Tuberculosis Fármacorresistente: Una Guía Práctica para la
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Tuberculosis Fármacorresistente: Una Guía
Práctica para la Atención Médica del Paciente
Tuberculosis Fármacorresistente: Una Guía
Práctica para la Atención Médica del Paciente
Drug-Resistant
Tuberculosis
A SURVIVAL GUIDE FOR CLINICIANS
2ND EDITION
Arnold Schwarzenegger, Governor
ST A T E OF C A L I F OR NI A
S. Kimberly Belshé, Secretary
C A L I F OR NI A HE A L T H &
HUM A N SE R V I C E S A GE NC Y
Mark B Horton, MD, MSPH, Director
D E P A R T M E NT OF P UB L I C HE A L T H
Traducción al español basada en la segunda
edición de Drug-Resistant Tuberculosis:
A Survival Guide for Clinicians por Francis
J. Curry National Tuberculosis Center.
Tuberculosis
Fármacorresistente
UNA GUÍA PRÁCTICA PARA LA
ATENCIÓN MÉDICA DEL PACIENTE
EDICIÓN EN ESPAÑOL
Traducción al español basada en la segunda edición de Drug-Resistant Tuberculosis:
A Survival Guide for Clinicians por Francis J. Curry National Tuberculosis Center.
Tuberculosis fármacorresistente: Una guía práctica para la atención médica del paciente,
edición en español, se realizó a través de la colaboración del Southeastern National
Tuberculosis Center y el Francis J. Curry National Tuberculosis Center (CNTC). El
Southeastern National Tuberculosis Center es uno de los cuatro Regional Training and
Medical Consultation Centers (RTMCC) financiado por los Centros para la Prevención y
Control de Enfermedades (CDC). La versión de esta Guía en español fue financiada a
través del convenio de colaboración de los CDC U52 CCU 40051.
Se autoriza su uso, duplicación y distribución en bibliotecas y con fines educativos no
lucrativos.
Cita sugerida:
Southeastern National Tuberculosis Center, 2009: Tuberculosis fármacorresistente:
Una guía práctica para la atención médica del paciente, Edición en Español [número
de página].
Esta publicación está disponible en el sitio web del Southeastern National Tuberculosis
Center: http://sntc.medicine.ufl.edu/files/drtbspanish/TOC.html
Diseño: PRO iNK (usando el diseño original de Edi Berton Design)
ii
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Prefacio
En su papel de “Regional Training and Medical Consultation Center” (RTMCC) del sureste, el “Southeastern National TB Center” (SNTC) da servicio a once estados del sureste,
Puerto Rico y las Islas Vírgenes de los Estados Unidos. Uno de los retos que impone el
proporcionar entrenamiento y asesoría médica experta al personal del programa de
tuberculosis (TB) en Puerto Rico, ha sido la necesidad de contar con personal de habla
hispana, así como la identificación de literatura actual y recursos educativos que hayan
sido desarrollados en español o para los que se encuentre disponible su traducción.
Desafortunadamente, esto no siempre sucede con prontitud. Como respuesta a la solicitud de los médicos de Puerto Rico, el SNTC y el Curry National Tuberculosis Center
(CNTC) se asociaron para producir la traducción de Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians. Este material fue seleccionado debido a la importante naturaleza de este manuscrito y el número de casos de tuberculosis fármacorresistente
identificados en Puerto Rico.
Reconocemos lo difícil que pueden llegar a ser los proyectos de traducción al español,
sobre todo, por la complejidad del idioma y la gran variedad de terminología y estilos que
existen. Nuestro modo ha sido el de procurar una traducción lo más general posible,
aunque reconocemos que habrá pequeñas, y no tan pequeñas, diferencias dependientes
del lector. De antemano nos disculpamos por cualquier error. También, quisimos mantener, siempre que fue posible, una copia exacta de la segunda edición de esta Guía en
inglés, aunque hay algunas instancias en las que hicimos importantes excepciones, descritas más adelante en la tabla “Novedades en esta edición en español”. En cada una de
estas, nos sentimos inclinados a proporcionar información actualizada de la cual teníamos conocimiento y que había sufrido modificaciones en fechas posteriores a la publicación de la segunda edición en 2008. Nos apena que quizá no hayamos incluido todos los
cambios existentes pero, en la medida de lo posible, hicimos los ajustes en aquello que
teníamos conocimiento. Las modificaciones en la version en inglés están descritas más
adelante e identificado como “Novedades de la segunda edición de esta Guía”.
Aunque originalmente este manuscrito se concibió para servir al personal del programa
de TB en Puerto Rico, el SNTC y CNTC reconocen que esta traducción será útil para una
audiencia mayor. Anticipamos que habrá un gran interés entre aquellos involucrados en
el control y tratamiento de la TB en otros países de habla hispana. Esperamos que al
hacer accesible el contenido de este material a médicos de habla hispana, el esfuerzo
dirigido al control de la tuberculosis se expandirá, y junto con ello también mejorará la
atención médica que se le da a pacientes con tuberculosis fármacorresistente.
Finalmente, queremos expresar nuestro agradecimiento a la división de eliminación de la
tuberculosis de los Centros para el Control y Prevención de las Enfermedades (CDC) por
todo el apoyo que nos han brindado.
Michael Lauzardo, MD, MSc
Southeastern National TB Center
Prefacio
iii
Novedades en esta edición en español
A lo largo de la segunda edición en inglés se hace mención del National Jewish Medical and
Research Center. Sin embargo, a esta institución ahora se le reconoce como National
Jewish Health. La versión en español hace referencia a este cambio.
Capítulo 5
La Travafloxacina ha sido retirada del mercado estadounidense y en esta edición en español se hace mención a esto.
Capítulo 6
La segunda edición de esta Guía en inglés incluye la herramienta de monitoreo número 2,
“Plan de Cuidado”. Mientras este “Plan de Cuidado” estaba siendo traducido por el equipo
del SNTC, nos enteramos que esta herramienta había sido actualizada por Heartland TB
Center (localizado en Texas). Nosotros tradujimos este plan y lo compartimos con el Heartland Center, y actualmente se encuentra disponible es su sitio Web como producto (http://
www.heartlandntbc.org) donde puede ser descargado sin costo alguno.
La información para obtener el “Plan de Cuidado” actualizado se encuentra en esta edición
en español. Para aquellos lectores interesados, se les exhorta a referirse a este “Plan de
Cuidado” actualizado, ya que esta Guía incluye el “Plan de Cuidado” que aparece en la
edición en inglés, y por lo tanto, no considera las actualizaciones hechas por el Heartland
TB Center.
iv
Capítulo 10
La segunda edición en inglés indicaba que la prueba de T-SPOT.TB estaba disponible fuera
de los Estados Unidos y que se encontraba en espera de autorización por parte de la FDA.
Desde la publicación de la segunda edición la prueba T-SPOT.TB obtuvo en julio de 2008,
aprobación de la FDA para su uso y distribución. Esta información se indica en la edición
en español.
Apéndices
Se proporciona información de contacto actualizada de los recursos incluidos en los apéndices (expertos, laboratorios, recursos internacionales y otros recursos multiculturales).
Apéndices 4 y 14
Desde la publicación de la segunda edición en inglés, el Dr. Chuck Peloquin y su laboratorio se han reubicado del National Jewish a la University of Florida. La nueva información de
contacto del Dr. Peloquin está disponible en esta edición en español.
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Reconocimientos especiales
Nuestro reconocimiento se extiende a los siguientes individuos quienes aportaron una especial contribución para el
desarrollo de esta Guía en español.
Lolia Y. Fernandez, MPH
Malcolm MacDonald
Project Assistant
Southeastern National TB Center
Program Assistant
Francis J. Curry National Tuberculosis Center
Elizabeth Harlan
Bob Siedle-Khan
Summer Intern
Southeastern National TB Center
Distance Learning Coordinator
Francis J. Curry National Tuberculosis Center
Midori Kato-Maeda, MD
Tom Stuebner, MSPH
Assistant Professor
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine
Department of Medicine
University of California, San Francisco
Director
Francis J. Curry National Tuberculosis Center
Kay Wallis, MPH
Ann M. Loeffler, MD
Special Projects Manager
Francis J. Curry National Tuberculosis Center
Pediatric Consultant
Francis J. Curry National Tuberculosis Center
Legacy Emmanuel Children’s Hospital
Portland, Oregon
Donna Hope Wegener, MA
Executive Director
Southeastern National TB Center
Editores
Michael Lauzardo, MD, MSc
Paula C. Hamsho-Diaz, MD, MA
Traductores
Personal del Center for Translation Studies,
University of Florida
Paula C. Hamsho-Diaz, MD, MA
Corrector de Estilo
Claudia Costagliola
Coodinador de Proyecto
Paula C. Hamsho-Diaz, MD, MA
Reconocimientos especiales
v
vi
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Drug-Resistant
Tuberculosis
a survival guide for clinicians
2nd edition
Arnold Schwarzenegger, Governor
S t a t e of C a li f o rn i a
S. Kimberly Belshé, Secretary
C al i f o r n ia H e alt h &
Hum a n S er v ic es Agen cy
Mark B Horton, MD, MSPH, Director
D e pa r t m ent of Pu bli c H ealth
Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians, segunda edición se realizó a
través de la colaboración de Francis J. Curry National Tuberculosis Center (CNTC) y el
Departamento de Salud Pública del estado de California, a través de su rama de control
de la tuberculosis (CDPH). Francis J. Curry National Tuberculosis Center es un proyecto
conjunto entre el Departamento de Salud Publica de San Francisco y la Universidad de
California, San Francisco; y está financiado por los Centros para la Prevención y Control
de Enfermedades (CDC). El desarrollo de la primera edición de esta Guía fue financiada a
través de CNTC/CDPH Interagency Agreement03-75851. El financiamiento de la segunda edición fue a través de convenio de colaboración de los CDC U52 CCU 900454.
Se autoriza su uso, duplicación y distribución en bibliotecas y con fines educativos no
lucrativos.
Cita sugerida:
Francis J. Curry National Tuberculosis Center and California Department of Public
Health, 2008: Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide for Clinicians, Second
Edition [inclusive page numbers].
Esta publicación está disponible en el sitio web de Francis J. Curry National Tuberculosis
Center: www.nationaltbcenter.edu/drtb
Diseño: Edi Berton Design
Las fotografías en la página 1 son cortesía del Centro de Medios de Comunicación de la
Organización Mundial de la Salud.
Fila superior: Katia, Russian Federation WHO/STB/Colors Magazine/J. Mollison; Feng
Ming Gueng, Juang Wing Village, Xinyi County, China WHO/STB/Colors Magazine/J.
Mollison; Stefania, Italy WHO/STB/Colors Magazine/J. Langvad.
Fila inferior: John, UK WHO/STB/Colors Magazine/K. Robinson; Christine, USA
WHO/STB/Colors Magazine/T. Braganti; Jordan, USA WHO/STB/Colors Magazine/
T. Braganti.
viii
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Contributors/Colaboradores
Jamey Todd Braun, RN, BSN, MPH
Tuberculosis Nurse Consultant
New Mexico Department of Health Tuberculosis Program
Santa Fe, New Mexico
Ann Raftery, BSN, PHN, RN
Charles L. Daley, MD
Professor, Department of Medicine
Chief, Division of Mycobacterial and Respiratory Infections
National Jewish Medical and Research Center, Denver, Colorado
Max Salfinger, MD
Nurse Consultant
Francis J. Curry National Tuberculosis Center,
San Francisco, California
Chief, Bureau of Laboratories
Florida Department of Health, Tallahassee, Florida
Gisela Schecter, MD, MPH
Edward P. Desmond, PhD
Chief, Mycobacteriology and Mycology Section
Division of Communicable Disease Control
California Department of Public Health, Richmond, California
Consultant, Multidrug-Resistant Tuberculosis (MDR-TB) Service
Tuberculosis Control Branch,
Division of Communicable Disease Control
California Department of Public Health, Richmond, California
Jennifer M. Flood, MD, MPH
Barbara J. Seaworth, MD
Chief, Surveillance and Epidemiology
Tuberculosis Control Branch,
Division of Communicable Disease Control
California Department of Public Health, Richmond, California
Medical Director, Heartland National Tuberculosis Center
Professor of Medicine, University of Texas at Tyler
Medical Consultant, Texas Center for Infectious Disease,
San Antonio, Texas
L. Masae Kawamura, MD
Karen Lee Smith, MD, MPH
Tuberculosis Controller and Medical Director
Tuberculosis Control Division
San Francisco Department of Public Health, California
Health Officer, Napa County, California
Ann M. Loeffler, MD
Pediatric Tuberculosis Consultant,
Francis J. Curry National Tuberculosis Center,
San Francisco, California
Attending Physician—Pediatrics and Infectious Diseases,
Legacy Emanuel Children’s Hospital, Portland, Oregon
Kay Wallis, MPH
Special Projects Manager
Francis J. Curry National Tuberculosis Center,
San Francisco, California
Editor/Editor
Ann M. Loeffler, MD
Sundari R. Mase, MD, MPH
Team Lead for Medical Affairs
Field Services and Evaluation Branch,
Division of Tuberculosis Elimination
National Center for HIV, Hepatitis, STD and TB Prevention
Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia
Co-editors/Co-editores
Charles L. Daley, MD
Jennifer M. Flood, MD, MPH
Gisela Schecter, MD, MPH
Madhukar Pai, MD, PhD
Assistant Professor
Department of Epidemiology, Biostatistics & Occupational Health
McGill University, Montreal, Canada
Charles Peloquin, PharmD
Project Coordinator/
Coodinador de Proyecto
Kay Wallis, MPH
Director, Infectious Disease
Pharmacokinetics Laboratory
National Jewish Medical and Research Center, Denver, Colorado
Colaboradores
ix
Review Board/Comité de revisión
Frank Alvarez, MD, MPH
Tuberculosis Controller, Assistant Health Officer
Santa Barbara County Public Health Department, California
David Ashkin, MD, FCCP
State Tuberculosis Controller, Florida Department of Health
Medical Executive Director, A.G. Holley Hospital
Visiting Assistant Professor,
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine
University of Miami School of Medicine, Florida
Peter Cegielski, MD, MPH
Team Leader, Multidrug-Resistant Tuberculosis Team
Division of Tuberculosis Elimination
National Center for HIV/STD/TB Prevention
Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia
Lisa Chen, MD
Medical Director, Training and Medical Consultation
Francis J. Curry National Tuberculosis Center
Assistant Professor,
Division of Pulmonary and Critical Care Medicine
University of California, San Francisco
Philip Hopewell, MD
Kathleen S. Moser, MD, MPH
Director, Tuberculosis Control Program
San Diego County Health and Human Services Agency, California
Carol J. Pozsik, RN, MPH
Executive Director, National Tuberculosis Controllers Association
Smyrna, Georgia
Max Salfinger, MD
Chief, Bureau of Laboratories
Florida Department of Health, Tallahassee, Florida
Barbara J. Seaworth, MD
Medical Director, Heartland National Tuberculosis Center
Professor of Medicine, University of Texas at Tyler
Medical Consultant, Texas Center for Infectious Disease,
San Antonio, Texas
Richard Tezak, MD, MPH
Tuberculosis Controller
Monterey County Health Department, California
Mary Ann Ware, MD
Sexually Transmitted Diseases/Tuberculosis Medical Director
Multnomah County Public Health Department, Oregon
Professor, Division of Pulmonary and Critical Care Medicine
Department of Medicine
University of California, San Francisco
San Francisco General Hospital
Michael D. Iseman, MD
Professor of Medicine
National Jewish Medical and Research Center, Denver, Colorado
L. Masae Kawamura, MD
Tuberculosis Controller and Medical Director
Tuberculosis Control Division
San Francisco Department of Public Health, California
Reynard J. McDonald, MD
Professor of Medicine, New Jersey Medical School
The University of Medicine and Dentistry of New Jersey
Newark, New Jersey
Sundari R. Mase, MD, MPH
Team Lead for Medical Affairs
Field Services and Evaluation Branch,
Division of Tuberculosis Elimination
National Center for HIV, Hepatitis, STD and TB Prevention
Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia
x
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Acknowledgements/Reconocimientos especiales
Agradecemos a Barbara Seaworth, MD (Heartland National Tuberculosis Center), y a Annette Nitta, MD (Los Angeles
County MDR-TB Unit) por compartir generosamente su pericia, sus enfoque y sus herramientas durante el desarrollo de
los servicios de Tuberculosis MDR del Departamento de Salud Pública de California.
Nuestros agradecimientos se extienden a los siguientes individuos por su especial contribución en el desarrollo de esta
Guía:
Rocio Agraz
Leonid Heifets, MD
California Department of Public Health,
Tuberculosis Control Branch, Richmond, California
Mycobacteriology Reference Laboratory,
National Jewish Medical and Research Center, Denver, Colorado
Debbie Balchin
Fay Hui
Legacy Emanuel Children’s Hospital, Portland, Oregon
San Francisco Department of Public Health,
Tuberculosis Control Division, California
Jaime Bayona, MD
Socios En Salud Sucursal, Lima, Peru
Jim Hunger
David Beall, PhD
San Francisco Department of Public Health, Tuberculosis Control
Division, California
Florida Department of Health, Central Laboratory,
Mycobacteriology Section, Jacksonville, Florida
Moon Kim, MD
John S. Bradley, MD
Los Angeles County Multidrug-Resistant Tuberculosis Unit,
California
Children’s Hospital and Health Center, San Diego, California
Barbara Cole, RN, PHN, MSN
Thomas Krautscheid, RPh
Legacy Emanuel Children’s Hospital, Portland, Oregon
Disease Control, Riverside County, California
Texas Department of State Health Services, Mycobacteriology/
Mycology Group, Austin, Texas
Shou-Yean Grace Lin, MS
Mycobacteriology and Mycology Section, Division of Communicable
Disease Control, California Department of Public Health,
Richmond, California
Adeleh Ebrahimzadeh, PhD
Sally Liska, DrPH
New York City Department of Health, Tuberculosis Laboratory
San Francisco Public Health Laboratory, California
Vincent E. Escuyer, PhD
Andreas Loeffler, MBA
Sun Microsystems, Santa Clara, California
Denise Dunbar, M(ASCP)
Laboratory of Clinical Mycobacteriology, Wadsworth Center,
New York State Department of Health, Albany, NY
Lorna Eusebio
Los Angeles County Department of Health Services,
Tuberculosis Laboratory, California
Susan Mall, MAcOM
Legacy Emanuel Children’s Hospital, Portland, Oregon
Sienna Mendoza
Focus Technologies Reference Laboratory, Cypress, California
David Forinash, RPh
Legacy Emanuel Children’s Hospital, Portland, Oregon
Lisa Gambee, MBA
Creative Abandon, Portland, Oregon
Reuben Granich, MD, MPH
International Research and Program Branch,
Division of Tuberculosis Elimination,
Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia
Beverly Metchock, DrPH, D(ABMM)
Mycobacteriology Laboratory Branch, Division of Tuberculosis
Elimination, Centers for Disease Control and Prevention,
Atlanta, Georgia
Sonal Munsiff, MD
New York City Department of Health, Tuberculosis Control
continúa en la página siguiente >
Reconocimientos especiales
xi
< continuación de la página anterior
Andrei Nabakowski, PharmD
Division of Special Pathogen and Immunologic Drug Products,
Food and Drug Administration, Washington, D.C.
Eileen Napolitano
New Jersey Medical School Global Tuberculosis Institute, Newark, New Jersey
Elena Ortiz
Los Angeles County Department of Health Services, Tuberculosis Laboratory, California
Jafar H. Razeq, PhD
Public Health Laboratory, New York City Department of Health
Juan Reardon, MD, MPH
Contra Costa County Health Services, Martinez, California
Hector Rivas
Los Angeles County Department of Health Services, Tuberculosis Laboratory, California
Yvonne M. Salfinger, MS
Florida Department of Agriculture and Consumer Services, Bureau of Food Laboratories,
Tallahassee, Florida
Brian Tumminello
Bristol Meyer Squibb, New York, New York
Ken Van Horn, PhD, D(ABMM)
Focus Technologies Reference Laboratory, Cypress, California
Ryan MacLaren Wallace, MPH
Surveillance, Epidemiology, and Outbreak Investigations Branch,
Division of Tuberculosis Elimination, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia
Mary Kay Wey, MT
Legacy Emanuel Children’s Hospital, Portland, Oregon
Todd W. Wilson, MS, CHES
Surveillance, Epidemiology, and Outbreak Investigations Branch,
Division of Tuberculosis Elimination, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia
Mark Wolman, MPH
New Jersey Medical School Global Tuberculosis Institute, Newark, New Jersey
xii
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Tabla de Contenido
IntroducciÓn. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xv
Lista de acrÓnimos
y abreviaturas. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . xix
1. Epidemiología y antecedentes. . . . . . . 1
Respuesta mundial. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2
El control y la prevención de la
TB a largo plazo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Los dos tipos de casos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3
Tuberculosis XDR. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4
Revisión de la epidemiología de TB . . . . . . . . . . . 5
Carga mundial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
Estados Unidos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8
Desarrollo de la resistencia . . . . . . . . . . . . . . . . . 11
Evolución y bases genéticas . . . . . . . . . . . . . . . . 12
Factores que crean la resistencia. . . . . . . . . . . . . 13
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15
2. Diagnóstico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17
Evaluación de riesgo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Factores de riesgo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Preguntas que debe hacer a su paciente. . . . . . .
Exámenes para detectar la infección por TB. . . .
Diagnóstico de laboratorio. . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tiempos de retorno. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Resultados falso positivos . . . . . . . . . . . . . . . .
Pruebas de susceptibilidad . . . . . . . . . . . . . . . . .
Interpretaciones. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Métodos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Discrepancia en los resultados . . . . . . . . . . . . . .
Uso de tipificación de cepas . . . . . . . . . . . . . . . .
Programas de genotipificación de los CDC. . . . .
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
18
19
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22
22
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24
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25
26
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29
29
32
3. Tratamiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Esquema de tratamiento individualizado. . . . . . .
Monorresistencia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Polirresistencia. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Multifármacorresistencia. . . . . . . . . . . . . . . . . .
Extremada fármacorresistencia. . . . . . . . . . . . .
Selección y dosificación de medicamentos. . . . .
Medicamentos específicos. . . . . . . . . . . . . . . .
Administración del esquema de tratamiento. . . .
Dosis escalonada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
El papel de la cirugía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Grupos de alto riesgo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fracaso terapéutico. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Recaída después del tratamiento. . . . . . . . . . .
Contactos de un caso fármacorresistente. . . . .
Personas de regiones con alta prevalencia. . . .
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35
35
36
38
42
44
50
54
55
56
56
56
58
59
59
Iniciando un esquema de tratamiento empírico. . 59
Consulta con expertos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63
4. Ficha técnica de los
medicamentos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65
Amikacina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66
Amoxicilina/clavulanato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69
Capreomicina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71
Cicloserina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 74
Clofazimina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76
Estreptomicina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78
Etambutol. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81
Etionamida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83
Imipenem/cilastatina . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85
Isoniacida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87
Kanamicina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90
Levofloxacina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93
Linezolida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95
Moxifloxacina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97
Para-aminosalicilato. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99
Pirazinamida. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101
Rifabutina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103
Rifampicina. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 106
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108
5. Situaciones especiales. . . . . . . . . . . . 109
TB extrapulmonar. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
VIH . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Enfermedad hepática. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Insuficiencia renal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Embarazo. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Pediatría. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
110
114
117
119
124
129
141
6. Monitoreo de pacientes. . . . . . . . . . . 145
Evaluación inicial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Documentación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Monitoreo general . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Monitoreo específico . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Administración de medicamentos. . . . . . . . . .
Absorción e interacción. . . . . . . . . . . . . . . . .
Peso, nutrición. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Abuso de sustancias y salud mental. . . . . . . .
Síntomas respiratorios. . . . . . . . . . . . . . . . . .
Síntomas sistémicos . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Fármacotoxicidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Microbiología. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Concentración de los medicamentos. . . . . . .
Radiografía . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
146
147
147
148
148
148
148
149
150
150
151
154
155
156
continúa en la pásina siguiente >
Tabla de ContenidoS
xiii
< continuación de la página anterior
Herramientas de monitoreo. . . . . . . . . . . . . . . .
1. Fármacograma . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
2. Plan de cuidado. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
3. H
oja de flujo de laboratorio. . . . . . . . . . . .
4. H
oja de flujo de bacteriología. . . . . . . . . .
5. Examen de audición, visión y vestibular. . . .
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
158
158
159
160
161
162
163
7. Reacciones adversas. . . . . . . . . . . . . . 165
Introducción. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 166
Gastrointestinal. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Dermatológicas e hipersensibilidad. . . . . . . . . .
Anomalías hematológicas . . . . . . . . . . . . . . . . .
Reacciones medicamentosas graves. . . . . . . . .
Síndrome de hipersensibilidad. . . . . . . . . . . .
Neurotoxicidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Toxicidad del Sistema Nervioso Central . . . . . .
Ototoxicidad. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Toxicidad oftálmica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Nefrotoxicidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Efectos adversos musculoesqueléticos. . . . . . .
Otras reacciones adversas. . . . . . . . . . . . . . . . .
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
167
172
177
178
178
180
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185
186
188
189
191
193
8. Manejo de casos . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195
Roles y responsabilidades. . . . . . . . . . . . . . . . .
Garantizando la adherencia al tratamiento. . . . .
Terapia Directamente Observada (DOT) . . . . .
Abordando las necesidades psicosociales. . .
Atravesando barreras culturales . . . . . . . . . . .
Educación del paciente. . . . . . . . . . . . . . . . .
Uso de incentivos y facilitadotes. . . . . . . . . . .
Uso de recursos legales. . . . . . . . . . . . . . . . .
Monitoreo de la respuesta clínica . . . . . . . . . . .
Continuidad del cuidado médico. . . . . . . . . . . .
Control de la infección. . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Investigación de contactos . . . . . . . . . . . . . . . .
Suministro de medicamento . . . . . . . . . . . . . . .
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
196
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217
10. Manejo de contactos . . . . . . . . . . . . 227
Desafíos. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Principios generales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Resumen de las opciones . . . . . . . . . . . . . . . . .
Variables a considerar . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Opciones de tratamiento . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Tratamiento en niños. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Profilaxis de ventana . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Seguimiento. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
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232
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238
238
239
Apéndices . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241
1.Directorio de recursos expertos en TB
fármacorresistente. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242
2. Directorio de organizaciones trabajando para .
el control y prevención de la TB en la arena . .
internacional . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
3. Recursos internacionales para el
tratamiento y las políticas de la TB. . . . . . 252
4.Recursos de laboratorio . . . . . . . . . . . . . . . 253
5.Método directo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
6.Concentraciones críticas de agentes
micobacteriales para hacer pruebas
contra la M. tuberculosis por métodos
de caldo o proporciones de agar . . . . . . . . 265
7.Métodos moleculares . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
8.Método de la proporción. . . . . . . . . . . . . . 268
9.Método indirecto. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
10.Método BD BACTEC 460TB. . . . . . . . . . . 270
11.Métodos de caldo nuevos. . . . . . . . . . . . . 271
12.Monitoreo terapéutico de
los medcamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272
13.Recursos multiculturales. . . . . . . . . . . . . . 275
14.Preguntas más frecuentes (FAQs). . . . . . . 276
15.Ejemplo de casos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
Índice temático. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299
9. Aspectos legales y éticos. . . . . . . . . 219
Fundamento ético. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Aspectos legales . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Prioridades legales. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
Requisitos para el reporte. . . . . . . . . . . . . . . .
Órdenes de presentación y cumplimiento. . . .
Órdenes de aislamiento o detención. . . . . . . .
Referencias. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
xiv
221
222
222
223
223
224
226
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Introducción a esta Guía práctica
El problema de la tuberculosis
fármacorresistente
La tuberculosis (TB) fármacorresistente es un fenómeno relativamente nuevo que actualmente se presenta a nivel mundial, ocasionada por el tratamiento inadecuado de la tuberculosis fármacosusceptible. La tuberculosis fármacorresistente tiene 4 variantes.
1. Monorresistente: Resistente al menos a un medicamento contra la tuberculosis.
2. Multifármacorresistente (MDR): Resistente al menos a la isoniacida (INH) y a la
rifampicina (RIF), ambos considerados como los medicamentos más efectivos
contra la tuberculosis.
3. Polirresistente: Resistente a más de un medicamento contra la tuberculosis,
pero no a la combinación de INH con RIF.
4. Extremadamente fármacorresistente (XDR): Resistente a INH y RIF, y al menos a
uno de tres medicamentos inyectables de segunda línea (amikacina, kanamicina
o capreomicina).
Existen algunos puntos críticos alrededor del mundo donde se observa que el problema
de la tuberculosis MDR está creciendo. De no concertar un esfuerzo mundial para combatirla, dicha enfermedad se transformará en una grave amenaza para la salud pública de
las generaciones venideras. La tuberculosis MDR no solamente es devastadora para los
individuos y sus familias, sino que además incrementa la carga a los ya saturados sistemas de salud pública que no cuentan con los recursos necesarios para controlarla.
La necesidad de pericia médica
En Estados Unidos la pericia en el manejo de los casos de TB fármacorresistente y MDR
es limitada. Los brotes de tuberculosis MDR más conocidos en los Estados Unidos fueron los registrados a finales de los años 1980 y a comienzos de los 1990, especialmente
en residencias institucionales donde a los pacientes inmunosuprimidos no se les prescribió (o no terminaron debidamente) el tratamiento adecuado. Los brotes se esparcieron en
establecimientos prestadores de servicios de salud y prisiones, entre individuos sin compromiso inmunológico, incluyendo trabajadores de la salud.
Desafortunadamente, la fármacorresistencia se desarrolló simultáneamente en el extranjero y hoy en día la mayoría de los casos de fármacorresistencia que se reportan en los
Estados Unidos, se asocian con el estatus de nacimiento en el extranjero e historia de
tratamiento previo para la TB (ver Capítulo 1, “Epidemiología y Antecedentes”).
En consecuencia a ello, las jurisdicciones de todo el país están enfrentándose a la necesidad de contar con capacidad propia para diagnosticar y tratar efectivamente estos
casos tan complejos.
La División de Control de Tuberculosis del Departamento de Salud Pública de California
(CDPH), ha desarrollado un sistema de consulta para casos de TB fármacorresistente en
introducciÓN
xv
California. El modelo CDPH se basa en la experiencia y capacidad compartida de dos
exitosos programas: El Departamento Estatal de Servicios de Salud de Texas y la Unidad
de TB fármacorresistente del Condado de Los Ángeles. A modo de complemento a este
servicio, la CDPH colaboró con el Francis J. Curry Nacional Tuberculosis Center (CNTC)
en San Francisco para desarrollar esta guía: Tuberculosis Fármacorresistente: una Guía
Práctica para la Atención Médica del Paciente.
Habiendo reconocido la necesidad nacional de un recurso como éste, el CDPH y el
CNTC están distribuyendo esta Guía a jurisdicciones y proveedores a lo largo de todo el
país.
Novedades en la segunda edición de esta Guía
• Actualización en los datos epidemiológicos de TB y TB-MDR
(Capítulo 1)
• La emergencia de la TB-XDR (Capítulo 1)
• Tratamiento para la TB-XDR (Capítulo 3)
• Información sobre los ensayos de liberación del interferon gamma
(IGRAs), una prueba nueva en sangre para la LTBI (Capítulo 10)
• Actualización de las fichas técnicas (Capítulo 4)
En esta edición no se incluyeron el interferon gamma y la gatifloxacina. En un
estudio clínico se mostró que el interferon gamma no es útil en el tratamiento
de la TB-MDR y la gatifloxacina ya no está disponible en el mercado estadounidense
• Actualizaciones en relación a los Programas de Asistencia a los Pacientes
para el tratamiento de la TB y los lineamientos en el control de infección
(Capítulo 8)
• Actualización en los listados de recursos expertos, de laboratorio, internacionales y multiculturales (Apéndices).
Descripción de la Guía y público objetivo
Esta Guía contiene información, formularios y herramientas fáciles de usar por cualquier
médico clínico que participe en el manejo de pacientes con TB fármacorresistente. A su
vez esta Guía prepara a todos los proveedores de servicios médicos para la lucha contra
la TB fármacorresistente, desde médicos hasta profesionales de farmacología; desde
infectólogos hasta enfermeras especialistas en salud pública.
Los 10 capítulos y 15 apéndices cubren la mayoría de los temas referentes a la epidemiología, diagnóstico, tratamiento, medicamentos, monitoreo, situaciones especiales, reacciones adversas, manejo de casos, asuntos legales y tratamiento de contactos. Si bien
se recomienda a los lectores revisar todas las secciones de la Guía, cada sección está
diseñada para ser autónoma. Por ejemplo, cuando un lector necesite detalles específicos
sobre medicamentos antituberculosos, puede referirse al Capítulo 4, “Fichas Técnicas de
los Medicamentos”, para encontrar las propiedades y detalles de cada medicamento.
Cuando un paciente está sufriendo un potencial efecto colateral, el lector puede referirse
xvi
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
al Capítulo 7, “Reacciones Adversas”, para revisar la toxicidad; o al Capítulo 4, para ver
las fichas técnicas por medicamento conforme a lo que el paciente está tomando. El
Apéndice 15 contiene cinco ejemplos de casos que destacan las dificultades y los errores
más comunes en el manejo de los casos de TB fármacorresistente. El Índice y Apéndice
14, “Preguntas más Frecuentes” (FAQS), proporciona al lector recursos que le permiten
encontrar rápidamente respuestas a las preguntas más frecuentes.
Aunque fue creada en California, esta Guía está diseñada para una audiencia nacional e
involucra tanto a proveedores del sistema de salud público como privado. Autores y editores de diferentes áreas geográficas contribuyeron a su contenido.
A todos los usuarios que están considerando las recomendaciones aquí descritas, se les
aconseja consultar las políticas y protocolos locales de su jurisdicción.
Los autores de esta Guía reconocen que los datos de investigación existentes son tan
escasos que no son de gran ayuda para los médicos clínicos en el manejo de la TB
fármacorresistente. Muchos de los medicamentos usados para tratar la TB
fármacorresistente aún no tienen licencia por parte de la Food and Drug Administration
(FDA) para ser usado para estos fines. Como ejemplo de lo anterior se incluye la amikacina,
todas las fluoroquinolonas y la rifabutina. En la actualidad están en curso una serie de
investigaciones necesarias para documentar más a fondo la eficacia clínica de ciertos
esquemas de tratamientos para combatir la TB fármacorresistente y MDR. Dada la falta
de estudios aleatorios y controlados en esta área, la información presentada en esta Guía
está basada en la opinión de los expertos. Es entonces la experiencia adquirida a través
del manejo de una gran cantidad de pacientes con TB fármacorresistente quien define el
mayor grado de autoridad en este ámbito.
Los siguientes son algunos ejemplos de elementos dentro del tratamiento de la TB fármacorresistente que varían entre los expertos (no existen ensayos aleatorios controlados
que validen ninguna de estas preferencias):
• Duración del tratamiento diario con aminoglucósido/capreomicina: Asumiendo una buena respuesta clínica y microbiológica, algunos expertos se sienten
confiados usando un tratamiento diario inyectable por un período corto, entre 1 ó 2
meses antes de cambiar a un tratamiento de 3 veces por semana. Otros usan un
tratamiento diario por 6 meses (salvo por toxicidad o insuficiencia renal) antes de
cambiar a un tratamiento intermitente.
• Duración total del tratamiento con medicamentos inyectables: La guía más
consultada recomienda un tratamiento con aminoglucósido/capreomicina inyectable por un período de 4 a 6 meses. Los expertos utilizan un tratamiento inyectable
más largo en caso de ocurrir una demora en la respuesta al tratamiento o si hubiese
menos de 3 ó 4 medicamentos orales restantes en el esquema. Algunos expertos
usan rutinariamente el medicamento inyectable por 12 meses desde el momento de
la conversión en cultivo.
• Dosis de aminoglucósido/capreomicina: La dosis estándar diaria/intermitente
de aminoglucósidos es de 15 mg/kg. Algunos profesionales usan hasta 25 mg/kg
para el tratamiento intermitente y toleran niveles máximos hasta de 65–80 mcg/ml.
Los expertos que usan tratamientos más largos con medicamentos inyectables se
sienten confiados con niveles máximos de tan sólo 20–35 mcg/ml. Advertencia: Las
dosis que alcanzan niveles por debajo de éstos, no lograrán el efecto deseado en
el esquema de tratamiento y pueden conducir a un aumento en el grado de resistencia.
introducciÓN
xvii
• Cantidad de medicamentos en el esquema de tratamiento: Antes se consideraba como aceptable establecer un esquema de tratamiento con 2 ó 3 medicamentos a los cuales el aislado era susceptible. Actualmente series recientes
sugieren que los mejores resultados están asociados a la mayor cantidad de medicamentos. Las opiniones de los expertos varían: Algunos comienzan con 4 a 6
medicamentos a los cuales el aislado es susceptible, con el fin de usar 3 ó 4 medicamentos orales al final del tratamiento. Otros usan al inicio la mayor cantidad de
medicamentos que estén disponibles. Esta estrategia permite eliminar medicamentos del esquema de tratamiento a medida que la toxicidad se vaya presentando y al
tener más información sobre la susceptibilidad a los medicamentos.
• Uso del monitoreo terapéutico de los medicamentos: Varias indicaciones para
el uso del monitoreo terapéutico de los medicamentos son universalmente aceptadas de acuerdo con: 1) Los niveles de aminoglucósido/capreomicina en caso de
insuficiencia renal, cambio en la función renal o riesgo de ototoxicidad; 2) Practicar
exámenes de rutina para medir los niveles de cicloserina, para mantener los niveles
de ésta bajo 35 mcg/ml (los niveles por sobre esta cifra se asocian con un marcado
riesgo de aumento de la toxicidad en el sistema nervioso central (SNC) y, 3) Monitoreo de los niveles de etambutol en caso que exista insuficiencia renal (aumento en
el riesgo de toxicidad oftálmica). El monitoreo terapéutico de los medicamentos
también es usado por quienes consideran posible la mala absorción de los medicamentos (especialmente en casos de fracaso terapéutico, pacientes con VIH,
pacientes con cirugía de estómago previa, pacientes con un índice de masa corporal extremadamente bajo y pacientes con otros procesos diarréicos). Algunos
expertos usan el monitoreo terapéutico de los medicamentos como rutina y en
serie, especialmente para monitorear los niveles de medicamentos inyectables.
• Duración del tratamiento: Algunos expertos recomiendan 18 a 24 meses como
tratamiento total y otros consideran 18 a 24 meses desde el momento de la conversión del cultivo. Series pediátricas han usado tratamientos de duraciones más cortas.
• Tratamiento de la infección latente de tuberculosis multifármacorresistente
(MDR) y el uso del tratamiento profiláctico en el período de ventana para los
contactos de TB fármacorresistente. Algunos proveedores usan la monoterapia
con fluoroquinolona para la infección latente de tuberculosis MDR, otros usan el
tratamiento con 2 medicamentos. Ciertas jurisdicciones y expertos nunca usarían la
profilaxis en el período de ventana en los contactos de TB fármacorresistente, mientras que otros tratarían a los individuos más propensos al riesgo con un tratamiento
de 2 medicamentos a los cuales el aislado es susceptible.
El manejo de la TB fármacorresistente es extremadamente desafiante. Los lineamientos
nacionales exigen que el tratamiento de la TB fármacorresistente esté a cargo de un
médico experto, o en su defecto, el médico tratante deberá estar asesorado por uno, ya
que a pesar de que cada cual tiene un estilo personal; los expertos en el tratamiento de
la TB fármacorresistente han podido establecer elementos de juicio a través de la experiencia adquirida al haber atendido una gran cantidad de pacientes en diferentes situaciones. En consecuencia a lo anterior, la presente Guía debe considerarse como un recurso
adicional de consulta y no como un sustituto de la asesoría experta. El directorio de
expertos puede encontrarse en el Apéndice 1.
xviii
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Lista de acrónimos y abreviaturas
ADN
AINES
AK
ALT
ácido desoxirribonucléico/
deoxyribonucleic acid (DNA)
antiinflamatorio no esteroideos/
nonsteroidal anti-inflammatory drug
(NSAID)
amikacina/amikacin
alanina-aminotransferasa/alanine
aminotransferase
ART
terapia antirretroviral/anti-retroviral
theraphy
AST
aspartate-aminotransferasa/aspartate
aminotransferase
ATS
Sociedad Americana del Tórax/American
Thoracic Society
BAL
BAAR
BHC
biometría hemática completa/complete
blood count
BUN
CA
CDC
CDPH
CM
CNTC
baciloscopía/smear microscopy
terapia observada directamente/directly
observed theraphy/terapia acortada
estrictamente supervisada (TAES)
EMB
etambutol/ethambutol
ETA
etionamida/ethionamide
FDA
Food and Drug Administration
FQN
fluoroquinolona/fluoroquinolone
Hgb
Filtro de aire de alta eficiencia para
particulas/high efficiency particulate air
hemoglobina/hemoglobin
IGRA ensayo de liberación del interferon
gamma/interferon gamma release essay
IND
bacilo ácido alcohol resistente/acid-fast
bacilli (AFB)
bacilo de Calmete-Guérin/bacille
Calmette-Guérin
cicloserina/cycloserine
DOT
HEPA
lavado broncoalveolar/bronchoalveolar
lavage
BCG
BK
CS
medicina nueva en investigación/
investigational new drug
IRIS síndrome inflamatorio de reconstitución
inmune/immune reconstitution
inflammatory syndrome
ISTC
Normas Internacionales para la Asistencia
Antituberculosa/International Standards
for Tuberculosis Care
IUATLD
Unión Internacional contra la Tuberculosis
y las Enfermedades Respiratorias/
International Union Against Tuberculosis
and Lung Disease
nitrógeno ureico en sangre/blod urea
nitrogen
calcio/calcium
IV intravenoso/intravenous
Centros para el Control y la Prevención
de Enfermedades/Centers for Disease
Control and Prevention
KM
Departamento de Salud Pública de
California/California Department of Public
Health
capreomicina/capreomycin
LCR
líquido cefaloraquídeo/cerebroespinal
fluid (LSF)
LFT
prueba de función hepática/liver function
test
LTBI
Francis J. Curry National Tuberculosis
Center
kanamicina/kanamicin
infección latente de tuberculosis/latent
tuberculosis infection
continúa en la página siguiente >
acrÓnimos Y abreviacioines
xix
< continuación de la página anterior
MAC complejo mycobacterium avium/
mycobacterium avium complex
PAP
Programa de Asistencia a Pacientes/
Patient Assistant Program
MAO monoamina oxidasa/monoamide oxidase
PAS
ácido para-aminosalicilato/salicílico/
para-aminosalicylate
PCR
reacción en cadena de polimerasa/
polymerase chain reaction
M. bovis
M. tuberculosis
Mycobacterium bovis
Mycobacterium tuberculosis
Mg magnesio/magnesium
MIC concentración mínima inhibitoria/minimun
inhibitory concentration
MIRU analisis de unidades repetitivas
intercaladas de micobacterias/
mycobacterial interpersed repetitive
units analysis
MRI imagen de resonancia magnética/
magnetic resonance imaging
MTM monitoreo terapéutico de los
medicamentos/therapeutic drug
monitoring (TDM)
NAAT prueba de amplificación ácido nucléica/
nucleic acid amplification test
NET necrólisis epidérmica tóxica/toxic
epidermal necrolysis
NIOSH
Instituto Nacional para la Salud y la
Seguridad Ocupacional/National Institute
for Occupational Safety and Health
NJH* National Jewish Health
NNRTI inhibidor no nucleósido de la
transcriptasa reversa/non-nucleoside
reverse transcriptase inhibitor
NTM micobacteria no tuberculosa/
nontunberculous mycobacteria
OB
OMS
atención obstétrica/obsterics care
Organización Mundial de la Salud/The
World Health Organization (WHO)
*Nota: Antes National Jewish Medical and Research Center
(NJMRC).
xx
PCTC
Carta de los Pacientes para la Asistencia
Antituberculosa/Patient’s Charter for
Tuberculosis Care
PPD**
derivado proteico purificado/purified
protein derivative
PRUCOL
PZA
QT
RFB
RFLP
Residencia Permanente Bajo el Amparo
de la Ley/Permanent Residence Under
Color of Law
pirazinamida/pyrazinamide
intervalo entre el inicio del complejo
QRS hasta el final de la onda T en un
electrocardiograma/the interval from the
beginning of the QRS complex to the end
of the T wave on an electrocardiogram
rifabutina/rifabutin
análisis de polimorfismo por restricción
del largo de los fragmentos/restriction
fragment length polymorphism analysis
RIF
rifampicina/rifampin
RxT
radiografía de tórax/chest x-ray (CXR)
SIDA
síndrome de inmuno deficiencia
adquirida/acquired inmunodeficiency
syndrome (AIDS)
SNC
sistema nervioso central/central nervous
system (CNS)
SM
SSRI
estreptomicina/streptomycin
inhibidor selectivo de la reabsorción de la
serotonina/selective serotonin reuptake
inhibitors
**Nota: A lo largo del texto se hace referencia a la prueba
cutánea de tuberculina como PPD.
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
TB-MDR tuberculosis multifármacorresistente
(resistente al menos a isoniacida y a
rifampicina)/multidrug-resistant
tuberculosis (resistant to at least to
isoniazid and rifampin)(MDR-TB)
TB-XDR tuberculosis extremadamente
fármacorresistente/extensively drugresistant tuberculosis
TSH
prueba de la función tiroidea/test thyroid
function
VIH
virus de inmunodeficiencia humana/
human immunodeficiency virus (HIV)
VO
vía oral
acrÓnimos Y abreviacioines
xxi
xxii
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
1
Epidemiología y
antecedentes
Respuesta mundial . . . . . . . 2
El control y la prevención
de la TB a largo plazo . . . . . 3
Los dos tipos de casos . . . . 3
Tuberculosis XDR . . . . . . . . 4
Revisión de la
epidemiología de TB . . . . . . 5
Carga mundial . . . . . . . . . . . 6
Estados Unidos . . . . . . . . . . 8
Desarrollo de la
resistencia. . . . . . . . . . . . . . 11
Evolución y bases
genéticas . . . . . . . . . . . . . . 12
Factores que crean la
resistencia. . . . . . . . . . . . . . 13
Referencias . . . . . . . . . . . . . 15
1
La tuberculosis es una enfermedad antigua
que ha ocasionado sufrimiento inestimable
y por siglos ha cobrado millones de vidas.
Tuberculosis
multifármacorresistente
(MDR): un
aislado de
TB que es
resistente al
menos a la
isoniacida
(INH) y a la
rifampicina
(RIF).
Se han encontrado evidencias patológicas de tuberculosis (TB) en las momias egipcias e
Hipócrates describe la tisis (consunción) como una de las enfermedades contagiosas de
su época. Algunas de las víctimas de TB más famosas son: Antón Chéjov, Federico Chopin, Robert Louis Stevenson, George Orwell; y Charlotte y Emily Brontë. No es de sorprender que el descubrimiento de medicamentos antituberculosos efectivos en los años
1940 fuera aclamado como un hito médico. Trágicamente, en los últimos 25 años,
el mal uso de estos medicamentos “milagrosos” se ha transformado en un nuevo problema para el área de la salud pública: La TB fármacorresistente. Por múltiples razones,
la eliminación de la TB no ha sido posible a pesar de la existencia de una quimioterapia
efectiva.
Respuesta mundial
Afortunadamente se han renovado los esfuerzos a nivel mundial para controlar la TB y
para tratar la TB susceptible y resistente.
• Con la meta de unificar los lineamientos para el diagnóstico y el tratamiento a nivel
mundial, un grupo de colaboradores de organizaciones internacionales respaldó y
elaboró una serie de estándares para el cuidado de la tuberculosis. Las Normas
Internacionales para la Asistencia Antituberculosa (ISTC), presentan una
serie de estándares ampliamente aceptados y basados en evidencias; que describen el nivel de cuidado que deben seguir todas las personas involucradas en la
atención—tanto a nivel público como privado—de pacientes con TB o de los que
se sospecha que están infectados con ésta. Dichas normas difieren de los lineamientos existentes en los que se describe lo que debería hacerse, mientras que
éstos describen cómo se deben lograr las acciones. Dos de las 17 normas se refieren específicamente a la TB fármacorresistente.
• La norma 14 recomienda una evaluación para la posibilidad de fármacorresistencia en los pacientes con TB, así como cultivo y pruebas de susceptibilidad
para pacientes con riesgo de resistencia.
• La norma 15 recomienda el uso de esquemas especializados para tuberculosis
MDR, incluyendo al menos 4 medicamentos para los que se conoce o se sospecha susceptibilidad y por un período no menor a 18 meses.
• La Carta de los Pacientes para la Asistencia Antituberculosa fue elaborada
por el World Care Council junto con el ISTC para promover un abordaje “centrado
en el paciente” a lo largo de su cuidado y tratamiento. Impulsada y desarrollada por
pacientes de todo el mundo, este documento resume los derechos y obligaciones
del paciente con tuberculosis definiendo lo que el paciente debe esperar de su
prestador de servicios de salud y lo que el trabajador de salud debe esperar del
paciente.
• Existen muchas organizaciones internacionales trabajando alrededor del mundo
2
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
para el control y la prevención de la TB. Para una lista parcial de éstas diríjase al
Apéndice 2, “Directorio de Organizaciones Trabajando para el Control y Prevención
de la TB en la Arena Internacional”.
• A lo largo de la frontera entre Estados Unidos y México, existen numerosas organizaciones y colaboradores trabajando en el control de TB:
• Cure TB (operado desde el Programa de Control de TB de San Diego) y TBNet
(operado a través de la Red de Clínicas para Migrantes en Austin, Texas), las
cuales están diseñadas para mejorar la continuidad y el acceso al servicio médico de los pacientes con TB que se movilizan entre México y los Estados Unidos.
• Puentes de Esperanza es un programa binacional creado para diagnosticar,
tratar y prevenir la TB fármacorresistente en Baja California.
• Muchos de los programas de control de la TB de los departamentos de salud a
lo largo de la frontera colaboran con estos programas para proporcionar cuidado y continuidad a los pacientes con TB.
El control y la prevención de la TB a largo plazo, incluyendo la TB
fármacorresistente, requerirá de:
• Voluntad política : Hacer de la TB una prioridad entre los políticos
• Recursos para actividades de control de la TB
• Programas de control de la TB efectivos y bien organizados
• Vigilancia epidemiológica generalizada y sistemas de reporte precisos
• Servicios de laboratorio adecuados y accesibles que permitan un diagnóstico oportuno así como pruebas de susceptibilidad
• Supervisión de terapias—Terapias Directamente Observadas (DOT)—en el contexto
que considera una atención centrada en el paciente
• Seguir los estándares y protocolos publicados, incluyendo medidas de control de
infección (especialmente en lugares con alta prevalencia de VIH)
• Suministro adecuado de medicamentos de primera y segunda línea
• Investigación y desarrollo hacia nuevos diagnósticos, medicamentos y vacunas
• Acceso a centros especializados con pericia en el uso de medicamentos de segunda línea y terapias alternas.
Los dos tipos de casos resistentes
a medicamentos: Los tratados por
primera vez y los tratados previamente
Fármacorresistencia en los nuevos casos de TB: Presencia de cepas resistentes de
M. tuberculosis en un paciente recién diagnosticado con TB que no tiene historia previa
de tratamiento antituberculoso (o con tratamientos de una duración menor a un mes).
Estos pacientes probablemente ya fueron infectados con la cepa fármacorresistente. A
estos casos se les conoce como casos de resistencia “primaria”.
Fármacorresistencia en un caso previamente tratado de TB: Presencia de cepas
resistentes en el paciente con TB que ha recibido previamente al menos un mes de tratamiento antituberculoso. Estos pacientes posiblemente fueron inicialmente infectados
Respu esta Mu n dial
Epidemiología Y Antecedente s
3
con la cepa susceptible, pero durante el tratamiento antituberculoso desarrollaron la fármacorresistencia (llamado también caso de fármacorresistencia “secundaria” o
“adquirida”).
Sin el genotipo del aislado original y del sucesivo es imposible discernir si los pacientes
con historia previa de tratamiento antituberculoso han estado infectados siempre con
cepas resistentes o fueron reinfectados con una cepa resistente (resistencia primaria), o
si las cepas resistentes se originaron durante el tratamiento (resistencia secundaria). Por
esta razón, la terminología actual se refiere a fármacorresistencia en: Casos nuevos contra casos con historia previa de tratamiento.
Tuberculosis multifármacorresistente (MDR) se refiere
a una cepa que es resistente al menos a la isoniazida y
rifampicina.
Tuberculosis extremadamente fármacorresistente (XDR)
se refiere a una cepa que es resistente a la isoniacida,
rifampicina; una fluoroquinolona y al menos uno de
los tres medicamentos inyectables de segunda línea
(amikacina, kanamicina o capreomicina).
Tuberculosis XDR: El último capítulo de la
evolución de la TB fármacorresistente
En 2006, surgieron en Tugela Ferry, KwaZulu-Natal, provincia de Sudáfrica; los detalles
sobre un brote de tuberculosis XDR asociado con VIH. De 221 casos de tuberculosis
MDR identificados durante un período de 14 meses en esta comunidad aislada, 53 (23%)
eran también resistentes a kanamicina y ciprofloxacina. La mitad de los pacientes eran
casos nuevos de TB. De los 53 pacientes, 44 fueron evaluados para el VIH y todos resultaron positivos. La tasa de mortalidad entre los 53 pacientes fue impactante: 52 (98%) de
los pacientes murieron unas semanas después de la recolección de esputo inicial. La
rápida propagación de la tuberculosis MDR fue atribuida al inadecuado control de infección en el saturado hospital rural.
El brote de Tugela Ferry demostró trágicamente tanto la aparición como consecuencias
devastadoras de la tuberculosis XDR. Los expertos en salud se movilizaron a lo
largo del mundo para responder a la crisis, y la OMS publicó en su alarma global
de 2006 una revisión de la definición de tuberculosis XDR: “TB que es resistente
a isoniacida, rifampicina, una fluoroquinolona; y al menos a uno de tres medicamentos de segunda línea inyectables (amikacina, kanamicina, o capreomicina)”.
No todos los pacientes con tuberculosis XDR mueren, pero la alta mortalidad está
relacionada con la coinfección con VIH, como se vio en Sudáfrica. Para todos los
pacientes con tuberculosis XDR, el riesgo de muerte aumenta porque las opciones de
tratamiento son sumamente limitadas y se basan en esquemas que son menos efectivos,
altamente tóxicos, de mayor duración y costosos.
4
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
En marzo de 2007 un caso único con sospecha de tuberculosis XDR acaparó la atención
mundial cuando un abogado americano desatendió la advertencia de no viajar y se
embarcó en varios vuelos internacionales hacia y dentro de Europa, exponiendo a cientos
de pasajeros de diversos países a una cepa de TB que posteriormente se identificaría
como XDR (aunque más tarde se confirmara como una cepa de MDR). El caso puso en
evidencia temas urgentes no sólo en cuanto a la TB fármacorresistente y su trasmisión,
sino también cuestionó la fortaleza de las autoridades gubernamentales respecto de su
capacidad de establecer cuarentena y aislamiento.
A principios de 2008, la tuberculosis XDR ya había sido reportada en 45 países.
Entre 1993 y 2006 fueron identificados 49 casos de tuberculosis XDR en los Estados
Unidos, involucrando 9 de sus estados y la Ciudad de Nueva York. Durante el mismo
período en California, de entre 425 casos de tuberculosis MDR con reporte de susceptibilidad, 19 (4.5%) fueron XDR y 77 (18%) fueron pre-XDR.*
Revisión de la epidemiología de TB
• La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que cada año hay 9 millones
de casos nuevos de TB. Anualmente, aproximadamente 1.5 millones de personas mueren de TB, situándola como la segunda causa principal de muerte por
enfermedad infecciosa después del VIH.
• Aproximadamente 2 mil millones de personas (1 de cada 3 en el mundo)
están infectadas por Mycobacterium tuberculosis. Entre éstas cerca de 50
millones lo están por cepas resistentes a los medicamentos.
• Aproximadamente 490,000 nuevos casos de tuberculosis MDR surgen cada
año en el mundo (5.3% de todos los casos nuevos y con historia previa de tratamiento), causando 110,000 muertes.
• En los Estados Unidos, la TB fármacorresistente es mucho más común en personas nacidas en el extranjero que en personas nacidas en los Estados Unidos. Este
hecho se debe a que las tasas de fármacorresistencia son más elevadas en sus
países de origen. En 2006, el 80% de los casos de tuberculosis MDR en los
Estados Unidos se originaron en personas nacidas en el extranjero.
Desafortunadamente, la
tuberculosis
XDR, la forma
más reciente y
más letal de la
fármacorresistencia, se puede
encontrar en
45 países
alrededor
del mundo,
incluyendo los
Estados Unidos.
• Afortunadamente en los Estados Unidos desde la primera mitad de la década de los
años 1990, la TB fármacorresistente ha disminuido en todas las categorías (nacido
en EEUU, nacido en el extranjero, con tratamiento previo y sin historia previa de TB).
Por ejemplo, entre individuos nacidos en el extranjero sin tratamiento previo para la
TB, la resistencia a isoniacida (INH) alcanzó en 1998 su punto máximo en 640
casos (11.3%); y en 2006 disminuyó a 577 casos (10.2%). La tuberculosis MDR en
individuos nacidos en el extranjero sin tratamiento previo disminuyó de 110 casos
(2.1%) en 1994 a 73 (1.3%) en 2006.
*Cuando se calcula la carga de tuberculosis MDR y XDR en determinada población, una categoría
significativa pero con frecuencia olvidada es la “pre-XDR” la cual consiste en aislados de MDR con
resistencia a una fluoroquinolona o a un inyectable, pero no a las dos al mismo tiempo.
Debido a que la pre-XDR está únicamente a un medicamento de distancia de ser considerada XDR,
algunos investigadores actualmente incluyen esta categoría en sus análisis.
Re vi sión de la epidem iología
Ep idemiología Y Antecedente s
5
Carga mundial de fármacorresistencia
Los datos precisos acerca de las tasas de fármacorresistencia no están universalmente
disponibles. Antes de 1994, la tasa de fármacorresistencia estaba sobre todo basada en
muestras no estandarizadas y no representativas. A principios de 1994, la OMS comenzó
sistemáticamente a evaluar países o regiones con el fin de cuantificar de mejor manera la
tasa de TB fármacorresistente; y últimamente ha ido desarrollando nuevos modelos estadísticos para estimar los datos faltantes de más de 100 países. Las últimas estimaciones
proporcionan una panorámica de la situación mundial de la tuberculosis MDR:
• En 2004, habían aproximadamente 424,203 casos de tuberculosis MDR en el
mundo, de los cuales 181,408 correspondían a casos con historia previa de tratamiento. Hubo 116,000 muertes por tuberculosis MDR.
• Con un total de 261,362 casos, China, India, y la Federación Rusa explican casi las
dos terceras partes de los estimados globales de la carga por tuberculosis MDR.
En su plan mundial de respuesta 2007–2008, la OMS identificó 25 países con prioridad
ante la tuberculosis MDR y XDR, básandose en la carga estimada de tuberculosis MDR,
y considerando la proporción respectiva entre casos nuevos y con historia previa y combinados (ver Tabla 1). Los países seleccionados constituyen el 85% de la carga mundial
de tuberculosis MDR.
• Los cinco países con el número más alto de casos de tuberculosis MDR son China,
India, la Federación Rusa, Sudáfrica e Indonesia.
• En la primera mitad de la lista de países con las proporciones más altas de casos
de tuberculosis MDR, tanto casos nuevos y casos previamente tratados, dominan
las naciones dentro de la región de Europa del Este como Kazajstán, Estonia, Georgia, Azerbaiyán, Uzbekistán, y la República de Moldova.
Tuberculosis MDR: Un costo asombroso para un pequeño
porcentaje de casos de TB
En el año 2004, se estimaron 424,203 casos de tuberculosis MDR en el mundo, tanto casos nuevos como
con tratamiento previo (representando poco más del 4%). Esta cifra contrasta con la de los años 1960,
cuando la rifampicina fue introducida y aun no se había documentado ningún caso de tuberculosis MDR.
El cuidado apropiado de estos pacientes con tuberculosis MDR hubiera costado mucho más que el cuidado de todos los casos susceptibles combinados. Un sondeo reciente de los casos locales de tuberculosis XDR en el sur de California, estimó que el costo del tratamiento intrahospitalario de un solo paciente
con tuberculosis XDR, tendría un costo de $600,000 considerando el valor actualizado del dólar al año
2006.
Nota: La capacidad de laboratorio en África es muy limitada y sólo 6 países pudieron proporcionar
datos de fármacorresistencia para el reporte de la OMS del 2008.
6
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Tabla 1.
Los principales países para tuberculosis MDR y XDR, 2007-2008
País
Proporción estimada de tuberculosis
MDR entre casos combinados* (%)
Número estimado de casos
de tuberculosis MDR
Kazajstán
23.4
6,718
Estonia
20.1
147
Georgia
19.5
980
República de Moldova
18.9
1,459
Azerbaiyán
18.8
1,579
Uzbekistán
18.5
7,043
Federación Rusa
16.8
34,055
Lituania
16.4
422
Ucrania
13.6
7,854
Latvia
11.5
208
Tayikistán
10.9
1,394
Kirguistán
10.6
766
Belarús
10.4
707
China
8.9
139,894
Myanmar
5.2
4,756
India
4.1
87,413
Pakistán
3.2
9,306
Vietnam
3.2
5,033
Sudáfrica
2.6
10,348
República del Congo
2.3
4,941
Bangladesh
2.2
7,216
Nigeria
2.0
7,969
Etiopía
1.9
5,102
Indonesia
1.8
10,024
Filipinas
1.8
4,469
359,803
TOTAL
*Casos nuevos de TB y con historia previa de tratamiento de MDR.
MDR-TB: TB multifármacorresistente.
XDR-TB: TB extremadamente resistente a los medicamentos.
Fuente: Organización Mundial de la Salud: The Global MDR-TB & XDR-TB Response Plan, 2007–2008.
Carga m u n dial
Ep idemiología Y Antecedente s
7
TB fármacorresistente en los Estados
Unidos
• En 2006 se reportaron 13,779 casos de TB (4.6 por 100,000) en los Estados Unidos y 646 muertes por TB en 2005 (último año para el cual los datos completos
están disponibles).
• En 2006, entre los casos nuevos reportados (sin historia previa de TB), 7.7% era
resistente a INH y 0.9 % fue causado por cepas de tuberculosis MDR.
• Entre los casos con historia previa de TB reportados, 13.6% era resistente a INH
y 4.2% fue causado por cepas de tuberculosis MDR.
• El número de casos de tuberculosis MDR en los Estados Unidos ha disminuido
constantemente desde 1993 (ver Figura 1) luego de una agresiva intervención de
salud pública a principios de los años 1990. Las terapias completadas por DOT y
las eficientes medidas de control de infección, han ayudado a controlar la transmisión de tuberculosis MDR en individuos hospitalizados e immunocomprometidos.
• En 2006, 45 estados reportaron casos de TB resistente a INH y 25 estados reportaron tuberculosis MDR.
• California, Nueva York y Texas contribuyen con el mayor número de casos de TB
fármacorresistente en los EEUU, explicando poco más de la mitad de los casos
reportados en 2006.
• California, con casi 3,000 casos de TB por año, ha reportado el número más grande
de casos de tuberculosis MDR en la nación desde el 2002. El número de casos de
tuberculosis MDR en California disminuyó de 42 en 2005 a 31 en 2006. Considerando el período prolongado de tratamiento, la prevalencia de casos de tuberculosis MDR puede ser más del doble que el número de casos nuevos reportados en
un determinado año.
• En 2006, 73 de 91 casos nuevos (80%) de tuberculosis MDR en los Estados Unidos
se diagnosticó entre personas nacidas en el extranjero. En California, más del 85%
de casos de tuberculosis MDR ocurrió en individuos nacidos en el extranjero. En
1993, 25% de pacientes con tuberculosis MDR en los Estados Unidos correspondió a este grupo de nacidos en el extranjero y el porcentaje ha ido aumentado
gradualmente hasta ahora.
8
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Tuberculosis MDR en los Estados Unidos, 1993-2006
No. de casos de tuberculosis MDR en Estados Unidos
figurA 1.
450
Personas sin historia previa de TB
400
350
300
250
200
150
Personas con historia previa de TB
100
50
0
|
1993
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
1994
1995
1996
1997
1998
1999
2000
2001
2002
2003
2004
2005
2006
Fuente: Centers for Disease Control and Prevention.
Estados Un idos
Ep idemiología Y Antecedente s
9
Entre el 2005 y el 2006, 81% de los pacientes nacidos en el extranjero diagnosticados
con tuberculosis MDR en los Estados Unidos provienen tan sólo de 14 países. La Tabla
2 muestra la frecuencia de casos resistentes de los 14 países de procedencia que contribuyen al total de casos con tuberculosis MDR en los Estados Unidos. Los pacientes
más jóvenes, pacientes que han inmigrado recientemente y pacientes con historia previa
de tratamiento de TB; son los que tienen las tasas más altas de resistencia. Además, las
cifras verdaderas de tuberculosis MDR y XDR permanecen subestimadas debido a la
inconsistencia de vigilancia epidemiológica en muchas regiones del mundo.
Fármacorresistencia entre las personas nacidas fuera de los Estados
Unidos, 2005–2006
Tabla 2.
País de origen
Total casos
de TB*
MDR
Cualquier resistencia
Resistencia a la INH
No.
%
No.
%
No.
%
México
2,969
26
0.9
508
17.1
244
8.2
Filipinas
1,350
20
1.5
242
17.9
192
14.2
Vietnam
985
19
1.9
280
28.4
185
18.8
India
878
22
2.5
134
15.3
101
11.5
China
612
18
2.9
102
16.7
81
13.2
Guatemala
342
7
2.0
54
15.8
25
7.3
Haití
334
5
1.5
43
12.9
36
10.8
República de Corea
312
7
2.2
46
14.7
37
11.9
Etiopía
276
5
1.8
56
20.3
40
14.5
Perú
253
10
4.0
57
22.5
36
14.2
Somalia
237
4
1.7
50
21.1
26
11.0
Ecuador
203
3
1.5
29
14.3
18
8.9
Laos
122
9
7.4
29
23.8
19
15.6
Rusia
68
6
8.8
14
20.6
11
16.2
*Total de casos con cultivos positivos y con pruebas iniciales de sensibilidad realizadas.
Fuente: Centers for Disease Control and Prevention, National Tuberculosis Surveillance System.
10
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Medicamentos antituberculosos y
desarrollo de la resistencia
Debido a la mayor accesibilidad a los medicamentos antituberculosos, y en algunas ocasiones al uso incorrecto de los tratamientos, la situación de la fármacorresistencia ha
cambiado dramáticamente. La resistencia a la estreptomicina fue documentada poco
después de haber sido introducida como monoterapia para la TB en los Estados Unidos
en los años 1940. Cuando un solo medicamento es usado para tratar una gran carga
bacilar de organismos de TB, los organismos susceptibles son exterminados y gradualmente las cepas resistentes se multiplican y se convierten en la población dominante. En
consecuencia, el paciente experimenta fallas clínicas, microbiológicas y de tratamiento.
Los esquemas con múltiples medicamentos prontamente pasaron a ser el tratamiento
estándar recomendado con el fin de prevenir la selección de las cepas resistentes a
medicamentos. En el año 1972, la rifampicina (RIF) se usó de manera regular en esquemas de tratamiento antituberculosos y la resistencia a medicamentos antituberculosos
ocurrió de manera esporádica. Desde 1985 hasta 1992, la incidencia de TB incrementó
en los Estados Unidos y dio lugar a brotes de cepas resistentes a medicamentos y de
tuberculosis MDR. En 1993, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades
(CDC) iniciaron un programa nacional de vigilancia en busca de los casos resistentes a
medicamentos para observar las tendencias e informar sobre las intervenciones.
Uso clínico de los medicamentos antituberculosos en los
Estados Unidos
1945
Estreptomicina
1946
Ácido para-aminosalicílico
1952
Isoniacida/Pirazinamida
1962
Etambutol
1967
Rifampicina
de sar rollo de la resisten c ia
Ep idemiología Y Antecedente s
11
Evolución y base genética de la TB
fármacorresistente
• Las mutaciones que confieren la resistencia a los medicamentos antituberculosos
ocurren de manera espontánea e independiente.
• Las cepas salvajes de TB son aquellas que no han sido previamente expuestas a
medicamentos antituberculosos.
• Dentro de las poblaciones de M. tuberculosis salvajes, una pequeña población de
mutantes son resistentes a los medicamentos antituberculosos. En una población
específica de cepas salvajes:
• 3.5 x 10-6 son resistentes a la INH
• 1.2 x 10-8 son resistentes a la RIF
• 3.1 x 10-5 son resistentes al etambutol (EMB)
• 3.8 x 10-6 son resistentes a la estreptomicina (SM).
• Entre las cepas salvajes, la resistencia a más de un medicamento antituberculoso
es incluso más rara (debido a que la resistencia a varios medicamentos no está
genéticamente relacionada). La resistencia inherente a más de un medicamento
antituberculoso es el producto de las tasas de los medicamentos individuales.
• INH y RIF: 3.5 x 10-6 X 1.2 x 10-8 es igual a 4.2 x 10-14
• Antes del uso clínico de los medicamentos antituberculosos, las cepas M. tuberculosis eran sensibles a los medicamentos recientemente descubiertos.
• Antes del uso de tratamientos antituberculosos, un individuo necesitaba ser infectado con una población muy grande de M. tuberculosis para que alguna de ellas
fuera fármacorresistente, más aún para que esta fármacorresistencia tuviera una
importancia clínica.
• La selección de M. tuberculosis fármacorresistente con mutaciones
espontáneas originada por un tratamiento inadecuado, causa que la
población de M. tuberculosis se vuelva cada vez más fármacorresistente. Mientras que los organismos susceptibles son eliminados mediante
un tratamiento subóptimo, la proporción de bacterias mutantes fármacorresistentes se incrementa.
• Se ha logrado acumular una gran cantidad de información sobre los fundamentos
moleculares de la resistencia a medicamentos en M. tuberculosis.
• Las mutaciones conocidas son válidas para la mayoría de las cepas de M. tuberculosis resistentes a INH, RIF, pirazinamida (PZA), SM, EMB y fluoroquinolonas (ver
Tabla 3).
• Algunas cepas son resistentes a medicamentos y no poseen ninguna de las mutaciones conocidas.
12
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Tabla 3.
Mutaciones
Medicamentos
antituberculosos
Producto de ese gen
Gen
mutado
% de
mutaciones
Isoniacida
katG
40–60%
Catalasa-peroxidasa (activa la INH)
Isoniacida-etionamida
inhA
15– 43%
Análogo de la reductasa (síntesis del ácido micólico)
Isoniacida
ahpC
10%
Isoniacida
kasA
desconocido
Rifampicina
rpoB
>96%
Pirazinamida
pncA
72–97%
Pirazinamidasa
Etambutol
embB
47–65%
Arabinosiltransferasa
Estreptomicina
rpsL
70%
Proteína Ribosomal S12
Estreptomicina
rrs
70%
16S rRNA
gyrA
75–94%
Fluoroquinolonas
Hydroperoxidasa-reductasa
Sintetasa de transportadores de proteínas
Subunidad de la ARN polimerasa
Sub unidad A del ADN girasa
Factores que crean resistencia
En un caso de TB con historia previa de tratamiento, los factores que crean o amplían
la fármacorresistencia incluyen lo siguiente:
• El paciente probablemente no se toma todos los medicamentos prescritos, debido
a cualquiera de estos factores:
• Falta de recursos
• Intolerancia/toxicidad
• Mal entendimiento
• Interrupción en el abastecimiento de medicamentos
• Falta de credibilidad ante el diagnóstico
• Falta de credibilidad respecto de la eficacia o la necesidad
del tratamiento
• Estilo de vida desordenado/abuso de substancias
• Creencias culturales
• Embarazo
• Enfermedad neuropsiquiátrica.
• Puede existir un error en el suministro o administración de la dosis correcta
• No se le prescribió al paciente una dosis suficiente para que resulte efectiva
• El paciente puede no absorber la totalidad de la dosis del medicamento y/o tener la
enfermedad en áreas donde la penetración de uno o más medicamentos sea deficiente
Facto r e s qu e c rean resisten c ia
Ep idemiología Y Antecedente s
13
• El proveedor puede no prescribir un esquema de tratamiento adecuado contra la
TB
• El organismo del paciente ya puede estar presentando resistencia a uno de los
medicamentos prescritos, lo cual—al no haber sido reconocido—da como resultado un esquema de tratamiento para la TB subóptimo
• El paciente puede haber sido diagnosticado equivocadamente de una infección
latente de TB (LTBI) y no de una infección activa de TB, y recibir por error una monoterapia
• El paciente con TB puede estar tomando tratamiento para otra enfermedad que
pudiera contener uno de los ingredientes activos de los medicamentos contra
la TB (Por ejemplo: RIF a un paciente con VIH para la profilaxis del complejo Mycobacterium avium [MAC], tratamientos repetidos de una fluoroquinolona contra la
neumonía adquirida en la comunidad)
• El paciente puede tomar medicamentos contra la TB disponibles sin prescripción
médica
• Los medicamentos para la TB pueden interactuar con otros medicamentos que el
paciente está tomando en ese mismo período.
Si el paciente inicia un esquema de tratamiento efectivo contra la TB y
después suspende todos los medicamentos al mismo tiempo, por lo general
la población de la bacteria permanece susceptible. Esta es una de las mayores ventajas
de DOT, donde el paciente o toma todos los medicamentos o no toma ninguno reduciendo así el riesgo de
desarrollar resistencia a los mismos. Ese es también el beneficio de las fórmulas combinadas como INH/RIF o
INH/RIF/PZA en un solo producto.
La resistencia a los medicamentos clínicamente significativa surge después de 1 a 2
meses de esquemas de tratamiento incorrectos.
14
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Resumen
• Existe una renovación de esfuerzos a nivel mundial para controlar la
TB y para tratar la TB susceptible y resistente.
• Para revertir las tendencias actuales de la TB fármacorresistente, se
requiere voluntad política, recursos y programas eficientes para el
control de la TB.
• Existen dos tipos de casos de TB fármacorresistente: Los casos
“nuevos” (ya infectados con la cepa fármacorresistente) y los casos de TB
“con historia previa de tratamiento”.
• La forma más reciente de la fármacorresistencia, la tuberculosis XDR se
encuentra en 45 países incluyendo los Estados Unidos. La alta mortalidad
está asociada a la coinfección con VIH.
• La tuberculosis fármacorresistente en todas sus variantes (monorresistente, polirresistente, MDR y XDR) se puede encontrar en todo el mundo.
Las áreas de alta carga son China, India y la región de Europa del Este.
• Aun cuando la tuberculosis MDR ha disminuido en los Estados Unidos
durante la última década, en el año 2006, 45 estados reportaron casos
resistentes a medicamentos. California, Nueva York y Texas concentran
la mayoría de los casos. Entre el 2000 y el 2006, 17 casos de tuberculosis XDR fueron reportados en los Estados Unidos.
• La incidencia de la TB fármacorresistente en los Estados Unidos es
más alta entre los casos de individuos nacidos en el extranjero.
• Las mutaciones que conllevan a M. tuberculosis fármacorresistente
ocurren espontánea e independientemente. La pequeña población de
mutantes resistentes inherentes son fácilmente tratados con los apropiados
esquemas de tratamiento con más de un medicamento. El tratamiento
incorrecto de la TB o el tratamiento inadvertido con un solo medicamento,
permiten la proliferación y consecuente importancia clínica de las poblaciones resistentes a los medicamentos.
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16
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Diagnóstico
2
Evaluación de riesgo . . . . . 18
Factores de riesgo . . . . . . . 19
Preguntas que debe
hacer a su paciente . . . . . . 20
Exámenes para detectar
la infección por TB . . . . . . . 22
Diagnóstico de
laboratorio . . . . . . . . . . . . . 22
Tiempos de retorno . . . . . . 23
Resultados falso
positivos . . . . . . . . . . . . . . . 24
Pruebas de
susceptibilidad . . . . . . . . . . 25
Interpretaciones . . . . . . . . . 25
Métodos . . . . . . . . . . . . . . . 26
Discrepancia en los
resultados . . . . . . . . . . . . . . 28
Uso de tipificación
de cepas . . . . . . . . . . . . . . . 29
Programas de
genotipificación de
los CDC . . . . . . . . . . . . . . . 29
Referencias . . . . . . . . . . . . . 32
17
El primer paso en el diagnóstico de la
TB fármacorresistente es reconocer que
el paciente está en una situación de
riesgo por lo cual es necesario agilizar las
pruebas de laboratorio.
El diagnóstico de la tuberculosis (TB) requiere con frecuencia un alto nivel de sospecha,
especialmente en áreas de baja prevalencia. Al existir sospecha de TB, deben recolectarse muestras de esputo y otros especímenes para baciloscopía (detección de BAAR),
cultivo y pruebas de susceptibilidad. La posibilidad de fármacorresistencia debe sospecharse al mismo tiempo que se recolecta la muestra y se selecciona el tratamiento inicial.
La evaluación incorrecta de la posibilidad de la existencia de TB fármacorresistente y la
larga espera, semanas o meses, por los resultados de las pruebas de fármacosusceptibilidad, puede conllevar a la innecesaria administración de esquemas de tratamiento
inapropiados.
Evaluación de riesgo para la
fármacorresistencia
La pronta identificación de fármacorresistencia en pacientes con TB es primordial para:
• Tratar al paciente con el esquema de tratamiento empírico más apropiado
• Minimizar la transmisión
• Minimizar los potenciales efectos secundarios de los medicamentos
• Proporcionar la mejor opción de cura
• Prevenir futuras fármacorresistencias
• Ofrecer cuidado apropiado a los contactos.
El primer paso en la pronta detección de la fármacorresistencia es predecir quién está en
riesgo de contraerla antes de recibir los resultados de las pruebas de susceptibilidad.
18
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Las razones principales para predecir la presencia de TB
fármacorresistente son:
• Un tratamiento previo contra la TB
• Hallazgos clínicos y radiográficos progresivos durante el tratamiento antituberculoso
• Ser originario, haber vivido o viajado frecuentemente a regiones/países con
altos índices de fármacorresistencia
• Estar expuesto a una persona infectada con TB fármacorresistente,
incluyendo lugares donde ha ocurrido este tipo de evento. Ej.: Instituciones
correccionales, refugios u otros lugares comunitarios.
Factores de riesgo con antecedentes
de TB
La sospecha de TB fármacorresistente debe ser alta si el paciente tiene uno o más
de los siguientes síntomas en el tratamiento actual o tratamientos previos:
• Una gran carga bacilar con enfermedad extensa (bilateral o cavitaria)
• Falta de conversión de cultivos a negativos durante la terapia
• Los síntomas de la TB no mejoran ni siquiera parcialmente
• Empeoramiento de los síntomas de TB o de los hallazgos radiográficos
• Falta de adherencia al tratamiento o ingesta intermitente o errática del esquema
de tratamiento antituberculosos prescrito
• Una terapia que no fue directamente observada (sin DOT) o que fue supervisada de manera insuficiente
• Antecedentes de un esquema de tratamiento inapropiado, considerando:
• Administración de terapia con un solo medicamento
• Muy pocos medicamentos efectivos
• Dosis inadecuadas de medicamentos.
Factores de riesgo sin antecedentes
de TB
La sospecha clínica de fármacorresistencia se da cuando un paciente con síntomas
y signos de TB tiene uno o más de los siguientes antecedentes:
• Exposición a una persona que ya fue diagnosticada con TB fármacorresistente
• Reside o viaja a regiones con altos índices de TB fármacorresistente
• Reside o trabaja en una institución o lugar en el cual se ha diagnosticado TB fármacorresistente
Fac tores de riesgo
Diagnóstico
19
• Problema pulmonar de tratamiento prolongado con múltiples medicamentos o un agente inyectable por varias semanas en un país extranjero (el
paciente puede no haberse dado cuenta de que recibió tratamiento para la TB)
• Tratamiento con fluoroquinolona por algún problema pulmonar
• Tratamiento previo para infección latente de TB (LTBI) cuando no se detectaban
signos de TB activa.
Preguntas que debe hacer a su
paciente
Cuando se recolecta información acerca de la historia de tratamientos previos contra la
TB, se requiere mucha paciencia y atención a los detalles. Para obtener esta información
es necesario establecer un ambiente confortable y de confidencialidad. Procure tener el
tiempo suficiente y utilizar un intérprete médico preciso e imparcial (en el caso que sea
necesario); además de estar dispuesto a repetir o a parafrasear las preguntas con el fin
de obtener la información. Proporcione al paciente la motivación suficiente para que revele el contenido preciso, utilizando preguntas y respuestas, y evitando emitir juicio alguno
en ellas. Pregunte al paciente si ella/él poseen CUALQUIER información por escrito respecto de su tratamiento, alguna radiografía antigua, etc.
• ¿Le habían dicho alguna vez que usted tenía TB?
• ¿Ha sido tratado contra la TB?
• ¿Ha recibido inyecciones como tratamiento por problemas pulmonares?
• ¿Ha comprado o usado jarabes para la tos en un país extranjero?
Si su paciente responde “sí” a cualquiera de las preguntas que
indican que él o ella pueden haber sido tratados previamente
por TB:
• ¿Dónde fue tratado?
• ¿Qué medicamentos recibió?
• ¿Cuántos medicamentos distintos le dieron? ¿Cuántas pastillas al día? ¿De qué
tamaño y color eran las pastillas/cápsulas?
• ¿Recibió inyecciones?
• ¿Por cuánto tiempo estuvo usted en tratamiento?
• ¿Cuándo empezó?
• ¿Cuándo terminó? ¿Por qué paró (completó el tratamiento, reacción adversa)?
• Es difícil recordar tomar medicamentos todos los días, ¿Tomó usted medicamentos
diariamente? ¿Todas las pastillas?
• La medicina para la TB es costosa. ¿Alguna vez se quedó sin medicamentos?
• ¿Dejó de tomar sus medicamentos alguna vez? ¿Con qué frecuencia?
• ¿Algún trabajador de salud le observaba al tomarse la medicina?
• ¿Su orina se volvió color naranja?
• ¿Se sintió mejor?
20
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• ¿Alguna vez analizaron su esputo/flema? ¿Cuál fue el resultado?
• Si el resultado fue positivo, ¿Su esputo/flema se convirtió en negativo en análisis
posteriores?
• ¿Alguna vez el doctor le advirtió que usted debía ser tratado por más tiempo, que
usted tuvo una recaída de TB o que usted presentaba resistencia a los medicamentos?
• ¿Regresaron los síntomas de TB una vez terminado su tratamiento?
Si el paciente fue previamente tratado por TB en los Estados Unidos o México, los registros detallando su historia médica deben obtenerse en la jurisdicción local o en Cure TB
(ver Apéndice 2, “Directorio de Organizaciones Trabajando para el Control y Prevención
de la TB en la Arena Internacional”). Si el paciente fue tratado en Europa del Oeste, o por
un profesional privado en un país desarrollado; los registros médicos deben estar disponibles y por ende solicitarse. El Apéndice 3, “Recursos Internacionales para el Tratamiento y Políticas de la TB”, proporciona una lista de sitios en internet que pueden ser de gran
ayuda en la identificación de las políticas sobre la TB en países específicos.
Si su paciente responde “no” a las preguntas que indican que
el paciente ha recibido tratamiento previo para la TB:
• ¿Ha estado usted expuesto o ha tenido contacto con alguien que tenga TB?
• Si la respuesta a la anterior pregunta es SI, ¿Cuándo ocurrió?
• ¿Cuál es el nombre completo y fecha de nacimiento del paciente? ¿Dónde y cuándo fue tratado? ¿Por cuánto tiempo? ¿Se curó?
• ¿Le hicieron una prueba cutánea para la TB? ¿Sabe los resultados?
• ¿Le tomaron una radiografía de pecho? ¿Sabe los resultados?
• ¿Recibió medicamentos para prevenir la TB? Si ese fue el caso, ¿Qué medicamentos y por cuánto tiempo? ¿Fue usted a una clínica por los medicamentos en donde
un profesional de la salud le vio tomar las pastillas o un profesional de la salud le
visitó a usted y le dio a tomar las medicinas?
• ¿Tuvo usted tos, fiebre, pérdida de peso u otros síntomas?
• Si la respuesta a la pregunta anterior es SI, ¿Cuándo empezaron esos síntomas?
• ¿Alguna vez ha dado muestras de esputo para ser analizados para la TB?
En la medida que sea posible, trate de obtener los
registros relacionados con el tratamiento de un presunto
caso fuente.
Pr e g untas qu e debe hac er a su pac ien te
Diagnóstico
21
Exámenes para detectar la infección
por TB
Tuberculosis
MDR se refiere a
un aislado que
es resistente
al menos a la
isoniacida y
a la rifampicina.
Tuberculosis XDR
se refiere a una
tuberculosis
MDR donde
el aislado es
resistente a una
fluoroquinolona
y al menos a
uno de los
siguientes
medicamentos
inyectables:
Amikacina,
kanamicina y
capreomicina.
La sospecha o la evaluación de TB comienza en algunas ocasiones con el uso de la
prueba cutánea de la tuberculina, o con un ensayo de liberación de interferón gamma
(IGRA) como el QuantiFERON®-TB Gold (QFT-G) o T-SPOT.TB. Ni el IGRAs ni la prueba
cutánea tienen la sensibilidad del 100 %, ni la precisión para el diagnóstico de la infección
de TB; y su capacidad para diagnosticar la enfermedad por TB puede ser aun menor. La
literatura sugiere que los resultados positivos de la prueba cutánea y el QFT-G entre los
casos nuevos de TB con cultivo positivo, puede ser menor al 80% en el caso de la prueba cutánea y 70% en la QFT-G. Por lo tanto, resultados negativos en estas pruebas, no
descartan la enfermedad de TB.
Diagnóstico de laboratorio
El papel del laboratorio es imprescindible en el diagnóstico de la TB activa y aun más en
el caso de la TB fármacorresistente. El diagnóstico final de la TB fármacorresistente
requiere que se aísle la M. tuberculosis y que los resultados de las pruebas de fármacosusceptibilidad se completen y se comuniquen al médico clínico. La rapidez de la entrega
de los resultados de las pruebas de laboratorio es de suma importancia para un diagnóstico rápido y tratamiento apropiado de la TB fármacorresistente y TB extremadamente
fármacorresistente (XDR).
Un diagnóstico óptimo por parte del laboratorio comienza con una relación estrecha y
un diálogo abierto entre los trabajadores de salud, los de control de TB y el laboratorio
de TB.
Los resultados del laboratorio son esenciales para el manejo del paciente con TB, control
de infección, y salud pública. Esta carga dual, servir al paciente y a la salud pública, debe
ser visualizada dentro del contexto de los cambios sociales, políticos, económicos, científicos y técnicos que están ocurriendo en países industrializados. Todos los grupos de
interés deberían formar una red sinérgica, haciendo que la totalidad de la organización
virtual sea más efectiva que la suma de sus partes.
El diagnóstico de TB por parte del laboratorio comienza contestando un formulario. El
proveedor de asistencia médica, los programas de control y el laboratorio de TB, tienen
que diseñar formularios que sirvan a todas las partes involucradas beneficiando el cuidado del paciente y el control de la TB. A continuación se indica la información que debe ser
recolectada para optimizar tanto los escasos recursos disponibles en el actual sistema de
asistencia médica como la contribución del laboratorio:
• ¿Diagnóstico contra muestra de seguimiento?
• ¿Fecha de inicio del tratamiento antituberculoso y detalles de su esquema de medicamentos?
• ¿En instalaciones donde hay mucha gente?
• ¿En aislamiento respiratorio?
• ¿Se sospecha fármacorresistencia?
22
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
El laboratorio está encargado de informar a sus socios de las condiciones para optimizar
las pruebas, como por ejemplo las exigencias de volumen de muestra, las condiciones
de tránsito y las limitaciones de pruebas. Los laboratorios de salud pública pueden afinar
sus operaciones comunicando oportunamente a los programas locales de control de TB,
pero esto podría plantear un desafío para laboratorios comerciales que proporcionan
servicios al país entero.
Tiempos de retorno de los resultados de
laboratorio
El crecimiento e identificación del complejo de M. tuberculosis puede tomar unas semanas. Los cultivos y las pruebas de sensibilidad requieren de 2 a 3 semanas adicionales.
El crecimiento lento de algunas cepas de micobacteria (una característica común presente en muchas cepas de tuberculosis MDR) prolonga aun más la duración de las pruebas
de identificación y de susceptibilidad. También las demoras en la entrega de los reportes
de confirmación de cultivos y de las pruebas de susceptibilidad dilatarán la identificación
de los pacientes con TB fármacorresistente y la iniciación del tratamiento apropiado.
Afortunadamente, las nuevas tecnologías y las estrategias adoptadas recientemente por
los laboratorios, están impactando en el cuidado de la TB. Una de las metas de “Healthy
People 2010” para el cuidado de TB, es reducir el tiempo promedio de un laboratorio en
confirmar y reportar casos desde 21 días en 1996, a 2 días para el 75% de casos. Para
superar la sensibilidad y la especificidad escasa de la baciloscopía, se está utilizando la
amplificación del ácido nucléico en las instalaciones, tales como en el laboratorio de
salud pública del condado de Orange en California demostrando así la capacidad de
acercarse a la meta (el 75% de casos detectados en un plazo de 4 días). Tecnologías
innovadoras, tales como line probe assays y molecular beacon assays/ensayos de sonda
linear y ensayos moleculares “beacon”, han sido estudiadas o puestas en ejecución,
permitiendo una rápida evaluación para tuberculosis MDR por análisis directo del sedimento de esputo sin tener que esperar por el crecimiento de los cultivos.
Para asegurar un diagnóstico rápido de TB y de TB fármacorresistente, deben ser cumplidos los siguientes tiempos de retorno, los cuales han sido establecidos como estándar
nacional para los laboratorios:
• Las muestras clínicas deben llegar al laboratorio dentro de las 24 horas desde su
recolección
• Los resultados de las baciloscopías (BK) deben llegar al médico dentro de las 24
horas de haber recibido la muestra en el laboratorio
• La identificación de cultivo positivo debe reportarse dentro de los 14 días de
recolección de la muestra
• El asilado debe ser identificado de manera definitiva como M. tuberculosis dentro
de 17 a 21 días desde la recolección de la muestra
• Los resultados de susceptibilidad al antibiótico deben ser informados al médico
dentro de los 28 días desde la recolección de la muestra.
Debido a que el éxito del tratamiento contra la TB fármacorresistente depende de los
resultados de las pruebas de susceptibilidad del aislado de M. tuberculosis, las pruebas
de susceptibilidad a medicamentos de segunda línea deben requerirse tan pron-
Diagn óstic o de laboratorio
Diagnóstico
23
to se sospeche o se identifique la fármacorresistencia. Consulte con el laboratorio
para averiguar qué pruebas de susceptibilidad de segunda línea realizan (si es que realizan alguna), y cuál laboratorio de referencia están usando. Ver Apéndice 4, “Recursos de
Laboratorio”. En caso de ser necesario, los médicos clínicos deben contactar a los programas de TB en su estado o localidad, o a un experto en tuberculosis MDR para conseguir ayuda en la identificación de los laboratorios de salud pública y de referencia calificados. En algunas jurisdicciones, hay disponibilidad de métodos moleculares para
diagnosticar con prontitud alguna fármacorresistencia.
Si existe una fuerte sospecha de fármacorresistencia basada en los
antecedentes médicos del paciente o en la exposición a la enfermedad
fármacorresistente, esta sospecha debe discutirse inmediatamente con el
director del laboratorio.
En algunas ocasiones las pruebas de susceptibilidad molecular o las pruebas de susceptibilidad convencionales pueden realizarse en caso de ser requeridas. Lo anterior puede
acelerar los resultados (Ver Apéndice 4, “Recursos de Laboratorio”; y Apéndice 5, “Métodos Directos”). En dichas circunstancias las pruebas de susceptibilidad de segunda línea
deben ordenarse antes de haber recibido los resultados de las de primera línea. El laboratorio debe notificar al médico clínico sobre los resultados preliminares tan pronto como
esté seguro de su validez y no esperar una confirmación final.
• Cuando se encuentra resistencia a rifampicina o a más de un medicamento de
primera línea (INH, RIF, PZA, ETB, SM), las pruebas de susceptibilidad deben solicitarse para todo el espectro de los agentes de segunda línea. Amikacina o kanamicina, capreomicina, ofloxacina o fluoroquinolona (ofloxacina, levofloxacina o moxifloxacina) y la etionamida son los medicamentos mínimos de segunda línea. Pocos
laboratorios realizan pruebas para cicloserina, ácido para-aminosalicílico (PAS),
rifabutina y otros agentes, pero éstos también pueden ser necesarios.
• La comunicación oportuna y frecuente con el laboratorio es esencial. Si el laboratorio que hizo el cultivo del aislado tiene una capacidad limitada en cuanto a las pruebas de susceptibilidad, el proveedor debe enviar inmediatamente el aislado a un
laboratorio de referencia.
• El médico clínico debe conocer el nombre, teléfono y persona de contacto para
cada laboratorio que procesará y realizará las pruebas de fármacosusceptibilidad
en los aislados de los pacientes de quienes se sospecha la fármacorresistencia.
Resultados falsos-positivos
Pueden ocurrir resultados falso-positivos para el aislado del complejo M. tuberculosis o
en la detección de fármacorresistencia. Cuando se duda con respecto a resultados del
laboratorio, es importante discutirlo con ellos.
• ¿Cuándo un clínico sospecharía un resultado falso-positivo?
• Cuándo las manifestaciones clínicas del paciente no parecen ser compatibles
con el laboratorio
• Cuando solamente 1 cultivo es positivo entre varios especímenes recolectados
o hay resultados discrepantes entre diversos cultivos del mismo paciente.
24
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• ¿Cuándo debe sospechar el laboratorio un resultado falso-positivo?
• Cuando un cultivo se convierte positivo de manera tardía (en 5 ó 6 semanas),
especialmente si hay proximidad a un cultivo fuertemente positivo (que sugiere
la posible contaminación cruzada)
• Cuando se encuentran patrones inusuales de resistencia a medicamentos en
pacientes sin ninguna relación sugiriendo la posible inoculación equivocada o
equivocación al etiquetar especímenes.
Las causas posibles de resultados discrepantes, de pseudo-brotes y de diagnósticos
equivocados de TB fármacorresistente incluyen:
• Errores en el sitio de la recolección del espécimen:
• Los especímenes están mal etiquetados en la clínica, en el pabellón, o en la sala
de broncoscopía
• Los dispositivos médicos usados para recolectar especímenes están contaminados o existe una esterilización inadecuada de los tubos del broncoscopio.
• Errores en el laboratorio:
• Medios o especímenes están mal etiquetados:
• Al transferir un espécimen del envase original a un tubo de centrífuga
• Al inocular medios con el espécimen
• Al trabajar con un cultivo positivo para la identificación o prueba de susceptibilidad
• Malfuncionamiento de gabinetes bío-seguros
• Malfuncionamiento de los sistemas de pruebas de laboratorio
• Contaminación cruzada debido a técnicas deficientes o por utilizar un recipiente
común para agregar reactivos entre los especímenes
• La no comprobación de la contaminación con bacterias
• La no comprobación de la infección mixta con micobacteria no-tuberculosa
(NTM)
• Registro equivocado de resultados.
• Al investigar resultados discrepantes, compruebe todas las fuentes de
errores posibles:
• Si es posible, pruebe otro aislado del mismo paciente
• Repita la prueba en la muestra original (si aún está disponible)
• Repita la prueba de susceptibilidad usando otro método u otro laboratorio
• Consulte con los expertos. Puede requerir un esfuerzo de equipo, pero al existir
una comunicación franca entre los trabajadores de salud y el personal del laboratorio, es posible encontrar una solución.
Pruebas de susceptibilidad
Interpretaciones de susceptibilidad
La interpretación de los resultados de las pruebas de susceptibilidad para micobacteria
es de algún modo distinta a la mayoría de otros patógenos. En última instancia, el médico
clínico compara la concentración mínima inhibitoria (MIC) del patógeno con el nivel sérico
máximo. Si una dosis segura de antibiótico matara a la bacteria en el paciente, el medi-
Pru ebas de su sc eptibilidad
Diagnóstico
25
En la
interpretación de
los resultados de
susceptibilidad de
M. tuberculosis,
los ensayos
clínicos han
determinado que
la efectividad
clínica es menos
probable cuando
más del 1% de
los organismos
dentro de una
población son
mutantes
resistentes a
ciertos
medicamentos.
camento podría ser usado de manera exitosa. La interpretación de las pruebas de susceptibilidad para micobacteria no es tan directa. Muchas variables complican la interpretación de éstas: 1) La micobacteria puede estar dentro o fuera de las células humanas,
2) Poseen un tiempo generacional muy grande y pueden existir en un estado latente o
activo y 3) Viven en tipos de tejidos muy variados para los cuales los medicamentos pueden alcanzar distintos niveles de penetración.
En la interpretación de los resultados de susceptibilidad de M. tuberculosis, los ensayos
clínicos han determinado que la efectividad clínica es menos probable cuando más del
1% de los organismos dentro de una población son mutantes resistentes a ciertos medicamentos. La concentración que constituye el punto medio entre la resistencia y la susceptibilidad de la cepa se llama “concentración crítica”. La concentración crítica es el
nivel del medicamento que inhibe una cepa de M. Tuberculosis de tipo salvaje
(una cepa que no ha sido expuesta a medicamentos contra la TB), pero que no
suprime el crecimiento de una cepa resistente de forma evidente. La concentración crítica depende del medio de cultivo usado para la detección del crecimiento de la M. tuberculosis.
En los primeros estudios que se realizaron para medir la eficacia, se utilizó el método de
proporciones con agar 7H10 de Middlebrook. En los Estados Unidos este método es
usado como un método estándar con el cual se comparan todos los nuevos métodos de
susceptibilidad. Cada método establece la concentración crítica para cada medicamento
basado en el crecimiento de la M. tuberculosis comparado al crecimiento en el agar 7H10
(ver Apéndice 6, “Concentraciones Críticas”).
Si el crecimiento de la población de la cepa es mayor al 1% en la concentración
crítica del medicamento para ese medio en particular, considere el aislado como
resistente a ese medicamento y planee el uso de otros. (Tenga en cuenta que la INH
puede probarse tanto en nivel bajo como alto, e incluso puede ser utilizada en caso de
que muestre resistencia a bajo nivel).
Métodos de susceptibilidad
Las pruebas de susceptibilidad de la micobacteria utilizan el mismo medio sólido, caldo
y métodos de inoculación como técnicas de cultivo, pero en las pruebas de susceptibilidad se le agrega medicamentos antituberculosos. El crecimiento de organismos en presencia de medicamentos antituberculosos se compara con los controles con el fin de
interpretar la susceptibilidad o resistencia. (Para ver ejemplos y más detalles acerca de
pruebas de susceptibilidad y cada uno de los siguientes métodos, ver Apéndices 5 a
11).
Método de las proporciones de agar: La muestra clínica (método directo) o un subcultivo de crecimiento micobacteriano (método indirecto), se usa para inocular placas de
agar que contienen medicamentos antituberculosos o ningún medicamento (control). El
crecimiento de las colonias en placas que contienen medicamento se comparan con el
que contiene el control como una proporción (porcentaje de resistencia). Este proceso
por lo general toma como mínimo entre 3 a 4 semanas. (Ver Apéndice 8, “Método de las
Proporciones”).
26
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Método directo: La muestra clínica (por lo general BK+) es procesada y después inoculada directamente en platos de agar que contienen varios medicamentos antituberculosos. (Ver Apéndice 5, “Métodos Directos”).
Método indirecto: Después que la M. tuberculosis crece desde una muestra clínica, se
prepara una suspensión y se inocula dentro de platos de agar, botellas o tubos de caldo
que contengan medicamento. (Ver Apéndice 9, “Métodos Indirectos”).
Métodos en caldo: Con una suspensión de células de colonias de M. tuberculosis se
inocula dentro de un vial o tubos de caldo que contienen la concentración crítica de un
medicamento antituberculoso o ningún medicamento (control). El crecimiento del organismo en el medio que contiene medicamento es comparado con el de control. Los
métodos preferidos para pruebas de medicamentos de primera línea son los de caldo ya
que son mucho más rápidos (generalmente de 5 a 10 días) que los métodos de proporción usando un medio de agar.
Método BACTEC 460 TB: El crecimiento de la M. tuberculosis se hace en ampollas de
caldo que contienen un sustrato marcado con 14CO2-. El sistema BACTEC 460TB está
bien estandarizado y es confiable, sin embargo, es un sistema de prueba radioactivo que
requiere el uso de agujas/jeringas y no está totalmente automatizado. (Ver Apéndice 10,
“Método BACTEC 460 TB”).
Nuevos métodos en caldo: Otros sistemas en caldo han sido desarrollados para detectar el crecimiento micobacteriano en un sistema totalmente automatizado. Además estos
sistemas pueden ser usados para pruebas de susceptibilidad. Algunos de estos son:
• BACTEC MGIT 960 es un sistema de susceptibilidad antimicrobiano no radiométrico para probar el complejo M. tuberculosis de un caldo de cultivo. Se ha validado
para proporcionar resultados para el SM, INH, RIF, EMB (SIRE) y PZA en un lapso
de tiempo cerca al del sistema de BACTEC 460 TB. MGIT 960 ha sido aprobada
por la FDA.
• VersaTREK es un método automatizado que primero fue desarrollado para cultivos
de la sangre y luego adaptado para la recuperación y la fármacosusceptibilidad de
la micobacteria. Se ha validado para realizar pruebas de susceptibilidad cualitativa
en INH, RIF, EMB y PZA con aislados del complejo de la M. tuberculosis.
• MB/BacT ALERT 3D es un sistema de susceptibilidad antimicrobiano no-radiométrico para comprobar aislados de complejo M. tuberculosis. Fue desarrollado para
proporcionar resultados de susceptibilidad para SM, INH, RIF y EMB; pero recientemente las concentraciones críticas de los medicamentos enumerados fueron modificadas y se introdujo un nuevo vial acidificado para la prueba estandarizada de
PZA. Sin embargo, ningún medicamento antimicobacterial ha sido autorizado por la
FDA como prueba de susceptibilidad utilizando este sistema.
Métodos moleculares: El ADN se extrae de los organismos y se amplifica. Las mutaciones que ocasionan la fármacorresistencia son detectadas. (Ver Apéndice 7, “Métodos
Moleculares”).
Pru ebas de su sc eptibilidad
Diagnóstico
27
Discrepancia en los resultados
Las discrepancias en los resultados pueden ocurrir entre distintos laboratorios. Entre
algunas de las razones se incluyen:
• A pesar de la validación de nuevos métodos, no se ha llegado a ningún acuerdo. La
discrepancia en los resultados es inevitable debido a los diferentes métodos, medios
y concentraciones críticas.
• Algunas cepas de la M. tuberculosis tienen concentraciones mínimas inhibitorias
que están cerca de la concentración crítica. La experiencia ha demostrado que es
posible que la reproducibilidad de las pruebas de esas cepas sea deficiente.
• Existe la posibilidad que los diferentes laboratorios no hayan usado la misma muestra.
• Algunos errores pueden ocurrir durante las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos:
• Error por no usar una inoculación estandarizada (una suspensión bien diseminada)
• Error por no añadir un medicamento al medio
• Error por no añadir el medicamento o la concentración correctos
• Error en la inoculación
• Error al no reconocer una infección mixta (M. tuberculosis complex y una NTM),
lo cual es más difícil de detectar en sistemas de caldo
• Error al no reconocer la contaminación con otro organismo, lo cual es más difícil
de detectar en sistemas de caldo.
• Pueden ocurrir cambios de la actividad del medicamento o el soporte del metabolismo micobacteriano entre lotes diferentes de medios de cultivo. Los laboratorios
deben revisar los ingredientes de nuevos lotes de medios para verificar que el medio
que ellos producen tiene la misma actividad que los anteriores. Dado lo anterior se
recomienda establecer la validación de lotes de medios.
• Si un subcultivo es examinado, es posible que no represente la totalidad de la
población inicial.
Debido a que las ramificaciones de la resistencia a la rifampicina o de
la tuberculosis MDR son tan significativas, solicite constantemente al
laboratorio de salud pública que confirme el patrón de resistencia.
• Examine los resultados y determine si se ajustan al cuadro clínico y epidemiológico.
• Hable con él/la laboratorista y discuta las razones de los conflictos en los resultados.
• Pregunte cómo el laboratorio descarta cualquier infección mixta con
una micobacteria no tuberculosa
• Pregunte cómo el laboratorio reglamenta cualquier contaminación con
organismos que no son bacilos ácido alcohol resistente (BAAR)
• Si tiene dudas, el laboratorio de salud pública deberá repetir la prueba
usando el aislado más reciente que tenga disponible.
28
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Uso de tipificación de cepas
El genotipo molecular de M. tuberculosis complex puede ser útil en:
• Detectar brotes no reconocidos o confirmar brotes de casos relacionados que están
bajo investigación
• Investigar o identificar posibles cultivos falso-positivos
• Ayudar a distinguir entre una recaída o una segunda infección (si el aislado previo
está todavía disponible para establecer un genotipo)
• Documentar la amplificación de la monorresistencia inicial a la tuberculosis MDR
contra la pre-infección con una cepa más resistente.
Los aislados con tipos de cepas iguales pueden tener diferente patrón de susceptibilidad,
esto pude ser posible ya que una cepa puede haber sido originalmente susceptible y
como resultado a un inadecuado o inapropiado tratamiento, los organismos resistentes
proliferan. Sin embargo el genotipo no cambia porque se haya desarrollado la fármacorresistencia.
Descripción de los programas de
genotipificación de la tuberculosis de
los CDC
Dos laboratorios de genotipificación de salud pública, uno en Michigan y uno en California, están bajo contrato con los CDC para proporcionar servicios de genotipificación a los
programas de TB en los Estados Unidos. Los programas de TB, a través de sus laboratorios de salud pública del estado, pueden enviar a un laboratorio de genotipificación un
aislado por cada paciente con cultivo positivo de TB.
Los laboratorios de genotipificación usarán tres métodos de descripción:
• Espoligotipificación
• Análisis de Unidades Repetitivas Intercaladas (MIRU)
• Análisis de Polimorfismo por Restricción del Largo de los Fragmentos basado en
IS6110/IS6110-based restriction fragment length polymorphism (RFLP)
Los análisis por espoligotipificación y MIRU son métodos de genotipificación basados en
la reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Los laboratorios de genotipificación analizarán todos los aislados recibidos con ambos métodos basados en PCR y en las pruebas de genotipificación. Bajo ciertas circunstancias, y por solicitud de los programas de
TB, los aislados que tienen el mismo genotipo tanto por el método de espoligotipificación
como el de MIRU; pueden también ser analizados con RFLP. Los servicios de genotipificación son gratuitos para los programas de TB, pero ni los CDC ni los laboratorios de
genotipificación pagarán los gastos de envío de paquetes y mensajería.
gen otipif ic ac ión Diagnóstico
29
Los objetivos de la genotipificación universal son:
1. Determinar la extensión y la dinámica de la transmisión en curso para enfocar intervenciones del programa en áreas y poblaciones específicas
2. Determinar la transmisión de TB en brotes y ajustar las investigaciones de
contacto
3. Determinar la transmisión nosocomial no identificada por métodos convencionales
4. Investigar posibles resultados de cultivos falso-positivos y que los clínicos puedan
ser notificados rápidamente de los errores en el diagnóstico, permitiendo el término
de un tratamiento antituberculoso innecesario.
Por lo tanto, es sumamente importante que se realice un estudio de genotipificación a
todos los aislados de TB fármacorresistente.
30
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Resumen
• Los pacientes con alto riesgo de TB fármacorresistente son aquellos
que:
• Han sido previamente tratados contra la TB
• Provienen o han viajado hacia regiones/países con altos índices de
fármacorresistencia
• Han estado expuestos a personas con TB fármacorresistente
• Cuyo tratamiento antituberculoso está fallando.
• Cada paciente de TB debe recibir una evaluación de riesgo ante la
fármacorresistencia.
• El laboratorio es crucial en el diagnóstico y manejo de la TB
fármacorresistente.
• Informarle al laboratorio que se sospecha TB fármacorresistente es
esencial para las pruebas de susceptibilidad oportunas y una óptima
atención al paciente.
• La TB fármacorresistente debe ser confirmada por un laboratorio de
salud pública o por un laboratorio de referencia con experiencia.
• El control adecuado de la transmisión de la TB demanda que todas las
pruebas de laboratorio se hagan oportunamente y que entre el médico
clínico y el laboratorio exista una estrecha comunicación.
• A todos los aislados de TB fármacorresistente se les debe practicar
genotipificación.
Resu m en Diagnóstico
31
Referencias
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high volume public health laboratory in South Africa. Am J Respir Crit Care Med. 2008; Jan 17; [Epub
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32
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Tratamiento
3
Introducción . . . . . . . . . . . . 34
Esquema de tratamiento
individualizado . . . . . . . . . . 35
Monorresistencia . . . . . . . . 35
Polirresistencia . . . . . . . . . 36
Multifármacorresistencia . . 38
Extremada
fármacorresistencia . . . . . . 42
Selección y dosificación
de medicamentos . . . . . . . 44
Medicamentos
específicos . . . . . . . . . . . . . 50
Administración del
esquema de
tratamiento . . . . . . . . . . . . . 54
Dosis escalonada . . . . . . . 55
El papel de la cirugía . . . . . 56
Grupos de alto riesgo . . . . 56
Fracaso terapéutico. . . . . . 56
Recaída después
del tratamiento. . . . . . . . . . 58
Contactos de un caso
fármacorresistente . . . . . . . 59
Personas de regiones
con alta prevalencia . . . . . 59
Iniciando un esquema de
tratamiento empírico . . . . . 59
Consulta con expertos . . . 60
Referencias . . . . . . . . . . . . . 63
33
Considere el uso de un esquema de
tratamiento empírico ampliado ante la
sospecha de que un paciente alberga
M. tuberculosis fármacorresistente.
Fundamente su sospecha basándose en el
fracaso terapéutico, historia de tratamiento
previo o información epidemiológica; particularmente si el paciente está seriamente
enfermo y/o tiene enfermedad extensa
(riesgo creciente de recaída y de fracaso).
Introducción
Un esquema de tratamiento ideal para TB fármacorresistente debiera diseñarse e iniciarse basándose en los resultados individuales de la prueba de susceptibilidad in vitro de los
aislados de M. tuberculosis de cada paciente. La elección del medicamento debiera
considerar:
• Patrón de fármacorresistencia
• Medicamentos que se han tomado previamente
• Si el paciente tiene condiciones médicas subyacentes
• Efectos nocivos asociados al medicamento.
Desafortunadamente, los resultados de fármacosusceptibilidad de primera línea no están
disponibles por varias semanas y los resultados de los medicamentos de segunda línea
generalmente no se encuentran disponibles por 2 o más meses. En varias situaciones, el
riesgo de la fármacorresistencia se anticipa y su tratamiento puede ser iniciado incluso
antes de que los resultados de la susceptibilidad estén listos:
• Pacientes con fracaso terapéutico (es decir, que siguen teniendo cultivos positivos
después de 4 meses de tratamiento)
• Personas que se han tratado previamente para TB
• Contactos de casos con TB fármacorresistente
• Las personas que nacieron en países o residen en instalaciones donde es frecuente
la TB fármacorresistente.
El esquema de tratamiento puede ser cambiado una vez que se cuente con los resulta-
34
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
dos de las pruebas de susceptibilidad. Más información en relación a cuándo y cómo
iniciar un esquema empírico para TB fármacorresistente antes de contar con los resultados de la susceptibilidad, se puede encontrar a medida que avanza este capítulo. Una
vez que la fármacorresistencia haya sido documentada por las pruebas de susceptibilidad in vitro, se recomiendan los siguientes esquemas de tratamiento:
Esquemas de tratamiento
individualizado
Mycobacterium tuberculosis monorresistente
Resistencia aislada a ISONIACIDA (INH)
Se encuentran disponibles los esquemas de tratamiento efectivos para los pacientes con
resistencia aislada a INH. Existen 3 opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad resistente a INH.
Opción 1: Los pacientes pueden tratarse diariamente con RIF, EMB y PZA, administradas por un período de 6 a 9 meses dependiendo de las respuestas
microbiológicas, clínicas, y radiográficas. Si un paciente inició un esquema
estándar de 4 medicamentos, la INH puede suspenderse cuando la resistencia haya sido documentada y continuar con RIF, EMB y PZA. Debido al
alto índice de curación con este esquema, no es necesario continuar con
INH una vez que se documenta su resistencia en el aislado.
Opción 2: P
ara pacientes con una enfermedad extensa puede añadirse una fluoroquinolona al esquema. El tratamiento debe continuarse diariamente por al
menos 6 meses.
Opción 3: S
i el paciente no tolera la PZA, un esquema con RIF y EMB administrado
por 12 meses es efectivo. Al igual que en la opción 2, una fluoroquinolona
puede añadirse al esquema, especialmente durante la fase inicial del tratamiento. Algunos expertos incluirían una fluoroquinolona durante todo el tratamiento para casi todos los pacientes de este tipo.
Resistencia aislada a RIFAMPICINA (RIF)
La monorresistencia a la RIF es poco común. La falta de RIF en el esquema de tratamiento requiere de una terapia más larga. En la mayoría de los casos, la resistencia a la RIF
está asociada con la resistencia cruzada a rifabutina y rifapentina. En más de un 80% de
las cepas donde la resistencia a la RIF fue documentada, la cepa también mostró resistencia a la rifabutina. Por lo anterior, use rifabutina solamente cuando la susceptibilidad in
vitro ya esté documentada. La resistencia a la rifapentina es universal en los aislados
resistentes a RIF. La TB resistente a la RIF puede tratarse usando al menos 3 esquemas
diferentes:
Dada la
importancia
del resultado
de la fármacosusceptibilidad,
debe hacerse
todo lo posible
para obtener
especímenes
de la más alta
calidad para los
cultivos y las
pruebas de
susceptibilidad.
Repetir de dos a
tres cultivos de
esputo cuando
se modifique el
esquema.
Opción 1: Los pacientes pueden tratarse con INH, EMB y una fluoroquinolona por un
período de 12 a 18 meses, complementado con al menos 2 meses de
PZA.
Mon orresisten c ia
TRATAMIENTO
35
Opción 2: En pacientes con enfermedad cavitaria extensa o para acortar la duración
de la terapia (Ej.: A sólo 12 meses), se recomienda añadir un agente inyectable al esquema de la opción 1, como mínimo durante los dos primeros
meses.
Opción 3: Alternativamente, la INH, PZA y SM (u otro aminoglucósido/polipéptido),
pueden administrarse por 9 meses con resultados aceptables. De cualquier
modo, puede que el uso extendido de un inyectable no pueda ser usado en
algunos pacientes.
Resistencia aislada a ETAMBUTOL (EMB), PIRAZINAMIDA (PZA) o
ESTREPTOMICINA (SM)
La resistencia aislada al EMB, PZA o SM tiene poco impacto en la eficacia del esquema
de tratamiento. La falta de EMB o SM en el esquema no disminuirá la eficacia o cambiará la duración del tratamiento. Sin embargo, la falta de PZA en el esquema requerirá
prolongar la duración de la terapia con INH y RIF por al menos 3 meses más, para un total
de 9 meses de terapia. La mayoría de los aislados monorresistentes a la PZA son
M. bovis.
Mycobacterium tuberculosis polirresistente
La TB causada por organismos que demuestran resistencia in vitro a más de un medicamento antituberculoso (pero no a INH y RIF) se refiere como TB polirresistente. A pesar
que pueden presentarse una amplia variedad de combinaciones de resistencia, el resultado del tratamiento es generalmente bueno. El tratamiento debe incluir la adición de
tantos agentes de primera línea como sea posible más una fluoroquinolona, y en algunos
casos, un medicamento inyectable.
La Tabla 1 describe los esquemas de tratamiento recomendados para TB fármacorresistente que no es MDR.
36
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Esquemas de tratamiento para el manejo de TB monorresistente y
polirresistente
TABLA 1.
Patrones de
fármacorresistencia
Esquema sugerido
Duración mínima
del tratamiento
(meses)
Comentarios
INH (± SM)
RIF, PZA y EMB
6–9 meses
Una fluoroquinolona (FQN) puede
fortalecer el esquema para los
pacientes con enfermedad extensa.
INH y PZA
RIF, EMB y FQN
9–12 meses
En pacientes con enfermedad
extensa debe realizarse un
tratamiento de mayor duración.
INH y EMB
RIF, PZA y FQN
9–12 meses
En pacientes con enfermedad
extensa debe realizarse un
tratamiento de mayor duración.
RIF
INH, EMB, FQN, más
un mínimo de 2 meses
de PZA
12–18 meses
En casos de pacientes con
enfermedad extensa un medicamento
inyectable puede favorecer el
esquema.
RIF y EMB (±SM)
INH, PZA, FQN, más
un agente inyectable al
menos los primeros 2 a
3 meses
18 meses
Para los pacientes con enfermedad
extensa un período más largo
(6 meses) del inyectable puede
fortalecer el esquema.
RIF y PZA
INH, EMB, FQN, más
un agente inyectable al
menos los primeros 2 a
3 meses
18 meses
Para los pacientes con enfermedad
extensa un período más largo
(6 meses) del inyectable puede
fortalecer el esquema.
RIF, FQN, más un
agente oral de segunda
línea, más un agente
inyectable al menos
durante los primeros 2
a 3 meses
18 meses
Para los pacientes con enfermedad
extensa un período más largo
(6 meses) del inyectable puede
fortalecer el esquema.
INH, RIF más EMB
como mínimo por 2
meses
9 meses
Visto con mayor frecuencia en
M. bovis.
(± SM)
INH, EMB, PZA
(± SM)
PZA
TB mo no r resisten te y polirresisten te
TRATAMIENTO
37
Mycobacterium tuberculosis
multifármacorresistente (MDR)
Los pacientes con tuberculosis MDR, definida como resistente por lo menos a INH y a
RIF, deben ser tratados siempre con un mínimo de 4 o más medicamentos a los cuales
el aislado sea susceptible. Cuando elija los medicamentos, comience con los de primera
línea disponibles y después agregue una fluoroquinolona y un agente inyectable. Se
deben agregar medicamentos de segunda línea oral para tener un total de 4 a 6 medicamentos en el esquema. En pacientes con organismos altamente resistentes, se pueden
necesitar medicamentos de tercera línea alternativos (con actividad in vitro contra M.
tuberculosis, de experiencia clínica limitada). Estos deben ser elegidos bajo la asesoría de
alguien que tenga experiencia usando estos medicamentos en el tratamiento de tuberculosis MDR (Figura 1).
Construyendo un esquema de tratamiento para la
tuberculosis MDR
FIGURA 1.
Use cualquiera
disponible
PASO 1
Inicie con cualquier agente
de primera línea al que sea
susceptible el aislado
Medicamentos
primera línea
Añada una fluoroquinolona
y un medicamento
inyectable basándose en
la susceptibilidad
Pirazinamida
Etambutol
+
Uno de éstos
Fluoroquinolonas
Levofloxacina
Moxifloxacina
PASO 2
Uno de éstos
Agentes
inyectables
Amikacina
Capreomicina
Estreptomicina
Kanamicina
Elija uno o más de éstos
Añada medicamentos de
segunda línea hasta completar
de 4 a 6 a los cuales el aislado
es susceptible (preferiblemente
que no hayan sido usados para
tratar previamente al paciente)
38
+
Medicamentos orales de segunda línea
Cicloserina
Etionamida
PAS
PASO 3
Considere el uso de éstos
Si no hay de 4 a 6 medicamentos disponibles en las
categorías anteriores, considere usar medicamentos de
tercera línea consultando a un
experto en tuberculosis MDR
Medicamentos de tercera línea
Clofazimina
Linezolida
Amoxicilina/
Clavulanato
Imipenem
Macrólidos
Isoniacida en
dosis alta
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Lineamientos para el manejo de la tuberculosis MDR
• Nunca debe añadirse solo un medicamento nuevo a un esquema que está
fracasando.
• Cuando se inicia o se corrige la terapia, siempre intente emplear como mínimo 3
medicamentos que no han sido usados previamente para los cuales ha sido demostrada la susceptibilidad in vitro. Uno de estos debe ser un agente inyectable.
• Una vez que el agente inyectable sea descontinuado, debe iniciarse el tratamiento
con una cantidad suficiente de medicamentos orales para asegurar que el esquema
sea el apropiado.
• No limite el esquema a sólo 4 agentes en el caso que estén disponibles otros medi-
camentos que no hayan sido previamente usados y que posiblemente funcionen.
• Los pacientes deben recibir DOT domiciliaria o en el hospital.
• La terapia intermitente no debe usarse en tuberculosis MDR, con excepción quizás
de un agente inyectable después de un período inicial (usualmente de 2 a 3 meses)
de terapia diaria.
• No se recomienda el uso de medicamentos a los cuales la resistencia in vitro ha sido
demostrada, debido a que hay muy poca o ninguna eficacia de los mismos (asumiendo que los resultados de las pruebas son correctas). En el caso de resistencia de
bajo nivel a INH, algunas veces son administradas altas dosis de este medicamento
de manera intermitente para complementar el esquema.
• En la mayoría de los casos la resistencia a la RIF está relacionada con la resistencia
cruzada a la rifabutina y en todos los casos a la rifapentina.
• La resistencia cruzada entre la amikacina y la kanamicina es casi universal. Hay
datos recientes que indican que ciertas mutaciones pueden establecer resistencia
cruzada entre amikacina, kanamicina y capreomicina.
• La comprobación de la resistencia a la PZA es técnicamente complicada y, por lo
tanto, no se realiza en muchos laboratorios. Sin embargo, la resistencia a la PZA es
poco común en la ausencia de resistencia a otros medicamentos de primera línea.
La mono-rresistencia in vitro a la PZA es en esencia universal para los aislados de la
Mycobacterium bovis.
Fuente: American Thoracic Society, Center for Disease Control and Prevention, 2003.
Tub erc u losis MDR—Lin eam ien tos
TRATAMIENTO
39
Esquemas individuales para patrones específicos de
tuberculosis MDR
Resistencia a INH y RIF
El tratamiento
debe ser más
agresivo cuando
el paciente ha
tenido la
enfermedad por
un tiempo
prolongado
(años),
enfermedad
extensa, o
múltiples
tratamientos
previos que
fracasaron.
La duración
de la terapia
dependerá del
medicamento
antituberculoso
utilizado y de la
extensión de la
enfermedad.
40
Después de la conversión del cultivo se recomienda un esquema consistente en PZA,
EMB y una fluoroquinolona administradas por un total de 18 a 24 meses. En casos de
enfermedad extensa o demora en la conversión de los cultivos, debe considerarse la
administración de un agente inyectable como mínimo durante los 6 primeros meses de la
terapia. En pacientes con enfermedad cavitaria o extensa, considere añadir 1 o más
medicamentos orales de segunda línea como cicloserina, etionamida o PAS. Debe considerar el uso de más de un medicamento oral adicional especialmente si ha habido un
fracaso terapéutico donde se utilizó PZA o EMB.
Resistencia a INH, RIF y EMB
Después de la conversión del cultivo se recomienda un esquema consistente en PZA,
una fluoroquinolona y 2 agentes orales de segunda línea (cicloserina, etionamida o PAS)
por 18 a 24 meses. Al inicio de la terapia administre un agente inyectable por un período
mínimo de 6 meses (en casos de enfermedad extensa y de demora de la conversión del
cultivo debe considerar la extensión del período de la terapia). En pacientes con enfermedad cavitaria o extensa, considere además añadir un medicamento oral. Si existe
una enfermedad cavitaria focal evalúe la posibilidad de una cirugía. (Refiérase a, “El Papel
de la Cirugía en el Tratamiento de la TB Fármacorresistente”, más adelante en este
capítulo).
Resistencia a INH, RIF y PZA
Después de la conversión del cultivo se recomienda un esquema de tratamiento consistente en EMB, una fluoroquinolona y 2 agentes orales de segunda línea (cicloserina,
etionamida o PAS) por 18 a 24 meses. Al inicio de la terapia administre un agente inyectable por un período mínimo de 6 meses. Administre EMB en una dosis más alta, 25 mg/
kg/día, hasta que ocurra la conversión del cultivo (momento en el cual la dosis debe disminuirse a 15 mg/kg/día). Mientras el paciente esté recibiendo EMB, monitoree mensualmente para detectar evidencia de neuritis óptica. En pacientes con enfermedad cavitaria
o extensa, considere además añadir un medicamento oral. Si existe una enfermedad
cavitaria focal evalúe la posibilidad de una cirugía.
Resistencia a INH, RIF, PZA y EMB
Después de la conversión del cultivo se recomienda un esquema de 24 meses con una
fluoroquinolona y 3 agentes orales de segunda o tercera línea. Administre un agente
inyectable por un período mínimo de 6 meses al inicio del tratamiento, aunque es preferible que sea por 12 meses si el paciente lo tolera. Si existe una enfermedad cavitaria
focal evalúe seriamente la posibilidad de una cirugía.
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Resistencia a todos los medicamentos de primera línea y a las
fluoroquinolonas
En este escenario, es crucial un esquema que contenga un agente inyectable como un
aminoglucósido o polipéptido. La capreomicina puede ser usada algunas veces con un
aminoglucósido ya que son clases diferentes de medicamentos. Debido a que sus toxicidades son aditivas, se requiere del monitoreo cuidadoso de la capacidad auditiva,
vestibular y de la función renal. Debe usarse un agente inyectable por un mínimo de 12
meses. Además, también deben usarse al menos 3 medicamentos orales de segunda
línea. Los agentes de tercera línea también deben considerarse. Algunos investigadores
han tenido éxito usando imipenem intravenoso por un período aproximado de 6 meses,
seguido con amoxicilina/clavulanato de potasio oral. La linezolida y los nuevos macrólidos también han sido usados en casos donde la susceptibilidad in vitro ha sido documentada. Si existe una enfermedad localizada considere seriamente la cirugía. Continúe
con el tratamiento por 24 meses después de la conversión del cultivo.
Resistencia a todos los medicamentos de primera línea e
inyectables
La posibilidad de cura en un paciente cuyo aislado es resistente a tantos medicamentos
es muy baja. Administre al paciente un tratamiento con todos los agentes orales de
segunda línea que haya disponibles y realice la cirugía cuando le sea posible. Considere
la administración de agentes de tercera línea adicionales como el imipenem intravenoso
o posiblemente la linezolida, particularmente si la cirugía no es una opción. Continúe con
el tratamiento por 24 meses después de la conversión del cultivo.
La posibilidad
de cura
disminuye en
la medida en
que el aislado
del paciente
adquiere
resistencia
adicional.
NOTA:
Algunas cepas de M. tuberculosis muestran resistencia a concentraciones bajas de
isoniacida (0.2 mg/ml), pero son susceptibles en concentraciones más altas (1.0
mg/ml). En estas situaciones, puede indicarse una terapia intermitente de dosis
altas (900 mg/día). El uso de isoniacida está asociado con una mayor tasa de
supervivencia en pacientes con cepa de variedad W de M. tuberculosis MDR susceptible a altas concentraciones de isoniacida.
Tub e r cul o si s MDR—Esqu em as in dividu ales
TRATAMIENTO
41
Mycobacterium tuberculosis extremadamente
fármacorresistente (XDR)
La tuberculosis extremadamente fármacorresistente (XDR) se define como resistente por
lo menos a INH, RIF, a una fluoroquinolona y a uno de tres medicamentos inyectables
(amikacina, kanamicina o capreomicina). El tratamiento de pacientes con tuberculosis
XDR constituye un gran reto debido a la falta de medicamentos antituberculosos potentes. Sin embargo, el proceso para establecer un esquema de tratamiento es igual que
con la tuberculosis MDR. Primero comience con cualquier medicamento de primera línea
que demuestre actividad in vitro, seguido por medicamentos de segunda y de tercera
línea (Figura 2). La cirugía debe considerarse como una opción importante en pacientes
con tuberculosis XDR.
La Figura 2 presenta los esquemas de tratamiento recomendados para tuberculosis
XDR.
Construyendo un esquema de tratamiento para
tuberculosis XDR
FIGURA 2.
Use cualquiera
disponible
PASO 1
Inicie con cualquier agente
de primera línea al que sea
susceptible el aislado (PZA
y EMB comúnmente no son
susceptibles)
Amikacina
Capreomicina
Estreptomicina
Kanamicina
Pirazinamida
Etambutol
PASO 2
Uno de éstos
(si es susceptible)
Agentes inyectables
Medicamentos de primera línea
Añada un medicamento
inyectable basándose en la
susceptibilidad
Elija uno o más de éstos
Con tuberculosis XDR,
generalmente estos 3
medicamentos son
necesarios
42
+
Medicamentos orales de segunda línea
Cicloserina
Etionamida
PAS
PASO 3
Considere el uso de éstos
Si no hay de 4 a 6
medicamentos disponibles
en las categorías anteriores,
considere usar
medicamentos de tercera
línea consultando a un
experto en tuberculosis XDR
Medicamentos de tercera línea
Clofazimina
Linezolida
Amoxicilina/
Clavulanato
Imipenem
Macrólidos
Isoniacida en
dosis alta
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Esquemas de tratamiento para el manejo de pacientes con
tuberculosis MDR
TABLA 2.
Patrones de
fármacorresistencia
Esquema de tratamiento
sugerido
Duración mínima
del tratamiento
(meses)
Comentarios
INH y RIF (± SM)
PZA, EMB, FQN, agente inyectable ± otro agente de segunda
línea
18–24 después de
la conversión del
cultivo
Es necesario un
tratamiento extendido
para disminuir el riesgo de
recaída.
INH, RIF (± SM) y
EMB o PZA
FQN, (EMB o PZA si está
disponible), agente inyectable,
más otros 2 agentes de segunda
línea
18-24 después de
la conversión del
cultivo
Considere cirugía.
Considere un tratamiento
con altas dosis de INH si
se documenta un bajo
nivel de resistencia.
INH, RIF, EMB, PZA
( ± SM)
FQN, agente inyectable, otros 3
medicamentos de segunda línea
24 después de la
conversión del
cultivo
Considere cirugía.
Considere un tratamiento
con altas dosis de INH si
se documenta un bajo
nivel de resistencia.
INH, RIF, EMB, PZA,
FQN
3 medicamentos de segunda línea
y un agente inyectable. Considere
además un agente de tercera
línea
24 después de la
conversión del
cultivo
Considere cirugía.
Considere un tratamiento
con altas dosis de INH si
se documenta un bajo
nivel de resistencia.
INH, RIF, EMB, PZA,
inyectables
FQN, otros 3 medicamentos de
segunda línea, ± agentes adicionales de tercera línea. Incluya un
agente inyectable si hay alguno al
que el aislado es susceptible
24 después de la
conversión del
cultivo
Realizar cirugía en la
medida de lo posible.
Considere un tratamiento
con altas dosis de INH si
se documenta un bajo
nivel de resistencia.
INH, RIF, FQN,
inyectables
EMB, PZA, 3 medicamentos de
segunda línea ± agentes adicionales de tercera línea. Incluya un
agente inyectable si hay alguno al
que el aislado es susceptible
24 después de la
conversión del
cultivo
Realizar cirugía en la
medida de lo posible.
Considere un tratamiento
con altas dosis de INH si
se documenta un bajo
nivel de resistencia.
INH, RIF, EMB, FQN,
inyectables
PZA, 3 medicamentos de segunda línea ± agentes adicionales de
tercera línea. Incluya un agente
inyectable si hay alguno al que el
aislado es susceptible
24 después de la
conversión del
cultivo
Realizar cirugía en la
medida de lo posible.
Considere un tratamiento
con altas dosis de INH si
se documenta un bajo
nivel de resistencia.
(continúa)
Tu berc u losis MDR—Esqu em as
TRATAMIENTO
43
Esquemas de tratamiento para el manejo de pacientes con
tuberculosis MDR
TABLA 2 (continuación).
Patrones de
fármacorresistencia
Esquema de tratamiento
sugerido
Duración mínima
del tratamiento
(meses)
Comentarios
INH, RIF, PZA, FQN,
inyectables
EMB, 3 medicamentos de
segunda línea ± agentes adicionales de tercera línea. Incluya un
agente inyectable si hay alguno al
que el aislado es susceptible
24 después de la
conversión del
cultivo
Realizar cirugía en la
medida de lo posible.
Considere un tratamiento
con altas dosis de INH si
se documenta un bajo
nivel de resistencia.
INH, RIF, EMB, PZA,
FQN inyectables
3 medicamentos de segunda
línea, más 2–3 agentes adicionales de tercera línea. Incluya un
agente inyectable si hay alguno al
que el aislado es susceptible
24 después de la
conversión del
cultivo
Realizar cirugía en la
medida de lo posible.
Considere un tratamiento
con altas dosis de INH si
se documenta un bajo
nivel de resistencia.
Esquema de tratamiento: Selección
y dosificación de medicamentos
individuales
Se desconoce el número de medicamentos necesarios para curar la tuberculosis MDR.
La mayoría de las investigaciones que han sido publicadas han usado esquemas de tratamiento considerando 4 a 6 medicamentos. La Tabla 3 indica las series más publicadas
de tratamientos de tuberculosis MDR y sus resultados. Estos esquemas han sido eficaces en la cura entre un 56% a un 83% de los pacientes. El resultado del tratamiento
posiblemente varía dependiendo de la cantidad de medicamentos a los cuales el aislado
es resistente, los medicamentos usados, la duración de la terapia, la gravedad de la
enfermedad y la presencia de otras condiciones médicas como la infección con VIH.
44
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Desafortunadamente, las recomendaciones para
la tuberculosis MDR se basan en la opinión de
los expertos y no en los datos de los estudios
aleatorios controlados.
Los siguientes pronósticos han sido encontrados en pequeños estudios o investigaciones:
Las situaciones que predicen un buen resultado incluyen:
• Susceptibilidad y uso de PZA y/o EMB
• Susceptibilidad y uso de una fluoroquinolona
• Uso de más de 5 medicamentos en el tratamiento
• Conversión del esputo a los 2 meses de tratamiento
• Resección/extirpación quirúrgica.
Las situaciones que predicen fracaso incluyen:
• Historia de una terapia previa
• Una mayor cantidad de medicamentos a los que el organismo es resistente
• Presencia de cavidades en la radiografía de tórax
• Cultivos positivos después de 2 a 3 meses de tratamiento
• Infección con VIH.
Esqu em as
TRATAMIENTO
45
TABLA 3.
Series escogidas de tuberculosis MDR, variables y resultados
Sitio, fecha, diseño y
citas del estudio
Número de pacientes y
comentarios
Número promedio
de medicamentos a
los que el aislado
fue resistente
Número promedio
de medicamentos
administrados
NJMRC** Denver, CO
(1973–1983)
No = 171 (134 elegibles para
análisis de resultados)
Resistencia a 6
medicamentos
6 medicamentos
Revisión retrospectiva del
expediente
Estancia promedio por
paciente interno > 7 meses
37% 2 medicamentos
Sin reportar
Goble 1993
Bellevue Hospital,
New York (1983–1994)
No = 173
26% 3 medicamentos
Revisión retrospectiva del
expediente
37% ≥ 4
medicamentos
Park 1996
New York City
(1990–1993)
Investigación del brote
Frieden 1996
Estambul, Turquía
(1992–1999)
Revisión retrospectiva del
expediente Tahaoglu
2001
No = 357
“Cepa W”
Sin reportar
Resistencia a 4.4
medicamentos
5.5 medicamentos
Resistencia a 4.8
medicamentos
Medicamentos efectivos:
96% posible infección
nosocomial adquirida
No = 158
Estancia promedio por
paciente interno
4.4 medicamentos efectivos
200 días
Florida (1994–1997)
No = 81
Revisión retrospectiva del
expediente Narita 2001
39 pacientes tratados en
hospitales especializados en
TB; 42 tratados en la
comunidad
Manejo en
comunidad: 3.2
medicamentos
Pacientes ambulatorios que
sobrevivieron > 2 meses
incluido en el análisis de
resultados
Manejo hospitalario:
Lima, Perú (1996–1999)
No = 75
Revisión retrospectiva del
expediente Mitnick 2003
Tratamiento basado en la
comunidad
Resistente a 6
medicamentos
*Estadísticamente significativo en análisis multivariado
46
Resistencia a 6–7
medicamentos
Manejo de comunidad:
2.9 medicamentos
Manejo hospitalario :
5.5 medicamentos
6.6 medicamentos
6 medicamentos
**National Jewish Medical and Research Center
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Estatus VIH
Resultados
Variables asociadas con buenos
resultados*
Sin reportar
37% mortalidad (todas las causas)
Historia de exposición a unos pocos
medicamentos
21% mortalidad (TB)
65% conversión inicial de cultivo
Género femenino
(56% cura, 9% recaída)
52% VIH+
24% desconocido
58% mortalidad (todas las causas)
Estatus seronegativo de VIH
20% mortalidad (TB)
Terapia apropiada***
Afectación pulmonar aislada
Enfermedad cavitaria en el diagnóstico (VIH-)
86% VIH+
7% desconocido
83% mortalidad (todas las causas)
Uso de capreomicina
20% mortalidad (TB)
Linfocito CD4 > 200
Uso de fluoroquinolona
Uso de INH
0% VIH+
Manejo de
comunidad:
48% VIH+
32% desconocido
Manejo hospitalario :
41% VIH+
5% desconocido
4% mortalidad
Falta de uso previo de fluoroquinolona
77% efectividad general
Más joven
49% cura
Resistencia a más de 5 medicamentos
32% mortalidad (todas las causas,
todos los pacientes)
Tratamiento en hospitales especializados
en TB
Manejo de comunidad:
45% mortalidad
48% cura
Manejo hospitalario :
18% mortalidad
79% cura
1.3% VIH+
23% mortalidad (todas las causas)
Uso de pirazinamida, si es susceptible
13% desconocido
de n = 66 completando > 4 meses de
tratamiento, 83% cura probable
Uso de etambutol, si es susceptible
***Tratamiento con 2 o más medicamentos a los que el aislado fue susceptible
Tub e r cu losis MDR—Series esc ogidas (continúa)
TRATAMIENTO
47
TABLA 3 (continuación).
Series escogidas de tuberculosis MDR, variables y resultados
Sitio, fecha, diseño y
citas del estudio
Número de pacientes y
comentarios
Número promedio
de medicamentos a
los que el aislado
fue resistente
Número promedio
de medicamentos
administrados
NJMRC** Denver, CO
(1983–1998)
No = 205
Resistente a 6
medicamentos
6 medicamentos
Promedio 4
Promedio 6
Revisión retrospectiva del
expediente Chan 2004
Riga, Latvia (2000)
Estancia promedio por
paciente interno
93 días
No = 204
Estudio retrospectivo de
cohorte, Leimane 2005
*Estadísticamente significativo en análisis multivariado
48
**National Jewish Medical and Research Center
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Estatus VIH
Resultados
Variables asociadas con buenos
resultados*
Sin reportar
25% mortalidad (todas las causas)
Remoción quirúrgica
12% mortalidad (TB)
Uso de fluoroquinolona
75% resultado favorable a largo plazo
96% VIH negativo,
1% positivo, 2%
desconocido
135 (66%) curado o terapia completada
Sin tratamiento previo de tuberculosis MDR
14 (7%) fallecido
Tratamiento con más de 5 medicamentos
26 (13%) tratamiento sin terminar
Susceptibilidad a la ofloxacina
29 (14%) fracaso terapéutico
Índice de masa corporal ≥18.5 al comienzo
del tratamiento
De 178 de los pacientes que se
adhirieron, 135 (76%) se curaron
Tub e r cu losis MDR—Series esc ogidas TRATAMIENTO
49
Medicamentos específicos
Fluoroquinolonas
Existen muy pocos datos clínicos que ayuden a decidir cuál fluoroquinolona elegir. La
levofloxacina ha sido usada ampliamente para el tratamiento de la TB fármacorresistente.
Datos limitados sugieren que la levofloxacina puede ser más eficaz que la ofloxacina
cuando se trata la TB fármacorresistente. La ciprofloxacina es la fluoroquinolona menos
potente disponible y no debe usarse en el tratamiento de la TB fármacorresistente. La
moxifloxacina tiene una mejor actividad in vitro contra la M. tuberculosis, comparada con
la levofloxacina, la ofloxacina y la ciprofloxacina. Además, estudios recientes han demostrado que la moxifloxacina tiene una excelente actividad bactericida y esterilizante.
La dosis de levofloxacina ha sido incrementada exitosamente a 1.0 gramo/día o más,
dependiendo del caso y de su tolerancia. La dosis de moxifloxacina no debe ser aumentada por encima de las dosis recomendadas por la FDA, debido a la posibilidad de mayor
fármacotoxicidad.
Aminoglucósidos y polipéptidos
Cuando elija un agente aminoglucósido o polipéptido, tenga en cuenta el costo y la fármacotoxicidad.
La SM y la kanamicina son los más baratos. Hay una gran cantidad de datos de ensayos
clínicos para justificar el uso de SM. Sin embargo, la resistencia a la SM es una de las
formas más comunes de resistencia encontrada en el mundo.
La amikacina tiene una excelente actividad in vitro contra la M. tuberculosis, pero es más
costosa que la SM y algunas autoridades (y pacientes) dicen que la SM intramuscular es
menos dolorosa que la amikacina. De cualquier modo, es más fácil obtener concentraciones séricas de amikacina que de SM, kanamicina o capreomicina. La amikacina es
bien tolerada a largo plazo.
La capreomicina es también costosa, pero el medicamento es bien tolerado cuando se
da por largos períodos de tiempo. Debido a que con la capreomicina pueden ocurrir
desórdenes electrolíticos significativos (asímismo con los aminoglucósidos) es necesario
un monitoreo cuidadoso.
Durante la fase inicial se administra un medicamento inyectable, intramuscular o vía catéter, entre 5 a 7 veces por semana. Después de 2 a 6
meses, el medicamento inyectable es administrado 3 veces por semana.
Los medicamentos inyectables deben continuarse al menos por 6 meses
y más si el paciente tiene enfermedad extensa, presenta una lenta
respuesta microbiológica o tiene una resistencia muy alta.
50
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Medicamentos orales adicionales de segunda línea
Los medicamentos como el ácido para-aminosalicílico (PAS), etionamida y cicloserina
son por lo general bacteriostáticos (etionamida en altas dosis puede ser un bactericida
débil). En términos de eficacia, hay pocos datos que respalden más a un medicamento
que a otro. La decisión sobre cuál(es) medicamento(s) usar, frecuentemente se basa en
el perfil de los efectos secundarios del medicamento y en la capacidad de medir las concentraciones séricas del mismo en el caso de la cicloserina.
Cuando existe resistencia a la INH en concentraciones bajas, el organismo también
puede ser resistente a la etionamida. Mutaciones en la región inhA de la M. tuberculosis
pueden provocar resistencia a la etionamida y a isoniacida en concentraciones bajas. En
esta situación, la etionamida no es la mejor opción de medicamento de segunda línea, a
menos que el organismo haya mostrado ser susceptible en la prueba in vitro.
Alternativa o medicamentos de tercera línea
En esta Guía, nos referimos a los medicamentos antituberculosos de tercera línea (Ej.:
Imipenem, clofazimina, amoxicilina/clavulanato, claritromicina, azitromicina y linezolida) a
aquellos que han demostrado actividad in vitro contra la M. tuberculosis, y de los cuales
hay pocos datos clínicos que respalden su uso. La mayoría de estos medicamentos son
costosos y, en algunos casos, requieren ser administrados por vía intravenosa. Al menos
un estudio ha demostrado actividad de imipenem in vitro y en pacientes con tuberculosis
MDR. La linezolida ha sido confirmada como agente activo en varios reportes, pero este
medicamento se asocia con índices altos de neuropatía periférica que no siempre es
completamente reversible, y con neuritis óptica que es usualmente reversible. En un estudio pequeño, la disminución de la dosis de linezolida de 600 mg dos veces al día, a 600
mg una vez al día; no pareció disminuir la frecuencia de la neuropatía. Los medicamentos
de tercera línea sólo deben ser usados consultando con un experto en el tratamiento de
TB fármacorresistente.
Esté consciente
de la
resistencias
cruzadas que
pueden existir
entre ciertas
clases de
medicamentos
(Tabla 4).
Diversos agentes nuevos están siendo estudiados en la actualidad y prometen ser una
buena alternativa para el tratamiento de la TB fármacorresistente. PA-824 es un nitroimidazole que tiene actividad bactericida y de esterilización en ratones. TMC-207, una
diarilquinolina, es un agente nuevo antituberculoso que ataca la ATP sintetasa. Debido a
su mecanismo de acción, el medicamento tiene actividad significativa contra las cepas de
M. tuberculosis susceptible y resistente. OPC-67683 es un nitroimidazo-oxazole que
también tiene actividad bactericida y de esterilización contra M. tuberculosis. Estos
compuestos están en la fase de experimentación I y II en pacientes con tuberculosis y
tuberculosis MDR.
Tenga presente la posible resistencia cruzada que puede ocurrir entre ciertos grupos de
medicamentos (Tabla 4).
Medic am en tos espec íf ic os
TRATAMIENTO
51
TABLA 4.
52
Resistencia cruzada de medicamentos antituberculosos
Medicamentos
Resistencia cruzada
Comentarios
Isoniacida
Etionamida
La resistencia cruzada a la etionamida puede ocurrir
cuando existe resistencia de bajo nivel de isoniacida.
Rifampicina
Rifamicinas
La resistencia cruzada entre medicamentos de la clase
de la rifampicina es típica. Pocas cepas que son
resistentes a la rifampicina, pueden conservar
sensibilidad in vitro a la rifabutina.
Etambutol
Ninguna
Pirazinamida
Ninguna
Estreptomicina
Ninguna
Amikacina
Kanamicina
Alta probabilidad de resistencia cruzada ya que está
asociada con la misma mutación.
Kanamicina
Amikacina
Alta probabilidad de resistencia cruzada ya que está
asociada con la misma mutación.
Capreomicina
Amikacina/Kanamicina
Se ha reportado resistencia cruzada de frecuencia
variada.
Fluoroquinolonas
Otras fluoroquinolonas
Por lo general, existe un efecto total de resistencia
cruzada de clase entre las fluoroquinolonas in vitro. De
cualquier manera, hay datos que sugieren que la
moxifloxacina puede continuar demostrando alguna
actividad a pesar de la resistencia in vitro a la
ofloxacina.
Cicloserina
Ninguna
PAS
Ninguna
Etionamida
Isoniacida
Clofazimina
Ninguna
La resistencia cruzada a la isoniacida puede ocurrir
cuando hay resistencia de bajo nivel de etionamida.
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Evite medicamentos que han sido previamente
utilizados para el tratamiento de la TB en el
paciente
Datos del National Jewish Medical and Research Center* sugieren que los pacientes que
han tomado en el pasado un medicamento por más de 1 mes, la efectividad del mismo
es menor, aún cuando las pruebas de fármacosusceptibilidad in vitro demuestren que el
aislado es susceptible. A pesar de lo anterior, la mayoría de los expertos recomiendan
que se incluyan en el esquema de tratamiento los medicamentos de primera línea con
susceptibilidad documentada.
Cuando elija medicamentos considere los
efectos secundarios
Por ejemplo, en pacientes con depresión, es mejor evitar usar la cicloserina. Cuando sea
posible, evite usar medicamentos que tienen perfiles de toxicidad similares. Por ejemplo,
la combinación de PAS y etionamida incrementa el riesgo de hipotiroidismo. Por otra
parte, en algunos pacientes no hay posibilidad de elegir ya que ésos pueden ser los
únicos medicamentos a los cuales el aislado es susceptible. Adicionalmente el hipotiroidismo puede manejarse fácilmente al añadir medicamentos que remplacen la hormona
tiroidea hasta finalizar el tratamiento. Además, en las personas con enfermedad renal o
hepática, ciertos medicamentos pueden ser más fáciles o seguros de usar. En conclusión, deben elegirse los medicamentos más efectivos y seguros para el esquema de
tratamiento. Es importante reconocer que algunos medicamentos, como los antibacterianos aminoglucósidos/polipéptidos, por lo general se descontinuarán antes de finalizar la
terapia. Por lo tanto, el paciente debe recibir una cantidad suficiente de medicamentos
orales desde el inicio de la terapia para asegurarse de que haya al menos de 3 a 5 medicamentos orales después de que el medicamento inyectable se descontinúa.
En conclusión, la elección de medicamentos antituberculosos dependerá de los
resultados de susceptibilidad in vitro, las medicinas antituberculosas tomadas
previamente y posiblemente el costo de los mismos.
Es importante destacar que la intolerancia a un agente no necesariamente significa que
el paciente sea intolerante a un agente distinto. Otros agentes orales o intravenosos
de segunda línea podrían ser necesarios dependiendo de los patrones de fármacorresistencia. En algunos casos, con organismos altamente resistentes, puede requerir la
incorporación de medicamentos de tercera línea al esquema.
* Conocido ahora como National Jewish Health
Adm in istrac ión del esqu em a
TRATAMIENTO
53
Administración del esquema de
tratamiento
Los resultados del tratamiento de tuberculosis MDR generalmente son menos optimistas,
comparados con la enfermedad susceptible, y la fármacotoxicidad es común. Aún cuando el índice de cura es alto en la TB causada por organismos monorresistentes, existe la
posibilidad de que se desarrolle una resistencia adicional como resultado de errores en el
tratamiento, de la no adherencia al tratamiento o de la amplificación de la monorresistencia. Por lo anterior, la DOT es ampliamente recomendada para todas las formas de TB
fármacorresistente.
Trate todas las formas de TB fármacorresistente con DOT y consulte con
expertos en el tratamiento de la enfermedad resistente.
La DOT puede ser administrada dentro o fuera de la clínica. Aún cuando la terapia intermitente no es la más recomendada para el tratamiento de la tuberculosis MDR, la dosis
de 5 días a la semana directamente observada puede usarse en pacientes que no están
hospitalizados o institucionalizados y la autoadministración de medicamentos los fines de
semana. En pacientes que están gravemente enfermos, el tratamiento debe administrase
7 días a la semana (incluyendo el medicamento inyectable).
Dosis escalonada (incremento gradual de las
dosis)
Los medicamentos antituberculosos de segunda línea comúnmente se asocian con efectos adversos. Algunas autoridades recomiendan la hospitalización durante el inicio de la
terapia con el fin de monitorear la toxicidad o intolerancia de los mismos. Durante este
período, pueden determinarse las concentraciones séricas de los medicamentos mientras se aumentan gradualmente las dosis hasta alcanzar las concentraciones séricas
deseadas. Por otra parte, cuando se cuenta con los recursos e infraestructura y el contagio puede prevenirse, los pacientes pueden tratarse como ambulatorios y las concentraciones séricas medirse en caso de ser necesario. La mayoría de los medicamentos
deben iniciarse en la totalidad de su dosis con excepción de la cicloserina, la etionamida
y el PAS, en los que la dosis debe incrementarse en un período de 2 semanas.
En algunos pacientes, comenzar con una dosis baja para luego ir gradualmente aumentándola es más conveniente y permite al médico clínico contar con el tiempo necesario
para manejar los efectos adversos de los medicamentos. Esta manera de abordar la
administración de los medicamentos se conoce como “incremento gradual de dosis de
los medicamentos”; y se usa frecuentemente con PAS, etionamida y cicloserina. En la
Figura 3 puede apreciar algunos ejemplos.
54
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
FIGURA 3.
Dosis escalonada (incremento gradual)
Dosis inicial
Dosis escalonada
250 mg mañana/
500 mg noche
un
os
dí
as
(Mantenga los picos del nivel
sérico < 35 mcg/ml)
250 mg 2/día
as
2 g mañana/4 g noche
un
250 mg 2/día
un
250 mg mañana/
500 mg noche
as
un
250 mg diarios
os
dí
as
PAS
os
dí
un
2 g 2/día
os
dí
as
Cicloserina
os
dí
un
250 mg diarios
os
dí
as
4g 2/día
Etionamida
El incremento escalonado de las dosis debe completarse en dos semanas
El paciente inicia el tratamiento con una dosis baja y la dosis se aumenta poco a poco hasta alcanzar la dosis objetivo (en mg/kg o
dosis máxima). El aumento total de la dosis debe terminarse dentro de las 2 semanas. Algunos pacientes toleran alcanzar una dosis
única diaria de cicloserina lo que mejora la adherencia.
Dosis esc alon ada
TRATAMIENTO
55
El papel de la cirugía en el tratamiento
de la TB fármacorresistente
En algunas ocasiones la cirugía es necesaria para curar pacientes con tuberculosis MDR.
La decisión de realizar la cirugía reseccional debe tomarse en forma conjunta con un
experto en el tratamiento de TB fármacorresistente, considerando el grado de fármacorresistencia, la existencia de la enfermedad cavitaria focal y la capacidad del paciente de
tolerar la cirugía. La mayoría de los pacientes que son sometidos a cirugía reseccional
tienen una enfermedad cavitaria focal evidente. Sin embargo, se ha recurrido a la resección de una enfermedad focal no cavitada en situaciones clínicas donde las opciones de
tratamiento son muy limitadas, obteniendo buenos resultados.
Se debe considerar cirugía:
• Cuando los cultivos continúan positivos después de 4 a 6 meses de tratamiento
para la tuberculosis MDR y/o
• Cuando existen patrones fármacorresistentes extensos que posiblemente no se
puedan curar sólo con quimioterapia.
En el National Jewish Health, la media del tiempo de conversión de cultivo es de 2 meses,
con una mayoría de pacientes cuyos resultados se convirtieron en negativos a los 4
meses. La cirugía ha sido recomendada en caso que el paciente continúe con cultivos
positivos después de 4 meses de tratamiento y ha presentado altos niveles de fármacorresistencia.
Para maximizar el éxito potencial de la cirugía:
• La enfermedad debe estar suficientemente localizada para permitir la lobectomía o
la pneumonectomía y el tejido pulmonar restante debe estar relativamente sano. En
todos los casos, el paciente debe presentar un riesgo quirúrgico aceptable y contar
con reservas de la función pulmonar que le permitan tolerar la cirugía reseccional.
• La cirugía debe realizarla un cirujano experimentado y solamente después de varios
meses de haber recibido quimioterapia. Siempre que sea posible, la cirugía debe
realizarse después de que haya ocurrido la conversión del cultivo.
• Incluso después de una resección pulmonar exitosa, el paciente debe completar la
totalidad del tratamiento. La cirugía no permite acortar la duración del tratamiento
en ningún caso de tuberculosis pulmonar o extrapulmonar (susceptible o fármacorresistente).
Grupos de alto riesgo para la TB
fármacorresistente
Fracaso terapéutico
Cómo reconocer que un esquema de tratamiento está fracasando
El fracaso terapéutico se define como cultivos positivos continuos o recurrentes en
pacientes que reciben una quimioterapia apropiada. Los estudios han demostrado que
los cultivos entre aproximadamente el 90% a 95% de los pacientes con TB pulmonar
56
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
fármacosusceptible son negativos después de 3 meses de tratamiento con un esquema
que contenga isoniacida (INH) y rifampicina (RIF).
Se considera que el esquema de tratamiento ha fracasado cuando los cultivos de esputo
permanecen positivos después de 4 meses de tratamiento o se tornan positivos nuevamente después de un período de arrojar resultados negativos. De cualquier modo, la
posibilidad del fracaso terapéutico debe considerarse antes de los 4 meses del tratamiento. También debe considerarse la posibilidad de la fármacorresistencia en los
pacientes que no se han mejorado clínicamente y/o sus baciloscopías permanecen positivas durante los primeros meses del tratamiento.
Existen muchas posibles razones por las cuales un
tratamiento fracasa
• No adherencia al esquema de tratamiento
• Fármacorresistencia adquirida
• Mala absorción de los medicamentos
• Reinfección con una nueva cepa de M. tuberculosis
• Esquema de tratamiento inadecuado.
La reacción del médico clínico ante un fracaso terapéutico
Determinar el origen del fracaso terapéutico:
• Verifique los resultados de fármacosusceptibilidad revisando los reportes escritos
o discutiendo los resultados con el laboratorio.
• Repita las pruebas de fármacosusceptibilidad para determinar si se ha desarrollado
fármacorresistencia durante la terapia. De cualquier modo, debe asumir la fármacorresistencia en los pacientes en los que el tratamiento ha fracasado, hasta que se
demuestre lo contrario.
• Trate a las personas que estuvieron bajo terapias auto administradas con DOT.
• En los pacientes que estaban siendo tratados por DOT, pueden indicarse concentraciones séricas del medicamento, particularmente si la fármacorresistencia se ha
desarrollado durante la terapia o existen factores de riesgo para la mala absorción.
Considere un cambio en el esquema de tratamiento
Si se presume que el tratamiento fracasa debido a la fármacorresistencia y el paciente no
padece de TB en estado avanzado o grave, inicie un tratamiento empírico (Ver: “Iniciando
un Esquema de Tratamiento Empírico Expandido”), o espere los resultados de las pruebas de fármacosusceptibilidad. En la mayoría de los casos, el esquema de tratamiento
de primera línea debe continuarse hasta contar con los resultados de las pruebas de
susceptibilidad de segunda línea. Si el paciente está gravemente enfermo o la basiloscopía es positiva, inicie y continúe un esquema empírico hasta obtener los resultados de las
pruebas de fármacosusceptibilidad.
Nunca añada un solo medicamento a un esquema de
tratamiento que no está dando resultando.
Gru pos de alto riesgo
TRATAMIENTO
57
Personas que han sufrido de una recaída
después de un tratamiento previo
Las recaídas ocurren cuando en un paciente que ha completado un tratamiento antituberculoso y le han documentado resultados de cultivos negativos, los cultivos se tornan
positivos nuevamente o el paciente experimenta un deterioro clínico o radiográfico consistente con enfermedad de TB.
Las personas que han sido tratadas previamente contra la TB y subsecuentemente sufren
una recaída, están en mayor riesgo de presentar organismos fármacorresistentes. Varios
estudios han identificado los tratamientos previos como uno de los factores de mayor
riesgo para la adquisición de la TB fármacorresistente.
La fármacorresistencia adquirida es más probable en personas que no fueron inicialmente tratadas con DOT. En los pacientes que recibieron DOT y que se adhirieron a la terapia,
el riesgo de desarrollar una resistencia adquirida es menor, a menos que el paciente
tenga una infección avanzada con VIH y haya recibido una terapia muy intermitente (Ej.:
Semanal o dos veces por semana).
Así como en el caso del fracaso terapéutico, también
existen varias causas posibles para la recaída:
• No adherencia al esquema de tratamiento
• Fármacorresistencia adquirida
• Mala absorción de los medicamentos
• Reinfección con una nueva cepa de M. tuberculosis
• Esquema de tratamiento inadecuado.
Opciones de retratamiento
En los pacientes que recaen después del tratamiento inicial con un esquema que incluye
INH, RIF, PZA y EMB administrados bajo DOT bien documentada, inicie el retratamiento
(nuevo tratamiento) con el mismo esquema de medicamentos mientras espera los resultados de las pruebas de fármacosusceptibilidad.
Si el paciente recibió previamente cualquier terapia de autoadministración o un esquema
de tratamiento inapropiado, considere usar un esquema de tratamiento expandido. Un
esquema de tratamiento expandido es indicado especialmente en pacientes con inmunosupresión, con reserva respiratoria limitada, con compromiso del sistema nervioso
central o que están en cualquier otra circunstancia que amenaza su vida.
Idealmente, al menos 2, de preferencia 3 de los nuevos medicamentos que son incorporados a un esquema de tratamiento estándar de 4 medicamentos deben ser distintos
a aquellos que el paciente ha recibido anteriormente.
58
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Enfermedad de TB en un contacto de un caso
fármacorresistente
Para confirmar cuándo se produjo la infección, considere el período infeccioso del caso
origen y la conversión de la prueba de tuberculina o el IGRA del contacto. Si el caso origen presentó una fármacorresistencia progresiva, considere el patrón de susceptibilidad
del caso origen al momento de la exposición.
Asuma que el caso secundario tiene el mismo patrón de fármacorresistencia que el caso origen, a menos que exista evidencia de lo contrario.
Trate siempre de fundamentar el esquema de tratamiento empírico en el patrón de
fármacosusceptibilidad del caso origen. Si posteriormente se confirma la fármacosusceptibilidad, cambie el esquema por un tratamiento estándar de 4 medicamentos.
Personas que vienen de regiones donde es
frecuente la TB fármacorresistente
En situaciones en que no exista información acerca de la prevalencia de fármacorresistencia en la región o que ésta sea posiblemente equívoca, considere usar un esquema
expandido añadiendo de 2 a 3 medicamentos adicionales al esquema de tratamiento en
pacientes que están gravemente enfermos y en riesgo de muerte por TB. (Ver Apéndice
3, “Recursos y Políticas Internacionales para el Tratamiento de TB”).
Iniciando un esquema de tratamiento
empírico expandido
La decisión de iniciar un esquema de tratamiento empírico expandido (inclusión de medicamentos de segunda línea) se basa en el grado de sospecha de TB fármacorresistente
y de la gravedad de la enfermedad del paciente. En caso de existir una gran sospecha
de la existencia de TB fármacorresistente (Ej.: Por un tratamiento previo, en especial
si fue autoadministrado, en un contacto cercano de un caso de TB fármacorresistente
confirmado), debe garantizarse la administración de un esquema de tratamiento
expandido. Un esquema de tratamiento expandido por lo general consiste en 4 medicamentos de primera línea y 2 o más medicamentos adicionales. En el caso de una
enfermedad o resistencia extensa, no debe limitarse el esquema empírico a solamente
6 medicamentos.
Existen situaciones cuando puede ser más apropiado iniciar un esquema de 4 medicamentos (de primera línea) o posponer completamente el tratamiento hasta recibir los
resultados de las pruebas de fármacosusceptibilidad. Esto es particularmente cierto si un
esquema inapropiado puede ocasionar el aumento de riesgo de fármacorresistencia. Si
quedan muy pocas opciones de tratamiento, el tratamiento definitivo puede ser la última
opción de cura del paciente. Esta es una opción apropiada solamente si el paciente no
está muy enfermo y se puede aislar para prevenir la infección de contactos.
Tr atam ien to em píric o expan dido
TRATAMIENTO
59
Un esquema de tratamiento expandido*
Cuando un esquema de tratamiento expandido es justificado, se recomienda lo
siguiente:
• INH
• RIF
• EMB
• PZA
• Una fluoroquinolona
• Un agente inyectable (debido a la frecuencia de resistencia a la estreptomicina
a nivel mundial, las mejores alternativas serán la capreomicina o la amikacina)
• Considere usar etionamida, cicloserina o PAS.
Cuando elija el agente inyectable y otros medicamentos de segunda línea, tenga en
cuenta lo siguiente:
• Historia previa de tratamiento del paciente
• Patrón fármacorresistente del caso origen
• Posibles patrones de resistencia en una región específica.
Consulta con los expertos
El tratamiento de la TB causada por organismos fármacorresistentes debe hacerse por o
en forma conjunta con un experto en el manejo de estos casos difíciles. Los esquemas
de segunda línea con frecuencia presentan la mejor esperanza de cura para el paciente.
Por otra parte, el manejo inapropiado de los casos fármacorresistentes puede tener consecuencias fatales.
El manejo de la TB fármacorresistente es frecuentemente complicado
debido a la fármacotoxicidad y la larga duración de la terapia. Incluso, en las
mejores circunstancias, los resultados exitosos del tratamiento de la TB fármacorresistente son con
frecuencia difíciles de obtener comparados con la enfermedad fármacosusceptible, particularmente
cuando se presenta la tuberculosis MDR.
* Cuando existe enfermedad extensa, se sospecha una amplia resistencia o el paciente está gravemente enfermo, no limite el esquema empírico a 2 ó 3 medicamentos adicionales.
60
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Expertos en el manejo de la TB fármacorresistente proporcionan consultoría y asistencia
profesional de diversas maneras. Los expertos pueden:
• Ayudar a diseñar el esquema de tratamiento empírico para los pacientes que
se presumen tienen la enfermedad fármacorresistente y después, cooperar con
el diseño del esquema de tratamiento definitivo, cuando las resistencias a los
medicamentos se hayan documentado.
• Cooperar con el manejo de las toxicidades y ajustes de los esquemas de tratamiento cuando los medicamentos necesiten discontinuarse.
• Asistir en las decisiones acerca de cuándo el tratamiento debe o puede modificarse
(Ej.: Interrupción de medicamentos inyectables).
• Educar al profesional de salud acerca de posibles efectos adversos relacionados
con los medicamentos y sugerir estrategias de monitoreo.
• Dar orientación acerca del manejo de los contactos de casos fármacorresistentes.
Asesoría experta
• Consulte con un experto local o regional en el tratamiento de TB fármacorresistente.
La mejor manera es por medio de la comunicación escrita ya que permite una
mayor claridad en las recomendaciones.
• Tenga acceso fácil con expertos de tal manera que se puedan tomar decisiones de
manera oportuna.
• Mantenga contacto con un experto y comunicación regular.
• Consulte con un experto antes de hacer cambios en el esquema de tratamiento.
• Solicite ayuda a un experto para abordar respuestas lentas y para manejar los efectos adversos.
Refiérase al Apéndice 1, “Directorio de Recursos de Expertos para la TB Fármacorresistente”.
Asesoría experta TRATAMIENTO
61
Resumen
• Cada paciente deberá ser evaluado para descartar el riesgo de
fármacorresistencia (tratamiento previo contra la TB, exposición a
casos de TB fármacorresistente o viajes hacia o desde un área con
altos índices de resistencia).
• Un esquema empírico expandido contra la TB es apropiado para
pacientes con alto riesgo de fármacorresistencia, especialmente si
están gravemente enfermos o tienen enfermedad extensa.
• Un esquema empírico expandido debe ser individual para cada
paciente teniendo como base los patrones de resistencia que se
presumen y los tratamientos previos. En general, un esquema empírico
expandido debe contener 4 medicamentos de primera línea, una
fluoroquinolona y un medicamento inyectable.
• Nunca añada solamente un medicamento a un tratamiento fracasado.
• En el tratamiento de la tuberculosis MDR, la cantidad de medicamentos
en el esquema depende de los patrones de susceptibilidad,
disponibilidad de agentes de primera línea y de la gravedad de la
enfermedad.
• La duración mínima del tratamiento para la tuberculosis MDR pulmonar
es de 18 meses después de la conversión del cultivo.
62
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
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TRATAMIENTO
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64
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
4
Ficha técnica de
los medicamentos
Amikacina . . . . . . . . . . . . . . 66
Amoxicilina/clavulanato . . . 69
Capreomicina . . . . . . . . . . . 71
Cicloserina . . . . . . . . . . . . . 74
Clofazimina . . . . . . . . . . . . . 76
Estreptomicina . . . . . . . . . . 78
Etambutol . . . . . . . . . . . . . . 81
Etionamida . . . . . . . . . . . . . 83
Imipenem/cilastatina . . . . . 85
Isoniacida . . . . . . . . . . . . . . 87
Kanamicina . . . . . . . . . . . . . 90
Levofloxacina . . . . . . . . . . . 93
Linezolida . . . . . . . . . . . . . . 95
Moxifloxacina . . . . . . . . . . . 97
Para-aminosalicilato . . . . . 99
Pirazinamida . . . . . . . . . . . 101
Rifabutina . . . . . . . . . . . . . 103
Rifampicina . . . . . . . . . . . . 106
Referencias . . . . . . . . . . . . 108
65
AMIKACINA
Clase de medicamento
Aminoglucósido.
Marca registrada
Amikacin/Amikin.
Actividad contra la TB
Dosificación
(dosis única diaria)
[1 de 3]
Bactericida, posee una fuerte actividad contra la TB, resistencia cruzada con la
kanamicina y algunos datos sugieren la resistencia cruzada con la capreomicina.
Adultos: 15 mg/kg/día, de 5 a 7 días por semana (la dosis máxima es generalmente de
1 g, pero una persona grande y corpulenta puede recibir más y debe monitorearse la
concentración). Dosis de 15 mg/kg, 2 a 3 veces por semana después del período inicial
de administración diaria (algunos expertos la usan hasta en dosis de 25 mg/kg para la
terapia intermitente, monitorear las concentraciones).
> 59 años de edad: Dosis de10 mg/kg (máx. 750 mg) 5 a 7 veces por semana o 2 a 3
veces por semana después del período inicial.
Niños: 15 a 30 mg/kg/día (máx. 1 g) 5 a 7 días por semana.
15 a 30 mg/kg/día (máx. 1 g) 2 a 3 días por semana después del período
inicial diario.
Insuficiencia renal/diálisis: Dosis de 12 a 15 mg/kg/2 a 3 veces por semana (no
diaria).
Personas con obesidad pronunciada: Las dosis deben ajustarse debido a la
distribución disminuida de fluidos extracelulares en los tejidos adiposos. La dosificación
basada en el peso real dará concentraciones supraterapéuticas. El ajuste del peso es el
peso corporal ideal más un 40% de exceso de peso.
El peso corporal ideal (hombre): 50 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies.
El peso corporal ideal (mujer): 45 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies.
Las concentraciones deben supervisarse muy de cerca.
Vía de administración
66
IV o IM (las vías intraperitoneal e intratecal han sido reportadas, la penetración en las
meninges sólo ocurre en presencia de inflamación). Existe información de que es más
dolorosa que la estreptomicina IM. No se absorbe oralmente.
Preparación
Solución incolora, 250 mg/ml (ampollas de 2, 3 ó 4 ml) y 50 mg/ml (ampolla de 2 ml).
Solución intravenosa, mézclela con D5W u otras soluciones (en mínimo 100 ml de fluido
para adultos o en 5 mg/ml para niños).
Almacenamiento
La solución es estable a temperatura ambiente, la solución diluida es estable a
temperatura ambiente durante al menos 3 semanas o en el refrigerador por al menos 60
días.
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
AMIKACINA
Farmacocinética
[1
[2 de 3]
Para la administración intravenosa, infusión en 60 minutos en adultos y de 1 a 2 horas
en niños. La absorción intramuscular se completa dentro de las 4 horas y la
concentración máxima se obtiene en 1 ó 2 horas. Obtener la concentración de 90-120
minutos después de la infusión, permite la distribución completa del medicamento. Una
concentración adicional recolectada 4 horas después permitirá la extrapolarización del
nivel más alto.
La concentración máxima para una dosis de 15 mg/kg es de 35 a 45 mcg/ml.
La concentración máxima de 25 a 35 mcg/ml es aceptable si usted planea usar la
amikacina por más de 6 meses.
La concentración máxima de 65 a 80 mcg/ml se obtiene después de una dosis de
25 mg/kg.
Las concentraciones mínimas deben ser < 5 mcg/ml en pacientes con función renal
normal.
Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Absorción oral
Penetración en LCR
Circunstancias
especiales
No hay absorción oral significativa. La absorción intramuscular podría demorarse si se
usa el mismo lugar constantemente.
Variable. Parece penetrar mejor las meninges inflamadas.
Uso durante el embarazo o la lactancia: Generalmente se evita el uso durante el
embarazo debido a sordera congénita demostrada con el uso de la estreptomicina y la
kanamicina. Puede usarse durante la lactancia.
Uso durante enfermedades renales: Se usa con precaución. La concentración debe
ser monitoreada en los pacientes con insuficiencia renal. Se recomiendan ajustes
intercalados en pacientes con insuficiencia renal o en diálisis. Ver “Dosificación –
Insuficiencia renal/diálisis” (página anterior). El medicamento tiene una eliminación
variable con la hemodiálisis. Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Insuficiencia
renal”.
Uso durante enfermedad hepática: Los niveles del medicamento no se ven
afectados por la enfermedad hepática (con excepción de un volumen mayor de
distribución en los pacientes con cirrosis alcohólica y con ascitis). Se presume que es
seguro en pacientes gravemente enfermos del hígado, sin embargo, úsela con
precaución. Algunos pacientes con enfermedad hepática grave pueden desarrollar
rápidamente el síndrome hepatorrenal.
Uso con diuréticos: La coadministración de diuréticos del asa y de antibióticos
aminoglucósidos conlleva un incremento en el riesgo de ototoxicidad.
Reacciones adversas
Nefrotoxicidad: Por lo general el 9% de la población general (menor para dosis diarias
y mayor en el uso prolongado).
Ototoxicidad (pérdida de la audición): Se incrementa en pacientes de edad avanzada
y con el uso prolongado de la misma.
Dolor local con la administración IM.
Toxicidad vestibular.
Anormalidades electrolíticas, incluyendo la hipocalemia y la hipomagnesemia.
AMIKACINA
FICHAS TÉCnicas
67
AMIKACINA
Contraindicaciones
[1 de 3]
[3
Embarazo: Contraindicación relativa (se han visto casos de sordera congénita con el
uso de la estreptomicina y de la kanamicina durante el embarazo. Ver Capítulo 5,
“Situaciones Especiales”).
Hipersensibilidad a los aminoglucósidos.
Se recomienda precaución con insuficiencias renal, hepática, vestibular
o auditiva.
Monitoreo
Costo total en USD
al 2007.
Monitoree la función renal documentando la creatinina, como mínimo una vez al mes
(con más frecuencia en caso de insuficiencia renal o hepática). Documente la
eliminación de la creatinina si existe una insuficiencia renal de referencia o ante cualquier
sospecha. Documente la función auditiva de referencia y realice un examen auditivo
mensualmente. Haga un seguimiento mensual de los electrólitos, magnesio y calcio.
Cuestione al paciente regularmente acerca de incomodidades vestibulares y realice
exámenes seriales. Documente concentraciones máximas y mínimas de referencia si
tiene alguna duda sobre la función renal. Algunos expertos monitorean rutinariamente
concentraciones de aminoglucósidos sin considerar la función renal. Monitoree
concentraciones en serie en pacientes con insuficiencia renal.
$59 (clínica de TB)
$138 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días para
personas de 75 kg
Instrucciones al paciente
Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta alguno de los
siguientes síntomas:
• Problemas auditivos, mareo o falta de equilibrio
• Eritema o hinchazón en la cara
• Problemas para respirar
• Disminución en el volumen de la orina
• Hinchazón, dolor o enrojecimiento en el sitio de aplicación IV
• Espasmos o debilidad muscular.
68
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
AMOXICILINA/CLAVULANATO
Clase de medicamento
Marca registrada
Actividad contra la TB
Dosificación
[1 de 2]
Penicilina/inhibidor de betalactamasas.
Augmentin XR o suspensión de Augmentin ES-600.
Datos conflictivos y limitados, pero con posible actividad bactericida temprana.
Adultos: 2000 mg de Amoxicilina/125 mg de clavulanato, 2 veces al día.
Niños: 80 mg/kg/día divididos en 2 dosis diarias del componente de la amoxicilina.
Insuficiencia renal/diálisis: En caso de eliminación de la creatinina de 10 a 30 ml/
minuto, dosifique 1000 mg de amoxicilina dos veces al día. En caso de eliminación de la
creatinina < 10 ml/minuto, 1000 mg de amoxicilina una vez al día.
Hemodiálisis: Dosis única cada 24 horas y después de cada sesión de diálisis.
Vía de administración
Preparación
Oral. Si desea usar una betalactamasa por vía parenteral debe utilizar imipenem/
cilastatina.
Adultos: 1000 mg amoxicilina/62.5 mg de clavulanato (Augmentin XR) en tabletas 2
veces al día. En uso pediátrico: 600 mg/5ml (Augmentin ES-600). Puede conseguirse un
equivalente más barato prescribiendo el genérico amoxicilina/clavulanato y adicionar
amoxicilina para alcanzar la misma dosis total diaria de amoxicilina y clavulanato
(adultos: 2000 mg de amoxicilina y 250 mg de clavulanato).
Almacenamiento
Las tabletas permanecen estables a temperatura ambiente. La suspensión preparada
debe almacenarse en el refrigerador y botarse después de 10 días.
Farmacocinética
El tiempo para obtener la concentración máxima oral es de 60 a 90 minutos.
Se reportaron concentraciones séricas de 17 mcg/ml de amoxicilina después de una
dosis de 2000 mg (de amoxicilina).
Absorción oral
Penetración en el LCR
La absorción oral es buena, se tolera mejor y se absorbe apropiadamente cuando se
ingiere al comienzo de una comida estándar.
Aproximadamente el 5% de la concentración plasmática alcanza LCR.
AMOXICILINA/CLAVULANAT O
FICHAS TÉCnicas
69
AMOXICILINA/CLAVULANATO
Circunstancias
especiales
[1
[2 de 2]
Uso durante el embarazo/lactancia: Probablemente segura durante el embarazo (no
se han documentado riesgos), puede usarse durante la lactancia.
Uso en pacientes con insuficiencia renal: La amoxicilina se excreta renalmente y la
dosis debe ajustarse en dicha condición. Es eliminada por la diálisis, de tal modo que
debe administrarse después de realizada la diálisis (refiérase a lo anterior).
Uso en pacientes con insuficiencia hepática: El clavulanato es eliminado por el
hígado, por lo que debe administrarse cuidadosamente en pacientes con esta
condición.
Reacciones adversas
Diarrea e incomodidad abdominal son las más comunes.
Hipersensibilidad.
Náusea, vómito y eritema son también comunes.
Efectos colaterales en aparatos y sistemas han sido reportados en raras ocasiones.
Contraindicaciones
Monitoreo
Costo total en USD
al 2007.
Alergia a la penicilina, use con precaución en alergias a las cefalosporinas.
No se requiere de monitoreo específico.
$241 (clínica de TB)
$343 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días para
personas de 75 kg
Instrucciones al paciente
Tomarse al inicio de la comida.
Almacene las tabletas a temperatura ambiente, almacene la suspensión en el
refrigerador, bótela después de 10 días y renueve la prescripción.
Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta alguno de los
siguientes síntomas:
• Eritema o hinchazón
• Dificultad al respirar
• Diarrea severa.
70
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
CAPREOMICINA
Clase de medicamento
Marca registrada
Actividad contra la TB
Dosificación
(dosis única diaria)
[1 de 3]
Polipéptido cíclico.
Capastat.
Bactericida, de fuerte actividad antituberculosa, inhibe la síntesis de proteína. Algunos
datos han sugerido resistencia cruzada con amikacina y kanamicina.
Adultos: 15 mg/kg/día, 5 a 7 días por semana (la dosis máxima es generalmente de
1 g, pero una persona grande y corpulenta puede tolerar más y deben monitoreársele
concentraciones).
Dosis de 15 mg/kg, 2 a 3 veces por semana después del período inicial de
administración diaria (algunos expertos usan dosis de hasta 25 mg/kg para la terapia
intermitente, monitoreando concentraciones).
> 59 años de edad: Dosis de 10 mg/kg (máx. 750 mg) 5 a 7 veces por semana o 2 a 3
veces por semana después del período inicial.
Niños: 1
5 a 30 mg/kg/día (máx. 1 g) 5 a 7 días por semana.
De 15 a 30 mg/kg/día (máx. 1 g) 2 a 3 días por semana después del período inicial
diario.
Insuficiencia renal/diálisis: Dosis de 12 a 15 mg/kg 2 a 3 veces por semana (no
diaria).
Pacientes con obesidad pronunciada: Ajustar la dosis debido a la distribución
reducida de fluidos extracelulares en el tejido adiposo. La dosificación basada en el
peso real dará concentraciones supraterapéuticas. El peso ponderado sugerido es el
peso corporal ideal más un 40% de exceso de peso.
Pesos corporal ideal (Hombres): 50 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies.
Pesos corporal ideal (Mujeres): 45 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies.
La concentración debe supervisarse muy de cerca.
Vía de administración
Preparación
Almacenamiento
IV o IM.
La capreomicina se encuentra disponible en ampolletas de 1 g por cada administración,
ya sea IM o IV. El contenido de la ampolleta debe ser mezclado con 2 ml o más de
solución salina o de solución estéril.
El inserto en el empaque indica que la capreomicina mezclada puede ser almacenada
en el refrigerador por un período máximo de 24 horas antes de su uso. Otros datos
sugieren que puede conservarse por 14 días en el refrigerador o 2 días a temperatura
ambiente.
CAPREOMICINA
FICHAS TÉCnicas
71
CAPREOMICINA
Farmacocinética
[1 de 3]
[2
Los niveles máximos de las concentraciones intramusculares se obtienen a las 2 horas.
Obtener la concentración entre los 90 a 120 minutos después de concluida la infusión
IV permite la distribución completa del medicamento.
La concentración máxima para la dosis de 15 mg/kg es de 35 a 45 mcg/ml.
La concentración máxima de 25 a 35 mcg/ml es aceptable si usted planea usar la
capreomicina por más de 6 meses.
La concentración máxima de 65 a 80 mcg/ml se obtiene después de una dosis de
25 mg/kg.
Los niveles mínimos deben ser < 5 mcg/ml en pacientes con función renal normal. Ver
Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Absorción oral
Penetración en el LCR
Circunstancias
especiales
No tiene una absorción oral significativa. La absorción intramuscular puede ser lenta si
se usa el mismo sitio de aplicación constantemente.
Hay escasez de datos con relación a la penetración de la capreomicina en las
meninges.
Uso durante el embarazo/lactancia: Por lo general evite el uso durante el embarazo
debido a que con la estreptomicina y la kanamicina se produce sordera congénita.
Existen informes que reportan que es seguro usarla durante el embarazo (no ha
afectado a los recién nacidos). Puede ser usada durante la lactancia.
Uso en pacientes con enfermedad renal: Utilícelo con precaución. La concentración
debe monitorearse en pacientes con insuficiencia renal. Se recomiendan ajustes
periódicos en pacientes con insuficiencia renal o en diálisis. Ver, “Dosificación –
Insuficiencia renal/diálisis” (página anterior) y Capítulo 5, “Situaciones Especiales –
Insuficiencia renal”.
Uso en enfermedad hepática: Las concentraciones del medicamento no se ven
afectadas por la enfermedad hepática (con excepción de un gran volumen de
distribución de los pacientes con cirrosis alcohólica con ascitis). Se presume que es
segura en pacientes con enfermedad hepática grave; sin embargo, úsela con
precaución. Algunos pacientes con enfermedad hepática grave pueden desarrollar
rápidamente el síndrome hepatorenal.
Reacciones adversas
Similares a las de los aminoglucósidos.
Nefrotoxicidad: Del 20% al 25% incluyendo la proteinuria, eliminación de la creatinina
reducida y la depleción del potasio y el magnesio.
Ototoxicidad (pérdida de la audición): Ocurre con más frecuencia en las personas
mayores o en aquellas que tienen preexistencia de falla renal; toxicidad vestibular.
Dolor local con las inyecciones intramusculares.
Anormalidades electrolíticas, incluyendo hipocalemia, hipocalcemia e hipomagnesemia.
Anormalidades en las pruebas de la función hepática cuando se usa con otros
medicamentos para la TB.
72
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
CAPREOMICINA
Contraindicaciones
[1 de 3]
[3
Hipersensibilidad a la capreomicina. La mayoría de los expertos no usan
capreomicina si se producen efectos secundarios vestibulares por el uso de los
aminoglucósidos.
Por lo general se evita su uso durante el embarazo debido a la sordera congénita
producida por éstos. Se han reportado casos en los que su uso durante el embarazo ha
resultado seguro (los recién nacidos no han sido afectados).
Monitoreo
Costo total en USD
al 2007.
Monitoree la función renal documentando la creatinina al menos mensualmente (con
más frecuencia en caso de que exista falla hepática o renal). Documente la eliminación
de creatinina si existe una falla renal de referencia o cualquier sospecha. Documente un
examen de audiología de referencia y mensual. Haga seguimiento mensual a los
electrolitos, el magnesio y el calcio. Pregunte con regularidad al paciente acerca de
molestias vestibulares y realice exámenes vestibulares seriales. Documente la
concentración máxima y mínima de referencia si existe alguna duda con respecto de la
función renal. Algunos expertos monitorean rutinariamente los niveles de capreomicina,
sin importar la función renal. Monitoree serialmente concentraciones en pacientes con
problemas de función renal.
$352 (clínica de TB)
$413 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días para
personas de 75 kg
Instrucciones al paciente
Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes
síntomas:
• Eritema
• Fiebre o escalofríos
• Hemorragia o hematomas
• Problemas de audición, mareo o falta de equilibrio
• Disminución en el volumen de la orina
• Dificultad al respirar
• Debilidad muscular
• Hemorragia o abultamiento donde fue puesta la inyección.
CAPREOMICINA
FICHAS TÉCnicas
73
CICLOSERINA
Clase de medicamento
Marca registrada
Actividad contra la TB
Dosificación
[1 de 2]
Análoga de la D-alanina.
Seromycin.
Bacteriostático, inhibe la síntesis de la pared celular.
Adultos: Usualmente de 10 a 15 mg/kg/día; 250 mg VO dos veces al día. Se puede
aumentar a 250 mg VO 3 veces al día o 250 mg por la mañana y 500 mg VO por la
noche si los niveles máximos se mantienen por debajo de los 35 mcg/ml.
Niños: De 10 a 20 mg/kg/día divididos cada 12 horas (cantidad máxima diaria: 1 g).
Vitamina B6: Todos los pacientes deben recibir vitamina B6 mientras estén tomando
cicloserina. Los adultos requieren de 100 mg o más (o de 50 mg por 250 mg de
cicloserina) y los niños deben recibir una dosis proporcional a su peso.
Insuficiencia renal/diálisis: 250 mg una vez al día o 500 mg 3 veces por semana (ver
Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Insuficiencia renal”). Monitoree concentraciones
del medicamento con el fin de mantener los niveles máximos < 35 mcg/ml.
Vía de administración
Preparación
Oral, no está disponible parenteralmente.
Cápsulas de 250 mg.
Almacenamiento
A temperatura ambiente en recipientes herméticos.
Farmacocinética
La absorción oral máxima usualmente ocurre a las 2 horas (puede demorarse hasta
4 horas).
Se deben hacer pruebas a las 2 horas para conocer la concentración máxima. Si se
tienen sospechas de demora en la absorción, ayudará hacer otra prueba a las 6 horas.
Concentraciones a las 10 horas permitirá calcular la vida media. Espere entre 3 y 4 días
después de iniciar el tratamiento con este medicamento para determinar las
concentraciones ya que este tiene una vida media prolongada.
Se espera que la concentración máxima sea entre 20 y 35 mcg/ml. La toxicidad del
SNC está asociada con los niveles sobre los 35 mcg/ml, pero pueden ocurrir incluso a
niveles más bajos.
Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Absorción oral
Penetración en el LCR
Circunstancias
especiales
Disminuye moderadamente con la comida (mejor si se toma con el estómago vacío). No
se afecta significativamente por antiácidos o por el jugo de naranja.
La concentración es similar a las alcanzados en las concentraciones séricas.
Uso durante el embarazo/lactancia: No ha sido debidamente estudiado, pero no se
ha documentado teratogénesis. Úsela si no tiene mejores opciones. Puede ser usada
durante la lactancia (administre al infante vitamina B6 si está siendo amamantado).
Uso durante la enfermedad renal: La cicloserina es eliminada por el riñón y en caso
de insuficiencia renal requiere ajustes en la dosis (ver más arriba). Úsela con precaución.
Uso durante enfermedad hepática: No está asociada con hepatotoxicidad.
Uso de etionamida: Puede incrementar la toxicidad cuando también se usa la
etionamida.
74
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
CICLOSERINA
Reacciones adversas
Contraindicaciones
Monitoreo
Costo total en USD
al 2007.
[1
[2 de 2]
Toxicidad del SNC, incluyendo la inhabilidad de concentrarse y la letargia. Efectos
colaterales más serios que afectan al SNC incluyen convulsiones, depresión, psicosis e
ideas suicidas. Por lo general ocurren cuando los niveles máximos son > 35 mcg/ml,
pero pueden observarse en rangos terapéuticos normales. Otros efectos colaterales
incluyen neuropatía periférica y cambios en la piel. Los problemas en la piel incluyen
erupciones liquenoides y el síndrome de Stevens-Johnson.
Graves afecciones al SNC, incluyendo convulsiones, enfermedad psicótica o abuso
de sustancias alcohólicas.
Los niveles máximos deben obtenerse dentro de la primera o segunda semana de la
terapia y deben monitorearse serialmente. El nivel máximo debe mantenerse por debajo
de los 35 mcg/ml. Por lo general la dosis se aumenta si el nivel máximo es menor a los
15 mcg/ml y se disminuye si el nivel máximo alcanza los 40 mcg/ml. Si la dosis se
ajusta, repita el nivel máximo al menos 3 ó 4 días después.
$375. La cicloserina está disponible a través del Chao Center en la Purdue University
(877-930-CHAO).
Suministro por 30 días para
personas de 75 kg
Instrucciones al paciente
Es mejor si se toma con el estómago vacío, con jugo o con antiácidos. Si se ingiere
comida, evite una comida muy abundante y grasosa. Evite ingerir bebidas alcohólicas.
Mientras esté tomando este medicamento debe tomar dosis altas de vitamina B6.
Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes
síntomas:
• Convulsiones
• Temblores o dificultad al hablar
• Depresión o pensamientos suicidas
• Ansiedad, confusión o pérdida de memoria
• Cambios en su personalidad, como por ejemplo un comportamiento agresivo
• Eritema o urticaria
• Dolor de cabeza.
CICLOSERINA
FICHAS TÉCnicas
75
CLOFAZIMINA
Clase de medicamento
Marca registrada
[1 de 2]
Iminofenazina.
Lamprene.
Actividad contra la TB
Actividad in vitro contra la M. tuberculosis. No se tienen muchos datos de su actividad
in vivo. Por lo general se reserva solamente para casos con muy pocas opciones.
Dosificación
(dosis única diaria)
Adultos: Ha sido usada de 100 a 200 mg diarios (oral). También ha sido usada en un
esquema de 200 mg diarios por 2 meses, seguido de 100 mg diarios.
Niños: Información limitada, pero se han administrado dosis de 1 mg/kg/día.
Insuficiencia renal/diálisis: No se requieren ajustes.
Vía de administración
Preparación
Oral, no está disponible parenteralmente.
Cápsulas de 50 y 100 mg.
Almacenamiento
Temperatura ambiente.
Farmacocinética
La vida media estimada en el tejido es de aproximadamente 70 días.
La concentración máxima se obtiene entre las 2 y 3 horas después de administrada
la dosis y se esperan resultados entre 0.5 a 2.0 mcg/ml. Cuando la medicina se
administra con comida, las concentraciones máximas se dan entre las 4 y 8 horas. Ver
Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Absorción oral
Penetración en el LCR
Circunstancias
especiales
70% de absorción después de la dosis oral.
La información disponible sobre la penetración en el sistema nervioso central es muy
limitada.
Uso durante el embarazo/lactancia: No se recomienda debido a que existe
información muy limitada (algunos informes de resultados normales, otros de muertes
neonatales). Evitar el uso durante la lactancia debido a la pigmentación en el infante.
Uso durante enfermedad renal: No se requiere ajuste de la dosis.
Uso durante enfermedad hepática: Metabolizada por el hígado, use con precaución
y/o ajuste la dosis en pacientes con insuficiencia hepática grave.
Reacciones adversas
Coloración rosa o roja en la piel, conjuntiva, córnea y fluidos corporales.
Intolerancia gastrointestinal.
Fotosensibilidad.
Otros efectos colaterales incluyen retinopatía, resequedad de la piel, prurito, eritema y
síntomas abdominales graves, sangrado y obstrucción intestinal.
Contraindicaciones
Monitoreo
76
Alergia a la clofazimina.
Monitoreo sintomático.
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
CLOFAZIMINA
Costo total en USD
al 2007.
Suministro por 30 días para
personas de 75 kg
Instrucciones al
paciente
[2
[1 de 2]
La clofazimina no está disponible de manera comercial en los Estados Unidos. Los
médicos clínicos deben contactar la oficina de operaciones de emergencia de la FDA
(301-827-2127) con el fín de aplicar en la IND por cada paciente en forma individual.
Tomar con las comidas para evitar molestias estomacales y mejorar la absorción.
Esta medicina puede decolorar su piel y tornar las secreciones de su cuerpo de un color
rosado, rojo o marrón negrusco. Esto debe desaparecer después de suspender el
medicamento, pero puede tomar un largo tiempo. Evite asolearse y use bloqueadores
solares de un factor solar alto.
Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes
síntomas:
• Deposición o diarrea ensangrentada o de color negro
• Coloración amarillenta en la piel o en los ojos
• Náuseas fuertes, vómito, dolor abdominal, cólicos o sensación de quemazón
• Depresión o ideas suicidas.
CLOFAZIMINA
FICHAS TÉCnicas
77
ESTREPTOMICINA
Clase de medicamento
Marca registrada
Actividad contra la TB
Dosificación
(dosis única diaria)
[1 de 3]
Aminoglucósido.
Streptomycin sulfate.
Bactericida, inhibe la síntesis de la proteína, no presenta resistencia cruzada
significativa con otros aminoglucósidos.
Adultos: 15 mg/kg/día, por 5 a 7 días a la semana (por lo general la dosis máxima es
de 1 g, pero dosis mayores son administradas a personas grandes y corpulentas.
Deben monitorearse las concentraciones).
Dosis de 15 mg/kg 2 a 3 veces por semana después del período inicial de la
administración diaria (algunos expertos usan dosis de hasta 25 mg/kg para la terapia
intermitente. Monitoree concentraciones).
> 59 años de edad: Dosis de 10 mg/kg (máx. 750 mg) 5 a 7 veces por semana o 2 a 3
veces por semana después del período inicial.
Niños: 20 a 40 mg/kg/día (máx. 1 g) por 5 a 7 días por semana.
20 a 40 mg/kg/día (máx. 1 g) por 2 a 3 días a la semana después del período
inicial diario.
Insuficiencia renal/diálisis: Dosis de 12 a 15 mg/kg 2 a 3 veces a la semana (no
diaria).
Individuos con obesidad marcada: Ajustar la dosis debido a la distribución deficiente
de los fluidos extracelulares en el tejido adiposo. La dosificación basada en el peso real
dará como resultado concentraciones supraterapéuticas. El peso adecuado sugerido es
el peso corporal ideal más un 40% del exceso de peso.
El peso corporal ideal (hombre): 50 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies.
El peso corporal ideal (mujer): 45 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies.
La concentración debe supervisarse muy de cerca.
Vía de administración
Preparación
Intravenosa o intramuscular (ha sido usada vía intratecal e intraperitoneal). No se
absorbe vía oral.
Ampolletas de 1 gramo para inyección.
Almacenamiento
Almacene en el refrigerador.
Farmacocinética
Para administración intravenosa, infusión por 60 minutos en adultos, de 1 a 2 horas en
niños. La absorción intramuscular se completa dentro de las 4 horas y la concentración
máxima se obtiene entre la primera y la segunda hora. Permita que pase 90–120
minutos después de la aplicación IV para permitir la distribución completa. Una toma
adicional de la concentración 4 horas mas tarde permitirá extrapolar el punto máximo.
La concentración máxima para una dosis de 15 mg/kg es de 35 a 45 mcg/ml.
La concentración máxima de 25 a 35 mcg/ml es aceptable si usted anticipa usar
estreptomicina por más de 6 meses.
La concentración máxima de 65 a 80 mcg/ml se obtiene después de una dosis de 25
mg/kg.
La concentración mínima debe ser < 5 mcg/ml en pacientes con función renal normal.
Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
78
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
ESTREPTOMICINA
Absorción oral
Penetración en el LCR
Circunstancias
especiales
[2
[1 de 3]
No existe una absorción oral significativa. La absorción intramuscular puede demorarse
si es usado de manera consistente el mismo sitio.
Penetración variable. Parece penetrar mejor las meninges inflamadas.
Uso durante el embarazo/lactancia: Evite el uso durante el embarazo debido a
sordera congénita documentada. Puede usarse durante la lactancia.
Uso durante enfermedad renal: Úsela con precaución. Concentraciones deben
monitorearse en pacientes con la función renal afectada. Se recomienda ajustes en
intervalos para pacientes con insuficiencia renal o diálisis. Ver, “Dosificación –
Insuficiencia renal/diálisis” (página anterior). El medicamento se excreta de manera
variada por hemodiálisis. Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Insuficiencia renal”.
Uso durante enfermedad hepática: La concentración del medicamento no se afecta
por la enfermedad hepática (con excepción de un gran volumen de distribución en
cirrosis alcohólica con ascitis). Su uso se presume seguro en pacientes con enfermedad
hepática grave, sin embargo, utilícela con precaución. Algunos pacientes con
enfermedad hepática grave pueden progresar rápidamente a un síndrome hepatorenal.
Uso de diurético: La coadministración de diuréticos del asa y de antibióticos
aminoglucósidos conlleva un incrementado riesgo de ototoxicidad.
Reacciones adversas
Nefrotoxicidad: Menos nefrotóxica que la amikacina.
Ototoxicidad (pérdida de la audición): Se incrementa con la edad y el uso prolongado.
Dolor local con las inyecciones IM.
Toxicidad vestibular.
Anormalidades electrolíticas, incluyendo hipocalemia e hipomagnesemia.
Contraindicaciones
Monitoreo
Costo total en USD
al 2007.
Embarazo (se ha observado sordera congénita con el uso de estreptomicina y de
kanamicina durante el embarazo), hipersensibilidad a los aminoglucósidos,
precaución en presencia de compromiso renal, vestibular o auditivo.
Monitoree la función renal al documentar la creatinina al menos una vez al mes (con más
frecuencia en caso de que exista falla renal o hepática). Documente la eliminación de la
creatinina si existe una falla renal basal o cualquier sospecha. Documente la función
auditiva inicial y mensualmente. Pregunte al paciente regularmente sobre molestias
vestibulares y realice exámenes vestibulares seriales. Documente concentraciones
máximas y mínimas de referencia si existe alguna duda sobre la función renal. Algunos
expertos monitorean la concentración de aminoglucósidos rutinariamente, sin tener en
cuenta la función renal. Monitoree concentraciones serialmente en pacientes con
problemas en la función renal.
$108 (TB clínica)
$124 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días,
para personas de 75 kg
ES T REPT OMICINA
FICHAS TÉCnicas
79
ESTREPTOMICINA
Instrucciones al
paciente
[3 de 3]
[1
Almacene la estreptomicina en el refrigerador.
Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes
síntomas:
• Problemas de audición, mareo o equilibrio
• Eritema o hinchazón en su cara
• Dificultad para respirar
• Orina disminuida
• Diarrea aguada o con sangre
• Hinchazón, dolor o enrojecimiento en su sitio IV
• Espasmos o debilidad muscular.
80
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
ETAMBUTOL
Clase de medicamento
Marca registrada
Actividad contra la TB
Dosificación
(dosis única diaria)
[1 de 2]
No especificado.
Myambutol.
Bacteriostático inhibidor de la síntesis de la pared celular, bactericida únicamente en
las dosis más altas dentro del rango terapéutico. En dosis usadas por largos períodos
de tiempo, el etambutol protege contra el futuro desarrollo de fármacorresistencia.
Adultos: 15 a 25 mg/kg/día. Las dosis más altas deben usarse solamente durante
los meses iniciales de la terapia. Para terapias prolongadas, la dosis debe ser cercana a
15 mg/kg/día para evitar la fármacotoxicidad.
Niños: 15 a 25 mg/kg/día. Si el medicamento se utilizara por más de 2 meses, debe
mantenerse una dosis cercana a 15 mg/kg/día.
Insuficiencia renal/diálisis: Dosis de 15 a 25 mg/kg, 3 veces a la semana (no diaria).
Obesidad: El etambutol debe dosificarse según el peso magro del cuerpo.
El peso corporal ideal (hombres): 50 kg más 2.3 kg/pulgadas sobre los 5 pies.
El peso corporal ideal (mujeres): 45 kg más 2.3 kg/pulgadas sobre los 5 pies.
Vía de administración
Preparación
Oral, no está disponible parenteralmente.
Tabletas de 100 mg, tabletas ranuradas de 400 mg, tabletas recubiertas de 100 mg,
tabletas recubiertas y ranuradas de 400 mg.
Almacenamiento
A temperatura ambiente.
Farmacocinética
La absorción oral máxima ocurre entre las 2 y las 4 horas después de administrada la
dosis. Registre la concentración sérica máxima a las 2 ó 3 horas después de la dosis.
Con el fin de calcular la vida media de la concentración sérica o si existe sospecha de
absorción retardada, puede tomarse una segunda muestra a las 6 horas.
Se espera una concentración máxima entre 2 y 6 mcg/ml.
Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Absorción oral
Penetración en el LCR
Circunstancias
especiales
80% de biodisponibilidad independientemente de la comida.
El etambutol tiene una penetración meníngea deficiente.
Uso durante el embarazo/lactancia: Seguro durante el embarazo, puede usarse
durante la lactancia.
Uso en enfermedad renal: Use con precaución (eliminado por los riñones). Se
requiere un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal y su riesgo de
toxicidad es mayor. Si necesita usarse en el esquema, considere el monitoreo
terapéutico. Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Insuficiencia renal”.
Uso en enfermedad hepática: Seguro en pacientes con enfermedad hepática.
Reacciones adversas
Contraindicaciones
Neuritis retrobulbar (relacionada con la dosis, se exacerba durante la insuficiencia renal).
Neuritis óptica preexistente, cambios en su capacidad visual con el etambutol.
ETAMBUT OL FICHAS TÉCnicas
81
ETAMBUTOL
Monitoreo
Costo total en USD
al 2007.
[1
[2 de 2]
Se debe aconsejar al paciente que informe sobre cualquier cambio en la capacidad
visual. La agudeza visual y la discriminación al color deben monitorearse para obtener el
valor de referencia inicial y después mensualmente (particularmente en individuos que
reciben dosis altas o con falla renal).
$64 (TB clínica)
$77 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días para
personas de 75 kg
Instrucciones al
paciente
Puede tomarse con las comidas o con el estómago vacío.
Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes
síntomas:
• Cualquier problema con sus ojos: Cambios en la capacidad visual, visión borrosa,
ceguera al color, dificultad para enfocar o dolor en los ojos
• Hinchazón en la cara
• Eritema, urticaria o dificultad al respirar
• Adormecimiento, dolor u hormigueo en las manos o pies
• Dolor en las articulaciones
• Fiebre o escalofrío
• Náusea, vómito, falta de apetito o dolor abdominal
• Dolor de cabeza o mareo.
82
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
ETIONAMIDA
Clase de medicamento
Marca registrada
Actividad contra la TB
Dosificación
[1 de 2]
Derivado del ácido isonicotínico.
Trecator-SC.
Bactericida débil, bloquea la síntesis del ácido micólico.
Adultos: 15 a 20 mg/kg/día con frecuencia divididos (dosis máxima de 1 g diario),
usualmente de 500 a 750 mg diarios divididos en 2 dosis o en una dosis única diaria.
Niños: 15 a 20 mg/kg/día usualmente divididos en 2 o 3 dosis (dosis máxima de 1 g
diario). En ocasiones puede usarse una dosis única diaria antes de acostarse o con la
comida principal. Muchas personas requieren de aumento gradual de la dosis y
tratamiento para molestias gastrointestinales.
Vitamina B6: Todos los pacientes deben recibir vitamina B6 mientras toman
etionamida. Los adultos requieren de 100 mg (o más si también están tomando
cicloserina) y los niños deben recibir una dosis proporcional a su peso.
Insuficiencia renal/diálisis: Sin cambios.
Vía de administración
Preparación
Oral, no está disponible parenteralmente.
Tabletas recubiertas de 250 mg.
Almacenamiento
A temperatura ambiente.
Farmacocinética
La absorción oral máxima por lo general se obtiene entre las 2 a 3 horas, pero la
absorción lenta o demorada es común. Las concentraciones máximas deben obtenerse
a las 2 horas.
La concentración máxima es generalmente entre 1 y 5 mcg/ml.
Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Absorción oral
Penetración en el LCR
Circunstancias
especiales
La absorción irregular es posible debido a las alteraciones gastrointestinales asociadas
con el medicamento.
La concentración en el LCR es similar a la sérica. Un estudio pediátrico que evaluó los
niveles del medicamento en LCR, sugiere que en pacientes con meningitis la etionamida
debe administrarse en la dosis más alta dentro del rango terapéutico.
Uso durante el embarazo/lactancia: Por lo general se evita usar este medicamento
durante el embarazo debido a informes de teratogénesis. Existen muy pocos datos
sobre su uso durante la lactancia. Se estima que un 20% de la dosis terapéutica usual
se transmite al infante (administre vitamina B6 al bebé si está siendo amamantado).
Uso durante enfermedad renal: No es necesario tomar precauciones durante esta
condición.
Uso durante enfermedad hepática: Puede ocasionar hepatotoxicidad similar a la
INH. Use con precaución en pacientes con enfermedad hepática.
ET IONAMIDA
FICHAS TÉCnicas
83
ETIONAMIDA
Reacciones adversas
[1[2de
de2]2]
Malestar gastrointestinal y anorexia: Algunas veces intolerable (los síntomas son
suavizados por la comida o al tomar el medicamento antes de ir a dormir). Sabor
metálico.
Hepatotoxicidad.
Efectos endocrinos: Ginecomastia, pérdida del cabello, acné, impotencia, irregularidad
del ciclo menstrual e hipotiroidismo reversible (combínela con hormona tiroidea).
Neurotoxicidad (los pacientes tomando etionamida deben tomar dosis altas de vitamina
B6). Los efectos colaterales pueden incrementarse en pacientes que también toman
cicloserina.
Contraindicaciones
Monitoreo
Costo total en USD al
2007.
Sensibilidad a la etionamida.
Monitoree la TSH para administrar reemplazo hormonal en el evento de presentar
hipotiroidismo. Si se sospecha mala absorción realice un monitoreo terapéutico del
medicamento. Monitoree la función hepática.
$188 (TB clínica)
$264 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días
para personas de 75 kg
Instrucciones al paciente
Tome este medicamento con la comida.
Mientras tome este medicamento debe tomar vitamina B6 en dosis altas.
Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes
síntomas:
• Cualquier problema con sus ojos: Dolor, visión borrosa, ceguera al color o problemas
visuales
• Adormecimiento, hormigueo o dolor en las manos o pies
• Amoratamiento o hemorragia inexplicable
• Cambios en la personalidad tales como depresión, confusión o agresión
• Coloración amarillenta de la piel o de los ojos
• Orina de color oscura
• Náusea y vómito
• Mareo
• Inflamación de las mamas (en los hombres).
84
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
IMIPENEM/CILASTATINA
Clase de medicamento
Marca registrada
Actividad contra la TB
Dosificación
[1 de 2]
Betalactámico - carbapenem.
Primaxin.
Actividad in vitro—experiencia clínica muy limitada.
Adultos: 1000 mg IV cada 12 horas.
Niños: Meropenem, preferiblemente dosis de 20 a 40 mg/kg de IV cada 8 horas, hasta
2 g por dosis.
Falla renal/diálisis: Ajustes en la dosificación e intervalos basados en la gravedad de
la falla renal y en el peso corporal. Por ejemplo: 500 mg cada 8 horas en caso de
eliminación de la creatinina de 20 a 40 ml/min, 500 mg cada 12 horas para eliminación
de la creatinina < 20 ml/min.
Vía de administración
Preparación
IV o IM (para la totalidad de la dosis IM no se recomienda mas de 1.5 g/día por lo que
no resulta muy práctico para el tratamiento de la TB fármacorresistente). No existe
preparación oral.
Polvo liofilizado de imipenem y cilastatina en proporción de 1:1. Está disponible en
ampolletas de 250, 500, 750 mg o de 1 g.
Almacenamiento
El polvo debe almacenarse a temperatura ambiente. La dilución no debe mantenerse
por más de 4 horas a temperatura ambiente o refrigerada por más de 24 horas.
Farmacocinética
La concentración máxima ocurre inmediatamente después de la infusión IV y 1 hora
después de la infusión IM.
La concentración máxima de 35 a 60 mcg/ml ocurre después de la infusión de 1 g.
Absorción oral
Penetración en el LCR
Circunstancias
especiales
No se absorbe via oral.
Buena penetración en el LCR, pero los niños con meningitis tratados con imipenem
presentan altas tasas de convulsiones (es preferible usar el meropenem para los casos
de meningitis y para los niños).
Uso durante el embarazo/lactancia: Existe poca información sobre su uso durante el
embarazo y no existe información sobre su uso durante la lactancia.
Uso en enfermedad renal: Se requiere ajuste de la dosis (ver arriba) y debe
administrarse después de la diálisis.
Uso en enfermedad hepática: Se han observado resultados de pruebas de función
hepática elevadas en cerca del 6% de los pacientes, pero no se han documentado
daños definitivos al hígado.
Reacciones adversas
Diarrea, náusea o vómito.
Convulsiones (se observan con la infección del SNC).
Contraindicaciones
Monitoreo
Intolerancia a los carbapenem, meningitis (es preferible usar meropenem que
imipenem).
Monitoreo sintomático.
IMIPENEM/CILASTAT INA
FICHAS TÉCnicas
85
IMIPENEM/CILASTATINA
Costo total en USD
al 2007.
[1
[2 de 2]
$1,655 (TB clínica)
$3,795 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días para
personas de 75 kg
Instrucciones al paciente
Asegúrese que su médico esté informado si usted también está tomando ganciclovir o
es alérgico a las penicilinas o a las cefalosporinas.
Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta alguno de los
siguientes síntomas:
• Latidos rápidos o irregulares
• Convulsiones
• Diarrea severa (acuosa o con sangre)
• Eritema en la piel, urticaria o picazón
• Hinchazón en la cara, garganta o labios
• Sibilancia o dificultad al respirar.
86
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
ISONIACIDA
Clase de medicamento
Marca registrada
[1 de 3]
Hidracida del ácido isonicotínico (INH).
INH/Isoniacida/Laniazid/Nydrazid.
Actividad contra la TB
Bactericida, especialmente en células de división rápida. Afecta la síntesis del ácido
micólico (pared celular).
Dosificación
Adultos: 5 mg/kg/día (VO o IV) hasta 300 mg diarios. Algunas veces se usan dosis
altas de INH (900 a 1500 mg dos o tres veces a la semana), en especial en pacientes
con resistencia a la INH de bajo nivel.
Niños: 10 a 15 mg/kg/día hasta 300 mg (VO o IV), dosis de 20 a 30 mg/kg, dos o tres
veces por semana.
Falla renal/diálisis: 300 mg una vez al día o 900 mg tres veces a la semana.
Se debe usar vitamina B6 cuando se están administrando dosis altas de INH, así
también como en los pacientes con diabetes, uremia, infección del VIH, en aquellos que
abusan de sustancias alcohólicas, que padecen de mala nutrición o neuropatía
periférica. Adicionalmente, deben recibir vitamina B6 las mujeres embarazadas o en
período de post-parto y los bebés alimentados exclusivamente con leche materna.
Vía de administración
Preparación
Oral, intravenosa o intramuscular.
Tabletas ranuradas y regulares de 50 mg, 100 mg o 300 mg, suspensión oral en
sorbitol de 50 mg/5 ml, solución inyectable de 100 mg/ml.
Almacenamiento
La suspensión debe mantenerse a temperatura ambiente.
Farmacocinética
La concentración sérica máxima se alcanza en un período de 1 a 2 horas después
de haber tomado la dosis oral.
La concentración máxima debe obtenerse a la hora y a las 4 horas. Si está tomando
concentraciones de otros medicamentos, tome una muestra de sangre para determinar
los niveles máximos séricos a las 2 horas después de la dosis (y si lo desea, a las 6
horas después de la dosis con el fin de calcular la vida media).
La concentración máxima esperada es de 3 a 5 mcg/ml con la dosis diaria y de 9 a
15 mcg/ml con una dosificación de dos veces por semana.
Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Absorción oral
Penetración en el LCR
Se absorbe bien por vía oral o intramuscular, se absorbe mejor con el estómago vacío,
hasta un 50% de reducción en la concentración máxima si se ingiere con una comida
grasosa.
Concentración equivalente a la plasmática en presencia de inflamación meníngea. Un
20% de concentración de los niveles en plasma cuando no están inflamadas las
meninges.
ISONIACIDA
FICHAS TÉCnicas
87
ISONIACIDA
Circunstancias
especiales
[2
[1 de 3]
Uso durante el embarazo/lactancia: Es seguro durante el embarazo y durante la
lactancia (la madre y el bebé deberán tomar un suplemento de piridoxina). Hasta un
20% de la dosis terapéutica del infante se pasará al bebé por la leche materna.
Uso en enfermedad renal: No se requiere ajuste de la dosis, pero sí debe usarse un
suplemento de piridoxina.
Uso en enfermedad hepática: Puede exacerbar la falla hepática. Use con precaución.
Medicamento anticonvulsionante: Las concentraciones séricas de fenitoin pueden
incrementarse en personas que toman INH.
La inclusión de INH en el esquema de pacientes con la cepa W de tuberculosis MDR,
también se ha relacionado con mejores resultados.
Reacciones adversas
Hepatitis (relacionada con la edad).
Neuropatía periférica.
Reacciones de hipersensibilidad.
Otras reacciones, incluyendo neuritis óptica, artralgias, cambios en el SNC, lupus
inducido por medicamentos, diarrea y cólicos con el producto líquido.
Contraindicaciones
Monitoreo
Costo total en USD
al 2007.
Los pacientes con alto nivel de resistencia a la INH en los que el esquema de
tratamiento con INH ha fracasado, no deben recibir este medicamento.
Es esencial el monitoreo clínico de todos los pacientes que están recibiendo INH. No se
recomienda el monitoreo de rutina por medio de pruebas de laboratorio en pacientes
que están recibiendo la monoterapia de INH. Se recomienda realizar exámenes de la
función hepática basales en pacientes que están recibiendo múltiples medicamentos
antituberculosos u otros medicamentos hepatotóxicos o en aquellos que tienen alguna
enfermedad hepática (incluyendo hepatitis viral). Las pruebas de seguimiento de la
función hepática dependen de los resultados iniciales y de los síntomas de
hepatotoxicidad. El monitoreo terapéutico de los medicamentos se recomienda
solamente en pacientes en los que se sospecha una mala absorción o un fracaso
terapéutico. Monitoree la concentración de fenitoin o carbamazepina en pacientes
recibiendo estos medicamentos (incrementa la concentración de fenitoin y el riesgo de
hepatotoxicidad con la carbamazepina), especialmente cuando están en una
monoterapia con INH. La rifampicina tiende a bajar la concentración de esos
medicamentos y a balancear el efecto de INH.
$1 (TB clínica)
$3 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días para
personas de 75 kg
88
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
ISONIACIDA
Instrucciones al paciente
[1
[3 de 3]
No tome este medicamento con comida abundante y grasosa. Si usted sufre de
molestias estomacales, tome la medicina con algo ligero de comida. Si usted (o su hijo)
están tomando la suspensión líquida, no la guarde dentro del refrigerador. Evite el
consumo de bebidas alcohólicas mientras toma esta medicina. Si usted necesita un
antiácido, evítelo una hora antes o una hora después de haber tomado este
medicamento. Asegúrese de informar a su médico si está tomando medicamento
anticonvulsionante. Informe a su médico en caso de experimentar rubor, sudoración
excesiva o dolores de cabeza cuando ingiera ciertos quesos o pescado. Pregunte a su
médico si debe consumir vitamina B6 (suplemento de piridoxina).
Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta alguno de los
siguientes síntomas:
• Pérdida de apetito persistente por varios días.
• Cansancio, debilidad
• Dolor de estómago moderado, náusea o vómito
• Adormecimiento u hormigueo en los dedos de las manos o pies
• Visión borrosa, dolor en los ojos
• Coloración amarillenta en la piel o en los ojos, u orina de coloración oscura.
ISONIACIDA
FICHAS TÉCnicas
89
KANAMICINA
Clase de medicamento
Marca registrada
Actividad contra la TB
Dosificación
(dosis única diaria)
[1 de 3]
Aminoglucósido.
Kantrex.
Bactericida, con una fuerte actividad antituberculosa. Resistencia cruzada con la
amikacina y algunos datos sugieren también resistencia cruzada con la capreomicina.
Inhibe la síntesis de las proteínas.
Adultos: Dosis de 15 mg/kg/día, por 5 a 7 días por semana (la dosis máxima es por lo
general de 1 g, pero una persona grande y corpulenta puede recibir una dosis mayor y
deben monitorearse concentraciones).
15 mg/kg/día, de 2 a 3 veces por semana después del período inicial de administración
diaria (algunos expertos usan hasta 25 mg/kg/dosis para la terapia intermitente.
Monitoree la concentración).
> 59 años de edad: Dosis de 10 mg/kg (máx. 750 mg) 5 a 7 veces por semana o 2 a 3
veces por semana después del período inicial.
Niños: 15 a 30 mg/kg/día (máx. 1 g) 5 a 7 días por semana.
De 15 a 30 mg/kg/día (máx. 1 g) 2 a 3 días por semana después del período inicial
diario.
Insuficiencia renal/diálisis: Dosis de 12 a 15 mg/kg 2 a 3 veces por semana (no
diaria).
Obesidad pronunciada: Ajustar la dosis debido a la distribución disminuida de fluidos
extracelulares en los tejidos adiposos. Una dosis basada en el peso real estaría por
encima de los niveles terapéuticos. El ajuste sugerido es el peso corporal ideal más un
40% del exceso de peso.
Peso corporal ideal (Hombres): 50 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies.
Peso corporal ideal (Mujeres): 45 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies.
Concentraciones deben ser monitoreadas muy de cerca.
Vía de administración
Preparación
Almacenamiento
90
Intravenosa o intramuscular, no se absorbe por vía oral.
Solución incolora, se mantiene estable a temperatura ambiente, 250 mg/ml en
ampolletas de 500 mg o de 1 gramo; 1 gramo en ampollas de 3 ml o ampollas de 75
mg para niños. Puede mezclarse con D5W o con solución salina para infusión
intravenosa. Las dosis de adultos deben mezclarse en al menos 100 ml de fluido y las
pediátricas en una concentración mínima de 5 mg/ml.
Manténgala refrigerada.
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
KANAMICINA
Farmacocinética
[2
[1 de 3]
Para administración intravenosa, infusión de 60 minutos en adultos y de 1 a 2 horas en
niños. La absorción intramuscular se completa a las 4 horas y la concentración máxima
se alcanza entre la primera y segunda hora. Medir las concentraciones 90 a 120 min
después de su aplicación para permitir la distribución completa del medicamento. Una
concentración adicional se puede tomar 4 horas más tarde permitiendo así que el nivel
máximo se extrapole.
La concentración máxima para la dosis de 15 mg/kg está entre 35 y 45 mcg/ml.
La concentración máxima de 25 a 35 mcg/ml es aceptable si se prevee utilizar
kanamicina por más de 6 meses.
Las concentraciones máximas de 65 a 80 mcg/ml se obtienen después de una
dosis de 25 mg/kg.
La concentración mínima debe ser indetectable después de 24 horas de la dosis.
Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Absorción oral
Penetración en el LCR
Circunstancias
especiales
No se absorbe oralmente. Entre un 40% y un 80% de la dosis es absorbida
intramuscularmente.
La penetración en el LCR es mínima y variada, un poco mejor cuando las meninges
están inflamadas.
Uso en el embarazo/lactancia: Por lo general se evita su uso durante el embarazo
debido a la documentación de sordera congénita. Puede usarse durante la lactancia.
Uso en enfermedad renal: Utilícela con precaución. Las concentraciones deben
monitorearse en pacientes con una función renal deteriorada. Se recomienda ajustar la
dosis en intervalos en pacientes con deterioro renal o diálisis. Ver, “Dosificación –
Insuficiencia renal/diálisis” (página anterior). Los medicamentos tienen una eliminación
variada con la hemodiálisis. Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Insuficiencia
renal”.
Uso en enfermedad hepática: La concentración de los medicamentos no se ve
afectada por la enfermedad hepática (con excepción de un gran volumen de
distribución para los pacientes con cirrosis alcohólica con ascitis). Se presume que es
segura en pacientes con enfermedad hepática grave, sin embargo, utilícela con
precaución (algunos pacientes con enfermedad hepática grave pueden desarrollar
rápidamente el síndrome hepatorenal).
Uso de diurético: La coadministración de diuréticos del asa y de antibióticos
aminoglucósidos conlleva a un incremento en el riesgo de ototoxicidad.
Reacciones adversas
Nefrotoxicidad: Parece ser más nefrotóxico que la estreptomicina.
Ototoxicidad (pérdida de la audición) y toxicidad vestibular: Se incrementa en personas
de edad avanzada y con el uso prolongado del medicamento. Es un poco más común
que ocurra con la kanamicina que con la estreptomicina y en la misma frecuencia con la
amikacina. La kanamicina parece tener una toxicidad vestibular menor.
Contraindicaciones
Embarazo (se ha observado sordera congénita con el uso de la estreptomicina y de la
kanamicina durante el embarazo). Hipersensibilidad a los aminoglucósidos.
Adminístrese con precaución en pacientes con deterioro renal, vestibular o auditivo y en
pacientes con obstrucción intestinal.
K ANAMICINA
FICHAS TÉCnicas
91
KANAMICINA
Monitoreo
Costo total en USD
al 2007.
[3
[1 de 3]
Monitoree la función renal al documentar la creatinina al menos una vez al mes (hágalo
más frecuentemente si hay deterioro renal o hepático). Documente la eliminación de la
creatinina basal si hay deterioro renal o exista cualquier duda. Haga un examen de
audición y documente los valores iniciales y los valores mensuales. Pregunte
regularmente al paciente sobre quejas vestibulares y realice exámenes vestibulares
seriados. Documente concentraciones máximas y mínimas basales si existe alguna
duda sobre la función renal. Algunos expertos monitorean rutinariamente las
concentraciones de los aminoglucósidos sin importar el estado de la función renal.
Monitoree serialmente las concentraciones en pacientes con una función renal
deteriorada.
$129 (TB clínica)
$151 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días para
personas de 75 kg
Instrucciones al paciente
Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes
síntomas:
• Problemas de audición, mareo o desequilibrio
• Eritema o hinchazón en la cara
• Dificultad al respirar
• Disminución en la orina
• Diarrea aguada o con sangre
• Hinchazón, dolor o enrojecimiento en su sitio IV
• Espasmos o debilitamiento muscular.
92
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
LEVOFLOXACINA
Clase de medicamento
Marca registrada
Actividad contra la TB
Dosificación
(dosis única diaria)
[1 de 2]
Fluoroquinolona.
Levaquin.
Bactericida, con una fuerte actividad antituberculosa. Presenta resistencia cruzada con
otras fluoroquinolonas, pero hay datos que sugieren una mayor actividad que la
ciprofloxacina o la ofloxacina. Inhibe la ADN girasa.
Adultos: Para el tratamiento de la TB activa: De 500 a 1000 mg/día (VO o IV).
Usualmente se usa como mínimo una dosis de 750 mg/día y puede incrementarse a
1000 mg si es tolerada. Para contactos de un caso de tuberculosis MDR: Dosis de 500
mg/día si pesa ≤ 45.5 kg (100 lb.) y de 750 mg/día si pesa > 45.5 kg (100 lb.).
Niños: Dosis de 10 mg/kg/día para niños mayores y de 15 a 20 mg/kg/día dividido en
dos tomas al día para los mas jóvenes (VO o IV) basándose en una información muy
limitada y en la extrapolación de los datos en adultos (ver discusión sobre
fluoroquinolonas en niños en el Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Pediatría”).
Insuficiencia renal/diálisis: 750 a 1000 mg/dosis 3 veces por semana (no diaria).
Vía de administración
Oral o intravenosa.
Preparación
Tabletas recubiertas (250 mg, 500 mg, 750 mg), solución para inyección de 25 mg/ml;
250 mg en frasco de 50 ml, 500 mg en frasco de 100 ml, 750 mg en frasco de 150 ml.
Suspensión oral de 25 mg/ml.
Almacenamiento
Las formas orales, la solución sin diluir y las soluciones premezcladas son mantenidas a
temperatura ambiente. Una vez diluidas, la solución puede mantenerse a temperatura
ambiente por 3 días, en el refrigerador por 2 semanas o congelada por 6 meses.
Farmacocinética
La absorción oral máxima ocurre a entre la primera y segunda hora.
Las concentraciones máximas deben tomarse a las 2 horas después de la dosis y
las mínimas entre las 6 y las 10 horas permitiendo calcular la vida media.
Se espera una concentración máxima entre 8 y 12 mcg/ml.
Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Absorción oral
Penetración en el LCR
Absorción oral excelente. No debe administrarse dentro de las 2 horas de haber
ingerido productos lácteos, antiácidos u otros medicamentos que contengan cationes
divalentes (hierro, magnesio, calcio, zinc, vitaminas, didanosina, sucralfato).
Concentraciones de 16% al 20% de las concentraciones séricas.
LE VOFLO XACINA
FICHAS TÉCnicas
93
LEVOFLOXACINA
Circunstancias
especiales
[1
[2 de 2]
Uso durante el embarazo/lactancia: Por lo general se evita el uso de
fluoroquinolonas durante el embarazo y la lactancia debido a que se ha observado
artropatía en estudios experimentales con cachorros. Sin embargo, hay algunos casos
que reportan el uso seguro de fluoroquinolonas durante el embarazo. (Ver Capítulo 5,
“Situaciones Especiales”).
Uso en enfermedad renal: Se recomienda el ajuste en la dosificación si la eliminación
de la creatinina es < 50 ml/min. El medicamento no se elimina por hemodiálisis, por lo
que no se hacen necesarias dosis suplementarias después de la diálisis. (Ver Capítulo 5,
“Situaciones Especiales – Falla renal”).
Uso en enfermedad hepática: La concentración del medicamento no se ve afectada
por la enfermedad hepática. Se presume que es segura en pacientes con enfermedad
hepática grave.
Reacciones adversas
Náusea y distensión.
Dolor de cabeza, mareo, insomnio o temblores.
Ruptura de tendones (rara vez), artralgias (por lo general pueden tratarse
sintomáticamente). Prolongación de la QTc.
Contraindicaciones
Monitoreo
Costo total en USD
al 2007.
Hipersensibilidad a las fluoroquinolonas, prolongación de la QTc, embarazo
(contraindicación relativa).
Monitoree efectos colaterales, aunque no se requieren exámenes de laboratorio
específicos.
$144 (TB clínica)
$598 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días para
personas de 75 kg
Instrucciones al paciente
Mientras tome este medicamento evite alimentos y bebidas que contengan cafeína.
Puede tomar levofloxacina con las comidas. Tome suficiente líquido. No consuma
productos lácteos, antiácidos (en especial aquellos que contienen aluminio) o
multivitamínicos dentro de las 2 horas de haber tomado este medicamento. Este
medicamento puede causar hipersensibilidad al sol por lo cual se recomienda el uso de
protectores solares. No se involucre en actividades que le exijan un esfuerzo físico
intenso.
Comuníquese inmediatamente con su médico y descontinúe el medicamento si
experimenta los siguientes síntomas:
• Dolor, hinchazón o desgarramiento de tendones (en la espalda, tobillo, codo, etc.); o
dolor muscular o en las articulaciones
• Eritema, urticarias, moretones o ampollas, dificultad al respirar u opresión en el
pecho
• Diarrea
• Piel u ojos amarillos
• Ansiedad, confusión o mareo.
94
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
LINEZOLIDA
Clase de medicamento
Marca registrada
Actividad contra la TB
Dosificación
[1 de 2]
Oxazolidinonas.
Zyvox.
Posee actividad bactericida in vitro y muy poca experiencia clínica; inhibe la síntesis de
la proteína.
Adultos: Dosis de 600 mg una vez al día.
Niños: Dosis de 10 mg/kg cada 8 horas.
Vitamina B6: Todos los pacientes deben recibir Vitamina B6 mientras están tomando
este medicamento.
Insuficiencia renal/diálisis: No se requiere ajuste en la dosificación.
Vía de administración
Oral o intravenosa.
Preparación
Tabletas recubiertas de 400 y 600 mg, solución intravenosa de 2 mg/ml en bolsas de
100, 200 ó 300 mg. Suspensión oral en polvo de 100 mg/5 ml en botella de 240 ml.
Almacenamiento
Almacene las tabletas a temperatura ambiente. La suspensión oral reconstituida debe
almacenarse a temperatura ambiente por un máximo de 21 días. La preparación
parenteral debe almacenarse a temperatura ambiente (protéjala de la luz y no la
refrigere).
Farmacocinética
Las dosis intravenosas son administradas sobre los 30 a 120 minutos.
Las concentraciones máximas son alcanzadas entre la 1 y la 1.5 horas después de
la dosis oral y media hora después de la dosis IV.
Las concentraciones máximas deben obtenerse a las 2 horas después de la dosis
oral o en la finalización de la aplicación IV. Para calcular la vida media puede usarse una
concentración a las 6 horas después de la administración.
Las concentraciones máximas se esperan que sean entre 12 a 24 mcg/ml.
Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Absorción oral
La absorción oral es casi completa.
Penetración en el LCR
La concentración en LCR es cercana a 1/3 de las que se alcanzan en las
concentraciones séricas en modelos animales y han sido usados para tratar meningitis
en humanos.
Circunstancias
especiales
Uso durante el embarazo/lactancia: No se recomienda su uso durante el embarazo
o lactancia debido a que no existe suficiente información.
Uso en enfermedad renal: No se recomiendan ajustes en la dosificación, pero se
advierte que los metabolitos se pueden acumular.
Uso en enfermedad hepática: Raramente se asocia con las transaminasas elevadas.
Reacciones adversas
Mielosupresión.
Diarrea y náusea.
Neuropatía óptica y periférica.
LINEZOLIDA
FICHAS TÉCnicas
95
LINEZOLIDA
Contraindicaciones
[2
[1 de 2]
Hipersensibilidad a las oxazolidinonas.
Síntomas de neuropatía (dolor, adormecimiento, cosquilleo o debilidad en las
extremidades).
Monitoreo
Costo total en USD
al 2007.
Monitorear para neuropatía periférica y neuritis óptica. Monitoree semanalmente la
biometría hemática durante el período inicial, después mensualmente, y por último,
según los síntomas. Existe muy poca experiencia clínica con el uso prolongado de este
medicamento.
$1,183 (TB clínica)
$1,909 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días,
para personas de 75 kg
Instrucciones al paciente
Este medicamento puede tomarse con o sin comida. Intente tomarlo con las comidas si
le molesta su estómago. Evite comidas y bebidas que contengan tiramina: Quesos
maduros, carnes secas, sauerkraut, salsa de soya, cervezas de barril (sifón) y vinos
tintos. Asegúrese que su médico esté informado si usted está tomando medicamentos
antigripales, descongestionantes o antidepresivos.
Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes
síntomas:
• Dolor, entumecimiento, cosquilleo o debilidad en las extremidades
• Melena o diarrea severa
• Sangrado inusual o hematomas
• Cansancio inusual o debilidad
• Dolor de cabeza, náusea o vómito.
96
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
MOXIFLOXACINA
Clase de medicamento
Marca registrada
Actividad contra la TB
Dosificación
(dosis única diaria)
[1 de 2]
Fluoroquinolona.
Avelox.
Bactericida, inhibe el ADN girasa, presenta resistencia cruzada con otras
fluoroquinolonas, pero puede ser más activa según datos de la actividad in vitro.
Adultos: 400 mg diarios (VO o IV).
Niños: No hay dosis establecida (ver discusión sobre fluoroquinolonas en niños en el
Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Pediatría”).
Insuficiencia renal/diálisis: No se requiere ajuste en la dosificación.
Vía de administración
Preparación
Oral o IV.
Tabletas (400 mg) y solución acuosa (400 mg/250 ml) para inyección IV.
Almacenamiento
Almacene los productos orales o IV a temperatura ambiente (no refrigere).
Farmacocinética
La absorción máxima después de la dosis oral se da entre 1 y 3 horas.
La concentración máxima debe obtenerse a las 2 horas. Se puede obtener la
concentración máxima a las 6 horas para calcular la vida media.
Se espera que las concentraciones máximas sean de 3-4 mcg/ml después de un
período de 10 días. Se han visto concentraciones mínimas de 0.3 a 0.5 mcg/ml.
Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Absorción oral
Penetración en el líquido
LCR
Circunstancias
especiales
Buena absorción oral (90% biodisponible). No debe administrarse dentro de 2 horas de
ingerir alimentos lácteos, antiácidos u otros medicamentos que contengan cationes
divalentes (hierro, magnesio, calcio, zinc, vitaminas, didanosina, sucralfato).
Buena penetración en estudios con modelos animales.
Uso durante el embarazo/lactancia: Las fluoroquinolonas por lo general se evitan
durante el embarazo y la lactancia debido a que se ha observado artropatías en
cachorros. Sin embargo, hay algunos reportes del uso seguro de fluoroquinolona en el
embarazo. (Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales”).
Uso en enfermedad renal: No se modifica la excreción en la fase de insuficiencia
renal. No existen datos sobre el efecto de la diálisis.
Uso en enfermedad hepática: Raramente se asocia con hepatotoxicidad. Utilícela
con precaución. No se requiere ajuste en la dosificación para pacientes con enfermedad
hepática leve o moderada.
Reacciones adversas
Náusea y diarrea.
Dolor de cabeza y mareo.
Ruptura ocasional de tendones, artralgias.
Hepatotoxicidad ocasional.
Prolongación de la QTc.
MO XIFLOXACINA
FICHAS TÉCnicas
97
MOXIFLOXACINA
Contraindicaciones
Monitoreo
Costo total en USD al
2007.
[2
[1 de 2]
Intolerancia a la fluoroquinolona, QTc prolongada, embarazo (contraindicación relativa).
Monitoreo sintomático.
$127 (TB clínica)
$76 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días,
para personas de 75 kg
Instrucciones al paciente
Mantenga la moxifloxacina a temperatura ambiente. La moxifloxacina puede tomarse
con las comidas, pero no con productos lácteos, antiácidos (en especial que contengan
aluminio), suplementos vitamínicos o sucralfato dentro de las 2 horas que fue
administrado el medicamento. No se involucre en nuevas actividades que le exijan un
esfuerzo físico intenso.
Comuníquese inmediatamente con su médico y descontinúe el medicamento si
experimenta los siguientes síntomas:
• Dolor, inflamación o desgarramiento de tendones (como los de la parte posterior de su
tobillo, codo, etc.) o dolor muscular o en las articulaciones.
• Eritema, urticarias, hematomas o ampollas, dificultad al respirar o presión en el
pecho
• Diarrea
• Ojos y piel amarillentos
• Ansiedad, confusión o mareo.
98
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
PARA-AMINOSALICILATO (PAS)
Clase de medicamento
Marca registrada
Actividad contra la TB
Dosificación
[1 de 2]
Ácido salicílico antifolático.
PASER.
Bacteriostático.
Adultos: 8 a 12 g diarios divididos en 2 a 3 veces al día.
Niños: 200 a 300 mg/kg/día divididos en 2 a 4 veces al día.
Insuficiencia renal/diálisis: Sin modificaciones.
Vía de administración
Preparación
Oral, no disponible en presentación parenteral en los Estados Unidos.
Paquete de 4 g.
Almacenamiento
Los paquetes deben mantenerse en el refrigerador o congelador.
Farmacocinética
Concentración máxima demorada con la formulación de PASER (el único producto
disponible en los Estados Unidos) debido a su cubrimiento entérico y su liberación
continua (1 a 6 horas).
La concentración máxima debe medirse a las 6 horas.
Se esperan concentraciones máximas de 20 a 60 mcg/ml.
Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Absorción oral
Penetración en el LCR
Circunstancias
especiales
Absorción incompleta. Algunas veces es necesario incrementar la dosis para alcanzar
los niveles terapéuticos.
Penetración limitada en las meninges (de alguna manera mejora en presencia de
inflamación).
Uso durante el embarazo/lactancia: No se ha estudiado, pero no se conoce
teratogénesis. Existe muy poca información acerca de la administración durante la
lactancia. En un paciente la concentración en la leche fue de 1 mcg/ml comparado con
la concentración sérica de 70 mcg/ml.
Uso en enfermedad renal: El metabolito inactivo es excretado por los riñones.
Las instrucciones del paquete advierten que debe evitarse su uso cuando existe
insuficiencia renal grave. Otras autoridades creen que puede usarse con precaución (no
se conoce toxicidad del metabolito). Ver Capítulo 5, “Situaciones Especiales –
Insuficiencia renal”.
Uso durante la enfermedad hepática: Use con precaución, incidencia de 0.5% de
hepatotoxicidad.
Reacciones adversas
Molestia gastrointestinal (menor con la formulación de PASER que con las
preparaciones anteriores).
Hepatotoxicidad y coagulopatía ocasional.
Hipotiroidismo reversible (riesgos más altos si se coadministra con la etionamida).
Trátelo con hormonas de reemplazo.
Contraindicaciones
Embarazo (relativa).
PARA -AMINOSALICILAT O (PAS)
FICHAS TÉCnicas
99
PARA-AMINOSALICILATO (PAS)
Monitoreo
Costo total en USD
al 2007.
[1
[2 de 2]
Monitoree la TSH, electrolitos, biometría y exámenes de la función hepática.
$262 (TB clínica)
$581(hospital comunitario)
Suministro por 30 días,
para personas de 75 kg
Instrucciones al
paciente
Mantenga el producto en el refrigerador o congelador. Esparza los gránulos sobre puré
de manzana o yogurt, o revuelva en jugos ácidos (tomate, uva, toronja, arándano,
manzana o naranja). No mastique los gránulos. Tómelos con comida si desea. No use el
paquete si está inflado o si los gránulos han perdido su color. La molestia
gastrointestinal y la diarrea por lo general mejoran con el tiempo. La cubierta de los
gránulos puede aparecer en la deposición, pero esto es normal.
Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta cualquiera de los
siguientes síntomas:
• Eritema en la piel, fuerte picazón o urticaria
• Dolor abdominal fuerte, náusea o vómito
• Cansancio inusual o pérdida de apetito
• Deposición de color negra o con sangre.
100
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
PIRAZINAMIDA
Clase de medicamento
Marca registrada
Actividad contra la TB
Dosificación
(dosis única diaria)
[1 de 2]
Derivado sintético de la nicotinamida.
Pyrazinamide.
Bactericida para M. tuberculosis latente. Su mecanismo no es claro.
Adultos: 20 a 25 mg/kg/día (dosis máxima 2 g).
Niños: Dosis de 20 a 40 mg/kg.
Insuficiencia renal/diálisis: Dosis de 25 mg/kg 3 veces por semana (no diaria).
Obesidad: Pirazinamida debe dosificarse en el peso corporal magro.
Peso corporal ideal (Hombres): 50 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies.
Peso corporal ideal (Mujeres): 45 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies.
Vía de administración
Oral, no disponible en presentación parenteral.
Preparación
Tabletas ranuradas y no ranuradas de 500 mg.
Almacenamiento
Almacene las tabletas a temperatura ambiente.
Farmacocinética
La concentración máxima se presenta entre la 1 y las 4 horas después de la dosis
oral.
La concentración máxima debe obtenerse a las 2 y 6 horas para el monitoreo
terapéutico del medicamento.
La concentración máxima de 20 a 40 mcg/ml se espera después de la dosis diaria.
La pirazinamida se detecta en la orina todo el día y puede ser un indicador de
adherencia al tratamiento. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los
Medicamentos”.
Absorción oral
Penetración en el LCR
Circunstancias
especiales
Se absorbe bien desde el tracto GI.
Equivalentes a las concentraciones séricas.
Uso durante el embarazo/lactancia: En los Estados Unidos, se evita el uso de la
pirazinamida durante el embarazo en pacientes con enfermedad fármacosusceptible,
debido a la falta de información sobre teratogénesis, pero debe usarse cuando el
aislado de la TB fármacorresistente es susceptible a la pirazinamida (no se conoce
teratogénesis). Puede usarse durante la lactancia.
Uso en enfermedad renal: Excretada por los riñones, dosificación 3 veces a la
semana y después de la diálisis.
Uso en enfermedad hepática: Úsela con precaución. La pirazinamida se asocia con
hepatotoxicidad en un 1% de los pacientes. La hepatotoxicidad puede ser muy grave y
empeora el tratamiento.
Reacciones adversas
Gota (hiperuricemia) y artralgias.
Hepatotoxicidad.
Eritema.
Fotosensibilidad.
Molestia gastrointestinal.
PIRAZINAMIDA
FICHAS TÉCnicas
101
PIRAZINAMIDA
Contraindicaciones
Monitoreo
Costo total en USD al
2007.
[2
[1 de 2]
Alergia a la pirazinamida, enfermedad gotosa grave.
Monitoree las transaminasas. Si el paciente desarrolla artralgias, examine el ácido úrico.
$42 (TB clínica)
$85 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días,
para personas de 75 kg
Instrucciones al
paciente
Puede tomarse con el estómago vacío o con las comidas. Este medicamento puede
causar eritema con el sol. Limite su exposición al sol.
Comuníquese inmediatamente con su médico si experimenta los siguientes
síntomas:
• Eritema, picazón severa o urticaria
• Dolor o inflamación de las articulaciones
• Ojos o piel amarillenta u oscurecimiento de la orina
• Náusea o vómito
• Cansancio inusual o pérdida del apetito.
102
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
RIFABUTINA
Clase de medicamento
Rifamicina.
Marca registrada
Mycobutin.
[1 de 3]
Actividad contra la TB
Bactericida, posee el mismo mecanismo de acción de la rifampicina (inhibe la RNA
polimerasa). Menos de un 20% de cepas resistentes a la rifampicina son suscptibles a
la rifabutina.
Dosificación
(dosis única diaria)
Adultos: Dosis de 5 mg/kg (dosis máxima de 300 mg, aunque algunas veces se usan
dosis de hasta 450 mg). El ajuste en la dosificación sólo es necesario ocasionalmente
cuando se utilizan medicamentos que ocasionan interacción medicamentosa.
Niños: No se ha definido la dosis pediátrica, pero se han usado dosis de 5 a 10 mg/kg/
día (dosis más altas han sido recomendadas para niños < 1 año de edad). Administre
con precaución en niños muy pequeños en quienes los cambios en la visión pueden no
ser tan obvios.
Insuficiencia renal/diálisis: Reducir la dosis en un 50% en presencia de una
excreción de la creatinina menor a 30 ml/minuto. Monitoree las concentraciónes para
evitar subdosificación.
Medicamentos concomitantes: Es posible que se requieran ajustes en la
dosificación, particularmente si se está usando terapia antirretroviral.
Ver www.cdc.gov/TB/TB_HIV_Drugs/default.htm
Vía de administración
Preparación
Oral. No disponible en presentación parenteral.
Cápsulas de 150 mg.
Almacenamiento
Las cápsulas deben almacenarse a temperatura ambiente.
Farmacocinética
La concentración máxima se obtiene a las 3 ó 4 horas después de la dosis.
La concentración máxima sérica debe obtenerse a las 3 horas después de
administrada la dosis. Una segunda muestra debe tomarse 7 horas después de la dosis
con el fin de estimar la vida media de la concentración sérica.
La concentración máxima debe ser entre 0.3 y 0.9 mcg/ml. Se debe considerar el
ajuste en la dosificación para pacientes con niveles de < 0.30 > 1.0 mcg/ml. (bajas
concentraciones predicen la emergencia de resistencia). La rifabutina se concentra en
los tejidos. En el tejido pulmonar los niveles alcanzados son 10 a 20 veces mayores que
los séricos. Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Absorción oral
Penetración en el LCR
Buena absorción en el tracto GI.
Penetra las meninges inflamadas.
RIFABU T INA
FICHAS TÉCnicas
103
RIFABUTINA
Circunstancias
especiales
[1
[2 de 3]
Uso durante el embarazo/lactancia: No existen suficientes datos sobre su efecto
durante el embarazo. No se conoce su efecto en la lactancia.
Uso durante enfermedad renal: Úsela sin ajustar la dosificación en insuficiencia renal
leve. Disminuya la dosis en un 50% en presencia de eliminación de la creatinina menor a
30 ml/minuto. Monitoree la concentración para evitar la subdosificación.
Uso durante enfermedad hepática: Úsela con precaución y con monitoreo adicional
en presencia de enfermedad hepática.
El ajuste la dosificación es necesario debido a las interacciones con otros
medicamentos, especialmente con los del VIH.
Ver www.cdc.gov/TB/TB_HIV_Drugs/default.htm
Reacciones adversas
Leucopenia (dosis dependiente), trombocitopenia.
Eritema o decoloración en la piel (bronceado o pseudoictericia).
Uveítis anterior y otras toxicidades ópticas.
Hepatotoxicidad similar a la de la rifampicina.
Interacción medicamentosa con muchos otros medicamentos, pero sólo es el 40% de
lo que se observa con la rifampicina.
Otros medicamentos pueden afectar la concentración de la rifabutina.
Artralgias.
Contraindicaciones
Monitoreo
Costo total en USD
al 2007.
Hipersensibilidad a la rifampicina. Hacen falta datos en la susceptibilidad cruzada con
rifabutina en pacientes con hipersensibilidad. Si se usa, hágalo con precaución y
monitoree cuidadosamente al paciente por si desarrolla hipersensibilidad. No debe
usarse en pacientes con tuberculosis MDR a menos que se haya documentado su
susceptibilidad.
Monitoree con mayor frecuencia la función hepática. Monitoree la concentración de
medicamentos con interacción. Realice biometría y examen de la vista.
$168 (TB clínica)
$426 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días,
para personas de 75 kg
104
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
RIFABUTINA
Instrucciones al paciente
[3
[1 de 3]
Puede tomarse con o sin alimentos. Si le provoca molestia estomacal, pruebe
tomándola con alimentos. Es normal que su orina, lágrimas y otras secreciones se
tornen de un color café-anaranjado. En algunas ocasiones, la piel también cambia de
color. Los lentes de contacto suaves también pueden cambiar de color mientras toma
este medicamento. Asegúrese que su doctor tenga conocimiento de todos los
medicamentos que está tomando ya que hay muchos medicamentos que interfieren
con éste. Evite el uso de anticonceptivos hormonales orales ya que la rifabutina puede
disminuir la efectividad de éstas.
Comuníquese con su doctor inmediatamente si usted experimenta alguno de
estos efectos colaterales:
• Cualquier dolor ocular, cambio en la visión o sensibilidad a la luz
• Fiebre, escalofríos o dolor de garganta
• Dolor o inflamación de las articulaciones
• Piel y ojos amarillentos, oscurecimiento de la orina
• Náuseas o vómitos
• Cansancio inusual o pérdida del apetito.
RIFABU T INA
FICHAS TÉCnicas
105
RIFAMPICINA
Clase de medicamento
Marca registrada
Actividad contra la TB
Dosificación
(dosis única diaria)
[1 de 2]
Rifamicina.
Rifadin (también conocida como rifampicina)
Bactericida, inhibe la síntesis de la proteína, produce resistencia cruzada con otras
rifamicinas.
Adultos: Dosis de 10 mg/kg hasta 600 mg (VO o IV).
Niños: Dosis de 10 a 20 mg/kg hasta 600 mg (VO o IV).
Insuficiencia renal/diálisis: No se requieren ajustes.
Medicamentos concomitantes: Puede requerirse un ajuste en la dosificación,
particularmente con el uso de la terapia antirretroviral.
Ver www.cdc.gov/TB/TB_HIV_Drugs/default.htm
Vía de administración
Preparación
Oral o intravenosa.
Cápsulas de 150 y 300 mg. Polvo liofilizado para inyección. Ampolleta de 600 mg. El
contenido de las cápsulas puede mezclarse con vehículos líquidos o semilíquidos. La
preparación extemporánea de las soluciones orales no ha demostrado homogeneidad y
conservación. Es ideal la administración de la dosis inmediatamente después de
realizada la mezcla del contenido de la cápsula en el vehículo.
Almacenamiento
Las cápsulas y el polvo deben almacenarse a temperatura ambiente. El polvo
suspendido en solución salina es estable por 24 horas. El polvo suspendido en
soluciones dextrosas es estable por 4 horas.
Farmacocinética
El tiempo de la concentración máxima después de una dosis oral es de 1 a 4 horas.
La concentración máxima debe obtenerse 2 horas después de la dosis y si se
considera que la absorción está demorada, ésta debe obtenerse a las 6 horas.
La concentración máxima esperable es de 8 a 24 mcg/ml. El incremento de la dosis
debe considerarse seriamente para concentraciones bajas (pero no para la absorción
demorada), debido a que la rifampicina muestra una respuesta a la dosis en el
tratamiento de la TB.
Ver Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Absorción oral
Penetración en el LCR
106
Su absorción es generalmente rápida, puede demorarse o disminuirse con comidas
ricas en grasa.
La penetración de la rifampicina es variada y generalmente alcanza solamente entre el
10% y 20% de la concentracion sérica en el LCR (puede actuar mejor con las meninges
inflamadas), pero aun así sigue siendo una importante contribución al esquema de
tratamiento.
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
RIFAMPICINA
Circunstancias
especiales
[1[2de
de2]2]
Uso durante el embarazo/lactancia: Se recomienda su uso durante el embarazo y
puede usarse durante la lactancia.
Uso durante enfermedad renal: Puede usarse sin necesidad de ajustar la
dosificación.
Uso durante enfermedad hepática: Úsela con precaución, puede asociarse con
hepatotoxicidad.
El ajuste la dosificación es necesario por interacciones con otros medicamentos,
especialmente con los del VIH.
Ver www.cdc.gov/TB/TB_HIV_Drugs/default.htm
Reacciones adversas
Interacción con varios medicamentos.
Los fluidos del cuerpo se tornan color naranja.
Eritema y prurito.
Molestia GI, síntomas de gripa (síndrome flu-like), usualmente sólo con la administración
intermitente.
Hepatotoxicidad.
Anormalidades hematológicas (trombocitopenia, anemia hemolítica).
Contraindicaciones
Monitoreo
Costo total en USD
al 2007.
Alergia a la rifamicina debido a interacción con este medicamento. Puede
contraindicarse cuando se utiliza junto con otros medicamentos.
Monitoree la función hepática si lo considera apropiado (si se administra con otros
medicamentos hepatotóxicos o si existen síntomas de hepatotoxicidad). Monitoree la
concentración de los medicamentos con interacción.
$29 (TB clínica)
$78 (hospital comunitario)
Suministro por 30 días,
para personas de 75 kg
Instrucciones al paciente
Es mejor si se toma sin comida. Si le ocasiona molestias estomacales, intente tomarla
con una pequeña cantidad de comida. Es normal que su orina, lágrimas y otras
secreciones se tornen color naranja cuando está tomando este medicamento. Los
lentes de contacto blandos pueden decolorarse mientras tome este medicamento.
Asegúrese de informarle a su médico sobre todos los medicamentos que usted esté
tomando debido a que muchos de ellos pueden interferir con éste. Evite el uso de
anticonceptivos hormonales debido a que la rifampicina puede disminuir su efectividad.
Llame a su médico inmediatamente en caso de experimentar cualquiera de los
siguientes efectos colaterales:
• Cansancio inusual o pérdida del apetito
• Molestia abdominal severa
• Fiebre o escalofrío.
RIFAMPICINA
FICHAS TÉCnicas
107
Referencias
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108
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
5
Situaciones especiales
TB extrapulmonar . . . . . . 110
VIH. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114
Enfermedad
hepática . . . . . . . . . . . . . . 117
Insuficiencia renal . . . . . . 119
Embarazo . . . . . . . . . . . . . 124
Pediatría . . . . . . . . . . . . . . 129
Referencias . . . . . . . . . . . . 141
109
El manejo de la tuberculosis fármacorresistente nunca será una tarea fácil y
requerirá de consideraciones adicionales
en las siguientes situaciones especiales:
Tuberculosis extrapulmonar, VIH,
enfermedad hepática, tuberculosis
pediátrica, embarazo e insuficiencia renal.
Tuberculosis extrapulmonar
En la literatura médica existe información muy limitada respecto a la tuberculosis (TB)
fármacorresistente extrapulmonar. Muchas de las series de casos de tuberculosis multifármacorresistente (MDR) describen casos con enfermedad extrapulmonar sin mencionar
específicamente los resultados o las modificaciones en el tratamiento.
En los años 1990 muchas de las series de Nueva York reportaron una gran cantidad de
individuos infectados con el VIH, de los que se sabe tienen altos índices de TB extrapulmonar comparados con los huéspedes normales. Reportes aún más recientes describen
una variedad de informes de casos de meningitis con tuberculosis MDR y tasas de mortalidad altas.
El tratamiento de la TB fármacorresistente extrapulmonar es complejo por varios
factores:
• Muchas formas de TB extrapulmonar (meningitis/pericarditis) son tratadas
con un tratamiento suplementario de corticoesteroides en conjunto con un
esquema antituberculoso óptimo. El uso de corticoesteroides en pacientes que
no recibieron una terapia antimicobacteriana adecuada puede presentar problemas. Se han reportado estudios que demuestran la eficacia de la terapia con corticoesteroides en casos fármacosusceptibles. La prescripción de corticoesteroides
en pacientes con TB fármacorresistente aún no es clara.
• Se sabe que algunas formas de TB (particularmente la escrófula y la adenopatía
intratoráxica) tienden a empeorar mientras se está tratando exitosamente la
TB. Esto se debe a reconstitución inmune mientras que el organismo está siendo
eliminado y es particularmente común en pacientes infectados con VIH. Este
fenómeno se conoce como una “reacción paradójica” o síndrome inflamatorio de
reconstitución inmune (IRIS). Sin embargo, si la recaída clínica se debe en efecto a
la falla microbiológica asociada con la fármacorresistencia no detectada (o aún no
diagnosticada), puede ser equivocadamente atribuida a una reacción paradójica.
En este caso, el diagnóstico correcto (la fármacorresistencia y la falla terapéutica)
puede demorarse.
110
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• Los esquemas de medicamentos y la duración del tratamiento para la TB
extrapulmonar fármacosusceptible se basan en la penetración conocida de
medicamentos antituberculosos de primera línea en los tejidos, años de
experiencia y en algunos ensayos clínicos. Desafortunadamente, se conoce
muy poco en relación a la penetración de medicamentos de segunda línea en los
tejidos. A ésto se suman las tasas incrementadas de mala absorción e interacción
medicamentosa que presentan los individuos con alto riesgo de TB fármacorresistente.
• Con frecuencia no hay disponibilidad de cultivos seriales. Las evaluaciones
clínicas y radiográficas deben usarse para determinar la duración de la terapia. Con
frecuencia la tomografía computarizada es útil en el seguimiento del progreso del
tratamiento en estos pacientes.
El papel de la cirugía
Algunas formas de TB extrapulmonar pueden beneficiarse de un desbridamiento o resección quirúrgica con el fin de disminuir la carga de la enfermedad. La cirugía no reemplaza
el tratamiento médico completo de la TB, pero ofrece una posibilidad de éxito mayor y
puede proporcionar al paciente algo de alivio sintomático mientras que la enfermedad se
trata médicamente.
TB fármacorresistente del sistema nervioso
central
Muchos reportes detallan malos resultados en la meningitis tuberculosa fármacorresistente. La mayoría de los pacientes en estas series eran individuos infectados con VIH y
muchos desarrollaron meningitis mientras recibían tratamiento para la tuberculosis MDR.
En dos estudios de Sudáfrica, uno en adultos y uno en niños, el rango de mortalidad fue
entre un 57% y un 88%. La mayoría de los pacientes estaban infectados con VIH. Cualquier grado de fármacorresistencia podría interferir con el tratamiento de la meningitis
tuberculosa u otra tuberculosis que comprometa el sistema nervioso central (SNC), debido a que la isoniacida (INH) es el principal medicamento en el tratamiento de la meningitis
tuberculosa. Curiosamente, una serie mostró que el riesgo de mortalidad no incrementó
en pacientes hospitalizados con resistencia a la INH.
Medicamentos contra la TB y su penetración en el SNC
La INH es el medicamento más importante en el tratamiento de la meningitis tuberculosa.
La INH se difunde ampliamente en el líquido cefalorraquídeo (LCR), independientemente
de la inflamación meníngea debido a su tamaño pequeño y a su naturaleza lipofílica. Los
niveles se acercan a los séricos.
La rifampicina (RIF), la rifabutina, el etambutol (EMB), el para-aminosalicilato
(PAS) y los aminoglucósidos penetran muy poco en el LCR cuando las meninges no
están inflamadas, pero la penetración mejora con la inflamación. Para RIF, entre un 10%
y 20% del nivel sérico alcanza el LCR en casos donde las meninges están inflamadas
(excediendo la concentración mínima inhibitoria [MIC] de los aislados susceptibles). Un
estudio de RIF en el LCR con meninges no inflamadas, mostró resultados similares con
penetración entre 13% y 42% (mediana=22%).
T B extrapu lm on ar
SITUACIONE S ESP ECIALES 111
La pirazinamida (PZA) traspasa libremente al LCR. Un ensayo pediátrico detectó una
significativa mejoría en el resultado del tratamiento a corto plazo de la meningitis tuberculosa en niños que recibieron PZA contra un tratamiento más largo y sin este medicamento, sugiriendo que la PZA beneficia el esquema.
La etionamida y la cicloserina también muestran una buena penetración en el SNC,
similar a los niveles séricos. En un estudio sudafricano en el que se evaluaron los niveles
de etionamida en el LCR, se concluyó que deben usarse dosis de 20 mg/kg/día con el fin
de obtener niveles que funcionen en el LCR.
Las fluoroquinolonas muestran diferentes penetraciones en el LCR. Los niveles de
levofloxacina en el LCR son aproximadamente del 15% al 30% respecto de los alcanzados en las concentraciones séricas (el nivel es de aproximadamente 2 mcg/ml para una
dosis normal). Debido a que generalmente se usan dosis más altas para tratar la tuberculosis MDR, los niveles en el LCR pueden ser adecuados para tratar la meningitis tuberculosa (MIC 0.5–1.0). En varios estudios animales la moxifloxacina ha demostrado una
buena penetración en el SNC (los niveles en el LCR son aproximadamente el 50% de los
niveles séricos). Serán necesarios datos en humanos para determinar cuál fluoroquinolona será más efectiva en el tratamiento de la meningitis tuberculosa. Aún no hay datos
clínicos disponibles en el resultado del uso de la moxifloxacina en meningitis con tuberculosis MDR.
Vía de administración
Si el paciente está alterado o gravemente enfermo, se debe considerar usar medicamentos vía parenteral: INH, RIF, fluoroquinolonas y aminoglucósidos.
Dos informes recientes sobre el tratamiento de la meningitis tuberculosa fármacorresistente en individuos que no están infectados con VIH, describen el uso de aminoglucósidos y de fluoroquinolonas intratecales con éxito y tolerabilidad. Debido a que la mayoría
de los informes sobre meningitis tuberculosa fármacorresistente fatal eran sobre individuos infectados con VIH, es difícil comparar los resultados de la administración de medicamentos antituberculosos de segunda línea intratecal contra la administración sistémica. Sin embargo, ésta es una opción atractiva para ser usada en pacientes que no
responden rápidamente al tratamiento sistémico.
112
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Resumen TB extrapulmonar
• Los datos sobre el tratamiento de TB fármacorresistente extrapulmonar son limitados. Pocos casos son descritos en series más amplias
sobre casos de tuberculosis MDR.
• Los pacientes con TB extrapulmonar tienen mayor riesgo de que el
tratamiento no funcione debido a la poca penetración del medicamento en el tejido afectado y a la falta de accesibilidad al tejido
para cultivos seriales.
• La resección quirúrgica (escrófula) y el drenaje (empiema, abscesos y
artritis) pueden disminuir la carga bacteriana y mejorar los resultados
del tratamiento. Aun así se indica un tratamiento médico completo.
• Es un reto tratar la meningitis tuberculosa fármacorresistente
debido a la penetración incompleta en el LCR de muchos medicamentos de segunda línea. La administración intratecal de los medicamentos y el uso de fluoroquinolonas nuevas puede mejorar el resultado y
debe evaluarse a futuro.
tb extrapu lm on ar
SITUACIONE S ESP ECIALES 113
VIH
Los pacientes
con VIH
tienen mayor
probabilidad
de contraer
tuberculosis
en una
presentación
atípica.
Los pacientes infectados con VIH/SIDA son pacientes con un alto riesgo de desarrollar
tuberculosis activa comparada con los individuos inmunocompetentes. Además, la TB
incrementa la replicación del VIH, promoviendo un círculo vicioso de proliferación viral y
micobacteriana. Los pacientes con VIH tienen más posibilidad de tener manifestaciones
atípicas de TB, como la TB extrapulmonar (incluyendo la linfadenopatía, la TB miliar y la
meningitis), basiloscopía negativa y cultivo positivo en ausencia de una radiografía de
tórax anormal. Estos individuos tienen una menor probabilidad de desarrollar una enfermedad cavitaria y una mayor probabilidad de desarrollar una enfermedad pulmonar en la
parte media e inferior, que los VIH negativos.
Los factores que incrementan el riesgo de exposición o de
desarrollo de TB fármacorresistente en individuos infectados
con VIH incluyen:
• Exposición previa a las rifamicinas
• Uso de tratamientos con rifamicina altamente intermitente
• La mala absorción de los medicamentos
• Interacción medicamentosa
• Residencia en instituciones (cárceles, dormitorios, albergues, centros de
rehabilitación, hospicios, etc.)
• Condiciones comórbidas, incluyendo las relacionadas a la salud mental y al
abuso de sustancias ilegales
• El conteo del linfocito CD4 bajo 100 células/mm3
Desafortunadamente los pacientes infectados con VIH tienen tasas de mortalidad por
tuberculosis MDR más elevadas, especialmente cuando no se les administra un tratamiento oportuno o agresivo, o cuando el conteo de linfocitos CD4 ya es muy bajo. En las
series que describen la mortalidad más alta con VIH y TB fármacorresistente, los pacientes tenían VIH avanzado y la tuberculosis MDR no fue inicialmente reconocida; razón por
la cual la terapia administrada no fue la adecuada. Un estudio reciente en Tailandia con
numerosos individuos VIH positivos y con TB, mostró que la detección temprana y el
tratamiento adecuado para la tuberculosis MDR mejoran la sobrevivencia, como lo hizo
el tratamiento antirretroviral. En un paciente coinfectado con VIH/TB debe iniciarse terapia antirretroviral (ART).
El tratamiento de TB fármacorresistente en individuos
infectados con VIH se complica por lo siguiente:
• Toxicidad exacerbada del medicamento por condiciones previas o toxicidad de
otros medicamentos
• La gran cantidad de medicamentos que deben tomarse para ambos estados
• El hecho de que el sistema inmune no siempre puede contribuir a controlar la TB
• Mala absorción de los medicamentos
• Interacción medicamentosa
• Reacciones paradójicas en que la TB parece empeorar al mismo tiempo en que se
recupera el sistema inmune
114
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• Factores de confusión sociales, de salud mental y de abuso de sustancias ilegales
complejos
• Coinfección con hepatitis C o hepatitis B, lo que incrementa el riesgo de hepatotoxicidad, especialmente cuando se combina con algunos tratamientos para el
VIH.
Consejos para maximizar el cuidado de pacientes con VIH:
• Realice un examen de VIH a todos los pacientes con TB activa para poder identificar a todos los pacientes infectados con VIH.
• Trabaje conjuntamente con los proveedores de servicios para pacientes con VIH. Si
el profesional no tiene una amplia experiencia en VIH/TB, consulte a un experto
durante toda la terapia.
• Considere el mejor tratamiento para VIH para la reconstitución inmune, así como el
tiempo de la iniciación de la ART para pacientes nuevos. La iniciación de la ART
está relacionada con el incremento de la fármacotoxicidad así como con el fenómeno de la reconstitución inmune. La reconstitución inmune puede exacerbar los síntomas clínicos de la TB al estimular una respuesta inflamatoria. Es razonable
demorar por varios meses la ART en pacientes con conteos sobre 200 de linfocitos
CD4. En pacientes con CD4 por debajo de 100 (o pacientes con TB extrapulmonar
y CD4 por debajo de 200), es aconsejable iniciar ART tan pronto como el tratamiento para la TB sea bien tolerado (usualmente entre el primer y segundo mes).
Cuando se presenten interacciones entre los
tratamientos para la TB y para el VIH considere alternar
medicamentos (Ej.: Rifabutina en lugar de rifampicina).
• Las rifamicinas son inductoras del citocroma P-450 e interactúan con
muchos medicamentos, en especial la rifampicina (RIF) la cual baja los niveles de los inhibidores de la proteasa y los inhibidores no nucleósidos de la
transcriptasa reversa (NNRTIs). Consulte respecto de las recomendaciones
actuales en los lineamientos más recientes (2008), para el uso concomitante de rifamicinas (RIF y rifabutina) y ART en www.cdc.gov/tb/TB_HIV_
Drugs/default.htm
Identifique
a todos los
pacientes
infectados
con el VIH
sometiendo
a todos los
pacientes
con TB a
exámenes
de detección
de VIH.
• Las rifamicinas y otros medicamentos para la TB interactúan con numerosos agentes anti-infecciosos que pueden ser utilizados en pacientes con
VIH. Estos incluyen los macrólidos, cidofovir, antimicóticos y otros medicamentos.
• Los productos de didanosina que contienen un antiácido no deben administrarse cerca del horario en el que se administran las fluoroquinolonas.
Del mismo modo, tampoco deben administrarse con productos que contengan
leche y cationes divalentes. Se recomienda que se administre la dosis de fluoroquinolona con al menos dos horas de diferencia.
• Intervenga para evitar o tratar la toxicidad sintomática. La neuropatía periférica, las
reacciones cutáneas, los efectos colaterales gastrointestinales (GI), los problemas
renales y los efectos neuropsiquiátricos pueden ser peores en los pacientes tuberculosos con VIH.
• Use diariamente la terapia directamente observada (DOT).
vih
SITUACIONES ESPECIALES 115
• Monitoree muy de cerca los signos y síntomas de mala absorción: Diarrea, deposiciones anormales, estudios anormales de nutrición, evidencia de deficiencia vitamínica, pérdida de peso, etc.
• Considere monitorear terapéuticamente los medicamentos para detectar la mala
absorción, la interacción medicamentosa en el tratamiento de la tuberculosis MDR
o la sospecha clínica de mala absorción.
• Involucre un nutricionista y preste cuidadosa atención al peso y a la nutrición. Considere usar estimulantes de apetito en situaciones de desnutrición extrema.
• Involucre servicios adicionales como trabajadores sociales, clínicas de abuso de
sustancias e instituciones de salud mental.
• Involucre el sistema social de soporte del paciente de la manera más apropiada.
Resumen VIH
• Los pacientes con tuberculosis MDR coinfectados con VIH tienen
tasas de mortalidad más altas, particularmente cuando están muy
inmunosuprimidos (el conteo de linfocitos CD4 es menos a 100) y el
esquema de tratamiento óptimo para la TB no se ha iniciado en la etapa
temprana de la enfermedad.
• Los pacientes con VIH pueden curarse de la TB fármacorresistente,
pero requiere de supervisión especial y recibir al mismo tiempo atención
médica para VIH. El inicio de la ART prolonga la supervivencia.
• La mala absorción y las interacción medicamentosa incrementan el
riesgo de TB fármacorresistente, asimismo complican el tratamiento.
• Se pueden utilizar rifamicinas en paciente infectados con VIH en
ART, pero puede ser necesario ajustar la dosis. La rifabutina tiene menos
interacción medicamentosa que la rifampicina.
116
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Enfermedad hepática
Muchos medicamentos para la tuberculosis pueden causar hepatotoxicidad y su uso
debe contemplarse cuando existe una disfunción hepática grave. Afortunadamente, los
principales medicamentos antituberculosos de segunda línea para el tratamiento de la
enfermedad resistente no afectan el hígado. La siguiente es una lista de los medicamentos antituberculosos y sus efectos en el hígado:
Medicamento
Efecto en el hígado
Isoniacida (INH)
Es probable que la INH cause hepatitis. En individuos
con función hepática normal, por lo general los
efectos hepatotóxicos son reversibles si el
medicamento es descontinuado tan pronto los
síntomas son evidentes. La hepatotoxicidad con INH
parece incrementar cuando se usa con la rifampicina
(RIF).
Rifampicina (RIF)
Es más común que la RIF cause ictericia colestática,
pero puede potenciar el daño hepatotóxico causado
por la INH.
Pirazinamida (PZA)
La PZA causa menos episodios de hepatotoxicidad
que la INH, pero los eventos pueden ser graves y
prolongados, e incluso pueden empeorar después de
haber discontinuado la terapia. Se cree que la PZA
causa la toxicidad hepática más severa.
Etionamida
La etionamida y el para-aminosalicilato (PAS) también
han sido relacionados con reacciones hepatotóxicas.
PAS
Fluoroquinolonas
Algunos de los medicamentos pertenecientes a las
fluoroquinolonas (ciprofloxacina y moxifloxacina)
han sido relacionados con casos ocasionales de
daño hepático. La travafloxacina en raras ocasiones
ha sido relacionada con toxicidad hepática severa.
La travafloxacina fue retirada del mercado
estadounidense en el 2007.
Levofloxacina
etambutol (EMB)
aminoglucósidos
cicloserina
No se relacionan comúnmente con insuficiencia
hepática.
El tratamiento de la TB fármacorresistente en el ámbito de la insuficiencia hepática es
complicado y depende del grado del daño hepático. Al menos a un paciente se le ha
realizado un transplante exitoso del hígado debido a la toxicidad del tratamiento de la
tuberculosis MDR.
En f erm edad hepátic a
SITUACIONE S ESP ECIALES 117
• Si el paciente padece de una enfermedad hepática de etapa avanzada que
sigue empeorando y podría poner en riesgo su vida (el transplante es un
desafío en presencia de TB activa), evite todos los medicamentos hepatotóxicos. Si es apropiado, debe considerar el uso de levofloxacina, EMB, un aminoglucósido y cicloserina.
• Si la enfermedad hepática no está amenazando la vida de manera inminente, se recomienda el uso de una rifamicina en el esquema si el aislado
es susceptible.
Resumen Enfermedad hepática
• La INH y la PZA son los medicamentos antituberculosos que con
más frecuencia se relacionan con hepatotoxicidad.
• Los medicamentos antituberculosos de segunda línea están menos
relacionados con hepatotoxicidad.
Para más información referente a la hepatotoxicidad de las terapias en TB,
ver Capítulo 7, “Reacciones Adversas”.
118
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Insuficiencia renal
Comparados con la población en general, los pacientes con insuficiencia renal crónica
que se realizan hemodiálisis se encuentran 10 a 25 veces en mayor riesgo de desarrollar
tuberculosis (TB) activa una vez infectados. Estos pacientes requieren un monitoreo cuidadoso del tratamiento de TB, particularmente de TB fármacorresistente.
Datos respecto a la eliminación de los medicamentos antituberculosos, se encuentran
mejor documentados en pacientes con eliminación de la creatinina menor a 30 ml/minuto, y en aquellos en hemodiálisis. Los datos son menos claros para las personas con una
insuficiencia renal menor o leve, o en diálisis peritoneal. Adicionalmente a los efectos
sobre la eliminación del medicamento, las enfermedades que ocasionan falla renal y los
tratamientos concomitantes; pueden también impactar los niveles del medicamento (al
alterar la absorción o por las interacciones medicamentosas). La Tabla 1 describe los
cambios en la dosis para los pacientes con insuficiencia renal.
Para los medicamentos antituberculosos que son eliminados por el riñón, la estrategia general es incrementar
el intervalo entre las dosis en lugar de disminuir la dosis.
Aunque existen recomendaciones de dar dosis altas antes de la diálisis y dosis suplementarias después, el método más fácil y consistente es dar los medicamentos inmediatamente después de terminada la hemodiálisis. En la mayoría de los casos, el personal de
hemodiálisis administrará ambas terapias—parenteral y enteral—por DOT; y trabajará
muy de cerca con el médico encargado y el administrador del caso de TB. La asistencia
del personal de hemodiálisis en estos pacientes difíciles es particularmente importante
para el monitoreo de la toxicidad y los niveles de los medicamentos.
Medicamentos específicos para la TB
Etambutol (EMB)
• Es excretado por el riñón hasta un 80%.
• Es dializado incompletamente.
• La dosis debe ajustarse de acuerdo con la Tabla 1, pero en los pacientes con falla
renal puede incrementarse el riesgo de acumulación del medicamento y toxicidad
óptica.
• Los niveles del medicamento pueden ayudar en los casos en que el EMB es importante para el esquema.
• En algunas circunstancias (diálisis peritoneal, falla renal leve sin diálisis), el uso del
EMB debe considerarse cuidadosamente y evitarse de ser necesario.
• Existen muy pocos datos disponibles con relación a las dosis de los medicamentos
antituberculosos en pacientes con diálisis peritoneal ambulatoria continua, sin
embargo se ha utilizado de manera exitosa las dosis de 15mg/kg cada 48 horas.
• Por lo general las concentraciones séricas máximas (2 a 3 horas después de la
dosis) deben mantenerse dentro del rango normal de 2 a 6 mcg/ml.
In su f ic ien c ia ren al
SITUACIONE S ESP ECIALES 119
• En caso de que el paciente tenga sobrepeso, la dosis inicial de EMB debe basarse
en el peso corporal ideal (refiérase a los valores de cálculo en la parte inferior de la
Tabla 1).
• Monitoree cuidadosamente respecto de la discriminación entre los colores verderojo y los cambios visuales.
Aminoglucósidos (estreptomicina, kanamicina, amikacina) y
capreomicina
• Son excretados casi totalmente por los riñones y sólo un 40% de la dosis es eliminada por diálisis.
• Puede existir acumulación de medicamentos lo cual puede incrementar el riesgo de
ototoxicidad. Estos pacientes deben ser supervisados cuidadosamente en busca
de signos de ototoxicidad (pérdida de la audición y disfunción vestibular). Las concentraciones séricas del medicamento pueden usarse para verificar que se alcancen las concentraciones máximas correctas (para eficacia). Las concentraciones en
pre-diálisis pueden estar por encima de los rangos deseados, ya que estos pacientes
no podrán excretar los medicamentos sin la ayuda de la diálisis.
• Los aminoglucósidos algunas veces han sido administrados junto con el líquido de
diálisis peritoneal monitoreando cuidadosamente las concentraciones séricas.
• La prueba del nivel sérico de la amikacina está disponible con más facilidad en
laboratorios comerciales. En caso de que el paciente tenga sobrepeso, la dosis del
aminoglucósido debe basarse en el peso corporal ideal (refiérase a los valores de
cálculo en la parte inferior de la Tabla 1).
Levofloxacina
• Tiene una eliminación renal mayor que la moxifloxacina.
• Para el tratamiento de la TB se recomienda una dosis de 750–1000 mg/3 veces a
la semana (no diaria). Las instrucciones del fabricante para la dosificación de la
levofloxacina para infecciones no tuberculosas, sugieren usar dosis más bajas que
pueden no ser las adecuadas. Nuevamente, el monitoreo de la concentración del
medicamento puede ser útil, así como es imprescindible el monitoreo sintomático
de la toxicidad.
Moxifloxacina
En un estudio pequeño, la eliminación de la moxifloxacina no se alteró en pacientes con
insuficiencia renal después de las dosis orales únicas. Un estudio reciente mostró que la
fármacoquinesia en pacientes gravemente enfermos con insuficiencia renal aguda y en
diálisis, es similar a la de las personas sanas sin compromiso renal alguno. Por lo tanto,
no debe modificarse la dosis de moxifloxacina en presencia de enfermedad renal.
Cicloserina
• Eliminada por el riñón, la toxicidad parece estar muy relacionada a las concentraciones séricas elevadas.
• Por lo general las concentraciones séricas máximas (2 horas después de la dosis)
deben mantenerse dentro del rango normal de 20 a 35 mcg/ml.
120
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Para-aminosalicilato (PAS)
• Metabolizada en el tracto gastrointestinal (GI) y el hígado, pero su metabolito inactivo para-aminosalicilato acetil se elimina renalmente. No se conoce una toxicidad
específica del metabolito. El fabricante no recomienda su uso en la insuficiencia
renal terminal, sin embargo en un estudio bien realizado se documentó la eliminación del metabolito (y de PAS) por diálisis. En varios reportes de casos, PAS se
usó después de la diálisis.
• La Sociedad Americana del Tórax (ATS) recomienda usar la dosis diaria usual y
administrarla después de la diálisis. Existen datos insuficientes sobre su uso en
pacientes con falla renal que no están en diálisis todavía, pero no existe evidencia
clara de su toxicidad.
In su f ic ien c ia ren al
SITUACIONE S ESP ECIALES 121
Dosis recomendadas para pacientes adultos con función renal reducida y
pacientes adultos que reciben hemodiálisis.
TABLA 1.
Medicamento
¿Cambio en la
frecuencia?
Dosis y frecuencia recomendadas para los pacientes con
una eliminación de la creatinina <30 ml/min o pacientes
que reciben hemodiálisis
Isoniacida
Sin cambios
300 mg una vez al día o 900 mg 3 veces/semana
Rifampicina
Sin cambios
600 mg una vez al día o 600 mg 3 veces/semana
Pirazinamida
Si
Dosis de 25-35 mg/kg 3 veces/semana (no diaria)
Etambutol
Si
Dosis de 15-25 mg/kg 3 veces/semana (no diaria)
Levofloxacina
Si
Dosis de 750-1000 mg/kg 3 veces/semana (no diaria)
Moxifloxacina
Sin cambios
400 mg diarios
Cicloserina
Si
250 mg una vez al día o 500 mg 3 veces/semana*
Etionamida
Sin cambios
15-20 mg/kg/día (puede ser en dosis divididas)
PAS
Sin cambios
Dosis de 4 g 2 veces al día
Estreptomicina
Si
Dosis de 12-15 mg/kg 2-3 veces/semana (no diaria)
Capreomicina
Si
Dosis de 12-15 mg/kg 2-3 veces/semana (no diaria)
Kanamicina
Si
Dosis de 12-15 mg/kg 2-3 veces/semana (no diaria)
Amikacina
Si
Dosis de 12-15 mg/kg 2-3 veces/semana (no diaria)
■■
Administrar las dosis estándares a menos que existan intolerancias.
■■
Los medicamentos deben administrarse después de la hemodiálisis, durante ese mismo día.
■■
■■
■■
■■
Debe considerarse el monitoreo de las concentraciones séricas para asegurarse de la absorción correcta del
medicamento, de que no haya una excesiva acumulación y de poder prestar asistencia para evitar la toxicidad.
Debe haber un monitoreo cuidadoso en busca de signos de neurotoxicidad.
No existen actualmente datos para pacientes que reciben diálisis peritoneal. Hasta que haya información
disponible, empiece con las dosis recomendadas para pacientes que reciben hemodiálisis y verifique que la dosis
sea la correcta usando el monitoreo de las concentraciones séricas.
En los pacientes obesos la dosis de los aminoglucósidos, la pirazinamida y el etambutol debe basarse en el peso
corporal ideal:
Peso corporal ideal (hombres):
Peso corporal ideal (mujeres):
50 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies
45 kg más 2.3 kg/pulgada sobre los 5 pies
Cálculos estimados de excreción de la creatinina
Hombres: Peso ideal corporal (kg) X (140 – edad)/72 X creatinina sérica (mg/dl)
Mujeres: Peso ideal corporal (kg) X 0.85 X (140 – edad)/72 X creatinina sérica (mg/dl)
Tabla adaptada del American Thoracic Society Treatment Guidelines.
*Aún no se ha establecido si la dosis de 250 mg diarios es la más apropiada.
122
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Resumen Insuficiencia renal
• La isoniacida (INH), la rifampicina (RIF), la etionamida y el PAS no son
excretados por el riñón y sus dosis no requieren ajustes en pacientes
con falla renal. La mayoría de los demás medicamentos antituberculosos
requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave.
• Los lineamientos de dosificación están bien establecidos para
pacientes con una eliminación de creatinina menor a 30 ml/minuto
o recibiendo hemodiálisis. Los ajustes para pacientes con una falla renal
más leve o que reciben diálisis peritoneal, no está bien descrita.
• Siempre se recomienda el monitoreo terapéutico de los
medicamentos en pacientes con fallas en la función renal que
reciben medicamentos inyectados, EMB o cicloserina para la TB.
También puede ser de ayuda para los otros medicamentos que reciban.
In su f ic ien c ia ren al
SITUACIONE S ESP ECIALES 123
Embarazo
El tratamiento de la TB fármacorresistente durante el embarazo es un gran desafío. Se
debe recomendar firmemente evitar el embarazo a todas las pacientes con tuberculosis
MDR y en edad reproductiva. Algunos médicos clínicos hacen exámenes de laboratorio
mensualmente para detectar el embarazo en su etapa temprana.
Muchos de los medicamentos usados para tratar la TB fármacorresistente son teratogénicos o se desconoce su seguridad durante el embarazo. Por esta razón se prefiere evitar
el tratamiento agresivo de tuberculosis MDR durante el embarazo. Sin embargo, esta
posición está cambiando y desde el 2003, se han publicado varios estudios y reportes
(en un total de 14 pacientes) en pacientes que recibieron tratamiento para tuberculosis
MDR con medicamentos de segunda línea, así como en pacientes embarazadas con
enfermedad extensa que recibieron medicamentos de tercera línea. Una de las mujeres
decidió terminar su embarazo. De los 13 infantes nacidos ninguno presentó anormalidades congénitas. Un seguimiento a largo plazo reveló el desarrollo normal en 6 de estos
niños (con un promedio de 3.7 años). Un niño demostró umbrales ligeramente elevados
en la respuesta auditiva provocada del tronco encefálico (BAER), pero su desarrollo del
lenguaje y su evaluación otorrinolaringológica fue normal. La mayoría de estos niños
tuvieron exposición intrauterina a un agente inyectable y a una fluoroquinolona.
• Consulte con un experto en tuberculosis MDR durante el embarazo.
• Discuta varias veces con el paciente y sus familiares acerca de los riesgos y
beneficios de las diferentes opciones de tratamiento.
En los Estados Unidos, por lo general, se evita el uso de pirazinamida (PZA) durante el
embarazo, para la TB pansusceptible . En caso de TB fármacorresistente, la PZA debe
usarse cuando el aislado es susceptible. El tratamiento de la TB monofármacorresistente
para las embarazadas es el mismo que el de las personas que no presentan embarazo:
Resistencia
Medicamentos
Duración
Monorresistencia a INH
RIF+ EMB + PZA
6-9 meses
Monorresistencia a PZA
(M. bovis)
INH+ RIF+EMB
seguidas por INH y RIF
2 meses
Al menos 7
meses más
Monorresistencia a RIF
INH+EMB+PZA
Al menos 18
meses
Considere añadir una
fluoroquinolona o un medicamento
inyectable después del parto para
acortar la duración del tratamiento.
124
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Éstas son algunas opciones para la paciente embarazada y con tuberculosis
MDR, así como para el equipo encargado de su cuidado médico:
• El tratamiento de la TB fármacorresistente se hace con el mejor esquema posible,
aunque con frecuencia es frágil, y evitando los medicamentos teratogénicos (potenciales) conocidos: Aminoglucósidos y etionamida. El esquema puede fortalecerse
después del parto. Un esquema probable puede incluir cicloserina, PAS, EMB o
PZA si aún es susceptible. La experiencia con las fluoroquinolonas en el embarazo
aún es limitada, pero estudios pequeños no han mostrado teratogenicidad.
• Utilice un esquema de tratamiento estándar de tuberculosis MDR con un agente
inyectable y/o una fluoroquinolona y un agente de segunda línea adicional guiado
por las pruebas de susceptibilidad. Es importante discutir los riesgos potenciales y
los beneficios con el paciente y sus familiares antes de comenzar este tipo de
esquemas.
• Si la paciente presenta una enfermedad tuberculosa muy estable, espere para darle
tratamiento hasta después del parto. Un ejemplo podría ser una paciente asintomática que está a uno o dos meses del parto y se le detectó durante un examen
que tiene ligero infiltrado y la baciloscopía es negativa.
• Algunas veces se considera la posibilidad de interrumpir el embarazo si la vida de la
madre está en riesgo sin el uso de los medicamentos conocidos como teratogénicos.
Teratogénesis
• Los aminoglucósidos son los únicos medicamentos para la TB que presentan una
teratogénesis bien documentada. La estreptomicina y la kanamicina se consideran como causantes de los casos de sordera congénita bilateral (toxicidad del
octavo nervio craneal) de leves a graves hasta un 17% de los embarazos. Por esta
razón, la amikacina y la capreomicina tampoco se recomiendan durante el embarazo, aunque algunos reportes indican que han sido utilizadas de manera segura.
• La etionamida ha sido asociada con defectos congénitos en varios niños, pero en
general no existen suficientes datos para determinar si su uso es seguro durante el
embarazo.
• Por lo general las fluoroquinolonas se evitan durante el embarazo debido a la
observación de artropatías en modelos cachorros y a los eventos adversos observados en monos que recibieron norfloxacina. No se ha demostrado teratogénesis
en animales con levofloxacina, pero dosis muy altas han conllevado a la disminución del peso del feto y al incremento de las tasas de mortalidad en las ratas. Una
serie reportó los resultados de 200 mujeres expuestas a fluoroquinolonas en el
primer trimestre de embarazo donde ninguno de los bebés sufrieron anormalidades
musculares u óseas. Las fluoroquinolonas han sido usadas en el tratamiento de la
tuberculosis MDR durante el embarazo y no se han relacionado con la identificación
de teratogénesis.
• La PZA no se incluye en los esquemas de TB en la mayoría de las mujeres embarazadas con TB fármacosusceptible en los Estados Unidos debido a la falta de
datos controlados durante el embarazo. La Organización Mundial de la Salud (OMS)
y la Unión Internacional contra la Tuberculosis y Enfermedades Respiratorias
(IUATLD) recomiendan el uso rutinario de PZA durante el embarazo (al igual que
algunos lugares en los Estados Unidos). Con respecto a la toxicidad del feto, aún
no se ha documentado. Para mujeres con una coinfección de VIH o enfermedad
fármacorresistente, debe incluirse PZA en el esquema de TB si el aislado es susceptible.
em barazo
SITUACIONES ESPECIALES 125
• La INH, la RIF y el EMB no se han relacionado con efectos teratogenéticos. La
rifabutina, la cicloserina y el para-aminosalicilato (PAS) no se han estudiado
extensamente, pero resultados en modelos animales y reportes de observaciones
no científicas en humanos no han demostrado toxicidad.
Control de la infección
El control de la infección es particularmente desafiante durante el embarazo y el parto.
• Consulte con los expertos en control de infecciones y tratamiento de la TB para
asegurarse que se han tomado las medidas apropiadas en el lugar donde se recibe
la atención obstétrica (OB).
• Si la paciente sigue siendo contagiosa al momento de dar a luz, planee con anticipación el parto. Reserve una sala de parto de presión negativa y personal apropiado
que pueda usar máscaras N-95 u otras más eficientes. Tenga en cuenta que no
sería realista esperar a que la madre dando a luz pueda usar y mantener puesta una
de estas máscaras.
Manejo del recién nacido
El manejo del recién nacido de una madre que tiene TB activa incluye dos aspectos
importantes:
1. ¿El bebé está ya infectado con TB (congénita)?
2. ¿Cómo podemos prevenir que el bebé se infecte con TB?
Lactancia
La mayoría de los medicamentos contra la TB son excretados en la leche
materna en muy bajo nivel. Las madres y bebés recibiendo INH, cicloserina y
etionamida deben tomar un suplemento de vitamina B6 (piridoxina). Las dosis
de los medicamentos para la TB que los bebés reciben por medio de la leche
materna son insuficientes para tratar o prevenir la TB en el infante. Pequeñas
cantidades de fluoroquinolonas han sido detectadas en la leche materna.
Debido al riesgo de artropatía en modelos animales inmaduros, la Sociedad
Americana del Tórax no recomienda el uso de fluoroquinolonas durante la
lactancia. Sin embargo, en el caso de tuberculosis MDR, donde las fluoroquinolonas juegan un papel muy importante, los beneficios pueden superar a los
riesgos. En esas situaciones, la familia deberá estar informada de los riesgos
teóricos.
TB congénita
• Afortunadamente, la TB congénita es sumamente rara. Ocurre con más frecuencia
cuando la madre no ha sido tratada (o no se le ha detectado) la enfermedad tuberculosa poco después de una infección primaria, TB extensa o enfermedad del útero
o del tracto genital.
126
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• La TB congénita se diagnostica usualmente en las primeras semanas o meses de
vida y con frecuencia presenta lo siguiente:
• Fiebre
• Irritabilidad
• Pérdida de apetito
• Lesiones en la piel
• Hepato o esplenomegalia
• Adenopatías
• Tos o dificultad para respirar
• Anormalidades diversas en la radiografía de tórax.
• Una evaluación de rutina al bebé de la madre infectada con TB o de la que se
sospecha puede estarlo, debe incluir un examen físico para evaluar estos síntomas
y una radiografía de tórax.
• El examen de la placenta por un patólogo puede ayudar con frecuencia. Los granulomas en la placenta incrementan la posibilidad de que el bebé esté infectado.
Afortunadamente, la placenta es un órgano eficiente y la mayoría de los bebés
nacidos de madres con placenta granulomatosa no están infectados.
• Si el bebé tiene síntomas físicos o anormalidades radiográficas que sugieran la TB
congénita, se le debe realizar inmediatamente una aspiración gástrica para recolectar muestras, procedimiento que tiene un alto rendimiento (cerca del 90%) tanto
para el cultivo como para la baciloscopía, en caso de TB congénita. Para ver un
video de demostración para la recolección de muestras por aspiración
gástrica, refiérase al sitio web: www.nationaltbcenter.edu/pediatric_tb.
Haga clic en el botón “recursos” ubicado a mano izquierda. Para bebés o recién
nacidos, la muestra de aspiración gástrica puede recolectarse una vez que el bebé
no esté recibiendo nada por vía oral, después de que haya dormido un largo período varias veces en un día. No debe necesariamente recolectarse temprano en la
mañana. Si se sospecha que el menor tiene TB congénita debe realizarse una punción lumbar para obtener un conteo celular, proteínas y glucosa. También debe
realizarse una baciloscopía y un cultivo del bacilo ácido alcohol resistente (BAAR).
En algunas ocasiones ayudan los cultivos en sangre, lesiones en la piel y drenaje de
oídos.
Dada la rareza
de la TB
congénita, la
evaluación por
sepsis y otras
infecciones
congénitas
también
deben ser
consideradas
en el recién
nacido.
Dada la rareza de la TB congénita, la evaluación por sepsis y otras infecciones congénitas
también deben ser consideradas en el recién nacido.
Tratamiento de presunta TB congénita
Si se sospecha que un recién nacido tiene TB activa o congénita, el tratamiento para la
TB activa debe iniciarse tan pronto los estudios mencionados anteriormente sean recolectados (tome de 2 a 3 muestras de aspiración gástrica el primer día). El tratamiento
debe basarse en el patrón de susceptibilidad del aislado de la madre y deberá ser asesorado por el pediatra experto en TB.
Prevención de la infección en el recién nacido
• Si la madre continúa siendo fuente potencial de contagio de TB fármacorresistente,
la madre y el bebé deben ser separados hasta que el riesgo de contagio desaparezca.
em barazo
SITUACIONES ESPECIALES 127
• Si el bebé de una madre de la que se sabe o sospecha tiene TB contagiosa está
activo, afebril y su examen físico y radiografía de tórax resultan completamente
normales; debe considerarse dar al infante un tratamiento profiláctico, en casos que
el bebé haya sido infectado durante el parto y no tenga aún la TB activa, o para
prevenir la adquisición postnatal del organismo. Si el aislado de la madre es susceptible a la INH o RIF, dicho medicamento debe usarse. Si la madre tiene tuberculosis
MDR, debe consultar a un experto en TB pediátrica.
• Si el bebé se trata con INH y está siendo amamantado, el bebé también debe recibir 6.25 mg o un cuarto de una tableta de 25 mg de piridoxina. Si la madre está
recibiendo INH, etionamida o cicloserina; el lactante también debe recibir piridoxina.
• Debido a la posibilidad que un bebé tenga TB congénita subclínica temprana, el infante debe ser supervisado muy de cerca (semanalmente) por
un pediatra experto para detectar a tiempo el desarrollo de los síntomas
mencionados anteriormente.
• Si la separación de la madre y el bebé no es posible y no existe un esquema profiláctico práctico disponible, algunas veces se administra la vacuna del bacilo de
Calmette-Guérin (BCG). La BCG previene casos de TB diseminada y la muerte
ocasionada por TB en los infantes. Desafortunadamente, la BCG no previene la
infección con TB y puede dificultar la interpretación de la prueba cutánea de tuberculina (PPD) durante el primer y segundo año después de la administración.
• Si el bebé es asintomático y la madre ha estado recibiendo una terapia antituberculosa efectiva considerándose que ya no es contagiosa, y además se cree que no
existe otro caso contagioso en la casa del infante, se recomienda supervisar de
cerca al infante sin necesidad de tomarle radiografía de tórax o realizar un tratamiento profiláctico.
Prueba cutánea de tuberculina (PPD)
En los recién nacidos no es frecuente que la prueba cutánea de tuberculina sea
positiva, además que contribuye muy poco a la evaluación inicial. El PPD no está
contraindicado en bebés. La mayoría de los expertos recomiendan considerar la
prueba como confiable entre los 6 y 12 meses de vida del niño inmunocompetente.
Resumen Embarazo
• El tratamiento de TB fármacorresistente durante el embarazo es
desafiante debido a:
• Riesgo de teratogénesis de medicamentos antituberculosos
• Riegos de control de infección durante el servicio obstétrico
• Riesgo de transmisión al infante.
• Mientras el uso de la PZA se evita en la TB fármacosusceptible, ésta
se recomienda en casos de TB fármacorresistente durante el
embarazo.
128
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Pediatría
El tratamiento de la TB fármacorresistente en niños tiene una complejidad impredecible.
En ocasiones puede ser mas fácil que el tratamiento de un adulto, pero en otras resulta
mucho más difícil.
Elementos que la hacen más fácil
Elementos que la hacen más difícil
• Los niños con TB
fármacorresistente casi siempre se
han contagiado de un adolescente
o adulto y no se debe a años de una
terapia ineficaz. Lo anterior significa
que sus cuerpos tienden a ser
fuertes y saludables cuando se
inicia el tratamiento.
• Los niños más pequeños tienen
mayor probabilidad de desarrollar
una meningitis tuberculosa.
• Los niños tienen pocos organismos
de M. tuberculosis en sus tejidos
enfermos en comparación con los
adolescentes y adultos, haciendo
que la amplificación de la
resistencia al tratamiento sea
mucho menos probable.
• En algunos casos de TB
diagnosticada en niños, ésta ya
ha sido controlada por su propio
sistema inmune.
• Los niños tienden a tolerar mejor
que los adultos los medicamentos
de segunda línea necesarios para el
tratamiento de la TB
fármacorresistente.
• Es difícil obtener buenas muestras
clínicas para confirmar a través de
cultivo, pruebas de susceptibilidad
y monitoreo clínico.
• Los medicamentos antituberculosos
no están disponibles
comercialmente en presentación
infantil.
• Es más difícil monitorear la
toxicidad de los medicamentos en
niños.
• Es difícil persuadir a un niño para
que tome medicamentos, mucho
más difícil es persuadirlos para que
tomen múltiples medicinas de mal
sabor pulverizadas y mezcladas en
vehículos pegajosos y dulces
durante dos o más años.
Cultivos
• Menos del 25% de los niños son tratados para la TB basándose en cultivos
positivos.
• Si hay sospecha de TB fármacorresistente, evalúe de manera agresiva y haga pruebas de cultivo al niño, asimismo busque todos los casos origen posibles a los
que el niño haya estado expuesto.
• Los niños mayores (> 5 años) pueden producir algunas veces esputo por
inducción con una nebulización salina hipertónica y una orientación cuidadosa. La inducción de la expectoración con succión de la orofaringe posterior,
también pude ser utilizada en niños pequeños.
• En el caso de niños muy pequeños con TB pulmonar, es posible usar para
el cultivo de BAAR, el moco que algunas veces se obtiene de la aspiración
gástrica que se les realiza a primera hora de la mañana. (Para obtener instrucciones completas sobre aspiración gástrica, refiérase a la siguiente página en la
web: www.nationaltbcenter.edu/pediatric_tb, y haga clic en el botón “recursos” ubicado en el lado izquierdo). Usualmente se consideran tres muestras de esputo o
aspiración gástrica para obtener los mejores resultados. La primera aspiración
Pediatría
Nota: Un
cultivo
negativo
nunca
descarta la
tuberculosis.
SITUACIONE S ESP ECIALES 129
gástrica recolectada es la que proporciona los mejores resultados y debe ser tomada en cuenta cuidadosa y seriamente. Desafortunadamente, a pesar de las mejores
técnicas de recolección, menos del 50% de los cultivos resultan positivos (este
porcentaje es mayor en infantes más jóvenes). Por lo tanto, los resultados del cultivo sólo sirven si son positivos. Las aspiraciones gástricas ocasionalmente son
positivas en niños con meningitis tuberculosa.
Debido a la
escasez de
datos clínicos y
la imposibilidad
de describir
completamente
la enfermedad
de TB pediátrica, la acción
más prudente
para tratar a
un niño con TB
fármacorresistente es usar
los mismos
principios que
en el adulto y
asesorarse con
un experto.
• Las muestras del lavado broncoalveolar (BAL) generan un resultado un
poco menor que las muestras de la aspiración gástrica. Un BAL puede ser
muy útil especialmente en niños enfermos, en aquellos en que el diagnóstico de TB
no está confirmado, o en quienes la sospecha de fármacorresistencia es muy alta.
Un niño mayor puede y debe ser monitoreado durante el tratamiento con muestras seriales de esputo, pero las muestras seriales de aspiración gástrica raramente son válidas
debido a lo poco que aportan a los resultados. Si el paciente está sedado por alguna otra
razón o procedimiento, recolecte un aspirado gástrico para evitar más molestias.
Otras muestras que pueden ser analizadas (particularmente en niños en los que se sospecha una TB extrapulmonar) son:
• La biopsia excisional de nódulos linfáticos, hueso y otros tejidos tienen
mejores posibilidades de cultivar M. tuberculosis que las muestras obtenidas por aspiración. El cirujano y personal de la sala de operaciones no deben
olvidar de mandar el espécimen en un recipiente estéril y sin formol.
• Si hay sospecha de meningitis, debe recolectarse líquido cefalorraquídeo.
Los volúmenes a enviarse deben ser mucho más grandes con el fin de incrementar
el resultado de la baciloscopía y cultivos
• Los cultivos de micobacterias en sangre y orina son algunas veces positivos en niños con TB diseminada (contacte a su laboratorio para obtener los
recipientes apropiados para el procesamiento de las muestras de sangre).
Tratamiento
No existen ensayos controlados para el tratamiento de la TB fármacorresistente en niños.
Debido a la escasez de datos clínicos y la imposibilidad de describir completamente la
enfermedad de TB pediátrica, la acción más prudente para tratar a un niño con TB fármacorresistente es usar los mismos principios que en el adulto y asesorarse con un
experto.
Basados en pequeñas series y en la experiencia con los pacientes adultos, se recomiendan los siguientes esquemas de tratamiento:
TB monorresistente a la isoniacida (INH) en niños
Seis meses de rifampicina (RIF), pirazinamida (PZA) y etambutol (EMB). A veces es necesario un tratamiento más largo (de 9 a 12 meses) si el paciente tiene una respuesta lenta
a la terapia.
TB monorresistente a la PZA en niños
Frecuentemente causada por la M. bovis. La M. bovis puede transmitirse desde un adulto infeccioso, pero es más común adquirirla por la ingestión de productos lácteos no
pasteurizados. El espectro de la enfermedad tuberculosa causado por M. bovis es igual
al causado por M. tuberculosis, pero existe una frecuencia desproporcionada de adeno-
130
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
patías (en particular intrabdominales y cervicales). El tratamiento para la TB por M. bovis
es de 2 meses de INH, RIF y EMB; seguidos de al menos 7 meses de INH y RIF (puede
ser una sola vez por DOT dos veces por semana). La duración de la terapia debe extenderse para la TB por M. bovis en caso de que el paciente experimente una respuesta
clínica lenta.
TB multifármacorresistente en niños
Existen varias series publicadas, en su mayoría de Nueva York, Sudáfrica, y recientemente Perú. Los niños sudafricanos fueron tratados con 4 ó 5 medicamentos (al menos 2 ó
3 medicamentos de los que se presumía que el asilado del caso origen era susceptible)
por un período de 9 a 12 meses. No se identificaron casos de enfermedad diseminada.
Todos los niños se mejoraron después de 30 meses de seguimiento. Los autores de
Nueva York recomendaron un tratamiento de 1 año para las formas de TB no tan graves
o que no amenazan con la muerte, y un mínimo de 18 meses de tratamiento para formas
de TB graves y que amenazan con la muerte.
Entre los 38 niños peruanos en tratamiento para tuberculosis MDR, un 29% tenían hallazgos radiográficos severos. Todos recibieron tratamiento con al menos cinco medicamentos incluyendo un inyectable por un mínimo de 6 meses después de la conversión del
cultivo y una fluoroquinolona por la duración del tratamiento. La duración total del tratamiento fue entre 18 y 24 meses. Muchos niños presentaron efectos colaterales (42%),
pero todos fueron manejables sin interrumpir el tratamiento por más de 5 días. No se
observaron molestias en articulaciones ni músculo esqueléticas. La curación o la probable cura se logró en el 95% de estos niños.
En ausencia de datos eficaces de estudios aleatorios y controlados, los siguientes son los
principios generalmente aceptados para el tratamiento de la tuberculosis MDR en niños:
• Para la TB multifármacorresistente, deben emplearse al menos 4 medicamentos a los que el aislado es susceptible, incluyendo las fluoroquinolonas y
los agentes inyectables.
• Deben usarse como mínimo 3 medicamentos a los cuales el aislado es susceptible por no menos de 18 meses.
• En el caso de los niños sintomáticos o con enfermedad radiográfica extensa, el tratamiento debe continuarse por mínimo 18 meses después de
empezar a mostrar mejoría clínica o radiográfica.
Pediatría
SITUACIONE S ESP ECIALES 131
Administración de los medicamentos
Muy pocos medicamentos antituberculosos están disponibles en
preparaciones líquidas o en tabletas pequeñas apropiadas para la
dosificación pediátrica y por lo general:
• Las dosis aproximadas de medicamentos son adecuadas. Es imposible lograr dosis exactas de fragmentos de píldoras y de porciones de cápsulas. Si la dosis del niño es de 100 mg y el medicamento viene en tabletas
de 250 mg, 2 tabletas proveerán 5 dosis. Cualquier pequeña discrepancia
en la dosificación se equilibrará con las dosis siguientes.
• Corte las tabletas en fragmentos aproximados (congele la etionamida
en una bolsa plástica pequeña antes de dividirla en fragmentos), para niños
más pequeños pulverice los fragmentos.
• Agite las cápsulas abiertas y aproxime las fracciones para las
dosis.
• Mezcle las tabletas pulverizadas o el contenido de la cápsula en una
cantidad pequeña del vehículo.
• Déle a probar al menor una pequeña cantidad del vehículo antes que sea
mezclado con el medicamento, luego déle el medicamento mezclado
con el vehículo y posteriormente vuelva a darle el vehículo sin medicamento.
• Algunos polvos se disolverán bien en el líquido y podrán pasar a través
de una jeringa. Un dispensador con una abertura más grande, como un
cuentagotas/gotero, es mejor que una jeringa y se administrará una
mayor proporción del medicamento ya que no se quedará pegado en la
jeringa.
• Si mezcla la medicina en un vehículo, utilice una cantidad pequeña del
vehículo. El niño no deseará tomar muchas cucharadas de los medicamentos. Muchos niños preferirán las píldoras o los gránulos pulverizados
si se les da en un vehículo suave.
• Otra forma de hacerlo es poniendo una capa delgada de vehículo suave
en la cuchara, el polvo o el fragmento de la píldora encima, seguido por
otra capa de vehículo suave (haciendo un sándwich y previniendo que se
sienta el sabor de los medicamentos).
• Inmediatamente después de administrado el medicamento, dé
comida fresca o una bebida para limpiar el paladar.
• Dé premios e incentivos.
• Algunos medicamentos pueden mezclarse en pequeñas cantidades
de líquido para dárselo a los bebés en un dispensador de medicamento especial similar a un tetero o chupete/chupón. Algunos bebés
chuparán el medicamento de un tetero mientras duermen como un acto
reflejo. A continuación, déle agua en un tetero limpio con el fin de limpiarle la
boca.
• Sea flexible, pero firme. Al niño se le deben dar algunas opciones, pero
nunca la opción de tomar o no tomar el medicamento.
• El método de administración probablemente tenga que ser cambiado durante el transcurso del tratamiento.
132
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Medicamentos específicos para la TB
(Ver Tablas 1–8,”Dosificación Pediátrica de los Medicamentos”).
Etambutol (EMB)
• Utilícelo con precaución en niños porque en adultos a quienes se les administraron
altas dosis de EMB desarrollaron toxicidad óptica. Aunque es difícil monitorear niños
en busca de signos de toxicidad óptica, no existen hasta el momento casos bien
documentados.
• El EMB puede y debe usarse para tratar niños con TB fármacorresistente cuando el
asilado es susceptible.
• La dosis recomendada de EMB para niños es de 15 a 25 mg/kg/día en una dosis
única diaria. Debido a que la toxicidad ocular en adultos está directamente
relacionada con la dosificación, muchos médicos clínicos se sienten más
tranquilos manteniendo la dosis cerca de 15 mg/kg. Esto es especialmente
válido cuando el medicamento se está utilizando por muchos meses. Desafortunadamente, este medicamento funciona como bactericida solamente en las dosis
más altas y los niños necesitan dosis más altas que los adultos para alcanzar los
mismos niveles.
• Déle instrucciones a las familias para que observen y detecten cualquier evidencia
de problemas en los ojos: Cuando el niño se frota los ojos o parpadea en exceso,
cuando se sienta muy cerca para ver la televisión o cuando tiene dificultad al coger
objetos. Incluso ofrézcale una galleta pequeña y observe cuidadosamente como la
coge al recibirla. Un niño cuya visión ha cambiado no podrá coger objetos
pequeños con tanta precisión como lo hacía antes. Monitoree la agudeza
visual en los niños más grandes por medio de los optotipos de Snellen y de herramientas para evaluar la visión del color (colorimetría).
• El EMB viene en tabletas blancas de 100 mg y de 400 mg, las cuales pueden pulverizarse relativamente fácil y administrarse en líquido o comida. También pueden
darse independientemente de la comida.
Etionamida
• Los niños la toleran mejor que los adultos, con muchas menos molestias gastrointestinales (GI).
• Dosificación: 15 a 20 mg/kg/día en dosis única diaria o en dosis divididas (máximo
1 gramo).
• Para asegurar la tolerancia, empiece con pequeñas dosis de aproximadamente 5
mg/kg una vez al día e incremente gradualmente la dosis cada 3 a 5 días. Después
de unas pocas semanas de administrar la totalidad de la dosis dividida en dos dosis
al día, el niño puede intentar tomar la dosis en una dosis única diaria con la comida.
• La etionamida viene también en tabletas revestidas de 250 mg sin ranura. Si el niño
necesita una dosis parcial, la tableta puede congelarse y así partirse dentro
de una pequeña bolsa plástica. Los fragmentos se usarán en las siguientes dosis
de manera que se consiga la dosis exacta en el transcurso de varias dosificaciones.
• Al igual que con los adultos cuando toman etionamida, a los niños se les debe dar
un suplemento de piridoxina y debe monitorearse la función tiroidea.
Pediatría
SITUACIONE S ESP ECIALES 133
Cicloserina
• Por lo general es bien tolerado por los niños, aunque han habido informes de efectos colaterales que afectan el sistema nervioso central (SNC).
• Los niveles de los medicamentos no han sido tan consistentes como los que se
observan en los adultos, pero deben seguir siendo monitoreados con el fin de minimizar el riesgo de toxicidad.
Fluoroquinolonas
• Las fluoroquinolonas por lo general se han evitado en niños debido a que se han
observado artropatías en modelos animales. Miles de niños han recibido fluoroquinolonas (generalmente por cortos períodos de tiempo) y no se les han encontrado
artropatías o anormalidades óseas. Algunos pacientes han sido monitoreados en
busca de toxicidad por fluoroquinolonas examinándolos histopatológicamente, con
imagen de resonancia magnética (MRI) y ultrasonido, sin detectárseles daños óseos
o en las articulaciones. Existen casos que informan de al menos 50 niños que han
sido tratados con fluoroquinolonas por un período mayor a 6 meses y no han presentado artropatías. Las tasas de artralgia reversible han sido similares a las de los
adultos.
• Los lineamientos nacionales apoyan el uso de las fluoroquinolonas en el
tratamiento de niños con tuberculosis MDR si el medicamento es vital para
el esquema. Se recomienda a los padres y médicos estar muy atentos a
quejas músculo esqueléticas.
• La levofloxacina posee una mejor actividad contra la TB que la ciprofloxacina (la
cual está autorizada para el tratamiento de infección en el tracto urinario en niños).
Se ha estudiado la levofloxacina en otitis media y en neumonía adquirida en la
comunidad en niños. Basándose en datos anteriores de farmacocinética en niños y
extrapolando experiencias en adultos con TB fármacorresistente, se ha propuesto
la dosis de 10 mg/kg en una dosis única diaria para niños de 5 años o más; y de 15
a 20 mg/kg/día, divididos en dos veces al día para los menores de 5. No existen
informes que establezcan la seguridad o eficacia de las fluoroquinolonas en el
tratamiento de la TB en niños. La levofloxacina viene en tabletas no ranuradas de
250 y 500 mg. También actualmente se encuentra disponible una suspensión de 25
mg/ml (aprobación basada en los datos de bíoequivalencia generados en adultos).
• No existen publicaciones de farmacocinética y seguridad de la moxifloxacina en
niños
• El uso a largo plazo de las fluoroquinolonas puede promover el desarrollo de Estreptococo pneumoniae resistente a las quinolonas. Aunque por lo general los niños no
son tratados con fluoroquinolonas ante la sospecha de enfermedad neumocóxica,
sus familiares adultos sí. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de enfermedad neumocóxica resistente a las fluoroquinolonas.
Las fluoroquinolonas no están autorizadas para ser usadas en niños muy pequeños debido a que se han observado artropatías en modelos animales. El uso de las fluoroquinolonas en niños debe hacerse con el previo consentimiento escrito por parte de los padres.
Los padres y todas las personas encargadas del cuidado del niño deben estar atentos a
cualquier signo o síntoma de toxicidad, incluyendo dolor en las extremidades, hinchazón
o cualquier clase de limitación en los movimientos.
134
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Para-aminosalicilato (PAS)
• El PAS está comercializado en una formulación de gránulos con buena tolerancia.
Los paquetes de gránulos contienen 4 gramos de PAS.
• La dosis pediátrica es de 200 a 300 mg/kg/día divididas en 2 a 4 dosis (la mayoría
de los niños pueden tolerar la dosis dividida tan sólo en 2 dosis diarias). La dosis
diaria máxima es de 10 g.
• Aplane el paquete de gránulos de tal modo que se dispersen uniformemente dentro del mismo. El paquete puede seccionarse con el fin de aproximar la dosis necesaria, Ej.: Córtelo en 4 cuadrantes para dosis de 1 gramo.
Los gránulos pueden ser esparcidos encima o mezclados con una pequeña cantidad de comida suave y así se toleran mejor. Algunos expertos dosifican el PAS con
comidas ácidas para mejorar su absorción.
Medicamentos inyectables
• Los medicamentos inyectables son la base en el tratamiento de la tuberculosis
MDR en adultos y deben incluirse en el tratamiento de niños.
• Mientras la mayoría de los adultos eligen recibir los medicamentos intramuscularmente, a muchos de los niños se les debe mantener un catéter intravascular permanente para uso en períodos prolongados. Los catéteres puestos percutáneamente funcionan bien en algunos niños, para los más chicos por lo general es mejor
un catéter tipo Broviac puesto quirúrgicamente para que les dure durante los meses
del tratamiento.
• Los niños que reciben aminoglucósidos o capreomicina deben supervisarse, al igual
que los adultos, con pruebas auditivas y vestibulares. También deben examinárseles la función renal.
Pediatría
SITUACIONE S ESP ECIALES 135
Tabla 1–8: Dosificación pediátrica de los
medicamentos
Las siguientes tablas están diseñadas para ayudar a los médicos clínicos a elegir las
dosis pediátricas basándose en fracciones de tabletas y cápsulas.
Estas son las dosificaciones aproximadas. Si una fracción de la tableta se administra en una sola dosis y el restante es dado en las siguientes dosificaciones, la
dosis exacta se administrará en una serie de dosis. No importa si cada dosis
individual es exacta, de hecho, nunca lo serán.
TABLA 1.
ISONIACIDA
Peso del niño
Kilógramos
Dosis diaria de isoniacida 10–15 mg/kg
Libras
Milígramos
Tabletas 100 mg
Tabletas 300 mg
3–5
6.6–11
50 mg
1/2
0
5–7.5
11–16.4
75 mg
3/4
0
7.5–10
16.5–22
100 mg
1
0
10–15
22–33
150 mg
0
1/2
15–20
33–44
200 mg
2
0
sobre 20
sobre 44
300 mg
0
1
La dosis máxima diaria de isoniacida es de 300 mg.
TABLA 2.
RIFAMPICINA
Peso del niño
Kilógramos
Dosis diaria de rifampicina
generalmente dosis de 12–17 mg/kg
Libras
Milígramos
Cápsulas 150 mg
Cápsulas 300 mg
4–7.5
9–16
75 mg
1/2
0
7.5–12.5
17–27
150 mg
1
0
12.5–17.5
28–38
225 mg
1 1/2
0
17.5–25
39–55
300 mg
0
1
25–35
55–77
450 mg
1
1
sobre 35
sobre 77
600 mg
0
2
La dosis máxima diaria de rifampicina es de 600 mg
136
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Dosificación pediátrica de los medicamentos
TABLA 3.
PIRAZINAMIDA
Peso del niño
Kilógramos
Dosis diaria de pirazinamida de 20–40 mg/kg
Libras
Milígramos
Tabletas 500 mg
3–6.25
6.6–13
125 mg
1/4
6.25–12.5
14–27
250 mg
1/2
12.5–20
27–44
500 mg
1
20–27
44–59
750 mg
1 1/2
27–35
59–77
1000 mg
2
35–46
77–101
1250 mg
2 1/2
46–54
102–119
1500 mg
3
54–62
119–136
1750 mg
3 1/2
sobre 62
sobre 136
2000 mg
4
Dosifique a los niños obesos de acuerdo al peso magro del cuerpo
La dosis máxima diaria de pirazinamida es de 2 gramos
TABLA 4.
ETAMBUTOL
Peso del niño
Kilógramos
Dosis diaria de etambutol 15–25 mg/kg
Libras
Milígramos
Tabletas 100 mg
Tabletas 400 mg
4–6
9–13
100 mg
1
0
6–8
14–17
150 mg
1 1/2
0
8–12.5
18–27
200 mg
2
0
12.5–17.5
28–38
300 mg
3
0
17.5–22.5
39–49
400 mg
0
1
22.5–27.5
50–60
500 mg
1
1
27.5–32.5
61–71
600 mg
2
1
32.5–37.5
72–82
700 mg
3
1
37.5–55
83–121
800 mg
0
2
56–75
123–165
1200 mg
0
3
Dosifique los niños obesos de acuerdo al peso magro del cuerpo
La dosis máxima diaria de etambutol es de 2.5 gramos
Pediatría
SITUACIONE S ESP ECIALES 137
Dosificación pediátrica de los medicamentos
TABLA 5.
CICLOSERINA
Peso del niño
Kilógramos
Dosis diaria de cicloserina 10–20 mg/kg dividida dos
veces al día
Libras
Milígramos
Cápsulas 250 Mg
8–12
17–26
83 mg VO dos veces al día
1/3 VO dos veces al día
12–16
27–35
125 mg VO dos veces al día
1/2 VO dos veces al día
16–25
35–55
166 mg VO dos veces al día
2/3 VO dos veces al día
25–38
55–84
250 mg VO dos veces al día
1 VO dos veces al día
sobre 38
Comience con 1 cápsula (250 mg) dos veces al día. Si el
nivel es menor a 25 mcg/ml, considere la dosis total
diaria de 750 mg divididos en 2 dosis
La dosis máxima diaria de cicloserina es de 1 gramo
TABLA 6.
ETIONAMIDA
Peso del niño
Kilógramos
Dosis diaria de etionamida 15–20 mg/kg divida
dos veces al día
Libras
Dosis inicial
Tamaño de la dosis
Dosis final
8.4–11
18.5–24
82.5 mg VO
al acostarse
1/3 tableta
82.5 mg VO
dos veces al
día
11.1–16.6
24–36.5
125 mg VO
al acostarse
1/2 tableta
125 mg VO
dos veces al
día
16.7–20
36.5–44
165 mg VO
al acostarse
2/3 tableta
165 mg VO
dos veces al
día
20–25
44–55
187 mg VO
al acostarse
3/4 tableta
187 mg VO
dos veces al
día
25–33.3
55–73
250 mg VO
al acostarse
1 tableta
250 mg VO
dos veces al
día
sobre 33.3
sobre 73
250 mg VO
al acostarse
1 tableta
250 mg VO
dos veces al
día
500 mg VO al
acostarse
La dosis máxima diaria de etionamida es de 1 gramo
138
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Dosificación pediátrica de los medicamentos
CAPREOMICINA/AMIKACINA/KANAMICINA/
ESTREPTOMICINA
TABLA 7.
Medicamento
Dosis diaria
Capreomicina/Amikacina/Kanamicina
15–30 mg/kg/día hasta 1 gramo IV o IM
Estreptomicina
20–40 mg/kg/día hasta 1 gramo IV o IM
La dosis máxima diaria es por lo general de 1 gramo, pero a un niño grande y
corpulento se le debe tratar como a un adulto
TABLA 8.
PARA-AMINOSALICILATO (PAS)
Peso del niño
Kilógramos
Dosis diaria de PAS 200–300 mg/kg/día en dosis
divididas
Libras
Gramos
Paquete
8–10
17–22
1 gr VO dos veces al día
1/4 paquete
10–15
22–34
1.5 gr VO dos veces al día
ó 1 gr VO tres veces al día
3/8 paquete
dos veces al
día ó 1/4
paquete tres
veces al día
15–20
35–44
2 gr VO dos veces al día
1/2 paquete
20–30
45–66
3 gr VO dos veces al día
3/4 paquete
30–40
67–88
4 gr VO dos veces al día
1 paquete
sobre 40
sobre 89
5 gr VO dos veces al día
1 1/4 paquete
La dosis máxima diaria de PAS es de 10 gramos
Pediatría
SITUACIONE S ESP ECIALES 139
Resumen Pediatría
• Los niños con TB fármacorresistente por lo general sufren menos
efectos colaterales que los adultos con los medicamentos
antituberculosos de segunda línea.
• La dosificación de los niños con tabletas y cápsulas requiere
paciencia y creatividad.
• Las fluoroquinolonas deben usarse con precaución en niños
pequeños.
• Los niños tienen una carga bacilar menor en comparación con los
adultos. Mientras que algunas series reportan períodos más cortos de
tratamiento para la tuberculosis MDR, por lo general la duración debe
aproximarse a la de los adultos (al menos por 18 meses).
• La TB fármacorresistente en niños debe ser tratada por los médicos
y clínicas con mayor experiencia. Consulte con un experto en TB
pediátrica a lo largo del tratamiento del paciente.
140
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Referencias
TB extrapulmonar
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144
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Monitoreo
de pacientes
6
Evaluación inicial . . . . . . . 146
Documentación . . . . . . . . 147
Monitoreo general . . . . . . 147
Monitoreo específico . . . . 148
Administración
de medicamentos . . . . . . 148
Absorción
e interacción . . . . . . . . . . 148
Peso, nutrición . . . . . . . . . 148
Abuso de sustancias y
salud mental . . . . . . . . . . 149
Síntomas respiratorios . . 150
Síntomas sistémicos . . . . 150
Fármacotoxicidad . . . . . . 151
Microbiología . . . . . . . . . . 154
Concentración de
los medicamentos . . . . . . 155
Radiografía . . . . . . . . . . . . 156
Herramientas
de monitoreo . . . . . . . . . . 158
1. Fármacograma . . . . . . 158
2. Plan de cuidado . . . . . 159
3. Hoja de flujo
de laboratorio . . . . . . . 160
4. Hoja de flujo
de bacteriología . . . . . . 161
5. Hojo de flujo de
exámenes auditivo,
visual y vestibular . . . . 162
Referencias . . . . . . . . . . . . 163
145
El monitoreo cuidadoso de los pacientes
con TB fármacorresistente es esencial
tanto para su seguridad como para
completar con éxito el tratamiento.
Evaluación inicial
La importante y delicada tarea de monitorear a los pacientes con tuberculosis (TB) fármacorresistente empieza con una evaluación inicial general y organizada. Esta evaluación
incluye los mismos elementos que en los pacientes con TB fármacosusceptible:
• La información demográfica (nombre, dirección, fecha de nacimiento, raza, etnicidad, etc.)
• La historia completa de TB (incluyendo los medicamentos, cirugías y complicaciones)
• Antecedentes médicos patológicos (incluyendo medicamentos, alergias, historia
psiquiátrica, estatus de VIH, diabetes y otros estados de salud más complejos)
• Antecedentes no patológicos o sociales (incluyendo uso de sustancias y vivienda)
• Información sobre el caso origen y los contactos (incluyendo historia de encarcelación, residencias previas y contactos en el hogar)
• Interrogatorio por aparatos y sistemas
• Exploración física minuciosa
• Exámenes de laboratorio iniciales (incluyendo prueba serológica para VIH y prueba
de embarazo).
Adopte un método sistemático para el monitoreo.
146
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Documentación
Durante el proceso de ingreso, use un formulario estandarizado para organizar la información acerca de los tratamientos anteriores, evaluaciones y otros eventos importantes.
Un fármacograma
Fármacograma
• Documente en un formato de tabla de fácil lectura,
los
tratamientos
médicos
preFECHA:
NOMBRE:
FECHA DE NACIMIENTO:
DEPARTAMENTO DE SALUD:
vios y actuales, peso, resultados microbiológicos y radiológicos; así como cualquier
otra información importante.
ESQUEMA DE TRATAMIENTO
drug-o-Gram
SUMMARY DATE:
NAME:
DOB:
HEALTH DEPARTMENT:
TREATING PHYSICIAN:
TREATMENT REGIMEN
Date
• Refiérase a la “Herramienta de Monitoreo No. 1” (las herramientas de monitoreo se
localizan al final del capítulo y en http://sntc.medicine.ufl.edu/files/drtbspanish/TOC.
html)
Fecha
Peso
INH
RIF
PZA
EMB
SM
KM
AK
Wt.
INH
CM
RMP
PZA
EMB
PAS
SM
KM
AK
ETA
FILE NO:
BACTERIOLOGY
CM
PAS
ETA
LFX
LFX
OFX
CPX
CS
Date
spec
sm/cult
Comments
MÉDICO TRATANTE:
BAC
CS
Fecha
Muestra
BK/c
SUSCEPTIBILITY RESULTS
Date
Spec.
Lab
INH
RMP
PZA
EMB
SM
KM
AK
CM
PAS
ETA
LFX
OFX
CPX
CS
RFB
IMI
Reported
Otros documentos importantes que apoyarán a todos los miembros del equipo en el
monitoreo de los pacientes con la enfermedad fármacorresistente incluyen:
Plan de
mdR-TB caRe Plan
cuidado médico
Un plan de cuidado médico
Baseline
Initiation of
Treatment
CXR – PA & lateral;
Compare to old films
Consider CT and
alternate views
CXR
Request/review old records
Physician
assessment
Physician assessment
q 1-2 weeks
Create drug-o-gram
Update drug-o-gram
Update drug-o-gram
Month 1
Month 2
Month 3
Physician assessment
q 1-2 weeks
Physician assessment
monthly
Month 4
CXR
Month 6
Month 9
CXR
Month 12
Month 18
Month 24
CXR, Consider CT
CXR
CXR, Consider CT
TST
Report case to LHD
CBC, LFTs, K+, Ca++, Mg++, Creat Clearance serially as indicated (see chapters 6&7)
CBC, metabolic panel, 24
creatinine clearance*;
review prior abnormal labs
• Describe los eventos importantes de monitoreo requeridos durante el transcurso
del tratamiento y después de que el tratamiento se ha descontinuado.
Baseline TSH
(cycloserine / ethionamide)
Review prior sputum results.
Repeat sputum
Review susceptibilities;
request extended
susceptibility tests
Infection control/isolation
Consider insertion of
indwelling catheter
• Asegura que no se descuiden ninguno de los elementos del plan de cuidado y éstos
puedan revisarse para anticipar eventos futuros.
Evaluate for
treatment
If HIV+: CD4, viral
load
HIV serology with pre/post
test counseling
Sputum q a.m. x3
days
Follow-up pending
susceptibilities
Continue until culture
negative x3
(see chapter 8)
Aminoglycoside
and/or Capreomycin
IV (IM) 5-7 days/wk
4-6 oral drugs
DOT initiated/pt
educated
TSH q 3 mo Synthroid if elevated
TSH
Sputum x3 q 2 weeks
until smear-negative
Consider peak/trough
drug levels**
Sputum x2-3 q 1 mo
until culture-negative
Sputum x2-3 q 1 mo
until culture-negative
Sputum x1-2 q 1 mo
Repeat serially for
persistently positive
cultures
Repeat susceptibility if
sputum culture-positive
Consider peak/trough
drug levels**
Consider peak/trough
drug levels**
∆ to 3x/wk after
2-6 months
Discontinue after
culture-negative
6-12 months
Consider peak drug
levels**
Consider peak drug
levels**
Consider peak drug
levels**
Educate as needed
Pyridoxine 100-150 mg
(or more)
Baseline weight
As long as
ethionamide or
cycloserine given
Weigh monthly
Weigh 2x/week
Nutritional
supplement as needed (Not within 2 hours of fluoroquinolone)
Nutritional
Audiogram/vestibular screen. Continue
monthly as long as aminoglycoside/capreomycin given
assessment
Vision and color discrimination screens monthly while EMB, clofazimine, or rifabutin used
• Para ver un ejemplo de plan de cuidado que puede ser personalizado para cada
paciente, refiérase a la “Herramienta de Monitoreo No. 2”.
Las hojas de flujo para el monitoreo pueden registrar el Fecha
progreso
en las
pruebas
sanguíMuestra Lab
INH
RIF
PZA EMB
SM
KM
neas, resultados bacteriológicos y exámenes de audición, visión y vestibulares. Para
ejemplos de estas hojas de flujo refiérase a las Herramientas de monitoreo 3, 4 y 5. Herramientas de apoyo adicionales para el monitoreo pueden encontrarse en http://sntc.
medicine.ufl.edu/files/drtbspanish/TOC.html en formatoClavePDF
y Excel (pueden ser modifide Tratamiento:
cadas y/o también escribir en ellas).
Assess & Address
{
Substance abuse/psychosocial factors influencing compliance
Complete contact eval (LHD)
* 24 hr. creatinine clearance if any elevation of creatinine or any question of renal compromise. Repeat if change in renal function.
** Some experts document drug levels for all patients. Adjust dose or interval and repeat as needed.
Adapted from Tuberculosis Resource and Education Center
www.tdh.state.tx.us/tcid/TB-Education-Ctr.htm
RESULTADOS DE SUSCEPTIBILIDAD
AK
CM
PAS
ETA
LFX
CS
RFB
Reporte
Ad
Monitoreo general
El monitoreo general y el fortalecimiento de la relación con el paciente se efectúa a través
de cada encuentro con éste.
• Los pacientes hospitalizados son monitoreados al menos diariamente por los médicos y otros prestadores de servicios de salud
• Los pacientes externos son monitoreados:
• De 5 a 7 días por semana por personal que administra la terapia directamente
observada (DOT)
• Por médicos:
• Cada semana o semana por medio al comienzo del tratamiento
• Mensualmente después de que las cosas empiezan a mejorar
• Ocasionalmente o con menos frecuencia en el segundo año del tratamiento
• Por el personal de enfermería, trabajadores sociales, audiólogos, etc., según lo
necesario.
Doc u m en tac ión MONITOREO DE PACIENTES 147
El monitoreo directo y activo incluye la recolección de cultivos, exámenes de sangre,
imágenes radiográficas, pruebas audiológicas y exámenes físicos. El monitoreo indirecto
incluye la observación del estado emocional y mental del paciente, etc.
Monitoreo específico
Ningún detalle
respecto de la
administración
de los medicamentos debe
suponerse
o dejarse a
la suerte.
Administración de medicamentos
Idealmente, todos los tratamientos para la TB deben darse por medio de DOT, lo cual
incluye observar al paciente tomarse los medicamentos. El tratamiento para la tuberculosis MDR debe administrarse obligatoriamente por medio de DOT (incluyendo el suplemento de piridoxina). Las dosis de los fines de semana, los medicamentos administrados
más de una vez al día y los tolerados solamente a la hora de acostarse serán un desafío
para la programación. Deben hacerse todos los esfuerzos por observar la ingesta de
cada dosis de los medicamentos. Esto puede requerir de la hospitalización del paciente
durante la primera fase de ajuste.
Pregunte a los pacientes de manera rutinaria:
• ¿Cómo se tomó el medicamento?
• ¿Se tomó usted el medicamento alrededor de la misma hora en que
ingirió productos lácteos, antiácidos o vitaminas?
(Esto inhibe la absorción de las fluoroquinolonas)
• ¿Vomitó usted después de haberse tomado el medicamento?
Los niveles séricos del medicamento y otros exámenes de laboratorio (elevación de ácido
úrico en pacientes que reciben pirazinamida [PZA]) pueden ser claves para la exactitud
de la dosificación.
Absorción e interacción de los medicamentos
El VIH y otros síndromes diarréicos y de mala absorción afectan la absorción del medicamento y perjudican el tratamiento. Monitoree pacientes con riesgo de baja absorción por
síntomas de diarrea y otros cambios.
Muchos medicamentos interfieren y/o contribuyen a que exista toxicidad con el tratamiento para la TB. Monitoree los pacientes en la medida en que empiezan nuevos medicamentos. Esto debe incluir medicamentos disponibles en el mercado sin prescripción
médica, como la difenhidramina, los suplementos vitamínicos, los antiácidos y los suplementos alternativos o herbales.
Peso y nutrición
Muchos pacientes con TB sufren de desnutrición. Esto se nota aún más en pacientes
que han desarrollado una enfermedad fármacorresistente a través de años de tratamientos fallidos. El peso y el estado nutricional son marcadores importantes para el estado de
la enfermedad. Atender estos factores es un aspecto importante del tratamiento.
148
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• Monitoree el peso de los pacientes en el transcurso de la terapia
• Optimice la nutrición de los pacientes desnutridos
• Ofrezca a los pacientes hospitalizados comidas flexibles de su preferencia, tenga la
asesoría de un nutricionista y ofrezca suplementos para la dieta
• Algunos pacientes se sienten mejor y se benefician nutricionalmente mediante porciones más pequeñas pero más frecuentes en el transcurso del día (mini-porciones)
• Ocasionalmente, se requiere de la alimentación por tubo para dar suplementos y
rara vez se usa la nutrición parenteral (en especial antes de una cirugía con el fin de
tener un mejor post-operatorio)
• Cuando el paciente no está hospitalizado, manéjelo con una atención personalizada
a su estado nutricional. Algunos pacientes sólo necesitarán que se monitoree su
peso, mientras que otros requerirán alguna clase de apoyo como por ejemplo, registro de alimentación, pruebas nutricionales de laboratorio y consultas nutricionales permanentes
• Algunos suplementos alimenticios (como Ensure) interfieren con la absorción de las
fluoroquinolonas y por lo tanto debe ofrecerse 2 horas antes o después del medicamento.
Abuso de sustancias y salud mental
Algunos pacientes con TB están en mayor riesgo de abusar de sustancias y de tener
problemas mentales. Los programas de tratamiento de abuso de sustancias son un aliado importante para las clínicas de TB y sus prestadores de servicios de salud. A su vez,
el tratamiento de enfermedades de salud mental es de suma importancia para mantener
alineados a los pacientes que están bajo terapia antituberculosa.
• Monitoree de cerca el éxito y/o recaída de los pacientes con problemas de abuso
de sustancias durante el tratamiento contra la TB, con el fin de anticiparse a la
toxicidad (alcohol con isoniacida [INH] y cicloserina, metadona con rifamicinas, etc.)
y para evitar complicaciones en la adherencia.
• Monitoree de cerca los síntomas de salud mental, en especial en pacientes que
reciben cicloserina. Las toxicidades más comunes de la cicloserina son la depresión,
la psicosis e ideas suicidas. El uso de herramientas estandarizadas para la evaluación y documentación de síntomas de salud mental son de mucha ayuda. Dos
de estas herramientas son El Inventario de Depresión de Beck/Beck Depression
Inventory, disponible en inglés y español en Harcourt Assessment, San Antonio, TX;
http://harcourtassessment.com); y las herramientas del Instituto de la Familia Latina
(Latino Family Institute en Oak Park, IL. Teléfono: (708) 445-0480).
• Incluso pacientes que no tengan problemas de salud mental subyacentes necesitarán soporte en este aspecto y monitoreo durante el prolongado y arduo tratamiento contra la TB fármacorresistente. La depresión situacional afectará a muchos y
puede ser muy debilitante. Monitoree a los pacientes en busca de estos síntomas y
proporcione el apoyo necesario.
La educación continua sobre la TB es esencial…
La mayoría de las personas podrán procesar poca información cuando son diagnosticadas, o durante
el período de tratamiento. La constante educación y el apoyo ayudarán a los pacientes y a sus familias
a anticipar la toxicidad y a tolerar los inconvenientes durante el largo tratamiento.
m on itoreo espec íf ic o
MONITOREO DE PACIENTES 149
Síntomas respiratorios
• Establezca una rutina para monitorear la tos de los pacientes, su estado respiratorio
y producción de esputo. La mayoría de los síntomas respiratorios de los pacientes
mejoran en las primeras semanas del tratamiento efectivo. Incluso la mayoría de los
pacientes que siguen un tratamiento apropiado contra la tuberculosis MDR, mejorarán sintomáticamente entre las 3 y 6 semanas de haberlo iniciado.
Estudie la falta de mejoría o el retorno de síntomas
respiratorios después de una mejoría inicial. Considere todas
estas posibilidades:
• Algunos pacientes tendrán alguna otra infección respiratoria o
proceso (malignos entre otros).
• Algunos pacientes no se adhieren al tratamiento o no alcanzan los
niveles terapéuticos necesarios.
• Algunos pacientes experimentarán fracaso durante el tratamiento
contra la TB:
• Repita cultivos y pruebas de susceptibilidad
• Considere un cambio en el esquema (nunca añada un sólo
medicamento a un esquema ineficaz)
• Interprete los síntomas respiratorios en el contexto de todo el cuadro
clínico: Curva febril, ganancia de peso, otros síntomas sistémicos,
enfermedades intercurrentes, respuesta microbiológica al tratamiento,
etc.
Síntomas sistémicos
• Monitoree los siguientes síntomas básicos que afectan comúnmente a los pacientes
con TB:
• Fiebre
• Apetito
• Energía
Otros síntomas pueden relacionarse con el lugar específico de la enfermedad tuberculosa y deben monitorearse basándose en los hallazgos de base. Por ejemplo,
dolor de cabeza, vómito y cambios neurológicos que se advierten cuando está
afectado el sistema nervioso central (SNC).
• Examine en busca de síntomas de condiciones comórbidas, especialmente de
VIH.
En tanto que la reconstitución inmune inicial puede exacerbar la enfermedad tuberculosa, a largo plazo la salud del paciente y la posibilidad de curar la TB depende del exitoso tratamiento del VIH. Evitar o al menos identificar los problemas asociados, así como las infecciones oportunistas, contribuirá al éxito del tratamiento
antituberculoso; particularmente, problemas gastrointestinales (GI) relacionados
con VIH que contribuyen notoriamente a la limitada absorción de los medicamentos, al fracaso terapéutico y a la ampliación de la resistencia.
150
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Fármacotoxicidad (Ver Tabla 1)
• Advierta a cada paciente al inicio de cualquier tratamiento antituberculoso que la
toxicidad es una reacción esperada.
• Incluso los pacientes tomando la monoterapia de INH con frecuencia sienten
malestar en las primeras semanas del tratamiento. Si los pacientes no prevén
esta reacción y no se les insiste en que esto mejorará, con frecuencia interrumpirán el tratamiento.
• Examine los pacientes en busca de toxicidades generales y específicas en cada
visita médica (incluyendo durante los encuentros para la DOT).
• Los pacientes con TB fármacorresistente experimentarán muchas más toxicidades que los pacientes tratados por TB fármacosusceptible. La mayoría de las
terapias antituberculosas de segunda línea producen toxicidades significativas.
Ayude al paciente a entender:
• Que se sentirá peor antes de empezar a sentirse mejor
• Que los síntomas de la toxicidad mejorarán
• Que hay algunas cosas que pueden hacerse para minimizar los síntomas
de la toxicidad
• A largo plazo, el tratamiento curará la enfermedad, salvará la vida del
paciente y prevendrá su transmisión a sus seres queridos.
• Antes de retirar un medicamento de un esquema tome las medidas necesarias para
minimizar la toxicidad y ayudar a los pacientes a tolerarla. En muchos casos, no
existen medicamentos alternativos para reemplazarlos.
• Cambie los horarios de la dosis para minimizar la toxicidad.
• Administre el medicamento a la hora de acostarse.
• Dosifique algunos medicamentos con las comidas.
• Los niveles séricos de los medicamentos son, en muchas ocasiones, de
gran ayuda. Esto está mejor documentado en la cicloserina. Mantener el nivel
por debajo de 35 mcg/ml evita efectos secundarios del SNC.
• Refiérase al Capítulo 7, “Reacciones Adversas”, para tratamientos específicos
de los eventos adversos.
Advertencia: Aunque algunos medicamentos pueden continuarse de
manera segura, un paciente que sufre de toxicidad vestibular por causa de un
aminoglucósido o capreomicina, no debe recibir este tipo de medicamentos en
el futuro.
m on itoreo espec íf ic o
MONITOREO DE PACIENTES 151
El monitoreo rutinario de toxicidad en pacientes con tuberculosis MDR, con frecuencia
incluye lo siguiente (refiérase al Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”):
• Obtenga biometría hemática completa al inicio y de manera intermitente, como se
indica clínicamente.
• Obtenga el valor de la creatinina dos veces por mes al menos al inicio, y mensualmente en pacientes que reciben aminoglucósidos o capreomicina. Interprete los
valores de creatinina cuidadosamente en pacientes con poco peso, mayores de 50
años de edad y en diabéticos (la creatinina por encima de 1.0 mg/dl es elevada en
esos pacientes). La eliminación de la creatinina basal debe documentarse en personas con un nivel sérico mayor del esperado, o si surgen motivos de preocupación.
• Realice pruebas de función hepática mensualmente (AST, ALT, Bilirrubina total).
• Monitoree mensualmente el potasio, calcio y magnesio en pacientes que reciben
capreomicina y aminoglucósidos.
• Realice una prueba de la función tiroidea (TSH) inicial y cada 3 meses para pacientes
que reciben etionamida o PAS. Monitoree la TSH con mayor frecuencia si se presentan síntomas de hipotiroidismo o si el valor de referencia muestra anormalidades.
Administre terapia de hormona tiroidea de reemplazo si se comprueba el hipotiroidismo.
• Realice mensualmente pruebas de audiología y de la función vestibular en pacientes
que reciben aminoglucósidos o capreomicina (la cicloserina/fluoroquinolonas
pueden producir mareo o zumbidos en los oídos).
• Realice mensualmente exámenes de agudeza visual y discriminación del color y
esté atento a cualquier signo de uveítis en pacientes recibiendo EMB, rifabutina y
clofazimina.
152
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
TABLA 1.
Efectos colaterales comunes de los medicamentos antituberculosos.
Efecto secundario
Efecto secundario GI
Cefalea
Problemas dermatológicos
Medicamento
■■
Etionamida
■■
Clofazimina
■■
Fluoroquinolonas
■■
Rifabutina
■■
Para-aminosalicilato (PAS)
■■
Aminoglucósidos
■■
Fluoroquinolonas
■■
Etambutol (EMB)
■■
INH
■■
Etionamida
■■
Cicloserina
■■
Clofazimina
■■
PAS
■■
Cicloserina
■■
Etionamida
■■
INH
■■
EMB
■■
Rifabutina
■■
Clofazimina
■■
Fluoroquinolonas
■■
INH
■■
PAS
■■
Rifabutina
■■
Fluoroquinolonas
■■
Etionamida
■■
Rifampicina (RIF)
■■
PZA
■■
INH
■■
Etionamida
■■
Cicloserina
■■
Fluoroquinolonas
■■
Fluoroquinolonas
■■
RIF
■■
PZA
■■
INH (anticuerpo antinuclear positivo
■■
Rifabutina
■■
EMB
■■
Dosis alta de INH
■■
Rifabutina
■■
Linezolida
■■
Clofazimina
■■
Aminoglucósidos
■■
Capreomicina
■■
Cicloserina
■■
■■
Fluoroquinolonas
Fotosensibilidad
Hepatotoxicidad
(los síntomas más tempranos son
anorexia y malestar, después dolor
abdominal, vómito e ictericia)
Cambios de comportamiento
Músculo esqueléticos, articulares y
tendones
Cambios visuales, dolor en los ojos,
cambio en la visión del color
Pérdida de la audición, zumbidos en los
oídos, toxicidad vestibular
Mareo
[ANA])
Aminoglucósidos/capreomicina
(como manifestación de toxicidad
vestibular)
■■
INH
■■
Cicloserina
■■
Etionamida
■■
Linezolida
Hipotiroidismo
■■
Etionamida
■■
PAS
Hipopotasemia/hipomagnesemia
■■
Aminoglucósidos
■■
Capreomicina
Neuropatía periférica
Los medicamentos escritos en negrita causan este efecto más comúnmente.
Para ver toxicidades específicas del medicamento, refiérase al Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”.
m on itoreo espec íf ic o
MONITOREO DE PACIENTES 153
Microbiología
La respuesta microbiológica al tratamiento contra la TB es esencial
en pacientes adultos con enfermedad pulmonar. Incluso en pacientes
con tuberculosis fármacosusceptible, la pronta conversión del cultivo a negativo es una
corroboración y permite el uso de un tratamiento antituberculoso menos prolongado. Para
pacientes con TB fármacorresistente, es mucho más importante monitorear el esputo para
determinar baciloscopía y cultivos positivos.
Algunos expertos basan la duración de la terapia y el uso de medicamentos inyectables
en el tiempo de esterilización.
• Monitoree de manera serial durante las fases tempranas del tratamiento hasta que
el paciente tenga 3 baciloscopías negativas.
• Los lineamientos nacionales sugieren (después de la conversión baciloscópica) el
monitoreo mensual, por baciloscopía y cultivo, durante todo el transcurso del
tratamiento de la tuberculosis MDR y al finalizar la terapia; así como el monitoreo
varias veces en los dos años siguientes al tratamiento. Recolectando 2 muestras de
esputo con intervalos de 8 y 24 horas, reducirá ostensiblemente el riesgo de resultados falsos-negativos en el cultivo del esputo. En el segundo año del tratamiento
algunos programas se sienten tranquilos con recolecciones de muestra menos frecuentes.
• En la mayoría de los pacientes con tuberculosis MDR que eventualmente se curarán
de la enfermedad, sus cultivos se tornan negativos entre el tercero y cuarto mes de
tratamiento. Los pacientes cuyo esputo continúa dando resultados positivos en
cultivo después de 2 a 3 meses de tratamiento, deben ser reevaluados completamente, incluyendo las pruebas de susceptibilidad para descartar la posibilidad de
futuras resistencias.
Cuando el esputo está siendo recolectado, se requiere de atención apropiada para el
control de la infección. El esputo debe recolectarse en un área aislada y segura o en un
lugar descubierto. Si el paciente no puede expectorar espontáneamente, indúzcalo con suero salino hipertónico en un ambiente debidamente adaptado.
Cuando la basiloscopía o el cultivo positivo persisten
o recurren, revise y considere:
• Adherencia a la terapia
• Administración y dosificación apropiada
• Absorción de los medicamentos
• Validez del esquema de medicamentos
• Desarrollo de nuevas resistencias
• Síntomas respiratorios y constitucionales
• Hallazgos radiográficos
• Una posible penetración deficiente de los medicamentos en áreas localizadas (Ej.: Empiema, cavitación con pared engrosada en un pulmón con
mala circulación).
154
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
El monitoreo microbiológico de la enfermedad extrapulmonar es más difícil.
• La orina, la sangre e incluso el líquido cefalorraquídeo son fáciles y seguros de
obtener.
• Las series de biopsias o aspiraciones son inconvenientes, costosas y riesgosas. Sin
embargo, si los pacientes no responden a la terapia, o si existe alguna razón para
sospechar que el tratamiento no está surtiendo efecto; considere la posibilidad de
repetir la recolección de muestras.
La recolección de cultivos en serie en niños también es muy difícil.
• Las aspiraciones gástricas son la fuente principal de cultivo en niños con enfermedad pulmonar. Estos son solamente positivos en un 40% de los niños antes de iniciar el tratamiento.
• Considere la repetición del cultivo en el contexto de la respuesta clínica del paciente
a la terapia contra el rendimiento de la muestra.
• Si el niño está sedado por alguna otra razón, recolecte la muestra de aspirado
gástrico. Si existe alguna duda de la amplificación de la fármacorresistencia o fracaso terapéutico, los resultados pueden ser beneficiosos.
Concentración de los medicamentos
El papel exacto del monitoreo terapéutico de los medicamentos (MTM) en el manejo de
TB fármacorresistente no ha sido estudiado extensamente. Un estudio reciente que estaba evaluando la eficacia de la isoniacida/rifapentina una vez a la semana en la fase de
continuación del tratamiento, encontró una relación entre las bajas concentraciones de
INH y el fracaso/recaída. Muchos expertos creen firmemente en el uso rutinario del MTM.
Los expertos que rutinariamente usan niveles de medicamentos para manejar a sus
pacientes citan lo siguiente:
• Los tratamientos antituberculosos de segunda y tercera línea tienen un margen
terapéutico mucho más limitado. La concentración sérica terapéutica sobre la concentración mínima inhibitoria (MIC) es muy cercana al nivel que causa la toxicidad.
• Una dosis de un medicamento puede algunas veces incrementarse si usted advierte que el nivel sérico está muy por debajo del que causa la toxicidad.
• Concentraciones elevadas del medicamento puede, algunas veces, distinguirse
antes de que el paciente sufra una toxicidad clínica substancial o discernible, permitiendo de esta manera modificar la dosis y evitar toxicidades peligrosas.
• En los casos en que hay muy pocos medicamentos disponibles, el monitoreo de
medicamentos puede permitir maximizar la dosificación, evitando la ampliación de
la resistencia y optimizando la posibilidad de cura.
Las situaciones en las cuales se usa rutinariamente el monitoreo de las concentraciones
de los medicamentos son:
• La concentración de los aminoglucósidos, especialmente en pacientes con disfunción renal. Los pacientes deben tener concentraciones mínimas por debajo de la
concentración nefrotóxica. La administración de una dosis única diaria usada para
el tratamiento de la TB, es rara vez un asunto de preocupación para los pacientes
con una función renal normal. Algunos expertos monitorean rutinariamente la concentración de los aminoglucósidos en todos los pacientes.
• El monitoreo de la concentración de cicloserina puede ayudar a predecir y minimizar
las reacciones adversas del SNC y a prevenir actividad convulsiva.
m on itoreo espec íf ic o
MONITOREO DE PACIENTES 155
• La concentración del EMB puede ayudar a los pacientes con una insuficiencia
renal.
Para obtener detalles sobre los horarios de extracción de sangre, procesamiento y envío
de muestras, refiérase al Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”; y al Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Radiografías
Las respuestas radiográficas son más lentas que las respuestas clínicas y microbiológicas.
Obtenga radiografías de tórax rutinariamente:
• Cada 3 a 6 meses
• Al final del tratamiento
• A los 6, 12 y 24 meses después de haberse completado el tratamiento.
Algunas veces se requieren radiografías adicionales cuando el paciente tiene una descompensación clínica o una enfermedad intercurrente. Para casos individuales pueden
ser útiles las tomografías computarizadas y vistas especiales (lordótica).
En particular, las tomografías computarizadas deben hacerse cuando se
necesita una evaluación más exacta debido a cirugía, duración de la terapia o cuando se advierten cambios inexplicables en la radiografía de
tórax.
Las tomografías computarizadas pueden ser particularmente útiles para los seguimientos
de nódulos linfáticos y para la enfermedad del mediastino; así como también para los
cambios importantes en la pleura y parénquima. Una tomografía computarizada al finalizar el tratamiento es útil en casos muy complejos con el fin de obtener una referencia para
futuros seguimientos. Las radiografías (placa simple, tomografía computarizada o imagen
por resonancia magnética [MRI]) son particularmente muy útiles en el monitoreo de la
respuesta de los pacientes en los cuales la enfermedad no puede seguirse microbiológicamente:
• Lesiones intracraneales
• Abscesos
• Enfermedad ósea
• Enfermedad pleural
• Nódulos linfáticos internos.
156
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Resumen
• El monitoreo de los pacientes con TB fármacorresistente requiere
abordarse de una manera organizada y sistemática. Algunas
herramientas útiles son el fármacograma y el plan de cuidados
médicos, los cuales deben desarrollarse y personalizarse para cada
paciente.
• Los elementos que requieren monitoreo incluyen:
• Administración de medicamentos
• Peso y nutrición
• Absorción e interacción de los medicamentos
• Abuso de sustancias y salud mental
• Síntomas respiratorios y constitucionales
• Síntomas de fármacotoxicidad
• Pruebas de sangre, exámenes visuales, audiológico y pruebas
vestibulares
• Bacteriología
• Monitoreo terapéutico de los medicamentos
• Radiología.
Resu m en MONITOREO DE PACIENTES 157
158
Muestra
Clave de Tratamiento:
Fecha
Fecha
FECHA:
Lab
Peso
INH
INH
RIF
RIF
NOMBRE:
PZA
PZA
EMB
EMB
SM
SM
KM
KM
AK
AK
PAS
ETA
LFX
CS
DEPARTAMENTO DE SALUD:
CM
PAS
ETA
LFX
CS
RFB
RESULTADOS DE SUSCEPTIBILIDAD
CM
ESQUEMA DE TRATAMIENTO
FECHA DE NACIMIENTO:
Fármacograma
Fecha
No. DE ARCHIVO:
BK/cultivo
Adaptado de: LA County TB Control Program Drug-O-Gram.
Comentarios
BACTERIOLOGÍA
Reporte
Muestra
MÉDICO TRATANTE:
Herramienta de Monitoreo No. 1:
Fármacograma (Drug-O-Gram)
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Nota: Desde la publicación de la segunda edición en inglés de esta Guía, el Plan de cuidado médico ha sido modificado. Para una versión actualizada de este, refiérase a (http://www.heartlandntbc.org/click_counter.asp?u_link=mdr_tb_care_plan_sp.pdf&p=46)
Herramienta de Monitoreo No. 2:
Plan de cuidado médico
h erram ien tas de m on it oreo
MONITOR EO DE PACIENTES 159
Herramienta de Monitoreo No. 3:
Hoja de flujo de laboratorio
Hemo
Fecha
WBC
Hbg
Hct
Plaquetas
ESR
Na+
K+
Ca++
ClMg++
Total Bili
Glucosa
CO2
Química
BUN
Creatinina
Acido úrico
Alk Fósforo
AST (SGOT)
ALT (SGPT)
T. Proteína
Albúmina
Colesterol
LDH
CPK
Amilasa
ABG
GGTP
PH
PCO2
PO2
HCO2
FIO2
Dens. espec.
Ph
Orina
Cetona
Glucosa
Proteína
Hemo
TSH
PT
PTT
Nivel de
los medicamentos
Otro
Elim. de la Cr.
Adaptado de: LA County TB Control Program Lab Flow Sheet.
160
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Herramienta de Monitoreo No. 4:
Hoja de flujo de bacteriología
Bacteriología
Fecha de
recolección
Archivo No.
Fecha de
reporte
Espec.
No.
Fuente
BK
Cultivo
Laboratorio
Susceptibilidad y
comentarios
Una ficha de flujo bacteriológico más detallada se encuentra disponible en http://www.nationaltbcenter.edu
herram ien tas de m on itoreo
MONITOREO DE PACIENTES 161
Herramienta de Monitoreo No. 5:
Hoja de flujo de exámenes auditivo, visual y vestibular
Examen óptico
Snellen
Fecha
Ojo
Izquierdo
Ojo
Derecho
Exámenes neurológicos
Color (Ishihara)
Ojo
Izquierdo
Ojo
Derecho
Examen vestibular
Rhomberg
Heel-to-toe/
Talón dedos
Post-toPoint
Audiograma
Oído
Izquierdo
Oído
Derecho
Adaptado de: Los Angeles County TB Program Eye/Ear Exam Flow Sheet.
162
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Referencias
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• Iseman MD. A Clinician’s Guide to Tuberculosis. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2000.
• Narita M, Hisada M, Thimmappa B, et al. Tuberculosis recurrence: multivariate analysis of serum levels
of tuberculosis drugs, human immunodeficiency virus status, and other risk factors. Clin Infect Dis.
2001;32(3):515-517.
• Peloquin CA. Therapeutic drug monitoring in the treatment of tuberculosis. Drugs. 2002;62(15):2169-2183.
• Peloquin CA. Using therapeutic drug monitoring to dose the antimycobacterial drugs. Clin Chest Med.
1997;18(1):79-87.
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• Weiner M, Burman W, Vernon A, et al. Tuberculosis Trials Consortium. Low isoniazid concentrations
and outcome of tuberculosis treatment with once-weekly isoniazid and rifapentine. Am J Respir Crit
Care Med. 2003;167(10):1341-1347.
Ref eren c ias
MONITOREO DE PACIENTES 163
164
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
7
Reacciones adversas
Introducción . . . . . . . . . . . 166
Gastrointestinal . . . . . . . . 167
Dermatológicas
e hipersensibilidad . . . . . . 172
Anomalías
hematológicas . . . . . . . . . 177
Reacciones
medicamentosas
graves . . . . . . . . . . . . . . . . 178
Síndrome de
hipersensibilidad . . . . . . . 178
Neurotoxicidad . . . . . . . . . 180
Toxicidad del Sistema
Nervioso Central . . . . . . . 181
Ototoxicidad . . . . . . . . . . . 185
Toxicidad oftálmica . . . . . 186
Nefrotoxicidad . . . . . . . . . 188
Efectos adversos
musculoesqueléticos . . . . 189
Otras reacciones
adversas . . . . . . . . . . . . . . 191
Referencias . . . . . . . . . . . . 193
165
Las reacciones adversas y la
fármacotoxicidad están presentes en
todo tratamiento contra la tuberculosis
fármacorresistente.
Introducción
El tratamiento para la tuberculosis (TB) fármacorresistente involucra el uso de múltiples
medicamentos y muchos pacientes experimentarán algún grado de dificultad en tolerarlos. No obstante, no se puede predecir la reacción de cada paciente y no se debe prescindir del uso de medicamentos por temor a una reacción. Incluso, algunos pacientes
ancianos o muy enfermos tolerarán los medicamentos mientras, por el contrario, otros
pueden tener gran dificultad en tolerar esquemas relativamente simples.
Los pacientes deben estar bien informados e involucrados activamente en sus terapias.
• Antes de comenzar un tratamiento, es esencial discutir los beneficios y
riesgos de la terapia. El paciente debe comprender la necesidad del tratamiento,
la importancia de cada medicamento en el esquema, así como los posibles efectos
secundarios y la fármacotoxicidad.
• Asegure a los pacientes que se considerarán todos los medios posibles
para facilitarles el tratamiento, pero enfatice que tener suficientes medicamentos en el tratamiento es esencial para lograr la curación. A pesar de que
los efectos secundarios serán tratados tan agresivamente como sea posible, los
pacientes deben estar mentalmente preparados para la incomodidad y para el largo
camino que les espera.
• Ayude a los pacientes a comprender que ésta puede ser la última
oportunidad de curarse y que tratamientos futuros podrían ser aún más
tóxicos y menos efectivos.
• Evite la suspensión temporal del tratamiento cuando sea posible, para así
maximizar la efectividad del tratamiento.
Préstele atención a los efectos secundarios que reporte cada paciente. La mayoría de los
pacientes estarán dispuestos a continuar con sus medicamentos a pesar de los síntomas
cuando ellos comprendan los beneficios de dichos medicamentos, se les explique que
muchos de estos síntomas mejoran al pasar las primeras semanas y se les asegure que
sus doctores están haciendo lo posible para evaluar y enfocarse en sus problemas.
Exprese su agradecimiento a los pacientes por sus esfuerzos en cooperar. Estos reconocimientos a menudo ayudan al paciente a continuar con la terapia.
No suspenda el uso de un medicamento que deja al paciente en riesgo de una recaída o
del fracaso del tratamiento sin antes consultar a un experto en el manejo de TB fármacorresistente. Asimismo, la dosis de un medicamento no debe reducirse con excepción de
aquellas que no comprometan su actividad en el esquema. En algunos casos, la incomodidad y las reacciones a medicamentos pueden persistir y deberán ser toleradas para
166
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
asegurar el éxito del esquema. En otras ocasiones, los eventos adversos son graves y se
tomarán en consideración si están poniendo en riesgo la vida del paciente. Por ejemplo,
algunos pacientes con enfermedad avanzada y con resistencia extensa pueden necesitar
aminoglucósidos para curarse. Estos pacientes deben estar informados que la sordera
puede ser inevitable con el fin de evitar la muerte por TB.
Gastrointestinal
El efecto secundario más difícil al comienzo del tratamiento usualmente se relaciona con
el malestar gastrointestinal (GI). Con frecuencia se reportan náuseas y vómito, pero el
dolor abdominal y el aumento de flatulencias son igualmente problemáticos para algunos
pacientes. La anorexia por náuseas, vómito y el sabor metálico que causa la etionamida
puede prevenir el aumento de peso y hasta causar una pérdida de peso preocupante. El
embarazo debe ser considerado como una posible etiología de las náuseas y vómito,
especialmente si los síntomas ocurren después de un período de tolerancia inicial. Todos
los pacientes con tuberculosis multifármacorresistente (MDR) deben considerar seriamente el uso de anticonceptivos y evitar el embarazo. Muchos médicos hacen pruebas
de laboratorio mensualmente para detectar el embarazo en etapa temprana.
Las causas de los síntomas GI incluyen:
• Gastritis
• Hepatitis o hepatotoxicidad
• Enfermedad biliar
• Pancreatitis
• Enfermedad de úlcera péptica
• Enfermedad inflamatoria intestinal
• Colitis por Clostridium difficile
El embarazo
debe ser
considerado
como una
posible etiología
de las náuseas
y vómito,
especialmente
si los síntomas
ocurren
después de
un período
de tolerancia
inicial.
• Intolerancia a la lactosa
• Insuficiencia renal aguda o nefrotoxicidad
• TB gastrointestinal en etapa temprana.
Náuseas y vómito
Tratamiento para náuseas y vómito:
• Primero pregúntele al paciente. El paciente puede tener alguna idea respecto de cuál medicamento
le está causando problemas. Sus opiniones deben ser reconocidas y respetadas (incluso si no pueden
hacerse cambios).
• Motive al paciente a continuar con los medicamentos y asegúrele que para la mayor
parte de los pacientes, muchas de las reacciones adversas se minimizan con el
paso de las primeras semanas y que pueden hacerse tolerables o eliminarse por
completo.
gastroin testin al
REACCIONES ADVER SAS
167
Las siguientes son intervenciones específicas que pueden ser
usadas dependiendo del medicamento:
• Si se sospecha que el medicamento que causa los síntomas es la etionamida o el
ácido para-aminosalicilato (PAS), disminuya la dosis (etionamida 250 mg, PAS 2-4
gramos) para ver si así se tolera. Advierta al paciente que esto se hace como prueba para determinar el medicamento causante de los efectos secundarios y que
posteriormente se aumentará la dosis del medicamento a niveles terapéuticos de
una manera que sea tolerada. La dosis del medicamento puede ser incrementada
poco a poco durante las 2 semanas que le sigan. Ambos medicamentos pueden
darse en 2 ó 3 dosis durante el día, lo que puede mejorar la tolerancia. Muchos
pacientes toleran mejor la dosis más alta de la etionamida en la noche (etionamida
250 mg por la mañana y 500 mg al acostarse; o puede que sólo toleren 500 mg al
acostarse). La meta debe ser incrementar la dosis de la etionamida al menos a 500
mg diarios y la dosis de PAS al menos entre 8 a 6 gramos diarios.
• Administre los antieméticos o antiácidos antes del medicamento o como
sea necesario. Nota: Los antiácidos no pueden darse antes o después de
haberse administrado una fluoroquinolona.
Las siguientes son algunas opciones específicas (dosis para adultos):
• Prometazina (Phenergen) 12.5-25 mg VO, IV, o VR 30 minutos antes de la
dosis y cada 6 horas como sea necesario.
Elimine (o al
menos
minimice) el
consumo de
alcohol para
evitar la
irritación
gastrointestinal
y el riesgo de
hepatotoxicidad.
• Metroclopramida (Reglan) 10-20 mg VO o IV cada 4-6 horas como sea ne-
cesario.
• Ondasetron (Zofran) 8 mg VO 30 minutos antes de la dosis y nuevamente 8
horas después de la dosis. Puede probar 24 mg 30 minutos antes de la dosis
para las náuseas refractarias.
• Otros antieméticos están disponibles. Probar otro agente puede ser de ayuda en
algunos pacientes cuando los anteriores no han funcionado o no están
disponibles en la farmacia.
• Intente separar el medicamento responsable del resto de los medicamentos por
algunas horas o darlo antes de la hora de acostarse para permitir que la mayoría de
los efectos adversos ocurran mientras el paciente duerme.
• Esto es relativamente fácil si el paciente está hospitalizado, pero en el caso de
pacientes externos, es probable que la terapia directamente observada (DOT)
sólo pueda realizarse una vez al día siendo necesario permitirle al paciente auto
administrarse la dosis nocturna de los medicamentos o las dosis que ocurren
más tarde en el día. De ambas maneras, esto puede ser problemático. Si el
medicamento se toma junto con otros y todos los medicamentos se vomitan, no
hay ganancia; o bien, si el medicamento es esencial para el esquema, hasta
para el paciente más obediente puede ser difícil tomar un medicamento que
sabe le hará sentir mal.
• Dele una merienda sencilla (galletas o tostada, té o soda) antes de los medicamentos.
• Suministre los medicamentos a distintas horas del día para evitar el tomar muchos
medicamentos juntos.
• Trate la gastritis o reflujo gastroesofágico. En algunos pacientes, los inhibidores de
la bomba de protones o los bloqueadores de los receptores H2 pueden ser útiles.
El uso de medicamentos como el sucralfato interfiere con la absorción de las fluoroquinolonas cuando se utiliza dentro de 2 horas antes o después de la dosis.
168
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• Minimice el uso de los antiinflamatorios no esteroideos (AINES). Esto puede resultar
difícil si el paciente también tiene artralgias y mialgias por los medicamentos. Haga
la prueba con el acetaminofén, aunque se ha reportado que incrementa la hepatotoxicidad con isoniacida (INH).
• Diagnostique y trate las infecciones coexistentes con Helicobacter pylori.
• Promueva la hidratación. Las bebidas como el Gatorade o el PowerAde pueden ser
útiles ya que reemplazan los electrolitos. Sin embargo, el contenido de glucosa de
estas bebidas sería inaceptable en el caso de la mayoría de los pacientes diabéticos.
• Si el olor de algún medicamento contribuye a los síntomas de náuseas y vómito,
intente ocultar el olor colocando el medicamento en una cápsula de gelatina que
puede conseguirse en las farmacias.
• Si existe mucho vómito o diarrea deberán evaluarse y corregirse los electrolitos, el
nitrógeno ureico en la sangre (BUN) y la creatinina.
Evalúe los efectos de las intervenciones que ha usado para disminuir las náuseas y el
vómito. A pesar de haber establecido algunas estrategias con antieméticos, es posible
que tenga que suspender el medicamento si el paciente padece náuseas a diario y durante la mayor parte del día ya que esto afecta su nutrición e hidratación. Cuando se puede
diseñar un esquema adecuado sin este medicamento, la solución puede ser sencilla. Sin
embargo ésta se complica cuando al retirar el medicamento deja al paciente con un
esquema que probablemente fracasará. En este caso, el paciente tendrá que tolerar la
náusea y el vómito, al menos en la fase inicial del tratamiento.
• Antes de abandonar un esquema de tratamiento, considere la hospitalización con
acceso a mejores terapias antieméticas, hidratación IV y esparcimiento de medicamentos.
• En la mayoría de los casos, no debe administrarse al paciente un tratamiento de
menos de 4 medicamentos activos a los cuales el paciente es susceptible.
• En esta situación es muy importante consultar con un experto.
Diarrea
La diarrea, junto con el aumento de flatulencias y calambres o cólicos, pueden ser difíciles
para el paciente, pero rara vez lleva a descontinuar los medicamentos.
• Al comenzar el tratamiento, es común que PAS cause diarrea. Informe a los
pacientes que la diarrea usualmente se soluciona o mejora considerablemente al
pasar algunas semanas.
• Siempre comience PAS en dosis pequeñas y luego vaya incrementando
la dosis poco a poco durante las próximas 2 semanas para minimizar
este problema tanto como sea posible. Vaya a la Figura 3 “Dosis
Escalonada” en el Capítulo 3, “Tratamiento”.
• Las fluoroquinolonas también pueden causar deposición muy blanda o diarrea junto
con el incremento de flatulencias. Esto puede mejorar pero puede también persistir
debido en parte a la duración de la terapia. Los lactobacilos o comidas como el
yogurt con cultivos vivos, puede mejorar los síntomas al remplazar la flora (no deben
darse antes de cumplir las 2 horas desde la dosis de las fluoroquinolonas). La loperamida (Imodium) 2-4 mg VO puede darse al comienzo y luego 1-2 mg después
de cada deposición muy blanda hasta un máximo de 8-16 mg/día para adultos. La
Gastroin testin al
REACCIONES ADVER SAS
169
loperamida está aprobada para niños de más de dos años de edad. Puede ser
usada de forma intermitente, especialmente cuando los pacientes necesitan asistir
a actividades sociales o regresar al trabajo. No debe ser usada diariamente. Estimule
a sus pacientes a que toleren cierto nivel de deposiciones blandas y flatulencias y
recuérdeles que las fluoroquinolonas son parte importante del tratamiento.
Si la diarrea es severa, otras etiologías incluyen:
• Colitis por C. difficile (especialmente si se utilizan antibióticos de amplio espectro
Ej.: Fluoroquinolonas)
• Otras diarreas infecciosas
• Enfermedades parasitarias
• Intolerancia a la lactosa, especialmente si el paciente está hospitalizado y le dan
comidas que no forman parte de su dieta normal.
Raramente se requiere descontinuar un medicamento por diarrea severa. Los intentos
por continuar con los medicamentos deben basarse en la importancia del medicamento
en el tratamiento y en la disponibilidad de agentes que pueden servir de sustitutos.
Hepatotoxicidad
• Cualquier queja gastrointestinal puede representar una hepatotoxicidad. Si se
sospecha que existe una hepatotoxicidad, detenga todo medicamento antituberculoso que pueda ser hepatotóxico hasta que los resultados de laboratorio estén disponibles. La alanina aminotransferasa (ALT) o SGPT es la enzima
del hepatocito que está directamente asociada con daño en el hepatocito. Si las
enzimas están normales, continúe los medicamentos utilizando las estrategias
mencionadas para reducir las náuseas y el vómito.
• La ALT (SGPT) es más específica para el daño del hepatocito que la aspartato aminotransferasa (AST) o SGOT. La elevación de la AST puede indicar anormalidades
en el músculo, corazón o riñón. Si la ALT está más elevada que la AST, es consistente con la inflamación del hígado. Cuando la AST está más elevada que la ALT, se
debe considerar la posibilidad de una elevación relacionada con alcohol.
• Si se detectan pruebas de función hepáticas elevadas, además de la
hepatotoxicidad, considere otras causas como: Cálculo biliar, hepatitis
viral, etc. Todas estas causas son posibles de tratar, y de hacerlo, pueden
facilitar el tratamiento de la TB.
• Si los niveles de la enzima hepatocelular están por debajo de 3 veces el límite
máximo normal y no existe evidencia de ictericia (bilirrubina total <3.0 mg/dl), continúe con los medicamentos utilizando estrategias para lidiar con las náuseas y el
vómito, y observe cuidadosamente al paciente. Si los síntomas continúan, repita la
enzima hepática una vez más para descartar la hepatotoxicidad. Si incrementan los
niveles de bilirrubina, pero la elevación de la enzima hepatocelular es moderada,
aún podría representar un daño hepático importante inducido por los medicamentos. Evalúe la situación para detectar causas directas e indirectas de hiperbilirrubinemia y si la bilirrubina es >3.0 mg/dl, generalmente se suspenden los medicamentos hepatotóxicos.
170
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• Si los niveles de las enzimas están por arriba de 3 veces el límite máximo normal,
suspenda el uso de medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Si al menos se
mantienen 3 medicamentos no hepatotóxicos en el esquema (por ejemplo, etambutol [EMB], aminoglucósidos, levofloxacina, y cicloserina); entonces éstos pueden
ser continuados. Si no, entonces deben suspenderse todos los medicamentos para
la tuberculosis.
• Monitoree las funciones hepáticas semanalmente.
• Cuando las enzimas hepáticas disminuyen a menos de dos veces lo normal
(algunos expertos prefieren esperar a que las enzimas se normalicen o vuelvan
al nivel basal), los medicamentos potencialmente hepatotóxicos restantes deben
ser reintroducidos al tratamiento de uno a la vez. Si se detiene el uso de otros
medicamentos no hepatotóxicos, éstos deben ser reiniciados junto con el
primer medicamento con posibilidad hepatotóxico. Observe cuidadosamente
para detectar reacciones clínicas y repita las enzimas hepáticas dos veces por
semana hasta que el paciente haya tomado el medicamento al menos por una
semana y los niveles de las enzimas estén estables. Luego se puede agregar el
próximo medicamento al esquema y observar lo que sucede. El resto de los
medicamentos deben ser reintroducidos de la misma manera.
• Si la reintroducción de un medicamento dispara síntomas clínicos de hepatotoxicidad e incrementa los niveles de enzimas, detenga ese medicamento y
elimínelo del esquema.
• Incluso si se identifica un medicamento como causante de la hepatotoxicidad,
reintroduzca cada medicamento individualmente porque en algunos casos, más
de un medicamento puede ser responsable.
Si permanecen
en el esquema
al menos tres
medicamentos
que no son
hepatotóxicos,
entonces éstos
pueden ser
continuados.
• Monitoree enzimas hepáticas al menos una vez al mes durante el tiempo que quede
del tratamiento.
Los pacientes que padecen alguna enfermedad hepática subyacente están en mayor
riesgo de presentar un daño inducido por medicamentos. Algunos estudios han encontrado que los pacientes con VIH en tratamiento con medicamentos antituberculosos de
primera línea tienen una incidencia mayor de hepatitis. Varios estudios han notado que
los pacientes con VIH que padecen hepatitis C presentan hepatotoxicidad en más del
20% de los casos. La terapia antirretroviral, puede estar asociada con hepatitis medicamentosa, con incidencias dependientes de los medicamentos utilizados. La hepatitis C,
la elevación de la bilirrubina sérica basal, el bajo conteo de CD4 y la terapia con fluconazol; han sido asociados con hepatitis. El riesgo del daño hepático inducido por medicamentos antituberculosos en pacientes con hepatitis B es variable. Parece ser mayor el
riesgo en pacientes que presentan una infección activa crónica que en aquellos que sólo
son seropositivos.
Gastroin testin al
REACCIONES ADVER SAS
171
Reacciones dermatológicas y de
hipersensibilidad
Erupciones maculopapulares y prurito
Las erupciones maculopapulares y el prurito son efectos secundarios comunes. Estos
efectos pueden resolverse después de las primeras semanas de la terapia sin necesidad
de suspender los medicamentos. Si la reacción es leve, continúe el tratamiento y trate los
síntomas de las erupciones y del prurito.
No debe continuar con los medicamentos si se presentan síntomas
sistémicos, fiebre, urticaria, compromiso de las membranas mucosas,
vesículas en la piel, edema en los labios u ojos, sibilancia o compromiso
de vías respiratorias.
• Para casos de reacciones dermatológicas leves, varios agentes pueden ser útiles
permitiendo la continuación del medicamento. Se pueden dar antes del medicamento para la tuberculosis o a medida que sean necesarios.
• Difenhidramina (Benadril): Para reducir la irritación en la piel, administrar 25-50
mg VO, IV o IM antes del medicamento, y luego cada 4-6 horas según sea necesario. Si los pacientes presentan somnolencia, adviértales de no manejar
u operar máquinas.
• Otros antihistamínicos: Clorfeniramina (Chlortrimeton) 4 mg VO antes del
medicamento y luego cada 4-6 horas si es necesario; hidroxizina (Atarax) 25 mg
VO o IM cuatro veces al día (puede incrementarse hasta 50 mg cuatro veces al
día); o loratadina (Claritin) 10 mg VO antes del medicamento.
• Puede usarse una crema con hidrocortisona de aplicación tópica.
• Puede probar tomar una dosis baja de prednisona (10-20 mg/día) por varias
semanas si otras medidas no son útiles.
Evalúe otras posibles etiologías de erupciones y prurito:
• La escabiosis y mordidas de insectos pueden confundirse con una erupción causada por un medicamento.
• La dermatitis por contacto (pregúntele al paciente si está usando algún producto
nuevo como lociones, jabones, perfumes, etc.).
• La fototoxicidad (pueden ser útiles los bloqueadores solares, pero pueden causar
dermatitis por contacto).
• Otros medicamentos, especialmente agentes nuevos, deben ser evaluados como
etiologías posibles.
• Otras causas dermatológicas: Psoriasis, pitiriasis, dermatitis atópica, etc.
• La resequedad de la piel puede ser la causa del prurito, especialmente en pacientes
con diabetes. Considere el libre uso de lociones como vaselina y lanolina (puede
comprarse en una bodega, donde es más económico). La clofazimina produce un
problema serio de piel seca.
• Hipotiroidismo
172
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• Con el uso del INH, la etionamida y la clofazimina, pueden haber erupciones de
lesiones acneiformes. Esto usualmente se soluciona después de varios meses,
comúnmente con la mejoría del acné del paciente. Mientras tanto puede utilizar
tratamientos con antibióticos tópicos.
• Las lesiones inusuales de la piel pueden asociarse con infección de VIH.
Reacciones de rubor
La piel colorada y con picazón sin erupciones aparece usualmente en la cara y el cuero
cabelludo luego de 2-3 horas de haber tomado los medicamentos. Puede que los ojos
también se pongan rojos y llorosos. Esto es causado generalmente por la rifampicina
(RIF) o la pirazinamida (PZA). Por lo general es leve y se resuelve con el tiempo y sin terapia. Si es molestia para el paciente, puede administrarle un antihistamínico para tratar o
prevenir la reacción.
Los pacientes que toman INH pueden experimentar rubor y picazón en la piel con o sin
erupción, además de la posibilidad de bochornos, palpitaciones o dolores de cabeza 2 a
3 horas después de consumir comidas con tiramina (queso, salami, vino tinto) o algunos
pescados (atún). Advierta a los pacientes de no ingerir comidas que precipiten
estas reacciones mientras estén bajo tratamiento con INH.
Fototoxicidad
Advierta a los pacientes sobre el potencial de la fototoxicidad mientras estén tomando
PZA, clofazimina o fluoroquinolonas. Aconséjeles limitar su exposición al sol y a utilizar
bloqueadores solares. Esto es especialmente importante con la clofazimina porque la
exposición incrementa fuertemente la hiperpigmentación que ocurre con este medicamento. La fototoxicidad puede ocurrir por períodos prolongados, incluso después que se
suspende el medicamento que la provoca.
Se han reportado casos de pseudoictericia (coloración anormal de tono café en la piel),
causada por la rifabutina. En estos casos la esclerótica está clara y los niveles de bilirrubina y otras funciones hepáticas son normales.
Reacciones liquenoides a medicamentos
Aconséjele
a los
pacientes
limitar su
exposición
al sol y
utilizar bloqueadores
solares.
Pápulas planas y violáceas, que ocasionan prurito, pueden aparecer en cualquier parte
del cuerpo, pero es más común en las muñecas, la espinilla/canilla y la espalda. También
pueden aparecer en las membranas mucosas y en el cuero cabelludo. El diagnóstico
diferencial con liquen plano, puede hacerse con una biopsia mostrando infiltración eosinofílica. Las lesiones pueden resolverse aun cuando se continúa utilizando el medicamento. La hidrocortisona tópica o los antihistamínicos pueden servir para controlar el
prurito. Los medicamentos no deben descontinuarse a no ser que existan otros igualmente efectivos para sustituirlos. Puede ser difícil identificar el medicamento responsable
en un esquema compuesto por múltiples medicamentos porque las lesiones se resuelven
con lentitud y el EMB, la INH, la estreptomicina y la cicloserina han sido identificadas
como causantes de estas lesiones.
de r matológic as e hipersen sibilidad
REACCIONES ADVER SAS
173
Habones, urticaria
Los habones y la urticaria pueden ser causadas por casi cualquier medicamento en el
esquema de tratamiento. Se atribuyen comúnmente a INH, RIF, PZA, etionamida, fluoroquinolonas y EMB.
Debe parar el uso de todos los medicamentos potencialmente responsables hasta que
las reacciones se resuelvan. Si la reacción inicial no era severa y NO había evidencia de anafilaxis, angioedema o de problemas en las vías respiratorias; intente
identificar el medicamento responsable al reintroducir (comenzar) cada medicamento individualmente. Por lo general, se comienza con el medicamento más importante del esquema a no ser que tenga fuertes sospechas que es éste el causante de la
reacción. En esa situación, puede hacerse una prueba de desensibilización. Las Tablas 1
y 2, modificadas por el Programa de Control de TB de Filadelfia, presentan una manera
posible para reintroducir varios medicamentos. Después de la desensibilización,
debe continuar con los medicamentos los 7 días de la semana por el resto de la
terapia.
174
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Dosis sugerida para la reintroducción de
medicamentos cuando se presenta una reacción
alérgica no anafiláctica*
TABLA 1.
Medicamento
Dosis – Día 1
Dosis – Día 2
Isoniacida
50 mg
300 mg
Rifampicina
75 mg
300 mg
600 mg
PZA
250 mg
1 gramo
Dosis completa
Etionamida
125 mg
375 mg
500-750 mg
Cicloserina
125 mg
250 mg
500-750 mg
Etambutol
100 mg
500 mg
Dosis completa
1 gramo
4 gramos
125 mg
500 mg
PAS
Estreptomicina
Dosis – Día 3
6-8 gramos
Dosis completa
*Philadelphia TB Program, 1998.
Las dosis de los siguientes medicamentos no fueron obtenidas del
Programa de Filadelfia; sin embargo, basándose en las dosis de la Tabla 1,
puede suponerse que son las siguientes:
Amikacina
125 mg
500 mg
Dosis completa
Capreomicina
125 mg
500 mg
Dosis completa
50 mg
200-250 mg
Dosis completa
Fluoroquinolona
Si una dosis de prueba de cualquier medicamento causa una reacción, el medicamento
debe ser descontinuado a no ser que se determine que es esencial para el esquema. Si
ese es el caso, puede considerar la desensibilización.
Si la reacción inicial fue severa, use 1/10 de la dosis del día 1 que aparece en la
Tabla 1. En caso que sea tolerada, increméntela cuidadosamente. Administre los
medicamentos en un lugar donde el médico pueda responder a cualquier reacción.
de r matológic as e hipersen sibilidad
REACCIONES ADVER SAS
175
Desensibilización oral para Isoniacida,
Rifampina y Etambutol
TABLA 2.
Dosis de
RIF**(mg)
Dosis de
EMB**
(mg)
0:00
0.1
0.1
0.5
0:45
0.5
0.5
0:30
1
1:30
1
1
0:45
2
2:15
2
2
1:00
4
3:00
4
4
1:30
8
3:45
8
8
2:00
16
4:30
16
16
2:30
32
5:15
32
32
3:30
50
6:00
50
50
5:30
100
6:45
100
100
7:30
150
7:30
150
200
8:30
150
11:00
300
400
17:30
150
300 dos
veces al día
x 3 días
400 tres
veces al día
x 3 días
Hora de inicio
(hora:minuto)
Dosis de
INH*(mg)
0:00
0.1
0:15
Temprano la
mañana
siguiente
150 dos veces
al día x 3 días
Hora de inicio
(hora:minuto)
* Holland 1990
** Matz 1994
Implemente estos protocolos únicamente cuando el medicamento sea esencial en el
esquema de tratamiento y en un hospital o área clínica donde cuente con la capacidad
de controlar y responder a una posible reacción anafiláctica. La desensibilización se realiza con mayor frecuencia con la isoniacida y la rifampicina ya que estos medicamentos
son de gran importancia en el tratamiento.
Se puede utilizar una terapia con esteroides mientras se lleva a cabo la desensibilización
y luego comenzar la suspensión gradualmente por 2 a 3 semanas.
Una vez que la desensibilización se haya completado exitosamente, es esencial
que el paciente tome el medicamento 7 días a la semana por lo que resta del tratamiento para prevenir otra reacción más severa.
No intente protocolos de desensibilización cuando se presentan reacciones
anafilácticas o si la reacción fue severa con síntomas sistémicos importantes
y/o en las membranas mucosas, como ocurre con el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica tóxica.
176
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Anomalías hematológicas
La Tabla 3 resume posibles anormalidades hematológicas asociadas con medicamentos
antituberculosos.
Anomalías hematológicas asociadas con medicamentos antituberculosos
TABLA 3.
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Moxifloxacina
X
X
X
Linezolida
X
X
Rifampicina
Estreptomicina
Rifabutina
Pirazinamida
PAS
Kanamicina
INH
An om alías hem atológic as
Debe buscar simultáneamente otras etiologías de anomalías hematológicas.
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
X
Levofloxacina
X
X
X
X
X
Imipenem
Etionamida
X
Clofazimina
Etambutol
X
Capreomicina
Cicloserina
X
Amikacina
Conteo de
células blancas
Amox/clav
X
Conteo de
células blancas
X
X
Neutrófilos
polimorfonucleares
X
X
Plq
X
X
Plq
Medicamento
X
X
Pan
X
X
Aplasia de
células rojas
X
X
X
Coagulación
intravascular
diseminada
X
X
Hgb
X
X
Anemia
hemolítica
X
X
X
X
X
X
X
Eos
X
Anemia
aplástica
REACCIONES ADVER SAS
177
Reacciones medicamentosas graves
La reacción
anafiláctica
se presenta a
los pocos
minutos de la
administración
del
medicamento.
Las reacciones anafilácticas son raras, pero pueden presentarse. Estas ocurren a los
pocos minutos de la administración del medicamento. El paciente usualmente muestra
problemas de respiración como estridor, sibilancia, sensación de tener la garganta cerrada, lengua hinchada y ronquera. Otros síntomas incluyen shock, urticaria, angioedema,
confusión y prurito. También pueden ocurrir náuseas, vómitos, dolores abdominales y
diarrea. Una vez que el paciente se estabilice es esencial identificar el agente causante de
estos síntomas. Puede ser necesario el uso de una pequeña dosis para introducir el
medicamento, el cual debe ser administrado en el hospital. No incluya medicamentos
que han sido identificados como agentes causales de la anafilaxia en el tratamiento y no intente desensibilizar al paciente de estos agentes.
Las reacciones graves pueden presentarse con cualquier medicamento. Las reacciones
asociadas con toxicidad sistémica (fiebres altas, urticarias y ampollas muy extendidas,
además de compromiso de membranas y mucosas) son características del síndrome de
Stevens-Johnson. La necrólisis epidérmica tóxica (NET) es muy probable cuando hay
formación de desprendimiento de la epidermis. Estas deben ser distinguidas del síndrome de la piel escaldada, que requiere terapia con antibióticos. Cada una de estas reacciones necesita terapia inmediata, usualmente con esteroides sistémicos y cuidados de apoyo. Si tiene dudas acerca del diagnóstico debe pedir una consulta
dermatológica y una biopsia de piel. Se ha reportado que la INH, la RIF, el EMB, la estreptomicina, la ofloxacina y la cicloserina son agentes causantes. Nunca debe reutilizar un
medicamento que se ha identificado como responsable de alguna de estas reacciones.
Síndrome de hipersensibilidad
El síndrome de hipersensibilidad inducida por medicamentos se ha descrito con varios
medicamentos antituberculosos. Una erupción dramática al medicamento se presenta
acompañada de síntomas sistémicos. Este síndrome es una reacción idiosincrática
caracterizada por el desarrollo de fiebre y erupción, así como la implicación de
órganos internos que se desarrollan entre 1 a 2 meses de iniciada la terapia. La
fiebre, a menudo la primera manifestación, puede ser tan alta como 40 grados centígrados. Se ha observado una gran variedad de tipos de erupciones, pero la erupción morbiliforme es la más común. Ésta puede endurecerse después de varios días, con el desarrollo de ampollas y de la púrpura. Puede producirse hinchazón facial y, en algunos
pacientes, lesiones en las mucosas. Sin embargo, éstas no son tan prominentes como
aquellas que aparecen con el síndrome de Stevens-Johnson o la necrólisis epidérmica
tóxica. La linfadenopatía es un hallazgo predominante y está presente hasta en el 75% de
los pacientes. La biopsia demuestra generalmente hiperplasia linfoide benigna. La hepatitis se presenta en la mitad de los casos y es grave si no se retira el medicamento. La
mortalidad total de este síndrome es el 10%, pero cuando la hepatitis está presente, la
mortalidad puede llegar al 40%, con insuficiencia hepática aguda como la causa más
común de defunción. La eosinofilia es una característica común y algunos pacientes presentan linfocitos atípicos.
178
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Aunque en un principio se asoció con el uso de la
fenitoina, el síndrome de la hipersensibilidad se ha
atribuido al etambutol, la isoniacida y la rifampicina.
También han sido implicados una gran variedad de otros medicamentos como sulfamidas, dapsona, minociclina, muchos de los agentes antiepilépticos y el alopurinol. La biopsia de la piel y la biopsia del hígado pueden ayudar a establecer el diagnóstico. La reacción ocurre de manera más tardía comparada con el síndrome de Stevens-Johnson o la
necrólisis epidérmica tóxica, y estas reacciones no se caracterizan por una implicación
orgánica importante. La terapia con esteroides es un “salvavidas” y la disminución gradual de éstos debe ser lenta y guiada por la reaparición de anormalidades clínicas y de
laboratorio. El agente que se presume causal generalmente es suspendido y la reintroducción del mismo se puede asociar a la pronta reaparición de hepatitis grave. Cuando
el agente causal es desconocido, debe considerarse una cuidadosa reintroducción de
los medicamentos de los que no se sospecha que estén involucrados, siempre que no
exista una terapia alternativa.
La mayoría de los expertos no recomienda la reintroducción del agente causal
de esta reacción una vez que se ha identificado
Reacciones de hipersensibilidad a la
rifampicina
Se han reportado una variedad de reacciones de hipersensibilidad con RIF. Una de estas
reacciones es el síndrome parecido a una gripa/gripe, que se caracteriza por fiebre, escalofríos, dolor de cabeza y de huesos. Estos síntomas comienzan después de 1 ó 2 horas
de haber tomado el medicamento y se resuelven espontáneamente después de 6 a 8
horas. Es típico que este síndrome se desarrolle después de varios meses de haber
empezado el tratamiento y es más común con la terapia intermitente. Muchos pacientes
pueden tolerar la rifampicina si se les cambia a terapia diaria.
Para la mayoría de las otras reacciones de hipersensibilidad debe suspenderse la RIF. No
intente la desensibilización. Muchos pacientes requieren terapia con esteroides para controlar las reacciones.
Estas reacciones incluyen:
• Vasculitis cutánea
• Aplasia de las células rojas
• Leucopenia y agranulocitosis
• Trombocitopenia
• Coagulación intravascular diseminada
• Anemia hemolítica
• Infiltración pulmonar
• Reacciones lupoides
• Insuficiencia renal aguda.
Re acci on es m edic am en tosas graves
REACCIONES ADVER SAS
179
Neurotoxicidad
Neuropatía periférica
En la mayoría de los casos la neuropatía periférica se caracteriza por la polineuropatía
simétrica. Los primeros síntomas son hormigueo, punzadas y ardor en el metatarso o en
las puntas de los dedos de los pies. Si es progresiva, puede ocurrir pérdida sensorial,
pueden perderse los reflejos en los tobillos y presentarse debilidad para la flexión dorsal
de los dedos de los pies. Los síntomas pueden progresar de forma centrípeta e involucrar
las manos y los dedos. Puede desarrollarse inestabilidad en el andar por pérdida propioceptiva. El diagnóstico se puede hacer clínicamente. Los medicamentos comúnmente
implicados son INH, etionamida, EMB y cicloserina.
Hay pocos
casos
reportados de
neuropatía
atribuidos a la
piridoxina
en dosis de
200 mg o
mayores.
Es más probable que la neuropatía ocurra en pacientes con diabetes, problemas de alcoholismo, infección por el VIH, hipotiroidismo, embarazo y
con ingesta insuficiente de piridoxina.
Las profilaxis con piridoxina (50 mg diarios para pacientes con TB fármacosusceptible en
tratamientos estándares) generalmente son suficientes. Si los síntomas se desarrollan o
progresan, la dosis puede incrementarse a 100-150 mg diarios.
La profilaxis con piridoxina (100 mg diarios) debe ser incluida para todos los pacientes
(incluyendo a los niños, en proporción a su peso) que están recibiendo tratamiento para
tuberculosis MDR con INH, etionamida, linezolida y cicloserina; pero especialmente en
aquellos tomando etionamida y/o cicloserina. Algunos expertos recetan 50 mg de piridoxina por cada 250 mg de cicloserina usada. Si los síntomas se desarrollan o progresan,
puede probar la dosis de 150-200 mg. Debe tener precaución con individuos con enfermedad renal terminal, ya que, en estos casos, la piridoxina puede alcanzar niveles tóxicos
y causar síntomas neurológicos.
Hay pocos casos reportados de neuropatía atribuidos a la piridoxina en dosis de 200 mg
o mayores. La neuropatía asociada con linezolida tiende a manifestarse después de 4
meses de terapia y probablemente dependiente de la dosis. El uso de 600 mg de linezolida una vez al día, comparado con el uso de dosis de 600 mg dos veces al día necesarias
para el tratamiento de otras infecciones, hace que sea más fácil prolongar su uso. La
progresión de los síntomas en los pacientes puede continuar aun cuando la linezolida se
ha descontinuado. La información disponible acerca de la toxicidad de la linezolida a
largo plazo es limitada y los pacientes deben ser vigilados cuidadosamente.
Las intervenciones adicionales incluyen:
• Corregir deficiencias vitamínicas y nutricionales.
• Tratar problemas médicos adicionales.
• Evaluar y corregir electrolitos.
• Identificar otros medicamentos que potencialmente causan neuropatía
periférica y cambiarlos si es posible.
• Considerar si la dosis de etionamida o cicloserina puede reducirse sin comprometer el esquema. Las dosis de aminoglucósidos o fluoroquinolonas deben
reducirse sólo si se mantiene la concentración sérica adecuada. Controle la concentración sérica si se disminuyen las dosis.
180
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• La fisioterapia puede ayudar pero a menudo no está disponible.
• Los agentes antiinflamatorios no esteroideos o el acetaminofén también
pueden ayudar.
• Puede intentar una dosis baja de un antidepresivo tricíclico (amitriptilina
[Elavil] 25 mg VO al acostarse) si no hay contraindicaciones. La dosis de amitriptilina puede aumentarse (a 150 mg máximo) si las dosis más bajas no ayudan. La
linezolida no puede administrarse con un medicamento tricíclico o con un inhibidor
selectivo de la reabsorción de la serotonina (SSRI) por su leve actividad en las enzimas monoamino oxidasas MAO que contribuye al riesgo del síndrome de serotonina.
• Intente con un anticonvulsivo, 100-400 VO dos veces al día de carbamazepina (Tegretol). La discrasia sanguínea y la función hepática elevada puede
complicar la terapia. A los pacientes que reciben este medicamento deben realizarles
regularmente un conteo completo de glóbulos rojos y monitorear su función hepática.
• Los pacientes que no responden a tricíclicos pueden responder a la gabapentina (Neurontin). En principio se debe tratar a los adultos con una sola dosis de
300 mg VO en el Día 1, incrementarlo a 300 mg dos veces al día en el Día 2; y a 300
mg 3 veces al día en el Día 3. La dosis puede ser ajustada hasta 1800 mg o lo que
sea necesario para aliviar al paciente. La gabapentina también está asociada con un
rango amplio de efectos adversos, incluyendo náuseas y vómito; así también como
las artralgias y síntomas del SNC. Si hay insuficiencia renal disminuya la dosis.
• Raramente se descontinúa el medicamento, sólo en caso que haya
disponibilidad de un medicamento alternativo y siempre que no se comprometa al esquema.
Toxicidad en el Sistema Nervioso
Central
La aceptación
ante los
Una gran variedad de efectos secundarios leves pueden ocurrir tempranamente durante
el tratamiento, incluyendo somnolencia, dolores de cabeza, problemas de concentración,
irritabilidad, cambios leves de humor, insomnio y agitación. Advierta a los pacientes sobre
estos efectos y trate que comprendan que generalmente son menos problemáticos después de las primeras semanas del tratamiento. La tolerancia hacia la mayoría de
estos efectos se va desarrollando y el paciente aprende a lidiar con ellos. Esto no
debe conllevar a descontinuar un medicamento a no ser que se presenten circunstancias
inusuales.
• Administre el medicamento a cierta hora del día para minimizar los efectos. Consulte al paciente con respecto a las horas de los medicamentos.
• Los analgésicos o AINES pueden ayudar a aliviar dolores de cabeza.
• Limite el consumo de cafeína por las noches y así puede mejorar los trastornos del
sueño.
• El ejercicio también puede ser efectivo.
cambios de
humor e
irritabilidad
del paciente y
el apoyo por
parte de sus
familiares y
personas que
cuidan al
paciente;
harán más
tolerables los
efectos
colaterales.
To xi ci dad Del Sistem a Nervioso Cen tral
REACCIONES ADVER SAS
181
Depresión
Por lo general,
cuando hay
presencia
significativa de
depresión, la
cicloserina no
debe ser parte
del esquema
de tratamiento
inicial.
La depresión puede ser relativamente leve y manejable con atención y apoyo de la familia
y personal de salud. Es de esperarse algún nivel de depresión situacional en la mayoría
de los pacientes que luchan contra las dificultades de la terapia para la TB fármacorresistente.
• Evalúe y atienda conflictos psicosociales subyacentes.
• Evalúe a los pacientes respecto al abuso de drogas y refiéralos a un psicólogo si es
apropiado.
• Cuando la depresión es importante, intente la terapia con antidepresivos. Considere
la consulta psiquiátrica. Antidepresivos tricíclicos y SSRIs no deben darse a
pacientes que están tomando linezolida.
• Pregúntele al paciente si ha tenido ideas suicidas, en el caso que considere que la
depresión se ha agravado.
• Reduzca la dosis de cicloserina y etionamida a 500 mg diarios para ver si disminuye
la depresión.
• Si la depresión progresa o no mejora con un intento de terapia con antidepresivos,
descontinúe la cicloserina y posiblemente la etionamida también.
• Por lo general, si hay presencia significativa de depresión, la cicloserina no debe ser
parte de un esquema de tratamiento inicial. Cuando no haya disponibilidad de
medicamento alternativo y la depresión se puede controlar con terapia, algunos
pacientes pueden tolerar la cicloserina y la etionamida.
• La INH se ha relacionado con la depresión, la que a su vez ha sido descrito como
severa en varios reportes. El retiro de este medicamento del esquema está asociado con una recuperación rápida.
Psicosis
• Si hay presencia de psicosis severa, hospitalice al paciente y manténgalo bajo vigilancia durante 24 horas.
• Considere la consulta psiquiátrica.
• Suspenda los medicamentos que posiblemente contribuyan hasta que el paciente
se estabilice.
• Los medicamentos con más probabilidad de causar psicosis son la
cicloserina y las fluoroquinolonas. La INH puede estar implicada ocasionalmente.
• Debe administrarse la piridoxina (150 mg) si aun no es parte del tratamiento.
• Al primer aviso de psicosis comience con terapia antipsicótica (haloperidol [Haldol]
VO, IV, o IM 0.5-5mg).
• Cuando el paciente se haya estabilizado, debe reintroducir como primero el medicamento con menor probabilidad de haber contribuido a los síntomas, uno por uno
y bajo una cuidadosa observación. Si no hay una mejor alternativa, puede intentarse la cicloserina en dosis bajas. No aumente la dosis a las cantidades anteriores
sin antes evaluar las concentraciones séricas. Si se presenta cualquier episodio
psicótico, descontinúe rápida y permanentemente la cicloserina.
• Cuando todos los medicamentos hayan sido reintroducidos de manera exitosa y se
hayan resuelto todos los síntomas, puede reducir los medicamentos antipsicóticos
manteniendo al paciente bajo observación.
182
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• Considere y aborde todas las otras etiologías, especialmente donde intervienen
drogas ilícitas, alcohol y problemas médicos (meningitis, hipotiroidismo y
depresión).
• Si no existen otras opciones de tratamiento, algunos pacientes pueden tolerar la
cicloserina junto con un medicamento antipsicótico. Estos pacientes requieren vigilancia especial. Utilice esta terapia sólo después de consultar con un experto en el
manejo de la TB fármacorresistente y cuando se determine que la cicloserina es
esencial para el esquema y no hay otra alternativa disponible.
Ideación suicida
• Hospitalice al paciente y manténgalo bajo vigilancia las 24 horas.
• Descontinúe la cicloserina.
• Solicite consulta psiquiátrica.
• Inicie terapia con antidepresivos.
• Baje la dosis de etionamida a 500 mg diarios hasta que el paciente se estabilice.
• Revise el nivel sérico de fluoroquinolona y baje la dosis si el nivel sérico está elevado.
• Mantenga al paciente en el hospital hasta que haya pasado el riesgo de cometer
suicidio.
• Si no hay mejoría después de suspender la cicloserina, descontinúe la etionamida
y/o la INH.
Convulsiones
• Hospitalice al paciente.
• La piridoxina intravenosa detendrá las convulsiones por deficiencia de
piridoxina.
• Suspenda la cicloserina, las fluoroquinolonas y la INH e inicie la terapia anticonvulsiva (fenitonina, ácido valproico). Monitoree los niveles de los medicamentos antiepilépticos ya que es posible la interacción y la sinergia tóxica.
• Incremente la dosis de piridoxina a 150-200 mg diarios.
• Cuando se hayan resuelto las convulsiones, reinicie los medicamentos uno por uno.
La cicloserina no deberá reiniciarse a menos que sea estrictamente necesario. Este
no siempre será el caso.
• Continúe con la terapia anticonvulsiva durante el tiempo que resta de terapia para
la TB fármacorresistente.
• Determine si hay otras etiologías para las convulsiones.
• Revise el nivel sérico de electrolitos, calcio y magnesio.
• Un historial de convulsiones previo no indica que el uso de cicloserina, fluoroquinolonas e INH sean absolutamente contraindicados. Si existe un medicamento
alternativo disponible, no incluya la cicloserina.
To xi ci dad del Sistem a Nervioso Cen tral
REACCIONES ADVER SAS
183
Síndrome serotoninérgico
El síndrome serotoninérgico consiste en signos y síntomas clínicos que ocurren en
presencia de un exceso de actividad de serotonina. Tres mecanismos pueden contribuir
a la elevación de los niveles de la serotonina: 1) inhibición del metabolismo de la serotonina (uso de los inhibidores de la MAO), 2) bloqueo de los receptores de la serotonina en
la neurona presináptica (uso de SSRI y/o antidepresivos tricíclicos) y 3) incremento en la
liberación de la serotonina almacenada (uso de anfetamina).
La linezolida es un inhibidor débil de la MAO. También es reversible y no selectivo.
Aunque la linezolida no es lo suficientemente potente para ocasionarla por sí sola, el síndrome serotoninérgico se puede presentar cuando la linezolida es administrada simultáneamente con otros medicamentos que incrementan los niveles de serotonina. Esto es
especialmente importante en los pacientes con tuberculosis MDR porque muchos de
ellos requieren tratamientos antidepresivos o medicamentos psicotrópicos. Aunque es un
fenómeno raro, puede ser grave e incluso fatal. Debido a que el síndrome no desaparece
a menos que el medicamento responsable sea retirado, reconocer este padecimiento es
muy importante. El cuadro clínico varía desde una toxicidad leve hasta grave.
El síndrome se caracteriza por hallazgos neuromusculares. Los criterios diagnósticos más
recientes se enfocan en la presencia de al menos uno de los siguientes: Clonías, convulsiones,
mioclonías, ataxia, incoordinación, trismos mandibulares, rigidez, escalofríos, rigor, temblor, nistagmos,
tremor e hiperreflexia. Además pueden encontrarse taquicardias, fiebre, midriasis, diaforesis, sonidos
de hiperactividad intestinal, diarrea, agitación y delirio.
El síndrome generalmente se desarrolla apenas se ha introducido el medicamento causante o por el aumento en la dosis de un medicamento que ha sido usado previamente.
Debe realizarse un examen físico para valorar las clonías, los reflejos de los tendones
profundos, el tamaño de la pupila, la sequedad de las mucosas, los sonidos del intestino
y la diaforesis. Parte esencial de la evaluación es llevar un buen registro de la historia de los medicamentos, que incluya el uso de cualquier medicamento disponible en el mercado sin prescripción médica, suplementos herbarios, dietéticos
y las drogas ilícitas (además de cualquier medicamento de prescripción reciente). El diagnóstico diferencial incluye el envenenamiento anticolinérgico, la hipertermia
maligna y el síndrome neuroléptico maligno. La historia de los medicamentos ayudará a
identificar la causa. Muchos casos se han asociado con el uso concomitante de linezolida
y SSRI, o de un antidepresivo tricíclico. La vida media de estos medicamentos es larga y
si se planea una terapia con linezolida, estos agentes se deben retirar por lo menos dos
semanas antes de su uso. El paciente debe ser observado cuidadosamente. Existen
informes del síndrome serotoninérgico que indican que se manifiesta incluso dos semanas después del retiro de estos agentes.
Cuando se identifica el síndrome serotoninérgico la linezolida debe
descontinuarse.
184
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Los SSRIs o los tricíclicos no pueden suspenderse precipitadamente y aun si son descontinuados, seguirían ejerciendo los efectos debido a su vida media prolongada. Con
cuidados de apoyo y la suspensión de la linezolida, el síndrome se resolverá a menudo
en un plazo de 24 a 48 horas. No hay ensayos controlados disponibles para guiar el
manejo del síndrome serotoninérgico en su forma más severa. Varios medicamentos han
sido útiles, incluyendo las benzodiacepinas, lorazepam y ciproheptadina. Algunos pacientes necesitan una corrección térmica y cardiorrespiratoria agresiva.
Ototoxicidad
Todos los aminoglucósidos y la capreomicina son tóxicos para el octavo nervio
craneal y pueden causar toxicidad vestibular y auditiva. Mareos pasajeros y entumecimientos especialmente alrededor de la boca, ocurren por tratamientos con estreptomicina. Es posible continuar con el medicamento. Si los efectos son particularmente
problemáticos y no se compromete el tratamiento, considere reducir la dosis para aliviar
los síntomas.
Toxicidad vestibular
• Observe al paciente detenidamente para detectar tinnitus e inestabilidad.
• Evalúe al paciente al menos mensualmente para detectar toxicidad vestibular.
• La sensación de oído tapado y el zumbido intermitente son síntomas
tempranos de toxicidad vestibular. Cuando éstos son reportados, en
ocasiones es posible cambiar la dosis de 2 a 3 veces a la semana y continuar con el agente inyectable por otro mes o más.
• Observe al paciente con detención. La toxicidad se relaciona con la dosis total y es
acumulativa. Es imposible predecir para cada paciente en forma individual cuál es
la dosis que puede tolerar.
• La cicloserina, fluoroquinolonas, etionamida, INH o linezolida pueden causar falta
de equilibrio. Antes de interrumpir el agente inyectable, evalúe si los síntomas no se
deben a alguna otra causa. Los medicamentos deberán suspenderse sólo después
de haber excluido cuidadosamente todas las otras causas probables. Deberá
entonces retirar los medicamentos o, dependiendo del caso, todos los medicamentos por varios días para poder observar si los síntomas mejoran. Los síntomas de
toxicidad vestibular generalmente no mejoran si no se descontinúa el medicamento.
• Si el tinnitus y la inestabilidad se desarrollan y esto se atribuye a una toxicidad vestibular, suspenda el uso del agente inyectable. Esta es una de las pocas reacciones
adversas que causan toxicidad intolerable permanente y que requieren la descontinuación de una clase de agentes. Si se continúa el uso del agente inyectable o se
intenta sustituir un inyectable por otro, se desarrollará vértigo persistente, inestabilidad, tinnitus y ataxia. La toxicidad vestibular inducida por medicamentos es
irreversible.
Ototoxic idad
REACCIONES ADVER SAS
185
Toxicidad auditiva
Prevención y control
La sordera es un efecto directo de toxicidad al octavo nervio craneal por medicamentos
inyectables. Cierto nivel de sordera ocurre en todo paciente tratado por TB fármacorresistente. Primero ocurre la pérdida de sensibilidad auditiva de alta frecuencia. Los efectos
son acumulativos. La pérdida de capacidad auditiva puede ser reversible o permanente.
• Haga un audiograma de referencia y repítalo mensualmente. Observe la habilidad
del paciente en participar en conversaciones normales.
• Considere cambiar los inyectables a 3 veces por semana, luego de 3 a 4 meses,
una vez que los cultivos sean negativos.
• Evite los diuréticos de asa porque estos incrementan la toxicidad del octavo
nervio.
• La estreptomicina tiene menos efecto de toxicidad auditiva pero tiene más efecto
de toxicidad vestibular.
• La resistencia a la estreptomicina es común y debe ser excluida antes de sustituirla
por otro inyectable.
• Algunos pacientes deben tolerar la pérdida de capacidad auditiva para lograr curarse de la TB fármacorresistente. La decisión de continuar con la terapia con un inyectable cuando ocurre pérdida
significativa de la audición, debe discutirse con un experto en gestiones de TB fármacorresistente
y también con el paciente.
Toxicidad oftálmica
Prevención y monitoreo
El medicamento que comúnmente causa más toxicidad al nervio óptico es el EMB. Aunque hay casos reportados y series pequeñas de pacientes que han desarrollado toxicidad severa, irreversible y repentina en el nervio óptico; la mayor parte de los expertos
consideran que la dosis de 15 mg/kg dada por menos de 2 meses, rara vez es asociada
con cambios tóxicos al nervio óptico. Las dosis de EMB usadas para tratar la TB fármacorresistente frecuentemente son altas (25 mg/kg), al menos hasta que ocurre la conversión del cultivo y se continúa con EMB por un período de 24 meses o más. La etionamida, linezolida, rifabutina, INH y clofazimina son causas inusuales de la toxicidad ocular.
La toxicidad por clofazimina produce la maculopatía pigmentaria en “ojo de buey” y degeneración retiniana generalizada.
La linezolida produce una neuropatía tóxica óptica que a veces es reversible. La
pérdida visual por la rifabutina es parte de una panuveítis que es reversible.
Cuando utilice cualquiera de estos medicamentos:
• Realice, al comienzo del tratamiento, una evaluación de la capacidad visual de referencia, con prueba de agudeza visual (optotipos de Snellen) y prueba de sensibilidad a los colores (prueba de Ishihara).
• Durante el tratamiento realice mensualmente una prueba de agudeza visual y de
sensibilidad a los colores.
186
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• Eduque a los pacientes sobre la importancia de reportar cualquier cambio en la
agudeza visual o en la sensibilidad de colores rojos y verdes, escotomas, cambios
en el campo visual, eritema o dolores oculares.
• Mejore el control de la diabetes.
• Cuando la eliminación de la creatinina sea de menos de 30 ml/minuto,
evite o ajuste la dosis de EMB y los intervalos entre las dosis y monitoree
los niveles.
• Para individuos en terapia para TB con desnutrición, corrija las deficiencias nutricionales y considere un multivitamínico (espere hasta que toleren la terapia para la TB
antes de comenzar con el multivitamínico). Recuerde administrarlo 2 horas antes o
después de una fluoroquinolona.
Neuritis retrobulbar
• Detenga el uso de EMB.
• Refiera al paciente a un oftalmólogo.
• No reinicie el EMB a no ser que se identifique otra causa de neuritis o problemas
visuales.
• Rara vez se han reportado casos de toxicidad por linezolida, etionamida y clofazimina. Detenga su uso cuando estos medicamentos estén implicados.
Muchos pacientes notan que la visión mejora gradualmente al detener el medicamento
responsable. No obstante, algunos pacientes reportan tener ceguera repentina y permanente. Cuando existan dudas sobre la toxicidad visual, descontinúe inmediatamente el medicamento causante. La rifabutina es una excepción a esta regla y
comúnmente se puede continuar su uso, en especial si se puede disminuir la dosis. Evalúe posibles deficiencias nutricionales, especialmente en las vitaminas del complejo B y el
folato.
Uveítis
La rifabutina, especialmente en dosis altas (o administrada con medicamentos que disminuyen la eliminación como los inhibidores de la proteasa), puede causar la panuveítis.
Generalmente los pacientes presentan ojos eritematosos, dolor en los ojos y visión borrosa.
• Detenga el uso de rifabutina hasta que se hayan resuelto los síntomas y luego reintroduzca una dosis más baja. Se necesita una dosis más baja si otros medicamentos causan disminución de la eliminación de la rifabutina, como por ejemplo los
inhibidores de la proteasa.
• Consulte con un oftalmólogo.
• Considere otras etiologías, especialmente en aquellos pacientes infectados por VIH.
Excluya infecciones bacterianas y virales.
• Use gotas tópicas con esteroides si se descarta una infección ocular.
Algunos pacientes pueden mejorar bajo terapia con rifabutina. Si la reaparición de la
uveítis es un problema, detenga el uso de la rifabutina.
T oxic idad of tálm ic a
REACCIONES ADVER SAS
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Nefrotoxicidad
Prevención y monitoreo
Todos los aminoglucósidos y la capreomicina pueden causar nefrotoxicidad. Es importante hacer una evaluación continua de la función renal.
• Si le preocupa que puedan existir anomalías en la función renal, haga una prueba
inicial de eliminación de la creatinina en 24 horas. Observe semanalmente los niveles séricos de la creatinina durante las primeras semanas y posteriormente en forma
mensual.
• Promueva una hidratación adecuada.
• Para adultos de más de 59 años disminuya la dosis de medicamentos inyectables
a 10 mg/kg (dosis máxima de 750 mg).
• Si el resultado inicial de la eliminación de la creatinina es de menos de 70 ml/min.,
comience con la terapia de inyectables en un esquema de 3 veces por semana. Si
la eliminación de la creatinina es de menos de 50 ml/min., comience con un esquema de dos veces por semana.
• Monitoree el nivel sérico de los medicamentos y ajuste los medicamentos a la dosis
respectiva. Para más detalles refiérase al Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”; y Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”. Antes
de la siguiente dosis debe haber una concentración mínima de menos de 5 mcg/ml.
Puede que no resulte efectivo disminuir la dosis para obtener concentraciones de
menos de 20 mcg.
En caso que se desarrolle una disminución de la función renal durante el tratamiento, es
recomendable que:
• Repita la eliminación de la creatinina en 24 horas.
• Promueva una hidratación adecuada.
• Detenga el agente inyectable entre 1-2 semanas para permitir que se estabilice la
función renal.
• Revise el nivel sérico de electrolitos y corríjalo si es necesario.
• Evalúe otros medicamentos que el paciente esté consumiendo y ajuste la dosis o el
intervalo entre las dosis si es necesario. Si la eliminación es de menos de 30 ml/
minuto, ajuste las dosis de EMB, PZA y algunas fluoroquinolonas, cicloserinas,
todos los aminoglucósidos y capreomicina.
• Para la eliminación de la creatinina entre 50 y 70 ml/min., el paciente debe
tolerar las dosis de aminoglucósidos entre 12-15 mg/kg, 3 veces por
semana.
• Para la eliminación de la creatinina entre 35 y 50 ml/min., debe intentar una
dosis de 12 mg/kg de aminoglucósidos dos veces por semana.
• Monitoree los niveles altos y bajos de medicamentos. Es especialmente importante
que los niveles bajos sean menos del valor crítico antes de dar otra dosis del medicamento.
• Observe cuidadosamente la funcion renal.
188
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Pérdida de electrolitos
Todos los aminoglucósidos y la capreomicina pueden causar alteraciones en los electrolitos por pérdidas tubulares renales de potasio, magnesio y sales de calcio. Estos efectos
son más pronunciados con la capreomicina. La pérdida de cloruro e hidrógeno puede
ocurrir por la alcalosis resultante. Un defecto en la reabsorción tubular renal del cloruro
puede ser causado por estos medicamentos. Las náuseas, el vómito y la diarrea pueden
contribuir también a las anomalías en los electrolitos.
• Durante el tratamiento con medicamentos inyectables realice una evaluación inicial
y un seguimiento mensual de potasio, calcio y magnesio.
• Reemplace los electrolitos según sea necesario.
• Cuando reemplace los electrolitos evalúe las funciones renales.
• Si los niveles de potasio están bajos, revise también los niveles de calcio y magnesio.
• La hipocalcemia es causada comúnmente por la hipoalbuminemia. Si los niveles de
calcio están bajos, revise la albúmina y el calcio libre.
• Si hay presencia de hipomagnesemia, ésta debe ser tratada para corregir la hipocalcemia.
Si existen anomalías severas de electrolitos, hospitalice y observe al paciente.
• Efectúe un electrocardiograma.
• Detenga los medicamentos que contribuyen al prolongamiento del intervalo QT
(fluoroquinolonas).
• Detenga los medicamentos (digoxina, antidepresivos tricíclicos) que pueden precipitar las arritmias.
• Considere cambiar de la capreomicina a la amikacina.
Efectos adversos musculoesqueléticos
Mialgias y artralgias
El dolor y sensibilidad en los músculos y las articulaciones son efectos secundarios
comúnmente asociados con varios medicamentos usados para tratar a los pacientes con
TB fármacorresistente. Uno o más de los siguientes medicamentos pueden estar implicados: PZA, fluoroquinolonas, rifabutina, INH y etionamida. Las alteraciones en los electrolitos que estén asociadas con los aminoglucósidos y la capreomicina también pueden
causar dolores musculares y calambres. El hipotiroidismo también puede contribuir.
• No descontinúe los medicamentos.
• Los antiinflamatorios no esteroideos usualmente son útiles.
• Si existe hinchazón aguda, eritema o calor, evalúe para determinar la presencia de
enfermedades inflamatorias.
• Si hay presencia de líquido realice un aspirado articular.
• Haga una evaluación tomando en cuenta infecciones, gota y enfermedades autoinmunológicas.
Nef rotoxic idad
REACCIONES ADVER SAS
189
• Si el paciente tiene gota comience el tratamiento (generalmente indometacina).
• Consulte con un reumatólogo.
• Evalúe al paciente para el hipotiroidismo o hipertiroidismo.
• Obtenga electrolitos séricos, calcio y magnesio. Corrija las deficiencias.
Tendonitis y ruptura de tendón
Se han reportado rupturas de tendón con el uso de fluoroquinolonas. Esto es más probable que ocurra cuando el paciente se somete a nuevas actividades físicas y es todavía
más común en pacientes de edad avanzada y en quienes padecen diabetes.
Cuando ocurre una inflamación significativa en los tendones o en la vaina tendinosa:
• Generalmente debe detener el uso de las fluoroquinolonas.
• Administrar agentes antiinflamatorios no esteroideos.
• Descansar las articulaciones.
• Si existe alguna probabilidad de que el esquema de tratamiento vaya a fracasar sin
las fluoroquinolonas, informe al paciente del riesgo de una ruptura al tendón y del
riesgo del fracaso del tratamiento. Intente continuar con las fluoroquinolonas cuidadosamente.
• Evalúe la dosis de fluoroquinolona y redúzcala si es posible. Las concentraciones séricas del medicamento pueden ayudarle a dirigir la terapia con la
fluoroquinolona.
• Descanse las articulaciones involucradas y evite cualquier actividad
intensa.
Cuando la inflamación del tendón es leve:
• Administre agentes antiinflamatorios no esteroideos y descanse la articulación.
• Evalúe la dosis de fluoroquinolona y redúzcala si es posible. Los niveles séricos del
medicamento pueden ayudarle a dirigir la terapia con fluoroquinolonas.
• Si los síntomas progresan, detenga la terapia con fluoroquinolonas a no ser que
esto incremente las probabilidades de causar el fracaso del tratamiento.
190
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Otras reacciones adversas
Hipotiroidismo
El hipotiroidismo puede desarrollarse con PAS o etionamida. Cuando se utilizan ambos
medicamentos la incidencia de hipotiroidismo puede ser de 40% o más.
• Evalúe la función tiroidea antes de comenzar con estos medicamentos y corríjala si
es necesario. Evalúe la función tiroidea cada 3 meses a menos que una evaluación
clínica indique que debe evaluarse antes. Realice evaluaciones clínicas mensualmente para el hipotiroidismo. Las evaluaciones clínicas pueden ser mejores indicadores de la función tiroidea que las evaluaciones del laboratorio.
• Cuando la hormona estimulante de la tiroides (TSH) comienza a incrementar, busque
evidencia clínica de hipotiroidismo. Comience a observar con más frecuencia.
• Cuando la TSH se eleva a 1.5-2 veces por encima del límite superior del rango normal, comience un tratamiento de reemplazo hormonal.
• La mayoría de los adultos requieren entre 100-150 mcg de synthroid
diarios.
• Adultos jóvenes y saludables pueden comenzar con 75-100 mcg de synthroid diarios.
• Pacientes mayores deben comenzar el tratamiento con 50 mcg diarios.
• Pacientes con enfermedad cardiovascular significativa deben comenzar
con 25 mcg diarios.
• Repita el nivel de TSH después de 1-2 meses de tratamiento.
• Ajuste los niveles de las hormonas tiroideas de reemplazo hasta que el
TSH del paciente esté en un rango normal.
• Incremente lentamente la hormona tiroidea en los pacientes con enfermedad
cardiovascular significativa.
• Cuando el tratamiento para la TB se complete, detenga el uso del reemplazo hormonal; la glándula tiroidea será capaz de responder a la estimulación endocrina y
liberar hormonas tiroideas.
Sabor metálico
El sabor metálico es reportado como una reacción adversa en los pacientes que toman
etionamida y claritromicina. Las fluoroquinolonas también pueden causar cambios en el
gusto. Estimule al paciente a tolerar este efecto secundario. Puede ser útil chupar caramelos de limón o de otro tipo de caramelos, o bien mascar chicle. El sabor normal vuelve
cuando se detiene el tratamiento.
Ginecomastia
El crecimiento de la glándula mamaria puede ser un efecto secundario problemático de
la terapia con etionamida, especialmente en pacientes masculinos. También se ha reportado la galactorrea. Estimule al paciente a tolerar este efecto secundario. La resolución
ocurre después que se detiene el tratamiento.
Otras reac c ion es adversas
REACCIONES ADVER SAS
191
Alopecia
La pérdida de cabello ocurre con INH o etionamida. Durante los primeros meses del tratamiento puede haber pérdida de cabello pero esto es temporal y no progresa durante el
tratamiento. No se han reportado cambios cosméticos significativos.
Infecciones superficiales por hongos
Puede ocurrir candidiasis vaginal o peniana. Esto es más común con el tratamiento con
fluoroquinolonas y también es más probable que ocurra en los diabéticos. También puede
ocurrir candidiasis cutánea en los pliegues de la piel. Los agentes tópicos antimicóticos
o los medicamentos antimicóticos orales son útiles. Excluya otras enfermedades si no
hay una pronta respuesta al tratamiento.
192
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Resumen
• Las reacciones adversas y la toxicidad están presentes a lo largo de
todo el tratamiento para la TB fármacorresistente. Los pacientes
deben estar bien informados para que sepan qué esperar y mantenerse
activamente involucrados en sus terapias.
• Para mantener la buena voluntad y cooperación del paciente con el
esquema, es esencial poner atención a la toxicidad y a las quejas del
paciente en relación a esta.
• Aun y cuando debe ser tratado y minimizado, en muchos de los casos
algún grado de toxicidad tendrá que ser tolerado. En muchos casos, los
medicamentos responsables de tener efectos adversos no pueden ser
descontinuados permanentemente. Tanto los pacientes como el personal de
salud deben entender que el esquema de tratamiento estaría comprometido
si no se incluyeran muchos medicamentos.
• Los efectos secundarios comunes incluyen:
• Reacciones gastrointestinales (náusea, vómito, diarrea, dolores
abdominales, anorexia, perturbación del sabor y hepatotoxicidad)
• Reacciones dermatológicas (erupciones, bochornos, fototoxicidad,
alopecia, infecciones superficiales por hongos e hipersensibilidad)
• Reacciones sistémicas de hipersensibilidad
• Anomalías hematológicas (leucopenia, trombocitopenia, anemia,
eritroblastopenia, anomalías de la coagulación y eosinofilia)
• Neurotoxicidad (neuropatía periférica, toxicidad del SNC, depresión,
psicosis, convulsiones e ideaciones suicidas)
• Ototoxicidad (pérdida auditiva y alteración vestibular)
• Toxicidad oftálmica (ceguera, insensibilidad al color, uveítis, neuritis
retrobulbar)
• Nefrotoxicidad (deterioro de la función renal, pérdida de electrolitos)
• Músculo esquelético (mialgias, artralgias, tendonitis y rupturas de
tendón)
• Endocrino (hipotiroidismo, ginecomastia).
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194
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
8
Manejo de casos
Roles y
responsabilidades . . . . . . 196
Garantizando
la adherencia al
tratamiento . . . . . . . . . . . . 198
Terapia Directamente
Observada (DOT) . . . . . . . 198
Abordando
las necesidades
psicosociales . . . . . . . . . . 199
Atravesando barreras
culturales . . . . . . . . . . . . . 200
Educación
del paciente . . . . . . . . . . . 201
Uso de incentivos
y facilitadotes. . . . . . . . . . 204
Uso de recursos
legales . . . . . . . . . . . . . . . 204
Monitoreo de la
respuesta clínica . . . . . . . 204
Continuidad
del cuidado médico . . . . . 207
Control de
la infección . . . . . . . . . . . . 208
Investigación
de contactos . . . . . . . . . . 212
Suministro
de medicamentos . . . . . . 214
Referencias . . . . . . . . . . . . 217
195
El manejo de casos es un componente
crítico para el control efectivo de la TB.
En el contexto del programa de tuberculosis (TB), el manejo de casos se
refiere a:
Nombrar a una persona como principal responsable de la coordinación del cuidado del
paciente para garantizar que las necesidades médicas y psicosociales de éste se satisfagan a través de la utilización apropiada de los recursos. El coordinador de caso garantiza
que el paciente sea adherente y complete el período de tratamiento apropiado hasta su
curación, y también coordina el progreso terapéutico del mismo a través de revisiones
regulares y sistemáticas.
Roles y responsabilidades
El manejo de casos de TB fármacorresistente es exigente y complejo. Por esta razón es
recomendable nombrar un coordinador de caso por cada paciente con TB fármacorresistente.
El coordinador de caso es el “líder” del equipo que maneja el caso. Este
coordina los esfuerzos para manejar el caso, tanto los del médico tratante y sus asesores, como el de otros profesionales (trabajadores
comunitarios, aquellos que trabajan en la Terapia Directamente Observada (DOT), trabajadores sociales, enfermeras de instituciones correccionales y educativas e investigadores de contactos).
El coordinador de caso es el principal responsable por asegurarse que:
• El paciente se adhiera al tratamiento mediante DOT hasta el final
• El paciente y sus seres queridos reciban entrenamiento y entiendan todo respecto
de la TB fármacorresistente, su transmisión y tratamiento
• El paciente se realice todas las evaluaciones médicas, incluyendo las clínicas y el
monitoreo de la toxicidad
• Los individuos en contacto con el caso fuente sean identificados, localizados, clasificados y tratados si es necesario
• La respuesta a la terapia sea evaluada regularmente y se reconsidere en el caso que
los resultados no sean los esperados.
Dependiendo de la pericia, recursos e infraestructura de la clínica o profesional de salud,
el coordinador de caso podrá tener otros roles y responsabilidades. Cuando el cuidado
clínico básico es a través de un profesional privado o cuando los pacientes son hospitalizados o encarcelados, el coordinador de caso puede asumir un papel de enlace o coordinador de asistencia. Además de las responsabilidades anteriores, el coordinador de
caso:
• Facilita el intercambio de información entre la familia, los prestadores de servicios
médicos, laboratorios, farmacias, compañías de seguros y el sistema de salud
pública
196
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• Construye relaciones dentro de todos los sistemas para obtener los mejores resultados para el paciente
• Asegura que se haya consultado con expertos y refiere al paciente para consulta
según se considere necesario
• Ofrece entrenamiento, educación y recursos al equipo de trabajo que estará prestando servicios al paciente.
Los programas modelos de atención basada en la comunidad, que utilizan el enfoque de
“manejo de casos” al prestar atención médica a un paciente con TB fármacorresistente,
han demostrado resultados promisorios. Desafortunadamente, en áreas donde los programas de control de TB son muy reducidos y con menos recursos, y en aquellos donde
las enfermeras del departamento de salud pública prestan un amplio rango de servicios
de salud; un caso de TB fármacorresistente aporta gran tensión al sistema.
Este capítulo destaca algunos de los desafíos relacionados con el cuidado de pacientes
con TB fármacorresistente en los Estados Unidos y el papel del coordinador de caso en
afrontarlos.
Modelo comunitario para el tratamiento de
tuberculosis MDR
FIGURA 1.
Cuidado
clínico
Enfermera
Trabajador de DOT
Paciente
MDR
Apoyo
socioeconómico
Enfermera
Enfermera
Trabajador de DOT
Trabajador de DOT
Comunidad
Apoyo
emocional
Adaptado bajo permiso de: The Community Based Model of Multidrug-Resistant Tuberculosis
Treatment, Jaime Bayona, MD, MPH, Socios en Salud Sucursal, Perú.
Roles y respon sabilidades
Manejo de casos
197
Garantizando la adherencia al
tratamiento
Cuando el coordinador de caso estructura un plan de cuidado para el tratamiento de un
paciente con TB fármacorresistente, debe considerar todas las posibles barreras que
puedan afectar la adherencia. Sin embargo, anticiparse y enfrentar las barreras para la
adherencia no siempre previene errores o la no adherencia al tratamiento; también es
necesaria la documentación de las medidas utilizadas para ello en caso que deba considerarse un recurso legal. Un plan riguroso incluirá los siguientes elementos:
• Evaluación de las necesidades psicosociales y culturales
• Educación al paciente y su familia con la finalidad de obtener su compromiso al plan
de tratamiento
• Administración del tratamiento por DOT
• Manejo y monitoreo de la posible fármacotoxicidad
• Uso de incentivos y facilitadores
• Uso de recursos culturalmente apropiados
• Uso de recursos legales.
Terapia Directamente Observada (DOT)
La DOT es tan
importante en
el tratamiento
de la TB
fármacorresistente que los
expertos en el
campo del
control de la
TB a nivel
mundial la
consideran
una estrategia
vital.
198
Las consecuencias del fracaso del tratamiento y la adquisición adicional de fármacorresistencia hacen de la DOT una gran prioridad para los casos de TB fármacorresistente.
La DOT es tan importante en el tratamiento de la TB fármacorresistente que los expertos
en el control de la TB a nivel mundial la consideran como una estrategia vital. No obstante, alcanzar este estándar de cuidado requiere de mucho más tiempo y compromiso en
el tratamiento de la TB fármacorresistente que en la enfermedad fármacosusceptible.
• Muchos de los medicamentos de segunda línea usados para tratar TB fármacorresistente son mejor tolerados cuando se introducen gradualmente y pueden
requerir dosificaciones dos o tres veces a al día.
• El uso de medicamentos inyectables requiere de un nivel más alto de especialización, más tiempo y más tecnología que el requerido en la administración
observada de medicamentos orales.
• Los agentes de segunda línea requieren un período extendido de tratamiento y
monitoreo para las reacciones adversas.
El coordinador de caso debe mantener una línea de comunicación abierta con la persona
que está suministrando la DOT al paciente, y asegurarse de que él/ella puedan evaluar los
signos y síntomas que indican fármacotoxicidad. Cualquier toxicidad debe ser rápidamente identificada, reportada y debe actuarse inmediatamente (refiérase a los Capítulos
6, “Monitoreo de Pacientes” y Capítulo 7, “Reacciones Adversas”). Es esencial para estos
pacientes complicados utilizar formularios estandarizados para documentar las dosis de
DOT y toxicidades. Revise los ejemplos de herramientas de monitoreo en el Capítulo 6 de
este libro y en línea en la página ( http://sntc.medicine.ufl.edu/files/drtbspanish/TOC.
html).
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Abordando las necesidades psicosociales
Asegúrese de evaluar al paciente e identificar las fortalezas y limitaciones para la adherencia, y que el plan sea el adecuado abarcando todos los asuntos relacionados como
enfermedades mentales, abuso de sustancias, indigencia y cobertura del seguro de
salud. Los costos asociados al tratamiento y al manejo de pacientes con TB fármacorresistente varían ampliamente y dependen de la cantidad y el tipo de resistencia, así también como de la magnitud de la enfermedad. Para pacientes con seguro médico de
cobertura limitada o sin seguro, los cargos asociados con el costo de los medicamentos,
exámenes y cirugía pueden representar una carga financiera extrema para el individuo y
su familia.
Muchos pacientes experimentan un período largo de desempleo asociado con la etapa
en la que son contagiosos y con la discriminación en su entorno laboral. A menudo es
necesario que el coordinador de caso intervenga en la educación de los patrones y ayude
al paciente y a su familia a encontrar fuentes de ingresos económicos alternativos y otros
beneficios durante el tiempo que no puede trabajar.
Los pacientes que son inmigrantes indocumentados con TB fármacorresistente pueden
ser elegibles para Medicaid o Medicare si tienen la posibilidad de obtener un estatus legal
en los Estados Unidos. Una de las alternativas a considerar es la del estatus PRUCOL
(conocida con diferentes nombres incluyendo en español: “Residencia Permanente por
Apariencia de Legalidad”, “Residencia Permanente Bajo el Amparo de la Ley” y en inglés:
“Permanent Residence Under Color of Law”, “Persons Residing Under Color of Law” o
“Aliens Permanently Residing in the United States Under Color of Law”). Las organizaciones que proporcionan servicios legales a beneficio de los inmigrantes pueden ser de gran
ayuda para buscar opciones disponibles para personas indocumentadas o inmigrantes
de bajos ingresos. Mientras más temprano en su tratamiento el paciente enfrente estos
desafíos, más ayudará a establecer las bases para la confianza en sí mismo y en los
demás.
La clave del
éxito en la
asistencia de
pacientes con
estos desafíos,
es desarrollar
una relación de
confianza con
ellos y estar
familiarizado
con los
recursos
disponibles en
su comunidad.
Considere los servicios comunitarios que pueden ayudarle a abordar estos desafíos:
• Servicios sociales y programas de apoyo para indigentes en lo que se refiere a servicios médicos:
• Elegibilidad para Medicaid o cualquier otro responsable de realizar los pagos
• En California, los residentes legales pueden ser elegibles para TB-MediCal, el
cual proporciona más beneficios a pacientes externos que otras fuentes de
soporte financiero
• En las Instituciones de salud pública de algunas jurisdicciones, todos los servicios para la TB son gratuitos
• Asesor de Leyes de Inmigración – Centro Nacional de Leyes de Inmigración/
National Immigration Law Center (NILC): http://www.nilc.org
• Consejería sobre drogas y alcohol
• Programas de salud mental
• Otros servicios comunitarios disponibles.
La clave del éxito para asistir al paciente con estos desafíos es desarrollar una relación de
confianza con el paciente y estar familiarizado con los recursos en su comunidad.
garan tizan do adheren c ia
Manejo de casos
199
Atravesando barreras culturales
Más de tres cuartas partes de los pacientes con tuberculosis MDR en los Estados Unidos
son nacidos en otro país, muchos de los cuales están recién llegados.
Las barreras para el diagnóstico y el tratamiento incluyen:
• Un estigma cultural sobre la TB
• Temor a los costos del tratamiento contra la TB y la no elegibilidad para los
programas
• Preocupación de que la enfermedad puede interferir con el proceso de
inmigración
• Temor a la deportación
• Difícil acceso a los servicios de salud debido a barreras culturales y de lenguaje, así
como la dificultad general de moverse en los complejos sistemas de salud en los
Estados Unidos
• La preferencia del paciente de utilizar tratamientos tradicionales cuando están enfermos
• La preferencia del paciente de buscar un médico de su propia cultura, que puede
no estar familiarizado con el diagnóstico y tratamiento de la TB fármacorresistente
• Temor a perder el trabajo y al estrés financiero
• Para las mujeres: Pérdida del protagonismo en la familia, en caso de no poder continuar realizando las actividades usuales o experimentar desaprobación por parte
del cónyuge
• Miedo al diagnóstico si el individuo ha perdido a un familiar o amigo por causa de la
TB fármacorresistente.
Para los pacientes con barreras culturales o de lenguaje, busque recursos
locales que le ayuden a superar esas barreras y a facilitar la comunicación y el
entendimiento:
• Personal bilingüe del departamento de salud
• Intérpretes de la corte, intérpretes de acceso telefónico, departamentos de lenguas
en las universidades
• Programas de servicios sociales y de salud para refugiados
• Personas familiarizadas con ambas culturas que faciliten la comunicación y permitan establecer un vínculo
• Profesionales en salud de la misma cultura del paciente
• Líderes comunitarios, organizaciones comunitarias
• Servicios a través de la iglesia
• Curanderos tradicionales
• Otros departamentos de salud locales
• Recursos legales.
200
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Existe muy poco material traducido para pacientes, especialmente de TB fármacorresistente. Se pueden encontrar algunos sitios en internet que ofrecen material educativo en
varios idiomas sobre la TB en general dirigido a los pacientes. También hay algunos sitios
en el internet que contienen información cultural que pudiera ser de gran utilidad para el
coordinador de caso como una ayuda para anticipar las prácticas culturales y necesidades del paciente (Refiérase al Apéndice 13, “Recursos Multiculturales”).
Involucre a la familia en el cuidado del paciente, motívelos y celebre su apoyo.
Haga todo lo posible para que los miembros de la familia, en especial los cónyuges, cooperen y apoyen
el plan de tratamiento. Invertir parte de su tiempo al inicio del tratamiento se verá reflejado en los
beneficios obtenidos.
Ofrezca examinar a los miembros de la familia en busca de síntomas de TB o infección
latente de TB (LTBI) y conteste sus preguntas.
Educación del paciente
En muchos aspectos, enfrentar un diagnóstico de TB fármacorresistente puede compararse con la preparación para una maratón cuya meta es completar el tratamiento con la
menor de las interrupciones.
El coordinador de caso puede jugar un papel clave en el entrenamiento del paciente a
través de las varias fases del tratamiento ayudándolo a establecer objetivos alcanzables.
Un formulario estandarizado puede ayudar al coordinador de caso a documentar los
múltiples aspectos de la educación del paciente.
Las siguientes fases pueden no estar incluidas en todos los casos de tratamiento para TB
fármacorresistente, pero se espera que sirvan de contexto para que los coordinadores de
casos anticipen la capacidad y necesidades educacionales de sus pacientes.
1. Fase inicial
La fase inicial es probablemente muy intensa ya que el paciente puede estar muy enfermo, en aislamiento respiratorio y recibiendo una gran cantidad de medicamentos muy
tóxicos.
• La información debe ser simple y enfocada en: Minimizar la transmisión, lograr
que el paciente se comprometa a cumplir con el plan de tratamiento y a compartir
la información acerca de los contactos y las exigencias legales.
• Si el coordinador de caso no es la misma persona que suministra la DOT, es importante que exista contacto regular con la persona que se encarga de la DOT
y que exista contacto semanal con el paciente durante esta fase para asegurarse que tolere los medicamentos y que los efectos colaterales se aborden con
prontitud. Mientras que la mayoría de los pacientes experimentarán molestias
menores que podrán manejarse sin cambiar el esquema de medicamentos (Ej.:
Iniciando terapia adyuvante, cambiando el horario de la dosis), algunos justificarán
la suspensión, al menos temporal, del medicamento que está produciendo los síntomas. Enfrente todos los comentarios de descontento, incluso si no puede
hacerse ninguna modificación. Asegúrese que el paciente no se sienta solo durante
esta fase.
Edu c ac ión Al pac ien te
En muchos
aspectos,
enfrentar un
diagnóstico de
TB fármacorresistente
puede
compararse
con la
preparación
para una
maratón cuya
meta es
completar el
tratamiento
con la menor
de las
interrupciones.
Manejo de casos
201
• Si el paciente está hospitalizado, el coordinador de caso deberá apoyar al
paciente y también al personal del hospital. Al personal del hospital que no
atiende regularmente a pacientes con TB, se le debe recordar que debe observar
cada dosis de los medicamentos (y no dejarlos junto a la cama). Es posible además
que necesite ser reforzado respecto de los aspectos del cuidado de pacientes con
TB fármacorresistente e instruido para que consulte a un especialista cuando sea
necesario. Si en esta fase no se le presta una cuidadosa atención a las necesidades
médicas del paciente, éste se encontrará en mayor riesgo de desmoralizarse y
desmotivarse.
• Prepare al paciente para experimentar algunos efectos colaterales de tal
modo que, cuando estos ocurran, el paciente no crea que el tratamiento es peor
que la enfermedad. Es necesario un monitoreo de cerca para asegurarse que los
efectos colaterales serán atendidos con diligencia, particularmente cuando el
tratamiento se inicia en un paciente que no está hospitalizado.
• Asista al paciente en la coordinación de otros tratamientos que se encuentren actualmente en curso y que son para condiciones concomitantes,
como VIH, diabetes melitus y enfermedades renales.
Información que debe reforzar durante la fase inicial:
• Prácticas simples de control de infecciones, como cubrirse la boca
cuando tose y tirar el pañuelo desechable apropiadamente. Discuta con
el paciente respecto de sus planes de trabajo, viajes o mudanzas.
• Estrategias para mantener la casa bien ventilada, con aire fresco y
siguiendo las instrucciones de restricción de visitas si se está aislado en casa.
• Efectos colaterales esperados y plan para atender las molestias menores,
si estas ocurren.
• Posibles consecuencias a la no adherencia al tratamiento y aislamiento
respiratorio.
• Maximizar la ingesta nutricional.
• Compartir información para ayudar en la identificación y evaluación de los
contactos.
• Reforzar la importancia de calendarizar las visitas clínicas.
• Comprender cuáles son los criterios que se toman en cuenta para
determinar el estado no infeccioso (Ej.: Cuándo se puede suspender el
aislamiento en casa y cuándo se le permitirá regresar al trabajo o a la escuela).
2. Segunda fase
Este período empieza una vez que el paciente es considerado como “no infeccioso” y
continúa hasta que los agentes inyectables son suspendidos. Durante esta fase, el enfoque debe estar en ayudar al paciente a entender la enfermedad y a trabajar juntos en la
identificación de barreras para lograr terminar el tratamiento sin interrupciones. La fármacotoxicidad puede ocurrir durante el transcurso del tratamiento, razón por la cual debe
ser monitoreada muy de cerca. Durante esta fase es cuando la intervención quirúrgica
podría ser indicada.
• Considere incentivos y facilitadores que puedan ayudar a la adherencia al
tratamiento (Refiérase al, “Uso de Incentivos y Facilitadores”, más adelante en
este capítulo).
202
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• Reevalúe el conocimiento y el entendimiento del paciente sobre la enfermedad y el potencial de efectos colaterales graves del tratamiento. Refuerce la
información en la medida que sea necesario.
• Examine regularmente en busca de efectos colaterales graves como una
depresión creciente, cambios en la función vestibular; etc. (Refiérase al Capítulo 6,
“Monitoreo de Pacientes” y al Capítulo 7, “Reacciones Adversas”).
• Monitoree el cuidado de las condiciones concomitantes.
• Refuerce la importancia de la recolección mensual de esputo, la buena
nutrición y la actividad física en la medida en que es tolerada.
• Monitoree mensualmente en busca de signos de mejoría clínica continua.
• Discuta el manejo del sitio o de los sitios de inyección (cuidado de sitios
IM/IV).
• Discuta los planes del paciente respecto de su trabajo, viajes o mudanzas.
• Asegúrese que el paciente entienda que el estado no infeccioso no equivale
a estar curado.
• Revalore de forma seriada y continua el estatus de la investigación de contactos y la actualización de aquellos que no se habían identificado previamente.
3. Tercera fase
Si se alcanza una respuesta clínica continua, se inicia la tercera fase con la
suspensión del agente parenteral y perdura hasta el final del tratamiento. Aunque parezca que ya se
está al final del camino, realmente significa que sólo se ha avanzado hasta la mitad. Es posible que
el paciente tenga que tomar medicamentos orales durante un año o más antes de alcanzar la meta
final.
• Asegure la vigilancia en el cumplimiento de la DOT y el monitoreo de las respuestas
clínicas.
• Revise nuevamente el compromiso del paciente al plan de tratamiento y a la necesidad de completar el tratamiento para prevenir una recaída.
• Reevalúe en el paciente la comprensión que tiene de las consecuencias de la
no adherencia al tratamiento. Si es necesario refuerce la información y enfrente las
barreras.
• Discuta nuevamente los planes del paciente respecto de su trabajo, viajes o
mudanzas.
4. Fase final
La fase final se inicia una vez que el tratamiento se completa. Se acabo la maratón,
aunque el paciente aun necesitará de monitoreo clínico por varios años para asegurarse
que, en el caso de ocurrir una recaída, sea identificada a tiempo y se actúe de manera
inmediata.
• Asegúrese que el paciente pueda reconocer los signos y síntomas de la TB y sepa
qué debe hacer en caso de experimentarlos.
• Programe citas de seguimiento y haga los arreglos para que el paciente reciba notificaciones recordándole sobre las mismas.
• Discuta los planes del paciente respecto de su trabajo, viajes o mudanzas.
Edu c ac ión Al pac ien te
Manejo de casos
203
En algunas
ocasiones se
requiere el uso
de medidas
legales como,
cuando a
pesar de los
intentos por
superar las
barreras y
obtener su
cooperación,
un paciente
con TB fármacorresistente
permanece sin
adherirse al
tratamiento.
Uso de incentivos y facilitadores
La motivación del paciente comúnmente disminuye una vez que empieza a sentirse mejor,
lo cual puede afectar su compromiso en el plan de tratamiento. El uso de incentivos y
facilitadores es otra estrategia que ha dado resultados para asistir al paciente a mantener la adherencia al tratamiento. Los incentivos son “pequeñas recompensas” dadas a
los pacientes para motivarlos durante el tratamiento y el período de monitoreo. Los facilitadores se refieren a las cosas que ayudan al paciente a superar una barrera, como es
la provisión del costo del taxi o autobús para poder atender a la cita médica cuando un
paciente no cuenta con medios de transporte.
Uso de recursos legales
En algunas ocasiones se requiere el uso de medidas legales como, cuando a pesar de
los intentos por superar las barreras y obtener su cooperación, un paciente con TB fármacorresistente permanece sin adherirse al tratamiento. El coordinador de caso debe
conocer cómo funciona el proceso para referir a estos pacientes, asegurándose que
todas las medidas menos restrictivas empleadas estén debidamente documentadas. Los
programas estatales, regionales o locales de control de TB pueden ofrecer información
adicional relacionada con las leyes y normativas pertinentes a la TB cuando la no adherencia es persistente. Refiérase al Capítulo 9, “Asuntos Éticos y Legales”.
Monitoreo de la respuesta clínica
El coordinador de caso es el responsable de asegurarse que se realice el monitoreo tanto
para la toxicidad como para la respuesta clínica y también que los resultados anormales
sean informados al médico tratante. (Refiérase al Capítulo 6, “Monitoreo de Pacientes” y
al Capítulo 7, “Reacciones Adversas”). Para mantener la confianza del paciente, los prestadores de servicios de salud, los encargados de la DOT y el coordinador de caso; deben
estar informados de todos los detalles, anticipar los problemas y manejarlos a medida
que ocurran. Las estrategias y herramientas útiles son:
• Programar visitas regulares con el paciente para realizar una evaluación de enfermería completa. En un principio, una vez por semana y luego mensualmente hasta que
termine el tratamiento.
• El “Plan de Cuidado” y el “Fármacograma”, son los documentos que pueden
ser personalizados por el coordinador de caso según las circunstancias y
necesidades específicas del paciente. (Refiérase al Capítulo 6,”Monitoreo de
Pacientes”– “Herramientas de Monitoreo” 1 y 2).
• Monitorear las hojas de flujo para hacer un seguimiento del progreso de los resultados bacteriológicos, pruebas de sangre, audiogramas y exámenes de la función
vestibular y de la visión. (Refiérase al Capítulo 6, “Monitoreo de Pacientes”–
“Herramientas de Monitoreo” 3, 4 y 5).
• Recordatorios en tiempo real en el computador o en la agenda electrónica, un
sistema de alarma, notas “post-it” en su escritorio, mensajes destacados en el calendario de su escritorio; etc.
204
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• Buscar asesoría experta de recursos regionales como los programas estatales del
control de la TB o los Regional Training and Medical Consultation Centers (RTMCCs). La curva de aprendizaje durante la coordinación del primer o segundo caso
de TB fármacorresistente es muy pronunciada por lo que el uso de recursos, incluyendo este libro y la discusión con expertos, ayudará a la adquisición rápida de la
información necesaria.
El papel del coordinador de caso será decisivo en la evaluación de:
1. La conversión de la baciloscopía y el cultivo
2. El alivio de los síntomas
3. Ganancia de peso y estabilización
4. L
a necesidad de ajustar los medicamentos según los cambios de peso o de la
función renal.
Bacteriología
• Obtenga tres esputos para baciloscopía cada 2 semanas hasta que el resultado sea
negativo.
• Las muestras de esputo deben recolectarse al menos con 8 horas de
diferencia
• Al menos una muestra deberá ser recolectada a primera hora de la mañana
• Algunos pacientes pueden obtener muestras de mejor calidad si estas son
recolectadas a primera hora
• Considere la supervisión de la recolección de la muestra y/o la inducción de
esputo.
• Recolecte 2 a 3 muestras de esputo mensualmente hasta que los cultivos salgan
negativos.
• Si los cultivos continúan resultando positivos después de haber pasado 3 meses de
tratamiento, repita las pruebas de susceptibilidad.
• Una vez que el cultivo se haya convertido consistentemente en negativo, obtenga
al menos una muestra mensual de esputo para la baciloscopía y el cultivo si
existe mejoría clínica, y con más frecuencia si es necesario. En caso que el paciente
no pueda producir esputo espontáneamente, entonces deberá hacer los arreglos
necesarios para inducirlo.
• Al finalizar el tratamiento obtenga esputo para baciloscopía y cultivo.
• Una actividad crucial del coordinador de caso es la coordinación de las evaluaciones microbiológicas de los cultivos del paciente. Las muestras deben ser de
buena calidad y tener al menos un volumen entre 5 y 10 ml. Las muestras necesitan
ser enviadas a los laboratorios de referencia apropiados, solicitándose específicamente las pruebas de susceptibilidad. Los resultados deben ser comunicados lo
antes posible al médico tratante.
Mo ni toreo de la respu esta c lín ic a
Manejo de casos
205
Monitoreo terapéutico de los medicamentos
• El coordinador de caso organiza con frecuencia la recolección y el transporte de las
muestras de sangre para su monitoreo terapéutico. Pocos laboratorios de referencia realizan estos exámenes y es necesaria la experiencia del coordinador de caso
para manejar factores como el costo o el estatus del seguro médico del paciente.
Para ver más detalles, refiérase al Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los
Medicamentos”.
Síntomas
• Evalúe los síntomas de TB mensualmente durante todo el tratamiento y documente
el alivio de los síntomas que estuvieron presentes en el diagnóstico. Monitoree los
síntomas de fármacotoxicidad.
• Realice una revisión de síntomas después del tratamiento por medio de citas de
seguimiento regulares durante los dos años siguientes después de finalizado el
tratamiento.
Peso
• El peso es un indicador clave en la evaluación de la mejoría clínica. Revise el peso
mensualmente hasta que se estabilice y después hágalo periódicamente (cada 2 a
3 meses) durante el transcurso del tratamiento y durante el período de seguimiento.
Algunos coordinadores de caso consideran más conveniente desarrollar una rutina
mensual en vez de chequeos de peso intermitentes.
• Cuando el paciente ha perdido mucho peso o si el paciente con TB fármacorresistente es un bebé, monitoree el peso frecuentemente como una medida de
respuesta clínica a la terapia y para asegurarse que los ajustes en la dosis se realicen según los cambios de peso.
Un comentario acerca de los suplementos nutricionales
Los suplementos nutricionales como el Ensure y los multivitamínicos son un aspecto importante en el
cuidado de pacientes con TB fármacorresistente, pero estos pueden impactar la absorción de ciertos
medicamentos comúnmente usados durante el tratamiento (como las fluoroquinolonas). Refiera a una
consulta nutricional a aquellos pacientes con situaciones comórbidas (como la diabetes) que se ven
afectados por el consumo de nutrientes.
206
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Continuidad del cuidado médico
El papel del coordinador de caso se vuelve mucho más importante cuando el paciente
con TB fármacorresistente está siendo atendido en el sector privado y/o cambia de prestadores de servicios de salud durante el transcurso del tratamiento. Cuando los pacientes
con TB fármacorresistente se trasladan entre instituciones (hospital-cárcel-comunidad)
durante el transcurso del tratamiento, el coordinador de caso debe asegurarse que el
tratamiento apropiado, el monitoreo y la educación del paciente continúe. Esto puede
requerir:
• Establecer relaciones con un grupo completamente nuevo de personal
• Proveer entrenamiento y/o información sobre TB fármacorresistente al personal que
cuida al paciente
• Establecer procesos para compartir información.
Si el paciente se muda fuera de la jurisdicción del coordinador de caso, organice todo lo
relativo a su cuidado en ese lugar previo a la mudanza, incluso si el paciente se muda de
país y es necesario identificar a los prestadores de servicios y jurisdicción responsable y
notificarles la historia de la enfermedad y tratamiento del paciente. Sólo debe proporcionarle al paciente el medicamento suficiente para cubrir el período de viaje hasta que
pueda restablecer la DOT en la nueva jurisdicción. La información de contacto de familiares y amigos tanto en su área original como en el lugar de destino, puede ser de utilidad
en caso de que el paciente no llegue a su destino en un tiempo razonable.
En la medida de lo apropiado, considere referir los pacientes a los programas como Cure
TB o TBNet. Ambos programas están disponibles sin costo para los pacientes o médicos
clínicos. Estos programas pueden funcionar con pacientes que estén considerando
mudarse antes de terminar la terapia.
• Cure TB es un programa de referencia binacional con base en San Diego, California,
para pacientes con TB que se trasladan entre los Estados Unidos y México. Los
pacientes serán vinculados al servicio médico en México e informados respecto de
las diferencias esperables en los servicios. Nota: La disponibilidad de medicamentos de segunda línea, de cultivos y DOT es limitada en muchas partes de México.
Teléfono 619-542-4013.
• TBNet es una red completa de seguimiento y referencia dentro de la Red de Clínicas
para Migrantes/Migrant Clinicians Network. TBNet ayuda a suministrar la continuidad del servicio de salud para las poblaciones móviles con TB activa o TB latente
que se mudan dentro de los Estados Unidos. Teléfono: 800-825-8205.
Interacción con profesionales de la salud en el
sector privado
Si el paciente es atendido por un profesional de la salud en el sector privado:
• Haga una cita para conocer al profesional de la salud y el personal de la oficina tan
pronto sea posible.
• Sea claro, a través de sus acciones y palabras, que usted es un aliado y será de
gran ayuda en el manejo complicado del paciente.
• Explique su responsabilidad legal de supervisor del paciente durante el transcurso
del tratamiento.
Co n tin u idad del c u idado m édic o
Manejo de casos
207
• Explique las normas en su estado o jurisdicción respecto de la responsabilidad
del profesional de la salud de informar al departamento de salud.
• Explique la necesidad absoluta de la DOT y que esta práctica de ninguna manera es excesiva. Los pacientes generalmente toman la información que les proporciona su médico. Manifieste la necesidad de que los profesionales de la salud deben
apoyar la motivación del paciente en aceptar el tratamiento por DOT.
• Transmita los beneficios del manejo del caso y DOT en el tratamiento eficiente de la
TB fármacorresistente.
• Explique las prácticas de control de infección requeridas para mantener a salvo
al personal de la oficina y a los demás pacientes.
• Asegúrese que el personal de la oficina haya sido evaluado apropiadamente si ocurrió exposición sin protección.
• Ofrezca recursos para ayudar a manejar las condiciones comórbidas del paciente
como diabetes, desnutrición y VIH.
Acuerde cómo
y cuándo la
información
importante
(resultados de
las muestras
de esputo,
laboratoriales y
resultados
radiográficos)
será
compartida
entre el sector
privado y el
público.
• Facilite esta Guía y una lista de información de recursos. Enfatice en la importancia de involucrar a un experto en TB fármacorresistente durante el tratamiento.
En algunos lugares, la consulta constante con expertos regionales es una práctica
habitual (refiérase al Apéndice 1, “Directorio de Recursos Expertos para TB Fármacorresistente”).
• Si los profesionales de la salud y el personal cuentan con la infraestructura y los
recursos para resolver los problemas del paciente (Ej.: Interactuar con las compañías de seguros, buscar los suministros de medicamentos difíciles de encontrar,
asegurarse de que el paciente sea constante durante todo el monitoreo, ordenar y
hacer seguimiento de las pruebas de susceptibilidad, niveles en sangre, etc.); manténgase involucrado en forma activa para asegurar que todo se realice y se monitoree apropiadamente.
• Manténgase en contacto con el personal de la oficina en forma regular. Ofrézcase
usted mismo como un recurso de solución de problemas y un defensor. Anticípese
a las necesidades, tales como localizar un audiólogo que recibe el seguro del
paciente o un intérprete en quien el paciente confíe.
Control de la infección
Para detener el contagio de la M. tuberculosis, primero debe efectuarse el diagnóstico
correcto. Luego deberá iniciarse el tratamiento apropiado adoptando todas las medidas
necesarias para el control de la infección. Los pacientes infecciosos o los que se cree son
infecciosos, deberán ser hospedados en un cuarto de presión negativa dentro del hospital, o en un lugar aislado de su familia en caso que esté recibiendo atención extrahospitalaria.
Cuando se está tratado un paciente con TB fármacorresistente o si se sospecha de éste,
debe ponerse mayor énfasis en el seguimiento estricto de las medidas de control de la
infección, ya que existen muy pocas opciones e información con relación a las medidas
efectivas para la prevención de TB fármacorresistente en contactos expuestos. Desafortunadamente, las prácticas de control de infección y aislamiento pueden ser muy pesadas para el paciente y su familia, y pueden perpetuar y exacerbar innecesariamente la
estigmatización de pacientes con TB fármacorresistente. La seguridad de la sociedad,
así como la familia y contactos del paciente, debe sopesarse respecto de la salud mental
208
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
y moral del paciente y la utilización de recursos requeridos para su aislamiento mas allá
de lo necesario y en el tiempo apropiado.
Lineamientos de control de la infección
Los siguientes recursos reflejan prácticas estándares actuales en relación a la TB y el
control de la infección:
• Lineamientos de los CDC para la Prevención en la Transmisión de Mycobacterium
tuberculosis en Establecimientos de Salud/CDC’s Guidelines for Preventing the
Transmission of Mycobacterium tuberculosis in Health-Care Settings, MMWR 2005;
54 (No. RR-17). Disponible en línea en: www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/
rr5417a1.htm
• Manual Práctico para Prevenir la TB/Francis J. Curry National Tuberculosis Center’s
2007. A Practical Manual for Preventing TB. Disponible en línea en: http://www.
nationaltbcenter.edu/TB_IC/
• Su jurisdicción de salud local es un recurso importante y puede obtener lineamientos específicos.
Suspensión del aislamiento
¿Cuándo es seguro suspender el aislamiento de un paciente con tuberculosis MDR?
Habrá muchos momentos durante el transcurso del tratamiento en los cuales este asunto deberá ser abordado:
• En el hospital, cuando se contempla la suspensión de aislamiento de presión
negativa
• Cuando se desea viajar o transportar al paciente a otra institución
• Cuando se contempla el alta para regresar a su hogar
• Cuando la única opción es la transferencia a un lugar de alto riesgo como una residencia institucional
• Cuando se pueda suspender el aislamiento en el hogar.
Aunque no existen lineamientos claros y específicos para estas decisiones, la siguiente
información podría ser de ayuda:
• Los estudios de investigación han demostrado que la mayoría de las transmisiones
de TB ocurren antes de que se haya iniciado el tratamiento con medicamentos y
que los pacientes con baciloscopía positiva transmiten de manera más eficiente
que los negativos. Un estudio de epidemiología molecular reciente concluye que
17% de casos secundarios de TB en San Francisco fue resultado de la transmisión
a partir de casos con baciloscopía negativa.
• Para la TB fármacosusceptible, un paciente en tratamiento es considerado no infeccioso cuando ha producido 3 esputos consecutivos con baciloscopía negativa, ha
iniciado un esquema de tratamiento apropiado y ha mejorado clínicamente.
• Se ha informado de brotes de tuberculosis MDR en hospitales, prisiones y residencias institucionales. También se ha documentado la transmisión en el hogar y comunidades. La disminución importante de casos de tuberculosis MDR en los Estados
Unidos a partir de 1993, se atribuye a la concientización y mejores esquemas de
medicamentos, así también como a la implementación de medidas más agresivas
de control de la infección.
c on trol de la in f ec c ión Manejo de casos
209
• La tuberculosis MDR cobra un precio alto en individuos y sus familias. Los casos
secundarios deben evitarse siempre que sea posible. Desafortunadamente, los
estudios de transmisión antes mencionados incluyen casos de TB fármacosusceptible. Los lineamientos actuales reducen el riesgo de contagio pero no lo eliminan.
Los pacientes con baciloscopía negativa pero con cultivo positivo durante tratamiento, aún pueden contagiar la TB.
• Puesto que las consecuencias de la tuberculosis MDR son más que desastrosas y
no existen esquemas comprobados de profilaxis de ventana o tratamiento de infección latente de TB, es necesario ser muy cauteloso con respecto a enviar al
paciente con tuberculosis MDR de regreso a su casa, colegio, sitio de trabajo o residencias institucionales (albergues, refugios, cárceles, dormitorios, internados, etc.).
• Se debe prestar especial cuidado al considerar si un paciente puede
regresar a lugares donde hay niños pequeños, personas con compromiso inmunológico e individuos que no han sido expuestos al paciente
anteriormente.
• Algunos expertos consideran un paciente con tuberculosis MDR potencialmente infeccioso mientras su esputo permanece positivo. Estos expertos
recomiendan su aislamiento mientras esté hospitalizado y no permitirán el alta
del paciente con tuberculosis MDR, evitando así que el paciente esté en contacto con otras personas (residencias institucionales) hasta que su esputo sea
negativo.
• Los lineamientos de la Organización Mundial de la Salud consideran infeccioso
a un paciente con tuberculosis MDR, y por consiguiente le prohíben que viaje en
avión u otro medio de transporte terrestre, hasta que el cultivo de la expectoración resulte negativo.
Suspensión del aislamiento – Manejo en la
casa
Hay que considerar varios factores cuando se está pensando continuar el manejo del
paciente en su hogar:
• Extensión de la enfermedad, cavidades y basiloscopía (reflejan la carga bacilar)
• Amplitud de la fármacorresistencia (la susceptibilidad a los medicamentos de primera línea y a las fluoroquinolonas incrementa la probabilidad de una esterilización
temprana)
• Respuesta clínica y microbiológica a un esquema de tratamiento
• Ambiente físico (¿Es la casa muy pequeña y poco ventilada? ¿Existe hacinamiento?)
• Riesgo médico de los otros miembros del hogar (¿niños pequeños, personas inmunocomprometidas?)
• Estado del tratamiento de los miembros del hogar (¿están en profilaxis de ventana
o en tratamiento de infección latente de TB?)
• Estabilidad de los miembros del hogar (probabilidad relativa de que no van a entrar
nuevos miembros)
• Adherencia anticipada del caso y los contactos
• Seguridad y protección de quienes cuidarán al paciente en su hogar.
210
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Puesto que al paciente de TB no se le puede excluir de su familia y hogar en forma indefinida, deben hacerse todos los esfuerzos para garantizar la seguridad de los contactos.
Las decisiones acerca del manejo del paciente en casa deben tomarse
previa consulta con el encargado del control de TB o el jefe del programa
local y los expertos en TB fármacorresistente.
Se requerirán precauciones especiales si hay niños pequeños en la casa, existe contacto
con personas inmunocomprometidas o un riesgo de transmisión constante.
Los prestadores de servicios de salud y otros servicios que entren en la casa para efectuar la DOT y/u otro servicio de salud (Ej.: Entrevistas al paciente), deben cumplir con las
medidas vigentes de control de infección para evitar exposición ocupacional al estar en
contacto con un paciente de TB fármacorresistente considerado potencialmente infeccioso. Para obtener la información básica necesaria para manejar al paciente con TB
infecciosa en el hogar, consulte con el Instituto Nacional de Salud y Seguridad Ocupacional (NIOSH), y los programas de seguridad y salud ocupacional estatal, programas de TB
estatal o los RTMCCs.
La hospitalización a largo plazo en cuartos de aislamiento de presión negativa es excesivamente costosa. Deben buscarse opciones seguras una vez que el paciente está médicamente estable y tolera el esquema de tratamiento para TB fármacorresistente. En algunos casos, el manejo en casa no será posible mientras el paciente siga siendo
potencialmente infeccioso debido a la presencia de niños pequeños o individuos sin
exposición previa viviendo en el hogar, debido a la distribución física del lugar o lo reducido del espacio y situaciones que evitan que el paciente tenga un espacio privado para el
aislamiento en casa. En estos casos, considere que:
• Los pacientes pueden hospedarse en un cuarto de motel que tenga un suministro
de aire que ventile al exterior
• Se puede alquilar o comprar una casa móvil y utilizarla para hospedar al paciente
hasta que ya no sea considerado infeccioso.
Transporte
Las precauciones a considerar para el traslado del paciente con TB fármacorresistente
infecciosa son:
• En vehículo particular: Mantenga las ventanas abiertas y en lo posible al paciente
con máscara. Al pararse a comer, procure hacerlo al aire libre.
• En ambulancia: Seleccione una empresa de ambulancias que tenga unidades con
presión negativa y alta eficiencia en filtración de partículas del aire (HEPA). El paciente
debe usar máscara de cirugía y el conductor y personal de la ambulancia usar máscaras N-95.
• Por ambulancia aérea: Para transportar con seguridad a su paciente, identifique
una compañía de ambulancias aéreas o arreglos privados del vuelo a través de la
compañía de seguros del paciente, su trabajador social del hospital o el coordinador de caso, o con sus recursos expertos. La OMS y la Asociación Internacional
de Transporte Aéreo (IATA) han publicado pautas con respecto al transporte de
pacientes potencialmente infecciosos de tuberculosis por línea aérea (ver,
“Referencias”).
c on trol de la in f ec c ión Manejo de casos
211
Investigación de contactos
Una de las principales responsabilidades del coordinador de caso es identificar, localizar
y evaluar contactos.
En general, el proceso de establecer una investigación de contacto de TB es el mismo si
el caso es fármacorresistente o no e incluye:
Una de las
principales
responsabilidades del
coordinador
de caso es
identificar,
localizar y
evaluar
contactos.
• Revisión de la historia médica del caso índice y la historia de la enfermedad
presente
• Entrevista del caso para identificar contactos
• Efectuar una investigación de campo
• Evaluación del riesgo de transmisión de TB
• Priorización de contactos para evaluación
• Evaluación de contactos
• Proceder con el tratamiento para la infección latente de TB y seguimiento
de contactos
• Evaluación de los resultados de la investigación de contactos y
consiguiente determinación con respecto a la expansión o no de la
investigación.
Para establecer si la infección de TB que encuentra entre los contactos es un caso de
exposición reciente a TB fármacorresistente, o es un caso de exposición previa y posiblemente fármacosusceptible, tenga en cuenta los hallazgos de la evaluación del riesgo de
infección y la historia individual de exposiciones a la TB entre los contactos.
Evaluación de riesgo de transmisión de TB
La evaluación de riesgo se concentra en el mecanismo de transmisión, que en los casos
de TB es casi en forma exclusiva por vía aérea. La evaluación del riesgo de transmisión
ayuda a establecer a cuáles contactos debe asignárseles prioridad alta para pruebas y
evaluación.
El riesgo de transmisión de la TB depende de
3 factores principales:
1. Grado de capacidad para transmitir la TB del paciente:
Síntomas, baciloscopía, sitio de la TB, presencia de enfermedad cavitaria
2. Condiciones del medio ambiente donde es más probable que
ocurra la transmisión
Tamaño de la habitación, grado de ventilación, presencia de purificadores
de aire
3. Características de la exposición de contacto:
Frecuencia de contacto y duración de la exposición.
212
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Los indicadores de transmisión incluyen:
• Alta tasa de transmisión entre contactos
• Infección en un niño pequeño
• Presencia de convertidores*
• Identificación de un caso secundario.
*De acuerdo con la Sociedad Americana del Tórax (ATS), un convertidor de la prueba
cutánea es alguien que presenta un aumento en el tamaño de la reacción de más de 10
mm en un período de 2 años.
Historia de exposición a TB de los contactos
Una historia rigurosa de TB de los contactos con TB latente le ayudará a evaluar la probabilidad de infección reciente y tomar decisiones para el tratamiento.
En su evaluación debe incluir y considerar como esenciales los siguientes factores:
• Historia previa de la prueba cutánea de tuberculina y los resultados de la prueba
cutánea inicial. En una investigación de TB fármacorresistente, el tiempo que se
tome para buscar la historia previa de pruebas cutáneas es una muy buena inversión. Las fuentes de esta información incluyen:
• Registros de salud de empleo o de inmigración
• Registros médicos de atención primaria
• Registros de salud e inmunización del colegio
• Registros de salud e inmunización de instituciones militares
• Otros programas a los que el paciente pudiese haber tenido acceso,
tales como Cure TB, TBNet, o programas sociales que tienen un componente
de evaluación de salud durante la selección para su admisión
• Historia de exposición previa a la TB: ¿Fue un caso pansensible? ¿Tomó tratamiento para infección latente de TB o la enfermedad activa?
• Información del país de origen del contacto (si es nacido en el extranjero), año de
llegada y el historial de viaje son de gran ayuda y pueden arrojar pistas sobre el
potencial de exposición
• Antecedentes penitenciarios (lugar donde se realiza con frecuencia la prueba
cutánea).
Para información más detallada, revise los Lineamientos para la Investigación de
Contactos de Personas con Tuberculosis Transmisible: Recomendaciones de la
Asociación Nacional de Controladores de Tuberculosis y de los CDC/Guidelines
for the Investigation of Contacts of Persons with Infectious Tuberculosis: Recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC,
MMWR 2005, 54 [No. RR-15, 1-37]. Disponible en línea en: www.cdc.gov/mmwr/
preview/mmwrhtml/rr5415a1.htm.
In vestigac ión de c on tac tos
Manejo de casos
213
Suministro de medicamentos
Disponibilidad de medicamentos
Los medicamentos antituberculosos de segunda línea son, algunas veces, difíciles de
conseguir. Se requiere creatividad y perseverancia.
• Contacte a la enfermera consultora en el departamento de salud del estado (sección de eliminación de TB) o al jefe del programa de la TB del estado. Si su programa de TB estatal proporciona medicamentos de TB, su farmacia central tiene o
tiene acceso a medicamentos de segunda línea.
“Cuesta 100
veces más
curar una
tuberculosis
MDR que
una TB
fármacosusceptible”.
—Organización
Mundial de la Salud
• Si su farmacia local no tiene el medicamento, solicite que lo consigan y pregunte
cuánto tarda en llegar.
• Si la farmacia local no consigue el medicamento en un tiempo razonable, llame al
hospital local o a la clínica de TB más cercana y pregunte si pueden prestarle algo
de medicamento.
• Trate de identificar un paciente en el área que haya tomado el medicamento recientemente y averigüe cómo el coordinador de caso de ese paciente obtiene el medicamento.
Escasez de medicamentos
Algunos medicamentos de segunda línea tienen una producción limitada que hacen difícil
su acceso cuando la demanda se incrementa en forma repentina. Si su estado no tiene
una farmacia central que almacene y distribuya medicamentos para el tratamiento de TB
fármacorresistente, usted debe conseguir y tener a mano una reserva de medicamentos
para algunos meses y así prevenir la interrupción del tratamiento por causa de la escasez.
Si se le informa que el medicamento solicitado no está disponible en ese momento o se
encuentra fuera de inventario, informe de inmediato al programa de control de TB de su
estado. La FDA también es un recurso potencial y puede contactarse en: www.fda.gov/
cder/drug/shortages, [email protected], teléfono: 301-827-4570.
Almacenamiento y seguridad del medicamento
La mayoría de los medicamentos utilizados para tratar la TB fármacorresistente se pueden guardar a temperatura ambiente (59–86°F, 15–30˚C). Sin embargo, algunos necesitan refrigeración.
• Mantenga los siguientes medicamentos refrigerados:
• Paser en gránulos: Almacenar por debajo de 59˚F (15˚C). También se puede
guardar en el congelador
• Sulfato de estreptomicina: Guardar entre 36–46˚F (2–8˚C)
• Trabaje con la agencia que suministra los medicamentos parenterales para asegurarse que las formas suspendidas tengan el margen adecuado de tiempo que usted
necesita antes de que excedan su fecha de expiración
• Asegúrese que exista un manejo y eliminación adecuado de agujas.
Para obtener más detalle de los medicamentos, revise el Capítulo 4, “Fichas Técnicas de
los Medicamentos”.
214
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Programas de Asistencia a Pacientes (PAPs)
La distribución de los medicamentos usados para tratar la TB fármacorresistente es
variable en todo el país. Algunos estados realizan compra y distribución centralizada. El
costo de éstas es también variable. En general son medicamentos costosos, particularmente si se considera la duración del tratamiento. Los Programas de Asistencia a Pacientes (PAPs) pueden ayudar al sopesar costos. La Tabla 1 indica los medicamentos para
tratar la TB fármacorresistente que se incluyen en los PAPs:
Medicamentos para la TB y Programas de Asistencia
a Pacientes (PAPs)
TABLA 1.
Marca
Nombre
genérico
Fabricante
Criterio de
elegibilidad
Teléfono del PAP
Trecator-SC
Etionamida
Wyeth
Pharmaceuticals
Residente de
EUA, sin recursos
800-568-9938
Levaquin
Levofloxacina
Ortho-McNeil
Pharmaceuticals
Sin recursos
800-652-6227
Avelox
Moxifloxacina
Schering Plough
Sin recursos
SPCares:
800-656-9485
Zyvox
Linezolida
Pfizer
Sin recursos
888-327-7787
Augmentin
Amoxicilina/
clavulanato
GlaxoSmithKline
Residente de
EUA, sin recursos
866-PATIENT 866-728-4368
www.bridgestoaccess.com
Lamprene
Clofazimina
Novartis
Tuberculosis MDR
301-827-2127
FDA, Medicamento Nuevo en
Estudio/Investigational New
Drug (IND)
El Programa de Asistencia de Medicamentos para el SIDA (ADAP), fundado por Ryan
White CARE Act dollars, provee a individuos VIH positivos los medicamentos a bajo o
ningún costo en prescripciones para el VIH/SIDA y condiciones relacionadas. En octubre
de 2007, ADAP anunció que 8 medicamentos que se utilizan para tratar tuberculosis
MDR y XDR fueron agregadas a la lista de medicamentos de ADAP: Moxifloxacina,
capreomicina, etionamida, cicloserina, para-aminosalicilatos, imipenem/cilastina, linezolida y levofloxacina. La lista de medicamentos de ADAP ahora incluye la mayoría, sino es
que todos los medicamentos para tratar TB pansensible, MDR y XDR. Quienes deseen
investigar acerca de la elegibilidad de sus pacientes para este programa, deben contactarse con el coordinador local de ADAP en el departamento de salud de su estado.
Su m in istro de m edic am en tos
Manejo de casos
215
Resumen
La asignación de un coordinador de caso a los casos de TB
fármacorresistente es altamente recomendado. El coordinador de caso
organiza las actividades de los miembros del equipo y es el responsable de
asegurar que se completen todos los detalles del tratamiento y su monitoreo.
El coordinador de caso:
• Asegura la adherencia al tratamiento coordinando la DOT.
• Aborda las necesidades psicosociales y facilita el tratamiento de
abuso de sustancias y programas de salud mental.
• Une brechas culturales al emplear los recursos de la comunidad e
intérpretes apropiados.
• Proporciona educación intensiva y continua a los pacientes, sus
familiares y al personal que está al cuidado de estos.
• Coordina el monitoreo de la respuesta clínica y de la toxicidad, así
como la comunicación de los resultados al personal de salud a cargo
del paciente.
• Coordina la atención médica prestada por profesionales de salud
privados, consultores médicos y la clínica de TB.
• Con respecto a las prácticas de control de infección, es el intermediario entre familias, profesionales de salud e instituciones.
• Realiza investigaciones de contacto y hace seguimiento del tratamiento de contactos.
• Trabaja con profesionales de salud, farmacias, agencia de pagos a
terceros y compañías farmacéuticas para asegurar un suministro
constante de medicamentos.
El coordinador de caso puede ser el primer miembro del equipo en
detectar las “banderas rojas” que pueden indicar que existe riesgo mayor
para el fracaso terapéutico. El coordinador de caso debe alertar al médico y al
equipo tratante si observa lo siguiente:
• No adherencia al tratamiento
• No adherencia a las indicaciones para el control de la infección
• Incumplimiento a las citas
• Falta de incremento de peso
• Falta de conversión de cultivos, etc.
216
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
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Ref eren c ias
Manejo de casos
217
218
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
9
Aspectos legales
y éticos
Fundamento ético . . . . . . 221
Aspectos legales . . . . . . . 222
Prioridades legales . . . . . 222
Requisitos para
el reporte . . . . . . . . . . . . . 223
Órdenes de
presentación y
cumplimiento . . . . . . . . . . 223
Órdenes de aislamiento
o detención . . . . . . . . . . . 224
Referencias . . . . . . . . . . . . 226
Nota: Este capítulo presenta una visión
general de las consideraciones éticas y
legales que los profesionales de salud y las
entidades de salud pueden enfrentar en el
manejo de casos de tuberculosis fármacorresistente. Las leyes y los procedimientos
varían de acuerdo con las jurisdicciones.
Se recomienda al clínico consultar con
las autoridades legales y de salud pública
cuando enfrenten preguntas e inquietudes
acerca de casos específicos.
219
Prestar una atención subóptima a los
aspectos éticos y legales relacionados con
la tuberculosis fármacorresistente, tiene
implicaciones tanto para el paciente como
para el público.
Por muchas razones, el control de la tuberculosis (TB) desde el punto de vista de la salud
pública, debe realizarse en forma diferente que en el caso de otras enfermedades transmisibles:
• La TB se transmite por el aire lo que significa una mayor probabilidad de transmisión
casual comparada con otras enfermedades donde se necesita compartir fluidos
corporales u otro tipo de contacto íntimo para su transmisión.
• Una persona con TB activa puede ser contagiosa por un largo período de tiempo e
infectar a mucha gente.
• La consecuencia de transmitirla a otros puede ser devastadora, con una morbilidad
significativa para las personas infectadas.
• Con excepción de algunas cepas de tuberculosis multifármacorresistente (MDR)
que son escasas y, a diferencia de otras enfermedades transmisibles mortales, la
TB puede curarse y su transmisión puede evitarse. Está comprobado que la intervención de salud pública es muy exitosa tanto para el paciente como para las personas con las que comparten el mismo aire.
Por al menos dos razones, la TB fármacorresistente
requiere que se le preste una mayor atención tanto
médica como legal:
1.Es más difícil de tratar y curar, por lo tanto cualquier transmisión de la infección a otras personas acarrea consecuencias significativas.
2.Seguir en forma deficiente el tratamiento antituberculoso puede promover o
amplificar la fármacorresistencia lo que debe evitarse en forma activa.
Todos los estados tienen leyes específicas para el control de la TB. El gobierno federal, a
través del Public Health Service Act (PHSA), también está autorizado a tomar medidas
para prevenir la introducción y diseminación de enfermedades transmisibles provenientes
de otros países a los Estados Unidos, así como también entre sus estados (Title 42, United States Code Section 264; Section 361 de la PHSA). Los Centros para el Control y la
Prevención de Enfermedades (CDC), a través de la División de Migración Global y de
Cuarentena; tienen el poder de detener, examinar médicamente y responder de manera
acorde a las personas de quien se sospecha son portadoras de una enfermedad transmisible. Esto incluye el “No abordar”/“Do Not Board” (cuando se viaja por avión) y “Vigi-
220
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
lancia fronteriza/“Border Look-out” (al cruzar la frontera, no por avión); medidas definidas
por el Departamento de Seguridad Nacional (Homeland Security) de los Estados Unidos.
Este instrumento restringe los viajes a aquellos identificados como portadores de una
enfermedad transmisible de importancia para la salud pública o una enfermedad que
requiere cuarentena.
El ejercicio de los poderes otorgados por estatuto para controlar el comportamiento de las personas con TB debe atenuarse no sólo con la pregunta “¿Es
legal?”, sino también con “¿Es ético?”.
Junto con el ejercicio de la autoridad en salud pública existe una lucha inherente entre
dos principios muy importantes que es necesario equilibrar: La autonomía individual y la
protección de la salud pública.
Conflicto de principios éticos
Autonomía individual
Riesgos para la salud pública
• Derecho a la privacidad
• Transmisión de la TB
• Derecho a la libertad y a la
autodeterminación
Contra
• Desarrollo y propagación de la
TB fármacorresistente
Fundamento ético
El contexto ético de salud pública es distinto al de la mayoría de la medicina. En ética
médica, uno equilibra los riegos del paciente con el beneficio que obtendrá dicho paciente de la intervención propuesta. En salud pública, mientras el riesgo (la pérdida de privacidad) es del paciente como individuo, el beneficio es tanto para él como para toda la
sociedad.
Algunos ejemplos de riesgos potenciales para
el paciente:
Pérdida de la privacidad
• Reporte
• Identificación de contacto.
Pérdida de libertad y autodeterminación
• Orden de la corte para realizarse procedimientos diagnósticos, evaluaciones y Terapia Directamente Observada (DOT)
• Aislamiento por períodos prolongados y en ocasiones indefinidos para casos de
tuberculosis MDR
• Detención.
Fu n dam en to étic o
Aspectos legales y étic os
221
Pérdida de derechos
• Imposición desigual de restricciones/intervenciones
• Falta de notificación de consecuencias legales u oportunidad para objetar las
órdenes de salud
• Falta de asesoría legal debido a la falta de voluntad de los representantes legales
para acercarse a un paciente infeccioso, en especial de la TB multifármacorresistente.
Los riegos del paciente pueden minimizarse si las intervenciones de control de la TB se
efectúan en el contexto de un fundamento ético en el cual las intervenciones:
• Son fundamentadas por evaluaciones individualizadas con base científica (algunas
veces faltan en el caso de tratamiento y transmisión de TB fármacorresistente)
• Identifican y minimizan la carga para el paciente basándose en un rango de intervenciones que parten de menos a más restrictivas
• Se implementan equitativamente y minimizan la injusticia social o la discriminación.
Aspectos legales para profesionales
de salud
Los programas de control de TB operan dentro de un marco legal complejo que
equilibra los derechos civiles de la persona con la necesidad de protección de la
sociedad. Se requiere un diálogo entre el profesional médico y el legal para asegurar que
cualquier paso adoptado para aislar al enfermo y curar su enfermedad se realice en forma
justa, manteniendo las garantías constitucionales modernas de privacidad, libertad y no
discriminación. Estos aspectos son los mismos ya sea que el paciente esté enfermo de
TB fármacorresistente o fármacosusceptible. No obstante, las consecuencias son más
desfavorables si un paciente con TB fármacorresistente permanece contagioso o la resistencia de su cepa se amplifica. Por esta razón, cuando se maneja un caso de TB fármacorresistente, es posible que sean requeridas todas las herramientas legales.
Prioridades legales
Dentro de las prioridades legales para los programas de control de TB están el asegurarse que:
• Los casos activos de TB sean identificados, evitar que continúe la transmisión y que
reciban el tratamiento apropiado
• Las personas en riesgo de haber sido infectadas por exposición reciente sean identificadas, evaluadas para la presencia de la infección y reciban el tratamiento
requerido
• Las personas en alto riesgo de tener la infección o la enfermedad de TB se sometan
a los exámenes en forma apropiada y se les proporcione acceso a atención
médica.
222
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Aunque existen variaciones en los estatutos de control de TB entre los estados, en general, las leyes específicas para el control de TB aparecen entre la primera y la segunda de
sus prioridades. Entre los poderes legales usualmente delegados a las autoridades de
salud pública figuran la exigencia de reportar, emitir órdenes de presentación a las personas cuándo y dónde se les solicite y emitir órdenes de “permanecer aisladas y/o detenidas para tratamiento”.
Requisitos para realizar los reportes
Los requerimientos para realizar los reportes en salud pública incluyen requisitos para los
profesionales de salud, instituciones y laboratorios en materia de:
• Reportar casos conocidos o sospechosos de TB
• Reportar a las personas con TB que auto suspenden el tratamiento prescrito (incluyendo cuando no pueden ser localizados para el seguimiento)
• Proporcionar actualizaciones clínicas y de tratamiento cuando se les soliciten
• Proporcionar un plan de tratamiento y obtener aprobación del Jefe de Programa de
TB local antes de dar de alta o transferir un paciente desde una institución de
salud.
Los profesionales de salud al cuidado de pacientes con TB deben estar
familiarizados con los requisitos para reportar en sus jurisdicciones.
Los requisitos para reportar están diseñados para: Dotar a las autoridades de salud
pública con la información necesaria, asegurar que las personas con TB reciban en
forma oportuna tratamiento adecuado y evitar perderlos durante el seguimiento.
Órdenes de presentación y cumplimiento
A las autoridades de salud pública se les ha otorgado poder legal para emitir “órdenes”
para cumplir con lo estipulado a las personas que tienen o que se sospecha que tienen
TB. Estas “Órdenes del Funcionario de Salud”/ “Health Officer Orders”, tienen fundamentos legales y la violación a tales órdenes es, por lo general, un delito menor que puede
conducir a una acción legal posterior. Algunos ejemplos de las “Órdenes del Funcionario
de Salud” incluyen:
• Orden de presentarse a un examen que descarte la TB activa
• Orden de completar el tratamiento
• Usualmente no incluye la capacidad de forzar al paciente a tomar sus medicamentos en contra de su voluntad
• Orden de cumplir con la DOT y otras instrucciones médicas, incluyendo control de
infección
• Orden para admisión en una institución de salud
• Frecuentemente en el caso de pacientes a los que se les indica un aislamiento
voluntario en su casa y no lo cumplen.
asu n tos/aspec tos legales
Aspectos legales y étic os
223
Órdenes de aislamiento o detención
Quizás lo más invasivo para el individuo, es el poder que tienen las autoridades de salud pública para emitir una orden de aislamiento o detención,
en caso que se considere que existe un riesgo para la salud de la población.
En el control de la TB se emiten generalmente dos tipos de órdenes:
• Orden de aislar a un paciente infeccioso en su casa u otra institución según se
determine.
• Orden para que un paciente que no se adhiere al tratamiento sea detenido civilmente en una institución de salud hasta que haya completado el proceso de
tratamiento.
Aunque la detención de las personas no adherentes con TB contagiosa se ha usado por
mucho tiempo, el incremento de la TB fármacorresistente ha añadido una nueva dimensión al tema de la detención. Las personas que no se adhieren a su tratamiento
contra la TB, aunque ya no contagien, pueden desarrollar o amplificar la fármacorresistencia, conllevando a un fracaso terapéutico y la transmisión de una
infección difícil o imposible de tratar. La posibilidad de abandonar el tratamiento,
seguido por el desarrollo de la fármacorresistencia, ha obligado a promulgar leyes que
permiten la detención del paciente no sólo hasta que no sea contagioso, sino hasta que
se haya curado. Para pacientes no adherentes con tuberculosis MDR, esto puede conducir a una detención por muchos años.
Ya que es inevitable algún grado de restricción de la libertad individual en el caso de la
detención de pacientes que no se adhieren, deben realizarse todos los esfuerzos posibles para sobreponerse a las barreras y tomar las alternativas menos restrictivas permitiendo así que el paciente se adhiera al tratamiento. La decisión de detener a un paciente
debe hacerse sobre la base de una evaluación individual.
Las alternativas menos restrictivas que deben analizarse antes de la detención son:
• Educación/Consejería (lingüísticamente apropiada)
• Eliminar el costo como barrera
• DOT voluntaria
• Utilización de incentivos/facilitadores
• Proporcionar alojamiento estable
• Referir a servicio social
• Rehabilitación de alcohol y drogas
• Emisión de órdenes de un funcionario de salud tales como aislamiento, DOT,
radiografías, exámenes de esputo, etc.
224
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Resumen
• Muchos médicos no se sienten cómodos con las discusiones sobre el
uso de los recursos legales para “forzar” a los pacientes a adherirse a
los esquemas de tratamiento.
• Los pacientes con tuberculosis MDR pueden tener más dificultad para
adherirse a los esquemas de tratamiento prolongados y complejos que
los pacientes con TB fármacosusceptible.
• Los pacientes con TB, y en particular los pacientes con TB
fármacorresistente, presentan un riesgo para las otras personas de la
comunidad con las que pueden entrar en contacto.
• Mientras que el médico se enfoca en un paciente, el departamento de
salud pública debe considerar, por mandato legal, su responsabilidad
de proteger la salud pública. Afortunadamente, estas dos casi nunca
entran en conflicto.
• Las autoridades de salud pública confían plenamente en que los
profesionales de salud notifiquen los casos de TB y, en forma
apropiada, evalúen y den tratamiento a las personas con o expuestas a
TB.
• Con frecuencia los médicos no tienen los mismos recursos que un
departamento de salud para abordar totalmente las necesidades y
barreras psicosociales de un paciente para seguir el tratamiento.
Trabajando en forma conjunta, el médico y el departamento de salud
pueden resolver las necesidades de la mayoría de los pacientes.
• En el caso de que existan pacientes que a pesar de todos los esfuerzos
para eliminar sus barreras continúan siendo un riesgo para el público,
se necesitan opciones éticas y legales para asegurar que esos
pacientes no sigan poniendo en riesgo a otros en la comunidad.
RESUMEN
Aspectos legales y étic os
225
Referencias
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www.phlaw.org/docs/tb_law_paper.pdf. Accessibility verified January 9, 2008.
226
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
1
Manejo de contactos
Desafíos . . . . . . . . . . . . . . 228
Principios generales. . . . . 231
Resumen de
las opciones . . . . . . . . . . . 232
Variables
a considerar . . . . . . . . . . . 232
Opciones
de tratamiento . . . . . . . . . 233
Tratamiento en niños . . . . 237
Profilaxis de ventana . . . . 238
Seguimiento . . . . . . . . . . . 238
Referencias . . . . . . . . . . . . 239
227
El incremento mundial de las tasas de
tuberculosis resistente y las epidemias de
tuberculosis multifármacorresistente, ha
llevado la atención hacia el tratamiento de
contactos de los casos de tuberculosis
fármacorresistente.
Desafíos: La falta de datos y consenso
El manejo y
tratamiento
de personas
expuestas e
infectadas
por pacientes
con
tuberculosis
multifármacorresistente,
representan
un desafío
único debido
a la falta de
esquemas de
tratamientos
basados en
evidencias y
experiencia
frente a estas
situaciones.
228
En 1994, los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) reunieron
31 expertos quienes fueron incapaces de llegar a un consenso acerca de las recomendaciones de tratamiento para contactos de tuberculosis multifármacorresistente (MDR).
Debido a esta falta de consenso, desde 1992 los lineamientos de los CDC no se han
actualizado. Desafortunadamente, durante la última década no se han podido obtener
más datos que permitan definir cuáles son los mejores procedimientos para la identificación, evaluación y tratamiento de contactos de pacientes con tuberculosis MDR.
Infección Latente de Tuberculosis (LTBI)
La infección latente de tuberculosis (TB) se define de manera tradicional como una prueba cutánea positiva sin evidencia clínica o radiográfica de la enfermedad. Sin embargo, la
prueba cutánea tiene sus limitaciones, incluyendo los resultados falsos positivos en
pacientes que han sido infectados previamente con micobacterias no tuberculosas, o
que han sido vacunados con el bacilo Calmette-Guérin (BCG); así como la posibilidad de
falsos negativos asociados con etapas tempranas de la infección o debido a anergias.
Actualmente, se encuentra disponible una nueva prueba sanguínea llamada ensayo de
liberación del interferón gamma/interferon gamma release assays (IGRAs). Esta prueba
mide el interferon-gamma (IFN-γ ) liberado por las células T del paciente después de la estimulación con antígenos de TB específicos. En Estados Unidos existen dos paquetes disponibles: El QuantiFERON®-TB Gold (QFT-G), aprobado por la FDA
en el 2005, y el QuantiFERON®- TB Gold In-Tube (QFT-GIT), una versión simplificada del
QFT-G (aprobado por la FDA en el 2007). Además de éstas, actualmente se cuenta con
la prueba T-SPOT.TB, aprobada por la FDA para su uso en los Estados Unidos desde
Agosto de 2008.
Según las revisiones existentes, IGRAs tienen alta especificidad la cual no se afecta por
la vacunación previa con BCG. Así, los resultados falsos positivos son poco probables.
En lugares con baja incidencia, los resultados de IGRAs se correlacionan bien con marcadores surrogados de la exposición. Además, IGRAs tiene varias ventajas sobre la prueba cutánea: La prueba requiere solamente una visita del paciente y estos análisis son
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
pruebas ex vivo, que reducen el riesgo de efectos adversos y eliminan la posibilidad de
efecto boosting cuando la prueba se repite.
Sin embargo, IGRAs tiene varias desventajas incluyendo el costo mayor del material,
necesidad de un laboratorio equipado, necesidad de obtener la muestra sanguínea y el
manejo cuidadoso para mantener la viabilidad de los linfocitos. Aunque no ocurrirá un
efecto boosting cuando se requiera repetir la prueba después de meses o de años, la
variabilidad no ha sido bien estudiada (como es en el caso de estudios seriados en poblaciones expuestas). De hecho, estudios seriados de esta prueba han mostrado índices altos tanto de conversiones como de reversiones en poblaciones expuestas
y el pronóstico de conversiones y de reversiones se desconoce. Actualmente, no
existen datos que determinen el momento apropiado para hacer la prueba con IGRAs en
contactos expuestos. Un resultado negativo de IGRA no es suficiente para decidir que un
contacto no ha sido infectado con TB, ya que se han reportado índices altos de reversiones en hogares de contactos, incluso en períodos cortos de 3 meses. Además, IGRAs no
puede distinguir entre la infección latente de TB y la enfermedad de TB, y se han reportado resultados discordantes en diferentes situaciones entre la prueba cutánea y prueba
de IGRAs que no han podido ser explicados.
La mayor limitación de IGRAs es la falta de datos prospectivos en relación
al riesgo de desarrollar TB en el futuro en personas con resultados positivos de IGRAs.
Esto se ha determinado en estudios de cohorte y experimentos a gran escala donde se ha establecido
el riesgo según el tamaño de la reacción de la prueba cutánea, lo que permite estimar el riesgo de
desarrollar la enfermedad y el beneficio del tratamiento.
En julio de 2005, los CDC convocaron a una reunión de consultores y de investigadores
con pericia en el campo para repasar la evidencia científica y experiencia clínica con QFTG. Basándose en esta revisión y discusión, los CDC recomendaron que QFT-G puede
utilizarse en todas las circunstancias en las cuales se utiliza la prueba cutánea actualmente, incluyendo la investigación de contactos, evaluación de inmigrantes recientes y en
vigilancia con pruebas secuenciales para el control de la infección. (Ej.: Trabajadores de
salud).
Esta recomendación también fue reforzada por la National Tuberculosis Controllers Association (NTCA) y los CDC en los lineamientos de la investigación de contactos de los CDC
del 2005. Según estos lineamientos, QFT-G se puede utilizar en lugar de y no
además de la prueba cutánea mientras se investigan los contactos (adultos y
niños). Un resultado positivo de QFT-G debe incitar a la misma evaluación y manejo que
una prueba cutánea positiva. No existe ninguna razón para seguir un QFT-G positivo con
una prueba cutánea. Para las personas con contacto reciente de TB infecciosa, los resultados negativos de QFT-G se confirman normalmente con la repetición de la prueba de 8
a 10 semanas después de la última exposición. Por último, los lineamientos recomiendan
que la prueba con QFT-G debe realizarse con la misma periodicidad que se usa en la
prueba cutánea.
Dada la falta de datos publicados con respecto a la susceptibilidad y la especificidad del
QFT-G en niños, los CDC recomiendan tener cuidado al interpretar la prueba en niños
DESAFíOS Manejo de contactos
229
menores a 17 años de edad. Además, los CDC sugieren precaución en contactos cercanos que están en particular riesgo para la progresión a la enfermedad de TB (niños menores a 5 años de edad e individuos inmunocomprometidos). Así como en la prueba
cutánea, un resultado negativo de IGRA no descarta una infección latente de TB
en etapa temprana e incluso enfermedad de TB, hecho que es particularmente
importante en estas poblaciones de alto riesgo.
Con la la prueba de QFT-GIT y la reciente aprobación del FDA de la prueba T-SPOT>TB,
se publicarán lineamientos revisados por los CDC, la Sociedad Americana del Tórax (ATS)
y la Sociedad de Enfermedades Infecciosas Americana (IDSA). Aunque la prueba de
QFT-G se puede utilizar para la investigación de contacto en los Estados Unidos, vale la
pena recordar algunas advertencias: 1) No hay datos sobre el uso de IGRAs para
investigar contactos de los casos de tuberculosis MDR; 2) IGRAs no proporciona
ninguna información en relación a si los contactos están o no infectados con la misma
cepa de M. tuberculosis que el caso índice; 3) IGRAs no proporciona ninguna información
acerca de si los contactos están o no infectados con cepas fármacosusceptibles o fármacorresistentes (por lo tanto, no ayuda en seleccionar el esquema de tratamiento para
infección latente de TB); 4) IGRAs no ofrece ninguna ayuda para distinguir entre la
infección latente y la enfermedad de TB; y 5) Debido a la preocupaciones sobre la
sensibilidad subóptima, IGRAs no se debe utilizar como recurso único para descartar la
enfermedad de TB en contactos. Esto es particularmente relevante para los subgrupos
de alto riesgo tales como contactos VIH positivos y en niños.
Importancia del tratamiento de la infección
latente de TB
• Para la población, como un todo, hay un 10% de riesgo de desarrollar la TB
después de la infección a lo largo de la vida, siendo el primer y segundo año
después de la infección donde se concentra la mitad de este riesgo.
• Se recomienda ampliamente el tratamiento de la infección latente de TB en personas que tienen mayor riesgo de desarrollar la TB activa, incluyendo aquellos
que se han identificado como contactos de un caso de TB, individuos que están
infectados por el VIH, así como otros huéspedes inmunocomprometidos, niños
e individuos que han inmigrado recientemente.
• Los tratamientos con isoniacida (INH), rifampicina (RIF) y la combinación de
pirazinamida (PZA) con RIF, han mostrado que disminuyen el riesgo de que la TB
avance hacia una enfermedad activa. (Nota: La combinación de RIF con PZA
actualmente no se recomienda para el tratamiento de infección latente de TB
debido al alto riesgo de hepatotoxicidad).
• Aunque algunos datos sugieren que la tuberculosis MDR podría ser menos
patógena que la TB fármacosusceptible, la transmisión de la tuberculosis MDR
está bien documentada para el caso de trabajadores del sector salud, niños,
personas con su sistema inmune comprometido y contactos cercanos; por lo
cual debe llevarse a cabo, y en forma muy completa, una evaluación de todos
los contactos.
• Dada la alta morbilidad y mortalidad asociada con la enfermedad activa, debe
considerarse el tratamiento de la infección latente de TB con TB fármacorresistente o con tuberculosis MDR.
230
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Principios generales para la atención
de los contactos y selección del
tratamiento
• Evaluar contactos expuestos en forma expedita para identificar cualquier otro caso
activo y evitar infecciones adicionales.
• Considere el uso de IGRA para contactos que han estado expuestos y que provienen de áreas donde es probable que hayan recibido la vacuna de la BCG (especialmente en personas que se vacunaron recientemente).
• Descarte la enfermedad activa antes de iniciar cualquier tratamiento. Debe
evitar fortalecer la fármacorresistencia mediante el uso de un esquema de tratamiento subóptimo.
• Los contactos inmunosuprimidos, en lugar de terapia única, deben recibir un
esquema de tratamiento con múltiples medicamentos para la infección latente de
tuberculosis MDR o profilaxis de ventana.
• La eficacia de cualquier esquema de tratamiento depende del adherirse y completar
la terapia.
• Educar a los pacientes acerca de los efectos colaterales de los medicamentos, de
la importancia de la adherencia al tratamiento y de los síntomas de la TB.
• Seleccione el esquema más efectivo y mejor tolerado al cual es probable que el
aislado responderá mejor.
• Cuando un contacto es de alto riesgo y ha habido una exposición muy cercana y
prolongada además de la documentación de transmisión en otros contactos, se
debe considerar la profilaxis de ventana incluso con resultados negativos en la
prueba cutánea de la tuberculina.
Prin c ipios gen erales
Manejo de contactos
231
Resumen de las opciones de tratamiento para
infección latente de TB
Los contactos
de un paciente
con TB fármacorresistente
deben ser
reevaluados
continuamente
ya que el
período de
infectividad
pudiera
ser más
prolongado.
• El rango de opciones de tratamiento para contactos a pacientes con tuberculosis MDR incluye:
• Tratamiento con 2 o más medicamentos a los cuales el organismo es
susceptible.
• Monoterapia con una fluoroquinolona (esta opción la utilizan algunos
expertos y no está incluida en los lineamientos nacionales actuales).
• Monitoreo clínico por 2 años sin medicamentos siempre que la evaluación en serie sea factible.
• INH únicamente (para pacientes con probabilidad de haber sido infectados por microorganismos fármacosusceptibles previa exposición al
caso de TB fármacorresistente).
• La duración recomendada del tratamiento es por lo general entre 6 y 12
meses.
• Los expertos coinciden que, independientemente de la decisión de tratar
al paciente o de la opción de tratamiento seleccionada, es importante:
1) Hacer seguimiento de aquellos que se presume tienen infección
de tuberculosis MDR por un mínimo de 2 años a partir de la
exposición. 2) Educar al paciente acerca de los signos y síntomas
de la TB, en caso de que progrese a enfermedad activa.
• Aunque existen recomendaciones específicas para el tratamiento de la TB
fármacorresistente, estas son muy empíricas, por lo cual todos los esquemas deben individualizarse.
• La utilización de la vacuna con el bacilo Calmette-Guérin (BCG) debe considerarse para infantes y niños con pruebas cutáneas negativas que están
bajo una exposición continua a tuberculosis MDR y que no pueden apartarse de esa exposición.
Variables a considerar
Cuando se diseña un protocolo para tratamiento de contactos de TB fármacorresistente,
deben considerarse las siguientes variables:
• Patrón de susceptibilidad a los medicamentos del aislado de M. tuberculosis del
probable caso fuente.
• Grado infeccioso del caso fuente de tuberculosis MDR, el cual puede evaluarse
con:
• Estado de la baciloscopía y el cultivo
• Presencia o ausencia de enfermedad cavitaria
• El sitio involucrado (pulmonar o laríngeo contra otros sitios)
• Evidencia de transmisión a otros contactos.
• Cercanía e intensidad de la exposición a la tuberculosis MDR, la cual puede evaluarse documentando las horas de exposición acumulada y sitios de exposición
(Ej.: Interior contra al aire libre, ventilación, etc.)
232
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• Probabilidad de contacto previo a TB fármacosusceptible, la cual se puede
evaluar con:
• Historia de prueba cutánea/IGRA
• Lugar de nacimiento e historia de residencia en el extranjero
• Historia de exposiciones previas a la enfermedad de TB.
• Probabilidad de que el contacto progrese a enfermedad de TB, incluyendo factores
como:
• Inmunosupresión (VIH, esteroides)
• Edad (menos de 5 años, vejez)
• Conversión de la prueba cutánea o IGRA documentada (la conversión
de la prueba cutánea se define como el incremento del tamaño de la
reacción a 10 mm o más en un período de 2 años)
• Diabetes, insuficiencia renal y otras condiciones médicas determinadas.
• Tolerabilidad y toxicidad de potenciales medicamentos antituberculosos para
tratamiento de infección latente de TB.
TB fármacorresistente: Opciones de
tratamiento
El tratamiento de contactos depende del patrón de resistencia del aislado del caso fuente. Los lineamientos actuales sugieren el uso de dos medicamentos para los cuales el
aislado es susceptible. Las siguientes son algunas sugerencias que pudieran ser utilizadas en algunas circunstancias, sin embargo el tratamiento debe ser siempre individualizado para cada caso.
variables a c on siderar
Manejo de contactos
233
TABLA 1.
Patrón de resistencia
Opciones de tratamiento para
infección latente de TB
INH (susceptible a la rifampicina)
Adultos: RIF 4 meses
Niños: RIF 6 meses
INH y RIF
PZA/etambutol (EMB) o fluoroquinolona
+/- EMB o PZA
INH, RIF, EMB
Fluoroquinolona +/- PZA
INH, RIF, PZA
Fluoroquinolona +/- EMB
INH, RIF, PZA, EMB
Fluoroquinolona +/- etionamida*
INH, RIF, PZA, EMB, inyectable
Fluoroquinolona +/- etionamida*
INH, RIF, PZA, EMB, inyectable,
etionamida
Fluoroquinolona +/- cicloserina
INH, RIF, PZA, EMB y
fluoroquinolona
Cicloserina/PAS o PAS/etionamida*
o etionamida/cicloserina
* Mejor tolerada por niños que por adultos.
Duración de la terapia
• Los lineamientos nacionales sugieren tratamiento de la infección latente de tuberculosis MDR por 6 a12 meses.
• Infectados con VIH, niños y otros individuos con riesgo médico deben recibir 12
meses de tratamiento (se han visto casos de tuberculosis MDR en niños después
de 9 meses de tratamiento para la infección latente de tuberculosis MDR).
• Individuos de bajo riesgo deben recibir por lo menos 6 meses de tratamiento.
Opciones de tratamiento para infección latente
de tuberculosis MDR
Pirazinamida y etambutol
• Siga las recomendaciones de los CDC y de la Sociedad Americana del Tórax (ATS)
de 1992 en las que dice que se usen 2 medicamentos a los que el aislado es susceptible
• No hay datos en relación a la eficacia en la prevención de la progresión a enfermedad
• Puede ser mejor tolerada que un esquema con fluoroquinolonas.
234
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Levofloxacina o moxifloxacina y un segundo medicamento
(preferiblemente de primera línea) al cual el aislado es
probablemente susceptible (Ej.: PZA, EMB, etionamida, PAS)
• Siga las recomendaciones de los CDC y de la Sociedad Americana del Tórax (ATS)
de 1992 en las que dice que se usen 2 medicamentos a los que el aislado es susceptible
• Con frecuencia es poco tolerado debido a su alto perfil de efectos colaterales
• Los efectos colaterales pueden desanimar al paciente de completar su tratamiento
• La toxicidad en niños debe ponderarse contra los beneficios que no se han probado
• Debido al riesgo de ruptura de tendón, advierta al paciente no hacer ejercicios vigorosos y de reportar síntomas de dolor o sensibilidad en la pantorrilla
• Evite las fluoroquinolonas en mujeres embarazadas o amamantando (para mayor
información refiérase al Capítulo 5, “Situaciones Especiales”)
• La levofloxacina/EMB puede tolerarse mejor que la levofloxacina/PZA
• No existen datos sobre la eficacia en evitar el progreso hacia la enfermedad.
Considere su uso en convertidores de la prueba cutánea/IGRA, individuos inmunocomprometidos y aquellos que son altamente sospechosos de haber sido contagiados con
tuberculosis MDR.
En Texas, la ciudad de Nueva York, el condado Orange, California y la ciudad de Génova
en Suiza; las experiencias indican un alto riesgo de hepatitis e intolerancia a las fluoroquinolonas y PZA.
Levofloxacina o moxifloxacina solas
• Mejor tolerada que la combinación de 2 medicamentos y, por lo tanto, mayor probabilidad de que se complete el tratamiento
• Su actividad bactericida contra la TB está demostrada
• No existe evidencia de su eficacia en prevenir la progresión a enfermedad
• Recomendadas por algunos expertos en TB debido a la alta probabilidad de completar el tratamiento y de su conocida actividad antituberculosa in vitro. Esta opción
no está incluida en los lineamientos nacionales vigentes
• Algunos expertos rechazan el uso de la fluoroquinolona como monoterapia por la
posibilidad de desarrollar resistencia
• La toxicidad potencial en niños debe balancearse con los beneficios no comprobados
• Debido al riesgo de ruptura de tendón, advierta al paciente de no hacer ejercicios
vigorosos y de reportar síntomas de dolor o sensibilidad en la pantorrilla
En Texas, la
ciudad de
Nueva York, el
condado
Orange,
California y la
ciudad de
Génova en
Suiza; las
experiencias
indican un alto
riesgo de
hepatitis e
intolerancia a
las fluoroquinolonas y PZA.
• Evite las fluoroquinolonas en mujeres embarazadas o amamantando (para mayor
información refiérase al Capítulo 5, “Situaciones Especiales”)
• Considere el uso en convertidores de la prueba cutánea/IGRA y en aquellos individuos con resultados positivos recientes en la prueba cutánea/QFT que hayan
tenido una exposición reciente con un caso índice, de manera que la posibilidad de
exposición con tuberculosis MDR sea menos probable.
opc ion es de tratam ien to
Manejo de contactos
235
INH sola
• Está comprobado que sirve para disminuir la probabilidad de progreso a enfermedad activa si existe infección con una cepa fármacosusceptible
• Se usa para contactos con historia previa de infección latente de TB no tratada
• Se usa para contactos con baja probabilidad de infección con tuberculosis MDR
• Se considera para contactos de casos con bajo nivel de resistencia a la INH. Puede
utilizarse dos veces por semana con Terapia Directamente Observada (DOT) y/o, en
estos casos, con un segundo medicamento. Preguntar al laboratorio cuál es el nivel
de resistencia a la INH (porcentaje de resistencia con el método de proporción,
concentración inhibitoria mínima [MIC], o concentraciones estudiadas).
• No es eficaz para el tratamiento de infección latente de tuberculosis MDR.
Otros posibles tratamientos incluyen:
• INH, levofloxacina o moxifloxacina y un tercer medicamento
• INH y levofloxacina o moxifloxacina.
Sin tratamiento: Monitoreo clínico
• Dada la falta de eficacia comprobada de los tratamientos en esta situación y sus
probables efectos colaterales, ésta es una alternativa razonable
• Evaluar con radiografía de tórax y revisar los síntomas cada 3 a 6 meses durante 2
años
• Educar el contacto acerca de los síntomas de la enfermedad activa.
Considerar especialmente cuando:
• El contacto no está infectado con VIH
• El contacto es mayor de 5 años
• El contacto no es un convertidor documentado o está en riesgo de progresar a la
enfermedad activa
• A pesar de los mejores esfuerzos, el tratamiento de la infección latente de TB no es
tolerado.
Adherencia y monitoreo
• Los contactos con casos de TB activa deben recibir tratamiento por medio de DOT
si los recursos locales lo permiten, en especial, aquellos en alto riesgo de progreso
de la enfermedad o de no adherencia.
• Los individuos que reciben tratamiento para la infección latente de TB fármacorresistente deben ser monitoreados muy de cerca y proporcionándoles apoyo cuando
se presentan efectos colaterales.
• Los efectos colaterales deben tratarse en forma sintomática y con intensidad, pues
hay pocas opciones alternas disponibles.
• En pacientes recibiendo fluoroquinolonas por períodos prolongados, son comunes
la artralgia y mialgia. La opinión experta sugiere que darle al paciente días de gracia
sin medicamento alivia los síntomas y facilita el completar el tratamiento.
236
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Tratamiento de niños expuestos a TB
fármacorresistente
Aunque hay buenos datos disponibles para el tratamiento de la infección latente de TB
fármacosusceptible, los datos para tratar la infección latente de TB fármacorresistente
son muy escasos:
• Los niños expuestos a la TB resistente a la INH, susceptible a la RIF deben
tratarse por 6 meses con RIF. Un estudio de 157 adolescentes que recibieron RIF
por 6 meses después de la exposición a la TB resistente al INH, no reportó casos
de TB (al menos un 56% de protección).
• El tratamiento por 2 meses con RIF y PZA no ha sido estudiado en niños, y
se asocia con hepatotoxicidad inaceptable en adultos. No debe usarse.
• En una serie no publicada de infección latente de tuberculosis MDR en niños, 14
niños (cuyas edades fluctuaron entre 4 meses y 13 años) de la ciudad de Nueva
York, fueron tratados con 2 a 3 medicamentos (sin fluoroquinolonas) y ninguno
desarrolló TB. Los tratamientos incluyeron PZA, EMB, cicloserina y etionamida.
• En una serie en el sur de África, 2 de 41 niños (5%) que recibieron tratamiento con
2 a 3 medicamentos (sin fluoroquinolonas) para la infección latente de tuberculosis
MDR desarrollaron TB activa, comparados con 13 de 64 niños (20%) que no recibieron tratamiento. Los esquemas de infección latente de tuberculosis MDR consistieron en alguna combinación de los siguientes medicamentos: Altas dosis de INH
(probablemente no efectivo), EMB, PZA, ofloxacina y etionamida. La cohorte consistió en 125 niños contactos de tuberculosis MDR. La mediana de la edad fue 27.5
meses. 14 de 125 (12%) tenía la enfermedad de TB al momento de presentarse, lo
que sugiere una situación de transmisión de TB importante.
Uso de fluoroquinolonas en niños
• Las fluoroquinolonas se usan con reserva en niños debido a que se ha observado
que cachorros que recibieron fluoroquinolonas desarrollaron artropatías y por los
reportes de ruptura de tendones en adultos.
• Miles de niños han recibido tratamientos cortos de fluoroquinolonas sin que se
reporte artropatía.
Los niños
preescolares
y los
adolescentes
están
en mayor
riesgo de
desarrollar la
enfermedad
una vez
infectados,
por lo tanto,
si están
expuestos a
un individuo
con TB, su
evaluación y
tratamiento
deberá ser
más agresivo.
• La ciprofloxacina recibió en forma reciente licencia para el tratamiento de la infección del tracto urinario en niños. Existen disponibles suspensiones líquidas de ciprofloxacina y de levofloxacina.
• En el reporte Sudafricano, 32 niños recibieron ofloxacina para el tratamiento de la
tuberculosis MDR durante 6 a12 meses, sin desarrollar artropatía (edades entre 7 a
36 meses).
Los niños pequeños con presumible infección latente de tuberculosis MDR deben tratarse con 2 a 3 medicamentos por 12 meses, incluyendo una fluoroquinolona cuando sea
apropiado. Si se usa una fluoroquinolona, se debe obtener un consentimiento firmado
por parte de los padres indicando que están informados de esto. Las familias deben ser
informadas acerca de los riesgos y advertírseles sobre la vigilancia estricta de cualquier
dolor en las articulaciones, hinchazón, o disminución en el rango de movimiento.
tratam ien to en n iñ os
Manejo de contactos
237
Profilaxis de ventana
La profilaxis de
ventana para
tuberculosis
MDR
normalmente
consiste en
administrar INH
a los contactos
de TB
susceptibles
a la INH; o
administrar RIF
a contactos de
TB resistentes a
la INH y
susceptibles
a RIF.
La profilaxis de ventana es la práctica para tratar a los contactos de casos de TB activa
que reportan pruebas cutáneas negativas y consiste en un tratamiento antituberculoso
durante la fase temprana, cuando la prueba cutánea puede aún no haberse convertido a
positiva.
• La profilaxis de ventana previene el progreso rápido a TB activa justo
después de la infección.
• Son elegibles para la profilaxis de ventana los individuos en alto riesgo de progresar
hacia TB activa una vez infectados (niños muy pequeños, contactos inmunocomprometidos, contactos cercanos a individuos muy contagiosos).
• Antes de iniciar la profilaxis de ventana los contactos deberán evaluarse con historia, examen físico y radiografía de tórax para descartar TB activa temprana.
• Los contactos normalmente son tratados por 8 a 10 semanas a partir del final del
riesgo de la transmisión y luego se les repite la prueba cutánea. Si la prueba cutánea
es positiva, se completa el tratamiento para la infección latente de TB. Si la prueba
cutánea permanece negativa, se suspende la profilaxis de ventana, a menos que el
contacto esté en riesgo de anergia (inmunosuprimidos o infante menor de 6 meses
de edad).
• La profilaxis de ventana para tuberculosis MDR es problemática debido a la falta de
datos respecto de la eficacia y toxicidad de los tratamientos posibles.
• En los siguientes casos, la profilaxis de ventana para la tuberculosis MDR debe
considerarse bajo la asesoría de expertos en TB: Niños muy pequeños y personas
infectadas con VIH las cuales han estado en contacto muy íntimo y prolongado con
individuos probablemente contagiosos (baciloscopía positiva, enfermedad cavitaria,
caso fuente con tos y cuando se presentan conversiones de prueba cutánea entre
otros contactos indicando que ha habido transmisión de TB).
Seguimiento de contactos de
tuberculosis MDR
• Es esencial educar en forma cuidadosa a los contactos que no han recibido
tratamiento y a aquellos que terminan un tratamiento de infección latente de tuberculosis MDR, acerca de los síntomas de la TB haciendo énfasis en la necesidad de
una pronta evaluación médica si estos se presentan.
• Los pacientes que no han recibido tratamiento para infección latente de tuberculosis MDR, deberán ser evaluados por sintomatología, examen físico y radiografía de
tórax cada 3 a 6 meses durante 2 años.
• Dada la falta de datos sobre la eficacia del tratamiento de la infección latente de
tuberculosis MDR, algunos expertos recomiendan la evaluación y revisión de síntomas con o sin radiografías de tórax cada 6 meses por un período de 2 años
después de haber completado el tratamiento. Especial énfasis deberá hacerse en
contactos de alto riesgo (VIH y otras personas inmunocomprometidas, niños menores de 5 años y convertidores de prueba cutánea).
238
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Resumen
• Se puede utilizar IGRAs en lugar de la prueba cutánea en la investigación de
contactos, pero la importancia de las conversiones y reversiones que se observan
después de una exposición reciente se desconoce.
• Pese a que es altamente deseable prevenir los casos de tuberculosis MDR a
través del tratamiento de infección latente de TB y uso de la profilaxis de
ventana, existen datos limitados de su eficacia y falta de consenso entre los
expertos para guiar a los clínicos.
• El tratamiento de la infección latente de TB debe considerarse particularmente
para pacientes en alto riesgo de progreso a TB activa.
• Se requiere una investigación de contacto cuidadosa para determinar el tiempo
de infección. Los pacientes que tienen una prueba cutánea positiva previa tienen mayor
probabilidad de estar infectados con una cepa susceptible y deben tratarse con INH.
• Los tratamientos recomendados incluyen 2 medicamentos a los que el aislado
del caso fuente es susceptible, por un período de 6 a 12 meses. Algunos expertos
recomiendan para ciertos casos, la monoterapia con una fluoroquinolona a la que el
aislado es susceptible.
• Los niños pequeños y pacientes que están inmunocomprometidos deben
tratarse con 2 medicamentos por lo menos durante 12 meses.
• Para algunos pacientes, puede considerarse el monitoreo clínico sin tratamiento.
• Todos los pacientes expuestos deben monitorearse sintomatológicamente y
radiográficamente por lo menos durante 2 años en busca de evidencia de TB
activa.
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240
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Apéndices
Apéndice 1
Directorio de recursos expertos
en TB fármacorresistente . . . . . . . . . . . . . . . 242
Apéndice 2
Directorio de organizaciones trabajando
para el control y prevención de la TB en
la arena internacional. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250
Apéndice 3
Recursos internacionales para el
tratamiento y las políticas de la TB . . . . . . . . 252
Apéndice 4
Recursos de laboratorio . . . . . . . . . . . . . . . . 253
Apéndice 5
Método directo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264
Apéndice 6
Concentraciones críticas de agentes
micobacteriales para hacer pruebas
contra la M. tuberculosis por métodos
de caldo o proporciones de agar . . . . . . . . . 265
Apéndice 7
Métodos moleculares . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266
Apéndice 8
Método de la proporción . . . . . . . . . . . . . . . . 268
Apéndice 9
Método indirecto . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269
Apéndice 10 Método BD BACTEC 460TB . . . . . . . . . . . . . 270
Apéndice 11 Métodos de caldo nuevos . . . . . . . . . . . . . . . 271
Apéndice 12 Monitoreo terapéutico
de los medcamentos . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272
Apéndice 13 Recursos multiculturales . . . . . . . . . . . . . . . . 275
Apéndice 14 Preguntas más frecuentes (FAQs) . . . . . . . . . 276
Apéndice 15 Ejemplo de casos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284
241
Apéndice 1: Directorio de recursos expertos
en TB fármacorresistente
En 2005, la División de Eliminación de la Tuberculosis de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades
(CDC) financió cuatro Regional Training and Medical Consultation Centers (RTMCCs). Los RTMCCs están asignados de
manera regional para cubrir los 50 estados y los territorios estadounidenses. Para mayor información refiérase a: www.
cdc.gov/tb/rtmcc.htm.
En este apéndice se puede encontrar información de contacto de los RTMCCs y otros recursos regionales y nacionales.
Departamento de Salud Pública de California
Rama para el Control de TB de la División de Control
de Enfermedades Transmisibles
Servicio de Tuberculosis MDR
California Department of Public Health, TB Control Branch,
Division of Communicable Disease Control, MDR-TB Service
ContactO
Teléfono Correo electrónico
Dirección Lisa True, RN, MS, Coordinator
510-620-3054
[email protected]
850 Marina Bay Parkway, Richmond, CA 94804-6403
• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico (recibe llamadas de California u otras
agencias estatales dentro de los EUA.).
• Puede efectuar presentaciones en sitio sobre tuberculosis MDR.
• Puede prestar servicios de asesoría durante un tratamiento de fármacorresistencia.
242
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Centros para el Control y Prevención de Enfermedades (CDC)
Centro Coordinador de Enfermedades Infecciosas
Centro Nacional para la Prevención del VIH/SIDA, Hepatitis Viral,
ETS y TB. División de Eliminación de la TB (DTBE)
Centers for Disease Control and Prevention (CDC) Coordinating Center for Infectious Diseases
National Center for HIV/AIDS, Viral Hepatitis, STD, and TB Prevention, Division of Tuberculosis Elimination (DTBE)
Contacto
Teléfono
Correo electrónico
Internet
Dirección
CDC INFO Centro de Contacto
1-800-CDC-INFO
[email protected]
www.cdc.gov/tb/
Mailstop E-10, 1600 Clifton Road, NE, Atlanta, GA 30333
• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico.
• En general, CDC/DTBE no proporciona asesoría médica para el manejo de pacientes. CDC/DTBE
proporciona información en relación a los lineamientos actuales y su interpretación. CDC/DTBE también
está disponible para asesoría programática para departamentos locales y estatales incluyendo asistencia en
terreno durante los brotes.
d i r ecto r i o de r e cur so s e xpe rtos en tb f árm ac orresisten te
Ap éndices
243
Programa de Control de la TB del Departamento de Salud Pública de Chicago
Chicago Department of Public Health TB Control Program
Contacto
Teléfono
CORREO electrónico
Dirección
William Clapp, MD
312-746-6003
[email protected]
2160 W. Ogden Ave., Chicago, IL 60612
• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico y en persona.
• Puede prestar asesoría para pacientes fuera de la jurisdicción.
• Los pacientes pueden ser enviados a sus instalaciones.
• Nota: No es necesario un seguro médico para la evaluación inicial. Los servicios posteriores están
disponibles dependiendo de las necesidades y de los recursos. Los medicamentos para la TB están
disponibles sin costo para pacientes que viven en la ciudad de Chicago.
La mayor parte de su labor en tuberculosis MDR es de colaboración, utilizando el saber colectivo de
autoridades reconocidas (ver lista abajo).
Adultos
Hospitales y Clínicas de la Universidad de Illinois
Dr. Dean Schraufnagel
Departamento de Medicina
312-996-8039
División de Neumología y Cuidados Intensivos.
AdultOS
Hospitales y Clínicas de la Universidad de Illinois
Dr. James Cook
Departamento de Medicina
312-996-6732
División de Enfermedades Infecciosas.
Pediátricas
Rush-Presbyterian St. Lukes Hospital
Dr. James McAuley
Departamento de Pediatría
312-942-6396
División de Enfermedades Infecciosas.
244
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Francis J. Curry National Tuberculosis Center—TB Warmline
Contacto
Teléfono
Correo electrónico
Internet
Dirección
Coordinador de Warmline
877-390-6682 (toll-free) ó 415-502-4700
[email protected]
www.nationaltbcenter.edu
3180 18th Street, Suite 101, San Francisco, CA 94110
• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico y conferencias bimensuales de casos de la red de expertos
en tuberculosis MDR.
• En su papel de Centro Regional de Entrenamiento y Asesoría Médica de la región, proporciona asesoría
médica a profesionales de la salud en Alaska California, Hawai, Idaho, Montana, Nevada, Oregon, Utah,
Washington, Wyoming y los territorios de las Islas del Pacífico.
• Los pacientes pueden ser enviados a sus instalaciones. Ver Departamento de Salud Pública de
San Francisco.
• Puede proporcionar asesoría durante el tratamiento de fármacorresistencia.
Heartland National TB Center and Texas Center for Infectious Disease
ContactO
Teléfono
Correo electrónico
Internet
Dirección
Barbara J. Seaworth, MD
210-534-8857, ext. 2489
[email protected]
www.heartlandntbc.org
23023 SE Military Drive, San Antonio, TX 78218
• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico y en persona (clínica).
• Puede proporcionar asesoría durante el tratamiento de fármacorresistencia.
• Proporciona asesoría para todos los casos de tratamiento de fármacorresistencia en Texas, contactos de
casos fármacorresistentes y el uso de fluoroquinolonas u otros medicamentos que no se encuentran en el
formulario (linezolida).
• Proporciona asesoría para cualquier necesidad que se presente en su región y apoya a las otras regiones
según sea requerido por éstas.
• Nota: Se ha aprobado una legislación permitiendo que otros estados puedan contactar al Centro de Enfermedades Infecciosas de Texas para el cuidado de pacientes. Aun así, antes de atender al primer paciente
es necesario resolver los asuntos administrativos pendientes.
• El Centro Heartland prefiere abordar a los pacientes a través del modelo de coordinador de caso para
asegurarse que el tratamiento no solo comience, sino que cumpla todo su curso y que los problemas que
conllevan a la toxicidad o al fracaso terapéutico se corrijan a tiempo.
d i r ecto r i o de r e cur so s e xpe rtos en tb f árm ac orresisten te
Ap éndices
245
Programa de Control de TB del Condado de Los Ángeles
Los Angeles County TB Control Program
Contacto
Teléfono
Dirección
Jaimin Kim, PHN, MDR-TB Unit
213-744-6180
2615 S. Grand Avenue, Room 507, Los Angeles, CA 90007
• Tipos de consulta: Asesoría médica y de enfermería para los casos del Condado de Los Ángeles.
Línea telefónica de Consulta de Enfermedades Micobacterianas
del Nacional Jewish Health
National Jewish Mycobacterial Diseases Consult Line
Contacto
Bessie Mishra, RN
Teléfono
800-423-8891, ext 1279 or 303-398-1279
CORREO electrónico [email protected]
Internet
www.nationaljewish.org
DirecciónNational Jewish Health
1400 Jackson Street, Denver, CO 80206
• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico y en persona.
• Puede prestar asesoría para pacientes fuera de la jurisdicción.
• Los pacientes pueden ser enviados a sus instalaciones.
• Nota: Contacte a Bessie Mishra para discutir el proceso de referencia o solicitar una consulta clínica
(consultas atendidas por el Dr. Michael Iseman, Dr. Gwen Huitt, Dr. Charles Daley, Dr. Scott Worthen,
Dr. Leonid Heifets y Charles Peloquin*, Dr. en Farmacología).
• Sus servicios ofrecen programas de evaluación y de tratamiento integral, incluyendo cirugía. Si la
cirugía es indicada, esta se realiza en su institución hermana, el Centro de Ciencias de la Salud de
la Universidad de Colorado.
*Desde enero de 2009 el Dr. Charles Peloquin se encuentra en la Universidad de Florida.
Charles Peloquin, Pharm.D. Director, Infectious Disease Pharmacokinetics Laboratory College of Pharmacy, and Emerging
Pathogens Institute, University of Florida, [email protected]
246
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
New Jersey Medical School Global Tuberculosis Institute
Northeastern Regional Training and Medical Consultation Center
Contacto
Teléfono
Internet
Dirección
Reynard J. McDonald, MD or Alfred Lardizabal, MD
800-4TB-DOCS or 973-972-3270
http://www.umdnj.edu/globaltb
225 Warren Street, 2nd Floor, East Wing, Newark, NJ 07103
• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico y en persona.
• Consultas a la Nueva Jersey DHSS para problemas de TB, incluyendo casos de tuberculosis MDR.
• El Centro ofrece servicios integrales de diagnóstico, tratamiento y asesoría para pacientes de TB en el
estado de Nueva Jersey.
• Puede prestar asesoría y asistencia para pacientes fuera de la jurisdicción.
• La labor en tuberculosis MDR es de colaboración y para ello utiliza el saber colectivo de las siguientes autoridades reconocidas del Instituto Global de la Tuberculosis de la Escuela de Medicina de Nueva Jersey:
AdultOSNiños
Dr. Lee B. Reichman
Dr. George McSherry
Dr. Reynard J. McDonald
Dr. Helen Aguilla
Dr. Bonita Mangura
Dr. Alfred Lardizabal
Dr. Kevin Fennelly
Departamento de Salud e Higiene Mental de la ciudad de Nueva York
New York City Department of Health and Mental Hygiene
Contacto
Teléfono
Correo electrónico
Dirección
Diana Nilsen, MD
212-442-9737
[email protected]
225 Broadway, 22nd Floor, New York, NY 10007
• Tipo de consulta: Teléfono, correo electrónico y en persona.
• Puede prestar asesoría para pacientes de fuera de la jurisdicción.
• Los pacientes pueden ser enviados a sus instalaciones.
• Nota: Evaluación y tratamiento gratuito, incluyendo la radiografía de tórax, esputo, DOT y medicamentos en
las instalaciones ambulatorias
• Puede ofrecer asesoría durante el tratamiento de fármacorresistencia.
d i r ecto r i o de r e cur so s e xpe rtos en tb f árm ac orresisten te
Ap éndices
247
Socios en Salud
Partners In Health
Teléfono
Correo electrónico
Internet
Dirección
617-432-5256
[email protected]
www.pih.org
641 Huntington Ave., Boston, MA 02115
• Tipo de consulta: Teléfono, correo electrónico y en persona.
• Puede prestar asesoría para pacientes de fuera de la jurisdicción.
• Nota: Organización sin fines de lucro con más de 10 años de experiencia en el tratamiento de tuberculosis
MDR en lugares de bajos recursos.
• Puede ofrecer asesoría durante el tratamiento de fármacorresistencia.
San Francisco Department of Public Health—TB Control Section
Contacto Masae Kawamura, MD
Teléfono
415-206-3387
Correo electrónico [email protected]
DirecciónTB Clinic, San Francisco General Hospital, 1001 Potrero Ave.,
San Francisco, CA 94110
• Tipos de consulta: Teléfono (consulta en persona sólo para pacientes de San Francisco).
• Puede prestar asesoría para pacientes de fuera de la jurisdicción.
• Puede ofrecer asesoría durante el tratamiento de fármacorresistencia.
248
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Southeastern National Tuberculosis Center/A.G. Holley Hospital TB Hotline
Contacto Teléfono
Correo electrónico
Internet
Dirección
Centro Nacional de la Tuberculosis Región Sureste
800-4TB-INFO (800-482-4636)
[email protected]
http://sntc.medicine.ufl.edu
1329 SW 16th Street, Room 5174, Gainesville, FL 32608
• Tipos de consulta: Teléfono, correo electrónico, consulta en línea y en persona. Atiende en general todos
los aspectos relacionados con el control de la TB y atención al paciente
• Asesoría médica experta disponible 24 horas al día, siete días a la semana para los 11 estados del sureste
(Alabama, Arkansas, Florida, Georgia, Kentucky, Mississippi, New Orleans, Carolina del Norte, Carolina
del Sur, Tennessee, Virginia), también Puerto Rico y las Islas Vírgenes. El enfoque es proporcionar asesoría medica y asistencia técnica a los profesionales de la salud dentro de su región, apoyar los recursos
existentes dentro de su región y trabajar en cercanía con los programas estatales de control de TB en los
estados mencionados.
• Los pacientes que requieren un apoyo complejo en su tratamiento pueden ser enviados a las instalaciones
estatales (hospital de AG Holley) decisión que se toma caso a caso y previo a un acuerdo final entre los dos
programas estatales.
• Proporciona asesoría médica en casos de fármacorresistencia y en otros casos complejos y desafiantes,
incluyendo el uso de conferencias de discusión de casos en colaboración con múltiples profesionales de la
salud a lo largo de la región sureste, conectados a través de sistemas de conferencias basadas en la web.
• Puede proporcionar asesoría médica para pacientes fuera de su jurisdicción.
Nota: El Southeastern National Tuberculosis Center puede atender consultas en inglés y en español.
d i r ecto r i o de r e cur so s e xpe rtos en tb f árm ac orresisten te
Ap éndices
249
Apéndice 2: Directorio de organizaciones trabajando
para el control y prevención de la TB en
la arena internacional
CureTB:
Programa Binacional de
Referencia de TB
Unión Internacional Contra la
Tuberculosis y Enfermedades
Respiratorias
CureTB: Binational TB Referral Program
www.curetb.org
619-542-4013
International Union Against Tuberculosis
and Lung Disease (IUATLD)
www.iuatld.org
+33-1-44-32-0360
Foundation for Innovative New
Diagnostics (FIND)
KNCV Tuberculosis Foundation
www.finddiagnostics.org
+ 41-22-710-0590
www.tuberculose.nl
+31-70-416-7222
Global Alliance for TB Drug
Development
Médicos sin Fronteras
www.tballiance.org
212-227-7540
Comité Luz Verde
Green Light Committee
www.who.int/tb/challenges/mdr/greenlightcommittee/en
+ 41-22-791-2708 or 3224
250
(Doctors Without Borders)
Oficina central internacional: Ginebra, Suiza
www.msf.org
+41-22-849-8400
Oficina central en los Estados Unidos: Nueva York
www.doctorswithoutborders.org
212-679-6800
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Organización Panamericana de
la Salud (OPS)
Pan American Health Organization (PAHO)
www.paho.org/english/ad/dpc/cd/tuberculosis.htm
202-974-3000
Socios en Salud
TBNet (Migrant Clinicians Network)
www.migrantclinician.org/network/tbnet
800-825-8205
Program for Appropriate Technology
in Health (PATH)
Stop TB Partnership
(bajo el alero de la Organización Mundial de la Salud)
www.stoptb.org
+ 41-22-791-4650
TBNet (Red de Clínicas para
Migrantes)
Partners In Health`
www.pih.org
617-432-5256
www.path.org
206-285-3500
Alianza Alto a la Tuberculosis
Organización Mundial de la
Salud (OMS)
World Health Organization
www.who.int/en
+ 41-22-791-2111
Direc torio de organ izac ion es
Ap éndices
251
Apéndice 3: Recursos internacionales para el
tratamiento y las políticas de la TB
Los siguientes sitios web son fuentes potenciales de información acerca de los distintos protocolos practicados en
países con altas tasas de inmigración a Estados Unidos.
Mundial
El Informe de la OMS (The WHO Report on Global TB Control) sobre el control de la TB en el
mundo recolecta cada año información de 200 países, monitoreando la escala y dirección de la
epidemia de TB, la implementación e impacto de la Estrategia Alto a la TB y el progreso en torno a
las Metas de Desarrollo del Milenio:
www.who.int/tb/publications/global_report/en/index.html
El cuarto informe realizado por la OMS/Unión Internacional contra la TB y Enfermedades del
Pulmón, presenta datos (documentados) de 93 establecimientos de salud o países:
www.who.int/tb/publications/2008/drs_report4_26feb08.pdf
El sitio web de la OMS provee enlaces a los sitios e información de contacto para acceder a
programas de TB ubicados a lo largo del mundo:
www.who.int/topics/tuberculosis/en/
Otra fuente de información es la División de Migración Global y de Cuarentena de los CDC:
www.cdc.gov/ncidod/dq/ Correo electrónico: [email protected]
Las Normas Internacionales para la Asistencia Antituberculosa [ISTC] (en sus versiones en inglés,
francés y español), La Carta de los Pacientes para la Asistencia Antituberculosa (en sus versiones
en inglés y español) y una lista completa de lineamientos, comunicados oficiales y normas de la
tuberculosis en las agencias de todo el mundo; están disponibles en:
www.nationaltbcenter.edu/international/index.cfm
China
http://www.wpro.who.int/china/sites/stb/
India
http://www.tbcindia.org
http://www.whoindia.org/EN/Section3/Section123.htm
Mexico
http://www.salud.gob.mx
http://www.who.int/countries/mex/en/
Filipinas
http://www.doh.gov.ph/programs/tbcontrol
Federación
Rusa
http://www.mednet.ru/main/
http://www.eurotb.org/index.htm
http://www.who.int/countries/rus/en/
Vietnam
http://www.moh.gov.vn
http://www.who.int/countries/vnm/en/
252
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Apéndice 4: Recursos de laboratorio
El laboratorio es la piedra angular del diagnóstico y manejo de la tuberculosis fármacorresistente en los EEUU y otros
países industrializados. Aunque los tratamientos iniciales se diseñan en forma empírica basados en el riesgo de fármacorresistencia y uso anterior de antibióticos, el tratamiento definitivo se fundamenta en resultados de susceptibilidad
precisos y oportunos.
Existen varios tipos de laboratorios que cultivan micobacterias:
• Laboratorios de los hospitales
• Laboratorios de Salud Pública local
• Laboratorios de Salud Pública estatal
• Laboratorios comerciales
Cada laboratorio presta diferentes servicios: Distintos tipos de baciloscopía, métodos de cultivo, métodos de identificación, pruebas rápidas para identificación temprana (Ej.: Amplificación del Ácido Nucléico) o identificación de especie. Las
pruebas de susceptibilidad pueden ser diferentes así como los paneles de medicamentos utilizados en las pruebas. Los
servicios y protocolos pueden variar según la fuente de la muestra (sector privado, paciente hospitalizado), tipo de muestra (esputo contra líquido cefalorraquídeo [LCR]) y la agencia/aseguradora que financiará los costos.
Los coordinadores de caso y médicos tratantes deben conocer con amplitud las prácticas de laboratorio de las instalaciones que procesan las muestras de sus pacientes.
Elementos específicos que deben conocerse:
¿Puede el laboratorio realizar Pruebas de Amplificación del Ácido Nucléico bajo pedido? ¿Para cualquier
esputo o sólo para baciloscopía positiva?
Las Pruebas de Amplificación del Ácido Nucléico (NAATs) identifican en forma rápida el ADN de M. tuberculosis en
muestras clínicas. Estas son generalmente utilizadas para diagnosticar tuberculosis (TB) en esputos con baciloscopía positiva para guiar el tratamiento empírico y las medidas de control de infección. También se pueden realizar en
baciloscopías negativas, en cuyo caso los resultados negativos tienen un valor predictivo más bajo (probabilidad
mayor de resultados falso negativos) comparado con los de las baciloscopías positivas. La prueba puede ser útil en
diferentes tipos de muestras como de biopsias, autopsias y varios fluidos corporales; especialmente en el LCR
cuando se sospecha meningitis tuberculosa (estos usos están menos estudiados). Para mayor información acerca
de las políticas y protocolos para la utilización de las pruebas NAAT, se debe contactar al laboratorio.
¿Cómo y cuándo me informarán los resultados de la baciloscopía, amplificación del ácido nucléico
y cultivos?
Los resultados de la baciloscopía deben ser informados a la jurisdicción local de salud pública y al médico tratante
y/o al laboratorio que solicitó la prueba en un plazo de 24 horas después de la llegada del espécimen al laboratorio.
Consulte con su laboratorio para averiguar la frecuencia con que realizan NAAT y cuándo puede contar con los
resultados. Una vez que el crecimiento micobacterial de aislados en medios primarios se confirme, se puede utilizar
una prueba con la técnica de ADN para determinar si el organismo es miembro del complejo M. tuberculosis (en los
Estados Unidos, M. tuberculosis y M. bovis son las dos especies en el complejo con mayor importancia clínica) o se
trata de un organismo Mycobacterium nontuberculous. Actualmente se encuentran disponibles las pruebas comerciales para el complejo M. tuberculosis, complejo M. avium, M. kansasii y M. gordonae. La identificación del complejo M. tuberculosis debe estar disponible en menos de 1 semana después de que el cultivo resulte positivo. El
Rec u rsos de laboratorio
Apéndices
253
resultado positivo del cultivo puede estar disponible a los 14 días de la recolección del espécimen en un paciente
nuevo y se reporta a la jurisdicción de salud pública local, al médico y al laboratorio que lo refriere. La comunicación
con el laboratorio asegurará que los resultados se reporten de inmediato a quien corresponda.
¿Cómo puedo darle seguimiento a series de cultivos que se realizan en diferentes laboratorios?
Es aconsejable enviar los cultivos en serie al mismo laboratorio, usualmente el laboratorio de salud pública estatal o
local. Muchos departamentos de salud pública y coordinadores de caso tienen acceso directo a los resultados
electrónicos de sus laboratorios, obteniendo tan rápido como sea posible los estados de baciloscopía, cultivo, identificación y susceptibilidad. En forma adicional, la mayoría de los laboratorios de salud pública repiten automáticamente las pruebas de susceptibilidad de los pacientes cuyos cultivos permanecen positivos luego de 3 meses. Al
obtener el seguimiento de cultivos en un mismo laboratorio es posible lograr una mayor eficiencia y óptima comunicación.
¿Cómo puedo asegurarme de que se enviaron las muestras adecuadas?
No es posible estar seguro que una muestra es adecuada. Es prudente enviar dos a tres muestras (con un volumen
mínimo entre 5 y 10 ml) cada quince días hasta que se obtenga una baciloscopía negativa. Deben recolectarse al
menos dos muestras cada mes hasta que el paciente obtenga cultivos negativos consistentes. Si hubiera alguna
duda acerca de la calidad de la muestra, obtenga esputo inducido del paciente y envíe siempre dos muestras recolectadas con 8 a 24 horas de diferencia.
¿Se harán las pruebas de susceptibilidad en forma inmediata?
Algunos laboratorios de micobacteriología requieren una solicitud adicional del médico tratante para realizar pruebas
de susceptibilidad. Contacte a su laboratorio para agilizar esta prueba.
¿A dónde se enviará el aislado si el laboratorio no realiza pruebas de susceptibilidad en sus instalaciones?
¿Será enviado en forma automática? ¿De qué manera va a compartir el laboratorio los resultados
conmigo?
Los contratos entre el hospital o la agencia/aseguradora responsable de realizar el pago y los laboratorios, determinarán dónde se realizarán las pruebas de susceptibilidad. El laboratorio de referencia informará los resultados al
laboratorio referente.
¿Cuál es el panel de medicamentos que se estudia inicialmente?
Por rutina, se realiza la prueba al menos para la isoniazida (INH), rifampicina (RIF), pirazinamida (PZA) y etambutol
(EMB). Si un laboratorio intenta no seguir estas pruebas rutinarias, deberá buscar autorización por parte de Jefe de
Programa de TB. Algunos laboratorios pueden incluir la estreptomicina en su panel inicial y algunos pueden no realizar la prueba de susceptibilidad para la PZA. Si está disponible en el laboratorio y se sospecha fármacorresistencia,
solicite ensayos moleculares de prueba rápida de sedimento de esputo o cultivo en caldo.
¿Puedo solicitar que se hagan pruebas de fármacorresistencia para los medicamentos de segunda línea tan
pronto como se detecte crecimiento?
Si se sospecha la fármacorresistencia, se debe informar al laboratorio al momento de la entrega de las muestras
para que los exámenes de los medicamentos de segunda línea se realicen de manera simultánea a los de primera
línea. Si está disponible en el laboratorio y se sospecha fármacorresistencia, solicite ensayos moleculares de prueba
rápida de sedimento de esputo o cultivo en caldo.
¿Cómo puedo convenir recibir los resultados tan pronto como estén disponibles?
Algunos laboratorios realizan pruebas confirmatorias antes de entregar resultados. Es de mucho valor saber si
BAAR está creciendo aún antes que se realice la identificación. Es útil también saber que el organismo es del complejo de M. tuberculosis (con frecuencia éste es el alcance de la especificación de la especie), incluso si el laborato-
254
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
rio intenta especificar la especie del aislado en su totalidad. El laboratorio debe saber que usted desea que se le
informe si encuentra fármacorresistencia por métodos de caldo de cultivo antes de que esta sea confirmada por el
laboratorio de referencia o que se confirme por otro método.
¿Cómo puedo acordar que se haga un panel más amplio de pruebas de susceptibilidad a los
medicamentos?
Muchos laboratorios tienen contratado un laboratorio regional de referencia para realizar pruebas de confirmación o
pruebas más amplias. En el caso de muchos laboratorios comerciales y algunos de salud pública, la lista de medicamentos de segunda línea analizados puede ser muy limitada. En el caso de una resistencia amplia, se puede
necesitar incluir muchos medicamentos de segunda y tercera línea que permita diseñar un esquema de tratamiento
para su paciente. Si bien deben evitarse gastos innecesarios, también deben llevarse a cabo las pruebas apropiadas
en forma expedita. Solo un grupo muy reducido de laboratorios realizan pruebas exhaustivas para medicamentos
de segunda y tercera línea.
Un diálogo abierto con el personal del laboratorio facilita la pronta comunicación de resultados y una
evaluación más completa y eficiente del aislado del paciente.
Rec u rsos de laboratorio
Apéndices
255
256
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Aislados de
medio sólido o
caldo
Tipología de cepa de TB
Identificación de especies de
micobacteria por HPLC o
AccuProbes
SM estreptomicina
TODOS los laboratorios deben enviar todos
los aislados de TB-MDR de cualquier
residente en CA.
La mayoría de las muestras vienen de
laboratorios del departamento de salud pública
del condado.
Microbial Diseases Laboratory
c/o Specimen Receiving
California Department of Public Health
850 Marina Bay Parkway
Richmond, CA 94804
Molecular beacons: 510-412-3929
[email protected]
Genotyping: 510-412-3928 o 3926
Culture identification: 510-412-3924
FAX: 510-412-3927
Edward P. Desmond, PhD, 510-412-3781
[email protected]
Chief of Mycobacteriology & Mycology Section
Ninguno
Servicios
completos a
disposición de
residentes de
California
Información de contacto
Costo
PZA pirazinamidaRIF rifampicina
Aislados de
medio sólido o
caldo
Pruebas moleculares para
fármacorresistencia para INH (katG,
inhA) o RIF (rpoB) por prueba
molecular beacon: Únicamente
bajo pedido. Comuníquese con
Dr. Desmond o Grace Lin
PAS para – aminosalicilato
Al menos
1 o más
baciloscopías
positivas, aislados
de sedimentos
procesados por
NALC-NaOH de
medio sólido o
caldo
Prueba indirecta de susceptibilidad:
Medicamentos de primera línea
INH, RIF, PZA, EMB, o de
segunda línea (si hay resistencia
a RIF o dos medicamentos de
primera línea): SM, capreomicina,
etionamida, amikacina y
levofloxacina
Laboratorio de
Enfermedades
Microbiológicas del
Departamento de
Salud Pública de
California
EMB etambutolINH isoniacida
Aislados de
medio sólido o
en caldo
Pruebas que realiza
Laboratorio
Requisitos
L A B ORA T ORIO S E S T A T A L E S D E S A L U D P Ú B L ICA
Para mayor información contacte a su laboratorio de salud pública estatal o local, a su laboratorio
del hospital o a su laboratorio comercial
Rec u rsos de laboratorio
Apéndices
257
PAS para – aminosalicilato
Para residentes
fuera de Florida
contacte a David
Ashkin, MD, al
1-800-4TB-INFO
1-800-482-4636
Servicio
completo
disponible sólo
para residentes
de Florida
Costo
continuación
SM estreptomicina
Para información detallada visite:
www.doh.state.fl.us/Lab/index.html
1217 Pearl St
Jacksonville, FL 32202
[email protected]
904-791-1630
FAX: 904-791-1633
Susan Dean
Medical Laboratory Scientist IV
Información de contacto
PZA pirazinamidaRIF rifampicina
Muestras clínicas
Alícuotas de
caldo
Tubos inclinados
de agar LJ/
Middlebrook
Pruebas moleculares para
fármacorresistencia INH (katG,
inhA) o RIF (rpoB)
EMB etambutolINH isoniacida
Alícuotas de
caldo
Cultivo puro en
tubos inclinados
de agar
LJ/Middlebrook
Muestras clínicas
Alícuotas de
caldo
Tubos inclinados
de agar
LJ/Middlebrook
Requisitos
Prueba indirecta de susceptibilidad.
Primera línea: INH, RIF, PZA, EMB,
SM; segunda línea (bajo pedido o
automática si hay
fármacorresistencia a dos
medicamentos de primera línea):
kanamicina, clofazimina,
capreomicina, rifabutina
ofloxacina, etionamida
Baciloscopía y detección de
crecimiento, identificación de
especies, amplificación de ácido
nucléico del complejo M.
tuberculosis en muestras
respiratorias de diagnóstico
Departamento de
Salud Pública de
Florida.
Departamento de
Laboratorios,
Jacksonville
Sección de
Micobacteriología
Pruebas que realiza
Laboratorio
L A B ORA T ORIO S E S T A T A L E S D E S A L U D P Ú B L ICA
258
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Muestra en caldo de
cultivo (de preferencia al
menos 3 ml) Tubos
inclinados de LJ
Ttipología de cepa de TB
EMB etambutolINH isoniacida
Gratis para
todos los
residentes en
Nueva York
Costo
PZA pirazinamidaRIF rifampicina
Muestras clínicas
Muestra en caldo de
cultivo (de preferencia
con al menos 3 ml).
Tubos inclinados de LJ
Ensayos moleculares de fármacorresistencia INH (katG), RIF (rpoB), PZA (pncA),
EMB (embB)
PAS para – aminosalicilato
Muestra en caldo de
cultivo (de preferencia
con al menos 3 ml)
Tubos inclinados de LJ
Pruebas de susceptibilidad indirectas.
Medicamentos de primera línea: INH, RIF,
PZA, EMB, SM. Se realizan pruebas de
susceptibilidad por proporción en agar de
manera automática para medicamentos de
segunda línea cuando se detecta
fármacorresistencia en medicamentos de
primera línea: INH, RIF, EMB, SM,
capreomicina, cicloserina, etionamida,
kanamicina, PAS, amikacina, ofloxacina,
rifabutina y cicloserina
Centro Wadsworth
Muestras clínicas.
Pueden enviarse como
parte del programa NYS
FAST TRACK (elegibilidad: Diagnóstico
reciente, baciloscopía
positiva o alta posibilidad de TB y/o sospecha
de fármacorresistencia)
Muestra en caldo de
cultivo (de preferencia
con al menos 3 ml)
Tubos inclinados de LJ
Baciloscopía y cultivo primario,
identificación de especie utilizando
AccuProbe, análisis de deleción
(identificación final dentro del complejo de
M. tuberculosis), secuencia de ADN en
NTM; PCR en tiempo real para
especímenes del programa NYS FAST
TRACK (si hay sospecha de tuberculosis
MDR, se realizan ensayos moleculares en
especímenes con baciloscopía altamente
positiva o al crecimiento en caldo). Se
realizan otras muestras bajo pedido. Se
encuentran disponibles una variedad de
pruebas de susceptibilidad
Departamento de
Salud Pública del
Estado de Nueva
York
Requisitos
Pruebas que realiza
Laboratorio
continuación
SM estreptomicina
www.wadsworth.org
Laboratory supervisor Phyllis
Cunningham:
518-474-7043
Street address:
120 New Scotland Avenue
Albany, NY 12208
P.O. Box 509
Albany, NY 12201
518-474-2196
FAX: 518-408-2264
[email protected]
Vincent E. Escuyer, PhD
Director, Laboratory of Clinical
Mycobacteriology
Información de contacto
L A B ORA T ORIO S E S T A T A L E S D E S A L U D P Ú B L ICA
Rec u rsos de laboratorio
Apéndices
259
PAS para – aminosalicilato
Gratis para
pacientes del
programa de
Eliminación de
TB en Texas.
Los otros
hospitales y
pacientes
deberán pagar
por los servicios
Costo
continuación
SM estreptomicina
www.dshs.state.tx.us/lab
Para la dirección de envío por USPS:
Denise Dunbar
Laboratory Services Section MC 1947
Texas Department of State Health Services
PO Box 149347
Austin, TX 78714-9347
Para envío por mensajería durante la noche a la
dirección física:
Denise Dunbar,
Mycobacteriology Mycology Laboratory
Laboratory Services Section MC 1947. Texas
Department of State Health Services
1100 West 49th Street
Austin TX 78756-3199
512-458-7342
FAX 512-458-7167
[email protected]
Denise Dunbar
Mycobacteriology/Mycology Group Manager
Información de contacto
PZA pirazinamidaRIF rifampicina
Tubos inclinados
de LJ o tubos
inclinados de
agar
Middlebrook
Cultivos en
caldo
Identificación de HPLC para
aislados referidos. Pruebas de
susceptibilidad indirecta para
complejo M. tuberculosis: Primera
línea INH, RIF, EMB. Segunda línea
bajo pedido o tras detección de
fármacorresistencia: SM, PZA,
ofloxacina, capreomicina,
kanamicina, etionamida,
rifabutina
EMB etambutolINH isoniacida
Muestras
clínicas
Frotis y cultivo primario.
Identificación de especie, HPLC
para baciloscopías positivas (MTB
y NTMs comunes en baciloscopías
positivas). Amplificación de ácido
nucléico realizado semanalmente
en baciloscopías positivas
inconclusas de HPLC y bajo pedido
Departamento de
Salud Pública del
Estado de Texas
Grupo de
Micobacteriología/
Micología
Requisitos
Pruebas que realiza
Laboratorio
L A B ORA T ORIO S E S T A T A L E S D E S A L U D P Ú B L ICA
260
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Tubos inclinados de LJ
Caldo de MGIT
(preferible tubos
inclinados)
Sedimento de esputo,
al menos 0.5 ml con
baciloscopía (+)
(1+ o mayor)
Tipificación de cepas de TB
Pruebas moleculares Beacon para
mutaciones resistentes a RIF e INH
EMB etambutolINH isoniacida
PAS para – aminosalicilato
Gratis para
pacientes
del condado
de Los
Ángeles
Costo
SM estreptomicina
www.lapublichealth.org/lab/labtb.htm
www.lapublichealth.org/lab/tb-1.htm
12750 Erickson Avenue
Downey, CA 90242
562-658-1380
FAX: 562-401-5992
S.F. Sabet, PhD, Dipl ( ABMM)
Director, Public Health Laboratory
Lorna Eusebio/Elena Ortiz/
Hector RIvas
Mycobacteriology Section Supervisors
Información de contacto
PZA pirazinamidaRIF rifampicina
Suero congelado
Tubos inclinados
de LJ
Caldo de MGIT
(preferible tubos
inclinados)
Prueba indirecta de susceptibilidad: INH,
RIF, PZA, EMB, SM; para susceptibilidad
de segunda línea se realizan en forma
automática si se detecta resistencia a
RIF, INH/SM o INH/EMB o para control
de TB previa solicitud. Medicamentos de
segunda línea: Ciprofloxacina,
ofloxacina, capreomicina, kanamicina,
etionamida, cicloserina, PAS,
rifabutina, amikacina, azitromicina y
claritromicina
Las concentraciones terapéuticas de
medicamento se envían a un laboratorio
comercial previa aprobación del Jefe de
Programa de TB
Muestras clínicas
Tubos inclinados
de LJ
Basiloscopía y cultivo primario,
identificación de especie por
AccuProbes, HPLC, y bioquímicas.
Prueba directa de amplificación
M. tuberculosis para pacientes con
baciloscopía positiva por primera vez y
según solicitud
Laboratorio de Salud
Pública del Condado
de Los Ángeles
Requisitos
Pruebas que realiza
Laboratorio
L A B ORA T ORIO S L OCA L E S D E L A S A L U D P Ú B L ICA
Rec u rsos de laboratorio
Apéndices
261
MTD y pruebas
de susceptibilidad
son gratis para
residentes de la
ciudad de Nueva
York y de sus 5
condados
Costo
Prueba indirecta de susceptibilidad: INH,
RIF, PZA, EMB, SM, ofloxacina,
capreomicina, amikacina, kanamicina,
etionamida, PAS, rifabutina
Centros para el
control y
prevención de
enfermedades CDC
EMB etambutolINH isoniacida
PAS para – aminosalicilato
Otros servicios disponibles previa consulta
con el director del laboratorio
Pruebas que realiza
Laboratorio
*Actualmente es:
Chiminyan Sathyaku, PhD
[email protected]
455 1st Avenue
New York, New York 10016
Main laboratory: 212-447-6745
FAX: 212-447-8283
212-447-5155
[email protected]
Jafar H. Razeq, PhD
Interim Chief*
Mycobacteriology Laboratory
Ninguno
Costo
SM estreptomicina
Todas las muestras deben venir de
laboratorios de departamentos de
salud pública estatales
404-639-2455
Beverly Metchock, DrPH, D(ABMM)
Información de contacto
PZA pirazinamidaRIF rifampicina
Se prefieren
tubos inclinados
de LJ
Se aceptan en
platos o caldo
Requisitos
continuación
Información de contacto
L A B ORA T ORIO NACIONA L D E L A S A L U D P Ú B L ICA
Suero congelado
Tubos inclinados
de LJ
Muestras en
caldo
Prueba de susceptibilidad indirecta por
MGIT para medicamentos de primera línea:
INH, RIF, PZA, EMB, SM. Prueba
automática para segunda línea por
proporción de agar si se detecta
fármacorresistencia: Etionamida,
ciprofloxacina, PAS, capreomicina,
kanamicina, cicloserina, y rifabutina
El monitoreo terapéutico de medicamentos
se procesa en el laboratorio del NYC DOH
y se realiza en un laboratorio comercial
Muestras
clínicas
Tubos inclinados
de LJ
Muestras en
caldo
Baciloscopía y cultivo primario,
identificación de especie por HPLC,
amplificación de ácido núcleíco para
muestras directas en pacientes con
baciloscopía positiva por primera vez o
por pedido
Laboratorio de TB
del Departamento
de Salud de la
ciudad de Nueva
York
Requisitos
Pruebas que realiza
Laboratorio
L A B ORA T ORIO S L OCA L E S D E L A S A L U D P Ú B L ICA
262
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Secreciones
respiratorias con
baciloscopía positiva
congeladas o
crecimiento de
cultivo puro
Muestras clínicas
congeladas (esputo/
LCR/tejido, etc.)
Análisis de mutación de rifampicina
AMPLICOR™ PCR en muestras clínicas
Por contrato con
cada institución,
ver catálogo
para precios
base
Costo
SM estreptomicina
www.focusdx.com
5785 Corporate Ave.
Cypress, CA 90630
800-445-0185
FAX: 714-484-1296
Scientific Director of Microbiology
Información de contacto
PZA pirazinamidaRIF rifampicina
Suero congelado.
Para revisar las
metodologías y los
requisitos de las
muestras visite el
sitio web
Concentración terapéutica de
medicamento: Ciprofloxacina,
capreomicina, kanamicina,
etionamida, cicloserina, INH, RIF,
PZA, SM, rifabutina, ofloxacina
PAS para – aminosalicilato
Tubos inclinados LJ
Muestras en caldo
Platos, siempre que
estén empacadas en
forma segura
Pruebas directas e indirectas de
susceptibilidad: INH, RIF, PZA, EMB,
SM, rifabutina, ciprofloxacina,
capreomicina, amikacina,
etionamida, PAS, cicloserina
EMB etambutolINH isoniacida
Muestras clínicas
Tubos inclinados LJ
Muestras en caldo
Platos, siempre que
estén empacadas en
forma segura
Baciloscopía y cultivo primario,
identificación de especie, por HPLC o
sondas de ácido nucléico de los
aislados, amplificación del ácido
nucléico de M. tuberculosis en
muestras crudas
Focus
Diagnostics, Inc.
Requisitos
Pruebas que realiza
Laboratorio
L A B ORA T ORIO S CO M ERCIA L E S
Recursos de laboratorio
Apéndices
263
PZA pirazinamida
www.saftpak.com
www.cdc.gov/od/ohs/biosfty/shipdir.htm
College of Pharmacy, and Emerging Pathogens Institute,
University of Florida
352-273-6266
[email protected]
Infectious Disease Pharmacokinetics Laboratory
Charles Peloquin, Pharm.D. Director
*Nota: A partir del 2009, el laboratorio del Dr. Peloquin se
encuentra ubicado en la Universidad de Florida
SM estreptomicina
Servicio al cliente: 303-398-1422
1400 Jackson St. Denver, CO 80206
www.njc.org/research
haga “clic” en el link de IDPL para acceder a
toda la información y descargar una solicitud
para obtener concentraciones terapéuticas
de los medicamentos
303-398-1427 main: 303-398-1422
FAX: 303-270-2124
[email protected]
*Charles Peloquin, PharmD, Director
Infectious Diseases Pharmacokinetics
Laboratory (IDPL)
www.njc.org/research/clinical-labs
303-398-1953
FAX: 303-398-1953
Leonid Heifets MD, PhD, Director
Mycobacteriology Reference Laboratory
Información de contacto
continuación
RIF rifampicina
El National
Jewish Health
facturará a CO
Medicaid, a la
tarjeta de crédito
del paciente o a
la institución que
envió la muestra
Para revisar
costos, visite la
página Web
Costo
Las siguientes páginas web ofrecen detalles de empaque, rotulado y envío de muestras y cultivos:
PAS para – aminosalicilato
Suero congelado
Concentraciones terapéuticas de los
medicamentos: Todos
INH isoniacida
Tubos inclinados
LJ
Muestras en
caldo
INH, RIF, PZA, EMB, SM, rifabutina,
ciprofloxacina, capreomicina,
amikacina, kanamicina, etionamida,
cicloserina, linezolida, PAS y
medicamentos experimentales
(todos)
EMB etambutol
Muestras clínicas
Tubos inclinados
LJ Muestras en
caldo
Baciloscopía y aislados de cultivo
primario, identificación de especie,
amplificación del ácido nucléico del
complejo M. tuberculosis en muestras
crudas, pruebas directas e indirectas
de susceptibilidad. Se disponen de
varios métodos de prueba de
susceptibilidad, genotipificación de
TB y NTB (fingerprinting)
National Jewish
Health
Requisitos
Pruebas que realiza
Laboratorio
LABORATORIOS COMERCIALES
Apéndice 5: Método directo
Nota: Esta prueba se realiza con poca frecuencia en los Estados Unidos debido a la
rapidez de los métodos en caldo.
•
•
•
•
•
•
•
•
a muestra clínica (usualmente esputo con baciloscopía positiva) es digerida, desL
contaminada y diluida. La muestra procesada se siembra en agar que contiene concentraciones críticas de medicamentos antituberculosos y en un agar de control sin
medicamentos.
Si ocurre un crecimiento apropiado (al menos 50–150 colonias, identificadas como
M. tuberculosis) en el agar de control (sin medicamentos), los resultados pueden interpretarse. El número de colonias que crecen en cada una de las cajas (o cuadrante) que contiene agar con medicamento se reporta como un porcentaje de las
colonias que crecieron en el agar de control. El aislado es fármacorresistente si más
del 1% del número de colonias del control muestran crecimiento en un agar con
medicamento.
El método directo tarda de 3 a 5 días más que el método indirecto (desde el tiempo
de la siembra).
El método directo es problemático cuando la muestra contiene micobacterias no
tuberculosas ya sea en cultivo puro o mixto. Las colonias deben revisarse con respecto a la posibilidad de crecimiento con micobacterias no tuberculosas.
Actualmente, sólo los métodos en agar están bien estudiados. Los métodos en caldo no deberían usarse.
Generalmente los resultados del método directo se confirman utilizando el método
indirecto, en especial cuando se encuentra que el aislado es fármacorresistente.
El método directo representa mejor la población de bacilos tuberculosos en el paciente. Las cajas deben ser leídas cada semana durante tres semanas, para dar
tiempo a las colonias fármacorresistentes de crecimiento lento para que sean reconocidas.
Se puede solicitar el método directo en caso que: Exista alta sospecha de que se
trata de TB fármacorresistente, los ensayos moleculares no están disponibles y la
baciloscopía sea positiva.
Figura 1. Caja dividida en cuartos.
Se siembra esputo con baciloscopía
positiva en cada cuadrante. El
cuadrante de arriba no contiene
antibiótico y en él hay crecimiento
de colonias de M. tuberculosis. Los
otros 3 cuadrantes tienen discos
que contienen antibióticos. El antibiótico se ha difundido en el agar y
ha suprimido el crecimiento de la
M. tuberculosis en los 3 cuadrantes.
Éste es un aislado pansusceptible.
264
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Apéndice 6: Concentraciones críticas
de agentes micobacteriales para hacer pruebas contra la
M. tuberculosis por métodos de caldo o proporciones de agar
Medio y concentración (µG/ML)
MIC típico
( µG/ML)para
cepas
susceptibles
Concentración
en suero
( µG/ML)
• INH
0.05-0.2
7
0.2
• RIF
0.5
10
1
2
1
1.0
1
• PZA
20
45
NR*
100
100
300
200
• EMB
1-5
2-5
5
8
25-50
2/10
2/6
1-50
30
10
1.25
• Kanamicina
5
14-29
5
5
• Cicloserina
5-20
20-40
NR*
NR*
• Etionamida
0.6-2.5
2-20
5
1.25
1
7.5
2
4
• Rifabutina
0.06-8
0.2- 0.5
0.5-1
0.5
• Amikacina
1
16-38
4
1
• Oflaxacina
0.5-2.5
3-11
2
2
Agente
micobactericida
7H10
bajo
/alto
BACTEC
460TB
12B
bajo
/alto
MGIT
960
bajo
/alto
VersaTREK
bajo
/alto
MB/BacT
ALERT
3D
Agentes primarios
/1
/10
0.1
2.5
/0.4
0.1
/0.4
/7.5
5
/0.4
0.1
/8.0
5.0
1
2
Agentes secundarios
• SM
• Capreomicina
• PAS
/4
1
8.0
1
Agentes alternos
La concentración crítica es el nivel de medicamento que inhibe una cepa de TB “salvaje” (una cepa que no ha sido
expuesta a medicamentos contra la TB), pero no suprime en forma apreciable el crecimiento de una cepa resistente.
* NR: No hay recomendaciones.
Adaptado con permiso de Inderlied CB, Pfyffer BE. Antibacterial Agents and Susceptibility Test Methods: Mycobacteria. En: Murray PR, Baron EJ, Jorgensen
JH, Pfaller MA, Yolden RH, American Society for Microbiology. Manual for Clinical Microbiology. 8th edition. Washington, DC: ASM Press; 2003:1158.
Modificado por el Francis J. Curry National Tuberculosis Center and California Department of Public Health, 2004: Drug-Resistant Tuberculosis: A Survival Guide
for Clinicians, [234].
BACTEC y MGIT son marcas registradas de Becton, Dickinson and Company. ©2004 BD. MB/BacT ALERT 3D es un producto de Organon Teknika, Boxtel,
TheNetherlands. VersaTREK es una marca registrada de TREK Diagnostic Systems. © TREK, 2008.
Con c en trac ion es c rític as
Apéndices
265
Apéndice 7: Métodos moleculares
• Los métodos moleculares se basan en la detección de mutaciones específicas asociadas a la fármacorresistencia.
• Los objetivos ideales son genes cuyas mutaciones son responsables por la gran mayoría de la fármacorresistencia, como por ejemplo: rpoB para rifampicina (RIF) y pncA
para pirazinamida (PZA). Se han detectado algunas mutaciones que causan fármacorresistencia a la isoniacida (INH), sin embargo, entre un 15% y un 25% de los aislados
resistentes a la INH que se probaron en forma convencional, no tienen una mutación
conocida.
• En el laboratorio, el ADN es liberado de las células de micobacteria tanto de muestras
clínicas (si hay suficientes micobacterias presentes) como de las que crecen en medio
sólido o en caldo.
• Los productos amplificados (amplicons) se detectan por:
Secuencia de ADN
Ensayos de sonda linear que utilizan PCR y métodos de hibridación
reversa
Análisis de gel (reacción en cadena de polimerasa tradicional [RCP])
Métodos basados en el Ensayo de Inmunoabsorbencia Ligado a
Enzima (ELISA)
Hibridización fluorescente con sondas o balizas moleculares
Otros métodos.
• Más del 96% de la fármacorresistencia a la RIF está asociada con mutaciones conocidas dentro de una región 81bp del gen rpoB. Por lo tanto, la prueba molecular de
fármacorresistencia a la RIF es altamente confiable. Adicionalmente, puesto que la
mono fármacorresistencia a la RIF es poco común, su detección se considera como
un diagnóstico de tuberculosis multifármacorresistente (MDR).
• Pocos laboratorios de referencia usan de manera habitual métodos moleculares para
diagnóstico rápido de fármacorresistencia. Otros están estudiando qué tan prácticos
son estos métodos. Los métodos requieren instrumentación sofisticada y pericia, pero
podrían ser más prácticos cuando se encuentre un mayor número de aplicaciones y su
uso se extienda.
• Los análisis de sonda en línea son una familia de pruebas novedosas que se basan en
las cadenas de ADN que utilizan PCR y métodos de hibridación reversa para la detección rápida de las mutaciones asociadas a resistencia de la rifampicina y/o de rifampicina e isoniazida. Estos kits no están actualmente aprobados por la FDA para el uso
en los Estados Unidos. Los análisis de sonda en línea se designan para identificar
complejo el M. tuberculosis y detectar simultáneamente las mutaciones asociadas a la
fármacorresistencia
• Entre las ventajas de los métodos moleculares se incluyen los tiempos cortos de
respuesta y el beneficio de saber en forma exacta el punto de mutación.
266
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
• Entre las desventajas del ensayo molecular se incluyen sensibilidad baja para algunos
compuestos, el potencial de resultados falsos positivos debido a contaminación del
tipo “amplicon”, y la falta de estandarización de los ensayos.
Figura 1. Las mutaciones encontradas en el gen 81bp de la M. tuberculosis rpoB que están asociadas
con la fármacorresistencia de rifampina se localizan entre los codons 507 y 533 (resaltados en gris).
Este ejemplo de secuencia muestra una mutación común vista en aislados de fármacorresistencia a la
rifampicina. El Codon 526 (CAC), que codifica el aminoácido histidina en aislados sensibles, es reemplazado por el aminoácido aspartate (GAC, ver flecha) en esta cepa de TB fármacorresistente.
Métodos m olec u lares
Ap éndices
267
Apéndice 8: Método de la proporción
• Es el método para la prueba de susceptibilidad en el que se usan cajas de agar
inoculadas ya sea con muestras clínicas (método directo) o con una suspensión
de crecimiento micobacterial (método indirecto). Ver Apéndice 9, “Método indirecto”.
• El método de la proporción es el método considerado norma de oro para la prueba de susceptibilidad en los Estados Unidos (medio de agar Middlebrook 7H10).
• Los medicamentos antituberculosos se añaden al medio de agar en forma de
soluciones hechas con polvos de referencia o discos impregnados de medicamento para alcanzar la concentración crítica. Las cajas son fabricadas en el lugar
o comerciales.
• Se considera que el aislado es resistente cuando, en una caja de agar con medicamentos, existe un crecimiento de más del 1% respecto al crecimiento en la caja
control.
• La pirazinamida es difícil de estudiar utilizando un medio sólido debido a la necesidad de un medio ácido, por lo tanto, la BACTEC 460TB se considera la norma de
oro.
Figura 1. El inóculo de colonias de
M. tuberculosis cultivadas en caldo
ha sido sembrado en cada uno de los
cuatro cuadrantes, con los siguientes
resultados:
Cuadrante de control:
90 colonias
Cuadrante con isoniacida (INH):
30 colonias
Cuadrante con rifampina (R):
23 colonias
Cuadrante con estreptomicina (S):
0 colonias
Isoniacida 30/90 = 33% resistente
Rifampicina 23/90 = 25% resistente
Estreptomicina 0/90 = susceptible
Éste es un aislado de tuberculosis
MDR.
268
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Apéndice 9: Método indirecto
• En el método indirecto, el inóculo es una suspensión de micobacterias ya cultivadas
en agar o una alícuota de caldo de cultivo, en lugar de la muestra clínica como se
hace en el método directo.
• Se interpretan los resultados si hay un crecimiento adecuado en el agar de control
(sin medicamento) de al menos 50-150 colonias, identificadas como M. tuberculosis.
El número de colonias que crecen en cada uno de los platos o cuadrantes con medicamentos se reporta como porcentaje de las colonias que crecieron en el agar de
control. Se considera que el aislado es resistente cuando, en una caja de agar con
medicamentos, existe un crecimiento de más del 1% respecto al crecimiento en la
caja control.
• Se escogen varias colonias del medio de cultivo sólido para evitar un sesgo en la
prueba.
• Se deben usar cajas de chocolate para asegurar que se estudie una cepa pura en
lugar de una mezcla de organismos diferentes. Esto es de especial importancia si la
fuente del inóculo es de un caldo de cultivo en lugar de colonias de un medio de
cultivo sólido.
• Los medios con base de huevo, como el Löwenstein-Jensen, no son comunes en
Norteamérica. El agar prefe-rido es el Middlebrook 7H10. Si la cepa fármacorresistente no crece lo suficiente en este medio, el medio 7H11 es, muchas veces, exitoso
(con concentraciones críticas de medicamento ajustadas).
• Los caldos de cultivo se usan habitualmente para los medicamentos antituberculosos de primera línea y ocasionalmente para los de segunda línea.
Figura 1. Caja dividida en cuartos. El
inóculo de M. tuberculosis se sembró
en cada uno de los 4 cua-drantes. El
organismo crece bien en el cuadrante
de control (arriba) y en el cuadrante
que contiene estreptomicina (difundida en el agar del disco). Los otros 2
cuadrantes contienen INH y PAS, y el
organismo no creció en estos cuadrantes. El aislado es resistente a la
estreptomicina y susceptible a la INH
y al PAS.
Método in direc to
Ap éndices
269
Apéndice 10: Método BACTEC 460TB
En este método para cultivar la micobacteria, se utiliza un caldo que contiene ácido palmítico marcado con 14C. Si los
organismos crecen en el caldo, se libera 14CO2 en la parte superior del frasco y la máquina detecta el 14CO2, indicando
que hay crecimiento.
• Los frascos que contienen medicamento reciben 100 veces más inóculo de cada
cepa que los frascos de control sin medicamento (lo que corresponde a una tasa de
resistencia de 1% la cual se considera clínicamente significativa).
• El método es más rápido que el método de la proporción utilizando medio sólido,
pero no ofrece un porcentaje estimado de bacilos resistentes.
• Hay equipos disponibles para evaluar los medicamentos SIRE (estreptomicina, isoniacida, rifampina y etambutol) y pirazinamida.
• Se pueden examinar los medicamentos de segunda línea añadiendo al frasco con el
caldo de cultivo, una solución con el polvo de referencia de cada medicamento de
manera individual.
• Las cepas resistentes deben confirmarse por el método de la proporción de agar o
ensayos moleculares.
• Los resultados se interpretan con base en el cambio del “índice de crecimiento” en
los frascos que contienen medicamento, comparados con el frasco de control (sin
medicamento). Si el cambio diario en el índice de crecimiento en el control excede al
del frasco que contiene medicamento, el aislado es susceptible.
Figura 1. Frascos BACTEC que
contienen medio Middlebrook
7H12, antes de la inoculación.
Figura 2. Máquina BACTEC.
270
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Apéndice 11: Métodos de caldo nuevos
• Los métodos de caldo nuevos están reemplazando el sistema radiométrico (14C)
evitando el uso y desecho de material radioactivo, además de que son totalmente
automatizados.
• Estos sistemas pueden detectar y monitorear crecimiento en los cultivos y pueden
también utilizarse para determinar la susceptibilidad a la isoniacida, rifampicina,
etambutol, pirazinamida y estreptomicina.
• M. tuberculosis es cultivado en vial o tubos de caldo que contienen ya sea la concentración crítica de algún medicamento antituberculoso o ningún medicamento (control). El crecimiento del organismo se compara entre los tubos que contienen medicamentos y el crecimiento en el tubo de control.
• El Sistema VersaTREK detecta cambios de presión causada por la producción o
consumo de gas resultado del crecimiento micobacterial.
• El sistema BACTEC MGIT 960 (tubo indicador de crecimiento micobacterial) utiliza
un sensor de oxígeno fluorescente para detectar el crecimiento micobacterial. Si hay
crecimiento de micobacterias en el sistema, éstas consumen oxígeno produciendo
el aumento de la fluorescencia lo que es detectado por el sistema.
• El sistema MB/BacT ALERT 3D detecta por colorimetría la producción de CO2 para
indicar que hay crecimiento de las micobacterias.
Figura 1. BACTEC MGIT
Sistema BACTEC MGIT (tubo
indicador de crecimiento micobacterial) – Máquina MGIT. Arriba, a la
derecha: Los tubos MGIT. Abajo a
la derecha: Soluciones de antibióticos para realizar pruebas de
susceptibilidad en el MGIT.
BD, BACTEC y MGIT son marcas registradas
de Becton, Dickinson and Company. ©2004
BD. MB/BacT ALERT 3D es un producto de
Organon Teknika, Boxtel, The Netherlands.
VersaTREK es una maraca registrada de
TREK Diagnostic Systems. © TREK, 2008.
Métodos de c aldo n u evos
Ap éndices
271
Apéndice 12: Monitoreo terapéutico de los medicamentos
El monitoreo terapéutico de los medicamentos se usa en forma habitual en ciertas circunstancias, tales como:
• Concentraciones séricas de aminoglucósido/capreomicina en pacientes con insuficiencia renal
• Concentraciones de cicloserina para minimizar el riesgo de toxicidad al SNC y uso
seguro de la dosis óptima
• Concentraciones de etambutol en pacientes con insuficiencia renal importante
• Mala absorción conocida o por sospecha.
Algunos expertos en tuberculosis (TB) fármacorresistente monitorean en forma rutinaria ciertas concentraciones de medicamentos para la TB para así anticiparse a la
toxicidad o aumentar la dosis de un medicamento cuando sea posible.
La mayoría de los laboratorios de los hospitales realizan concentraciones de amikacina. Solo unos pocos laboratorios realizan concentraciones para otros medicamentos para la TB (National Jewish Health y Focus realizan la mayoría).
La Tabla 1 muestra detalles del tiempo para la toma de muestras de sangre después
de tomar una dosis del medicamento.
Tabla 1. Tiempos de la toma de muestras sanguíneas después de una dosis
inyectable
Nombre del
medicamento
Horario para la toma de la
muestra sanguínea
después de una infusión IV
Horas para alcanzar el
nivel máximo después
de una dosis IM
1.5 – 2 horas y 6 horas
2 horas
Amikacina
Capreomicina
Kanamicina*
Estreptomicina
* La kanamicina se determina por medio de un bioensayo. Todos los otros antibióticos deben
suspenderse al menos 24 horas antes de tomar la muestra para kanamicina.
Para calcular el nivel máximo real después de la administración intravenosa, se toma la
muestra 90 a 120 minutos después de su aplicación y nuevamente a las 6 horas. Es muy
importante dar el tiempo suficiente para que el medicamento se distribuya uniformemente
antes de tomar la primera muestra. Deberán registrarse la hora exacta de la administración
del medicamento y la hora de la toma de la muestra. El farmacólogo podrá extrapolar la
información o calcular el nivel máximo usando programas con aplicación de regresión
linear en la computadora o gráficos en papel semilogarítmico. En algunas ocasiones, en
pacientes con insuficiencia renal, es necesario tomar la concentración mínima antes de la
siguiente dosis.
272
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Tabla 2. Tiempos de la toma de muestras sanguíneas después de una dosis por vía oral
Nombre del
medicamento
Azitromicina
Horas necesarias para
alcanzar los niveles
máximos después de
una dosis oral
Tiempo después de la dosis para
concentraciones adicionales, si
se desea *
2-3 horas
Ciprofloxacina
2 horas
Claritromicina
2-3 horas
Clofazimina
2-3 horas
Cicloserina
2-3 horas
6-7 horas
Etambutol
2-3 horas
6-7 horas
Etionamida
2 horas
Isoniacida
1-2 horas
6 horas
Levofloxacina
2 horas
6 horas
Linezolida
2 horas
6 horas
Moxifloxacina
2 horas
Ofloxacina
2 horas
PAS
6 horas
Pirazinamida
2 horas
6 horas
3-4 horas
7 horas
2 horas
6 horas
Rifabutina
Rifampicina
6 horas
* Puede obtenerse una concentración adicional para evaluar la absorción retardada, o calcular
la vida media para recetar en forma más precisa una dosis de medicamento y el intervalo.
Mo ni to r e o te r apéu tic o de los m edic am en tos
Ap éndices
273
Toma y procesamiento de muestras para el
monitoreo terapéutico del medicamento
Se requiere un mililitro de suero (cerca de 2 ml de sangre) por prueba. Se aconseja proporcionar una muestra excedente por si hay problemas técnicos.
• El paciente debe llegar a la clínica con sus medicamentos.
• No debe tomarse ninguna dosis nueva del medicamento a analizar desde la última
dosis ya tomada previamente (12–24 horas antes).
• Observe la toma o aplicación de los medicamentos y registre la hora y fecha exactas.
• Tome la muestra de sangre por punción directa en la vena (los tiempos se describen
en la Tabla 1 y 2) y registre la hora exacta de la toma de la muestra de sangre.
• Para estreptomicina, verifique si el paciente está recibiendo también ampicilina.
• La kanamicina se mide por bioensayo. Suspenda todo otro antibiótico por lo
menos por 24 horas antes de tomar las muestras.
• Después de que la sangre coagule, centrifugue las muestras, recoja el suero en
tubos marcados de polipropileno o polietileno (deje espacio para expansión de la
muestra dentro del tubo), marque y congele (preferible a -70 °C).
• Marque los tubos con el nombre del paciente, fecha y hora de la recolección, y
nombres de los medicamentos a examinar.
• Las muestras pueden guardarse congeladas hasta que estén listas para su envío.
• Ponga las muestras dentro de una bolsa plástica tipo “ziplock” boca arriba en una
caja de polietileno (cerca de 10 pulgadas cúbicas de capacidad) con 3 libras de
hielo seco. Llene los espacios vacíos con papel o bolitas de polietileno.
• Complete la solicitud e indique la información para la facturación. Ponga la solicitud
junto con la información para facturación en una bolsa plástica y péguela con cinta
adhesiva a la tapa de la caja. La caja de espuma (polietileno) debe meterse en una
caja de cartón para protegerla de daños.
• Envíe las muestras de lunes a jueves por un servicio de entrega al día siguiente que
acepte paquetes con hielo seco.
Información tomada de la literatura y de la página web del Nacional Jewish Health
http://www.nationaljewish.org
274
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Apéndice 13: Recursos multiculturales
Sitios de información cultural general
Cross Cultural Health Care Program
www.xculture.org/
Culture Clues
http://depts.washington.edu/pfes/CultureClues.htm
EthnoMed
http://ethnomed.org/
National Center for Cultural Competence (NCCC)
www11.georgetown.edu/research/gucchd/nccc/index.html
University of Michigan Program for Multicultural Health: Cultural Competency Division
www.med.umich.edu/multicultural/ccp/
Recursos traducidos acerca de la tuberculosis para la educación de
pacientes
Canadian Lung Association
www.lung.ca/tb/notenglish/
EthnoMed
http://ethnomed.org/ethnomed/patient_ed/index.html#tuberculosis
Minnesota Department of Health
www.health.state.mn.us/divs/idepc/diseases/tb/brochures.html
National Prevention Information Network (NPIN) Educational Materials Database
www.cdcnpin.org/scripts/locates/LocateMatl.asp
New South Wales Health
www.mhcs.health.nsw.gov.au
TB Education and Training Resources
www.findtbresources.org/scripts/index.cfm
Recursos de intérpretes generales
CyraCom (número telefónico del servicio al cliente: 800-481-3293)
www.cyracom.net
Rec u rsos m u ltic u ltu rales
Ap éndices
275
Apéndice 14: Preguntas más frecuentes (FAQs)
General
1. ¿Cuál es el esquema de tratamiento óptimo para la tuberculosis (TB) multifármacorresistente (MDR)?
Ver el Capítulo 3, “Tratamiento”.
El esquema de tratamiento óptimo depende del patrón de susceptibilidad del aislado, de él o los tratamientos antituberculosos anteriores, de las condiciones de salud subyacentes y de otros medicamentos que el paciente actualmente toma. Generalmente, el paciente al principio recibe un tratamiento con 4 a 6 medicamentos a los cuales el
aislado es susceptible. Según el patrón de susceptibilidad del aislado, el esquema debe incluir todos los medicamentos de primera línea disponibles, una fluoroquinolona, un aminoglucósido y los medicamentos orales de segunda línea apropiados.
En general, evite:
• Medicamentos que el paciente ha tomado antes (asociado con fracaso terapéutico)
• Medicamentos que causan toxicidad excesiva a un individuo
• Medicamentos que causan interacciones medicamentosas innecesarias.
2. ¿Cuántos medicamentos son necesarios?
Ver el Capítulo 3, “Tratamiento”.
El paciente tiene que completar la terapia con al menos 3 medicamentos a los cuales el aislado es susceptible. En
la práctica, esto requiere que el paciente al principio reciba 4 a 6 medicamentos que no ha recibido previamente.
Usar esta estrategia permitirá, si es apropiado, descontinuar los medicamentos inyectables después de varios
meses y suspender los medicamentos que el paciente no toleró.
3. ¿Por cuánto tiempo debería recibir tratamiento un paciente después de la conversión de cultivo: 18 ó 24
meses?
Ver el Capítulo 3, “Tratamiento”.
No hay estudios aleatorios controlados que hayan determinado la longitud óptima del tratamiento para la tuberculosis MDR. La Sociedad Americana del Tórax (ATS) recomienda 18 a 24 meses de tratamiento para tuberculosis
MDR. Muchos expertos prefieren elegir la duración del tratamiento basándose en el momento de la conversión del
cultivo (la muestra resulta sistemáticamente negativa). En general, los esquemas más largos son usados para
pacientes con enfermedad y patrones de fármacorresistencia más extensos. Los esquemas más cortos se pueden
usar en pacientes con enfermedad localizada, respuesta temprana a la terapia y en los que el patrón de resistencia
permitió el uso de más medicamentos bactericidas en el esquema.
4.El aislado del paciente es resistente a todos los medicamentos de primera línea y a la mayoría de segunda línea. ¿Qué opciones existen para el tratamiento?
Ver el Capítulo 3, “Tratamiento”.
Utilice tantos o todos los medicamentos a los cuales el organismo es susceptible. Este puede incluir “agentes de la
tercera línea” como linezolida, interferón gamma y medicamentos betalactámicos (imipenem, amoxicilina/clavulanato). Considere el uso de las dosis más altas para cada medicamento (tanto como sea tolerado por el paciente y bajo
un apropiado monitoreo terapéutico de los medicamentos). Considere el uso prolongado de un medicamento inyectable, si el paciente lo tolera, y tenga en cuenta la intervención quirúrgica si el paciente es un candidato apropiado.
276
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
5. ¿Es apropiado que el paciente tome un tratamiento por auto administración con las dosis de los medicamentos fraccionadas?
Ver el Capítulo 8, “Manejo de Casos”.
Algunos medicamentos (cicloserina, etionamida y para-aminosalicilato [PAS] en particular) no son tolerados en dosis
única diaria y deben darse más de una vez al día (dosis fraccionada). La manera ideal de dar el tratamiento de TB
es por DOT en todas sus tomas, hasta cuando se administran dosis fraccionadas. Con frecuencia a los pacientes
que tienen dificultad en tomar sus medicamentos como dosis única por DOT, se les hace un favor hospitalizándolos
durante la fase inicial del tratamiento hasta que toleren bien el esquema en casa.
6. ¿Se le puede dar al paciente la dosis de fin de semana mediante terapia auto administrada?
Ver el Capítulo 8, “Manejo de Casos”.
La manera ideal de administrar todo tratamiento para TB fármacorresistentes es por DOT. A veces es necesaria la
hospitalización en etapas tempranas del tratamiento. Después de la mejora clínica y microbiológica documentada,
algunas jurisdicciones que no cuentan con los recursos locales que permitan DOT de fin de semana, tratarán a los
pacientes con terapia por DOT de 5 días a la semana o con auto administración durante los fines de semana.
Uso específico de medicamentos
Fluoroquinolonas
1. ¿Puedo usar fluoroquinolonas en niños? ¿Para enfermedad de TB? ¿Para contactos de tuberculosis
MDR?
Ver el Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Pediatría”.
Los fluoroquinolonas están entre los agentes más importantes en el tratamiento de la tuberculosis MDR, cuando el
aislado es susceptible. La mayoría de los expertos piensan que las fluoroquinolonas son apropiadas para los niños
que han estado expuestos o infectados por tuberculosis MDR resistente a otros medicamentos de primera línea.
Las fluoroquinolonas han sido evitadas en niños porque estudios con cachorros modelos mostraron que estos
sufrieron artropatía irreversible. La destrucción irreversible de las articulaciones no ha sido vista en niños que han
recibido fluoroquinolonas. La ciprofloxacina obtuvo licencia para el uso en niños mayores para el tratamiento de
infección urinaria complicada. La levofloxacina y la gatifloxacina han sido estudiadas para el uso en niños. Sin
embargo, pocos niños han recibido tratamientos largos de fluoroquinolonas como los que se requieren en el tratamiento de TB. Si una fluoroquinolona es muy importante para el tratamiento de un niño en particular, esta puede ser
empleada después de hablar sobre los riesgos y beneficios con los padres y en consulta con un experto en TB
pediátrica. Los padres tienen que estar conscientes de los posibles riesgos y reportarle a su médico o profesional
de salud de cualquier signo o síntomas que indique algún problema con las articulaciones (movilidad disminuida,
dolor, disminución en el rango de movimiento, inflamación de las articulaciones, etc.). Además, todos los profesionales implicados en el caso deberían vigilar activamente estos procesos. Por otra parte, muchos expertos evitan
estos medicamentos en niños demasiado jóvenes para manifestar de manera evidente signos y síntomas músculos
esqueléticos (niños demasiado jóvenes para sentarse, gatear, etc.).
2. ¿Cuál es la dosis óptima de levofloxacina para la enfermedad de TB? Y ¿cuál es para la Infección Latente de Tuberculosis (LTBI)?
Ver el Capítulo 3, “Tratamiento”.
Una estrategia común con la levofloxacina es iniciar la terapia con 500 mg. diarios. De ser tolerada, la dosis puede
ser elevada a 750 mg. o hasta 1000 mg. diarios (a veces en dosis fraccionadas). Si el paciente pesa más de 100
libras, deberá intentarse una dosis de al menos 750 mg. Debe evitarse tomar las fluoroquinolonas al mismo tiempo
Pregu n tas m ás f rec u en tes
Ap éndices
277
o con poco tiempo de por medio de productos lácteos, antiácidos u otro cationes divalentes. Actualmente son
pocos los estudios sobre las dosis de las fluoroquinolonas nuevas (gatifloxacina y moxifloxacina). Por el momento,
las dosis deberán limitarse a 400 mg. diarios para evitar la posibilidad de mayor fármacotoxicidad (a menos que las
concentraciones séricas sean supervisadas). En caso de pacientes que están demasiado enfermos para tomar
dosis entéricas, los fluoroquinolonas están disponibles en presentaciones para administración intravenosa.
AMINOGLUCÓSIDOS
1. ¿Cuál es la dosis cuando el tratamiento se modifica a dos o tres veces por semana?
Ver el Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”.
Por lo general, la dosificación de los aminoglucósidos no se modifica cuando se cambia la terapia de dos a tres
veces por semana, es decir, se administran las mismas dosis que en el tratamiento diario personalizado para cada
paciente (el tratamiento se personaliza según la edad, función renal y, en algunas ocasiones, en la concentración del
medicamento). Algunos expertos usan dosis más altas y supervisan cuidadosamente las concentraciones.
2. ¿Cuál es la concentración sérica deseada de los medicamentos durante un tratamiento intermitente?
Ver el Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”.
La concentración sérica deseada de los medicamentos depende de la dosis y el tiempo que se planea utilizar.
3. ¿Por cuánto tiempo necesito usar un aminoglucósido?
Ver el Capítulo 3, “Tratamiento”.
En este caso, las opiniones de los expertos varían, ya que no hay ningún dato para apoyar una longitud de tratamiento específica. Como mínimo, use aminoglucósidos durante 6 meses (más tiempo si la enfermedad es extensa,
si se retrasa la conversión del cultivo o si los medicamentos alternativos son limitados). Algunos expertos continúan
los aminoglucósidos o la capreomicina por el máximo de tiempo que les sea posible (a menos que haya efectos
secundarios que lo impidan) y, para evitar la fármacotoxicidad, utilizan dosis que les permitan alcanzar concentraciones máximas relativamente bajas.
4. ¿Qué aminoglucósido es el que se utiliza con mayor frecuencia?
Ver el Capítulo 4, “Fichas Técnicas de los Medicamentos”.
El medicamento inyectable se elige tomando en cuenta varios factores: Susceptibilidad del aislado, costo, vía de
administración, disponibilidad de pruebas de monitoreo terapéutico y efectos secundarios. Muchos aislados fármacorresistentes son resistentes a la estreptomicina. La amikacina y kanamicina tienen reactividad cruzada y por lo
tanto resistencia casi idéntica. La kanamicina y la estreptomicina son los menos caros. Las pruebas de concentración de amikacina se pueden conseguir fácilmente. La estreptomicina es menos dolorosa en su aplicación intramuscular, pero está más asociada a toxicidad vestibular.
5.Un paciente en aminoglucósidos se queja de tinnitus leve. ¿Cómo se supervisa este efecto secundario?
Ver el Capítulo 7, “Reacciones Adversas”.
Los pacientes que reciben agentes inyectables deben ser supervisados con pruebas de audición y también con
pruebas de la función vestibular. Los pacientes que presentan tinnitus deben ser evaluados para descartar la posibilidad de que otra cosa sea la causal de este problema. A veces, pacientes que presentan tinnitus aislados pueden
continuar su tratamiento con supervisión sin necesidad de hacer ningún cambio. En los casos que sí se requiere
hacer un cambio, puede ser que sea suficiente modificar la terapia a intermitente o bajar la dosis del medicamento
inyectable para disminuir los síntomas (permaneciendo en el rango terapéutico apropiado). Si el paciente sufre de
problemas de equilibrio u otros signos o síntomas vestibulares, el medicamento deberá ser suspendido. La toxicidad
278
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
vestibular es por lo general irreversible y generalmente es una contraindicación para continuar el uso de estos medicamentos.
Uso de BCG
1. ¿Es el Bacilo Calmette-Guérin (BCG) indicado para un recién nacido expuesto a una madre con una cepa
de tuberculosis MDR altamente resistente?
Ver el Capítulo 5, “Situaciones Especiales – Embarazo”.
La BCG debe administrarse a infantes y niños pequeños que no pueden ser separados de un caso de TB fármacorresistente y para quienes no existe un esquema de tratamiento profiláctico práctico. Por lo general hay otras
opciones antes de considerarse el uso de la BCG.
Efectos secundarios
1. ¿Qué hago cuándo un paciente tiene nausea, pero es intolerante a la compazine?
Ver el Capítulo 7, “Reacciones Adversas”.
Otras opciones de medicamentos incluyen phenergen, metoclopramide, lorazepam y ondansetron. Además, puede
considerarse tomar los medicamentos junto con un refrigerio, en diferente horario al de otros medicamentos, dividir
la dosis, etc.
2.Un paciente tomando cicloserina presenta un puntaje alto en la prueba de depresión esta semana. ¿Qué
significa esto?
Ver el Capítulo 7, “Reacciones Adversas”.
Se debe ser extremadamente cuidadoso con pacientes que reciben cicloserina y sufren síntomas de salud mental.
Monitorear las ideas suicidas es algo crucial y el paciente deberá ser evaluado por si necesita medicamentos antidepresivos. Se debe realizar una prueba de concentración terapéutica de cicloserina y suspenderse el medicamento hasta que se pueda descartar la toxicidad como causa del problema.
3. ¿Qué debe hacerse con un paciente adolescente tomando fluoroquinolona y que presenta dolor de
muñeca bilateral?
Ver el Capítulo 7, “Reacciones Adversas”.
Cuando existe dolor sin una inflamación del tendón significativa, se puede continuar la terapia usando analgésicos
y reposo. Si existe una inflamación significativa del tendón, la fluoroquinolona deberá suspenderse y se deberán
tomar medidas para reducir la inflamación. El paciente deberá evitar realizar ejercicio físico con el área afectada.
Control de infección
1. ¿Puedo enviar de regreso a su casa a un paciente si otro miembro de la familia (que no está inmunocomprometido) tiene resultados negativos en la prueba cutánea después de varios meses de exposición con
el caso?
Ver el Capítulo 8, “Manejo de Casos”.
Los pacientes con tuberculosis MDR deberán ser considerados potencialmente infecciosos hasta que tengan 3
cultivos negativos consecutivos. Las decisiones sobre el manejo en casa, reincorporación a la escuela y/o trabajo,
deberán tomarse en conjunto con la autoridad de salud correspondiente y el experto en TB fármacorresistente;
después de considerar muchos factores referentes tanto a la enfermedad del paciente como al tratamiento y la
situación particular del hogar.
Pregu n tas m ás f rec u en tes
Ap éndices
279
2.Un paciente ya no tiene tos productiva. ¿Son necesarios los esputos inducidos mensualmente?
Ver el Capítulo 6, “Monitoreo de Pacientes”.
Los lineamientos nacionales sugieren monitoreo de esputo mensual. Algunos expertos recolectan 2 esputos mensuales con 8 a 24 horas aparte para disminuir la probabilidad de resultados falsos negativos. Si es necesario, la
inducción de esputo es indicada en ambos casos; es decir, durante y después del tratamiento. Los pacientes con
tuberculosis MDR tienen un riesgo mayor de recaída y de retraso en la esterilización del esputo. Los cultivos positivos persistentes pueden ser un indicador temprano de aumento de la fármacorresistencia y pueden ayudar a determinar la duración del tratamiento.
Pago
Ver el Capítulo 8, “Manejo de Casos”.
1. ¿Cómo puedo cubrir el costo de los medicamentos con precios altos cuando un paciente no tiene
seguro?
Los trabajadores sociales y los asesores financieros deberán, junto con la familia, investigar las opciones disponibles
de agencias que pudieran cubrir su costo. Si al paciente no se le puede conseguir un seguro, pueden buscar otras
opciones en los Programas de Asistencia a Pacientes (PAPs) patrocinados por las compañías farmacéuticas. Algunos estados y jurisdicciones grandes tienen programas disponibles para cubrir el costo de los medicamentos de
todos los pacientes con TB.
2. ¿Cómo se puede pagar por la hospitalización cuando un paciente no tiene seguro?
Los trabajadores sociales y los asesores financieros deberán, junto con la familia, buscar las opciones disponibles
de agencias que pudieran cubrir su costo. Algunos estados y jurisdicciones grandes tienen programas disponibles
para pagar por los servicios de atención de TB, o tienen instalaciones específicas para el cuidado intrahospitalario
de pacientes con TB. Excluyendo estas opciones, el hospital que pertenece a la “red de protección local”, que es
financiado para proporcionar atención a indigentes, tendrá que admitir al paciente.
3. ¿Es más caro un agente de administración intravenosa que una preparación intramuscular?
La terapia intravenosa es más cara porque además del costo del medicamento, la administración intravenosa
requiere del apoyo adicional de una institución de salud, etc.
Comunicado de prensa
1.Estamos haciendo una investigación de contacto en una escuela y ésta es muy visible. ¿Necesitamos un
comunicado de prensa?
Un comunicado de prensa puede ser muy útil para actualizar a los medios de comunicación en relación a los resultados obtenidos en las pruebas, así como para educar al público. Algunas jurisdicciones manejan las investigaciones de contacto con éxito sin necesidad de involucrar a los medios de comunicación.
2. ¿Se debe revelar en el comunicado de prensa que la exposición fue a una cepa de tuberculosis MDR? (Si
lo hiciéramos, esto podría crear angustia pública y aumentar nuestra carga de trabajo)
Si los medios de comunicación están implicados, es mejor ser sincero sobre la naturaleza del aislado, pero también
se debe declarar que se cuenta con tratamiento para la infección latente de TB. Si esto no se declara desde un
principio, lo más seguro es que se critique esta decisión posteriormente.
280
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Laboratorio
1. ¿Cuándo tomo concentraciones séricas de medicamentos?
Ver el Capítulo 6, “Monitoreo de Pacientes” y el Apéndice 12, “Monitoreo Terapéutico de los Medicamentos”.
Tome las concentraciones de cicloserina antes de aumentar la dosis del esquema inicial. Tome las concentraciones
de aminoglucósidos, si es apropiado, después de aproximadamente 2 semanas de la terapia.
2. ¿A cuál laboratorio envío muestras para realizar las concentraciones séricas de los medicamentos?
Ver el Apéndice 4, “Recursos de Laboratorio”.
En muchos casos, el seguro del paciente recomendará qué laboratorio realizará las concentraciones terapéuticas
de los medicamentos. La mayoría de los laboratorios de hospitales grandes realizan concentraciones de amikacina.
Son pocos los laboratorios de referencia que realizan otras concentraciones de medicamentos para la TB.
3. ¿Son útiles o necesarias las concentraciones séricas de los medicamentos (monitoreo terapéutico de
medicamentos)?
Ver el Capítulo 6, “Monitoreo de Pacientes”.
A pesar de que hay pocos datos que demuestren que los resultados mejoran con el monitoreo, muchos expertos
en TB fármacorresistente realizan el monitoreo de las concentraciones de los medicamentos de manera rutinaria. En
muchas circunstancias, el monitoreo terapéutico de los medicamentos es común: Las concentraciones de aminoglucósidos en pacientes de los que se conoce una insuficiencia renal, las concentraciones de cicloserina pueden
ayudar a predecir y a minimizar las reacciones adversas en el sistema nervioso central (SNC) y prevenir actividad
convulsiva; y las concentraciones de etambutol (ETB) pueden ser útiles para pacientes con insuficiencia renal. El
monitoreo de otros medicamentos se utiliza según la presencia de otras condiciones de salud en el paciente, medicamentos concomitantes, número de medicamentos en el esquema, preferencia del profesional de salud, etc.
4. ¿Cómo interpreto resultados de susceptibilidad discordantes?
Ver el Capítulo 2, “Diagnóstico”.
Hable de los resultados con el laboratorio, repita las susceptibilidades en una segunda muestra y envíe una muestra
a un laboratorio de referencia para confirmación.
5. ¿Cómo clarifico a mi laboratorio que necesito la concentración sérica de cicloserina, no de
ciclosporina?
Diríjase al laboratorio de antemano, escriba a máquina o escriba la petición muy claramente, y si es necesario, escriba en paréntesis: (NO CICLOSPORINA). Nota: Muy pocos laboratorios en el país realizan concentraciones de cicloserina, mientras la mayoría de los laboratorios de hospitales grandes realizan concentraciones de ciclosporina. Ésto
puede ayudarle para coordinar los envíos de esta prueba con su laboratorio.
6. Métodos moleculares: ¿Qué tan rápidos y exactos son los resultados?
Como un ejemplo, el ensayo “molecular de beacon”, realizado por el California Department of Public Health Microbial Diseases Laboratory, utiliza la tecnología de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (PCR en tiempo
real) con sondas moleculares para la detección rápida de mutaciones asociadas con la resistencia a isoniacida (INH)
o rifampicina (RIF). Los tipos de muestra aceptables son sedimentos concentrados con baciloscopía positiva (al
menos 1+) o crecimiento en medio sólido o en caldo. El tiempo medio de retorno para resultados es de 1 a 3 días
después de recibir la muestra. La sensibilidad de la prueba es de 83% para INH y 97% para RIF. Discuta los resultados con el laboratorio y un experto en TB fármacorresistente antes de poner en práctica un tratamiento basado
en los resultados.
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Ap éndices
281
7. ¿Cómo transporto/empaco muestras para enviar al National Jewish que está ubicado fuera del
estado? *
Ver el Apéndice 4, “Recursos de Laboratorio”, www.njc.org y www.saftpak.com.
8. ¿Qué tipo de mensajería uso para enviar muestras fuera del estado?*
Ver el Apéndice 4, “Recursos de Laboratorio”, www.njc.org/research y www.saftpak.com.
* Como se indica en el Apéndice 4, desde la publicación de la segunda edición de este libro en inglés, el Dr. Chuck
Peloquin, PharmD; ha dejado el National Jewish Health y se ha incorporado a la Universidad de Florida, así mismo
como su laboratorio, el cual está actualmente en operación y está recibiendo muestras. Para mayor información
acerca del laboratorio en UF y cómo enviar las muestras, descargue la forma de solicitud e instrucciones en Requisition Form & Instructions [PDF, 212 K].
9. ¿Cuándo el State of California Microbial Diseases Laboratory (MDL) recibe muestras para identificación
del aislado, también se realizan las pruebas de susceptibilidad de manera automática o se necesita una
petición adicional?
Se necesita una petición específica ya que las pruebas de susceptibilidad no se realizan de manera automática. Al
momento de la publicación de la segunda edición en inglés de esta Guía (2008), el MDL realiza pruebas de susceptibilidad de medicamentos de segunda línea y primera sólo por MGIT. El panel de medicamentos de segunda línea
incluye levofloxacina, amikacina, capreomicina y etionamida. Verifique la capacidad para realizar pruebas en este
laboratorio a la fecha (la información de contacto se encuentra en el Apéndice 4, “Recursos de Laboratorio”).
Cuando está tratando con cualquier laboratorio que esté realizando cultivo, pruebas de identificación y susceptibilidad, siempre debe averiguar si las pruebas de susceptibilidad se realizan de manera automática y bajo qué circunstancias se realizan las pruebas de susceptibilidad a los medicamentos de segunda línea. Muchos laboratorios
comerciales tienen contratos que definen estos detalles para sus clientes y para agencias que cubren los pagos. Si
estos detalles no son definidos de antemano pueden ocurrir demoras. A veces el médico que solicita el cultivo inicial
tendrá que solicitar las pruebas de susceptibilidad de primera y de segunda línea.
10. ¿Por qué las pruebas de susceptibilidad de la pirazinamida (PZA) toman más tiempo? ¿Existe un método
más rápido?
Las técnicas de las pruebas de susceptibilidad en agar de la PZA son difíciles ya que requieren un pH bajo. Muchos
laboratorios no los realizan en absoluto. Las pruebas de PZA con el sistema BACTEC TB 460 son consideradas el
estándar de oro. Sin embargo, muchos laboratorios han sustituido el sistema BACTEC TB 460 con el BACTEC
MGIT 960 no-radiométrico. El tiempo medio de retorno de los resultados para la PZA utilizando el sistema BACTEC
MGIT 960 es de 7 a 10 días.
Tratamiento y Evaluación de Contactos
1. ¿De qué manera debo tratar a los contactos?
Ver el Capítulo 10, “Manejo de Contactos”.
Cada contacto se maneja de manera individual. Los factores determinantes a considerar son: El grado y la intimidad
del contacto con el caso fuente, el patrón de susceptibilidad del aislado del caso fuente, la evidencia de transmisión,
resultados de PPD previos, riesgos para la progresión a TB, etc. Si se desea recomendar un tratamiento para la
infección latente de TB fármacorresistente, el esquema de tratamiento se basa generalmente en el patrón de susceptibilidad del caso fuente.
282
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
2. ¿Para contactos de un caso de tuberculosis MDR con prueba cutánea de tuberculina (PPD) positiva que
se han negado a recibir el tratamiento, con qué frecuencia deberán evaluarse los síntomas y cada cuánto deberá realizarse la radiografía de tórax?
Ver el Capítulo 10, “Manejo de Contactos”.
Los contactos que no están en tratamiento deberán ser evaluados cada 3 a 6 meses durante al menos 2 años.
3. ¿Puede utilizarse un solo medicamento para tratar la tuberculosis MDR?
Ver el Capítulo 10, “Manejo de Contactos”.
Los contactos de bajo riesgo son tratados algunas veces con monoterapia de fluoroquinolona basándose en los
datos de actividad del medicamento in vitro. No existen datos disponibles derivados de estudios controlados con
respecto al tratamiento de contactos de TB fármacorresistente y los actuales lineamientos nacionales recomiendan
el tratamiento de infección latente de tuberculosis MDR con 2 medicamentos.
4.En la infección latente de TB ¿Cuándo se debe suspender un tratamiento de levofloxacina/moxifloxacina
que ocasiona efectos secundarios ambiguos?
Ver el Capítulo 7, “Reacciones Adversas”.
Se deberá hacer todo lo posible para mantener el tratamiento en el paciente de manera segura, incluyendo medidas
como reposo y analgésicos. En caso de inflamación significativa de los tendones deberá suspenderse al menos
temporalmente las fluoroquinolonas.
5. ¿Puede utilizarse la moxifloxacina en el tratamiento de la infección latente de tuberculosis MDR?
Aunque los programas tienen menos experiencia con el uso de la moxifloxacina, ésta tiene excelente actividad
in vitro contra muchas cepas fármacorresistentes y ha sido usada con éxito en algunos pacientes.
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Ap éndices
283
Apéndice 15: Ejemplo de casos
CASO 1
Roberto, 53 años de edad, músico, veterano de Vietnam, con domicilio en un cuarto de hotel
ubicado en una zona peligrosa de la ciudad.
18/11/05
Admiten a Roberto en el hospital de Administración de Veteranos local (VA Hospital) con tos y hemoptisis. La radiografía de tórax muestra infiltrados extensos en el lóbulo superior derecho, lóbulos superiores e inferior izquierdo y cavidades en ambos ápices. Baciloscopía positiva (4+). Comienza esquema
de tratamiento con isoniazida (INH), rifampicina (RIF), pirazinamida (PZA) y etambutol (EMB). Inicia una
recuperación clínica lenta. Se le da de alta del hospital 2 semanas después y es referido al departamento de salud local para continuar su tratamiento.
Este paciente es un hombre de edad avanzada, norteamericano, sin historia previa de tratamiento para
tuberculosis (TB). Un esquema con 4 medicamentos, como se prescribió, es el tratamiento estándar.
15/01/06
El VA envía todas las muestras a un laboratorio central para el cultivo de BAAR. Ésto hizo que el departamento de salud recibiera con retraso significativo los resultados de la prueba de susceptibilidad. En
15/01/06, se reciben los resultados los cuales reportan que el aislado es resistente a INH, estreptomicina (SM) y EMB; y susceptible a RIF y PZA. Se comienzan dos nuevos medicamentos, capreomicina
y moxifloxacina, y se suspende INH y EMB. Se toman nuevamente muestras de esputo y se envían
para repetir la baciloscopía, cultivo y prueba de susceptibilidad. La baciloscopía aún es positiva.
Roberto había estado por 2 meses bajo un tratamiento en el que únicamente RIF y PZA eran efectivas.
La PZA no se considera un buen medicamento de acompañamiento para RIF porque no previene la
aparición de fármacorresistencia adquirida. A este punto, había una probabilidad razonable de haber
desarrollado resistencia a RIF y/o a PZA, especialmente en un paciente con una gran carga bacilar
(enfermedad cavitaria y baciloscopía altamente positiva). Dos medicamentos no son adecuados para
el tratamiento de TB multifármacorresistente (MDR), y por lo menos debiera agregarse otro medicamento. En este caso se solicitó muy acertadamente la repetición de la prueba de susceptibilidad.
4/3/06
La repetición de la prueba de susceptibilidad demostró que el aislado seguía siendo susceptible a la
PZA, pero que ha adquirido resistencia a RIF. Roberto tiene ahora tuberculosis MDR. Las pruebas de
susceptibilidad a los medicamentos de segunda línea muestran susceptibilidad a la etionamida,
capreomicina y levofloxacina, y resistencia a la kanamicina. A principios de marzo la baciloscopía se
convierte a negativa y Roberto presenta una mejoría clínica. Se descontinúa la RIF y se continúan la
capreomicina, PZA y moxifloxacina.
Un esquema de tratamiento de 3 medicamentos no es óptimo para la tuberculosis MDR. Lo recomendable son entre 4 a 6 medicamentos. Debido a que el crecimiento de M. tuberculosis es lento, el
tiempo entre que se recolecta la muestra y se reciben los resultados del cultivo es muy largo. Es probable que el equipo de salud al cuidado del paciente pensara que el cultivo era negativo dado los
resultados de la baciloscopía.
284
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
CASO 1
8/6/06
continuación
De 6 muestras obtenidas entre 4/3/06 y 8/6/06, 2 resultaron con cultivos positivos. Las pruebas de
susceptibilidad a los medicamentos de segunda línea reportan resistencia a levofloxacina. A este
punto, se diagnostica a Roberto con TB extremadamente fármacorresistente (XDR).
El esquema debió haberse reforzado en marzo mientras se esperaban los resultados de los cultivos y
la baciloscopía. Roberto seguía siendo positivo en sus cultivos y 3 medicamentos no eran suficientes
para prevenir el desarrollo de una resistencia adicional.
18/6/06
En este momento se repite una evaluación completa, incluyendo la examinación de 3 muestras y una
radiografía de tórax. Existe una mejoría en la radiografía de tórax pero aún presenta huellas de una
cavidad en el ápice izquierdo y fibrosis en el ápice derecho. Una tomografía de tórax de seguimiento
confirma que el principal sitio de actividad de la enfermedad es el ápice izquierdo. Se discute la opción
quirúrgica, pero él firmemente rechaza considerarla. Se comienza un nuevo esquema con linezolida,
amikacina, etionamida, cicloserina y para-aminosalicilato (PAS).
Ésta es una situación clásica en la cual la cirugía reseccional debe ser considerada. Roberto tiene
tuberculosis XDR y una cavidad residual, que aumenta la probabilidad de la falla o recaída terapéutica.
Él tiene enfermedad predominante unilateral, que aumenta las posibles ventajas de la cirugía. De cualquier manera, todavía necesita el esquema de tratamiento más fuerte que se encuentre disponible y el
uso de la linezolida está justificada (buena actividad in vitro contra la M. tuberculosis pero la posibilidad
de toxicidad es alta). La etionamida, cicloserina y PAS tienen toxicidades gastrointestinales superpuestas, pero ya no hay muchas otras opciones para este paciente.
18/12/06
Roberto no puede tolerar la cicloserina. Se queja de depresión severa y oscilaciones del estado de
ánimo incluso con la cicloserina en concentraciones séricas bajas, por lo que es suspendida. Las dos
muestras de esputo recolectadas cada mes tienen resultados negativos en baciloscopía y cultivo desde
mediados de julio de 2006. La creatinina sérica aumenta de 1.4 a 1.8 mg/día. La amikacina, que había
sido disminuida a tres por semana en octubre, ahora se disminuye a dos veces por semana.
La cicloserina tiene efectos secundarios importantes en el sistema nervioso central (SNC) y puede causar la depresión e incluso estados delirantes, y se ha asociado con el suicidio. El medicamento fue
interrumpido apropiadamente. Debido a la resistencia extensa de Roberto, la meta es continuar en lo
posible el agente inyectable por 12 meses post-cultivo, por lo cual es razonable disminuir la frecuencia
a dos veces por semana.
18/7/07
Han pasado 12 meses desde que los resultados del cultivo de Roberto son negativos y él se encuentra bien. Se le suspende la amikacina y se proyecta administrarle por otros 12 meses los medicamentos orales restantes, para completar un total de 24 meses de tratamiento después de la conversión de
cultivo.
Ejem plo de c asos
Apéndices
285
Lecciones Aprendidas
• Si existe la posibilidad de que se haya desarrollado la tuberculosis MDR, debe darse al
paciente un esquema de tratamiento que considere como mínimo 3 medicamentos nuevos y planear un total de 4 a 6 medicamentos a los que sea probable que el aislado sea
susceptible. La PZA es un “acompañante” poco apropiado para prevenir la aparición de
fármacorresistencia adquirida en un esquema funcional de 2 medicamentos.
• Debe considerarse la cirugía en caso que haya resistencia extensa, cavidades residuales
y enfermedad predominante unilateral. En la experiencia de California, solamente cerca
de la mitad de los pacientes con tuberculosis XDR se han curado. La cirugía puede mejorar esas probabilidades si el paciente es un buen candidato.
• Una vez que se pierden las fluoroquinolonas debido a la fármacorresistencia, el tratamiento se hace más complicado. La linezolida, a pesar de su toxicidad y su precio, se convierte en el principal apoyo del tratamiento. Se debe monitorear cuidadosamente al
paciente para vigilar la supresión de la médula ósea y la neuropatía periférica.
• La cicloserina se ha asociado al suicidio y a la depresión severa, así como también a los
estados delirantes. La supervisión del estado mental del paciente es crucial. La vitamina
B6 (piridoxina) se utiliza para prevenir convulsiones, pero aparentemente no protege al
paciente contra problemas del estado de ánimo.
• En el tratamiento de la tuberculosis XDR, cuando el aislado muestra susceptibilidad a
cualquiera de los agentes inyectables, éste debe ser incluido en el esquema y en lo
posible administrarse por 12 meses después de la conversión de cultivo.
286
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
CASO 2
Olga, mujer de 41 años de edad, proveniente de Ucrania, está experimentando su segundo
episodio de tuberculosis (TB).
1986
El primer diagnóstico de tuberculosis de Olga fue en Ucrania y se le trató con INH, RIF y EMB durante
6 meses y SM diaria por 6–8 meses. Durante su tratamiento estuvo hospitalizada y sostiene que se
mantuvo adherente. Después que fue dada de alta, tomó INH por 2 años más por profilaxis. La fármacosusceptibilidad de este episodio no se conoce.
¿Qué más le gustaría saber de este episodio?
• ¿Se tiene documentación escrita o copias de las radiografías?
• ¿Estuvo hospitalizada durante todo el tiempo? (Ej.: ¿Se le aplicaron todas las dosis?)
• ¿Se suspendió alguno de los medicamentos por tolerancia o porque no se conseguía?
• ¿Cuán extensa era su enfermedad y qué tipo de mejoría clínica o radiográfica tuvo?
• ¿Por qué recibió por 2 años más la INH? ¿No mejoró su radiografía? ¿Tenía aún síntomas
importantes?
1994
Olga llega a los Estados Unidos.
3/01
Olga desarrolla tos, fiebre intermitente/sudoración nocturna, escaso esputo amarillo con trazas de
sangre y dificultad para respirar.
14/4/01
Olga se presenta en la clínica de TB con síntomas, así como opacidad del pulmón izquierdo con nivel
hidro-aéreo. Examen inicial: Paciente femenino de constitución delgada, buena apariencia, con ruidos
respiratorios disminuidos en la base izquierda y sonidos bronquiales en el ápice izquierdo.
17/4/01
Se inicia un tratamiento con INH, RIF, PZA, EMB, levofloxacina y capreomicina. Cuatro de cuatro
muestras resultaron positivas a M. tuberculosis en el cultivo y dos de cuatro baciloscopías fueron positivas.
Debido a la falta de documentación de la historia de tratamiento previo y resultados de las pruebas de
susceptibilidad, se inicia un tratamiento con un esquema empírico “ampliado” incluyendo 3 medicamentos a los que la paciente no había sido previamente expuesta.
19/5/01
Las pruebas BACTEC de fármacosusceptibilidad muestran fármacorresistencia a todos los agentes de
primera línea, incluyendo SM.
16/6/01
Las pruebas convencionales de fármacosusceptibilidad en agar sólido muestran fármacorresistencia
limítrofe para EMB y SM, y fármacorresistencia total a INH, RIF y PZA. Las pruebas de
fármacosusceptibilidad realizadas a los medicamentos de segunda línea revelan resistencia adicional a
la capreomicina y la etionamida, y susceptibilidad a la amikacina, claritromicina, linezolida, clofazimina
y levofloxacina.
Ejem plo de c asos
Apéndices
287
CASO 2
22/6/01
continuación
Se colocó un catéter central 5-French de inserción percutánea para administrar imipenem y amikacina
vía intravenosa (IV).
A causa de la extensión de la enfermedad y a la amplitud de su patrón de fármacorresistencia, Olga
recibe 7 medicamentos a los cuales el aislado es susceptible. Desafortunadamente, 2 de los medicamentos son de tercera línea y se cuenta con poca información acerca de su eficacia clínica en el
tratamiento de la TB fármacorresistente.
El nuevo tratamiento de Olga es: (peso ~110 lbs/50 kg)
Levofloxacina 750 mg una vez al día
Cicloserina 500 mg una vez al día
PAS gránulos 4 gramos dos veces al día
Imipenem 1 gram IV dos veces al día
Amikacina 750 mg una vez al día
Claritromicina 500 mg dos veces al día
Clofazimina 100 mg una vez al día
Clínicamente, la paciente mejora notablemente a pesar de la debilidad de su tratamiento inicial. La
conversión del cultivo se presenta dentro del mes siguiente al inicio del tratamiento.
Olga está tolerando una dosis de levofloxacina que es común en el tratamiento de la tuberculosis MDR
(750 mg por día). Algunos pacientes incluso toleran dosis de 1000 mg por día.
7/01
Se obtienen cultivos negativos (resultados finales). La baciloscopía y los cultivos mensuales son negativos. La tos y los síntomas de Olga han cesado, y por su apariencia, sería difícil adivinar que tiene
tuberculosis MDR y que su pulmón izquierdo está destruido.
El 16 de junio se detecta un nivel tóxico de cicloserina de 40 mg/ml. Se repite la prueba el 1 de julio
(29.1 mg/ml) la cual refleja que está dentro del rango terapéutico de 20–35 mg/ml. Olga no ha mostrado ningún síntoma de inestabilidad emocional o mental.
288
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
CASO 2
3/9/01
continuación
Un examen de audiología muestra una pérdida significativa de la audición en el oído derecho, comparado con la condición original.
Muchos pacientes experimentan pérdida de la audición con los tratamientos prolongados con aminoglucósidos. La pérdida de Olga es unilateral y ella no la ha notado aún. Puesto que ha estado recibiendo diariamente amikacina por más de 2 meses, sus médicos tratantes cambiaron la dosis a 3 veces
por semana pudiendo estabilizar la pérdida de audición.
El seguimiento con radiografías muestra un cambio mínimo. Dado que Olga tiene destruido su pulmón
izquierdo, es referida para cirugía y evaluación de tratamiento al National Jewish Hospital y para tratar
de encontrar una curación definitiva.
Investigación de contacto: Olga ha estado desempleada por 2 años. Es casada y madre de 2 niños
(de 12 y 7 años de edad). Su esposo tiene una historia de prueba cutánea de tuberculina positiva,
anterior a conocer a la paciente. Su hija mayor nació en Ucrania y tiene historia de vacunación con
BCG y de prueba cutánea de tuberculina positiva (11 mm) en 1994. El hijo menor de Olga mantiene
una prueba cutánea de tuberculina negativa. Ambos niños son saludables, asintomáticos y los resultados de las radiografías de tórax tomadas recientemente fueron normales. No hay evidencia de contagio de TB en la vivienda a la fecha.
Lecciones Aprendidas
• La tuberculosis fármacorresistente debe sospecharse en pacientes de países con alta
incidencia de fármacorresistencia.
• Pacientes con tuberculosis MDR con poca o ninguna mejoría en la radiografía de tórax,
luego de completar su tratamiento, están en alto riesgo de reactivación.
• Pacientes con riesgo de estar infectados con un aislado fármacorresistente (documentación incompleta de historia previa de susceptibilidad, tratamiento y respuesta al
tratamiento) deben considerarse candidatos para un tratamiento empírico ampliado con
al menos 3 medicamentos que el paciente no haya recibido anteriormente. Debe incluirse
en el tratamiento un aminoglucósido u otro medicamento inyectable que no sea SM.
• El monitoreo cuidadoso de la toxicidad puede limitar el impacto en la viabilidad del
tratamiento y prevenir reacciones adversas graves para el paciente.
• La cirugía algunas veces se considera para pacientes con enfermedad localizada, en
especial en aquellos con patrones de fármacorresistencia amplia o una enfermedad que
es poco probable de curar a causa de la destrucción pulmonar.
Ejem plo de c asos
Apéndices
289
CASO 3
Eva es una mujer peruana de 25 años de edad, que emigró a los Estados Unidos para encontrarse con su esposo norteamericano. Ella es saludable y no presenta síntomas de TB.
4/6/86
Eva se hizo la prueba cutánea de tuberculina como requisito para aplicar a un empleo en un hospital
con un resultado de endurecimiento de 20 mm y en la radiografía del tórax se observó líquido pleural
en la base derecha, que se mueve en las vistas decúbito sin infiltraciones o adenopatía.
El líquido pleural se aspiró y el examen patológico muestra que se trata sólo de una efusión. No se
observan células malignas y no se cultiva bacteria, bacilos ácido alcohol resistente (BAAR) u hongos.
La TB puede causar efusión pleural por hipersensibilidad a una lesión pleural de TB. En este caso, se
requiere una biopsia de pleura para poder observar cambios granulomatosos y realizar cultivos de
BAAR. Se puede cultivar la M. tuberculosis en el líquido pleural solamente cuando existe una lesión
pleural erosionada al espacio pleural que causa empiema con líquido pleural purulento.
Con frecuencia, la TB pleural no se diagnostica debido a que, en la mayor parte de los casos, se comete el error de no obtener una biopsia pleural. Además, el cultivo de esputo también puede ayudar y
generalmente se olvida al enfocarse en la efusión. Otra cosa es que en la radiografía, la lesión pulmonar
puede estar enmascarada por la efusión o ser demasiado sutil para ser observable.
30/7/86
Al recibir los resultados negativos del cultivo después de 6 semanas, el encargado de servicios de
salud para los empleados en el hospital donde está Eva, concluye que se trata de una infección latente de TB y le da tratamiento con INH.
La monoterapia con INH nunca debe iniciarse hasta haber descartado la posibilidad de TB activa. Esta
práctica promueve el desarrollo de la fármacorresistencia.
20/10/86
Eva presenta fiebre y dificultad para respirar y lo atribuye un proceso viral.
15/12/86
Cuando ya no puede cumplir con sus obligaciones en el hospital, Eva informa de sus síntomas al
encargado de servicios de salud para los empleados. Éste le toma una radiografía del tórax la cual
muestra aumento del líquido pleural y desarrollo de infiltraciones extensas.
A quienes reciben tratamiento con INH para la infección latente de TB se les debe evaluar mensualmente para vigilar la toxicidad, respuesta a la terapia y síntomas de TB activa. La presencia de los
síntomas de TB activa debieron haber sido descubiertos durante estos chequeos.
20/12/86
EL personal médico que atiende a Eva la diagnostica con TB activa y añade RIF y PZA a su tratamiento. No se toma muestra de esputo.
Se realiza una extensiva investigación de contactos en el hospital y se encuentran varios compañeros
de trabajo con conversión de la prueba cutánea de tuberculina documentada. Eva no tiene pacientes
a su cuidado y aparentemente hay evidencia de una transmisión limitada, por lo que no se continúa la
investigación de contactos.
290
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
CASO 3
26/2/87
continuación
Después de una mejoría clínica inicial, Eva recae. Se repite la radiografía de tórax la cual muestra deterioro. EL personal médico que atiende a Eva llama al Jefe del Programa de TB del condado para solicitar asesoría. Este último se disgusta porque no se reportó el caso cuando se sospechó que Eva tenía
TB, no se le practicó biopsia pleural y no se le tomó muestra de esputo para su cultivo y prueba de
fármacosusceptibilidad.
La TB pulmonar y extrapulmonar son casos que requieren reportarse en los 50 estados. La TB debe
reportarse dentro del primer día hábil de la sospecha de la enfermedad. El reporte no debe esperar a
que se reciban los resultados de la baciloscopía y cultivo. Las muestras para la baciloscopía y el cultivo deben obtenerse siempre que el sitio de la enfermedad permita la toma de la muestra.
01/3/87
Se toman muestras de esputo resultando positiva la baciloscopía. Eventualmente, hay crecimiento de
tuberculosis MDR (con resistencia a INH y RIF).
Debió presumirse que Eva tenía TB fármacorresistente a la INH desde el momento en que recayó con
el uso único de INH. Un experto en TB debió haber participado en su atención, quien habría usado un
tratamiento con 4 medicamentos. La TB fármacorresistente a INH se trata con al menos RIF, PZA y
EMB; pues la PZA sola no “protege” contra el desarrollo de fármacorresistencia a la RIF.
Lecciones Aprendidas
• La TB pleural requiere biopsia para su diagnóstico histológico y por cultivo a menos que
se drene líquido purulento por toracocentesis.
• La monoterapia con INH no debe iniciarse hasta que se haya descartado la TB activa.
• Si se está atendiendo a un paciente de quien se sospecha tiene TB, el personal de salud
sin experiencia en atención de TB debe remitir al paciente a uno con experiencia y todos
ellos deben notificar al departamento de salud pública dentro del primer día hábil.
• Los cultivos deben recolectarse siempre que el sitio de la enfermedad permita la toma de
una muestra.
• Cuando se piensa en fármacorresistencia a INH, se debe administrar un tratamiento con
al menos RIF, PZA y EMB.
Ejem plo de c asos
Apéndices
291
CASO 4
Sam es un usuario de droga inyectada, de 29 años de edad, recluso en una prisión federal de
los EUA.
10/5/99
La prueba cutánea de tuberculina de Sam se convierte mientras se encuentra recluso en una cárcel de
un condado. Su radiografía de tórax es normal y no tiene síntomas de TB activa. Se diagnostica con
infección latente de TB y completa un tratamiento de 9 meses con INH bajo DOT en otra instalación.
30/6/01
Sam se queja de una tos que progresa y no mejora con antibióticos. Se contempla la posibilidad de
TB pero Sam le comenta al personal de salud acerca de su tratamiento previo de 9 meses con
INH.
Aunque el tratamiento con INH para la infección latente de TB reduce el riesgo entre un 85% a 90%
de los aislados susceptibles de progresión a TB activa, éste no tiene impacto en la TB fármacorresistente a la INH de niveles altos. Además, algunos pacientes que reportan haber completado un
tratamiento para la infección latente de TB, en la práctica, no se cumplió en su totalidad. También
está la posibilidad en algunos pacientes que la TB activa se deba a una reinfección con otra cepa.
Los pacientes con signos y síntomas de TB deben evaluarse con radiografía de tórax y, en los casos
que se indique, con una toma de muestra del esputo.
1/10/01
La tos de Sam se trata por varios meses como enfermedad reactiva de las vías aéreas y, en su tercera
visita a la clínica, tose con sangre. La enfermera de la prisión pide los informes del tratamiento anterior
de Sam. Un mes después recibe información que dice: 1) Sam recibió tratamiento completo de INH y,
2) Luego de que Sam fue liberado de la primera prisión, se identificó un caso de tuberculosis MDR al
igual que un número de conversiones atribuibles a dicho caso. Las investigaciones prueban que Sam
y el caso de tuberculosis MDR habían sido alojados en áreas de “aire compartido” y que el caso fuente era sintomático en los meses anteriores a la conversión de la prueba cutánea de tuberculina de
Sam.
3/11/01
Se toman muestras de esputo, se notifica el caso al departamento de salud pública local y se trata a
Sam con un esquema de tratamiento ampliado, basado en la fármacosusceptibilidad del caso fuente
de 1999 (PZA, amikacina, levofloxacina, etionamida y cicloserina).
Si el vínculo epidemiológico entre Sam y el caso de tuberculosis MDR no hubiese sido importante, se
hubiera utilizado un esquema de tratamiento empírico con medicamentos de primera línea y al menos
3 medicamentos a los que el caso fuente presunto era susceptible. Esto permite establecer un esquema de tratamiento fuerte en caso de que este sea un aislado de TB pansensible o un aislado de tuberculosis MDR.
292
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
CASO 4
20/11/01
continuación
Sam es trasladado al hospital del condado para aislamiento y posteriormente es diagnosticado con TB
fármacorresistente a INH, RIF, EMB y SM.
La comparación de patrones de fármacosusceptibilidad de medicamentos puede ayudar a asociar
casos epidemiológicamente. Alternativamente, se pueden utilizar métodos de genotipificación si ambos
aislados están aún disponibles.
30/11/01
El coordinador de caso se reúne con los profesionales del hospital del condado para asegurarse de
que ellos están informados acerca de los cuidados requeridos en la TB fármacorresistente (DOT con
todos los medicamentos, monitoreo requerido, necesidades de aislamiento respiratorio, etc.) y establecer un proceso para coordinar la atención medica de la TB.
3/1/02
Se le informa al Jefe del Programa de TB local que Sam se va a trasladar de regreso a la prisión para
que cumpla su condena porque, aunque su baciloscopía es aún positiva, su condición es estable, está
tolerando el esquema ampliado, y en la prisión tiene una habitación en donde puede continuar el aislamiento respiratorio. El coordinador de caso del departamento de salud contacta a la enfermera de la
prisión y le entrega información acerca del tratamiento de la TB fármacorresistente y el cuidado requerido por Sam.
20/2/02
Como una medida para garantizar la calidad del tratamiento y cuidado del paciente, el coordinador de
caso solicita evaluar médicamente a Sam y revisar su expediente médico. Gracias a su dedicación, el
coordinador de caso descubre que Sam ha suspendido la cicloserina porque la prisión ya no tiene el
medicamento y se documentó como administrado en forma errónea. El coordinador de caso ayuda a
conseguir la cicloserina, proporciona educación e instrucciones acerca del monitoreo de toxicidad
requerido y se preocupa de resolver rápidamente los problemas que puedan presentarse en el tratamiento de Sam durante los meses que él esté en prisión.
Ejem plo de c asos
Apéndices
293
Lecciones Aprendidas
• Una vez que la TB activa se haya descartado, los convertidores de prueba cutánea de
tuberculina deben recibir tratamiento para la infección latente de TB. Adicionalmente, los
prisioneros con prueba cutánea de tuberculina positiva y con factores de riesgo para el
progreso a TB activa (tales como uso de drogas inyectables) deben tratarse para la infección latente de TB. Si el caso fuente tiene TB fármacorresistente, el tratamiento de la
infección latente de TB debe ajustarse a los resultados de fármacosusceptibilidad del
mismo.
• Los pacientes que han completado su tratamiento de infección latente de TB pueden
todavía desarrollar TB por varias razones: Fármacorresistencia, incumplimiento de la
totalidad del tratamiento, reinfección exógena o mala suerte.
• No todos los pacientes con tuberculosis MDR son nacidos en el extranjero o han recibido
anteriormente tratamiento para la TB activa.
• Se deben priorizar las actividades de la investigación de contactos hacia aquellos que
estuvieron en un grado mayor de exposición y en aquellos que tienen un riesgo mayor de
progreso hacia la TB activa. Deben buscarse los contactos que interactuaron con el caso
fuente a partir de los 3–6 meses antes de aparecer los síntomas.
• Cuando un hospital notifica al departamento de salud sobre un caso de TB activa, el
coordinador de caso asignado debe reunirse con el personal del hospital para asegurarse
de que dicho personal esté informado acerca del cuidado apropiado de la TB.
• El entrenamiento en TB es esencial para el personal de la correccional. Las instalaciones
de la correccional deben tener un protocolo para la TB y estar capacitados para recibir
detenidos con TB activa.
294
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
CASO 5
Ana es una mujer filipina de 57 años de edad, diabética.
10/7/98
Ana ingresó a los Estados Unidos con notificación B y estatus de clase B2 (sospechosa de TB pulmonar) y no fue considerada clínicamente activa. No se tomaron muestras de esputo en el extranjero.
17/7/98
Ana es revisada en la clínica de TB.
Historia previa: Recibió tratamiento para TB en las Filipinas de 1993 a 1996 con “píldoras y algunas
inyecciones”. Este tratamiento se continuó con el uso irregular de Rifater (combinación de INH, RIF y
PZA) hasta el momento del examen.
Síntomas: Tos crónica con esputo blanco, fatiga, anorexia y fiebre por meses.
La radiografía de tórax de Ana en inmigración (17 de febrero, 1998) revela una patología extensa con
un infiltrado cavitario del lóbulo superior derecho con pérdida de volumen e infiltrados fibronodulares
del lóbulo inferior derecho y del campo medio izquierdo. Al repetir la radiografía de tórax en la clínica,
ésta no muestra un cambio significativo.
17/7/98 –
20/7/98
Dos de tres muestras de esputo tomadas arrojaron resultados de baciloscopía positiva y las tres muestras eventualmente cultivaron M. tuberculosis.
21/7/98
Se trata a Ana con INH, RIF, PZA y EMB por DOT.
Debió considerarse seriamente la iniciación de un esquema de tratamiento ampliado. La naturaleza
irregular del tratamiento anterior y la inmigración desde un área con tasas altas de fármacorresistencia
la ponen en alto riesgo. Además, la enfermedad cavitaria y la alta carga bacilar ponen en riesgo la
ampliación de la fármacorresistencia en caso que se escoja un tratamiento equivocado. La tardanza de
un tratamiento correcto prolonga el riesgo de contagio a sus contactos.
30/8/98
Se detecta por el método de caldo que la M. tuberculosis de Ana es fármacorresistente a INH, RIF y
EMB. El laboratorio realiza pruebas confirmatorias utilizando método de proporción de agar.
Ejem plo de c asos
Apéndices
295
CASO 5
20/9/98
continuación
El coordinador de caso de Ana pregunta por los resultados de susceptibilidad y recién en ese momento se le informa de los resultados “preliminares”. Ana no ha mejorado clínica o microbiológicamente en
forma apreciable.
Los laboratorios deben notificar al médico y al departamento de salud pública sobre los resultados
“preliminares” a menos que tengan razones poderosas para considerarlos inexactos. En el caso de
Ana, el riesgo de fármacorresistencia es alto y pudo haberse solicitado al laboratorio realizar pruebas
de fármacosusceptibilidad directas, lo que hubiera acelerado los resultados. También pudo ordenarse
pruebas de fármacosusceptibilidad a medicamentos de primera y segunda línea tan pronto como se
detectara crecimiento de M. tuberculosis.
El médico de Ana y el coordinador de caso debieron sospechar algo cuando después de algunas
semanas de que se reportó crecimiento de M. tuberculosis, no se enviaron los resultados de fármacosusceptibilidad.
Las pruebas de fármacosusceptibilidad confirman la fármacorresistencia a INH, RIF y EMB (el laboratorio no realiza pruebas de fármacosusceptibilidad a PZA). El aislado de Ana se envía a un laboratorio
de referencia para una prueba de fármacosusceptibilidad a medicamentos de segunda línea y se toma
nuevamente una muestra de esputo para enviarse de inmediato para una prueba de fármacosusceptibilidad de primera y segunda línea y determinar si ha ocurrido ampliación de la fármacorresistencia.
27/9/98
Se añaden cicloserina, SM y levofloxacina. Se descontinúan INH, RIF y EMB.
2/12/98
Los cultivos de esputo se tornan negativos 2 meses después de iniciar el tratamiento apropiado. Ana
ya no tiene tos, fiebre, fatiga ni anorexia. Su peso ha aumentado 10 libras.
296
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Lecciones Aprendidas
• Las evaluaciones que se efectúan en el extranjero por asuntos de inmigración no siempre
son confiables. No permita que estas evaluaciones y estas pruebas dirijan su criterio al
valorar un paciente que recientemente ha inmigrado a Estados Unidos. Cuando en una
radiografía de tórax se observan imágenes consistentes con enfermedad activa incluyendo lesiones cavitarias, se necesita recolectar una muestra de esputo antes de que la
persona ingrese al país; y si la baciloscopía es positiva se les debe impedir la entrada a
los Estados Unidos hasta la conversión de la misma. Notifique a la División de Cuarentena de los CDC, siempre que haya arribado un nuevo inmigrante “clasificado” que presenta una baciloscopía positiva en la evaluación inicial. A todo inmigrante con radiografía
de tórax sugestiva de TB activa con o sin síntomas, se le debe de realizar una evaluación
clínica y de laboratorio para descartar la TB.
• Debe sospecharse fármacorresistencia en alguien que recibió previamente un tratamiento para la TB, en especial si la administración de medicamentos fue irregular y la documentación del tratamiento es limitada.
• Una vez que se sospecha la fármacorresistencia, solicite pruebas de fármacosusceptibilidad directa en esputo con baciloscopía positiva y ordene pruebas de fármacosusceptibilidad de primera y segunda línea tan pronto como se detecte crecimiento. Si hay
disponibilidad, busque información de fármacosusceptibilidad rápida con técnicas moleculares de esputo con baciloscopía positiva, crecimiento en caldo o colonias en agar.
• Considere firmemente un esquema de tratamiento empírico ampliado en un paciente con
una historia previa de tratamiento irregular de TB y riesgo de ampliación de la fármacorresistencia. Un tratamiento inicial con al menos 3 medicamentos a los cuales el aislado
es fármacosusceptible, acelerará la mejoría clínica, disminuirá el riesgo de ampliación de
la fármacorresistencia y evitará la transmisión a los contactos.
Ejem plo de c asos
Apéndices
297
298
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Índice temático
A
Absorción de medicamento, 57, 58, 59-107,
110, 114, 115, 122, 135, 136, 148, 149,
150, 154, 168, 206, 270, 271
Capreomicina, xv, xvii, ix, 4, 22, 24, 38, 39, 41,
42, 47, 49, 50, 52, 59, 60, 66, 71-73, 90,
120, 121, 122, 125, 134, 135, 138, 151,
152, 153, 175, 181, 185, 188, 215, 263,
270, 276, 280, 281
Abuso de sustancia, 13, 114, 116, 146, 149,
182, 199
Carta de los Pacientes para Cuidado de
Tuberculosis, 2, 250
Identificación de cepas, 29, 254, 256, 258,
261
Adherencia, 149, 154, 198-204, 220, 224,
231, 236
Caso de TB con tratamiento previo, 3-4
Interpretación de las pruebas de
susceptibilidad, 25, 263, 266-269
DOT, 14, 19, 39, 54, 57, 58, 115, 119, 131,
148, 168, 196, 198, 207, 221, 223, 224,
236, 275
Educación al paciente, 149, 196, 198, 201202, 224, 273
Incentivos y facilitadores, 132, 198, 203204, 224
Necesidades psicosociales de los
pacientes, 114, 115, 181, 196, 198-199
Órdenes legales, 198, 204, 222-224
Administración de medicamento, 132, 148
Almacenaje de medicamento, 67-107, 214
Alopecia, 84, 192
Amamantar, 59-107, 126
Diagnóstico de laboratorio
Discrepancia en resultados, 28
Estándares nacionales para los tiempos de
retorno de laboratorio, 23
Caso nuevo de TB fármacorresistente, 3
Métodos de las pruebas de
susceptibilidad, 26-27, 262-269
Cepa de tipo salvaje, 12, 26, 263
Resultados falsos positivos, 24, 28, 264
Cepa W, 46, 88
Cicloserina, xvii, 38, 40, 42, 50, 52, 53, 55, 60,
74-75, 111, 117, 118, 120, 122, 125, 126,
127, 133, 138, 149, 152, 153, 155, 171,
173, 175, 177, 178, 180, 181, 182, 183,
184, 185, 188, 215, 234, 237, 263, 270,
271, 275, 277, 278, 279, 283, 286, 290
Diagnóstico de laboratorio, pruebas de
susceptibilidad
BACTEC 460TB método, 27, 268
Método de proporción, 26, 266
Método directo, 27, 262
Cirugía, 40, 42, 43, 56, 111, 149
Método indirecto, 27, 267
Claritromicina, 51, 191, 271, 285-287
Métodos moleculares, 27, 264-265
Clofazimina, 38, 42, 51-52, 76-77, 151-153,
159, 172-173, 177, 186-187, 215, 271,
285-287
Nuevos métodos de caldo, 27, 269
Diálisis, 66-107, 117-121
Diálisis peritoneal, 119-121
Coagulación intravascular diseminada, 177,
179
Comité Luz Verde, 249
Diarrea, 70, 85, 88, 95, 97, 115, 148, 168, 169170, 178, 184, 188
Complejo Mycobacterium avium (MAC), 14,
251
Discriminación del color, 82, 119, 151-152,
159, 187
Amoxicilina/clavulanato, 38, 41, 42, 51, 69-70,
215, 274
Concentración mínima inhibitoria (MIC), 25,
155
Diurético, 67, 79, 91, 186
Anemia hemolítica, 107, 177, 179
Concentraciones críticas, 25, 26, 27, 262, 263,
267
Amikacina, xv, xvii, ix, 4, 22, 24, 38, 39, 42,
50, 52, 60, 66-68, 71, 90-92, 78, 120-121,
125, 139, 175, 177, 207, 263, 270, 276,
278-280, 283, 285-286, 290
Anormalidades hematológicas, 95, 99, 104,
107, 177
Aplasia de célula roja, 177, 179
Artralgia, 88, 94, 97, 101-102, 104, 134, 181,
189-190, 237
Asesoría experta, 26, 38, 42, 51, 53, 56, 60-61,
115, 124, 126, 127, 130, 166, 169, 182,
185, 196, 201, 202, 204, 208, 211, 277
Aspirados gástricos, 127, 129-130, 155
Auditivo, 162
Monitoreo, 41, 67, 72, 79, 91, 120, 134,
135, 147, 151, 162, 185, 186
Toxicidad, 67, 91, 107, 153, 166, 185-186
Azitromicina, 46, 258, 270
B
Dosis escalonada (ver: Tratamiento – Dosis
escalonada)
Control de infección, 4, 8, 22, 126, 154, 202,
208-211, 224, 277
E
Convulsiones, 75, 85, 88, 155, 183, 279
Educación del paciente, 149, 196, 198, 201204, 207, 224, 273
Corticoesteroides, 110, 176, 178-179, 187,
233, 234
Efectos secundarios (ver: Reacciones
adversas)
CureTB, 3, 20, 207, 213, 249
Efectos secundarios gastrointestinales, 70, 76,
84, 85, 88, 94, 95, 97, 99, 101, 107, 115,
153, 167-171, 184
D
Depresión, 53, 75, 149, 182, 277, 283
Eliminación de la creatinina, 119, 122, 151,
152, 159, 187, 188
Desensibilización (ver: Reacciones
dermatológicas y de hipersensibilidad)
Embarazo, 66-107, 124-128, 146, 167, 180
Diagnóstico de infección latente de TB (LTBI),
228-230
Diagnóstico de la TB fármacorresistente, 17-32
Control de infección, 126
Lactancia, 66-107, 126, 128
Manejo del recién nacido, 126-128
Prevención de infección, 126
Evaluación de riesgo, 18-20
TB congénita, 126-127
bacilo Calmette-Guérin (BCG), 127, 228-232,
277, 286, 287
Factores de riesgo, en personas con
historia de TB, 19
BACTEC 460TB, método, 263, 266, 268
Factores de riesgo, en personas sin
historia de TB, 19-20
Enfermedad hepática, ver también:
Hepatotocicidad, 66-107, 117-118, 170
Laboratorio (ver: Diagnóstico de
laboratorio)
Ensayo de liberación del interferón gamma
(IGRA), xvi, 22, 58, 228-230, 233, 234, 235
Preguntas para hacer al pacientes para la
evaluación de riesgo, 20-21
Eosinofilia, 177, 178
Barreras culturales, 198, 200-201
C
Calcio, 151, 152, 183, 188, 189
Teratogenicidad, 125-126
Epidemiología, 5-10
Erupción, maculopapular, 70, 75, 101, 104,
107, 172-173
Índice temático
299
Escrófula, 110
Estados Unidos, epidemiología de la TB
fármacorresistente, 5, 6, 8-10
Imipenem, 38, 41, 42, 51, 65, 69, 85-86, 177,
215, 274
Manejo de caso, 195-218
Barreras culturales, 198, 199-201
Incentivos, 132, 198, 202-204, 224
Continuidad de cuidado, 207-208
Esteroide (ver: Corticoesteroides)
Inducción de esputo, 129, 205, 252, 277
Estreptomicina (SM), 11, 12, 13, 24, 36, 38, 42,
66, 67, 72, 78-80, 91, 120, 122, 125, 139,
173, 175, 177, 178, 185, 186, 214, 252,
266, 267, 268, 269, 270, 272, 276
Infección fungosa, 192
Control de infección, 201, 202, 208-211,
277
Estudios de resultados de TB MDR, 44-49
Inmigrantes, 5, 8, 10, 19, 20, 199, 213, 229,
230
Etambutol, 11, 12, 13, 24, 36, 38, 42, 47, 52,
81-82, 111, 117, 119, 122, 133, 137, 153,
171, 175, 176, 177, 178, 180, 234, 252,
268, 269, 270, 271, 279
Etionamida,12, 24, 38, 40, 42, 51, 52, 53, 55,
60, 74, 83-84, 99, 112, 117, 122, 125, 126,
128, 132, 133, 138, 152, 153, 167, 174,
175, 177, 180, 181, 182, 185, 186, 187,
189, 191, 215, 234, 235, 237, 263, 271,
275, 279
Evaluación de riesgo, 18, 212
F
Facilitadores, 198, 203, 204, 224
Factores de riesgo, 19-21
Fármacograma, 147, 158, 159, 204
Farmacoquinesis, 66-107, 270-272
Fármacorresistencia adquirida, 3
Fármacorresistencia primaria, 3
Fármacorresistencia secundaria, 3
Fichas técnicas de los medicamentos, 65-108
Fluoroquinolonas, 1, 38, 41, 50, 52, 93-94,
97-98, 117, 125, 133, 134, 153, 169, 180,
189, 191, 214, 237, 275
Uso en niños, 93, 97, 134, 237, 275
Fototoxicidad, 76, 94, 102, 172, 173
Fundamentos éticos, 220-221
Infección latente de tuberculosis (LTBI), xviii,
201, 209-213, 228-236
Insuficiencia renal (manejo de TB en presencia
de), 66-107, 119-123
Interacciones de medicamento, 103, 104, 107,
110, 114, 115, 119, 148, 183, 274
Genotipificación, 3, 29, 254, 261
Programa de genotipificación de los CDC,
29
Importancia de tratar la LTBI, 230
Opciones de tratamiento, 58-60, 233-236
Intraperitoneal, 66, 79, 121
Opciones de tratamiento de LTBI-MDR,
234-236
Intratecal, 66, 79, 112
Principios para proporcionar cuidado, 231
Intravenoso, 41, 51, 54, 66, 71, 74, 79, 87, 90,
93, 95, 106, 79, 270
Profilaxis de ventana, 238
Investigación de contactos, 29, 203, 204, 212213, 229-230, 249, 278, 286-287, 288
Tratamiento del niño contacto, 237
Isoniacida (INH), xv, 2, 4, 5, 8, 10, 11, 12,
13, 14, 22, 24, 26, 27, 35, 36, 37, 38, 39,
40, 41, 42, 43, 44, 47, 50, 52, 57, 58, 60,
87-89, 111, 112, 117, 123, 124, 125, 126,
127, 129, 137, 150, 151, 154, 156, 169,
173, 174, 175, 176, 177, 178, 180, 182,
183, 185, 186, 189, 192, 228, 230, 232,
234, 236, 237, 238, 252, 263, 264, 266,
267, 268, 269, 271, 279, 290
K
Kanamicina, xv, 4, 22, 24, 25, 26, 38, 39, 42,
50, 52, 66, 67, 72, 73, 90-92, 79, 120, 122,
125, 139, 177, 263, 270, 272, 276, 282
Lactancia, 67-107, 126, 127
Lavado bronqueoalveolar (BAL), 129
Leucopenia, 95, 104, 177, 179, 193
Linezolida, 38, 41, 42, 51, 95-96, 153, 177,
180, 181, 184, 185, 186, 187, 215, 271,
274, 282
Ver también: Reacciones adversas, GI
Suministro de medicamento, 13-14, 214
Manejo de contactos, xviii, 34, 59-61, 212-213,
227-239, 281-282
Intramuscular, 50, 67, 68, 72, 79, 87, 90, 136,
276
H
Hepatotoxicidad, 84, 88, 97, 99, 101, 104, 107,
153, 170-171
Plan de cuidado, 147, 159, 205
Duración de la terapia, 234
Levofloxacina, ver también: Fluoroquinolonas,
38, 93-94, 117, 122, 177, 215, 271
Hepatitis B y C, 170-171
Necesidades psicosociales, 207-208
Interrupción del aislamiento, 209-211
Ginecomastia, 84, 191
Habones (ver: Reacciones dermatológicas y de
hipersensibilidad)
Investigación de contactos, 29, 203, 204,
212-213, 229-230, 278
Interferón gamma, 177, 274
L
G
Fármacograma, 147, 158, 205
Líquido cefalorraquídeo (LCR), 67-107, 111,
251
Seguimiento, 238
Variable de tratamiento para considerar,
232-233
Mareo, 94, 97, 151, 153, 185-186
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos
(AINES), 169, 180, 181, 189
Medicamentos de segunda línea, 3, 38, 40-44,
50, 54-55, 59-60
Medicamentos de tercera línea, 38, 40, 41, 42,
43-44, 51, 53, 155, 274
Medicamentos inyectables, ver también:
Amikacina, capreomicina, kanamicina y
estreptomicina xvii, xviii, 4
Médecins Sans Frontières/Médicos sin
fronteras, 249
Método de caldo, 27, 252, 262, 268-269, 293
Método directo, 23, 27, 262, 266
Método indirecto, 28, 262, 266, 267
Mialgia, 169, 189-190, 236
Monitoreo de pacientes
Absorción e interacción de medicamentos,
115, 148
Abuso de sustancia, salud mental, 149
Administración de medicamentos, 132,
148
Documentación, 147, 158-162
Lupus/reacciones lupoides, 88, 179
Efectos secundarios comunes, 66-107,
150-151, 162
M
Evaluación inicial, 146
Hipotiroidismo, 53, 83, 84, 99, 152, 153, 173,
180, 183, 189, 191
Macrólidos, 38, 41, 42, 115, 214
Monitoreo de toxicidad, 66-107, 150-151,
162
Magnesio, 68, 72, 73, 93, 97, 183, 189, 190
Monitoreo general, 147
I
Malabsorción, 57, 58, 111, 114, 115, 270
Monitoreo microbiológico, 154-155, 158,
161
Ideación suicida, 75, 149, 182, 183, 277
300
Niveles terapéuticos de los medicamentos,
155, 270-272
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Peso y nutrición, 148
Radiografía, 156
Ototoxicidad, ix, 41, 67, 72, 91, 120, 134, 153,
162, 166, 185-186, 276
Síntomas respiratorios, 150
Síntomas sistémicos, 150
Toxicidad de medicamento, 66-107, 150151, 162
Auditiva, ix, 67, 72, 91, 120, 134, 153, 162,
166, 185-186, 276
Radiografía de tórax, 19, 58, 126, 127, 128,
154, 156, 236, 238, 280
Vestibular, 67, 72, 91, 120, 134, 162, 185186, 204, 276
Rayo X de tórax (ver: Radiografía de tórax)
Monitoreo terapéutico de los medicamento,
xviii, 155, 270-272, 279
P
Monorresistencia, 35-36
Para-aminosalicilato (PAS), 24, 38, 40, 42, 51,
52, 53, 54, 60, 99-100, 111, 117, 121, 122,
125, 135, 139, 152, 153, 168, 169, 175,
191, 215, 234, 235, 263, 267, 271, 275
Moxifloxacina, ver también: Fluoroquinolonas,
38, 52, 97-98, 117, 122, 177, 215, 271
Musculoesquelético, efectos adversos, 88, 94,
97, 101, 104, 153, 189-190
Tendinitis y ruptura de tendón, 94, 97, 153,
189-190, 235, 237, 277, 280
Pare TB, 249, 250
Mycobacteria no tuberculosa (NTM), 25, 28,
228, 251
Mycobacterium bovis, 35, 36, 52, 124, 130,
251
N
Reacción de hipersensibilidad, 70, 88, 173176, 178-179
Reacción en cadena de la polimerasa (PCR),
29, 264, 279
Reacción paradójica, 110, 114
Reacciones a los medicamentos (ver:
Reacciones adversas y monitoreo de
pacientes)
Reacciones adversas, 60. 61, 67-107, 151,
165-193, 198, 276, 277, 280, 281
Pediatría, 129-140
Administración de medicamento, 132
Anormalidades hematológicas, 95, 99, 104,
107, 177
Cultivos, 129-130
Mutaciones, 12, 13, 27, 39, 51, 52, 264, 265,
279
R
Dosificación de medicamento, 136-139
Tratamiento, 130-140
Pérdida de electrólito, 50, 67, 72, 79, 99, 168,
180, 183, 188
Dermatológicas e hipersensibilidad, 69, 75,
76, 79, 88, 89, 101, 104, 107, 153, 172176, 178-179
Desensibilización, 175-176, 179
Gastrointestinal, 69, 76, 83, 85, 88, 94, 95,
97, 99, 101, 107, 115, 153, 167-171, 184
Pérdida de la audición, xvii, 67, 72, 79, 91,
120, 134, 153, 162, 166, 185-186, 276
Pericarditis, 110
Hepatotoxicidad, 83, 88, 97, 99, 101, 104,
107, 153, 170-171
Náusea, 70, 85, 94, 95, 96, 97, 167-169, 178,
181, 189, 277
Personas nacidas en el extranjero (ver:
Inmigrantes)
Hipersensibilidad a la rifampicina, 179
Necesidades psicosociales, 114, 115, 181,
196, 199
Peso/nutrición, 21, 115, 148-149, 150, 167,
205, 206
Necrólisis epidérmica tóxica (NET), 176, 178
Pirazinamida (PZA), 11, 12, 13, 14, 24, 27, 35,
36, 37, 38, 39, 40, 42, 43, 44, 45, 47, 52,
58, 59-60, 101-102, 112, 117, 122, 124,
125, 130, 148, 153, 173, 174, 175, 177,
188, 189, 230, 234, 235, 237, 252, 264,
266, 271, 280, 281
Musculoesquelético, 88, 94, 97, 101, 104,
153, 189-190
Plan de cuidado, 147, 157, 204, 205
Ototoxicidad, xvii, 41, 67, 72, 79, 91, 120,
134, 153, 162, 166, 195-186, 276
Nefrotoxicidad, 67, 72, 79, 188-189
Pérdida de electrólito, 50, 67, 72, 79, 100,
169, 180, 183, 189-190
Prevención y monitoreo, 41, 68, 73, 79, 92,
134, 188
Hipotiroidismo/efectos endocrinos, 54,
83, 84, 99, 151, 153, 173, 180, 182, 189,
191, 192
Neuritis retrobulbar, 81, 187
Pre-XDR-TB, 4-5
Neuropatía óptica, 40, 51, 81, 88, 96, 186
Profilaxis de ventana, xviii, 209-210, 230-231,
238
Neuritis retrobulbar, 81, 187
Prevención y monitoreo de, 151, 162
Programas de ayuda a pacientes (PAP), 215,
278
Uveítis, 104, 151, 186, 187
Neuropatía periférica, 51, 75, 87, 88, 95, 96,
115, 153, 180-181
Neurotoxicidad, 84, 85, 88, 91, 94, 95, 97, 122,
151, 152, 155, 180-187
Niveles de medicamento y monitoreo
(ver: Monitoreo terapéutico de los
medicamentos)
Nefrotoxicidad, 67, 72, 79, 91, 188-189
Neurotoxicidad, 75, 79, 84, 85, 88, 91, 94,
95, 97, 122, 151, 152, 153, 155, 180-187
Reintroducción de medicamento, 175-176
Síndrome de Stevens-Johnson, 75, 176,
178
Toxicidad del sistema nervioso central
(SNC), xvii, 74, 75, 87, 88, 151, 155, 181184, 270
Educación del paciente, 149, 196, 198,
201-202, 216, 273
Toxicidad oftálmica, xvii, 40, 51, 81, 88,
95, 96, 104, 119, 133, 153, 162, 172, 186187
Prueba cutánea de tuberculina (PPD), 22, 59,
128, 213, 228-229, 238, 280-281
Prueba de visión, 82, 105, 133, 151, 162, 186187
Pruebas de función hepática (LFTs), 152, 170
Reacciones dermatológicas y de
hipersensibilidad, 70, 75, 76, 79, 88, 101,
104, 107, 153, 172-176, 178-179
Desensibilización, 175-176, 179
Niños (ver: Pediatría)
Pruebas de susceptibilidad (ver: Diagnóstico
de laboratorio)
Normas Internacionales para la Asistencia
Atituberculosa (ISTC), 2, 250
Prurito, 76, 107, 172-173, 178
Fototoxicidad, 76, 94, 102, 109, 172, 173
Psicosis, 75, 149, 182-183
Habones, urticaria, 172, 173, 174, 178
Nutrición, 21, 115, 148-149, 150, 167, 205,
206
Q
Obesidad, 66, 71, 81, 90, 101, 122, 137
QuantiFERON©-TB Gold (QFT-G), 22, 228,
229, 230
Órdenes de presentación y obedecer, 223
Infecciones fungosas cutáneas, 192
Puentes de Esperanza, 3
O
Órdenes de aislamiento o detención, 224
Erupción maculopapular, 172-173
Prurito, 76, 107, 172-173, 178
Reacciones de rubor, 173
Reacciones liquenoides a medicamentos,
75, 173
Reintroducción de medicamento, 175-176
QuantiFERON©-TB Gold In Tube (QFT-GIT),
228, 230
Síndrome de Stevens-Johnson, 75, 176,
178
Órdenes legales, 198, 204, 221-225
Recaída, 29, 58
Organizaciones internacionales, 2, 249
Índice temático
301
Recién nacido, 126-128
Tomografía computarizada, 110, 156, 159, 283
Recursos de laboratorio, 251-261
Toxicidad (ver: Reacciones adversas)
Recursos expertos, 242-248
Toxicidad oftálmica, xvii, 40, 51, 81, 88, 95,
96, 104, 119, 133, 153, 162, 172, 186-187
Recursos internacionales, 20, 250
Régimen de tratamiento empírico ampliado,
34, 57, 59-60, 285, 290
Toxicidad sistema nervioso central (SNC), xvii,
74, 75, 88, 94, 97, 122, 181-185, 270
Convulsiones, 85, 183, 184
Reintroduccion (ver: Reacciones
dermatológicas y de hipersensibilidad)
Depresión, 75, 149, 181-183, 277, 283
Requisitos de reporte, 223
Ideación suicida, 75, 149, 181, 182-183,
277
Resistencia cruzada, 35, 39, 51, 52, 66, 71, 78,
90, 93, 97, 106
Psicosis, 75, 149, 182-183
Resultados falsos positivos, 24-25, 29, 264
Toxicidad vestibular, 67, 72, 79, 91, 120, 135,
162, 185, 204, 276
Rifabutina, xvii, 14, 24, 35, 39, 52, 103-105,
111, 115, 126, 152, 153, 173, 177, 186,
187, 189, 263, 271
Transmisión, 30, 201, 209, 210, 212-213, 220,
230-231, 237, 238, 280
Rifampicina (RIF), xv, 2, 4, 7, 11, 12, 13, 14,
22, 24, 27, 28, 32, 35, 36, 37, 40, 42, 52,
57, 58, 60, 87, 106-107, 111, 112, 115,
116, 122, 124, 126, 128, 130, 136, 153,
173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 230,
234, 237, 238, 253, 263, 264, 265, 266,
268, 269, 271, 279, 281
Uveitis (ver: Toxicidad Oftálmica)
V
Vasculitis, 88, 179
VersaTREK, 27, 263, 269
VIH, 4, 14, 45, 47, 58, 104, 107, 110, 111, 112,
114-116, 125, 146, 148, 150, 171, 173,
180, 187, 202, 208, 215, 230, 233, 234,
236, 238
Vómitos, 69, 85, 150, 153, 167, 168, 170, 178,
188
Z
Zumbido, 185-186
Transporte de pacientes, 204, 209, 211
Tratamiento,
Alternativa o medicamentos de tercera
línea, 38, 40, 41, 42, 43-44, 51, 53
Aminoglucósidos y polipéptidos, (ver
también: Amikacina, capreomicina,
kanamicina y estreptomicina), 50
Ruboración, 173
Cirugía, papel de, 40-44, 56
S
Comienzo de un régimen ampliado, 34,
58, 59-60
Sabor metálico, 191
Dosis escalonada, 54-55, 83, 138, 169
Salud mental, 115, 149, 199, 277
Esquema para TB MDR, 38-44
Síndrome de Stevens-Johnson, 75, 176, 178
Esquemas, administración de, 53-55
Síntomas respiratorios, 150, 154
Esquemas para monoresistencia, 35-37
Sistema nervioso central (CNS) TB (ver: TB
Extrapulmonar)
Expertos, consulta con, 25, 54, 56, 60-61
Fluoroquinolonas, 12, 38, 41, 50, 52,
93-94, 97-98, 117, 125, 134, 153, 169,
180, 190, 191, 214, 237, 275-276
Socios en Salud, 247, 249
Suministro de medicamento/ escasez, 13, 214
Fracaso, 34, 45, 56-57
T
Lineamientos para el manejo, 39
TB congénita, 127-128
Monorresistente M. tuberculosis. EMB,
PZA o SM, 35-37
Medicamentos de segunda línea orales, 50
TB Extrapulmonar, 56, 110-113, 114, 115,
130, 155
Monorresistente M. tuberculosis. INH,
35-37
Meningitis y SNC, 110-113, 114, 129, 130,
182, 251
Monorresistente M. tuberculosis. RIF,
35-37
TB extremadanamente fármacorresistente
(XDR), vii, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 22, 42, 215,
282-284
Opciones de re tratamiento, 58
Pediatría (ver: Pediatría)
TBNet, 3, 207, 213, 249
Resistencia cruzada, 35, 39, 51, 52
TB-XDR (ver: TB extremadamente
fármacorresistente)
Selección y dosificación de medicamentos
individuales, 50-51
Tendinitis/ruptura de tendón, 94, 97, 153, 189190, 235, 237, 277, 280
Tratamiento de contactos (ver: Manejo de
contactos)
Terapia antiretroviral (ART), 103, 106, 114-115,
170
Trombocitopenia, 104, 107, 177, 179
Terapia directamente observada (DOT), 13,
14, 19, 39, 54, 57, 58, 115, 119, 131, 147,
148, 168, 196, 197, 198, 201, 203, 207,
221, 223, 224, 236, 275
T-SPOT.TB, 22, 228, 230
U
Tipificación de cepa, 29, 254, 256, 258, 261
Unión Internacional Contra la Tuberculosis y
Enfermedad Respiratorias (IUATLD), 125,
249
Tiroides, 53, 84, 99, 133, 152, 153, 172, 180,
183, 190, 191
Urticaria (ver: Reacciones dermatológicas y de
hipersensibilidad)
Teratogenicidad, 125-126
302
Tuberculosis fármacorresistente | una guía práctica para la atención médica del paciente
Tuberculosis Fármacorresistente: Una Guía
Práctica para la Atención Médica del Paciente
Tuberculosis Fármacorresistente: Una Guía
Práctica para la Atención Médica del Paciente
Drug-Resistant
Tuberculosis
A SURVIVAL GUIDE FOR CLINICIANS
2ND EDITION
Arnold Schwarzenegger, Governor
ST A T E OF C A L I F OR NI A
S. Kimberly Belshé, Secretary
C A L I F OR NI A HE A L T H &
HUM A N SE R V I C E S A GE NC Y
Mark B Horton, MD, MSPH, Director
D E P A R T M E NT OF P UB L I C HE A L T H
Traducción al español basada en la segunda
edición de Drug-Resistant Tuberculosis:
A Survival Guide for Clinicians por Francis
J. Curry National Tuberculosis Center.
