Año 2003, Volumen 19 nº 4 Redacción: CADIME Escuela Andaluza de Salud Pública. Cuesta del Observatorio, n.º 4 Aptdo. 2070. 18080 Granada. España. Tfno. 958 027 400, Fax 958 027 505 www.easp.es/cadime EN ESTE NÚMERO … 1 • Utilización de medicamentos Tratamiento de la artritis reumatoide en adultos El Boletín Terapéutico Andaluz (BTA) es una publicación bimestral, que de forma gratuita se destina a los sanitarios de Andalucía con el fin de informar y contribuir a promover el uso racional de los medicamentos. Este boletín es miembro de la Sociedad Internacional de Boletines Independientes de Medicamentos (I.S.D.B.). 1 Utilización de medicamentos Tratamiento de la artritis reumatoide en adultos RESUMEN ANDALUZ Boletín Terapéutico Depósito Legal: GR–356–1984. ISSN 0212–9450. Año XVIII, nº 138 Julio-Agosto 2003, Franqueo Concertado 18/30 La intervención terapéutica en los estadíos iniciales de la artritis reumatoide puede mejorar sustancialmente los resultados del tratamiento. La artritis reumatoide es una enfermedad de etiología desconocida y evolución progresiva o con remisiones, que habitualmente conlleva una elevada morbilidad y discapacidad funcional. Se trata de un proceso evolutivo de muy difícil remisión y, hasta la fecha, sin tratamiento curativo. En los últimos años se han producido cambios sustanciales en las estrategias terapéuticas recomendadas, considerándose a los agentes modificadores de la enfermedad como tratamiento de elección, con independencia de la administración simultánea del tratamiento sintomático; reservándose a los agentes modificadores de la respuesta biológica como alternativa. En cualquier caso, resulta de importancia la adopción de medidas complementarias no farmacológicas, así como la realización de un diagnóstico precoz y una evaluación y pronóstico individualizados del paciente, ya que la intervención terapéutica en los estadíos iniciales de la enfermedad puede mejorar sustancialmente los resultados del tratamiento. INTRODUCCIÓN La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad sistémica de carácter autoinmune y de etiología desconocida y evolución progresiva o con remisiones. Se caracteriza por la presencia de un cuadro de poliartritis crónica, simétrica y erosiva, que cursa con dolor e inflamación de las articulaciones y rigidez matinal. Su evolución hacia la deformidad y destrucción articular, suele ser invalidante y en algunos casos se acompaña de manifestaciones extraarticulares (1-6). Habitualmente se asocia a una elevada morbilidad y a un alto grado de discapacidad funcional, con limitación de la actividad diaria y pérdida de la actividad laboral de los pacientes, deterioro de su calidad de vida y aumento de la mortalidad (1,2,4,6). Ninguno de los signos o síntomas son privativos de la AR, por lo que su diagnóstico no se efectúa sólo por la presencia de datos positivos (pequeñas articulaciones, simetría), sino que es necesario descartar una serie de enfermedades que se asemejan a la AR. Dado que ningún hallazgo es específico, el diagnóstico se establece por la caracterización y suma de diferentes datos. Los criterios actuales del ACR (escala desarrollada por el American College of Rheumatology para clasificar la AR) reducidos a 7, aportan una sensibilidad del 91% y una especificidad del 89% (1). La AR presenta una distribución universal, estimándose una prevalencia mundial en torno al 1% y una incidencia aproximada de 0,5 casos anuales por 1.000 habitantes (1-5). En España afectaría –aproximadamente- a unas 200.000 personas, y cada año, aparecen 20.000 casos nuevos; suponiendo la causa del 5% de las incapacidades laborales permanentes (1). Esta enfermedad conlleva además un importante coste económico, estimándose que supera los 1.200 millones de euros anuales, de los cuales unos 400 millones corresponderían al gasto sanitario (1). Las tasas más elevadas de prevalencia están entre los 40-60 años y es más frecuente en mujeres (3:1), aunque esta proporción no es tan acusada en la AR del anciano (3,4,6). La AR es una enfermedad de tratamiento complejo, existiendo una amplia variabilidad en el uso de los recursos terapéuticos disponibles, en función del centro sanitario, del servicio e incluso del médico que atiende al paciente; y que, en algunos casos, no se ajustaría a la evidencia científica disponible (1,7). Esta varia- bilidad en la práctica podría atribuirse al volumen de información y recomendaciones disponibles, así como a la diferente calidad metodológica de las mismas, que dificulta su interpretación y aplicación (1); junto al desconocimiento de los factores predictivos pronósticos de la enfermedad (2,7). TRATAMIENTO Consideraciones generales La AR constituye una enfermedad que hasta la fecha, carece de tratamiento curativo. El principal objetivo de su tratamiento radica en conseguir la remisión de la enfermedad; y cuando menos, prevenir o controlar el daño articular y la pérdida de funcionalidad del paciente y reducir el dolor y la inflamación (1,2,4-6). Para lo cual resulta imprescindible: establecer un diagnóstico acertado y oportuno; realizar una correcta evaluación de la situación del paciente; y, una estimación pronóstica individualizada (1,2). El tratamiento de la enfermedad debe ser precoz (tres meses siguientes al diagnóstico) y agresivo, ya que cuanto antes se inicie éste, habrá mayor posibilidad de remisión (2,4,5,8). En cualquier caso, la selección del tratamiento debe realizarse de forma individualizada en función de los condicionantes anteriores y -en la medida de lo posible- con el conocimiento y la implicación del propio paciente; lo cual parece decisivo para facilitar el cumplimiento y maximizar los resultados del tratamiento (2). El progreso en el conocimiento de la fisiopatología de la AR y las nuevas técnicas de biotecnología en el desarrollo de fármacos, han motivado un importante cambio en las estrategias de tratamiento de la AR, al producirse notables avances en cuanto a las opciones terapéuticas disponibles que han producido modificaciones sustanciales en sus pautas de tratamiento (2-5). La adopción de cuestionarios y escalas estandarizadas y validadas para evaluar la funcionalidad, la sintomatología y la calidad de vida de los pacientes y para definir la progresión clínica de la enfermedad; así como la introducción de nuevos procedimientos radiológicos para establecer de forma más precisa el grado y la gravedad de la destrucción articular, han contribuído de forma importante al desarrollo de nuevas terapias para la AR (1-3). Por otra parte, un diagnóstico precoz de la AR que permita una intervención terapéutica agresiva en los estadíos iniciales puede maximizar los resultados del tratamiento, al prevenir o retrasar el daño articular (2,4,5,8). Este hecho se justifica tras conocerse que el daño articular se produce mayoritariamente durante los dos primeros años de desarrollo de la enfermedad y, posteriormente, éste continúa de forma progresiva e irreversible (2,5,8). En el tratamiento de la AR, se han utilizado numerosos y variados medicamentos si bien, en líneas generales, éste se basa en la administración de fármacos modificadores de la enfermedad (FAMEs); y adicionalmente, también se utiliza medicación sintomática: AINEs, analgésicos y corticoesteroides (2,9). Tradicionalmente, los AINEs han supuesto la base del tratamiento de la AR, mientras que los FAMEs se introducían con posterioridad ante la evidencia de destrucción articular (3,5,10,11). Sin embargo, los protocolos actuales recomiendan de forma generalizada el tratamiento inicial con FAMEs, de forma independiente a la administración simultánea del tratamiento sintomático (2,3,11). Asimismo, se contempla la posibilidad de utilizar tratamientos combinados en los pacientes que presenten un pronóstico más desfavorable (2,3,10,11) [Figura 1]. Se debe realizar un seguimiento periódico clínico y analítico de los pacientes para comprobar la 14 Bol Ter ANDAL 2003; 19 (4) evolución de la enfermedad, la eficacia del tratamiento y el grado de cumplimiento, así como los posibles efectos adversos asociados al mismo (1,2). Como apoyo al tratamiento medicamentoso, se destaca la importancia de una intervención multidisciplinar junto a la adopción de medidas no farmacológicas, tales como: una información adecuada de los pacientes en cuanto a las características de la enfermedad, su evolución y posibilidades de tratamiento; rehabilitación funcional para su actividad diaria, terapia ocupacional, programas de ejercicio físico, ayuda psicológica y técnicas de fisioterapia y/o de ortopedia (2,4,5). Medicación sintomática Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) Los AINEs son considerados como parte del tratamiento inicial de la AR y se utilizan a lo largo de la enfermedad como alivio sintomático (12,13). Existen evidencias sobre su eficacia para disminuir el dolor, la inflamación y la rigidez matutina; si bien, estos fármacos no presentan ningún efecto adicional sobre el pronóstico de la enfermedad, ni capacidad para modificar su evolución ni prevenir la destrucción articular (1,2,5,12). En pacientes de riesgo, estaría indicada la utilización de medicamentos gastroprotectores (1,2,5). Ninguno de los diversos AINEs disponibles ha mostrado ser más eficaz que los restantes en el tratamiento sintomático de la AR (1,2,5). Dada además la variabilidad interindividual que existe en la respuesta a los mismos (12), la selección del agente más adecuado debería de realizarse de forma individualizada, valorando en cada paciente su relación beneficio/riesgo, además de su conveniencia y su coste (1,2,5). Si bien para algunos autores, el ibuprofeno presentaría un perfil de efectos adversos más favorable (1,5). Teóricamente, la utilización de AINEs inhibidores selectivos de la COX-2 representaría un menor riesgo de toxicidad gastrointestinal frente a los AINEs clásicos. Sin embargo, recientemente se ha generado una amplia controversia sobre esta hipótesis, al describirse ciertas irregularidades en la publicación de algunos estudios que la apoyaban; cuestionándose por tanto el supuesto beneficio de estos medi- ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE EN ADULTOS (Sociedad Española de Reumatología y American College of Rheumatology) ARTRITIS REUMATOIDE (a) – FAMEs (b) (c) – Considerar (d): • AINEs (e) y/o • corticoesteroides locales o sistémicos (bajas dosis) (f) y/o • analgésicos – Medidas complementarias (g) Seguimiento periódico y continuado (h) Respuesta inadecuada Respuesta favorable Modificar tratamiento Otro FAME (c) FMRBs (c) Respuesta inadecuada o Destrucción articular grave CIRUGÍA (a) Diagnóstico precoz + evaluación y pronóstico individualizados; (b) Tan pronto como se establezca el diagnóstico; (c) Selección individualizada: monoterapia o asociación; (d) En función de la sintomatología (selección individualizada); (e) Considerar uso de gastroprotectores; (f) Considerar tratamiento preventivo de osteoporosis; (g) Información al paciente + fisioterapia + terapia ocupacional; (h) Evaluación de la respuesta y posible toxicidad al tratamiento. FAMEs = Fármacos modificadores de la enfermedad; AINEs = Antiinflamatorios no esteroideos; FMRBs= Fármacos modificadores de la respuesta biológica Figura 1 (modificada de 1,2) camentos sobre los AINEs convencionales (14). Por otra parte, la eficacia analgésica y antiinflamatoria de estos medicamentos resulta comparable a la de los otros AINEs, siendo su coste considerablemente más elevado (1,2,14). Además, carecen de efecto antiagregante (muchas veces necesario en estos pacientes) y parece que podrían asociarse a un mayor riesgo de aparición de manifestaciones de toxicidad cardiovascular y renal, particularmente asociado a otros fármacos nefrotóxicos (2,14). FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD (FAMES) MEDICAMENTOS Hidroxicloroquina (a) Toxicidad gastrointestinal, erupciones cutáneas, maculopatía, alteraciones visuales (b) Azatioprina Mielosupresión, hepatotoxicidad, alteraciones linfoproliferativas Ciclofosfamida Mielosupresión, alteraciones mieloproliferativas, neoplasias, cistitis hemorrágica Ciclosporina Insuficiencia renal, anemia, hipertensión arterial, hirsutismo, parestesia, náuseas, hiperplasia gingival, edema D-penicilamina Mielosupresión, proteinuria, edema, erupciones cutáneas, toxicidad gastrointrestinal Corticoesteroides La eficacia de los corticoesteroides para mejorar la sintomatología de los pacientes con AR está suficientemente establecida (1,2,5,6,12); aunque existen discrepancias sobre la valoración de su relación beneficio/riesgo en esta enfermedad, debido fundamentalmente a sus manifestaciones de toxicidad: supresión del eje hipófiso-suprarenal, hipercorticismo (2,6,12,13). Por otra parte, se dispone de algunos indicios de un posible efecto positivo sobre la evolución de la enfermedad (2,5,6,12). Aunque con anterioridad, el uso de los corticoesteriodes en el tratamiento de la AR ha sido controvertido, en la actualidad la mayoría de los autores consideran a estos medicamentos de utilidad para el tratamiento sintomático de la AR, empleándose en las formas graves, dentro de un esquema terapéutico bien organizado y no como único medio de tratamiento (1,4,5,12). Cuando se utilicen a dosis elevadas y/o durante períodos de tiempo prolongados, debería de considerarse la administración de un tratamiento preventivo de la osteoporosis (2,5,12). Su administración intrarticular en forma de solución depósito constituye una terapéutica local efectiva en caso de sinovitis persistente y sus efectos adversos son poco frecuentes y de carácter leve (1,2,4,12). Fármacos modificadores de la enfermedad (FAMEs) Como ya se ha comentado con anterioridad, la práctica totalidad de las revisiones y guías de práctica clínica de reciente publicación consideran a los FAMEs como tratamiento de elección de la AR, incidiendo además en la importancia de que éste se instaure lo antes posible tras confirmar el diagnóstico de la enfermedad (2,5,6,8,12,15,16). En este sentido, parece decisivo para su evolución posterior y su pronóstico, que se inicie el tratamiento antes de que se produzca la destrucción articular (2,5,8,16). La AR es resistente al tratamiento en gran número de pacientes y es por ello, que los FAMEs se pueden utilizar secuencialmente, combinados o –como se recomienda desde los años 90- en terapéutica escalonada (1,2,5,15). Numerosos estudios clínicos – en su mayoría controlados frente a placebo- han puesto de manifiesto la eficacia de los FAMEs en el tratamiento inicial de la AR, mostrando su capacidad para retrasar el daño articular, reducir la inflamación, mejorar la sintomatología y mantener la funcionalidad y la calidad de vida de los pacientes; pudiendo mejorar su actividad diaria y su productividad laboral (2,3,6,8). Sin embargo, estos medicamentos suelen ser mal tolerados a largo plazo, por lo que raramente, los tratamientos superan los 2-5 años; requiriendo la mayoría de los pacientes un estrecho seguimiento durante el mismo (3,11,12). De forma adicional, la manifestación de su efecto es relativamente tardía (hasta varios meses). Eventualmente, puede producirse una pérdida de su eficacia durante el tratamiento; todo lo cual, puede conducir a un elevado grado de incumplimiento (3,9,12,15). REACCIONES ADVERSAS (más frecuentes) Leflunomida Trombocitopenia, hepatotoxicidad, diarrea, alopecia, nefrotoxicidad Metotrexato (a) Náuseas, vómitos, taquipnea, inflamación de nódulos linfáticos, mielosupresión, fibrosis hepática, cirrosis, infiltrados o fibrosis pulmonar, estomatitis (c) Sales de oro Mielosupresión, proteinuria, edema, erupciones cutáneas, úlceras orales, diarrea Sulfasalazina (a) Mielosupresión, fotosensibilización, erupciones cutáneas, toxicidad gastrointestinal (a) FAME de elección (selección individualizada) (b) Hidroxicloroquina parece mejor tolerada que cloroquina (c) Los suplementos de ácido fólico pueden reducir algunos efectos adversos Tabla 1. (Modificada de 1,2,4) La selección del agente a utilizar debería de realizarse de forma individualizada, en función del estadío en que se encuentre la enfermedad y teniendo en cuenta su eficacia relativa, toxicidad potencial, pauta de administración y coste; sin olvidar las preferencias del propio paciente (2,5,6,11). Aunque los protocolos disponibles sobre el tratamiento de la AR muestran ciertas variaciones en cuanto a sus recomendaciones, la mayoría consideran a metotrexato, sulfasalazina e hidroxicloroquina como los FAMEs de elección según los casos, debido a su favorable relación eficacia/seguridad/coste (1,2,3,5,6,11,12,16). En principio, sulfasalazina e hidroxicloroquina podrían ser preferibles en caso de AR leve-moderada, debido a su bajo riesgo de efectos adversos graves. El metotrexato podría ser de elección en pacientes con enfermedad activa que presenten peor pronóstico, al tratarse de un FAME de mayor eficacia, de efecto más rápido y mejor tolerado a largo plazo que otros agentes; si bien, eventualmente, puede asociarse a efectos adversos relativamente graves (1,2,3,5,11,12,15). La D-penicilamina es un fármaco poco eficaz como inductor de remisión y se asocia a efectos adversos graves y frecuentes; actualmente está en desuso en el tratamiento de la AR (4-6,16). La leflunomida es un agente inmunomodulador que inhibe la síntesis de las pirimidinas y ha mostrado una eficacia similar a metotrexato y sulfasalazina en el tratamiento de la AR, pero un perfil de efectos adversos más desfavorable; destacando su asociación a cuadros de hepatotoxicidad grave e incluso mortal, que requiere vigilancia (clínica y analítica) continuada de los pacientes (17). En asociación con metotrexato ha mostrado resultados positivos en algunos estudios, pero por el momento se desaconseja ésta, debido a la posibilidad de mayor riesgo de hepatotoxicidad (2,3,5,11,18). El coste de leflunomida es superior al de cualquiera de los FAMEs considerados como tratamiento de primera línea y por el momento, este medicamento podría considerarse como opción terapéutica alternativa a metotrexato, en pacientes que sean intolerantes o que no respondan al mismo (2,5,17,18). En la Tabla 1 se relacionan los principales FAMEs, así como los efectos adversos asociados con mayor frecuencia a su uso. Fármacos modificadores de la respuesta biológica (FMRBs) Actúan selectivamente, por distintos mecanismos, sobre diferentes citoquinas implicadas como mediadores en la patogénesis de la AR: así, etanercept e infliximab actúan inhibiendo el factor de necrosis tumoral-alfa, mientras que anakinra inhibe la Interleucina-1 (2,9,11,12,18,19). Algunos estudios clínicos randomizados y a doble ciego, han mostrado la eficacia de etanercept e infliximab frente a placebo como monoterapia o asociados a metotrexato en pacientes con AR activa refractaria –al menos– al tratamiento con un FAME, incluído metotrexato (2,3,5,6,9,11,12). Según estos estudios, ambos medicamentos pueden reducir la actividad de la enfermedad, la inflamación de las articulaciones y prevenir el daño articular, siendo su efecto de aparición más rápida y posiblemente más prolongado que el obtenido con los FAMEs (2,3,5,6,9,18,19). Los efectos adversos asociados con mayor frecuencia al uso de estos medicamentos, han sido: infecciones graves (incluyendo sepsis y tuberculosis), cefaleas, reacciones locales en el lugar de administración (generalmente moderadas), alteraciones hematológicas y desarrollo de auto-anticuerpos (con menor frecuencia cuando se utilizan en asociación con metotrexato o inmunosupresores) y algunos casos de Lupus inducido (2,3,5,9,11,12,16,18,19). En algunos pacientes se ha descrito la aparición de linfomas, tumores malignos y síndrome desmielinizante; sin que hasta el momento, se haya establecido una relación causal definitiva (2,5,11,12,16,18,19). En lo que se refiere a anakinra, algunos estudios clínicos frente a placebo han mostrado su efecto antiinflamatorio en pacientes con AR, así como su eficacia para retrasar la destrucción articular; siendo los principales efectos adversos asociados a su uso las reacciones locales en el lugar de administración (9,18,20). Aunque la introducción en terapéutica de los FMRBs podría suponer un importante avance en el tratamiento de la AR, su papel en el tratamiento de Bol Ter ANDAL 2003; 19 (4) 15 la misma no se considera definitivamente establecido, al existir todavía algunas cuestiones pendientes por resolver, tales como: su seguridad y eficacia a largo plazo, fase de la enfermedad o tipo de pacientes en los que podrían ser de mayor utilidad, dosis y duración óptimas del tratamiento e influencia definitiva en el pronóstico de la enfermedad; sin olvidar la ausencia de estudios comparativos entre ellos y frente a los FAMEs (2,3,5,6,9,11,12,16,18,19,21). El principal inconveniente derivado de su utilización radica en su elevado coste y la necesidad de ser administrado por vía parenteral (2,11,18,21). La mayoría de los autores señalan que, por el momento, los FMRB podrían constituir una opción terapéutica alternativa para pacientes con AR activa que no respondan adecuadamente al menos a dos FAMEs o que presenten toxicidad inaceptable o contraindicación a los mismos (1,2,5,11,21,22). En cualquier caso, antes de iniciar el tratamiento debe realizarse al paciente una radiografía de tórax y un Mantoux para descartar la existencia de infección tuberculosa latente. Además, se debe mantener un estrecho seguimiento de los pacientes tratados, así como suspender su administración en caso de efectos adversos inaceptables o ante la falta de eficacia manifiesta tras 8-12 semanas de tratamiento (5,11,22). Terapia combinada Las evidencias disponibles sobre la utilidad de la terapia combinada en el tratamiento de la AR han sido contradictorias a lo largo del tiempo: así, mientras que algunos estudios iniciales mostraban resultados negativos o cuando menos poco claros, estudios realizados con posterioridad presentan datos favorables (1,2,3,5,6). En estos últimos estudios la asociación de uno o más medicamentos mejoró la eficacia de la monoterapia, reduciendo la sintomatología y retrasando la destrucción articular, sin aumentar sustancialmente las manifestaciones de toxicidad del tratamiento (3,5,12,15). No obstante, no se han establecido sus efectos a largo plazo y, por otra parte, no se dispone de suficiente información sobre las posibles ventajas o inconvenientes de unas asociaciones frente a otras (6). Actualmente, la mayoría de los autores consideran la utilización de la terapia combinada entre las opciones de tratamiento de la AR, para los casos refractarios a la monoterapia (1,2,3,12,18); si bien existen opiniones variadas en cuanto a la forma de implantación de la misma (1,2,5). Las combinaciones de metotrexato -en asociación doble o triple- con sulfasalazina, hidroxicloroquina, prednisolona, ciclosporina, etanercept o infliximab son las más frecuentemente utilizadas y las que parece que proporcionan mejores resultados (1,3,5,11,12,15). Tratamiento quirúrgico BIBLIOGRAFÍA La cirugía ortopédica ha sido desde siempre una parte importante en el tratamiento de los pacientes con AR, cuya indicación debe ser establecida por equipos en los que trabajan simultáneamente reumatólogos y cirujanos ortopédicos con experiencia en el tratamiento de estos pacientes, los cuales presentan características propias como edad más temprana, afectación articular múltiple y defectos inmunitarios acentuados por la toma de corticoesteroides e inmunosupresores. Las posibilidades quirúrgicas son amplias y prestan una ayuda inapreciable para la recuperación de muchos enfermos con AR; siendo la cirugía reconstructiva, representada por las artroplastias, el tipo de intervención más frecuente, sobre todo las prótesis de cadera y rodilla. 1- Grupo GUIPCAR. Guía de Práctica Clínica para el Manejo de la Artritis Reumatoide en España. Sociedad Española de Reumatología, editores. 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CONCLUSIONES – A la vista de los datos disponibles, se ha constatado que existe una amplia variabilidad en el tratamiento de la AR en la práctica clínica; la cual podría atribuirse al volumen de informaciones y recomendaciones disponibles, así como a la disponibilidad de recursos terapéuticos cada vez más numerosos y variados. – En los últimos años se han producido cambios sustanciales en las estrategias terapéuticas de la AR, introduciéndose nuevos medicamentos que podrían suponer importantes avances en su tratamiento. – En la actualidad, los FAMEs son considerados por la mayoría de los autores como el tratamiento de primera línea, junto a la administración de AINEs como tratamiento sintomático. – Los corticoesteroides se consideran también, por el momento, como otra posibilidad de tratamiento sintomático alternativo a los AINEs o en asociación con éstos. – Los FMRBs han mostrado resultados favorables bastante prometedores en el tratamiento de la AR, pero mientras que no se clarifiquen las cuestiones aún pendientes sobre su uso (especialmente sobre su eficacia y seguridad a largo plazo), deberían de considerarse como una opción de tratamiento alternativo a los FAMEs en caso de ineficacia o toxicidad inaceptable de los mismos. – Como apoyo al tratamiento medicamentoso se destaca la adopción de medidas no farmacológicas (información a los pacientes, terapia ocupacional, etc); así como la importancia de la implicación del propio paciente en su tratamiento para maximizar los resultados del mismo. En la revisión de este artículo ha participado como consultora externa la Dra. D.ª Alicia García López, Jefe de Sección de Reumatología, Profesor Asociado de Reumatología. Hospital Universitario Virgen del Rocío. Sevilla. Centro Andaluz de Información de Medicamentos. CADIME Programa de la Consejería de Salud dirigido por la Escuela Andaluza de Salud Pública CONSEJO DE REDACCION REDACTOR JEFE: José Ma Recalde Manrique. S ECRET . R EDACCION : Antonio Matas Hoces. Redacción CADIME: Victoria Jiménez Espinola, María del Mar Láinez Sánchez, Estrella Martínez Sáez, Antonio Matas Hoces, María Teresa Nieto Rodríguez, José María Recalde Manrique. 16 Bol Ter ANDAL 2003; 19 (4) CONSEJO DE REDACCION: Víctor Bolívar Galiano, Juan R. Castillo Ferrando, Marina de Cueto López, José A. Durán Quintana, Javier Galiana Martínez, Fernando Gamboa Antiñolo, Pablo García López, Gonzalo García Molina, M.ª Isabel Lucena González, Miguel Marqués de Torres, M.ª Dolores Murillo Fernández, Julio Romero González, José Sánchez Morcillo, Javier Sepúlveda García de la Torre, Juan Tormo Molina, Concepción Verdú Camarasa. DISEÑO GRAFICO: Pablo Gallego. Córdoba. FOTOCOMPOSICION: Portada, S.L. Granada. IMPRESION: Copartgraf, S.Coop And. Granada.