compuestos derivados de pirimidinediona, metodo de produccion

k OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS 19 k ES 2 066 000 kInt. Cl. : C07D 239/54 11 N.◦ de publicación: 5 51 ESPAÑA C07D 401/12 A61K 31/505 k TRADUCCION DE PATENTE EUROPEA 12 kNúmero de solicitud europea: 89311135.1 kFecha de presentación : 27.10.89 kNúmero de publicación de la solicitud: 0 369 627 kFecha de publicación de la solicitud: 23.05.90 T3 86 86 87 87 k 54 Tı́tulo: Compuestos derivados de pirimidinediona, método de producción de los mismos y agentes antirrı́tmicos que los contienen. k 73 Titular/es: Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. k 72 Inventor/es: Katakami, Tsutomu; k 74 Agente: Roeb Ungeheuer, Carlos 30 Prioridad: 29.10.88 JP 271992/88 06.12.88 JP 306840/88 06.12.88 JP 306841/88 18.04.89 JP 96416/89 18.04.89 JP 96417/89 18.04.89 JP 96418/89 06.09.89 JP 229272/89 25.09.89 JP 246317/89 25.09.89 JP 246318/89 45 Fecha de la publicación de la mención BOPI: 01.03.95 45 Fecha de la publicación del folleto de patente: 01.03.95 Aviso: k 2-5 Kasumigaseki 3-chome Chiyoda-Ku Tokyo 100, JP k Yokoyama, Tatsuro; Miyamoto, Michihiko; Mori, Haruki H-509, Nyuraifu Kanazawabunko; Kawauchi, Nobuya; Nobori, Tadahito; Sannohe, Kunio; Kamiya, Joji; Ishii, Masaaki y Yoshihara, Kanji k En el plazo de nueve meses a contar desde la fecha de publicación en el Boletı́n europeo de patentes, de la mención de concesión de la patente europea, cualquier persona podrá oponerse ante la Oficina Europea de Patentes a la patente concedida. La oposición deberá formularse por escrito y estar motivada; sólo se considerará como formulada una vez que se haya realizado el pago de la tasa de oposición (art◦ 99.1 del Convenio sobre concesión de Patentes Europeas). Venta de fascı́culos: Oficina Española de Patentes y Marcas. C/Panamá, 1 – 28036 Madrid ES 2 066 000 T3 DESCRIPCION 5 Esta invención se refiere a unos derivados nuevos de pirimidinediona y sales de adición de ácidos de los mismos, a métodos de producción de los mismos y a agentes farmaceuticos que contienen a los mismos, los cuales son efectivos para el tratamiento de disfunciones cardı́acas, tales como arritmias e insuficiencias cardı́acas. El mecanismo de ocurrencia de la arritmia es complicado. Se considera ser responsable de las anormalidades en producción de estı́mulos y desórdenes en el sistema conductor o combinaciones de los mismos. 10 15 Como para desórdenes en la conducción de excitación, es representativa la teorı́a de la re-entrada. Una de las condiciones de ocurrencia de arritmia es la irregularidad en el periodo refractario en varias partes del corazón. Además, está envuelto complicadamente el bloque unidireccional, periodo refractario acortado, retraso en la conducción, la presencia del movimiento circular. Convencionalmente, las variedades de agentes anti-arrı́tmicos se han usado para el tratamiento de la arritmia. 20 25 Los agentes anti-arrı́tmicos se clasifican en cuatro grupos, de acuerdo con su modo de acción. A saber, E. M. Vaughan Williams (Vaughan Williams E. M.; “Advances in drug research, vol. 9” ed. by Harper N. J., Simmonds A. B., Academic Press, London, 1.974; pages 69 - 101) clasifican los agentes anti-arrı́tmicos en los cuatro grupos siguientes, de acuerdo con su acción contra la acción potencial del músculo cardı́aco o contra la corriente iónica que genera la acción potencial. Clase I: depresores de canal de sodio. 30 35 40 Estos agentes son eficaces en la represión de una corriente de sodio. No obstante, estos agentes no tienen o solamente efectos de minutos en el tiempo de retención de la acción potencial normal y disminuye la velocidad creciente máxima (vmax ) de la corriente de sodio. Los agentes anti - arrı́tmicos que pertenecen a esta clase tienen una alta actividad anti - arrı́tmica, pero al mismo tiempo reprimen fuertemente las funcionmes cardı́acas. Se requiere consideración cuidadosa en la administración a pacientes con fallos cardı́acos o hipotensión. Clase II: agentes beta - bloqueantes Los agentes de esta clase, representados por propanolol, son aficaces en la acción beta - bloqueante y se usan en el tratamiento de pacientes con arritmia, en los cuales se implica el nervio simpático. No obstante, debe tomarse cuidado para su uso, ya que estos agentes han causado efectos colaterales por la acción beta - bloqueante, tal como depresión de las funciones cardı́acas, inducción de ataques asmáticos bronquiales y ataques hipoglicémicos. Clase III: agentes farmaceuticos para prolongar el tiempo de retención de la corriente de acción. 45 50 Estos agentes son eficaces en la prolongación remarcada del tiempo de retención de la corriente de acción del músculo cardı́aco y en la prolongación de un periodo refractario efectivo. Se considera la arritmia de re - entrada para suprimirse por la acción de los agentes farmaceuticos de la Clase III. Los medicamentos de esta Clase III incluyen amiodarone y bretilio. No obstante, todos los agentes tienen severos efectos colaterales; por lo tanto, se requiere una consideración cuidadosa para su uso. Clase IV: antagonistas del calcio 55 60 Estos agentes controlan un canal de calcio y suprimen la arritmia debida a la astenia automática de los nodos sinoatriales y a la taquicardia ventricular en la que los nodos atriales se contienen en el ciclo de re-entrada. Entre estos agentes anti - arrı́tmicos, los agentes farmaceuticos del tipo Clase III se consideran ser particularmente importantes y los más eficaces, y conocidos por ser efectivos en la arritmia ventricular, el más fatal de todos los sı́ntomas. Varios agentes medicinales se han desarrollado y usado como agentes anti - arrı́tmicos. 2 ES 2 066 000 T3 La búsqueda de agentes ideales anti - arrı́tmicos se ha perseguido para el tratamiento de la arritmia, la cual ha requerido complicados mecanismos de generación y requiere la administración de tales agentes durante un periodo de tiempo. No obstante, no se han obtenido resultados satisfactorios. 5 La presente invención se ha consumado en vista de la presente situación, con respecto a los agentes anti - arrı́tmicos. Un modo de realización preferido de un aspecto de la presente invención es un compuesto nuevo que se usa como agente anti - arrı́tmico de un tipo de Clase III; un modo de realización de un segundo aspecto puede proporcionar un proceso para la producción del mismo. 10 Los modos de realización de la presente invención pueden proporcionar un nuevo compuesto que sea efectivo en la mejora de la disfunción cardı́aca, tal como insuficiencia cardı́aca y un proceso para la preparación del mismo. 15 20 Los modos de realización de la presente invención pueden proporcionar un agente farmaceutico, que contiene el nuevo compuesto como un componente efectivo, para el tratamiento de las disfunciones cardı́acas tales como la arritmia e insuficiencia cardı́aca. En el curso del estudio intensivo para solucionar los problemas antes mencionados, los presentes inventores revelan compuestos de la fórmulas general (1), mostrada a continuación, y sales de adición de ácidos de los mismos, y después se han investigado las propiedades farmacológicas de estos compuestos. Como un resultado, los presentes inventores encuentran que estos compuestos pueden tener caracterı́sticas farmacológicas para prolongar marcadamente el tiempo de retención de la acción potencial de las células cardiomusculares y para prolongar marcadamente el periodo refractario ventricular; y ası́ se completa la presente invención. 25 Además, los presentes inventores encuentran que los modos de realización preferidos de la presente invención tienen una acción inotrópica positiva, y se usan como agentes terapeuticos para la insuficiencia cardı́aca. 30 Los compuestos de acuerdo con la presente invención son aquellos de la fórmula general (1), que se muestra a continuación, y sales de adición de ácidos de los mismos. Más especı́ficamente, los compuestos se describen en los Ejemplos designados desde ahora como modos de realización preferidos. 35 40 45 50 55 60 En la fórmula, A representa -(CH2 )m -, -B-(CH2 )k -, -D-(CH2 )l -, representa O k -NHC-, un átomo de oxı́geno o un átomo de azufre, OH O | k -CH-, ó -C- ; R5 | -N-, ó -NHCH2 CH-CH2 -; B | OH O O k k -CNH-, ó -CO-; D representa R1 y R2 , cada uno, independientemente, representan un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxicarbonilo inferior (alquilo C1−5 ), un grupo alquilo inferior no saturado (C2 ó C3 ) o un grupo alquilo inferior (C1−5 ), cualquiera de los átomos de hidrógeno de dichos grupos alquilos pueden sustituirse por un grupo seleccionado entre los grupos que constan de un grupo hidroxi; un grupo monoalquilamino inferior (C1 ó C2 ); un grupo dialquilamino inferior (C1 ó C2 ); un grupo alquiloxi inferior; un grupo alcanoiloxi inferior; un grupo benzoiloxi (C1 - C5 ); un grupo benzoiloxi sustituı́do por un atómo de halógeno o un grupo alquiloxi inferior (C1−5 ); un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo 3 ES 2 066 000 T3 alquiloxi inferior (C1−5 ) y un grupo alquiloxicarbonilo inferior (con alquilo C1−5 ), o R1 ó R2 pueden estar enlazados para formar una cadena de etileno o propileno y ası́ formar una estructura heterocı́clica; 5 10 15 20 25 R3 y R4 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo inferior (C1−5 ); X1 y X2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, (CO) R6 , un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior (C1−5 ), un grupo alquilo inferior halogeno - sustituı́do (C1−5 ), un grupo hidroxi, un grupo alquiloxi inferior (C1−5 ), un grupo alquiltio inferior (C1−5 ), un grupo alquiloxicarbonilo inferior (en el cual el alquilo es C1−5 ), un grupo carboxilo, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo alcanoiloxi inferior (C−5 ), un grupo alcanoilamino inferior (C2 ó C3 ), un grupo alquilsulfonamido inferior (C1 ó C2 ), un grupo mono - o di - alquilamino inferior (C1 ó C2 ), un grupo alquilamino inferior fenil - sustituı́do (C1 ó C2 ), o un grupo alquiloxi inferior insaturado (C1−3 ); X3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un grupo metilo o un grupo ciano; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoilo inferior (C1−5 ), un grupo alquilsulfonilo inferior (C1 ó C2 ) o un grupo alquilo inferior (C1−5 ), ó R1 y R5 pueden estar enlazados para formar ası́ una cadena de etileno o propileno y ası́ formar una estructura heterocı́clica; R6 representa un grupo alquilo inferior (C1−5 ), un grupo cicloalquilo o un grupo fenilo, dicho grupo fenilo puede sustituirse por uno o dos grupos independientemente seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo inferior (C1−5 ), un grupo hidroxi y un grupo alquiloxi inferior (C1−5 ), o un anillo heterocı́clico; n representa un número entero 2 ó 3; m representa un número entero, 0, 1, 2, 3 ó 4; k representa un número entero, 2, 3 ó 4; y l representa un número entero, 0, 1, 2, 3 ó 4. En la fórmula (1) anterior, los ejemplos de los grupos alquilos inferiores insaturados incluyen grupos vinilo, alilo y propargilo. 30 Ejemplos del grupo alquilo inferior incluyen grupos alquilo lineales o ramificados que tienen 1 - 5 átomos de carbono, tales como grupos metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, isobutilo, butilo terciario y butilo secundario. 35 Ejemplos del grupo alquilo inferior sustituı́do por un grupo hidroxilo incluyen grupos 2 - hidroxietilo, 3 - hidroxipropilo, 2 - hidroxipropilo y 4 - hidroxibutilo. Ejemplos del grupo alquilo inferior sustituı́do por un grupo monoalquilamino inferior incluyen grupos 2 - (metilamino) etilo, 3 - (metilamino) propilo y 2 - (etilamino) etilo. 40 Ejemplos del grupo alquilo inferior sustituı́do por un grupo de dialquilamino inferior incluyen grupos 2 - (dimetilamino) etilo, 2 - (dietilamino) etilo y 3 - (dimetilamino) propilo. 45 Un ejemplo del grupo alquiloxi inferior es un átomo de oxı́geno sustituı́do por un grupo alquilo inferior, descrito antes. Ejemplos del grupo alcanoiloxi inferior incluyen grupos acetiloxi, propioniloxi, butiriloxi, isobutiriloxi y pivaloiloxi. 50 Ejemplos del grupo alquilo inferior sustituı́do por un grupo benzoiloxi incluyen grupos 2 - benzoiloxietilo, 3 - benzoiloxipropilo, 2 - benzoiloxipropilo y 2 - benzoiloxi - 1 - metiletilo. Ejemplos del grupo alquilo inferior sustituı́do por un grupo fenilo incluyen benzilo, 2 - feniletilo y 3 fenilpropilo. 55 Un ejemplo del grupo alquilo inferior en el grupo alquiloxicarbonilo es idéntico con el grupo alquilo inferior descrito antes. Ejemplos del átomo de halógeno incluyen átomos de fluor, cloro, bromo y iodo. 60 No se requiere limitación de los lugares de sustitución en el grupo alquilo inferior halógeno - sustituı́do; el grupo alquilo inferior sustituı́do por un grupo sustituyente seleccionado entre los del grupo que constan 4 ES 2 066 000 T3 5 del grupo alquiloxi inferior, el grupo alcanoiloxi inferior, el grupo benzoiloxi sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo alquiloxi inferior, el grupo fenilo sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo alquiloxi inferior y el grupo alquiloxicarbonilo inferior; el grupo benzoiloxi sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo alquiloxi inferior; y el grupo fenilo sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo alquiloxi inferior. Ejemplos del grupo alquiltio inferior incluyen átomos de azufre sustituı́do por el grupo alquilo inferior antes mencionado. 10 Ejemplos del grupo alcanoilamino inferior incluyen grupos acetilamino y propionilamino. Ejemplos del grupo alquilsulfonamida inferior incluyen grupos metanosulfonamida y etanosulfonamida. 15 Ejemplos del grupo mono- ó di - alquilamino inferior incluyen grupos metilamino, etilamino, dimetilamino y dietilamino. Ejemplos del grupo fenilo - grupo alquilamino inferior sustituı́do incluyen grupos alquilamino antes mencionados que se sustituyen además por grupos fenilo. No se requiere limitación en esta sustitución. 20 Ejemplos del grupo alquiloxi inferior insaturado incluyen grupos viniloxi, aliloxi y propargiloxi. Ejemplos del grupo alcanoiloxi inferior incluyen grupos formilo, acetilo, propionilo y pivaloilo. 25 Ejemplos del grupo alquilsulfonilo inferior incluyen grupos metanosulfonilo y etanosulfonilo. Ejemplos del grupo cicloalquilo incluyen grupos ciclopentilo y ciclohexilo. 30 Los grupos heterocı́clicos R6 se seleccionan de entre los grupos piridilo, pirazoilo, pirimidinilo, tienilo, furilo y pirrolilo. No se requiere limitación de los sitios de sustitución en el grupo fenilo sustituı́do por un grupo sustituyente en R6 . 35 La expresión “aceptable farmaceuticamente” se usa para describir las sales de adición de ácidos farmaceuticamente aceptables en los compuestos de la fórmula general (1), descritas antes y significa no tener efectos colaterales remarcables o ausencia de toxicidad y no para reducir las actividades farmaceuticas, cuando se administran al hombre. Estas sales de adición de ácidos pueden producirse por la neutralización de las correspondientes bases libres. 40 Ejemplos de los ácidos de los cuales pueden prepararse estas sales farmaceuticamente aceptables incluyen ácidos orgánicos ó ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhı́drico, ácido bromhı́drico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido nı́trico, ácido metanosulfónico, ácido maleico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succı́nico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cı́trico, ácido láctico y ácido bencenosulfónico. 45 Los ejemplos concretos de los compuestos de la fórmula general (1) incluyen los siguientes compuestos. 1. 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (4 - nitroanilino) etilamino] - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 50 2. 1,3 - dimetil - 6 - [3 - (4 - nitroanilino) propilamino] - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 3. 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (4 - nitrofenilo) piperazin - 1 - ilo] - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 4. 1,3 - dimetil - 6 - [N - etilo - 2 - (4 - nitroanilino) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 55 5. 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (N - metil - 4 - nitroanilino) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 6. 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (4 - nitrofenil) homopiperacin - 1 - ilo] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 7. 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (4 - nitrobencilamino) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 60 8. 1,3 - dimetil - 6 - [3 - (4 - nitrobencilamino) propilamino) ] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 9. 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (4 - nitrobencil) piperacin - 1 - ilo] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 5 ES 2 066 000 T3 10. 1,3 - dimetil - 6 - [N - propil - 2 - (4 - nitrobencilamino) - etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 11. 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (N - etil - 4 - nitrobencilamino) - etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 5 12. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 4 - nitrobencilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 13. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [2 - (4 - nitrofenil) etilamino] - etilamino}2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 14. 1 - 3 - dimetil - 6 - {3 - [2 - (4 - nitrofenil) etilamino] - propilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 10 15 15. 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - hidroxietil) - 2 - [2 - (4 - nitrofenil) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 16. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 2 - (4 - nitrofenil) - etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 17. 1,3 - dimetil - 6{2 - [N - (2 - hidroxietil) - 2 - (4 - nitrofenil) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 20 18. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 - ilo} - 2,4 (1H,3H - pirimidinediona 19. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrofenil) etil] - homopiperacin - 1 - ilo} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 20. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - acetoxietil) - 2 - (4 - nitrofenil) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 25 30 21. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (3 - hidroxipropil) - 2 - (4 - nitrofenil) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 22. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (3 - benzoiloxipropil) - 2 - (4 - nitrofenil) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 23. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (3 - nitrofenil) etil] - piperacin - 1 - ilo} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 24. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 - ilo} - 2,4 (1H,4H) - pirimidinediona 35 25. 2 - metil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 - ilo} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 26. 1 - metil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 - ilo} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 40 27. 1,3 - dietil - 6 - {2 [N - (2 - hidroxietil) - 2 - (4 - nitrofenil) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 28. 1,3 - diisopropil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 2 - (4 - nitrofenil) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 29. 1,3 - dimetil - 6 - {2 [3 (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 45 30. 1,3 - dimetil - 6 - {3 [3 (4 - nitrofenil) propilamino] - propilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 31. 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 - [3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 50 32. 1,3 - dimetil - 6 - [N - etil - 2 - [3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 33. 1,3 - dimetil - 6 - {N - propil - 2 - [3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 55 60 34. 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - hidroxietil) - 2 - [3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 35. 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - hidroxipropil) - 2 - [3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 36. 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - hidroxi - 1 - metiletil) - 2 - [3 - enil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 6 ES 2 066 000 T3 37. 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - acetoxietil) - 2 - [3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 5 38. 1,3 - dimetil - 6 - {N - metoxicarbonil}metil - 2 - [3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 39. 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - feniletil) - 2 - [3 - (4 - nitro - fenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 10 40. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - metil - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 41. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - etil - N - [3 - (4 - nitrofenil) - propil] amino>etilamino} - 2.4 (1H,3H) - pirimidinediona 15 42. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - propil - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 43. 1,3 - dimetil - 6 - {2 [N - (1 - metiletil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 20 44. 1,3 - dimetil - 6 - {2 [N - butil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 45. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (butil - terc) - 3 (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 25 30 46. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - (2 - hidroxietil) - N - [3 - (4 - nitrofenil) propil] amino>etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 47. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (3 - hidroxipropil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 48. 1,3 - dimetil - 5 - {2 - [N - (2 - hidroxi - 1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 35 49. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxipropil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 50. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (4 - hidroxibutil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 40 51. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - acetoxietil) - 3 - (4 - nitro - fenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 52. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - formiloxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 45 53. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - propioniloxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 54. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - isobutiriloxietil) - 3,4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 50 55. 1,3 - dimetil - 6 - [2 - [N - (2 - pivaloiloxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 56. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - acetoxipropil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 55 60 57. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - acetoxi - 1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 58. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - benzoiloxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 59. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - fluorbenzoiloxi) - etil] - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 7 ES 2 066 000 T3 60. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - [2 - (4 - metoxibenzoiloxi) etil] - (3) (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 5 61. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - [2 - (2 - clorobenzoiloxi) etil] - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 62. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - [2 - (3,5 - dimetoxibenzoiloxi) - etil] - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 10 63. 1,3 - dimetil - 6 - {2<N - [2 - (3,4 - dibromobenzoiloxi) - etikl] - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 64. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - metoxietil) - 3 - (4 - nitrofenil] propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 15 65. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - propiloxietil) ) - 3 - (4 - nitrofenilo] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 66. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - bencil - 3 - (4 - nitrofenil) - prtopilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 20 67. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (4 - metoxibencil) - 3 - (4 - nitro - fenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 68. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (3,4,5 - trimetoxibencil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 25 30 69. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - clorobencil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 70. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - feniletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 71. 1,3 - dimetil - 6 - [2 - [N - vinil - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 35 72. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - alil - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 73. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - propargil - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 40 74. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etoxicarbonil) metil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 75. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - butoxicarbonilmetil - terc - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 45 76. 1,3 - dimetil6 - {2 - [N - (2 - metoxicarboniletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1h,3H) - pirimidinediona 77. 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 50 78. 1,3 - dimetil - 6 - {N - etil - 2 [N - (2 - hidroxietil) - (3) (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 79. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - etil - N - [3 - (3 - nitrofenil) - propil] amino> - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 55 60 80. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - metoxicarbonil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 81. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (butoxicarbonil - terc) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 82. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - [2 - (N - metilamino) etil] - 3 - (nitrofenil) propilamino] etilamino} 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 8 ES 2 066 000 T3 83. 1.3 - dimetil - 6 - {2 - <N - [2 - (N,N - dimetilamino) etil] - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 5 84. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - [2 - (N,N - dietilamino) - etil - ] - 3 - (2 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - - 2,4 (1H.3H) - pirimidonediona 85. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (2 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 10 86. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofenil) propil] - piperacin - 1 - il) 2,4 (1H.3H) - pirimidinediona 87. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofenil) propil) - homopiperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 88. 3 - metil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofenil) propil] piperacin - 1 - il) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 15 89. 1 - propil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 90. 6 - {2 - [N - etil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 1,3,5 - trimetil - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 20 25 91. 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 1,3,5 - trimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 92. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (etil - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 5 - nitro - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 93. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 5 - nitro 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 30 94. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (metoxicarbonilmetil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 5 ciano - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 95. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 5 - ciano - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 35 96. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [4 - (4 - nitrofenil) butilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 97. 6 - {N - etil - N<2 - [4 - (4 - nitrofenil) butilamino] - etil>amino} - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 40 98. 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - hidroxietil) - 2 - [4 - (4 - nitrofenil) butilamino] etilamino} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 99. 1,3 - dimetil - 6 - {N - metoxicarbonilmetil - 2 - [4 - (4 - nitrofenil) butilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 45 100. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 4 - (4 - nitrofenil) - butilamino] etilamino} - 2,4 (1H.3H) pirimidinediona 101. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (butil.terc) - 4 - (4 - nitrofenil) - butilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 50 102. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 4 - (4 - nitrofenil) butilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 103. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (3 - hidroxipropil) - 4 - (4 - nitrofenil) butilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 55 60 104. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - acetoxietil) - 4 - (4 - nitrofenil) butilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 105. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - metoxietil - ) - 4 - (4 - nitrofenil) butilamino] etilamino} - 2,4 (12H,3H) - pirimidinediona 106. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - bencil - 4 - (4 - nitrofenil) - butilamino] etilamino} - 2,3 (1H,3H) pirimidinediona 9 ES 2 066 000 T3 107. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - alill4l (4 - nitrofenil) - butilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 5 108. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etoxicarbonilmetil - 4 - (4 - nitrofenil) butilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 109. 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 [N - metil - 4 - (4 - nitrofenil) butilamino] etilamino} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 10 110. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N [2 - (N.N - dietilamino) etil] - 4 - (4 - nitrofenil) butilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 111. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [4 - (4 - nitrofenil) butil] piperacin - 1 il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 15 112. 6 - {2 - [N - etil - 4 - (4 - nitrofenil) butilamino] - etilamino} - 1,3,5 - trimetil - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 113. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [2 - (4 - nitrofenoxi) - etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 20 114. 1,3 - dimetil - 6 - { - etil - 2 - [2 - (4 - nitrofenoxi) - etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 115. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrofenoxi) etil] - piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H).pirimidinediona 116. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (4 - nitrofenoxi) propil - amino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 25 117. 1,3 - dimetil - 6 - {N - etil - 2 - [3 - (4 - nitrofenoxi) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 118. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 3 - (4 - nitrofenoxi) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 30 119. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenoxi) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 120. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - acetoxietil) - 3 - (4 - nitrofenoxi) propilamino] etilamino} - 2,3 (1H,3H) - pirimidinediona 35 121. 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 [N - metil - 3 - (4 - nitrofenoxi) propilamino] etilamino} - 2,3 (1H,3H) - pirimidinediona 122. 1,3 - dimetil - 6{4 - [3 - (4 - nitrofenoxi) propil] - piperacin - 1 - il - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 40 123. 3 - metil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofenoxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 124. 1,3 - dimetil - 6{4 - [3 - (3 - nitrofenoxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 125. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - nitrofenoxi) - propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 45 126. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [4 - (4 - nitrofenoxi) butilamino] - etilamino}2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 127. 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 [N - metil - 4 - (4 - nitrofenoxi) butilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 50 128. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [4 - (4 - nitrofenoxi) butil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 129. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 2 - (4 - nitrofeniltio) - etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 55 130. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofeniltio) - propilamino] etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 131. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofeniltio) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1h,3H) - pirimidinediona 60 132. 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 [N - metil - 4 - (4 - nitrofenil) ] tio) butilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 133. 1,3 - dimetil - 6 - { [4 - (4 - nitrofenacil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 10 ES 2 066 000 T3 134. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrobenzoil) etil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 135. 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 [N - metil - 4 - (4 - nitrofeniltio) butilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 5 136. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - hidroxi - 2 - (4 - nitrofenil) - etil}piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 137. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrobenzoiloxi) etil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 10 138. 1,3 - dimetil - 6{2 - [N - etil - 3 - (4,nitrobenzoiloxi) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 139. 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (4 - nitrobenzoilamino) - etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 15 140. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 (4 - nitrobenzoilamino) - etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 141. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [N - (4 - nitrofenil) carbamoil - metil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 20 142. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [N - (4 - nitrofenil) - carbamoiletil] homopiperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 143. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitroanilino) - 2 - hidroxipropil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 25 30 144. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <4 - [N - (4 - nitrofenil) - carbamoil] butil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 145. 1,2 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 [N - metil - 2 (4 - nitroanilino) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 146. 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 - [N - (2 - hidroxietil) - 2 - (4 - nitroanilino) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 35 147. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 2 - (4 - nitroanilino) - etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 148. 1,3 - dimetil - 6 - {{3 - [N - propil - 2 - (4 - nitroanilino) - etilamino] propilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 40 149. 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 [N - metil - 2 (N - metil - 4 - nitroanilino) etilamino] etilamino} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 150. 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 3 - [N - metil - 2 - (4 - nitroanilino) etilamino] propilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 45 50 151. 1,3 - dimetil - 6 - {3 - [N - etil - 3 - (4.nitroanilino) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 152. 1 - 3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitroanilino) propilamino] propilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 153. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - metoxicarbonilmetil - 3 - (4 - nitroanilino) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 154. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitroanilino) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 55 60 155. 1 - 3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (N - metil - 4 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 156. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - N - propil - 4 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,3 (1H,3H) pirimidinediona 157. 1,3 - dimetil - 6{4 - [3 - (N - metanosulfonil - 4 - nitro - anilino) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 11 ES 2 066 000 T3 158. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (N - etanosulfonil - 4 - nitroanilino) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 5 159. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (N - acetil - 4 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 160. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (N - propionil - 4 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 10 161. 1,3 - dimetil - 6 - {2< [1 - (4 - nitrofenil) - piperidina - 4 - il] amino>etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 162. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [4 - (4 - nitrofenil) piperacin - 1 - il] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 15 163. 1,3 - dimetil - 6 - {3 - [4 - (4 - nitrofenil) piperacin - 1 - il] propilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 164. 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - hidroxietil) - 2 - [4 - (4 - nitrofenil) piperacin - 1 - il] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 20 165. 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 - [4 - (4 - nitrofenil) - piperacin - 1 - il] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinedione 166. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - acetil - 4 - nitrofenil) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 25 167. 1,3 - dimetil - 6 - {2 [N - etil - 2 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenil) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 168. 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - acetil - 4 - nitrofenil) - piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 30 169. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [4 - (2 - acetil - 4 - nitrofenoxi) - butil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 170. 1 - metil - 6 - {4 - [3 - (2 - acetil - 4 - nitrofenoxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 35 171. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - nitro - 4 - (2 - piridinocarbonil) - fenoxi] propil>piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 172. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenoxi) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 40 173. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - acetil - 4 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 174. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - ciclopentanocarbonil - 4 - nitroanilino) propil] piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 45 175. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (2 - clorobenzoil) - 4 - nitroanilino] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 176. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 [2 - 2 - piridinocarbonil) - 4 - nitroanilino] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 50 177. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [22¡ - (4 - piridinocarbonil) - 4 - nitroanilino] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 178. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - acetil - 2 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 55 60 179. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - propanoil - 2 - nitroanilino) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 180. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - benzoil - 2 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 181. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - acetil - 4 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 12 ES 2 066 000 T3 182. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (4 - acetil - 2 - nitroanilino) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 5 183. 1,3 - dimetil - 6 - {3 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - propanoil - 2 - nitroanilino) propilamino] propilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 184. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 10 185. 3 - metil - 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 186. 1,3 - dimetil - 6 - {N - etil - 2 - [3 - (2 - formil - 4 - nitroanilino) propilamino] etilamino} - 2,3 (1H,3H) - pirimidinediona 15 187. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - fluor - 4 - nitrofenoxi) - propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 188. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - fluor - 4 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 20 189. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3,5 - difluor - 4 - nitrofenoxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 190. 1.3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3,5 - difluor - 4 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 25 30 191. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - fluor - 4 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 192. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (2 - metoxi - 4 - nitrofenoxi) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 193. 1,3 - dimetil - 6 - {3 - [N - etil - 3 - (3 - trifluormetil - 4 - nitroanilino) propilamino] propilamino} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 35 194. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [4 - (2 - acetiloxi - 4 - nitro - fenoxi) butilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 195. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - dimetilamino - 4 - nitroanilino) propil] homopiperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 40 196. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [2 - (2 - dietilamino - 4 - nitro - anilino) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 197. 3 - metil - 6 - {2 - [3 - (2 - hidroxi - 4 - nitrofenoxi) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 45 198. 1 - etil - 6 - {4 - [3 - (2 - bromo - 4 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 199. 6 - {4 - [2 - (2 - etil - 4 - nitroanilino) etilamino] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H - 3H),pirimidinediona 50 200. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [N - (3 - fluor - 4 - nitrofenil) - carbamoilmetill] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 201. 1 - 3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (2 - etoxi - 4 - nitrofeniltio) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 55 60 202. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - etanosulfonamido - 4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 203. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (3 - fluor - 4 - nitrofenil) - etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinedfiona 204. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 3 - (3 - fluor - 4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 13 ES 2 066 000 T3 205. 1,3 - dimetil - 6 - {3 - {N - (2 - hidroxietil) - 4 - (3,5 - difluor - 4 - nitrofenil) propilamino] propilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 5 206. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - acetoxietil) - 3 - (2 - dimetilamino - 4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 207. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 3 - (2 - etoxi - 4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 10 208. 1,3 - dimetil - 6 - {3 - [N - (2 - acetiloxietil) - 3 - (2 - etanosulfonamido - 4 - nitrofenil) - propilamino] propilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 209. 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - metil - 4 - nitrobencil) - piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 15 210. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (3 - metoxi - 4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 211. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (3 - benzoiloxipropil) - 3 - (2 - etoxicarbonil - 4 - nitrofenil) propilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 20 212. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - acetil - 4 - nitrofenoxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 213. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - acetil - 2 - nitrofenoxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 25 214. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenoxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 215. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - acetil - 4 - nitrofenoxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 30 216. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenoxi) - propil] piperacin - - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 217. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - < - 3 - [2 - (4 - bromobenzoil) - 4 - nitrofenoxi] propil>piperacin - 1 - il}} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 35 218. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (3 - pirazolilcarbonil) - 4 - nitrofenoxi] propil>piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 219. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (2 - piridinacarbonil) - 4 - nitrofenoxi] propil>piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 40 45 220. 1,3dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (3 - piridinacarbonil) - 4 - nitrofenoxi] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 221. 1,3 - dimetil - 6 - [4 - <3 - [2 - (4 - piridinacarbonil) - 4 - nitrofenoxi] propil>piperacin - 1 - il} 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 222. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (2 - pirimidinilcarbonil) - (4) nitrofenoxi] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H, 3H) - pirimidinediona 50 223. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - acetil - 4 - nitrofenoxi) - etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 224. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenoxi) - etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 55 225. 1 - 3 - dimetil - 6 - {4 - <2 - [2 - (4 - bromobenzoil) - 4 - nitrofenoxi] etil>piperacin} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 226. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (3 - acetil - 4 - nitrofenil) - etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 60 227. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - nitro - 4 - acetil) etil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 228. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - nitro - 4 - benzoil - 1 - il) - etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 14 ES 2 066 000 T3 229. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (2 - hidroxibenzoil) - 4 - nitrofenoxi] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 5 230. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (2 - - clorobenzoil) - 4 - nitrofenoxi] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona 231. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [4 - nitro - 2 (2 - piridinecarbonil) feniltio] propil>piperacin - (1) il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 10 232. 3 - metil - 6 - {4 - [4 - (4 - nitro - 2 - benzoilfenoxiin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 233. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenoxi) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 15 234. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenoxi) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H9 - pirimidinediona 235. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - benzoil - 4 - nitrofeniltio) - etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 20 236. 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenil) - piperacin - 1 - il}2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 237. 1,3 - dimetil - 6 - {3 - [4 - nitro - 2 - (3 - piridinacarbonil) - fenilamino] propilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 238. 1,3 - dimetil - 6 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenilamino) - propilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 25 239. 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenilamino) - etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 240. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [4 - nitro - 2 - (3 - piridinecarbonil) - fenilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 30 35 241. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenil) - etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 242. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [ (2 - benzoil - 4 - nitrofenil) - metil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H.3H) pirimidinediona 243. 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [ (2 - benzoil - 4 - nitrofenil) - metilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 40 244. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 245. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) - etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 45 246. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - metil - 4 - nitrofeniloxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 247. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [4 - (4 - cloro - 2 - nitrofeniloxi= - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 50 248. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - cloro - 4 - nitro feniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 249. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - metanosulfonamido - 2 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 55 60 250. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - acetamido - 2 - nitro - feniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 251. 1.3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - hidroxi - 5 - nitro - feniloxi) propil] piperqacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3) pirimidinediona 252. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - aliloxi - 5 - nitro - feniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 15 ES 2 066 000 T3 253. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - metiltio - 2 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 5 254. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (α - hidroxibencil) - 4 - nitrofeniloxi] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 255. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - trifluormetil - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 10 256. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - metoxicarbonil - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 257. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - carboxi - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 15 258. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - amino - 4 - nitrofeniloxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H).pirimidinediona 259. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - metoxicarbonil - 2 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H.3H) - pirimidinediona 20 260. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - ciano - 4 - nitrofeniloxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 261. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - ciano - 4 - nitrofenilamino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 25 30 262. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - cloro - 4 - nitrofenil - amino) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 263. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - metoxi - 5 - nitrofeniloxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 264. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - aliloxi - 4 - nitro - feniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 35 265. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - hidroxi - 4 - nitrofeniloxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona 266. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - bencilamino - 4 - nitrofeniloxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 40 267. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - metiloxi - 4 - nitrofeniloxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 268. 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 -,6 - dicloro - 4 - nitrofeniloxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 45 Como se muestra en la anterior fórmula general (1), los compuestos de la presente invención tienen un fundamento básico en el que las partes fenilo y pirimidinediona están enlazadas por una estructura que comprende principalmente una cadena de alquilo que contiene, al menos, dos átomos de nitrógeno. Esta estructura fundamental básica se cree ser responsable de los efectos farmaceuticos. 50 Cuando los compuestos mostrados en la anterior fórmula general (1) se aplican a los siguientes modelos de patologı́a arrı́tmica, todos los compuestos muestran eficacia. 55 Los animales para el modelo de fibrilación atrial se tomaron de acuerdo con el método de A. L. Goldberger y col. (International Journal of Cardiology, 13, 47 - 55, 1.986) para la anestesia de perros cruzados, adultos, con pentobarbital sódico (30 mg/kg., por vı́a intravenosa). Usando estos animales para el modelo de fibrilación atrial, los efectos de los compuestos de la presente invención en el modelo de fibrilación atrial se investigaron con la administración de compuestos por vı́a intravenosa, a una dosis de 0,1 - 10 mg/kg. Como resultado, todos los compuestos de acuerdo con la presente invención se confirmaron tener efectos terapeuticos en la fibrilación atrial. 60 16 ES 2 066 000 T3 Modelo de taquicardia ventricular 5 Los perros cruzados, adultos, se anestesiaron con pentobarbital sódico (30 mg/kg, por vı́a intravenosa). Se llevó a cabo una toracotomı́a izquierda en el cuarto espacio intercostal, bajo respiración artificial, y la anterior izquierda descendió la arteria coronaria ligada al borde del apéndice atrial. La sangre se recirculó durante 120 minutos, después del ligado, de manera que se formó una lesión de infarto cardı́aco para inducir realmente la taquicardia en cada animal. 10 Después, a los animales del modelo de taquicardia ventricular se les provocó una taquicardia ventricular inducida, de acuerdo con el método de Lynch (Journal of Cardiovascular Pharmacology, 6, 1132 1141, 1.984). 15 Usando este modelo de animales, los compuestos de la presente invención se confirmaron tener efectos terapeuticos para la taquicardia ventricular, cuando se les administraba intravenosamente una dosis de 0,1 - 3 mg/kg. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen un marcado efecto terapeutico en el modelo de patalogı́a arrı́tmica, es decir, modelo de fibrilación atrial y modelo de taquicardia ventricular; ası́, se usan para el tratamiento y prevención de la arritmia. 20 Además, los efectos de los compuestos de la presente invención en funciones cardı́acas se investigaron experimentalmente y se obtuvieron los siguientes resultados. 25 Perros cruzados (pesos del cuerpo: 8 - 15 kg) se anestesiaron con pentobarbital sódico (30 mg/kg, por vı́a intravenosa). Se insertó un catéter microsensor a través de la arteria carótida común, en el ventrı́culo izquierdo de cada animal, de forma que se registraron los valores diferenciales principales (dp/dt) de la presión interna del ventrı́culo izquierdo y electrocardiogramas. Los compuestos de la presente invención fueron administrados intravenosamente a los perros (1 mg/kg) y se investigaron los cambios en dp/dt y electrocardiogramas. 30 Como resultado se reveló que los compuestos de la presente invención aumentan significativamente los valores dp/dt máx. y QTc extendido, en los electrocardiogramas. 35 Consecuentemente, los compuestos de acuerdo con la presente invención se confirmaron tener una acción anti - arrı́tmica y particularmente para usarse como agentes anti - arrı́tmicos tipo Clase III. Además, el aumento significativo en dp/dt máx. demuestra que los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen una acción inotrópica positiva y de acuerdo con ellos se usan como agentes terapeuticos para insuficiencia cardı́aca. 45 Según se menciona antes, en general, la mayor parte de los pacientes con arritmias tienen deficiencias en funciones cardı́acas. En el caso donde, por ejemplo, los agentes anti - arrı́tmicos clasificados en la Clase I ó II se dan a tales pacientes, debe tomarse la mayor atención para su uso, debido a que estos agentes ejercen mayor o menor acción anti - arrı́tmica, ası́ como una acción inotrópica negativa (acción para reprimir además las funciones cardı́acas) (Eivind S. Platous, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 8 (3), 459, 1.986). 50 Por el contrario, según se menciona antes, los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen una acción inotrópica positiva para aumentar de forma significativa la dp/dt máx., ası́ como una acción anti - arrı́tmica. De conformidad, se espera que proporcionen resultados sartisfactorios a los pacientes con arrı́tmia, cuyas funciones cardı́acas estén sedadas. 40 Ejemplos representativos de los procedimientos para la producción de los compuestos de la fórmula general (1), de acuerdo con la prsente invención, se demostrarán aquı́ a continuación; no obstante, estos ejemplos no constituyen un lı́mite para el alcance de la invención. 55 Entre los compuestos de la fórmula general (1), descritos antes, se puede producir un compuesto de la siguiente fórmula general (2), de acuerdo con un método que contiene la siguiente etapa (a). 60 17 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 En la fórmula (2), R1” y R2 cada uno representa, independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilocarbonil inferior, alquilo insaturado inferior o alquilo inferior (cualquiera de los átomos de hidrógeno de dichos grupos alquilos puede sustitutirse por un grupo sustituyente seleccionado de entre el grupo que consta de grupos de hidroxi, monoalquilamino inferior, dialquilo inferior, alquiloxi inferior, alcanoiloxi inferior y benzoiloxi; un grupo benzoiloxi sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo alquiloxi inferior; un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo alquiloxi inferior; y un grupo alquiloxicarbonil inferior, ó R1” y R2 pueden estar ası́ enlazados para hacer una cadena de alquileno y formar ası́ una estructura heterocı́clica; y X1 , X2 , R2 , R3 , R4 , k y n se definen como en la fórmula (1). Etapa (a): Un compuesto de la siguiente fórmula general (9) 25 30 [en la que X1 y X2 se definen como en la fórmula general anterior (1)] 35 y un compuesto de la siguiente fórmula general (10) 40 45 50 55 [en el que R1” se define como en la fórmula general (2) anterior, y R2 , R3 , R4 , X3 , n y k se definen como en la fórmula general (1) anterior] se permiten para reaccionar en presencia de un agente deshidratocondensador en una solución que se usa un disolvente apropiado o en una suspensión que se usa un agente dispersante apropiado. (Application of Mitunobu reaction; O. Mitunobu, Synthesis, 1 - 28, 1.981), donde se obtiene el compuesto de la fórmula general (2) anterior. La reacción se lleva a cabo a o bajo la temperatura de reflujo del disolvente o agente dispersante usado para la reacción. Por ejemplo, se selecciona la temperatura en el margen de -10 a 80◦ C. Ejemplos de agente deshidratocondensador para usarse en esta reacción incluyen varios agentes deshidratoncendensadores usados normalmente para formación de uniones éteres. Entre ellos se usan preferiblemente los agentes condensadores mezclados con dietilazodicarboxilato y trifenilfosfina. 60 Cualquier disolvente o agente dispersante puede usarse para la reacción si es inactivo a la reacción. Por ejemplo, puede usarse el tetrahidrofurano, dimetilformamida, cloroformo, diclorometano o dioxano. 18 ES 2 066 000 T3 Además, entre los compuestos de la fórmula general (1), anterior, puede producirse un compuesto de la siguiente fórmula general (4), de acuerdo con un método que contiene la siguiente etapa (b). 5 10 15 [En la fórmula (4), A” representa -B”-(CH2 )k - ó en el que B” representa un átomo de 20 R5 | oxı́geno ó átomo de azufre, ó -N- R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoilo inferior, un alquilsulfonilo inferior, o alquilo inferior, ó R1 y R5 pueden estar tan enlazados como para hacer una cadena de alquileno y ası́ formar una estructura heterocı́clica; 25 k representa un número entero, 2, 3 ó 4; y X1 , X2 , R1 , R2 ,R3 , R4 , X3 y n se definen como en la fórmula (1) anterior] Etapa (b): 30 Un compuesto de la siguiente fórmula general (11) 35 40 [en la que Y2 representa un átomo de hidrógeno, y X1 y X2 se definen como en la fórmula general (1) anterior] y un compuesto de la siguiente fórmula general (12) 45 50 55 60 [en la que A”, se define como en la fórmula general (4) anterior y R1 , R2 , R3 , R4 , X3 y n se definen como en la fórmula general (1) anterior] se permiten para reaccionar por mezclado sin un disolvente, usando como disolvente un disolvente apropiado o portador, usando un agente dispersante apropiado, por lo que se obtiene el compuesto de la fórmula general (4) anterior. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el margen desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Por ejemplo, se selecciona preferiblemente una temperatura 19 ES 2 066 000 T3 en el margen entre 20 - 150◦C. La reacción puede efectuarse más preferiblemente en presencia de una base, en la mezcla de reacción. 5 10 Cualquier disolvente o agente dispersante puede usarse para la reacción propuesta si es inactiva a esta reacción. Por ejemplo, pueden usarse alcoholes tales como metanol y etanol, tetrahidrofurano, dimetilformamida, cloroformo, diclorometano, dioxano, benceno y dimetilsulfonoxido. Además, ejemplos de base efectiva para facilitar esta reacción incluye trietilamina, piridina, carbonato potásico, carbonato sódico e hidróxido sódico. Además, entre los compuestos de la fórmula general (1) anterior, puede producirse un compuesto de la siguiente fórmula general (3), de acuerdo con un método que contiene la siguiente etapa (c). 15 20 25 [En la fórmula (3), A’ representa -(CH2 )m -, -B’-(CH2 )k - ó 30 , en el que B’ representa un R5 | átomo de oxı́geno o de azufre, ó -N0 35 R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoil inferior, alquilsulfonil inferior o alquil inferior (pero no forma una estructura heterocı́clica con R1” ); m representa un número entero, 0, 1, 2, 3, ó 4; k representa un número entero, 2, 3 ó 4; 40 R1” se define como en la fórmula general (2) anterior; y R2 , R3 , R4 , X1 , X2 , X3 y n se definen como en la fórmula general (1) anterior. 45 Un compuesto de la siguiente fórmula general (13) 50 55 60 [en el que Y1 representa un átomo de halógeno o un grupo sustituyente que puede ser un grupo de eliminación en la reacción con un compuesto de la fórmula gneral (14) anterior, X1 y X2 se definen como en 0 la fórmula general (1) anterior, y A se define como en la fórmula general (3) anterior] y un compuesto de la siguiente fórmula general (14) 20 ES 2 066 000 T3 5 10 15 [en la que R1” se define como en la fórmula general (2) anterior y R2 , R3 , R4 , X3 y n se definen como en la fórmula general (1) anterior] se permite reaccionar por mezcla sin un disolvente, usando como disolvente un disolvente apropiado o portador, usando un agente dispersante apropiado, de esta forma se obtiene el compuesto de la fórmula general (3) anterior. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el margen desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Por ejemplo, se selecciona preferentemente una temperatura en el margen entre 20 y 170◦C. 20 La reacción puede efectuarse más preferiblemente en presencia de una base, en la mezcla de reacción. 25 Cualquier disolvente o agente dispersante puede usarse ilimitadamente para la reacción propuesta si es inactiva a esta reacción. Por ejemplo, puede usarse cualquiera de los que se han dado como ejemplo en la etapa (b) anterior. Además, ejemplos de la base efectiva para facilitar esta reacción incluye aquellos que se han dado como ejemplo en la etapa (b) anterior. 30 Los compuesto de la fórmula general (1) anterior pueden producirse también de acuerdo con un método que contiene la siguiente etapa (d): Un compuesto de la siguiente fórmula general (15) 35 40 [en la que A, X1 , X2 , R1 , R2 y n se definen como en la fórmula general (1) anterior] 45 y un compuesto de la siguiente fórmula general (16) 50 55 60 [en la que Y3 es un átomo de halógeno o un grupo sustituyente que puede ser un grupo de eliminación en la reacción con el compuesto de fórmula general (15) anterior y R3 , R4 y X3 se definen como en la fórmula general (1) anterior] se permite reaccionar por mezcla sin un disolvente, usando como disolvente un disolvente apropiado o usando como portador un agente dispersante apropiado, de este modo se obtiene el compuesto de la 21 ES 2 066 000 T3 fórmula general (1) anterior. 5 La reacción puede llevarse a cabo a una temperatura en el margen desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Por ejemplo, se selecciona preferiblemente una temperatura en el margen entre 20 y 150◦C. La reacción puede llevarse a cabo más preferiblemente en presencia de una base, en la mezcla de reacción. 10 15 Cualquier disolvente o agente dispersante puede usarse para la provisión de la reacción si es inactiva para esta reacción. Por ejemplo, puede usarse cualquiera de aquellos que se han dado como ejemplo en la etapa (b). Además, ejemplos de la base útil para facilitar esta reacción incluyen aquellos ejemplos de la etapa (b) anrterior. Además, entre los compuestos de la fórmula general (1) anterior, puede producirse un compuesto de la siguiente fórmula general (5), de acuerdo con un método que contiene la siguiente etapa (e). 20 25 30 [En la fórmula (5), A representa -(CH2 )m -, -B-(CH2 )k -, -D-(CH2 )l -, 35 40 -NHCH2 CH-CH2 -, donde B representa un átomo de oxı́geno o azufre, | OH O O O k k k representa -NHC-, -CH- ó -C-; R5 | -N-, O k -CNH- ó ó O k -CO- y D 0 45 50 R1 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxicarbonil inferior, alquil insaturado inferior o alquil inferior (cualquiera de los átomos de hidrógeno de dichos grupos alquilo pueden sustituirse por un grupo sustituyente seleccionado de entre el grupo que consta de grupos hidroxi, monoalquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquiloxi inferior, alcanoiloxi inferior y benzoiloxi; un grupo benzoiloxi sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo alquiloxi inferior; un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo alquiloxi inferior; y un grupo alquiloxicarbonil inferior), o puede estar enlazado ası́ con R5 como para hacer una cadena de alquileno y ası́ formar una estructura heterocı́clica, pero no enlazada con cualquiera de los otros lados para formar estructura heterocı́clica; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoil inferior, alquilsulfonil inferior o alquil inferior; y 55 X1 , X2 , X3 , R3 y R4 se definen como en la fórmula (1) anterior. Etapa (e): Un compuesto de la siguiente fórmula general (17) 60 22 ES 2 066 000 T3 5 10 0 [en la que X1 y X2 se definen como en la fórmula general (1) anterior, y A y R1 se definen como en la fórmula general (5) anterior] y un compuesto de la siguiente fórmula general (18) 15 20 25 30 [en la que R3 , R4 y X3 se definen como en la fórmula general (1) anterior] se permite para reaccionar por mezcla sin un disolvente, usando como disolvente un disolvente apropiado o usando como portador un agente dispersante apropiado, de donde se obtiene el compuesto de la fórmula general (5) anterior. La reacción se lleva a cabo a una temperatura en el margen desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción. Por ejemplo, se selecciona preferiblemente una temperaturaen en el margen entre 20◦ C y 180◦C. 35 40 Además, la reacción puede llevarse a cabo más preferiblemente en presencia de un catalizador de ácido en la mezcla de reacción. Puede usarse cualquier disolvente o agente dispersante, para la reacción provista si es inactiva a esta reacción. Por ejemplo, puede usarse cualquiera de aquellos ejemplos dados en la etapa (b) anterior. Además, ejemplos del catalizador de ácido antes mencionado incluye ácido p - toluenosulfónico y una R (Rhome and Haas, USA, por ejemplo, Amberresina cambiadora de ión ácido (por ejemplo, Amberlist R list 15 )). 45 Entre los compuestos de la fórmula general (1) anterior, puede producirse también un compuesto de la siguiente fórmula general (7), de acuerdo con un método que contiene la siguiente etapa (f). 50 55 60 [En la fórmula (7), A representa -(CH2 )m -, 23 -B-(CH2 )k -, -D-(CH2 )l -, ó ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 - NHCH2 CH-CH2 -, donde B | OH O OH k | representa -NHC-, -CH ó 0 representa un átomo de oxı́geno o azufre, R5 | -N-, O O k k -CNH- ó -CO- y D O k -C-; 0 R1 y R2 representa cada uno, independientemente, un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxicarbonil inferior, alquil insaturado inferior o alquilo inferior (cualquiera de los átomos de hidrógeno de dichos grupos alquilo pueden sustituirse por un grupo sustituyente seleccionado de entre el grupo que consta de un hidróxi, grupo monoalquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquiloxi inferior, alcanoiloxi inferior y benzoiloxi; un grupo benzoiloxi sustituı́do por un átomo de halçógeno o un grupo alquiloxi inferior; un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo alquiloxi inferior; y un grupo alquiloxicarbonil inferior); R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoil inferior, alquilsulfonil inferior o alquil inferior; 0 ó R1 y R5 pueden estar ası́ enlazado como para hacerna cadena de alquileno y ası́ formar una estructura heterocı́clica; y X1 , X2 , X3 , R3 , R4 , m, k, l y n se definen como en la fórmula general (1) anterior]. 25 Etapa (f): Un compuesto de la fórmula general (17) anterior y un compuesto de la siguiente fórmula general (19) 30 35 0 40 45 [en la fórmula (19), R2 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxicarbonil inferior, alquil insaturado inferior o alquil inferior (cualquiera de los átomos de hidrógeno de dichos grupos alquilos se pueden sustituir por un grupo sustituyente seleccionado de entre el grupo que consta de un hidroxi, grupo monoalquilamino inferior, dialquiamino inferior, alquiloxi inferior, alcanoiloxi inferior y benzoiloxi; un grupo benzoiloxi sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo alquiloxi inferior; un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo alquiloxi inferior; y un grupo alquiloxi0 carbonil inferior) y ası́ no se enlaza con R1 para formar cualquier anillo heterocı́clico; R3 , R4 , X3 y n se definen como en la fórmula general (1) anterior; y 50 Y4 representa un átomo de halógeno o un grupo sustituyente que puede ser un grupo de eliminación en la reacción con un compuesto de la fórmula general (17) anterior] se tratan de la misma forma que en la etapa (c) anterior, de este modo se obtiene el compuesto de la fórmula general (7). 55 Entre los compuestos de la fórmula general (1) anterior, puede producirse también un compuesto de la siguiente fórmula general (8), de acuerdo con un método que contiene la siguiente etapa (g). 60 24 ES 2 066 000 T3 5 10 [en la fórmula (8), A”’ representa -(CH2 )m -, -B”’-(CH2 )k -, -D-(CH2 )l -, 0 15 20 25 30 - NHCH2 CH-CH2 -; B”’ | OH O OH k | senta -NHC-, -CH- ó 0 representa un átomo de oxı́geno o azufre, R5 | -N-, ó O O k k -CNH- ó -CO-; D repre- O k -C-; 0 R1” y R2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxicarbonil inferior, alquil insaturado inferior o alquilo inferior (cualquiera de los átomos de hidrógeno de dichos grupos alquilos pueden reemplazarse por un grupo sustituyente seleccionado de entre el grupo que consta de hidroxi, grupos monoalquilamino inferior, dialquilamino inferior, alquiloxi inferior, alcanoiloxi inferior y benzoiloxi; un grupo benzoiloxi sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo alquiloxi inferior ; un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo alquiloxi inferior y un 0 0 0 grupo alquiloxicarbonil inferior), R1“ no enlaza a otros lugares incluyendo R2 ó R5 ; 0 R5 se define como en la fórmula general (3) anterior; y X1 , X2 , X3 , A, R3 , R4 y n se definen como en la fórmula (1) anterior]. 35 Etapa (g): Un compuesto de la siguiente fórmula general (20) 40 45 0 50 [en la que A”’ y R2 se definen como en la fórmula general (8) anterior; y X1 , X2 , X3 , R3 , R4 y n se definen como en la fórmula general (1) anterior] y un compuesto de la siguiente fórmula general (21) R”’ – Y4 (21) 55 [en la que Y4 representa un átomo de halógeno o un grupo sustituyente que puede eliminarse en la reacción 0 con un compuesto de la fórmula general (20) anterior, y R1” se define como en la fórmula general (8) anterior] 60 se tratan de la misma forma que en la etapa (c) anterior; de este modo se obtiene el compuesto de la fórmula general (8) anterior. 25 ES 2 066 000 T3 Además, para Y1 , Y3 e Y4 en los compuestos para usarse en las etapas de producción anteriores, ejemplos de los grupos sustituyentes que pueden incluir un grupo de eliminación grupo arilsulfoniloxi tal como grupo p - toluenosulfoniloxi y grupo alquilsulfoniloxi tal como grupo metanosulfoniloxi. 0 5 0 0 0 La relación entre R1 , R1 , R1” , R1” , R2 , R2 , R5 y R5 , pueden resumirse como sigue: 0 R1 puede enlazar con R2 ó R5 , como para formar una estructura heterocı́clica. R1 , puede enlazar 0 0 0 solamente con R5 . R1” puede enlazar solamente con R2 . R1” , R2 y R5 no forman enlace, es decir no hay estructura heterocı́clica con otros lugares. 10 0 0 0 0 R1 , R1 , R1” & R1” , R2 & R2 y R5 & R5 se definen sinónimamente, excepto sus relaciones anteriores. Un compuesto de la fórmula general (8) anterior puede producirse de acuerdo con un método que contiene la siguiente etapa (h). 15 Etapa (h): 20 Un compuesto de la fórmula general (16) anterior, y 2 - aminoetanol se trataron de la misma forma como en la etapa (d) anterior, de forma que puede preparse un compuesto de la siguiente fórmula general (22). 25 30 [En la fórmula (21), X3 , R3 y R4 se definen como en la fórmula general (1) anterior]. 35 40 45 50 55 60 El compuesto resultante es cualquier sulfonado usando cloruro de metanosulfonilo, cloruro de p toluenosulfonilo o similar, o halogenado usando cloruro de tionilo o tribromuro de fósforo. El compuesto ası́ obtenido se mezcla en presencia de una base, tal como hidróxido sódico o hidruro de sodio y en un disolvente tal como acetonitrilo, cloroformo, dimetilsulfonoxido de benceno y metanol, a temperatura ambiente o bajo calentamiento, por lo tanto se obtiene un compuesto de la fórmula general (18) anterior. Una sal de adición de ácido farmaceuticamente aceptable de un compuesto de la fórmula general (1) anterior puede producirse por permitir al compuesto de lafórmula general (1) anterior a reaccionar con agua o un disolvente orgánico o una mezcla de los mismos, por ejemplo, con un ácido inorgánico u orgánico tal como el ácido clorhı́drico, ácido bromhı́drico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cı́trico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico o ácido metanosulfónico. Cuando los compuestos de la fórmula general (1) anterior, de acuerdo con la presente invención y se usan las sales de adición de ácido de los mismos, como un agente terapeutico para tratar pacientes con malfunciones cardı́acas, tales como arritmia e insuficiencia cardı́aca, la cantidad y forma de dosis son diferentes dependiendo de las propiedades del compuesto de la presente invención para usarse como un ingrediente activo y de los sı́ntomas de los pacientes a tratar. Por ejemplo, la cantidad en el margen de 10 a 1.000 mg/dı́a, preferiblemente 10 - 500 mg/dı́a, para un adulto, pueden administrarse oralmente en formas tales como tabletas, gránulos, polvo, suspensiones o cápsulas, o parenteralmente en forma de supositorios, inyecciones, fluı́dos para infusiones, inhalaciones o emplastos. Las dosis diarias para inyecciones de adultos, en particular, fleboclisis, pueden estar en el margen de 1 - 1.000 mg, preferiblemente 1 - 300 mg. Los procedimientos generales para la producción de compuestos farmaceuticos de la presente invención incluyen un método en el que el compuesto de la presente invención se disuelve en una cantidad apropiada de un aceite seleccionado de entre el grupo que consta de aceite de algodón, aceite de maı́z, aceite de cacahuete, aceite de oliva y similares, tanto como para preparar inyecciones no acuosas; un método en el que el compuesto de la presente invención es portador o emulsificado con agua, en presencia de un apropiado surfactante, tanto como para preparar inyecciones acuosas; o un método en el que el compuesto 26 ES 2 066 000 T3 de la presente invención se prepara en una forma de tableta por adición de lactosa, celulosa cristalizada, almidón de maı́z o similares y finalmente añadiendo estearato de magnesio. No obstante, las preparaciones farmaceuticas de la presente invención pueden prepararse por cualquier método ordinario, además de los métodos de los ejemplos anteriores. 5 Los agentes anti - arrı́tmicos útiles, agentes terapeuticos para insuficiencia cardı́aca se pueden proporcionar por los compuestos de la presente invención. Ejemplo 1. 10 Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (4 - nitrofenil) piperacin - 1 - ilo] - 2,4 - (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 1): 15 20 25 30 35 En primer lugar, se añaden 0,36 ml de 4 - fluoronitrobenceno, 1 g de bicarbonato sódico y 0,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - (piperacin - 1 - il) - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 2) a 5 ml de sulfóxido de dimetilo y la reacción se lleva a cabo a 100◦ C, durante 3 horas. Después, la mezcla de la reacción se vierte sobre 50 ml de agua y luego se extrae con cloroformo. 40 Después el extracto del cloroformo se lava con agua y después se seca con sulfato de magnesio anhidro, y el disolvente usado se destila a presión reducida. El residuo resultante se purifica después con una columna cromatográfica de gel de sı́lice (cloroformo/metanol = 40:1 en términos de relación de volúmenes) con miras a obtener 0,44 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (4 - nitrofenil) piperacin - 1 - il) - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 1). 45 Resultados analı́ticos del compuesto cristalino 1 resultante: Punto de fusión: 249 - 250◦ C 50 IR ν KBrmax (cm−1 ): 1700, 1660, 1610, 1530 1340, 840 NMR (d6 - DMSO), δppm: 8,13, 6,89 (dx2,2Hx2), 5,23 (s,1H), 3,23, 3,36 (Sx2, 3Hx2), 3,0 (m,8H) 55 Valores del análisis elemental (como C16 H19N 5O4 ) Calculado (%): C 55,65; H 5,55; N 20,28 Encontrado (%): C 55,34; H 5,76; N 20,46 60 Ejemplo 2. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (4 - nitrobencil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) 27 ES 2 066 000 T3 pirimidinediona (compuesto 3): 5 10 15 20 25 30 35 Primero, 0,48 g de bromuro de 4 - nitrobencilo, 0,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - (piperacin - 1 - il) - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 2) y 0,5 ml de trietilamina se suspenden en 5 ml de isopropanol, y la suspensión resultante se calienta después a reflujo, durante 8 horas. Después, el disolvente usado se elimina de la mezcla de reacción resultante por destilación a presión reducida, y el residuo se disuelve en cloroformo y luego se lava con agua. La capa orgánica lavada se seca sobre sulfato sódico anhidro. Además, la capa orgánica seca se somete a destilación a presión reducida tanto como para eliminar el disolvente de la misma, y el residuo se purifica después a través de una columna cromatográfica de gel de sı́lice (cloroformo/metanol = 50/1 a 20/1, en términos de relación de volúmenes) con miras a obtener 0,88 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (4 - nitrobencil) piperacin - 1 - il] 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona ası́ obtenido: 40 45 NMR (CDCl3 ), δppm: 2,6 (m,2H), 3,0 (m. 2H), 3,22, 3,34 (Sx2,3Hx2), 3,36 (S,2H), 5,14 S,1H) 7,55, 8,17 /dx2, 2Hx2) Después, este derivado de pirimidinediona se trató con una solución de ácido oxálico/metanol en una forma corriente, con lo cual se prepara el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (4 - nitrobencil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pitimidinediona (compuesto 3). Resultados analı́ticos del compuesto 3 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión: 211 - 212◦ C (descompuesto) 50 IR ν KBrmax (cm−1 ): 2950, 1720, 1670, 1650 1620, 1520, 1360, 760 Valores del análisis elemental [como C17 H21 N5 O4 . (COOH) 2 ] 55 Calculado %: C 50,78; H 5,16; N 15,58 Encontrado %:C 50,70; H 5,44; N 15,77 Ejemplo 3. 60 Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - etil - N - [3 - (4 - nitrofenil) propil] amino>etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 4): 28 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1) Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - [2 (p - toluenosulfoniloxi) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidine29 ES 2 066 000 T3 diona (compuesto 5): 5 10 15 20 25 Primero, 35,0 g de 2 - aminoetanol se calientan hasta los 90◦ C y después se somete a un baño de aceite, y se añaden 50,0 g de 6 - cloro - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona al mismo tiempo que lareacción se realiza entre ellos. En este caso, la adición se lleva a cabo a una velocidad tal que la temperatura de reacción se mantiene en el margen de 90 a 110◦C. Después de terminar la adición, la mezcla de la reacción se agita durante 10 minutos y después se le añaden a la misma 300 ml de dioxano/metanol (que era 10/1 en términos de relación en volúmenes). Después, la mezcla se permite permanecer en reposo durante toda la noche. Los cristales resultantes se lavaron después con una pequeña cantidad de dioxano, seguido de secado, para obtener 49,9 g de cristales blancos de 1,3 - dimetil - 6 - (2 - hidroxietilamino) 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Después, a 200 ml de una suspensión de pirimidina que contenı́a 49,0 g de los cristales blancos, antes mencionados, se enfriaron a -5◦ C, y después se le añadieron 40,0 g de cloruro de p - toluenosulfonilo a la misma a una velocidad tal que la temperatura de reacción no alcance los 5◦ C o más. Con miras a que la suspensión de la mezcla de reacción desaparezca completamente se usaron además 51,0 g de cloruro de p - toluenosulfonilo. No obstante, la mezcla de la reacción se vertió después en 1,5 litros de agua helada que contenı́a 70 g de carbonato potásico y después se le permitió permanecer en reposo durante toda la noche. Los cristales resultantes fueron recogidos por filtración, después lavados con agua, y secados a presión reducida. Después se prepararon 50,5 g de cristales amarillo ligero de 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (p - toluenosulfoniloxi) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 5). Resultados analı́ticos del compuesto 5 cristalino,, ası́ obtenido: Punto de fusión : 146,0 - 149,0◦C IR ν KBrmax (cm−1 ): 30 3270, 1682, 1615, 1550, 1480, 1435, 1360, 1190, 1178, 1010, 903, 780 (2) Preparación de 6 - (1 - aziridinil) - 1,3 - dimetil,2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 6): 35 40 45 50 A 150 ml de una solución de sulfoxido de dimetilo anhidro que contiene 47,2 g del compuesto anteriormente preparado se le añaden lentamente 6,24 g de hidruro de sodio (60% de dispersión en aceite mineral) a la temperatura ambiente. La mezcla liquida resultante se agitó después vigorosamente a la temperatura ambiente durante 5 horas y después se enfrió, y se añadió a la misma una pequeña cantidad de agua, con miras a llevar la reacción hasta su final. Después, esta mezcla se vertió en 1 litro de agua que contenı́a 70 g de carbonato potásico y después se extrajo con 200 ml de cloroformo, durante tres veces. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y concentradas, y se le añadieron 300 ml de éter al concentrado resultante. Después, a la mezcla se le permitió permanecer en reposo durante toda la noche. Los cristales ligeramente amarillos que habı́an sido depositados para permanecer en reposos durante toda la noche fueron recogidos por filtrazción y fueron lavados con éter, seguido de secado a presión reducida, para obtener 15,2 g de 6 - (1 - azidirinil) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 6). Resultados analı́ticos del compuesto 6 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 126,0 - 126,5◦C IR ν KBrmax (cm−1 ): 55 1 1705, 1650, 1612, 1470, 1440, 1305, 1160, 783, 490 H - NMR (CDCl3 ), δppm: 2,34 (s, 4H), 3,35 (s, 3H) 3,56 (s, 3H), 5,25 (s, 1H) (3) Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - etil - N - [3 - (4 - nitrofenil) propil] amino>etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 4): 60 En 5 ml de cloroformo se disuelven 1,28 g de N - etil - N - [3 - (4 - nitrofenil) propil] amina (compuesto 7) y 1,11 g del anterior preparado 6 - (1 - azidirinil) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona 30 ES 2 066 000 T3 (compuesto 6), y la mezcla resultante se concentra a presión reducida. Después, se añadieron 10 mg de Amberlist 15 (fabricado por Rohm & Haas Co.) al residuo (concentrado), y la mezcla se calentó a 80◦ C, durante 1 hora. 5 10 Después, la mezcla de reacción resultante se disolvió en 20 mde acetato de etilo,siy la Amberlist se eliminó de la misma por filtración.Despu´es se le añadieron 30 meside n - hexano aesifiltrado. La solución permaneció en reposo durante toda la noche y los cristales ligeramente amarillos depositados fueronsirecogidos por filtraci´ on.Despu´es de lavarlos con éter, los cristales fueron secados a presión reducida, para obtener 2,20 g de 1,3 - dimetil - 6 - N - etil - N - [3 - enil) propil] amino - etilamino - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Este producto fué, además, recristalizado en acetato de etilo y n - hexano, seguido de filtración, lavado y secado, con miras a obtener 1,85 g de cristales ligeramente amarillos. 15 Resultados analı́ticos dederivado cristalino de pirimidinediona, as´ı obtenido: IR ν KBrmax 20 1 −1 ): 3310, 2940, 1692, 1620, 1600, 1545, 1515, 1345, 1205, 770, 755 H - NMR (CDCl3 ), δppmsi: 1,07 (t, 3H, J=7,5 Hz), 1,90 (m, 2H), 2,17 - 3,27 (m, 10H), 3,37 (s, 3H), 3,44 (s, 3H), 4,90 (s, 1H), 5,64 (brs, 1H), 7,47 (m, 2H), 8,30 (m, 2H) Vaores deesi424(a)-81rn´ alisis elemental (como C19 H27 N5 O4 ) 25 Calcuesi4(ad)8(o)-312(%)-316(:)-438(C)-331(58,60;)-293(H)-327(6)1(,99;)-293(N)-327(17,98)]TJflΩT*flΩ[(E)13(n)8(c)1 No obstante, los cristales ligeramente amarillos que han sido recristalizados en acetato de etilo y n - 30 35 40 45 50 55 60 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 1) Preparación del N - (2 - hidroxietil) - N - [3 - (4 - nitrofenil) propil] amina (compuesto (9): Una mezcla de 37,5 g de sulfonato de 3 - (4 - nitrofenil) propil - p - tolueno, 125 g de aminoetanol y 65 ml de dioxano fué calentada, con agitación, a una temperatura de 90◦ C a 100◦ C, durante 3 horas. Después, el disolvente usado fué destilado de la mezcla a presión reducida, y el residuo se disolvió en 800 ml de cloroformo y la solución se lavó después con 1 litro de agua. La capa orgánica lavada fué lavada además con solución de hidróxido sódico 0,5 N, y después lavada con agua, seguida de secado con sulfato sódico anhidro. La capa orgánica seca se trata después a presión reducida para destilar el disolvente de la misma, y el residuo fué recristalizado en benceno/hexano (el cual fué a 2/1, en términos de relación de volúmenes). Los cristales ası́ obtenidos se recogieron por filtración, lavados y secados, después se prepararon 21 g de N - (2 - hidroxietil) - N - [3 - (4 - nitrofenil) propil] amina (compuesto (9). Resultados analı́ticos del compuesto 9 cristalino, ası́ obtenido: 60 Punto de fusión : 80,5 - 81◦C (2) Preparación del fumarato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - < - (2 - hidroxietil) - N - [3 nitrofenilo>etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto (8): 32 ES 2 066 000 T3 5 10 15 En 350 ml de metanol se disuelven 23,2 g de 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (p - toluenosulfoniloxi) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 5), sintetizado en el Ejemplo 3 - (1), y 2,76 g de hidróxido sódico se añaden además al mismo, lentamente. La mezcla resultante se agita a una temperatura de 50 a 60◦ C, durante 1 hora, y el disolvente se destiló de la mezcla de reacción. Después se añaden 120 ml de cloroformo al residuo, y los materales insolubles se eliminan del mismo por filtración. Al filtrado se le añaden 17 g de N - (2 - hidroxietil) - N - [3 - (4 - nitrofenil) propil] amina (compuesto (9) y 0,66 g de ácido p - tolueno - sulfónico, y la mezcla de reacción se trata después a presión reducida para destilar el disolvente de la misma. El residuo libre de disolvente se calienta y agita a 80◦ C, durante 1 hora, y después se disuelve en 480 ml de cloroformo, y la mezcla de reacción se extrae dos veces con 300 ml de ácido clorhı́drico 0,5 N. Después se añade carbonato potásico al extracto (solución de ácido clorhı́drico) con la intención de hacer a la última alcalina, y la mezcla lı́quida se agita a la temperatura ambiente, durante 1 hora. Los cristales resultantes se recogen después, por filtración. Los cristales fueron secados, recristalizados en etanol, recogidos por filtración, lavados y secados con miras a obtener 22,1 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - (2 - hidroxietil) - N - [3 - (4 - nitrofenil) propil] amino>etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado cristalino de pirimidinediona, ası́ obtenido: 20 Punto de fusión : 117,5 - 118,5◦C 1 25 30 H - NMR (CDCl3 ), δppm: 1,86 (m, 2H) 2,48 - 3,00 (m, 11H), 3,00 - 3,26 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,39 (s, 3H), 3,71 (m, 2h), 4,78 (s, 1H), 6,06 (m, 1H), 7,38 (d, 2H), 8,18 (d, 2H) Los derivados de pirirmidinediona se trataron con una solución de ácido fumárico/metanol en una forma normal, para obtener fumarato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - (2 - hidroxietil) - N - [3 - (4 nitrofenil) - propil] amino>etilamino} - 2,4 (1H,3H),pirimidinediona (compuesto 8). Resultados análiticos del compuesto 8 cristalino preparado: Punto de fusión : 152,5 - 153,5◦C 35 IR ν KBr (cm−1 ): 3400, 2960, 1700, 1630, 1600, 1555, 1520, 1450, 1355, 1250, 1070, 990, 780 40 (3) Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - (2 - hidroxietil) - N - [3 - (4 - nitrofenil) propil] amino> etilamino} - 2,4 - (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 8’): 45 A 2,6 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - (2 - hidroxietil) - N - [3 - (4 - nitrofenil) propil] amino>etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (libre del compuesto 8) se disolvieron en 26 ml de metanol bajo calentamiento y a la solución resultante se le añaden, gota a gota, 2,7 ml de solución de HCl/metanol, al 13%, en peso, mientras la temperatura de la mezcla se mantiene a 40◦ C. 50 La mezcla resultante se enfrió en hielo y se dejó reposar durante toda la noche. Los cristales ası́ formados fueron recogidos por filtración y secados en vacı́o; ası́ se obtuvo el cloruro de 1,3 - dimetil - 6 {2 - <N (2 - hidroxietil) - N - [3 - (4 - nitrofenil) propil] amino>etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 8’). Resultados analı́ticos del compuesto 8’ cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 172 - 174◦ C 55 IR ν KBr (cm−1 ): 3230, 1640, 1605, 1540, 1340, 1240 Ejemplo 5. 60 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - nitrofenil - etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 10): 33 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 (1) Preparación del bromuro de 2 - (2 - nitrofenil) etilo (compuesto 11): Primero, 2,5 ml de 2 - (2 - nitrofeniletanol y 4,5 ml de PBr3 se mezclan y agitan a 0◦ C, durante 30 minutos, para llevar a cabo la reacción entre ellos, y la mezcla de reacción resultante se diluye con 30 ml de benceno y después se vierten en 30 ml de agua. Después, la capa orgánica separada se recoge, seca en sulfato de sodio anhidro, y después se trata a presión reducida para destilar el disolvente de la misma, después preparando 3 g de un producto crudo, bromuro de 2 (2 - nitrofenil) etilo (compuesto 11). (2) Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 10): 40 45 A 15 ml de isopropanol se le añaden 3,0 g del compuesto 11, preparado anteriormente, 3,2 gde 1,3 dimetil - 6 - (piperacin - 1 - il) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 2) y 4,2 ml de trietilamina, y la mezcla resultante se trata después según el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, con miras a obtgener 2,2, g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 50 55 NMR (CDCl3 ), δppm : 2,7 - 3,0 (m, 12H), 3,39 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 5,11 (s, 1H), 7,53 (m. 3H), 7,96 (m, 1H) Además, este derivado de pirimidinediona se trata con una solución de ácido oxálico/metanol, en una forma corriente, después preparando oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 10). Resultados analı́ticos del compuesto 10 cristalino preparado: Punto de fusión : 212 - 214◦ C 60 Valores del análisis elemental (como C18 H23 N5 O4 . (COOH) 2 . 1/2 H2 O) Calculado % : C 50,85; H 5,55; N 14,82 34 ES 2 066 000 T3 Encontrado %: C 50,57; H 5,54; N 14,44 IR ν KBr (cm−1 ) : 3050, 2940, 1720, 1680, 1630, 1550, 1380, 770 5 Ejemplo 6. Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - [2 - anilino) - etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 12): 10 15 20 25 30 35 Se repite el mismo procedimiento que en el Ejemplo 1, con la excepción de reemplazar el 1,3 - dimetil 6 - (piperacin - 1 - il) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 2) con 0,45 g de 6 - (2 - aminoetilamino) - 1,3 - dimetil,2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 13), con miras a obtener 0,5 g de 1,3 - dimetil 6 - [2 - (4 - nitroanilino) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 12). Resultados analı́ticos del compuesto 12 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 308◦ C (descompuesto) √ IR KBr (cm−1 ): 1690, 1660, 1600, 1550, 1320, 850 40 NMR (DMSO-), δppm : 2,9 (m, 2H), 3,1 (m, 2H), 3,29 (s,3H), 3,38 (s, 3H), 5,09 (s, 1H), 7,04 (d, 2H), 8,09 (d, 2H) 45 Valores del análisis elemental (como C14 H17 N5 =4 Calculado % : C 52,66; H 5,37: N 21,93 Encontrado %: C 52,55; H 5,34; N 21,82 50 Ejemplo 7. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrofenil) - etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto (14): 55 (Ver fórmulas en la página siguiente) 60 35 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 Se repitió con el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2, con la excepción que se reemplazó este bromuro de 4 - nitrobencil con 0,51 gramos de bromuro de 4 - nitrofenetilo, con miras a obtener el 1,3 dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 35 NMR (CDCl3 ), δppm: 2,8 (m, 12H), 3,22 (s; 3H), 3,36 ( (s, 3H), 5,19 (s, 1H), 7,36 (d, 2H), 8,12 (d, 2H) No obstante, este derivado de pirimidinediona se trató con una disolución de ácido clorhı́drico/metanol, en la forma normal, para obtener cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 14). 40 Resultados analı́ticos del compuesto 14 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 263 - 266◦ C (descompuesto) 45 Valores del análisis elemental (como C18 H23 N5 O4 .HCl.0,5H2O) Calculado % : C 51,61; H 6,02; N 16,72; Cl 8,46 Encontrado %: C 51,78; H 6,28; N 16,93; Cl 8,60 50 IR ν KBrmax (cm−1 ): 2950, 2500, 1700, 1690. 1630, 1520, 1350,805 Ejemplo 8. 55 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (4 - nitrobencilamino) - etilamino] - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 15): 60 36 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 Se repitió con el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2, con la excepción de que el (compuesto 2) de 1,3 - dimetil - 6 - (piperacin - 1 - il) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona se reemplazó con 0,45 g de 6 (2 - aminoetilamino) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 13), con miras a obtener el 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (4 - nitrobencilamino) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidineodina preparado: 30 NMR (CDCl3 :DMSO - d6 =1:1), δppm: 2,9 (m, 2H) 3,2 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,38 (s, 3H) 3,60 (m, 2H), 5,o7 (s, 1H), 7,42 (d, 2H), 8,06 (d, 2H) 35 No obstante, este derivado de pirimidinediona fué tratado con una solución de ácido oxálico/metanol, en una forma normal, para obtener cristales de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (4 - nitrobencilamino) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 15). Resultados analı́ticos del compuesto 15 cristalino, ası́ obtenido: 40 Punto de fusión : 203 - 205◦ C (descompuesto) IR ν KBrmax (cm−1 ): 3150, 2900, 1710, 1650, 1640, 1630, 870 45 Valores del análisis elemental (como C15 H19 N5 O4 . (COOH) 2 .0,5H2O] Calculado % : C 47,22; H 5,13; N 16,20 Encontrado %: C 47,04; H 4,40; N 16,61 50 Ejemplo 9. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [2 - (4 - nitrofenil) - etilamino] ertilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 16): 55 (Ver fórmulas en la página siguiente) 60 37 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 Se repitió el mismo procedimiento como en el Ejemplo 2, con la excepción que el (compuesto 2) de bromuro de 4 - nitrobencilo y el 1,3 - dimetil - 6 - (piperacin - 1 - il) - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona fueron reemplazados con 0,51 g de bromuro de 2 - (4 - nitrofenil) etilo y 0,45 g de 6 - (2 - aminoetilamino) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 13), respectivamente, con miras a obtener 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [2 - (4 - nitrofenil) etilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 35 40 NMR (CDCl3 ), δppm: 2,27 - 3,2 (m, 6H), 3,29 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 3,51 (t, 2H), 5,01 (s, 1H), 8,13 (d, 2H), 8,43 (d, 2H) Además, este derivado de pirimidinediona fué tratado con una disolución de ácido oxálico/metanol, en una forma usual, preparando de este modo cristales de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - 2 - [2 - (4 - nitrofenil) etilamino] etilamino - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 16). Resultados analı́ticos del compuesto 16 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 200 - 202◦ C (descompuesto) 45 Valores del análisis elemental (como C16 H21 N5 O4 . (COOH) 2 . 1/2 H2 O) Calculado % : C 48,43; H 5,42; N 15,69 50 Encontrado %: C 48,52; H 5,16; N 16,25 IR ν KBr12máx (cm−1 ) : 3100, 2900, 1710, 1640, 1620, 1560, 1360, 850 Ejemplo 10. 55 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 - [N - metil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 17): 60 38 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 (1) Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - N [2 - (metilamino) etil] amino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 18): 35 40 45 En 200 ml de cloroformo se disuelven 50 g de N - N’ - dimetiletilenediamina y 19,8 g de 6 - cloro - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, y la mezcla de reacción fué calentada después, con agitación, a reflujo, durante 5 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua y se separó una capa orgánica, después se secó con sulfato de sodio anhidro. Además, la capa orgánica seca fué tratada a presión reducida para destilar el disolvente y después se le añadió éter al residuo resultante, tanto como para depositar cristales. Lo último fué recogido después por filtración, lavado y secado con miras a obtener 10 g de 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - N - [2 - (metilamino) etil] amino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 18). Resultados analı́ticos del compuesto 18 cristalino, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm : 2,7 (s, 3H), 2,5 - 3,3 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 3,33 (s, 3H), 5,26 (s, 1H) 50 55 (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dinmetil - 6 - {N - metil - 2 - [N - metil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 17): A 60 ml de isopropanol se le añaden 5,0 g del compuesto 18 anterior, 5,5 g de bromuro de 4 - (4 nitrofenil) propilo y 6 ml de trietilamina, y la mezcla resultante se trató por el mismo procedimiento que en el Ejemplo 2, con miras a obtener 8,1 g de 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 - [N - metil - 3 - (4 nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 60 NMR (CDCl3 ), δppm : 1,5 - 2,2 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,25 - 3,2 (m, 8H), 3,3 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 5,25 (s, 1H), 7,3 (d, 2H), 8,15 (d, 2H) 39 ES 2 066 000 T3 No obstante, este derivado de pirimidinediona fué tratado con una solución de ácido oxálico/metanol, en una forma usual, para obtener cristales de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 [N - metil - 3 (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 17). 5 Resultados analı́ticos del compuesto 17 cristalino preparado: Valores del análisis elemental (como C19 H27 N5 O4 . (COOH) 2 ) Calculado % : C 52,60; H 6,10; N 14,61; 10 Encontrado %: C 52,41; H 6,33; N 14,21 Ejemplo 11. 15 20 Se repitió con el mismo procedimiento del Ejemplo 3 - (3), con excepción de que el N - etil - N - [3 - (4 - nitrofenil) - propil] amina (compuesto 7) fué reemplazado con cada compuesto amino en el que la 0 parte del grupo etilo (R1 ) y el número (m) de átomos de carbono en una cadena alquı́lica del compuesto 7 fué como se muestra en la Tabla 1, con miras a obtener compuestos 19 a 24. Propiedades fı́sicas de estos compuestos se muestran en la Tabla 1. TABLA 1 25 30 35 Cpto. N◦ . m R1 19 4 20 0 m.p. (◦ C) IRνKBrmax (cm−1 ) -H amorfo 1 - C2 H5 164,0 - 165,5 21 2 - C2 H5 127,5 - 130,0 22 4 - C2 H5 165,5 - 170,0 23 4 - CH2 CH2 OH 99,5 - 102,0 3430, 3300, 1692 1620, 1550, 1347 3250, 1745, 1688 1630. 1520, 1460 1352, 1232, 740 3360, 1693, 1625 1553, 1420, 1350 1240, 783 3400, (br), 1685 1640, 1518, 1348 3420, (br), 1692 1625, 1550, 1348 1248 24 4 - CH2 CH2 N (CH2 CH3 ) 2 40 45 50 55 60 40 ES 2 066 000 T3 Tabla 1 (cont.) 5 Cpto. N◦ . Fórmula Molecular Calculado C Encontrado H (%) N 19 C18 H25 N5 O (CO2 H) 2 C17 H23 N5 O4 (CO2 H92 . 1/2 H2 O C18 H25 N5 O4 (CO2 H) 2 . 1/2 H2 O C20 H29 N5 O4 (CO2 H) 2 C20 H29 N5 O5 (CO2 H) 2 1,5H2 O C24 H38 N6 O4 (CO2 H) 2 49,56 (49,89) 50,63 (50,43) 53,54 (53,28) 49,25 (49,07) 5,69 (6,01) 5,95 (5,58) 6,33 (6,29) 6,39 (6,34) 15,21 (14,69) 14,76 (15,43) 14,19 (14,08) 13,05 (13,10) 10 20 21 15 22 23 20 25 24 Ejemplo 12. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - etil - N - { [3 - (3 - nitrofenil) propil] amino>etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (c ompuesto 25): 30 35 40 45 50 55 60 Se repitió el mismo procedimiento que se usó en el Ejemplo 4, con la excepción de que se usaron 37,5 41 ES 2 066 000 T3 g de sulfonato del 3 - (3 - nitrofenil) propil - p - tolueno, 120 g de etilamina y 188 g de 1,3 - dimetil - 6 [2 - (p - toluenosulfoniloxi) etilamina - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 5) como materiales de partida, con miras a obtener cristales de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - etil - N - [3 - (3 - nitrofenil) propil] amino>etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona. 5 Resultados analı́ticos del derivado cristalino de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm : 1,00 (t, 3H), 1,6 - 2,0 (m, 2H). 2,4 - 2,8 (m, 8H), 2,9 - 3,1 (m, 2H), 3,2 (s, 3H), 3,3 (s, 3H), 4,75 (s, 1H), 5,5 (br, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 2H), 7,8 - 8,0 (m, 2H). 10 Los cristales ası́ obtenidos fueron tratados con una solución de ácido clorhı́drico/metanol, en una forma corriente, para obtener cristales de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - etil - N - [3 - (3 nitrofenil) propil] amino> etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 25). 15 Resultados analı́ticos del compuesto 25 cristalino, ası́ obtenido: Valores del análisis elemental (como C19 H27 N5 O4 .HCl) 20 Calculado % : C 53,58; H 6,63; N 16,44; Cl 8,33 Encontrado %: C 53,02; H 6,79; N 16,01; Cl 7,98 Ejemplo 13. 25 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {N - etil - N - <2 - [4 - (4 - nitrofenil) butilamino] etil>amino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 26): 30 35 40 45 50 55 60 42 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (1) Preparación del 1 - 3 - dimetil - 6 - [N - etil - N - (2 - hidroxietil) amino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 27): 11 g de N - etilaminoetanol se calentaron hasta los 100◦ C y mientras se mantenı́a la temperatura anterior se le añadieron 10 g de 6 - cloro - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona al anterior, poco a poco. La mezcla de reacción fué calentada a la misma temperatura, durante 1 hora, y después se le añadieron 100 ml de dioxano a la misma, seguida de agitación bajo enfriamiento con hielo, durante 1 hora. 55 60 Los cristales depositados por la agitación anterior fueron eliminados de la mezcla de reacción, por filtración, y el filtrado fué concentrado. Después, el residuo (concentrado) se purificó a través de una columna cromatográfica de silica gel (acetato de etilo/metanol = 20/1, en términos de relación de volúmenes) para obtener 7,2 g de 1,3 - dimetil - 6 - [N - etil - N - (2 - hidroxietil) amino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 27). Resultados analı́ticos del compuesto 27, ası́ obtenido: 43 ES 2 066 000 T3 NMR (CDCl3 ),δppm: 1,15 (t, 3H), 3,0 - 3,3 (m, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 3,6 - 3,9 (m, 2H), 5,35 (s, 1H) 5 10 15 20 (2) Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - [N - etil - N (2 - amino - etil) amino] - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 28): En 200 ml de tetrahidrofurano se suspenden 16,8 g del compuesto 27 anterior, 8,6 g de trifenilfosfina y 11,96 g de ftalamida, y 14,81 g de azodicarboxilato de edietilo se le añadieron además, gota a gota, a la suspensión resultante bajo enfriamiento con hielo. A continuación y después de la terminación de la adición, el disolvente usado fué destilado de la mezcla de reacción, bajo presión reducida, y el residuo fué purificado después a través de una columna cromatográfica de silica gel (acetato de etilo), con miras a obtener 22,5 g de 6 - [N - etil - N - (2 - ftaloilaminoetil) - amino] - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 29). El último compuesto fué tratado después con monohidrato de hidracina en etanol, en un método usual, para eliminar el grupo ftaloil de la misma, después preparando cristales de 1,3 - dimetil - 6 - [N - etil - N - (2 - aminoetil) amino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 28). Resultados analı́ticos del compuesto 28 cristalino, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 :DMSO - d6 = 1:1, v/v), δppm: 1,15 (t, 3H), 2,65 (q, 2H), 2,6 - 3,3 (m, 4H), 3,3 (s, 3H), 3,4 (s, 3H), 4,8 (s, 1H) 25 30 35 40 (3) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {N - etil - 2<2 - [4 - (4 - nitrofenil) butilamino] etil>amino} - 2,4 (1H, 3H) - pirimidinediona (compuesto 26): En 25 ml de etanol se disolvieron 1,58 g de 1,3 - dimetil - 6 - [N - etil - N - (2 - aminoetil) amino] 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 28) y 1,35 g de 4 - (4 - nitrofenil) butanal, y 0,5 g de tamiz molecular (3A) (fabricado por Junsei Kaguka Co., Ltd.) fué después añadido a la solución, seguido de agitación a la temperatura ambiente, durante 3 horas. A la mezcla de reacción resultante se le añadieron 0,8 g de boruro de sodio, y la mezcla fué después agitada durante 2 horas. Se añadió una pequeña cantidad de agua a la mezcla, y el disolvente fué después destilado de la mezcla bajo presión reducida. Después, el residuo resultante fué disuelto en cloroformo. La solución de cloroformo fué lavada con agua, y una capa orgánica separada fué secada en sulfato de sodio anhidro. La solución fué tratada bajo presión reducida tanto como para destilar el disolvente. El residuo resultante fué purificado a través de una columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 30/1, en términos de volúmenes), después recristalizado en acetato de etilo, recogido por filtración, lavado y secado con miras a obtener 0,78 g de 1,3 - dimetil - 6 - {N - etil - N - [ [2 - [4 - (4 - nitro - fenil) butilamino] etil] ] amino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona cristalino obtenido: 45 50 NMR (CDCl3 ),δppm: 1,05 (t, 3H), 1,4 - 1,8 (m, 48), 2,2 - 2,8 (m,8H), 2,9 - 3,1 (m. 2H), 3,3 (s, 6H), 4,8 (s, 1H), 5,6 (m, 1H), 7,35 (d, 2H), 8,5 (d, 2H) Los cristales ası́ obtenidos fueron tratados con una solución de ácido oxálico/metanol, en una forma usual, con miras a preparar oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {N - etil - N - [ [2 - [4 - (4 - nitrofenil) butilamino] - etil] ] amino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 26). Resultados analı́ticos del compuesto 26 cristalino, ası́ obtenido: 55 Punto de fusión : 164 - 166◦ C Valores del análisis elemental (como C20 H29 N5 =4 . (COOH) 2 ) Calculado % : C 53,54; H 6,33; N 14,19 60 Encontrado %: C 53,21; H 6,32; N 13,98 44 ES 2 066 000 T3 Ejemplo 14. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - [3 - (4 - nitroanilino) - propilamino] - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 30): 5 10 15 20 25 30 35 40 (1) Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - (3 - amino - propilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 31): 45 Se repitió el mismo procedimiento que en el Ejemplo 10 (1), con la excepción que el N,N’ - dimetiletile - nodiamina fué reemplazado por 50 g de 1,3 - diaminopropano, con miras a obtener 9,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - (3 - aminopropilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 31). Resultados analı́ticos del compuesto 31 ası́ obtenido: 50 55 60 NMR (CDCl3 ), δppm: 1,75 - 2,10 (m, 2H), 2,75 - 3,48 (m, 4H), 3,12 ( (s, 3H), 3,35 (s, 3H, 4,75 (s, 1H) (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - [3 - (4 - nitroanilino) - propilamino] - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 30): Se repitió el mismo procedimiento empleado en el Ejemplo 1, con la excepción que fué reemplazado el compuesto 2 por 0,5 g del compuesto 31 anterior, con miras a obtener el 1,3 - dimetil - 6 - [3 - (4 nitroanilino) propilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. El último compuesto fué tratado además con una solución de ácido oxálico/metanol, en una forma usual, de esta forma se preparan 0,45 g de oxalato cristalino del 1,3 - dimetil - 6 - [3 - (4 - nitroanilino) - propilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 30). 45 ES 2 066 000 T3 Resultados analı́ticos del compuesto 30 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 213 - 214◦ C (descompuesto) 5 IR ν KBr12máx (cm−1 ): 2600, 1700, 1640, 1600, 1560, 1320, 840 Valores del análisis elemental [como C15 H19 N5 O4 . 1/2 (COOH) 2 ] Calculado % : C 50,79; H 5,33; N 18,51 10 Encontrado %: C 50,95; H 5,38; N 18,82 Ejemplo 15. 15 Preparación de oxalato del 1,3 - dimetil - 6 - [3 - (4 - nitrobencilamino) - propilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 32): 20 25 30 35 40 45 50 A 20 ml de isopropanol se le añadieron 1,45 g de 1,3 - dimetil - 6 - (3 - aminopropilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 31), obtenido en el Ejemplo 14 (1), 1,44 g de bromuro de p nitrobencilo y 1,5 ml trietilamina, y la mezcla resultante fué tratada de la misma forma a la del Ejemplo 2, con miras a obtener cristales de oxalato del 1,3 - dimetil - 6 - [3 - (4 - nitrobencilamino) propilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 32). Resultados analı́ticos del compuesto 32 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 175 - 178◦ C 55 IR ν KBrmax (cm−1 ) : 2600, 1690, 1620, 1610, 1550, 1350, 850 Valores del análiis elemental [como C16 H21 N5 O4 . (COOH) 2 .3H2 =] 60 Calculado % : C 43,99; H 5,95; N 14,25 Encontrado %: C 43,52; H 6,05; N 14,33 46 ES 2 066 000 T3 Ejemplo 16. 5 10 Se repitió el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 2, con la excepción que el bromuro de 4 nitrobencilo fué reemplazado por 0,51 g de bromuro de 3 - (4 - nitrofenil) propilo, con miras a obtener el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofenil) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 33). Además, se repitió el mismo procedimiento usado en el Ejemplo 2, con la excepción que se reemplazó el bromuro de 4 - nitrobencilo por 0,55 g de bromuro de 4 - (4 - nitrofenil) butilo y que la solución de ácido oxálico/metanol fué reemplazada por ácido clorhı́drico/metanol, con miras a obtener el cloruro del 1,3 dimetil - 6 - {4 - [4 - (4 - nitrofenil) butil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 34). Las propiedades fı́sicas de estos compuestos son como sigue: 15 (1) oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofenil) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 33): 20 25 30 35 Punto de fusión : 153 - 156◦ C (descompuesto) 40 IR ν KBrmax (cm−1 ): 2550, 1680, 1630, 1600, 1590, 1510, 1340, 850 Valores del análisis elemental [como C19 H25 N5 O124. (COOH) 2 .1,5H2O] 45 Calculado % : C 50,00; H 5,99; N 13,88 Encontrado %: C 50,24; H 5,64; N 13,23 50 (2) Cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [4 - (4 - nitrofenil) butil] piperacina - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 34) (Ver fórmulas en la página siguiente) 55 60 47 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 Punto de fusión : 202 - 205,5◦C IR ν KBrmax (cm−1 ): 30 2920, 2450, 1700, 1650, 1615, 1440, 1345, 791, 762, 740 Valores del análisis elemental [como C20 H27 N5 O4 .HCl] Calculado % : C 54,85; H 6,44; N 15,99; Cl 8,10 Encontrado %: C 54,20; H 6,67; N 15,56; Cl 8,95 35 40 45 Ejemplo 17. Preparación de tabletas que contienen, como un componente efectivo, el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 [4 - (4 - nitrobencil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 3), que puede obtenerse por el procedimiento del Ejemplo 2: Con 20 g de almidón de maı́z se mezcla 1 g del oxalato anterior de derivado de pirimidinediona (compuesto 3) y 123 g de lactosa, y la mezcla se mezcla además con una solución preparada por disolución de 5 g de hidroxipropil celulosa en 100 ml de agua, para formar granos, seguido de secado de los granos, a 50◦ C, durante 4 horas. Después, 1 g de estearato de magnesio se añade a los granos secos y después se mezcla suficientemente. La mezcla se forma, después, en tabletas, con el uso de una máquina para formar tabletas, el peso de cada tableta fué de 150 mg. Ejemplo 18. 50 55 60 Preparación de cápsulas que contienen, como un componente efectivo, cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - etil - N - [3 - (4 - nitrofenil) - propil] amino>etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 4), que puede obtenerse por el procedimiento del Ejemplo 3: Con 25 g de almidón de maı́z se mezclaron, suficientemente, 5 g del anterior cloruro de derivado de pirimidinediona (componente 4) y 120 g de lactosa, y se llenaron las cápsulas duras con la mezcla resultante, por el uso de una máquina de llenado de cápsulas para preparar cápsulas, el contenido de la mezcla en cada cápsula fué de 150 mg. Ejemplo 19. 1) Preparación de una inyección que contiene, como un componente efectivo, fumarato de 1,3 - dimetil - 6 - {2<N - (2 - hidroxietil - N - [3 - (4 - nitrofenil) propil] amino> etilamino} - 2,4 (1H,3H) 48 ES 2 066 000 T3 pirimidinediona (compuesto 8), el cual puede obtenerse por el procedimiento del Ejemplo 4: 5 En agua destilada para inyecciones se disuelven 20 mg del fumarato del derivado de pirimidinediona anterior (compuesto 8) y 0,85 g de cloruro de sodio, y el volumen total del lı́quido se ajustó para ser de 100 ml, de esta forma se prepara una inyección. 2) Preparación de cápsulas que contienen, como un componente efectivo, el cloruro de 1,3 - dimetil 6 - {2 - <N - (2 - hidroxietil - N - [3 - (4 - nbitrofenil) propil] amino>etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (componente 8’), que puede obtenerse por el procedimiento del Ejemplo 4: 10 Con 24 g de almidón de maı́z se mezclaron, suficientemente, 5 g del anterior cloruro de derivado de pirimidinediona (compuesto 8’) y 120 g de lactosa, y la mezcla resultante y 1 g de estearato de magnesio se mezcló para preparar la mezcla final. 15 Cápsulas duras se llenaron con la mezcla final resultante, por medio de una máquina de llenado de cápsulas, para preparar cápsulas, el contenido de la mezcla, en cada cápsula, fué de 150 mg. Ensayo Farmacológico 1. 20 (1) Influencia en el tiempo de duración de la potencial acción miocardial (APD75 ) A un perro adulto, hı́brido, se le administraron 30 mg/kg de pentobarbital a través de una vena, y después de ser anestesiado, fué eliminado el corazón. Después, la pared libre ventricular derecha del corazón se dejó en una solución de Tyrode. 25 30 La pared libre ventricular derecha se fijó en una incubadora a 37◦C, y se puso a reflujo una solución nutricional (20 ml de la solución de Tyrode). En esta condición aislada, el tiempo de duración potencial de la acción miocardial (APD75 ) se midió antes y después de la administración de los compuestos respectivos preparados en los Ejemplos anteriores, en la Tabla 2, y d - sotalol, como una medicina de control, y APD75 (%) fué calculado de los resultados de medida de acuerdo con la siguiente fórmula: APD75 (%) = (B - A)/A x 100 35 A = APD75 antes de administración B = APD75 después de administración 40 45 50 Entonces, el APD75 se midió como sigue: Una estimulación de campo de 1 Hz se dió a la pared libre ventricular derecha y alguna variación de una potencial acción se representó en un osciloscopio vı́a un impulso de microelectrodo de vidrio (10 a 20 MΩ) en una fibra de Purkinje de la pared libre y vı́a un amplificador. Después, fué analizada una forma de onda en el osciloscopio por medio de un ordenador, y se midió el tiempo desde un punto de la generación de la potencial acción a un punto del 75% de repolarización. Este tiempo medido se registró como el tiempo de duración de la potencial acción miocardial (APD75 ). Cada uno de los compuestos y d - sotalol, mostrados en la Tabla 2, se añadieron separadamente a la solución nutricional a reflujo (20 ml), y después de 20 minutos de incubación, se calculó el APD75 después de la administración desde la variación del tiempo de duración de la potencial acción miocardial. Incidentalmente, este ensayo se llevó a cabo de acuerdo con el método de Sato y col. [H. Sato, K. Hashimoto, Arzneimittel Forschung, 34 (1), 3a, 376 - 380 (1.984) ]. 55 Los resultados se muestran en la Tabla 2. (2) Influencia en el periodo refractorio del músculo ventricular 60 Los periodos refractorios se midieron de la siguiente manera, antes y después de que cada uno de los compuestos y d - sotalol, mostrados en la Tabla 2, fueran administrados separadamente a una vena o al duodeno, y se calculó el ERP (%; extensibilidad del periodo refractorio) de los valores medidos: ERP (%) = (W - Y)/Y x 100 49 ES 2 066 000 T3 W : Periodo refractorio después de administración Y : Periodo refractorio antes de administración 10 A un perro adulto, cruzado, se le administró por vı́a intravenosa 30 mg/kg de pentobarbital, y después de ser anestesiado se le cosieron un par de electrodos de plata - cloruro de plata, separados 3 mm, en un ventrı́culo derecho abierto, y se le dió una estimulación eléctrica a un intervalo de 400 mseg y un tiempo de duración de 4 mseg bajo una doble corriente, tanto como el humbral. Después se le inyectó una pequeña cantidad de alcohol en la arteria sinus con miras a extinguir una actividad marcadora, y se midió el periodo refractorio ventricular (ERP) bajo medida de impulsos ventricular. 15 Esto es, cada serie 1 comprende 10 estimulaciones que tienen intervalos de 400 mseg, y un intervalo entre las series fué normalmente de 400 mseg. No obstante, este intervalo fué acortado de 10 mseg en 10 mseg al tiempo de la medida del periodo refractorio, y un intervalo entre las series y el tiempo cuando desaparece la reacción a la primera estimulación de las series fué observada como el periodo refractorio. 5 En este caso, la estimulación eléctrica fué almacenada de acuerdo con un programa de un mecanismo de estimulación del corazón (Diamedical Co., Ltd.; DMH - 226 - 3). 20 Los resultados se muestran en la Tabla 2. TABLA 2 (resultados del ensayo farmacológico) 25 APD75 (%) Dosis (µg/ml) 30 35 40 45 ERP (%) Dosis (mg/kg,i.v.) Compuesto N◦ 0,3 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 1 4 8 10 14 15 16 21 23 26 33 34 d - sotalol 16 18 0 11 22 43 13 18 20 17 3 16 38 2 6 22 27 35 30 22 17 7,4 11 16 37 39 35 31 25 15,8 3,6 5,6 0 6,7 14 6,3 6,7 7 6,5 14,3 6 1,7 3,6 11,1 10,7 6,7 33,5 12,5 13,3 10 6,5 14,3 12 6,7 10,3 16,7 21,4 13,3 12,5 13,3 14 6,5 17,9 12 8,7 16,7 14,2 20 18,8 14 6,5 21,4 18 15,5 50 Ensayo de Toxicidad 1 55 Cada uno de los compuestos preparados en los ejemplos antes mencionados se administraron a un ratón (serie ddY, hembra). En cada caso la administración oral (p.o.) y administración intra peritoneal (i.p.) se llevaron a cabo separadamente con una dosis de 300 mg/kg y 250 mg/kg, respectivamente. Se calculó una relación de mortalidad (número de especı́menes: un grupo = 2 a 4 ratones) de los ratones, 24 horas después de la administración, y los resultados se muestran en la Tabla 3. 60 50 ES 2 066 000 T3 TABLA 3 (resultados del ensayo de toxicidad) 5 Relación de mortalidad (%) Compuesto N◦ . 300 mg/kg (p.o) 250 mg/kg (i.p.) 4 8 10 22 23 26 34 0 0 0 0 0 0 100 0 0 50 10 15 50 - 20 Ejemplo 20. 25 Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofenoxi) - propil] piperacin - 1 - il) pirimidinediona (compuesto 35): 30 35 40 45 50 55 60 51 ES 2 066 000 T3 (1) Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) - piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 36): 5 10 A 250 ml de etanol se le añaden 14,1 g de 1,3 - dimetil - 6 - (1 - piperacinil) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 37), 11,7 g de 3 - bromo - 1 - propanol y 13 g de trietilamina y la mezcla se calienta después a reflujo, durante 20 horas, para llevar a cabo la reacción. Después de terminación de la reacción, la meacla de la reacción se concentró a sequedad, y el residuo se disolvió después en 300 ml de cloroformo. La solución resultante se lavó con 100 ml de agua, dos veces, y la capa orgánica lavada se secó en sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica fué tratada a presión reducida para destilar el disolvente, mientras se obtienen 20,5 g de un compuesto. Después se añade éter a este compuesto, seguido de cristalización, recuperación, lavado y secado, con miras a obtener 12,4 g de 1,3 - dimetil - 6 [4 - (3 - hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 36) (campo 69,8%). Resultados analı́ticos del compuesto 36 cristalino, ası́ obtenido: 15 Punto de fusión : 119 - 121◦ C NMR (CDCl3 ), δppm: 1,8 (dt, 2H), 2,7 (m, 6H), 3,02 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,43 (s, 3H), 3,82 (t, 2H), 4,34 (br, 1H), 5,26 (s, 1H) 20 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3380, 3180, 2830, 1695, 1650, 1605, 1440, 1213, 1068, 1000, 921, 760 25 (2) Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 35): En 15 ml de tetrahidrofurano anhidro se suspendieron 1,0 g del compuesto 36 anterior, 1,1 g de trifenilfosfina y 0,57 g de 4 - nitrofenol, y 15 ml de una solución de tetrahidrofurano anhidro que contiene 0,71 g de dietilazodicarboxilato se añadieron, además, a la suspensión resultante, a temperatura ambiente. 30 35 Después, la mezcla de reacción resultante fué agitada durante 10 minutos y después concentrada a sequedad, y el residuo fué purificado a través de una columna cromatográfica de silica gel (metanol/acetato de etilo = 1/15 a 1/7, en términos de relación de volúmenes), para obtener 1,3 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - iH,3H) - pirimidinediona (campo 80%). Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 167 - 170◦ C 40 Valores del análiis elemental (como C19 H25 N3 O5 ) Calculado % : C 56,57; H 6,25; N 17,36 Encontrado %: C 56,29; H 6,17; N 17,17 45 50 Además, el producto ası́ obtenido 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona fué tratado con una solución de ácido clorhı́drico/metanol, en una manera usual, para obtener cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 35). Resultados analı́ticos del compuesto 35 cristalino, ası́ opbtenido: Punto de fusión: 244 - 246a ¯ C (descompuesto) 55 Ejemplo 21. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - nitrofenoxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 38): 60 52 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 (1) Preparación del bromuro de 3 - (3 - nitrofenoxi) propilo (compuesto (39): 45 50 55 60 A 100 ml de metil - etil - cetona se le añaden 13,9 g de 3 - nitrofenol, 101 g de 1,3 - dibromopropano y 15,2 g de carbonato potásico anhidro, y la mezcla se calentó después a reflujo, durante 2 horas, para llevar a cabo la reacción. Después de terminar la reacción, se eliminan las materias insolubles de la mezcla de reacción, por filtración, y el filtrado se concentra después. Después, el concentrado resultante, se disuelve en 300 ml de cloroformo, y esta solución de cloroformo se lava con agua. Después, la capa orgánica lavada se seca después con sulfato magnésico anhidro. Esta capa orgánica se trata después a presión reducida para destilar el disolvente, de este modo se obtienen 24,6 g de bromuro de 3 - (3 - nitrofenoxi) propilo (compuesto 39), como un producto oleoso. Este producto se usarı́a en la siguiente reacción sin purificación particular. (2) Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 38): En 20 ml de dioxano se disuelven 1,69 g del anterior compuesto 39 oleoso, 1,12 g de 1,3 - dimetil 6 - (1 - piperacinil) 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 37) y 1 ml de trietilamina, y la solución se calentó después a reflujo, durante 4 horas, para llevar a cabo la reacción. Después de terminar la reacción, se eliminan las materias insolubles de la mezcla de reacción por filtración, el filtrado resultante se concentra después. El residuo (concentrado) se disuelve en cloroformo, y la solución de cloroformo resultante se lava después con agua. Después, la capa orgánica lavada con agua, se seca con sulfato de magnesio anhidro y después se trata a presión reducida para destilar el disolvente. Además, el residuo 53 ES 2 066 000 T3 se purifica a través de una columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 100/1 a 25/1, en términos de relación de volúmenes), y el material purificado se recristaliza después en metanol. Después, se recogen los cristales por filtración, lavados y secos, con miras a obtener 1,35 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - nitrofenoxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 5 Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 164 - 165◦ C 10 NMR (CDCl3 ), δppm: 1,8 - 2,2 (m, 2H), 2,4 - 2,8 (m, 6H), 2,8 - 3,8 (m, 4H), 3,34 (s, 3H), 3,42 (s, 3H), 4,15 (t, 2H), 5,25 (s, 1H), 7,1 - 8,0 (m, 4H) Valores del análisis elemental (como C19 H25 N5 O5 ) 15 Calculado % : C 56,57; H 6,25; N 17,36 Encontrado %: C 56,27; H 6,69; N 17,21 20 25 Después, el producto ası́ obtenido 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona fué tratado con una solución de ácido clorhı́drico/metanol, para obtener el cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 38). Resultados analı́ticos del compuesto 38 cristalino, ası́ obtenido: IR ν KBrmax 30 (cm−1 ): 1690, 1650, 1525, 1345, 1240, 1200, 1025, 980, 790, 760, 740, 670 Valores del análisis elemental (como C19 H25 N5 O5 .HCl.MeOH) Calculado % : C 51,00; H 6,21; N 14,87; Cl 7,53 Encontrado %: C 50,60; H 6,71; N 14,81; Cl 7,74 35 Ejemplo 22. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - benzoiloxi) etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 40): 40 (Ver fórmulas en la página siguiente) 45 50 55 60 54 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 A 5 ml de tetrahidrofurano se le añaden 0,5 g de cloruro del 4 - nitrobenzoil, 0,47 g de 1,3 - dimetil - 6 [4 - (2 - hidroxietil) piperacin - 1 - il) - pirimidinediona (compuesto 41) y 1,5 ml de trietilamina y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante toda la noche. Después, el disolvente usado se destila a presión reducida, y el residuo se disuelve entonces en cloroformo. La solución de cloroformo resultante se lava con agua, después se seca con sulfato de sodio anhidro, y se concentra a sequedad, obteniendo de este modo un producto crudo. Este último se purifica después a través de una columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 40/1, en términos de relación de volúmenes), con miras a obtener el 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrobenzoiloxi) - etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Después, este derivado de pirimidinediona se trata con una solución de ácido oxálico/metanol, en una forma usual, para preparar 0,84 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [4 - (4 - nitrobenzoiloxi) - etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 40). Resultados analı́ticos del compuesto 40 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 171 - 173◦ C (descompuesto) 45 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3100, 2550, 1740, 1700 1660, 1640, 1540, 1360, 850 Valores del análisis elemental [como C19 H25 N5 O6 . (COOH) 2 .2H2 O] Calculado % : C 46,24; H 5,73; N 12,84 50 Encontrado %: C 46,64; H 5,38; N 12,83 Ejemplo 23. 55 Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (4 - nitrofenacil) - piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 42): 60 55 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 En 200 ml de cloroformo se disolvieron 8,25 g de 4 - nitroacetofenona, y 20 ml de una solución de cloroformo que contenı́a 8 g de bromo se añadieron, gota a gota, a la misma, bajo enfriamiento. La mezcla de la reacción resultante fué concentrada, y el residuo (concentrado) fué recristalizado en cloroformo/éter, recogido por filtración, lavado, y secado, para obtener 8,03 g de bromuro de o - nitrofenacil. Después, a 150 ml de dioxano se añadieron 4,88 g del bromuro de p - nitrofenacil preparado anteriormente, 4,48 g de 1,3 - dimetil - 6 - (1 - piperacinil) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 37), y 4,2 ml de trietilamina, y la solución se calentó a reflujo, durante 1 hora. Después, la mezcla de la reacción fué enfriada para depositar cristales, y el último fué recogido por filtración, disuelto en cloroformo, lavado con agua, y secado (con sulfato de sodio anhidro). Después, el disolvente usado fué destilado, y después se añadió metanol al residuo para cristalizarlo. Los cristales resultantes fueron después recogidos por filtración, lavados, y secados, para obtener 4,02 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (4 - nitrofenacil) piperacin] 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 43). Resultados analı́ticos del compuesto 43 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 189 - 192◦ C 50 Valores del análisis elemental (como C18 H21 N5 O5 . 1/2 CH3 OH) Calculado % : C 55,08; H 5,75; N 17,36 55 Encontrado %: C 54,86; H 5,44; N17,62 NMR (CF3 COOH), δppm: 3,63 (s, 3H), 3,73 (s, 3) 3,7 - 4,3 (m, 8H), 5,21 (s, 2H), 6,12 s, 1H), 8,28 (s, 2H), 8,52 (d, 2H) 60 Además 0,9 g del compuesto 43 fueron tratados con una solución de ácido clorhı́drico/metanol, en una forma usual, para obtener 0,91 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (4 - nitrofenacil) piperacin - 1 il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 42). 56 ES 2 066 000 T3 Resultados analı́ticos del compuesto 42 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 257 - 262◦ C 5 IR ν KBrmax (cm−1 ): 1685, 1630, 1520, 1340, 1190, 960, 845, 790, 740 Valores del análisis elemental (como C18 H21 N5 O5 .HCl. 1/2 CH3 OH) 10 Calculado % : C 50,52; H 5,50; N 15,92; Cl 8,06 Encontrado %: C 50,77; H 5,29; N 15,82; Cl 7,61 15 Ejemplo 24. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - hidroxi - 2 (4 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 44): 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Bajo enfriamiento con hielo, 3,46 g de hidruro de aluminio y litio se añadieron a 700 ml de una suspensión de tetrahidrofurano seco, conteniendo 8,12 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (4 - nitrofenacil) piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 43), y la mezcla se agitó después a la misma temperatura, durante 30 minutos, seguido de agitación a la temperatura ambiente, durante 2 horas. Después de terminación de la operación de agitación, se añadieron 50 ml de agua a la mezcla de la reacción bajo enfriamiento, con miras a hacer que la reacción llegue a su fin, y se eliminaron las materias insolubles de entre ellas, por filtración, y el filtrado fué concentrado. El residuo (concentrado) se disolvió en cloroformo, lavado con agua y secado (con sulfato de sodio anhidro), y la capa orgánica resultante se concentró a una pequeña cantidad. Después, el concentrado se purificó a través de una columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 100:1 a 100:2, en términos de relación de volúmenes), preparando entonces 3,7 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - hidroxi - 2 (4 - nitrofenil) etil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 57 ES 2 066 000 T3 Resultados analı́ticos del derivado cristalino de pirimidinediona, ası́ obtenido: Punto de fusión : 205 - 207◦ C 5 10 NMR (DMSO - d6 ), δppm: 2,5 - 2,7 (m, 6H), 2,7 - 2,95 (m, 4H), 3,06 (s, 3H), 3,20 (s, 3H), 4,79 (t, 1H), 7,47 (d, 2H), 8,04 (d, 2H) Después, 0,55 g de este derivado de pirimidinediona se trató con una solución de ácido clorhı́drico/metanol, en una forma usual, con miras a obtener 0,53 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 {4 - [2 - hidroxi - 2 - (4 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 44). Resultados analı́ticos del compuesto 44 cristalino, ası́ obtenido: 15 Punto de fusión : 250 - 265◦ C (gradualmente coloreado y descompuesto) Valores del análisis elemental (como C18 H22 N5 O5 .HCl. 1/2 H2 O): 20 Calculado % : C 50,23; H 5,74; N 16,27; Cl 8,24 Encontrado %: C 50,22; H 6,07; N 16,04; Cl 8,20 IR ν KBrmax 25 (cm−1 ): 1700, 1620, 1430, 1340, 1190, 1165, 850, 785 Ejemplo 25. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrobenzoilamino) etil] piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 45): 30 35 40 45 50 55 60 58 ES 2 066 000 T3 (1) Preparación del bromuro de 2 - (4 - nitrobenzoilamino) etilo (compuesto 46): 5 10 En 30 ml de cloroformo se añaden 3 g de cloruro de 4 - nitrobenzoilo, 3,3 g de bromuro de 2 - aminoetil bromo y 3,9 ml de piridina, bajo enfriamiento con hielo, y se agita a la misma temperatura, durante 1 hora. La mezcla de reacción se lava después con agua, y la capa orgánica resultante se concentra para obtener un producto crudo de 2 (4 - nitrobenzoilamino) etil bromo. Después, el último, se recristaliza en hexano/etanol, los cristales resultantes se recogieron por filtración, lavados y secados para preparar 2,9 g de 2 - (4 - nitrobenzoilzmino) etil bromo (compuesto 46). Resultados analı́ticos del compuesto 46 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 104 - 108◦ C 15 (2) Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrobenzoilamino) etil] piperacin - 1 il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 45): Una mezcla de 1,3 g del compuesto 46, obtenido en el párrafo (1), 1,8 g de 1,3 - dimetil - 6 - (1 piperacinil) - 2,1 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 37), 1,3 g trietilamina y 10 ml de isopropanol fué calentada, a reflujo, durante 3 horas. 20 Después, el disolvente usado se destiló de la mezcla de reacción resultante, y se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de extracción con cloroformo. 25 Además, un extracto de cloroformo fué lavado con agua, secado con sulfato de sodio anhidro, y concentrado con miras a obtener un producto crudo. Después, el último, fué recristalizado en hexano/metanol, y los cristales resultantes fueron recogidos por filtración, lavados y secados, con miras a obtener 1,77 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrobenzoilzmino) etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado cristalino de pirimidinediona, ası́ obtenido: 30 Punto de fusión : 169 - 171◦ C IR ν KBrmax 35 (cm−1 ): 3000, 2900, 1700, 1640, 1530, 1340, 850, 700 Después, el producto ası́ obtenido, cristales del derivado de pirimidinediona, fué tratado con una solución ácido clorhı́drico/metanol, en una forma usual, para obtener el cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 [2 - (4 - nitrobenzoilamino) etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 45). Resultados analı́ticos del compuesto 45 cristalino, ası́ obntenido: 40 Punto de fusión : 283 - 285◦ C (descompuesto) Valores del análisis elemental (como C19 H24 N6 O5 .2HCl): 45 Calculado % : C 46,62; H 5,66; N 17,20; Cl 14,49 Encontrado %: C 46,45; H 5,79; N 17,01; Cl 14,67 Ejemplo 26. 50 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [N - (4 - nitrofenil) carbamoilmetil] piperacin - 1 il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 47): 55 60 59 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 Una mezcla de 0,8 g de 4 - nitroanilina, 0,6 ml de bromuro de bromoacetilo, 1,5 g de carbonato potásico anhidro y 10 ml de sulfóxido de dimetilo se agitaron a 100◦ C, durante 4 horas, y la materia insoluble se eliminó de la mezcla por filtración, mientras el último se calienta. El filtrado se enfrı́a para depositar cristales de 4 - (bromoacetamida) nitrobenceno (compuesto 48), y el último se recoge por filtración y después se calienta a reflujo durante 16 horas, junto con 1,3 g de 1,3 - dimetil - 6 - (1 - piperacinil) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 37), 1,6 g de trietilamina y 15 ml de isopropanol. 40 Después de enfriamiento, el disolvente usado se destila, y el residuo se disuelve después en cloroformo. Después, la solución resultante se lava con agua y se seca con sulfato de sodio anhidro. 45 Después, el disolvente se destila de la solución de cloroformo seca a presión reducida, y el residuo se purifica a través de una columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 100/1 a 25/1, en términos de relación de volúmenes), para obtener 0,85 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [N - (4 - nitrofenil) carbamoilmetil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado cristalino de pirimidinediona, ası́ obtenido: 50 55 NMR (DMSO - d6 ), δppm: 2,5 - 2,9 (m, 10H), 3,28 (s, 3H), 3,37 (s, 3H), 5,00 ( (s, 1H), 7,29 (d, 2H), 8,01 (d, 2H). Después, este derivado de pirimidina fué tratado con solución de ácido oxálico/metanol, en una forma usual, preparando de esta forma 0,81 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [N - (4 - nitrofenil) - carbamoilmetil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 47). Resultados analı́ticos del compuesto 47 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 281 - 283◦ C (descompuesto) 60 Valores del análisis elemental [como C18 H22 N6 O5 . (COOH) 2 .H2 O] Calculado % : C 47,06; H 5,13; N 16,46 60 ES 2 066 000 T3 Encontrado %: C 46,90; H 5,34; N 16,37 Ejemplo 27. 5 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitroanilino) - 2 - hidroxipropil] piperacin 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 49): 10 15 20 25 30 35 40 45 En primer lugar, 20 ml de solución de amoniacometanol (0,1 g/ml) que contiene 2,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - cloro - 2 - hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 50) se calentó a 90◦ C, durante 8 horas. La mezcla de reacción fué concentrada a presión reducida, y el residuo (concentrado) se mezcló con 0,9 g de 4 - nitrofluobenceno y 1 ml de trietilamina y después calentado a 90◦C, durante 2 horas. La mezcla de reacción resultante fué vertida en 100 ml de agua, y los cristales depositados fueron recogidos después por filtración, lavados con metanol/éter, y secado, con miras a obtener 2,15 g de cristales amarillos de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitroanilino) - 2 - hidroxipropil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Además, los cristales amarillos fueron tratados con una solución de ácido oxálico/metanol, en una forma usual, para obtener oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitroanilino) - 2 - hidroxipropil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 49). Resultados analı́ticos del compuesto 49 cristalino, ası́ obtenido: 50 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3375 (br), 1693, 1640, 1600, 1470 (br), 1308, 1113 Valores del análisis elemental [como C19 H26 N6 O5 . (CO2 H) 2 ]: 55 Calculado % : C 49,60; H 5,55; N 16,53 Encontrado %: C 50,10; H 5,98; N 16.79 Ejemplo 28. 60 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4nitrofeniltio) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 51): 61 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (1) Preparación del bromuro de 3 - (4 - nitrofeniltio) propilo (compuesto 52): A 50 ml de una solución de 2 - butanona conteniendo 5,5 g de 4 - nitrotiofenol y 28,3 g de 1,3 dibromopropano se añadieron 9,0 g de carbonato potásico anhidro, y la solución fué agitada durante 30 minutos, a temperatura ambiente. Después, las materias insolubles fueron eliminadas de la mezcla de reacción resultante por filtración, y el filtrado fué después concentrado. El concentrado fué disuelto en cloroformo, y la solución de cloroformo resultante fué lavada después con agua. Además, la capa orgánica lavada con agua fué secada con sulfato de magnesio anhidro y después trtatado a presión reducida para destilar el disolvente, preparando de este modo 8,0 g de bromuro de 3 - (4 - nitrofeniltio) - propilo (compuesto 52). Este producto se usarı́a en la siguiente reacción sin purificación particular. (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofeniltio) propil] piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto (51): A 30 ml de etanol se la añadieron 2,0 g del compuesto 52, anterior, 1,68 g de 1,3 - dimetil - 6 - (1 - piperacinil) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 37) y 3 ml de trietilamina, y la solución fué calentada después con agitación a reflujo, durante 3 horas. 60 La mezcla de reacción resultante fué concentrada a sequedad, y después mezclada con 100 ml de agua. Después, el material depositado fué recogido por filtración y después lavado con etanol. 62 ES 2 066 000 T3 Además, el depósito ası́ lavado fué recristalizado con metanol, recogido por filtración, lavado y secado, para obtener 2,4 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofeniltio) - propil] piperacin - 1 - il} - 2.4 (1H,3H) - pirimidinediona. 5 Resultados analı́ticos del derivado cristalino de pirimidinediona resultante: Punto de fusión : 145 - 147◦ C 10 15 En 20 ml de metanol fué suspendido 2,2 g de los cristales ası́ obtenidos, y 2,0 g de ácido oxálico dihidratado se añadieron al mismo, seguido de agitación. Después de terminar la disolución, se continuó la agitación además durante un rato. Después, se añadieron 30 ml de éter, para depositar cristales, y el último fué recogido por filtración, lavado y secado, para obtener 2,0 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofeniltio) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 51). Resultados analı́ticos del compuesto 51 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 164 - 168◦ C (descompuesto) Valores del análisis elemental [como C19 H25 N5 O4 S.1,5 (COOH) 2 .H2 O]: 20 Calculado % : C 46,15; H 5,28; N 12,23; S 5,60 Encontrado %: C 45,89; H 5,25; N 12,26; S 6,12 25 IR ν KBrmax (cm−1 ); 3450, 1700, 1641, 1340, 1222, 978, 851, 745, 722 Ejemplo 29. 30 Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrofenoxi) - etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 53): 35 40 45 50 55 60 A 100 ml de tetrahidrofurano anhidro se le añadieron 5,37 g del 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (2 - hidroxietil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 41), 3,20 g de 4 - nitrofenol y 6,03 g trifenilfosfina, y la mezcla resultante fué tratada de la misma manera como se hizo en el Ejemplo 20 - (2), para obtener 5,40 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - nitrofenoxi) etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona cristalino. 63 ES 2 066 000 T3 Resultados analı́ticos del derivado cristalino de pirimidinediona, ası́ obtenido: IR ν KBrmax (cm−1 ): 1705, 1663, 1595, 1505, 1340, 1275, 1213, 1180, 1115, 1010, 862, 805,750 5 Además, los cristales ası́ obtenidos fueron tratados con una solución de ácido clorhı́drico/metanol en una manera usual, para obtener cloruro del 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 (4 - nitrofenoxi) etil] piperacin - 1 il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 53). 10 Resultados analı́ticos del compuesto 53 cristalino, ası́ obtenido: IR ν KBrmax (cm−1 ): 1705, 1655, 1595, 1435, 1342, 1267, 1112, 860, 755 15 Valores del análisis elemental (como C18 H23 N5 O5 .HCl.0,5H2O): Calculado % : C 49,71; H 5,79; N 16,10; Cl 8,15 Encontrado %: C 49,17; H 6,05; N 16,20; Cl 8,40 20 Ejemplo 30. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [4 - (4 - nitrofenoxi) - butil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 54): 25 30 35 40 45 50 Se repitió el mismo procedimiento empleado en el Ejemplo 20 - (1) con la excepción que se reemplazó el 3 - bromo - 1 - propanol por 12,9 g de 4 - bromo - 1 - butanol, con miras a obtener 13,2 g de 1,3 dimetil - 6 - [4 - (4 - hidroxibutil) - piperacin - 1 - il] - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona. 55 Además, se repitió el mismo procedimiento empleado en el Ejemplo 20 - (2) con la excepción que se sustituyó 1,05 g de este derivado de pirimidinediona por 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 36), con miras a preparar 1,2 g de de cristales de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [4 - (4 - nitrofenoxi) butil] piperacina - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 54). 60 Resultados analı́ticos del compuesto 54 cristalino, ası́ obtenido: Valores del análisis elemental (como C20 H27 N5 O5 .HCl.0,5H2O) 64 ES 2 066 000 T3 Calculado % : C 51,89; H 6,31; N 15,13; Cl 7,66 Encontrado %: C 52,01; H 6,24; N 15,41; Cl 7,56 5 Ejemplo 31. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - nitrofenoxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 55): 10 15 20 25 30 35 40 Se repitió el mismo procedimiento empleado en el Ejemplo 21 - (1) con la excepción que el 3 - nitrofenol se reemplazó por 13,9 g de 2 - nitrofenol, con miras a obtener cristales de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado cristalino de pirimidinediona, ası́ obtenido: Punto de fusión : 123,5 - 125◦ C 45 Valores del análisis elemental (como C19 H25 N5 O5 ) Calculado % : C 56,57; H 6,25; N 17,36 50 Encontrado %: C 56.74; H 5,85; N 17,46 NMR (CDCl3 ), δppm: 2,03 (m, 2H), 2,66 (m, 6H) 2,98 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 3,40 ( (s, 3H) 4,11 (t, 2H), 5,22 (s, 1H), 6,9 - 7,9 (m, 4H) 55 60 Los cristales ası́ obtenidos fueron tratados con una solución de ácido clorhı́drico/metanol, en una manera usual, para obtener cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - nitrofenoxi) propil] piperacina - 1 il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 55). Resultados analı́ticos del compuesto 55 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 251 - 252◦ C (descompuesto) 65 ES 2 066 000 T3 Valores del análisis elemental (como C19 H25 H5 O5 .HCl) Calculado % : C 51,88; H 5,96; N 15,92; Cl 8,06 5 Encontrado %: C 51,29; H 5,84; N 16,06; Cl 7,58 Ejemplo 32. 10 Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (4 - nitrobenzoilamino) - etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 56): 15 20 25 30 35 Se repitió el mismo procedimiento empleado en el Ejemplo 22, con la excepción que el 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (2 - hidroxietil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 41) se reemplazó por 0,35 g de 1,3 - dimetil - 6 - (2 - aminoetilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 57), con miras a obtener 0,49 g de cristales del 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (4 - nitrobenzoilamino) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 56). Resultados analı́ticos del compuesto 56 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 284 - 285◦ C (descompuesto) 40 IR ν KBrmax (cm−1 ): 1690, 1660, 1640, 1610, 1550, 1360, 860 NMR (DMSO - d6 ), δppm: 3,3 (m, 4H), 3,36 (s, 3H), 3,28 (s, 3H), 4,98 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,41 (d, 2H) 45 Valores del análisis elemental (como C15 H17 N5 O5 ) Calculado % : C 51,87; H 4,93; N 20,16 50 Encontrado %: C 51,89; H 5,19; N 19,73 Ejemplo 33. 55 Preparación de tabletas que contienen, como un componente efectivo, el cloruro de 1,3 - dimetil - 6 {4 - [3 - (4 - nitrofenoxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidina (compuesto 35), que puede obtenerse por el procedimiento del Ejemplo 20: 60 Con 20 g de almidón de maı́z se mezclaron 1 g del cloruro del derivado de pirimidinediona anterior (compuesto 35) y 123 g de lactosa, y la mezcla fué mezclada además con una solución preparada por disolución de 5 g de hidroxipropil celulosa en 100 ml de agua, para formar granos, seguido de secado de los granos a 50◦C, durante 4 horas. Después, 1 g de estearato de magnesio se añadió a los granos secos y mezclado después suficientemente. La mezcla fué formada después en tabletas, por medio del uso de una 66 ES 2 066 000 T3 máquina formadora de tabletas, el peso de cada tableta fué de 150 mg. Ejemplo 34. 5 10 Preparación de cápsulas conteniendo, como un componente efectivo, el cloruro de 1,3 - dimetil - 6 {4 - [2 - (4 - nitrobenzoilamino) etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 45), que puede obtenerse por el procedimiento del Ejemplo 25: Con 25 g de almidón de maı́z fué suficientemente mezclado 5 g del cloruro del derivado de pirimidinediona anterior (compuesto 45) y 120 g de lactosa, y se llenaron cápsulas duras con la mezcla resultante, por medio del uso de una máquina de llenado de cápsulas, para obtener cápsulas, el contenido de la mezcla en cada cápsula fué de 150 mg. Ejemplo 35. 15 Preparación de una inyección conteniendo, como un componente efectivo, el oxalato del 1,3 - dimetil 6 - {4 - [3 - (4 - nitrofenil) 2 - hidroxipropil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 49), que puede obtenerse por el procedimiento del Ejemplo 27: 20 En agua destilada para inyecciones se disolvieron 20 mg del oxalato del derivado de pirimidinediona anterior (compuesto 49) y 0,85 g de cloruro sódico, y el volumen total del lı́quido fué regulado para ser 100 ml, preparando por lo tanto una inyección. Ensayo Farmacológico 2. 25 Siguiendo el mismo procedimiento usado en el Ensayo Farmacológico 1, APD75 y ERP de los respectivos compuestos preparados en los ejemplos anteriores, en Tabla 4, fueron calculados. Los resultados se muestran en la Tabla 4. 30 Ensayo de Toxicidad 2. Siguiendo el mismo procedimiento usado en el Ensayo de Toxicidad 1, la toxicidad de los compuestos respectivos preparados en los anteriores ejemplos, en la Tabla 5, fueron ensayados para calcular una relación de mortalidad de los ratones. 35 La administración se hizo por administración oral (p.o.) en una cantidad de 300 mg/kg de cada compuesto para un raton. TABLA 4 (resultados del ensayo farmacológico) 40 APD75 (%) Dosis (µg/ml) ERP (%) Dosis (mg/kg, i.v.) 45 Compuesto N◦ . 0,3 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 35 38 42 44 47 51 53 54 55 56 - 17 15 2 5 5 8 - 22 34 10 13 11 33 22 15 18 - 30 17 21 16 43 26 39 - 6 0 4,6 0 12,6 8,8 0 6,7 12 0 9,4 7,7 12,6 23 0 6,7 15,8 7 11,7 19,9 19,0 30,1 6,8 6,7 25,3 14 18,4 27,8 13,6 - 50 55 60 67 ES 2 066 000 T3 TABLA 5 (resultados del ensayo de toxicidad) 5 Compuesto N◦ . Relación de Mortalidad (%) 10 45 51 54 56 0 0 0 50 15 Ejemplo 36. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 58): 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1) Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - aminopropil) - piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimi68 ES 2 066 000 T3 dinediona (compuesto 59): 5 10 15 20 25 30 En 100 ml de dimetilformamida se suspendieron 18,52 g de ftalato potásico y 200 g de 1,3 - dibromopropano,y después esta suspensión fué calentada, con agitación, a 120◦C, durante 6 horas, tanto como para llevar a cabo la reacción. Después, las materias insolubles fueron eliminadas de la mezcla de reacción resultante por filtración, y el filtrado fué después concentrado a sequedad, bajo presión reducida. El residuo fué lavado con hexano y después recristalizado en etanol/agua, y los cristales resultantes fueron recogidos por filtración, lavados y secados, para obtener 13,8 g de N - (3 - bromopropil) ftalimida. Después, 13,0 g de este N - (3 - bromopropil) ftalimida, 10,3 g de 1,3 - dimetil - 6 - (1 - piperacinil) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 60) y 20 g de trietilamina fueron suspendidos en 200 ml de dioxano, y la suspensión resultante estuvo a reflujo durante 6 horas. Además, las materias insolubles fueron eliminadas de la mezcla de reacción por filtración, y el filtrado fué concentrado después, a sequedad, a presión reducida. El residuo (concentrado) fué recristalizado en acetato de etilo/n - hexano, y los cristales resultantes fueron recogidos por filtración, lavados y secados, para obtener 12,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - ftaloilaminopropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona. Después, 12,5 g de los cristales ası́ obtenidos y 6,0 g de hidracina monohidratada fueron suspendidas en 200 ml de etanol, y la suspensión fué puesta a reflujo después, durante 4 horas. Después de enfriamiento, las materias insolubles resultantes fueron eliminadas de la misma por filtración, y el filtrado fué concentrado después a sequedad, a presión reducida. Además, el residuo (concentrado) fué disuelto en agua, y se añadió ácido clorhı́drico diluı́do a la misma para ajustar el pH a aproximadamente 3. Las materias insolubles que se habı́an formado en este tiempo fueron eliminadas de la misma por filtración, y se añadió una gran cantidad de carbonato potásico al filtrado, seguido de extracción con cloroformo. Después de la terminación de la extracción, la capa orgánica resultante fué secada con sulfato de sodio anhidro y después sometida a un tratamiento a presión reducida tanto como para destilar al disolvente, obteniendo por lo tanto el 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - aminopropil) piuperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 59), como un sirope incoloro. Este producto fué permitido a permanecer durante toda la noche en reposo, por lo cual cristaliza. (2) Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitroanilino) propil] piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 58): 35 40 A 20 ml de dimetil sulfóxido se le añadieron 2,50 g del compuesto anteriormente obtenido (compuesto 59) y 1,90 g de 4 - nitrofluobenceno, y la solución de la mezcla resultante fué calentada a 80◦C, durante 3 horas. Después de enfriamiento, los cristales depositados fueron recogidos por filtración, lavados y secados, para obtener 2,75 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitroanilino) - propil] piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 58’). Resultados analı́ticos del compuesto 58’ cristalino, ası́ obtenido: IR ν KBrmax (cm−1 ): 3280, 1635, 1592, 1450, 1425, 1295, 1105, 990, 840 45 Valores del análisis elemental (como C19 H26 N6 O4 ): Calculado % : C 56,70; H 6,51; N 20,88 50 Encontrado %: C 56,19; H 6,88; N 20,50 Después, el compuesto 58’ ası́ preparado fué tratado con una disolución de ácido clorhı́drico/metanol, en una forma usual, para preparar el cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitroanilino) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 58). 55 Resultados analı́ticos del compuesto 58 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 270◦ C o más 60 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3230, 1645, 1595, 1432, 1315, 1105, 837, 745 69 ES 2 066 000 T3 Valores del análisis elemental (como C19 H26 N6 O4 .HCl): Calculado % : C 51,99; H 6,20; N 19,15; Cl 8,08 5 Encontrado %: C 52,30; H 6,56; N 18,91; Cl 8,56 Ejemplo 37. 10 Preparación del oxalato de 1,3,dimetil - 6 - {2 - [ [1 - (4 - nitrofenil) - piperidin - 4 - il] amino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 61): 15 20 25 30 35 40 45 (1) Preparación del 1 - (4 - nitrofenil) - 4 - oxopiperidina (compuesto 62): 50 55 60 En 20 ml de acetonitrilo se disolvieron 2,8 g de 4 - nitrofluobenceno, 3 g de cloruro de 4 - piperidona y 6,9 ml de trietilamina, y la solución se calentó después a reflujo, durante 6 horas. Después de enfriamiento, la mezcla de la reacción fué vertida sobre 100 ml de agua y los cristales depositados fueron recogidos por filtración. Los cristales fueron lavados con agua y luego con éter, y fueron recristalizados en isopropanol/hexano (1/1, en términos de relación de volúmenes), recogidos por filtración, lavados y secados con miras a obtener 3,47 g de 1 - enil) - 4 - oxopiperidina (compuesto 62). (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [ [1 - (4 - nitrofenil) piperidin - 4 - il] amino] ] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 61): En 30 ml de metanol se suspendieron 0,5 g del compuesto 62 anteriormente preparado y 1,8 g de 6 - tilamino) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 63), y 0,58 ml de una solución de ClH 4 N/dioxano fué añadida, gota a gota, a la suspensión resultante, a 0◦ C, seguido de agitación, a la misma temperatura, durante 1 hora. 70 ES 2 066 000 T3 Después la temperatura de la masa de la mezcla de reacción fué mantenida a 0◦ C, y 0,14 g cianoborohidruro de sodio fué añadido a la misma, poco a poco y agitando, fué después llevada a cabo la reacción a la misma temperatura, durante 3 horas. 5 Después se añadió una pequeña cantidad de agua a la mezcla de reacción, y se destiló el metanol a presión reducida. El residuo resultante fué disuelto en ácido clorhı́drico 0,5 N. Se añadió carbonato potásico a esta solución de ácido clorhı́drico para hacerla alcalina, seguida de extracción con cloroformo 10 15 Después, el extracto (capa orgánica) se lavó con agua y después secado con sulfato sódico anhidro, y el disolvente usado fué destilado a presión reducida. Después, el residuo fué entonces purificado a través de una columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 50/1 a 25/1, en términos de relación de volúmenes), preparando por lo tanto 0,6 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [ [1 - (4 - nitrofenil) piperidin - 4 - il] amino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona cristalino, ası́ obtenido: 20 25 NMR (CDCl3 ) δppm: 1,5 (m, 4H), 2,2 - 3,2 (m, 7H), 3,30 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,0 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 6,93 (d, 2H), 8,17 (d, 2H) Después, este derivado de pirimidinediona fué tratado con una solución de ácido oxálico/metanol, en una manera usual, para obtener 0,52 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [ [1 - (4 - nitrofenil) - piperidin - 4 - il] amino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 61). resultados analı́ticos del compuesto 61 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 216 - 217◦ C (descompuesto 30 IR ν KBrmax (cm−1 ): 2500, 1690, 1620, 1600, 1540, 1330, 810 Valores del análisis elemental [como C19 H26 N6 O4 . (COOH) 2 ]: 35 Calculado % : C 51,22; H 5,73; N 17,06 Encontrado %: C 51,08; H 5,69; N 16,58 Ejemplo 38. 40 45 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [4 - (4 - nitrofenil) - piperacin - 1 - il] etilamino} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 64): (Ver fórmulas en la página siguiente) 50 55 60 71 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 (1) Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (p - toluenosulfoniloxi) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 65): 35 40 45 50 55 60 Primero, 35 g de 2 - aminoetanol fueron calentados hasta 90◦C y después situados en un baño de aceite. Después, se le añadieron 50,0 g de 6 - cloro - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, de forma que la reacción tenga lugar. En este momento, una relación de la adición fué tal que la temperatura de reacción fué mantenida en el margen de 90 a 110◦C. Después de terminación de la adición, la mezcla de 72 ES 2 066 000 T3 la reacción fué agitada durante 10 minutos, y se añadieron a la misma 300 ml de dioxano/metanol (10/1, en términos de relación de volúmenes), seguido de reposo durante toda la noche. Los cristales resultantes fueron lavados después con una pequeña cantidad de dioxano, y secados para obtener 49,0 g de cristales blancos de 1,3 - dimetil - 6 - (2 - hidroxietilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 5 Después, 200 ml de una suspensión de piridina de estos cristales blancos (49,0 g) fueron refrigerados a -5◦ C, y se añadieron 40,0 g de cloruro de p - toluenosulfonilo a una relación tal que la temperatura de reacción no excedió un nivel de 5◦ C. Además, 51,0 g de cloruro de p - toluenosulfonilo fueron usados adicionalmente para eliminar completamente la turbidez de la mezcla de reacción. 10 15 Después, la mezcla de reacción fué vertida en 1,5 litros de agua helada conteniendo 70 g de K2 CO3 y después se le permitió estar en reposo durante toda la noche. Los cristales resultantes fueron recogidos por filtración, lavados con agua, y secados a presión reducida con miras a obtener 50,5 g de cristales ligeramente amarillos de 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (p - toluenosulfoniloxi,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 65). Resultados analı́ticos del compuesto 65 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 146,0 - 149,0◦C 20 IR ν KBr(max (cm−1 ): 3270, 1682, 1615, 1550 1480, 1435, 1350, 1190, 1178, 1010, 903, 780 (2) Preparación del 1 - (4 - nitrofenil) piperacina (compuesto 66): 25 Una mezcla de 2,8 g de 4 - nitrofluobenceno, 15 g de piperacina y 20 ml de acetonitrilo fueron calentados a reflujo, durante 6 horas. Después de enfriamiento, se le añadió cloroformo a la mezcla de reacción, y la solución resultante fué lavada con agua, secada (con sulfato sódico anhidro), y concentrada bajo presión reducida, para obtener N - (4 - nitrofenil) - piperacina (compuesto 66). 30 (3) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [4 - (4 - nitrofenil) piperacin - 1 - il] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 64): 35 40 Con 0,6 g del anterior N - (4 - nitrofenil) piperacina (compuesto 66) se mezclaron 0,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (p - toluenosulfoniloxi) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 65), y la mezcla fué calentada después a 80◦C, durante 1 hora. Después de enfriamiento, la mezcla de reacción fué diluı́da con 5 ml de acetonitrilo. Después, la solución diluı́da fué vertida en 20 ml de una solución acuosa de hidróxido sódico, y la mezcla resultante fué extraı́da con cloroformo. La capa orgánica resultante fué lavada con agua, secada (con sulfato sódico anhidro), y el concentrado se llevó a sequedad. El residuo (concentrado) fué purificado a través de una columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metano= 30;1, en términos de relación de volúmenes) para obtener 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [4 - (4 nitrofenil) piperacin - 1 - il] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 45 Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 50 NMR (CDCl3 ) δppm: 2,8 - 3,8 (m, 12H), 3,36 (s, 3H), 3,41 (s, 3H), 4,86 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 8,16 (d, 2H) Este derivado de pirimidinediona fué tratado con una solución de ácido oxálico/metanol, en una forma usual para obtener 0,36 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [4 - (4 - nitrofenil) piperacin - 1 il] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 64). 55 Resultados analı́ticos del compuesto 64 cristalino, ası́ obtenido: IR ν KBrmax (cm−1 ): 1680, 1640, 1600, 1540, 1320, 830 60 Valores del análisis elemental [como C20 H24 N6 O4 .2 (COOH) 2 .4H2 O]: Calculado % : C 43,38; H 5,46; N 12,65 73 ES 2 066 000 T3 Encontrado %: C 42,91; H 5,19; N 13,24 Ejemplo 39. 5 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 - [N - metil - 2 - (N - metil - 4 - nitroanilino) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 67): 10 15 20 25 30 35 40 45 (1) Preparación del N,N’,N“ - trimetil - N - (4 - nitrofenil) dietilentriamina (compuesto 68): 50 55 60 En 7 ml de dióxido de dimetilo se disuelven 1,41 g de p - fluonitrobenceno y 14 g de N,N’,N” - trimetildietilentriamina, y la mezcla se agita a 120◦ C, durante 3 horas. El disolvente se destila después de la mezcla de reacción a presión reducida, y el residuo se disuelve después en cloroformo. La solución de cloroformo se lava con una pequeña cantidad de agua, y después se seca con sulfato sódico anhidro. El disolvente usado se destila a presión reducida, de forma que se obtienen 2,1 g de N,N’,N” - trimetil - N - (4 - nitrofenil) dietilentriamina (compuesto 68) en un estado aceitoso amarillo. (2) Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil{N - metil - 2 - [N - metil - 2 - (N - metil - 4 - nitroanilina) etilamina] etilamina} - 2,41H,3H) - pirimidinediona (compuesto 67): En 10 ml de etanol se suspenden 2,1 g del preparado anterior N,N’,N” - trimetil - N - (4 - nitrofenil) dietilentriamina (compuesto (68), 1,22 g de 6 - cloro - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona y 2 ml 74 ES 2 066 000 T3 5 de trietilamina, y la suspensión se calienta después a reflujo, durante 1 hora. La mezcla de reacción resultante se concentra después a sequedad, y el residuo se purifica a través de una columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 50/1 a 25/1, v/v) y después recristalizado en acetona/agua (1/1 en términos de relación de volúmenes), preparando de este modo 1,87 g de 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 - [N - metil - 2 - (N - metil - 4 - nitroanilina) etilamina] etilamina} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos de los cristales ası́ obtenidos: Punto de fusión : 65◦ C 10 NMR (CDCl3 ), δppm: 2,40 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 3,54 (s, 3H), 2,78 (m, 2H), 3,13 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 5,40 (s, 1H), 6,78 (m, 2H), 8,62 (m, 2H) 15 Valores del análisis elemental (como C19 H28 N6 O4 ) Calculado % : C 56,42; H 6,98; N 20,78 Encontrado %: C 56,63; H 7,31; N 19,98 20 25 El 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 - [N - metil - 2 - (N - metil - 4 - nitroanilina) etilamina] etilamina} - 2 - 4 (1H,3H) pirimidinediona ası́ obtenido se trató con una solución de ácido oxálico/metanol, en una forma normal para obtener 1,91 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {N - metil - 2 - [N - metil - 2 (N - metil - 4 - nitroanilina) etilamina] etilamina} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 67). Resultados analı́ticos del compuesto 67 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 184 - 185◦ C (descompuesto). 30 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3460, 1700, 1642, 1545, 1480, 1310, 1200, 1100, 833, 722 Valores del análisis elemental [como C19 H26 N6 O4 . (COOH) 2 . 1/2 H2 O] Calculado % : C 50,09; H 6,21; N 16,69 35 Encontrado %: C 50,29; H 6,29; N 16,11 Ejemplo 40. 40 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (N - metil - 4 - nitroanilina) propil] piperacin 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 69): (Ver fórmulas en la página siguiente) 45 50 55 60 75 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 A la temperatura ambiente se añaden 0,12 g de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) a una suspensión obtenida por suspensión de 0,7 g de 1 - 3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - nilina) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 58’) obtenido en el Ejemplo 36, en 15 ml de dimetilformamida anhidra, y después agitada durante 30 minutos. Después se le adicionan, además, 0,29 g de ioduro de metilo a la misma. Esta mezcla se agita a la temperatura ambiente durante 10 minutos, y se le añade una pequeña cantidad de de metanol y, después, 50 ml de cloroformo a la misma. Después, la mezcla de reacción resultante se vierte en 50 ml de agua. La capa orgánica separada se retira, se lava con agua y se seca (con sulfato de sodio anhidro). El disolvente usado se destila, y el residuo se cristaliza en una solución de metanol/éter (1/1 en términos de relación de volúmenes), recogido por filtración, lavado y secado con miras a obtener 0,62 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - {3 - (N - metil - 4 - nitroanilina) propil}piperacin - 1 - il] - 2,4 (1,3H) pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona cristalino, ası́ obtenido: IR ν KBrmax (cm−1 ): 1690, 1640, 1588, 1520, 1480, 1425, 1282, 1205, 1101, 815 45 NMR (d6 - DMSO), δppm: 1,82 (m, 2H), 2,13 - 2,73 (m, 6H), 2,73 - 3,07 (m, 4H), 3,10 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 3,30 (s, 3H),3,57 (t, 2H), 5,22 (s, 1H), 6,87 (d, 2H), 8,10 (d, 2H) Valores del análisis elemental (como C20 H28 N6 O4 .2H2 O) 50 Calculado % : C 57,13; H 7,67; N 19,99 Encontrado %: C 57,49; H 7,02; N 20,16 55 Este derivado de pirimidinediona se trató con una solución de ácido oxálico/metanol, en una forma usual para obtener oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (N - metil - 4 - nitroanilina) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 69). Resultados analı́ticos del compuesto 69 cristalino, ası́ obtenido: 60 Valores del análisis elemental [como C20 H28 N6 O4 .(COOH)2 .2H2 O] Calculado % : C 51,76; H 6,71; N 16,46 76 ES 2 066 000 T3 Encontrado %: C 52,05; H 6,08; N 16,56 Ejemplo 41. 5 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (N - metanosulfonil - 4 - nitroanilina) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 70): 10 15 20 25 30 En 20 ml de cloroformo se disuelven 0,4 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitroanilina) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 58’), obtenido en el Ejemplo 36, y 0,4 g de trietilamina, y 0,2 g de cloruro de metanosulfonilo con adición adicional a la solución resultante bajo enfriamiento en hielo. 35 Esta mezcla fué permitida permanecer durante toda la noche a la temperatura ambiente, y se le añadió a la misma una pequeña cantidad de agua, seguido de agitación a la temperatura ambiente, durante 30 minutos. 40 45 Además, se añadieron 20 ml de una solución alcalina acuosa, diluı́da, a la mezcla de reacción, y la capa de cloroformo separada fué lavada con agua y después secada con sulfato de sodio anhidro. Después, la capa de cloroformo separada fué tratada a presión reducida para destilar el disolvente. El residuo resultante se purificó con un acolumna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 100/1 a 25/1, en términos de relación de volúmenes, de este modo se preparan 0,35 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (N - metanosulfonil - 4 - nitroanilina) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. El derivado de pirimidinediona fué tratado con una solución de ácido oxálico/metanol, en una forma usual, para obtener oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [4 - (N - metanosulfonil - 4 - nitroanilina) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 70). 50 Resultados analı́ticos del compuesto 70 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 204,0 - 204,5◦C 55 Valores del análisis elemental [como C20 H28 N6 O6 S.(COOH)2 .2H2 O] Calculado % : C 43,56; H 5,65; N 13,85; S 5,29 Encontrado %: C 43,81; H 5,24; N 13,35; S 5,52 60 IR ν KBrmax (cm−1 ): 1780, 1695, 1630 (br), 1350, 1340, 1205, 1155 77 ES 2 066 000 T3 Ejemplo 42. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 2 - (4 - nitroanilina) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 71): 5 10 15 20 25 30 (1) Preparación del 6 - (1 - aciridinil) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 72): 35 40 45 50 55 60 A 150 ml de sulfóxido de dimetilo anhidro que contiene 47,2 g del compuesto 65, obtenido en el Ejemplo 38 - (1), se añadió, lentamente, 6,24 g de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente a la temperatura ambiente, durante 5 horas, y después enfrı́ada. Después se añadió una pequeña cantidad de agua a la misma, tanto como para llevar la reacción hasta el final. Esta solución fué vertida en un litro de agua conteniendo 70 g de carbonato potásico, y después extraı́da con 200 ml de cloroformo, tres veces. La capa orgánica combinada fué secada con sulfato de sodio anhidro y después concentrada, y se le añadieron 300 ml de éter al concentrado resultante. Después, la solución ası́ obtenida fué permitida estar en reposo durante toda la noche. 78 ES 2 066 000 T3 Los cristales ligeramente amarillos que se habı́an depositado durante el reposo nocturno fueron recogidos por filtración, lavados con éter, y secados a presión reducida, con miras a obtener 15,2 g de 6 - (1 aciridinil) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 72). 5 Resultados analı́ticos del compuesto 72 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 126,0 - 126,5◦C IR ν KBrmax (cm−1 ): 1705, 1650, 1612, 1470, 1440, 1305, 1150, 783, 490 10 1 15 20 H - NMR (CDCl3 ), δppm: 2,34 (s, 4H), 3,35 (s, 3H), 3,56 (s, 3H), 5,25 (s, 3H) (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 2 - (4 - nitroanilina) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 71): En 5 ml de cloroformo se disuelven 1,32 g de N - etil - N’ - (4 - nitrofenil) etilendiamina y 1,12 g del obtenido anteriormente 6 - (1 - aciridinil) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (compuesto 72), y la mezcla de reacción resultante fué concentrada a presión reducida. Al residuo (concentrado) se le añadieron 10 mg de Amberlist 15 (marca registrada, fabricado por Rohm & Haas Co.), y la mezcla se calentó después a 80◦C, durante 1 hora. Después, la mezcla de reacción resultante se disolvió en 5 ml de acetato de etilo, y el Amberlist 15 fué eliminado después por filtración de la misma. Después se añadió n - hexano al filtrado. 25 30 Además, la solución resultante fué permitida permanecer en reposo durante toda la noche, y los cristales depositados fueron recogidos por filtración, lavados con n - hexano y secados a presión reducida, con miras a obtener 1,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 2 - (4 - nitroanilina) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona cristalino, ası́ obtenido: 1 35 H - NMR (CDCl3 ), δppm: 1,12 (t, 3H), 2,52 - 2,98 (m, 6H), 2,98 - 3,25 (m, 2H), 3,28 (s, 6H), 3,28 - 3,48 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 5,27 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 6,59 (d, 2H), 8,08 (d, 2H) Además, el derivado de pirimidinediona se trató con una solución de ácido oxálico/metanol, en una forma usual para obtener 1,4 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 2 - (4 - nitroanilina) etilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 71). 40 Resultados analı́ticos del compuesto 71 cristalino, ası́ obtenido: Punto de fusión : 175,0 - 176,5◦C 45 Valores del análisis elemental [como C18 H26 N6 O4 . (COOH)2 ] Calculado % : C 50,00; H 5,87; N 17,49 Encontrado %: C 49,81; H 6,02; N 17,22 50 Ejemplo 43. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 3 (4 - nitroanilina) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 73): 55 (Ver fórmulas en la página siguiente) 60 79 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 El mismo procedimiento usado en el Ejemplo 42 - (2) fué repetido, con la excepción que el N - etil - N’ - (4 - nitrofenil) etilendiamino fué reemplazado con 1,45 g de N - etil - N’ - (4 - nitrofenil) - 1,3 propilendiamina como un material de partida, con miras a obtener cristales de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - metil - 3 - (nitroanilina) propilamina] etilamina - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona cristalino, ası́ obtenido: 35 40 NMR (DMSO - d6 ), δppm: 1,05 (t, 3H), 1,6 - 1,9 (m, 2H), 2,4 - 2,8 (m, 6H), 3,0 - 3,4 (m, 4H), 3,1 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 4,65 (s, 1H), 6,4 (br, 1H), 6,6 (d, 2H), 7,2 (br, 1H), 8,0 (d, 2H) Los cristales ası́ obtenidos fueron tratados con una solución de ácido clorhı́drico/metanol, en una forma usual, para obtener cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 3 - (4 - nitroanilina) propilamina] etilamina} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 73). Resultados analı́ticos del compuesto 73 cristalino, ası́ obtenido: 45 Valores del análisis elemental (como C19 H28 N6 O4 .2HCl) Calculado % : C 47,80; H 6,33; N 17,60; Cl 14,85 Encontrado %: C 47,52; H 6,49; N 17,31; Cl 14,76 50 Ejemplo 44. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - hidroxietil) - 2 - [4 - (4 - nitrofenil) piperacin 1 - il] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto (74): 55 60 80 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 (1) Preparación del 1 - [2 - (2 - hidroxietilamino) etil] - 4 - (4 - nitrofenil) piperacina (compuesto 75): 40 45 En 20 ml de cloroformo se disuelven 4 g de 1 - (4 - nitrofenil) piperacina (compuesto 66) y 0,52 ml de 1 - (2 - hidroxietil) aciridina, y el disolvente se destila de la mezcla de reacción resultante, a presión reducida. Al residuo se le añaden 10 mg de Amberlist 15 (marca registrada; fabricado por Rohm & Haas Co.), y la mezcla se calentó después con agitación a 100◦C, durante 3 horas. Después, la temperatura de la mezcla de reacción fué devuelta a la temperatura ambiente. A la mezcla de reacción se le añadieron 20 ml de cloroformo, y fueron eliminadas las materias insolubles de la misma, por filtración. El filtrado fué concentrado, y el residuo resultante (concentrado) fué purificado a través de una columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 100/1 a 25/1, en términos de relación de volúmenes), preparando de este modo 1 g de 1 [2 - (2 - hidroxietilamino) etil] - 4 - (4 - nitrofenil) piperacina (compuesto 75). (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - hidroxietil) - 2 - [4 - nitrofenil) piperacin 1 - il] etilamino} - 2,43 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 74): 50 A 10 ml de etanol se le añadió 1 g del compuesto 75, ası́ obtenido, 0,52 g de 6 - cloro - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona y 2 ml de trietilamina como materiales de partida, y la mezcla resultante fué tratada con el mismo procedimiento del Ejemplo 39 - (2), para obtener 0,73 g de 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - hidroxietil) - 2 - [4 - (4 - nitrofenil) - piperacin - 1 - il] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 55 Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm: 2,65 (m, 6H), 2,9 - 3,4 (m, 8H), 3,31 (s, 3H), 3,47 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 6,86 (d, 2H), 8,12 (d, 2H) 60 Después, 0,7 g de este derivado de pirimidinediona fué tratado adicionalmente con una solución de ácido oxálico/metanol, en una forma usual, para obtener 0,35 g de cristales de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 81 ES 2 066 000 T3 - {N - (2 - hidroxietil) - 2 - [4 - (4 - nitrofenil) piperacin - 1 - il] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 74). Resultados analı́ticos del compuesto 74 cristalino, ası́ obtenido: 5 Valores del análisis elemental [como C20 H32 N6 O5 .1,5 (COOH)2 .H2 O] Calculado % : C 47,18; H 5,68; N 14,35 10 Encontrado %: C 47,37; H 5,94; N 14,08 Ejemplo 45. 15 20 Preparación de tabletas que contienen, como componente efectivo, clñoruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitroanilina) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 58), que pueden prepararse por el procedimiento del Ejemplo 36: Con 20 g de almidón de maı́z fueron mezclados, suficientemente, 1 g del cloruro del derivado de pirimidinediona anterior (compuesto 58) y 123 g de lactosa, y la mezcla fué mezclada adicionalmente con una solución preparada por disolución de 5 g de hidroxipropil celulosa en 100 ml de agua, tanto como para formar granos, seguido del secado de los granos a 50◦ C, durante 4 horas. Después se le añadió 1 g de estearato de magnesio a los granos secos y después mezclado suficientemente. La mezcla fué formada después en tabletas con el uso de una máquina para hacer tabletas, el peso de cada tableta fué de 150 mg. 25 Ejemplo 46. 30 Preparación de cápsulas que contienen, como un componente efectivo, el cloruro de 1,3 - dimetil - 6 {2 [ [1 - (4 - nitrofenil) piperidin - 4 - il] amino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 61), que pueden prepararse por el procedimento del Ejemplo 37: 35 Con 25 g de almidón de maı́z fueron mezclados suficientemente 5 g del cloruro del derivado de pirimidinediona anterior (compuesto 61) y 120 g de lactosa, y se llenaron cápsulas duras con la mezcla resultante, con el uso de una máquina de llenado de cápsulas, el contenido de mezcla de cada cápsula fué de 150 mg. Ejemplo 47. 40 45 Preparación de una inyección que contiene, como un componente efectivo, el cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - metil - N [3 - (4 - nitroanilina) - propil] amino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 73), que puede prepararse por el procedimiento del Ejemplo 43: En agua destilada para inyecciones se disolvieron 20 mg del cloruro del derivado de pirimidinediona anterior (compuesto 73) y 0,85 g de cloruro sódico, y el volumen total del lı́quido fué regulado para ser de 100 ml, preparando de este modo una inyección. Ensayo Farmacológico 3. 50 Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ensayo Farmacológico 1, se calcularon el ASDP75 y ERP de los compuestos respectivos preparados en los Ejemplos anteriores en la Tabla 6. Los resultados se muestran en la Tabla 6. Ensayo de Toxicidad 3. 55 60 Siguiendo el mismo procedimiento que en el Ensayo de Toxicidad 1, la toxicidad de los compuestos respectivos preparados en los ejemplos anteriores, en la Tabla 7, fueron ensayados para calcular una relación de mortalidad de ratones. Los resultados se muestran en la Tabla 7. La administración se hizo por administración oral (p.o.) en una cantidad de 300 mg/kg de cada compuesto para un ratón. 82 ES 2 066 000 T3 TABLA 6 (resultados del ensayo farmacológico) 5 APD75 (%) Dosis (µg/ml) 10 15 ERP (%) Dosis (mg/kg, i.v.) Compuesto N◦ . 0,3 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 58 61 64 69 71 73 8 - 10 23 8 2 18 32 11 15 12 28 13 17 18 8,3 21,4 6,7 6,7 - 8,3 28,6 6,7 7,7 - 8,3 28,6 13,3 13,4 - 20,0 16,6 - 20 TABLA 7 (resultados del ensayo de toxicidad) 25 30 Compuesto N◦ . Relación de Mortalidad (%) 71 0 Ejemplo 48. 35 Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - acetil - 4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (compuesto 76) 40 45 50 55 60 83 ES 2 066 000 T3 (1) Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) - piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) piperimidinediona: 5 10 15 Se reaccionaron 14,1 g de 1,3 - dimetil - 6 - (1 - piperacinil) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, 11,7 g de 3 - bromo - 1 - propanol y 13 g de trietilamina por calentamiento de los mismos a reflujo, durante 20 horas, en 250 ml de etanol. Después de terminación de la reacción, la mezcla de reacción fué concentrada a sequedad y el residuo fué disuelto en 300 ml de cloroformo. La solución resultante fué lavada, dos veces, con 100 ml de agua. Después del lavado, la capa orgánica fué secada con sulfato de magnesio anhidro. La capa orgánica fué calentada a presión reducida, por lo cual el disolvente se destiló para obtener 20,5 g de un producto de reacción en una forma cruda. Se añadió éter al producto de reacción crudo para cristalizarlo. Los cristales resultantes fueron recogidos por filtración, lavado con éter enfriado, y despúes secado para obtener 12,4 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) - piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (campo: 69,8%). Resultados analı́ticos de cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: Punto de fusión : 119 - 121◦ C NMR (CDCl3 , δppm: 1,8 (dt, 2H), 2,7 (m,6H, 3,02 (m,4H), 3,36 (s,3H), 3,43 (s,3H), 3,82 (t,2H), 4,34 (br,1H), 5,26 (s,1H). IR ν KBrmax (cm−1 ): 3380 (Br), 3180 (s), 2830 1695, 1650, 1605, 1440, 1213, 1068, 1000, 921, 760. 20 25 30 35 (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - acetil - 4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 76): En una suspensión que se habı́a obtenido por mezcla de 0,6 g del derivado de pirimidinediona obtenido en el procedimiento anterior (1), 0,54 g de 2 - hidroxi - 5 - nitroacetofenona y 0,69 trifenilfosfina, en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, 0,42 ml de azodicarboxilato de dietilo fueron añadidos gota a gota con agitación, a temperatura ambiente. Después, la mezcla resultante fué agitada durante 30 minutos, a la temperatura ambiente, y después concentrado a sequedad. El residuo fué purificado en una columna cromatográfica de silica gel (eluente: cloroformo/metanol = 50/1 en volumen) por lo cual se obtuvo 0,7 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 (2 - acetil - 4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como una materia oleosa. 40 Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm: 45 50 8,47 (m,1H) 7,54 (m,1H), 6,91 (d,1H), 5,23 (s,1H), 4,26 (m,2H), 3,37 (s,3H), 3,30 (s,3H), 2,98 (m,4H), 2,60 (m,6H), 2,63 (s,3H), 2,16 (m,2H). Además, el derivado de pirimidinediona fué tratado en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,73 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 acetil - 4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 76). Resultados analı́ticos del Compuesto 76, ası́ obtenido: IR ν KBrmax (cm−1 ): 55 3400, 3020, 2600, 1690. 1640, 1520, 1340, 1280, 1120, 820, 750, 700. Análisis elemental para el C21 H27 N5 O6 . (COOH)2 .2H2 O: Calculado % : C 48,33; H 5,82; N 12,25 60 Encontrado %: C 48,22; H 5,69; N 11,93. 84 ES 2 066 000 T3 Ejemplo 49. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - acetil - 2 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 77): 5 10 15 20 25 30 Por un procedimiento similar al del ejemplo 48 - (2), excepto por el uso del 4 - hidroxi - 3 - nitroacetofenona en lugar de 2 - hidroxi - 5 - nitroacetofenona se obtiene el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 (4 - acetil - 2 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 77). 35 Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona (Compuesto 77), ası́ obtenido: Punto de fusión : 119 - 123◦ C (descompuesto). 40 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3380, 2250, 1700, 1640, 1530, 1350, 1020, 760, 700. Análisis elemental para el C21 H27 N5 O6 . (COOH)2 .3H2 O: Calculado % : C 46,86; H 5,98; N 11,28. 45 Encontrado %: C 46,79; H 5,43, N 11,51. Ejemplo 50. 50 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenoxi) propil] piperacin 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 78): (Ver fórmulas en la página siguiente) 55 60 85 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 48 - (2), excepto por el uso del 4 - hidroxi - 3 - nitroacetofenona en lugar del 2 - hidroxi - 5 - nitroacetofenona, se obtuco el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il}2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 78). 30 Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona (Compuesto 78), ası́ obtenido: Punto de fusión : 168 - 171◦ C descompuesto). IR ν KBrmax (cm−1 ): 3400, 3050, 1730, 1630, 1540, 1350, 1080, 760, 700. 35 Análisis elemental para el C26 H29 N5 O6 . (COOH)2 .H2 O: Calculado % : C 54,63; H 5,40; N 11,38. 40 Encontrado %: C54,99; H 5,29; N 11,30. Ejemplo 51. 45 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - acetil - 4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 79): (Ver fórmulas en la página siguiente) 50 55 60 86 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 48 - (2), excepto para el uso de 5 - hidroxi - 2 - nitroacetofenona en lugar de 2 - hidroxi - 5 - nitroacetofenona se obtiene el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - acetil - 4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 79). Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona (Compuesto 79), ası́ obtenido: Punto de fusión : 223 - 224◦ C (descompuesto). IR ν KBrmax (cm−1 ): 3440, 3000, 2600, 1730, 1600, 1520, 1350, 1020, 810. 35 Análisis elemental para el C21 H27 N5 O6 . (COOH)2 .2H2 O: Calculado % : C 48,33; H 5,82; N 12,25. 40 Encontrado %: C 48,17; H 5,62; N 12,05. Ejemplo 52. 45 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenoxi) propil] piperacin 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 80): (Ver fórmula en la página siguiente) 50 55 60 87 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 (1) Preparación del 2 - hidroxi - 5 - nitrobenzofenona: En un autoclave se calientan con agitación una suspensión que se ha obtenido por suspensión de 3 g de 2 - cloro - 5 - nitrobenzofenona y 1,1 g de hidróxido potásico, en 30 ml de agua, a 150◦C, durante 5 horas. 35 Después de terminación del calentamiento, el autoclave fué permitido enfriarse. La mezcla de reacción resultante fué añadida con 30 ml de agua, seguido de la adición de ácido clorhı́drico para acidificar la mezcla de reacción. Los cristales precipitados por la acidificación fueron recogidos por filtración. 40 Los cristales ası́ obtenidos fueron recristalizados en etanol, para obtener 2,3 g de 2 - hidroxi - 5 nitrobenzofenona. Resultados analı́ticos de los cristales ası́ obtenidos: 45 Punto de fusión : 125 - 126◦ C. NMR (CDCl3 ), δppm: 7,21 (m,2H), 7,68 (m,4H), 8,41 (m,2H), IR νKBrmax (cm−1 ): 3040, 1600, 1520, 1330, 1280, 1210, 1080, 960, 690. 50 (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 80): 55 60 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 48 - (2) se hacen reaccionar, 0,73 g de 2 - hidroxi 5 - nitrobenzofenona, obtenido en el procedimiento anterior (1), 0,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 hidroxipropil) - piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, 0,58 g de trifenilfosfina y 0,34 ml de azodicarboxilato de dietilo en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, obteniéndose de este modo el 1,3 dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona como una materia similar a un siropo (0,7 g). Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 88 ES 2 066 000 T3 NMR (CDCl3 ), δppm: 5 8,36 (m,2H), 7,0 - 7,8 (m,6H), 5,14 (s,1H), 4,14 (t,2H), 3,26 (s,3H), 3,34 (s,3H), 3,0 (m,4H), 2,2 - 2,5 (m,6H), 1,9 (m,2H). Además, los derivados de pirimidinediona fueron tratados con una solución de ácido oxálico/metanol, con un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,71 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 80). Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona (Compuesto 80), ası́ obtenido: 10 Punto de fusión : 200 - 202◦ C (descompuesto) IR ν KBrmax (cm−1 ): 15 3450, 2910, 1690, 1650, 1510, 1330, 1280, 1150, 1080, 760, 700. Análisis elemental para el C26 H29 N5 O6 . 1/2 (COOH)2 . 1/2 H2 O: Calculado % : C 57,85; H 5,39; N 12,49 Encontrado %: C 57,71; H 5,54; N 12,24. 20 Ejemplo 53. Preparación de los Compuestos 87 - 92: 25 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 52 - (1), excepto para el uso de los Compuestos 81 86 de la siguiente fórmula estructural (1) - en la cual X1 significa los grupos expresados más abajo, respectivamente - en lugar de 2 - cloro - 5 - nitrobenzofenona, derivados de fenol de la siguiente fórmula estuctural descrita (I’) en la cual X1 varı́a respectivamente, se obtuvieron como Compuestos 81’ - 86’. 30 (Ver fórmulas en la página siguiente) 35 40 45 50 55 60 89 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Resultados analı́ticos del Compuesto 81’, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 8,38 (m,2H), 7,70 (m,4H), 7,41 (m,1H). Análisis elemental para el C13 H8 NO4 Br: 60 Calculado % : C 48,47; H 2,50; N 4,35; Br 24,81. Encontrado %: C 48,52; H 2,31; N 4,45; Br 24,42 90 ES 2 066 000 T3 Resultados analı́ticos del Compuesto 83’, ası́ obtenido: IR ν KBrmax (cm−1 ): 1690, 1560, 1400, 1310, 770, 750. 5 Resultados analı́ticos del Compuesto 84’, ası́ obtenido: IR ν KBrmax (cm−1 ): 10 15 1660, 1520, 1340, 1270, 1040, 730. Por un procedimiento similar al del Ejemplo 52 - (2), excepto que los derivados de fenol , por ejemplo, Compuestos 81’ - 86’, se usaron respectivamente en lugar del 2 - hidroxi - 5 - nitrobenzofenona, se obtuvieron oxalatos de derivados de pirimidinediona (Compuestos 87 - 92) que tienen las propiedades fı́sicas siguientes y la siguiente fórmula estructural (II), en la cual X1 representa los grupos descritos a continuación respectivamente. 20 25 Resultados analı́ticos del Compuesto 87 (en el cual X1 tiene el mismo significado que en el Compuesto 81): Punto de fusión : 134 - 135◦ C (descompuesto). 30 IR ν KBrmax (cm−1 ): 2900, 1710, 1640, 1530, 1340, 840, 790. Análisis elemental para el C26 H28 N5 O6 Br - (COOH)2 .3H2 O: 35 Calculado % : C 46,04; H 4,97; N 9,59; Br 10,94. Encontrado %: C 46,26; H 5,16; N 9,91; Br 10,53. 40 Resultados analı́ticos del Compuesto 88 (en el cual X1 tiene el mismo significado que en el Compuesto 82): Punto de fusión : 171 - 174◦ C (descompuesto). IR ν KBrmax (cm−1 ): 3450, 1710, 1640, 1550, 1440, 1350, 1200, 760. 45 Análisis elemental para el C23 H27 N7 O6 .2 (COOH)2 : Calculado % : C 47,86; H 4,61; N 14,47; 50 Encontrado %: C 47,38; H 5,17; N 14,40. Resultados analı́ticos del Compuesto 89 (en el cual X1 tiene el mismo significado que en el Compuesto 83): 55 Punto de fusión : 149 - 151◦ C (descompuesto). IR ν KBrmax (cm−1 ): 2550, 1700, 1660, 1520, 1340, 850, 800. 60 Análisis elemental para el C24 H27 N7 O6 .2 (COOH)2 .2H2 O: Calculado % : C 45,22; H 5,02; N 13,19; 91 ES 2 066 000 T3 Encontrado %: C 45,60; H 5,18; N 13,59. Resultados analı́ticos del Compuesto 50 (en el cual X1 tiene el mismo significado que en el Compuesto 84): 5 Punto de fusión : 177 - 178◦ C (descompuesto). IR ν KBrmax (cm−1 ): 2950, 1720, 1650, 1520, 1320, 1260, 860, 760. 10 Análisis elemental para el C25 H28 N6 O6 .2 (COOH)2 .2H2 O: Calculado % : C 48,07; H 5,01; N 11,60. Encontrado %: C 48,02; H 5,05; N 11,31. 15 Resultados analı́ticos del Compuesto 91 (en el cual X1 tiene el mismo significado que en el Compuesto 85): Punto de fusión : 104 - 107◦ C (descompuesto). 20 IR ν KBrmax (cm−1 ): 2700, 1690, 1630, 1540, 1340, 1280, 800. Análisis elemental para el C25 H28 N6 O6 .2 (COOH)2 .3H2 O: 25 Calculado % : C 46,90; H 5,16; N 11,32. Encontrado %: C 46,88; H 5,42; N 11,38. 30 Resultados analı́ticos del Compuesto 92 (en el cual X1 tiene el mismo significado que en el Compuesto 86): Punto de fusión : Amorfo. 35 IR ν KBrmax (cm−1 ): 1740, 1690, 1600, 1550, 1350, 1260, 780, 700. Análisis elemental para el C25 H28 N6 O6 .2 (COOH)2 .H2 O: Calculado % : C 46,29; H 4,85; N 11,89. 40 Encontrado %: C48,85; H 4,97; N 11,44. Ejemplo 54. 45 Preparaciçón del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - acetil - 4 - nitrofenoxi) etil] piperacin - 1 il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 93): (Ver fórmula en la página siguiente) 50 55 60 92 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 (1) Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (2 - hidroxietil) - piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona: Se disuelven 2,7 g de 6 - cloro - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, 4 ml de 1 - (2 - hidroxietil) piperacina y 12 ml de trietilamina en 70 ml de isopropanol. La solución resultante se calienta a reflujo durante 3 horas. 40 Después de terminación del calentamiento, la mezcla de reacción se enfrı́a, se elimina el disolvente a presión reducida de la mezcla de reacción, y el residuo se disuelve en 60 ml de cloroformo. La solución de cloroformo ası́ obtenida se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro, y después concentrada a sequedad a presión reducida, para obtener el producto de reacción en una forma de crudo. 45 Después, el disolvente mezclado de etanol y éter de etilo se añade al producto de reacción crudo. Los cristales precipitados fueron recogidos por filtración. Aquellos cristales fueron recristalizados después en hexano/etanol, para obtener 3,72 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (2 - hidroxietil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 50 Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 5,21 (s,1H), 3,69 (t,2H), 3,35 (s,3H), 3,26 (s,3H), 2,5 - 3,1 (m,10H). 55 60 (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - acetil - 4 - nitrofenoxi) etil] piperacin 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 93): Se hacen reaccionar 0,5 g del derivado de pirimidinediona obtenido por el procedimiento anterior (1), 0,65 g de 2 - hidroxi - 5 - nitroacetofenona, 0,6 g de trifenilfosfina y 0,36 ml de azodicarboxilato de dietilo en una forma similar a la del Ejemplo 48 - (2), para obtener 0,65 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 acetil - 4 - nitrofenoxi) etil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 93 ES 2 066 000 T3 Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm: 8,2 - 8,6 (m,2H); 7,08 (m,1H), 5,26 (s,1H), 4,35 (m,2H), 3,42 (s,3H), 3,34 (s,3H), 2,72 (s,3H), 2,7 - 3,2 (m,10H). 5 Después se trata el derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,68 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 acetil - 4 - nitrofenoxi) etil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 93): 10 Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona (Compuesto 93), ası́ obtenido: Punto de fusión : 193 - 195◦ C (descompuesto). 15 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3290, 2650, 1720, 1640, 1520, 1340, 1270, 1120, 830, 760, 700. Análisis elemental para el C20 H25 N5 O6 . (COOH)2 .H2 O: Calculado % : C 48,98; H 5,42; N 12,98. 20 Encontrado %: C 49,02; H 5,22; N 12,90. Ejemplo 55. 25 30 Preparación de los Compuestos 99 - 103: Usando derivados de fenol (Compuestos 94 - 98) que tienen la fórmula estructural abajo descrita (III), en la que R7 , R8 y R9 significan los grupos anteriores descritos, respectivamente, oxalatos de derivados de opirimidinediona (Compuestos 99 - 103) que tienen las propiedades fı́sicas mostradas a continuación y la fórmula estructural (IV) descrita a continuación, en la que R7 , R8 y R9 son diferentes de un compuesto a otro cuando se obtienen, respectivamente, en una forma similar a la del Ejemplo 54 - (2). (Ver fórmulas en la página siguiente) 35 40 45 50 55 60 94 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Compuesto 99 (R7 , R8 y R9 son como se define con respecto al Compuesto 94): Punto de fusión : 160 - 162◦ C (descompuesto). IR ν KBrmax (cm−1 ): 2530, 1700, 1640, 1520, 1340, 760, 700. 50 Análisis elemental para el C25 H27 N5 O6 . (COOH) 2 .2H2 O: Calculado % : C 52,34; H 5,37; N 11,30. 55 Encontrado %: C 52,14; H 5,18; N 11,42. Compuesto 100 (R7 , R8 y R9 son como se definen con respecto al Compuesto 95): Punto de fusión : 136 - 138◦ C (descompuesto). 60 IR ν KBrmax (cm−1 ): 2600, 1700, 1600, 1530, 1340, 800, 700. 95 ES 2 066 000 T3 Análisis elemental para el C25 H26 BrN5 O6 . (COOH) 2 .2H2 O: Calculado % : C 46,43; H 4,62; N 10,03; Br 11,44. 5 Encontrado %: C 46,64; H 4,43; N 10,30; B5 11,25. Compuesto 101 (R7 , R8 y R9 son como se definen con respecto al Compuesto 96): Punto de fusión : 110◦ C (amorfo). 10 IR ν KBrmax (cm−1 ): 2990, 2550, 1700, 1630, 1520, 1320, 1180, 800. Análisis elemental para el C20 H25 N5 O6 . (COOH) 2 .3H2 O: 15 Calculado % : C 45,91; H 5,78; N 12,17. Encontrado %: C 45,76; H 5,54; N 12,07. Compuesto 102 (R7 , R8 y R9 son como se definen con respecto al Compuesto 97): 20 Punto de fusión : 139 - 141◦ C (descompuesto). IR ν KBrmax (cm−1 ): 25 3300, 2950, 1700, 1640, 1530, 1360, 1270, 800, 760. Análisis elemental para el C20 H25 N5 O6 . (COOH) 2 .H2 O: Calculado % : C 48,98; H 5,42; N 12,98. 30 Encontrado %: C49,08; H 5,97; N 12,97. Compuesto 103 (R7 , R8 y R9 son como se definen con respecto al Compuesto 98): Punto de fusión : 133 - 135◦ C (descompuesto). 35 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3000, 2550, 1740, 1630, 1640, 1340, 1280, 760, 700. Análisis elemental para el C25 H27 N5 O6 . (COOH) 2 .H2 O: 40 Calculado % : C 53,91, H 5,19; N 11,64. Encontrado %: C 53,66; H 4,96; N 11,86. Ejemplo 56. 45 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (2 - hidroxibenzoil) - 4 - nitrofenoxi] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 104): 50 55 60 (1) Preparación del 2,2’ - dihidroxi - 5 - nitrobenzofenona (Compuesto 104’): 96 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 Una mezcla de reacción que se ha obtenido por suspensión de 3 g de 2,2’ - dicloro - 5 - nitrobenzofenona y 1,1 g de hidróxido potásico en 30 ml de agua, se calentó con agitación a 150◦C, durante 5 horas, en un autoclave. Después se permite el enfriamiento de la mezcla de reacción, se le añaden 30 ml de agua a la mezcla de reacción. Se le añade ácido clorhı́drico para acidificar la mezcla de reacción y los cristales precipitados se recogen por filtración. Aquellos cristales se secan a presión reducida, para obtener 1,9 g de 2,2’ - dihidroxi - 5 - nitrobenzofenona (Compuesto 104’). Aquellos cristales se usaron en las reacciones siguientes, sin alguna purificación adicional. 25 30 35 40 (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (2 - hidroxibenzoil) - 4 - nitrofenoxi] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 104): En una forma similar a la del Ejemplo 48 - (2), se hacen reaccionar 0,75 g de 2,2’ - dihidroxi - 5 - nitrobenzofenona obtenida en el procedimiento anterior (1), 0,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, 0,58 g de trifenilfosfina y 0,34 ml de azodicarboxilato de dietilo en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, y la mezcla de reacción se trató para obtener 0,6 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (2 - hidroxibezoil) - 4 - nitrofenoxi] propil>piperacin,1,il}2,4 (1H,3H) pirimidinediona. Después, el derivado de pirimidinediona fué tratado con una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se por la técnica, para obtener 0,6 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (2 - hidroxibenzoil) 4 - nitro - fenoxi] propil> - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 104): Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona (Compuesto 104), ası́ obtenido: Punto de fusión : 144 - 146◦ C (descompuesto). 45 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3550, 2900, 2550, 1710, 1640, 1530, 1340, 840, 730, 700. Análisis elemental para el C26 H29 N5 O7 . (COOH) 2 .H2 O: Calculado % : C 49,93; H 4,89; N 9,73. 50 Encontrado %: C 49,83; H 5,07; N 9,43. Ejemplo 57. 55 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - [2 - (2 - clorobenzoil) - 4 - nitrofenoxi] propil] piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 105): 60 97 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 (1) Preparación del 3 - (2 - clorobenzoil) - 4 - metoxinitrobeceno: 40 45 50 55 Se disuelven 4,0 g de cloruro de 2 - metoxi - 5 - nitrobenzoil en 100 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de la adición de 2,72 g de 4 - (N - N - dimetilamino) piridina, a la temperatura ambiente. La mezcla resultante fué agitada vigorosamente después, durante 1 hora. Añadida gota a gota a la mezcla de reacción, a 10◦ C, después de la terminación de la agitación. 28 ml de un reactivo Grignard, que habı́a sido preparado con 3,82 g de 2 - clorobromobenceno y 0,48 g de magnesio metal, en éter de etilo. Después de la terminación de la adición gota a gota, la temperatura de la mezcla de reacción fué permitida alcanzar la temperatura ambiente durante 3 horas. Después se añadió agua a la mezcla de reacción, seguido de concentración a sequedad. Después, el residuo se disolvió en 50 ml de cloroformo y la solución ası́ obtenida fué lavada con agua. La solución fué lavada después, sucesivamente, con 50 ml de solución acuosa 1 N de hidróxido sódico, 50 ml de ácido clorhı́drico 1N y una solución saturada de ClNa. La solución ası́ lavada se seca con sulfato sódico anhidro. El disolvente se destila después, y el residuo fué purificado por una columna cromatográfica de silica gel (eluyente : cloroformo/hexano = 1/50 - 1/20, en volumen) para obtener 1,55 g de 3 - (2 - clorobenzoil) - 4 - metoxinitrobenceno. resultados analı́ticos del compuesto ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 3,80 (s,2H), 6,92 - 7,75 (m,5H), 8,28 - 8,69 (m,2H). 60 (2) Preparación del 3 - (2 - clorobenzoil) - 4 - hidroxinitrobenceno: 98 ES 2 066 000 T3 5 Se disuelven 1,55 g de 3 - (2 - clorobenzoil) - 4 - metoxinitrobenceno, obtenido en el procedimiento anterior (1), en 30 ml de cloroformo, seguido de la adición de 5,31 g de iodotrimetilsilano. La solución ası́ obtenida se calentó, después, a reflujo y agitada durante 2 horas. La mezcla de reacción fué permitida enfriarse, se lava con 30 ml de agua, y después se extrae, dos veces, con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico. 10 Se añade ácido clorhı́drico a la capa alcalina obtenida en la anterior extracción, seguida de extracción con cloroformo. La capa orgánica obtenida por la extracción con cloroformo fué lavada con agua y secada con sulfato sódico anhidro. El disolvente fué destilado después de la capa orgánica, obteniendo de este modo 0,5 g de 3 - (2 - clorobenzoil) - 4 - hidroxinitrobenceno, en la forma de un aceite amarillo pálido. Resultados analı́ticos del compuesto oleoso amarillo pálido, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm: 15 7,33 (d,1H,J=10,0Hz) 7,46 - 7,83 (m,5H), 8,35 (d,1H,J=2,5Hz), 8,50 (dd,1H,J=2,5,10,0Hz). (3) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (2 - clorobenzoil) - 4 - nitrofenoxi] propil>piperacin - 1 - il}2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 105): 20 25 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 48 - (2), excepto por el uso de 3 - (2 - clorobenzoil) 4 - hidroxinitrobenceno, obtenido por el procedimiento anterior (2), en lugar de 2 - hidroxi - 5 - nitroacetofenona, 0,5 g de oxalato de de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (2 - clorobenzoil) - 4 - nitrofenoxi] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 105), se obtiene como cristales blancos. Resultados analı́ticos de cristales del Compuesto 105, ası́ obtenido: Punto de fusión : amorfo. 30 IR ν KBrmax (cm−1 ): 1685, 1650, 1602, 1425, 1335, 1285, 1080. Análisis elemental para el C26H 28ClN5O6 . (COOH) 2 .H2 O: 35 Calculado % : C 51,74; H 4,96; N 10,77; Cl 5,45. Encontrado %: C 51,50; H 5,11; N 10,97; Cl 5,71. Ejemplo 58. 40 45 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - nitro - 2 - (2 - piridinecarbonil) feniltio] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 106): (Ver fórmulas en la página siguiente) 50 55 60 99 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 (1) Preparación del 1 - cloro - 3 - [2 - (2 - piridinecarbonil) - 4 - nitrofeniltio] propano: Se disuelven 1,58 g de 4 - cloro - 3 - piridinecarbonil) nitrobenceno, 0,66 g de 3 - cloro - 1 - propanetiol y 2 ml de trietilamina en 5 ml de dimetilsulfoxido. La solución resultante se calienta con agitación a 80◦ C, durante 3 horas. Después de terminación del calentamiento, la mezcla de reacción se concentra y el concentrado ası́ obtenido se disuelve en cloroformo. La solución de cloroformo se lava con agua y después se seca con sulfato sódico anhidro. 40 45 Después, el disolvente se destila de la solución ası́ seca. El residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo) y después cristalizado de un disolvente mezclado de hexano y éter, para obtener 1,0 g de 1 - cloro - 3 - [2 - (2 - piridinecarbonil) - 4 - nitrofeniltio] propano. Resultados analı́ticos de cristales del compuesto ası́ obtenido: Análisis elemental para el C15 H13 ClN2 O3 S: Calculado % : C 53,49; H 3,89; N 8,32; S 9,52; Cl 10,53. 50 Encontrado %: C 53,29; H 3,79; N 8,25; S 9,35; Cl 10,37. (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - <3 - [4 - nitro - 2 - (2 - piridinecarbonil) feniltio] propil> piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 106): 55 60 Se disuelven 0,93 g de 1 - cloro - 3 - [2 - (2 - piridinecarbonil) - 4 - nitrofeniltio] propano, 0,62 g de 1,3 - dimetil - 6 - (piperacin - 1 - il) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona y 2 ml de trietilamina en 10 ml de sulfóxido de dimetilo, seguido de calentamiento con agitación a 120◦C, durante 4 horas. Después de terminación del calentamiento, la mezcla de reacción se le deja enfriar, el disolvente se destila a presión reducida de la mezcla de reacción, y el residuo se disuelve en cloroformo. La solución ası́ obtenida se lava con agua y después se seca con sulfato sódico anhidro, seguido de purificación por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 50/1, en volumen) para obtener 100 ES 2 066 000 T3 0,69 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [4 - nitro - 2 - (2 - piridinecarbonil) feniltio] propil>piperacin,1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, en una forma sólida amarilla. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 5 Punto de fusión : 182◦ C (descompuesto). NMR (CDCl3 ), δppm: 1,89 (m,2H), 2,56 (m,6H), 3,01 (m,4H), 3,36 (s,3H), 3,42 (s,3H), 3,46 (m,2H), 5,28 (s,1H), 7,5 - 8,9 (m,7H). 10 Análisis elemental para el C25 H28 N6 O5 S. 1/2 H2 O: Calculado % : C 56,27; H 5,48; N 15,75; Cl 6,01. 15 20 Encontrado %: C 56,37; H 5,36; N 15,55; Cl 5,79. El derivado de pirimidinediona obtenido en la forma de sólido amarillo se trató con una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se por la técnica, para obtener 0,62 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4<3 - [4 - nitro - 2 (2 - piridinecarbonil) feniltio] propil> piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 106). Resultados analı́ticos del Compuesto 106, ası́ obtenido: 25 Punto de fusión : 138◦ C (descompuesto). IR ν KBrmax (cm−1 ): 30 3460, 1693, 1648, 1600, 1454, 1435, 1346, 722, 500. Análisis elemental para el C25 H28 N6 =5 . (COOH) 2 . 1/2 H2 O: Calculado % : C 52,00; H 5,01; N 13,48; S 5,14. Encontrado %: C 51,81; H 4,86; N 13,24; S 5,06. 35 Ejemplo 59. Preparación del oxalato de 3 - metil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitro - 2 - benzoilfenoxi) propil] piperacin - 1 il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 107): 40 45 50 55 60 101 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 (1) Preparación del 1 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenoxi) - propil] piperacina: 35 Se disuelven 3,5 g de 3 - benzoil - 4 - (3 - bromopropiloxi) nitrobenceno y 7,8 g de piperacina en 30 ml de cloroformo. La solución resultante se calienta a reflujo, durante 4 horas. La mezcla de reacción resultante se deja enfriar, se lava con agua, y se seca con sulfato sódico anhidro. El disolvente se destila después de la mezcla de reacción y el residuo se cristaliza en hexano/etanol, para obtener 3,5 g de 1 [3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenoxi) propil] piperacina. 40 45 50 (2) Preparación del oxalato de 3 - metil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitro - 2 - benzoilfenoxi) propil] piperacin 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 107): Se disuelven 1 g de 1 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenoxi) propil] - piperacina, 0,34 g de 6 - cloro 3 - metil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona y 0,72 ml de trietilamina en 3 ml de 2 - propanol, seguido de calentamiento a reflujo durante 6 horas. Los cristales precipitados se recogen por filtración de la mezcla de reacción y después recristalizado en isopropanol, para obtener 1,9 g de 3 - metil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitro - 2 - benzoilfenoxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 55 60 8,41 (m,2H), 7,1 - 7,9 (m,6H), 4,77 (s,1H), 4,13 (m,2H), 3,15 (s,3H), 2,0 - 2,4 (m,10H), 1,74 (m,2H). El derivado de pirimidina se trató después con una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,67 g de oxalato de 3 - metil - 6 - {4 - [3 - (4 - nitro - 2 benzoilfenoxi) propil] piperacin - 1 - il}2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 107). Resultados analı́ticos del Compuesto 107, ası́ obtenido: 102 ES 2 066 000 T3 Punto de fusión : 144 - 146◦ C (descompuesto). IR ν KBrmax (cm−1 ): 5 3360, 2610, 1710, 1660, 1610, 1520, 1350, 1290, 1100, 750, 700. Análisis elemental para el C25 H27 N5 O6 . (COOH) 2 .2H2 O: Calculado % : C 52,34; H 5,37; N 11,30. Encontrado %: C 51,89; H 5,04; N 11,23. 10 Ejemplo 60. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenoxi) propilamino] etilamino} - 2,3 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 108): 15 20 25 30 35 40 (1) Preparación del bromuro de 3 - (2 - benbzoil - 4 - nitrofenoxi) propilo: 45 50 Se calientan 1,5 g de 2 - hidroxi - 5 - nitrobenzofenona, 6 ml de 1,3 - dibromopropano y 3 g de carbonato potásico anhidro y reaccionan a reflujo durante 6 horas con 10 ml de 2 - butanona. Después de terminación de la reacción, la mezcla de la reacción se deja enfriar y se filtran las materias innecesarias. El filtrado se concentra para obtener un siropo, que se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1, en volumen) y después se cristaliza en hexano para obtener 1,0 g de bromuro de 3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenoxi) propilo. Resultados analı́ticos del derivado de bromuro de propilo, ası́ obtenido: 55 Punto de fusión : 86◦ C. (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenoxi) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 108): 60 Se hacen reaccionar 0,77 g del derivado de bromuro de propilo obtenido en el procedimiento anterior (1), 0,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - (2 - aminoetilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona y 0,7 ml de trietilamina, a 80◦ C, durante 4 horas, en 10 ml de dimetilformamida. Después de destilar el disolvente de 103 ES 2 066 000 T3 la mezcla de reacción resultante a presión reducida, se le añade cloroformo al residuo, y la solución ası́ formada se lava con agua, se seca y después de concentrada se obtiene un siropo. 5 El siropo se purifica con columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 40/1, en volumen) para obtener 0,51 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (2 - benzoil) - 4 - nitrofenoxio] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 10 15 NMR (CDCl3 ), δ ppm: 7,1 - 8,1 (m,8H), 5,14 (s,1H), 4,33 (t,2H), 3,22 (s,3H), 3,36 (s,3H), 2,7 - 3,2 (m,6H), 2,1 (m,2H). El derivado de pirimidinediona se trató después con una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,43 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (2 benzoil - 4 - nitrofenoxi) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 108). Resultados analı́ticos del Compuesto 108, ası́ obtenido: 20 Punto de fusión : 111 - 113◦ C (descompuesto). IR ν KBrmax (cm−1 ): 3050, 1730, 1700, 1640, 1520, 1360, 770, 700. Análisis elemental para el C24 H27 N5 O6 . (COOH) 2 .3H2 O: 25 Calculado % : C 49,92; H 5,69; N 11,20. Encontrado %: C 50,11; H 5,35; N 11,00. 30 Ejemplo 61. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenoxi) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. (Compuesto 109): 35 40 45 50 55 60 104 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 (1) Preparación del 5 - benzoil - 2 - (3 - bromopropiloxi) - nitrobenceno: 25 30 Se añaden 1,5 g de 4 - hidroxi - 3 - nitrobenzofenona y 1 g de carbonato potásico a 5 ml de metil etil cetona. La mezcla resultante se calienta con agitación durante 30 minutos, seguido de la adición de 2,0 ml de dibromopropano. La mezcla ası́ obtenida se agita durante 4 horas. Después se deja enfriar la mezcla de reacción, y las materias ionsolubles se filtran. El filtrado se concentra después y se enfrı́a a 0◦ C. Bajo estas condiciones, a la mezcla de reacción se le añaden 10 ml de hexano para llevarla a sedimentación. El precipitado resultante de 5 - benzoil - 2 - (3 - bromopropiloxi) ) nitrobenceno se recoge por filtración. Resultados analı́ticos del precipitado: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 35 7,2 - 8,3 (m,8H), 4,40 (t,2H), 3,69 (t,2H), 2,47 (m,2H). Se emplean 2,0 g del precipitado de 5 - benzoil - 2 - (3 - bromopropiloxi) nitrobenceno en la siguiente reacción, sin purificación. (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenoxi) propilamino] etilamino} - 2 - 4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 109): 40 Se hacen reaccionar 1,8 g del precipitado de 5 - benzoil - 2 - (3 - bromopropiloxi) - nitrobenceno, obtenido en el procedimiento anterior (1), con 10 ml de etilamina (70% en peso de solución en agua) a 70◦C, durante 1 hora, en autoclave. Después se destila el exceso de etilamina. A la mezcla de reacción se le añaden 30 ml de cloroformo y después se lava, dos veces, con agua. 45 La capa de cloroformo lavada con agua se concentra después para obtener 2,1 g de 5 - benzoil - 2 - (3 - etilaminopropiloxi) nitrobenceno, como un producto aceitoso purificado groseramente. 50 Se hacen reaccionar 1,0 g del producto aceitoso purificado groseramente, 0,4 g de 5 - (1 - aziridinil) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. (Compuesto 6) y 0,05 g de ácido de p - toluenosulfónico a 80◦ C, durante 3 horas, en un estado sin disolvente. La mezcla de reacción se somete directamente a columna cromatográfica de silica gel (eluyente: CHCl3 /CH3 OH = 40/1, en volumen), obteniendo de este modo 0,61 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil - 3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenoxi) propilamino] etilamino} - 2 - 4 (1H,3H) - pirimidinediona. 55 Resultados anlı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 7,4 - 8,2 (m,8H), 4,99 (s,1H), 4,16 (t,2H); 3,36, 3,44 (s,3H), 2,4 3,0 (m,8H), 2,11 (m,2H), 1,10 (t,3H). 60 El derivado de pirimidinediona fué tratado después con una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se por la técnica, para obtener 0,5 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etil 105 ES 2 066 000 T3 - 3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenoxi) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 109). Resultados analı́ticos del Compuesto 109, ası́ obtenido: 5 IR νKBrmax (cm−1 ): 3400, 1690, 1620, 1530, 1360, 1250, 720, 700. Análisis elemental para el C26 H31 N5 O6 . (COOH) 2 .2H2 O: 10 Calculado % : C 52,91; H 5,87; N 11,02. Encontrado %: C 52,50; H 5,77; N 10,92. Ejemplo 62. 15 Preparación del oxalato de 6 - {4 - [2 - (2 - benzoil - 4 - nitrofeniltio) etil] piperacin - 1 - il}1,3 dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 110): 20 25 30 35 40 45 (1) Preparación del 2 - (2 - hidroxietiltio) - 5 - nitrobenzofenona: 50 55 Se disuelven 2,0 g de 2 - cloro - 5 - nitrobenzofenona y 2,0 g de trietilamina en 10 ml de dimetilsulfóxido, seguido de la adición de 0,63 g de 2 - mercaptoetanol. La mezcla resultante se calienta con agitación a 80◦ C, durante 5 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y después se extrae con 100 ml de cloroformo. Después de lavar el extracto con agua y secarlo con sulfato sódico anhidro, se destila el disolvente a presión reducida, para obtener 2,0 g de 2 - (2 - hidroxietiltio) - 5 - nitrobenzofenona, como cristales amarillo pálido. Resultados analı́ticos del derivado de benzofenona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 60 8,16 - 8,50 (m,2H), 7,23 - 8,06 (m,6H), 3,86 (t,2H), 3,21 (t,2H), 2,63 (br.s,1H). (2) Preparación del oxalato de 6 - {4 - [2 - (2 - benzoil - 4 - nitrofeniltio) etil] piperacin - 1 - il} - 1,3 106 ES 2 066 000 T3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 110): 5 10 15 20 Se disuelven 2,0 g de 2 - (2 - hidroxietiltio) - 5 - nitrobenzofenona, obtenido en el procedimiento anterior (1) en 20 ml de cloroformo, seguido de la adición de 1,5 g de trietilamina. Después, se le añaden 0,91 g de cloruro de metanosulfonilo, a 0◦ C. Después de agitar la mezcla resultante a 0◦C, durante 10 minutos, se agita a la temperatura ambiente durante 16 horas adicionales. La mezcla de reacción ası́ obtenida se diluye con 80 ml de cloroformo y después se vierte en agua. La mezcla resultante se deja separarse en capas. La capa orgánica se lava, sucesivamente, con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico, agua y solución saturada de NaCl. Después, la capa orgánica ası́ lavada se seca con sulfato sódico anhidro, y se destila el disolvente a presión reducida, para obtener 2,50 g de mesilato, como un producto groseramente purificado. A una solución de mesilato en 15 ml de sulfóxido de dimetilo se le añaden 1,80 g de 1,3 - dimetil 6 - (1 - piperacinil) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. La mezcla resultante se calienta a 80◦ C durante 6 horas. La mezcla de reacción ası́ obtenida se vierte en 100 ml de agua, la cual contiene 2,0 g de carbonato potásico, y después se extrae, dos veces, con porciones de 50 ml de cloroformo. Los extractos se combinan juntos, se lavan con agua y se secan con sulfato sódico anhidro. Después, el disolvente se destila a presión reducida. El residuo se purifica con columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 50/1 - 25/1, en volumen), obteniendo de este modo 2,0 g de 6 - {4 - [2 - (2 - benzoil - 4 - nitrofeniltio) etil] piperacin - 1 - il} - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales amarillo pálido. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 25 30 NMR (CDCl3 ), δ ppm: 8,27 - 8,54 (m,2H), 7,44 - 8,07 (m,6H), 5,28 (s,1H), 3,39 (s,sH), 3,35 (s,3H), 2,44 - 3,27 (m,12H). El derivado de pirimidinediona fué tratado después con una solución de ácido oxálido/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 6 - {4 - [2 - (2 - benzoil - 4 - nitrofeniltio) etil] piperacin - 1 - il} - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 110), como cristales amarillos. Resultados analı́ticos del Compuesto 110, ası́ obtenido: 35 Punto de fusión: 201,0 - 202,5◦C Análisis elemental para el C25 H27 N5 O4 S. (COOH) 2 : Calculado % : C 55,57; H 5,01; N 12,00; S 5,49. 40 Calculado % : C 55,51; H 5,55; N 12,16; S 5,38. Ejemplo 63. 45 Producción de tabletas que contiene, como un ingrediente efectivo, el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 78), válido para el proceso del Ejemplo 50: 50 Se mezclan finamente 1 g del oxalato del derivado de pirimidinediona (Compuesto 78), 123 g de lactosa y 20 g de almidón de maı́z. Se usa una solución de 5 g de hidroxipropilcelulosa en 100 ml de agua, y la mezcla resultante se granula. Las partı́culas resultantes se secan a 50◦C, durante 4 horas, y se mezclan a fondo después con 1 g de estearato de magnesio. La mezcla ası́ preparada se comprime después en tabletas en una máquina para hacer tabletas y cada una de ellas contiene 150 mg. 55 Ejemplo 64. Producción de cápsulas que contienen, como un ingrediente efectivo, el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il}2 - 4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 81), válido para el proceso del Ejemplo 52: 60 Se mezclan finamente 5 g del oxalato del derivado de pirimidinediona (Compuesto 81), 120 g de lactosa y 25 g de almidón de maı́z. La mezcla resultante se llena en cápsulas duras por una máquina de llenado 107 ES 2 066 000 T3 de cápsulas, conteniendo cada una de ellas 150 mg. Ejemplo 65. 5 10 Producción de inyecciones que contienen como un ingrediente efectivo el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {{4 - [3 - (2 - clorobenzoil - 4 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 105), válido para el proceso del Ejemplo 57: Se pesan 20 mg del oxalato del dericvado de pirimidinediona (Compuesto 105) y 0,85 g de cloruro sódico. Se disuelven en agua destilada para inyecciones, para dar un volumen total de 100 ml, preparando de esta forma una fórmula apropiada para inyecciones. Ensayo Farmacológico 4. 15 De forma similar a la del Ensayo Farmacológico 1, se determinan el ADP75 y el ERP de cada uno de los componentes mostrados en la Tabla 8 y obtenidos en los correspondientes ejemplos descritos anteriormente. Los resultados se resumen en la Tabla 8. TABLA 8 Resultados del Ensayo Farmacológico 20 APD75 (%) Dosis (µg/ml) ERP (%) Dosis (mg/kg, i.v.) 25 Compuesto N◦ 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1.0 3,0 76 78 80 89 90 99 102 104 105 16,0 19,0 19,0 19,0 22,0 9,0 7 11,0 21,0 42,0 30,0 30,0 31,0 22,0 20,0 16,0 23,0 34,0 29,0 25,0 28,0 2,4 6,7 2,6 5,6 20,5 9,8 0 4,3 13,3 9,7 11,1 20,5 14,7 0 12,6 20 21,9 11,1 14,3 23,1 6,3 16,3 26,7 6,3 30 35 40 Ensayo de Toxicidad 4. 45 50 De forma similar al Ensayo de Toxicidad 1, la toxicidad de cada uno de los compuestos mostrados en la Tabla 9 y obtenidos en los correspondientes ejemplos descritos antes, se ensayaron para determinar la relación de mortalidad de los ratones. Los resultados se resumen en la Tabla 9. Incidentalmente, la administración de cada compuesto fué llevada a cabo oralmente (p.o.) a una dosis de 300 mg/Kg. (Ver Tabla 9 en la página siguiente) 55 60 108 ES 2 066 000 T3 TABLA 9. Compuesto N◦ Relación de mortalidad (%) 77 78 80 87 100 103 105 0 0 0 0 0 0 0 5 10 15 Ejemplo 66. 20 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil4 - nitroanilino) propil] piperacin 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 111): 25 30 35 40 45 50 55 60 109 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 (1) Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - aminopropil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto 158): 30 Se calienta una suspensión de 18,52 g de ftalimida de postasio y 200 mg de 1,3 - dibromopropano en 100 ml de dimetilformamida con agitación, a 120◦ C, durante 6 horas, para hacerlos reaccionar. Las materias insolubles se filtraron después de la mezcla de reacción y el filtrado se concentró después a presión reducida. El residuo se lavó con hexano y después recristalizado con etanol - agua. Los cristales resultantes fueron recogidos por filtración, lavados y después secados, para obtener 13,8 g de N - (3 bromopropil) ftalimida. 35 Una suspensión que se ha obtenido por suspensión de 13,0 g de N - (3 - bromopropil) ftalimida, 10,3 g de 1,3 - dimetil - 6 - (1 - piperacinil) - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 157) y 20 g de trietilamina en 200 ml de dioxano se calentaron a reflujo durante 6 horas. 40 Además, las materias insolubles se filtraron de la mezcla de reacción y el filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo (concentrado seco) se recristalizó en acetato de etilo/n - hexano. Los cristales resultantes se recogieron por filtración, lavados y después secados, obteniendo de este modo 12,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - ftaloilaminopropil) - piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 45 50 55 60 Después, una suspensión de 12,5 g de esos cristales y 6,0 g de hidrato de hidracina en 200 ml de etanol se calentaron a reflujo, durante 4 horas. Después de dejar enfriar la suspensión, las materias insolubles resultantes se filtraron. El filtrado se concentró a sequedad a presión reducida. El residuo (concentrado seco) se disolvió después en agua, a la que se añadió ácido clorhı́drico diluı́do para ajustar el pH a 3. Las materias insolubles formadas por el ajuste del pH fueron filtradas. Después de añadir una gran cantidad de carbonato potásico al filtrado, la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. Seguido a la terminación de la extracción, la capa orgánica resultante se secó con sulfato sódico anhidro y después calentada a presión reducida para destilar el disolvente, por lo cual se obtuvieron 6,80 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - aminopropil) piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 158) como una sustancia siruposa incolora. La sustancia siruposa se cristalizó cuando se le permitió reposar durante toda la noche. (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitroanilina) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 111): Se añadieron 0,9 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - aminopropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona y 1,0 g de 2 - cloro - nitrobenzofenona a 10 ml de sulfóxido de dimetilo. La mezcla resultante fué calentada a 110◦C, durante 20 horas. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, la mezcla de reacción fué vertida en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla resultante se extrajo con cloroformo. 110 ES 2 066 000 T3 5 Una capa orgánica (capa de cloroformo) obtenida por extración, fué separada, lavada con agua, secada con sulfato sódico anhidro, y después concentrada a sequedad. El residuo fué purificado por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 50/1 - 20/1, en volumen), obteniendo de este modo 0,95 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitroanilina) propil] - piperacin - 1 - il} 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona, como una sustancia oleosa amarilla. Resultados analı́ticos de la sustancia oleosa del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ),δ ppm: 10 15 2,04 (m,2H), 2,65 (m,6H), 3,04 (m,4H), 3,36 (s,3H), 3,42 (s,3H), 3,57 (t,2H), 5,30 (s,1H), 6,90 (d,1H), 7,69 (s,5H), 8,35 (dd,1H), 8,95 (d,1H), 9,50 (s,1H). Además, la sustancia oleosa fué tratada con una solución de ácido oxálico/metanol por un método conocido per se en la técnica, para obtener 1,0 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitroanilino) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 111). Resultados analı́ticos del Compuesto 111, ası́ obtenido: 20 Punto de fusión : Amorfo. Análisis elemental para el C26 H30 N6 O5 . (COOH) 2 : Calculado % : C 56,37; H 5,41; N 14,09. 25 Encontrado %: C56,92; H 5,40; N 14,20. Ejemplo 67. 30 35 40 Preparación de los Compuestos 120 - 127: Por un procedimiento similar al del Ejemplo 66 - (2), excepto por el uso de los Compuestos 112 119 que tienen la fórmula estructural descrita a continuación (I) - en la cual R7 , R8 y R9 significan los grupos descritos a continuación, respectivamente - en lugar del 2 - cloro - 5 - nitrobenzofenona, oxalatos de derivados de pirimidinediona que tienen las propiedades fı́sicas descritas abajo y la fórmula estrucutral descrita a continuación (II) en la cual R7 , R8 y R9 son diferentes de un compuesto al otro, se obtuvieron como Compuestos 120 - 127, respectivamente. (Ver fórmulas y tabla en la página siguiente) 45 50 55 60 111 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Compuesto 120 (R7 , R8 y R9 son como se definen con respecto al Compuesto 112): Punto de fusión : 135 - 137◦ C (descompuesto). 112 ES 2 066 000 T3 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3300, 2550, 1720, 1630, 1560, 1320, 1250, 800, 710. Análisis elemental para el C21 H28 N6 O5 . (COOH)2 .2H2 O: 5 Calculado % : C 48,42; H 6,01; N 14,73. Encontrado %: C 48,14; H 5,82; N 14,32. Compuesto 121 (R7 , R8 y R9 son como se definen con respecto al Compuesto 113): 10 Punto de fusión : 182 - 183◦ C (descompuesto). IR ν KBrmax (cm−1 ): 15 3350, 2550, 1690, 1630, 1540, 1350, 1290, 1100, 810, 770. Análisis elemental para el C25 H34 N6 O5 . (COOH)2 .2 1/2 H2 O: Calculado % : C 50,46; H 6,59; N 13,08; 20 Encontrado %: C 51,04; H 6,77; N 12,90. Compuesto 122 (R7 , R8 y R9 son como se definen con respecto al Compuesto 114): Punto de fusión : Amorfo. 25 Análisis elemental para el C26 H29 N6 O5 Cl. (COOH)2 . 1/2 H2 O: Calculado % : C 52,54; H 5,04; N 13,13; Cl 5,54. 30 Encontrado %: C 52,36; H 5,05; N 13,14; Cl 5,23. Compuesto 123 (R7 , R8 y R9 son como se definen con respecto al Compuesto 115): Punto de fusión : 151◦ C (descompuesto). 35 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3440, 1706, 1645, 1588, 1496, 1441, 1333, 1200, 768, 722, 500. Análisis elemental para el C25 H29 N7 O5 .1 1/2 H2 O: 40 Calculado % : C 50,91; H 5,19; N 14,84. Encontrado %: C 51,12; H 5,10; N 14,81. Compuesto 124 (R7 , R8 y R9 son como se definen con respecto al Compuesto 116): 45 Punto de fusión : 162 - 165◦ C (descompuesto). IR ν KBrmax (cm−1 ): 50 3400, 1690, 1600, 1550, 1350, 1260, 1150, 780, 700. Análisis elemental para el C25 H29 N7 O5 .2 (COOH)2 .H2 O: Calculado % : C 48,00; H 4,83; N 13,06. 55 Encontrado %: C 48,38; H 4,92; N 12,91. Compuesto 125 (R7 , R8 y R9 son cono se definen con respecto al Compuesto 117): Punto de fusión : 148 - 150◦ C (descompuesto). 60 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3350, 2600, 1690, 1640, 1530, 1330, 1240, 980, 760, 700. 113 ES 2 066 000 T3 Análisis elemental para el C25 H34 N6 O5 . (COOH)2 .3H2 O: Calculado % : C 50,46; H 6.59; N 13,08. 5 Encontrado %: C 51,04; H 6,77; N 12,90. Compuesto 126 (R7 , R8 y R9 son como se definen con respecto al Compuesto 118): Punto de fusión : 202 - 203◦ C (descompuesto). 10 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3560, 2550, 1700, 1610, 1530, 1320, 1280, 1110, 810, 710. Análisis elemental para el C26 H30 N6 O5 . (COOH)2 .H2 O: 15 Calculado % : C 54,72; H 5,58; N 13,67. Encontrado %: C 54,68; H 5,21; N 13,47. Compuesto 127 (R7 , R8 y R9 son como se definen con respecto al Compuestro 119): 20 Punto de fusión : aproximadamente 140◦C (amorfo). IR ν KBrmax (cm−1 ): 25 3420, 2600, 1710, 1640, 1540, 1320, 1220, 1110, 810, 710. Análisis elemental para el C21 H28 N6 O5 . (COOH)2 .2H2 O: Calculado % : C 48,24; H 5,57; N 14,06. 30 Encontrado %: C 44,11; H 5,90; N 13,89. Ejemplo 68. 35 40 Producción de tabletas que contienen como un ingrediente efectivo el oxalato del 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitroanilino) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 111), válido para el proceso del Ejemplo 68: Se mezclan finamente 1 g de oxalato del derivado de pirimidinediona (Compuesto 111), 123 g de lactosa y 20 g de almidón de maı́z. Se usa una solución de 5 g de hidroxipropilcelulosa en 100 ml de agua, la mezcla resultante se granula. Las partı́culas resultantes se secan a 50◦C, durante 4 horas, y mezclada después, a fondo, con 1 g de estearato de magnesio. La mezcla ası́ preparada se comprime después en tabletas, en una máquina de hacer tabletas, conteniendo cada una de ellas 150 mg. Ejemplo 69. 45 50 Producción de cápsulas que contienen como un ingrediente efectivo el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - acetil - 4 - nitroanilino) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 120), válido para el proceso del Ejemplo 67: Se mezclan finamente 5 g de oxalato del derivado de pirirmidinediona (Compuesto 120), 120 g de lactosa y 25 g de almidón de maı́z. La mezcla resultante se llena en cápsulas duras por medio de una máquina de llenado de cápsulas, conteniendo cada una de ellas 150 mg. Ejemplo 70. 55 60 Producción de inyecciones que contienen como un ingrediente efectivo el oxalato de 1,3 - dimetil 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitroanilino) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 111), válido para el proceso del Ejemplo 66: Se pesan 20 mg de oxalato del derivado de pirimidinediona (Compuesto 111) y 0,85 g de cloruro sódico. Se disuelven en agua destilada para inyecciones, para dar un volumen total de 100 ml, preparando de este modo una formulación apropiada para inyecciones. 114 ES 2 066 000 T3 Ensayo Farmacológico 5. 5 De forma similar al del Ensayo Farmacológico 1, se determinan el ADP75 y ERP de cada uno de los compuestos mostrados en la Tabla 10 y obtenidos en los correspondientes ejemplos descritos antes. Los resultados se resumen en la Tabla 10. TABLA 10. Resultados del Ensayo Fermacológico. 10 APD75 (%) Dosis (µg/ml) 15 20 ERP (%) Dosis (mg/kg, i.v.) Compuesto N◦ 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 111 120 125 126 13,0 16,0 23,0 21,0 27,0 10,0 45,0 29,0 21,0 48,0 7,7 7,0 10,9 14,0 14,0 21,0 21,0 - 25 Ensayo de Toxicidad 5. 30 De forma similar al Ensayo de Toxicidad 1, la toxicidad de cada uno de los compuestos mostrados en la Tabla 11 y obtenidos en los ejemplos correspondientes descritos antes se ensayaron para determinar la relación de mortalidad de los ratones. Los resultados se resumen en la Tabla 11. Incidentalmente, la administración de cada compuesto fué llevada por vı́a oral (p.o.) a una dosis de 300 mg/kg. 35 TABLA 11. Compuesto N◦ Relación de mortalidad (%) 122 126 0 0 40 45 Ejemplo 71. 50 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenil) piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 128): (Ver fórmulas en la página siguiente) 55 60 115 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 Se añaden 0,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - in - 1 - il) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 157) y 0,6 g de 3 - benzoil - 4 - cloronitrobenceno a 5 ml de dimetilsulfóxido. La mezcla resultante se calienta a 110◦C, durante 20 horas. Después se deja enfriar la mezcla de reacción, la mezcla de reacción se vierte en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la mezcla resultante se extrae con cloroformo. 30 35 Una capa orgánica (capa de cloroformo) obtenida por la extracción, se separa, lava con agua, y seca con sulfato sódico anhidro, y después concentrada a sequedad. El residuo se purifica con columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 50/1 - 20/1, en volumen), obteniendo de este modo 0,2 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenil) piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (d6 - DMSO), δ ppm: 40 45 2,64 (m,2H), 3,18 (m,6H), 3,28 (s,3H), 3,17 (s,3H), 5,00 (s,1H), 7,3 - 8,0 (m,5H), 8,2 - 8,6 (m,3H). Además. el derivado de pirimidinediona se trata con una solución de ácido oxálico/metanol por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,18 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenil) piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 128). Resultados analı́ticos del Compuesto 128, ası́ obtenido: Punto de fusión : 178 - 179◦ C (descompuesto). 50 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3430, 1700, 1660, 1600, 1520, 1320, 1260, 1130, 950, 860, 760, 700. Análisis elemental para el C23 H23 N5 O5 . 1/2 (COOH)2 . 1/2 H2 O: 55 Calculado % : C 57,25; H 5,01; N 13,91. Encontrado %: C 57,55; H 4,80; N 13,56. Ejemplo 72. 60 Preparación de oxalato de 1,3,dimetil - 6 - {3 - [4 - nitro - 2 - (3 - piridinecarbonil) anulino∗propilamino} - 2,3 - - (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 129): 116 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 Se disuelven 0,67 g de 4 - cloro - 3 - piridinecarbonil) nitrobenceno y 0,6 g de 1,3,dimetil - 6 - (3 aminopropilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona en 3 ml de dimetilformamida, seguido de la adición de 0,70 ml de trietilamina. La mezcla resultante se calienta con agitación a 80◦ C, durante 5 horas. 30 Después de terminación del calentamiento, la mezcla de reacción se deja enfriar y se destila el disolvente. El residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 40/1, en volumen), para obtener 0,39 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - nitro - 2 - (3 - piridinecarbonil) anilino] propilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como una sustancia oleosa. 35 Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 40 45 9,40 (m,1H); 8,84 (m,6H), 7,86 - 8,57 (m,3H), 7,50 (dd,1H), 6,85 (d.1H), 5,90 (m,1H), 4,86 (s,1H), 3,23 (s,3H), 3,38 (s,3H), 3,40 (m,4H), 2,1 (m,2H). Además, el derivado de pirimidinediona se trató con una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,36 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {3 - [4 - nitro - 2 - (3 - piridinecarbonil) anilino] - propilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 129). Resultados analı́ticos del Compuesto 129, ası́ obtenido: Punto de fusión : 136 - 139◦ C (descompuesto). 50 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3350, 2550, 1690, 1640, 1550, 1330, 1260, 1110, 770, 700. Análisis elemental para el C21 H22 N6 O5 . (COOH)2 : 55 Calculado % : C 52,27; H 4,58; N 15,90. Encontrado %: C 52,25; H 4,92; N 15,51. Ejemplo 73. 60 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitroanilino) propilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 130): 117 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 Por un procedimiento similar al Ejemplo 72, excepto por el uso del 3 - benzoil - 4 - cloronitrobenceno en lugar del 4 - cloro - 3 - (3 - piridinecarbonil) nitrobenceno, se obtiene el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 [3 - (2 - benzoil - 4 - nitroanilino) propilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 130). Resultados analı́ticos del Compuesto 130, ası́ obtenido: Punto de fusión : amorfo. 35 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3300, 1690; 1620; 1540; 1330; 1110; 990; 850; 760; 700. Análisis elemental para el C22 H23 N5 O5 . 1/2 (COOH)2 : 40 Calculado % : C 57,26; H 5,01; N 14,52. Encontrado %: C 57,16; H 4,63; N 14,76. Ejemplo 74. 45 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (2 - benzoil - 4 - nitroanilino) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 131): 50 (Ver fórmulas en la página siguiente) 55 60 118 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 73, excepto que el 1,3 - dimetil - 6 - (2 - aminoetilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona se hizo reaccionar en lugar del 1,3 - dimetil - 6 - (3 - aminopropilamino) - 2,4 (1,3H) - pirimidinediona con 3 - benzoil - 4 - cloronitrobenceno, se obtuvo el 1,3 - dimetil - 6 - [2 (2 - benzoil - 4 - nitroanilino) etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 131). Resultados analı́ticos del Compuesto 131, ası́ obtenido: 30 Punto de fusión: 207 - 209◦ C (descompuesto). IR ν KBrmax (cm−1 ): 35 3050, 2950, 1760, 1680, 1560, 1340, 1110, 760, 700. Análisis elemental para el C21 H21 N5 O5 . (COOH)2 .H2 O: Calculado % : C 51,98; H 4,74; N 13,18; Encontrado %: C 51,81; H 4,87; N 12,97. 40 Ejemplo 75. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [4 - nitro - 2 - (3 - piridiencarbonil) fenilamino] etilamino} - 2,3 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 132): 45 (Ver fórmulas en la página siguiente) 50 55 60 119 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 72, excepto para el uso del 1,3 - dimetil - 6 - (2 - aminoetilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona en lugar del 1,3 - dimetil - 6 - (3 - aminopropilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, se obtuvo el 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [4 - nitro - 2 - piridinecarbonil) fenilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 132). Resultados analı́ticos del Compuesto 132, ası́ obtenido: 30 Punto de fusión : 148◦ C. IR ν KBrmax (cm−1 ): 35 3380, 3200, 1692, 1630, 1587, 1333, 1265, 1155, 1115. Análisis elemental para el C20 H20 N6 O5 .H2 O: Calculado % : C 54,30; H 5,01; N 19,00. Encontrado %: C 54,04; H 4,71; N 18,84. 40 Ejemplo 76. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 133): 45 50 55 60 120 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 (1) Preparación del 1 [2 - (4 - nitrofenil) etil] - 4 - terc - butiloxicarbonilpiperacina: 30 Se disuelven 1,7 g de bromuro de 4 - nitrofenetilo y 5 g de piperacina en 15 ml de cloroformo. La solución resultante se calienta a reflujo, durante 3 horas. 35 Después de terminación de la reacción, la mezcla de reacción se deja enfriar y se lava, tres veces, con agua, para eliminar el exceso de piperacina de la mezcla de reacción. Después, se separa la capa de cloroformo. 40 Después se elimina el disolvente a presión reducida de la capa de cloroformo. El residuo se disuelve en 15 ml de tetrahidrofurano seco, seguido de la adición de 1,6 g de bicarbonato de di - terc - butilo. La mezcla ası́ obtenida se agita a la temperatura ambiente, durante 1 hora, y el disolvente se destila de la mezcla de reacción. Se le añade un disolvente mezclado, hexano/etanol, al residuo. Los cristales ası́ precipitados se recogen por filtración y después recristalizados en un disolvente mezclado, hexano/etanol, obteniendo de este modo 2,4 g de 1 - [2 - (4 - nitrofenil) etil] - 4 - terc - butiloxicarbonilpiperacina. 45 Resultados analı́ticos del derivado de piperacina, ası́ obtenido: Punto de fusión : Amorfo. 50 55 60 NMR (CDCl3 ), δ ppm: 8,14 (d,2H), 7,34 (d,2H), 3,41 (m,4H), 2,74 (m,4H), 2,43 (m,4H), 1,45 (s,9H). (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenil) etil] piperacin 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 133): Se disuelven 0,8 g de 1 - [2 - (4 - nitrofenil) etil] - 4 - terc - butiloxicarbonilpiperacina en 20 ml de tetrahidrofurano seco, seguido de la adición de 1 ml de triamida de hexametilfosforo. Mientras se enfrı́a la mezcla resultante a - 78◦C, se añaden 2,9 ml de una solución 1M de diisopropilamida de litio en tetrahidrofurano seco. Después de un tiempo transcurrido de 1 hora, después la de terminación de la adición, la temperatura de la mezcla de reacción se mantiene a - 78◦ C y después se le añaden, gota a gota, 0,83 ml de cloruro de 121 ES 2 066 000 T3 benzoilo. 5 Después de terminación de la adición gota a gota, la temperatura de la mezcla de reacción se pasa gradualmente a - 30◦ C, a la cual se agita la mezcla de reacción, durante 3 horas. La mezcla de reacción se vierte, después, en agua helada, seguido de extracción con cloroformo. El extracto se lava con agua, seca con sulfato sódico anhidro y después se concentra a presión reducida para obtener una sustancia de siropo. 10 La sustancia de siropo se disuelve en 30 ml de éter etı́lico, seguido de la adición de 2 ml de ácido clorhı́drico/dioxano (4 N). La mezcla resultante se agita a la temperatura ambiente, durante 30 minutos. Los cristales resultantes se recogen por filtración y después se lavan con éter. 15 20 25 Los cristales se disuelven después en 20 ml de isopropanol, con 0,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - cloro - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona y 3 ml de trietilamina. La mezcla ası́ preparada se agita a reflujo durante 6 horas. Después de terminación de la agitación, se destila el disolvente de la mezcla de reacción. El residuo se disuelve en cloroformo. La solución de cloroformo resultante se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y después se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 50/1, en volumen), para obtener 0,33 g de 1,3 - dimetil - 6 - [{4 - [2 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 30 35 7,3 - 8,2 (m,8H), 5,06 (s,1H), 3,28 (s,3H), 3,39 (s,3H), 2,4 - 3,0 (m,12H). Después, el derivado de pirimidinediona se trató con una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,34 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 benzoil - 4 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 133): Resultados analı́ticos del Compuesto 133, ası́ obtenido: Punto de fusión : 183 - 185◦ C (descompuesto). 40 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3350, 2850, 2500, 1710, 1660, 1520, 1340, 1210, 840, 800, 750, 700. Análisis elemental para el C25 H27 N5 O5 . (COO)2 .H2 O: 45 Calculado % : C 55,38; H 5,34; N 11,96. Encontrado %: C 55,16; H 5,11; N 12,01. Ejemplo 77. 50 55 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [ (2 - benzoil - 4 - nitrofenil) metil] piperacin - 1 ol} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 134): (Ver fórmulas en la página siguiente) 60 122 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 (1) Preparación del 1 [(4 - nitrofenil) metil] 4 - terc - butiloxicarbonilpiperacina: 35 40 Por un procedimiento similar al del Ejemplo 76 - (1), excepto por el uso de 1,6 g de bromuro de 4 - nitrobencilo en lugar de bromuro de 4 - nitrofenetilo, 1,1 g de 1 [ (4 - nitrofenil) metil] - 4 - terc butiloxicarbonilpiperacina. Resultados analı́ticos del derivado de piperacina, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 45 50 8,11 (d,2H), 7,44 (d,2H), 2,96 (m,4H), 2,73 (m,4H), 1,51 (s,9H). (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [(2 - benzoil - 4 - nitrofenil) metil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 134): En una forma similar a la del Ejemplo 76 - (2), excepto por el uso de 0,77 g de 1 - [(4 - nitrofenil) metil] - 4 - terc - butiloxicarbonilpiperacina obtenida en el procedimiento anterior (1) en lugar de 1 - [2 (4 - nitrofenil) etil] - 4 - terc - butiloxicarbonilpiperacina, se obtienen 0,10 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [ (2 - benzoil - 4 - nitrrofenil) metil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 134). Resultados analı́ticos del Compuesto 134, ası́ obtenido: 55 Punto de fusión : amorfo. IR ν KBrmax (cm−1 ): 60 3350, 1700, 1630, 1530, 1360, 1120, 860, 760, 700. Análisis elemental para el C24 H25 N5 O5 . 1/2 (COOH)2 .3/2H2 O: Calculado % : C 56,42; H 4,92; N 12,65. 123 ES 2 066 000 T3 Encontrado %: C 56,12; H 4,77; N 12,39. Ejemplo 78. 5 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [ (2 - benxoil - 4 - nitrofenil) metilamino] etilamino} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 135): 10 15 20 25 30 35 40 45 (1) Preparación del 2 - benzoil - 4 - nitrobenzaldehido: Se disuelven 3,72 g de bistiofenilmetano en 40 ml de tetrahidrofurano y la solución resultante se enfrı́a a - 20◦ C. Después se añaden, gota a gota, 12 ml de n - butil litio (solución 1,6M en hexano), seguido de agitación a - 20◦ C, durante 1 hora. 50 Después de terminación de la agitación se añaden, gota a gota, 4 g de 3 - benzoil - 4 - cloronitrobenceno en 20 ml de tetrahidrofurano, mientras se mantiene la temperatura de la mezcla de reacción a - 20◦ C. Después de la terminación de la adición gota a gota, se hicieron reaccionar durante 1 hora, mientras se controlaba la temperatura de la mezcla de reacción, con un margen desde - 78◦C a - 20◦ C. 55 Después de terminación de la reacción, la mezcla de reacción se vierte en agua y después se extrae con 400 ml de éter. La capa extraı́da (capa de éter) se lava, dos veces, con 200 ml de agua y se seca con sulfato de sodio anhidro. 60 El disolvente se destila después de extraido a presión reducida, y el residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: hexano/acetato de etilo = 10/1, en volumen), para obtener una sustancia oleosa. 124 ES 2 066 000 T3 La sustancia oleosa se disuelve en 40 ml de acetonitrilo, a la cual se añade, gota a gota, una solución de 2,0 g de cloruro de mercurio en 20 ml de agua. 5 Después de terminación de la reacción del gota a gota, se añaden adicionalmente 0,1 g de ácido p tolueno - sulfónico y reaccionado a 60◦ C, durante 4 horas. 10 Después de terminación de la reacción se filtran las materias insolubles de la mezcla de reacción y el filtrado se concentra. El concentrado que resulta se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente:hexano/acetato de etilo = 10/1, en volumen), para obtener 1,1 g de crudo de 2 - benzoil - 4 nitrobenzaldehido, como una sustancia oleosa. (2) Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [ (2 - benzoil - 4 - nitrofenil) metilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 135): 15 20 25 Una solución de 1,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - (2 - amino - etilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona en 20 ml de metanol, una solución de 1,1 g del producto crudo de 2 - benzoil - 4 - nitrobenzaldehido en 10 ml de metanol y 0,3 ml de una solución 4N de ácido clorhı́drico en dioxano se enfriaron separadamente a 0◦ C, mezclados juntos y después reaccionado a 0◦ C, durante 1 hora. Después de terminar la reacción, 0,1 g de cianoborohidruro de sodio, seguido por una reacción a 0 ± 5◦ C, durante 3 horas. Después que terminó la reacción, la mezcla de reacción fué acidificada con ácido clorhı́drico 1N y después vertida en agua helada. La mezcla resultante se hizo básica con bicarbonato sódico y después se extrajo, dos veces, con porciones de 50 ml de cloroformo. Después de la terminación de la extracción, la capa de cloroformo se lavó con agua, y secó con sulfato sódico anhidro, y después concentrada a presión reducida. 30 El concentrado ası́ obtenido se purificó por columna cromatográfica de silica gel (eluyente:cloroformo/ metanol = 10/1, en volumen), para obtener 0,7 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 [ (2 - benzoil - 4 - nitrofenil) metilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como una sustancia oleosa. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 35 NMR (CDCl3 ),δ ppm: 40 7,2 - 8,1 (m,8H), 5,68 (b,1H), 4,89 (s,1H), 3,61 (s,2H), 3,34 (s,3H), 3,39 (s,3H), 3,06 (m,4H). Además, 0,5 g de derivado de pirimidinediona se trató con una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,11 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [ (2 benzoil - 4 - nitrofenil) metilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 135). Resultados analı́ticos del Compuesto 135, ası́ obtenido: 45 Punto de fusión : higroscópico, amorfo. IR ν KBrmax (cm−1 ): 50 3400 (br), 2700, 2550, 1700, 1620, 1530, 1340, 1120, 820, 720, 700. Análisis elemental para el C22 H23 N5 O5 .2 (COOH)2 .3H2 O: Calculado % : C 46,50; H 4,95; N 10,43. Encontrado %: C 46,82; H 4,65; N 10,25. 55 Ejemplo 79. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 136): 60 125 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (1) Preparación del 4 - iodo - 3 - nitrobenzofenona: Una mezcla de 10,44 g de 4 - cloro - 3 - nitrobenzofenona, 60 g de ioduro de sodio y 60 ml de dimetilformamida se calientan a reflujo, durante 15 horas. 50 55 La mezcla de reacción se enfrı́a y después se vierte sobre 800 ml de agua. Los cristales precipitados se recogen por filtración. Los cristales precipitados se lavan con agua, se secan a presión reducida y después se purifican por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/hexano = 2/1 - 10/1, en volumen), obteniendo de este modo 10,17 g de 4 - iodo - 3 - nitrobenzofenona, como cristales amarillos. Resultados analı́ticos del derivado de benzofenona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 8,35 (d,1H), 8,26 (d,1H), 7,40 - 8,10 (m,6H). 60 (2) Preparación del metil - 4 - benzoil - 2 - nitrocinnamato: 126 ES 2 066 000 T3 5 10 Se disuelven 10,17 g de 4 - iodo - 3 - nitrobenzofenona, obtenido en el anterior procedimiento (1), 4,10 g de acrilato de metilo y 4,70 g de trietilamina en 130 ml de acetonitrilo y después desgasificado. La solución resultante fué añadida con 0,65 g de acetato de paladio (II) y calentada a reflujo durante 6 horas, con corriente de gas nitrógeno, por lo cual se lleva a cabo una reacción. Después de dejar enfriar la mezcla de reacción, se destila el disolvente de la mezcla de reacción a presión reducida. Se añade benceno al residuo. La solución resultante se lava, sucesivamente, con agua, ácido clorhı́drico 1N, una solución saturada de bicarbonato sódico y una solución saturada de NaCl. La capa orgánica ası́ lavada se seca con sulfato sódico anhidro y el disolvente se destila después a presión reducida. El residuo se purifica después por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo) para obtener 7,12 g de 4 - benzoil - 2 - nitrocinamato de metilo, como cristales amarillo pálido. Resultados analı́ticos del derivado del ácido cinnámico, ası́ obtenido: 15 NMR (CDCl3 ), δ ppm: 8,43 (d,1H), 7,48 - 8,38 (m,8H), 6,51 (d,1H), 3,84 (s,3H). (3) Preparación del ácido 2 - nitro - 4 - (α - hidroxibencil) - cinnámico: 20 25 30 35 Se disuelven 7,12 g de 4 - benzoil - 2 - cinnamato de metilo, obtenido en el procedimiento anterior (2) en 120 ml de metanol, seguido de la adición de 0,90 g de borohidruro de sodio, a temperatura ambiente. Después de agitar la mezcla resultante a la misma temperatura, durante 10 horas, se añade una pequeña cantidad de agua para terminar la reacción. El disolvente fué destilado de la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo se disolvió en benceno. La solución resultante se lavó, sucesivamente, con 200 ml de agua y 200 ml de una solución satura de NaCl. La capa orgánica ası́ lavada se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se destióo a presión reducida, por lo cual se obtienen 7,12 g de 2 - nitro - 4 - (α - hidroxibencil) cinnamato de metilo, como una sustancia oleosa amarilla pálida. Además, se disolvieron 7,12 g de la sustancia oleosa amarilla pálida en 60 ml de metanol, seguido de adición de 40 ml de una solución acuosa 1N de hidróxido potásico, a la temperatura ambiente. La solución resultante fué agitada vigorosamente durante 3 horas, a la misma temperatura. Después de terminar la agitación, la mezcla de reacción fué vertida sobre agua y entonces neutralizada con ácido clorhı́drico 1N. Los cristales precipitados fueron recogidos por filtración y después lavados con agua. Los cristales ası́ obtenidos se secaron a presión reducida, para obtener6, 95 g de ácido 2 - nitro - 4 (α - hidroxibencil) cinnámico, en una forma purificada. 40 Resultados analı́ticos del producto ası́ obtenido, en la forma purificada: Análisis elemental para el C16 H13 NO5 : 45 Calculado % : C 64,21; H 4,38; N 4,68. Encontrado %: C 63,79; H 4,95; N 4,21. (4) Preparación del 3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) - 1 - propanol: 50 55 60 Se hizo una suspensión con 3,54 g del ácido 2 - nitro - 4 (α - hidroxibencil) cinnámico, obtenido en el procedimiento anterior (3), 13,38 g de ácido hidroxiamina - O - sulfónico y 9,69 g de sulfato de hidroxilamina, en 180 ml de agua. La suspensión resultante se enfrió y mientras se mantenı́a su temperatura interna a 20 - 30◦ C, se añadió a la misma, gota a gota, una solución acuosa al 50% de hidróxido sódico (aproximadamente 22 ml en total). Después, la mezcla fué agitada a la misma temperatura, durante 3 horas, para reaccionarla, la mezcla de reacción fué enfriada con hielo. La mezcla de reacción fué añadida, después, con ácido sulfúrico 6 N para acidificar la misma, y se recogieron los cristales precipitados por filtración. Los cristales ası́ obtenidos se lavaron con agua y se secaron a presión reducida, para obtener 3,48 g de ácido 3 - [2 - nitro - 4 (α - hidroxibencil) fenil] propiónico, como cristales. 127 ES 2 066 000 T3 5 Se disolvieron 34,3 g de cristales del derivado del ácido fenilpropiónico, ası́ obtenido, en 70 ml de tetrahidrofuerano. La solución resultante fué adicionada con 1,4 ml del complejo de boran.dimetilsulfida, seguido de agitación. Después de un tiempo transcurrido de 6 horas, se añadieron 5 ml de agua a la mezcla de reacción, para terminar la reacción. Se destiló el disolvente de la mezcla de reacción a presión reducida y el residuo fué disuelto en 100 ml de cloroformo. 10 La solución de cloroformo fué lavada, sucesivamente, con agua, una solución acuosa 1N de hidróxido sódico y una solución salina saturada. La capa orgánica ası́ lavada se secó con sulfato sódico anhidro y el disolvente se destiló a presión reducida, para obtener 2,90 g del crudo de 3 - [2 - nitro - 4 (α hidroxibencil) fenil] - propanol. Se disuelven 2,90 g del producto crudo en 100 ml de cloroformo, seguido de adición de 20 g de celita y 9,0 g de dióxido de manganeso. La mezcla resultante se agita vigorosamente, durante 24 horas, a la temperatura ambiente. 15 Después de terminar la agitación, se filtra la mezcla de reacción y el filtrado se concentra a sequedad, para obtener 2,87 g de 3 - (4 - benzoil - 2 - nitro - fenil) - 1 - propanol. Resultados analı́ticos del derivado de fenilpropanol, ası́ obtenido: 20 NMR (CDCl3 ), δ ppm: 25 30 35 40 8,12 (d,1H), 7,80 (dd,1H), 7,00 - 7,72 (m,6H), 3,64 (t,2H), 3,00 (t,2H), 1,92 (m,2H), 1,84 (brs,1H). (5) Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 136): Se disuelven 1,0 g del 3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) - 1 - propanol obtenido en el anterior procedimiento (4) y 1,38 g de piridina en 20 ml de cloroformo. La mezcla resultante se añade con enfriamiento en hielo, con 1,34 g de cloruro de p - toluenosulfonilo. La mezcla resultante se agita durante 10 minutos a la misma temperatura y durante 16 horas adicionales a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción ası́ obtenida se añadió con 2 ml de agua y después agitada durante 3 horas, a la temperatura ambiente. Después de adición de 50 ml de cloroformo, la mezcla de reacción se vierte en 50 ml de agua. La mezcla ası́ formada fué permitida separarse en capas. La capa orgánica fué lavada, sucesivamente, con ácido clorhı́drico 1N, una solución acuosa 1 N de hidróxido sódico y una solución salina saturada y después secada con sulfato sódico anhidro. El disolvente fué destilado a presión reducida, para obtener 1,51 g de 3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) - 1 - propil - p - toluenosulfonato, como una sustancia oleosa amarilla. Se disuelven 1,51 g de la sustancia oleosa amarilla en 10 ml de sulfóxido de dimetilo. La solución resultante se añade con 1,10 g de 1,3 - dimetil - 6 - (1 - piperacinil) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona y después se calienta a 80◦C, durante 6 horas, para hacerlos reacionar. 45 La mezcla de reacción resultante se vierte en una solución que se ha obtenido por adición de 2,0 g de carbonato potásico a 100 ml de agua. La mezcla ası́ preparada se extrae, dos veces, con porciones de 50 ml de cloroformo. 50 Las capas orgánicas separadas por las dos operaciones de extracción se combinan, lavado con agua y después secado con sulfato sódico anhidro. El disolvente se destila a presión reducida y el residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 50/1 - 20/1, en volumen), obteniendo de este modo 0,92 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales amarillo pálido. 55 Resultados analı́ticos del derivado de piridina, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 60 8,23 (d,1H), 7,16 - 8,10 (m,7H), 5,21 (s,1H), 3,36 (s,3H), 3,29 (s,3H), 2,26 - 3,26 (m,12H), 1,96 (m,2H). Después, el derivado de pirimidinediona se trata en una solución de ácido clorhı́drico/metanol por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,9 g cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 benzoil - 2 - nitrofenil) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 136), como 128 ES 2 066 000 T3 cristales blancos. Resultados analı́ticos del Compuesto 136, ası́ obtenido: 5 Análsis elemental para el C26 H29 N5 O5 .HCl: Calculado % : C 59,14; H 5,73; N 13,26; Cl 6,71. Encontrado %: C 59,56; H 6,09; N 13,16; Cl 6,21. 10 Ejemplo 80. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 137): 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (1) Preparación del 2 - (4 - cloro - 3 - nitrofenil) - 2 - fenil - 1,3 - dioxano: 129 ES 2 066 000 T3 Se disuelven 10 g de 4 - cloro - 3 - nitrobenzofenona, 15 ml de 1,3 - propanediol y 0,5 g de ácido canforsulfónico en 50 ml de benceno, y mientras se elimina el agua por un tamiz molecular (“Molecular Sieves 3A”, marca registrada; 1/16 pastrillas; producto de Junsei Chemical Co., Ltd.) reaccionando a reflujo, durante 12 horas. 5 La mezcla de reacción resultante se deja enfriar, se lava con solución acuosa 1 N de hidróxido sódico, lavado además con agua, secado y concentrado, obteniendo de este modo una sustancia oleosa. 10 Después, la sustancia oleosa se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: hexano/acetato de etilo = 4/1, en volumen) para obtener 7,8 g de 2 - (4 - cloro - 3 - nitrofenil) - 2 fenil - 1,3 - dioxano. Resultados analı́ticos del compuesto ası́ obtenido: 15 Análisis elemental para el C16 H13 NO4 Cl: Calculado % : C 60,29; H 4,11; N 4,39; Cl 11,12. Encontrado %: C 60,09; H 4,56; N 4,01; Cl 11,29. 20 (2) Preparación de 4 - (2 - fenil,1,3 - dioxan - 2 - il) - 2 - nitrofenilacetato de etilo: 25 Se suspenden 5,2 g de polvo de cinc en una solución mezclada de 10 ml de benceno y 10 ml de borato de trimetilo. En una atmósfera de gas de nitrógeno se añaden, gota a gota, 9 ml de bromoacetato de etilo, a la temperatura ambiente, para que la suspensión reaccione. 30 Después de transcurrido un tiempo de 1 hora, la mezcla de reacción se añade además con una solución de 7,8 g de 2 - (4 - cloro - 3 - nitrofenil) - 2 - fenil - 1,3 - dioxano en 40 ml de benceno, 0,9 ml de dimetilformamida y 0,22 g de cloruro de tri - (trifenilfosfina) paladio (II). La mezcla resultante se deja permanecer en reposo durante toda la noche, a la temperatura ambiente, para que reaccione. 35 Las materias insolubles se filtraron después y se concentró el filtrado. El filtrado ası́ obtenido se purificó por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1, en volumen), obteniendo de este modo 4,4 g de 4 - (2 - fenil - 1,3 - dioxan - 2 - il) - 2 - nitrofenilacetato de etilo, en una forma oleosa. Resultados analı́ticos del derivado de fenilacetato de etilo, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 7,3 - 8,2 (m,8H) 4,25 (q,2H), 3,22 ( (s,2H), 1,40 (t,3H). 40 (3) Preparación del ácido 4 - benzoil - 2 - nitrofenilacético: 45 Se disuelven 4,4 g de 4 - (2 - fenil,1,3 - dioxan - 2 - il) - 2 - nitrofenilacetato de etilo, obtenido en el anterior procedimiento (2) en 30 ml de etanol, seguido de la adición de 15 ml de ácido clorhı́drico 1N. Se reaccionaron a reflujo, durante 1 hora. Después de terminación de la reacción, la mezcla de reacción se deja enfriar y se destila el disolvente. El residuo se extrae con éter. 50 55 60 La capa orgánica obtenida por la extración se lava con agua y después se concentra, obteniéndose 3,5 g de una sustancia cruda oleosa. Después, se disuelve la sustancia oleosa en 20 ml de etanol. A la solución resultante se le añaden 5 ml de solución acuosa, al 10%, de hidróxido sódico, y después reacciona durante toda la noche a la temperatura ambiente. El disolvente se destila de la mezcla de reacción. Al residuo se le añaden 10 ml de agua, seguido de la adición de ácido clorhjı́drico 3N para acidificar la solución resultante. Los cristales precipitados se rcogieron poor filtración, obteniendo de este modo 2,8 g de ácido 4 - benzoil - 2 - nitrofenilacético. Resultados analı́ticos del derivado del ácido nitrofenilacético, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 7,2 - 8,3 (m,8H), 3,73 (s,2H). 130 ES 2 066 000 T3 (4) Preparación del alcohol 2 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) etilo: 5 10 A una solución de 2,8 g de ácido 4 - benzoil - 2 - nitrofenilacético, que ha sido obtenido con el procedimiento anterior (3), en 50 ml de tetrahidrofurano enfriada con hielo, se le añaden, gota a gota, 2,3 ml del complejo borano.sulfuro de metilo. La mezcla resultante se deja en reposo. Después de transcurrido un tiempo de 1 hora, se añade agua para terminar la reacción. El disolvente se destila de la mezcla de reacción. Al residuo se le añade éter y la solución de éter resultante se lava con una solución diluı́da de peróxido de hidrógeno. Después del lavado, la solución de éter se concentra. El sirope resultante fué añadido después con 17 g de dióxido de manganeso activado, en 50 ml de cloroformo. La mezcla se agita vigorosamente durante 30 horas. 15 Después de terminación de la agitación, se filtra el dióxido de manganeso de la mezcla de reacción y el filtrado se concentra. El concentrado se purufica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1, en volumen), obteniendo de este modo 1,9 g de alcohol de 2 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) - etilo, en una forma oleosa. 20 Resultados analı́ticos del compuesto ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 7,2 - 8,3 (m,8H), 4,05 (t,2H), 3,11 (t,2H). 25 30 (5) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) etil] piperacin 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 137): Se disuelven 1,9 g de alcohol 2 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) etilo, obtenido en el procedimiento anterior (4), 1,5 g de cloruro de p - toluenosulfonilo y 1,8 ml de piridina en 30 ml de cloroformo y se reaccionan a temperatura ambiente, durante 24 horas. Después se le añade agua a la mezcla de reacción. Después se agita vigorosamente la mezcla de reacción, durante 3 horas, se separa la capa de cloroformo, primero se lava con una solución acuosa 1N de ácido clorhı́drico y después con una solución acuosa 1N de hidróxido sódico, lavado con agua, secado en sulfato sódico, y después concentrado para obtener una sustancia oleosa marrón. 35 La sustancia oleosa marrón, 0,6 g de 1,3 - dimetil - 6 - (1 - piperacin) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona y 3 ml de trietilamina se hacen reaccionar durante 6 horas, a reflujo, en 20 ml de isopropanol. 40 45 La mezcla de reacción se deja enfriar, se concentra y se disuelve en cloroformo después. La solución de cloroformo resultante se lava con agua, se concentra y después se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 40/1, en volumen), obteniendo de este modo 0,7 g de 1,3 dimetil - 6 - {4 - [2 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) etil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, en una forma oleosa. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 50 55 8,01 (d,1H), 7,3 - 7,8 (m,7H), 5,12 (s,1H), 4,55 (m,2H), 3,22 (s,3H), 3,30 (s,2H), 2,6 - 3,3 (m,10H). Después, el derivado oleoso de pirimidinediona fué tratado en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,6 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 (4 - benzoil - 2 - nitrofenil) etil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 137). Resultados analı́ticos del Compuesto 137, ası́ obtenido: IR ν KBrmax (cm−1 ): 2550, 1740, 1700, 1650, 1530, 1340, 1200, 1030, 830, 760, 700. Análisis elemental para el C25 H27 N5 O5 . (COOH)2 .3H2 O: 60 Calculado % : C 52,17; H 5,68; N 11,27. 131 ES 2 066 000 T3 Encontrado %: C 52,57; H 6,01; N 11,30. Ejemplo 81. 5 10 15 Producción de tabletas que contienen como un ingrediente efectivo el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [2 - (2 - benzoil - 4 - nitrofenil - etil] piperacin - 1 - il} - 2,3 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 133), válido para el procedimiento del Ejemplo 76: Se mezclan finamente 1g del oxalato del derivado de pirimidinediona (Compuesto 133), 123 g de lactosa y 20 g de almidón de maı́z. Se usa una solución de 5 g de hidroxipropilcelulosa en 100 ml de agua, la mezcla resultante fué granulada. Las partı́culas resultantes se secan a 50◦C, durante 4 horas, y mezcladas a fondo con 1 g de estearato de magnesio. La mezcla ası́ preparada fué comprimida, después en tabletas, en una máquina para hacer tabletas, conteniendo cada una de ellas 150 mg. Ejemplo 82. Producción de cápsulas que contiene como un ingrediente efectivo 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (2 - benzoil - 4 - nitroanilino) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 131), válido para el procedimiento del Ejemplo 74: 20 Se mezclan finamente 5 g del oxalato del derivado de pirimidinediona (Compuesto 131), 120 g de lactosa y 25 g de almidón de maı́z. La mezcla resultante se llena en cápsulas duras, por una máquina de llenado de cápsulas, conteniendo cada una de ellas 150 mg. 25 Ejemplo 83. Producción de inyecciones que contienen como uningrediente efectivo el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {3 - [4 - nitro - 2 - (3 - piridinocarbonil) anilino] propilamino} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 129), válido para el procedimiento del Ejemplo 72: 30 Se pesan 20 mg del oxalato del derivado de pirimidinediona (Compuesto 129) y 0,85 g de cloruro sódico. Se disuelve en agua destilada para inyecciones, para dar un volumen total de 100 ml, preparando de esta forma una formulación apropiada para inyecciones. 35 Ensayo Farmacológico 6. De forma similar a la del Ensayo Farmacológico 1, se determinan el ADP75 y ERP de cada uno de los compuestos mostrados en la Tabla 12, y obtenidos en los ejemplos correspondientes descritos con anterioridad. Los resultados se resumen en la Tabla 12. 40 TABLA 12 Resultados del Ensayo Farmacológico ADP75 (%) Dosis (µg/ml) 45 50 55 ERP (%) Dosis (mg/kg, i.v.) Compuesto N◦ 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 133 136 137 11,0 32,0 14,0 51,0 - 6,3 6,3 6,3 7,7 6,3 18,8 15,4 12,5 15,4 18,8 Ensayo de Toxicidad 6. 60 De forma similar a la del Ensayo de Toxicidad 1, la toxicidad de cada uno de los compuestos mostrados en la Tabla 13 y obtenidos en los ejemplos correspondientes descritos anteriormente, se ensayaron para determinar la tasa de mortalidad de los ratones. Los resultados se resumen en la Tabla 13. 132 ES 2 066 000 T3 Incidentalmente, la administración de cada compuesto se llevó a cabo oralmente (p.o.) a una dosis de 300 mg/kg. TABLA 13 5 Compuesto N◦ . Tasa de mortalidad (%) 128 131 133 134 0 0 0 0 10 15 Ejemplo 84. 20 Preparación del hidróxido de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - metil - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 138): 25 30 35 40 45 50 55 60 (1) Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) - piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto 139): 133 ES 2 066 000 T3 5 Se hacen reaccionar 14,1 g de 1,3 - dimetil - 6 - (1 - piperacinil) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 157), 11,7 g de 3 - bromo - 1 - propanol y 13 g de trietilamina a reflujo durante 20 horas, en 250 ml de etanol. Después de terminación de la reacción, la mezcla de reacción se concentra a sequedad. El residuo se disuelve en 300 ml de cloroformo. La solución de cloroformo, dos veces, con porciones de 100 ml de agua y la capa orgánica ası́ lavada se seca con sulfato magnésico anhidro. La capa orgánica se calienta a presión reducida para destilar el disolvente, por lo cual se obtienen 20,5 g de un producto crudo. El éter se añade al producto crudo para tenerlo cristalizado. Los cristales resultantes se recogen, lavan y secan, obteniendo de este modo 12,4 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxilpropil) piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - piridinediona (Compuesto 139) (campo: 69,8%). 10 Resultados analı́ticos de cristales del Compuesto 139, ası́ obtenido: Punto de fusión : 119 - 121◦ C. 15 NMR (CDCl3 ), δ ppm : IR ν KBrmax (cm−1 ): 20 1,8 (d,1H), 2,7 (m,6H) 3,02 (m,4H), 3,36 (s,3H), 3,43 (s,3H), 3,82 (t,2H), 4,34 (br,1H), 5,26 (s,1H). 3380, 3180, 2830, 1695, 1650, 1605, 1440, 1213, 1068, 1000, 921, 750. (2) Prparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - metil - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 138): 25 Se suspenden 1,13 g del Compuesto 139, obtenido en el procedimiento anterior, 1,21 g de trifenilfosfina y 0,70 g de 3 - metil - 4 - nitrofenol y mezclados en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro. En la suspensión resultante, se añade una solución de 0,8 g de azodicarboxilato de dietilo en 10 ml de tetrahidrofurano anhidro, a la temperatura ambiente. 30 Después de agitar la mezcla resultante durante 10 minutos, se concentra a sequedad. El residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: metanol/acetato de etilo = 1/15 - 1/7, en volumen), obteniendo de este modo 0,92 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - metil - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 35 Resultados analı́ticos de cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: Punto de fusión : 178,5 - 181◦C. Análisis elemental para el C20 H27 N5 O5 : 40 Calculado % : C 57,54; H 6,52; N 16,78. Encontrado %: C 57,30; H 6,56; N 16,44. 45 50 NMR (CDCl3 ), δppm: 1,9 - 2,3 (m,2H), 2,6 - 2,8 (m,9H), 3,0 - 3,2 (m,4H), 3,44 (s,3H), 3,54 (s,3H), 5,28 (t,2H), 5,44 (s,1H), 7,0 - 7,16 (m,2H), 8,40 (d,1H). Despues se tratan 0,80 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - metil - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona en una solución HCl/metanol por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,60 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - metil - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 138). Resultados analı́ticos del Compuesto 138, ası́ obtenido: 55 Punto de fusión : 224◦ C (descompuesto). Análisis elemental para el C20 H27 N5 O5 .HCl.2H2O: 60 Calculado % : C 49,03; H 6,58; N 14,29; Cl 7,24. Encontrado %: C 48,82; H 6,88; N 14,18; Cl 7,31. 134 ES 2 066 000 T3 Ejemplo 85. 5 Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - cloro - 2 - nitrofenoxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 140): 10 15 20 25 30 35 Se suspenden 0,80 g de 4 - cloro - 2 - nitrofenol, 1,13 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 1,21 g de trifenilfosfina en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de la adición de 0,80 g de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla resultante se trata en una forma similar a la del Ejemplo 84 - (2), obteniéndose por lo tanto 1,43 g de 1,3 dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - cloro - 2 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 40 Punto de fusión : 162 - 163◦ C. Análisis elemental para el C19 H24 N5 O5 Cl. 1/2 H2 O: 45 Calculado % : C 51,07; H 5,64; N 15,67; Cl 7,93. Encontrado %: C 51,11; H 5,68; N 15,64; Cl 7,94. NMR (CDCl3 ), δ ppm: 50 55 1,8 - 2,2 (m,2H), 2,4 - 2,8 (m,6H), 2,8 - 3,04 (m,4H), 3,2 - 3,4 (m,2H), 3,52 (s,3H), 3,80 (s,3H), 4,18 (t,2H), 5,20 (s,1H), 7,20 (d,1H), 7,45 (dd,1H), 7,81 (d,1H). Después, se trataron 1,2 g del derivado de pirimidinediona en una solución de HCl al 15%/metanol por un método conocido per se en la técnica, para obtener 1,13 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - cloro - 2 - nitrofeniloxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 140). Resultados analı́ticos del Compuesto 140, ası́ obtenido: 60 Punto de fusión : 271◦ C (descompuesto). Análisis elemental para el C19 H24 N5 O5 Cl.HCl: 135 ES 2 066 000 T3 Calculado % : C 48,11; H 5,31; N 14,76; Cl 14,95. Encontrado %: C 47,80, H 5,33; N 14,62 Cl 14,86. 5 Ejemplo 86. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - cloro - 4 - nitrofenilox) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 141): 10 15 20 25 30 35 40 Se suspenden 2,4 g de 2 - cloro - 4 - nitrofenol, 3,38 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,3 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 3,62 g de trifenilfosfina en 70 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de la adición de 2,4 g de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla resultante se trata en una forma similar a la del Ejemplo 84 - (2), obteniéndose por lo tanto 2,5 g de cristales amarillo pálido. Los cristales se recristalizan en etanol, de forma que se obtienen 2,07 g de 1,3 dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - cloro - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: Punto de fusión : 133 - 134◦ C. 45 Análisis elemental para el C19 H24 N5 O5 Cl: Calculado % : C 52,12; H 5,52; N 15,99; Cl 8,10. 50 Encontrado %: C 51,99; H 5,72; N 15,70; Cl 8,06. NMR (CDCl3 ), δ ppm: 55 60 1,8 - 2,3 (m,2H), 2,3 - 3,1 (m,10H), 3,33 (s,3H), 3,41 (s,3H), 4,24 (t,2H), 5,26 (s,1H), 7,0 - 8,4 (m,3H). Después, setratan 0,5 g del derivado de pirimidinediona en una solución de HCl al 15%/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,5 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 cloro - 4 - nitrofeniloxiin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 141). Resultados analı́ticos del Compuesto 141, ası́ obtenido: Punto de fusión: 115 - 120◦ C. 136 ES 2 066 000 T3 Análisis elemental para el C19 H24 N5 O5 Cl.HCl.H2O: Calculado % : C 46,35; H 5,53; N 14,22; Cl 14,40. 5 Encontrado %: C 46,25; H 5,29; N 14,46; Cl 14,69. IR ν KBrmax (cm−1 ): 1700, 1345, 1285, 1200, 1130, 1055, 900, 830, 750. Ejemplo 87. 10 Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - metanosulfonamido - 2 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 142): 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 137 ES 2 066 000 T3 (1) Preparación del 4 - acetamida - 2 - nitrofenol (Compuesto 143): 5 10 Se disuelven 10,1 g de 4 - amino - 2 - nitrofenol en 80 ml de ácido acético, seguido de la adición de 6,7 g de anhı́drido acético, durante 5 minutos. Después de agitar la mezcla resultante durante 1 hora, el disolvente se destila a presión reducida. Se añade agua al residuo, obteniéndose un sólido precipitado de color marrón fuerte. El sólido se recoge por filtración. El sólido se lava con agua y después se recristaliza del etanol que contiene agua, obteniéndose por lo tanto 10,2 g de 4 - acetamida - 2 - nitrofenol (Compuesto 143), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 143, ası́ obtenido: Punto de fusión : 158 - 159◦ C. (2) Preparación del bromuro de 3 - (4 - acetamida - 2 - nitrofeniloxi) propilo: 15 20 25 Una mezcla que consta de 10,2 g de 4 - acetamida - 2 - nitrofenol (Compuesto 143), obtenido por el procedimiento anterior, 13,9 g de carbonato portásico, 100 ml de metiletilcetona y 40,2 g de 1,3 dibromopropano se reaccionan a reflujo, durante 6 horas. Las materias insolubles se filtran de la mezcla de reacción y el filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en cloroformo. La solución de cloroformo se lava con agua y después se seca con sulfato sódico anhidro. El disolvente se destila a presión reducida. El residuo se purifica después por columna de cromatografı́a de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 100/1, en volumen), seguido de recristalización del diclorometano - hexano, para obtener 5,2 g de bromuro de 3 - (4 - acetamida - 2 - nitrofeniloxi) propilo, como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de bromuro de propilo, ası́ obtenido: Punto de fusión : 134◦ C. Análisis elemental para el C11 H13 N2 O3 Br: 30 Calculado % : C 41,66; H 4,13; N 8,83; Br 25,13. Encontrado %: C 41,84; H 4,35; N 8,92; Br 24,73. 35 40 45 (3) Preparación del cloruro de 3 - (4 - metanosulfonamido) - 2 - nitro - feniloxi) propilo: Se suspenden 1,0 g de bromuro de 3 - (acetamido - 2 - nitrofeniloxi) propilo, obtenido por el procedimiento anterior, con 15 ml de ácido clorhı́drico. Después se calienta la mezcla resultante a reflujo, durante 30 minutos, se le añaden 10 ml de ácido acético, seguido de calentamiento a reflujo, durante 4 horas adicionales. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y se añade agua al residuo. Se añade carbonato sódico a la mezcla acuosa resultante, para ajustar el pH a 7 - 8. La mezcla acuosa se extrae, después, con cloroformo. El extracto se seca con sulfato sódico anhidro. El agente de secado se filtra. El filtrado se añade con 1 ml de piridina. Se añade, gota a gota, una solución de 0,5 g de cloruro de mesilo en 5 ml de cloroformo, con enfriamiento en hielo. Después de agitación, la mezcla ası́ obtenida, durante 2 horas, con enfriamiento en hielo, se agita a la temperatura ambiente durante 2 horas y después se extrae, dos veces, con una solución 2N de hidróxido sódico. La capa acuosa resultante se lava con cloroformo. Esta capa acuosa se acidifica con ácido clorhı́drico 6 N y después se extrae con acetato de etilo. El extracto se concentra a presión reducida y el residuo se recristaliza en etanol, obteniéndose por lo tanto 0,7 g de cloruro de 3 - (4 - metanosulfonamido - 2 - nitrofeniloxi) propilo, como cristales. 50 Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de cloruro de propilo, ası́ obtenido: Análisis elemental para el C10 H13 ClN2 O5 S: 55 Calculado % : C 38,90; H 4,24; N 9,07; Cl 11,49; S 10,38. Encontrado %: C 38,90; H 4,30; N 8,94; Cl 10,72; S 10,03. 60 (4) Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - metanosulfonamido - 2 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. (Compuesto 142): Se disuelven 0,31 g de cloruro de 3 - (4 - metanosulfonamido - 2 - nitrofeniloxi) propilo, 0,22 g de 1,3 138 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 - dimetil - 6 - (1 - piperacinil) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 157) y 0,5 ml de trietilamina con calentamiento en 10 ml de etanol para dar una solución uniforme. El disolvente se destila a presión reducida. Después se calienta el residuo a 110◦C, durante 2 horas, se añaden 10 ml de n - butanol y la mezcla resultante se calienta con agitación a 110◦C, durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en una solución acuosa diluı́da de hidróxido sódico. La solución ası́ preparada se lava con cloroformo. La capa acuosa se ajusta después a pH 1 - 2 con ácido clorhı́drico diluı́do, lavado con acetato de etilo y después añadido con bicarbonato sódico para dar el pH de 7 - 8. Las materias precipitadas insolubles se recogen por filtración. Las sustancias ası́ recogidas se secan a presión reducida y después se disuelven en metanol. Se añade HCl al 15%/metanol para convertirlo en ácido clorhı́drico por un método conocido per se en la técnica, obteniéndose por lo tanto 0,2 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 (4 - metanosulfonamido - 2 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,3 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 142), como cristales. (4) Preparación del cloruro de 1 - 3dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - metanosulfonamido - 2 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 142): Se disuelven 0,31 g de cloruro de 3 - (4 - metanosulfonamido - 2 - nitro - feniloxi) propilo, 0,22 g de 1,3 - dimetil - 6 - (1 - piperacinil) - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto 157) y 0,5 ml de trietilamina con calentamiento, en 10 ml de etanol para dar una solución uniforme. El disolvente se destila a presión reducida. Después del calentamiento del residuo a 110◦C, durante 2 horas, se añaden 10 ml de n - butanol y la mezcla resultante se calienta con agitación a 110◦C, durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se disuelve en una solución acuosa diluı́da de hidróxido sódico. La solución ası́ preparada se lava con cloroformo. La capa acuosa se ajusta después a un pH 1 - 2 con ácido clorhı́drico diluı́do, lavado con acetato de etilo, y después se añade bicarbonato sódico para llevar el pH a 7 - 8. Las materias insolubles precipitadas se recogen por filtración. La sustancia ası́ recogida se seca a presión reducida y después se disuelve en metanol. Se añaden HCl al 15%/metanol para convertirlo en clorhı́drico por el método conocido per se en la técnica, obteniéndose por lo tanto el cloruro de 1,3 dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - metanosulfonamido - 2 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto 142), como cristales. 30 Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 142, ası́ obtenido: Punto de fusión : 239◦ C. 35 Análisis elemental para el C20 H28 N6 O7 S.HCl. 1/2 H2 O: Calculado % : C 44,32; H 5,58; N 15,51; Cl 6,54; S 5,92. Encontrado %: C 44,30; H 5,58; N 15,45; Cl 6,96; S 5,94. 40 Ejemplo 88. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - acetamido - 2 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 144): 45 50 55 60 139 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 Se suspenden 2,71 g de 4 - acetamido - 2 - nitrofenol (Compuesto 143) obtenido en el Ejemplo 87 (1), 3,38 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 3,62 g de trifenilfosfina en 70 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de la adición de 2,4 g de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla ası́ preparada en una forma similar a la del Ejemplo 84 - (2), obteniéndose por lo tanto 2,7 g de cristales amarillo pálido. Se trataron 2,0 g de estos cristales en una solución de HCl al 15%/metanol por un método conocido per se en la técnica, para obtener 2,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - acetamido - 2 - nitrofeniloxi) piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto 144). Resultados analı́ticos del Compuesto 144, ası́ obtenido: Punto de fusión : 228,5 - 230◦C. 25 Análisis elemental para el C21 H28 N6 O6 .HCl: Calculado % : C 50,76; H 5,88; N 16,91; Cl 7,13. Encontrado %: C 50,67; H 6,27; N 17,07; Cl 6,81. 30 Ejemplo 89. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - hidroxi - 5 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 145): 35 (Ver fórmulas en la página siguiente) 40 45 50 55 60 140 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 Se suspenden 0,63 g de 2 - nitrocatecol, 1,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) piperacin 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 1,06 g de trifenilfosfina en 15 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido por la adición de 0,71 g de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla ası́ preparada se trata en una forma similar a la del Ejemplo 84 - (2), obteniéndose de este modo 0,65 g de cristales amarillo pálido. Los cristales se recristalizaron en etanol para obtener 0,55 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 [3 - (2 - hidroxi - 5 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 145 - forma libre), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenidos: Punto de fusión : 171 - 173◦ C. 45 Análisis elemental para el C19 H25 N5 O5 : Calculado % : C 54,40; H 6,00; N 16,69; Encontrado %: C 54,40; H 6,28; N 16,48. 50 NMR (CDCl3 ), δ ppm: 55 IR ν KBrmax (cm−1 ): 60 1,9 - 2,2 (m,2H), 2,6 - 3,2 (m,10H), 3,2 (m,10H), 3,3 (s,3H), 3,4 (s,3H), 4,1 (t,2H), 5,24 (s,1H), 6,88 - 7,08 (m,1H), 7,60 - 7,80 (m,2H). 1700, 1620, 1500, 1340, 1285, 1280, 1140, 990, 870. Después se tratan 0,5 g del derivado de pirimidinediona en una solución de HCl al 20%/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,5 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 hidroxi - 5 - nitrofeniloxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 145), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 145, ası́ obtenido: 141 ES 2 066 000 T3 Punto de fusión : 246 - 249◦ C. Análisis elemental para el C19 H25 N5 O5 .HCl.2H2O: 5 Calculado % : C 46,39; H 6,15; N 14,24; Cl 7,21. Encontrado %: C 46,83; H 5,97; N 14,55; Cl 7,77. 10 Ejemplo 90. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - 2 - aliloxi - 5 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 146): 15 20 25 30 35 40 45 50 Se suspenden 1 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - hidroxi - 5 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 145 - formalibre), 0,31 g de bromuro de alilo y 0,36 g de carbonato potásico en 10 ml de acetona seca y calentada a reflujo, durante 5 horas. La mezcla de reacción se vierte en 60 ml de agua y después se extrae, tres veces, con porciones de 30 ml de cloroformo. El extracto se lava, primero, con una solución acuosa 0,5 N de hidróxido sódico y después con agua. La solución de cloroformo se seca con sulfato sódico anhidro. El disolvente se destila a presión reducida y el residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 20/1, en volumen). La sustancia oleosa resultante se recristaliza en etanol, obteniéndose de este modo 0,78 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - aliloxi - 5 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona, como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: Punto de fusión : 120.121◦C. 55 60 NMR (CDCl3 ), δppm: 2,08 (t,2H), 2,5 - 3,0 (m,10H), 3,3 (s,3H), 3,36 (s,3H), 4,16 (t,2H), 4,5 - 4,7 (m,2H), 5,2 (s,1H), 5,16 - 5,6 (m,2H), 5,8 - 6,24 (m,1H), 6,9 (d,1H), 7,68 - 7,92 (m,2H). IR ν KBrmax (cm−1 ): 1690, 1630, 1510, 1330, 1280, 1000. Después se tratan 0,5 g del derivado de pirimidinediona en una solución al 20% HCl/metanol, por 142 ES 2 066 000 T3 un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,5 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - aliloxi - 5 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 146), como cristales. 5 Resultados analı́ticos del Compuesto 146, ası́ obtenido: Punto de fusión : 161,5 - 180◦ C. Ejemplo 91. 10 Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - metiltio - 2 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 147): 15 20 25 30 35 40 45 Se suspenden 1,5 g de 4 - metiltio - 2 - nitrofenol, 2,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 2,2 g de trifenilfosfina en 30 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de la adición de 1,35 ml de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla ası́ preparada se trata en una forma similar a la del Ejemplo 84 - (2), obteniéndose de este modo 2,9 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - metiltio - 2 - nitrofeniloxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona, como cristales. Resultados analı́ticos de cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 50 55 1,9 - 2,2 (m,2H), 2,48 (s,3H), 2,4 - 2,7 (m,6H), 2,8 - 3,0 (m,4H), 3,28 (s,3H), 3,36 (s,3H), 4,14 (m.2H), 5,16 (s,1H), 7,0 (d,1H), 7,36 (dd,1H), 7,62 (d,1H). Después se tratan 0,5 g del derivado de pirimidinediona en una solución al 20% HCl/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtgener 0,4 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - metiltio - 2 nitrofeniloxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 147), como cristales. Resultados analı́ticos de los crfistales del Compuesto 147, ası́ obtenido: 60 Punto de fusión : 224 - 226◦ C. Análisis elemental para el C20 H27 N5 O5 S.HCl: 143 ES 2 066 000 T3 Calculado % : C 49,43; H 5,81; N 14,41; Cl 7,30; S 6,60. Encontrado %: C 49,20; H 5,97; N 14,28; Cl 7,23; S 6,84. 5 Ejemplo 92. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (α - hidroxibenxil) - 4 - nitrofeniloxi] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 148): 10 15 20 25 30 35 40 45 (1) Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - benzoil - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 149): 50 55 Se suspenden 3,74 g de 2 - benzoil - 4 - nitrofenol, 3,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 3,3 g de trifenilfosfina en 50 ml de tetrahidrorfurano anhidro, seguido de la adición de 2,40 ml de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla ası́ preparada se trata de una forma similar a la del Ejemplo 84 - (2), obteniéndose de este modo 3,9 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - nitrofeniloxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 149), como cristles. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona (Compuesto 149), ası́ obtenido: 60 NMR (CDCl3 ), δ ppm: 1,9 - 2,2 (m,2H), 2,4 - 2,7 (m,6H), 2,8 - 3,0 (m,4H), 3,26 (s,3H), 3,36 (s,3H),4,14 (m,2H),5,14 (s,1H), 7,0 - 7,8 (m,8H), 8,36 (d,2H). 144 ES 2 066 000 T3 (2) Preparación del oxalatao de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (α - hidroxibencil) - 4 - nitrofeniloxi] propilin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 148): 5 10 Se disuelven 0,2 g del derivado de pirimidinediona (Compuesto 149) obtenido en el procedimiento anterior y 15 mg de borohidruro de sodio en etanol. La solución resultante se agita a la temperatura ambiente, durante 6 horas. La mezcla de reacción se vierte en agua y después se extrae con cloroformo. La capa de cloroformo se lava con agua y después se seca con sulfato de sodio anhidro. El disolvente se destila y el residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 40/1, en volumen), obteniéndose de este modo 0,15 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (α - hidroxibencil) - 4 - nitrofeniloxi] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 15 20 2,0 (m,2H), 2,5 - 2,9 (m,10H), 3,26 (s,3H), 3,37 (s,3H), 4,11 (m,2H), 5,16 (s,1H), 6,04 (s,1H), 6,88 (d,1H), 8,14 (dd,1H), 8,52 (d,1H). Después se tratan 0,15 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - (α hidroxibencil) - 4 - nitrofeniloxi] - propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 148), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 148, ası́ obtenido: 25 Punto de fusión : 111 - 115◦ C. Análisis elemental para el C26 H31 N5 O6 . (COOH)2 .2H2 O: 30 Calculado % : C 52,91; H 5,87; N 11,02; Encontrado %: C 52,74; H 5,65; N 10,94; IR ν KBrmax (cm−1 ): 3460, 1700, 1640, 1610, 1510, 1340, 760, 700. 35 Ejemplo 93. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - trifluormetil - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 150): 40 45 50 55 60 145 ES 2 066 000 T3 5 Se suspenden 1,9 g de 4 - nitro - 3 - trifluormetilfenol, 2,25 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 2,41 g de trifenilfosfina en 60 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de la adición de 1,6 g de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla ası́ perparada se trata en una forma similar al Ejemplo 84 - (2), obteniéndose de este modo 3,5o g de cristales amarillo pálido. Los cristales se recristalizaron en etanol, para obtener 3,31 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 [3 - (3 - trifluormetil - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm: 10 15 1,9 - 2,2 (m,2H), 2,5 - 2,75 (m,6H), 2,9 - 3,1 (m,4H), 3,3 ( (s,3H), 3,4 (s,3H), 4,15 (t,2H), 5,3 (s,1H), 7,1 - 7,4 (m,2H), 8,15 (d,1H). Después se tratan 3,2 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 3,22 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (3 - trifluormetil - 4 - nitrofeniloxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 150), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 150, ası́ obtenido: 20 Punto de fusión : 187 - 189◦ C. Análisis elemental para el C20 H24 F3 N5 O5 . (COOH)2 : Calculado % : C 47,06; H 4,67; N 12,47; F 10,15. 25 Encontrado %: C 47,51; H 5,24; N 12,67; F 10,49. Ejemplo 94. 30 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - metoxicarbonil - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 151): 35 40 45 50 55 60 146 ES 2 066 000 T3 5 10 (1) Preparación del 5 - nitrosalicilato de metilo: 15 20 Se añaden 80 ml de metanol y 10 g de ácido sulfúrico concentrado a 5 g de ácido 5 - nitrosalicı́lico. La mezcla resultante se calienta con agitación, durante 8 horas, mientras se destila el metanol. El disolvente se destila después a presión reducida y el residuo se disuelve en cloroformo. La solución de cloroformo resultante se lava con agua y después se concentra a sequedad. El residuo resultante se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo), seguido de recristalización en cloroformo éter, para obtener 5,1 g de metil - 5 - nitrosalicilato, como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales de 5 - nitrosalicilato de metilo, ası́ obtenido: Punto de fusión : 114 - 116◦ C. 25 30 35 (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - metoxicarbonil - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 151): Se suspenden 2,96 g de 5 - nitrosalicilato de metilo, obtenido por el procedimiento anterior, 4,23 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - (3 - hidroxipropil) piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 3,93 g de trifenilfosfina en 50 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de la adición de 2,6 g de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla ası́ preparada se trata en una forma similar al Ejemplo 84 - (2), obteniéndose de este modo 6,5 g de cristales amarillo pálido. Los cristales se recristalizan en metanol, para obtener 5,74 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - metoxicarbonil - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 151 - forma libre), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona (Compuesto 151 - forma libre), ası́ obtenido: Punto de fusión : 145 - 146◦ C 40 45 NMR (CDCl3 ), δppm: 1,8 - 2,2 (m,2H), 2,4 - 3,0 (m,10H), 3,27 (s,3H), 3,36 (s,3H), 3,87 (s,3H), 4,17 (t,2H), 5,24 (s,1H), 7,0 - 8,7 (m,2H). Después, se tratan 5,5 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 5,6 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 [3 - (2 - metoxicarbonil - 4 - nitrofeniloxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 151), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 151, ası́ obtenido: 50 Punto de fusión : 186 - 187◦ C (descompuesto). Análisis elemental parael C21 H27 N5 O7 . (COOH)2 .CH3 OH: 55 Calculado % : C 47,92; H 5,86; N 11,64. Encontrado %: C 47,74; H 5,66; N 11,43. IR ν KBrmax (cm−1 ): 1655, 1520, 1345, 1200, 1130, 1080, 820, 765, 750. 60 147 ES 2 066 000 T3 Ejemplo 95. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - carboxi - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 152): 5 10 15 20 25 30 35 Se disuelven 1,38 g de 1,3,dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - metoxi - carbonil - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 151 - forma libre) en 200 ml de metanol, seguido de la adición de 100 ml de una solución acuosa 1,5 N de hidróxido sódico. La mezcla resultante se agita a 60◦ C, durante 30 minutos. La mezcla de reacción se deja enfriar, neutralizada con ácido clorhı́drico diluı́do, y después concentrado a un volumen total de 50 ml, a presión reducida. El concentrado se enfrı́a en hielo y los cristales precipitados se recogen por filtrado, obteniéndose de este modo 1,16 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - carboxi - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 40 Punto de fusión : 155 - 158◦ C NMR (CDCl123), δppm: 1,8 - 2,3 (m,2H), 2,4 - 3,2 (m,10H), 3,13 (s.3H), 3,27 (s,3H), 4,2 (t,2H), 5,2 (s,1H), 7,3 - 8,5 (m,3H). 45 Después se tratan 1,0 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,9 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - carboxi - 4 - nitrofeniloxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 152), como cristales. 50 Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 152, ası́ obtenido: Punto de fusión : 191 - 193◦ C (descompuesto). 55 Análisis elemental para el C20 H25 N5 O7 . (COOH)2 .H2 O: Calculado % : C 47,57; H 5,26; N 12,61. Encontrado %: C 47,85; H 5,32; N 12,49. 60 IR ν KBrmax (cm−1 ): 1700, 1650, 1500, 1345, 1290, 1135, 1075, 760, 750. 148 ES 2 066 000 T3 Ejemplo 96. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - amino - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 153): 5 10 15 20 25 30 35 Se suspenden 1,54 g de 2 - amino - 4 - nitrofenol, 2,82 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 2,88 g de trifenilfosfina en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de la adición de 1,92 g de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla ası́ preparada se agita durante 1 hora, a la temperatura ambiente, y un precipitado se recoge por filtración. El precipitado se lava con cloroformo - éter para obtener 1,44 g de cristales. Los cristales se recristalizan en etanol - cloroformo, obteniéndo de este modo 0,6 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - amino - 4 nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado depirimidinediona, ası́ obtenido: 40 Punto de fusión : 188◦ C. NMR (DMSO - d6), δppm: 45 50 1,9 - 2,0 (m,2H), 2,4 - 3,0 (m,10H), 3,1 (s,3H), 3,24 (s,3H), 4,08 (m,2H), 5,15 (s,1H), 5,35 (br,2H), 6,8 - 7,5 (m,3H). Después se tratan 0,2 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,21 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - amino - 4 nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 153), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 153, ası́ obtenido: Punto de fusión : 145◦ C. Análisis elementos para el C19 H26 N6 O5 . (COOH)2 : 55 Calculado % : C 49,60; H 5,55; N 16,53. Encontrado %: C 49,53; H 5,96; N 16,49. 60 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3430, 3340, 2940, 1690, 1650, 1510, 1435, 1340, 1290, 1235, 1075. 149 ES 2 066 000 T3 Ejemplo 97. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - metoxicarbonil - 2 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 154): 5 10 15 20 25 30 35 Se suspenden 0,84 g de 4 - hidroxi - 3 - nitrobenzoato de metilo, 0,8 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 0,88 g de trifenilfosfina en 14 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de la adición de 0,54 g de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla ası́ preparada se trata de una forma similar al Ejemplo 84 - (2), obrteniéndose de este modo 1,1 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - metoxicarbonil - 2 - nitrofeniloxi) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como una sustancia oleosa. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ),δppm: 40 45 2,1 (m,2H), 2,3 - 3,0 ( (m,10H), 3,3 (s,3H), 3,4 (s,3H), 3,95 (s,3H) 4,3 (t,2H), 5,25 (s,1H), 7,25 (d,1H), 8,27 (dd,1H), 8,61 (d,1H). Después se tratan 1,0 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 1,0 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 metoxicarbonil - 2 - nitrofenilox) - propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 154), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 154, ası́ obtenido: Punto de fusión : 190 - 193◦ C (descompuesto). 50 Análisis elemental para el C21 H27 N5 O7 . (COOH)2 .3H2 O: Calculado % : C 45,62; H 5,83; N 11,57. 55 Encontrado %: C 45,92; H 5,21; N 11,84. IR ν KBrmax (cm−1 ): 2900, 2500, 1740, 1720, 1700, 1640, 1620, 1530, 1340, 800. Ejemplo 98. 60 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - ciano - 4 - nitrofenilox) propil] piperacin} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 155): 150 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 Se hacen reaccionar 0,82 g de 2 - cloro - 5 - nitrobenzonitrilo, 1,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 0,22 g de hidruro de sodio, a 0◦C, durante 1 hora, en 5 ml de dimetilformamida. Después se añade agua. Los cristales precipitados se recogen por filtración y se lavan con agua. Los cristales ası́ obtenidos se secan en vacı́o, obteniéndose de este modo 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - ciano - 4 - nitrofeniloxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm: 35 40 2,1 (m,2H), 2,6 - 3,0 (m,10H), 3,3 (s,3H), 3,35 (s,3H), 4,6 (t,2H), 5,1 (s,1H), 7,5 (d,1H), 8,6 (m,2H). Después se tratan 0,9 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,87 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 [3 - (2 - ciano - 4 - nitrofeniloxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 155), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 155, ası́ obtenido: Punto de fusión : 191 - 193◦ C (sdescompuesto). 45 Análisis elemental para el C20 H24 N6 O5 . (COOH)2 .3H2 O: Calculado % : C 46,15; H 5,63; N 14,68; 50 Encontrado %: C 45,89; H 5,38; N 14,29. IR ν KBrmax (cm−1 ): 55 2200, 1680, 1630, 1600, 1580, 1520, 1340, 840. Ejemplo 99. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - ciano - 4 - nitroanilino) propil] piperacin 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 156): 60 151 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (1) Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - aminopropil) - piperacin - 1 - il) - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto 158): 60 Una solución en la cual se suspenden 18,52 g de ftalimida potásica y 200 g de 1,3 - dibromopropano en 100 ml de dimetilformamida se calientan con agitación a 120◦C, durante 6 horas, de forma que la ftalimida potásica y el 1,3 - dibromopropano reaccionen. Después se filtran las materias insolubles de la 152 ES 2 066 000 T3 mezcla de reacción y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo se lava con hexano y después se recristaliza en etanol - agua. Los cristales ası́ obtenidos se recogen por filtración, se lavan y se secan, obteniéndose de este modo 13,8 g de N - (3 - bromopropil) ftalimida. 5 10 15 20 Después, se suspenden 13,0 g de N - (3 - bromopropil) - ftalimida, 10,3 g de 1,3 - dimetil - 6 - (1 piperacinil) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 157) y 20 g de trietilamina en 200 ml de dioxano. La suspensión se calienta después de esto a reflujo, durante 6 horas. Además, las materias insolubles se filtran de la mezcla de reacción y el filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. El residuo (concentrado seco) se recristaliza en acetato de etilo/n - hexano. Los cristales que resultan se recogen por filtración, se lavan y secan, obteniéndose de este modo 1,25 g de 1,3 - dimetil - 6 - [5 - (3 - ftaloilaminopropil) - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Después se hace una suspensión con 12,5 g de cristales y 6,0 g de hidrato de hidracina en 200 ml de etanol. La suspensión se calienta durante 4 horas a reflujo. Después se deja que la suspensión se enfrı́e dando unas materias insolubles que se filtran. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida. Después, el residuo (concentrado seco) se disuelve en agua, al que se añade ácido clorhı́drico para ajustar el pH a aproximadamente 3. Las materias insolubles formadas después del ajuste del pH se filtran. Al filtrado se le añade una gran cantidad de carbonato potásico y después se extrae con cloroformo. Después de terminar la extracción, la capa orgánica resultante se seca con sulfato sódico anhidro y después se calienta a presión reducida para destilar el disolvente, obteniéndose 6,80 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 aminopropil) piperacin - 1 - il] - 2,4/1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 158) que se obtiene como una sustancia siruposa incolora. La sustancia siruposa se cristaliza después dejándola permanecer en reposo durante toda la noche. 25 Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 158, ası́ obtenido: Punto de fusión : 85 - 88◦ C. 30 35 40 NMR (CDCl3 ), δppm: 1,58 (br,2H), 1,66 (m,2H), 2,48 (t,2H), 2,59 (m,4H), 2,78 (t,2H), 2,97 (m,4H), 3,32 (s,3H), 3,38 (s,3H), 5,24 (s,1H). (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - ciano - 4 - nitroanilino) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 156): Se agitan 0,3 g del Compuesto 158, obtenido anteriormente, 0,3 g de 2 - cloro - 5 - nitrobenzonitrilo y 0,31 g de trietilamina a 80◦C, durante 1 hora, en 5 ml de dimetilformamida. La mezcla de reacción se concentra a presión reducida y el residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 40/1, en volumen), obteniéndose de este modo 0,4 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 (2 - ciano - 4 - nitroanilino) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona ası́ obtenido: 45 50 NMR (CDCl3 ), δppm: 2,0 (m,2H), 2,6 - 3,3 (m,12H), 3,35 (s,3H), 3,45 ( (s,3H), 5,33 (s,1H), 7,28 (m,1H), 8,4 - 8,6 (m,2H). Después se tratan 0,4 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,41 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 (2 - ciano - 4 - nitroanilino) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4/1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 156), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 156, ası́ obtenido: 55 Punto de fusión : 156 - 158◦ C (descompuesto). Análisis elemental para el C20 H25 N7 O4 . (COOH)2 .H2 O: Calculado % : C 49,41; H 5,43; N 17,94. 60 Encontrado %: C 49,34; H 5,46; N 18,31. 153 ES 2 066 000 T3 IR ν Brmax cm−1 ): 3300, 2250, 2200, 1530, 1340, 1160, 800, 750, 700. Ejemplo 100. 5 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - cloro - 4 - nitroanilino) propil] piperacin 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 159): 10 15 20 25 30 35 40 Se trata una mezcla que consta de 0,4 g del Compuesto 158, obtenido en el Ejemplo 99 - (1), 0,4 g de 3,4 - dicloronitrobenceno, 0,43 ml de trietilamina y 6 ml de dimetilformamida, en una forma similar a la del Ejemplo 99 - (2), obteniéndose de este modo 0,55 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - cloro - 4 nitroanilino) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δpm: 45 50 2,0 (m,2H); 2,5 - 3,3 (m,10H), 3,28 (s,3H), 3,39 (s,3H), 5,23 (s,1H), 6,77 (m,1H), 8,11 (m,1H), 8,20 (m,1H). Después se tratan 0,5 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,53 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 [3 - (2 - cloro - 4 - nitroanilino) - propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H), pirimidinediona (Compuesto 159), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 159, ası́ obtenido: Punto de fusión : 153 - 155◦ C (descompuesto). 55 Análisis elemental para el C19 H25 ClN6 O4 . (COOH)2 .2 1/2 H2 O: Calculado % : C 44,10; H 5,64; N 14,69; Cl 6,20. Encontrado %: C 44,14; H 5,20; N 14,63; Cl 6,13. 60 IR ν KBrmax (cm−1 ): 2250, 1690, 1640, 1630, 1590, 1530, 1330, 800, 740. 154 ES 2 066 000 T3 Ejemplo 101. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - metoxi - 5 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 160): 5 10 15 20 25 30 35 40 Se hace una suspensión con 0,9 g de 2 - metoxi - 5 - nitrofenol, 1,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 1,1 g de trifenilfosfina en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de la adición de 0,67 ml de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla ası́ preparada se trata en una forma similar a la del Ejemplo 84 - (2), obteniéndose de este modo 1,2 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - metoxi - 5 - nitrofeniloxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como una sustancia oleosa. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm: 2,15 (m,2H), 2,5 - 3,2 (m,10H), 3,3 (s,3H), 3,4 (s,3H), 3,97 (s,3H), 4,23 (t,2H), 5,26 (s,1H), 6,96 (d,1H), 7,86 (m,2H). 45 Después se tratan 1,1 g de derivado de pirimidinediona en una soluciónde HCl al 10%/metanolpor un método conocido per se en la técnica, para obtener 1,17 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 metoxi - 5 - nitrofeniloxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 160), como cristales. 50 Resultados anlı́ticos de los cristales del Compuesto 160, ası́ obtenido: Punto de fusión : 1589 - 162◦C (descompuesto). 55 Análisis elemental para el C20 H27 N5 O6 .HCl.H2 O: Calculado % : C 49,23; H 6,20; N 14,35; Cl 7,27. Encontrado %: C 49,04; H 6,28; N 14,25; Cl 7,54. 60 IR ν 248rmax (cm−1 ): 3400, 2950, 1660, 1620, 1540, 1350, 1260, 1010, 810, 770. 155 ES 2 066 000 T3 Ejemplo 102. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - aliloxi - 4 - nitrofeniloxi) propil}piperacin 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 161): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (1) Preparación del 2 - aliloxi - 4 - nitrofenol: 55 60 Se hace una suspensión con 1,7 g de 4 - nitrocatecol, 0,74 ml de alcohol de alilo y 2,4 g de trifenilfosfina en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de la adición de 1,5 ml de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla resultante se agita a la temperatura ambiente durante 11 horas, seguido de la adición de 5 g de silica gel. La mezcla ası́ preparada se concentra a presión reducida. El residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: hexano/acetato de etilo = 3/1, en volumen), obteniéndose de este modo 1,5 g de 2 - aliloxi - 4 - nitrofenol, como una sustancia oleosa. Resultados analı́ticos del derivado de fenol, ası́ obtenido: 156 ES 2 066 000 T3 NMR (CDCl3 ), δppm: 4,76 (m,2H), 5,22 (m,1H), 5,35 (m,1H), 5,96 (m,1H), 6,99 (d,1H), 7,91 (m,2H). 5 (2) Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - aliloxi - 4 - nitrofeniloxin - 1 - ol} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 161): 10 Se hace una suspensión con 1,5 g de 2 - aliloxi - 4 - nitrofenol, 1,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 1,1 g de trifenilfosfina en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de la adición de 0,67 ml de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla ası́ preparada se trata de una forma similar a la del Ejemplo 84 - (2), obteniéndose de este modo 1,1 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - aliloxi - 4 - nitrofeniloxi) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto 161 - forma libre), como una sustancia oleosa. 15 Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona (Compuesto 161 - forma libre), ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm: 2,1 (m,2H), 2,5 - 3,3 (m,10H), 3,35 (s,3H), 3,43 ( (s,3H), 4,76 (m,1H), 5,3 ( (s,1H), 5,6 (m,2H), 6,15 (m,1H), 7,0 (m,1H), 7,8 (m,2H). 20 Después se trata, 0,5 g del derivado de pirimidinediona en una solución al 10% de HCl/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtner 0,4 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - aliloxi - 4 - nitrofeniloxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H), pirimidinediona (Compuesto 161), como cristales. 25 Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 161, ası́ obtenido: Punto de fusión : 134 - 136◦ C (descompuesto). 30 Análisis elemental para el C22 H29 N5 O6 .HCl.2 1/2 H2 O: Calculado % : C 48,84; H 6,52; N 12,95; Cl 6,55. Encontrado %: C 48,97; H 6,27; N 12,74; Cl 6,75. 35 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3350, 2900, 1700, 1640, 1510, 1340, 1280, 1090, 810, 760. Ejemplo 103. 40 45 Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - hidroxi - 4 - nitrofenilox) propilin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 162): (Ver fórmulas en la página siguiente) 50 55 60 157 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 Se disuelven 0,6 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - aliloxi - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto 161 - forma libre) en 10 ml de metanol, seguido de la adición de 0,1 g de 10% de Pd/carbón activado, 0,1 g de ácido p - toluenosulfónico monohidratado y 2 ml de agua. La mezcla resultante se calienta, durante 15 horas, con agitación y a reflujo. Después se deja enfriar la mezcla de reacción, se filtran las materias insolubles y el filtrado se concentra. El residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 50/1, en volumen), obteniéndose de este modo 0,4 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - hidroxi - 4 - nitrofenilox) propil] piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 40 45 NMR (CDCl3 ), δppm: 2,15 (m,2H), 2,7 - 3,3 (m,10H), 3,34 (s,3H), 3,43 (s,3H), 4,13 (t,2H), 5,34 (s,1H), 7,0 (m,1H), 8,03 (m,2H). Después se tratan 0,4 g del derivado de pirimidinediona en una solución al 10% de HCl/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,33 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - hidroxi 4 - nitrofenilox) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 162), como polvo amorfo. Resultados analı́ticos del polvo amorfo del Compuesto 162, ası́ obtenido: 50 Análisis elemental para el C19 H25 N5 O26 .HCl.1 1/2 H2 O: Calculado % : C 47,26; H 6,05; N 14,05; Cl 7,34. 55 Encontrado %: C 47,53; H 6,21; N 13,75; Cl 7,59. IR ν KBrmax (cm−1 ): 3350, 1680, 1630, 1530, 1340, 1220, 1000, 750, 710. Ejemplo 104: 60 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - bencilamino - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 163): 158 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (1) Preparación del 2 - bencilamino - 4 - nitrofenol: Se disuelven 4,4 g de 2 - amino - 4 - nitrofenol, 5,2 g de benzaldehido y 0,4 g de ácido p - toluenosulfónico monohidratado en 300 ml de benceno. La mezcla resultante se calienta a reflujo, durante 5 horas, mientras se elimina el agua. Se destila el disolvente a presión reducida y se añade hexano al residuo. Se recogen los cristales precipitados por filtración, para obtener 6,6 g de cristales. Los cristales se disuelven en 55 ml de dimetilformamida, seguido de adición de 2,2 g de borohidruro de sodio, con enfriamiento en hielo. La mezcla resultante se agita, a la misma temperatura, durante 2 horas. Se añade éter a la mezcla de reacción. La solución de éter resultante se lava con agua y después se seca con sulfato de sodio anhidro. Se destila el disolvente para obtener 4,2 g de 2 - bencilamino - 4 - nitrofenol. Este producto es el material de partida para la siguiente reacción, sin purificación. Resultados analı́ticos del 2 - bencilamino - 4 - nitrofenol, ası́ obtenido: NMR (CDCl123), δppm: 4,5 (s,2H), 6,8 - 7,0 (d,1H), 7,3 - 7,6 (m,2H), 7,4 (s,1H). 50 (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - bencilamino - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 163): 55 60 Se hace una suspensión con 0,7 g de 2 - bencilamino - 4 - nitrofenol, 0,8 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 0,9 g de trifenilfosfina en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de la adición de 0,65 g de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla ası́ preparada se trata en una forma similar a la del Ejemplo 84 - (2), obteniéndose de este modo 0,93 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - bencilamino - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 159 ES 2 066 000 T3 NMR (CDCl3 ), δppm: 5 10 2,05 (m,2H), 2,6 (m,6H), 2,95 (m,4H), 3,3 (s,3H), 3,35 (s,3H), 4,15 (t,2H), 4,35 (d,2H), 4,8 (m,1H), 5,25 (s,1H), 6,75 (d,1H), 7,2 - 7,5 (m,1H), 7,35 (s,5H), 7,6 (m,1H). Después se tratan 0,8 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,81 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - bencilamino - 4 - nitrofeniloxi) - propil] piperacin - 1 - il}2,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto 163), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 163, ası́ obtenido: Análisis elemental para el C26 H32 N6 O5 . (COOH)2 . 1/2 H2 O: 15 Calculado % : C 55,35; H 5,81; N 13,83. Encontrado %: C 55,73; H 5,78; N 13,87. Ejemplo 105: 20 Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - metoxi - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 164): 25 30 35 40 45 50 (1) Preparación del 2 - metoxi - 4 - nitrofenol: 55 60 Se disuelven 50 g de 2 - amino - 5 - nitroanisol, 50 g de hidróxido sódico en 450 ml de agua. La mezcla resultante se calienta a reflujo, durante 3 horas y después se enfrı́a en hielo. Los cristales del precipitado se recogen por filtración, seguido de disolución en agua. La solución ası́ preparada se neutraliza con ácido clorhı́drico 6N y los cristales ası́ precipitados se recogen por filtración. Los cristales se disuelven en cloroformo. La solución resultante se lava con agua y se seca con sulfato sódico anhidro. La capa de cloroformo se concentra a presión reducida, y se obtienen 4,5 g de 2 - metoxi - 4 - nitrofenol, como cristales. 160 ES 2 066 000 T3 Resultados analı́ticos del 2 - metoxi - 4 - nitrofenol, ası́ obtenido: Punto de fusión : 102 - 103◦ C. 5 (2) Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - metoxi - 4 - nitrofenoloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 164): 10 Se hace una suspensión con 0,68 g de 2 - metoxi - 4 - nitrofenol, 1,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 hidroxipropil) piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 139) y 1,1 g de trifenilfosfina en 20 ml de tetrahidrofurano anhidro, seguido de la adición de 0,71 g de azodicarboxilato de dietilo. La mezcla ası́ preparada se trata en una forma similar a la del Ejemplo 84 - (2), seguido de recristalización en metanol, obteniéndose 1,35 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - metoxi - 4 - nitrofeniloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales. 15 Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm: 20 25 1,9 - 3,3 (m,12H), 3,43 (s,3H), 3,5 (s,3H), 4,06 (s,3H), 4,26 (t,2H), 5,35 (s,1H), 7,05 (d,1H), 7,8 - 8,15 (m,2H). Después se tratan 1,3 g del derivado de pirimidinediona en una solución al 10% de HCl/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 1,17 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - metoxi - 4 - nitrofenolixo) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 164), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 164, ası́ obtenido: Punto de fusión : 135 - 138◦ C. 30 Análisis elemental para el C20 H27 N5 O6 .HCl.1 1/2 H2 O: Calculado % : C 48,34; H 6,29; N 14.09; Cl 7,13. Encontrado %: C 48,20; H 6,61; N 14,27; Cl 7,38. 35 Ejemplo 106. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2,6 - dicloro - 4 - nitrofenoloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 165): 40 45 50 55 60 161 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 (1) Preparación del 1 - bromo - 3 - (2,6 - dicloro - 4 - nitrofenoloxi) propano: 25 30 35 40 45 Una mezcla de 4,16 g de 2,6 - dicloro - 4 - nitrofenol, 40,4 g de 1,3 - dibromopropano, 2,76 g de carbonato potásico y 2,46 g de t - butóxido de potasio se calientan a reflujo, durante 4 horas, en 50 ml de metiletilcetona. La mezcla de reación se deja enfriar y las materias insolubles se filtran. El filtrado se concentra a presión reducida. El residuo se disuelve en cloroformo. La solución de cloroformo ası́ preparada se lava con agua, y se destila el cloroformo. El residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/hexano = 4/1, en volumen), para obtener 6,24 g de 1 - bromo - 3 - (2,6 - dicloro - 4 - nitrofeniloxi) - propano. Este compuesto se emplea en la siguiente reacción, sin purificación adicional alguna. (2) Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - dicloro - 4 - nitrofenoloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 165): Se disuelven 4,94 g de 1 - bromo - 3 - (2,6 - dicloro - 4 - nitrofenoloxi) propano, obtenido por el anterior procedimiento, 3,36 g de 1,3 - dimetil - 6 - (1 - piperacinil) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 157) y 4 ml de trietilamina en 100 ml de dioxano.La mezcla ası́ preparada se calienta, durante 2 horas, con agitación y a reflujo. La mezcla de reacción se deja enfriar y entonces se filtra para eliminar las materias insolubles. El filtrado se concentra a sequedad a presión reducida y el residuo se disuelve en cloroformo. La solución de cloroformo que resulta se lava con agua y se destila el disolvente. El residuo se purifica por columna cromatográfioca de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 100/0 - 2, en volumen), seguido de recristalización en etanol, obteniéndose 3,57 g de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2,6 dicloro - 4 - nitrofenoloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 50 55 NMR (CDCl3 ), δpm: 1,95 - 2,25 (m,2H), 2,5 - 2,8 (m,6H), 2,9 - 3,1 (m,4H), 3,3 (s,3H), 3,4 (s,3H), 4,2 (t,2H), 5,35 (s,1H), 8,25 (s,2H). Después se tratan 0,5 g del derivado de pirimidinediona en una solución al 10% de HCl/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,45 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2,6 - dicloro - 4 - nitrofenoloxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 165), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristlaes del Compuesto 165, ası́ obtenido: 60 Punto de fusión: 200 - 202◦ C Análisis elemental para el C19 H23 Cl2 N5 O5 .HCl. 1/2 H2 O: 162 ES 2 066 000 T3 Calculado % : C 44,46; H 4,81; N 13,64; Cl 20,72. Encontrado %: C 44,47; H 4,87; N 13,55; Cl 20,73. 5 Ejemplo 107: 10 15 Producción de tabletas que contienen como un ingrediente efectivo el cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (4 - cloro - 2 - nitrofenoloxi) propil] piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 140), válido para el proceso del Ejemplo 85: Se mezclan finamente 1 g del cloruro del derivado de pirimidinediona (Compuesto 140), 123 g de lactosa y 20 g de almidón de maı́z. Se usa una solución de 5 g de hidroxipropilcelulosa, en 100 ml de agua, la mezcla resultante se granula. Las partı́culas resultantes se secan a 50◦C, durante 4 horas y después se mezcla minuciosamente con 1 g de estearato de magnesio. La mezcla ası́ preparada se comprime, después, en tabletas por medio de una máquina de hacer tabletas, conteniendo cada una de ellas 150 mg. Ejemplo 108. 20 25 Producción de cápsulas que contienen como un ingrediente efectivo el cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - [3 - (2 - cloro - 4 - nitrofenoloxiin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 141), válido para el proceso del Ejemplo 86: Se mezclan finamente 5 g del cloruro del derivado de pirimidinediona (Compuesto 141), 120 g de lactosa y 25 g de almidón de maı́z. La mezcla resultante se llena en cápsulas, por medio de una máquina de llenado de cápsulas, conteniendo cada una de ellas 150 mg. Ejemplo 109. 30 35 Producción de inyecciones que contienen como un ingrediente efectivo el cloruro de 1,3 - dimetil - 6 {4 - [3 - (4 - metanosulfonamido - 2 - nitrofeniloxi) propil] - piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 142), válido para el proceso del Ejemplo 87: Se pesan 20 mg del cloruro del derivado de pirimidinediona (Compuesto 142) y 0,85 g de cloruro sódico. Se disuelven en agua destilada para inyecciones, para dar un volumen total de 100 ml, preparando de esta forma una formulación apropiada para inyecciones. Ensayo Farmacológico 7. 40 De forma similar al del Ensayo Farmacológico 1, se determinan el ADP75 y ERP de cada uno de los compuestos mostrados en la Tabla 14 y obtenidos en los correspondientes ejemplos descritos antes. Los resultados se resumen en la Tabla 14. 45 (Ver Tabla en la página siguiente) 50 55 60 163 ES 2 066 000 T3 TABLA 14 Resultados del Ensayo Farmacológico Efectos del tiempo de duración de la acción potencial miocardial APD75 (%) Dosis (µg/ml) Efectos del periodo refractorio del músculo ventricular Compuesto N◦ 1,0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 140 141 145 147 150 153 154 161 162 164 6 27 7 14 20 9 26 19 - 17 41 16 18 16 25 12 39 41 8 29 23 20 60 12 0 0 0 0 0 6,1 0 0 0 0 3,55 2,1 6,7 0 0 9,1 0 6,7 0 7,7 3,55 2,1 6,7 0 6,3 18,3 5,9 6,7 0 15,4 15 20 6,3 11,8 6,7 0 15,4 5 10 ERP (%) Dosis (mg/kg, i.v.) 15 20 25 30 Ensayo de Toxicidad 7. De forma similar al Ensayo de Toxicidad 1, la toxicidad de cada uno de los compuestos mostrados en la Tabla 15 y obtenidos en los ejemplos correspondientes descritos con anterioridad, se ensayan para determinar la tasa de mortalidad de los ratones. Los resultados se resumen en la Tabla 15. 35 Incidentalmente, la administración de cada compuesto se llevó a cabo oralmente (p.o.), a una dosis de 300 mg/kg. 40 TABLA 15 Resultados del Ensayo de Toxicidad en Compuestos Nuevos de Derivados de Pirimidina. Compuesto N◦ . Tasa de Mortalidad (%) 141 145 147 148 161 0 0 0 0 0 45 50 55 Ejemplo 110. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - metoxicarbonilmetil - 3 - (4 - nitroanilino) propilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 166): 60 164 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 (1) Preparación del 1 - 3 - dimetil - 6 - [2 - (p - toluenosulfoniloxi) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona: 40 45 50 55 60 Se calienta a 90◦ C 35,0 g de 2 - aminoetanol y después se saca de un baño de aceite. Después se añaden 50,0 g de 6 - cloro - 1,3 - dimetil - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona para reaccionar cada uno con los otros. La reacción se lleva a cabo a una relación tal que la temperatura de reacción se mantiene en el margen entre 90 - 110◦ C. Después de terminación de la adición, la mezcla de reacción se agita durante 10 minutos, seguido de la adición de 300 ml de dioxano/metanol (= 10/1, en volumen). La mezcla resultante se deja estar en reposo durante toda la noche. Los cristales ası́ obtenidos se lavan con una pequeña cantidad de dioxano y después se seca para obtner 49,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - (2 - hidroxietilamino) - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales blancos. Después se enfrı́a una suspensión de 49,0 g de cristales blancos en 200 ml de piridina a - 5◦C, a la cual se añaden 40,0 g de cloruro de p - toluenosulfonilo que se hace a una relación bastante lenta para mantener la reacción a temperatura inferior a 5◦ C. Para eliminar la turbidez de la mezcla de reacción se usan adicionalmente 51,0 g de cloruro de p - toluenosulfonilo. La mezcla de reacción se vierte en 1,5 l de agua helada que contiene 70 g de K2 CO3 . La mezcla ası́ obtenida se deja estar en reposo durante toda la noche. Los cristales resultantes se recogen por filtración, se lavan con agua, y después se seca a presión reducida, obteniéndose de este modo 50,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (p - toluenosulfonilo) etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidionediona, como cristales amarillo pálido. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: Punto de fusión : 146,0 - 149,0◦C. 165 ES 2 066 000 T3 IR ν KBrmax (cm−1 ): 5 10 15 3270, 1682, 1615, 1550, 1480, 1435, 1360, 1190, 1178, 1010, 903, 780. (2) Preparación del 6 - (1 - aciridinil) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto a): A una solución de 47,2 g de 1,3 - dimetil - 6 - [2 - (p - toluenosulfoniloxi) etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona, que se ha obtenido en el anterior procedimiento, en 150 ml de dimetilsulfóxido anhidro, 6,24 g al 60% de aceite - hidruro de sodio básico se añaden gradualmente a la temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita vigorosamente a la temperatura ambiente, durante 5 horas y después se enfrı́a. Se añade una pequeña cantidad de agua para terminar la reacción. La mezcla ası́ obtenida se vierte en 1 l de agua, el cual contiene 70 g de carbonato potásico. La mezcla resultante se extrae, 3 veces, con porciones de 200 ml de cloroformo. Los extractos se combinan en una capa orgánica. La capa orgánica se seca con sulfato sódico anhidro y después se concentra. Al concentrado ası́ preparado se le añaden 300 ml de éter y la solución resultante se deja permanecer en reposo durante toda la noche. Los cristales amarillo pálido que han precipitado mientras la solución permanecı́a en reposo durante toda la noche, se recogen por filtración, se lavan con éter y después se secan a presión reducida, obteniéndose 15,2 g de 6 - (1 - aciridinil) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto a). 20 Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto a, ası́ obtenido: Punto de fusión : 126,0 - 126,5◦C. 25 IR ν KBrmax (cm11 - 1): 1 1705, 1650, 1612, 1470, 1440, 1305, 1160, 783, 490. H - NMR (CDCl123), δppm; 2,34 (s,4H), 3,35 (s,3H), 3,56 (s,3H), 5,25 (s,1H). 30 (3) Preparación del 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (4 - nitroanilino) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinedioa (Compuesto b): 35 Se calientan 2,8 g de 4 - nitrofluorbenceno hasta 80 ◦C en 29,6 g de propilendiamina y después se agita durante 1 hora a la misma temperatura. La mezcla de reacción se vierte en agua y los cristales precipitados se recogen por filtración, obteniéndose de este modo 3,5 g de N - (4 - nitrofenil) propilendiamina, como cristales. 40 45 Después de disolver 1,2 g de N - (4 - nitrofenil) - propilendiamina y 1,1 g de 6 - (1 - aciridinil) 1,3dimetil - 2,4 - - (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto a), obtenido en el anterior procedimiento (2), en 5 ml de cloroformo, la mezcla resultante se concentra a presión reducida. Al residuo se le añaden 10 mg de “Amberlist 15” (marca registrada; producido por Rohm & Haas Co.) y agitado a80◦ C, durante 1 hora. La mezcla ası́ obtenida se disuelve en 20 ml de cloroformo y se filtra el “Amberlist 15”. El filtrado se lava con agua y se seca con sulfato sódico anhidro. El disolvente se destila después a presión reducida, para obtener 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (4 - nitgroanilino) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto b), en una forma cruda. Aunque el producto de reacción obtenido por el anterior procedimiento contiene impurezas, sirve para la próxima reacción sin purificación. (4) Sı́ntesis del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - metoxicarbonilmetil - 3 - (4 - nitroanilino) propilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 166): 50 55 Se disuelven 1,5 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (4 - nitroanilino) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto b) obtenido en el anterior procedimiento (3) en 12 ml de DMSO, seguido de la adición de 1,2 g de cloroacetato de metilo y 1,5 ml de trietilamina. La mezcla resultante se agita, a 50◦C, durante 2 horas, se disuelve en cloroformo, se lava con agua y se seca con sulfato sódico anhidro. El disolvente se destila después a presión reducida. El residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 30/1, en volumen), obteniéndose de este modo 1,8 g de 1,3 dimetil - 6 - {2 - [N - metoxicarbonilmetil - 3 - (4 - nitroanilino) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona. Resultados analı́ticosde los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 60 166 ES 2 066 000 T3 NMR (DMSO - d6), δ ppm: 5 10 1,70 (m,2H), 2,6 - 2,9 (m,4H), 2,95 - 3,4 (m,4H), 3,25 (s,3H), 3,3 (s,3H), 3,45 (s,2H), 3,65 (s,3H), 4,6 (s,1H), 6,45 (m,1H), 6,6 (d,2H), 7,2 (m,1H), 7,95 (d,2H). Además, 1,5 g del derivado de pirimidinediona se trataron en una solución de HCl/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 1,4 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - metoxicarbonilmetil - 3 - (4 - nitroanilino) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 166), como polvo amorfo. Análisis elemental para el C20 H28 N6 O6 .HCl.H2 O: Calculado % : C 47,76; H 6,21; N 16,71; Cl 7,05. 15 Encontrado %: C 47,06; H 5,91; N 16,05; Cl 7,58. Ejemplo 111. 20 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - acetoxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 167): 25 30 35 40 45 50 55 (1) Preparación del N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propionamida: 60 Se hace una suspensión con 60 g de ácido 3 - (4 - nitrofenil) propiónico en 360 ml de cloroformo, seguido de la adición de 2,25 g de dimetilformamida. La mezcla de reacción ası́ preparada se calienta a 50 - 60◦C, a la cual se le añaden gradualmente, gota a gota, 33,5 ml de cloruro de tionilo. Después de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se calienta a reflujo, durante 1 hora, se destila el disolvente a 167 ES 2 066 000 T3 5 presión reducida y la sustancia oleosa resultante se disuelve en 150 ml de cloroformo. La solución de cloroformo se añade gota a gota con enfriamiento en hielo en una solución que se ha formado por disolución de 28,2 g de etanolamina y 42,5 g de carbonato potásico en 450 ml de agua. Después de terminación de la adición gota a gota, la mezcla resultante se agita durante 1 hora. Los cristales precipitados se recogen por filtración y después se recristalizan en 1 l de acetato de etilo, obteniéndose de este modo 56,1 g de N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) - propionamida, como cristales. Punto de fusión : 122 - 125◦ C. 10 15 20 25 (2) Preparación de N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamina: Se hace una suspensión con 50 g de N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) - propionamida, obtenida en el procedimiento anterior, y 31,8 g de borohidruro de sodio en 500 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición gota a gota de 50,5 g de ácido acético, con enfriamiento en hielo. Después de terminar la adición gota a gota, la mezcla resultante se calienta a reflujo, durante 2 horas. Se enfrı́a de nuevo en hielo, seguido de la adición gota a gota de 500 ml de agua. Se añade ácido clorhı́drico 4N para ajustar el pH a 5 - 6, y se destila el tetrahidrofurano a presión reducida. La solución acuosa resultante se añade a 400 ml de ácido clorhı́drico 4N y la mezcla ası́ preparada se calienta a 60 - 70◦C, durante 1 hora, con agitación. La mezcla de reacción se deja enfriar a la temperatura ambiente y se lava con cloroformo. La solución acuosa resultante se ajusta a un PH 11, con una solución acuosa al 16% de hidróxido sódico y después se extrae, dos veces, con porciones de 500 ml de cloroformo. Los extractos de cloroformo se combinan juntos y después se concentran a presión reducida. El residuo se cristaliza con 900 ml de tolueno, obteniéndose de este modo 38,6 g de N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamina, como cristales. Punto de fusión : 82,5 - 84,51◦C. (3) Preparación de 1 - 3 - dimetil - 6 - (2 - metanosulfoniloxietilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto c): 30 35 Se disuelven 52,4 g de 6 - cloro - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona en 280 ml de piridina, seguido de la adición de 45,5 g de trietilamina y 21,3 g de aminoetanol. La mezcla ası́ preparada se calienta a reflujo a 90◦ C, durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrı́a en hielo y mientras se mantiene la temperatura interna a 0 - 4◦ C, se añaden gota a gota 55,8 g de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla resultante se agita durante 3 horas a la misma temperatura. Se añaden 1,2 l de metanol, seguido de agitación adicional durante 2 horas. Los cristales precipitados en la mezcla de reacción se recogen por filtración y después se recristalizan en 3,5 l de metanol, obteniéndose de este modo 70,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - (2 - metanosulfoniloxietilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto c), como cristales. Punto de fusión : 169 - 170◦ C. 40 45 50 55 (4) Preparación del 1 - 3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto d): Se hace una suspensión en 300 ml de acetonitrilo con 20,2 g de 1,3 - dimetil - 6 - (2 - metanosulfoniloxietilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto c), que se ha sintetizado en el anterior procedimiento (3), y 15,1 g de carbonato potásico. La mezcla resultante se calienta a reflujo, durante 4 horas. Las materias insolubles se filtran, y el filtrado se concentra a presión reducida al volumen total de, aproximadamente, 60 ml, seguido de la adición de 18 g de N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamina, obtenida en el anterior procedimiento (2) 36 ml de DMF y 0,69 g de ácido p - toluenosulfónico monohidratado. Bajo presión reducida se destila el acetonitrilo. El residuo se calienta con agitación, a 80◦C, durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrı́a a la temperatura ambiente, a la cual se le añaden 900 ml de ácido clorhı́drico 0,1 N, para disolver las materias insolubles. Después de ello, se añade una solución acuosa 0,5 M de carbonato potásico para hacer alcalina la mezcla. La mezcla ası́ preparada se agita a la temperatura ambiente durante 3 horas. Los cristales precipitados se recogen por filtración, se secan y después se recristalizan en etanol, obteniéndose de este modo 26,6 g de 1.3 - dimetil - 6 - {2 - [N (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto d), como cristales. Punto de fusión : 125 - 126◦ C. 60 (5) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - acetoxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 167): 168 ES 2 066 000 T3 5 Se disuelven 1,6 g de 1 - 3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto d) y 0,8 g de anhı́drido acético en 5 ml de piridina. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, durante 24 horas, y después a 60◦C durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en agua y se extrae con cloroformo. El extracto se lava con agua y después se concentra. El residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 25/1 - 10/1, en volumen), obteniéndose de este modo 1,65 g de 1 - 3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - acetoxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales. 10 Resultados analı́ticos de cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: Punto de fusión : 90,5 - 92,0◦C. 15 20 NMR (CDCl3 ), δ ppm: 1,85 (m,2H, 2,15 (s,3H), 2,5 - 3,3 (m,10H), 3,26 (s, 3H), 3,37 (s,3H), 4,3 (t,2H), 4,78 (s,1H), 7,2 - 8,2 (m,4H). Además, se tratan 1,5 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol por un método conocido per se en la técnica, para obtener 1,6 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - acetoxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 167), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 167, ası́ obtenido: 25 Análisis elemental para el C21 H29 N5 O6 . (COOH)2 .H2 O: Calculado % : C 49,73; H 5,99; N 12,61. 30 Encontrado %: C 50,22; H 5,75; N 12,98. Ejemplo 112. 35 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - benzoil - oxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 168): 40 45 50 55 60 En una forma similar al Ejemplo 111 - (5) excepto para el uso de 1,6 g de anhı́drido benzoico en lugar de anhı́drido acético, se obtienen 1,85 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - benzoiloxietil) - 3 - (4 nitrofenil) propilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 169 ES 2 066 000 T3 NMR (CDCl3 ) δppm: 5 10 1,93 (m,2), 2,5 - 3,4 (m,10H), 3,29 (s,3H), 3,38 (s,3H), 4,45 (t,2H), 4,77 (s,1H), 7,0 - 8,2 (m,9H). Además, se tratan 1,5 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 1,4 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 benzoiloxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 168), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 168, ası́ obtenido): Análisis elemental para el C26 H31 N5 O6 . (COOH)2 .2H2 O: Calculado % : C 54,45; H 5,71; N 11,34; 15 Encontrado %: C 54,90; H 5,55; N 11,55. Ejemplo 113. 20 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - (4 - fluobenoiloxi) etil] - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino> - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 169): 25 30 35 40 45 50 Se disuelven 1,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto d), que se ha obtenido en el Ejemplo 111 - (4), y 0,8 g de cloruro de p - fluobenzoil en 5 ml de piridina. La mezcla resultante se agita a la temperatura ambiente, durante 12 horas, vertido en agua y después extraı́do con cloroformo. El extracto se lava con agua y después se concentra. El residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 40/1, en volumen), obteniéndose de este modo 1,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N [2 - (4 - fluobenzoiloxi) etil] - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino> - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm: 1,9 - 3,1 (m,12H), 3,29 (s,1H), 3,38 (s,3H), 4,59 (t,2H), 4,78 (s,1H), 7,1 - 8,0 (m,8H). 55 60 Además, 0,95 g del derivado de pirimidinediona se trata en una disolución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 1,07 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - [2 - (4 - fluobenzoiloxi) - etil] - 3 - (4.nitrofenil) propilamino,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 169), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 169, ası́ obtenido: 170 ES 2 066 000 T3 Punto de fusión : 96 - 99◦ C (descompuesto). Análisis elemental para el C26 H30 N5 O6 F. (COOH)2 .2H2 O: 5 Calculado % : C 51,45; H 5,55; N 10,71. Encontrado %: C 51,82; H 5,40; N 10,82. IR ν KBrmax (cm−1 ): 3350, 2950, 1740, 1700, 1620, 1530, 1330, 1000, 850, 760. 10 Ejemplo 114. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - [2 - (4 - metoxibenzoiloxi) etil] - 3 - (4 nitrofenil) - propilamino>etilamino}2,4 (1H - 3H) - pirimidinediona (Compuesto 170): 15 20 25 30 35 40 En una forma similar al Ejemplo 113 excepto por el uso de 0,63 g de cloruro de p - metoxibenzoilo en lugar de cloruro de p - fluobenzoilo, se obtienen 1,1 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - <N - [2 - (4 - metoxibenzoiloxi) etil] - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino>etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 45 50 NMR (CDCl3 ), δppm: 2,0 (m,2H), 2,4 - 3,0 (m,10H), 3,31 (s,3H), 3,42 (s,3H), 3,50 (s,3H), 4,4 (t,2H), 4,77 (s,1H), 5,31 (br,1H), 7,18 (m,4H), 8,0 (m,4H). Además, se tratan 1,0 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol por un método conocido per se en la técnica, para obtener 1,05 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 <N - [2 - (4 - metoxibenzoiloxi) etil] - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino> - etilamino} - 2 -,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto 170), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 170, ası́ obtgenido: 55 Análisis elemental para el C27 H33 N5 O7 . (COOH)2 . 1/2 H2 O: Calculado % : C 54,54; H 5,68; N 10,97. Encontrado %: C 54,21; H 5,99; N 10,92. 60 IR ν Brmax (cm−1 ): 3300, 2950, 1690, 1600, 1520, 1350, 1250, 1020, 850, 760. 171 ES 2 066 000 T3 Ejemplo 115. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - metoxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 171): 5 10 15 20 25 30 Se calienta una mezcla que consta de 1 g de p - toluenosufonato de 3 - (4 - nitrofenil) propilo, 6,5 ml de 2 - metoxi - etilamina y 5 ml de dioxano a reflujo, durante 3 horas, seguido de la adición de 100 ml de cloroformo. La mezcla resultante se lava con cloroformo y después se seca con sulfato sódico anhidro. La solución de cloroformo ası́ preparada se añade a 100 mg de ácido p - toluenosulfónico y 0,54 g de 6 (1 - aciridinil) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto a), obtenido en el Ejemplo 110 - (2), seguido de la destilación del disolvente bajo presión reducida. La mezcla se calienta después a 80◦C, durante 2 horas, y después se enfrı́a a la temperatura ambiente. La mezcla ası́ obtenida se somete directamente a la purificación por columna cromatográfica de silica gel (efluyente: cloroformo/metanol = 40/1, en volumen) , obteniéndose de este modo 0,82 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - metoxietil) 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como una sustancia aceitosa. Resultados analı́ticos de la pirimidinediona, ası́ obtenida: 35 40 NMR (CDCl3 ), δppm: 1,9 (m,2H), 2,4 - 3,6 (m,12H), 3,23 (s,3H), 3,30 (s,3H), 3,33 (s,3H), 4,71 (s,1H), 5,74 (br,1H), 7,19 (d,2H), 8,03 (d,2H). Además, se tratan 0,80 g del dericado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la t - ecnica, para obtener 0,85 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 {2 - [N - (2 - metoxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 171), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 171, ası́ obtenido: 45 Análisis elemental para el C20 H29 N5 O5 . (COOH)2 .H2 O: Calculado % : C 50,09; H 6,31; N 13,28. 50 Encontrado %: C 50,14; H 6,39; N 13,30. IR ν KBrmax (cm−1 ): 3300, 3000, 1680, 1630, 1510, 1430, 1350, 1200, 770, 700. Ejemplo 116. 55 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - bencil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 172): 60 172 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 En una forma similar al Ejemplo 115, excepto por el uso de 0,36 ml de bencilamino en lugar de 2 metoxietilamina y la adición de 1 ml de trietilamina, se obtienen 1,6 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N bencil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 25 Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 2,0 (m,2H), 2,4 - 3,3 (m,8H), 3,21 (s,3H), 3,25 (s,3H), 3,58 (s,2H), 4,67 (s,1H), 5,22 (br,1H), 7,22 (d,2H), 7,30 (s,5H), 8,03 (d,2H). 30 35 Además, se tratan 1,50 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 1,55 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - bencil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 172), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Comnpuesto 172, ası́ obtenido: Análisis elemental para el C24 H29 N5 O4 . (COOH)2 . 1/2 H2 O: 40 Calculado % : C 56.72; H 5,86; N 12,72. Encontrado %: C 56,41; H 5,82; N 12,24. 45 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3300, 2950, 1680, 1630, 1640, 1340, 1200, 770, 700.Ejemplo 117. Ejemplo 117. 50 Preparación de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (t - butoxicarbonil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 173): (Ver fórmulas en la página siguiente) 55 60 173 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (1) Preparación de 3 - (4 - nitrofenil) propilamina: Una solución de 21 g de cloruro de 3 - (4 - nitrofenil) propionilo en 30 ml de cloroformo se añade, gota a gota, en una mezcla de 75 ml de amoniaco acuoso concentrado, y 75 ml de agua helada. La mezcla resultante se agita después, durante 2 horas, con enfriamiento en hielo. El precipitado resultante se recoge por filtración, se seca al aire y se recristaliza en acetato de etilo, obteniéndose de este modo 13,7 g de 3 (4 - nitrofenil) - propanamida. Se hace una suspensión de 10,0 g del compuesto de amida y 9,5 g de borohidruro de sodio en 250 ml de dioxano, seguido de la adición, gota a gota, de 15 ml de ácido acético. La mezcla resultante se agita durante 10 horas a reflujo. A la mezcla de reacción se añaden 10 ml de etanol y después concentrado a sequedad. El residuo se disuelve en cloroformo. La solución ası́ obtenida se lava con agua y después se concentra a sequedad, obteniéndose de este modo 6,0 g de 3 - (4 - nitrofenil) propilamina, como una sustancia oleosa. El compuesto sirve para la siguiente reacción sin purificación adicional. NMR (CDCl3 ), δ ppm: 1,9 (m,2H), 2,4 - 3,0 (m,4H), 6,70 (br,2H), 8,31 (d,2H), 8,10 (d,2H). (2) Preparación de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (t - butoxicarbonil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 173): Se disuelven 6,0 g de 3 - (4 - nitrofenil) - propilamina, obtenido en el anterior procedimiento (1), y 3,98 g de 6 (1 - aciridinil) - 1,3 - dimetil - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto a), obtenido en el Ejemplo 110 - (2) en 50 ml de cloroformo y la mezcla resultante se concentra a sequedad a presión reducida. Al residuo se le añaden 50 mg de ácido p - toluenosulfónico monohidratado y la mezcla ası́ preparada se agita a 90◦ C, durante 2 horas. La mezcla se disuelve en 60 ml de tetrahidrofurano, seguido de la adición de 3,0 g de di - ter - butildicarbonato. La mezcla ası́ obtenida se agita a la temperatura ambiente, durante 1 hora, y después se concentra. El residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 40/1, en volumen), obteniéndose de este modo 5,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (t - butoxicarbonil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto 173), como cristales. Resultados analı́ticos del Compuesto 173, ası́ obtenido: 50 Punto de fusión : 111 - 112◦ C. NMR (CDCl3 ), δ ppm: 55 1,51 (s,9H), 1,9 (m,2H), 2,5 - 3,0 (m,6H), 3,3 - 3,4 (m,2H), 3,28 (s,3H), 3,36 (s,3H), 4,68 (s,1H), 6,54 (br,1H), 7,39 (d,2H), 8,20 (d,2H). Análisis elemental para el C22 H31 N5 O6 : Calculado % : C 57,25; H 6,77; N 15,17. 60 Encontrado %: C 57,29; H 6,76; N 15,13. 174 ES 2 066 000 T3 Ejemplo 118. Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (4 - metoxibencil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 174): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 (1) Preparación del cloruro de 1,3,dimetil - 6 - {2 - [3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto e): Se añaden 30 ml de 0,5 N HCl/dioxano a 4,9 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (t - butoxicarbonil) - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamina] etilamina} - 2,4 (1H,3H) - pirimidionediona (Compuesto 173). La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente, durante 24 horas. Los cristales precipitados se recogen por filtración y después se lavan con disolvente enfriado, que consta de una mezcla de 1:2 (en volumen) de etanol y éter, obteniéndose de este modo 3,9 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto e). Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto e, ası́ obtenido: Punto de fusión : 230 - 231◦ C (descompuesto). 50 Análisis elemental para el C17 H23 N5 O4 .2HCL.H2 O: Calculado % : C 45,14; H 6,02; N 15,48, Cl 15,68. Encontrado %: C 45,31; H 5,87; N 15,54; Cl 15,67. 55 60 Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (4 - metoxibencil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H - 3H) - pirimidinediona (Compuesto 174): Se disuelven 1,4 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto e) en 5 ml de agua, seguido de la adición de carbonato potásico para hacer alcalina la solución. La solución se extrae, después, con cloroformo. La solución de cloroformo ası́ obtenida se concentra a sequedad, seguido de la adición de 0,6 g de bromuro de p - metoxibencilo, 3 ml de trietilamina y 20 ml de isopropanol. La mezcla resultante se calienta, durante 8 horas, a reflujo. 175 ES 2 066 000 T3 El disolvente se destila a presión reducida y el residuo se somete directamente a purificación por columna cromatográfioca de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 40/1, en volujmen), obteniéndose de este modo 0,55 g de 1,3.dimetil - 6 - {2 - [N - (4 - metoxibencil) - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 5 Resultados analı́ticos del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 2,0 ( (m,2H), 2,5 - 3,1 (m,8H), 3,24 (s,3H), 3,30 (s,3H), 3,64 (s,2$), 4,59 (s,1H), 5,16 (m,1H), 7,16 (m,4H), 7,94 (m,4H). 10 15 Además, se tratan 0,52 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,54 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (4 metoxibencil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 174), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 174, ası́ obtenido: Punto de fusión : 104 - 106◦ C (descompuesto). 20 IR 2837,82 KBrmax (cm−1 ): 25 3300, 2950, 1710, 1700, 1630, 1520, 1340, 1250, 1070, 770, 700. Análisis elemental para el C25 H31 N5 O5 . (COOH)2 .1,5H2=: Calculado % : C 54,18; H 6,06; N 11,70. Encontrado %: C 54,74; H 5,97; N 11,37. 30 Ejemplo 119. Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - etoxicarbonilmetil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 175): 35 40 45 50 55 60 En una forma similar a la del Ejemplo 118 - (2), excepto por el uso de 0,4 ml de bromoacetato de etilo en lugar de bromuro de p - metoxibencilo se obtienen 0,77 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 etoxicarbonilmetil - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 176 ES 2 066 000 T3 NMR (CDCl3 ), δppm: 5 10 1,30 (t,3H), 1,9 (m,2H), 2,4 - 3,0 (m,6H), 3,0 - 3,4 (m,4H), 3,3 (s,3H), 3,5 (s,3H), 4,22 (q,2H), 4,74 (s,1H), 7,31 (d,2H), 8,12 (d,2H). Además, se tratan 0,7 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,72 g de oxalato de 1,3.dimetil - 6 - { - [N - etoxicarbonilmetil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 175), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 175, ası́ obtnido: Punto de fusión : 148 - 149◦ C (desocmpuesto). 15 IR νBrmax (cm−1 ): 2930, 2450, 1730, 1700, 1600, 1540, 1340, 1250, 1200, 850, 750. Análisis elemental para el C21 H29 N5 O6 . (COOH)2 . 1/2 H2 O: Calculado % : C 50,55; H 5,90; N 12,82. 20 Encontrado %: C 50,89; H 8,51; N 12,62. Ejemplo 120. 25 Preparación de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - feniletil) - 2 - [3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 176): 30 35 40 45 50 55 (1) Preparación de 1,3 - dimetil - 6 - [N - (2 - hidroxietil) - 2 - feniletilamino) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona: 60 Una mezcla que consta de 3 ml de bromuro de fenetilo, 13 ml de etanolamina y 15 ml de isopropanol, se calientan a reflujo, durante 2 horas. Después se deja enfriar la mezcla de reacción. La mezcla ası́ preparada se lava con agua y después se concentra para obtener una sustancia oleosa. A la sustancia oleosa, se le añaden 3,5 g de 6 - cloro - 1,3 - dimetil - 2,3 (1H,3H) - pirimidinediona y 3,3 ml de trietilamina. La mezcla resultante se disuelve en 15 ml de dimetilformamida y se agita a 110◦ C, durante 4 horas. La solución se enfrı́a a la temperatura ambiente, seguido de la adición de 150 ml de cloroformo. La solución 177 ES 2 066 000 T3 de cloroformo resultante se lava con agua y después se concentra para obtener una sustancia oleosa. Por cristalización de la sustancia oleosa en éter se obtienen 4,1 g de 1,3 - dimetil - 6 - [N - (2 - hidroxietil) 2 - fenil - etilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales. 5 Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 10 2,4 - 3,2 (m,6H), 3,18 (s,3H), 3,22 (s,3H), 3,50 (t,2H), 5,28 (s,1H), 7,18 (br,5H). Análisis elemental para el C16 H21 N3 O3 : Calculado % : C 63,35; H 6,98; N 13,85. 15 Encontrado %: C 63,01; H 6,78: N 13,91. (2) Preparación de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - feniletil) - 2 - [3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 176): 20 25 30 35 40 Se disuelven 0,26 ml de cloruro de oxalilo en 5 ml de diclorometano. La mezcla resultante se enfrı́a a -78◦C, seguido de la adición gota a gota de una solución de 0,21 ml de dimetilsulfóxido en 5 ml de diclorometano. La mezcla ası́ preparada se agita durante 15 minutos, a la misma temperatura, seguido de la adición gota a gota de una solución de 0,6 g de 1,3 - dimetil - 6 - [N - (2 - hidroxietil) - 2 - feniletilamino] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, en 10 ml de diclorometano. La mezcla se agita durante 15 minutos adicionales. Después de añadir 0,84 ml de trietilamina, la mezcla se enfrı́a gradualmente a la temperatura ambiente y después se agita durante 5 minutos. Se le añaden 30 ml de cloroformo. La mezcla ası́ obtenida se lava con agua y después se seca con sulfato sódico anhidro. El disolvente se destila a presión reducida para obtener 0,51 g de una sustancia oleosa. La sustancia oleosa se disuelve en 10 ml de metanol, seguido de la adición de 0,72 g de 3 - (4 - nitrofenil) propilamina obtenida en el Ejemplo 117 - (1), y 0,5 ml de 4N - HCl/dioxano. La mezcla resultante se agita a la temperatura ambiente, durante 30 minutos y se añade 1 g de cianoborohidruro de sodio en diversas partes pequeñas. Después de agitar la mezcla a la temperatura ambiente, durante 12 horas, se añade ácido clorhı́drico 1N para acidificar la mezcla de reacción. Se destila el metanol y se añade carbonato potásico para neutralizar el residuo. La solución ası́ preparada se extrae con cloroformo y la capa de cloroformo se concentra a sequedad. El residuo se purifica por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 40/1, en volumen), obteniéndose de este modo 0,2 g de 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - feniletil) - 2 - [3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ); δ ppm: 45 50 1,9 (m,2H), 2,6 - 3 - 6 - (m,12H), 3,18 (s,3H), 3,26 (s,3H), 5,28 (s,1H), 7,18 (br,5H), 7,30 (d,2H), 8,09 (d,2H). Además, se tratan 0,19 g del derivado de pirimidinediona en una solución 1N de HCl/metanol por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,12 g cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {N - (2 - feniletil) - 2 - [3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 176), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 176, ası́ obtenido: Análisis elemental para el C25 H31 N5 O4 .HCl.3H2O: Calculado % : C 54,00; H 6,89; N 12,59; Cl 6,38. 55 Encontrado %: C 53,81; H 6,74; N 12,11; Cl 5,91. IR ν KBrmax (cm−1 ): 60 3420, 2610, 1700, 1650, 1620, 1550, 1320, 1010, 820, 780, 750. Ejemplo 121. Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - alil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} 178 ES 2 066 000 T3 - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 177): 5 10 15 20 En una forma similar al Ejemplo 118 - (2), excepto por el usode 0,38 ml de bromuro de alilo en lugar de bromuro de p - metoxibencilo, se obtienen 0,9 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - alil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 25 Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: Punto de fusión : 109 - 111◦ C. 30 35 NMR (CDCl123), δ ppm: 2,0 (m,2H), 2,5 - 3,1 (m,10H), 3,26 (s,3H), 3,34 (s,3H), 4,75 (s,1H), 5,16 (m,2H), 5,63 (m,1H), 7,25 (d,2H), 8,04 (d,2H). Además, se tratan 0,80 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,75 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - alil - 3 - (4 - nitrofenilo] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 177), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 177, ası́ obtenido: 40 Punto de fusión: 85 - 90◦C. Analı́sis elemental para el C20 H27 N5 O4 . (COOH)2 .1 1/2 H2 O: Calculado % : C 50,96; H 6,22; N 13,51. 45 Encontrado %: C 51,30; H 6,26; N 13,24. IR ν KBrmax (cm−1 ): 50 3250, 2940, 1690, 1620, 1540, 1340, 1160, 990, 850, 770, 700. Ejemplo 122. Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - propargil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino} etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 178): 55 (Ver fórmulas en la página siguiente) 60 179 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 En una forma similar al Ejemplo 118 - (2), excepto por el uso de 0,37 ml de bromuro de propargilo en lugar de bromuro de p - metoxibencilo, se obtienen 0,85 g de 1,3 - dimetil - 6 - {N - propargil - 3 (4 nitrofenil) propilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos de los cristales del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 25 30 35 Punto de fusión : 156 - 157◦C - NMR (CDCl3 ), δ ppm: 1,9 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 2,4 - 3,1 (m, 10H), 3,25 (s, 3H), 3,34 (s, 3H), 4,73 (s, 1H), 5,22 (br, 1H), 7,27 (d, 2H), 8,04 (d, 2H). Además, se tratan 0,80 g del derivado de pirimidinediona en una solución de ácido oxálico/metanol, por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,75 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 [N - propargil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 178), como cristales. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 178, ası́ obtenido: Punto de fusión : 170 - 172◦ C. 40 Análisis elemental para el C20 H25 N5 O4 . (COOH)2 . 1/2 H2 O: Calculado % : C 53,01; H 5,66; N 14,05. Encontrado %: C 53,31; H 5,63; N 14,18. 45 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3250, 2600, 1640, 1620, 1530, 1340, 770, 700. Ejemplo 123. 50 Producción de tabletas que contienen como un ingrediente efectivo el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 {2 - [N - (2 - acetoxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino}etilamino} - 2,4 - (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 167), válido para el procedimiento del Ejemplo 111: 55 Se mezclan finamente 1 g del oxalato del derivado de pirimidinediona (Compuesto 167), 123 g de lactosa y 20 g de almidón de maı́z. Se usa una solución de 5 g de hidroxipropilcelulosa en 100 ml de agua y la mezcla resultante se granula. Las partı́culas resultantes se secan a 50◦C, durante 4 horas y después se mezclan minuciosamente con 1 g de estearato de magnesio. La mezcla ası́ preparada se comprime, después, en tabletas, en una máquina para hacer tabletas, conteniendo cada una de ellas 150 mg. 60 Ejemplo 124. Producción de cápsulas que contienen como un ingrediente efectivo el oxalato de 1,3 - dimetil - 6 {2 - [N - bencil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 180 ES 2 066 000 T3 172), válido para el procedimiento del Ejemplo 116: 5 Se mezclan finamente 5 g del oxalato del derivado de pirimidinediona (Compuesto 172), 120 g de lactosa y 25 g de almidón de maı́z. La mezcla resultante se llena en cápsulas duras, por medio de una máquina de llenado de cápsulas, conteniendo cada una de ellas 150 mg. Ejemplo 125. 10 15 Producción de inyecciones que contienen como un ingrediente efectivo el oxalato de 1,3 - dimetil 6 - {2 - [N - etoxicarbonilmetil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 175), válido para el procedimiento del Ejemplo 119: Se pesan 20 mg del oxalato del derivado de pirimidinediona (Compuesto 175) y 0,85 g de cloruro de sodio. Se disuelven en agua destilada para inyecciones para dar un volumen total de 100 ml, preparando de este modo una formulación apropiada para inyecciones. Ensayo Farmacológico 8. 20 De forma similar al Ensayo Farmacológico 1, se determinan el ADP75 y ERP de cada uno de los compuestos mostrados en la Tabla 16 y obtenidos en los ejemplos correspondientes descritos anteriormente. Los resultados se resumen en la Tabla 16. TABLA 16 Resultados del Ensayo Farmacológico 25 30 35 40 ADP75 (%) Dosis (µg/ml) ERP (%) Dosis (mg/kg, i.v.) Compuesto N◦ . 1.0 3,0 10,0 0,1 0,3 1,0 3,0 166 167 168 171 175 8 16 48 19 8 18 21 55 23 16 26 68 38 - 6,7 8 6 - 6,7 8 12 - 6,7 15 18 - 6,7 15 18 - Ensayo de Toxicidad 8. 45 50 De forma similar al Ensayo de Toxicidad 1, la toxicidad de cada uno de los compuestos mostrados en la Tabla 17 y obtenidos en los correspondientes ejemplos descritos anteriormente, se ensayan para determinar la tasa de mortalidad de los ratones. Los resultados se resumen en la Tabla 17. Incidentalmente, la administración de cada uno de los compuestos se llevó a cabo oralmente (p.o.), a una dosis de 300 mg/kg. TABLA 17 55 60 Compuesto N◦ . Tasa de Mortalidad (%) 165 166 167 175 0 0 0 0 181 ES 2 066 000 T3 Ejemplo 126. Preparación del cloruro de 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 1,3,5 - trimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 5 10 15 20 25 30 35 (1) Preparación de 6 - (2 - hidroxietilamino) - 1,3,5 - trimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 40 Se hace una suspensión con 6 - cloro - 1,3,5 - trimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (3,4 g) en 30 ml de isopropanol y a la suspensión se añade 1,26 ml de etanolamina y 3,8 ml de trietilamina y después la mezcla resultante se pone a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se deja permanecer en reposo durante toda la noche a temperatura ambiente, y después los cristales formados se recogen por filtración, se lavan con agua y después se recristalizan usando una solución de agua - etanol (1:1, v/v) obteniéndose de este modo 2,9 g de 6 - (2 - hidroxietilamino) - 1,3,5 - trimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 45 Resultados de los análisis del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: Punto de fusión : 159 - 160◦ C 50 NMR (CDCl3 ), δ ppm: 4,71 (t,2H), 3,55 (m,2H), 3,21 (s,3H), 3,39 (s,3H), 1,93 ( (s,3H). Análisis elemental para el C9 H15 N3 O3 : 55 Calculado % : C 50,69; H 7,09; N 19,71. Encontrado %: C 50,89; H 7,11; H 19,90. 60 (2) Preparación de 6 - (2 - metanosulfonil - oxietilamino) - 1,3,5 - trimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Se disuelven 6 - (2 - hidroxietilamino) - 1,3,5 - trimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (2,9 g) en 20 ml de piridina y se añade gota a gota 1,20 ml de cloruro de metanosulfonilo, a 0◦ C. Después la reacción 182 ES 2 066 000 T3 5 se efectua a 0◦ C durante 4 horas, la mezcla de reacción se vierte en 10 ml de agua helada y después se somete a extracción con cloroformo. El extracto se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro, concentrado en vacı́o. La sustancia oleosa resultante se somete a purificación por columna cromatográfica de silica gel (eluyente: cloroformo/metanol = 30/1, v/v). Ası́ se obtienen 3,0 g de 6 - (2 - metanosulfonil - oxietilamino) - 1,3,5 - trimetil - 2,3 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados analı́ticos del derivado de pirimidiona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm: 10 5,02 (t,2H), 3,48 (m,2H), 3,30 (s,3H), 3,41 (s,3H), 2,14 (s,3H), 1,99 (s,3H). Análisis elemental para el C10 H17 N3 O5 S: 15 Calculado % : C 41,23; H 5,88; N 14,42; S 11,01. Encontrado %: C 40,97; H 5,91; N 14,65; S 11,07. 20 25 30 (3) Preparación del cloruro de 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 1,3,5 - trimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 179): Se disuelven 3,0 g de 6 - (2 - metanosulfonil - oxietilamino) - 1,3,5 - trimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona en 36 ml de acetonitrilo se le añaden 2,1 g de carbonato potásico y después se deja para reaccionar con calentamiento a reflujo, durante 6 horas. Después de reaccionar, la mezcla de reación se deja en reposo durante toda la noche a la temperatura ambiente. Las materias insolubles se eliminan por filtración y al filtrado se le añaden 100 ml de acetonitrilo. Se toma una parte de 10 ml, y 0,23 g de N - (2 - hidroxietil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamina y 50 mg de ácido p - toluenosulfónico monohidratado se disuelven en esta porción. La solución se concentra en vacı́o y la sustancia oleosa resultante se deja reaccionar a 80◦ C, durante 6 horas. La mezcla de reacción se somete después a purificación por columna cromatográfioca de silica gel (cloroformo/metanol = 40/1, v/v). Ası́, se obtienen 0,29 g de 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 1,3,5 - trimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados de los análisis del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 35 40 NMR (CDCl3 ), δ ppm: 8,05 (d,2H), 7,30 (d,2H), 4,32 (m,2H), 3,25 ( (s,3H), 3,31 (s,3H), 2,6 - 3,1 (m,10H), 2,06 (s,3H), 1,9 (m,2H). Después, este derivado de pirimidinediona se trata con HCl/metanol en un método ordinario y se obtiene, 0,12 g de un compuesto amorfo higroscópico, el cloruro de 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil - 3 - (4 nitrofenil) propilamino] - etilamino} - 1,3,5 - trimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 179). Resultados de los análisis del Compuesto 179, ası́ obtenido: IR ν KBrmax (cm−1 ): 3300, 2640, 1690, 1590, 1550, 1340, 1220, 930, 750, 700. 45 Análisis elemental para el C20 H29 N5 O5 .HCl.H2 O: Calculado % : C 50,68; H 6,81; N 14,78; Cl 7,48. 50 Encontrado %: C 51,22; H 6,94; N 14,29; Cl 7,73. Ejemplo 127. 55 Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 5 - nitro - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 180): 60 183 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 (1) Preparación del 6 - (2 - metanosulfoniloxietilamino) - 1,3 - dimetil - 5 - nitro - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona. 35 40 45 Se disuelven 4,0 g de 6 - cloro - 1,3 - dimetil - 5 - nitro - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, en una solución de 13 ml de diclorometano y se añade a la solución 1,26 ml de etanolamina y 3,8 ml de trietilamina en 13 ml de diclorometano, gradualmente gota a gota, a 0◦C. La reación se lleva a cabo a 0◦C, durante 1 hora; la mezcla de reacción se deja permanecer en reposo a la temperatura ambiente, durante 5 horas. La mezcla de reacción se enfrı́a de nuevo a 0◦C y se le añaden 3,8 ml de trietilamina y 2,28 ml de cloruro de metanosulfonilo, gota a gota. Después de que la reacción esté a 0◦ C, durante 5 horas se le añaden 30 ml de agua helada, y la mezcla se agita vigorosamente durante 30 minutos. Se elimina la fracción de diclorometano de la capa y la fracción acuosa de la capa se somete a extracción con cloroformo. El extracto combinado con la fracción orgánica de la capa se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y después se concentra en vacı́o. La sustancia oleosa resultante se somete a purificación por la columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 30/1 (v/v) ). Ası́ se obtienen 5,8 g de 6 - (2 - metanosulfonil - oxietilamino) - 1,3 - dimetil - 5 - nitro - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados de los análisis del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 50 NMR (CDCl3 ), δppm: 5,12 (t,2H), 3,44 (s,3H), 3,22 (m.2H), 3,16 (s,3H). (2) Preparación de 6 - (aciridin - 1 - il) - 1,3 - dimetil - 5 - nitro - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 55 60 5,8 g de 6 - (2 - metanosulfoniloxietilamino) - 1,3 - dimetil - 5 - nitro - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona se disuelven en 70 ml de acetonitrilo y se le añaden 3,8 g de carbonato potásico. La reacción se lleva a cabo bajo calentamiento a reflujo, durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrı́a a la temperatura ambiente; los materiales insolubles se eliminan por filtración. El filtrado se concentra a un volumen de 20 ml, y se le añaden 100 ml de éter y después se almacena, refrigerado, durante 2 dı́as. Los cristales formados se recogen por filtración y lavado con hexano; ası́ se obtiene 1,0 g de un compuesto pulverulento, 6 - (aciridin - (1) il) - 1,3 - dimetil - 5 - nitro - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 184 ES 2 066 000 T3 Resultados de los análisis del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm: 5 10 15 3,37 (s,3H), 3,18 (s,3H) 2,1 - 2,2 (s,4H). (3) Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 5 - nitro - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 180). Una sustancia oleosa obtenida por disolución de 1,0 g de 6 - (aciridin - 1 - il) - 1,3 - dimetil - 5 - nitro - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona, 0,99 g de N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamina y 50 mg de N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamina y 50 mg de ácido p - toluenosulfónico en 1,0 ml de dimetilformamida se deja reaccionar a 90◦ C, durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrı́a a la temperatura ambiente, se añaden 10 ml de agua y después se agita vigorosamente. Los cristales formados se recogen por filtración, se disuelven en cloroformo y después se someten a purificación por columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 40/1 (v/v) ). Ası́ se obtienen 0,44 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 5 - nitro - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (una forma libre del Compuesto 180). Resultados de los análisis del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 20 25 NMR (CDCl3 ),δppm: 8,01 (d,2H), 7,31 (d,2H), 3,66 (t,2H), 3,45 (s,3H), 3,35 (s,3H), 2,6 - 3,6 (m,10H), 2,0 (m,2H). Después, el derivado de pirimidinediona se trata con HCl/metanol en un método ordinario: ası́ se obtienen 0,11 g de un compuesto amorfo higroscópico, el cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 5 - nitro - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 180). Resultados de los análisis del Compuesto 180, ası́ obtenido: 30 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3300, 2550, 1700, 1650, 1530, 1350, 1110, 930, 750. Análisis elemental para el C19 H26 N6 O7 .HCl.3H2O: 35 Calculado % : C 42,19; H 6,15; N 155,54; Cl 6,55. Encontrado %: C 41,79; H 6,41; N 14,83; Cl 6,02. Ejemplo 128. 40 45 Preparación de tabletas que contienen, como un ingrediente activo, 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino}etilamino} - 5 - nitro - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (forma libre del Compuesto 180), que puede obtenerse por el método del Ejemplo 127. Dicho derivado de pirimidinediona (forma libre del Compuesto 180) (1 g) se mezcla minuciosamente con 123 g de lactosa y 20 g de almidón de maı́z. La mezcla se mezcla en una solución acuosa de 5 g de hidroxipropilcelulosa (100 ml), se granula y se seca a 50◦ C, durante 4 horas. Los gránulos se mezclan minuciosamente con 1 g de estearato de magnesio y después se comprimen en tabletas usando una máquina de formar tabletas, con un contenido de 150 mg/tableta. 50 Ejemplo 129. 55 Producción de cápsulas que contienen, como un ingrediente activo, el cloruro de 6 - {2 - [N - (2 hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 1,3,5 - trimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 179), que puede obntenerse por el método del Ejemplo 126. Dicho derivado de cloruro de pirimidinediona (Compuesto 179) (5 g) se mezclan minuciosamente con 120 g de lactosa y 25 g de almidón de maı́z, y la mezcla resultante se llena en cápsula duras (150 mg por cápsula) usando una máquina de llenado de cápsulas. 60 185 ES 2 066 000 T3 Ejemplo 130. 5 Producción de una inyección que contiene, como un ingrediente activo, el cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 5 - nitro - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto 180), que puede obtenerse por el método del Ejemplo 127. Dicho cloruro del derivado de pirimidinediona (Compuesto 180) (29 mg) se disuelven en 0,85 g de cloruro sódico, en una apropiada cantidad de agua destilada para inyecciones, a un volumen total de 100 ml y ası́ tenemos la formulación para inyecciones. 10 Ensayo Farmacológico 9. 15 Se llevan a cabo unos ensayos farmacológicos con el Compuesto 180, obtenido por el método del Ejemplo 127, en la misma forma a la descritsa en el Ensayo Farmacológico 1. Los resultados obtenidos de los valores del ADP75 se muestran en la Tabla 18. TABLA 18. ADP75 (%) 20 Compuesto N◦ 25 180 Concentración (µg/ml) 0,3 1,0 3,0 10,0 - 11 20 26 Ejemplo 131. 30 Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - nitro - 4 - (2 - piridinecarbonil) fenoxi] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 181): 35 40 45 50 55 60 186 ES 2 066 000 T3 (1) Preparación de 2 - cloro - 5 - (2 - piridinecarbonil) nitrobenceno. 5 10 15 20 25 Se disuelven 3,3 ml de 2 - bromopiridina en 30 ml de éter y se añaden gota a gota 22,1 ml de butil litio (1,6 M, en hexano), a - 30◦ C. A esta mezcla se le añade una solución de 5,0 g de 4 - clorobenzonitrilo en éter (10 ml), gota a gota, a la misma temperatura. La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y después se vierte en agua helada. El éter se elimina en vacı́o. La fracción resultante de la capa acuosa se acidifica por adición de HCl 6N, agitada a 100◦ C, durante 1 hora, enfriada, alcalinizada por adición de hidróxido sódico y después se extrae con éter. La fracción resultante de la capa en éter se concentra y el aceite ası́ obtenido se disuelve en 10 ml de ácido sulfúrico fumante, a 0◦ C. A esta solución se le añaden 1,2 ml de ácido nı́trico fumante, gota a gota, y la solución resultante se agita a la misma temperatura, durante 1 hora. La mezcla de reacción se vierte en agua helada y los cristales formados se recogen por filtración. Los cristales se recristalizan adicionalmente usando etanol, y se obtienen ası́ 3,6 g de 2 - cloro - 5 - (2 - piridinecarbonil nitrobenceno, en cristales. (2) Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 - nitro - 4 - (2 - piridinecarbonil) fenoxi] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 181). Hidruro sódico (una dispersión al 60% en aceite mineral) se lava con hexano para eliminar el aceite y se añaden 8 ml de DMF. La mezcla se enfrı́a a 0◦ C, se le añade 1,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - hidroxipropil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto 36) y se agita durante 30 minutos. A esta mezcla se le añaden 1,1 g de 2 - cloro - 5 - (2 - piridinecarbonil) nitrobenceno, y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. La mezcla de reación se vierte en agua helada y los cristales formados se recogen por filtración, se lavan con agua, se secan y se obtiene 1 g de 1,3 - dimetil - 6 - (4 - <3 - [2 nitro - 4 - (2 - piridinecarbonil) - fenoxi] propil>piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, en un polvo amorfo. Resultados de los análisis del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 30 35 2,1 (m,2H), 2,4 - 3,1 (m,10H), 3,25 (s,3H), 3,34 (s,3H), 4,28 (t,2H), 5,14 (s,1H), 7,1 - 8,9 (m,7H). Después, este derivado de pirimidinediona (0,98 g) se tratan con una solución de ácido oxálico/metanol, en el método ordinario: ası́ se obtienen 0,76 g de cristales de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {4 - <3 - [2 nitro - 4 - (2 - piridinecarbonil) fenoxil] propil}piperacin - 1 - il} - 2,4 (1H,3H) - piridinediona (Compuesto 181). Resultados de los análisis del Compuesto 181, ası́ obtenido: 40 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3450, 2500, 1700, 1650, 1600, 1520, 1310, 1280, 800, 740, 700. Análisis elemental para el C25 H28 N6 O6 . (COOH)2 .2H2 O: Calculado % : C 51,10; H 5,40; N 13,24. 45 Encontrado %: C 51,32; H 5,40; N 13,15. Ejemplo 132. 50 Preparación del oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (3 - hidropropil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 182). (Ver fórmulas en la página siguiente) 55 60 187 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 (1) Preparación de N - (3 - hidroxipropil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamina. 35 40 Se disuelve 1 g de 3 - (4 - nitrofenil) propil - p - toluenosulfonato y 4,1 ml de 3 - hidroxipropilamina en 10 ml de dioxano y la solución se agita a 80◦C, durante 30 minutos. A la solución se le añaden 100 ml de agua y 100 ml de cloroformo, y la mezcla se mezcla minuciosamente para separación. La fracción de la capa de cloroformo se toma, se lava con agua y se seca con sulfato sódico anhidro. El disolvente se elimina en vacı́o y se obtienen 0,7 g de un aceite de N - (3 - hidroxipropil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamina. Resultados de los análisis del derivado de amina, ası́ formado: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 45 50 55 (2) Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (3 - hidroxipropil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 182): Se disuelven 0,7 g de N - (3 - hidroxipropil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamina, 0,53 g de 6 - (1 - aciridinil) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 6) y 50 mg de ácido p - toluenosulfónico monohidratado en 30 ml de acetonitrilo, y después el disolvente se elimina en vacı́o. El aceite resultante se deja reaccionar a 80◦C, durante 3 horas y se somete a purificación por columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 40/1, v/v); ası́ se obtienen 0,68 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (3 hidroxipropil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados de los análisis del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 , δ ppm: 60 1,9 - 2,1 (m,4H), 2,8 - 3,2 (m,6H), 4,18 (t,2H), 7,62 (d,2H), 8,01 (d,2H). 1,7 (m,4H), 2,4 - 3,1 (m,8H), 3,21 (s,3H), 3,34 (s,3H), 3,70 (br,2H), 4,0 (m,2H), 4,71 (s,1H), 5,81 (br,1H), 7,25 (d,2H), 8,0 (d,2H). Después, se tratan 0,65 g del derivado de pirimidinediona con una solución de ácido oxálico/metanol en un método ordinario: ası́ se obtienen 0,62 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - (2 - [N - (3 - hidroxipropil) - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 182), cristalino. 188 ES 2 066 000 T3 Resultados de los análisis del Compuesto 182, ası́ obtenido: IR ν KBrmax (cm−1 ): 3300, 1690, 1620, 1540, 1410, 1330, 1050, 850, 770, 740, 690. 5 Análisis elemental para el C20 H29 N5 O5 . (COOH)2 .H2 O: Calculado %: C 50,09; H 6,31; N 13,28. 10 Encontrado %: C 50,37; H 6,25; N 12,79. Ejemplo 133. 15 Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 183): 20 25 30 35 40 45 50 (1) Preparación de N - (1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamina. Se disuelve 1 g de p - toluenosulfonato de 3 - (4 - nitrofenil) propilo y 5 ml de isopropilamina en 15 ml de dioxano, y la solución se agita con calentamiento a reflujo, durante 4 horas. A la solución se le añaden 100 ml de agua y 100 ml de cloroformo, y la mezcla se mezcla minuciosamente para la extracción. Se toma la fracción de la capa de cloroformo, se lava con agua y se seca con sulfato sódico anhidro. El disolvente se elimina en vacı́o y ası́ se obtienen 0,61 g de un aceite de N - (1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamina. Resultados de los análisis del derivado de amina, ası́ obtenido: 55 NMR (CDCl3 ), δppm: 60 1,22 (d,6H), 2,0 (m,2H), 2,9 - 3,3 (m,5H), 7,28 (d,2H), 8,09 (d,2H). (2) Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 183): Se disuelven 0,6 g de N - (1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamina, 0,5 g de 6 - (1 - aciridinil) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 6) y 50 mg de ácido p - toluenosulfónico 189 ES 2 066 000 T3 monohidratado en 30 ml de acetonitrilo, y después el disolvente se elimina en vacı́o. Al aceite resultante se le permite reaccionar a 80◦C, durante 3 horas, y se somete a purificación por columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 40:1, v/v). Ası́ se obtiene 1,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (1 metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 5 Resultados de los análisis del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δppm: 1,45 (d,6H), 2,0 (m,2H), 3,29 (s,3H), 3,40 (s,3H), 2,5 - 3,1 (m,7H), 3,9 - 4,1 (m,4H), 4,80 (s,1H), 5,5 (m,1H), 7,31 (d,2H), 8,00 (d,2H). 10 Este derivado de pirimidinediona (0,95 g) se trata con una solución de ácido oxálico/metanol en un método ordinario; ası́, se obtienen 0,88 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, en cristales. 15 Resultados de los análisis del Compuesto 183, ası́ obtenido: IR ν KBrmax (cm−1 ): 20 3250, 2600, 1700, 1640, 1590, 1510, 1330, 1220, 760, 750, 700. Análisis elemental para el C20 H29 N5 O4 .1,45 (COOH)2 . 1/2 H2 O: Calculado % : C 50,45; H 6,08; N 12,79. Encontrado %: C 50,25; H 5,81; N 12,52. 25 Ejemplo 134. Preparación de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - [N - (2 - hidroxi - 1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 187): 30 35 40 45 50 55 60 (1) Preparación de N - (2 - hidroxi - 1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrfenil) propionamida. Se hace una suspensión con 5 g de ácido 3 - (4 - nitrofenil) propiónico en 40 ml de cloruro de tionilo, 190 ES 2 066 000 T3 y la suspensión se agita con calentamiento a reflujo, durante 2 horas. Se elimina el exceso de cloruro de tionilo en vacı́o y el aceite ası́ obtenido se disuelve en 15 ml de cloroformo. 5 Separadamente se disuelven 3,8 g de 2 - amino - 1 - propanol y 3,5 g de carbonato potásico en 35 ml de agua, y la solución resultante se enfrı́a a 0◦ C y se añade, gota a gota, con la solución de cloroformo que se ha obtenido previamente. La mezcla se agita manteniendo 5◦ C, durante 1 hora. Los cristales formados se recogen por filtración y se lavan con agua. Además, los cristales se recristalizaron usando acetato de etilo/cloroformo (1:1 (v/v) ) y ası́ se obtienen 3,46 g de N - (2 - hidroxi - 1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propionamida, en cristales. 10 Resultados de los análisis del derivado de amina, ası́ obtenido: Punto de fusión : 174◦ C. 15 20 25 30 35 40 (2) Preparación de N - (2 - hidroxi - 1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamina. Se hace una suspensión con 3,4 g de N - (2 - hidroxi - 1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propionamida obtenida en el procedimiento (1) anterior y 2,1 g de borohidruro de sodio en 32 ml de THF. A la mezcla se le añaden, gota a gota, una solución de 3,3 g de ácido acético en THF (32 ml). La mezcla se agita con calentamiento a reflujo, durante 10 horas. La mezcla de reacción se enfrı́a después a 5◦ C, se le añaden 20 ml de metanol, se le agita durante 30 minutos y después se concentra a sequedad. Al residuo resultante se le añaden 50 ml de HCl 1N y 50 ml de cloroformo, y la mezcla se agita vigorosamente. La mezcla se deja estar en reposo para extracción y después fraccionamiento. La fracción de la capa acuosa se alcaliniza con hidróxido sódico y se extrae con cloroformo. La fracción de la capa de cloroformo se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y después se concentra a sequedad: ası́ se obtienen 2,96 g de un compuesto oleaginoso, el N - (2 - hidroxi - 1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamina. Este se usa en la siguiente reacción sin purificación adicional. (3) Preparación de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (3 - hidroxi - 1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 187): Se disuelven 2,2 g de N - (2 - hidroxi - 1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamina, obtenidos en el procedimiento anterior (2), 1,6 g de 6 - (1 - aciridinil) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 6) y 0,1 g de ácido p - toluenosulfónico monohidratado en 100 ml de acetonitrilo, y después se elimina el disolvente en vacı́o. El aceite resultante se deja reaccionar a 80◦ C, durante 3 horas, y se somete a purificación por columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 40/1 (v/v) ); ası́ se obtienen 3,0 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxi - 1 - metiletil) - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados de los análisis del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: NMR (CDCl3 ), δ ppm: 45 50 1,04 (d,3H), 1,9 (m,2H), 2,5 - 3,0 (m,9H), 3,28 (s,3H), 3,40 (s,3H), 4,13 (m,2H), 4,69 (s,1H), 6,47 (m,1H), 7,29 (d,2H), 8,06 (d,2H). Este derivado de pirimidinediona (2,95 g) se trata con una solución de HCl/metanol en un método ordinario: ası́ se obtienen 3,02 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxi - 1 - metiletil) - 3 (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 187), en cristales. Resultados de los análisis del Compuesto 187, ası́ obtenido; Punto de fusión : 154 - 155◦ C. IR ν KBrmax (cm−1 ): 55 3250, 2900, 1690, 1600, 1550, 1340, 1240, 1060, 840, 760, 700. Ejemplo 135. Preparación del cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - metil - 4 - nitrobencil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 188): 60 191 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 (1) Preparación de cloruro de 3 - metil - 4 - nitrobencilo. 30 35 40 45 Se disuelven 2 g de alcohol de 3 - metil - 4 - nitrobencilo y 0,2 ml de DMF en 20 ml de tolueno. A la solución se le añade 1 ml de cloruro de tionilo y se agita con calentamiento a reflujo, durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentra y ası́ se obtienen 2,2 g de un aceite, el cloruro de 3 - metil - 4 nitrobencilo. Este compuesto se usa para la siguiente reacción, sin purificación. (2) Preparación de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - metil - 4 - nitrobencil) piperacin - 1 - il} 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 188): Se disuelven 2,2 g de cloruro de 3 - metil - 4 - nitrobencilo, obtenido en el anterior procedimiento (1), 2,2 g de 1,3 - dimetil - 6 - (piperacin - 1 - il) - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 2) y 4,1 ml de trietilamina en 40 ml de isopropanol, y la solución se agita con calentamiento a reflujo, durante 2,5 horas. Después de reaccionar, el disolvente se elimina en vacı́o, y el residuo se disuelve en 50 ml de cloroformo. La solución de cloroformo se lava con agua, se seca con sulfato sódico anhidro y después el disolvente se elimina en vacı́o; obteniéndose de este modo 2,76 g de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - metil - 4 - nitrobencil) piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales. Resultados de los análisis del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: Punto de fusión : 162 - 164◦ C. 50 55 NMR (CDCl3 ), δ ppm: 2,5 - 3,3 (m,8H), 2,61 (s,3H), 3,26 (s,3H), 3,36 (s,3H), 3,61 (br,2H), 5,15 (s,1H), 7,35 (m,2H), 7,87 (d,1H). Este derivado de pirimidinediona (2,4 g) se trata con una solución de ácido clorhı́drico/metanol por el método ordinario; ası́ se obtienen 2,34 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - [4 - (3 - metil - 4 - nitrobencil) - piperacin - 1 - il] - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 188). Resultados de los análisis del Compuesto 188, ası́ obtenido: IR ν KBrmax (cm−1 ): 3360, 2540, 1690, 1640, 1520, 1440, 1340, 1200, 980, 840, 760, 700. 60 Análisis elemental para el C18 H23 N5 O4 .HCl.H2 O: 192 ES 2 066 000 T3 Calculado % : C 50,52; H 6,12; N 16,36; Cl 8,28. Encontrado %: C 50,87; H 6,64; N 16,44; Cl 7,68. 5 Ejemplo 136. Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenoxi) propilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 189): 10 15 20 25 30 35 40 45 50 (1) Preparación de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - (2 - hidroxietilamino) - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Se disuelven 0,81 g de 6 (1 - aciridinil) - 1,3 - dimetil - 2 - 4 - (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 6), 1 ml de etanolamina y 50 mg de ácido p - toluenosulfónico monohidratado en 200 ml de acetonitrilo y después el disolvente se elimina en vacı́o. El aceite resultante se deja reaccionar a 90◦C, durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrı́a a la temperatura ambiente y después se disuelve por adición de etanol. Se añade éter a esta disolución para la cristalización. Los cristales formados se recogen por filtración y recristalización adicional usando una mezcla de disolvente de etanol/éter; obteniéndose de este modo 1,02 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - (2 - hidroxietilamino) etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales. Resultados de los análisis de los cristales del derivado de pirimidinediona: Punto de fusión : 146 - 148◦ C. 55 60 (2) Preparación de 4 - (3 - bromopropiloxi) - 3 - nitrobenzofenona. Se hace una suspensión con 2,5 g de 4 - hidroxi - 3 - nitrobenzofenona y 7,1 g de carbonato potásico en 15 ml de metiletilcetona. La suspensión se agita con calentamiento a reflujo, durante 30 minutos, añadida con 1,3 - dibromopropano y después se calienta a reflujo, durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrı́a a la temperatura ambiente, y las sustancias insolubles se eliminan por filtración. El filtrado se concentra, y el precipitado resultante se somete a purificación por columna cromatográfica de silica gel (hexano/acetato de etilo = 3:1 (vv) ); obteniéndose de este modo 2,08 g de 4 - (3 - bromopropiloxi) - 3 193 ES 2 066 000 T3 nitrobenzofenona, como un aceite. NMR (CDCl3 ), δ ppm: 5 10 2,40 (m,2H), 3,66 (t,2H), 4,39 (t,2H), 7,13 - 8,34 (m,8H). (3) Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - (2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - benzoil - 2 nitrofenoxi) propilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 189): Una mezcla de 0,67 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - (2 - hidroxietilamino) etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, obtenido en el anterior procedimiento (1), 1,0 g de 4 - (3 - bromopropiloxi) - 3 - nitrobenzofenona, obtenida en el anterior procedimiento (2), 1,5 ml de trietilamina y 3 ml de DMF se agitan bajo calentamiento a 100◦C, durante 1 hora. La mezcla se enfrı́a a la temperatura ambiente, después se le añaden 50 ml de cloroformo, se lava con agua y después se seca con sulfato sódico anhidro. El disolvente se elimina y el residuo resultante se cristaliza, usando un disolvente mezclado de etanol/éter; obteniéndose 0,59 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - (2 - hidroxietil) - 3 - (4 - benzoil) - 2 - nitrofenoxi) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona, como cristales. 15 Resultados de los análisis del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: Punto de fusión : 180 181◦C. 20 25 30 NMR (CDCl3 /DMSO - d6=1/1, v/v), δppm: 2,0 (m,2H), 2,6 - 3,1 (m,8H), 3,21 (s,3H), 3,34 (s,3H), 3,67 (t,2H), 4,39 (t,2H), 4,58 (s,1H), 6,25 (br,1H), 7,31 (d,1H), 7,5 - 8,1 (m,6H), 8,26 (d,1H). Este derivado de pirimidinediona (0,55 g) se trata con una solución de ácido oxálico/metanol en el método ordinario; obteniéndose de este modo 0,62 g de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 hidroxietil) - 3 - (4 - benzoil - 2 - nitrofenoxi) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 189), como cristales. Resultados de los análisis del Compuesto 189, ası́ obtenido: Punto de fusión : 144 - 147◦ C (descompuesto). IR ν KBrmax (cm−1 ): 3300, 2590, 1720, 1680, 1630, 1530, 1340, 1280, 1070, 780, 710. 35 Análisis elemental para el C26 H31 N5 O7 . (COOH)2 .0,5H2O: Calculado % : C 53,84; H 5,49; N 11,21. 40 Encontrado %: C 53,88; H 5,26; N 11,17. Ejemplo 137. 45 Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (3 - metoxi - 4 - nitrofenil) propilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 190): (Ver fórmulas en la página siguiente) 50 55 60 194 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 30 35 40 (1) Preparación de ácido 3 - (3 - metoxi - 4 - nitrofenil) propiónico: 45 50 Se disuelven 6,2 g de ácido 3 - metoxi - 4 - nitrocinnámico y 12,3 g de sulfato de hidroxiamina en 250 ml de agua. A la solución se le añaden 7,1 g de hidróxido sódico, y se añade adicionalmente de forma alternativa una solución de 18 g de hidróxido de sodio en agua (27 ml) y 19,2 g de ácido hidroxiamino o - sulfónico, poco a poco, manteniendo el pH a 9. La mezcla se agita a 5◦C, durante 6 horas y después las sustancias insolubles se eliminan por filtración. El filtrado resultante se enfrı́a en hielo y se añade con ácido sulfúrico 6N para ajustar el pH a 2. Los cristales formados se recogen por filtración, se lavan con agua y se secan: obteniéndose ası́ 1,27 g de ácido 3 - (3 - metoxi - 4 - nitrofenil) propiónico, como cristales. Resultados de los análisis del derivado del ácido propiónico cristalino, ası́ obtenido: 55 Punto de fusión : 137 - 139◦ C. (2) Preparación de N - (2 - hidroxietil) - 3 - (3 - metoxi - 4 - nitrofenil) propanamida. 60 Se hace una suspensión con 1,2 g del ácido 3 - (3 - metoxi - 4 - nitrofenil) propiónico, obtenido en el anterior procedimiento (1) en 20 ml de cloruro de tionilo. La suspensión se agita durante 2 horas con calentamiento a reflujo y después se elimina el disolvente. El residuo resultante se disuelve en 3 ml de cloroformo. 195 ES 2 066 000 T3 Separadamente, se disuelven 0,51 g de etanolamina y 0,78 g de carbonato potásico en 8 ml de agua, y la solución resultante se enfrı́a a 0◦C y se añade, gota a gota, la solución de cloroformo que se ha obtenido previamente. La mezcla se agita vigorosamente durante 1 hora a la temperatura mantenida de 0◦ C. Los cristales formados se recogen por filtración, se lavan con agua y se secan. 5 Además, los cristales se recristalizan usando una solución de acetato de etilo, y ası́ se obtienen 1,14 g de N - (2 - hidroxietil) - 3 - (3 - metoxi - 4 - nitrofenil) propanamida, comocristales. Resultados de los análisis de la amida cristalina, ası́ obtenida: 10 Punto de fusión : 155◦ C (descompuesto). (3) Preparación de N - (2 - hidroxietil) - 3 - (3 - metoxi - 4 - nitrofenil) propilamina. 15 20 25 Se hace una suspensión con 0,78 g de borohidruro de sodio en 12 ml de THF. A esta suspensión se le añaden 1,1 g de N - (2 - hidroxietil) - 3 - (3 - metoxi - 4 - nitrofenil) - propanamida, obtenida en el procedimiento anterior (2), y se añade adicionalmente, poco a poco, 1,2 ml de ácido acético. La mezcla se agita hasta que se pare el burbujeo y después se agita con calentamiento a reflujo, durante 10 horas. La mezcla se enfrı́a a la temperatura ambiente y se le añaden 10 ml de metanol, poco a poco. El disolvente se elimina en vacı́o. Al residuo se le añaden 20 ml de cloroformo y después se extrae con una solución de HCl 1N. La fase acuosa ácida, extraı́da, se alcaliniza por adición de hidróxido sódico en hielo y se extrae con cloroformo. La fracción de capa de cloroformo se lava con una solución de cloruro sódico saturada y se seca con sulfato sódico anhidro, y se elimina el cloroformo: obteniéndose de este modo 0,72 g de un compuesto oleoso, el N - (2 - hidroxietil) - 3 - (3 - metoxi - 4 - nitrofenil) propilamina. Este compuesto se usa en la siguiente reacción sin purificiación adicional. (4) Preparación de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (3 - metoxi - 4 nitrofenil) propilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 190). 30 35 Se disuelven 0,45 g de 6 - (1 - aciridinil) - 1,3 - dimetil - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 6), 0,7 g de N - (2 - hidroxietil - 3 (3 - metoxi - 4 - nitrofenil) propilamina y 50 mg de ácido p - toluenosulfónico monohidratado en 25 ml de acetonitrilo y después se elimina el disolvente en vacı́o. El aceite resultante se deja reaccionar a 80◦ C, durante 3 horas, y después se somete a purificación por columna cromatográfica de silica gel (cloroformo/metanol = 40/1, v/v); obteniéndose de este modo 0,38 g de un aceite, el 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (3 - metoxi - 4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. Resultados de los análisis del derivado de pirimidinediona, ası́ obtenido: 40 45 NMR (CDCl3 ), δ ppm: 1,9 (m,2H), 2,4 - 3,8 (m,12H), 3,20 (s,3H), 3,33 (s,3H), 3,83 (s,3H), 4,63 (s,1H), 6,11 (m,1H), 6,75 (m,2H), 7,26 (m,1H). Se tratan 0,33 g de este derivado de pirimidinediona con una solución de ácido oxálico/metanol en el método ordinario; obteniéndose de este modo o,22 g de un polvo amorfo de oxalato de 1,3 - dimetil 6 - (2 - [N - (2 - hidroxietil) - 3 - (3 - metoxi - 4 - nitrofenil) propilamino] - etilamino} - 2,4 (1H,3H) pirimidinediona (Compuesto 190). Resultados de los análisis del Compuesto 190, ası́ obtenido: 50 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3300, 2550, 1690, 1640, 1540, 1350, 1280, 760, 700. Análisis elemental para el C20 H29 N5 O6 .2 (COOH)2 .2H2 O: 55 Calculado % : C 44,24; H 5,72; N 10,75. Encontrado %: C 43,93; H 5,85; N 11,10. Ejemplo 138. 60 Producción de oxalato de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 - dietilamino) etil - 3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 191). 196 ES 2 066 000 T3 5 10 15 20 25 Primero, se disuelven 1,4 g de cloruro de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [3 - (4 - nitrofenil) propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto e) con 5 ml de agua, seguido de la adición de K2 CO3 para hacer alcalina la solución. 30 La solución resultante se extrae con CHCl3 . Las capas combinadas se concentra en vacı́o, seguido de la adición de 1,0 g de cloruro de 2 - dietilamino etilo, 3 ml de trietilamina y 20 ml de isopropanol. 35 La mezcla de reacción se pone a reflujo durante 10 horas. El disolvente se elimina en vacı́o, y el residuo resultante se purifica directamente por una columna cromatográfica de silica gel (eluyente: CHCl3 /CH3 OH = 20/1, en volumen), obteniéndose de este modo 0,6 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N dietilamino] etil - 3 - (4 - nitro - fenil) propilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona. 40 Además, 0,6 g del derivado de pirimidinediona se tratan con una solución de ácido oxálico/metanol por un método conocido per se en la técnica, para obtener 0,52 g de 1,3 - dimetil - 6 - {2 - [N - (2 dietilamino) etil - 3 - (4 - nitrofenil) - propilamino] etilamino} - 2,4 (1H,3H) - pirimidinediona (Compuesto 191), como cristales amarillo pálido. Resultados analı́ticos de los cristales del Compuesto 191, ası́ obtenido: Punto de fusión : 197 - 199◦ C. 45 IR ν KBrmax (cm−1 ): 3000, 2950, 1720, 1700, 1600, 1340, 852, 700. 50 55 60 197 ES 2 066 000 T3 REIVINDICACIONES 1. Un derivado de pirimidinediona de la fórmula general (1): 5 10 15 en la cual A representa -(CH2 )m -, -B-(CH2 )k -, -D-(CH2 )l -, ó 20 25 representa O k -NHC-, 30 R1 y R2 representa, cada uno, independiente un átomo de hidrógeno, un grupo alquiloxicarbonil en el cual el alquilo es C1−5 , un grupo alquilo insaturado C2 ó C3 o un grupo alquilo C1−5 , cualquiera de los átomos hidrógenos de dichos grupos alquilos pueden sustituirse por un grupo seleccionado de entre los grupos que tienen un grupo hidroxi; grupo mono - (C1 ó C2 ) - alquilamino; un grupo - di - (C1 ó C2 ) - alquilamino; un grupo C1−5 - alquiloxi; un grupo C2−5 alcanoiloxi; un grupo benzoiloxi; un grupo benzoiloxi sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo C1−5 alquiloxi; un grupo fenilo; un grupo fenilo sustituı́do por un átomo de halógeno o un grupo C1−5 alquiloxi; y un grupo alquiloxicarbonil en el que el alquilo es C1−5 ; ó R1 y R2 pueden estar ası́ enlazados como para hacer una cadena de etileno o propileno y ası́ formar una estructura heterocı́clica: 35 un átomo de oxı́geno o un átomo de azufre, OH O | k -CH-, ó -C-; R5 | -N-, -NHCH2 CH-CH2 -; B | OH O O k k -CNH-, ó -CO-; D representa 40 R3 y R4 cada uno representa independientmente un átomo de hidrógeno o un grupo C1−5 alquilo; 45 X1 y X2 cada uno representa independientemente un átomo de hidrógeno, -CO-R6 , un átomo de halógeno, un grupo C1−5 alquilo, un grupo C1−5 alquilo halogeno - sustituı́do, un grupo hidroxi, un grupo C1−5 alquiloxi, un grupo C1−5 alquiltio, un grupo alquiloxicarbonil en el cual el alquilo es C1−1 , un grupo carboxi, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo C2−2 alcanoiloxi, un grupo C2 ó C3 alcanoilamino, un grupo C1 ó C2 alquilsulfonamido, un grupo mono - o di - alquilamino (C1 ó C2 alquilo); un grupo alquilamino C1 ó C2 fenil- sustituı́do, o un grupo alquiloxi C1−3 insaturado. 50 55 60 X3 representa un átomo de hidrógeno, un grupo nitro, un grupo metilo o un grupo ciano; R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alcanoil C1−5 ; un grupo alquilsulfonil C1 ó C2 o un grupo alquilo C1−5 ; ó R1 y R5 pueden estar unidos ası́ para hacer una cadena de etileno o propileno y ası́ formar una estructura heterocı́clica; R6 representa un grupo alquilo C1−5 , un grupo cicloalquilo o un grupo fenilo, dicho grupo fenilo puede sustituirse por uno o dos grupos seleccionados entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1−5 , un grupo hidroxi y un grupo alquiloxi C1−5 , o un anillo heterocı́clico seleccionado entre piridil, pirazoil, pirimidinil, tienil, furil y pirrolil; n representa un número entero 2 ó 3; m representa un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4; k representa un número entero 2, 3 ó 4; y l representa un número entero 0, 1, 2, 3 ó 4. 2. Un derivado de pirimidinediona referido en la reivindicación 1 donde A representa -O-(CH2 )k -. 3. El derivado de pirimidinediona referido en la reivindicación 1, en la cual A representa -(CH2 )m -, 198 ES 2 066 000 T3 R5 | ó -B-(CH2 )k - donde B representa un átomo de oxı́geno o de azufre, ó -N-; con la con5 10 dición que R1 y R5 no estén ligados para formar una estructura heterocı́clica. 4. El derivado de pirimidinediona referido en la reivindicación 1, en la cual A representa -B-(CH2 )k R5 | , donde B representa un átomo de oxı́geno o de azufre ó -N-. ó 5. El derivado de pirimidinediona referido en la reivindicación 1, donde n es 2, y R2 es . 15 6. El derivado de pirimidinediona referido en la reivindicación 1, donde A es -(CH2 )m - y X3 es H. 7. El derivado de pirimidinediona referido en la reivindicación 1, con la condición que R1 y R2 no estén ligados para formar una estrucrtura heterocı́clica. 20 8. El derivado de pirimidinediona referido en la reivindicación 1, con la condición que ninguno R1 y R2 , ni R1 y R5 estén ligados para formar una estructura heterocı́clica. 25 9. Una sal de adición de ácido, aceptable farmaceuticamente, del derivado de pirimidinediona referido en cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8. 10. Un procedimiento para la producción del derivado de pirimidinediona referido en la reivindicación 2, en el cual un compuesto de la fórmula general (9) 30 35 en el que X1 y X2 son como se definen en la reivindicación 1, se permite reaccionar, en presencia de un agente deshidratante - condensador, con un compuesto de la fórmula general (10) 40 45 50 en la cual los sı́mbolos tienen los valores reseñados en la reivindicación 1. 11. Un procedimiento para la producción del derivado de pirimidinediona referido en la reivindicación 4, en el cual un compuesto de la fórmula general (11) 55 60 199 ES 2 066 000 T3 en el que X1 y X2 son como se definen en la reivindicación 1, e Y1 representa un átomo de halógeno, se permite reaccionar con un compuesto de la fórmula general (12) 5 10 en la cual A se define como en la reivindicación 4, y R1 , R2 , R3 , R4 , R5 y n se define en la reivindicación 1. 15 12. Un procedimiento para la producción del compuesto referido en la reivindicación 3, en el cual el compuesto representado por la siguiente fórmula general (13) 20 25 en el cual A se define como en la reivindicación 4 y X1 y X2 son como se definen en la reivindicación 1, se permite reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (14) 30 35 40 en el que R1 , R2 , R3 , R4 , X3 y n son como se definen en la reivindicación 1 (con la condición que R1 y R5 en las fórmulas (13) y (14) no estén ligados para formar una estructura heterocı́clica). 13. Un procedimiento para la producción del derivado de pirimidinediona referido en la reivindicación 1, en la cual un compuesto representado por la fórmula general (15) 45 50 se permite reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (16) 55 60 200 ES 2 066 000 T3 en el cual Y3 representa un átomo de halógeno o un grupo sustituyente que puede proporcionar un grupo cedido en la reacción con un compuesto de la fórmula general (15) anterior; y los otros grupos son como se definen en la reivindicación 1. 5 14. Un procedimiento para la producción de un derivado de pirimidinediona referido en la reivindicación 5, en el cual un compuesto representado por la fórmula general (17) 10 15 se permite reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (18) 20 25 donde A, R1 , R3 , R4 , X1 , X2 y X3 son como se definen en la reivindicación 1. 30 15. Un procedimiento para la producción del derivado de pirimidinediona referido en la reivindicación 7, en el cual un compuesto representado por la fórmula general (17) 35 40 se permite reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (19) 45 50 55 donde Y4 representa un átomo de halógeno o un grupos sustituyente que puede proporcionar un grupo cedido en la reacción con el compuesto de fórmula general (17) anterior; otros sı́mbolos tienen el mismo significado que en la reivindicación 7. 16. Un procedimiento para la producción del derivado de pirimidinediona referido en la reivindicación 8, en el cual un compuesto representado por la fórmula general (20) 60 201 ES 2 066 000 T3 5 10 se deja reaccionar con un compuesto representado por la fórmula general (21) R1 - - - - - - Y4 15 20 (21) en el cual Y4 representa un átomo de halógeno o un grupo sustituyente que puede eliminarse en la reacción con un compuesto de la fórmula general (20) anterior; los sı́mbolos X1 , X2 , X3 , R1 , R2 , R3 , R4 y n tienen el mismo significado que en la reivindicación 8. 17. Un procedimiento para la producción de una sal de adición de ácido, aceptable farmaceuticamente, de un derivado de pirimidinediona, que comprende una etapa de permitir al derivado de pirimidinedia obtenido por el método referido en cualquiera de las reivindicaciones 10 - 16 para reaccionar con un ácido, tanto como para obtener dicha sal de adición de ácido, aceptable farmaceuticamente. 18. Un agente antiarrı́tmico que contiene, como un ingrediente efectivo, el derivado de pirimidinediona, según se refiere en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 25 19. Un agente antiarrı́tmico que contiene, como un ingrediente efectivo, la sal de adición de ácido, aceptable farmaceuticamente, del derivado de pirimidinediona referido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8. 30 20. Uso de un derivado de pirimidinediona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 o una sal de acuerdo con la reivindicación 9, en la preparación de una composición para el uso en un método de tratamiento de arritmias cardı́acas que comprenden la administración, a una persona que lo necesite, de una cantidad efectiva de dicho derivado o sal. 35 40 45 50 55 60 NOTA INFORMATIVA: Conforme a la reserva del art. 167.2 del Convenio de Patentes Europeas (CPE) y a la Disposición Transitoria del RD 2424/1986, de 10 de octubre, relativo a la aplicación del Convenio de Patente Europea, las patentes europeas que designen a España y solicitadas antes del 7-10-1992, no producirán ningún efecto en España en la medida en que confieran protección a productos quı́micos y farmacéuticos como tales. Esta información no prejuzga que la patente esté o no incluı́da en la mencionada reserva. 202

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