Guía Práctica de la EHRA
Anuncio
EHRA SPANISH VERSION Serie AFib MENSAJES CLAVE Guía Práctica de la EHRA para el uso de los nuevos anticoagulantes orales (NACOs) en pacientes con fibrilación auricular no valvular www.escardio.org/EHRA Con un agradecimiento especial a Bayer. Distribuido mediante una subvención de formación de Bayer Con un agradecimiento especial a Alliance Bristol-Myers Squibb / Pfizer Bayer HealthCare Pharmaceuticals Boehringer lngelheim Daiichi Sankyo Europe GmbH El artículo completo y los materiales de formación asociados han sido elaborados por la EHRA y son de su exclusiva responsabilidad. El comité de redacción de la EHRA colaboró con expertos médicos de diferentes compañías para asegurar la exactitud y exhaustividad de los datos. Guía Práctica de la EHRA para el uso de los nuevos anticoagulantes orales en pacientes con fibrilación auricular no valvular Índice Introducción .................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Página 2 1. Esquema práctico de inicio de tratamiento y seguimiento en pacientes tratados con NACOs.............................................................................................................. Página 3 2. ¿Cómo medir el efecto anticoagulante de los NACOs?.................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Página 9 3. Interacciones farmacológicas y farmacocinéticas de los NACOs....................................................................................................................................................................................................................................................................Página 13 4. Cambio entre distintos regímenes de anticoagulación......................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Página 19 5. Asegurar el cumplimiento de la toma de NACOs...........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Página 20 6. ¿Cómo abordar los errores de administración?.........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Página 21 7. Pacientes con insuficiencia renal crónica.............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Página 22 8. ¿Qué hacer en caso de (sospecha de) sobredosis sin hemorragia, o en caso de que una prueba de coagulación indique riesgo de hemorragia?.............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Página 25 9. Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas..............................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Página 26 10. Pacientes a los que se practica una intervención quirúrgica o ablación programadas....................................................................................................................................................... Página 31 11. Pacientes a los que se practica una intervención quirúrgica de urgencia......................................................................................................................................................................................................................... Página 36 12. Paciente con FA y enfermedad de las arterias coronarias................................................................................................................................................................................................................................................................................................Página 37 13. Cardioversión en un paciente tratado con un NACO.................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Página 43 14. Pacientes que presentan un ictus agudo durante un tratamiento con un NACO........................................................................................................................................................................... Página 44 15. NACOs frente a AVK en pacientes con FA y enfermedad maligna...................................................................................................................................................................................................................................................Página 46 Financiación y posibles conflictos de intereses..........................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................Página 47 1 Introducción Los nuevos anticoagulantes orales (NACOs) son una alternativa a los antagonistas de la vitamina K (AVK) para prevenir el ictus en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular. Esta guía pretende facilitar el uso de estos nuevos fármacos de una forma efectiva y segura en la práctica clínica, mediante la presentación de 15 contextos clínicos que requieren una toma de decisiones respecto a posología, suspensión temporal, etc. Consúltese la página web de la EHRA asociada www.NOACforAF.eu para información complementaria relacionada y actualizaciones, así como para enviar comentarios a los autores de la Guía Práctica. 2 1. Esquema práctico de inicio de tratamiento y seguimiento en pacientes tratados con NACO En la Tabla 1 se indican los NACOs autorizados o en fase de evaluación para la prevención del ictus en pacientes con FA no valvular, que se contemplan en esta guía práctica. La elección del NACO puede depender tanto de factores clínicos como de las demás medicaciones tomadas por el paciente (véase el Apartado 3). Las responsabilidades de quien inicia el tratamiento anticoagulante y la organización propuesta para el seguimiento se resumen en la Figura 1. En la Tabla 2 se presenta una lista de lo que debe hacerse durante una visita de seguimiento. La tarjeta de información del paciente es crucial, tanto para el paciente (instrucciones sobre la forma correcta de tomar el tratamiento; información de contacto si tiene preguntas que hacer) como para los profesionales de la salud (intervención de otros profesionales; función renal; programación del seguimiento; medicación concomitante...). En la Figura 2 se propone una tarjeta genérica y universal de anticoagulación con un NACO (que puede descargarse en la página web) destinada a facilitar un seguimiento estructurado de los pacientes: con ella se pretende documentar cada visita programada, cada observación relevante así como los cambios de medicación, de tal manera que todas las personas que realicen el seguimiento del paciente estén bien informadas de una forma coordinada. Las unidades especializadas en FA, coordinadas por personal de enfermería, pueden ser de gran utilidad a este respecto. Tabla 1 Nuevos fármacos anticoagulantes (NACOs) autorizados o en fase de evaluación para la prevención de la embolia sistémica o el ictus en pacientes con fibrilación auricular no valvular Acción Dosis Ensayo clínico de fase 3 Dabigatrán Apixabán Edoxabán* Rivaroxabán Inhibidor directo de trombina (IDT) Inhibidor de Factor Xa activado (FXa) Inhibidor de Factor Xa activado (FXa) Inhibidor de Factor Xa activado (FXa) 150 mg dos veces al día 110 mg dos veces al día 5 mg dos veces al día 2,5 mg dos veces al día 60 mg una vez al día 30 mg una vez al día 15 mg una vez al día 20 mg una vez al día 15 mg una vez al día RE-LY ARISTOTLE AVERROES ENGAGE-AF ROCKET-AF *: todavía no autorizado por la EMA. Requiere actualización tras la finalización de la ficha técnica. Véanse otras consideraciones en las Tablas y el texto siguientes. Fondo rayado: todavía no autorizado por la EMA. 3 FIGURA 1 Esquema de un seguimiento estructurado de los pacientes tratados con NACOs Iniciador del tratamiento anticoagulante - Establece la indicación de la anticoagulación; - Elige el anticoagulante; - Decide si es necesario o no un inhibidor de la bomba de protones; - Valora la hemoglobina, así como la función renal y hepática iniciales - Proporciona educación sanitaria; - Entrega la tarjeta de anticoagulación; - Organiza el seguimiento (cuándo se realiza, quién lo lleva a cabo y qué se hace); - Continúa siendo el responsable de coordinar el seguimiento. Primer seguimiento: 1 mes 4 Seguimiento: médico general; clínica de anticoagulación; iniciador del tratamiento; ... 3m - Verifica: 1. Cumplimiento (el paciente debe traer los comprimidos sobrantes); 2. Episodios tromboembólicos; 3. Episodios hemorrágicos; 4. Otros efectos secundarios; 5. Otros fármacos y medicamentos de venta sin receta; 6. ¿Son necesarias muestras de sangre? 6m En caso de que haya problemas: contacta con el iniciador del tratamiento. Además: rellena la tarjeta de anticoagulación y fija el lugar y fecha para el siguiente seguimiento. 5 Tabla 2 Lista de ítems a tener en cuenta en el seguimiento de pacientes con FA tratados con anticoagulación Intervalo Comentarios 1. Cumplimiento Cada visita - Indicar al paciente que traiga la medicación sobrante: registrarla y calcular la adherencia media. - Repetir la educación sanitaria respecto a la importancia de una programación estricta de la toma del tratamiento. - Informar acerca de las ayudas para el cumplimiento (recipientes especiales; aplicaciones para smartphones;...) 2. Tromboembolismo Cada visita - Circulación sistémica (AIT, ictus, embolismo periférico) - Circulación pulmonar 3. Hemorragia Cada visita - Sangrado menor: ¿posibilidad de medidas preventivas? (IBP; hemorroidectomía ...). Motivar al paciente para que continúe con la anticoagulación de forma diligente. - Hemorragia con repercusiones sobre la calidad de vida o con riesgo: ¿es posible la prevención? ¿Necesidad de modificar la indicación de anticoagulación o la dosis? 4. Otros efectos secundarios Cada visita - Evaluación cuidadosa de la relación con el NACO: decidir (y motivar) la continuación, interrupción transitoria (con medicación puente) o cambio de fármaco anticoagulante 5. Medicación concomitante Cada visita - Fármacos de prescripción; fármacos de venta sin receta (véase Apartado 3). - Anamnesis cuidadosa respecto al intervalo: ¡también el uso temporal puede comportar un riesgo! 6. Obtención de muestras de sangre Anualmente - Hemoglobina, función renal y función hepática Cada 6 meses - F unción renal si AclCr 30-60 ml/min, o si se usa tratamiento con dabigatrán y el Cada 3 meses paciente es frágil o tiene >75 años. según indicación - Si AclCr 15-30 ml/min AclCr = aclaramiento de creatinina (preferiblemente medido con el método de Cockroft); IBP = inhibidor de la bomba de protones; AIT = accidente isquémico transitorio. 6 Figura 2 Tarjeta del paciente genérica para los pacientes tratados con un NACO por FA Instrucciones importantes para el paciente Tome el fármaco exactamente como se le ha prescrito (una o dos veces al día). ¡Si no toma el fármaco no estará protegido! No suspenda nunca la toma del medicamento sin consultar a su médico. No añada nunca ningún otro medicamento sin consultar a su médico, ni siquiera analgésicos para un uso breve que pueda adquirir sin receta. Advierta a su dentista, cirujano u otro médico antes de que se le practique una intervención. Medicación concomitante Nombre Dosis Fibrilación auricular Tarjeta de anticoagulación oral para anticoagulantes no relacionados con la vitamina K Nombre del paciente: Fecha de nacimiento: Dirección del paciente: Anticoagulante oral, dosis, frecuencia, con o sin la comida: 7 Indicación del tratamiento: Inicio del tratamiento: Nombre y dirección del médico que coordina el tratamiento con NACO: Información en caso de emergencia ¡Las pruebas estándares no reflejan cuantitativamente el grado de anticoagulación! Número de teléfono del médico o la unidad encargados de la coordinación: Nombre y número de teléfono del familiar del paciente con el que contactar en caso de emergencia: Grupo sanguíneo del paciente (+ firma de médico): Más información en: www.NOACforAF.eu www.noacforaf.eu Figura 2 Tarjeta del paciente genérica para los pacientes tratados con un NACO por FA (continuación) Visitas programadas o no programadas Fecha (o intervalo de fechas): Lugar (médico general; clínica; cardiólogo; …): Qué debe hacerse / resultados Seguimiento recomendado (Para más información y recomendaciones prácticas véase = EHRA en www.NOACforAF.eu ) Verificar en cada visita: 1. ¿Cumplimiento (el paciente debe traer la medicación sobrante)? 2. ¿Episodios tromboembólicos? 3. ¿Episodios hemorrágicos? 4. ¿Otros efectos secundarios? 5. Otros fármacos y medicamentos de venta sin receta. Obtención de muestras de sangre: • ¡no es necesaria una monitorización del grado de anticoagulación! • anualmente: Hb, función renal y función hepática • si AclCr 30-60 ml/min, edad > 75 años o paciente frágil: función renal cada 6 meses • si AclCr 15-30 ml/min: función renal cada 3 meses • si se produce un trastorno intercurrente que pueda tener repercusión: función renal y/o hepática Fecha Creatinina sérica Aclarami ento de creatinina Hemoglobina Pruebas hepáticas 8 2. ¿Cómo medir el efecto anticoagulante de los NACOs? Los NACOs no requieren una monitorización sistemática de la coagulación. Sin embargo, puede ser necesaria la evaluación cuantitativa de la exposición al fármaco y del efecto anticoagulante en situaciones de urgencia o situaciones especiales. Al interpretar los resultados de una prueba de la coagulación en un paciente tratado con un NACO habrá que tener en cuenta: el efecto máximo del NACO se producirá aproximadamente 3 horas después de la toma para cada uno de estos fármacos, con una semivida de eliminación de alrededor de 12 o 24 horas en condiciones normales (por ejemplo, función renal normal). En la Tabla 3 se muestra un cuadro general de la interpretación de todas las pruebas de la coagulación para los diferentes NACOs. Si bien es cierto que las pruebas de coagulación como tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) o el tiempo de protrombina (TP) no son lo suficientemente sensibles para realizar una evaluación cuantitativa de los NACOS, el TTPa puede aportar una evaluación cualitativa de la presencia de dabigatrán (con una relación curvilínea como se aprecia en la Figura 3) y el TP de rivaroxaban así como otros inhibidores del factor Xa (en el caso de Rivaroxaban el TP puede aportar cierta información cuantitativa pese a la variación en la sensibilidad de los diferentes reactivos utilizados, véase Figura 4) Existen ciertamente pruebas cuantitativas para la determinación de los inhibidores directos de trombina (IDT) y los inhibidores de FXa, pero es posible que no estén disponibles (todavía) de manera ordinaria en la mayoría de los hospitales. Aun así, no hay datos respecto a un valor de corte de estas pruebas cuantitativas, por debajo del cual la cirugía electiva o urgente sea «segura», y por tanto no puede recomendarse en este momento su uso a este respecto (véanse también los Apartados 10 y 11). Tabla 3 Interpretación de las pruebas de la coagulación en pacientes tratados con diferentes NACOs Dabigatrán Apixabán Edoxabán* Rivaroxabán Nivel máximo en plasma 2 h después de la toma 1-4 h después de la toma 1-2 h después de la toma 2-4 h después de la toma Nivel mínimo en plasma 12-24 h después de la toma 12-24 h después de la toma 12-24 h después de la toma 16-24 h después de la toma TP No puede usarse No puede usarse Prolongado pero sin una relación conocida con el riesgo hemorrágico Prolongado: puede indicar un exceso de riesgo de hemorragia pero requiere un calibrado local INR No puede usarse No puede usarse No puede usarse No puede usarse 9 Tabla 3 Interpretación de las pruebas de la coagulación en pacientes tratados con diferentes NACO (continuación) Dabigatrán Apixabán Edoxabán* Rivaroxabán TTPa En el momento de concentración mínima (valle): Valores > 2 x LSN sugiere un exceso de riesgo de hemorragia No puede usarse Prolongado pero sin una relación conocida con el riesgo hemorrágico No puede usarse TTd En el momento de concentración mínima (valle): Valores > 200 ng/ ml = > 65 s: exceso de riesgo de hemorragia No puede usarse No puede usarse No puede usarse No aplicable Sin datos todavía Cuantitativo; no hay datos de valores umbrales respecto a la hemorragia o la trombosis Cuantitativo; no hay datos de valores umbrales respecto a la hemorragia o la trombosis En el momento de concentración mínima (valle): Valores > 3x LSN: exceso de riesgo de hemorragia No afectado No afectado No afectado Análisis cromogénicos de anti-FXa Tiempo de coagulación de ecarina (TCE) *: todavía no autorizado por la EMA. Requiere actualización tras la finalización de la ficha técnica. No requiere una monitorización sistemática. Las pruebas requieren una interpretación cuidadosa para su uso clínico en circunstancias especiales, tal como se comenta en el texto. TTPa = tiempo de tromboplastina parcial activado; TTd = tiempo de trombina diluido; INR = razón normalizada internacional; TP = tiempo de protrombina; LSN = límite superior de la normalidad. 10 Figura 3 Relación curvilínea entre el TTPa y los niveles plasmáticos de dabigatrán 3.6 TTPa [ratio] 3.2 2.8 2.4 2.0 11 Dosis múltiples y = 0.86 + 0.06873× 1/2 r2 = 0.8514 1.6 1.2 0.9 0 200 400 600 800 1000 Concentración plasmática de dabigatrán [ng/mL] Figura 4 Relación entre TP y niveles de inhibidor de FXa (rivaroxabán) en plasma Tiempo (s) 100 50 Intervalo de percentiles 5-95 en una población simulada con FA en el momento de Cmáx Intervalo de percentiles 5-95 en una población simulada con FA en el momento de Cvalle 150 Triniclot PT excel S (STA) r2 = 0,99 Neoplastina R (STA) r2 = 0,99 Recombiplastina (ACLTOP) r2 = 1,00 Neoplastina Cl+ (STA) r2 = 0,98 Triniclot PT HTF (STA) r2 = 0,99 Triniclot PT excel (STA) r2 = 0,99 Innovin (BCS) r2 = 0,99 12 0 0 500 Initial [rivaroxaban] (ng /mL) 1000 3. Interacciones farmacológicas y farmacocinéticas de los NACOs Hay algunas interacciones farmacológicas que pueden afectar a los niveles plasmáticos y/o el efecto de un NACO, y que es preciso tener en cuenta junto con los factores relacionados con el paciente. A veces está justificada una reducción de la dosis del NACO, o puede haber incluso una contraindicación para su uso. La absorción, metabolización y eliminación de los diferentes NACOs se presentan gráficamente en la Figura 5 y se resumen en la Tabla 4. Hemos elegido un planteamiento con 3 niveles de alerta respecto a las interacciones farmacológicas u otros factores clínicos, tal como se indica en la Tabla 5: 1) interacción «roja» (es decir, uso ‘contraindicado’ o ‘desaconsejado’), 2) interacción «naranja» (ajuste de la dosis), e 3) interacción «amarilla» que requiere una evaluación: en combinación con otros factores «amarillos» puede conducir a un nivel «naranja» o incluso «rojo». Tan solo respecto a rivaroxabán existe una recomendación oficial de tomar este fármaco con la comida. El tratamiento simultáneo con inhibidores de la bomba de protones (IBP) o con bloqueantes H2 no constituye una contraindicación para el uso de NACOs. La asociación de los NACOs con tratamiento antiagregante plaquetar (doble terapia) requiere la adopción de medidas activas para reducir el tiempo de uso de la doble y triple terapia: véase el Apartado 12. 13 Figura 5 Absorción, metabolismo y eliminación de los diferentes NACO Dabigatrán Hidrólisis a través de esterasas Intestino P-gp Dabigatrán etexilato no CYP450 Rivaroxabán ~20% Intestino ~65% no CYP450 Dabigatrán CYP3A4 CYP2J2 P-gp t1/2 = 12-17 h ~80% Biodisponibilidad 3-7% Rivaroxabán Apixabán Rivaroxabán Biodisponibilidad: 66% (sin comida) > 80% (con comida) ~73% Apixabán Biodisponibilidad 50% ~35% 14 Intestino ~50% (CYP3A4) (CYP3A4) Apixabán P-gp/ Bcrp Edoxabán Intestino P-gp t1/2 = 5-9 h (jóvenes) 11-13 h (ancianos) P-gp t1/2 = 12 h ~27% Edoxabán Edoxabán Biodisponibilidad 62% (~4% Cyp3A4) t1/2 = 9-11 h ~50% Tabla 4 Absorción y metabolismo de los diferentes NACOs Dabigatrán Biodisponibilidad Profármaco Aclaramiento no renal / renal de la dosis absorbida (si la función renal es normal; véase también el Apartado 7) Metabolismo hepático: intervención del CYP3A4 Absorción con comida ¿Toma con comida recomendada? Absorción con BH2/IBP Grupo étnico asiático Tolerabilidad GI Semivida de eliminación Apixabán Edoxabán* Rivaroxabán 3-7% 50% 62% Si No No 66% (sin comida) casi 100% con comida No 20% / 80% 73% / 27% 50% / 50% 65% / 35% No Sí (eliminación; contribución menor de CYP3A4) Mínimo (< 4% de eliminación) Sí (eliminación) Sin efecto Sin efecto No No -12% a -30% Sin efecto Sin efecto Sin efecto +25% Sin efecto Sin efecto Ninguno Dispepsia 5%-10% Sin problemas Sin problemas Sin problemas 9-11 h 5-9 h (jóvenes) 11-13 h (ancianos) 12-17 h 6-22% más Sin recomendación oficial todavía 12 h *: todavía no autorizado por la EMA. Requiere actualización tras la finalización de la ficha técnica. GI = gastrointestinal; BH2 = bloqueante H2; IBP = inhibidor de la bomba de protones. +39% más Obligatoria 15 Tabla 5 Efecto sobre los niveles plasmáticos de NACOs («área bajo la curva, AUC») de las interacciones farmacológicas y recomendaciones respecto a la posología de los NACO Vía Competencia con P-gp e inhibición de CYP3A4 Dabigatrán Apixabán Edoxabán* Rivaroxaban +18% Sin datos todavía Sin efecto Sin efecto Competencia con P-gp Competencia con P-gp (e inhibición débil del CYP3A4) Competencia con P-gp e inhibición débil del CYP3A4 Sin efecto +12-180% (reducir la dosis y tomarlo simultáneamente) Sin datos todavía Quinidina Competencia con P-gp +50% Amiodarona Competencia con P-gp +12-60% Sin datos todavía Sin efecto Efecto de carácter menor (utilizar con precaución si AclCr 15-50 ml/min) Dronedarona Inhibidor de P-gp y CYP3A4 +70%-100% (EEUU: 2 x 75 mg) Sin datos todavía +85% (Reducir la dosis en un 50%)* Sin datos todavía Ketoconazol; itraconazol; voriconazol; posaconazol Competencia con P-gp y BCRP; Inhibición de CYP3A4 +140%-150% (EEUU: 2 x 75 mg) +100% Sin datos todavía Hasta +160% Atorvastatina Digoxina Verapamilo Diltiazem Sin efecto Sin efecto Sin efecto +53% (SR) Efecto de carácter menor Sin datos todavía (Reducir la dosis (utilizar con precaución en un 50%)* si AclCr 15-50 ml/min) Efecto de carácter menor Sin datos +40% (utilizar con precaución todavía si AclCr 15-50 ml/min) +80% (Reducir la Sin datos todavía +50% dosis en un 50%)§ 16 Tabla 5 Efecto sobre los niveles plasmáticos de los NACOs («área bajo la curva, AUC») de las interacciones farmacológicas y recomendaciones respecto a la posología de los NACOs (continuación) Fluconazol Ciclosporina; tacrolimus Claritromicina; eritromicina Inhibidores de proteasa de VIH (p. ej., ritonavir) Rifampicina; hierba de San Juan; carbamazepina; fenitoína; fenobarbital Antiácidos (BH2; IBP; hidróxido de Al-Mg) Via Inhibición moderada de CYP3A4 Competencia con P-gp Competencia con P-gp e inhibición de CYP3A4 Competencia o inductor de P-gp y BCRP; Inhibición de CYP3A4 Dabigatrán Sin datos todavía Apixabán Edoxabán* Rivaroxabán +42% (si se administra Sin datos todavía Sin datos todavía de forma sistémica) Sin datos todavía Sin datos todavía Sin datos todavía +50% +15-20% Sin datos todavía Sin datos todavía +30-54% Sin datos todavía Aumento intenso Sin datos todavía Hasta +153% 17 Inductores de P-gp/ BCRP y CYP3A4/ CYP2J2 -66% -54% -35% Hasta -50% Absorción GI -12% a -30% Sin datos todavía Sin efecto Sin efecto Tabla 5 Efecto sobre los niveles plasmáticos de NACOs («área bajo la curva, AUC») de las interacciones farmacológicas y recomendaciones respecto a la posología de los NACOs (continuación) Via Dabigatrán Apixabán Edoxabán* Rivaroxabán Otros factores: Aumento de concentración plasmática Aumento de Edad ≥ 75 años concentración plasmática Aumento de Peso ≤ 60 kg concentración plasmática Aumento de Función renal concentración plasmática Edad ≥ 80 años Otros aumentos del riesgo hemorrágico Sin datos todavía Sin datos todavía Véase la Tabla 7 Interacciones farmacodinámicas (antiagregantes plaquetarios; AINE; tratamiento con corticoides sistémicos; otros anticoagulantes); hemorragia GI previa o activa; cirugía reciente sobre órgano crucial (cerebro; ojo); trombocitopenia (por ejemplo, quimioterapia); HAS-BLED ≥ 3 Rojo = contraindicado/no recomendado Naranja = reducir la dosis (de 150 mg dos veces al día a 110 mg dos veces al día para dabigatrán; de 20 mg a 15 mg una vez al día para rivaroxabán; de 5 mg dos veces al día a 2,5 mg dos veces al día para apixabán) Amarillo = considerar una reducción de la dosis si hay otro factor «amarillo». Fondo rayado = sin datos disponibles; recomendación basada en consideraciones farmacocinéticas. *: todavía no autorizado por la EMA Requiere actualización tras la finalización de la ficha técnica. BCRP = proteína de resistencia al cáncer de mama; AINE = fármacos antiinflamatorios no esteroideos; BH2 = bloqueantes H2; IBP = inhibidores de bomba de protones; P-gp = glucoproteína P; AINE: antiinflamatorio no esteroideo; GI = gastrointestinal §: la reducción de dosis preespecificada se ha evaluado en un ensayo clínico de fase 3 (pendiente de publicación). 18 4. Cambio entre distintos regímenes de anticoagulación Es fundamental prestar una atención cuidadosa al realizar el cambio de un NACO a un AVK, puesto que hay una gran probabilidad de tratamiento insuficiente y, por tanto, un riesgo tromboembólico para el paciente. Dado el inicio de acción lento de los AVK, pueden ser necesarios de 5 a 10 días para alcanzar un INR en rango terapéutico, con grandes diferencias individuales. En consecuencia, el NACO y el AVK deben administrarse de manera concomitante hasta que el INR esté dentro de un rango que se considere apropiado. Además, dado que los NACOs pueden afectar el valor del INR (sobre todo los inhibidores de FXa), mientras se realiza un tratamiento combinado durante la fase de solapamiento, es importante 1) que el INR se determine inmediatamente antes de la siguiente toma del NACO durante la administración concomitante, y 2) repetir la determinación 24 horas después de la última dosis del NACO (es decir, con tratamiento de tan solo AVK) con objeto de asegurar que hay una anticoagulación adecuada. Se recomienda también realizar una monitorización estricta del INR en el primer mes, hasta que se hayan alcanzado unos valores estables (es decir, 3 determinaciones consecutivas deben haber producido valores entre 2,0 y 3,0). Al pasar de un AVK a un NACO, la administración del NACO puede iniciarse de inmediato una vez alcanzado un INR inferior a 2,0. Si el INR es de 2,0-2,5, la administración del NACO puede iniciarse inmediatamente o al día siguiente. Para un INR > 2,5, es preciso tener en cuenta el valor real del INR y la semivida del AVK para estimar el momento en el que es probable que el INR disminuya por debajo de este valor umbral. Puede programarse una obtención de muestras para el INR de confirmación. Puede iniciarse la administración de un anticoagulante parenteral (HNF, HBPM) cuando correspondería administrar la siguiente dosis de NACO, o viceversa. Lo mismo puede afirmarse para el cambio de un NACO a otro. 19 5. Asegurar el cumplimiento de la toma de NACO No es necesaria una monitorización del efecto anticoagulante del NACO para guiar el tratamiento, a no ser que se trate de situaciones clínicas poco habituales, puesto que tienen un efecto muy predecible. Sin embargo hay que tener en cuenta que el efecto anticoagulante se disipa rápidamente entre las 12 y las 24 horas posteriores a la última toma. En consecuencia, el cumplimiento estricto del tratamiento con la toma del fármaco tiene una importancia crucial. Aunque una pauta de administración una vez al día se asocia a una mayor adherencia que la pauta de administración dos veces al día en los pacientes cardiovasculares en general, no se sabe cual de las dos formas de administración es superior a la otra en cuanto a garantizar el efecto clínico de los NACOs, tal como se ha demostrado en los ensayos clínicos y en la práctica clínica diaria. Por ejemplo, olvidar una sola toma de un fármaco administrado dos veces al día puede comportar un tiempo «sin protección» inferior al que se produce si el fármaco se administra una sola vez al día. En cualquier caso, deben contemplarse todos los medios disponibles para optimizar el cumplimiento, incluidos los siguientes: 1.Educación sanitaria del paciente (con el empleo de folletos, una tarjeta de NACO del paciente, sesiones de grupo, y posiblemente nuevos medios electrónicos de comunicación, como los grupos de pacientes online). 2. Involucración de los familiares. 3.Una programación claramente especificada del seguimiento (médico general, cardiólogo, electrofisiólogo y/o centros de FA coordinados por personal de enfermería). 4.O tras ayudas técnicas que están siendo exploradas: formato de los blísteres; recipientes de medicación (convencionales o con verificación electrónica de la toma); aplicaciones para “smartphones” y/o mensajes SMS que alerten al paciente respecto a la siguiente toma. Un solo instrumento puede no ser adecuado para todos los pacientes y es preciso contemplar una individualización de estas ayudas. 5.Algunos pacientes pueden preferir la monitorización del INR a la ausencia de monitorización. Debe tenerse en cuenta la preferencia del paciente. 6. Bases de datos de farmacias en red, rastreo de las prescripciones de NACOs de pacientes individuales. 7. Conversión a AVK si el paciente muestra un cumplimiento bajo. 20 6. ¿Cómo abordar los errores de administración? Deben proporcionarse a los colaboradores unas instrucciones claras sobre lo que debe recomendarse a los pacientes cuando llaman planteando preguntas sobre errores de administración, que se producen con frecuencia. Se podrían prevenir recomendando a los pacientes el uso de recipientes que contengan la medicación semanal bien etiquetada. Dosis no tomada No debe tomarse una dosis doble para compensar la dosis no tomada. El paciente debe tomar de todos modos la dosis olvidada si no se ha superado la mitad del intervalo de tiempo establecido entre las dosis (por ejemplo, 6 h o 12 h para un fármaco tomado dos veces al día o una vez al día, respectivamente). Si ello ya no es posible, la dosis debe omitirse, y se tomará la siguiente dosis programada. Dosis doble Para los NACO con una pauta de administración dos veces al día, podría optarse por no tomar la dosis siguiente prevista (es decir, a las 12 horas) y reiniciar el régimen de tratamiento dos veces al día a partir de las 24 horas. Para los NACO con una pauta de administración una vez al día, el paciente deberá continuar con el régimen de dosis normal, es decir, sin omitir la siguiente dosis diaria. No se está seguro de haber tomado la dosis A veces el paciente no sabe con certeza si ha tomado o no una determinada dosis. Para los NACOs con una pauta de administración dos veces al día, podría aconsejarse continuar simplemente con el régimen de dosis programado, es decir, empezar con la siguiente dosis en el intervalo de 12 horas. Para los NACOs con una pauta de administración una vez al día, podría aconsejarse la toma de otra dosis y continuar luego con el régimen de dosis programado. Sobredosis Según cuál sea la cantidad de sobredosis que se sospeche, deberá aconsejarse la hospitalización del paciente para su monitorización así como la aplicación de medidas urgentes si fuese necesario. Véase el comentario detallado en el Apartado 8. 21 7. Pacientes con insuficiencia renal crónica En el contexto del tratamiento con NACOs, es mejor determinar el AclCr con el método de Cockroft, ya que se ha empleado en la mayoría de los ensayos de NACOs. Todos los NACOs tienen un cierto grado de aclaramiento renal, tal como se indica en la Tabla 4 y la Tabla 7. En la Tabla 6 se indican los valores estimados de vida media de los fármacos y su repercusión en el área bajo la curva de su concentración plasmática en los diferentes estadíos de insuficiencia renal crónica. Rivaroxabán y apixabán han sido autorizados también para el uso en pacientes con IRC en estadio IV, es decir, con un AclCr de 15-30 ml/min, utilizando el régimen de dosis inferior. Sin embargo, no disponemos de datos de resultados de los NACOs en este grupo de pacientes, y las guías actuales de la ESC recomiendan no utilizar NACOs en tales pacientes. La designación en el prospecto y la posología aprobada en Europa en los pacientes con insuficiencia renal crónica para todos los NACOs se indican en la Tabla 7. Ninguno de los NACOs ha sido autorizado para el uso en pacientes dializados. No hay estudios comparativos que indiquen que los riesgos en la ERC difieran en los distintos NACOs. Teniendo en cuenta la posibilidad de fluctuaciones de la función renal, dabigatrán, que se elimina principalmente a través de los riñones, puede no ser el NACO de primera elección en pacientes con una IRC conocida, sobre todo en estadio III o superior: Por otro lado, no hubo una interacción significativa entre el beneficio/riesgo relativo de dabigatrán en comparación con los AVK en relación con la función renal. Así pues, una comparación cuidadosa de los beneficios clínicos y los riesgos puede justificar su elección en pacientes estables. En los pacientes tratados con cualquiera de los NACOs, es preciso realizar una monitorización cuidadosa de la función renal, al menos una vez al año, para detectar posibles cambios de la función renal y ajustar la dosis en consecuencia: véanse las propuestas concretas de intervalos de administración en la Tabla 2. 22 Tabla 6 Estimaciones de la semivida de los fármacos y el efecto sobre el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas de NACOs en diferentes estadios de insuficiencia renal crónica en comparación con controles sanos Dabigatrán Apixabán Edoxabán* Rivaroxabán AclCr ≥ 60 ml/min IRC estadio I y II ~14 h Sin datos ~8.6 h ~8.5 h AclCr 30-60 ml/min IRC estadio III ~18 h Sin datos ~9.4 h ~9 h AclCr 15-30 ml/min IRC estadio IV ~28 h Sin datos ~16.9 h ~9.5 h Sin datos Sin datos Sin datos Sin datos AclCr ≤ 15 ml/min IRC estadio V *: todavía no autorizado por la EMA. Requiere actualización tras la finalización de la ficha técnica. IRC = insuficiencia renal crónica; AclCr = aclaramiento de creatinina. 23 Tabla 7 NACOs en la disfunción renal: Designación en prospecto y pautas de administración aprobadas en Europa en la insuficiencia renal crónica Dabigatrán Apixabán Edoxabán* Rivaroxabán Fracción de la dosis absorbida que se excreta por vía renal Biodisponibilidad Fracción de la dosis administrada que se excreta por vía renal Aprobado para AclCr ≥ ... Recomendación de posología Posología en caso de IRC No recomendado si 80% 27% 50% 35% 3-7% 50% 62% 4% 14% 37% 66% sin comida, casi 100% con comida 33% ≥30 ml/min AclCr ≥ 50 ml/min: sin ajustes (es decir, 2 x 150 mg/d) Si AclCr 30-49 ml/min, se puede administrar 150 mg dos veces al día (ficha técnica). En caso de ‘riesgo alto de hemorragia’ (ficha técnica) o ‘recomendado’ (actualización GL) se administará la dosis de 110mg dos veces al día Nota: 75 mg dos veces al día autorizado en EEUU solamente: - si AclCr 15-30 ml/min - si AclCr 30-49 ml/min y otro factor naranja (Tabla 5) (p. ej. verapamilo) AclCr < 30 ml/min ≥15 ml/min No disponible Creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl: sin No disponible ajustes (es decir, 2 x 5 mg/d) No disponible AclCr 15-29 ml/min: 2,5 mg dos veces al día Creatinina sérica ≥ 1,5 mg/dl en combinación con edad ≥ 80 años o peso ≤ 60 kg u otro factor ‘amarillo ‘ (Tabla 5): 2,5 mg dos veces al día AclCr < 15 ml/min No disponible ≥15 ml/min AclCr ≥ 50 ml/min: sin ajustes 15 mg una vez al día cuando AclCr 15-49 ml/min AclCr < 15 ml/min *: todavía no autorizado por la EMA. Requiere actualización tras la finalización de la ficha técnica. $: sin indicación de la EMA. Recomendación de la FDA basada en la farmacocinética. Ponderar cuidadosamente riesgos y beneficios de este enfoque. Obsérvese que no se comercializan cápsulas de 75 mg en el mercado europeo para la indicación de FA. IRC = insuficiencia renal crónica; AclCr = aclaramiento de creatinina. 24 8. ¿Qué hacer en caso de (sospecha de) sobredosis sin hemorragia, o en caso de que una prueba de coagulación indique riesgo de hemorragia? Por lo que respecta a la conducta a seguir, debe diferenciarse la sobredosis con o sin una complicación hemorrágica. En caso de complicaciones hemorrágicas, véase el Apartado 9. En caso de toma aguda reciente o de sobredosis y si no hay una hemorragia activa, cabe contemplar el uso de carbón activado para reducir la absorción de cualquier NACO (con una pauta de administración estándar para los adultos de 30 a 50 g). En la actualidad no existen antídotos específicos para los NACOs, aunque se están desarrollando. Dada la semivida en plasma relativamente corta de los NACOs, en la mayoría de los casos se recomienda una conducta de «esperar y ver». En los casos de sospecha de sobredosis, las pruebas de la coagulación pueden ser útiles para facilitar la determinación de su grado y su posible riesgo hemorrágico (véase la interpretación de las pruebas de la coagulación en el Apartado 2). Si se considera necesaria una normalización más enérgica de las concentraciones plasmáticas o no se prevé una normalización rápida (por ejemplo, en presencia de una insuficiencia renal importante) pueden adoptarse las medidas descritas en el Apartado 9. 25 9. Tratamiento de las complicaciones hemorrágicas Los estudios realizados han puesto de manifiesto que el perfil hemorrágico de los NACOs, y en concreto por lo que respecta a las hemorragias intracraneales y otras hemorragias con peligro para la vida, es más favorable que el de warfarina, a pesar de la ausencia de antídotos y de determinaciones cuantitativas rápidas (de uso ordinario) del efecto anticoagulante. Las recomendaciones actuales respecto al tratamiento de las hemorragias se basan en mayor medida en opiniones de expertos y en parámetros de laboratorio que en datos clínicos. Hemorragia sin peligro para la vida En la Tabla 8 se presentan unas instrucciones detalladas y escalonadas, que difieren ligeramente entre dabigatrán y los inhibidores de factor Xa. En la Figura 6 se muestra un gráfico con diagrama de flujo para el tratamiento de las complicaciones hemorrágicas. Tras suspender el tratamiento, cabe prever un restablecimiento de la hemostasia en un plazo de 12 a 24 horas después de la toma de la última dosis, dado que las semividas en plasma son de alrededor de 12 horas para la mayoría de los NACOs. Esto subraya la importancia de preguntar por la pauta de administración utilizada, el momento exacto de la última toma, los factores que influyen en las concentraciones plasmáticas (como tratamiento que afecten la P-gp, enfermedad renal crónica, y otros, véanse también las Tablas 4, 5 y 6), y otros factores que afectan a la hemostasia (como el uso concomitante de antiagregantes plaquetarios). Aunque dabigatrán puede ser dializado (en un estudio pequeño, la diálisis eliminó el 62% a las 2 horas y el 68% a las 4 horas), debe señalarse que la experiencia clínica existente en el uso de la diálisis en este contexto es tan solo limitada ( riesgos de hemorragia en los lugares de punción de la diálisis frente al riesgo de esperar). Se está evaluando si es posible la eliminación de dabigatrán a través de la hemoperfusión en un filtro de carbón. En este momento, este último método no puede ser recomendado en los pacientes. No se ha demostrado que la diálisis sea una opción útil en los pacientes tratados con cualquiera de los inhibidores de FXa. 26 Hemorragia con peligro para la vida A la vista de los (escasos) datos experimentales y en ausencia de datos clínicos que indiquen que afectan a los resultados clínicos (es decir, que reducen la pérdida de sangre y mejoran los resultados), la administración de CCP (también denominado PPSB; algunos de cuyos nombres comerciales son Cofact®*, Confidex®*, Octaplex® y Beriplex®) o CCPa (también denominado FEIBA; nombre comercial Feiba®) puede contemplarse en un paciente con una hemorragia con peligro para la vida si es necesario un apoyo hemostático inmediato. La elección puede depender de la disponibilidad y de la experiencia del centro de tratamiento. El papel del factor Vlla activado recombinante (NovoSeven® 90 µg/kg) deberá ser evaluado con mayor detalle. El plasma fresco congelado carece de utilidad para revertir la anticoagulación de los NACOs, pero puede estar indicado para la expansión del volumen plasmático en los pacientes que necesitan una transfusión masiva. Recomendamos elaborar una política para todo el hospital respecto al tratamiento de las hemorragias, basado en las aportaciones de cardiólogos, expertos en hemostasia y médicos de urgencias. Esta política debe comunicarse bien y debe ser fácilmente accesible para el uso en urgencias (p. ej., en una intranet o en folletos de tamaño de bolsillo). 27 Tabla 8 Posibles medidas a adoptar en caso de hemorragia (continuación) Hemorragia sin peligro para la vida Inhibidores directos de trombina (dabigatrán) Inhibidores de FXa (apixabán, edoxabán, rivaroxabán) Preguntar sobre la última toma + régimen de administración. Estimación de la normalización de la hemostasia: Función renal normal: 12–24 h AclCr 50-80 ml/min: 24–36 h AclCr 30-50 ml/min: 36–48 h AclCr < 30 ml/min: ≥ 48 h Mantener la diuresis. Medidas hemostásicas locales. Reposición de líquidos (coloides en caso necesario). Reposición de hematíes en caso necesario. Reposición de plaquetas (en caso de trombocitopenia ≤ 60 x 109/L o trombopatía). Plasma fresco congelado como expansor plasmático (no como producto para reversión) Puede contemplarse el uso de ácido tranexámico como adyuvante. Puede contemplarse el uso de desmopresina en casos especiales (coagulopatía o trombopatía) Considerar la diálisis (evidencia preliminar: -65% después de 4 h). La hemoperfusión con carbón no se recomienda (ausencia de datos). Preguntar sobre la última toma + régimen de administración. Normalización de la hemostasia: 12–24 h Medidas hemostásicas locales. Reposición de líquidos (coloides en caso necesario). Reposición de hematíes en caso necesario. Reposición de plaquetas (en caso de trombocitopenia ≤ 60 x 109/L o trombopatía). Plasma fresco congelado como expansor plasmático (no como producto para reversión) Puede contemplarse el uso de ácido tranexámico como adyuvante. Puede contemplarse el uso de desmopresina en casos especiales (coagulopatía o trombopatía) 28 Tabla 8 Posibles medidas a adoptar en caso de hemorragia (continuación) Hemorragia con peligro para la vida Inhibidores directos de trombina (dabigatrán) Inhibidores de FXa (apixabán, edoxabán, rivaroxabán) Todo lo anterior. Concentrado de complejo de protrombina (CCP) 25 U/kg (puede repetirse una o dos veces) (pero no hay evidencia clínica). CCP activado (50 IE/kg; máx 200 IE/kg/día): no hay datos sólidos que indiquen un beneficio adicional respecto al CCP. Puede contemplarse su uso antes del CCP si se dispone de ello. Factor VII activado (rFVIIa; 90 µg/kg) no hay datos sobre un efecto beneficioso adicional + costoso (tan solo evidencia en animales) Todo lo anterior. Concentrado de complejo de protrombina (CCP) 25 U/kg (puede repetirse una o dos veces) (pero no hay evidencia clínica). CCP activado (50 IE/kg; máx 200 IE/kg/día): no hay datos sólidos que indiquen un beneficio adicional respecto al CCP. Puede contemplarse su uso antes del CCP si se dispone de ello. Factor VII activado (rFVIIa; 90 µg/kg) no hay datos sobre un efecto beneficioso adicional + costoso (tan solo evidencia en animales) AclCr = aclaramiento de creatinina; CCP = concentrado de complejo de protrombina. 29 Figura 6 Tratamiento de la hemorragia en los pacientes tratados con NACOs Hemorragia durante el uso de NACOs Hemorragia moderada-grave Hemorragia leve + • Retrasar u omitir la dosis siguiente • Reconsiderar la medicación concomitante Hemorragia con peligro para la vida + Medidas de apoyo: • Compresión mecánica • Hemostasia quirúrgica • Reposición de líquidos (coloides en caso necesario) • Reposición de hematíes en caso necesario • Plasma fresco congelado (como expansor plasmático) • Reposición de plaquetas (si recuento de plaquetas ≤ 60 x 109/L) Para dabigatrán: • Mantener una diuresis suficiente • Considerar la hemodiálisis • ((¿hemoperfusión con carbón?: esperar nuevos datos)) Considerar: • CCP (p. ej. Cofact®) 25 U/kg; repetir 1x / 2x si está indicado • CCPa (Feiba®) 50 IE/kg; máx 200 lE/kg/día • (rFVIIa (NovoSeven®) 90 ug/kg sin datos sobe un beneficio adicional) 30 10. Pacientes a los que se practica una intervención quirúrgica o ablación programadas ¿Cuándo suspender el NACO? No es necesario un tratamiento puente en los pacientes tratados con un NACO debido a que la desaparición predecible de su efecto anticoagulante permite una interrupción programada de corta duración antes de la cirugía y un reinicio del tratamiento después. Sin embargo, esto debe programarse bien en el tiempo, tal como se propone en la Tabla 9. Nuevamente, se recomienda que se elabore una guía institucional. En la Tabla 10 se presenta una clasificación de las intervenciones quirúrgicas electivas según el riesgo hemorrágico. Para intervenciones sin un riesgo hemorrágico clínicamente importante, la operación puede realizarse en el momento de la concentración mínima (valle) del NACO (es decir, 12 o 24 horas después de la última toma, según se administre el fármaco dos veces al día o una vez al día). Puede resultar más práctico programar la intervención de 18 a 24 horas después de la última toma, y reiniciarla luego 6 horas después, es decir, saltándose 1 dosis para el NACO administrado dos veces al día. Para las intervenciones con un riesgo hemorrágico de carácter menor o mayor, se recomienda suspender los NACOs 24 o 48 horas, respectivamente, antes de la operación electiva en los pacientes con una función renal normal. Estos intervalos de tiempo deben prolongarse en caso de disfunción renal, especialmente para dabigatrán (Tabla 9). Aunque el TTPa y el TP pueden proporcionar una evaluación semicuantitativa de dabigatrán y de los inhibidores de FXa, respectivamente (véase el Apartado 2), no se ha validado una estrategia que incluya la normalización del TTPa o el TP antes de las intervenciones electivas/urgentes. 31 ¿Cuándo reiniciar el NACO? En las intervenciones con una hemostasia inmediata y completa, la administración del NACO puede reanudarse a las 6-8 horas de la intervención. Sin embargo, en muchas intervenciones quirúrgicas, la reanudación de una anticoagulación a dosis plenas en las primeras 48 a 72 horas de la intervención puede comportar un riesgo hemorrágico que podría superar al riesgo de cardioembolismo. En las intervenciones que comportan una inmovilización, podría administrarse una dosis reducida de profilaxis antitrombótica venosa o una dosis intermedia de heparina de bajo peso molecular (HBPM) de 6 a 8 horas después de la operación, mientras que la reinstauración de los NACOs se retrasa hasta 48 a 72 horas después de la intervención. No existen datos sobre la seguridad y la eficacia del uso postoperatorio de una dosis reducida de los NACOs (como la que se usa para la prevención del TEV tras la artroplastia de cadera/rodilla) en pacientes con FA a los que se practica una intervención quirúrgica. Consideraciones especiales respecto a las técnicas de ablación de FA Hay datos que indican que una estrategia de suspensión temporal del NACO aplicada adecuadamente según lo indicado en la guía de la Tabla 9, con una reinstauración después de 6 a 22 horas tras la ablación, y utilizando un tratamiento puente con la administración de HNF y HBPM perintervención e inmediatamente postintervención de ablación, respectivamente, permite obtener unas complicaciones de hemorragia y cardioembolismo comparables a las que se dan con la ablación sin interrumpir un tratamiento con AVK. Una interrupción de los NACOs periintervención de manera excesivamente agresiva (más corta) y/o la ausencia de tratamiento puente puede ser menos segura. 32 Tabla 9 Última toma de fármaco antes de una intervención quirúrgica electiva Dabigatrán Apixabán Edoxabán* Rivaroxabán Ausencia de riesgo hemorrágico importante y/o es posible alcanzar una hemostasia local adecuada: realizar la intervención en el momento de concentración mínima (valle) (es decir, ≥ 12 h o 24 h después de la última toma) Riesgo bajo Riesgo alto AclCr ≥ 80 ml/min ≥24 h ≥48 h ≥24 h ≥48 h Sin datos Sin datos ≥24 h ≥48 h AclCr 50-80 ml/min ≥36 h ≥72 h ≥24 h ≥48 h Sin datos Sin datos ≥24 h ≥48 h AclCr 30-50 ml/min§ ≥48 h ≥96 h ≥24 h ≥48 h Sin datos Sin datos ≥24 h ≥48 h AclCr 15-30 ml/min No indicado No indicado ≥36 h ≥48 h Sin datos Sin datos ≥36 h ≥48 h AclCr < 15 ml/min § Riesgo bajo Riesgo alto Riesgo bajo Riesgo alto Riesgo bajo Riesgo alto Sin indicación oficial para el uso *: todavía no autorizado por la EMA. Requiere actualización tras la finalización de la ficha técnica. Riesgo bajo = cirugía con riesgo bajo de sangrado; Riesgo alto = cirugía con riesgo alto de sangrado. Véase también la Tabla 10. AclCr: aclaramiento de creatinina. §: muchos de estos pacientes pueden estar recibiendo una dosis inferior de dabigatrán (es decir, 2 x 110 mg/d) o apixabán (es decir, 2 x 2,5 mg/d), o pueden tener que ser tratados con la dosis inferior de rivaroxabán (15 mg/d). 33 Tabla 10 Clasificación de las intervenciones quirúrgicas electivas según el riesgo hemorrágico Intervenciones que no requieren necesariamente la interrupción de la anticoagulación Intervenciones dentales Extracción de 1 a 3 piezas dentales Cirugía periodontal Drenaje de absceso Colocación de implante Oftalmología Intervención de cataratas o glaucoma Endoscopia sin cirugía Cirugía superficial (p. ej., drenaje de absceso; extirpaciones dermatológicas pequeñas; ... ) Intervenciones con riesgo hemorrágico bajo Endoscopia con biopsia Biopsia de próstata o vejiga urinaria Estudio electrofisiológico o ablación por radiofrecuencia percutánea para una taquicardia supraventricular (incluida la ablación de lado izquierdo a través de una sola punción transeptal) Angiografía Implantación de marcapasos o DCI (a no ser que haya un contexto anatómico complejo, p. ej. cardiopatía congénita) 34 Tabla 10 Clasificación de las intervenciones quirúrgicas electivas según el riesgo hemorrágico (continuación) Intervenciones con riesgo hemorrágico alto Ablación de lado izquierdo compleja (aislamiento de vena pulmonar; ablación de TV) Anestesia raquídea o epidural; punción lumbar diagnóstica Cirugía torácica Cirugía abdominal Cirugía ortopédica mayor Biopsia hepática Resección transuretral de próstata Biopsia renal Para cada paciente, es preciso tener en cuenta los factores individuales relativos a la hemorragia y al riesgo tromboembólico, que se comentarán con el médico que realiza la intervención. 35 11. Pacientes a los que se practica una intervención quirúrgica de urgencia El NACO debe suspenderse y debe retrasarse la operación, si es posible, hasta transcurridas al menos 12 horas, y a poder ser 24 horas, de la última dosis. Puede considerarse la evaluación de las pruebas de la coagulación de uso frecuente (TTPa para los IDT; TP sensible para los inhibidores de FXa) o de pruebas de coagulación específicas (TTd para los IDT; análisis cromogénicos para los inhibidores de FXa) si preocupa la desaparición del efecto anticoagulante por mecanismos farmacocinéticos (por ejemplo insuficiencia renal y/o trastornos concomitantes como los que se indican en la Tabla 4; véase también el Apartado 2). No obstante, esta estrategia no ha sido evaluada, no puede recomendarse y no debe utilizarse de forma ordinaria. 36 12. Paciente con FA y enfermedad de las arterias coronarias La combinación de fibrilación auricular y enfermedad de las arterias coronarias no solo es un contexto clínico frecuente, sino que constituye también una situación compleja por lo que respecta a la forma de utilizar el tratamiento anticoagulante y antiagregante plaquetario, y se asocia a unas tasas de mortalidad significativamente superiores. Lamentablemente, no hay datos suficientes para orientar de forma óptima la práctica clínica en este contexto. Además, se han comercializado nuevos fármacos antiagregantes plaquetarios para el síndrome coronario agudo (SCA), lo cual hace aumentar la incertidumbre respecto a la forma de usarlos en combinación con AVK o NACO. Hemos definido tres escenarios clínicos. La información de base y los datos científicos clave en los que se fundamenta la guía que se explicita aquí pueden consultarse en la publicación completa. Escenario 1: Tratamiento del síndrome coronario agudo en pacientes con FA en tratamiento con un NACO (véase también la Tabla 11) La combinación de fármacos antiagregantes plaquetarios con fármacos anticoagulantes aumenta significativamente el riesgo de hemorragia mayor. El tipo y el nivel de anticoagulación, así como el uso de un antiagregante plaquetario simple frente a la terapia dual antiplaquetaria y su duración deben individualizarse en gran medida, en función del riesgo aterotrombótico, el riesgo cardioembólico y el riesgo hemorrágico, utilizando puntuaciones validadas. Dada la semivida relativamente breve de los NACOs, el momento de la última toma de estos fármacos influye en la elección y momento de administración de la anticoagulación para el SCA y durante el tratamiento invasivo. Es preferible suspender temporalmente los NACOs cuando un paciente presenta un SCA. Si no hay contraindicaciones, todos los pacientes con SCA deben recibir ácido acetilsalicílico a dosis bajas inmediatamente al ingreso, así como un inhibidor de P2Y12. En los pacientes con un riesgo hemorrágico alto, el tratamiento con tan solo ácido acetilsalicílico podría ser una terapia inicial más segura, a la espera del tratamiento invasivo. Salvo en el caso de que el paciente sea alérgico a ácido acetilsalicílico, no se recomienda el uso de clopidogrel en monoterapia en el contexto agudo. 37 En el caso de que se realice una ICP: 1. Se recomienda claramente un abordaje radial. 2.En la ICP primaria, se recomienda utilizar una anticoagulación parenteral adicional, con independencia del momento de administración de la última dosis del NACO. Dada su duración de acción breve y su riesgo hemorrágico inferior, bivalirudina podría ser una opción preferible a la heparina no fraccionada o a enoxaparina. 3.Si la angiografía coronaria no es urgente, debe suspenderse el NACO antes de llevar al paciente al laboratorio de hemodinámica (24 h o más). Debe usarse una anticoagulación periintervención según la práctica clínica local. 4.Si es posible, se preferirán los stents metálicos sin recubrimiento (SMSR) a los stents liberadores de fármacos (SLF), con objeto de reducir el tiempo de exposición a la doble o triple terapia. En los pacientes estabilizados, la anticoagulación puede reiniciarse después de haber suspendido de forma segura la anticoagulación parenteral. 1.Es razonable reiniciar el tratamiento con el mismo NACO en los pacientes en los que había una indicación para el uso de un NACO en vez de un AVK. 2.Al reiniciar el NACO, debe contemplarse una posible reducción de la dosis según el riesgo hemorrágico y aterotrombótico. El periodo de tratamiento antiagregante plaquetario adicional debe mantenerse probablemente lo más breve posible. 1. De 1 mes para un stent metálico sin recubrimiento a 6 meses o incluso 3 meses para los SLF después de la ICP. 2. A continuación, podría considerarse el uso de un AVK o un NACO en monoterapia en los pacientes con un riesgo aterotrombótico bajo o intermedio y un riesgo hemorrágico moderado o alto. En los pacientes en los que es necesario el uso de ticagrelor o prasugrel, hay que tener precaución al añadir un AVK; puede ser prudente evitar los NACOs en estos casos. 38 Tabla 11 Recomendaciones relativas al tratamiento de los pacientes con FA tratados con un NACO que presentan un síndrome coronario agudo (SCA) 1. Suspender temporalmente el NACO en el momento de la presentación. 2.Iniciar de inmediato la doble terapia antiagregante plaquetaria (DAP) en el momento de la presentación clínica, a menos que se trate de un paciente frágil con un riesgo hemorrágico elevado (solamente ácido acetilsalicílico; retrasar la DAP hasta que haya desaparecido por completo el efecto anticoagulante del NACO). Salvo en el caso de que el paciente sea alérgico a ácido acetilsalicílico, no se recomienda el uso de clopidogrel en monoterapia en el contexto agudo. 3. Dosis baja de ácido acetilsalicílico (150-300 mg en dosis de carga; 75-100 mg/d posteriormente), preferiblemente combinado con un inhibidor del receptor de ADP (se prefiere ticagrelor o prasugrel a clopidogrel). 4. Una vez desaparecido el efecto anticoagulante del NACO, debe iniciarse la anticoagulación parenteral. Se prefiere el uso de fondaparinux en el SCA-SEST dado su menor riesgo hemorrágico. 5. En caso de IMEST, se recomienda claramente una ICP primaria en vez de la fibrinólisis. a) Si la fibrinólisis es el único tratamiento de reperfusión disponible: evitar el uso de heparina no fraccionada (HNF) o enoxaparina hasta que haya desaparecido el efecto del NACO. 6. En caso de SCA-SEST: a) Si no hay urgencia, retrasar la angiografía coronaria hasta que desaparezca por completo el efecto del NACO. b) Anticoagulación periintervención según la práctica clínica local (preferiblemente HNF o bivaluridina). 7. En caso de ICP: a) Se prefiere un abordaje radial ya que reduce al menos el riesgo de hemorragia en el lugar de acceso. b) Si es posible y está indicado, una angioplastia con balón, sin implantación de stents reduce significativamente la necesidad de triple terapia (prolongada). c) Los stents metálicos sin recubrimiento reducen al mínimo la duración de la terapia combinada doble o triple y en general se prefiere su uso. d) Uso de anticoagulación parenteral adicional, con independencia del momento de la administración de la última dosis de NACO. 39 Tabla 11 Recomendaciones relativas al tratamiento de los pacientes con FA tratados con NACOs que presentan un síndrome coronario agudo (SCA) (continuación) e)Dada su breve semivida y el riesgo de hemorragia reducido, se prefiere el uso de bivalirudina periintervención. Suspenderla de inmediato tras la ICP. f) Evitar los inhibidores de glucoproteína llb/llla a no ser que se trate de una situación de tratamiento de rescate. 8.En los pacientes que necesitan una revascularización (amplia), podría preferirse la cirugía para evitar una triple terapia prolongada. 9.Al reiniciar el NACO, debe contemplarse una posible reducción de la dosis según el riesgo hemorrágico y aterotrombótico, y se intentará utilizar durante el menor tiempo necesario la terapia combinada doble o triple. 10.Los nuevos antiagregantes plaquetarios prasugrel y ticagrelor no se han evaluado con el empleo de ACOs o NACOs. Puede ser prudente esperar a que se disponga de más datos antes de combinar estos antiagregantes plaquetarios con NACOs. SCA = síndrome coronario agudo; SEST= sin elevación del ST; ICP = intervención coronaria percutánea. 40 Escenario 2: Tratamiento del paciente con un SCA reciente (< 1 año) que desarrolla una FA de nueva aparición (véase también la Tabla 12) En pacientes con un riesgo aterotrombótico bajo, podría contemplarse el uso de un AVK o un NACO en monoterapia después de 1 a 3 meses (o 6 meses en caso de uso reciente de un SLF), sobre todo cuando su riesgo hemorrágico es alto (HAS-BLED ≥ 3). Una doble antiagregación plaquetaria temporal sin anticoagulación adicional puede ser una alternativa segura y eficaz en los pacientes con una puntuación CHA2DS2-VASc baja (es decir, ≤ 1), sobre todo en los que tienen un riesgo residual alto de recurrencia de SCA. Tabla 12 Recomendaciones relativas al manejo de la FA de nueva aparición en pacientes con un SCA reciente (< 1 año) 1. En pacientes con un riesgo aterotrombótico bajo o moderado (riesgo GRACE < 118), podría contemplarse el uso de un AVK en monoterapia después de 1 a 3 meses (o 6 meses en caso de SLF), sobre todo cuando el riesgo hemorrágico es alto (HAS-BLED ≥ 3). 2. E n pacientes con un riesgo aterotrombótico alto (riesgo GRACE > 118), podría ser necesario un solo tratamiento antiagregante plaquetario adicional (preferiblemente clopidogrel), sobre todo cuando su riesgo hemorrágico es aceptable (HAS-BLED < 3). 3. Una doble antiagregación plaquetaria sin anticoagulación adicional podría ser una alternativa en los pacientes con un puntuación CHA2DS2-VASc baja (es decir, ≤ 1) pero con un riesgo aterotrombótico residual elevado (es decir puntuación de riesgo GRACE > 118) 4. Si estuviera indicado un NACO, podría preferirse un inhibidor de FXa teniendo en cuenta el aumento pequeño y no significativo del riesgo de infarto de miocardio (IM) con dabigatrán, pero esto debe ponderarse en comparación con el efecto clínico global observado (que no se descartó con dabigatrán). 5. Si estuviera indicado el uso de dabigatrán, podría preferirse una dosis inferior (110 mg dos veces al día), en combinación con ácido acetilsalicílico a dosis bajas o con clopidogrel. 6.Las dosis ultrabajas de rivaroxabán (2 x 2,5 mg/d o 2 x 5 mg/d) en combinación con DAP no se han evaluado en el contexto de la FA y no pueden recomendarse en la actualidad. SCA = síndrome coronario agudo; DAP =doble antiagregación plaquetaria 41 Escenario 3: Un paciente con una EAC estable (SCA > 1 año antes; SMSR electivo > 1 m; SLF > 6 m) desarrolla una FA (véase también la Tabla 13). Es probable que las ventajas del NACO (en monoterapia) respecto al AVK se mantengan en los pacientes con EAC que presentan una FA. En pacientes tratados con dabigatrán que presentan un riesgo hemorrágico bajo y un riesgo aterotrombótico alto, cabría considerar la adición de ácido acetilsalicílico a dosis bajas, aceptando que ello eleva el riesgo hemorrágico en aproximadamente un 60%. Tabla 13 Recomendaciones relativas a la FA de nueva aparición en pacientes con SCA antiguos (> 1 año) 1.Dado que los AVK solos son superiores al ácido acetilsalicílico tras el SCA, la anticoagulación sin adición de antiagregantes plaquetarios se considera suficiente en la mayor parte de pacientes con FA y una EC estable. 2.Dado que es probable que las ventajas del NACO sobre el AVK se mantengan en los pacientes con EAC estable y FA, los NACOs pueden ser una alternativa segura y eficaz frente a los AVK. 3. En general, no se ha establecido una preferencia para ningún NACO concreto. 4.Si se opta por dabigatrán, una dosis inferior (110 mg dos veces al día) más ácido acetilsalicílico a dosis bajas podría ser una opción razonable (o clopidogrel en caso de alergia al ácido acetilsalicílico). SCA = síndrome coronario agudo: EAC = enfermedad arterias coronarias. 42 13. Cardioversión en un paciente tratado con un NACO Aunque los datos son limitados, parece que la cardioversión en presencia de un tratamiento con un NACO es igual de segura que cuando se realiza en presencia de un tratamiento con warfarina. Sin embargo, debe considerarse la realización previa de una ETE si hay alguna duda acerca del cumplimiento de la toma del NACO. Se están realizando actualmente registros prospectivos y ensayos aleatorizados respecto a esta cuestión, con objeto de orientar mejor el tratamiento de los pacientes en el futuro. Consulte las actualizaciones en www.NOACforAF.eu. 43 14. Pacientes que presentan un ictus agudo durante un tratamiento con un NACO La fase aguda Pacientes con ictus agudo hemorrágico No disponemos todavía de datos relativos al tratamiento de la hemorragia intracerebral (HIC) durante un tratamiento con un NACO. Deben aplicarse los mismos enfoques que se comentan en el Apartado 9, pero será preciso evaluar mejor en estudios clínicos la eficacia y la seguridad de esta estrategia aplicada en la HIC. Pacientes con ictus agudo isquémico Según las guías actuales, el tratamiento trombolítico con activador de plasminógeno tisular recombinante (rtPA), que ha sido autorizado dentro de una ventana temporal de 4,5 horas desde el inicio de los síntomas de ictus, no se recomienda en los pacientes en tratamiento con anticoagulantes. En consecuencia, no puede administrarse en un plazo de 48 horas después de la administración de un NACO (lo cual corresponde a 4 semividas plasmáticas). Se desaconseja el uso de trombolíticos en situaciones de incertidumbre acerca del estado de la anticoagulación. Tan solo en casos aislados excepcionales, en los que una evaluación fiable de la coagulación (con pruebas específicas, véase el Apartado 2) muestre resultados dentro de los límites de referencia normales, puede contemplarse el uso de fármacos fibrinolíticos. Otra posibilidad que puede contemplarse es la recanalización mecánica de los vasos ocluidos, como opción de tratamiento alternativa, pero no existen datos prospectivos al respecto. 44 Tratamiento de la fase post-aguda Ictus hemorrágico La administración de un NACO puede reanudarse 10-14 días después de la hemorragia intracerebral si el riesgo cardioembólico es alto y se estima que el riesgo de una nueva hemorragia intracerebral es bajo. Sin embargo, en la práctica, los mismos factores que son predictivos para el ictus embólico (edad, hipertensión, ictus previos y otros) lo son también para las hemorragias. Además, según el prospecto de los AVK y los NACOs, un antecedente de hemorragia intracerebral espontánea constituye una contraindicación para la anticoagulación, a menos que se haya revertido la causa del sangrado intracerebral. Esto es aplicable también a las hemorragias intracraneales extracerebrales, como los hematomas subdurales o epidurales, tanto espontáneos como traumáticos. Debe considerarse el uso de estrategias de prevención no farmacológicas como la ablación o la oclusión de la orejuela auricular como posibles sustitutos. Ictus isquémico La regla de los días 1-3-6-12 podría servir de guía de referencia, con una reinstauración de la anticoagulación en los pacientes con un AIT después de 1 día, en los pacientes con un infarto no invalidante pequeño después de 3 días, en los pacientes con un ictus moderado después de 6 días, mientras que en los pacientes con infartos grandes que afectan a una parte extensa del territorio arterial no debe aplicarse el tratamiento antes de transcurridas 2 (o incluso 3) semanas. Deben investigarse otras posibles causas alternativas de ictus isquémico, sobre todo en los pacientes con un buen cumplimiento. Pacientes con ataque isquémico transitorio (AIT) de origen cardioembólico En este caso, el tratamiento de anticoagulación con un NACO puede iniciarse lo antes que sea posible. No es necesario un tratamiento puente con HBPM. El empleo de ácido acetilsalicílico no es una opción alternativa válida. Pacientes con FA y una estenosis carotídea significativa En estos pacientes, se recomienda la endarterectomía carotídea y no la implantación de stents, con objeto de evitar la triple terapia que se asocia a un aumento considerable de las hemorragias, tal como se comenta en el Apartado 12. 45 15. NACOs frente a AVK en pacientes con FA y una enfermedad maligna Existen muy pocos datos de estudios controlados respecto al tratamiento con NACOs en pacientes con FA y una enfermedad maligna. El tratamiento antitrombótico en pacientes con FA y que sufren una enfermedad maligna requiere una puesta en común entre el cardiólogo y el oncólogo, puesto que los pacientes con enfermedades malignas presentan un aumento del riesgo de episodios tromboembólicos, pero el tratamiento del cáncer comporta también riesgos de hemorragia, tanto por la cirugía como por la radioterapia o la quimioterapia. Los oncólogos pueden estimar mejor los efectos secundarios sobre la coagulación de un determinado tratamiento programado. Cuando es preciso iniciar un nuevo tratamiento anticoagulante en un paciente con una enfermedad maligna, debe considerarse el uso de AVK o heparinas con preferencia a los NACOs, dada la experiencia clínica existente con estas sustancias, la posibilidad de una monitorización estricta y las opciones existentes para la reversión del efecto. La presencia de una enfermedad maligna en pacientes con FA aumenta el riesgo de ictus. Debe continuarse, pues, el tratamiento anticoagulante establecido, incluido el uso de un NACO, siempre que sea posible, sobre todo en pacientes que reciben tratamientos moderadamente mielosupresores. La dosis del NACO puede tener que ajustarse para prever los cambios de funciones orgánicas inducidos por el tratamiento (sobre todo la función hepática y renal). Además, debe contemplarse una protección con IBP o con bloqueantes H2 en todos los pacientes tratados con anticoagulantes. Cuando se programa una radioterapia o quimioterapia mielosupresora, el equipo multidisciplinar responsable del paciente debe considerar una reducción temporal de la dosis del NACO o la suspensión del tratamiento, así como llevar a cabo métodos de monitorización específicos, como los hemogramas completos repetidos, con inclusión de las plaquetas, un examen clínico cuidadoso para detectar signos de sangrado, y una monitorización regular de la función hepática y renal. * No están comercialmente disponibles en España 46 Financiación y posibles conflictos de intereses El artículo completo y el material de formación asociado (colección de diapositivas, página web, este folleto de mensajes clave, ...) fueron elaborados bajo su exclusiva responsabilidad por la EHRA, la European Heart Rhythm Association, con la financiación de subvenciones de formación sin restricciones y no condicionadas de Alliance Bristol-Myers Squibb / Pfizer; Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Boehringer lngelheim y Daiichi Sankyo Europe GmbH. El comité de redacción de la EHRA colaboró con expertos médicos de diferentes compañías para asegurar la exactitud y exhaustividad de los datos. Los posibles conflictos de intereses de todos los autores y revisores se han incluido en el artículo completo en EP Europace. 47 Autores Hein Heidbuchel1, M.D., Ph.D. - Peter Verhamme1, M.D., Ph.D. - Marco Alings2, M.D., Ph.D. - Matthias Antz3, M.D. - Werner Hacke4, M.D. - Jonas Oldgren5, M.D., Ph.D. - Peter Sinnaeve1, M.D., Ph.D. - A. John Camm6, M.D. - Paulus Kirchhof 7, M.D., Ph.D. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Department of Cardiovascular Medicine, University Hospital Gasthuisberg, University of Leuven, Lovaina, Bélgica Department of Cardiology, Amphia Ziekenhuis, Breda, Países Bajos Department of Cardiology, Klinikum Oldenburg, Oldenburg, Alemania Department of Neurology, Ruprecht Karls Universität, Heidelberg, Alemania Uppsala Clinical Research Center and Dept of Medical Sciences, Uppsala University, Uppsala, Suecia Clinical Cardiology, St George’s University, Londres, Reino Unido University of Birmingham Centre for Cardiovascular Sciences, Birmingham, Reino Unido, y Department of Cardiology and Angiology, University of Münster, Alemania Asesores médicos Azhar Ahmadb, M.D.- Susanne Hessa, M.D.- Felix Münzeld, Ph.D.- Markus Schwertfegerd, M.D.- Martin van Eickelsa, M.D.- Jean-Philippe Verbistc, M.D. a. b. c. d. Bayer Healthcare Pharmaceuticals Boehringer lngelheim Pharma Bristol Myers Squibb / Pfizer Daiichi Sankyo Europe 48 Revisores del documento Antonio Raviele, Coordinador1 - Leandro Zimerman2 - Chern-En Chiang3 - Hans Diener4 - Giuseppe Di Pasquale5 - Stephan Hohnloser6 - Jean-Yves Le Heuzey7 - José Lopez-Sendon8 Jonas Bjerring Olesen9 - Frans H. Rutten10 - Marco Valgimigli11 - Freek W.A. Verheugt12 - Michael Brainin13 - Kennedy Lees14 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Alliance to Fight Atrial Fibrillation (ALFA), Venice-Mestre, Italia Hospital de Clinicas de Porto Alegre, Brasil Taipei Veterans General Hospital, Taiwán University of Essen, Alemania Ospedale Maggiore, Bolonia, Italia Klinikum der J.-W.-Goethe-Universitat, Frankfurt, Alemania Hopital Europeen Georges Pompidou, París, Francia 8. Hospital Universitario La Paz, Madrid, España 9. Copenhagen University Hospital Gentofte, Dinamarca 10. Julius Center UMC Utrecht, Países Bajos 11. University Hospital of Ferrara, Italia 12. Onze Lieve Vrouwe Gasthuis, Amsterdam, Países Bajos 13. Klinische Medizin und Praeventionsmedizin, Danube University Krems, Austria 14. University of Glasgow, Reino Unido Relación de temas AFib Síncope Hereditario / MSC / TV Dispositivos Guía Práctica de la EHRA para el uso de los nuevos anticoagulantes orales (NACOs) en pacientes con fibrilación auricular no valvular* Información actualizada, tarjetas de anticoagulación descargables y posibilidad de enviar comentarios a través de www.NOACforAF.eu Este folleto está basado en el siguiente documento completo: European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. H. Heidbuchel; P. Verhamme; M. Alings; M. Antz; W. Hacke; J. Oldgren; P. Sinnaeve; A.J. Camm; P. Kirchhof. EP Europace 15: 625-651 (2013) Publicado por Oxford University Press, 15 de mayo de 2013. doi: 10.1093/europace/eut083 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23625942 Se ha publicado un resumen ejecutivo en: European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of new oral anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Executive Summary. H. Heidbuchel; P. Verhamme; M. Alings; M. Antz; W. Hacke; J. Oldgren; P. Sinnaeve; A.J. Camm; P. Kirchhof. Eur Heart J Publicado online, 26 de Abril de 2013 doi:10.1093/eurheartj/eht134 (2013) Publicado por Oxford University Press, 26 de abril de 2013 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23625209 EHRA MENSAJES CLAVE Webinars EP Europace Journal Más información sobre las actividades de la EHRA Exámenes de certificación Congreso EHRA EUROPACE Formación de especialistas The European Heart House, Specialty Centre (EHRA) 2035 Route des Colles - les Templiers - BP 179 06903 Sophia Antipolis Cedex, Francia Tel: +33 (0)4 92 94 76 00 - Fax: +33 (0)4 92 94 86 46 Correo electrónico: [email protected] www.escardio.org/EHRA QF910492 L.ES.NPM.03.2014.0482 Curso de formación Afiliación
