Ficha, Informe y Evaluación (Doc. PDF=246 Kb)
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Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS INFORME Nº: 27 Principio activo: Manidipino Especialidades: Artedil® Fecha de la última revisión: noviembre 2003 Revisores: Horga JF, Más P, Peiró AM, Zapater P. CONTENIDO Ficha informativa Informe y Evaluación Ficha Técnica remitida por el laboratorio: • Artedil® ELABORADO POR: Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica 1 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica FICHA IN MEDICAMENTOS FICHA INFORMATIVA ORMATIVA FICHA Nº: 27 MANIDIPINO (DCI); Artedil ® Ultima Actualización: noviembre de 2003 EFICACIA Efecto antihipertensivo frente a placebo no diferente de otros fármacos hipotensores con los que se ha comparado (amlodipino, felodipino, lacidipino, nicardipino, nifedipino, delaprilo, enalaprilo) TOXICIDAD MÁS RELEVANTE Efectos secundarios con frecuencia >1%: palpitaciones, sofocos, edema, cefalea, mareos y vértigo. Son dependientes de la dosis y suelen remitir a lo largo del tratamiento. Otros efectos secundarios con una frecuencia <1%: taquicardia, hipotensión, astenia, náuseas, vómitos, parestesias, alteraciones gastrointestinales, constipación, boca seca, urticaria y alteraciones analíticas (SGPT, SGOT, LDH, gamma-GT, fosfatasa alcalina, BUN, creatinina sérica), las cuales normalmente no tuvieron importancia clínica. COSTE / EFICACIA No hay pruebas ni datos indicadores de que esta relación sea igual o más favorable que la que muestran las tiazidas o los beta-bloqueantes. INDICACIONES AUTORIZADAS Hipertensión arterial esencial leve a moderada APORTACIONES PRINCIPALES Ninguna clínicamente relevante que le diferencie del resto de fármacos de su grupo o de otros hipotensores. No se conoce su eficacia respecto a objetivos terapéuticos primarios de reducción de la mortalidad y/o morbilidad asociada a la hipertensión arterial. 2 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica hipertensión arterial (Andreucci y cols. Cardiologia 1996; 41 Suppl. 1: 25-9). Mecanismo de Acción y Farmacocinética Manidipino es un fármaco antagonista del calcio de naturaleza dihidropiridínica. Su mecanismo de acción, similar al resto de dihidropiridinas, se basa en la inhibición de las corrientes de entrada de calcio dependientes de voltaje en las células musculares lisas y la consiguiente vasodilatación periférica. En modelos animales, manidipino incrementa el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular y vasodilata las arteriolas glomerulares aferente y eferente reduciendo la presión intraglomerular (Rodicio. Blood Press Suppl. 1996;5:10-5). Manidipino administrado por vía oral sufre un importante metabolismo de primer paso hepático. El 63% del fármaco administrado por vía oral se elimina en las heces y un 31% en la orina en forma de metabolitos. Su ingesta con la comida incrementa la Cmáx. La Tmáx es de 1,5 horas. Se une a proteínas plasmáticas en más del 99%. Se elimina sin cambios en orina, aunque una cantidad pequeña del fármaco es transformada en un metabolito inactivo (CV 15959) por el citocromo P4502C9 en los microsomas hepáticos humanos. Su vida media de eliminación es de 3,75-8 h. El aclaramiento de manidipino se enlentece en pacientes con alteración de la función hepática (Cheer y McClellan. Drugs 2001; 61: 1777-99). Seguridad Efectos secundarios que aparecen en >1% de los pacientes: palpitaciones, sofocos, edema, dolor de cabeza, mareos y vértigo. Estos síntomas son dependientes de la dosis y suelen remitir a lo largo del tratamiento. En un estudio la frecuencia de aparición de edemas maleolares fue significativamente menor con manidipino (8,2%) que con amlodipino (21,2%) (Zanchetti A y cols. J Cardiovasc Pharmacol. 2001; 38: 642-50). Otros efectos secundarios que aparecen con una frecuencia <1%: taquicardia, hipotensión, astenia, náuseas, vómitos, parestesias, alteraciones gastrointestinales, constipación, boca seca, urticaria y alteraciones analíticas (SGPT, SGOT, LDH, gamma-GT, fosfatasa alcalina, BUN, creatinina sérica), las cuales normalmente no tuvieron importancia clínica. Raramente, algunas dihidropiridinas pueden producir dolor precordial o angina de pecho. Podrían observarse casos aislados de infarto de miocardio (Ficha Técnica del producto). Su uso no es recomendable durante el embarazo y la lactancia. Pauta terapéutica e indicaciones Manidipino está indicado en el tratamiento de la hipertensión arterial esencial leve a moderada. La dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día. Los comprimidos deben tomarse por la mañana después del desayuno, tragándose sin masticar junto con un poco de líquido. Si después de 2-4 semanas de tratamiento el efecto antihipertensivo fuera insuficiente, es recomendable aumentar la dosificación a la dosis habitual de mantenimiento de 20 mg una vez al día. Se recomienda no pasar de 10 mg en insuficiencia renal y hepática leve-moderada y en ancianos. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de este fármaco en niños ni adolescentes. Eficacia No se han publicado estudios en los que se estudie la eficacia de manidipino sobre la morbimortalidad, sino que en todos se analizan variables subrogadas (eficacia reductora de la presión arterial). En 2 ensayos clínicos aleatorizados y doble ciego, la reducción de la presión arterial diastólica/sistólica lograda con manidipino (dosis 10-40 mg/día) fue superior a placebo (reducción media de 15, 26 y 27 mm de Hg en las cifras de TA sistólica y de 11, 15 y 18 mm de Hg en las cifras de TA diastólica con las dosis de 10, 20 y 40 mg, respectivamente)(Fogari y cols. Blood Press Suppl 1996; 5: 16-23; Fogari y cols. Cardiovasc Drugs Ther 1999; 13: 243-8). En 4 estudios comparativos se observó un efecto hipotensor similar de manidipino y diferentes calcio antagonistas: amlodipino, felodipino, lacidipino y nicardipino (Fogari y cols. J Hypertens 2000; 18: 1871-5; Zanchetti y cols. J Cardiovasc Pharmacol 2001; 38: 642-50; Cheer y McClellan. Drugs 2001; 61: 1777-99). Igualmente se ha visto un efecto hipotensor similar al de delaprilo en pacientes hipertensos (Saku y cols. Clin Ther 1992;14: 813-20), y a los de delaprilo, enalaprilo y amlodipino en pacientes hipertensos con diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa (Cheer y McClellan. Drugs 2001; 61: 1777-99), y al nifedipino en pacientes con insuficiencia renal e Coste del tratamiento El coste diario de un tratamiento hipotensor con manidipino es de 0,57-0,92 euros (10-20 mg/día), 9 veces superior a atenolol y tiazidas. Lugar en la terapéutica Manidipino es similar en su eficacia antihipertensora a otros fármacos calcio antagonistas e IECAS. Faltan evidencias que demuestren si manidipino reduce la morbilidad y mortalidad asociada a la hipertensión arterial. Mientras no se disponga de esta información, manidipino no puede considerarse un fármaco de primera línea en el tratamiento de la hipertensión arterial. 3 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica INFORME Y EVALUACIÓN Informe Nº: 27 Fármaco: MANIDIPINO HIDROCLORURO Denominación química: (±)-1,4-dihidro-2,6-dimetil-4-(m-nitrofenil)-3,5-pridinodicarboxilato de 2[4-(difenilmetil)-1-piperazinil] etilo metilo. Composición cuantitativa: H 6.27% C 68.83% N 9.17% O 15.72% Fórmula empírica: C35H38N4O6 Peso molecular: 610.70 Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm Especialidades que contienen MANIDIPINO en España: Clase Código Nombre ESPEC. 847863 ARTEDIL 10 MG 28 COMPRIMIDOS ESPEC. 848416 ARTEDIL 20 MG 28 COMPRIMIDOS Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm Indicaciones autorizadas en España: Hipertensión arterial esencial leve a moderada (Fuente: ficha técnica del producto) Grupo Terapéutico: C08CA: BLOQUEANTE DE LOS CANALES DE CALCIO: DERIVADOS DE DIHIDROPIR 4 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Coste de las especialidades de Manidipino en España: Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta ARTEDIL 10 MG 28 COMPRIMIDOS 609: CHIESI ESPAÑA 16,08 EUR 01/03/2002 ARTEDIL 20 MG 28 COMPRIMIDOS 609: CHIESI ESPAÑA 25,74 EUR 01/03/2002 Fuente: http://www.cof.es/bot/farma.htm 5 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica INDICE INDICE...................................................................................................................................... 6 A) INTRODUCCIÓN ................................................................................................................. 7 1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico.......................................................... 7 2.- Farmacocinética ......................................................................................................... 8 2.1.- Absorción .......................................................................................................................................... 8 2.2.- Distribución ....................................................................................................................................... 9 2.3.- Metabolismo y excreción................................................................................................................... 9 2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores........................................................................ 9 B) EFICACIA .......................................................................................................................... 10 1 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino comparada con la de placebo:.. 10 1 – Estudio de la eficacia antihipertensiva de manidipino comparado con otros fármacos antagonistas del calcio:............................................................................................... 12 2 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino comparado con otros fármacos hipotensores diferentes de los antagonistas del calcio: ............................................. 16 3 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino a largo plazo:............................. 16 4 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino en poblaciones especiales: ....... 18 4.1. – Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa.................................................. 18 4.2. – Pacientes ancianos ......................................................................................................................... 19 4.3. – Pacientes con insuficiencia renal ................................................................................................... 20 C) SEGURIDAD ..................................................................................................................... 21 1.- Descripción ............................................................................................................... 21 2.- Contraindicaciones y precauciones.......................................................................... 24 3.- Interacciones ............................................................................................................ 25 D) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES ..................................................................... 26 E) FARMACOECONOMÍA..................................................................................................... 27 F) CONCLUSIONES .............................................................................................................. 28 REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS...................................................................................... 29 6 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica A) Introducción 1.- Mecanismo de Acción y Grupo Farmacológico Manidipino es un fármaco antagonista del calcio de naturaleza dihidropiridínica de segunda generación. Su mecanismo de acción, similar al resto de dihidropiridinas, se basa en la inhibición de las corrientes de entrada de calcio dependientes de voltaje en las células musculares lisas y la consiguiente vasodilatación periférica. En el caso concreto de manidipino se ha estudiado este efecto inhibidor in vitro en células musculares lisas aisladas de la arteria pulmonar principal de conejos observándose que la inhibición de las corrientes de calcio aparece con lentitud a lo largo de 15 minutos, es de duración prolongada y el lavado posterior no neutraliza el efecto inhibidor de manidipino sugiriendo la existencia de una unión firme al receptor (Shibouta y cols, 1988; Okabe y cols, 1987). Manidipino fue más potente que nifedipino a la hora de inhibir la vasoconstricción inducida por potasio en riñones aislados perfundidos y en lechos vasculares mesentéricos de ratas con hipertensión espontánea (Shibouta y cols, 1988). A diferencia de nitrendipino y nisoldipino, manidipino tuvo un efecto inhibidor de la contracción inducida por potasio más pronunciado en la arteria renal que en aorta (Cheer y McClellan, 2001). Manidipino fue más eficaz que nifedipino y nisoldipino a la hora de inhibir la vasoconstricción inducida por serotonina en arterias renales aisladas de rata (Cheer y McClellan, 2001). Takanashi y colaboradores (1993) estudiaron mediante técnicas de punción en animales de experimentación las acciones de manidipino intravenoso sobre la hemodinámica sistémica y la microcirculación renal, así como su eficacia en antagonizar los efectos vasculares de la endotelina-1. En este estudio manidipino se mostró como un potente vasodilatador con efecto preferente a nivel de los vasos renales. Su administración producía una disminución de las presiones arteriales sistémicas junto a un aumento en la tasa de filtración y perfusión renal. El fármaco ejerció sus efectos renales actuando tanto sobre las arteriolas pre- como sobre las post-glomerulares. Manidipino revirtió prácticamente en su totalidad la elevación sostenida de la presión arterial y la reducción progresiva del flujo sanguíneo renal y 7 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica de la tasa de filtración glomerular que ocurren tras la administración intravenosa de endotelina-1. Nagaoka y Shibota (1989) observaron un incremento significativo de la excreción renal de sodio y agua en ratas espontáneamente hipertensas tratadas por vía oral con dosis de manidipino de 3 mg/kg. Esta acción natriurética fue más prominente que las acciones de nifedipino y nicardipino a la misma dosis. En el mismo sentido, Takabatake y colaboradores (1993a) también observaron el efecto diurético y natriurético de manidipino en ratas espontáneamente hipertensas y en ratas normotensas, así como un aumento en la excreción fraccional de sodio que apoyaría la existencia de un efecto a nivel tubular de manidipino. Por otro lado, los efectos inotropos negativos en músculos papilares con polarización normal y los efectos cronotropos negativos en la aurícula derecha de cobayas fueron menores con manidipino que con nisoldipino, nifedipino, nicardipino, diltiazem y verapamilo (Nakaya y cols, 1988). Grupo farmacológico: Manidipino pertenece al grupo farmacológico de los bloqueantes de los canales de calcio derivados de la dihidropiridina en el que también se incluyen: amlodipino, barnidipino, felodipino, isradipino, lacidipino, lercanidipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino y nitrendipino. 2.- Farmacocinética 2.1.- Absorción En el estudio de Rosillon y colaboradores (1998) se observó que tras administrar una dosis oral de 20 mg de manidipino a 12 voluntarios sanos se alcanzaba en una mediana de tiempo de 1,5 horas (Tmax) una concentración plasmática máxima del fármaco (Cmax) de 7,2 µg/L. El área bajo la curva media de concentración plasmática-tiempo extrapolada hasta el infinito (AUC) fue de 20,8 µg/L * h. En otro estudio realizado en 6 voluntarios sanos se observó que el AUC tras una dosis oral de 20 mg se incrementaba a 29,1 µg/L * h tras un desayuno estándar de 300 Kcal, aumentando la Cmax a 8,6 µg/L sin variaciones en la Tmax (Cheer y McClellan, 2001). 8 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Diferentes revisiones sugieren que manidipino no se acumula en sangre tras su administración repetida, pero no se han publicado los resultados de estos estudios (Cheer y McClellan, 2001). 2.2.- Distribución Manidipino se une a proteínas plasmáticas en más del 99% (Cheer y McClellan, 2001). 2.3.- Metabolismo y excreción Manidipino administrado por vía oral sufre un importante metabolismo de primer paso hepático (Cheer y McClellan, 2001). El 63% del fármaco administrado por vía oral se elimina en las heces y un 31% en la orina en forma de metabolitos (Ficha Técnica del producto). Los metabolitos que aparecen en orina tras una dosis oral a voluntarios sanos son un 4-7% de la dosis como metabolitos derivados piridínicos y un 22-24% como derivados del difenilmetano (Cheer y McClellan, 2001). En uno de los estudios de farmacocinética de manidipino en voluntarios sanos (n=6) la eliminación de manidipino fue dependiente de la dosis con semividas de eliminación terminal de 3,94, 5,02 y 7,95 horas tras dosis de 5, 10 y 20 mg, respectivamente (Cheer y McClellan, 2001). Sin embargo, en el estudio de Rosillon y colaboradores (1998) se observó una semivida de eliminación de 4,5 horas tras la dosis de 20 mg. 2.4.- Farmacocinética: potenciales factores modificadores Los valores de AUC y semivida de eliminación de manidipino (dosis única de 20 mg) aumentan en pacientes con enfermedad hepática cuando se compara con los valores en voluntarios sanos. En el estudio de Deroubaix y cols (1998) se evaluó la farmacocinética y la seguridad de una dosis oral de 20 mg de manidipino en 8 pacientes con alteración hepática leve-moderada (grados A o B en la clasificación de Child o una puntuación < o = 7 en la modificación de Pugh de la clasificación de Child), y en 12 voluntarios sanos. 9 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica En los pacientes Child A la farmacocinética fue similar a los voluntarios sanos, sin embargo, en los pacientes Child B los valores de AUC y tiempo medio de residencia (MRT) eran significativamente mayores con una reducción simultánea de la velocidad de absorción. En forma de comunicación a un congreso se han publicado los resultados de un estudio en el que se evaluó la farmacocinética de 20 mg de manidipino oral en 10 pacientes sometidos a 3 sesiones de hemodiálisis semanal. No se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de manidipino en los mismos pacientes en los días en que eran sometidos a hemodiálisis y en los días en que no eran hemodializados (semivida de eliminación de 2,2 ± 0,4 h y Cmax de 6 ± 2 µg/L en ambos casos) (Uchida y cols, 1995). B) Eficacia 1 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino comparada con la de placebo: La eficacia de manidipino para tratar en monoterapia la hipertensión arterial se ha evaluado en dos ensayos clínicos aleatorizados y controlados con placebo. El primero de los estudios fue un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo y paralelo en el que se monitorizó mediante cambios en la presión arterial ambulatoria la respuesta de pacientes con hipertensión arterial esencial leve-moderada a diferentes dosis de manidipino o placebo (Fogari y cols, 1996(a)). Las dosis de manidipino que se compararon fueron 10, 20 y 40 mg diarios. Un total de 52 pacientes (32 hombres y 20 mujeres con edades comprendidas entre 40 y 63 años) fueron tratados durante un período de lavado inicial de 2 semanas con placebo para posteriormente ser asignados al azar a recibir manidipino 10 mg (n=13), manidipino 20 mg (n=13), manidipino 40 mg (n=13), o placebo (n=13) durante 4 semanas. Se observó una reducción significativa de la presión arterial media ambulatoria dependiente de la dosis comparada con placebo. Concretamente, los pacientes tratados con placebo durante 4 semanas apenas vieron modificadas sus presiones arteriales medias 10 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica sistólica/diastólica desde unos valores basales medios de 150/89 a unas cifras de 148/87 al final de dicho período, mientras que las reducciones con manidipino fueron de 144/94 a 132/86 con la dosis de 10 mg (p<0,05 comparado con placebo), de 145/93 a 127/81 con la dosis de 20 mg (p<0,05 comparado con placebo) y de 148/93 a 127/79 con la dosis de 40 mg (p<0,05 comparado con placebo). El descenso de la presión arterial comenzó 1-2 horas después de la administración del fármaco y se mantuvo durante las 24 horas sin alteraciones del ritmo circadiano. Las oscilaciones entre la presión arterial mínima y máxima variaron entre 0,62 y 0,79 para la presión arterial sistólica y entre 0,54 y 0,67 para la presión arterial diastólica. Cuando se midieron las presiones arteriales en la consulta en sedestación se observó una reducción significativa a las 4 semanas con respecto a los valores basales con las 3 dosis de manidipino estudiadas (reducción media de 15, 26 y 27 mm de Hg en las cifras de TA sistólica y de 11, 15 y 18 mm de Hg en las cifras de TA diastólica con las dosis de 10, 20 y 40 mg, respectivamente). La reducción en sedestación lograda con cada una de las tres dosis de manidipino estudiadas fue significativamente mayor que la lograda con placebo (reducción media de 4 mm de Hg en las cifras de TA sistólica y de 6 mm de Hg en las cifras de TA diastólica; p<0,05). No se observaron cambios significativos en la frecuencia cardiaca. El segundo de los estudios fue publicado en 1999 por el mismo grupo de autores (Fogari y cols, 1999) y en el mismo lo que se evaluó fue el efecto de una dosis de 10 mg de manidipino sobre la presión sanguínea ambulatoria monitorizada durante 24 horas y la frecuencia cardíaca en 54 pacientes hipertensos de edad muy avanzada (76-89 años; edad media de 81,8 años) con presiones arteriales sistólicas mayores de 160 mmHg y diastólicas de más de 90 mmHg. Tras un período de lavado de 4 semanas con placebo, los pacientes fueron asignados al azar a recibir manidipino (10 mg) o placebo, ambos una vez al día durante 8 semanas. Al igual que en la población más joven, manidipino redujo significativamente más que placebo los valores medios de presión arterial sistólica y diastólica medidos durante 24 horas (P < 0.001) y disminuyó las presiones sistólica y diastólica en sedestación y bipedestación medidas en la consulta en un momento valle del tratamiento (P < 0.001). Las relaciones pico/valle de presiones arteriales fueron 0.67 para la presión sistólica y 0.59 para la diastólica. No se observaron cambios significativos en la frecuencia cardíaca. 11 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Takabatake y cols (1993b) estudiaron los efectos renales de manidipino en 10 pacientes con hipertensión arterial esencial leve-moderada. En este estudio administraron a los 10 pacientes tras 1 semana de placebo, una dosis de 5 mg de manidipino que se elevó hasta 20 mg para normalizar la presión arterial sanguínea medida a las 2 horas de la ingesta y observaron que manidipino disminuía la resistencia vascular renal y el flujo sanguíneo renal aumentando la tasa de filtración glomerular renal. Manidipino redujo la fracción de filtración de 0,260 a 0,243 lo que sugiere una reducción preferencial de la resistencia de la arteriola eferente. La excreción fraccional de sodio y potasio, la actividad de renina y las concentraciones plasmáticas de aldosterona no sufrieron modificaciones. 1 – Estudio de la eficacia antihipertensiva de manidipino comparado con otros fármacos antagonistas del calcio: Se ha comparado la eficacia antihipertensiva relativa de manidipino y otros 4 calcio-antagonistas en 4 estudios comparativos aleatorizados cuyas características principales se resumen en la tabla 1. Los resultados de estos 4 estudios se han publicado dos de ellos en revistas accesibles a través de Medline y los otros dos en revistas no accesibles. 12 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Tabla 1: ensayos clínicos controlados y aleatorizados que evaluaron el efecto hipotensor de manidipino comparado con otros calcio-antagonistas. Referencia Duración del tratamiento (semanas) Dosis (mg/día) N TAS/TAD basal (mmHg) 24 M 10 ó 20 mg 15 160/101 A 5 ó 10 mg 15 160/102 F 5 ó 10 mg 15 159/101 L 4 ó 6 mg 15 161/102 M 10-20 mg 6 168/90 A 2,5-5 mg 13 163/96 M 10 ó 20 mg 241 158/102 A 5 ó 10 mg 240 158/101 M 5-20 mg 151 170/104 N 30 ó 60 mg 152 172/103 Fogari y cols, 2000 Hama, 1999 (artículo citado por Cheer y McClellan, 2001). 12 Zanchetti 2001 48 y cols, Kaneko y cols, 1989 (artículo citado por Cheer y McClellan, 2001). 12 N = número de pacientes aleatorizado. TAS = tensión arterial sistólica. TAD = tensión arterial diastólica. M = manidipino. A = amlodipino. F = felodipino. L = lacidipino. N = nicardipino. (Tabla modificada de Cheer y McClellan, 2001). Centrando el análisis de la eficacia de manidipino en los dos estudios, el de Fogari y cols, 2000 y el de Zanchetti y cols, 2001, de los que se dispone de información publicada fácilmente accesible, destacan las siguientes características: a) los pacientes que se incluyeron en ambos casos fueron pacientes con hipertensión arterial leve-moderada, con edades comprendidas entre 30 y 65 años en el estudio de Fogari y entre 35 y 70 años en el de Zanchetti, y en ambos estudios se excluyeron a pacientes con hipertensión secundaria, obesidad, diabetes y antecedentes de enfermedad cardiovascular, renal o hepática. b) Los dos estudios fueron aleatorizados y los dos tuvieron un período de lavado con placebo previo a la aleatorización, 4 semanas en el estudio de Fogari y de 3 en el de Zanchetti. El estudio de Zanchetti fue un 13 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica estudio doble ciego de 48 semanas de duración diseñado para evaluar los cambios en la presión arterial mientras que el estudio de Fogari es un estudio también doble ciego de 24 semanas de duración diseñado para valorar como variable principal los cambios en las concentraciones plasmáticas de noradrenalina. En la figura 1 se resume el resultado del estudio de Zanchetti y colaboradores (2001) apreciándose claramente que el efecto hipotensor de los dos fármacos estudiados, manidipino y amlodipino, es muy parecido. Figura 1 – Valores de presión arterial de los pacientes incluídos en el ensayo clínico realizado por Zanchetti y cols (2001) antes y después del tratamiento con manidipino o amlodipino. Manidipino Amlodipino 200 160 120 80 40 0 TAS TAD BASAL TAS TAD FINAL DEL TRATAMIENTO Barras son medias +/- DS. TAS = tensión arterial sistólica. TAD = tensión arterial diastólica. En el estudio realizado por Fogari y cols (2000), la administración de los cuatro fármacos calcio-antagonistas durante 24 semanas redujo la presión arterial al mismo nivel, mientras que la frecuencia cardíaca aumentó sólo con felodipino (+ 3,1 lpm; p < 0,05). Tras 24 semanas de tratamiento, se apreciaron incrementos significativos respecto a los valores basales en las concentraciones plasmáticas 14 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica pico y valle de noradrenalina con amlodipino (+ 34,9%; p<0,01) y con felodipino (+ 39,4%; p<0,01) pero no con lacidipino (+ 7,1%; NS) ni con manidipino (+ 2,9%; NS). Con amlodipino el incremento significativo en las concentraciones de noradrenalina plasmática no se produce hasta las 24 semanas de tratamiento mientras que con felodipino se aprecia un incremento significativo a partir de las 4 semanas de tratamiento. Curiosamente, con lacidipino y manidipino se produce un incremento significativo de las concentraciones de noradrenalina a las 4 semanas volviendo a las 8 y 24 semanas a valores no diferentes de los basales. Todos estos datos son sugerentes de diferencias en el patrón de activación simpática tras el tratamiento con cada uno de los fármacos. El significado clínico de estos hallazgos está por definir. Cheer y McClellan (2001) citan los resultados de un estudio doble ciego de 12 semanas de duración (citado en la tabla 1 como Kaneko y cols, 1989) en el que se observó un efecto reductor de la presión arterial respecto a los valores basales similar con manidipino (reducción media de 28/16 mmHg de las cifras basales de TAS/TAD) y con nicardipino (reducción media de 28/15 mmHg de las cifras basales de TAS/TAD). Datos de un estudio no aleatorizado que incluyó a 20 pacientes tratados con manidipino y 22 tratados con nifedipino de liberación controlada sugieren un efecto hipotensor similar para los dos tratamientos (Cheer y McClellan, 2001). Zanchetti y colaboradores (2001) realizaron en su estudio, como objetivo secundario, un análisis de calidad de vida tras 8 semanas de tratamiento con manidipino o amlodipino. La calidad de vida se midió mediante dos escalas: la escala de evaluación de síntomas subjetivos o SSA-P (Subjective Symptoms Assessment Profile) y la escala del bienestar general del paciente o GWBS (General Well-Being Schedule). Las puntuaciones de la escala SSA-P mejoraron con manidipino pero no con amlodipino. La puntuación total y las puntuaciones parciales de la escala GWBS aumentaron significativamente más con manidipino que con amlodipino. Estas mejorías en la calidad de vida se produjeron especialmente en los items referentes a la angustia emocional, la función digestiva y cardíaca y la vida sexual. 15 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica 2 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino comparado con otros fármacos hipotensores diferentes de los antagonistas del calcio: Cuarenta y cinco pacientes con hipertensión arterial leve-moderada se asignaron al azar a recibir 10 a 40 mg de manidipino o 15 a 60 mg de delaprilo diariamente durante 12 meses en un estudio cuyos resultados se publicaron en 1992 (Saku y cols, 1992). En el grupo tratado con manidipino se incluyeron 13 mujeres y 5 hombres (edad media de 48,2 años) y en el grupo tratado con delaprilo 11 mujeres y 11 hombres (edad media de 53,7 años). Se tomaron muestras de sangre a los pacientes al inicio del tratamiento, a los 6 y 12 meses de tratamiento y 2 meses después de acabado el tratamiento. A los 12 meses de tratamiento, el grupo tratado con delaprilo había visto reducidas sus cifras medias de TAS/TAD de unos valores basales de 159/103 a 141/93 mmHg y el grupo tratado con manidipino desde valores basales de 161/104 a valores de 133/84 mmHg. La disminución respecto a las cifras basales tanto de las cifras de TAS como de TAD fue significativa en ambos grupos. El descenso de la TAD, pero no el de la TAS, fue significativamente mayor con manidipino que con delaprilo (p<0,01). La frecuencia cardíaca aumentó significativamente en el grupo de manidipino. No se observaron durante ni tras el tratamiento cambios en las concentraciones séricas de colesterol total, trigliceridos o colesterol-LDL. 3 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino a largo plazo: El único estudio comparativo y aleatorizado en el que se ha evaluado la eficacia antihipertensiva de manidipino a largo plazo es el estudio de Zanchetti y colaboradores (2001) que efectuó dicho análisis a las 48 semanas y que mostró, como ya se ha indicado, que manidipino reducía la presión arterial en un grado similar a amlodipino y aumentaba la calidad de vida. No hay estudios comparativos sobre la eficacia de manidipino a mas largo plazo. Existen, eso sí, varios estudios no comparativos en los que se ha seguido por períodos prolongados de tiempo a 16 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica pacientes tratados con manidipino. En la tabla 2 se resumen las características de estos estudios. Tabla 2: estudios no comparativos que evaluaron el efecto antihipertensivo de manidipino a largo plazo. Referencia Duración del tratamiento Dosis (mg/día) N TAS/TAD a la inclusión Celentano y cols, 1996 1 año 10-20 mg 36 TAD>90 Fogari y cols, 1996(b) 1 año 10-20 mg 183 TAS<210; TAD>95 y <115 Okuda y cols, 1993 (artículo en japones citado por Cheer y McClellan, 2001). 1 año 10-20 mg 151 161,5/100,5 6 meses 10-20 mg 166 3 años 10-20 mg 108 Ogihara y cols, 1992 Nagasawa y cols, 1997 172/95 N = número de pacientes aleatorizado. TAS = tensión arterial sistólica. TAD = tensión arterial diastólica. Los tres estudios que evaluaron el efecto hipotensor de manidipino durante 1 año (Celentano y cols, 1996; Fogari y cols, 1996(b); Okuda y cols, 1993) encontraron que las reducciones en las cifras de la presión arterial se mantenían a lo largo de todo este período de tiempo y que un 86-95% de los pacientes alcanzaban cifras de TAD en decúbito supino inferiores a 90 mmHg. El estudio de Nagasawa y cols. (1997) evaluó este efecto a más largo plazo, aunque de un total de 108 pacientes que empezaron el seguimiento sólo alcanzaron los 3 años de tratamiento 70 (seguimiento de hasta 4 años en 43 pacientes y de hasta 5 años en 15 pacientes). En este estudio, se logró y se mantuvo una reducción significativa de las presiones arteriales en el 94,3% de los pacientes seguidos durante 3 años, en el 93% de los seguidos 4 años y en el 93,3% a los 5 años. Estas proporciones fueron las mismas en el subgrupo de personas de edad avanzada (mayores de 70 años). El problema principal de este estudio es la elevada tasa de abandonos (35%), de los que desconocemos si fueron abandonos consecuencia de la ineficacia del tratamiento, por problemas de seguridad o por otras razones, lo que dificulta enormemente la interpretación de estos datos. 17 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica En ninguno de los estudios a largo plazo hay una evaluación de la mortalidad, aunque de haberlas, sería difícil de interpretar al no existir grupos control. La falta de un grupo control en todos estos estudios en una patología como la hipertensión arterial que en reiteradas ocasiones se ha mostrado susceptible a cambios en los estilos de vida, en la edad, peso, patología concomitante y otros factores relativiza cualquier conclusión que se pretenda obtener a partir de estos estudios. 4 – Estudio de la eficacia hipotensora de manidipino en poblaciones especiales: 4.1. – Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa Se han publicado los resultados de diversos estudios no comparativos en los que se observó que manidipino a dosis de 10 o 20 mg diarios disminuía significativamente las cifras de presión arterial respecto a los valores basales en pacientes con hipertensión y diabetes mellitus tipo 2 o intolerancia a la glucosa (Cheer y McClellan, 2001). Se dispone hasta el momento de los resultados de 5 ensayos clínicos aleatorizados en los que se compararon los efectos de manidipino en hipertensos diabéticos con los de otro calcio-antagonista (amlodipino) y dos inhibidores de la ECA (enalaprilo y delaprilo). Manidipino se ha comparado con amlodipino en un estudio no publicado hasta el momento aunque citado en la revisión de Cheer y McClellan publicada en el año 2001. Según estos autores, manidipino administrado a pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 (dosis de 10 ó 20 mg diarios) disminuyó la presión arterial tras 24 semanas en el mismo grado que amlodipino. En este estudio, realizado por Mancia y colaboradores en un total de 212 pacientes, la proporción de tratados con manidipino que habían normalizado su presión arterial a las 24 semanas (TAS<150 mmHg y TAD<90 mmHg) fue del 76% frente al 82% con amlodipino (p=NS). En dos ensayos clínicos se comparó la eficacia hipotensora de manidipino y enalaprilo en pacientes diabéticos tipo 2 e hipertensos tratados durante 24 semanas no encontrandose diferencias significativas. El primero de estos estudios no se ha publicado y tenemos información del mismo por referencias de otros autores (Cheer y McClellan, 2001). Se trata de un estudio en el que 53 pacientes fueron tratados durante 24 semanas con manidipino 10 ó 20 mg y otros 58 pacientes recibieron enalaprilo 10 ó 20 mg. Los pacientes, que partían de unas presiones arteriales 18 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica basales de 164/98 vieron reducidas sus cifras de TAS en 17 y 15 mmHg y las de TAD en 13 y 12 mmHg con manidipino y enalaprilo, respectivamente. El segundo de los estudios sí se ha publicado por el grupo de Mancia y colaboradores (2000). Estos autores trataron a 101 pacientes diabéticos tipo 2 e hipertensos (62 hombres; rango de edades, 34-72 años) durante 3 semanas con placebo (período de lavado) y posteriormente los asignaron aleatoriamente a recibir diariamente manidipino 1020 mg o enalaprilo 10-20 mg durante 24 semanas. A su inclusión los pacientes tenían cifras medias de TAS y TAD de 160/100. Las cifras de TAS y TAD medidas en la consulta se redujeron de forma similar con manidipino (16 +/- 10 y 13 +/- 6 mm Hg, n = 49) y con enalaprilo (15 +/- 10 and 13 +/- 6 mm Hg, n = 45). El porcentaje de pacientes que vieron reducida su TAD por debajo de 85 mmHg fue similar en ambos grupos (37% y 40%). La reducción de la presión sanguínea de 24 horas (medida mediante monitorización ambulatoria) fue también similar con manidipino (n = 38) y enalaprilo (n = 38) con reducciones de la TAS de 6 +/- 11 y 8 +/- 10 mm Hg y de la TAD de 5 +/- 8 y 5 +/- 7 (p=NS), respectivamente. Las relaciones entre TA mínima y máxima o índices valle/pico fueron similares con los dos fármacos (manidipino, 0,6 +/- 1,2 para TAS y 0,6 +/- 0,9 para TAD; enalaprilo, 0,6 +/- 0,8 para TAS y 0,5 +/0,7 para TAD; p=NS). En ninguno de los grupos se modificaron significativamente los indicadores de metabolismo de la glucosa y de los lipidos ni la función renal. 4.2. – Pacientes ancianos El único estudio publicado que ha evaluado la eficacia de manidipino en población anciana es el de Fogari y colaboradores (1999), ya citado en los estudios de eficacia comparativos con placebo. Estos autores evaluaron el efecto de 10 mg diarios de manidipino sobre la presión arterial ambulatoria medida durante 24 horas y la frecuencia cardíaca en pacientes hipertensos de edad avanzada. Para ello, estudiaron a 54 pacientes con edades comprendidas entre los 76 y los 89 años (edad media 81,8 años) con presiones sistólicas > 160 mmHg y diastólicas > 90 mmHg. Estos pacientes tras un período de lavado con placebo de 4 semanas se asignaron aleatoriamente a recibir una dosis diaria de 10 mg de manidipino o placebo durante 8 semanas. A las 8 semanas, manidipino causó una reducción significativa de las cifras de presión arterial sistólica (disminución media de 16 mm de Hg) y diastólica (disminución media de 7 mm de Hg) respecto a los valores 19 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica basales de las mismas (P < 0.001 en ambos casos) y respecto a la disminución observada en los 27 pacientes tratados con placebo (p<0,001). Asimismo, la presión arterial se redujo por debajo de 90 mm de Hg en mas pacientes tratados con manidipino (63%) que con placebo (4%). La monitorización ambulatoria de la presión arterial durante 24 horas mostró una reducción significativamente mayor de la presión arterial sin modificar el perfil circadiano con manidipino que con placebo (P < 0.001). No se observaron cambios estadísticamente significativos en la frecuencia cardíaca. Estudios de seguimiento no publicados en revistas sometidas a proceso de revisión en los que se trató a pacientes ancianos con manidipino o con otros fármacos como delaprilo y se les siguió durante 3 años sugieren que las cifras de presión arterial se mantienen significativamente reducidas respecto a los valores basales en este tipo de pacientes. Estos estudios adolecen de importantes defectos metodológicos como el hecho de no ser aleatorizados ni doble ciego, lo que obliga a considerar con precaución las conclusiones de los mismos (Cheer y McClellan, 2001). 4.3. – Pacientes con insuficiencia renal Manidipino se ha estudiado en pacientes con disfunción renal en tres ensayos clínicos (Andreucci y cols, 1996; Saruta y cols, 1993; Mizuno y cols, 1992). Sólo el estudio de Andreucci y colaboradores (1996) realizado y publicado en Italia fue comparativo con asignación aleatoria del tratamiento aunque no fue doble ciego. Los otros dos estudios fueron no controlados. En el estudio de Andreucci y colaboradores se administró durante 12 semanas manidipino 10 ó 20 mg/día o nifedipino de liberación retardada 30 ó 60 mg/día a 83 pacientes con insuficiencia renal crónica que tenían en el momento de incorporarse al estudio tensiones arteriales sistólicas de 160-164 mmHg y diastólicas de 100-102 mmHg. Manidipino redujo por término medio las cifras de presión arterial sistólica 14 mmHg y las de diastólica 11 mmHg y nifedipino las redujo en 20 mmHg y en 16 mmHg, respectivamente (diferencias no significativas). Los otros dos estudios fueron no controlados, realizados en un número pequeño de pacientes (16 y 32 pacientes, respectivamente) durante 12 y 48 semanas de tratamiento. En los dos estudios se observó una reducción significativa respecto a 20 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica los valores basales de las cifras de tensión arterial sistólicas y diastólicas con manidipino. C) Seguridad 1.- Descripción Datos preclínicos de seguridad Los resultados de los estudios de toxicidad a dosis repetidas muestran que el margen de seguridad de manidipino es satisfactorio, ya que la dosis recomendada para el uso terapéutico en humanos es más de 10 veces inferior a la dosis a la cual aparece toxicidad en ratas y perros. Las manifestaciones tóxicas se atribuyeron a la exacerbación de los efectos farmacológicos. Los estudios preclínicos no revelaron efectos nocivos para los humanos en términos de teratogenicidad, embriotoxicidad, mutagenicidad, carcinogenicidad, antigenicidad o efectos adversos sobre la fertilidad (Ficha Técnica del producto). No existe experiencia clínica sobre el efecto en el embarazo. Los estudios realizados en animales no muestran efectos nocivos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal. Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por todo ello, manidipino no debe administrarse durante el embarazo. Dado que manidipino se excreta por la leche materna, debe evitarse su uso durante la lactancia (Ficha Técnica del producto). Eventos adversos En el estudio no controlado de Fogari y colaboradores (1996(b)) en el que se realizó un seguimiento durante 12 meses de 183 pacientes con hipertensión leve o moderada tratados con manidipino 10 ó 20 mg diarios, los acontecimientos adversos notificados más frecuentes fueron edema maleolar (6%), cefalea (3,8%), palpitaciones (2,7%), sofocos (2,2%), mareo (1,6%), exantema (0,5%) y astenia (0,5%). La incidencia de acontecimientos adversos con 20 mg de manidipino fue mayor que con 10 mg (18,8% frente al 11,8%; p<0,01). 21 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica En el ensayo clínico aleatorizado, controlado y doble ciego realizado por los mismos autores (Fogari y cols, 1996(a)) en el que se comparó en 52 pacientes durante 4 semanas manidipino a dosis de 10, 20 y 40 mg con placebo se observó una incidencia de acontecimientos adversos similar con las dosis de 10 (15%) y 20 mg (23%) y placebo (15%) y superior en el caso de la dosis de 40 mg (62%), aunque los tamaños muestrales reducidos no permiten extraer conclusiones estadísticas. En el estudio no controlado de Saruta y cols (1993) se observó un deterioro renal en 8 de 16 pacientes con concentraciones plasmáticas de creatinina > 30 mg/L aunque no se ha comunicado la relación con el tratamiento con manidipino ni datos cuantitativos (Cheer y McClellan, 2001). En un ensayo clínico controlado, aleatorizado y doble ciego, realizado en ancianos hipertensos con edades entre 76 y 89 años tratados durante 8 semanas con manidipino 10 mg o placebo se observó una incidencia similar de acontecimientos adversos (18,5 y 14,8%, respectivamente). Los acontecimientos mas frecuentes fueron cefalea y edema maleolar (Fogari y cols, 1999). En los diferentes ensayos y estudios comparativos de manidipino y otros agentes hipotensores se apreció globalmente una incidencia similar de acontecimientos adversos, siempre entendiendo que la mayoría de estos estudios tenían un número reducido de pacientes lo que no permitió en muchos casos extraer conclusiones estadísticamente significativas, excepto en la frecuencia de aparición de edemas maleolares que fue significativamente menor con manidipino (8,2%) que con amlodipino (21,2%) en uno de los estudios (Zanchetti y cols, 2001). Un resúmen de estos datos se puede ver en la tabla 3: 22 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica Tabla 3: número de pacientes que presentaron acontecimientos adversos (AA) en los ensayos clínicos aleatorizados y comparativos de manidipino con otros fármacos hipotensores Referencia Tipo de pacientes Fogari y cols, 2000 HTA esencial Zanchetti y cols, 2001 HTA esencial Duración del tratamiento Fármaco Dosis Nº pacientes con AA/N de tratados (%) 24 semanas Amlodipino 5-10 mg Felodipino 5-10 mg 3/15 (20%) Lacidipino 4-6 mg 2/15 (13%) Manidipino 10-20 mg 2/15 (13%) 48 semanas Amlodipino 5-10 mg Manidipino 10-20 mg Mancia y cols, 2000** HTA + DM II 3/15 (20%) 24 semanas Enalapril 10-20 mg 95/244 (40%) 99/245 (41%)* 3/47 (6,4%) Manidipino 10-20 mg 3/54 (5,5%) N = número de pacientes. HTA = hipertensión arterial. DM II = diabetes mellitus tipo II.* En este estudio se observó una incidencia significativamente menor de edema maleolar con manidipino (8,2%) que con amlodipino (21,2%; p=0,0001). ** NO se indican acontecimientos adversos sino eventos adversos relacionados con el tratamiento. En la ficha técnica del producto en nuestro país se recogen los siguientes efectos secundarios de manidipino: a) efectos secundarios frecuentes (>1%) atribuibles a las propiedades vasodilatadoras de manidipino: -Trastornos cardiovasculares: palpitaciones, sofocos, edema. -Trastornos del sistema nervioso: dolor de cabeza, mareos, vértigo. Estos síntomas son dependientes de la dosis y suelen desaparecer espontáneamente a lo largo del tratamiento. b) efectos secundarios poco frecuentes (<1%): - Trastornos cardiovasculares: taquicardia, hipotensión. - Trastornos del sistema nervioso: astenia, parestesias. - Trastornos gastrointestinales: náuseas, vómitos, constipación, alteraciones gastrointestinales, sequedad de boca. 23 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica - Trastornos de la piel: urticaria. - Incrementos reversibles en los análisis de laboratorio de la función hepática (SGPT, SGOT, LDH, gamma-GT, fosfatasa alcalina) y de la función renal (BUN, creatinina sérica), los cuales normalmente no tuvieron importancia clínica. Raramente, algunas dihidropiridinas pueden producir dolor precordial o angina de pecho. Muy raramente, pacientes con angina de pecho preexistente pueden experimentar un aumento en la frecuencia, duración o gravedad de estos ataques. Podrían observarse casos aislados de infarto de miocardio (Ficha Técnica del producto). 2.- Contraindicaciones y precauciones Contraindicaciones (Ficha Técnica del Producto) • Hipersensibilidad a manidipino o a otros fármacos semejantes con estructura de dihidropiridina. • Hipersensibilidad a los demás componentes del producto. • Niños. • Angina de pecho inestable o durante las primeras 4 semanas posteriores a un infarto de miocardio. • Insuficiencia cardiaca congestiva no tratada. • Insuficiencia renal severa (aclaramiento de creatinina <10 ml/min.). • Insuficiencia hepática de moderada a severa. • Administración simultánea de inhibidores del enzima CYP 3A4 (como antiproteasas, cimetidina, ketoconazol, itraconazol, eritromicina y claritromicina) o inductores de CYP 3A4 (como fenitoína, carbamacepina, fenobarbital y rifampicina). Precauciones (Ficha Técnica del Producto) • En pacientes con disfunción hepática moderada puede incrementarse el efecto antihipertensivo. • En personas ancianas se requiere una reducción de la dosis debido al enlentecimiento de los procesos metabólicos. 24 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica • Manidipino puede incrementar el riesgo de problemas cardiovasculares en pacientes con disfunción ventricular izquierda, en pacientes que sufran de obstrucción de salida del ventrículo izquierdo, en pacientes con insuficiencia cardiaca derecha aislada y en pacientes con síndrome de disfunción sinusal (en caso de que no esté implantado un marcapasos). • Al no poseer resultados de estudios en pacientes con enfermedad coronaria estable, no puede descartarse la posibilidad de un incremento del riesgo coronario. • Conducción de vehículos – Como la disminución de la presión puede provocar mareos, los pacientes deben tener presente esta posibilidad al conducir y en el manejo de maquinaria (Ficha Técnica del Producto). 3.- Interacciones • El efecto antihipertensivo de manidipino puede potenciarse al ser administrado conjuntamente con diuréticos, beta-bloqueantes y, en general, con otros fármacos antihipertensivos. • Estudios in-vitro han demostrado que el potencial efecto inhibidor de manidipino sobre el citocromo P450 puede considerarse clínicamente insignificante. • Como sucede con otras dihidropiridinas bloqueadoras del canal del calcio, es probable que el metabolismo de manidipino sea catalizado por el citocromo P450 3A4. No se poseen estudios de interacción in vivo sobre el efecto de los fármacos que inhiben o inducen el enzima CYP 3A4 sobre la farmacocinética de manidipino, por lo que manidipino está contraindicado con inhibidores del enzima CYP 3A4, como antiproteasas, cimetidina, ketoconazol, itraconazol, eritromicina y claritromicina, así como con inductores de CYP 3A4, como fenitoína, carbamacepina, fenobarbital y rifampicina. Además, la administración simultánea de bloqueadores del canal del calcio con digoxina puede producir un aumento de los niveles de glucósido. 25 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica • Alcohol: igual que sucede con todos los agentes antihipertensivos vasodilatadores cuando se toma alcohol simultáneamente se puede potenciar el efecto de aquéllos. • Zumo de pomelo: el zumo de pomelo parece inhibir el metabolismo de las dihidropiridinas, con el consecuente aumento de su biodisponibilidad sistémica y de su efecto hipotensor. • No se han observado fenómenos de interacción con fármacos hipoglucémantes orales. D) Pauta terapéutica e indicaciones D.1 Indicaciones terapéuticas: Hipertensión arterial esencial leve a moderada. D.2 Posología y forma de administración: La dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día. Los comprimidos deben tomarse por la mañana después del desayuno, tragándose sin masticar junto con un poco de líquido. Si después de 2-4 semanas de tratamiento el efecto antihipertensivo fuera insuficiente, es recomendable aumentar la dosificación a la dosis habitual de mantenimiento de 20 mg una vez al día. Uso en ancianos Teniendo en cuenta el enlentecimiento de los procesos metabólicos en personas ancianas, la dosis recomendada es de 10 mg una vez al día. Esta dosificación es suficiente para la mayoría de pacientes ancianos; dependiendo de la respuesta individual de cada paciente, deberán sopesarse los potenciales beneficios frente a los posibles riesgos a la hora de aumentar cualquier dosificación. Uso en pacientes con disfunción renal o hepática En pacientes con disfunción renal leve a moderada, se deberá vigilar al paciente más estrechamente al aumentar la dosis de 10 a 20 mg una vez al día. Dada la amplia metabolización hepática de manidipino, los pacientes con disfunción hepática moderada no deben superar los 10 mg una vez al día. 26 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica E) Farmacoeconomía Estudios de Farmacoeconomía Hasta el momento no se han publicado estudios coste-efectividad comparativos con manidipino. Precios comparativos En la tabla 4 se indica el coste diario de un tratamiento hipotensor con manidipino comparado con el de algunos de los fármacos hipotensores disponibles en el mercado español. Tabla 4 - coste diario de un tratamiento hipotensor calculado con las dosis iniciales establecidas para algunos de los fármacos hipotensores mas utilizados en nuestro país. Fármaco Especialidad (Laboratorio) Dosis diaria total Manidipino Artedil (Chiesi) 10-20 mg Comp 10 mg (env 28). 16,08. Comp 20 mg (env 28). 25,74. 0,57-0,92 Amlodipino Norvas (Pfizer) 2,5-10 mg Comp 5 mg (env 30). 17,58. Comp 10 mg (env 30). 26,38. 0,59-0,88 Diltiazem Dinisor Retard (Pfizer) 120-540 mg Comp 120 mg (env 40). 26,74. Comp 180 mg (env 30). 30,01. 0,67-3,00 Verapamilo Manidon Retard (Abbottl) 120-360 mg Comp 120 mg (env 60). 7,80. Comp 240 mg (env 30). 11,15. 0,13-0,37 Captoprilo Capoten (Bristol Myers Squibb) 25-100 mg Comp 25 mg (env 60). 11,52. Comp 50 mg (env 30). 11,09. Comp 100 mg (env 15). 13,24. 0,19-0,88 Enalaprilo Renitec (Merck S&D) 2,5-40 mg Comp 5 mg (env 60). 8,27. Comp 20 mg (env 28). 12,99. 0,07-0,93 Tenormin (Astra Zeneca) 25-100 mg Comp 50 mg (env 60). 6,54. Comp 100 mg (env 30). 5,07. 0,05-0,17 Ameride 5/50 (Bristol Myers Squibb) 12,5-50 mg Comp 5 mg amiloride y 50 mg de hidroclorotiazida (env 60). 4,61. Atenolol Hidroclorotiazida Envase. Precio (Euros). Coste (Euros) tratamiento/día 0,08 Las dosis para cada especialidad se tomaron de las recomendaciones del Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure (2003). Precios (PVP IVA incluido) tomados de la Base de datos del medicamento del Consejo General de Colegios Farmacéuticos de España: http://www.cof.es/bot/farma.htm. 27 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica F) Conclusiones Manidipino es similar en su eficacia antihipertensora a otros fármacos calcio antagonistas e IECAS. Faltan evidencias que demuestren si manidipino reduce la morbilidad y mortalidad asociada a la hipertensión arterial. Mientras no se disponga de esta información, manidipino no puede considerarse un fármaco de primera línea en el tratamiento de la hipertensión arterial. 28 Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS - Andreucci VE, Russo D, d’Amato R, et al. Antihypertensive Treatment in the nephrotic patients. Cardiologia 1996; 41 Suppl. 1: 25-9. - Celentano A, Crivaro M, Perticone F, Palmieri V, Oliviero M, Tammaro P, Pietropaolo I, Di Palma Esposito N, Cloro C, Cosco C, Mattioli PL, De Divitiis O. Anti-hypertensive effect of manidipine: 24 hours monitoring evaluation and Doppler-echocardiographic remarks. Blood Press Suppl. 1996;5:29-35. - Cheer SM, McClellan K. Manidipine: a review of its use in hypertension. Drugs. 2001;61(12):1777-99. - Deroubaix X, Lins RL, Lens S, Allemon A, Jeanbaptiste B, Poli G, Acerbi D, Stockis A, Ventura P. 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