22. Terapeúticas en Enfermedades Neurológicas

TERAPEUTICA EN ENFERMEDADES
NEUROLOGICAS
PARKINSONISMO COMO REACCION ADVERSA
AL TRATAMIENTO CON NEUROLEPTICOS
VALLEJO RODRIGUEZ, I. (FIR III), GOMEZ ESPARRAGO, M. (FIR III),
CALLEJA HERNANDEZ, M.A. (FIR I)
Coordinador: FERNANDEZ FEIJOO, M.A.
Hospital Virgen de las Nieves (Granada)
INTRODUCCION
Los Neurolépticos se clasifican en
típicos y atípicos: los primeros se
caracterizan por el bloqueo de receptores
D2 y producir efectos extrapiramidales
(EEP) y los segundos por bloquear
simultáneamente los receptores D2 y los
serotoninérgicos 5HT2, además de carecer
prácticamente de dichas reacciones.
Los principales efectos adversos de los
NLs son la sedación, EEP, efectos
anticolinérgicos, hipotensión ortostática,
galactorrea, hiperprolactinemia, ganancia
de peso, efectos dermatológicos, etc.
Los EEP son debidos al desarrollo de
hipersensibilidad de los receptores
dopaminérgicos a nivel del área
nigroestriada como consecuencia de un
bloqueo mantenido de los mismos
inducido por los neurolépticos. Incluyen
reacciones
distónicas,
acatisia,
parkinsonismo y discinesias tardías.
La distonía son trastornos del tono
muscular
caracterizados
por
contracciones involuntarias de los
músculos
esqueléticos,
que
se
manifiestan en forma de rigidez, tortícolis,
espasmos periorales, trismus y crisis
oculógira.
Son
los
síntomas
extrapiramidales más precoces. Aparecen
al comenzar el tratamiento o con el
aumento de dosis. Se trata con
anticolinérgicos de síntesis, que tienen
resultados excelentes.
Los síntomas más frecuentes del
parkinsonismo son acinesia, rigidez y
temblor de reposo. Ocurre en el 20-40%
de los pacientes tratados con NLs y es
clínicamente
indistinguible
del
parkinsonismo postencefálico o del
idiopático. La frecuencia y severidad de
los síntomas dependen del grado de
bloqueo de los receptores dopaminérgicos
inducido por los NLs a nivel del área
nigroestriada, son dependientes de la
dosis y de la idiosincrasia del paciente.
Los niños y los jóvenes lo sufren
ocasionalmente siendo el grupo de más
riesgo los mayores de 40 años. Aparecen
– 537 –
Manual de Farmacia Hospitalaria
en las primeras semanas o meses del
tratamiento (30-90 días) y desaparecen
pocas semanas después de la suspensión
del NL. El tratamiento habitual consiste en
la administración de anticolinérgicos, sin
que sea necesaria la suspensión del
antipsicótico.
La acatisia es una sensación subjetiva
de intranquilidad que se manifiesta por la
incapacidad de permanecer sentado y por
una compulsión a moverse. Aparecen
dentro de las 2-3 primeras semanas de
iniciar la terapia. El tratamiento adecuado
no está bien establecido. Se suele
proceder a disminuir la dosis de NL, añadir
o aumentar la dosis de anticolinérgico, o
más frecuentemente dar dosis adecuadas
de diazepam, clonazepam o propranolol.
La discinesia tardía es un síndrome
caracterizado
por
movimientos
involuntarios, hipercinéticos y repetitivos
que aparecen más frecuentemente en
boca, labios y lengua. A veces se
acompañan de movimientos coreiformes
de extremidades y tronco. No existe
tratamiento eficaz para este trastorno.
ingresado en la unidad de agudos de
Psiquiatría.
– Conocimiento de la evolución del
paciente en anteriores ingresos a través
de la Historia Clínica.
– Análisis global del caso clínico.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
AHFS. Drug Information. Bethesda, 1996.
BLASCO, P.; GUILABERT, R.M.; LORO, M.R.; PICO,
M.A.; POMARES, E.M., y POL, M. Prevalencia de
movimientos anormales (discinesias tardías) entre
pacientes tratados con NLs». Farm Hosp, 1995;
19(6): 355-361.
DAVIES, D.M. Textbook of Adverse Drug Reactions,
5.a ed., New York: Oxford University Press, 1985.
DUKES, M.N. Meyler´s Side Effects of Drugs, 11.a ed.,
Amsterdam: Elsevier Science Publisher, 1988.
FLOREZ, I. Farmacología Humana, 2.a ed., Barcelona:
Ediciones Científicas y Técnicas, S.A, 1992.
RAKEL, R.E. Terapéutica actual de Conn. Getafe:
McGraw-Hill-Interamericana de España, 1994.
TONDA, M.E., y GUTHRIE, S.K. Treatment of Acute
Neuroleptic-Induced
Movement
Disorders.
Pharmacoterapy 1994; 14(5): 543-560.
CASO PRACTICO
PRESENTACION
OBJETIVO
Conocer la etiología de un caso de
parkinsonismo y proponer un tratamiento
adecuado a la patología del paciente.
METODOLOGIA
– Identificación del problema: un caso
de parkinsonismo
– Consideraciones farmacológicas del
tratamiento del parkinsonismo.
– Estudio terapéutico de un paciente
Varón de 31 años de edad, con
antecedentes personales y familiares
psiquiátricos en forma de psicosis
maníaco-depresiva.
Actualmente
ingresado por brote maníaco que se
manifestó en forma de estado anímico
expansivo, verborreico, pensamiento ideofugitivo e ideas delirantes. Se inició el
tratamiento con haloperidol (30 mg/día),
litio (1.200 mg/día), ácido valproico
(1.500 mg/día) y diazepam (20 mg/día).
72 horas más tarde, comienza con crisis
oculógiras, tortícolis y trismus sugerentes
de cuadro distónico agudo, por lo que se
– 538 –
Terapéutica en enfermedades neurológicas
le administró 1/2 ampolla de biperideno IV,
corrigiéndose
drásticamente
la
sintomatología. Se le pauta a continuación
un comprimido retard de biperideno al día
para prevenir la aparición de nuevas crisis
distónicas. Un mes después comienza con
temblor de reposo, facies amímica,
bradicinesia, marcha propulsiva y festinante
y rigidez muscular en rueda dentada. Ante
la sospecha de un parkinsonismo inducido
por NLs, se le mantuvo la pauta de
biperideno por presentar una sintomatología
muy moderada.
Una vez que mejora el cuadro maníaco,
se retira gradualmente la dosis de
antipsicótico,
así
como
la
del
anticolinérgico.
El
parkinsonismo
desaparece a las dos semanas de retirar
el NL.
A los dos meses se le da de alta al
paciente, siendo su tratamiento:
– litio (400 mg/8 h)
– ácido valproico (500 mg/8 h)
– diazepam (10 mg condicional)
CUESTIONES
– ¿Cuál es la sintomatología del
parkinsonismo?
– Tratamiento de la manía evitando los
EEP.
– Elección del anticolinérgico.
– Pautas de inicio y retirada de
haloperidol y biperideno.
– ¿Es recomendable el uso profiláctico
de anticolinérgicos para evitar el
parkinsonismo inducido por NLs?
DISCUSION
Los NLs se utilizan en el tratamiento de
los trastornos afectivos bipolares para
conseguir un control más rápido del
episodio maníaco. El antipsicótico de
elección es el haloperidol, a dosis de 5 a
15 mg/día. Las altas dosis de NLs no
suelen utilizarse debido a que los riesgos
de un posible síndrome maligno por
neurolépticos o de efectos colaterales
extrapiramidales graves superan a las
ventajas. Debido a la considerable
variación interindividual de la dosis óptima
de haloperidol, ésta debe ajustarse a la
respuesta del paciente, usando la dosis
efectiva más baja. En nuestro caso, se
inició la terapia con 30 mg/día ya que en
ingresos previos no se consiguió controlar
al paciente con dosis menores.
Como reguladores del humor se
emplearon litio (400 mg/8 horas) y
valproato (500 mg/8 horas). Esta
asociación se emplea en pacientes que no
responden a la monoterapia con litio. El
litio no controla adecuadamente los ciclos
de algunos pacientes bipolares. Estos
casos resistentes al tratamiento suelen
responder a anticonvulsivantes con acción
sobre el sistema límbico, como el ácido
valproico o la carbamazepina, sólos o en
combinación con el litio. El valproico ha
conseguido mejor aceptación por los
pacientes debido a su perfil menos
sedante.
El
paciente
recibió
diazepam
inicialmente a dosis de 20 mg/día,
pautándose posteriormente en caso de
agitación o insomnio. Para conseguir
sedación en los pacientes maníacos
agitados se utilizan benzodiazepinas de
larga duración. Se han asociado con el
empeoramiento del parkinsonismo. Por
tanto, las benzodiazepinas sólo deberían
– 539 –
Manual de Farmacia Hospitalaria
ser consideradas cuando los NLs solos no
produzcan una respuesta satisfactoria,
especialmente en pacientes graves con
síntomas marcados de ansiedad, tensión
o insomnio.
El tratamiento de los síntomas
distónicos que aparecieron el tercer día se
hizo con biperideno, un agente
anticolinérgico de síntesis, administrado vía
iv. A pesar de corregirse la distonía se
continuó el tratamiento con biperideno, un
comprimido retard por las mañanas
(evitando la noche por la euforia temporal
que produce la administración de
biperideno que no es aconsejable en este
tipo de pacientes) para prevenir la
sintomatología extrapiramidal, aún a riesgo
de adicionar más efectos anticolinérgicos a
los que ya posee de por sí el NL y que tan
incómodos son para el paciente (sequedad
de boca, visión borrosa, estreñimiento,
retención urinaria).
Debido a que la mayoría de los EEP
pueden ser controlados rápidamente con
un anticolinérgico, algunos médicos
prefieren tratarlos en el momento en que
ocurran. Otros son de la opinión de que la
aparición de tales reacciones pueden
disminuir el cumplimiento del tratamiento
antipsicótico, por lo que son partidarios
de realizar profilaxis con un anticolinérgico
durante los primeros meses de
tratamiento. Pacientes con historial de
EEP son los más beneficiados de la
profilaxis. La mejor manera de evitar los
EEP es individualizar la terapia.
El parkinsonismo inducido por el NL se
manifestó aproximadamente al mes de
iniciado el tratamiento debido a la alta
dosis de haloperidol y a la especial
sensibilidad del paciente a pesar de estar
profilácticamente tratado con biperideno,
aunque la severidad de los síntomas fue
mucho menor que durante el primer
ingreso del paciente en el que no se hizo
profilaxis. Generalmente, la incidencia y
severidad de los EEP son dosisdependientes, están relacionadas con la
idiosincrasia del paciente y ocurren con
dosis relativamente altas. Desaparecen o
se atenúan al disminuir la dosis del NL.
Para contrarrestarlo, el tratamiento de
elección son los anticolinérgicos. Los
actualmente disponibles no difieren en
eficacia, disminuyen más la rigidez que el
temblor y las principales diferencias están
en la duración de acción y en la capacidad
de sedación. Se eligió el biperideno por
estar disponible tanto en forma inyectable
como oral y su forma retard permite una
administración al día, favoreciéndose así el
cumplimiento en estos pacientes. El
parkinsonismo que manifiesta el paciente
es de intensidad leve y se decide seguir
con la misma pauta de biperideno (1
comprimido retard por las mañanas).
Al mejorar del cuadro maníaco se retiró
gradualmente durante 3 semanas la dosis
de haloperidol y se redujo la dosis de
biperideno, primero a 2 mg al día (1/2
comprimido de liberación normal por la
mañana y a medio día) y posteriormente
a 1/2 comp. al día, para evitar el
recrudecimiento
de
los
síntomas
parkinsonianos, suspendiéndose una
semana después.
Debido a que este paciente tiene
tendencia a desarrollar parkinsonismo como
consecuencia del tratamiento con
haloperidol, ya manifestado en los ingresos
anteriores, está indicada la terapia
profiláctica
concomitante
aunque
predisponga al paciente al desarrollo de
discinesia
tardía
y
empeore
la
– 540 –
Terapéutica en enfermedades neurológicas
sintomatología anticolinérgica.
Un
adecuado
diagnóstico
del
parkinsonismo así como el conocimiento de
su tratamiento farmacológico permiten
utilizar dosis terapéuticas de NLs, como es
el caso del haloperidol en el síndrome
maníaco-depresivo, sin necesidad de
suspender el tratamiento o disminuir la
dosis.
– 541 –
USO DE CLOZAPINA EN PACIENTES CON ENFERMEDAD
DE PARKINSON
GOMEZ ESPARRAGO, M. (FIR II), VALLEJO RODRIGUEZ, I. (FIR III),
CALLEJA HERNANDEZ, M.A. (FIR I)
Coordinador: FERNANDEZ FEIJOO, M.A.
Hospital Virgen de las Nieves
INTRODUCCION
La enfermedad del Parkinson (EP) está
causada por la degeneración de las
neuronas dopaminérgicas de la sustancia
nigra, caracterizada por temblor en reposo,
rigidez muscular y bradicinesia. La
dopamina es un neurotransmisor inhibidor,
que está en equilibrio con la acetilcolina, de
acción mayoritariamente activadora. La
falta de esta actividad inhibidora en los
pacientes con Parkinson provoca un
aumento relativo de la actividad
colinérgica, siendo este desequilibrio el
responsable último de la sintomatología
que presenta esta enfermedad.
El tratamiento habitual de la EP se
realiza con sustancias que incrementan la
actividad dopaminérgica en el cerebro,
bien sea por estimulación de los
receptores dopaminérgicos (levodopa,
bromocriptina, pergolida y lisurida) o bien
por disminución de los niveles de
dopamina
cerebral
(selegilina,
amantadina), así como con sustancias que
contrarrestan el exceso de actividad
colinérgica, preferentemente a nivel del
SNC (biperideno, trihexifenidilo).
La psicosis es una complicación
frecuente de la EP que ocurre como una
manifestación de la progresión de la
enfermedad o más frecuentemente como
un efecto adverso de los medicamentos
utilizados para controlarla debido a que
estimulan receptores dopaminérgicos en
las áreas mesolímbicas y mesocorticales
del cerebro. La dificultad en el tratamiento
de las psicosis en la EP se debe a la
exacerbación
de
los
síntomas
parkinsonianos que los neurolépticos
clásicos producen debido a sus efectos
extrapiramidales (EEP).
La clozapina es un antipsicótico atípico
debido a que está asociado con una baja
incidencia de EEP, de discinesias tardías y
de hiperprolactinemia y a una eficacia
superior para tratar la esquizofrenia
refractaria al tratamiento con otros
neurolépticos. La actividad de la clozapina
no es sólo debida a su diferente afinidad
– 542 –
Terapéutica en enfermedades neurológicas
por los receptores de dopamina sino
también por la modulación de los sistemas
serotonérgico, adrenérgico y colinérgico.
Sin embargo, a pesar de sus ventajas con
respecto
a
los
neurolépticos
convencionales, no es a menudo
tratamiento de elección para la psicosis
debido a su potencial capacidad para
producir agranulocitosis.
Parkinson´s disease. Neurology, 1995; 45: 432434.
TOLOSA SARRO, E. Enfermedad del Parkinson y otros
trastornos del movimiento. En FARRERAS
ROZMAN. Edición en CD-ROM, 13.a ed., 1996, p.
1493.
Enfermedad de Parkinson: una aproximación al
tratamiento. Boletín Terapéutico Andaluz 1996; 12(2):
5-8.
Update on clozapine. Med Lett Drugs Ther, 1993;
35(890): 16-18.
OBJETIVO
CASO PRACTICO
Conocer la etiología de un caso de
psicosis nocturna asociada a una EP y
proponer un tratamiento adecuado.
PLANTEAMIENTO
METODOLOGIA
– Identificación del problema: enfermo
en tratamiento por enfermedad de
Parkinson que desarrolla psicosis.
– Consideraciones farmacológicas del
tratamiento del Parkinson.
– Estudio terapéutico de un paciente
ingresado en el Servicio de Neurología.
– Conocimiento de la evolución del
paciente en anteriores ingresos a través
de su Historia Clínica.
– Análisis global del caso clínico.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
ALLAN, Z., et al. The Use of Clozapine in Neurologic
Desorders. J Clin Psychiatry, 1994; 55(9, suppl.
B): 98-101.
AUZOU, P., et al. Clozapine for the treatment of
psychosis in Parkinson´s disease. Acta Neurol
Scand, 1996; 94: 329-336.
PFEIFFER, C., y WAGNER, M.L. «Clozapine therapy for
Parkinson´s disease and other movement
disorders». Am J Hosp Pharm, 1994; 51: 3047-53.
RABEY, et al. Low-dose clozapine in the treatment of
levodopa-induced
mental
disturbances
in
Varón de 67 años de edad,
diagnosticado de EP desde 1986, que
viene tomando Sinemet plus (1 comp./6
h) y Sinemet retard (1/2 comp./12 h), con
una dosis de 600 mg de levodopa al día.
Ingresa en el hospital para reajuste del
tratamiento ya que alterna durante el día
períodos de relativo bienestar con
períodos de bloqueo, presentando acinesia
y temblores generalizados, que parecen
corresponder a fenómenos de deterioro de
fin de dosis estando incapacitado en esta
situación para sus actividades más
elementales. Refiere alteraciones del
sueño tipo pesadillas y a veces
alucinaciones nocturnas con cierto grado
de agitación, siendo la tolerancia a estas
alteraciones muy mala, lo que crea gran
ansiedad en el paciente.
Se introduce en el tratamiento
pergolida, aunque posteriormente se le
retira debido a su mala tolerancia. Se
procede a incrementar por ello la dosis de
levodopa, administrándosele Sinemet plus
(1 comp/6 h) y Sinemet retard (1 comp/12
h) llegándose a 800 mg de levodopa al
día. Como consecuencia del aumento de
– 543 –
Manual de Farmacia Hospitalaria
la estimulación dopaminérgica para
corregir las fluctuaciones, se incrementan
los síntomas psicóticos por lo que a la
semana de ingreso comienza a recibir
clozapina 12,5 mg en la cena y se le dobla
posteriormente hasta obtener el efecto
deseado. Una vez iniciado el tratamiento
con este fármaco, se le realiza un
hemograma semanal las 18 primeras
semanas y posteriormente uno mensual
mientras dura el tratamiento, siendo todos
ellos normales.
Después de tres semanas el paciente
es dado de alta con una considerable
mejora de su bloqueo y sin pesadillas ni
alucinaciones nocturnas. El tratamiento
farmacológico al alta es el siguiente:
– levodopa 800 mg/día.
– carbidopa 200 mg/día.
– clozapina 25 mg/día.
CUESTIONES
– ¿Cuál es la terapia más apropiada en
las diferentes etapas del Parkinson?
– Principales reacciones adversas del
tratamiento del Parkinson.
– ¿Qué ventajas presenta la clozapina
con respecto al resto de neurolépticos
para el tratamiento de la psicosis asociada
a la EP?
– Necesidad de monitorización durante
el tratamiento con clozapina.
DISCUSION
El principal objetivo de la terapia de la
EP es mantener la mayor funcionalidad del
paciente durante el mayor tiempo posible.
El tratamiento es individualizado,
dependiendo de los síntomas y el estadío
de la enfermedad.
Habitualmente en las primeras etapas
de la EP no es necesario ningún
tratamiento. En la actualidad se tiende a
retrasar en lo posible la administración de
levodopa hasta que los síntomas de la
enfermedad interfieran con la actividad
diaria del paciente, debido a que el
tratamiento con levodopa presenta una
eficacia limitada en el tiempo, los efectos
adversos del tratamiento (náuseas,
vómitos,
hipotensión
ortostática,
movimientos involuntarios anormales y
trastornos psíquicos) pueden ser más
molestos que los síntomas de la EP y
además, algunos datos sugieren que el
tratamiento con levodopa en algunos casos
podría acelerar la progresión de la
enfermedad.
Los anticolinérgicos (biperideno,
prociclidina, trihexifenidilo) resultan
eficaces para la mejoría del temblor,
síntoma inicial predominante en pacientes
jóvenes. Debido a que producen cuadros
de confusión mental y alucinaciones, su
uso está contraindicado en pacientes con
deterioro cognitivo y también en ancianos
por lo que no es aconsejable en nuestro
paciente.
La levodopa constituye el tratamiento
principal y más eficaz de la EP. Se
administra junto con un inhibidor de la
dopa-descarboxilasa periférica (carbidopa,
benserazida), lo que permite, por una parte,
disminuir la metabolización periférica de
levodopa aumentando los niveles de ésta
en el cerebro, y por otra disminuye los
efectos secundarios de la dopamina
procedente de la transformación de la
levodopa a este nivel (náuseas y vómitos).
– 544 –
Terapéutica en enfermedades neurológicas
Se inicia el tratamiento con dosis bajas,
ajustando progresivamente la dosis en
función de la respuesta y de las
características del paciente. Si pese a
todo persisten las náuseas y vómitos, la
administración
de
domperidona,
antiemético que no atraviesa la BHE,
puede disminuirlos.
Nuestro paciente comenzó el tratamiento
con 1/2 comp. de Sinemet® (250 mg de
levodopa, 25 mg de carbidopa), dos veces
al día, aumentando en 1/2 comp. en días
alternos hasta que obtuvo una respuesta
óptima. Posteriormente se decidió
administrar mayores dosis de levodopa y
acortar el intervalo posológico, según las
necesidades de este paciente.
Tras un período de 5 años de buena
respuesta a la terapia, comenzaron a
aparecer fluctuaciones en la respuesta a la
levodopa (deterioro de fin de dosis), que
parecen ser debidos a oscilaciones en los
niveles plasmáticos de levodopa, lo cual es
sugerido por el hecho de que los períodos
off ocurren regularmente 2-3 h después
de la administración de una dosis de
levodopa, coincidiendo con tasas bajas del
fármaco en sangre, para desaparecer poco
después de la dosis siguiente. Para
tratarlos, se recurrió a la coadministracion
de un agonista dopaminérgico (pergolida),
ya que esta asociación mejora con
frecuencia el deterioro de fin de dosis.
Debido a la mala tolerancia que presentó
hubo que suspendérselo, por lo que se
recurrió a incrementar la dosis de la
formulación retardada de levodopa, que
produce concentraciones plasmáticas más
constantes a lo largo del día, resultando su
tratamiento: Sinemet plus1comp/6 h y
Sinemet retard 1comp/12 h (800 mg de
levodopa al día). Después de una mejoría
transitoria, el paciente volvió a presentar
oscilaciones motoras de intensidad leve
que aparecían de manera súbita, errática
e imprevisible que correspondieron a
fenómenos on-off. A estas dosis de
levodopa comenzaron a aparecer
alucinaciones y pesadillas, sugerentes de
un cuadro psicótico inducido por
antiparkinsonianos, dado que la psicosis
está relacionada con un aumento de la
actividad dopaminérgica.
Se planteó una reducción de la dosis
del antiparkinsoniano o el uso de
neurolépticos clásicos para mejorar la
psicosis, pero esto empeoraría el
parkinson en este paciente.
Se eligió por ello la clozapina,
antipsicótico atípico, utilizado para esta
indicación a dosis mucho menores a las
usadas para tratar la esquizofrenia (hasta
800 mg/día), único uso aprobado en
España.
Después de su aprobación como uso
compasivo, se le administró clozapina a la
hora de acostarse, debido a que su perfil
sedativo permite mejorar los trastornos del
sueño que presenta este tipo de enfermos.
Se comenzó con 12,5 mg, lo que llevó a
una reducción del temblor, debido a sus
propiedades
anticolinérgicas
y
antiserotoninérgicas y el aumento a
25 mg/día llevó a la remisión de los
síntomas psicóticos. La adición de
clozapina al tratamiento permitió continuar
con las dosis de levodopa que mejor
controlaban al paciente. Los controles
hematológicos realizados al paciente
permitían asimismo una utilización segura
de la clozapina.
– 545 –
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
BECARES MARTINEZ, F.J., GARCIA BENAYAS, E.
Coordinador: BERMEJO VICEDO, T.
Hospital Severo Ochoa (Madrid)
INTRODUCCION
La enfermedad de Alzheimer (EA) es
una enfermedad neurodegenerativa
caracterizada fundamentalmente por una
pérdida gradual y severa de la capacidad
intelectual. Afecta a las funciones
intelectuales, sociales, personales y
laborales del paciente.
Es la causa del 50-75% de los casos de
demencia senil. Su prevalencia aumenta
con la edad siendo de un 3,5% en la
población de 65 años, y del 20-30% en la
mayor de 80 años. Es 1,2 – 3,5 veces
más frecuente en mujeres que en
hombres.
La etiología de la EA no está bien
conocida y se han relacionado gran
número de factores:
Existe una predisposición genética de
padecer EA, se cree que relacionada con
el gen de la apoE. Algunos casos
familiares muestran un patrón de herencia
autosómico dominante. Así, la herencia
del gen de la apo E4 favorece su aparición
más temprana, mientras que el gen de la
apo E2 retrasa el comienzo la EA. Por otra
parte se cree que la exposición a factores
medioambientales como el aluminio y cinc
favorecen el deterioro cerebral mientras
que los estrógenos parecen tener un
papel protector del daño neuronal.
Histopatológicamente, la enfermedad
se caracteriza por la presencia de haces
neurofibrilares en el hipocampo y en la
corteza, y por el depósito de una proteína
beta-amiloide en las placas seniles
extracelulares y en los vasos cerebrales.
La formación de nudos fibrilares y la
pérdida
neuronal
afecta
fundamentalmente
a
neuronas
colinérgicas, aunque también las
noradrenérgicas y serotoninérgicas son
afectadas de forma significativa.
El diagnóstico de esta enfermedad sólo
puede confirmarse mediante técnicas
histológicas post-mortem. El criterio para
diagnosticar la enfermedad en base a un
examen clínico se basa en las siguientes
consideraciones:
– 546 –
Terapéutica en enfermedades neurológicas
– Comienzo de los síntomas a partir
de los 50 años de edad, y más
frecuentemente a partir de los 65 años.
– Evolución
progresiva
de
la
enfermedad.
OBJETIVOS
– Conocer los tratamientos disponibles
en la actualidad para el tratamiento de la
EA.
– Conocer los efectos adversos más
importantes derivados del tratamiento.
METODOLOGIA
– Obtener e interpretar los datos de la
historia clínica de los pacientes.
– Priorizar los fármacos que con más
frecuencia producen efectos adversos.
– Identificar
los
problemas
relacionados con los medicamentos y
proponer medidas para su resolución.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
BEAL, M.F.; RICHARDSON, E.P., y MARTIN, J.B.
Enfermedades de Alzheimer y de Parkinson. Otras
enfermedades degenerativas del sistema nervioso.
En:
WILSON,
J.D.;
BRAUNWALD,
E.;
ISSEKLBACHER, K.J.; PETERSDORF, R.G.;
MARTIN, J.B.; FAUCI, A.S., y ROOT, R.K. (eds.).
Harrison. Principios de Medicina Interna. 12.a ed.,
Méjico: Interamericana McGraw-Hill, 1991, pp.
2389-2408.
MCEVOY, G.K. (ed.). Drug Information. Bethesda:
Americam Hospital Formulary Service, 1997.
MCGUFFEY, E.C. «Alzheimer’s Disease: An overview
for the pharmacist«. J Am Pharm Assoc. 1997;
37: 347-52.
TARAZONA CASANY, M.V.; SOLER COMAPNY, E.;
FAUS SOLER, M.T., y CUENCA SORIA, A.
«Enfermedad de Alzheimer. Bases neurobiológicas
y nuevas orientaciones terapéuticas». Farm Clin,
1997; 14:541-8.
CASO PRACTICO
PLANTEAMIENTO
Mujer de 74 años que acude a consulta
por pérdida de memoria. Entre sus
antecedentes familiares destaca demencia
en una tía materna. La sintomatología
comenzó a la edad de 67 años con pérdida
de memoria reciente: no recordaba dónde
ponía las cosas, olvidaba recados... El
deterioro ha sido progresivo llegando a
desorientación en lugares conocidos,
conductas inadecuadas, empobrecimiento
del lenguaje, pérdida de iniciativa y
abandono de ocupaciones y aficiones
habituales. No ha presentado ideas
delirantes ni conductas obsesivas. La
exploración general es normal así como la
exploración neurológica. Las pruebas
complementarias realizadas no mostraron
ninguna causa orgánica de deterioro
mental. La paciente es diagnosticada de
probable enfermedad de Alzheimer.
El 1 de diciembre de 1994, la paciente
es incluida en un ensayo clínico con tacrina.
Inicia tratamiento con 20 mg/6 horas. En las
primeras semanas se observó una mejoría de
su actividad y de su capacidad de relación.
A los 42 días se suspende el tratamiento
por aumento de los niveles de transaminasas
(GOT: 313 U/l, GPT: 176 U/l) y se reinicia
el 23 de febrero de 1995 a una dosis de 10
mg/6 horas. Un mes más tarde la paciente
vuelve a presentar elevación de
transaminasas, a pesar de lo cual se
mantiene el tratamiento. En mayo se decide
incrementar la dosis de tacrina a 20 mg/6 h.
El 1 de junio, la paciente suspende
– 547 –
Manual de Farmacia Hospitalaria
voluntariamente el tratamiento por angustia,
inquietud, torpeza de movimientos,
alucinaciones y delirios que mejoraron una
semana después. Su empeoramiento es
progresivo y un año después de suspender
el tratamiento con tacrina la paciente es
ingresada en una residencia de ancianos y
es solicitada la autorización para el
tratamiento con donepecilo a través del
Departamento
de
Medicamentos
Extranjeros. El tratamiento es denegado por
no cumplir los criterios exigidos.
La evolución de los niveles de
transaminasas puede observarse en la
tabla I.
CUESTIONES
– ¿Qué alternativas terapéuticas
conoces para el tratamiento de la EA?
– ¿Cuál es la dosificación adecuada de
tacrina para el tratamiento de la EA?
– ¿Qué parámetros monitorizarías en
pacientes tratados con tacrina?
– ¿Qué ventajas terapéuticas ofrece el
donepecilo frente a la tacrina?
Los fármacos utilizados en el
tratamiento de las enfermedades
degenerativas del SNC, entre ellas la EA,
se denominan genéricamente nootropos.
Estos fármacos actúan sobre las
funciones cerebrales más evolucionadas:
memoria, aprendizaje y sociabilidad.
Las bases de la acción farmacológica
de los nootropos son: incremento de la
actividad
colinérgica
(tacrina,
donepecilo), agonistas inversos del
receptor benzodiazepínico (acetilcarnitina), activadores de sistemas
monoaminérgicos (derivados ergóticos:
codergocrina) y estimulantes de la
actividad cortical (serie racetam:
piracetam).
La alternativas terapéuticas más
frecuentemente empleadas son aquellas
que incrementan la actividad colinérgica,
y más concretamente los inhibidores de
la colinesterasa. Los de segunda
generación (donepecilo, metrifonato,
galantamina) tienen como ventaja frente
a los de primera generación (tacrina)
mayor selectividad y duración de acción,
mayores concentraciones en SNC y una
farmacocinética más predecible.
DISCUSION
a) ¿Qué alternativas terapéuticas
conoces para el tratamiento de la EA?
b) ¿Cuál es la dosificación adecuada de
tacrina para el tratamiento de la EA?
Debido a su perfil toxicológico, se
Tabla I
Fecha 14/11/9412/12/94 09/01/9523/01/95 20/02/95 06/03/9503/04/9523/05/95 05/06/95
16/10/95
mg/día
ALT
AST
0
19
26
80
96
59
80
313
176
0
118
77
0
57
48
mg/día: Dosis diaria de tacrina en mg.
AST: (U/l)
– 548 –
40
172
109
40
154
108
40
159
108
0
78
87
0
41
34
Terapéutica en enfermedades neurológicas
recomienda iniciar el tratamiento de forma
escalonada. La dosis inicial es de 10 mg/6h,
que se mantendrá al menos durante 6
semanas. En función de la respuesta clínica
y toxicológica, la dosis podrá ser
incrementada progresivamente en 40 mg/d
(10 mg/6 horas) cada 6 semanas hasta
alcanzar los 160 mg/d que es la dosis eficaz
habitual.
En nuestro caso, la paciente inició el
tratamiento a una dosis de 20 mg/6 horas,
el doble de la aconsejada. Esta puede
haber sido la causa de la rápida elevación
asintomática de transaminasas.
c) ¿Qué parámetros monitorizarías
en pacientes tratados con tacrina?
Más del 50% de los pacientes
experimentan algún efecto adverso, el más
frecuente es el aumento de transaminasas
(fundamentalmente ALT). Otros efectos
adversos frecuentes están relacionados con
hiperactividad
colinérgica:
náuseas,
vómitos, diarrea, incontinencia urinaria,
somnolencia. Por ello, durante las primeras
16 semanas de tratamiento debe
monitorizarse
la
función
hepática
semanalmente, una vez al mes en los 2
meses siguientes y posteriormente cada 3
meses. Si los niveles de ALT superan 3
veces el límite superior de la normalidad,
deberá reducirse la dosis a 10 mg/6 horas
y si superan 5 veces dicho límite se
suspenderá el tratamiento y se reiniciará
cuando se normalicen las transaminasas.
d) ¿Qué ventajas terapéuticas ofrece
el donepecilo frente a la tacrina?
El
donepecilo
tiene
una
farmacocinética
lineal
a
dosis
terapéuticas,
tiene
una
mayor
especificidad sobre la acetilcolinesterasa
cerebral y menor afinidad sobre otras
colinesterasas periféricas, como la
butilcolinesterasas, que la tacrina. Por ello
el perfil de efectos adversos es más
favorable. Presenta además una mayor
duración de acción, lo que permite la
administración única diaria.
– 549 –
ESCLEROSIS MULTIPLE
CAL BOUZON, S. (FIR I), PELLICER LORENZO, S. (FIR III)
Coordinador: MARTINEZ VAZQUEZ, M.J.
Hospital Meixoeiro (Vigo, Pontevedra)
INTRODUCCION
La esclerosis múltiple (EM) es una de
las alteraciones neurológicas más
frecuentes en adultos jóvenes. Es una
enfermedad inflamatoria y desmielinizante
del SNC, en la que aparecen múltiples
áreas
de
cicatrización
(placas),
distinguibles fácilmente de la sustancia
blanca que las rodea.
El origen de la EM es aún poco
conocido;
algunos
estudios
epidemiológicos apuntan a un proceso
autoinmune que podría desencadenarse
por algún agente infeccioso en un
huésped genéticamente susceptible.
También se ha demostrado cierta
correlación entre factores ambientales y
de tipo étnico con la prevalencia de la
enfermedad; estudios recientes en nuestro
país constatan una prevalencia media-alta
con más de 25 casos/100.000
habitantes. La EM es casi dos veces más
frecuente en mujeres que en varones, y
raramente se inicia antes de la pubertad o
después de los 60 años, alcanzando su
máxima incidencia alrededor de los 30
años.
La evolución clínica permite distinguir
dos formas de esclerosis múltiple: la
remitente recidivante, en la que se
producen recaídas y remisiones, y la
crónica progresiva, que incluye la
enfermedad primaria y secundariamente
progresiva, en las cuales se produce un
empeoramiento progresivo y gradual sin
períodos de estabilización y remisión. Las
manifestaciones clínicas de la enfermedad
son muy variadas, pudiendo ser:
– Motoras: defectos al caminar,
debilidad en los miembros, pérdida de
destreza, hemiparesia, etc.
– Visuales: neuritis óptica (20%).
– Sensitivas: parestesia (hormigueo),
neuralgia del trigémino, signo de
Lhermitte, etc.
– Cerebelosas: pérdida de equilibrio,
temblor, ataxia y disartria.
– Mentales: suelen afectar al
– 550 –
Terapéutica en enfermedades neurológicas
aprendizaje, memoria reciente y al proceso
de la información más que al lenguaje;
también la depresión presenta una alta
incidencia (27-54%).
Los síntomas más frecuentes al inicio
de la enfermedad son: debilidad de una o
más extremidades, pérdida de agudeza
visual, diplopía, parestesia, vértigo y
trastornos del equilibrio, pero pueden
manifestarse de forma tan leve que la
persona afectada no sea consciente de
padecerlos.
Un buen pronóstico de la EM pasa por
un comienzo precoz, una evolución
recidivante y una escasa incapacidad
funcional a los cinco años del comienzo.
Conseguir un correcto diagnóstico de la
EM remitente recidivante y su evaluación
clínica a lo largo del tiempo es importante
a la hora de seleccionar nuevas terapias
potenciales. Esta evaluación se hace
analizando tres parámetros:
– progresión de la enfermedad:
mediante escalas de evaluación funcional
que miden el grado de deterioro o
incapacidad como la EDSS (escala
ampliada del estado de incapacidad). En
esta escala el 0 representa la normalidad
y el 10 la muerte debida a la enfermedad.
– tasa de recaídas: la recaída se ha
definido como la aparición de un nuevo
síntoma clínico o el deterioro de un
síntoma previo (que hubiera permanecido
estable durante al menos 30 días),
siempre que persistiera como mínimo 24
horas. Su validez como herramienta de
evaluación de la EM ha sido cuestionada
porque se cree que disminuye con la
duración de la enfermedad.
– lesiones
(imágenes
RM):
la
resonancia magnética juega un papel
primordial en la confirmación de la EM y
en la exclusión de otros diagnósticos.
Todavía está por definir la correlación
entre la progresión de la discapacidad y la
valoración de las lesiones detectadas por
RM.
Los fármacos inmunosupresores han
sido durante mucho tiempo la clave del
tratamiento a pesar de su limitada eficacia
y del considerable riesgo que entraña su
administración crónica: los corticoides son
útiles a corto plazo en el tratamiento de
los brotes. Actualmente el interés está
centrado en el estudio de fármacos
inmunomoduladores; en España existen
dos tipos de interferón aprobados para el
tratamiento de la EM recidivante: el
Interferón beta-1b (aprobado en 1995) y el
beta-1a (en 1997). Debido a que se han
estudiado en un tipo determinado de EM y
a su elevado coste, su utilización está
sometida a un estricto control por parte de
la autoridad sanitaria, que exige la
cumplimentación de una serie de
protocolos para autorizar su uso, y la
realización del seguimiento del tratamiento.
Aunque no están autorizadas en España,
existen otras alternativas a los interferones
(inmunoglobulinas,
mitoxantrone,
copolímero I o anticuerpo monoclonal antiCD4).
OBJETIVOS
a) Conocer los criterios para la
indicación
de
fármacos
inmunomoduladores (Interferón) en la EM
remitente-recidivante, así como el
protocolo de seguimiento del tratamiento.
– 551 –
Manual de Farmacia Hospitalaria
b) Conseguir una adecuada atención
farmacéutica al paciente, por tratarse de
un tratamiento crónico de dispensación
hospitalaria.
METODOLOGIA
a) Revisión de la bibliografía sobre el
uso de inmunomoduladores (Interferón) u
otras alternativas terapéuticas en el
tratamiento de la EM recidivante
destinadas a evitar la progresión de la
enfermedad.
b) Estudio de la legislación vigente
acerca
de
la
dispensación
de
medicamentos aprobados en España para
el tratamiento de la EM recidivante con el
fin de informar al especialista que
prescribe, si así lo requiere, sobre la
cumplimentación del protocolo.
c) Adquisición,
conservación
y
dispensación del fármaco una vez recibida
la autorización del tratamiento con
Interferón beta para un determinado
paciente.
d) Información al paciente y
seguimiento del protocolo.
Madrid, 1994.
JACOBS, L.D.; COOKFAIR, D.L.; HERNDON, R.M.;
RICHERT, J.R.; SALAZAR, A.M., et al.
«Intramuscular Interferon beta-1a disease
progression in relapsing multiple sclerosis». Ann
Neurol, 1996; 39(3): 285-94.
KURTZKE, J.F. «Rating neurologic impairment in
multiple sclerosis: an expanded disability status
scale (EDSS)». Neurology, 1983; 33: 1444-52.
MOHR, D.C.; GOODKIN, D.E.; GATTO, N.; BAUMANN,
K.A., y RUDICK, R.A. «Treatment of depression
improves adherence to Interferon beta-1b therapy
for multiple sclerosis». Arch Neurol, 1997; 54: 53133.
NOSEWORTHY, J.H., y MILLER, D.H. «Measurements
of treatment efficacy and new trials results in
multiple sclerosis». Current Opinion in Neurology,
1997; 10: 201-210.
Avonex. Monografía de producto. Madrid: ScheringPlough, 1997.
Betaferon. Monografía de producto. Madrid: ScheringEspaña, S.A., 1996.
The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the
University of British Columbia MS/MRI Analysis
Group. «Interferon beta-1b in the treatment of
multiple sclerosis: final outcome of the randomized
controlled trial». Neurology, 1995, 45: 1277-85.
The IFNB Multiple Sclerosis Study Group and the
University of British Columbia MS/MRI Analysis
Group. «Neutralizing Antibodies during treatment of
multiple sclerosis with interferon beta-1b:
experience during the first three years». Neurology,
1996; 47: 889-94.
CASO PRACTICO
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
PLANTEAMIENTO
CELLA, D.F.; DINNEN, K.; ARNASON, E.; REDER, A., et
al. «Validation of the functional assessment of
multiple sclerosis quality of life instrument».
Neurology, 1996; 47: 129-139.
FAZEKAS, F.; DEISENHAMMER, F.; STRASSERFUCHS, S.; NAHLER, G., y MAMOLI, B.
«Randomized placebo-controlled trial of monthly
intravenous inmunoglobulin therapy in relapsingremitting multiple sclerosis». The Lancet, 1997;
349: 589-93.
ISSELBACHER, K.J.; BRAUNWALD, E.; WILSON, J.D.;
MARTIN, J.B.; FAUCI, A.S., y KASPER, D.L. (eds.)
Harrison. Principios de Medicina Interna, 13.a eds.
S.C.B., mujer, 31 años. Fumadora, no
bebe alcoholes. Toma anticonceptivos
orales. En 1991 es diagnosticada de
síndrome del túnel carpiano a raíz de
sensación de torpeza y parestesias en
mano derecha; se recuperó por completo
en aproximadamente un mes.
11/3/96: acude a Urgencias por
disminución de la agudeza visual bilateral
y pérdida de fuerza en miembro inferior
– 552 –
Terapéutica en enfermedades neurológicas
izquierdo. No refiere dolor ocular, cefalea,
fiebre ni convulsiones. No rash cutáneo.
No artralgias. Hallazgo de múltiples áreas
isquémicas en TAC craneal.
12/3/96: ingresa en Neurología.
Exploración neurológica: consciente y
orientada témporoespacialmente. Memoria
y lenguaje normales, leve alteración en el
cálculo. Pares craneales normales.
Hiperreflexia asimétrica en miembros
inferiores. Marcha atípica con claudicación
en miembro inferior izquierdo. Romberg
negativo. Exploración general: sin
hallazgos. Hemograma, bioquímica,
sistemático de orina y coagulación:
normales. RX tórax: normal. ECG: normal.
Lues, Anti-HIV 1 y 2, Salmonella,
Brucella, Toxoplasma IgM y Lyme:
negativas. TAC cerebral: lesiones
hipodensas en área periventricular y en
sustancia blanca. RMN cerebral: zonas de
hiperseñal en ambos hemisferios y sobre
todo en sustancia blanca periventricular y
subcortical.
Potenciales
evocados
visuales, auditivos y somatosensoriales
normales. Inmunoglobulinas en LCR:
Indice de IgG, 0,73; Isoelectro-enfoque
con inmunofijación: múltiples bandas
oligoclonales; Función de barrera intacta.
25/3/96: la paciente refiere torpeza en
extremidad superior izquierda. En la
exploración neurológica se ve alteración
de estado mental, con actitud inapropiada
y ligeramente desinhibida.
28/3/96: clínicamente estable. Se
objetiva apraxia en la extremidad inferior
izquierda sin déficit motor. Arteriografía
cerebral normal. Sospecha de esclerosis
múltiple. Comienza tratamiento con bolos
de metilprednisolona durante siete días
con pauta descendente (1.000 mg x 3
días; 500 mg x 2; 250 mg x 2); se
continúa con 60 mg/día (2 días) y se pasa
después a prednisona oral, también en
pauta descendente hasta suprimir. Se
constata mejoría subjetiva y objetiva. El
9/4/96, después de una exploración
normal, causa alta hospitalaria.
6/5/96: acude a Urgencias por
somnolencia, pérdida de memoria,
dificultad al expresarse, astenia y
ocasional diplopía desde hace 8-10 días.
Ingresa en Neurología. Se objetiva
nistagmus horizonto-rotatorio en la
mirada, dismetría en miembros derechos.
Potenciales evocados visuales y somatosensoriales compatibles con afectación de
tipo desmielinizante. Hiperreflexia de claro
predominio en miembros derechos con
reflejo cutáneo-plantar indiferente derecho
y flexor izquierdo. Marcha con ayuda y
tendencia a la caída hacia el lado derecho.
Dificultad para realizar el tándem.
8/5/96: RMN cerebral: múltiples
lesiones en sustancia blanca subcortical,
centro semioval y pedúnculo cerebeloso
sugestivo de desmielinización. Atrofia
córtico-subcortical. Se repite tratamiento
con metilprednisolona con igual pauta
que en marzo-96. Experimenta ligera
mejoría. Disminuyen nistagmus y
dismetría. Alta hospitalaria el 16/5/96.
Diagnóstico al alta: brote de esclerosis
múltiple.
13/8/96: en la consulta se informa a la
paciente de la posibilidad de tratamiento
con Interferón beta-1b, así como de sus
riesgos y beneficios. Obtenido su
consentimiento se solicita el tratamiento.
Se hacen analítica (normal) y test de
evaluación funcional (EDSS=1), y se
cumplimenta el correspondiente protocolo
para su autorización.
19/9/96 y 17/10/96: aprobación e
– 553 –
Manual de Farmacia Hospitalaria
inicio del tratamiento con Interferón beta1b respectivamente.
17-25/10/96:
información
y
seguimiento de la paciente acerca de la
preparación, conservación, transporte,
autoadministración del producto, efectos
secundarios
(eritema,
síndrome
pseudogripal, aumento de espasticidad,
etc.).
16/1-17/4 y 21/10/97: controles e
informes para la autoridad sanitaria a los
3, 6 y 12 meses.
CUESTIONES
– ¿Se cumplen los criterios de inclusión
para la utilización de Interferón beta-1b?
– ¿Se hace un correcto seguimiento
del tratamiento?
– ¿Podría plantearse el cambio a
Interferón beta-1a?
DISCUSION
Una vez diagnosticada la enfermedad
como EM recidivante se plantea la
posibilidad del tratamiento con Interferón
beta-1b. Para ello se debe observar el
cumplimiento de los dos criterios que
establece la DGFPS (Dirección Gral. de
Farmacia y Productos Sanitarios) para la
utilización de ese fármaco.
Estos criterios son:
a) Que el paciente tenga un EDSS
menor de 5,5.
b) Que haya sufrido al menos dos
exacerbaciones durante los dos años
previos a la instauración del tratamiento.
Se
ha
definido
anteriormente
la
exacerbación tal y como se recoge en el
protocolo. En este caso la paciente ha
sufrido en el último año dos episodios de
exacerbación. La mejoría conseguida en el
primer brote con el tratamiento a base de
corticoides se mantuvo durante al menos
un mes, antes de que la paciente sufriera
el segundo episodio de exacerbación. El
test para conocer el grado de incapacidad
(EDSS) arrojó un resultado de 1. Por todo
lo expuesto, esta paciente es susceptible
de ser tratada con Interferón beta-1b
puesto que cumple los requisitos exigidos
por el protocolo.
Una vez aprobado el tratamiento es
muy importante informar al paciente
acerca de la medicación que va a utilizar.
El Interferón beta-1b tiene unas
condiciones especiales de conservación
que deben cumplirse incluso durante su
transporte (2-8o C). Se administra en días
alternos por vía subcutánea (SC) en dosis
de 8 millones UI. La frecuencia de
administración
hace
necesaria
la
educación del paciente o de un familiar
para la autoadministración, lo que
repercutirá en su propia comodidad al no
tener que desplazarse cada dos días a un
centro especializado. Por esta razón se
programaron una serie de visitas de
seguimiento en las que se comprobó que
era capaz de autoadministrarse la dosis
correctamente; se le informó de la
necesidad de cambiar cada 48 horas el
punto de inyección SC de acuerdo a un
esquema rotatorio, así como de los
posibles efectos adversos y de la
conveniencia de tomar medicación
concomitante para evitar alguno de los
más frecuentes (p. ej., paracetamol en el
caso de síndrome pseudogripal). El
seguimiento de los efectos adversos puede
– 554 –
Terapéutica en enfermedades neurológicas
ser determinante para la decisión de
continuar o interrumpir el tratamiento. En
el caso de las mujeres, la confirmación de
embarazo es también un criterio para la
retirada del fármaco, puesto que no ha
sido testado en esta situación concreta;
normalmente se adoptan medidas
contraceptivas (en este caso la paciente
tomaba ya anticonceptivos orales).
Después de 3 meses de tratamiento, y
posteriormente cada 6 meses, se
cumplimentaron
los
informes
del
protocolo. En ellos se recogen impresiones
personales de la paciente sobre la
evolución de su enfermedad, datos
analíticos que podría alterar la
administración de Interferón (GOT, GPT,
recuento leucocitario), y todos los posibles
efectos adversos observados. En este
caso sólo se reflejó un problema de
eritema agudo de grado 1 en el informe
correspondiente a los 12 meses.
Además de este seguimiento, hay un
aspecto importante para los pacientes, que
no es recogido en ningún informe: su
calidad de vida. Este término se refiere a la
impresión subjetiva que tiene una persona
sobre su bienestar o satisfacción con su
actividad vital. Con el fin de evaluar la
calidad de vida de pacientes con
enfermedades crónicas se utilizan distintos
cuestionarios adaptados a la patología
concreta. En este caso se consideró
adecuado, puesto que la información del
protocolo en este aspecto es limitada,
someter a la paciente a un cuestionario
específico para pacientes con EM, que
incluye preguntas acerca de aspectos
físicos (movilidad, síntomas, actividad
mental y fatiga), sociales (bienestar familiar
y social) y de bienestar (bienestar
emocional, satisfacción general). La
evaluación del cuestionario reflejó una baja
calidad de vida en la paciente. Un aspecto
que podría repercutir negativamente en el
resultado de una encuesta de este tipo y,
como consecuencia, en el cumplimiento del
tratamiento, es un estado depresivo (la
depresión es un síntoma muy frecuente en
pacientes con EM). Hay estudios que
demuestran que la administración
concomitante de terapia antidepresiva
mejora el grado de cumplimiento del
tratamiento con Interferón.
Otra causa del bajo resultado del test
de calidad de vida podría ser una escasa
eficacia del tratamiento para detener el
progreso de la enfermedad. La situación
hipotética de una inadecuada respuesta a
Interferón beta-1b podría deberse a la
aparición de anticuerpos específicos antiinterferón, situación que se da
aproximadamente en un 38% de los
pacientes al cabo de dos años de
tratamiento. En este caso podría
plantearse el cambio a Interferón beta-1a.
Hay que considerar la ventaja adicional
que supondría la administración vía IM una
vez a la semana de este tipo de Interferón,
a pesar de requerir para ello personal
especializado. Aunque no existen todavía
estudios comparativos de la eficacia de
ambos Interferones, parece que solamente
el beta-1a ha demostrado retrasar la
progresión de la enfermedad, hipótesis que
podría estar influenciada por el hecho de
que el estudio con Interferón beta-1a se ha
desarrollado durante un período más corto
que el del beta 1b. Se desconoce, en
definitiva, la eficacia de cualquiera de
estos tratamientos a largo plazo, y
tampoco se han realizado hasta el
momento estudios farmacoeconómicos
que apoyen el papel en la terapéutica de
– 555 –
Manual de Farmacia Hospitalaria
estos fármacos de elevado coste.
Existen varias alternativas al uso de
Interferón en el tratamiento de la EM
recidivante no aprobadas en España.
Alguna de ellas (inmunoglobulinas) podría
ser solicitada como medicación de uso
compasivo. Otras ya citadas son:
mitoxantrone, copolímero I o anticuerpo
monoclonal anti-CD4.
A pesar de los progresos iniciales en el
tratamiento de la EM, la gravedad de la
enfermedad y su alta incidencia en
pacientes jóvenes, hacen necesario poner
en marcha nuevos ensayos clínicos sobre
alternativas terapéuticas que contribuyan
a mejorar la calidad y expectativa de vida
de estos pacientes.
– 556 –
FLEBAMATO EN EL SINDROME DE LENNOX-GASTAUT
ANDRES NAVARRO N. (FIR III), BUSTAMANTE ALVAREZ, A. (FIR II)
Coordinador: LOPEZ ARRANZ, M.C.
Hospital General de Segovia (Segovia)
INTRODUCCION
Las epilepsias constituyen un grupo de
trastornos que se caracterizan por la
presencia de alteraciones crónicas,
recidivantes y paroxísticas en la función
neurológica, secundarias a un trastorno en
la actividad eléctrica del cerebro. Se ha
calculado que afectan del 0,5 al 2% de la
población general, y pueden aparecer a
cualquier edad. La epilepsia puede deberse
a un traumatismo craneoencefálico, o a
una lesión cerebral estructural o también
puede formar parte de muchas
enfermedades sistémicas; puede aparecer
de forma idiopática en personas que no
presentan antecedentes de trastornos
neurológicos ni ninguna otra disfunción
neurológica aparente.
Cada
episodio
de
disfunción
neurológica se denomina crisis. Existen
muchos mecanismos mediante los cuales
las crisis pueden desarrollarse en cerebros
normales o patológicos. Tres de los más
comunes son: 1) disminución de los
mecanismos inhibitorios, sobre todo la
inhibición sináptica producida por el ácido
gamma-aminobutírico
(GABA);
2)
incremento de los mecanismos excitatores
sinápticos, sobre todo los mediados por el
componente N-metil-D-aspartato (NMDA)
de las respuestas del glutamato, y 3)
incremento de las descargas neuronales
endógenas (habitualmente por el aumento
en las corrientes de calcio voltajedependientes.)
Las manifestaciones neurológicas de
las crisis epilépticas son variadas y oscilan
entre lapsos breves de atención y cuadros
de pérdida prolongada de la conciencia con
actividad motora anómala. La principal
premisa básica en la clasificación de las
crisis es el hecho de que algunas crisis
(parciales o focales) se inician en una zona
del cerebro (corteza) y, o bien permanecen
localizadas, o bien se generalizan (es decir,
se diseminan por todo el cerebro),
mientras que otras crisis parecen de tipo
generalizado desde su inicio. Dentro de
este último grupo se distinguen: tónico-
– 557 –
Terapéutica en enfermedades neurológicas
clónicas, tónicas, ausencias, ausencias
atípicas, mioclónicas, atónicas y espasmos
infantiles.
Una encefalopatía epiléptica severa que
se caracteriza por presentar crisis atónicas,
ausencias atípicas, tónicas nocturnas y
alteraciones muy características del
electroencefalograma es el síndrome de
Lennox-Gastaut. Aparece en edades muy
tempranas (entre 1 y 8 años) y es frecuente
que curse con retraso mental. Es difícil
controlar las crisis en estos pacientes, incluso
con múltiples fármacos anticonvulsivantes.
El felbamato, un nuevo antiepiléptico, ha
mostrado ser eficaz en el tratamiento de este
síndrome, aunque entre sus efectos adversos
se encuentran la anemia aplásica y el fallo
hepático.
OBJETIVO
Determinar la utilidad del Felbamato en
el síndrome de Lennox-Gastaut y analizar
la relación beneficio/riesgo.
METODOLOGIA
– Estudio del síndrome de LennoxGastaut en la paciente que presentamos.
– Conocimiento del mecanismo de
acción y dosis recomendadas del Felbamato.
– Revisar posibles interacciones con
otros antiepilépticos.
BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA
HARRISON. Principios de Medicina Interna, 13.a ed.,
McGraw-Hill Interamericana, 1994, cap. 367: 255863.
PALMER, K. «Felbamate: a review of its
pharmacodynamic and pharmacokinetic properties,
and therapeutic efficacy in epilepsy». Drugs, 1993;
45(6): 1041-65.
WAGNER, M.L. «Felbamate: a new antiepileptic drug».
Am J Hosp Pharm, 1994; 51: 1657-66.
ZUPANC, M. Update on Epilepsy in pediatric patients.
Mayo Clin Proc 1996; 71: 899-916.
The Felbamate Study Group in Lennox-Gastaut
Syndrome. «Efficacy of Felbamate in chilhood
epileptic encephalopathy». N Engl J Med, 1993;
328(1): 29-34.
CASO PRACTICO
PLANTEAMIENTO
Paciente de 20 años de edad que
presenta desde los 3 años crisis en el seno
de un síndrome de Lennox-Gastaut,
probablemente en relación con una
isquemia
perinatal.
Sufre
crisis
generalizadas: tónicas, tónico-clónicas,
ausencias complejas y atónicas.
La paciente ha seguido diversos
tratamientos a lo largo del tiempo y
actualmente presenta un descontrol de
sus crisis atónicas, a pesar de recibir tres
fármacos anticomeciales a dosis y niveles
adecuados.
Sufre
estas
crisis
prácticamente a diario (hasta tres o cuatro
episodios) con gran repercusión en su
estado general.
La medicación actual y sus niveles
séricos son:
– Valproato sódico 3.000 mg/día
(79,19 mcg/ml).
– Carbamazepina 1.400 mg/día (9,26
mcg/ml).
– Lamotrigina 300 mg/día.
– 558 –
Se decide iniciar tratamiento con
Manual de Farmacia Hospitalaria
Felbamato, realizándose los trámites
necesarios para la autorización de su uso.
Evolución
En la primera semana se administran
300 mg/día y en las siguientes semanas
se va aumentando progresivamente la
dosis hasta llegar a 30 mg/kg/día (la
paciente pesa 50 kg). Se reducen en un
30% las dosis de Valproato sódico y
Carbamazepina.
A partir de su tercera semana de
tratamiento se observa mejoría clínica:
mucho más despierta, come mejor y
disminuye el número de crisis atónicas.
Su control hematológico y perfil hepático
son normales. En estos momentos su
tratamiento es el siguiente:
– Felbamato 600 mg - 0 - 300 mg.
– Valproato sódico 500 mg 1.000 mg - 500 mg.
– Carbamazepina 200 mg - 400 mg 400 mg.
– Lamotrigina 150 mg - 0 - 150 mg.
En las semanas siguientes sigue la
mejoría general, disminuyendo en un 50%
las crisis atónicas. Se va aumentando la
dosis de Felbamato a 600 mg - 0 - 1.000
mg.
A los dos meses de iniciado el
tratamiento prácticamente no presenta
crisis atónicas pero ha tenido tres crisis
generalizadas, dos de ellas el mismo día y
sin desencadenante aparente. Se decide
aumentar la dosis de Valproico a 500 mg
- 1.000 mg - 750 mg. Su control
hematológico y perfil hepático siguen
siendo normales.
Transcurridos dos meses de los hechos
anteriores y sin ninguna causa aparente,
vuelven a producirse las crisis atónicas. La
paciente presenta un empeoramiento
general con abatimiento, escasa atención,
mínima concentración e interés y bloque
físico y mental. Se aumenta el Felbamato
1.000 mg - 0 - 1.000 mg, pero la paciente
ya no vuelve a mejorar.
CUESTIONES
– Comentar las dosis de Felbamato.
– Comentar las posibles interacciones
con el Valproato sódico y la
Carbamazepina.
DISCUSION
El Felbamato es un antiepiléptico
aprobado para pacientes con el síndrome
de Lennox-Gastaut cuyas crisis no
responden
a
los
antiepilépticos
convencionales. Aunque su mecanismo de
acción no es totalmente conocido, parece
ser que actúa reduciendo la expansión de
la descarga neuronal e incrementando el
umbral epiléptico a través de la
neurotransmisión excitatoria mediada por
el ácido glutámico por el bloqueo del
receptor NMDA.
El Felbamato ha demostrado su
eficacia a corto plazo en el tratamiento de
las crisis asociadas con el síndrome de
Lennox-Gastaut. En estos pacientes
reduce significativamente la frecuencia de
las crisis atónicas con la consiguiente
mejora en la calidad de vida. En ellos, la
dosis máxima recomendada es de
45 mg/kg/día (máximo 3.600 mg/día) y
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Terapéutica en enfermedades neurológicas
debe instaurarse mediante aumentos
semanales progresivos. En nuestra
paciente se empieza con 30 mg/kg/día y
se llega paulatinamente hasta el máximo
para su peso (2.250 mg/día) que al
principio resultan eficaces pero al cabo
de varios meses comienza con crisis en
racimos (se producen en fechas
agrupadas dándose después un período
de estabilidad). En el único estudio
realizado con Felbamato a largo plazo
(hasta 12 meses) con 13 pacientes, hubo
dos de ellos que sufrieron un aumento de
la frecuencia de sus crisis.
Desde el punto de vista de las
interacciones, el Felbamato potencia la
toxicidad de Valproato sódico y
Carbamazepina. Su eficacia puede ser
reducida por Carbamazepina y su
toxicidad puede ser potenciada por el
Valproato sódico.
Cuando se administra el Felbamato junto
con la Carbamazepina, disminuyen las
concentraciones de este último pero
aumentan las concentraciones de la
carbamazepina-10,11-epóxido (26-51%).
Las posibles explicaciones serían o bien una
inducción del citocromo P-450 que aumente
la formación del epóxido o una inhibición de
la carbamazepina-epoxi hidrolasa, lo cual
reduciría el aclaramiento del epóxido.
Cuando se administra el Felbamato
junto con el Valproico, disminuye el
aclaramiento de este último (28-54%). El
mecanismo específico de esta interacción
es desconocido.
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