sus etapas toman un aspecto megaloblástico. 14 Las anormalidades de los granulocitos son más aparentes en los metamielocitos; éstos son anormalmente grandes con el núcleo en forma de herradura; los leucocitos en banda presentan características similares. Por su parte, los megacariocitos se afectan con menor frecuencia, pero cuando el proceso megaloblástico es grave, disminuyen en su número y se observa el núcleo polisegmentado. Concentración de folatos y vitamina B 12 Cuando se sospecha o se plantea el diagnóstico de probable anemia megaloblástica, si es posible, es importante precisar si se debe a carencia de folatos y/o vitamina B , por lo que es útil efectuar su cuantificación. 12 En el suero los límites normales de folatos varían entre 10 a 15 ng/mL, en tanto que los del folato eritrocítico fluctúan entre 160 a 640 ng/mL Por su parte, los valores normales de vitamina B en el suero varían entre 150 a 900 pg/mL; se acepta que 12 Tratamiento El tratamiento deberá iniciarse inmediatamente después de haber obtenido los estudios necesarios para identificar la deficiencia vitamínica. El tratamiento tendrá dos objetivos básicos: a) corregir la deficiencia vitamínica y b) tratar de obtener la mejoría o la curación del padecimiento de fondo o en su caso eliminar la causa condicionante de la deficiencia. La dosis habitual de ácido fólico es de 50 a 100 pg/kg/día, administrada por vía oral. El tratamiento se mantiene habitualmente por un lapso de cuatro meses, periodo en el cual se ha formado ya una nueva población de eritrocitos. El ácido fólico no posee efectos tóxicos. En México se presenta en tabletas de 5 mg. El ácido folínico, denominado también factor Otrovorum se encuentra disponible sólo para su uso parenteral. Se encuentra indicada su administración cuando debe inhibirse la acción de los antagonistas del ácido fólico o cuando el paciente tiene imposibilitada la vía oral; en ausencia de esta situa- El tratamiento deberá iniciarse inmediatamente después de haber obtenido los estudios necesarios para identificar la deficiencia vitamínica. Anemiob en Pediotrío ción poco se logra con el tratamiento de la deficiencia con este compuesto en lugar del ácido fólico. La dosis recomendada es de 3 a 6 mg/día por vía intramuscular o intravenosa. Para corregir la deficiencia de la vitamina B se debe inicialmente reabastecer las reservas corporales mediante la administración de 12 hidroxicobalamina 100 ug/día, por vía intramuscular, por 14 días. La terapia de mantenimiento se realiza por medio de la administración de hidroxicobalamina 100 ug por vía intramuscular cada mes y posteriormente cada tres a cuatro meses durante toda la vida en caso de la anemia perniciosa. — Anemias por defectos en la producción de la médula ósea L os defectos en la producción de la médula ósea se caracterizan por formación reducida de eritrocitos, granulocitos y plaquetas por la médula ósea, manifestándose por pancitopenia periférica. En las anemias por defectos en la producción de la médula ósea esta deficiencia puede estar limitada a una sola serie o a las tres líneas celulares (Cuadro 5 ) . Cuadro 5. Anemias por defectos en la producción de la médula ósea I. Anemia aplásica A. Adquirida 1. Idiopática 23 2. La anemia aplásica (AA) es una enfermedad hematológica, caracterizada por anemia, neutropenia y trombocitopenia en la sangre periférica, secundarias a hipocelularidad de la médula ósea (MO) de grado variable. La AA fue descrita por primera vez por Ehrlich en 188 3 y puede ser hereditaria o adquirida. a) Medicamentos: cloramfenicol, antiinflamatorios no esteroldeos, antiepilépticos, oro b) Sustancias químicas: benceno c) Virus: Epsfein-Barr, hepatitis, parvovirus, virus de la inmunodeficiencia humana 24 d) Enfermedades inmunes: fascitis eosinofílica e hipoinmunoglobulinemia e) Asociada a t i m o m a f) Hemoglobinuria paroxísfica nocturna 25 En la forma hereditaria, el problema hematología) puede coexistir en varias anormalidades morfológicas presentes desde el momento mismo del nacimiento, como se observa en la AA tipo Fanconi, la AA tipo Shwachman Diamond y la AA con disqueratosis congenita. Existe un tipo de AA hereditaria que se desarrolla varios años después de una púrpura trombocitopénica y que se denomina púrpura trombocitopénica amegacariocí26 27 Secundaria B. Hereditario 1. 2. 3. 4. 5. 6. Anemia de Fanconi Disqueratosis congenita Síndrome de S h w a c h m a n - D i a m o n d Púrpura trombocitopénica amegacariocítica Anemia aplásica familiar Disgenesia reticulor tica.25,28 La forma adquirida, denominada anemia aplásica adquirida (AAA), es secundaria a diversos agentes como son: medicamentos, sustancias químicas (particularmente las derivadas del benceno) e infecciones virales. Sin embargo, con mucha frecuencia se desconoce la causa y se denomina entonces AAA idiopática. Aproximadamente 53% de los casos corresponde a la AAA idiopática. — 29 II. Aplasia pura de la serie roja A. Congenita o síndrome de Blackfon-Diamond B. Adquirida 1. Eritroblastopenia transitoria del lactante 2. Asociada o t i m o m a Anemia aplásica adquirida Cuadro 6 Frecuencia L 30 a AA es una enfermedad poco frecuente, más aún las formas hereditarias. Se estima que la relación de AAA y hereditaria es de 3.6 a 4.7 a1. La enfermedad es mucho más frecuente en los amerindios y en el Lejano Oriente que en el resto del mundo, desconociéndose el motivo, pero se cree que existe una labilidad constitucional en las poblaciones mongololdes, aunque también se ha postulado a la desnutrición como otra causa alternativa. En una revisión de diversas series en hospitales pediátricos se encontró que en el Hospital Infantil de México Federico Gómez (Secretaría de Salud), se observó un caso por cada 1000 egresos; en el Hospital de Pediatría del Centro Médico Nacional Siglo XXI (Instituto Mexicano del Seguro Social) y en el Instituto Nacional de Pediatría (Secretaría de Salud), se observaron 1.4 y 0.9 casos por cada 1000 egresos, respectivamente, en tanto que en los distintos hospitales pediátricos de Argentina, Chile, Venezuela y Costa Rica, las frecuencias variaron de 0.12 a 0.56 casos por cada 1000 egresos. - - En un estudio realizado recientemente en la población pediátrica atendida en el Instituto Mexicano del Seguro Social en la Ciudad de México, durante el periodo 1996-2000, se encontró que la incidencia de AA por millón de niños por año varió entre 2.5 a 5.2, con promedio de 4.2 (Cuadro 6 ) . Como puede observarse, México se encuentra en el grupo de las naciones con mayor frecuencia de esta enfermedad, lo cual evidentemente plantea la necesidad tanto de mejorar las estrategias diagnósticas para identificar tempranamente esta entidad patológica como de proporcionar atención adecuada a los niños con este grave problema de salud. 2 Incidencia de anemia aplásica (AA) en niños registrados en el Instituto Mexicono del Seguro Social en la Ciudad de México 4 24 24 28 29 30 Patogenia La hematopoyesis normal ocurre en la MO dentro de un microambiente especial constituido por espacios extravasculares soportados por células reticulares y fibrillas derivadas de las mismas. Los fibroblastos, las células grasas, los linfocitos y los Año Niños registrados Casos de AA Incidencia (por 1 0 / a ñ o ) 5.0 4.8 5.2 2.5 3.7 6 1996 1997 1998 1999 786 832 765 806 791 754 199 268 043 246 nervios completan o forman el microambiente de la M O . Las células sanguíneas maduras derivan de los precursores pluripotenciales y éstos a su vez de las células tronco o células seminales. Estas últimas tienen la propiedad de replicarse sin diferenciarse o madurar, para perpetuarse, durante todo el tiempo que permanecen en su nicho primario; algunas de esas células abandonan este nicho, se diferencian y maduran gradualmente y pierden entonces la capacidad para autorrenovarse. Al encontrar un nicho secundario apropiado, las células pluripotenciales se comprometen y diferencian hacia una línea celular específica. Además de las interacciones celulares, de la autorrenovación de las células tronco pluripotenciales, de la maduración y diferenciación hacia cada una de las tres líneas celulares, intervienen factores humorales como las linfocinas y los factores estimulantes de crecimiento de colonias hematopoyéticas. 2 5 25 31 En un estudio realizado recientemente en la población pediátrica atendida en el Instituto Mexicano del Seguro Social en la Ciudad de México, durante el periodo 1996-2000, se encontró que la Incidencia de AA por millón de niños por año varió entre 2.5 a 5.2, con promedio de 4.2. Los mecanismos patogénicos en la AAA incluyen los siguientes: a) disminución del número de células tronco pluripotenciales; b) residuo anormal de células tronco pluripotenciales; d inhibición humoral o celular de las células tronco pluripotenciales normales o modificadas; d) microambiente anormal de la M O ; e) ausencia de cofactores hematopoyéticos humorales o celulares. Etiología En relación a la etiología se conocen dos tipos de factores relacionados al desarrollo de A A A : a) un grupo formado por medicamentos, substancias químicas y físicas, que producen lesión de las células 29 Q_ Anemias en Pediatría hematopoyéticas por la dosis utilizadas, en todos los individuos que la reciben; es el caso del cloramfenicol, de las radiaciones, especialmente las partículas gamma, las substancias antineoplásicas, arsénicos inorgánicos y el benzol entre los principales; b) un segundo grupo en el que se encuentran los agentes que ejercen un efecto depresor de la hematopoyesis sin estar en relación a la dosis recibida y que depende de la susceptibilidad del sujeto o de la idiosincrasia en relación al medicamento: insecticidas, disolventes, cloramfenicol, fenilbutazonas, indometacina, atebrina, sulfonamidas, isoniacida, estreptomicina y ácido paraaminosalicílico, entre Otros.23,32,33 tualmente en la boca, faringe, senos paranasales y oídos en 60% de los casos pediátricos; le siguen en frecuencia la septicemia, flebitis, celulitis, abscesos y neumonía, gastroenteritis, infecciones de las vías urinarias y por último meningitis. Las infecciones son producidas tanto por gérmenes grampositivos como gramnegativos. 34 En un estudio de cohorte en niños con AAA se compararon dos grupos de pacientes; uno de ellos con AAA muy grave (menos de 200 neutrófilos absolutos por mm ) y el otro con AAA grave (más de 200 y menos de 500 neutrófilos por mm ). Los pacientes del primer grupo presentaron un riesgo relativo de 8.8 de presentar infecciones graves, de 6.44 de infecciones bacterianas y una elevada mortalidad (74%) en relación al grupo con AAA grave. 3 3 35 Manifestaciones clínicas Comúnmente manifestaciones de sangrado se presentan en la piel en forma de petequias y equimosis; en las mucosas en forma de epistaxis, gingivorragias, hematuria y melena. las El curso de la enfermedad es habitualmente insidioso y las primeras manifestaciones clínicas están dadas por la instalación de anemia en forma lenta y progresiva, apreciándose entonces palidez y fatigabilidad. Posteriormente se manifiesta el síndrome purpúrico en la piel y mucosas y por último se presenta el síndrome febril. El síndrome anémico se presenta en 100% de los casos y habitualmente es grave; de igual manera, la púrpura está presente en 90% de los pacientes en tanto que el síndrome febril se encuentra en las dos terceras partes de los casos (65%). Al realizar el examen físico se corroboran los datos de la anemia y trombocitopenia; habitualmente están ausentes las visceromegalias; especialmente si el paciente cursa con esplenomegalia, se debe descartar a la AAA y buscar otras etiologías como leucemias, linfomas, etc. 29 24 Comúnmente las manifestaciones de sangrado se presentan en la piel en forma de petequias y equimosis; en las mucosas en forma de epistaxis, gingivorragias, hematuria y melena. Los sangrados a nivel de los oídos, ríñones, sistema nervioso central y pulmones son menos frecuentes. Sin embargo, las hemorragias a nivel del sistema nervioso central son muy graves y conllevan una mortalidad elevada, por lo que se debe dar especial atención y sospechar dicha complicación cuando el paciente refiere cefalea, somnolencia o irritabilidad, con el objeto de iniciar el tratamiento oportuno y eficiente, ya que cuando están presentes los signos neurológicos sugestivos de focalización de la hemorragia del sistema nervioso central, es habitualmente demasiado tarde y el paciente puede encontrarse en grave estado. 34 La trombocitopenia se agrava durante los procesos infecciosos y por consiguiente empeoran las manifestaciones de sangrado. Dos terceras partes de los pacientes se presentan con procesos infecciosos y síndrome febril secundario. Dichos procesos infecciosos se encuentran localizados habi- Hallazgos de laboratorio En la biometría hemática es característica la pancitopenia, es decir, anemia grave con niveles de hemoglobina de 3 a 5 g/dL, reticulocitopenia menor de 1% (reticulocitos corregidos con el hematócrito), leucopenia con neutropenia moderada a grave (menos de 500 neutrófilos absolutos/mm ) y trombocitopenia también moderada a grave. La eritropoyesis disminuida se refleja en una elevación del hierro sérico con aclaramiento retardado del mismo y disminución de la captación del hierro por el eritrocito. La hemoglobina fetal se encuentra aumentada en algunos pacientes y esta situación es debida a la presencia de pequeñas poblaciones de células eritropoyéticas productoras de hemoglobina fetal. Para algunos autores, el aumento de hemoglobina fetal en los pacientes con AAA es de mal pronóstico. 3 29 36 El aspirado y la biopsia de la MO son indispensables para establecer el diagnóstico de certeza. La biopsia permite valorar la celularidad y la arquitectura de la M O , apreciándose hipocelularidad variable de las tres líneas (eritroide, mieloide y megacariocítica), así como acúmulos aislados de fibroblastos, basófilos tisulares, linfocitos y células plasmáticas. El aspirado de la MO permite identificar las características morfológicas de las células ya que las Anemia aplásica a d q u i r i d a células restantes deben tener morfología normal. El estudio cromosomico de las células de la MO es normal; la presencia de aneuploidia y pseudodiploidias sugiere un estado preleucémico y no AAA. Cuadro 7 Criterios de gravedad en pacientes con anemia aplásica adquirida (AAA) A. Sangre periférica 1. Reticulocitos corregidos: menos de 1 % 2. Neutrófilos absolutos: a) Grave: menos de 5 0 0 / m m b) Muy grave: menos de 2 0 0 / m m 3 Curso y pronóstico 3 3 De acuerdo al curso natural de la enfermedad pueden ocurrir las siguientes situaciones: a) hasta antes del inicio del tratamiento con andrógenos, trasplante de MO e inmunosupresores, la enfermedad tenía un curso fatal en la gran mayoría de los casos (90-98%) y los pacientes fallecían en los primeros tres a seis meses de iniciada la enfermedad; sólo unos pocos pacientes sobrevivían cinco años o más antes del desenlace fatal; b) un poco menos de 10% de los pacientes evolucionan lentamente hacia la remisión espontánea y c) algunos evolucionan hacia hemoglobinuria paroxística nocturna (4%) y otros hacia leucemia (1%). 3. Trombocitopenia: menos de 20 0 0 0 / m m B. Biopsia de médula ósea 1. Hipocelularidad grave: menos de 2 0 % de células hematopoyéticas. El diagnóstico de AAA grave y muy grave se establece con los hallazgos de médula ósea y dos de los tres criterios en sangre periférica. padecer infecciones graves con mortalidad cercana a 100%. 41 37 38 El pronóstico de la AAA varía de acuerdo a la gravedad de la misma y se clasifica en moderada, grave y muy grave de acuerdo a los criterios del Grupo Internacional de Estudio de AAA (Cuadro 7). Dos de los tres criterios en la sangre periférica y el hallazgo de la biopsia de MO establecen el diagnóstico de AAA grave y muy grave. El pronóstico de la AAA grave y muy grave es malo, ya que la mortalidad es muy elevada (95%), si no se dispone de un donador de MO histocompatible, pues la respuesta al tratamiento con globulina antilinfocito, bolos de metilprednisolona o ciclosporina es lenta y se produce en un periodo de tres a seis meses. Los pacientes pueden fallecer por infecciones graves o por hemorragia intracraneana. 39 En 1965, Dorantes y col., en el Hospital Infantil de México Federico Gómez, llamaron por primera vez la atención en relación a la evolución desfavorable de los niños con AAA que presentaban reticulocitopenia menor de 1%, neutropenia grave menor de 5 0 0 / m m y menos de 10% de neutrófilos maduros en la MO y en 1969 demostraron que estos valores tenían diferencias estadísticamente significativas para ser tomados en cuenta como factores pronósticos. En 1979, el Grupo Internacional de Estudio de la AA definió los criterios de gravedad en la forma ya mencionada. Actualmente se considera a un grupo de peor pronóstico (AAA muy grave) y que corresponde a pacientes que cursan con neutropenia grave menor de 200/mm durante toda la evolución de la enfermedad y que 3 40 3 presentan un riesgo relativo muy elevado (10:1) de Tratamiento Medidas generales Uno de los primeros aspectos del tratamiento consiste en evitar cualquier substancia tóxica relacionada con la producción de AAA, ya que en los casos de mejoría o remisiones de la enfermedad, se pueden presentar recaídas cuando son expuestos a dichas substancias. La aspirina es un medicamento contraindicado en AA, ya que disminuye la agregación plaquetaria y aumenta entonces el riesgo de sangrado; de igual manera deben evitarse las inyecciones intramusculares. Debido al riesgo elevado de infección en los pacientes con AAA grave deben evitarse los procedimientos invasivos (catéteres, venodisecciones y sondas) y las hospitalizaciones prolongadas. En el caso del paciente con neutropenia grave y síndrome febril, se debe realizar una búsqueda intencionada de los focos infecciosos, así como el empleo inmediato de antibióticos en forma empírica, teniendo en cuenta la frecuencia de los gérmenes en un hospital determinado, cubriendo así las infecciones bacterianas por gérmenes gramnegativos y grampositivos. En el caso de la niña o mujer, se debe suprimir el ciclo menstrual por el riesgo de sangrado grave. Transfusiones Después de establecer el diagnóstico de certeza, se debe proceder a los estudios de histocompatibilidad para el tratamiento con trasplante de médula ósea (TMO) e indicar las transfusiones de glóbulos rojos y Uno de los primeros aspectos del tratamiento consiste en evitar cualquier substancia tóxica relacionada con la producción deMA, ya que en los casos de mejoría o remisiones de la enfermedad, se pueden presentar recaídas cuando son expuestos a dichas substancias. Cuadro 10 Tratamiento inmunosupresor en pacientes pediátricos con anemia oplásica adquirida Tratamiento Ciclosporina Globulina antilinfocito más ciclosporina Total Cuadro 11 Años < 1980 1980-1989 1990-1996 43 Pacientes Respuesta 18 27 45 11(60%) 16 (60%) 27 (60%) 4 Tratamiento inmunosupresor en pacientes pediátricos con anemia aplásica adquirida. Grupo Europeo de Trasplantes ' Pacientes 43 191 109 Tratamiento de apoyo en los pacientes con anemia aplásica Así como las diferentes técnicas de obtención de las células hematopoyéticas (médula ósea, sangre periférica y cordón umbilical) aunadas a los programas adecuados de acondicionamiento pretrasplante y el tratamiento inmunosupresor para la prevención de la enfermedad injerto contra huésped han influido en forma muy importante en el éxito del tratamien- Respuesta ( % ) 29 43 59 to de la anemia aplásica en la edad pediátrica, con supervivencia de 60% a 8 0 % y con esperanzas de lograr la curación, así también los tratamientos de apoyo han contribuido también de manera importante en el éxito de la anemia aplásica en pediatría. Estos tratamientos incluyen los siguientes: a) empleo profiláctico de filtros para la transfusión de concentrados eritrocitarios y plaquetarios; b) transfusión de productos radiados negativos para citomegalovirus y ó empleo oportuno de antibióticos, antimicóticos y antivirales. " » 46 48 Anemia de Fanconi L a anemia de Fanconi es una enfermedad heredada con carácter autosómico recesivo, caracterizada por el desarrollo gradual de pancitopenia en la niñez. Esta enfermedad se asocia con frecuencia a diversas anomalías congénitas que incluyen principalmente anormalidades del esqueleto, corazón y ríñones, malformaciones del sistema nervioso central con retraso mental y pigmentación anormal de la p i e l . Fue descrita por Fanconi en 1927 y en 1931 Naegeli sugirió que el término "Anemia de Fanconi" se utilice para los pacientes con anemia aplásica familiar y malformaciones congénitas. 49 5 0 5 2 49 52 Manifestaciones clínicas La mayoría de pacientes con anemia de Fanconi son del sexo masculino (proporción aproximada de 1.3:1 ). Asimismo, con mayor frecuencia inician su sintomatología en la edad escolar: cuatro a siete años en los niños y seis a diez años en las niñas, siendo rara la presentación de las manifestaciones clínicas en la edad de la lactancia. 26 49 La enfermedad se inicia habitualmente en forma gradual y los síntomas se relacionan principalmente al desarrollo de pancitopenia de intensificación progresiva. De hecho, las manifestaciones hematológicas son semejantes a las que se observan en la anemia aplásica adquirida. De esta manera, pueden observarse al inicio manifestaciones atribuibles a la trombocitopenia como petequias, hematomas o episodios graves de epistaxis o sangrado gastrointestinal. Posteriormente se hacen evidentes los signos de anemia que incluyen principalmente palidez, fatiga fácil, debilidad e hiporexia. del crecimiento se controlan en esta región del cerebro. La hiperpigmentación cutánea que se desarrolla en algunos niños con anemia de Fanconi, es con frecuencia de distribución central afectando el cuello, las axilas, la areola mamaria, el abdomen, el ombligo, los genitales y las ingles. También puede presentarse en forma difusa, con predilección por los pliegues cutáneos o aparecer en forma de manchas. La lesión histológica corresponde esencialmente a hipermelanosis. 26 Las alteraciones del sistema nervioso central y órganos de los sentidos incluyen microcefalia, microftalmía, pliegues epicánticos, ptosis palpebral, estrabismo, nistagmo, sordera y deformaciones del pabellón auricular. Las anomalías esqueléticas se presentan en dos terceras partes de los pacientes, especialmente en las manos y antebrazo. Una alta proporción de niños presentan anomalías de los dedos pulgares que van desde ausencia del dedo hasta hipoplasia de la uña y pulgares trifalángicos. Otras alteraciones incluyen ausencia del pulso radial, hipoplasia del primer metacarpiano o de la eminencia tenar. El estudio radiográfico puede mostrar aplasia o alteraciones morfológicas del radio. 49 Las anormalidades renales pueden incluir duplicación de la pelvis, hidronefrosis, quistes, riñon en herradura o ríñones ectópicos. Hallazgos de laboratorio Los pacientes con anemia de Fanconi presentan diversas anomalías congénitas. Tres cuartas partes de los casos presentan retraso del crecimiento corporal, habiéndose observado en algunos pacientes deficiencia en la producción de la hormona del crecimiento. A este respecto, la asociación de alteraciones del metabolismo de la melanina con el retraso del crecimiento corporal, sugiere un defecto común en el área hipotálamohipofisaria debido a que tanto el metabolismo de El examen de la médula ósea muestra depresión de las tres líneas celulares, lo cual se correlaciona con el hallazgo de pancitopenia periférica. En los estudios ¡n vitro de cultivos a largo plazo de células de la médula ósea en niños con anemia de Fanconi se ha observado reducción drástica de la hematopoyesis comparada con los controles normales. Algunos niños con anemia de Fanconi pueden presentar al inicio hipercelularidad de la médula ósea a consecuencia de hiperplasia eritrocitaria, haciéndose hipocelular en estadios avanzados de la enfermedad. La anemia es de tipo crónica arregenerativa, generalmente normocítica o ligeramente macrocítica; el porcentaje de reticulocitos es comúnmente la melanina como la producción de la hormona bajo. La cuenta diferencial leucocitaria revela habi- 53 49 Esta enfermeéaé se asocia con frecuencia a éiversas anomalías congénitas que incluyen principalmente anormalidades del esqueleto, corazón y ríñones, malformaciones del sistema nervioso central con retraso mental y pigmentación anormal de la piel. Anemios en Pediotrío tualmente granulocitopenia (en especial neutropenia) con linfocitosis relativa. La estimación de la concentración de hemoglobina fetal puede ser de valor sugiriendo el diagnóstico de anemia de Fanconi. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que también puede encontrarse elevada (aunque en menor proporción), en niños con aplasia adquirida en la médula ósea, talasemia, persistencia hereditaria de la hemoglobina fetal y leucemia mieloide crónica juvenil. 26 26 £1 trasplante Je células hematopoyéticas (KH) en niños con anemia de Fanconi, ofrece la única posibilidad de curación de la anemia aplásica. Una proporción importante de pacientes pueden presentar anormalidades cromosómicas diversas: fracturas, translocación de cromátides y endorreduplicaciones en linfocitos, fibroblastos y células de la médula ósea. Alteraciones semejantes han sido halladas en pacientes con leucemia, habiéndose descrito mayor incidencia de leucemia mielógena aguda en pacientes con anemia de Fanconi y su familiares cercanos. Las alteraciones cromosómicas se hacen más aparentes después de la exposición a agentes como la mitomycina C o el diepoxibutano. De hecho este último es utilizado como prueba diagnóstica de este tipo de anemia aplásica. 54 55 50 citos seguida de aumento de los valores de hemoglobina por uno o dos meses y ocurre también elevación algo más tardía de las cifras de leucocitos y plaquetas. Sin embargo, es muy difícil mantener una respuesta sostenida al tratamiento. Lo anterior explica la escasez de informes que señalen el mantenimiento de la remisión después de suspender el medicamento. Por otro lado, se ha observado el desarrollo de leucemia o tumores hepáticos durante el tratamiento androgénico o bien una proporción de pacientes se hacen refractarios a este tratamiento y fallecen por complicaciones hemorrágicas. Se ha sugerido la asociación de los andrógenos con corticosteroides, señalándose que el efecto acelerador del crecimiento de los primeros se contrarresta con el efecto desacelerador de los segundos. Alter y Young sugirieron un esquema de tratamiento que incluye la administración de oximetolona a dosis de 2 a 5 mg/kg/día y prednisona 5 a 10 mg cada 48 horas; si se observa respuesta, se reduce progresivamente la dosis del andrógeno al mínimo nivel de mantenimiento posible. 49 57 58 26 49 El manejo sintomático de la pancitopenia en los niños con anemia de Fanconi es semejante al que se utiliza en niños con anemia aplásica adquirida e incluye la transfusión de eritrocitos y plaquetas cuando se encuentran indicados. El trasplante de células hematopoyéticas (TCH) en niños con anemia de Fanconi, ofrece la única posibilidad de curación de la anemia aplási«,46,47,49 Las modificaciones en las técnicas de acondicionamiento con ciclofosfamida a dosis bajas (20 mg/kg/día por cuatro días) y la irradiación corporal total baja, han permitido obtener resultados satisfactorios. El Grupo Europeo de Trasplante ha informado su experiencia en 154 pacientes con anemia de Fanconi con las siguientes características y resultados: todos los pacientes contaron con donador hermano compatible; el acondicionamiento se realizó con dosis bajas de ciclofosfamida a 20 mg/kg/día por cuatro días más 5 Gy de irradiación toracoabdominal, acompañado de ciclosporina para la prevención de la enfermedad injerto contra huésped. La supervivencia a cinco años fue de 66% y a diez años de 50%. Sin embargo, existe el riesgo de que el tratamiento quimioterápico y/o la irradiación puedan acelerar el desarrollo de neoplasias secundarias en estos pacientes. Al estudiar el efecto del tratamiento con andrógenos, se ha observado que más de 75% de los pacientes presentan al inicio algún grado de mejoría hematológica: se incrementa la cifra de reticulo- También se encuentra en estudio la utilidad de los factores estimulantes de colonias granulocíticas y/o granulomonocíticas en combinación con la eritropoyetina. — 52 Se había considerado previamente que algunos niños con una forma semejante de inicio de la anemia aplásica pero sin anormalidades congénitas presentaban una enfermedad diferente denominada síndrome de Estren-Damishek. Sin embargo, en base a la sensibilidad de sus células al diepoxibutano, al momento actual se considera que estos niños presentan la misma alteración hereditaria pero sin malformaciones esqueléticas. 56 Tratamiento ca 47 5961 Disqueratosis congenita con anemia aplásica L a disqueratosis congénita (síndrome de Zinsser-Cole-Engman) es una enfermedad hereditaria caracterizada por hiperpigmentación de la piel, leucoplasia de las membranas mucosas y distrofia ungueal, que en aproximadamente la mitad de los casos se acompaña de pancitopenia con hipoplasia medular. - Esta enfermedad se transmite en forma recesiva ligada al cromosoma X , habiéndose observado en algunas madres portadoras, lesiones de leucoplasia en la mucosa bucal. También se han descrito otros probables patrones de transmisión que incluyen la herencia dominante ligada al cromosoma X y autosómica dominante. Lo anterior marca una diferencia con la anemia de Fanconi que es una enfermedad heredada con carácter autosómico recesivo y que además se presenta asociada a múltiples alteraciones esqueléticas y cromosómicas. 27 62 63 6 4 6 5 4966 26 La enfermedad está causada por un defecto de los telómeros de las células seminales. En la forma ligada al cromosoma X se han descrito mutaciones a nivel de la proteína nucleolar disquerina. Esta proteína forma parte de las ribonucleoproteínas nucleolares que intervienen en el proceso del RNA ribosomal. En la forma autosómica dominante se han descrito mutaciones en los componentes de la telomerasa del RNA. Debido a la importancia de las telomerasas en la formación tumoral y en el envejecimiento celular, el estudio de esta enfermedad puede aportar datos importantes acerca de estos procesos fundamentales. 67 en el cuello, hombros, tórax, axila y superficie externa de las manos. Se han descrito diversas alteraciones oftalmológicas que incluyen atrofia de retina, infartos y hemorragias retinianas, cataratas congénitas, glaucoma, ectropion, conjuntivitis, blefaritis y obstrucción de conductos nasolagrimales. 27 49 Por otro lado, se han descrito diversas manifestaciones de afección en otros órganos o sistemas en estos pacientes que incluyen, entre otras, las siguientes: pérdida de piezas dentarias, disfagia, estenosis esofágica, diarrea grave, cirrosis hepática, cierre incompleto de arcos vertebrales, osteoporosis, fracturas, retardo mental y calcificaciones intracraneales. El síndrome anémico se presenta en la mitad de los pacientes y es de gravedad variable; la presencia de neutropenia grave facilita la instalación de procesos infecciosos graves por gérmenes oportunistas que llevan a la muerte del paciente. Habitualmente se presentan sangrados en forma de epistaxis, gingivorragias, equimosis y petequias, todas secundarias a trombocitopenia grave. Hallazgos de laboratorio Aproximadamente la mitad de los pacientes con disqueratosis congénita presentan pancitopenia de carácter progresivo en las dos primeras décadas de la vida. Con frecuencia la trombocitopenia constituye la manifestación inicial, presentándose posteriormente anemia y granulocitopenia. La anemia es de instalación lenta y progresiva, de tipo crónico y arregenerativa es decir con cuenta baja de reticulocitos. 27 Manifestaciones clínicas La disqueratosis congénita presenta lesiones características que incluyen: distrofia ungueal, leucoplasia oral e hiperpigmentación cutánea. La distrofia ungueal y la leucoplasia de las mucosas orales y de la lengua se presentan en todos los pacientes con esta enfermedad y tienen evolución progresiva con la edad. Característicamente las áreas de hiperpigmentación cutánea presentan algunas zonas de apariencia reticular y se localizan preferentemente En el estudio de la médula ósea la hipocelularidad es consistente con el diagnóstico de anemia aplásica. Los resultados de los estudios cromosómicos son normales cuando las células se estimulan con diepoxibutano, mitomicina C y mostaza nitrogenada, lo que permite establecer el diagnóstico diferencial con la anemia aplásica hereditaria. 23 La disqueratosis congénita (síndrome de Zínsser-Cole-Engman) es una enfermedad hereditaria caracterizada por hiperpigmentación de la piel, leucoplasia de las membranas mucosas y distrofia ungueal, que en aproximadamente la mitad de los casos se acompaña de pancitopenia con hipoplasia medular. Anemias en Pediatría Tratamiento Aunque se ha observado que la mayoría de pacientes no presentan respuesta hematológica sostenida al tratamiento con prednisona o andrógenos en algunos casos puede observarse respuesta transitoria a estos medicamentos. Sin embargo, la evolución de la aplasia grave es progresiva llevando a la 27 muerte al paciente por las complicaciones infecciosas y los sangrados. El trasplante de células hematopoyéticas y la utilización de factores estimulantes de crecimiento de colonias hematopoyéticas constituyen otras posibilidades de tratamiento aunque se debe tomar en consideración que la enfermedad principal no radica en la médula ósea. Estos pacientes presentan riesgo de desarrollar carcinomas de piel y adenocarcinomas. •• 68 Aplasia pura congenita de la serie roja L a aplasia pura de la serie roja se caracteriza por anemia y reticulocitopenia a consecuencia de la producción deficiente de los precursores de los eritrocitos por la médula ósea, con cuentas normales de leucocitos y plaquetas en sangre periférica. La aplasia pura de la serie roja puede ser de carácter hereditario o bien adquirida; esta última se asocia a diversos tipos de neoplasia, enfermedades de la colágena, enfermedades virales y al efecto de medicamentos y drogas; incluye también la denominada eritroblastopenia transitoria de la niñez (Cuadro 12). La aplasia pura congènita de la serie roja (APCSR) (anemia de Diamond-Blackfan) fue descrita por primera vez en 1911 por Benjamín, ' pero no fue sino hasta 1936 cuando Josephs - la describió con mayor detalle. Dos años más tarde, Diamond y Blackfan presentaron cuatro casos más denominándola "anemia hipoplástica congènita". 69 49 70 71 72 C u a d r o 12 A. Causas de aplasia pura de la serie roja Hereditaria 1. Aplasia pura congènita de la serie roja (anemia de Diamond-Blackfan) B. Adquirida 1. Eritroblastopenia transitoria de la niñez 2. Enfermedades virales a) Porvovirus B 19 b) Hepatitis c) Virus de Epstein-Barr d) Virus de lo inmunodeficiencia h u m a n a 3. Enfermedades de lo colágena a) Lupus erifemafoso sistèmico b) Artritis reumatoide juvenil 73 74 4. Neoplasias a) Timomas b) Neoplasias linfoides: leucemia linfocítica aguda y crónica, enfermedad de Hodgkin c) Leucemia mielógena crónica Frecuencia 5. Drogas a) Antiepilépticos: difenilhidantoína, valproato de sodio b) Azatioprina c) Cloramfenicol La APCSR es una enfermedad poco frecuente; en el estudio de Benítez Aranda en M é x i c o en un periodo de diez años se observaron 13 pacientes en dos hospitales de concentración; de lo anterior podemos deducir que la frecuencia aproximada de esta enfermedad en un hospital de concentración es de 0.7 pacientes por año. Esta frecuencia es más o menos semejante a la observada por Bello y c o l . en el Hospital Infantil de México en donde se estudiaron 17 pacientes en 22 años y por Diamond y col. quienes estudiaron 30 pacientes en 25 años. 69 d) Sulfonamidas e) Isoniacida otras circunstancias se ha postulado herencia dominante con penetrancia variable. 49 75 71 Herencia En la mayor parte de las familias estudiadas se ha establecido un patrón de herencia autosómica recesiva con alta frecuencia de consanguinidad; en Fisiopatologia Se han identificado mutaciones en la proteína ribosomal S19 en los pacientes con APCSR. Esta proteína desempeña un papel importante en la eritropoyesis por lo que su alteración puede explicar la alteración específica que presentan estos pacientes a nivel de esta línea celular. En los cultivos in vitro a largo plazo de médula ósea de pacientes con APCSR se ha observa76 £h los cultivos in vitro o largo plazo de médula ósea de pacientes con APCSR se ha observado reducción drástica de los progenitores totipotenciales y de los progenitores eritroides. I Anemias en Pediatría En la mayor parte de los pacientes las manifestaciones clínicas se inician antes de los seis meses de edad; algunos niños presentan signología clínica desde la etapa de recién nacido. do reducción drástica de los progenitores totipotenciales y de los progenitores eritroides, así como niveles subnormales de los progenitores mieloides durante las primeras tres semanas de los cultivos. La respuesta a los factores estimulantes de crecimiento de colonias granulomonocíticas y a la eritropoyetina es transitoria y deficiente. 53 das tenares, debilidad del pulso radial y pulgares trifalángicos. Dentro de las alteraciones del cráneo y cara se incluyen fontanelas amplias, macro y microcefalia, micrognatia, labio o paladar hendidos, implantación baja de pabellones auriculares y facies dismórfica. Finalmente pueden observarse alteraciones oculares (hipertelorismo, epicanto, cataratas, estrabismo), talla baja, cuello corto y retraso en el desarrollo psicomotor. 69 Manifestaciones clínicas En la mayor parte de los pacientes las manifestaciones clínicas se inician antes de los seis meses de edad; algunos niños presentan signología clínica desde la etapa de recién nacido. En un estudio de 13 años con APCSR se observó que la edad al momento del diagnóstico varió desde el mes de vida extrauterina hasta los dos años de edad con promedio de 6.7 meses; cuatro pacientes presentaron las manifestaciones de la enfermedad en el periodo neonatal. 69 69 Habitualmente el cuadro clínico de la enfermedad tiene un inicio insidioso caracterizado por el desarrollo de palidez progresiva, encontrándose a la exploración física palidez generalizada que en caso de anemia grave se acompaña de disnea, taquicardia y fenómenos de carácter funcional en el área cardiaca. El hígado, bazo y ganglios linfáticos usualmente son de tamaño normal, aunque la hemosiderosis secundaria a las transfusiones múltiples puede conducir a hepatoesplenomegalia por depósito de hemosiderina (Cuadro 13). < 69 73 Aproximadamente en 10 a 15% de los pacientes se observan anomalías congénitas asociadas. Éstas incluyen principalmente alteraciones en miembros superiores: aplanamiento de las eminen- Curjdro 13 Manifestaciones clínicas iniciales en 13 niños con aplasia pura congènita de la serie roja 69 Datos clínicos Palidez Hepatomegalia Soplo cardiaco Malformación congènita Retraso psicomotor Vómitos Hiporexia Fiebre Astenia Crisis convulsivas No. de 13 10 7 5 4 4 4 3 3 1 Hallazgos de laboratorio En aproximadamente 4 0 % de los pacientes diagnosticados a los dos meses de edad, el nivel de hemoglobina varía entre 1.5 a 9.0 g/dL y la cifra de reticulocitos en general es baja con fluctuación de 0 a 1%. Otra característica de los eritrocitos es la presencia de hemoglobina fetal, que varía de 5 a 2 5 % después de los seis meses de edad. En el frotis de sangre periférica se observa con frecuencia anisocitosis con macrocitos o microcitos en lágrima. 73 49 69 Es importante hacer énfasis que la mayoría de los pacientes cursan con anemia crónica grave en el momento del diagnóstico de la enfermedad, con el peligro de caer en insuficiencia cardiaca congestiva global por hipoxia del miocardio. Todos los pacientes presentan anemia crónica arregenerativa con pobre respuesta reticulocitaria, con leucocitos y plaquetas normales; lo anterior es importante de señalar ya que podría llevar a un diagnóstico erróneo de anemia por deficiencia de hierro teniendo en cuenta la edad más frecuente de presentación de estas dos entidades. En estas circunstancias la ausencia de hipocromía en el estudio del frotis de la sangre periférica en la APCSR y el estudio de la médula ósea establecen el diagnóstico de certeza de esta enfermedad. 69 En el estudio de la médula ósea la alteración principal es la hipoplasia selectiva de la serie roja, con una relación del número de eritrocitos nucleados con respecto al número de leucocitos en la médula, desde ausencia completa de las células eritroides, hasta un normoblasto por cada 25 células de la serie mieloide. Las series mieloide y megacariocítica son normales. En la gran mayoría de los casos los estudios cromosómicos son normales. Sin embargo, como se ha mencionado previamente, en los cultivos in vitro a largo plazo de la médula ósea, se ha observado además de la alteración a nivel de los progenitores eritroides, alteración de la mielopoyesis. 53 Aplasia pura congenita de la serie roja Figura 5. Aplasia pura congènita de la serie roja. Paciente femenina de ocho meses de edad al momento del diagnóstico. Se observa adecuada respuesta al tratamiento con prednisona. 69 Tratamiento tas pueden variar desde 1 hasta 40 mg y algunos pacientes pueden ser extremadamente sensibles a pequeñas modificaciones en las dosis. 23 Los corticosteroides siguen constituyendo al momento actual el tratamiento de elección de los niños con APCSR. 23 Se recomienda la administración de prednisona en dosis de 2 mg/kg/día, dividida en tres tomas al día. Aunque en los pacientes que responden al tratamiento puede observarse respuesta reticulocitaria dentro de las primeras dos semanas de iniciado el tratamiento, el incremento de los valores de hemoglobina puede hacerse evidente varias semanas después. Sin embargo, con mayor frecuencia, se observará aumento de la hemoglobina durante el primer mes del tratamiento (Fig. 5). El tratamiento con prednisona deberá ser continuado hasta que el nivel de hemoglobina sea superior a 10 g/dL; posteriormente deberá iniciarse la reducción progresiva de la dosis de prednisona (puede posteriormente administrarse en una toma al día) hasta encontrar aquella que mantenga la respuesta mencionada. Posteriormente es recomendable duplicar la dosis necesaria para poder iniciar su administración en días alternos, con lo cual se logra reducir importantemente los efectos colaterales del tratamiento. Utilizando las dosis de días alternos és- Del estudio de series de pacientes se han definido hasta seis variables de respuesta. a) En aproximadamente 5% de los casos se observará una respuesta rápida, seguida de remisión no dependiente de esteroides. to En otro 5% de pacientes puede observarse respuesta en forma intermitente. En 60% de los casos se observará respuesta c) la cual se hará posteriormente dependiente de esteroides. Eventualmente, la tercera parte de los pacientes de este grupo podrá mantener sus niveles de hemoglobina sin el uso de prednisona. ín forma global puede obtenerse respuesta al tratamiento 23 d) e) con prednisona, con diversos esquemas terapéuticos, basta en 50% délos pacientes. Respuesta inicial al tratamiento con falta de respuesta tardía en 5% de pacientes. Requerimientos de altas dosis de prednisona con recaídas al reducir la dosis en 5% de los casos. f) Finalmente, falta de respuesta al tratamiento en 30 a 4 0 % de los pacientes. En los pacientes en quienes no se obtiene respuesta inicial con el tratamiento con prednisona en dosis de 2 mg/kg/día, puede indicarse dosis más altas (4 hasta 8 mg/kg/día) por per