La imagen funcional en oncología

ACTUALIZACIONES SERAM
La imagen
funcional
en oncología
La imagen
funcional
en oncología
Coordinadores:
La imagen funcional en oncología (2012)
Roser Ysamat Marfá y Javier Azpeitia Armán
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La imagen funcional
en oncología
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© 2012 Sociedad Española de Radiología Médica
© 2012 Elsevier España, S.L.
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instrucciones o ideas contenidos en el presente material. Dados los rápidos avances que se producen en las ciencias médicas, en
particular, debe realizarse una verificación independiente de los diagnósticos y las posologías de los fármacos.
Depósito legal: B-39457-2011
ISBN: 978-84-7592-755-8
Impreso en España
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Coordinadores:
Roser Ysamat Marfá y Javier Azpeitia Armán
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Índice de autores
J. Álvarez-Linera Prado
E. Navas Campos
Sección de Neurorradiología,
Hospital Ruber Internacional, Madrid, España
Radiología, DADISA, Grupo Healthtime, Cádiz,
España
J.M. Artigas Martín
E. Pérez Gómez
Jefe de Sección, Radiología de Urgencias,
Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Universitario
Miguel Servet, Zaragoza, España
Unidad de Patología Mamaria, Hospital Universitario
Dr. Josep Trueta, Girona, España
P. Caro Mateo
Radiología, DADISA, Grupo Healthtime, Cádiz, España
Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Universitario
Virgen de las Nieves, Granada, España
A. Luna Alcalá
R. Salem
Servicio de Radiología, Clínica Las Nieves, SERCOSA
(Grupo Health Time), Jaén, España
Department of Radiology, Section of Interventional
Radiology and Division of Interventional Oncology,
Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center,
Northwestern University, Chicago, IL, USA
M. Martí de Gracia
Jefa de Sección, Radiología de Urgencias, Servicio
de Radiodiagnóstico, Hospital Universitario La Paz,
Madrid, España
M.I. Martínez León
Radiología Pediátrica, Hospital Materno-Infantil,
Complejo Hospitalario Universitario Carlos Haya,
Málaga, España
K. Memon
Department of Radiology, Section of Interventional
Radiology and Division of Interventional Oncology,
Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center,
Northwestern University, Chicago, IL, USA
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A. Rodríguez Fernández
R. Sánchez Sánchez
Servicio de Medicina Nuclear,
Hospital Universitario Virgen de las Nieves,
Granada, España
J.C. Vilanova
Unidad de Resonancia Magnética, Clínica Girona,
Girona, España
Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Sta.
Caterina, Salt, Girona, España
Departamento de Ciencias Médicas,
Facultad de Medicina, Universidad de Girona,
Girona, España
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Prólogo
En los últimos años, la radiología o, si se prefiere, el
diagnóstico por la imagen (definición que probablemente
esté más en consonancia con el tema que nos ocupa), ha
experimentado un gran avance al adoptar como métodos
diagnósticos y terapéuticos las nuevas técnicas de imagen
funcional y molecular. Esto supone para los radiólogos un
reto importante, ya que implica un cambio conceptual
hacia nuevas áreas de conocimiento que trascienden de
las propias del radiodiagnóstico y que son más afines a
otras disciplinas más técnicas, como por ejemplo la física
o la química. Por otra parte, también impone la necesaria
incorporación del radiólogo a equipos multidisciplinares
que trabajen de forma conjunta en el diagnóstico y tratamiento de patologías específicas, aunque un primer paso
en este sentido ya ha sido dado en la mayoría de los servicios de radiología gracias a la adopción de la organización
por órganos/sistemas.
Este progreso, debido a las nuevas técnicas funcionales,
tiene una especial relevancia en el campo de la oncología,
donde ha supuesto un avance espectacular en el diagnóstico y en la monitorización del tratamiento de las neoplasias
por parte del radiólogo. Actualmente, además de disponer
de una imagen anatómica muy exacta del tumor y de su
relación con las estructuras vecinas, nos es posible estudiar
in vivo la composición tisular, el grado de angiogénesis, el
mapa de perfusión, el grado de actividad metabólica, etc.,
de una neoplasia y de sus metástasis. Todo ello deriva en
una mayor precisión en la estadificación y, por ende, una
mayor eficacia de los tratamientos ofertados al paciente.
Al mismo tiempo es posible establecer las características
específicas de cada tumor y proporcionar un tratamiento
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“a la carta” a cada paciente, mejorando la respuesta tumoral y el pronóstico, minimizando los efectos adversos y evitando tratamientos agresivos infructuosos.
La patología oncológica interesa a todos los radiólogos
al abarcar todos los órganos de la economía; es por ello que
todos nos vemos implicados en la necesidad de actualizar
nuestros conocimientos. Muchos de nosotros también nos
estamos enfrentando a la incorporación de estas nuevas
técnicas en nuestra práctica clínica diaria. Esta última
circunstancia queda reservada a los especialistas que trabajan en los centros que disponen de la tecnología adecuada, pero todos los radiólogos, tarde o temprano, tendremos que lidiar con las nuevas técnicas funcionales, por lo
que el Comité Científico del XXXI Congreso Nacional de la
SERAM, a instancias de su Presidenta, la Dra. Oleaga Zufiria, ha escogido como tema del curso central del congreso
y de esta monografía “La imagen funcional en oncología”.
Los temas han sido elegidos en función de su relevancia
en la práctica clínica, intentando a la vez cubrir el mayor
número de áreas de la especialidad. El propósito de esta
monografía ha sido presentar al lector una puesta al día
de las respectivas técnicas de imagen funcional, incluyendo los aspectos técnicos, indicaciones y valor de la técnica
respecto a la estadificación, planificación y monitorización
del tratamiento.
Todos los autores tienen una amplia experiencia en los
temas respectivos, que queda plasmada en cada uno de los
capítulos. Queremos agradecer a todos ellos su esfuerzo y
su valiosa colaboración.
R. Ysamat Marfá y J. Azpeitia Armán
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Sumario
Capítulo 1.
El paciente oncológico en urgencias Capítulo 2.
Tratamiento intraarterial en las neoplasias hepáticas
Capítulo 3.
Cáncer de recto: evaluación de la respuesta tumoral y su influencia en la decisión terapéutica
P. Caro Mateo y E. Navas Campos
Capítulo 4.
Cáncer de próstata. Papel de las técnicas funcionales en el diagnóstico y estadificación del cáncer
de próstata: espectroscopia, difusión, perfusión.
Seguimiento activo
J.C. Vilanova y A. Luna Alcalá
Capítulo 5.
Tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada en la estadificación
del cáncer de pulmón
A. Rodríguez Fernández y R. Sánchez Sánchez
Capítulo 6.
Resonancia de cuerpo completo con difusión: aplicaciones oncológicas y en la evaluación
de las metástasis óseas
A. Luna Alcalá y J.C. Vilanova
Capítulo 7.
Papel de la resonancia magnética en el seguimiento
de los gliomas
J. Álvarez-Linera Prado
Capítulo 8.
Modificaciones en la estadificación por imagen de los tumores malignos pediátricos del SNC
M.I. Martínez León
Capítulo 9.
E. Pérez Gómez
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J.M. Artigas Martín y M. Martí de Gracia
K. Memon y R. Salem
Cáncer de mama: aportación de la imagen funcional
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El paciente oncológico en urgencias
J.M. Artigas Martína,* y M. Martí de Graciab
aJefe
de Sección, Radiología de Urgencias, Servicio de Radiodiagnóstico,
Hospital Universitario Miguel Servet, Zaragoza, España
bJefa de Sección, Radiología de Urgencias, Servicio de Radiodiagnóstico,
Hospital Universitario La Paz, Madrid, España
Introducción
Complicaciones neurológicas
El efecto combinado de múltiples factores, como mayor
expectativa de vida, aumento real en la incidencia de tumores o reducción de la mortalidad oncológica debida a los
avances continuos en su diagnóstico y tratamiento, ha elevado la prevalencia del cáncer en nuestra sociedad que, con
frecuencia, es hoy una patología “crónica” sujeta a complicaciones intercurrentes en relación con el tumor, sus metástasis y productos (hormonas, citocinas) o el tratamiento
aplicado, lo que ha multiplicado el número de consultas e
ingresos urgentes en pacientes oncológicos1,2. Amplia disponibilidad y carácter no invasivo hacen de la radiología un
elemento indispensable en el manejo urgente de las complicaciones del cáncer, cuya complejidad puede oscilar de
mínima a extrema, pero que sigue una serie de pautas que
el radiólogo de guardia debe conocer. Con frecuencia, los
hallazgos radiológicos permiten identificar un tumor que
debuta con una complicación (p. ej., obstrucción intestinal,
atelectasia), la progresión de un tumor conocido que condiciona una situación urgente de forma directa (compresión medular, síndrome de vena cava superior) o indirecta
(hipercoagulabilidad, síndromes paraneoplásicos), o bien
complicaciones derivadas del tratamiento empleado (toxicidad, hemorragia, infecciones por inmunosupresión). En
las próximas páginas se revisarán algunas de las principales
complicaciones que dan lugar a situaciones de urgencia en
pacientes oncológicos, donde la radiología e imagen aportan
valor al proceso diagnóstico. Se han clasificado en 4 bloques
de complicaciones distribuidas por órganos/sistemas: neurológicas, torácicas, abdominales y osteomusculares. Las
técnicas de intervención mínimamente invasiva guiada por
imagen, de gran utilidad en muchas de estas complicaciones, no serán tratadas en el presente capítulo, ni tampoco
las complicaciones directas derivadas de la cirugía oncológica. Parece obligado señalar también que una exploración
radiológica redundante, innecesaria o, sencillamente, no
indicada, sólo añade inquietud, molestias y costes, especialmente en los pacientes oncológicos terminales, únicamente
subsidiarios de medidas paliativas.
La afectación neurológica por un tumor maligno ocasiona una serie de complicaciones que requieren una
respuesta rápida, habitualmente multidisciplinar, encaminada a preservar la vida del paciente y a reducir el
dolor y las complicaciones, potencialmente devastadoras.
Patología cerebral aguda
La aparición de un accidente cerebrovascular agudo de
tipo isquémico en el paciente oncológico viene favorecida por su estado de hipercoagulabilidad y por el edema y la compresión vascular debidos a un posible tumor
intracraneal. Algunos tumores, en especial metástasis
de riñón, tiroides, coriocarcinoma y melanoma, tienen
propensión al sangrado cerebral. La metástasis cerebral
es el tumor intracraneal más frecuente y una complicación habitual en los pacientes con cáncer. La mayor parte
son de localización supratentorial, con preferencia en la
unión de la sustancia blanca con la gris (fig. 1). Su incidencia varía con el tipo de tumor primario, proviniendo
con mayor frecuencia de pulmón, mama y melanoma.
Producen déficits neurológicos, convulsiones o hipertensión endocraneal, favorecida por el edema, vasogénico
o tumoral, y por la hidrocefalia obstructiva. Aunque la
resonancia magnética (RM) es la herramienta diagnóstica
más sensible y específica, en situación de urgencia suele
emplearse la tomografía computarizada (TC), menos sensible, especialmente en tumores pequeños o localizados
en la fosa posterior, pero que identifica bien hidrocefalia
y hemorragia2. En pacientes con tratamiento esteroideo o
inmunosupresor pueden aparecer infecciones oportunistas
por virus y hongos cuya identificación precoz es clave,
siendo la RM la técnica de elección. La encefalitis límbica
paraneoplásica simula trastornos psiquiátricos y se debe a
la secreción de sustancias por el tumor intracerebral; su
diagnóstico y tratamiento precoces evitan el daño neuronal irreversible3.
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (J.M. Artigas Martín).
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tes portadores de un tumor avanzado, es devastadora, con
secuelas irreversibles de dolor, parálisis e incontinencia.
La columna vertebral es la localización más frecuente de
metástasis óseas (40%), y de estos pacientes, un 20% desarrollará compresión medular4. Casi cualquier tumor puede
causarla, siendo los de mama, pulmón y próstata responsables de dos tercios de los casos, siguiendo en frecuencia
el linfoma, mieloma y sarcomas3. La columna dorsal es el
segmento afectado con mayor frecuencia (70%), seguido
por la columna lumbosacra (20%) y cervical (10%). El mecanismo habitual es la erosión ósea con compresión epidural y vascular directa, pero también por invasión del canal
medular a través de los agujeros de conjunción en masas
paraespinales o por fractura patológica del cuerpo vertebral con protrusión de un fragmento al espacio epidural.
Cualquiera de ellos asocia al componente mecánico directo otro vascular por ectasia venosa, edema e isquemia, que
progresivamente propician la lesión neuronal irreversible4.
El 80% de los casos de SCM aparece en pacientes diagnosticados de cáncer, y el dolor de espalda progresivo es
el síntoma más constante, de forma que su aparición en
un paciente oncológico debe sugerir SCM hasta probar lo
contrario. Puede aparecer también dolor radicular, alteraciones de la marcha o disfunción de esfínteres, y un tercio
de pacientes presentará otras metástasis vertebrales. La
probabilidad de recuperación neurológica disminuye drásticamente cuando la compresión medular no se soluciona
antes de 24-48 h5, considerándose una emergencia oncológica subsidiaria de estudio por RM inmediata, técnica que
asocia cifras de sensibilidad del 93%, con especificidad del
97% y precisión del 95%2. La RM confirma la compresión
medular, delimita tridimensionalmente al tumor, identifica otras posibles metástasis y estadifica el grado de compresión, siendo una herramienta esencial para planificar el
tratamiento1 (fig. 2).
Complicaciones torácicas
Obstrucción de la vena cava superior
Figura 1. Metástasis cerebral de cáncer de mama. Paciente de
51 años, con antecedente de cáncer de mama en remisión hasta
ese momento, que acude a urgencias por cefalea y bradipsiquia
progresivas de varios días de evolución. Masa (m) frontotemporal izquierda con edema perilesional (A) e importante realce
tras la administración del contraste intravenoso (B), que comprime el asta anterior del ventrículo lateral y desplaza la línea
media.
Síndrome de compresión medular
El síndrome de compresión medular (SCM) es la segunda complicación neurológica en frecuencia tras las metástasis cerebrales y su aparición, habitualmente, en pacien-
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La delgada pared de la vena cava superior (VCS) la hace
especialmente vulnerable a la compresión e invasión por
tumores mediastínicos o pulmonares. De etiología maligna
en más del 90% de los casos, tres cuartas partes se deben
a cáncer de pulmón, con frecuencia microcítico, y el resto
a adenopatías mediastínicas por linfoma, cáncer de mama
o tumores germinales1,6. Entre las causas benignas cabe
destacar la trombosis de catéteres venosos centrales. Su
contexto clínico dependerá de la velocidad de instauración, del desarrollo de flujo colateral y de la presencia de
válvulas competentes que limiten el reflujo venoso al sistema nervioso central7, siendo típico el edema de su región
de drenaje, disnea, tos o cefalea.
La TC multicorte con reformateos multiplanares y de
proyección de máxima intensidad, es la técnica de elección
para confirmar su diagnóstico e identificar el punto y causa de la obstrucción6. Cuando se sospecha su presencia,
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Figura 2. Compresión medular. Varón de 30 años con paraparesia progresiva de 2 días de evolución. A) Estudio de resonancia magnética, secuencia FSE potenciada en T2, plano sagital de columna dorsal, que muestra fractura patológica en D9, con masa epidural y
compresión medular (asterisco). Hay otros focos hiperintensos vertebrales correspondientes a metástasis. B) La tomografía computarizada abdominal realizada a continuación demuestra una masa de 8 cm, con calcificación sugestiva de matriz osteoide (flecha),
dependiente del hueso pubiano derecho, correspondiendo con el tumor primario (osteosarcoma).
y con el fin de evitar los artefactos lineales ocasionados
en las venas braquiocefálicas por el medio de contraste
intravenoso (MCI) sin diluir, se recomienda realizar una
adquisición tardía, tras concluir la administración de un
bolo de MCI seguido de suero fisiológico o emplear MCI
diluido, e inyección en una o ambas venas antecubitales8,9.
Las claves diagnósticas son la identificación de una masa/
adenopatías mediastínicas que ocluyen la luz de la VCS
y la presencia de colaterales venosas: ácigos/hemiácigos,
intercostales, mediastínicas, paravertebrales, toracoepigástricas, mamaria interna, toracoacromioclavicular, pared
anterior del tórax e, incluso, transhepáticas, con derivación
sistemicoportal. Las opciones terapéuticas incluyen anticoagulación, trombólisis, bypass quirúrgico, radioterapia
(RT) y quimioterapia (QT). El empleo de prótesis intravasculares expansibles produce una rápida resolución de la
sintomatología en pacientes seleccionados6,9 (fig. 3).
Derrame pericárdico
El acúmulo de líquido pericárdico es frecuente en
pacientes con cáncer avanzado y es signo de mal pronóstico 10. Se puede deber a metástasis, invasión directa del tumor o complicación terapéutica, y suele ser de
tipo hemorrágico. Casi cualquier tumor puede causarlo,
pero es frecuente en el cáncer de pulmón, mama, linfoma y leucemia. Habitualmente asintomático, el acúmulo
rápido o cuantioso puede comprimir las cavidades cardíacas y originar taponamiento cardíaco, con alteración
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hemodinámica grave. Ocasionalmente, el engrosamiento pericárdico condiciona una pericarditis constrictiva.
El derrame o engrosamiento pericárdico “no tumoral”
aparece como consecuencia del tratamiento radio o quimioterápico, o por bloqueo linfático condicionado por
adenopatías mediastínicas. Se ha descrito también en
el contexto de la enfermedad injerto contra huésped y
como complicación infecciosa (bacterias, virus, hongos)
de la inmunosupresión8. Radiológicamente muestra los
signos habituales de: ensanchamiento mediastínico “en
frasco de velador” y “del sándwich” o “galleta oreo” en
proyección lateral, que indicarán ecografía o TC para
confirmar el diagnóstico e identificar además nódulos
o engrosamiento pericárdico sugestivos de malignidad,
compresión de cámaras cardíacas, o signos de insuficiencia cardíaca derecha, como dilatación de vena cava
inferior y suprahepáticas, o reflujo del contraste a estas
estructuras por TC.
Esofagitis
El tratamiento con RT/QT destruye indiscriminadamente las células con alto índice mitótico, incluidas las de la
mucosa digestiva normal, provocando mucositis, eventualmente potenciada por la inmunosupresión, que propicia
la colonización de gérmenes (hongos, virus, bacterias)11.
La presencia de esofagitis de cualquiera de las etiologías
comentadas es típica de los pacientes con cáncer y suele
presentarse con disfagia y odinofagia.
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Figura 3. Síndrome de vena cava superior. A-C) Varón de 63 años, con carcinoma microcítico pulmonar que presenta edema de miembros superiores y abotargamiento progresivo. Tomografía computarizada de tórax con contraste intravenoso, plano axial a nivel del
cayado (A) y oblicuo sagital (B). Masa mediastínica (m) que invade y ocluye la vena cava superior (asterisco), con vascularización colateral profusa (flechas), más evidente en el reformateo volumétrico con proyección de máxima intensidad (C). Derivación por plexos
venosos axilares, intercostal derecha y ácigos y vena mamaria interna izquierda. D) Catéter venoso central tipo Hickman en otro
paciente oncológico, con defecto de repleción intraluminal en su punta debido a un trombo parcialmente oclusivo (flecha). Nódulo
tiroideo incidental (n).
Puede aparecer fístula traqueoesofágica hasta en el 5%
de carcinomas esofágicos, especialmente tras RT, y con
menor frecuencia en tumores primarios de pulmón y tráquea12. Clínicamente suele aparecer disfagia y síntomas
de aspiración, siendo el esofagograma de bario el estudio de elección, que diferencia fístula de aspiración. Los
medios de contraste hidrosolubles están contraindicados
por el riesgo de edema pulmonar grave12. La TC puede
demostrar la comunicación, habitualmente en el interior
de la masa tumoral que invade esófago y árbol traqueobronquial8.
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Enfermedad tromboembólica
Cualquier paciente oncológico presenta un grado variable de activación de la cascada coagulativa, que junto con
otros factores de tipo general, como la restricción de la
movilidad o el empleo generalizado de catéteres intravenosos, propicia la aparición de trombosis venosa profunda
(TVP). La TVP puede anunciar un cáncer oculto o ser una
complicación de un tumor conocido, potenciada por la
hospitalización, cirugía o QT13. La presencia de TVP disminuye la supervivencia en los pacientes con cáncer, siendo
el riesgo de muerte tras tromboembolia pulmonar de 4 a
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8 veces mayor14. Como hallazgo incidental en estudios TC
de estadificación en pacientes tumorales, la prevalencia de
TVP es del 6,8%, incrementándose en pacientes ingresados
y con enfermedad avanzada14. La tromboembolia pulmonar es la segunda causa de muerte en pacientes oncológicos ingresados. Su aparición puede interrumpir la pauta
quimioterápica prevista, por el riesgo de eventos hemorrágicos propiciados por el efecto sinérgico de determinados
fármacos (p. ej., gemcitabina, bevacizumab) con el tratamiento anticoagulante13,15.
Opacidades pulmonares. Fiebre
El parénquima pulmonar es asiento frecuente de complicaciones en los pacientes afectados de tumores sólidos
y, muy especialmente, hematológicos. Entre otros factores
se incluyen la inmunodepresión, debida al tumor y a su
tratamiento, que propicia la patología infecciosa; la función de filtro para metástasis y émbolos de la red capilar
pulmonar, y la especial susceptibilidad del lecho alveolocapilar a los efectos tóxicos de QT y RT, a la hemorragia trombocitopénica y a algunas reacciones antígeno-anticuerpo
que lo sitúan como órgano diana8,16,17. La aparición de fiebre y opacidades pulmonares nuevas constituye un problema clínico frecuente en pacientes inmunodeprimidos
y hasta el 60% de casos con granulocitopenia desarrollará
una opacidad/infiltrado pulmonar en algún momento de
su enfermedad18.
La supresión de la medula ósea es un efecto tóxico de
gran parte de los tratamientos con QT, que suele afectar
a todas las líneas celulares, pero esencialmente a la serie
blanca y característicamente a los neutrófilos. La mayoría
de las pautas de QT provoca neutropenia máxima tras 8
días, que comienza a recuperarse pasados 5 días. Algunas
de ellas, particularmente las empleadas en tumores hematológicos, provocan una neutropenia más severa y prolongada, especialmente si se asoció irradiación de médula ósea o hay infiltración tumoral de ésta1. Los pacientes
con neutropenia febril tienen una probabilidad del 50% de
infección oculta y, en ausencia de otra orientación clínica, el pulmón es la primera localización a investigar, habitualmente por radiología. Una opacidad pulmonar en un
paciente neutropénico anuncia una situación de riesgo,
especialmente cuando asocia signos de insuficiencia respiratoria o es de tipo difuso en la radiografía, alcanzando la
mortalidad cifras del 50%19,20. La infección es responsable
del 75% de las complicaciones pulmonares en pacientes
neutropénicos, cifra que se eleva al 90% si la neutropenia
es grave o la opacidad pulmonar es de tipo focal19. El resto
de complicaciones pulmonares se debe a toxicidad a fármacos, manifestación pulmonar del tumor subyacente o
procesos no relacionados, como embolia o edema pulmonar. Esta última es una posibilidad a considerar sistemáticamente, incluso en pacientes jóvenes previamente sanos,
relacionándose su aparición con el efecto sinérgico de la
toxicidad cardíaca de algunos fármacos (antraciclinas), la
necesidad de hiperhidratación previa a la QT en leucemias,
hipoproteinemia o el aumento de la permeabilidad alveo-
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locapilar de tipo tóxico (interleucina 2, gemcitabina), por
radioterapia o por sepsis15,18,21.
La caracterización del agente causal se considera objetivo prioritario, aunque no mejora el resultado en más del
10-20% de casos y se consigue únicamente en el 15-20%,
incluyendo series autópsicas19. No obstante, el retraso diagnóstico asocia mayor morbimortalidad en pacientes graves18,20,22. La radiología constituye una alternativa no invasiva y rápida, pero que ofrece un diagnóstico específico en
una minoría de casos, debido a la diversidad de patologías
implicadas y a la ausencia de patrones de imagen específicos que permitan afirmar o excluir una u otra opción. Con
mayor frecuencia proporciona una orientación diagnóstico-diferencial que debe correlacionarse con la información
clínica y de laboratorio. La radiografía de tórax suele ser el
método de imagen inicial, aunque tiene poca utilidad en la
detección o exclusión precoz de opacidades pulmonares
en pacientes inmunodeprimidos, con sensibilidad inferior
al 50%21, por lo que se recomienda realizar sistemáticamente TC pulmonar, que identifica infección en más de la
mitad de pacientes neutropénicos con radiografía normal
y adelanta el diagnóstico un promedio de 5 días, con sensibilidad del 87% y valor predictivo negativo del 88%23,24. El
estudio se focaliza en el parénquima pulmonar con técnica
de alta resolución (TCAR) “volumétrica”, sin necesidad de
administrar contraste intravenoso, salvo ante sospecha de
tromboembolia pulmonar o hemoptisis. Para su valoración
resulta imprescindible la información clínica que oriente
sobre el grado de inmunosupresión/recuperación hematopoyética, antecedente de injerto alogénico o autólogo de
células madre, pauta de QT y RT, corticoides, positividad
a virus y relación temporal entre la aparición de la opacidad y el evento terapéutico16,21,25,26. La profilaxis sistemática empírica tiende a modificar los patógenos habituales
en algunos grupos de riesgo (p. ej., Pneumocystis jiroveci en
trasplante de médula ósea y leucemia linfoide crónica),
desviando la incidencia hacia otros grupos, inicialmente
menos probables (linfomas no hodgkinianos). La broncoscopia con lavado alveolar viene siendo la piedra angular
del diagnóstico etiológico de la neumonía en pacientes
oncológicos, pero no siempre es factible ni está exenta de
riesgos18. Un reciente estudio20 no encuentra mayor riesgo
para la broncoscopia, pero similar rendimiento diagnóstico
para los análisis no invasivos rutinarios de esputo, aspirado nasofaríngeo, sangre y orina.
La neumonía bacteriana es la causa más frecuente de
infección durante la fase temprana de la neutropenia. Se
considera responsable de hasta el 90% de los episodios21,
pero tanto su frecuencia como el germen causal y su apariencia radiológica guardan relación con el tipo de déficit
inmunitario18. La neumonía de la comunidad asocia mayor
mortalidad en el paciente oncológico que en la población
general, aunque la presencia de neutropenia ha sido cuestionada como factor de riesgo independiente, cuyo efecto
quedaría diluido en el de una profunda alteración inmunológica cualitativa global común a los pacientes con cáncer27. La radiografía de tórax puede ser normal hasta en
un 30% de los casos, como consecuencia del tratamiento
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Figura 4. Mujer de 25 años, en tratamiento por linfoma de Hodgkin, con disnea, sin fiebre ni neutropenia significativa. A) Tomografía
computarizada (TC) pulmonar con nódulos múltiples, bilaterales, rodeados de opacidad en vidrio deslustrado (“signo del halo”) (flecha) sugestivos de infección fúngica. B) El control TC (alta resolución) tras 2 semanas de tratamiento antifúngico muestra marcada
reducción de tamaño de los nódulos (flecha).
antibiótico empírico, pero es habitual la aparición de consolidación parenquimatosa con broncograma aéreo, frecuentemente de patrón bronconeumónico. En los pacientes neutropénicos las opacidades pulmonares aparecen
más tardíamente y tienden a ser más tenues, “en vidrio
esmerilado” (OVE), hallazgo tan frecuente en estos pacientes como poco específico, con cierto paralelismo entre el
grado de opacidad y el de recuperación hematopoyética28.
Además de la neutropenia hay otros factores de riesgo
para neumonía bacteriana en el paciente oncológico, como
el tratamiento corticoide, el drenaje bronquial inadecuado por tumor estenosante o la depresión del reflejo de la
tos16. La neumonía por Legionella es frecuente en pacientes
con tratamiento corticoide y rápidamente progresiva, desde una consolidación focal hasta la afectación difusa de
ambos pulmones.
La mayor parte de neumonías bacterianas responde al
tratamiento antibiótico empírico, pero la afectación pulmonar puede progresar rápidamente ensombreciendo el
pronóstico, especialmente cuando la cifra de neutrófilos
baja de 1.000 células/µl, o si el tratamiento administrado
no cubre el germen causal22. En estos casos hay que pensar
en etiologías alternativas como hongos (Aspergillus spp.),
virus, bacterias multirresistentes (Staphylococcus aureus,
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bacilos gramnegativos), P. jiroveci, micobacterias o bien
etiología no infecciosa. La TC puede orientar o excluir diagnósticos de forma rápida y no invasiva combinando los
hallazgos radiológicos con el contexto clínico/terapéutico,
analítico y evolutivo21,25,26.
La neumonía fúngica se sospechará en un paciente con
neutropenia febril persistente que no responde al tratamiento empírico. Suele ser debida al género Aspergillus y
su forma invasiva es frecuentemente mortal, por lo que su
identificación precoz es crítica, aunque su confirmación
es difícil28. Inicialmente la radiografía puede ser normal,
siendo el hallazgo más característico en TC la presencia
de nódulos rodeados de opacidades en vidrio deslustrado
(“signo del halo”) (fig. 4) o focos de consolidación triangulares de base pleural, correspondientes a infartos hemorrágicos28. De aparición precoz, estos signos asocian elevada
especificidad (93%) pero baja sensibilidad (33%)21. Con la
recuperación hematopoyética, las opacidades se hacen
más densas, pudiendo aparecer cavitación y separación
de fragmentos de pulmón necrótico (“signo del menisco
aéreo”)28. Estos hallazgos típicos aparecen en el 75% de
casos diagnosticados de aspergilosis pulmonar invasiva,
pudiendo quedar la imagen reducida a opacidades/consolidación inespecíficas18. Hay otra presentación con tra-
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El paciente oncológico en urgencias
queobronquitis necrosante que produce bronconeumonía
focal o difusa19,29.
P. jiroveci (previamente Pneumocystis carinii) es un organismo unicelular actualmente clasificado como hongo,
responsable de neumonía en pacientes con alteración de
la inmunidad celular. Aunque su frecuencia es baja en los
pacientes con cáncer, predominando en las neoplasias
hematológicas y tumores cerebrales, entraña riesgo vital.
Son factores predisponentes el empleo de QT intensiva,
tratamiento corticoide y bajo valor de CD4. Ante sospecha
clínica y con radiografía normal o inespecífica, la TC puede
mostrar hallazgos típicos, como OVE perihiliar bilateral, a
menudo de distribución parcheada o geográfica y que puede asociar engrosamiento de septos interlobulillares18,28.
La neumonía viral en pacientes neutropénicos asocia una
mortalidad en torno al 50% y es responsable de hasta la
mitad de neumonías en receptores de trasplante de células
madre26. El citomegalovirus es el patógeno más frecuente
en los pacientes inmunodeprimidos y característico de las
neoplasias hematológicas18. Su diagnóstico es difícil por su
frecuencia en la población general y lo inespecífico de sus
hallazgos radiológicos: opacidades parcheadas, heterogéneas uni o bilaterales, OVE y consolidación alveolar19,28.
Hasta el 15% de neumonías en pacientes oncológicos
son polimicrobianas, siendo particularmente típicas en
situaciones con gran alteración inmunitaria como trasplante alogénico de médula ósea de células madre hematopoyéticas y casos graves de enfermedad injerto contra
huésped, donde pueden coexistir bacterias, hongos y
virus18. La neumonía viral predispone característicamente
a la infección secuencial por otros gérmenes como bacterias o P. jiroveci18. La neumonía consecutiva a obstrucción
de la vía aérea por cáncer pulmonar o metástasis es característicamente polimicrobiana y puede derivar en absceso
pulmonar y empiema. Su tratamiento antibiótico aislado
es difícil y requiere solucionar la obstrucción con QT, RT
o stent para facilitar el drenaje18. La neumonía aspirativa
suele combinar aerobios y anaerobios. Su aparición se ve
facilitada por la alteración de la actividad ciliar consecutiva a RT y alteración del reflejo tusígeno. Es particularmente frecuente en tumores de cara/cuello18.
La patología pulmonar no infecciosa supone 1 de cada
4 casos de infiltrado pulmonar en pacientes inmunodeprimidos y, con frecuencia, su tratamiento empírico (p. ej.,
inmunosupresión) entra en conflicto con el de la patología
infecciosa. La TCAR puede ser útil en la detección y caracterización de estas lesiones. Aparecen manifestaciones
pulmonares en forma de bronquiolitis obliterante en un
10% de pacientes con enfermedad injerto contra huésped unos
9 meses después de un trasplante alogénico. Su contexto clínico, apariencia radiológica y momento de aparición
son superponibles a los de la neumonía viral: OVE, patrón
en mosaico, atrapamiento aéreo o engrosamiento de la
pared bronquial, en la fase precoz, que son sustituidos por
engrosamiento de tabiques interlobulillares y “árbol en
brote” en las fases tardías. La neumonitis por radiación aparece en pacientes tratados con esta técnica por tumores
de pulmón, cara/cuello o esófago y en el 5-25% de pacien-
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7
tes sometidos a irradiación corporal total como terapia de
acondicionamiento previa al trasplante de médula ósea o
de células madre. Su momento de aparición es variable,
siendo características las OVE que luego pasan a consolidación, limitadas al campo irradiado, habitualmente paramediastínico y apical.
Neumonitis tóxica por fármacos. Como consecuencia de un
mejor conocimiento de la biología tumoral, la QT ha evolucionado desde los fármacos citotóxicos clásicos que atacan
a las células con rápida proliferación, hasta otros nuevos
que bloquean moléculas específicas implicadas en el crecimiento, diferenciación celular o aporte de nutrientes. El
desarrollo de opacidades pulmonares es la manifestación
más frecuente de ambos, habitualmente de tipo intersticial y OVE que pueden ser bilaterales o hacerse alveolares y evolucionar tardíamente hacia engrosamiento septal
y atrapamiento aéreo por fibrosis. Su aspecto radiológico
tiende a solaparse entre sí y con el resto de causas, previamente comentadas. Entre los clásicos figuran bleomicina
y metotrexato, y entre los nuevos, gemcitabina, paclitaxel,
oxaliplatino o inhibidores de la tirosina cinasa15.
La infiltración leucémica afecta fundamentalmente al
intersticio pulmonar perilinfático y se manifiesta por TCAR
como afectación broncovascular y de tabiques interlobulillares con OVE, similar a la congestión pulmonar. La hemorragia pulmonar aparece típicamente en pacientes pancitopénicos tras lavado alveolar broncoscópico, tras una
neumonía fúngica durante la recuperación hematopoyética, o con algunos fármacos (bevacizumab). En radiología
simple aparece afectación difusa rápidamente progresiva
y la TC muestra típicamente OVE y engrosamiento septal,
muy similares al edema pulmonar15,19,29.
Invasión de la vía aérea
El carcinoma broncogénico es la primera causa de obstrucción tumoral de la vía aérea, aunque cualquier tumor
mediastínico puede producirla. El contexto clínico dependerá del nivel de la obstrucción, siendo frecuente la aparición de disnea, estridor, hemoptisis y tos, sintomatología
inespecífica común con otras entidades más frecuentes
(asma, neumonía, bronquitis)2. La presencia de atelectasia
o neumonía obstructiva es una complicación habitual en
los tumores hiliares, cuyo tratamiento requiere la repermeabilización. La radiografía de tórax aporta los signos clásicos de neumonitis obstructiva, atelectasia o masa hiliar,
pero la TC es más sensible en la demostración de estenosis
bronquial, aporta información de gran utilidad para planificar la broncoscopia, ayuda en la diferenciación de moco
intraluminal de tumor, que realza tras el contraste intravenoso, y evalúa las estructuras mediastínicas orientando la
diferenciación de tumoración primaria/metástasis.
Derrame pleural
Los pacientes oncológicos con frecuencia desarrollan
derrames pleurales, en ocasiones a tensión, cuya naturaleza puede ser benigna o maligna. Los primeros pueden obe-
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8
decer a un bloqueo linfático, ser reactivos a neumonía obstructiva o a hipoproteinemia. El derrame pleural maligno
típico viene ocasionado por invasión tumoral de la pleura, siendo típicos los cánceres de pulmón, mama, ovario y
linfoma, y el adenocarcinoma la variedad histológica más
frecuente8. El mesotelioma maligno aparece típicamente
como un derrame pleural asociado a nódulos pleurales.
Habitualmente detectados por radiografía, es la TC la que
orienta sobre la etiología tumoral, identificando engrosamiento pleural circunferencial y multinodular asociado
al derrame. Cuando un tumor mediastínico, usualmente
linfomas y carcinomas metastásicos, invade la pared del
conducto torácico, la linfa puede fugar al espacio pleural
originando un quilotórax.
Complicaciones abdominales
La presencia de sintomatología abdominal en un
paciente oncológico puede responder a múltiples causas,
unas comunes a la población general (p. ej., apendicitis)
y otras específicas vinculadas al tumor primitivo (p. ej.,
obstrucción, perforación, hemorragia) o a su tratamiento (cirugía, QT, RT, nuevas terapias moleculares). Puede
afectar a cualquier órgano y con frecuencia asocia riesgo vital30. La mucosa intestinal presenta celularidad con
alto índice mitótico que puede verse afectada por la QT,
causando inflamación y aumento de la permeabilidad, e
incluso ulceración y perforación. Este efecto se ve complicado con la predisposición a la infección debida a la
inmunosupresión, tratamiento corticoide o antibiótico, o
la tendencia a la hemorragia por necrosis tumoral o trombocitopenia30,31.
Cualquier tumor maligno asocia inmunosupresión,
pero la presencia de neutropenia (> 1.500 células/µl)
define un grupo de pacientes donde las complicaciones,
especialmente infecciosas, son más frecuentes y características 32. De igual forma, los pacientes con antecedente de trasplante de médula ósea o de células madre
presentan complicaciones concretas. La sintomatología
clínica suele encontrarse “amortiguada” por la situación
inmunitaria, las muestras biológicas (sangre, heces) pueden demorarse días y la endoscopia asocia mayor riesgo
por la trombocitopenia asociada. La indicación quirúrgica
urgente es siempre difícil en el paciente oncológico y sus
implicaciones pronósticas graves, siendo en ocasiones
consecuencia del retraso en el diagnóstico de una complicación médica (p. ej., tiflitis). En ese contexto, la TC de
abdomen puede proporcionar información de gran utilidad para identificar las causas quirúrgicas de abdomen
agudo (perforación, obstrucción) o bien orientar hacia la
posible patología específica: progresión tumoral, complicación infecciosa, inmunitaria, etc.31-33.
Diarrea
Es una complicación frecuente de la QT (5-fluorouracilo,
capecitabina, irinotecan, tratamientos moleculares) y RT,
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La imagen funcional en oncología
presente hasta en la mitad de los pacientes11. La enterocolitis neutropénica se origina por alteración de la integridad
mucosa con posterior invasión por bacterias u hongos.
Puede aparecer con tumores sólidos, pero es más frecuente en la leucemia aguda34. Afecta a cualquier tramo intestinal, con especial predilección por el colon derecho y ciego
(tiflitis), apareciendo engrosamiento mural, desflecamiento pericolónico, ascitis y neumatosis mural32 (fig. 5A). La
colitis por C. difficile aparece por colonización de dicho germen cuando la flora intestinal normal es alterada por tratamientos antibióticos o de QT. Es la infección nosocomial
más frecuente del tracto digestivo11 y su intensidad varía
desde diarrea leve a una colitis seudomembranosa. Aunque
puede tener un aspecto similar a la anterior, habitualmente es una pancolitis sin afectación del intestino delgado,
con mayor engrosamiento mural y nodularidad. Con frecuencia es el radiólogo el primero en sugerirla33. La forma
aguda de la enfermedad injerto contra huésped aparece en el
10-50% de pacientes sometidos a trasplante alogénico de
médula ósea y afecta a piel, tracto digestivo e hígado11,30.
Sus hallazgos más típicos son dilatación de la luz y realce
mucoso, con discreto engrosamiento mural31-33. La forma
aguda de la proctitis actínica aparece en las 6 semanas posteriores a la irradiación pelviana por tumores pelvianos;
asocia tenesmo rectal y hemorragia ocasional, cediendo
espontáneamente en 6 meses11.
Úlcera/perforación
Como se ha comentado, la ulceración mucosa es una
complicación frecuente de la QT, cuyos efectos son
potenciados por la inmunosupresión y el tratamiento
corticoide o analgésico. Los tumores gastrointestinales
tienden a ulcerarse, así como las enterocolitis infecciosas o necrosantes 31. La perforación gastrointestinal en
un paciente oncológico puede tener diferentes causas:
rotura espontánea de un tumor que procede o afecta al
conducto digestivo, ulceración neoplásica, necrosis posterapéutica, inducida por fármacos o complicando un
proceso inflamatorio intestinal. La perforación complica
entre un 2,5 y un 10% de cánceres de colon, pudiendo
ser abierta a cavidad peritoneal o localizada con formación de abscesos y fístulas a los órganos de vecindad 35
(fig. 5B). La perforación gástrica puede aparecer complicando el tratamiento corticoide o quimioterápico, y la
perforación de un linfoma intestinal suele presentarse
en tumores avanzados o durante la QT de inducción31,33.
Son múltiples las pautas quimioterápicas que pueden
verse complicadas con perforación; entre los de incorporación reciente figura el bevacizumab (Avastin®), que
es un anticuerpo monoclonal que bloquea la neoangiogénesis y que se emplea en el cáncer colorrectal; se han
señalado como factores de riesgo la persistencia del
tumor primario, la irradiación previa, la diverticulitis, el
absceso o la obstrucción11,31. En cualquier caso, la clave
diagnóstica sigue siendo la demostración de aire ectópico, abscesos, fístulas, trabeculación de la grasa y, con
frecuencia, el propio punto de perforación35.
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9
B
A
C
*
Figura 5. Complicaciones abdominales. A) Tiflitis neutropénica. Paciente con leucemia aguda que presenta dolor abdominal, fiebre y
diarrea. Tomografía computarizada multidetector del abdomen, reformateo coronal que muestra engrosamiento mural del ciego con
desestructuración y desflecamiento perivisceral (*). Ascitis (flecha). B) Perforación por cáncer de colon (sigma) estenosante (puntas de
flecha). Burbujas de gas con aspecto de heces en el espacio subhepático (flechas). Ascitis (*). C) Cáncer de sigma estenosante (flecha)
con distensión retrógrada de la luz del colon por obstrucción (*).
Hemorragia
La hemorragia tumoral se ve favorecida por la coexistencia de trombocitopenia o algunos tratamientos de QT,
pudiendo manifestarse de diferentes maneras: hemoperitoneo complicando un tumor hepático, hemorragia
digestiva alta (úlcera de estrés y gastritis favorecidas por
corticoides, RT o QT, linfoma gástrico) o baja (cáncer de
colon, colitis) o sangrado retroperitoneal33. La TC permite
confirmar la hemorragia activa e identificar la causa, con
objeto de indicar el tratamiento hemostático y dirigir su
realización endoscópica, endovascular o quirúrgica. La
identificación de colecciones intra o extraluminales con
valores de atenuación > 60 UH es diagnóstica, incluyendo el diagnóstico diferencial de gastritis, úlcera péptica o
estrés, necrosis tumoral y colitis, necrosante o infecciosa.
Determinados fármacos son factores de riesgo, entre otros:
corticoides, analgésicos, bevacizumab, imatinib (Gleevec®);
este último tiene un potente y rápido efecto antitumoral
y se emplea en los tumores estromales gastrointestinales
avanzados, asociando episodios hemorrágicos en el 5% de
los pacientes31.
conocido, la misión del radiólogo es confirmar la obstrucción e identificar su etiología: adherencias peritoneales, carcinomatosis peritoneal o recidiva local del
tumor primario33. La semiología TC es la habitual, masa
estenosante y dilatación retrógrada en relación con la
competencia de la válvula ileocecal; ocasionalmente
puede identificarse colitis isquémica previa a la obstrucción o la presencia de una invaginación provocada
por un tumor pediculado35. La obstrucción tumoral de la
luz apendicular provoca un cuadro de apendicitis aguda que en ancianos con cáncer de ciego puede aparecer
hasta en el 10-25% de casos 35. La obstrucción intestinal
es una complicación frecuente del cáncer ginecológico,
especialmente de origen ovárico, que puede complicar el
35-50% de los casos avanzados36. Por otra parte, el estreñimiento es un problema frecuente entre los pacientes
tumorales, favorecido por ingesta oral escasa, limitada
actividad física, fármacos (analgésicos opiáceos, antieméticos), QT, disbalance electrolítico, etc., cuya presencia debe tenerse en cuenta a la hora de valorar un cuadro de obstrucción intestinal aguda11.
Obstrucción
Infarto mesentérico
Es una forma frecuente de presentación de los tumores digestivos, típica del cáncer de colon, al que complica
en el 8-29% de casos, especialmente los de localización
izquierda35 (fig. 5C). Cuando el antecedente tumoral es
Su origen no ha sido bien clarificado, habiéndose relacionado con QT, hipercoagulabilidad sanguínea o embolia
tumoral. Puede afectar tanto segmentos intestinales sanos
como enfermos (fig. 6).
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A
10
La imagen funcional en oncología
caciones específicas que propician una alteración metabólica importante con impacto directo sobre la función
renal. La hipercalcemia tumoral aparece hasta en el 10-30%
de los tumores avanzados, característicamente de mama,
pulmón o mieloma múltiple, y se produce por movilización masiva del calcio óseo. El síndrome de lisis tumoral
puede complicar el tratamiento de cualquier tumor, pero
es característico de las neoplasias hematológicas; se debe
a la liberación masiva de componentes intracelulares tras
su necrosis1,9,10,30.
Complicaciones osteomusculares
Figura 6. Mujer de 60 años, sin tumoración previa conocida
que presenta mal estado general y signos de shock. Tomografía
computarizada multidetector reformateo coronal. Gran tumoración submucosa gástrica (estromal) (T). Neumatosis mural
gástrica (puntas de flecha) y gas en porta (flechas). Ascitis (*).
Otras
La aparición de insuficiencia hepática aguda en un
paciente oncológico puede guardar relación con la administración de fármacos hepatotóxicos, progresión tumoral,
infección o coexistencia de patología hepática de base. La
pancreatitis aguda es rara pero muy grave en estos pacientes, habiéndose asociado a hipercalcemia, infección por
citomegalovirus o fármacos. Se ha sugerido una mayor
incidencia de colecistitis alitiásica en pacientes inmunodeprimidos30,33.
Síndrome oligúrico-anúrico
La insuficiencia renal aguda en un paciente tumoral
puede ser de causa obstructiva o no obstructiva. La obstrucción ureteral suele ser debida a invasión/compresión
por adenopatías o tumores retroperitoneales, ginecológicos o de vejiga. La ecografía confirma obstrucción de la
vía urinaria, pero la TC es de elección para la valoración
completa del tumor. En ausencia de ectasia significativa,
se considerarán causas renales o prerrenales para la insuficiencia renal, frecuente en los pacientes oncológicos, y
factor limitante para la administración de medio de contraste yodado intravenoso37. Guarda relación con la nefrotoxicidad de la QT, pero también con la edad avanzada,
anorexia y deshidratación (vómitos, QT). Existen compli-
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El esqueleto es el órgano afectado con mayor frecuencia por el cáncer metastásico 38 y donde produce una
mayor morbilidad: dolor, hipercalcemia, fractura patológica y compresión medular. Se estima que en pacientes
con tumor avanzado uno de estos eventos aparece cada
3-6 meses39. Aparecen metástasis vertebrales en un 10%
de pacientes con cáncer, pero hasta un tercio de fracturas
vertebrales en este grupo puede ser de origen no tumoral38. Los tumores primarios con mayor afinidad por el
hueso son los de mama, próstata, tiroides, pulmón y riñón,
abarcando los 2 primeros el 80% de casos, mientras que
las metástasis óseas de tumores gastrointestinales son
infrecuentes5. Debido a su mayor riqueza de médula ósea,
las metástasis asientan preferentemente en el esqueleto axial y la columna es la primera localización38. El dolor
óseo metastásico es la principal causa de consulta urgente
en el paciente oncológico y la hipercalcemia la complicación
metabólica más frecuente de la enfermedad metastásica
ósea, con efectos importantes sobre los sistemas digestivo, renal y nervioso, que pueden llevar a la muerte. Principalmente es consecuencia de la destrucción ósea, aunque
puede tener un sustrato hormonal. Aparece con mayor
frecuencia en tumores de pulmón, mama y riñón, y en
neoplasias hematológicas, fundamentalmente mieloma
y linfoma. La destrucción tumoral de hueso reduce también su capacidad funcional, ocasionando microfracturas
que desembocan en fracturas patológicas, cuyo asiento más
frecuente es costal (29%). No obstante, el impacto funcional es mayor cuando la fractura asienta en una vértebra
u otro hueso de carga. La presencia de lesiones grandes,
osteolíticas, con erosión cortical, son signos radiológicos
asociados a una mayor probabilidad de fractura patológica5,39, habiéndose descrito 3 localizaciones características:
fémur subtrocantéreo, húmero subcapital y columna40
(figs. 2A y 7). Las fracturas de estrés por insuficiencia son
particularmente frecuentes en el anciano oncológico y su
diferenciación con las anteriores puede ser problemática con radiografía simple40. La TC multicorte proporciona
información relevante acerca de la presencia de masa de
partes blandas, erosión endóstica y alteraciones corticales
o periósticas, si bien estas últimas pueden ser inespecíficas40. La RM identifica mejor los cambios en la médula
ósea y el edema muscular, siendo de utilidad las secuencias potenciadas en difusión38,40.
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El paciente oncológico en urgencias
11
Conclusiones
La patología oncológica es causa habitual de consulta
urgente por diferentes razones: elevada prevalencia, tendencia de muchos tumores a debutar con complicaciones
de evolución aguda, tratamientos agresivos o progresión
de la enfermedad que, tarde o temprano, se ve complicada
con un evento urgente. Ello da lugar a una gran diversidad
de situaciones que afectan a cualquier órgano o sistema,
a cualquier hora del día o de la noche, cuya gravedad y
complejidad pueden ser variables. Amplia disponibilidad,
rendimiento diagnóstico, carácter no invasivo y, en ocasiones, hábitos sociales, hacen de la radiología e imagen
diagnóstica técnicas indispensables para el manejo urgente —incluida su exclusión— de las complicaciones del
paciente con cáncer, cuyas pautas principales, en positivo
o en negativo, el radiólogo de guardia debe conocer.
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Figura 7. Paciente de 86 años, con mieloma múltiple. Caída
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diafisaria del húmero y una segunda lesión osteolítica en localización distal a la fractura (*). Fractura costal (flecha).
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La imagen funcional en oncología
2
Tratamiento intraarterial
en las neoplasias hepáticas
K. Memon y R. Salem*
Department of Radiology, Section of Interventional Radiology and Division
of Interventional Oncology, Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center,
Northwestern University, Chicago, IL, USA
Introducción
La incidencia de tumores primarios y secundarios hepáticos está aumentando de forma significativa. La cirugía
y el tratamiento sistémico con quimioterapia tienen sus
limitaciones1. De ahí que las terapias locorregionales guiadas mediante técnicas de imagen estén adquiriendo un
papel cada vez más importante en el manejo de la patología tumoral hepática.
Este tipo de terapias diana disminuye la toxicidad del
tratamiento sistémico sin que se reduzca el efecto de los
agentes quimioterápicos sobre el tumor.
Las terapias locorregionales han demostrado tener un papel
paliativo y pueden ser también potencialmente curativas.
Este capítulo está orientado a la descripción de las diferentes técnicas de embolización utilizadas para el tratamiento de los tumores hepáticos en el campo de la oncología intervencionista.
Estas técnicas incluyen: la embolización transarterial, quimioembolización transarterial (TACE), quimioembolización
mediante esferas con liberación de fármacos (DEB-TACE) y la
radioembolización para tumores malignos hepáticos.
Embolización transarterial
Objetivo
El objetivo es inducir una isquemia tumoral mediante
la oclusión de los vasos que irrigan el tumor, inyectando
material de embolización en los vasos aferentes tumorales
a través de un catéter intraarterial. Este tipo de tratamiento fue utilizado por primera vez en el año 1950 y constituye
la base y el inicio de las terapias con catéter.
Procedimiento
Después de la estadificación tumoral es necesario realizar un mapa arterial exhaustivo y detallado de la anatomía
vascular regional mediante angiografía.
Una vez localizado e identificado el aporte vascular
del tumor, el material de embolización se inyecta dentro del tumor a través de los vasos aferentes. Algunos de
los materiales de embolización utilizados son partículas
de alcohol polivinílico (Embospheres; BioSphere Medical Inc, Rockland, MA) o gelfoam (Pharmacia and Upjohn
Company, Kalamazoo, MI). Se ha visto que la embolización induce una isquemia tumoral y muerte celular, pero
puede, al mismo tiempo, ocasionar una neoangiogénesis
por aumento de los factores angiogénicos secundaria a la
isquemia.
Evidencia clínica
Maluccio et al2 publicaron los hallazgos en 322 pacientes con hepatocarcinomas (HCC) irresecables tratados
mediante embolización transarterial. La media de supervivencia desde el comienzo del primer tratamiento en
este estudio fue de 21 meses. La tasa de supervivencia
al primero, segundo y tercer años fue del 66, 46 y 33%,
respectivamente. Los autores concluyeron que la embolización arterial con partículas es efectiva para el del HCC
irresecable.
Covey et3 al analizaron el uso de la embolización transarterial en 45 pacientes con recurrencia de HCC intervenidos. La media de supervivencia fue de 46 meses con una
tasa de supervivencia al año, 2 y 5 años del 86, 74 y 47%,
respectivamente. La media de estancia hospitalaria fue de
3,2 días tras el tratamiento. Estos autores concluyen que la
embolización transarterial en recurrencias tumorales de
HCC es un método efectivo de terapia de rescate.
La embolización se ha utilizado también en tumores
neuroendocrinos. En un estudio realizado en 84 pacientes,
Strosberg et al encontraron una media de supervivencia
de 36 meses con una respuesta terapéutica en 11 de los 23
pacientes.
Concluyen que en pacientes con metástasis irresecables
de tumores neuroendocrinos la terapia con embolización
arterial consigue una respuesta clínica y radiológica, y en
algunos casos incluso regresión de la enfermedad4.
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (R. Salem).
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La imagen funcional en oncología
14
A
B
Figura 1. A) Resonancia magnética en la que se demuestra un hepatocarcinoma en segmento posterior del lóbulo hepático derecho previo al tratamiento con quimioembolización. B) Estudio tras quimioembolización con esferas cargadas con 3 fármacos, que
demuestra una necrosis completa sin tejido residual viable captante.
Eriksson et al analizaron la embolización arterial en
una serie de 41 pacientes y encontraron una supervivencia
media de 80 meses, con una respuesta tumoral del 50%5.
La embolización arterial se ha utilizado también como
técnica alternativa para la disminución del dolor y el control de los síntomas en metástasis hepáticas por sarcomas6.
Complicaciones
Los pacientes pueden presentar un síndrome postembólico moderado, que consiste en los siguientes síntomas
clínicos; fatiga, náuseas, vómitos, anorexia, fiebre, dolor
abdominal, malestar y caquexia. Generalmente, los síntomas son leves y se resuelven espontáneamente. Otras
complicaciones incluyen los hematomas inguinales provocados por la vía de acceso vascular o los abscesos7.
Quimioembolización transarterial
Objetivo
La quimioembolización permite la llegada de agentes
quimioterápicos a altas dosis al seno del tumor con mínimo efecto sistémico. Se está utilizado desde el año 1980 y
requiere hospitalización del paciente.
Procedimiento
Después de analizar las características y estadio tumoral utilizando los datos clínicos y radiológicos se debe realizar una arteriografía para obtener un mapa de la anatomía
vascular regional y del tumor.
El agente quimioterápico se mezcla con lipiodol y se
inyecta en los vasos que irrigan al tumor durante la realización de la angiografía. El lipiodol es un aceite que se
obtiene de la semilla de la amapola y contiene un 38%
0-3 01-37.indd 14
de yodo. Es una sustancia radiopaca que se visualiza en
el estudio de control de la tomografía computarizada (TC)
tras el tratamiento en el seno de la lesión tratada. Esto se
sigue de una inyección de partículas embolizantes para
prevenir el lavado del agente quimioterápico y evitar la
necrosis isquémica (fig. 1).
Evidencia clínica
En general, las contraindicaciones absolutas a la quimioembolización incluyen la ausencia de flujo hepatópato,
colaterales compensatorias, encefalopatía y obstrucción
biliar.
Las contraindicaciones relativas incluyen una cifra de
bilirrubina en sangre > 2 mg/dl, lactato dehidrogenasa
> 425 U/l, aspartato aminotransferasa > 100 U/l, carga
tumoral > 50% del hígado, ascitis, sangrado de varices,
trombocitopenia, o insuficiencia renal o cardíaca. La doxorrubicina sola se utiliza en muchos centros en diferentes
países, en Estados Unidos se emplea en combinación con
mitomicina C y cisplatino. Los mejores candidatos para
la quimioembolización son aquellos con un buen estado
clínico, con una función hepática preservada y sin invasión vascular o metástasis extrahepáticas. Llovet et al 8
estudiaron los resultados en pacientes tratados con quimioembolización, embolización y medidas conservadoras.
Estos autores concluyeron que la quimioembolización y la
embolización mejoraban significativamente la supervivencia en pacientes seleccionados con HCC irresecables.
Takayasu et al9 publicaron los resultados de un estudio
de cohorte en 8.510 HCC tratados con quimioembolización
y demostraron que los principales datos pronósticos que
influían en la supervivencia eran el grado de daño funcional hepático, el valor de la alfa-fetoproteína, el volumen
tumoral, el número de lesiones y la invasión venosa portal.
También se han publicado datos en pacientes con
metástasis tratados con quimioembolización.
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Tratamiento intraarterial en las neoplasias hepáticas
Geschwind et al demostraron que la quimioembolización puede prolongar la supervivencia en pacientes con
metástasis de carcinoma colorrectal, incluso en pacientes
que no responden a la terapia sistémica10.
Liapi et al analizaron la respuesta por imagen y determinaron los resultados clínicos en 26 pacientes con metástasis de tumores neuroendocrinos tratados con quimioembolización, y demostraron una supervivencia media
de 78 meses11. La respuesta por imagen utilizando los
criterios WHO y RECIST se vio en solamente un tercio del
grupo cohorte. Burger et al publicaron su experiencia en
17 pacientes con colangiocarcinomas irresecables tratados
con quimioembolización y concluyeron que ésta era efectiva
y prolongaba la supervivencia media de estos pacientes12.
15
Las esferas con liberación de fármacos son agentes quimioterápicos cargados en microesferas que se administran
por vía intraarterial. Esto permite una perfusión del fármaco de una forma controlada y mantenida
caron un 63% de respuesta utilizando los criterios RECIST
modificados que tienen en cuenta la necrosis tumoral. En
un ensayo aleatorizado reciente en 200 pacientes comparando la quimioembolización convencional con las esferas
cargadas, no se encontró una tasa de supervivencia superior (PRECISION V). El número de efectos adversos resultó
ser inferior tras quimioembolización con esferas cargadas.
Varela et al17 investigaron el uso de la quimioembolización DEB en una serie de 27 pacientes con HCC y Child-Pugh
A cirrosis. Demostraron que el porcentaje de respuesta era
de un 75% en los controles de TC realizados a los 6 meses;
la concentración máxima de doxirrubicina en plasma y el
área bajo la curva fueron significativamente inferiores que
con la TACE convencional, y la supervivencia al año y 2 años
fue del 92,5 y el 88,9%, respectivamente, con una media de
seguimiento de 27,6 meses. En este trabajo concluyen que
la quimioembolización utilizando DEB es un procedimiento
efectivo con un perfil farmacocinético favorable.
Malagari et al18 realizaron un ensayo prospectivo aleatorizado que comparaba DEB con simple quimioembolización
en 2 grupos con 41 y 43 pacientes, respectivamente. Una
respuesta completa y parcial medida según criterios EASL
se vio en el 26,8 y el 46,3% de los pacientes tratados con
DEB, respectivamente, frente al 14 y el 41,9% de los pacientes tratados con embolización. El porcentaje de recurrencia
fue superior en el grupo tratado con embolización simple,
mientras que el tiempo hasta la progresión tumoral fue
superior en los pacientes tratados con DEB-TACE.
La quimioembolización con esferas cargadas se ha utilizado también en casos de metástasis hepáticas por carcinoma colorrectal. En un trabajo multicéntrico reciente,
en una serie de 55 pacientes con metástasis de carcinoma
colorrectal tratados previamente con quimioterapia, Martin et al19 evaluaron 99 sesiones de tratamiento con DEBIRI
(esferas de liberación de irinotecan). En un 28% de los casos
se registraron efectos adversos y el porcentaje de respuesta
fue del 66 y el 75% a los 6 y 12 meses; la supervivencia global y el tiempo libre de progresión fueron de 19 y 11 meses,
respectivamente. Estos autores concluyen que el tratamiento intraarterial con DEBIRI es seguro y efectivo en pacientes
con carcinoma metastásico colorrectal refractario a diversas
líneas de tratamiento sistémico quimioterápico.
Procedimiento
Complicaciones
El procedimiento es similar a la quimioembolización convencional y se administra tras la evaluación angiográfica de
la anatomía vascular regional. Diversos trabajos han demostrado una disminución significativa de la concentración de
fármaco en plasma con esferas liberadoras de fármacos
comparativamente con la quimioterapia convencional15.
El perfil de toxicidad es similar al objetivado en la quimiembolización convencional y los datos iniciales publicados en el ensayo clínico PRECISION V trial apuntan que
puede ser una terapia más segura que la quimioembolización convencional.
Complicaciones
El síndrome postembolización tras el tratamiento con
TACE requiere la hospitalización del paciente. Otras complicaciones pueden incluir: a) lesiones del conducto biliar7,
hasta el 5,3% de los pacientes puede desarrollar complicaciones biliares13; b) abscesos hepáticos7; c) úlceras duodenales o gástricas por la introducción accidental del agente
quimioterápico en el tracto gastrointestinal, que pueden
dar lugar incluso a perforaciones en casos severos7; d) la
vía intraarterial también provoca un aumento del riesgo
de lesión vascular asociado a todas las técnicas con catéter7, así como el efecto del propio fármaco sobre el vaso14;
e) rotura tumoral, que ocurre en un 0,15% de los casos 7,
y f) embolia pulmonar7.
Quimioembolización con esferas
de liberación de fármaco
Objetivo
Evidencia clínica
Las esferas cargadas con doxorrubicina tienen un papel
prometedor en el tratamiento del HCC irresecable. La
selección de pacientes es similar a la que se realiza para
la quimioembolización convencional. Poon et al16 publi-
0-3 01-37.indd 15
Radioembolización
Objetivo
La radioembolización utiliza diferentes partículas
vehiculizantes cargadas con radionúcleos con el objetivo
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La imagen funcional en oncología
16
A
B
Figura 2. A) Resonancia magnética preradioembolización que muestra un hepatocarcinoma hipervascular en el lóbulo hepático derecho. B) Estudio realizado tras tratamiento con Ytrium, que demuestra una necrosis completa sin tejido residual viable captante.
de administrar una dosis de radiación concentrada en la
lesión diana. Hay una gran incidencia de enfermedades
hepáticas inducidas por la radiación externa y la radioembolización minimiza esta incidencia; la ventaja respecto a la quimioembolización es que esta técnica puede realizarse en un entorno ambulatorio sin necesidad de ingreso
del paciente.
Procedimiento
La radioembolización es un proceso diferente a cualquier otra embolización, la diseminación accidental de
las microesferas cargadas con radionúcleos se previene
mediante la realización de un estudio meticuloso del
mapa anatómico vascular del hígado y de las colaterales.
La embolización con coils de los vasos no diana puede
ser necesaria para evitar el depósito accidental de microesferas. El tecnecio-99m marcado con macroagregados de
albúmina (99mTc-MAA) se utiliza para demostrar los shunts
del flujo esplácnico y pulmonar. Este estudio previo al tratamiento es importante realizarlo para prevenir complicaciones y calcular la fracción de shunt pulmonar (fig. 2).
Evidencia clínica
El uso de la radioembolización se ha visto que limita
la progresión del hepatocarcinoma, esto permite que se
pueda prolongar el tiempo de espera de los pacientes para
la donación de órgano20 y aumentan sus posibilidades de
ser sometidos a trasplante. Además, en los pacientes con
un estadio tumoral que los excluye de la lista de trasplante, la radioembolización puede reducir el estadio y convertirlos en candidatos. También se ha visto que hay un
aumento de la supervivencia global en estos pacientes20.
0-3 01-37.indd 16
En pacientes con invasión vascular tumoral se ha visto
una mejora de la supervivencia con el uso de la radioembolización21. En un estudio comparativo reciente se ha
visto que la radioembolización tiene una toxicidad menor
y un aumento del tiempo hasta la progresión comparada
con la quimiembolización convencional22. En otro estudio
multicéntrico europeo reciente se analizó la radioquimioembolización en 325 pacientes con HCC y se demostró
que la supervivencia aumentaba significativamente tras
la radioembolización, incluso en los pacientes con enfermedad avanzada23.
En un estudio piloto en el que se analizó el uso del 90Y
en 24 pacientes con colangiocarcinoma intrahepático
demostrado por biopsia, la respuesta al tratamiento resultó favorable con un aumento de la supervivencia global24.
Los pacientes con carcinoma colorrectal metastásico
con enfermedad hepática irresecable en tratamiento con
quimioterapia o que no han respondido a la primera o
segunda línea de quimioterapia se considera que son candidatos para este tipo de terapia con radioembolización.
La combinación de radioembolización con quimioterapia
sistémica produce una mayor respuesta tumoral y aumenta el tiempo hasta la progresión y la supervivencia con un
perfil de seguridad aceptable25.
El uso de radioembolización como único método de
tratamiento se ha publicado en diferentes series con unos
resultados prometedores26. Un ensayo clínico aleatorizado reciente ha sugerido que la combinación de radioembolización con fluorouracilo intravenoso es superior a la
perfusión únicamente de fluorouracilo en cuanto a tiempo,
progresión y mejora de la supervivencia27.
La radioembolización de la enfermedad metastásica
hepática de tumores neuroendocrinos se ha demostrado
que es efectiva y segura. Se ha visto una respuesta al tratamiento superior a los 2 años28,29.
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Tratamiento intraarterial en las neoplasias hepáticas
Complicaciones
El síndrome postembolización ocurre menos frecuentemente después de la radioembolización debido al pequeño
tamaño de las partículas y, en general, no requiere hospitalización. Otros efectos adversos asociados a la radioembolización incluyen: a) enfermedad hepática radioinducida
con ascitis; b) fibrosis que puede dar lugar a una hipertensión con un tiempo variable hasta el desarrollo; c) bilomas,
abscesos, colecistitis; d) neumonitis postirradiación con
alta fracción de shunt pulmonar; e) úlceras gastrointestinales; f) lesiones vasculares30.
Conclusiones
La selección cuidadosa de los pacientes y la preparación
de las terapias diana pueden contribuir a una relación riesgo/beneficio óptima para el paciente. Para pacientes con
hepatocarcinoma, el tratamiento de la enfermedad avanzada debe balancearse con la reserva funcional hepática
debido a la cirrosis subyacente que suelen presentar estos
pacientes. La selección de pacientes con una adecuada
reserva funcional hepática y una buena situación clínica
conduce a un mayor beneficio terapéutico con mínimo
riesgo sobre el parénquima hepático normal. Este tipo de
tratamientos se ha demostrado que son beneficiosos para
pacientes con enfermedad metastásica que presentan progresión intrahepática a pesar del tratamiento estándar con
quimioterapia. El beneficio clínico y la potencial mejora de
la calidad de vida constituyen una oportunidad y un reto
para todos los profesionales que participan en el manejo
de los tumores hepáticos.
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La imagen funcional en oncología
3
Cáncer de recto: evaluación
de la respuesta tumoral y su influencia
en la decisión terapéutica
P. Caro Mateo* y E. Navas Campos
Radiología, DADISA, Grupo Healthtime, Cádiz, España
Introducción
El cáncer colorrectal es el tercer tumor no cutáneo más
frecuente en el ámbito mundial y el segundo en mortalidad después del cáncer de pulmón cuando se incluyen
ambos sexos. Un 30% se localiza en el recto. El cáncer de
recto tiene peor pronóstico que el cáncer de colon por su
mayor tasa de recidiva local y su mayor riesgo de enfermedad metastásica en el momento del diagnóstico, además
de una mayor morbilidad. Esto es debido a su situación
predominantemente extraperitoneal y a la íntima vecindad con otros órganos en un espacio restringido que exige
estrategias de tratamiento específicas y cirugía especializada.
La tasa de supervivencia está directamente ligada al estadio tumoral. Sin embargo, para cada estadio tumoral el
rango de supervivencia es heterogéneo, por lo que es importante detectar la presencia de factores de mal pronóstico anatómicos, histológicos y dependientes de la propia
biología tumoral, así como de la respuesta del tumor al
tratamiento.
En la actualidad ha mejorado de forma significativa la
supervivencia tras la estandarización de la escisión total
del mesorrecto (ETM) como técnica quirúrgica, la implementación de terapia neoadyuvante-adyuvante para tumores localmente avanzados y la evaluación personalizada de cada paciente por un equipo multidisciplinar que
decide cuál es la estrategia más oportuna basada en una
estadificación clínica lo más precisa posible.
Los avances en la imagen diagnóstica permiten evaluar
el recto con excelente resolución anatómica y de contraste
permitiendo el análisis detallado del tumor y de los factores pronósticos, tanto en la estadificación inicial como en
la valoración de la respuesta al tratamiento. Lo más habitual en la práctica clínica es evaluar la respuesta al tratamiento mediante aproximaciones anatómicas de medidas
y volumen tumorales. Sin embargo, estas aproximaciones
tienen limitaciones. Además, los tumores representan
modelos biológicos muy complejos con características específicas como la alta celularidad, la angiogénesis tumoral, el metabolismo y la hipoxia, entre otras, que no son
valoradas adecuadamente con la imagen radiológica convencional, y que son causa del fracaso del tratamiento.
Con los nuevos tratamientos no son raras las remisiones patológicas completas y la disminución del estadio clínico. La indicación quirúrgica se basa en el estadio
inicial del tumor, independientemente de la respuesta
al tratamiento, si bien algunos estudios proponen tratamientos menos agresivos con preservación de esfínteres
e incluso resección local para las remisiones completas o
tumores limitados a la pared rectal. Para ello se necesita
disponer de una adecuada reestadificación prequirúrgica
una vez finalizado el tratamiento neoadyuvante1. Las medidas anatómicas tampoco sirven como biomarcadores de
respuesta a las nuevas terapias citostáticas como las antiangiogénicas, que suprimen el crecimiento tumoral pero
no tienen efecto citotóxico (muerte celular con regresión
tumoral), por lo que los actuales criterios morfológicos no
tienen correlación con la efectividad del tratamiento.
Para evitar las limitaciones de los criterios anatómicos
de respuesta cada vez se utilizan más las técnicas de imagen funcional, que son capaces de evaluar in vivo características tumorales, cuya determinación era dominio del
examen histopatológico, y que permiten monitorizar precozmente la respuesta al tratamiento antes de que existan
cambios de tamaño o volumen.
Anatomía del recto
Se define como cáncer de recto las tumoraciones cuyo
margen inferior medido con el rectoscopio rígido se sitúa a
15-16 cm del margen anal. Los tumores de recto se dividen
en función de la distancia de su extremo distal al margen
anal en bajos (hasta 5 cm), medios (entre 5,1 y 10 cm) y
altos (entre 10,1 y 15 cm).
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (P. Caro Mateo).
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La imagen funcional en oncología
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Tabla 1 − TNM (American Joint Committee on Cancer/International Union Against Cancer) 7.a edición (2010)
Tumor primario (T)
TX
TO
Tis
T1
T2
T3
pT3a
pT3b
pT3c
T4a
T4b
El tumor primario no puede evaluarse
No hay evidencia de tumor primario
Carcinoma in situ (carcinoma intraepitelial o intramucoso)
El tumor invade la submucosa
El tumor invade la muscular propia
El tumor atraviesa la muscular propia e invade el mesorrecto
Invasión < 5 mm
Invasión 5-10 mm por fuera de la muscular propia
Invasión > 10 mm por fuera de la muscular propia
El tumor perfora el peritoneo visceral
El tumor invade o se adhiere a otros órganos o estructuras
Ganglios linfáticos regionales (N)
NX
N0
N1a
N1b
N1c
N2a
N2b
Los ganglios linfáticos regionales no pueden evaluarse
No hay metástasis en los ganglios linfáticos regionales
Hay tumor en 1 ganglio linfático regional
Hay tumor en 2 o 3 ganglios linfáticos regionales
Depósitos tumorales en la subserosa, mesenterio o en tejidos no peritonealizados pericólicos
o perirrectales sin metástasis ganglionares regionales
Hay tumor en 4 a 6 ganglios linfáticos regionales
Hay tumor en 7 o más ganglios regionales
Metástasis a distancia (M)
MX
M0
M1a
M1b
La presencia de metástasis a distancia no puede evaluarse
No hay metástasis a distancia
Extensión tumoral a distancia limitada a un órgano o localización (hígado, pulmón, ovario,
ganglio no regional)
Extensión tumoral a más de un órgano, localización o al peritoneo
cTNM: clasificación pretratamiento, basada en la exploración clínica, pruebas de imagen, endoscopia, biopsia o exploración quirúrgica; pTMN:
clasificación histopatológica posquirúrgica; TNM: tumor, adenopatía, metástasis; ypTNM: clasificación histopatológica posquirúrgica efectuada
tras tratamiento neoadyuvante.
La inserción del peritoneo es más alta por su aspecto
posterior y caras laterales que en su cara anterior, de ahí
que el tercio superior del recto es intraperitoneal y los dos
tercios inferiores corresponden a la porción extraperitoneal. La reflexión peritoneal anterior discurre por la superficie vesical en el varón y por el fundus uterino en la mujer
hasta la cara anterior del recto. En este punto, el peritoneo
se fusiona con la fascia mesorrectal (FMR) anterior y la fascia de Denonvilier. El recto extraperitoneal está rodeado
por el tejido graso, que se conoce como mesorrecto, que
contiene vasos y ganglios linfáticos. La FMR es la fascia
visceral del recto extraperitoneal. Es una capa de tejido
fibroareolar que rodea al mesorrecto y es una estructura
anatómica muy importante, ya que representa, si bien no
es lo mismo, el margen de resección circunferencial (MRC)
y actúa como una barrera natural a la diseminación tumoral. El tercio inferior del recto corresponde a los últimos
5 o 6 cm. A este nivel, el mesorrecto va disminuyendo de
tamaño en sentido descendente para fusionarse con el extremo superior del esfínter interno.
El drenaje linfático de los dos tercios superiores del
recto se hace a través de los ganglios del mesorrecto y de
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la arteria mesentérica inferior. El tercio distal puede drenar con los vasos rectos medios a la cadena ilíaca interna,
siendo más frecuente la presencia de diseminación ganglionar extramesorrectal mediante diseminación lateral.
También puede drenar a cadenas inguinales y diseminarse al pulmón sin pasar por el hígado2.
Estadificación tumoral
La evaluación de la extensión tumoral que define grupos de pacientes según estadios es el preámbulo ineludible para plantear las estrategias de tratamiento individualizado y estimar el pronóstico de cada paciente.
La adecuada estadificación clínica es el objetivo fundamental del equipo multidisciplinar; una estadificación
incompleta o inadecuada puede llevar a la selección de un
tratamiento inadecuado.
Para la estadificación del cáncer de recto se utiliza la
clasificación TNM y la establecida por la International
Union Against Cancer (IUAC) (tabla 1). Para la aplicación
del sistema TNM a una lesión se debe disponer de la
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Cáncer de recto: evaluación de la respuesta tumoral y su influencia en la decisión terapéutica
confirmación anatomopatológica de su naturaleza tumoral.
Se distinguen 2 factores pronósticos independientes: la
extensión local del tumor (T) y la ausencia/presencia de
metástasis ganglionares (N).
La valoración de la T se centra en la afectación de la
lámina muscular propia. Los tumores T1 y T2 son lesiones precoces, limitadas a la pared rectal. La diferenciación
entre lesiones T2 y T3 se basa en la afectación o no de la
grasa perirrectal.
Los tumores en estadio T3 son los más numerosos y tienen alta tasa de recidivas locales, sobre todo los situados
en los dos tercios distales. Sin embargo, constituyen un
grupo muy heterogéneo: desde los que infiltran mínimamente la grasa perirrectal a los que se extienden o infiltran
la FMR3. Se ha demostrado que el pronóstico depende más
de la distancia radial del tumor a la fascia que del estadio
T. La presencia de un MRC invadido o amenazado puede
ser anticipada por imagen si se identifica la presencia de
tumor, focos tumorales discontinuos o ganglios metastásicos a menos de 1 o 2 mm de la FMR y es un factor predictivo potente de recidiva local. Mención especial tienen los
tumores de recto inferior, que constituyen un grupo aparte
por el escaso volumen del mesorrecto, pudiendo resultar
en un MRC afectado, incluso en tumores en estadio precoz y por mayores tasas de recurrencia local, lo que obliga
a tratamientos quirúrgicos más agresivos y al empleo de
neoadyuvancia de manera más frecuente.
El estadio T4 corresponde a las lesiones que infiltran órganos vecinos, al complejo esfinteriano o al peritoneo, en su
reflexión en la cara anterior del recto o por encima de ella.
Es factor predictivo de recurrencia a pesar de una resección
quirúrgica en bloque y obliga a amputaciones más amplias
y a tratamiento radioterápico con intensificación de dosis.
La diseminación ganglionar es un factor de mal pronóstico independiente, tanto para la supervivencia como para
la recaída local. Deben valorarse las vías de diseminación
linfática, que varían según la localización del tumor.
La invasión tumoral vascular de venas del mesorrecto
ocurre en un 30% de tumores, suele asociarse a tumores
localmente avanzados y lleva aparejada un mayor riesgo
de afectación ganglionar y de enfermedad metastásica.
Por este motivo, cuando se diagnostica, es obligado el tratamiento sistémico.
Técnicas de imagen en la estadificación
El papel del radiólogo es fundamental en la estadificación. Consiste en la valoración morfológica del tumor,
de su extensión local y de los factores pronósticos, que
orienten a la indicación quirúrgica y a la necesidad de
neoadyuvancia/adyuvancia sistémicas de la forma más
ajustada posible a la situación clínica del paciente y a las
características del tumor.
Ecografía endoanal
La ecografía endoanal ha sido la más utilizada en la estadificación local de las lesiones, ya que permite una excelente
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21
delimitación de las capas de la pared rectal y la relación del
tumor con éstas. Es una técnica de bajo coste e inocua, indicada para lesiones situadas hasta 12 cm del margen anal.
No es apta para estenosis tumorales infranqueables. La ecografía endoanal está indicada fundamentalmente en la valoración de lesiones precoces (fig. 1A), siendo probablemente
la mejor técnica de imagen para la distinción entre T1 y T2
(necesaria para decidir si es posible el tratamiento quirúrgico
mediante técnicas endoanales). Por el contrario, su utilidad
es más limitada para evaluar lesiones más avanzadas ya que
no consigue valorar la FMR en todos los pacientes (fig. 1B).
Se distinguen 5 capas: la primera y más próxima al
transductor es hiperecogénica y representa la interfase
entre la sonda y la mucosa; la segunda, hipoecoica, representa a la muscularis mucosa; la tercera, de mayor grosor
e hiperecoica, representa a la submucosa; la cuarta es hipoecogénica y corresponde a la muscular propia. Distalmente se identifica la grasa mesorrectal hiperecogénica.
El tumor es hipoecoico y puede estar rodeado de edema
y fibrosis, también hipoecoicos, que pueden justificar una
sobreestadificación de la lesión.
Un tumor que no sobrepasa la lámina hiperecoica de la
submucosa corresponde a un estadio T1. En el estadio T2, el
tumor oblitera la submucosa y entra en contacto con la muscular propia sin atravesarla. En el estadio T3 la lesión hipoecoica atraviesa la muscular y penetra en la grasa mesorrectal.
El estadio T4 con ecografía se establece cuando se identifica
invasión de órganos pélvicos como la próstata (fig. 1).
La fiabilidad diagnóstica de la ecografía para estimar la
T oscila entre el 69 y el 97%2.
Tomografía computarizada multidetector
El avance tecnológico que ha supuesto la tomografía
computarizada multidetector (TCMD) con su alta resolución espacial y temporal y, sobre todo, la posibilidad de
obtener reconstrucciones multiplanares de alta calidad
orientadas al tumor, la hace apta para la estadificación local de tumores avanzados con una precisión diagnóstica
en rangos comprendidos entre el 83 y el 87% en diversas
publicaciones2. Es posible evaluar los factores pronósticos
más importantes cuando se considera la T, la progresión
extramural y la relación del tumor con la FMR y con las
estructuras pélvicas. Esto es especialmente relevante para
los pacientes con contraindicaciones para la realización
de la resonancia magnética (RM). También es una técnica
de gran disponibilidad y permite el cribado de enfermedad
en el pulmón e hígado con alta fiabilidad.
Resonancia magnética
Es indiscutible que la RM es la modalidad de imagen de
mayor resolución de contraste. En la actualidad, el desarrollo técnico, fundamentalmente las antenas de superficie phased-array de alta resolución, la imagen en paralelo
y gradientes más potentes, permiten estudiar mediante
secuencias de alta resolución y campos de visión amplios
las lesiones rectales en tiempos de adquisición razonables,
habiéndose mejorado significativamente las precisiones
diagnósticas publicadas2.
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La imagen funcional en oncología
22
A
B
Figura 1. Ecografía endoanal. A) Tumor T1: la lesión hipoecoica no rebasa la submucosa hiperecoica. B) Tumor T3 hipoecoico que
invade la grasa mesorrectal anterior. No se distingue la FMR. T: tumor; U: útero. Casos cedidos por el Dr. Ramón Botella, Hospital Universitario Gregorio Marañón de Madrid.
Consideraciones técnicas. El recto es relativamente fijo, lo
que permite adquirir secuencias de alta resolución espacial. El protocolo básico para la estadificación local se basa
fundamentalmente en secuencias turbo-espín-eco T2. La
secuencia fundamental es un plano axial oblicuo perpendicular al eje mayor del tumor o a la luz rectal adyacente,
con voxel reducido de 0,6-0,8 mm3, que debe incluir todo
el tumor. En esta secuencia se evaluará la infiltración mural/extramural del tumor y la distancia radial a la FMR, la
invasión de órganos y del peritoneo. En tumores del tercio distal debe programarse una secuencia coronal paralela al canal anal para evaluar la relación del tumor con
el complejo esfinteriano y los músculos elevadores. En la
actualidad existe la posibilidad de adquirir una secuencia
axial pura T2-TSE de voxel isotrópico, la cual puede ser reconstruida posteriormente en todos los planos que sean
necesarios.
La RM con antena endorrectal es capaz de evaluar la
estructura laminar del recto de forma similar a la ecografía endoanal y presenta una precisión diagnóstica similar.
Están disponibles antenas endorrectales y phased-array integradas que superan las desventajas del campo de visión
reducido de la antena endorrectal y permite la evaluación
de la FMR y la existencia de adenopatías. No obstante, la
mayoría de los grupos de trabajo utiliza las antenas phased-array.
En estudios comparativos con equipos de 3T, no se han
encontrado diferencias significativas en la estadificación
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T2 y T3, aunque los equipos de 3T son superiores en la
evaluación de la pared y en las técnicas funcionales.
Valoración de la T con resonancia. En RM no siempre es posible discriminar todas las capas de la pared rectal; la mucosa presenta baja señal, la submucosa suele ser hiperintensa en T2 y la muscular propia es hipointensa. Los tumores
suelen ser ligeramente hiperintensos en T2, en relación
con la muscular propia.
Se considera T1 cuando se identifica la señal hiperintensa en T2 de la mucosa; estadio T2 cuando la señal
tumoral entra en contacto o incluso reemplaza la hiposeñal en T2 de la muscular propia sin rebasarla; estadio
T3 cuando se observa señal tumoral de base nodular en
la grasa del mesorrecto, no sólo una espiculación fina;
estadio T4a, cuando exista infiltración de la superficie
peritoneal anterior por señal tumoral de morfología
nodular, y T4b cuando se identifica señal tumoral infiltrando órganos pélvicos, musculatura pélvica o el esfínter anal. A pesar del empleo de antenas de superficie,
la fiabilidad diagnóstica de la RM para valorar la T en
estudios recientes sólo es del 67-85%4. La resonancia tiene dificultades para diferenciar entre tumores T1 y T2,
ambos confinados a la pared rectal, de los tumores T3
mínimamente invasivos. Esto se debe principalmente a
las dificultades para evaluar la reacción desmoplástica
que aparece en ocasiones de forma reactiva al tumor.
No es posible diferenciar si es una reacción no tumoral
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Cáncer de recto: evaluación de la respuesta tumoral y su influencia en la decisión terapéutica
A
B
C
23
D
E
F
Figura 2. Tumor de recto medio T4. A, B y C) T2-TSE pre-QRT muestran invasión de la FMR, vesícula seminal derecha y de venas
extramurales; D, E y F) Las secuencias T2-TSE post-QRT muestra reducción de volumen y fibrosis, no siendo posible descartar restos
tumorales extramurales. Estadio ypT3. Flecha blanca: invasión de una vena extramural; FMR: fascia mesorrectal; T: tumor; VS: vesícula seminal.
(pT2) o si hay células tumorales en su interior (pT3). De
todas formas, esta discriminación no es muy significativa desde el punto de vista del pronóstico y también
plantea problemas diagnósticos a la ecografía endoanal.
También pueden darse falsos positivos y falsos negativos en la estadificación T4a.
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Valoración de la invasión de venas extramurales. La valoración
de la invasión vascular extramural era dominio del examen patológico. La RM es la única modalidad de imagen
capaz de evaluarlo preoperatoriamente al identificar la
presencia de una vena extramural aumentada de calibre
con señal heterogénea endoluminal (fig. 2).
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24
La imagen funcional en oncología
Estimación del estadio N con técnicas de imagen
Opciones terapéuticas
La identificación de la afectación ganglionar es el principal desafío para la estadificación prequirúrgica del cáncer de recto, independientemente de la modalidad de imagen empleada. Es importante una estadificación precisa ya
que el pronóstico depende del número de ganglios afectados. Además, la vecindad de un ganglio afectado con el
MRC aumenta el riesgo de recidiva local. La RM y la TCMD
pueden evaluar las vías de drenaje linfático identificando
adenopatías extramesorrectales, que necesitarán técnicas
quirúrgicas ampliadas con extirpación de cadenas ilíacas
internas. La diferenciación entre ganglio benigno y maligno se ha basado principalmente en el tamaño del diámetro del eje corto axial. Esta medida es limitada para la
estimación de la N, ya que pueden existir micrometástasis
en ganglios de tamaño normal. Las precisiones diagnósticas publicadas para las diferentes técnicas de imagen son
variables (ecografía endoanal 61-80%; TC 56-79%; RM 5785%), no existiendo diferencias estadísticamente significativas entre ellas5. Brown et al6 obtienen una sensibilidad
del 85% y una especificidad del 97% valorando la morfología y señal de los ganglios. Así, una morfología espiculada
y una señal heterogénea serían un predictor de afectación
más potente que el tamaño. Mejores resultados se han conseguido mediante la utilización de medios de contraste con
partículas de hierro ultrapequeñas (ultrasmall particles of iron
oxide, USPIO). Los ganglios infiltrados por tumor pierden la
capacidad de captar el medio de contraste, por lo que no
muestran pérdida de señal en secuencias de susceptibilidad,
frente a los ganglios normales cuyos macrófagos acumularían dichas partículas. Lamentablemente, estos medios de
contraste no han sido aprobados para el uso clínico.
La tomografía por emisión de positrones (PET/TC) es
capaz de detectar la presencia de adenopatías afectadas;
no obstante, hay limitaciones por ser una técnica cara y
de poca disponibilidad. También existe la limitación por la
resolución espacial de la técnica en relación a las adenopatías de tamaño < 1 cm1.
Cada vez hay más estudios dirigidos a evaluar la capacidad para caracterizar los ganglios de secuencias de RM
potenciadas en difusión, tanto en la estadificación inicial
como en respuesta al tratamiento, existiendo resultados
dispares. Los ganglios normales son muy celulares y, por
tanto, de alta señal en difusión, siendo fácilmente detectados en RM-difusión. Algunos estudios refieren una mayor restricción de la difusión en ganglios afectados que en
ganglios normales, y otros que obtienen mejores resultados valorando conjuntamente el tamaño del ganglio y la
relación entre el coeficiente de difusión aparente (ADC)
del ganglio y el del tumor7. Un estudio reciente muestra
que la RM potenciada en difusión es más sensible que la
FDG-PET en la detección de metástasis ganglionares, basándose en criterios anatómicos (grupo de 3 o más ganglios independientemente del tamaño o, si eran menos de
3, uno de ellos mostraba eje corto > 1 cm)8. No obstante,
son necesarios más estudios que valoren la capacidad de
la imagen de difusión para discriminar ganglios malignos
de benignos.
La piedra angular del control locorregional del cáncer
de recto es la cirugía. En concreto se ha mejorado la supervivencia libre de enfermedad y las recidivas locales
con la implantación de la ETM, de tal forma que conseguir una ETM con MRC íntegro es el objetivo de todo el
equipo multidisciplinario. Es muy importante conocer
preoperatoriamente la extensión tumoral circunferencial
y el estado del MRC; un MRC infiltrado o amenazado tiene
una mayor probabilidad de recaída local, por lo que se
recomienda neoadyuvancia. La ETM es una técnica quirúrgica consistente en la extirpación en bloque del recto,
grasa perirrectal con ganglios y vasos siguiendo la FMR,
con preservación la fascia parietal y de nervios esplácnicos.
Debe realizarse por cirujanos especializados, ya que
la ETM debe ser de alta calidad; un MRC completo puede
convertirse en incompleto por una baja calidad técnica.
También se ha mejorado la supervivencia y han disminuido las recidivas locales añadiendo tratamiento radioterápico (RT), radioquimioterápico (QRT) neoadyuvante/
adyuvante en pacientes con tumores localmente avanzados. El motivo de combinar QRT neoadyuvante con cirugía
se basa en que el mecanismo del fallo de las 2 técnicas es
diferente: la RQT rara vez falla en la periferia o márgenes
del tumor, donde hay pocas células tumorales y están bien
oxigenadas, y sí en el centro, por el gran número de células tumorales hipóxicas; lo contrario ocurre con la cirugía,
donde el intento de preservar estructuras adyacentes puede limitar la extensión de la resección.
Un gran número de ensayos clínicos muestra que la
eficacia de los fármacos citotóxicos se ve aumentada, en
gran medida, con la combinación de agentes quimioterápicos estándares con fármacos cuya diana son las moléculas que intervienen en el mecanismo de crecimiento
y progresión del cáncer de recto. Entre ellos destacan las
moléculas dirigidas al factor de crecimiento del endotelio
vascular (VEGF) y a los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). El EGFR juega un papel en factores
críticos de la biología del cáncer colorrectal como son la
proliferación, la apoptosis, la angiogénesis y la metastatización, influyendo en el crecimiento tumoral y la progresión. La sobreexpresión de EGFR se da en el 25-82% del
cáncer colorrectal humano y se correlaciona con enfermedad más agresiva, aumento del riesgo de metástasis, estadio tumoral avanzado y afectación ganglionar. La vía del
EGFR es la diana de nuevos tratamientos anti-EGFR9.
La angiogénesis es un proceso dinámico esencial para
el crecimiento tumoral. El VEGF juega un papel crucial en
la proliferación, migración, invasión y diferenciación de
las células endoteliales durante la angiogénesis a través
de su unión a los receptores VEGFR-1 y VEGFR-2. Se ha
encontrado sobreexpresión de VEGF en el 40-60% de los
cánceres colorrectales y se asocia a una densidad vascular
aumentada, enfermedad avanzada y pobre supervivencia.
La clara correlación de la angiogénesis en el desarrollo
tumoral ha abierto la vía al desarrollo de nuevos fármacos
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Cáncer de recto: evaluación de la respuesta tumoral y su influencia en la decisión terapéutica
que actúen frenándola; en estudios preclínicos, agentes
que tienen como diana selectiva el VEGF y sus receptores
han mostrado efectos antitumorales significativos en el
cáncer colorrectal.
El uso del anticuerpo monoclonal anti-VEGF bevacizumab ya está establecido en el tratamiento del cáncer de
recto metastásico10.
Esquema de tratamiento actual
1. Tumores T1-T2 N0 con MRC libre: cirugía; no necesitan
QT/RT neoadyuvante.
2. Tumores T3 N0, T4 N0, Tx N1-2 e irresecables: QT/RT
neoadyuvante. Se valorará esta indicación para T1-T2
N0 de recto inferior (0-5 del margen anal), dado el alto
porcentaje de margen afectado y de recidivas locales.
Tumores T4 y con MRC en riesgo o invadida serán sometidos a QRT con escalonamiento de dosis antes de
la cirugía.
Algunos autores abogan por la inclusión de los tumores
T3ab dentro de los tumores de buen pronóstico, en los que
una EMR completa sería suficiente. Incluso tumores T3ab
y N1, pero sin factores pronósticos adversos, como el compromiso del MRC, ni invasión venosa dentro del grupo que
es tratado sólo con cirugía, evitando sobretratamiento11.
Sin embargo, otros ensayos indican QT/RT preoperatoria
siempre que existan ganglios positivos12.
Los esquemas de RT neoadyuvante son: esquema largo de RT preoperatoria con fraccionamiento convencional (180 cGy/fracción; 45-50 Gy total), con un intervalo de
5-10 semanas hasta la cirugía y un esquema corto de RT
preoperatoria con hipofraccionamiento (500 cGy/fracción;
45-50Gy total), con intervalo de 7-10 días hasta la cirugía,
que se utiliza en pacientes de riesgo de obstrucción o hemorragia o en los que no se pueda administrar QT preoperatoria. Es menos tóxico al no añadir QT.
La QT concomitante con la RT se realiza con 5-FU en
perfusión continua. Puede sustituirse por la capecitabina.
Se administrará QT adyuvante incluso en pT1-2. La administración de QT adyuvante en remisiones completas
patológicas es controvertida, debiéndose valorar el estadio
clínico inicial.
La aplicación de RT preoperatoria seguida de cirugía
frente a la cirugía sola ha demostrado una disminución en la tasa de recidiva local (el 11 frente al 27%)
y una mejoría de la supervivencia. Asimismo, la QRT
neoadyuvante es superior a la RT sola, tanto de ciclo
largo como de ciclo corto, en términos de respuestas
completas patológicas (el 11 frente al 3%) y recidiva local (el 8 frente al 16%), y a la QRT postoperatoria en términos de recidivas locales, preservación de esfínteres
y menor toxicidad13.
Principios de cirugía
– Resección transanal. La escisión local mediante cirugía
transanal está limitada para tumores T1-T2 N0, situados
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25
en recto inferior hasta 8 cm. Otros datos que favorecen
la resección transanal son un tamaño < 3 cm, naturaleza
exofítica y que no sean fijos. La microcirugía endoscópica transanal es una técnica menos agresiva que la
resección transabdominal, que permite la resección de
tumores en estadios iniciales T1N0, situados hasta 16
cm del margen anal por vía transanal, pudiendo realizar resecciones transmurales. No permite la extirpación
de los ganglios. Si el resultado patológico son márgenes
afectados o el tumor es pobremente diferenciado debe
procederse a ETM.
– Resección transabdominal (amputación abdominoperineal, resección baja anterior, anastomosis coloanal). En
tumores de recto superior se indica escisión parcial del
mesorrecto al menos 5 cm por debajo del tumor, que
asegura un margen inferior libre. En tumores de recto
medio se indicará ETM con conservación del complejo
esfinteriano si la distancia del polo inferior del tumor al
esfínter es de 1 cm, ya que la progresión tumoral ocurre
principalmente en sentido radial y no longitudinal. Se
practica escisión abdominoperineal con ETM o escisión
abdominoperineal extraelevadora/extraesfinteriana en
tumores de recto inferior, dado su mayor riesgo de recidivas locales.
– Escisión en bloque para tumores T4, con extirpación de
órganos afectados.
– Linfadenectomía pélvica ampliada si se identifican adenopatías por fuera de la fascia en la estadificación preoperatoria.
Características histopatológicas de
los tumores sometidos a neoadyuvancia
En respuesta a la QRT preoperatoria, las células tumorales son sustituidas por tejido fibrótico o fibroinflamatorio. En el análisis patológico de los tumores tratados puede
encontrarse: a) fibrosis marcada con o sin sustitución de
células tumorales por células inflamatorias, y b) ausencia
de necrosis tumoral con presencia de lagos de mucina en
la estroma. La presencia de mucina se considera un modo
de respuesta al tratamiento y la presencia de mucina acelular indica ausencia de tumor residual. La diferenciación
mucinosa no implica mal pronóstico, a diferencia de los
tumores mucinosos primarios.
El estadio histopatológico postratamiento (ypT) se establece en relación con el núcleo de células patológicas situadas más profundamente en la pared rectal o en el mesorrecto. El grado de regresión tumoral obtenido impacta
en el pronóstico de estos pacientes, ya que su supervivencia se acerca al estadio patológico y no al clínico14.
Los ganglios se categorizan como positivos o negativos y la persistencia de adenopatías positivas tras QRT
neoadyuvante es el principal factor de mal pronóstico.
Para considerar N0 deben evaluarse 12 ganglios, lo cual
no suele ser posible en especímenes tratados con neoadyuvancia, por lo que debe sobreestadificarse como
Nx.
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26
Valoración por imagen de la respuesta
al tratamiento neoadyuvante en tumores
avanzados
Los abordajes quirúrgicos actuales no están exentos de
morbimortalidad, por lo que algunos grupos de investigación
abogan por tratamientos menos agresivos en los pacientes
que tras la QRT muestran enfermedad limitada al recto
(T0-T2N0) y plantean si la cirugía podría evitarse en pacientes que logren la respuesta completa. Para ello se necesita
monitorizar de forma no invasiva la respuesta al tratamiento, tanto del tumor como de los ganglios afectados14.
Además, la valoración precoz de la respuesta ayudaría
a personalizar el tratamiento y, de esta forma, los pacientes respondedores podrían continuar el mismo régimen
terapéutico mientras que en pacientes no respondedores
debería interrumpirse un tratamiento inefectivo y potencialmente tóxico, o deberían ser sometidos a tratamientos
más agresivos.
Valoración de respuesta del tamaño y volumen tumoral. La valoración de la respuesta al tratamiento QRT neoadyuvante
se viene realizando habitualmente mediante aplicación
de aproximaciones morfológicas de tamaño tumoral. En
1979, la Organización Mundial de la Salud estableció criterios de respuesta que se basaban en las medidas de 2
diámetros en plano axial. Para estandarizar y unificar criterios se introdujeron en el año 2000 los criterios RECIST
(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor), cuya última
revisión ha sido publicada en 2009, que evalúa la respuesta basándose en la disminución del eje máximo en plano
axial. En el primero de los casos se considera que hay respuesta tumoral si existe una reducción del 50% en el producto de las 2 dimensiones. En los criterios RECIST se considera respuesta una disminución del 30% del diámetro
máximo. Estos criterios se establecieron para disponer de
un lenguaje común que permitiera comparar resultados
de diferentes ensayos clínicos y su uso se ha generalizado
en la práctica clínica de la imagen oncológica.
Los criterios RECIST tienen limitaciones: tumores que
no pueden ser medidos, masas que persisten después del
tratamiento y una baja reproducibilidad.
Para superar estas limitaciones se introdujeron, gracias
a la llegada de la imagen digital y nuevos software, el cálculo del volumen tumoral. Se trazan los contornos del tumor
en un plano axial oblicuo perpendicular al tumor y el volumen se calcula sumando las áreas trazadas multiplicadas por el grosor de corte. Se considera respuesta parcial
la disminución de volumen de un 65%. Esta aproximación
es mejor en el cáncer de recto al ser tumores irregulares.
En el cáncer de recto localmente avanzado, Barbaro et al1
estiman que una reducción de un 70% o más del volumen
tumoral tras la QRT tiene un alto valor predictivo positivo
pero un bajo valor predictivo negativo para distinguir entre respondedores y no respondedores.
Valoración de respuesta basada en cambios morfológicos. La resolución en contraste de la RM permite inferir los cambios
0-3 01-37.indd 26
La imagen funcional en oncología
descritos anteriormente en el examen histopatológico. El
tumor residual mantiene una intensidad de señal en T2
estable con respecto al estudio inicial; se muestra hiperintenso con relación al músculo, pero de señal inferior a
la grasa. Tras la neoadyuvancia, la mayoría de los tumores
disminuye de tamaño y desarrolla fibrosis, lo que se traduce en una disminución de señal en T2 con respecto al estudio previo a la neoadyuvancia. También pueden aparecer
cambios mucinosos, que se traducen en alta señal en T2,
superior a la grasa (fig. 3).
Se considera estadio yT0-T2 en la RM de reestadificación cuando no se identifica el tumor o se aprecia un
engrosamiento mural hipointenso en T2 por fibrosis. Esta
fibrosis oblitera la estructura laminar de la pared rectal,
por lo que no es posible diferenciar un T0 de un T2; se considera enfermedad limitada a la pared y pueden aparecer
espiculaciones finas hipointensas que se extienden a la
grasa perirrectal. Se estima un estadio yT3 cuando se aprecia crecimiento nodular en la grasa mesorrectal de señal
hiperintensa en T2 con respecto al músculo y un estadio
yT4 cuando se identifica crecimiento nodular de la pared,
hiperintenso con respecto al músculo que entra e invade
estructuras o vísceras vecinas.
La RM es la mejor técnica para la revaluación del cáncer
de recto, aunque no puede descartar la presencia de células tumorales dentro de la fibrosis ni diferenciar los estadios yT0, yT1 e yT2. Tiende a sobreestadificar las lesiones
con cambios inflamatorios y diferenciación mucinosa, las
cuales presentan mayor señal similar a la del tumor original. Se consigue una precisión razonable cuando se trata
de diferenciar entre tumores yT0-T2 y tumores yT3 y se
combinan criterios volumétricos con morfológicos1.
Las variantes histopatológicas del cáncer de recto están asociadas a cursos clínicos diferentes, y casi siempre
a un peor pronóstico para un mismo estadio. El adenocarcinoma mucinoso se caracteriza por exceso de mucina y
es más agresivo que el adenocarcinoma ordinario. Afecta
a pacientes más jóvenes y se asocia más frecuentemente
a peor respuesta a la QRT. La RM puede sugerir la estirpe
mucinosa, ya que el exceso de mucina hace a estos tumores más hiperintensos en T2. Tras la QRT mantienen alta
señal en T2, siendo difícil diferenciar entre persistencia
tumoral y mucina acelular. Si se sospecha adenocarcinoma mucinoso en la RM de estadificación, podría valorarse
en primer lugar el manejo quirúrgico dada la posibilidad
de pobre respuesta a la QRT neoadyuvante.
La QRT neoadyuvante da lugar a una disminución de
tamaño y de número de ganglios mesorrectales. Estudios
comparativos de RM de alta resolución pre y posneoadyuvancia permiten comparar número, tamaño, morfología e
intensidad de señal de los ganglios. A diferencia de la situación previa a la QRT, el tamaño < 5 mm y el número de
ganglios tienen sensibilidad y especificidad del 80% para
predecir respuesta15.
Valoración de respuesta mediante técnicas funcionales. Entre
las características biológicas más relevantes del cáncer
de recto que pueden evaluarse con la imagen funcional se
23/11/12 11:48:59
Cáncer de recto: evaluación de la respuesta tumoral y su influencia en la decisión terapéutica
A
27
B
Figura 3. Valoración de respuesta anatómica. Tumor de recto medio ulcerado (flechas) A) Resonancia magnética (RM) pre-QRT cT3b.
B) RM post-QRT; engrosamiento hipointenso en T2 limitado a la pared (yT0-T2).
encuentran la proliferación celular excesiva, el incremento de actividad metabólica y la angiogénesis. Alguna de
las técnicas de imagen funcional de que se dispone está
clínicamente avalada en el manejo de pacientes con carcinoma colorrectal, como la PET. En otras, como la imagen
potenciada en difusión, la TC-perfusión y la RM-dinámica
está cada vez más establecida su utilidad. Otras, como la
imagen de la hipoxia (BOLD) y la imagen metabólica del
cáncer de recto (espectroscopia), están en fase experimental (tabla 2).
A. Secuencias de RM potenciadas en difusión. La RM-difusión
es una modalidad de imagen funcional sensible al movimiento aleatorio o browniano de las moléculas de agua
presentes en los tejidos. La RMI-difusión es una herramienta clínica cada vez más consolidada en oncología. Sus
mayores ventajas consisten en que carecen de radiaciones
ionizantes, no necesitan administración de isótopos ni de
contrastes, el tiempo de adquisición de la secuencia es razonablemente corto y puede repetirse y cuantificarse16.
La sensibilidad a la difusión varía cambiando el parámetro conocido como valor b. La adquisición de secuencias de difusión con varios valores b permite la cuantificación de la difusión mediante el cálculo del ADC en mm2/s.
Pueden obtenerse mapas paramétricos que representan
los valores de ADC en cada píxel, y permiten analizar la
distribución de este parámetro dentro de una lesión así
como compararlo antes y después del tratamiento.
Se considera un coeficiente aparente ya que no diferencia el movimiento microscópico del agua (difusión tisular)
0-3 01-37.indd 27
de los efectos de la perfusión de las moléculas de agua
dentro de los capilares incluidos en el mismo voxel16.
Se hace necesario estandarizar los protocolos de imagen y los métodos de análisis de datos en la RM-difusión,
ya que son los principales inconvenientes que limitan su
uso de manera más generalizada. Esto incluye el trazado
de la región de interés (ROI) para el cálculo del ADC que
debe incluir toda la lesión, evitando áreas de necrosis y
artefactos de susceptibilidad. El uso del ADC medio es una
aproximación simplista dada la heterogeneidad de los tumores rectales y probablemente sea mejor utilizar el histograma de valores de ROI. Además, se están evaluando
softwares complejos conocidos como mapas funcionales
de la difusión, que reflejan cambios en la difusión cuantificada y que son muy útiles en el seguimiento postratamiento17.
Una de las características de la mayoría de los tumores
es la alta densidad celular en un entorno intersticial de
tamaño variable. La RM-difusión es capaz de determinar
de forma indirecta el grado de celularidad de una lesión,
ya que cuanto más celular sea una lesión mayor será la
restricción del agua libre en el espacio intersticial. Los tumores malignos generalmente son más celulares que los
tumores benignos/tejidos sanos, por lo que el movimiento
del agua está más restringido y muestran bajo ADC con
respecto a la mucosa normal.
En lo que respecta al cáncer colorrectal, la RM-difusión
es útil para su detección, para delimitar el volumen tumoral, para valorar la respuesta al tratamiento y para la
estadificación a distancia (fig. 4).
23/11/12 11:48:59
La imagen funcional en oncología
28
Tabla 2 − Técnicas de imagen funcional en el cáncer de recto
Técnica imagen funcional
Propiedades biológicas
Parámetros cuantitativos
en las que se basa o biomarcadores
la imagen
Datos fisiopatológicos
representados
Perfusión TC
Captación de contraste Flujo sanguíneo, volumen
por los tejidos, que depende sanguíneo, tiempo de
de la perfusión de la tránsito medio
densidad de vasos y de la permeabilidad de dichos vasos
Densidad vascular,
permeabilidad de los vasos,
presión de perfusión,
grado tumoral
RM dinámica (RM-D)
Captación tisular de contraste
Área bajo la curva
de gadolinio, constantes de transferencia
(Ktrans, Kep), fracción de espacio de fuga (Ve), volumen de plasma (Vp)
Difusión (RM-dif)
Movimiento browniano Coeficiente de difusión
del agua
aparente (ADC)
Densidad vascular,
permeabilidad de los vasos
Densidad celular,
integridad de las membranas,
tortuosidad del espacio
extracelular, formación
de glándulas, necrosis
RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada.
Figura 4. MPR coronal de DWIBS de 2 estaciones, b = 1.000: M1
hepática (flecha grande). Pequeña tumoración en recto medio
que restringe la difusión (flecha pequeña).
0-3 01-37.indd 28
Aunque no está bien establecido el valor b óptimo para
el cáncer de recto, se acepta un valor b de 1.000 s/mm2;
los valores más bajos son menos específicos dado que la
mucosa rectal normal tiene una alta señal intrínseca en
difusión, por lo que con valores b altos la hiperseñal de la
mucosa normal disminuye.
Hay otras características microscópicas que afectan la
difusión del agua, incluyendo densidad celular, ratio núcleo-citoplasma, distribución de tamaños celulares dentro
del tejido, tortuosidad del espacio intersticial, integridad
de las membranas celulares, formación glandular y perfusión tisular. El ADC también se relaciona con el índice
de proliferación tisular, el grado tumoral, la presencia de
necrosis y la apoptosis celular; esta última se relaciona a
su vez con la respuesta al tratamiento16,17.
La RM-difusión en el cáncer de recto es un biomarcador
precoz de respuesta a la QRT; el ADC aumenta a los 3-7
días del inicio del tratamiento en respuesta a la muerte
celular y alteraciones vasculares antes de que haya cambios de tamaño. En los no respondedores, el ADC no se
modificará significativamente. Posteriormente, los valores
de ADC se reequilibran y vuelven a bajar como reflejo de
la aparición de fibrosis (fig. 5). El edema y la inflamación
peritumoral que pueden aparecer postratamiento y que
son causa de falsos positivos en la PET pueden ser correctamente evaluados con difusión, ya que daría lugar a un
aumento del ADC1,18.
De Vries et al19 muestran que el ADC pretratamiento se
correlaciona con respuesta a la QRT. Los respondedores
tienen más bajo ADC que los no respondedores. Los altos
valores de ADC en los no respondedores pueden traducir
23/11/12 11:49:00
Cáncer de recto: evaluación de la respuesta tumoral y su influencia en la decisión terapéutica
A
D
B
E
29
C
F
Figura 5. Adenocarcinoma de recto. A) T2-TSE. B) Resonancia magnética (RM)-difusión (b = 800). C) Coeficiente de difusión aparente
(ADC) pre-QRT: se estima un estadio cT4a N1 M0. D) T2-TSE. E) RM-difusión (b = 800). F) ADC post-QRT: se observa una disminución de
señal en T2 y ADC en el estudio post-QRT limitada a la pared sugestiva de fibrosis. El estadio posquirúrgico fue ypT2. Caso cedido por
el Dr. García Figueiras. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela.
necrosis tumoral que explicaría la resistencia al tratamiento por la hipoxia en los tejidos necróticos.
La RM-difusión también se ha demostrado útil en la reestadificación del cáncer de recto después de la neoadyuvancia. Es difícil distinguir fibrosis postratamiento de
tumor residual en estudios morfológicos de revaluación,
incluyendo estudios con contraste, ya que la fibrosis precoz puede realzar de forma similar al cáncer recurrente
(fig. 6). El ADC post-QRT del cáncer de recto puede diferenciar respondedores de no respondedores. Kim et al20
han propuesto un valor de corte entre 1,2 y 1,3 × 10–3 s/
mm2, con valores predictivos negativos cercanos al 100%.
Sin embargo, esta serie también ha mostrado un valor
predictivo positivo bajo, de aproximadamente el 50-60%,
probablemente relacionado con la limitación de la RMdifusión para diferenciar respuesta completa de respuesta
0-3 01-37.indd 29
casi completa, y en la diferenciación entre áreas de mucina inactiva y tumor residual.
La RM-difusión ha mostrado su papel en la monitorización de respuesta a los fármacos antiangiogénicos en
varios órganos y tipos de tumores; la respuesta positiva
se traduce en una disminución rápida pero transitoria de
los valores de ADC, que se explica por la disminución de
flujo, edema celular y disminución del espacio extracelular. En el caso de los tumores GIST tratados con imatinib,
que produce una transformación quística del tumor en
respuesta al tratamiento, el ADC aumenta17 (fig. 7).
La RM-difusión permite la estadificación a distancia al
mismo tiempo que la local, así como la monitorización
de respuesta local y a distancia mediante estudios RMdifusión de cuerpo entero con supresión del fondo tisular
(difusion-weighted whole-body imaging with background body
23/11/12 11:49:00
30
A
B
Figura 6. A y B) T2-TSE y resonancia magnética-difusión (b =
1.000). Carcinoma de recto posneoadyuvancia. La difusión identifica un resto tumoral que pasa desapercibido en la secuencia
T2 (flecha).
signal supresión, DWIBS); se adquieren de 2 a 4 estaciones consecutivas con un valor b alto (entre 800 y 1.000
s/mm2) y con supresión grasa STIR, que suprime el fondo tisular. Habitualmente se hace un análisis cualitativo
mediante el análisis visual de los cambios de intensidad
de señal asociados a los cambios de carga tumoral. Puede
considerarse un tratamiento exitoso cuando disminuye
la intensidad de señal en b-altas; con progresión aparecen nuevas áreas de alteración de la señal, cambios en la
extensión, simetría e intensidad de señal. También permite el cálculo del ADC si se obtiene una b baja (entre 0
y 50 s/mm2).
0-3 01-37.indd 30
La imagen funcional en oncología
El cálculo del ADC en los tumores está muy influenciado por fenómenos de perfusión. Los tumores malignos están más perfundidos que los benignos, por lo que
la perfusión intravascular influirá más en el ADC medio.
Esto puede manejarse desde una aproximación monoexponencial del descenso de señal. Se puede calcular el
ADC rápido usando sólo valores b bajos (0-100 s/mm2),
que está dominado por el componente de la perfusión de
la difusión total, y puede calcularse el ADC lento usando los valores b altos (> 100 s/mm2), en los que se habrá
minimizado el efecto de la perfusión, por lo que domina
la difusión del agua. También puede calcular la fracción
de perfusión (Fp) y la difusión libre de perfusión (D) aplicando el modelo biexponencial IVIM (intravoxel incoherent
motion). El descenso rápido de la señal con valores b bajos depende de la perfusión microvascular y permite el
cálculo aislado de la Fp y de la D. Generalmente, el ADC
lento es más alto que la D, siendo esta última una medida
más real de la difusión. La fracción de perfusión permite
evaluar la agresividad tumoral (fig. 8)21.
Aunque la RM-difusión ha demostrado ser una técnica
de imagen prometedora para la estadificación ganglionar
preneoadyuvancia, en el momento actual sólo hay un estudio publicado sobre la eficacia de la RM-difusión en la
evaluación de respuesta ganglionar a QRT22; encuentran
diferencias pero no significativas entre el ADC de ganglios normales y patológicos. Estos últimos muestran ADC
más alto, que atribuyen a necrosis por RT. La RM-difusión
tampoco mejora la precisión diagnóstica de la valoración
anatómica con secuencias T2. No obstante, la ausencia de
ganglios en secuencias de difusión confirma estadio ganglionar N0 (fig. 9).
B. Perfusión: TC-perfusión y RM. La génesis tumoral es un
proceso diverso que afecta a un amplio espectro de células
tumorales y de alteraciones genéticas. Sin embargo, todas
las neoplasias tienen en común la incapacidad para formar vasos. Esto hace que a partir de que un tumor crece
más allá de 1-2 mm3 necesite del desarrollo de nuevos vasos para su progresión. El desarrollo de la vascularización
tumoral o angiogénesis depende de la formación de vasos
sanguíneos por el huésped. Este proceso es dirigido por
los efectos mitogénicos de un grupo de mediadores locales elaborados por las células tumorales, siendo el más importante el VEFG. Los nuevos vasos son anómalos, frágiles
y tortuosos, con múltiples cortocircuitos arteriovenosos,
permeabilidad aumentada y un flujo inestable e intermitente. Presentan además una distribución anárquica dentro del tumor, con áreas de alta y baja densidad de vasos.
La densidad de microvasos es un criterio histológico
que representa los vasos sanguíneos tumorales, y se considera el patrón oro para la cuantificación y monitorización de la angiogénesis. Se relaciona con el grado y estadio
del tumor, y es otro factor pronóstico para la supervivencia del paciente con cáncer colorrectal. Sin embargo, es un
criterio estático que no aporta información sobre el funcionalismo ni la heterogeneidad de los neovasos y que se
obtiene mediante biopsia.
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Cáncer de recto: evaluación de la respuesta tumoral y su influencia en la decisión terapéutica
A
B
C
D
E
F
31
Figura 7. Tumor GIST en tratamiento con imatinib; A y D) Octubre de 2008 (coeficiente de difusión aparente [ADC] 0,6). B y E) Febrero
de 2009 (ADC 0,8). C y F) Julio de 2009 (ADC 1,6). Hay una buena respuesta a pesar del aumento de tamaño tumoral, ya que el ADC
aumenta en el primer control. En el control posterior aumenta el ADC y disminuye el volumen tumoral.
0-3 01-37.indd 31
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La imagen funcional en oncología
32
A
C
D
B
D
4×104
+
++
3×104
+
2×104
+
+
+
1×104
0
0
500
1.000
b factor (a/mm2)
1.500
2.000
Figura 8. Comparación entre el cálculo del coeficiente de difusión aparente (ADC) y cálculo de fracción de difusión (D) con IVIM. A)
Cálculo del ADC con todos los valores b. B) Cálculo del ADC sólo con valores b de 100-2.000. C) Mapa paramétrico de difusividad (D). D)
Curva caída-caída de la señal en el tumor rectal según modelo bicompartimental IVIM. El ADC lento es más bajo (0,60 mm2/s) que el
ADC global (0,67 mm2/s), lo cual puede estar motivado por la perfusión. Por otra parte, el ADC lento es más alto que la D (0,34 mm2/s).
El valor D es más real, ya que no se encuentra influenciado por la perfusión. Por otra parte, el tumor tiene una Fp del 30%, que indica
alta vascularización.
La angiogénesis tumoral se traduce en un aumento
de la permeabilidad, de la presión en el intersticio y de
la perfusión tumoral, que pueden ser evaluados con distintas modalidades de imagen funcional de forma no
invasiva. Las principales son la TC-perfusión y la RM.
Esta última puede evaluar la neoangiogénesis sin el uso
de medios de contraste, mediante ASL (arterial spin labelling) o IVIM, y también mediante la RM-dinámica con
contrate.
0-3 01-37.indd 32
Además permiten evaluar el efecto que tienen las distintas terapias sobre el funcionalismo vascular, siendo
ésta una de las principales indicaciones de estas modalidades de imagen en la actualidad23.
– TC-perfusión. Se basa en el cambio temporal de la atenuación de los tejidos tras la administración de contraste
yodado intravenoso. El realce de los tejidos depende de
la concentración tisular de yodo y refleja de forma indi-
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Cáncer de recto: evaluación de la respuesta tumoral y su influencia en la decisión terapéutica
recta la vascularización tisular y la fisiología vascular. Se
pueden distinguir 2 fases en la TC-perfusión. Una primera, que dura entre 40 y 60 s, en la que el realce se debe a
la distribución del contraste en el espacio intravascular
y a su paso rápido al espacio extravascular extracelular
y que requiere alta resolución temporal (una adquisición
por segundo). Y una segunda en la que el realce depende
de la distribución del agente de contraste entre los compartimientos intra y extracelular y en la que la adquisición es más espaciada y dura entre 2 y 5 min24. Aplicando
un modelo farmacocinético es posible obtener distintos
parámetros vasculares cuantitativos, que varían según
el equipo de que se disponga, como son el flujo sanguíneo (se correlaciona con la densidad vascular), el volumen sanguíneo (se correlaciona con la permeabilidad),
el tiempo de tránsito medio (se correlaciona con la presión de perfusión) y la superficie de permeabilidad (se
correlaciona con el grado tumoral). También se obtienen
parámetros cualitativos como la morfología de la curva
densidad/tiempo y pico de realce.
La principal ventaja de la TC-perfusión sobre la RMdinámica es la relación directa entre densidad tumoral y
concentración tisular de yodo. Esta relación directa hace
que la aplicación de modelos matemáticos sea más simple y directa que en RM. Como contrapartida emplea radiaciones ionizantes y no es posible una gran cobertura
anatómica (4 cm con 64 detectores), aunque estas limitaciones se han superado en los equipos de energía-dual y
de mayor número de detectores25.
La TC-perfusión puede reflejar la angiogénesis en el
carcinoma colorrectal, por lo que puede ser usada como
biomarcador subrogado. Algunos estudios han correlacionado parámetros de perfusión con densidad de microvasos en el cáncer de recto24,25.
La densidad de microvasos está aumentada en el cáncer de recto comparada con la mucosa normal, lo cual se
traduce en un flujo sanguíneo elevado y un tiempo de
tránsito medio más corto. De igual modo, la TC-perfusión
puede distinguir cáncer de recto de enfermedad diverticular por los valores de perfusión más elevados del primero24.
Puede ser un biomarcador predictivo de respuesta
aunque con resultados contradictorios: Sahani26 encontró en su estudio inicial de 15 pacientes tumores
rectales con alto flujo y tiempo de tránsito medio más
corto que respondían peor a la QRT, atribuyéndolo a la
presencia de cortocircuitos intratumorales de baja resistencia. Por otra parte, Bellomi et al27, en su serie de 17
pacientes con el mismo estadio tumoral, encontraron
que los tumores rectales con flujo sanguíneo y volumen
sanguíneo altos parecían tener mejor respuesta a la QRT
neoadyuvante, atribuyéndolo a un mejor acceso a la QT
y mayor sensibilidad a la RT al estar mejor oxigenados.
Se pone de manifiesto la utilidad de la técnica, aunque
se necesitan estudios más extensos para confirmar los
resultados.
La valoración de la respuesta al tratamiento del cáncer
de recto se basa en la disminución de los parámetros de
0-3 01-37.indd 33
33
A
B
Figura 9. A) Tumor T3a de recto inferior post-QRT (no incluido).
B) Se identifica una adenopatía hipogástrica izquierda (flecha),
inespecífica en T2 y de alta señal en b = 1.000 (coeficiente de
difusión aparente 0,6 mm2/s) y que imposibilita la estimación
de estadio N0 por resonancia.
perfusión tumoral en respuesta a la QRT y a los fármacos
antiangiogénicos, que además se produce de forma precoz durante el curso del tratamiento. Sahani26 encontró
un descenso del flujo sanguíneo y elevación de tiempo
de tránsito medio después de QRT en cáncer de recto.
Bellomi27 encontró un descenso del flujo sanguíneo, del
volumen sanguíneo y de la superficie de permeabilidad;
Willet28 encontró un descenso del flujo sanguíneo y del
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La imagen funcional en oncología
34
A
B
C
D
E
F
Figura 10. Tomografía computarizada-perfusión. Evaluación de respuesta al tratamiento; A-C) Pre-QRT: imagen base (A); mapa paramétrico de flujo (89 ml/100 ml/min) (B), y mapa paramétrico de volumen sanguíneo (7,3 ml/100 ml) (C). D-F) Post-QRT: imagen base
(D); mapa paramétrico de flujo (32 ml/100 ml/min) (E), y mapa paramétrico de volumen (3,1 ml/100 ml) (F). Se identifica una disminución de tamaño tumoral así como de los parámetros de perfusión en respuesta al tratamiento QRT neoadyuvante. Caso cedido por el
Dr. García Figueiras. Complexo Hospitalario Universitario de Santiago de Compostela.
volumen sanguíneo como respuesta a terapias antiangiogénicas (fig. 10).
– RM-dinámica. La aparición de contrastes de bajo peso
molecular, que difunden libremente desde los vasos al
espacio extracelular extravascular, y el desarrollo de secuencias de alta resolución temporal han permitido el
análisis de la perfusión tumoral con RM. Tras la administración de un bolo de medio de contraste se produce el
paso del mismo a través de la red capilar (primer paso)
y de un modo rápido difunde al espacio extravascular,
provocando un acortamiento del tiempo de relajación
T1 de los tejidos. En esta segunda fase, el incremento
de señal se debe a la presencia de contraste, tanto en el
espacio vascular como en el intersticial. Posteriormente,
según disminuye la concentración plasmática del medio
de contraste por excreción renal, se produce la vuelta del
contraste al espacio vascular hasta que es eliminado. Los
principales determinantes de la captación de contraste
por el tejido tumoral son el flujo sanguíneo, la densidad
de microvasos, la permeabilidad del vaso y la fracción
0-3 01-37.indd 34
de volumen del espacio extravascular extracelular. La estimación individualizada de estos factores depende del
empleo de secuencias de alta resolución temporal que
permiten la caracterización de los patrones dinámicos
de captación de gadolinio por el tumor.
Los principales parámetros que describen este proceso dinámico son la constante de transferencia entre el
plasma y el espacio extravascular extracelular (Ktrans), el
volumen fraccional del espacio extravascular extracelular (Ve), ratio de extracción del contraste desde el espacio
extravascular extracelular hacia el plasma (Kep) y volumen de espacio vascular (Vp). Se obtienen aplicando un
modelo farmacocinético bicompartimental a los datos de
realce dinámico, y aportan información cuantitativa sobre características anatómicas y funcionales de la microvasculatura tumoral, permitiendo mejorar la detección y
caracterización tumoral así como valorar su pronóstico y
la respuesta a los tratamientos QRT y antiangiogénico.
En la evaluación del cáncer de recto está mucho más
extendida en la práctica clínica una aproximación más
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Cáncer de recto: evaluación de la respuesta tumoral y su influencia en la decisión terapéutica
simplista, que es la aplicación de un modelo monocompartimental. Éste utiliza el método de perfusión T1, que
está basado en los efectos del contraste sobre la relajación
T1 durante la adquisición dinámica de los datos. Se obtienen curvas de señal/tiempo que pueden analizarse de
forma cualitativa mediante la observación del perfil de la
curva; de forma semicuantitativa evaluando cambios de
la intensidad de señal, o de forma cuantitativa. Las medidas semicuantitativas como la intensidad de señal relativa, la pendiente de la curva intensidad/tiempo (refleja la
velocidad del realce) o el área bajo la curva intensidad de
señal/tiempo son simples de obtener, pero tienen limitaciones: no reflejan de forma precisa la concentración
de contraste en los tejidos de interés, a diferencia de la
TC-perfusión, y son influenciados por los parámetros del
tomógrafo. Además, carecen de explicación fisiológica
clara. Como resultado, estos métodos muestran una gran
variabilidad entre las distintas máquinas y entre exploraciones individuales, que dificulta los estudios comparativos, y son menos sensibles y reproducibles que las
medidas farmacocinéticas. A pesar de las limitaciones,
estos métodos son valiosos, sobre todo en la caracterización tumoral.
La obtención de parámetros cuantitativos es compleja
puesto que en RM no hay relación lineal entre la concentración de contraste y la señal, como en la TC. Lo más
sencillo es la cuantificación de la cinética de la acumulación del medio de contraste mediante la integración de
la concentración de contraste observado en un tejido de
interés a lo largo del tiempo, el área bajo la curva inicial
(IAUC). IAUC es fácil de calcular y reproducible, y ha demostrado parámetros de permeabilidad similares a los
obtenidos con otros modelos matemáticos más complejos. Una desventaja es que la IAUC es un parámetro que
representa múltiples procesos fisiológicos, incluyendo
flujo sanguíneo, volumen sanguíneo, permeabilidad endotelial y volumen del espacio extravascular extracelular.
La cuantificación basada en la aplicación de modelos
farmacocinéticos permite la conversión de los valores de
intensidad de señal a datos de concentración, ajustando
las curvas a un modelo bicompartimental (hay 2 compartimientos, el vascular y el extravascular-extracelular)
y obteniendo curvas concentración/tiempo. Para ello es
necesario cuantificar la concentración de contraste en
el plasma a lo largo del tiempo, lo que se conoce como
función de entrada arterial, que se obtiene a partir de un
vaso sanguíneo incluido dentro del campo de visión, y
que permite la estimación de los cambios de concentración de contraste en los vasos tumorales.
El Ktrans es el parámetro de interés en la mayoría
de estudios y está determinado por el flujo por unidad
de volumen, la permeabilidad y el área de superficie de
los capilares; traduce una combinación variable de flujo y permeabilidad. En vasos donde la permeabilidad es
alta, como en los tumorales, la perfusión determina la
distribución del contrate y el Ktrans se aproxima al flujo sanguíneo por unidad de volumen. En situaciones de
0-3 01-37.indd 35
35
baja permeabilidad con una menor fracción de extracción durante el primer paso, como ocurre típicamente en
el tratamiento con QT, de forma tardía después de RT o
en lesiones fibróticas, la permeabilidad se convierte en el
factor determinante del Ktrans, que se aproxima al producto de la permeabilidad y área de superficie29.
Tumores rectales con mayor Ktrans al diagnóstico parecen responder mejor a la QRT que aquellos con valores
bajos (fig. 11). Después de la QRT el Ktrans generalmente
se reduce, mientras que valores elevados persistentemente indican enfermedad residual activa29.
La angiogénesis tumoral puede analizarse, además de
con contrastes de bajo peso molecular de distribución tumoral inespecífica, utilizando contrastes basados en macromoléculas con vida media intravascular mucho más
larga. Con estos contrastes los valores de Ktrans son proporcionales a la permeabilidad capilar y relativamente insensibles al flujo sanguíneo.
La TC-perfusión proporciona información principalmente sobre el primer paso del bolo de contraste aportando
datos sobre la perfusión absoluta y el volumen sanguíneo,
mientras que la RM-dinámica estudia el volumen tumoral
durante más tiempo, permitiendo por ello establecer información que refleja mejor la perfusión de microvasos, la
permeabilidad y el espacio extracelular de fuga30.
Nuevas aproximaciones del análisis de la angiogénesis con RM como el ASL o los parámetros de perfusión
derivados del análisis de la difusión con el modelo IVIM,
que ya han sido probadas con éxito en otros tumores
como el glioblastoma o el carcinoma de células renales,
abren nuevas opciones en el estudio de las propiedades farmacocinéticas del cáncer de recto en un futuro
cercano. Además, el estudio de la hipoxia tumoral con
técnicas BOLD es una alternativa potencialmente atractiva para identificar las zonas hipóxicas intratumorales,
que están íntimamente relacionadas con la resistencia
a la QRT.
Conclusiones
El manejo de los pacientes con cáncer de recto ha dado
un giro cualitativo en la última década debido a la evaluación multidisciplinar y personalizada, la implantación
de la ECM como técnica quirúrgica, la neoadyuvancia QRT
y la aparición de nuevos tratamientos antiangiogénicos.
Pero el cáncer de recto es una entidad muy heterogénea
en cuanto a pronóstico y respuesta al tratamiento que
depende, además del estadio local, ganglionar y sistémico, de la propia histología y biología tumorales. El papel
del radiólogo es esencial en la toma de decisiones y en la
monitorización de los pacientes valorando los cambios en
cuanto a tamaño y volumen mediante medidas cada vez
más reproducibles. Además de la evaluación anatómica, la
imagen funcional posibilita valorar la respuesta al tratamiento de los tumores rectales evaluando cambios en la
propia biología tumoral mediante el análisis y cuantifica-
23/11/12 11:49:04
La imagen funcional en oncología
36
A
B
C
Figura 11. A-C) T2-TSE axial. Voluminoso tumor que invade la
fascia mesorrectal (T). Muestra una gran vascularización en
los estudios de resonancia magnética-dinámica, que puede ser
valorado mediante un análisis semicuantitativo (realce relativo máximo [B]) o mediante análisis bicompartimental (K-trans,
valor medio 9,5 [C]).
ción de diferentes parámetros o biomarcadores tumorales.
Esto hará posible detectar precozmente a los pacientes no
respondedores y también someter a tratamientos menos
agresivos a los que logren una respuesta completa o una
disminución de estadio.
0-3 01-37.indd 36
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La imagen funcional en oncología
4
Cáncer de próstata. Papel de las
técnicas funcionales en el diagnóstico
y estadificación del cáncer de próstata:
espectroscopia, difusión, perfusión.
Seguimiento activo
J.C. Vilanovaa,* y A. Luna Alcaláb
aUnidad
de Resonancia Magnética, Clínica Girona, Girona, España
Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Sta. Caterina, Salt, Girona, España
Departamento de Ciencias Médicas, Facultad de Medicina, Universidad de Girona,
Girona, España
bServicio de Radiología, Clínica Las Nieves, SERCOSA (Grupo Health Time), Jaén,
España
Introducción
El cáncer de próstata es una de las neoplasias más
frecuentes en la población masculina, pero no todos los
tumores detectados serán sintomáticos en el transcurso
de la vida si no hubieran sido tratados. Dependiendo de las
condiciones de salud del paciente, edad, escala de Gleason,
antígeno prostático específico (PSA) y preferencias personales, el tratamiento puede ser cirugía o radioterapia cuando el tumor es clínicamente significativo, o seguimiento
activo cuando se considera insignificante de acuerdo a la
calidad y esperanza de vida del paciente1. Precisamente,
estas consideraciones requieren una valoración de los
factores pronósticos de forma eficaz. En este contexto, las
técnicas de imagen y especialmente la resonancia magnética (RM) funcional pueden tener un papel importante
en la localización de zonas más sugestivas de la verdadera
agresividad del tumor. Esta información tiene influencia
en la valoración del paciente y puede implicar un cambio
en la estrategia terapéutica, en lo que puede significar de
eficacia o fracaso en el tratamiento2.
Actualmente es posible utilizar distintas técnicas de
imagen en el manejo del cáncer de próstata, ecografía, RM
funcional (difusión, espectroscopia y difusión) o tomografía
por emisión de positrones (PET/TC), en la detección, seguimiento y estadificación. Es preciso utilizar las técnicas de
forma óptima y con las adecuadas indicaciones para facilitar al clínico el diagnóstico, estadificación y manejo del
cáncer de próstata.
Esta revisión pretende valorar y describir las técnicas
funcionales disponibles y su correcta utilización, para
mejorar la caracterización del cáncer y poder decidir entre
tratamiento activo o seguimiento activo. Asimismo presentamos un algoritmo para optimizar la toma de decisiones
en el manejo de los pacientes con riesgo de cáncer de próstata y el posible seguimiento activo, utilizando la imagen
funcional, y compararlo con las guías clínicas
Características del cáncer de próstata
Es necesario conocer las características anatómicas,
biológicas y patológicas del cáncer de próstata para poder
interpretar de forma adecuada las distintas técnicas de
imagen.
La próstata consiste en 3 zonas: periférica posterior o
glándula periférica, central-transicional y anterior fibroestromal. La zona central-transicional forma la glándula
central. En la edad adulta, la zona transicional es el origen
de la hipertrofia benigna prostática. La propia zona transicional recibe el nombre de forma indistinta como zona
o glándula central en la edad adulta. La zona o glándula
periférica se muestra homogénea. En cambio, la zona central generalmente es fisiológicamente heterogénea (fig. 1).
Aproximadamente, más del 70% del cáncer de próstata se
localiza en la glándula periférica y el resto en la glándula
central. De todas formas es poco frecuente el cáncer aislado de la zona central, siendo en general frecuente la concurrencia con lesión periférica en los casos de cáncer de
próstata central3.
El sistema más comúnmente utilizado para clasificar y
valorar la agresividad del tumor es el grado Gleason. Este
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (J.C. Vilanova).
4-9 38-101.indd 38
23/11/12 11:49:43
Cáncer de próstata. Papel de las técnicas funcionales en el diagnóstico y estadificación
del cáncer de próstata: espectroscopia, difusión, perfusión. Seguimiento activo
39
Figura 1. Resonancia magnética funcional normal de la próstata. A) Corte axial ponderado en T2 mostrando la glándula periférica
homogénea y la glándula central heterogénea. B) Mapa ADC en color mostrando señal heterogénea con valores elevados de difusión
que se traduce por color rojo en la glándula periférica. C) Adquisición multivoxel en espectroscopia mostrando las curvas metabólicas.
D) Curva normal de la glándula periférica derecha (flecha blanca en C) mostrando pico elevado de citrato y bajo de colina con ratio de
colina + creatina/citrato < 0,7 (flecha negra).
sistema da una puntuación entre 2 y 10, siendo el grado 2
el menos agresivo y el 10 el más agresivo. Esta puntuación
es la suma de los 2 patrones histológicos más frecuentes
(grados 1-5) encontrados en el tumor. La sospecha clínica del cáncer de próstata se basa en el tacto rectal y en
las cifras elevadas del PSA, conjuntamente a la ratio PSA
libre/PSA total < 20% y a una velocidad de PSA > 0,75 ng/ml.
La conducta aceptada ante sospecha clínica de cáncer de
próstata es la realización de biopsia prostática4.
Actualmente, la detección precoz del cáncer de próstata conlleva detectar tumores más pequeños, de menor
estadificación y de menor grado histológico que hace unas
décadas. Muchos pacientes con cáncer de próstata no presentan sintomatología o son sometidos a tratamiento, pero
fallecen por otras causas. La historia natural del cáncer de
próstata es compleja y en muchos aspectos desconocida.
Distintos estudios han mostrado que 1 de cada 3 varones >
50 años tiene cáncer de próstata, siendo la mayoría insignificantes, aunque algunos son agresivos1. La dificultad es
poder diferenciar en el momento de la detección el cáncer insignificante, latente, del agresivo y letal. El cáncer de
próstata se clasifica en grupos de riesgo (bajo, intermedio,
elevado), basándose en las cifras de PSA, escala de Gleason
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y estadio clínico. Estos grupos de riesgo se utilizan para
la selección terapéutica. De todas formas, estos 3 grupos
de riesgo presentan variabilidad entre el mismo subgrupo e incluso pacientes en el grupo de bajo riesgo pueden
presentar tanto un cáncer latente como letal. Las nuevas
herramientas de imagen funcional muestran resultados
esperanzadores en poder diferenciar el cáncer agresivo,
letal, del latente o no agresivo2. La posibilidad de poder
incluir información funcional, en forma de biomarcadores
de imagen de difusión, perfusión o espectroscopia, puede
ser útil en la decisión de considerar un cáncer latente. La
posible decisión de considerar el seguimiento activo del
paciente ante el resultado de tumor biológicamente latente, no agresivo, podría evitar el sobretratamiento y la consiguiente morbilidad.
Técnicas de imagen funcional-molecular
Ecografía transrectal
La ecografía transrectal (ETR) es la técnica de imagen
más utilizada para la glándula prostática. La ETR permite
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La imagen funcional en oncología
40
Tabla 1 − Criterios de imagen paramétrica en resonancia magnética del cáncer de próstata
Secuencia
Significado biológico
Ponderada en T2
Morfología
Espectroscopia
Metabolismo
Difusión
Densidad celular
Perfusión
Vascularización
Hallazgos
↓ señal nodular
↓ ratio (colina + creatina)/citrato
↓ valor ADC
↑ pendiente inicial (> 200%) + lavado rápido
↑ kep, ktrans, Ve
ADC: coeficiente de difusión aparente; kep: vuelta al espacio vascular; ktrans: paso de contraste a través del endotelio desde el compartimiento
vascular al intersticio; Ve: fracción del espacio extracelular del tumor.
valorar el tamaño y la anatomía zonal de la glándula. El
cáncer de próstata generalmente se visualiza hipoecoico
con relación a la zona periférica normal. De todas formas,
la capacidad de detectar el cáncer de próstata mediante
ETR es limitada. La mayoría de lesiones focales hipoecoicas detectadas en ETR no son malignas. Asimismo, la
ETR es poco útil en la valoración extracapsular del cáncer de próstata5. La utilización del Doppler color y/o power
Doppler incrementa la capacidad en detectar el tumor
hipervascular. Sin embargo, la sensibilidad de la ETR no
aumenta, debido a que la mayoría de tumores pequeños no
son angiogénicos. La utilización de contrastes en ETR con
microburbujas ha aumentado la capacidad de detección
del cáncer de próstata agresivo o clínicamente significativo y la detección de cáncer en pacientes con cifras de PSA
elevadas y biopsias previas negativas. De todas formas, los
hallazgos de la ETR con contraste pueden ser similares a
los pacientes con prostatitis y no existe su aprobación para
uso clínico en el momento actual. Es necesario valorar los
siguientes parámetros en el análisis ecográfico: tamaño
y volumen prostático, protrusión prostática intravesical,
lesiones hipoecoicas y asimetrías1.
La ETR se utiliza habitualmente como guía para dirigir
la biopsia prostática. El índice de falsos negativos en las
biopsias con ETR es elevado, hasta del 40%. El rendimiento de la biopsia mejora aumentando el número de pases
realizados, de aquí que es difícil comparar los resultados
ante la variabilidad de metodología realizada en la biopsia
con ETR.
Resonancia magnética (tabla 1)
La RM proporciona la mejor identificación de la anatomía prostática. Además, la RM permite valorar la imagen
funcional de la próstata mediante técnicas como difusión
(RMD), espectroscopia (RME) y perfusión con contraste
dinámico (RMC) (fig. 1). El estudio óptimo de RM de próstata para localizar y detectar el cáncer de próstata requiere de bobina endorrectal combinada con la bobina multicanal en fase de pelvis, aunque la bobina endorrectal es
más incómoda y encarece la exploración. El examen RM
de próstata precisa de equipos de alto campo no inferior a
1,5T. La reciente incorporación de los equipos de 3T ofrece
una mejor relación señal/ruido4. Dependiendo de las indi-
4-9 38-101.indd 40
caciones clínicas, como por ejemplo para realizar la estadificación ante cáncer de próstata previamente diagnosticado, puede ser suficiente un estudio morfológico con bobina
multicanal en fase de pelvis. En equipos de 3T la necesidad
de utilizar o no la bobina endorrectal para diagnóstico aún
no ha sido definida.
Es necesario conocer la posibilidad de haberse realizado
biopsia previa. En este caso es imprescindible demorar en
8-10 semanas la exploración de RM para evitar los cambios
de hemorragia glandulares o fibróticos periglandulares que
interfieran la correcta interpretación del estudio6.
El estudio de RM de próstata requiere valoración morfológica y funcional mediante RMD, RME o RMC.
Resonancia magnética morfológica
Las secuencias morfológicas consisten en adquisiciones espín eco (SE) o fast espín eco (FSE) ponderadas en T1 y
T2. La secuencia ponderada en T1 permite la valoración de
posibles adenopatías pélvicas, analizar la pelvis ósea para
descartar metástasis y valorar la posibilidad de cambios
hemorrágicos en la glándula prostática posbiopsia.
La secuencia ponderada en T2 debe realizarse de alta
resolución para poder valorar la anatomía normal de la
próstata. La zona o glándula periférica se muestra homogéneamente hiperintensa separada de la zona central-transicional que se muestra de forma heterogénea e hipointensa,
aunque pueden observarse áreas hiperintensas de adenoma en la misma zona central (fig. 1). El paquete neurovascular se localiza posterolateral a la glándula-zona periférica. El criterio patológico en la RM morfológica potenciada
en T2 para cáncer se establece ante la presencia de áreas
hipointensas nodulares en el interior de la hiperintensidad
normal de la glándula o zona periférica6 (fig. 2). La secuencia en T2 muestra limitación en identificar el cáncer en la
zona transicional debido a la dificultad en delimitar zonas
hipointensas de cáncer en el seno del propio tejido normal
hipointenso central. Los hallazgos que sugieren cáncer en
la zona transicional son: hipointensidad difusa mal delimitada, sin el borde hipointenso visualizado en los adenomas y/o interrupción de la pseudocápsula quirúrgica.
Además pueden observarse lesiones hipointensas en la
zona o glándula periférica en situaciones no neoplásicas
como: prostatitis, hiperplasia, fibrosis, hemorragia subaguda posbiopsia, cambios posradiación, hormonoterapia6. La
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Cáncer de próstata. Papel de las técnicas funcionales en el diagnóstico y estadificación
del cáncer de próstata: espectroscopia, difusión, perfusión. Seguimiento activo
A
B
C
D
41
Figura 2. Imagen multifuncional del cáncer de próstata. A) Corte axial ponderado en T2 mostrando la glándula heterogénea de forma global, tanto central como periférico. Se observan áreas más hipointensas en la glándula periférica bilateral que podrían ser de
sospecha neoplásica. B) El estudio de espectroscopia demuestra zona de atrofia periférica derecha traducido por escasa presencia
de metabolitos, sin elevación de la colina (flecha corta). En el lado izquierdo (flecha larga) se observa elevación de la colina, descenso del citrato e índice colina + creatina/citrato > 0,7 (1,04) sugestivo de neoplasia izquierda. C) Imagen del mapa ADC en color que
demuestra reducción de la difusión en el lado izquierdo traducido por color azul y difusión normal en el lado derecho. D) Imagen
paramétrica de perfusión en la que se observa una asimetría con curva de captación rápida y lavado rápido en el lado izquierdo
(flechas); con curva en meseta y captación al contraste moderada en el lado derecho. La valoración funcional global traduce clara
sospecha de neoplasia en el lado izquierdo. La biopsia y posterior prostatectomía mostró adenocarcinoma en el lado izquierdo con
resultado negativo en el resto de la glándula.
próstata no tiene una verdadera cápsula, sino una banda
fibromuscular denominada cápsula prostática. La dificultad en localizar el cáncer de próstata es precisamente en
glándulas con grandes hipertrofias de la zona transicional
donde el tejido periférico queda comprimido, siendo difícil
localizar el cáncer en biopsias sistemáticas a ciegas.
Resonancia magnética funcional
Resonancia magnética espectroscopia. La RME proporciona
información metabólica de la glándula. El tejido prostático
normal contiene cifras elevadas de citrato y cifras bajas de
4-9 38-101.indd 41
colina; en cambio, el tejido neoplásico tiene cifras elevadas de colina y reducidas de citrato (fig. 2). El criterio de
sospecha es considerar el cociente (creatina + colina)/citrato ([CCo]/Ci) > 0,7 basándose en el análisis realizado en la
glándula periférica en equipo de 1,5T7, aunque no hay consenso en el cociente metabólico que determine la presencia de cáncer de próstata debido a la propia variabilidad
entre pacientes y equipos de exploración. Valores entre 0,5
y 0,7 se consideran indeterminados o con baja probabilidad de sospecha, y por debajo de 0,5 se consideran valores
normales de índice metabólico de la glándula prostática6.
23/11/12 11:49:44
La imagen funcional en oncología
42
A
B
F
E
C
D
G
H
I
Figura 3. Infiltración de vesículas seminales en ADC. A) corte
axial ponderado en T2 mostrando hiposeñal en la raíz de las
vesículas seminales. B) La correspondiente imagen en mapa
ADC en color traduce restricción de la difusión por la presencia
de color azul, indicativo de infiltración de cáncer de próstata.
Los parámetros del cociente metabólico para la glándula
central no han sido establecidos debido al solapamiento de
los valores del cociente (CCo)/Ci en la zona central normal
o con hipertrofia y el tejido neoplásico. Debe tenerse en
cuenta que fisiológicamente la zona central y periuretral
presenta menor concentración de citrato, con lo que los
valores del índice metabólico (Cco)/Ci pueden ser normales > 0,7. De todas formas se considera como criterio más
específico para neoplasia central la ausencia o cifras muy
bajas de citrato y elevación de la colina4.
Resonancia magnética difusión. La RMD aporta información
acerca del movimiento browniano aleatorio de las moléculas de agua libre en el espacio intersticial y a través de
la membrana celular. En general, el tejido neoplásico tiene
más restricción de la difusión que el tejido normal debido a la mayor densidad celular, dificultando así la normal
difusión de las moléculas de agua. La secuencia de difusión aporta información, aparte de la densidad celular, la
tortuosidad del espacio extracelular, la integridad de las
membranas celulares y el grado de organización glandular.
La planificación de la secuencia de difusión debe incluir
toda la pelvis además de la próstata y vesículas seminales para poder realizar al mismo tiempo estadificación
regional4 (fig. 3) y detección de posible lesión glandular
prostática en la misma secuencia de adquisición. La baja
movilidad de las moléculas se refleja como alta señal en
las imágenes en RMD y, por el contrario, las moléculas que
tienen gran movilidad mostrarán una pérdida de señal. La
interpretación de la secuencia requiere realizar el procesado y cuantificar la difusión mediante el ADC (coeficiente
de difusión aparente) en el mapa paramétrico. La cuantificación se realiza colocando el área de interés (ROI) de 5-10
mm2 sobre la región a considerar. El valor del factor b a utilizar es variable sin que exista consenso. De todas formas
se recomiendan valores = 0 y ≥ 1.000 s/mm2 a nivel prostático. La utilización de valores de factor b más elevados condiciona mayor sensibilidad de la secuencia al eliminar la
hiperseñal de los tejidos con tiempo de relajación T2 más
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Figura 4. Modelo bicompartimental de la difusión para cálculo
de ADC rápido y lento en el cáncer de próstata. A) corte axial
ponderado en T2 sin bobina endorrectal en 3T. B-D) Cortes en
la misma localización utilizando distintos valores b 0, 100 y
1.000 mm2/s, respectivamente. Se demuestra la mejor detección del tumor al incrementar el valor b. E) Mapa ADC en escala de grises que muestra la restricción de la difusión del tumor
derecho traducido por hiposeñal. F) Fusión del mapa ADC en
color con la secuencia morfológica. G) Mapa ADC rápido (b =
100 mm2/s) mostrando elevada fracción de perfusión (flecha)
que se traduce por un descenso rápido de señal y de la pendiente (flecha corta en I). H) Mapa ADC lento (b = 1.000 mm2/s)
mostrando restricción de la verdadera difusión (flecha), traducido por un descenso más lento de la señal (flecha larga en I).
largos (edema o fluido debido a su alta densidad de protones), fenómeno denominado “T2 shine-through”. La relación
entre la intensidad de señal y el factor b se describe por
una curva de descenso biexponencial cuando se utilizan
distintos valores b en la misma secuencia, basado en el
principio de movimiento incoherente intravoxel8. A valores
b bajos (< 150 s/mm2) la pendiente inicial cuantifica valores ADC rápidos (ADC rápido) al reflejar la microcirculación
capilar en estructuras vascularizadas, produciéndose una
pérdida de señal rápida y traduciendo una mayor pendiente a valores b bajos. El descenso de la pendiente de la curva
cuantifica valores ADC lentos (ADC lento) al mostrar disminución de la señal de forma más lenta y una pendiente
menor, reflejando en este caso el movimiento de los protones intracelulares. Es decir, utilizando valores b bajos (ADC
rápido) permite valorar el efecto perfusión y con valores b
elevados (ADC lento) permite medir el efecto real de la difusión (fig. 4). Se ha descrito la utilidad en utilizar los valores
ADC lentos y rápidos como biomarcadores en el cáncer de
próstata. La presencia de valores bajos, tanto en ADC lento
como en ADC rápido, podría predecir la presencia de tumor
agresivo, de alto grado histológico9 (aspecto que valoraremos con más detalle en el apartado de estadificación). Las
lesiones con verdadera restricción de la difusión aparecerán con baja señal en el mapa de ADC de escala de grises
23/11/12 11:49:44
Cáncer de próstata. Papel de las técnicas funcionales en el diagnóstico y estadificación
del cáncer de próstata: espectroscopia, difusión, perfusión. Seguimiento activo
(fig. 4) o azul en el mapa en color. No hay un valor de ADC
claro que distinga cáncer y no cáncer, aunque cifras < 1,2
× 10–3 mm2/s representan un umbral bastante significativo
de proceso neoplásico10. Para evitar errores de interpretación de las imágenes de difusión resulta necesario valorar
conjuntamente las imágenes anatómicas. Las ventajas de
la secuencia de difusión son el tiempo de adquisición corto
y la buena resolución del contraste entre tumor y tejido
normal. Los inconvenientes son la escasa resolución espacial y los posibles artefactos de susceptibilidad por hemorragia posbiopsia.
Resonancia magnética perfusión. La RMC permite la valoración de la vascularización de los tumores y de forma indirecta la angiogénesis. El análisis de los datos del valor de la
señal de intensidad del contraste respecto al tiempo puede
obtenerse de 3 formas: cualitativo (perfil de la curva), semicuantitativo (cambios en la intensidad de señal) o cuantitativo. Las medidas cualitativas miden el tipo de perfil de
curva: tipo I (captación progresiva), tipo II (en meseta) o tipo
III (lavado rápido), similar a los estudios de perfusión en la
mama. Las medidas semicuantitativas miden y cuantifican
la intensidad de señal relativa (la relación entre la mayor
intensidad de señal poscontraste y la señal precontraste)
o la pendiente de la curva intensidad/tiempo (que refleja
la velocidad del realce) o el área bajo la curva intensidad
de señal/tiempo. Estas medidas son simples de obtener
mediante las estaciones de trabajo, pero no son comparables entre distintos equipos (fig. 2). La obtención de parámetros cuantitativos utiliza modelos farmacocinéticos que
permiten cuantificar diversos parámetros: ktrans (paso de
contraste a través del endotelio desde el compartimiento
vascular al intersticio), kep (vuelta al espacio vascular) y Ve
(fracción del espacio extracelular del tumor)11. Además,
con estos datos es posible construir mapas paramétricos
que representen la heterogeneidad intratumoral de la distribución vascular. Debemos, sin embargo, considerar la
complejidad que hay detrás de estos parámetros, la falta
de estandarización y la ausencia de programas de posprocesado de utilización universal. Así, en áreas en donde el
tumor tiene una alta permeabilidad vascular (como en la
periferia), los valores de ktrans van a depender principalmente del flujo, mientras que en el centro del tumor (en
donde el factor limitante es la permeabilidad) dependerá
de la superficie de permeabilidad. La dificultad de interpretación de la secuencia es su falta de estandarización.
De todas formas, algunos autores han demostrado que el
parámetro más fiable para detectar neoplasia es la presencia de una pendiente de captación elevada en los primeros
segundos, acompañada de un lavado rápido12.
Tomografía por emisión de positrones
La PET/TC es una técnica novedosa en la investigación
para el cáncer de próstata localizado. Aunque la resolución
espacial de la PET es limitada, su eficacia radica en proporcionar la imagen del metabolismo de determinados trazadores para detectar los tumores. El trazador más utilizado
4-9 38-101.indd 43
43
es el 18F-FDG (18 fluor-fluorodeoxiglucosa), indicativo de la
actividad glucolítica de las células cancerosas. El FDG no es
eficaz en la localización del cáncer de próstata debido a la
escasa actividad metabólica de la glucosa en el cáncer de
próstata1. Además, los nódulos de la hipertrofia benigna
de próstata también pueden mostrar aumento de la actividad metabólica. Nuevos radiofármacos basados en colina,
fluorocolina, metionina, acetato, y L-leucina han mostrado
resultados prometedores en estudios de investigación. El
estudio PET/TC no está indicado como método de detección local, pero muestra resultados esperanzadores en la
estatificación ganglionar y en la monitorización terapéutica ante evidencia de recidiva bioquímica. Actualmente, la
PET/TC con 11C-colina muestra resultados de eficacia significativa en el manejo de la recidiva, aunque se requiere
mayor experiencia para evitar falsos positivos y negativos
que estudios iniciales habían mostrado, para de este modo
poder ser una técnica eficaz en la monitorización terapéutica del cáncer de próstata13.
Detección multiparamétrica
La utilización de la secuencia ponderada en T2 de alta
resolución es relativamente sensible pero poco específica
para localizar el cáncer de próstata. La utilización de las
secuencias funcionales, como la RME, RMD y RMC se muestran potencialmente útiles en complementar la secuencia
ponderada en T2 y mejorar así la detección del cáncer de
próstata mediante la combinación de 1 o 2 secuencias funcionales, RME, RMD o RMC (fig. 2). No se ha demostrado
cuál podría ser la combinación más eficaz de las secuencias funcionales para complementar la secuencia ponderada en T2, ni tampoco la mayor eficacia en combinar todas
las secuencias funcionales. Nuestro estudio, recientemente
publicado, muestra similar eficacia combinando la secuencia morfológica T2 con la difusión y el parámetro clínico
del cociente del PSA libre que la combinación de todas las
secuencias funcionales14. Es decir, la posibilidad de poder
excluir alguna secuencia funcional sin reducir de forma
significativa la eficacia de la técnica funcional en RM para
poder detectar el cáncer de próstata. La integración de la
RMD en el protocolo de estudio debería incluirse de forma
rutinaria, al haberse demostrado su utilidad combinada
con la secuencia ponderada en T2 sin que ello represente
un aumento del coste de la exploración, como así sucede
en la espectroscopia o en la secuencia dinámica con contraste, y sin reducir la eficacia de detección. La integración
de la información morfológica y funcional en un único
estudio de RM hace prever una mejora en la capacidad
diagnóstica de la técnica, especialmente en la zona central transicional15. Precisamente, la eficacia diagnóstica del
cáncer mediante RM en la glándula central ha mostrado
resultados inferiores a los descritos para la glándula periférica. Ello se debe a la presencia de hallazgos similares en
RM morfológica y funcional entre la hipertrofia benigna,
la prostatitis y el cáncer4. Una de las mayores dificultades
en la valoración diagnóstica de la próstata es la distinción
23/11/12 11:49:44
44
entre prostatitis crónica y cáncer. En ambas situaciones,
la glándula periférica muestra hiposeñal en secuencias
ponderadas en T2. En la secuencia de espectroscopia hay
aumento del cociente (CCo)/Ci, similar al tejido neoplásico.
En las secuencias de contraste dinámico también puede
haber solapamiento al producirse hipervascularización en
la prostatitis y en el cáncer2. Existen hallazgos que permiten orientar el diagnóstico de prostatitis, especialmente la
hipointensidad difusa o de forma parcheada bilateral de
bordes regulares o en forma triangular en correlación a la
imagen ponderada en T2. La secuencia de difusión puede ser útil en poder diferenciar la prostatitis del cáncer
de próstata. Generalmente, la prostatitis crónica muestra
unos valores de ADC intermedios, a diferencia de los valores más bajos en el cáncer, aunque hay solapamiento entre
los valores de ADC entre la hipertrofia benigna y el cáncer
y, especialmente, la glándula central6.
Recientemente se ha demostrado la utilidad de combinar la información integrada en RM con parámetros clínicos como la ratio de PSA libre o densidad de PSA (relación
entre el valor del PSA y el tamaño de la próstata) para así
seleccionar mejor los pacientes candidatos a ser biopsiados, a diferencia de la indicación actual de biopsiar todos
los pacientes con PSA > 4 ng/ml. Es decir, seleccionar los
pacientes con mayor riego clínico de presentar cáncer para
realizar una exploración de RM funcional y así intentar
biopsiar con mayor precisión a los pacientes que hayan
presentado sospecha en RM funcional14.
La utilización de la RM funcional como herramienta
prebiopsia permite obtener información topográfica de la
localización del tumor para dirigir mejor la aguja sobre la
lesión. Se trata de evitar la ineficacia de realizar las biopsias a ciegas, lo que supone un método poco preciso para
identificar el cáncer de próstata (fig. 5).
La elección del protocolo más adecuado dependerá de
la disponibilidad de cada centro en poder utilizar más de
una secuencia funcional. La variabilidad en los protocolos
de adquisición en RM requiere optimizar el más adecuado
para cada centro y equipo. Recientemente se ha publicado
un documento de consenso como guía y recomendación
para realizar y describir los hallazgos en RM funcional de
próstata de forma óptima16. De todas formas, esta guía
resulta de aplicación poco práctica para uso clínico al no
proponer uno o varios algoritmos de utilización de imagen
RM funcional. Asimismo, la guía es una valoración subjetiva de un escaso número de expertos en imagen RM, donde de los 16 expertos del documento únicamente 6 eran
expertos en imagen RM. La última guía europea del cáncer
de próstata incluye la RM como opción para detección en
pacientes con PSA elevado y biopsias negativas. Para una
buena eficacia en la detección es preciso utilizar la RM funcional.
Estadificación funcional
Es necesario caracterizar con precisión el tumor para
seleccionar la mejor opción terapéutica o decidir segui-
4-9 38-101.indd 44
La imagen funcional en oncología
miento activo. Generalmente se utilizan criterios clínicos
para estadificación basados en nomogramas que integran
las cifras de PSA, la agresividad del tumor (grado de Gleason) y el tacto rectal para considerar la extensión del
tumor y la presencia de ganglios linfáticos1. Estos nomogramas muestran moderada eficacia, por lo que no siempre es posible tomar la decisión del tratamiento adecuado.
La RM permite valorar la integración morfológica y funcional y, de esta forma, considerar la caracterización del
tumor y diferenciar las lesiones intraglandulares de las
localmente invasivas o metastásicas. El cáncer detectado sin extensión extraglandular se considera estadio T2 y
cuando se extiende por fuera de la cápsula se considera
T3.
Los criterios utilizados para considerar extensión extracapsular del tumor prostático en RM incluyen protrusión
focal irregular-espiculada de la cápsula, pérdida de la hiposeñal normal de la cápsula, obliteración del ángulo rectoprostático, asimetría y afectación del plexo neurovascular,
y extensión del tumor a vesículas seminales6. La invasión
de la vesícula seminal se demuestra por la presencia de
hiposeñal en el seno de las vesículas. Se ha demostrado
útil la utilización de la secuencia de difusión como criterio
de infiltración de la vesícula seminal4 (fig. 3). Para obtener la máxima eficacia en la estadificación del cáncer de
próstata en RM es imprescindible utilizar bobina endorrectal o de pelvis multicanal para obtener estudios de alta
resolución de la pelvis. Los estudios que han analizado
los criterios de selección para realizar un estudio en RM
para estadificación del cáncer de próstata sugieren incluir
pacientes con riesgo clínico intermedio de tener estadio T3
(PSA 10-20 ng/ml, Gleason 5-7)3. La inclusión en el protocolo de estudio de RM de próstata de la secuencia ponderada
en T1 y difusión de toda la pelvis resulta imprescindible
para la detección de posibles lesiones metastásicas óseas
(fig. 6). A pesar del excelente contraste de los tejidos de
partes blandas por parte de la RM, la técnica tiene valor
limitado en la valoración metastásica ganglionar, siendo la fiabilidad similar a la TC. De todas formas, se ha
demostrado la utilidad en combinar las tablas de Partin
con la información en conjunto de la RM para valorar la
extensión extracapsular, vesículas seminales y metástasis
ganglionar al mostrar un elevado valor predictivo para el
diagnóstico de metástasis ganglionares4. Para mejorar la
fiabilidad se han desarrollado unos contrastes específicos
del órgano. Se inyectan micropartículas de óxido de hierro
superparamagnéticas (USPIO) de forma intravenosa que
son fagocitadas por los macrófagos del sistema reticuloendotelial normal del ganglio, donde la señal RM se muestra
hipointensa. Los nódulos metastásicos, donde los macrófagos normales son reemplazados por el tumor, no captan
las partículas de hierro y, en consecuencia, no hay alteración en la señal RM17. La experiencia inicial sugiere que
el contraste USPIO utilizando el método de RM linfografía
mejora la sensibilidad y especificidad para la detección
ganglionar metastásica. De todas formas, la utilización de
este contraste específico del órgano no ha sido aprobada
para la práctica clínica.
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Cáncer de próstata. Papel de las técnicas funcionales en el diagnóstico y estadificación
del cáncer de próstata: espectroscopia, difusión, perfusión. Seguimiento activo
A
45
B
Figura 5. Evolución del cáncer de próstata agresivo. Varón de 67 años, con PSA de 5,67 ng/ml. A) Corte axial ponderado en T2 y
estudio de espectroscopia mostrando lesión hipointensa de predominio central anterior derecho con ratio metabólico de sospecha (= 1) (flecha). El resultado de la posterior biopsia fue negativo. B) El seguimiento anual mostró PSA de 9,54 ng/ml, indicando un
nuevo estudio de resonancia magnética (RM). Se demuestra la progresión de la lesión en el corte morfológico y aumento de la ratio
metabólica (> 2) (flecha). La segunda biopsia demostró cáncer de próstata con patrón de Gleason 8, de alto grado. La biopsia a ciegas
previa no fue dirigida a la lesión valorada en la RM inicial como sospechosa de cáncer.
Una de las ventajas de las técnicas funcionales es proporcionar información para predecir el grado de diferenciación tumoral y agresividad correlacionado con las propias
cifras de los marcadores tumorales específicos prostáticos
para diferenciar el cáncer agresivo del latente18-20. Estudios
preliminares muestran valores bajos en ADC rápido y lento
en cáncer de próstata agresivo indicativo de tumores con
alta perfusión micropapilar y elevada celularidad. La RME
también se ha correlacionado con el grado de Gleason9. La
RME tiene la utilidad potencial de poder detectar los tumores agresivos de forma no invasiva21 (fig. 5). Precisamente nuestros resultados, pendientes de publicar, confirman
la correlación entre los hallazgos de RME con el grado de
Gleason, y en la decisión de hacer seguimiento activo en
pacientes con RME negativa, por la escasa probabilidad de
que éstos presenten un cáncer de próstata con un grado de
Gleason alto (fig. 7).
4-9 38-101.indd 45
Figura 6. Metástasis óseas en difusión. A) Corte axial ponderado en T1 mostrando hiposeñal en la rama púbica derecha. B)
Correspondiente corte axial en secuencia de difusión (b = 1.000
mm2/s) confirmando la metástasis, al mostrar hiperseñal en
relación a restricción de la difusión.
Monitorización terapéutica funcional
Actualmente, el método para monitorizar la posible recidiva posterapéutica consiste en la detección de
23/11/12 11:49:45
46
Figura 7. Cáncer de próstata de bajo grado. Corte axial ponderado en T2 con la correspondiente adquisición en espectroscopia. Se demuestra una leve hiposeñal de la glándula periférica
izquierda (flecha) con normalidad de la ratio metabólica (< 0,5)
(flecha). La biopsia demostró un cáncer de próstata de bajo
grado, Gleason 5.
La imagen funcional en oncología
cifras aumentadas de PSA, denominado recidiva bioquímica. Generalmente, la recidiva bioquímica precede a
la recidiva clínica en varios años, aunque únicamente
el 30% de pacientes con recidiva bioquímica progresará
a recidiva clínica 22. El principal papel de la imagen es
poder precisar si se trata de recidiva local o metastásica.
La RM funcional puede ser útil para descartar, detectar
y localizar el nivel de la recidiva local tanto para tratamiento quirúrgico como radiobraquiterapia, hormonoterapia, crioterapia o ultrasonido focal de alta intensidad
(HIFU)6 (fig. 8).
Los hallazgos en RM morfológica después de los distintos tratamientos pueden ser de difícil interpretación
debido a la presencia de atrofia glandular y fibrosis inducida por la radiación, la presencia de semillas de braquiterapia, cicatriz o clips poscirugía. La secuencia ponderada en T2 es poco sensible a la detección por la presencia
de hiposeñal difusa debido a la atrofia que impide diferenciar el tejido neoplásico del tejido atrófico. En estos
casos conviene utilizar secuencias funcionales como
la RME, la RMD y la RMC para mejorar la detección de
la lesión e incluso para monitorizar la eficacia del tratamiento. Se ha demostrado la utilidad en localizar la
posible recidiva posprostatectomía mediante secuencias convencionales, aunque es preciso utilizar bobina
endorrectal 4. La utilización de la secuencia ponderada
en T2 y RM funcional es eficaz en valorar la respuesta
al tratamiento mediante radioterapia, hormonoterapia
o HIFU. La secuencia de difusión tiene la capacidad de
poder diferenciar recidiva tumoral de cambios posradiación basándose en la diferencia de los valores de ADC y
la posibilidad de monitorizar la eficacia en el tratamiento con relación a los cambios en los valores de ADC 23.
Las secuencias funcionales más eficaces para valorar
recidiva resultan ser la difusión y la perfusión (fig. 9). La
Figura 8. Seguimiento postratamiento de HIFU (ultrasonido focal de alta intensidad). A) Corte axial ponderado en T2 mostrando la
neoplasia en el lado derecho. B) Corte axial ponderado en T2 mostrando la atrofia postratamiento con zona hipointensa inespecífica
en el lado derecho (flecha). C-E) Las imágenes de espectroscopia, ADC y perfusión correspondiente no demuestran lesión en la zona
descrita con relación a atrofia glandular y sin signos de recidiva.
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Cáncer de próstata. Papel de las técnicas funcionales en el diagnóstico y estadificación
del cáncer de próstata: espectroscopia, difusión, perfusión. Seguimiento activo
espectroscopia se muestra limitada, especialmente para
poder detectar lesiones de pequeño tamaño, donde es
difícil conseguir una buena adquisición en volúmenes
de tejido pequeño. La experiencia para valorar la recidiva mediante PET/TC es aún limitada, mostrando los
resultados más eficaces mediante 11C-colina. De todas
formas se ha descrito variabilidad en la detección, al ser
PSA dependiente y con mayor eficacia en la detección
posprostatectomía que en la valoración posradioterapia13.
Estrategia de imagen
Recientemente se ha incluido la utilización de la RM
en la última actualización de la guía europea del cáncer
de próstata24. En esta inclusión consensuada se considera
especialmente eficaz la RM para detectar y poder dirigir de
forma focalizada la biopsia en pacientes con cifras de PSA
elevadas y biopsias previas negativas, elevación progresiva
de las cifras de PSA o en pacientes con riesgo clínico de
presentar un cáncer de próstata.
La aplicación de la RM como técnica previa a la biopsia en pacientes de riesgo de cáncer de próstata muestra ventajas y un beneficio significativo en el manejo del
paciente2. La utilización de imagen funcional en RM permite mejorar la eficacia de la biopsia. El progresivo desarrollo de la mejora de la técnica y la evidencia científica debe aumentar la eficacia de la RM en el manejo del
cáncer de próstata para que, de este modo, la RM pueda
ser incluida incluso como selección de pacientes de riesgo previa a la biopsia. Empieza a ser relevante y admitido el papel de la RM en la monitorización terapéutica
para localizar la posible recidiva local, como se describe
en la última actualización de las guías europeas y americanas24,25, confirmando la utilidad de la espectroscopia y
la perfusión como herramientas eficaces. Probablemente, en el futuro, se incluirá la secuencia de difusión como
herramienta de uso universal para el manejo del cáncer
de próstata en RM. Para ello es necesario validar de forma consensuada los estudios que recientemente parecen
confirmar su utilidad 20. En la práctica clínica, el reto es
valorar y decidir el criterio óptimo cuando hay discrepancia entre las distintas secuencias funcionales. Para ello
es necesario disponer de la experiencia suficiente en las
técnicas utilizadas, conocer las ventajas e inconvenientes y, sobre todo, combinar y fusionar la información de
forma global (tablas 1 y 2) teniendo en cuenta siempre la
importancia de la imagen morfológica, para evitar falsos
diagnósticos debido al solapamiento que presenta especialmente el cáncer de próstata con la hipertrofia benigna
en secuencias funcionales, como se ha especificado anteriormente. Es necesaria la implicación del radiólogo en el
manejo clínico para consensuar con urólogos y oncólogos
un algoritmo más lógico en pacientes con posible sospecha de cáncer de próstata basándose en cifras elevadas de
PSA, donde la imagen tenga un papel relevante en la toma
de decisiones (fig. 10). Asimismo, está prevista la publica-
4-9 38-101.indd 47
47
Figura 9. Recidiva bioquímica con lesión focal. Varón de 61
años, con PSA de 1,1 ng/ml. A) Axial en T2 con bobina endorrectal mostrando lesión hipointensa en el lado izquierdo del
lecho quirúrgico (flecha) con restricción de la difusión en el
mapa ADC en color (flecha) (B) e hipervascularización en el
mapa en color de perfusión (C) (flecha).
Sospecha clínica (PSA > 4 ng/ml,
%PSA < 20%, elevación progresiva PSA)
y/o biopsias previas negativas
RM multiparamétrica
+
–
Biopsia ecodirigida
+
Tratamiento o
seguimiento activo
según estadificación
–
Seguimiento
clínico (PSA,
marcadores)
Recidiva
bioquímica
postratamiento
Figura 10. Algoritmo de inclusión de la resonancia magnética funcional en el manejo del paciente con sospecha o seguimiento del cáncer de próstata. RM: resonancia magnética;
PSA: antígeno prostático específico.
ción en 2012 de la guía estandarizada del informe en RM
de próstata, incluyendo criterios morfológicos y funcionales, denominada PI-RADS (Prostate Imaging Reporting
and Data System).
Conclusiones
En la actualidad, el cáncer de próstata es uno de los problemas más importantes de la población masculina, don-
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La imagen funcional en oncología
48
Tabla 2 − Ventajas e inconvenientes de la resonancia magnética (RM) funcional multiparamétrica en el cáncer
de próstata
Ventajas
Inconvenientes
Identificar pacientes de riesgo clínico
Dificultad en correlacionar la imagen RM con la ETR
Identificar zonas de mayor sospecha
Complejidad en disponer de biopsia dirigida
en equipo RM
Mejorar el rendimiento de la biopsia dirigida con imagen
Artefactos posbiopsia
Evitar biopsias innecesarias y repetidas
Dificultad en estandarizar, validar los parámetros
de las secuencias
Valoración global de la glándula
Déficit de implementación universal de la RM
de próstata
Detección y estadificación en un único estudio Seguimiento postratamiento
Posibilidad de gradación histológica
ETR: ecografía transrectal.
de el papel de la imagen había sido poco relevante hasta
hace pocos años. El progresivo desarrollo y mejora de las
técnicas de imagen, especialmente con la RM funcional,
ha aumentando la eficacia en el manejo del cáncer de
próstata. La posibilidad de incluir imagen morfológica y
funcional permite seleccionar de forma más eficaz a los
pacientes en riesgo de presentar cáncer de próstata, y de
este modo dirigir de forma más óptima la biopsia. Las nuevas tecnologías funcionales y moleculares de RM y PET/TC
pueden aumentar la eficacia en la estadificación y monitorización para que de este modo la RM pueda ser incluida
en las guías de práctica clínica, como así se ha producido
en las últimas actualizaciones. La utilización de un protocolo de imagen en RM y una guía adecuada según la indicación clínica específica puede ayudar a decidir la mejor
opción terapéutica. Hay avances en imagen funcional para
diferenciar el cáncer agresivo o letal del latente o insignificante, para así poder aumentar la eficacia en el manejo del
cáncer de próstata y evitar sobretratamiento.
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La imagen funcional en oncología
5
Tomografía por emisión de positrones/
tomografía computarizada en
la estadificación del cáncer de pulmón
A. Rodríguez Fernández* y R. Sánchez Sánchez
Servicio de Medicina Nuclear, Hospital Universitario Virgen de las Nieves, Granada,
España
Introducción
La incidencia de cáncer de pulmón se ha incrementado
de manera significativa desde comienzos del siglo xx, y en
la actualidad representa la principal causa de muerte por
cáncer, tanto en varones como en mujeres.
El cáncer de pulmón constituye la segunda causa más
frecuente de cáncer para ambos sexos.
A pesar de las mejoras obtenidas en la supervivencia de
otros tumores en los últimos años, el cáncer de pulmón
sigue presentando una supervivencia a los 5 años pequeña, en torno al 10%, principalmente debido a que su diagnóstico se realiza en fases avanzadas donde las opciones
terapéuticas son ya limitadas1.
El hábito tabáquico es el principal factor etiológico del
cáncer de pulmón, siendo la asociación entre éste y el
tabaco una de las más estudiadas en las investigaciones
biomédicas2. El riesgo de cáncer de pulmón es 10 veces
superior en personas fumadoras frente a las no fumadoras.
No obstante, fumar no parece ser el único factor etiológico
asociado al cáncer de pulmón, lo que explicaría el actual
aumento de la incidencia de cáncer de pulmón en personas que nunca han fumado.
Se han identificado numerosos factores medioambientales asociados a un incremento del riesgo de cáncer de
pulmón, como la exposición a la radiación, el asbesto y
enfermedades pulmonares como la tuberculosis, la bronquitis crónica y la fibrosis pulmonar idiopática.
Tipos histológicos
Las categorías histopatológicas actuales son un intento
de acercar el diagnóstico histopatológico a un diagnóstico clínico real clasificando no sólo tipos histológicos, sino
también orientando el tratamiento, el pronóstico y la evolución de la enfermedad. La tabla 1 muestra la clasificación
del cáncer de pulmón llevada a cabo por la Organización
Mundial de la Salud (OMS)3. Según esta clasificación, el
cáncer de pulmón agrupa a todos los tumores primitivos
epiteliales malignos de pulmón, excluyendo tumores pleomórficos, sarcomatoides, carcinoides y los derivados de
glándula salivar.
El cáncer de pulmón de célula no pequeña (CPCNP)
supone el 85-90% de todos los cánceres de pulmón e incluye 3 tipos histológicos fundamentales: adenocarcinoma,
escamoso o epidermoide, y el de célula grande. Los 2 primeros son los más frecuentes (80%). El carcinoma epidermoide es el que con más frecuencia aparece asociado al
tabaco y suele presentar una localización central.
Recientemente ha sido publicada una propuesta de nueva clasificación de adenocarcinoma realizada por un equipo multidisciplinario de expertos patólogos, neumólogos,
oncólogos, radiólogos, cirujanos y biólogos moleculares,
quienes se basaron en niveles de evidencia de los estudios
de los últimos años con respecto al cáncer de pulmón4.
Según esta clasificación hablaríamos de: lesiones preinvasivas, adenocarcinoma in situ (anteriormente bronquioloalveolar [CBA]), adenocarcinoma mínimamente invasivo,
adenocarcinoma invasivo y otras de sus variantes, como
el adenocarcinoma mucinoso con patrón de crecimiento
“lepídico” (anteriormente CBA mucinoso), coloide, fetal y
entérico.
El cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) es la forma más agresiva por su alto potencial de metastatización
a distancia y su asociación al tabaco es evidente, presentándose en personas fumadoras o ex fumadoras en un porcentaje superior al 95%.
El pulmón es la segunda localización en frecuencia de
los tumores neuroendocrinos (TNE), después del tracto
gastrointestinal. Estos tumores presentan un pronóstico
más favorable si los comparamos con los anteriores tipos
histológicos. Se caracterizan por tener un curso más indolente y una menor tasa de proliferación.
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (A. Rodríguez Fernández).
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Tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada en la estadificación
del cáncer de pulmón
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Tabla 1 − Clasificación de la Organización Mundial de la Salud del cáncer de pulmón
Carcinoma broncogénico no microcítico/no células pequeñas (CBNM/CBNCP)
Carcinoma de células adenoescamosas
Papilar
Células claras
Células pequeñas
Basaloide
Carcinoma bronquioloalveolar
No mucinoso
Mucinoso
Mixto
Sólido
Adenocarcinoma
Acinares
Papilar
Adenocarcinoma con subtipos mixtos
Variantes
Adenocarcinoma fetal bien diferenciado
Mucinoso (coloide) adenocarcinoma
Cistoadenocarcinoma mucinoso
Sello de adenocarcinoma anillo
Adenocarcinoma de células claras
Carcinoma adenoescamoso
Carcinoma sarcomatoide o sarcomatoso
Carcinoma huso y/o de células gigantes
Carcinoma de células fusiformes
Carcinoma de células gigantes
Carcinosarcoma
Blastoma pulmonar
Carcinoma de células grandes
Variantes
Neuroendocrino de célula grande
Mixto
Carcinoma basaloide
Carcinoma tipo linfoepitelioma
Carcinoma de células claras
Carcinoma de células grandes con fenotipo rabdoide
Carcinomas de tipo glándula salival
Carcinoma mucoepidermoide
Carcinoma adenoide quístico
Tumor carcinoide
Carcinoides típicos
Carcinoides atípicos
Carcinoma microcítico o tipo células pequeñas (CBM/CBCP)
Carcinoma no clasificado
Tomografía por emisión de positrones
La tomografía por emisión de positrones (PET) es un
procedimiento no invasivo que detecta y cuantifica la actividad metabólica de los diferentes fenómenos fisiológicos
o patológicos, dando una información funcional in vivo de
dichos procesos, unas veces complementaria y otras adicional a las técnicas de imagen estructurales. Los cambios
en la fisiología tumoral se presentan de forma más precoz que los cambios anatómicos, por lo que la PET permite
detectar las alteraciones bioquímicas y fisiológicas ocasionadas por procesos tumorales cuando aún no se evidencian con otras técnicas de diagnóstico por imagen. Históricamente, el cáncer de pulmón fue la segunda indicación de
la PET tras las neoplasias cerebrales.
El radiofármaco más utilizado en PET para las aplicaciones oncológicas es un análogo de la glucosa, en la que se
ha sustituido el grupo hidroxilo del carbono 2 por un átomo de 18F, denominado 2-[18F]fluoro-2-desoxi-D-glucosa
(18F-FDG). El enorme incremento en la utilización clínica de
la 18F-FDG se debe, en parte, a su elevada aplicabilidad para
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el estudio de un gran número de tumores y a su mayor
disponibilidad, ya que su período de semidesintegración
(110 min) permite su transporte a instalaciones alejadas
del lugar de su producción (ciclotrón), mientras que esto
no es posible con otros radiofármacos de uso clínico.
Tras su administración por vía intravenosa, la 18F-FDG
se distribuye por el sistema circulatorio y se incorpora a las
células tumorales por los mismos mecanismos de transporte que la glucosa no marcada, mediante los transportadores sodio-glucosa a través de un gradiente de concentración, y por los transportadores específicos de membrana o
GLUT, que permiten el paso de glucosa mediante transferencia pasiva y difusión facilitada.
En el interior de la célula, mediante la acción de la enzima hexocinasa, la 18F-FDG se fosforila a 18F-FDG-6-fosfato
que, a diferencia de su análogo no marcado, no puede ser
metabolizada por las vías de la glucólisis o de la síntesis de
glucógeno. Además, la enzima que cataliza el paso inverso a la hexocinasa, la glucosa-6-fosfatasa, se encuentra en
muy baja concentración en la mayoría de los tejidos, en
especial en los neoplásicos.
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La imagen funcional en oncología
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18F-FDG
Glucosa
Rs Glut
18F-FDG
Glucosa
Hexoquinasa
G-6
Fosfatasa
Glucoquinasa
18F-FDG-6-P
Glucosa-6-P
Isomerasa
Fructosa-6-P
Atrapamiento
Ciclo de
Krebs
Figura 1. Esquema del metabolismo celular de la glucosa y de la flúor-deoxiglucosa. La glucosa entra en el interior de la célula
gracias a los receptores GLUT, es fosforilada e introducida en el ciclo de Krebs. La FDG usa la misma vía de entrada en la célula,
igualmente es fosforilada, pero no es sustrato para la isomerasa, por lo que no puede entrar en el ciclo de Krebs, produciéndose un
atrapamiento metabólico de ésta.
Por estas razones se puede afirmar que la 18F-FDG sufre
un “atrapamiento metabólico en la célula” y éste es el fundamento que posibilita su detección (fig. 1).
Por tanto, la 18F-FDG es un marcador del metabolismo glucídico celular y no de proliferación celular. La
concentración de 18 F-FDG en la célula tumoral es un
reflejo del aumento de su metabolismo glucídico para
poder mantener una elevada tasa de crecimiento y/o
proliferación.
La captación de 18F-FDG varía mucho según la histología
de cada tumor; sin embargo, una captación elevada se asocia, generalmente, a la existencia de un gran número de
células viables, propia de un alto grado histológico.
No todos los focos que muestran hipercaptación de
18F-FDG son de origen canceroso, ya que dicha hipercaptación no es específica de los tejidos tumorales. Cualquier
proceso inflamatorio o infeccioso puede ser visualizado,
probablemente debido al acúmulo del trazador en los
macrófagos y en el tejido de granulación, como ocurre,
por ejemplo, en la sarcoidosis o en los abscesos, siendo
éstas las principales causas de estudios falsamente positivos.
Por otro lado, podemos encontrar lesiones tumorales que
no capten 18F-FDG. Dentro de las causas de la no visualización de las lesiones malignas se ha descrito la existencia
de valores elevados de glucosa endógena, que compite con
la 18F-FDG en su incorporación celular, el pequeño tamaño
(inferior al límite de resolución de los sistemas detectores),
la composición (mucinosa, necrótica, quística), las caracte-
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rísticas celulares del tumor (muy diferenciado, bajo grado,
crecimiento lento) y la localización (periférica por el efecto
parcial de volumen, cortical de actividad similar a la sustancia gris cerebral normal).
Por tanto, muchos factores pueden afectar a la captación, distribución y eliminación de la 18F-FDG, y conducir
a exploraciones falsamente negativas o positivas. En la
tabla 2 se resumen las principales causas de falsos positivos y negativos en la patología torácica.
El SUV (standardized uptake value) es un parámetro que cuantifica la actividad metabólica de un área,
pero que no muestra un valor fijo para determinar la
benignidad o malignidad de una lesión. Hasta ahora, el
valor de corte usado para ello había sido 2,5. La insulina
endógena circulante tras la ingesta o la administrada
a los diabéticos aumentará la captación en el hígado
y en las partes blandas, por lo que disminuirá en los
tumores, ocasionando en algunas circunstancias falsos
negativos. De ahí la importancia de que el paciente esté
en ayunas antes de la exploración o que la administración de insulina en los pacientes diabéticos se adelante
lo más posible antes de la exploración. Por otro lado, las
células mediadoras de la inflamación (especialmente
los granulocitos) estimuladas durante dichos procesos
o en infecciones pueden captar 18F-FDG de forma similar o superior a una neoplasia, de ahí la posibilidad de
provocar falsos positivos.
Por todo ello, y para minimizar la probabilidad de estudios falsos positivos y negativos, es importante que:
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Tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada en la estadificación
del cáncer de pulmón
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Tabla 2 − Causas de falsos positivos y falsos negativos en los estudios de tomografía por emisión de positrones (PET)
con FDG
Falsos positivos
Falsos negativos
Enfermedades granulomatosas
Tuberculosis
Histoplasmosis
Sarcoidosis
Aspergilosis
Granulomatosis de Wegener
Enfermedades inflamatorias
Neumonías
Bronquiectasias
Abscesos
Aspergilosis
Pleurodesis
Artefactos
Tumores hipometabólicos
Carcinomas bronquioloalveolares
Tumores carcinoides
Carcinomas mucinosos
Nódulos subcentimétricos
Altos niveles de glucemia
– Los valores de glucemia estén, en el momento de la inyección del trazador, por debajo de 120 mg/dl.
– Se evite la administración de insulina las horas antes de
la exploración.
– Se demore la exploración tras circunstancias que causen
procesos inflamatorios, como cirugía, traumatismos o
tratamientos quimio y radioterápicos.
– No se realice la exploración en el curso de un proceso
infeccioso activo.
Por otro lado, también hay que tener en cuenta factores
técnicos a la hora de valorar posibles falsos negativos de
la exploración, como el límite de resolución de los equipos
PET, de modo que lesiones por debajo de dicho límite pueden no ser detectadas. En este aspecto es donde los nuevos
equipos multimodalidad han añadido un punto de ventaja
sobre los antiguos equipos PET dedicados, y es que la resolución de dichos equipos está ya en torno a los 6-7 mm. De
cualquier manera, a este límite de resolución hay que añadirle la densidad de células neoplásicas metabólicamente
activas para que éstas sean detectables a pesar del tamaño
que tengan. Además, ciertos tipos tumorales, a pesar de su
agresividad, pueden no captar 18F-FDG debido a sus peculiaridades metabólicas o a su tipo de crecimiento. Éste es el
caso de los adenocarcinomas in situ y mucinosos (antiguos
tumores bronquioloalveolares), que debido a sus peculiaridades histopatológicas pueden dar estudios falsamente
negativos.
El desarrollo de equipos multimodalidad PET/TC (tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada) nos aporta un valor adicional en la valoración de
patología neoplásica, sumando información funcional y
anatómica. Pero, además, en un estudio PET/TC los datos
de la TC se emplean para corregir la atenuación fotónica,
la dispersión de la radiación y los errores por volumen parcial de la imagen de PET.
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Cáncer de pulmón de células no pequeñas
En pacientes diagnosticados de CPCNP es importante la
estadificación inicial de la enfermedad para poder seleccionar la opción terapéutica más apropiada. Asimismo es
primordial diferenciar de manera correcta a los pacientes con enfermedad potencialmente curable, que pueden
beneficiarse de la cirugía con intención curativa, de los que
son irresecables y, por tanto, candidatos a tratamiento con
quimioterapia, radioterapia o ambos.
La resecabilidad depende del estadio y de la localización/extensión local. La clasificación más utilizada con
este propósito es la TNM (tumor, node, metastases). La T se
refiere al tumor primario en cuanto al tamaño, localización
y posible invasión de estructuras de vecindad. La N hace
referencia a la afectación ganglionar y la M a la presencia o
ausencia de metástasis.
Todos los autores coinciden en que hasta el estadio IIB
el tumor es resecable, mientras que el IIIB y el IV son irresecables. El problema se plantea con los estadios IIIA, en
que según escuelas se aconseja realizar la cirugía junto con
quimioterapia adyuvante o bien quimioterapia neoadyuvante como paso previo a la cirugía.
El objetivo fundamental de las técnicas de imagen es
poder seleccionar a los pacientes en los que puede realizarse cirugía o radioterapia curativas. Por tanto hay que
valorar adecuadamente el mediastino y excluir la posible
existencia de metástasis.
La TC es la técnica más utilizada en la evaluación de
pacientes con carcinoma pulmonar. Es especialmente útil
para la obtención de información sobre el tamaño de la
lesión, sus características morfológicas y la relación con
estructuras adyacentes. Sin embargo, presenta limitaciones para el diagnóstico de infiltración tumoral en ganglios
de tamaño normal, ya que se basa en criterios exclusivamente morfológicos para dicho diagnóstico.
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La imagen funcional en oncología
Valoración del T
Figura 2. Estudio de tomografía por emisión de positrones/
tomografía computarizada (PET/TC) con 18F-FDG, presentando
proyecciones MIP (A) y cortes transaxiales de PET (B1), TC (B2,
ventana de mediastino) e imagen de fusión (B3). Gran masa
hipermetabólica, con centro ametabólico, en lóbulo inferior
del pulmón derecho (A, B), que presenta extensión hacia el
mediastino a través del espacio subcarinal (B2, B3). Hallazgos
compatibles con una gran tumoración pulmonar, parcialmente necrosada, que invade el mediastino.
Figura 3. Distribución por áreas y estaciones de los ganglios
mediastínicos según la IASLC 2009.
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La incorporación de equipos multimodalidad PET/TC
ha incrementado la exactitud diagnóstica en la detección
del tumor primario, la afectación de la pared torácica y la
determinación de la infiltración mediastínica (fig. 2) comparada con la de la PET sola5,6. No obstante, el papel de la
PET/TC es limitado si lo comparamos con la TC con contraste, que sigue siendo el método más utilizado en la evaluación del tumor primario, ya que constituye una técnica
excelente para determinar su localización, tamaño y su
relación con estructuras anatómicas adyacentes7. La resonancia magnética (RM) puede proporcionar una información adicional en determinadas ocasiones, como la afectación del sulcus superior, la posible infiltración cardíaca y/o
los grandes vasos y estructuras vecinas
Valoración del N
En ausencia de metástasis, la afectación de los ganglios
linfáticos regionales es de gran relevancia a la hora de
establecer el tratamiento más adecuado y el pronóstico de
la enfermedad. Los pacientes sin ganglios regionales afectados o que sólo presentan afectación de ganglios hiliares
o intrapulmonares homolaterales, son candidatos a resección quirúrgica. En los casos que presentan afectación
ganglionar mediastínica ipsilateral (N2), la quimioterapia
preoperatoria seguida de cirugía o la radioterapia radical
son elecciones adecuadas. Finalmente, los pacientes con
afectación ganglionar mediastínica contralateral (N3) serán
candidatos a tratamiento quimioterápico combinado o no
con radioterapia (fig. 3)8.
Clásicamente se ha considerado la TC como la técnica no
invasiva de elección para la valoración ganglionar. El criterio para determinar la infiltración ganglionar es el aumento de tamaño de los ganglios, considerando metastásicos
aquellos con un tamaño > 1 cm en el eje corto. Como es
bien conocido, este criterio adolece de la limitación de que
nódulos más grandes pueden ser reactivos (30-40%) y, por
otro lado, ganglios más pequeños, generalmente asociados
a adenocarcinomas, pueden estar infiltrados.
La imagen funcional, al utilizar un criterio metabólico
para tipificar una adenopatía como metastásica, muestra,
respecto a este propósito, una clara superioridad, con una
sensibilidad (79-85%) y especificidad (89-92%) mayores que
las de la TC (sensibilidad 57-61%, especificidad 77-82%)9,10.
Las figuras 4 y 5 muestran 2 pacientes con afectación
mediastínica homolateral y contralateral a la lesión pulmonar primaria.
Los trabajos que comparan la PET/TC con la PET y/o la
TC en la evaluación de la afectación ganglionar del CPCNP muestran también una mayor exactitud diagnóstica de
la técnica combinada con valores entre el 78 y el 93%11-13,
fundamentalmente basándose en 2 ventajas: por un lado,
una mejor localización e identificación precisa de las estaciones ganglionares afectadas, que puede ser de especial
interés en pacientes con variantes anatómicas, atelectasia
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Tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada en la estadificación
del cáncer de pulmón
o desviación mediastínica importante; por otro, la técnica combinada evita algunos de los errores diagnósticos de
la PET al localizar la actividad en estructuras vasculares
mediastínicas, diferenciar entre adenopatías hiliares y
mediastínicas próximas a los hilios, diferenciar entre un
tumor de localización central y afectación hiliar, etc. Por
tanto, podemos concluir que la PET aporta sensibilidad a la
TC y la TC mejora la especificidad de la PET.
No obstante, cabe reseñar que los valores de validez
diagnóstica, tanto de la PET como de la PET/TC, se van a ver
influidos por el tamaño que presentan los ganglios, siendo
mayor la sensibilidad cuando se encuentren aumentados
de tamaño (menor especificidad) y mayor la especificidad
cuando presenten un tamaño normal (menor sensibilidad)13,14. Sin duda, uno los datos de mayor importancia
que se desprende de estos estudios es el alto valor predictivo negativo (VPN), que alcanza el 90%, si bien el valor predictivo positivo (VPP) sigue siendo relativamente bajo (en
torno al 70%).
Como se ha comentado anteriormente, una de las características más importantes de la PET y la PET/TC es su elevado VPN, que permite que los pacientes con tumores T1-2
y ganglios de tamaño normal no sean sometidos a una
estadificación ganglionar mediastínica invasiva cuando la
PET determine la ausencia de captación de éstos, siempre
y cuando el tumor primario haya demostrado su avidez
por la FDG y no tenga una localización central15-17.
Sin embargo, pese al valor adicional del estudio PET/
TC sobre otras técnicas de imagen en la valoración de la
afectación ganglionar mediastínica, para algunos autores
sigue siendo de obligado cumplimiento la confirmación
histológica de los hallazgos positivos observados mediante
PET/TC18,19. El algoritmo diagnóstico propuesto por estos
autores se refleja en la figura 6.
En la tabla 3 se recogen los datos de validez diagnóstica, en la correcta estadificación ganglionar mediastínica, obtenidos cuando se aplica el protocolo propuesto por
la Sociedad Europea de Cirujanos Torácicos20 frente a los
obtenidos mediante estudio de PET y la mediastinoscopia.
No obstante, el VPP está sujeto a variaciones regionales
en función de la prevalencia de enfermedad granulomatosa10.
La técnica instrumental más utilizada para confirmar
los hallazgos de la PET/TC es la mediastinoscopia. Aunque
la mediastinoscopia tiene limitaciones para la valoración
de algunas estaciones ganglionares (ventana aortopulmonar, espacio subcarinal), actualmente se la considera
el patrón oro para confirmar la afectación ganglionar. Su
sensibilidad es aproximadamente del 90%.
Dado el alto VPN de la PET/TC, en los casos en los que
esta exploración no objetive afectación ganglionar mediastínica se puede excluir la realización de la mediastinoscopia14. No obstante, en recientes estudios se ha visto que el
VPN varía en función del tamaño del ganglio, siendo menor
en los ganglios que están aumentados de tamaño. Esto
podría deberse a una menor capacidad de detectar la carga
tumoral baja en un volumen mayor. Este hecho ha llevado
a algunos autores a establecer la necesidad de confirma-
4-9 38-101.indd 55
55
Figura 4. Estudio de tomografía por emisión de positrones/
tomografía computarizada (PET/TC) con 18F-FDG, presentando
proyecciones MIP (A) y cortes transaxiales de PET (B1), TC (B2,
ventana de mediastino) e imagen de fusión (B3). Masa hipermetabólica en el lóbulo superior del pulmón derecho (A) y 2
focos hipermetabólicos en mediastino en el espacio 4R (B1),
que en las imágenes de la TC (B2) y de fusión (B3) se corresponden con adenopatías de 1 cm de eje corto. Hallazgos compatibles con tumor pulmonar derecho con afectación adenopática
mediastínica ipsilateral.
Figura 5. Estudio de tomografía por emisión de positrones/
tomografía computarizada (PET/TC) con 18F-FDG, presentando proyecciones MIP (A) y cortes transaxiales de PET (B1, C1),
TC (B2, C2, ventana de mediastino) e imagen de fusión (B3, C3).
Muestra una masa hipermetabólica en lóbulo superior del pulmón izquierdo (A, B) y un foco hipermetabólico en mediastino derecho, en el espacio 4R (B1), que en las imágenes de la
TC (B2) y de fusión (B3) se corresponde con una adenopatía.
Se observa, además, un foco hipermetabólico en la ventana
aortopulmonar sobre grupo G5 (C). Hallazgos compatibles con
un tumor pulmonar izquierdo con afectación adenopática
mediastínica ipsi y contralateral.
ción histológica en los ganglios que estén aumentados de
tamaño en las imágenes de la TC independientemente de
los hallazgos de la PET.
A modo de resumen, podemos decir que la necesidad de
estadificación ganglionar mediastínica de forma invasiva
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La imagen funcional en oncología
56
PET/TC
Positiva (N2-N3)
Negativa (N0)
Confirmación histológica
EBUS/EUS
Negativo
Mediastinoscopia
Positivo
Negativo
Tratamiento quirúrgico
Positivo
Tratamiento multimodal
Figura 6. Algoritmo diagnóstico propuesto por la Sociedad Europea de Cirujanos Torácicos para la estadificación locorregional del
cáncer de pulmón no microcítico.
Tabla 3 − Valores de sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP), valor predictivo negativo (VPN)
y exactitud para la estadificación mediastínica de la tomografía por emisión de positrones (PET), la mediastinoscopia
y la Guía de la Sociedad Europea de Cirujanos Torácicos (ESTS)
Sensibilidad (%)
Especificidad (%)
VPP (%)
VPN (%)
Exactitud (%)
PET
Mediastinoscopia
ESTS guidelines
71
84
84
75
100
100
75
100
100
87
94
94
74
95
95
sigue siendo controvertida, si bien se aceptan las recomendaciones de la Sociedad Europea de Cirujanos Torácicos y
del Colegio Americano de Cirujanos Torácicos. Así, es necesaria la confirmación histológica del estadio ganglionar
mediastínico en los pacientes con ganglios aumentados de
tamaño y de tamaño normal cuando sea un tumor central
o asociado a adenopatías hiliares, independientemente de
los hallazgos positivos o negativos evidenciados en el estudio PET/TC, así como en pacientes con tumores periféricos
y ganglios mediastínicos que muestran captación de FDG.
En la nueva normativa SEPAR (Sociedad Española de
Neumología y Cirugía Torácica) se recomienda la incorporación de la ecobroncoscopia (EBUS) y de la ultrasonografía esofágica (EUS), para la obtención de muestra citohistológica, en el algoritmo de estadificación y se destaca la
importancia de una reestadificación precisa después del
tratamiento de inducción para tomar nuevas decisiones
terapéuticas. Aunque no parece haber un consenso sobre
cuál debe ser el estándar de una exploración ecoendoscópica, recomiendan explorar y puncionar todos los ganglios
sospechosos en la PET/TC, descartando de forma secuencial N3, N2 y N1, y explorar las estaciones ganglionares N3
en todos los casos con intención curativa radical, y puncionar los ganglios ≥ 5 mm de diámetro21.
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Valoración del M
La presencia de metástasis en el momento del diagnóstico es un hecho bastante frecuente en pacientes con
cáncer de pulmón no microcítico, lo que obliga a excluir a
estos pacientes de la posibilidad de realizar terapias con
fines curativos. Por otra parte, tras el tratamiento radical,
algunos pacientes desarrollan de forma precoz metástasis, lo que probablemente indicaría que en el momento del
diagnóstico ya existía una diseminación micrometastásica
de la enfermedad.
La PET ofrece un valor adicional en la detección de
metástasis en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico potencialmente operable, por 2 motivos: por un lado,
la PET ha demostrado en varios estudios que, tras una
estadificación convencional negativa, es capaz de detectar metástasis no sospechadas en un 5-29% de los pacientes9,22; por otro, la PET es capaz de determinar la naturaleza de lesiones de significado incierto en las técnicas de
imagen convencional23.
La PET podría tener un papel preponderante en la valoración de la afectación pleural. La diferenciación entre
benignidad/malignidad es primordial a la hora de determinar la resecabilidad del tumor y el posible uso de la radiote-
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Tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada en la estadificación
del cáncer de pulmón
rapia. Aunque la presencia de nodularidad, engrosamiento
y captación pleural son sugestivos de infiltración, tanto la
TC como la RM tienen limitaciones para resolver este interrogante. Por otro lado, la toracocentesis tiene un 30-40%
de resultados falsos negativos y es una técnica intervencionista24. La demostración de actividad metabólica en el
engrosamiento y/o en la nodularidad pleural es sugestiva
de malignidad. Gupta et al25 estudiaron a 35 pacientes con
anormalidades pleurales en la TC, a los que se les realizó una PET. La sensibilidad, la especificidad, el VPP, el VPN
y la exactitud diagnóstica fueron del 88,8, 94,1, 94,1, 88,8
y 91,4%, respectivamente. Erasmus et al26 aportan en su
estudio valores similares. Este alto VPN de la PET podría
ser útil para reducir el número de toracocentesis y biopsias
por toracoscopia en los pacientes en los que el estudio de
PET fuera negativo.
La PET/TC es una técnica morfofuncional de “cuerpo
entero” que combina la información proporcionada por
las 2 técnicas, por lo que es ideal para el estudio de la
enfermedad metastásica. Una exploración normal incluye
desde la calota hasta la porción superior de los miembros
inferiores, por lo que se incluyen las localizaciones en que
con mayor frecuencia se producen metástasis en el CPCNP
(suprarrenal, hueso, hígado, pulmón, tejidos blandos), con
alguna excepción (cerebro) que será objeto de un comentario especial.
Los pacientes con CPCNP presentan con relativa frecuencia (10-15%) adrenales aumentadas de tamaño en la
TC (incidentalomas). Sin embargo, dos tercios de éstas son
benignas. La información proporcionada por la PET tiene un
alto rendimiento para confirmar o descartar dichas metástasis (fig. 7), lo que permite reducir el número de biopsias
innecesarias27. Ante un nódulo adrenal hipermetabólico
habrá que confirmar la existencia de metástasis mediante
biopsia por aspiración si se trata del único hallazgo que
contraindica la cirugía. Si el nódulo sólo se visualiza en la
TC y es subcentimétrico (situación excepcional), hay que
valorar la posibilidad de un falso negativo.
Con relación a las metástasis óseas, la información proporcionada por la PET/TC tiene una sensibilidad y, sobre
todo, una especificidad, muy superiores a las de la gammagrafía ósea, la cual puede ser eliminada del protocolo de
estadificación cuando se dispone de PET/TC. Únicamente se debe tener en cuenta que en el estudio estándar de
PET/TC no se incluyen de forma rutinaria las extremidades
inferiores, pero sí en la gammagrafía ósea, por lo que en
pacientes sintomáticos se recomienda ampliar el estudio
PET/TC a dichas extremidades. Por otra parte, está descrita una menor actividad metabólica en las metástasis
osteoblásticas, pero, sobre todo, en otros tipos tumorales
como el cáncer de mama y el de próstata. Debido al menor
número de falsos positivos y a la posibilidad de mostrar la
afectación de tejidos blandos, el rendimiento de esta técnica se considera excelente para el estudio de este tipo de
metástasis.
La PET/TC también es una exploración útil para el cribado de metástasis hepáticas. La información proporcionada
por la PET posee un valor añadido respecto a la obtenida
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57
Figura 7. Estudio de tomografía por emisión de positrones/
tomografía computarizada (PET/TC) con 18F-FDG, presentando
proyecciones MIP (A) y cortes transaxiales de PET (B1 y C1), TC
(B2 y C2) e imagen de fusión (B3 y C3). Masa hipermetabólica
en lóbulo inferior del pulmón derecho (A, B) junto a un foco
hipermetabólico en la glándula suprarrenal izquierda (A, C)
compatibles con un tumor pulmonar derecho con una lesión
metastásica única adrenal izquierda.
mediante la TC, permitiendo reducir los posibles falsos
positivos y confirmar los hallazgos dudosos. Las metástasis
subcentimétricas pueden ser causa de falsos negativos.
Con relación a las metástasis pulmonares (nódulos
tumorales en el pulmón contralateral), la técnica de elección sigue siendo la TC con cortes finos, no superiores a
5 mm, y en inspiración para poder detectar nódulos < 1
cm, ya que la TC adquirida en el estudio de PET/TC se realiza con el paciente respirando y sin cortes finos. La presencia de una linfangitis carcinomatosa debe sospecharse
ante la existencia en la TC de un patrón reticulonodular
con engrosamiento de las líneas septales que muestra un
incremento difuso de la captación con FDG.
La PET/TC muestra una limitada utilidad para la valoración de las posibles metástasis cerebrales. La técnica de
elección debe ser la RM, que debe realizarse en pacientes
sintomáticos, pacientes con diagnóstico de adenocarcinoma o carcinoma de células grandes, pacientes con
cualquier histología en estadios III y IV, susceptibles de
tratamiento locorregional radical. La PET tiene una baja
resolución espacial y, además, la captación intensa y fisiológica de la FDG por la cortical cerebral dificulta la objetivación de las posibles metástasis. Aunque el patrón normal
de la metástasis es la visualización de un foco hipermetabólico, hay que ser precavido respecto a la valoración de
los defectos ametabólicos debido a que, en ocasiones, el
edema vasogénico que acompaña a la metástasis puede
producir ese patrón.
En ocasiones puede observarse un incremento de captación de FDG en una cuerda vocal. Este hecho se puede
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58
La imagen funcional en oncología
Figura 8. Estudio de tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC) con 18F-FDG, presentando proyecciones MIP (A) y cortes transaxiales de PET (B1 y C1), TC (B2, ventana de mediastino, y C2, ventana de parénquima) e imagen de
fusión (B3 y C3). Se ve un área de moderada actividad metabólica en el lóbulo inferior del pulmón izquierdo (B1 y C1), que en las
imágenes de la TC (B2 y C2) se corresponde con un área de infiltrado alveolar. El estudio anatomopatológico demostró que se trataba de un carcinoma bronquioloalveolar.
deber a la afectación del nervio recurrente por el tumor o
las adenopatías. Como consecuencia se produce una hiperutilización de la cuerda vocal sana (por compensación
fisiológica), la que muestra la hipercaptación, y una parálisis de la afectada.
Por último, en algunas ocasiones, la PET/TC permite
objetivar la presencia de un tumor sincrónico, sobre todo a
nivel colorrectal.
De cualquier manera, la detección con la PET de una
metástasis potencialmente resecable o cuyo descubrimiento implique que el tumor pulmonar que en un principio era resecable ya no lo sea, obliga a confirmarla mediante otras técnicas instrumentales y, a ser posible, mediante
su biopsia.
Carcinoma bronquioloalveolar
Queremos hacer un apartado especial para el CBA debido a sus peculiaridades. La OMS3 define al CBA como un
subtipo del adenocarcinoma que crece a lo largo de los
septos alveolares sin evidencia de infiltración vascular,
estromal o pleural y, a su vez, establece 2 subtipos histológicos: no mucinoso y mucinoso.
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Como se ha comentado anteriormente, hay una nueva clasificación de adenocarcinoma en la que el conocido
como CBA se correspondería con las variantes de adenocarcinoma in situ (mucinoso/no mucinoso/mixto), adenocarcinoma invasivo predominantemente lepídico y adenocarcinoma invasivo mucinoso4.
La PET/TC ha mostrado una utilidad limitada en el
manejo de estos tumores, ya que la exactitud diagnóstica
de ésta en las formas mucinosas es reducida, sobre todo en
las lesiones hipocelulares con gran componente mucinoso, que pueden dar lugar a estudios falsamente negativos.
La captación de FDG en el CBA puro es significativamente
menor que en el adenocarcinoma y en el adenocarcinoma
con característica de CBA, debido al patrón de crecimiento
que presenta (fig. 8).
Un estudio reciente28 establece una relación inversamente proporcional entre el valor estándar de captación
máximo y el porcentaje del componente de CBA.
Cáncer de pulmón de célula pequeña
El CPCP supone aproximadamente el 10-15% de todos
los cánceres de pulmón. Desde el punto de vista clínico
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Tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada en la estadificación
del cáncer de pulmón
presenta una mayor agresividad que el CPCNP, con una
gran tendencia a la diseminación metastásica y un pronóstico muy malo.
Clásicamente, el CPCP se ha clasificado en 2 estadios,
enfermedad limitada y enfermedad diseminada, si bien,
actualmente, se aplica también el sistema de estadificación TNM. Al igual que en el CPCNP, la estadificación es
crucial para determinar la aptitud terapéutica a seguir y
constituye el factor pronóstico más importante.
Las técnicas diagnósticas más utilizadas con este fin
son la TC de abdomen y tórax, la TC y/o la RM para la valoración del cerebro, la gammagrafía ósea y la punción de
médula ósea.
El impacto de la PET/TC en la estadificación de pacientes recientemente diagnosticados de CPCP ha sido estudiado por múltiples autores, determinándose, en la mayoría
de los estudios realizados, una modificación en el estadio
y, por tanto, en el manejo de estos pacientes en torno al
10-33%29.
La PET/TC también ha mostrado utilidad en la valoración
de la respuesta al tratamiento administrado, siendo capaz
de discriminar entre pacientes respondedores y no respondedores, con el consiguiente impacto en el manejo de estos
últimos al permitir evitar tratamientos innecesarios.
Tumores neuroendocrinos
El parénquima pulmonar es la segunda localización en
frecuencia de los TNE, representando el 1-2% de todas las
neoplasias pulmonares. Presentan un pico de edad a los 60
años y suelen manifestarse como tumores bien diferenciados que raramente metastatizan. El pronóstico grave sólo
se da en formas atípicas que presentan un alto potencial
de metastatización, incluso años después de la resección
del primario.
La utilidad del estudio PET/TC con FDG en pacientes con
TNE, fundamentalmente en formas bien diferenciadas, es
limitada dado el bajo consumo de glucosa que presentan.
Ello ocurre con los tumores carcinoides, que por su grado de diferenciación y actividad metabólica pueden dar
exploraciones falsamente negativas.
Actualmente, los radiotrazadores más utilizados con este
fin son los péptidos análogos de la somatostatina (que se
unen específicamente a su receptor de membrana) marcados con 68Ga-DOTA y la 18F-DOPA. Es sin duda el 68Ga-DOTApéptido el radiotrazador más prometedor para el estudio de
las formas diferenciadas, dando una importante información acerca de la extensión de la enfermedad así como de
la distribución y expresión de receptores de somatostatina,
con las implicaciones terapéuticas que ello conlleva.
Conclusión
A modo de conclusión, podemos decir que la TC torácica, en la estadificación no invasiva del CPCNP, es una herramienta útil porque proporciona una información anatómi-
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59
ca muy precisa, si bien su precisión en la diferenciación
entre benignidad/malignidad de las lesiones ganglionares
detectadas es bastante limitada. En este sentido, la PET ha
mostrado mayor sensibilidad y especificidad, tanto para
la estadificación mediastínica como para la detección de
metástasis a distancia. Es por ello que se ha convertido en
una técnica esencial a la hora de evaluar a pacientes subsidiarios de tratamiento radical, en los que es fundamental
determinar la afectación mediastínica y descartar la existencia de afectación metastásica30. Especial mención hay
que hacer en los antiguos CBA, los cuales son la principal
fuente de falsos negativos de la técnica, sobre todo cuando
el componente mucinoso es predominante.
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La imagen funcional en oncología
6
Resonancia de cuerpo completo con
difusión: aplicaciones oncológicas y
en la evaluación de las metástasis óseas
A. Luna Alcaláa,* y J.C. Vilanovab
aServicio
de Radiología, Clínica Las Nieves, SERCOSA (Grupo Health Time), Jaén,
España
bUnidad de Resonancia Magnética, Clínica Girona, Girona, España
Servicio de Radiodiagnóstico, Hospital Sta. Caterina, Salt, Girona, España
Departamento de Ciencias Médicas, Facultad de Medicina, Universidad de Girona,
Girona, España
Introducción
Con el uso de un soporte complementario, la resonancia magnética (RM) ha podido formar parte de las técnicas
capaces de realizar estudios del cuerpo entero. En la última década se han expandido las aplicaciones de la RM de
cuerpo entero (RM-CC) en la estadificación y monitorización terapéutica oncológicas, con especial relevancia en
la afectación de la médula ósea1. La RM-CC ha tenido un
papel especialmente relevante en el estudio de las metástasis óseas y del mieloma, por su excelente resolución en
contraste y gran capacidad de detección de lesiones óseas,
incluso sin gran actividad osteolítica o metabólica1,2. Al
mismo tiempo, el desarrollo de gradientes más potentes,
antenas multicanal y de la imagen paralela, ha permitido
que la utilización de la difusión con RM fuera del cerebro se
haya convertido en algo habitual3,4. Esta técnica, que permite detectar y cuantificar el movimiento del H2O libre tisular
a nivel microscópico, se ha posicionado como un robusto
biomarcador oncológico4. Además, la difusión con RM se ha
utilizado para varias aplicaciones del sistema osteomuscular como la caracterización del edema de médula ósea,
la detección y caracterización de tumores óseos y de partes blandas, procesos infecciosos, las espondiloartropatías
degenerativas e inflamatorias, y la monitorización terapéutica3,5. Además, tiene un papel prometedor en la evaluación del cartílago articular, los discos intervertebrales, la
necrosis ósea y la afectación osteomuscular de enfermedades oncológicas y no oncológicas5,6. Con el desarrollo de la
secuencia DWIBS (diffusion-weighted imaging with background
suppression; imagen ponderada en difusión con supresión
de fondo), Takahara et al7 posibilitaron la incorporación
de la difusión a los protocolos de cuerpo completo. Esta
secuencia utiliza el STIR como técnica de supresión grasa,
lo que crea una homogénea supresión de fondo, contra la
que destacan los focos hipercelulares con restricción de la
difusión. Su presentación con ventana de grises invertidas
crea una imagen que recuerda a la de la tomografía por
emisión de positrones (PET). Con los datos existentes parece una opción válida en casos de estadificación tumoral,
principalmente para la afectación ósea1,3,8-10. La información funcional que aporta tiene un futuro prometedor en
la evaluación de la monitorización terapéutica y en el cribado1,3,6. En este campo hay datos prometedores en la evaluación postratamiento y de respuesta precoz de pacientes con metástasis óseas y mieloma6,11-14. De acuerdo a los
datos de varias series, se puede concluir que las aplicaciones de la difusión de cuerpo entero deben realizarse junto a
secuencias morfológicas y no de forma aislada1,3,6. En esta
revisión vamos a repasar los conceptos técnicos y biofísicos de las secuencias de difusión, así como algunas de las
bases para el diseño de secuencias y su cuantificación. En
una segunda parte, nos centraremos en las aplicaciones
en cuerpo entero de la difusión, con especial atención a la
experiencia existente en patología de la médula ósea.
Bases biofísicas de la difusión
con resonancia magnética
El concepto de la difusión se refiere al movimiento
aleatorio de las moléculas de gases o líquidos a través de
su agitación térmica. En el H2O puro, las colisiones entre
las moléculas dan lugar a un movimiento aleatorio, sin
dirección predefinida, llamado movimiento browniano.
Si se modela este desplazamiento como un movimiento
*Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (A. Luna Alcalá).
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La imagen funcional en oncología
62
Tabla 1 − Secuencias DWIBS (imagen ponderada en difusión con supresión de fondo) realizadas en nuestros centros
en 1,5 y 3T
Tipo de secuencia/ Valores b TR/TE
Resolución Sincronización
factor de imagen (s/mm2)
(ms)
(mm3)
paralela
DWIBS 3T
SS EPI/factor 2
0-1.000
5.000/55 2,5 × 2,5 × 7
DWIBS 1,5T SS EPI/factor 2
0-1.000
632/60
3 × 3 × 7
Respiración
libre
Respiración
libre
Técnica de
Evaluación
supresión de la imagen
grasa
STIR
(TI: 260 ms)
STIR
(TI: 160 ms)
ADC
ADC
TE: tiempo de eco; TR: tiempo de repetición.
aleatorio, su medida refleja el desplazamiento efectivo
de las moléculas que pueden trasladarse en un período
efectivo. En los tejidos biológicos hay una gran posibilidad
de que las moléculas de H2O interactúen con membranas
celulares y macromoléculas que impedirán o limitarán
ese desplazamiento. De esta manera, el cálculo de este
movimiento del H2O libre reflejará la composición tisular4.
La difusión RM aporta información funcional acerca de la
composición tisular distinta de la información morfológica obtenida con secuencias convencionales. Esta técnica permite el estudio in vivo del desplazamiento efectivo de las moléculas de H2O en un tiempo dado. Incluso
es posible realizar mediciones de los movimientos de la
difusión del H2O mediante el cálculo del coeficiente de
difusión aparente (ADC). Con la tecnología disponible en
este momento se puede medir la difusión en una fracción
temporal de entre 40 y 80 ms, con una resolución espacial
de milímetros4. La difusión tisular in vivo se encuentra
influenciada por varios factores, como temperatura, organización y estructura del tejido, intercambio de agua entre
los compartimentos intra y extracelular, densidad celular,
flujo, perfusión y movimiento macroscópico5. La temperatura no tiene una relevancia importante en la medición de
la difusión del H2O libre con RM. El movimiento macroscópico puede compensarse con las técnicas de corrección
de movimiento y sincronismo. La influencia del flujo y la
perfusión se puede reducir si la señal de los valores b inferiores a 100 s/mm2 se elimina de las cuantificaciones del
ADC o, incluso mejor, si se utiliza un modelo bicompartimental de la difusión que permite separar la perfusión de
la difusión real15. El resto de factores limitantes de la difusión del H2O libre en el espacio extracelular se relaciona
con las características de las células y la estructura tisular.
Hay una importante correlación negativa entre los valores
ADC y la densidad y tamaño celulares dentro de un tejido,
como se ha demostrado en varios órganos, lo que ha convertido a la difusión con RM en un robusto biomarcador
oncológico5,15. Sin embargo, esta correlación es más obvia
en tumores como los gliomas, tumores de células redondas o linfomas que en adenocarcinomas5. Esta variabilidad
se debe a que cada tumor y tejido demuestran diferentes
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descensos de señal de la difusión de manera multiexponencial sobre un amplio rango de valores b, y a que las
bases biofísicas de la difusión no se conocen de forma
completa en el momento actual15. De cualquier modo, las
áreas más hipercelulares y, por tanto, con mayor número
de componentes intracelulares y membranas celulares,
demuestran una mayor restricción de la difusión que las
zonas con pérdida de la integridad celular, como pueden
ser las áreas de necrosis.
Bases técnicas de la difusión
con resonancia magnética
El movimiento browniano es dependiente de la temperatura, y en los tejidos biológicos éste no es realmente
aleatorio, ya que depende de la estructura del tejido. En
1965, Stejskal and Tanner introdujeron por primera vez
una secuencia de RM sensible al movimiento browniano
in vivo15. Aplicaron 2 gradientes simétricos de polaridad
opuesta a una secuencia SE ponderada en T2 (pulso de
radiofrecuencia de 90º seguido por otro pulso de radiofrecuencia de 180º), uno de ellos previo al pulso de 180º de
la secuencia SE y otro posterior al pulso de 180º (fig. 1).
Estos gradientes provocaban un desfase de la señal de
los espines en movimiento. Tras la excitación de radiofrecuencia de 90º se aplica el primer gradiente, que produce
un desfase en todos los espines proporcional al área del
gradiente. Tras este primer gradiente, los espines se mueven libremente. Los espines estáticos permanecen en la
misma posición, mientras que los espines en movimiento
cambian su posición relativa. Al mismo tiempo se aplica
un pulso de 180º cambiando la fase de todos los espines
en 180º. La aplicación del segundo gradiente tras el pulso
de 180º solamente producirá el refase de los protones que
tengan la misma posición a la presentada previa al primer
gradiente. Los espines estáticos tras el segundo gradiente
se encuentran en la misma situación que con el pulso de
90º, evitando cualquier efecto T2. Los espines dinámicos
no recuperan la fase tras el segundo gradiente, por que han
cambiado su posición. Además, estos gradientes introdu-
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Resonancia de cuerpo completo con difusión: aplicaciones oncológicas y en la evaluación
de las metástasis óseas
63
A
B
Figura 1. La porción superior de esta figura representa el
esquema de la secuencia de difusión de Stejskal y Tanner. Esta
secuencia se basa en 2 gradientes de polaridad opuesta que producen un desfase de la señal de los espines en movimiento, lo
que permite que sea sensible al movimiento browniano del H2O
en aplicaciones in vivo. La porción inferior de la figura pone de
manifiesto la obtención de la dirección de difusión. Se puede
apreciar que es posible obtener la difusión en cualquier dirección del espacio cambiando la intensidad de los gradientes X, Y
o Z. Dxyz: dirección de la difusión en los 3 ejes del espacio; RF:
radiofrecuencia; TE: tiempo de eco. Cedida por Javier Sánchez,
científico clínico de Philips Healthcare Ibérica.
C
D
cen un mayor desfase entre los espines. Por ello, la señal
adquirida de los espines con desplazamiento es menor
que la de los estáticos (fig. 2). En la secuencia de StejskalTanner, la pérdida de señal producida por el desfase de los
espines se puede controlar por el factor de difusión b, que
depende de los parámetros de adquisición:
b = g2 G2 d2 (D – d/3)
donde g es la constante giromagnética (42,57 MHz/T,
para los protones); G representa la intensidad del gradiente; d es el tiempo de aplicación de los gradientes lobulares,
y D representa la separación entre los gradientes aplicados.
El factor b se influencia principalmente por el área del gradiente, ya que a mayor área del gradiente los espines se
desfasan más y el descenso de la señal de la difusión por
su movimiento será también mayor. Por ello, para obtener
valores b más altos lo mejor es aumentar el área de los gradientes aplicados. Además, es preferible acortar el TE tanto
como sea posible para reducir la pérdida de señal debida al
descenso del T2. Otro factor a considerar en la secuencia
de difusión es la dirección de la difusión que depende de
la estructura tisular. El área de cada uno de los gradientes de polaridad opuesta se puede originar con diferentes
intensidades en cada dirección del espacio. Cambiando
el área en el eje X, Y o Z es posible conseguir la difusión
en la dirección deseada (fig. 2A). Por ello, si no se necesita
estudiar la estructura tisular, sino tan sólo el movimiento
del H2O libre, sólo se necesita obtener 3 direcciones ortogo-
4-9 38-101.indd 63
Figura 2. Representación esquemática de la evolución en fase
de los espines estáticos y móviles durante la secuencia de Stejskal y Tanner. Tras la excitación de radiofrecuencia representada por un pulso de 90º (A), se produce un desfase de todos
los espines de manera proporcional al área del primer gradiente de desfase aplicado (B). Después de este gradiente, los
espines evolucionan de manera libre. Los espines estáticos se
hallan en la misma posición, mientras que los móviles cambian su posición relativa (C). Al mismo tiempo, la aplicación
de un pulso de 180º provoca el cambio en fase de todos los
espines también en 180º. Después, la aplicación de un segundo
gradiente de desfase de la misma intensidad que el primero,
pero de polaridad opuesta, provoca que los espines móviles no
recuperen la fase por el cambio en su posición relativa entre
ambos gradientes, mientras que los espines estáticos no modifican su posición (D). Además, ambos gradientes incrementan
el desfase entre los espines. Como resultado, la señal adquirida del movimiento promedio de los espines es más baja que
la resultante de uno solo de los espines estáticos. Cedida por
Javier Sánchez, científico clínico de Philips Healthcare Ibérica.
nales de la difusión, consiguiendo una imagen combinada
de las 3, llamada imagen isotrópica, que permite el cálculo
del ADC. La imagen isotrópica representa el efecto promedio del movimiento del H2O libre en un tejido isotrópico,
independientemente de la dirección de difusión, que es
una propiedad invariable de los tejidos isotrópicos no relacionada con la dirección de la difusión aplicada durante
23/11/12 11:49:50
La imagen funcional en oncología
64
la adquisición. Sin embargo, cuando se requiere conocer
la organización tisular es necesario calcular si el H2O libre
difunde de forma predominante en alguna dirección6-15. Si
se quiere obtener información de la dirección privilegiada de la difusión deben obtenerse, al menos, 6 direcciones
mediante el tensor de difusión (DTI), que tiene poca relevancia actual fuera del cerebro.
Secuencias de difusión con resonancia
magnética
En el momento actual, la estrategia más utilizada en
las adquisiciones de difusión es la basada en secuencias
EPI (echo planar imaging), bien de disparo único o múltiple, estas últimas también conocidas como segmentadas. Se pueden considerar a las secuencias SS-EPI como
la primera opción para las aplicaciones fuera del cerebro, incluyendo los estudios de cuerpo completo. Estas
secuencias son muy rápidas y poco sensibles al movimiento permitiendo, al mismo tiempo, una gran cobertura anatómica. Además disponen de una buena relación
señal-ruido (RSR) con baja deposición de energía, ya que
se adquieren varios ecos tras el pulso único de excitación. Para evitar los artefactos de susceptibilidad, que
producen por ejemplo las interfases aire-tejido o huesopartes blandas, o los materiales metálicos, y la distorsión
geométrica típica de esta secuencia, es imprescindible
utilizar la imagen paralela y la fuerza máxima de los gradientes1,15. La aproximación MS-EPI reduce también los
artefactos de susceptibilidad, aunque incrementa la sensibilidad a los artefactos de movimiento y el tiempo de
adquisición. En las secuencias MS-EPI es posible utilizar
una aplicación especial conocida como PROPELLER, que
organiza la adquisición segmentada de una forma radial
alrededor del centro del espacio k, siendo menos sensible a artefactos de movimiento y reduciendo la necesidad de sincronizar la adquisición15.
También se han utilizado secuencias RARE o HASTE, que son muy rápidas con menor sensibilidad a los
artefactos de susceptibilidad. Sin embargo se encuentran limitadas por su pobre RSR y la típica borrosidad
en la dirección de la codificación de fase, precisando de
un tren de ecos mayor que el de las secuencias EPI y de
varias repeticiones para obtener una calidad clínica5. La
utilización de la tecnología PROPELLER en este tipo de
secuencias también incrementa su solidez y reproducibilidad. Asimismo se han utilizado secuencias SSFP para
la difusión del sistema osteomuscular, sobre todo en la
columna vertebral. Esta aproximación utiliza sólo un
gradiente de difusión en cada TR (gradiente monopolar)
que lleva a la potenciación en difusión de varios ecos
consecutivos (ecos de espín o ecos estimulados) en condiciones de estado estacionario. Estas secuencias son
rápidas e insensibles al movimiento, aunque la cuantificación ADC es difícil, ya que es complicado determinar
el valor b empleado, que habitualmente es bajo. La más
común es la conocida como PSIF, que es una secuencia
FISP invertida5.
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Técnicas de supresión grasa en las secuencias
de difusión
Lo más adecuado para obtener la mejor RSR posible en
un tiempo de adquisición corto es utilizar técnicas selectivas espectrales de supresión grasa como SPIR o SPAIR15.
Estas técnicas se diferencian en el pulso de inversión aplicado, que en ambas se sintoniza con la frecuencia de la
grasa para saturar la señal de ésta antes de la adquisición.
Estas técnicas de saturación espectral son muy sensibles
a las variaciones del campo magnético, lo que hace necesario aplicar una homogeneización localizada del campo
magnético en el área de estudio. En los casos donde no es
posible una homogeneización correcta, es preferible utilizar como supresión grasa el STIR15. El problema es que
esta técnica de supresión grasa tiene una menor RSR,
incrementando el número de repeticiones necesarias para
obtener una resolución espacial similar a las adquisiciones
con saturación espectral de la grasa. La difusión con STIR
ha tenido mucha extensión gracias a las aplicaciones de
cuerpo completo, en la secuencia conocida como DWIBS6,7.
Esta secuencia tiene menos problemas para evitar los problemas de homogeneidad del campo y presenta una gran
sensibilidad para detectar áreas hipercelulares contra un
fondo suprimido. Además permite el estudio de regiones
anatómicas mayores que las secuencias de difusión con
saturación espectral de la grasa, por su menor sensibilidad
a las inhomogeneidades del campo magnético. Por todo
ello, su uso se ha centrado principalmente en aplicaciones
oncológicas, principalmente de varias regiones anatómicas o incluso del cuerpo completo.
Sincronismo
Las secuencias DWIBS se suelen realizar con respiración
libre y varias repeticiones. Otro tipo de secuencias de difusión en territorio abdominal o torácico requieren del uso
de sincronismo respiratorio, apnea o econavegadores. El
sincronismo cardíaco puede ser necesario en las adquisiciones torácicas.
Cuantificación
El ADC representa el descenso exponencial de la señal
de difusión mientras se incrementa el valor b. El cálculo
del ADC compensa el efecto T2 en la evaluación de la restricción del movimiento del H2O, conocido como efecto T2
shine-through, una de las fuentes de error más comunes en
la difusión3,9. Para conseguir una estimación adecuada del
ADC es necesario adquirir al menos 2 valores b, aunque se
puede obtener una mejor estimación cuando se adquieren
más de 2 valores b. El rango completo de valores b se ajusta a un modelo monoexponencial de descenso de la señal
de la difusión, donde la constante de descenso representa
el valor ADC estimado. Aunque se pueden utilizar modelos de análisis más sofisticados del descenso de señal de
la difusión, como el movimiento incoherente intravoxel
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Resonancia de cuerpo completo con difusión: aplicaciones oncológicas y en la evaluación
de las metástasis óseas
(IVIM), que permite medir la perfusión a partir de la señal
de difusión15, el modelo monoexponencial de la difusión es
el mejor preparado para las aplicaciones clínicas actuales.
Medidas y herramientas de cuantificación
El ADC habitualmente se mide dibujando una o varias
regiones de interés (ROI), proceso operador dependiente y
no estandarizado. Tampoco hay un consenso sobre la medida del ADC más válida, siendo frecuente el uso del valor
medio, mediana o mínimo6,15. La medida más utilizada es
el ADC medio, que representa la magnitud promedio del
movimiento de las moléculas de H2O en un volumen tisular, aunque no refleja la heterogeneidad de las lesiones. Más
práctico es el uso de los histogramas para representar la
heterogeneidad del ADC dentro de una ROI. Los histogramas
permiten la diferenciación de los componentes de lesiones
con ADC medio, similar pero con distinta distribución de los
valores ADC6. Recientemente, se han empezado a utilizar
programas de software complejos para comparar los cambios en el ADC con el tratamiento, conocidos como mapas
funcionales de difusión o mapas paramétricos de ADC6.
Consideraciones técnicas de los estudios de
resonancia de cuerpo completo con difusión
La posibilidad de realizar estudios de resonancia de cuerpo completo con difusión (RM-CC-D) en la última década ha
abierto nuevas puertas a sus aplicaciones, especialmente en
oncología. Se puede realizar con la antena integrada de cuerpo o con múltiples antenas multicanal asociadas. Se obtienen varias estaciones, dependiendo del campo de estudio,
con desplazamiento automático de la mesa, desde la cabeza
a los pies. En un principio, tan sólo se utilizaban secuencias
morfológicas, pero desde hace unos años es posible realizar
RM-CC-D utilizando secuencias DWIBS, lo que proporciona
nuevas capacidades funcionales a los estudios morfológicos
iniciales. Incluso es posible realizar estudios dinámicos de
perfusión de forma selectiva en alguna de las estaciones.
Habitualmente, las adquisiciones con DWIBS se realizan
en axial en 4 o 5 estaciones, dependiendo de la altura del
paciente, incluyendo: cabeza-cuello, tórax, abdomen, pelvis
y muslos. Con la última generación de tomógrafos de RM,
es posible realizar la adquisición en coronal utilizando factores muy altos de imagen paralela, con la potencialidad de
disminuir tanto el tiempo de adquisición como el número
de estaciones. Al menos se obtiene un valor b alto entre 600
y 1.400 s/mm2, dependiendo de la aplicación clínica y el tipo
de tomógrafo utilizado, aplicando gradientes en los ejes X, Y
y Z. Algunos autores utilizan adquisiciones de RM-CC-D con
secuencias de difusión con técnicas de saturación espectral
de la grasa en vez de STIR, aunque son poco frecuentes16.
Hay controversia sobre la necesidad de adquirir además un
valor b bajo, habitualmente 0 s/mm2, que permite calcular
el ADC. Nosotros somos partidarios de adquirir 2 valores
b, ya que las ventajas de disponer del ADC superan las del
aumento del tiempo de adquisición. Todas las adquisicio-
4-9 38-101.indd 65
65
nes se realizan con mayor frecuencia en plano axial para
minimizar la distorsión geométrica típica de las secuencias
EPI, con un grosor de corte de entre 4 y 7 mm sin separación
entre cortes, y de una forma intercalada. La secuencia DWIBS en cada estación puede durar entre 90 y 180 s, dependiendo del número de señales promedio adquiridas, ya que
suele ser necesario adquirir de 2 a 5 por la baja resolución
espacial intrínseca de esta secuencia. La aproximación
más extendida es la de respiración libre, ya que reduce el
cambio de posición de las referencias anatómicas respecto
a las secuencias morfológicas17. A este respecto es importante señalar que en las diversas series evaluando distintas
aplicaciones de la RM-CC-D se ha incidido de forma prácticamente unánime en la necesidad de integrar la adquisición DWIBS con secuencias morfológicas, ya que se mejora
la localización anatómica y detección y caracterización de
lesiones1-3,9,18. Algunos autores prefieren realizar las adquisiciones DWIBS con sincronismo respiratorio y/o cardíaco,
ya que se incrementa la calidad de las estaciones de tórax
y abdomen, evitando sobre todo los artefactos relacionados
con el latido cardíaco y el movimiento del diafragma aunque, eso sí, incrementando de manera importante el tiempo de adquisición15,17. Las adquisiciones en apnea son poco
habituales por limitaciones en el grosor de corte17.
La mayor parte de las series que utilizan estudios RMCC-D se ha realizado con imanes de 1,5T. Recientemente
se ha empezado a explorar las posibilidades de equipos
de 3T, siendo muy atractiva su mayor resolución espacial, permitiendo disminuir el tiempo de adquisición, si se
utiliza la misma resolución espacial que en un tomógrafo de 1,5T, o alternativamente incrementar la resolución
espacial en el mismo tiempo de adquisición que en 1,5T1
(fig. 3). La mayor sensibilidad de los imanes de 3T a la susceptibilidad magnética, distorsión geométrica y artefactos
de movimiento y respiratorios, hace que la optimización
del diseño de la secuencia DWIBS sea crítica, siendo aconsejable utilizar técnicas de supresión grasa avanzadas,
como la técnica de inversión de gradientes de corte selectivo (slice-selective gradient-reversal) y la tecnología de fuentes
múltiples de transmisión de radiofrecuencia.
Como se ha comentado anteriormente, la secuencia
DWIBS utiliza el STIR como técnica de supresión grasa,
consiguiendo una buena supresión de fondo, que incrementa la detección de lesiones. Se debe tener en cuenta
que hay estructuras normales hipercelulares que suelen
presentar una relativa restricción de la difusión, como:
cerebro, médula espinal, nervios periféricos, glándulas salivares, mucosa intestinal, anillo linfático de Waldeyer, bazo,
adenopatías, riñones, adrenales, próstata, testículos, ovarios, endometrio y médula ósea. Estas estructuras deben
reconocerse como posibles áreas de restricción, para evitar
un incremento de los falsos positivos4 (fig. 3).
Tras la adquisición de las distintas estaciones es necesario su posproceso en la estación de trabajo. Se realiza la
unión de todas las adquisiciones en plano axial, pudiendo
presentarse como imágenes de cuerpo completo en plano
sagital o, de forma más habitual, en el coronal. Se pueden
realizar reconstrucciones multiplanares o proyecciones de
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66
La imagen funcional en oncología
poco, incluso se puede realizar fusión con otras técnicas de
imagen como la TC o la PET. Si se han adquirido 2 valores b
se pueden realizar cuantificaciones ADC. Se debe tener en
cuenta que los valores ADC obtenidos de secuencias DWIBS son habitualmente más bajos, tanto en tejidos normales
como en lesiones, que los obtenidos con secuencias de difusión con técnicas de supresión selectiva de la grasa19.
Aplicaciones oncológicas de los estudios de
resonancia de cuerpo completo con difusión
Diseño de los protocolos
Figura 3. Resonancia de cuerpo completo con difusión en 1,5 y
3T. Proyección de máxima intensidad (MIP) coronal de adquisición DWIBS de cuerpo completo y MIP sagital de columna
cervical en un voluntario sano en 1,5 y 3T. Ambas secuencias
se realizaron con un valor b de 1.000 s/mm2 y el mismo tiempo
de adquisición. La adquisición en 3T tiene mayor resolución
espacial y mayor susceptibilidad magnética y distorsión, como
se aprecia en la columna cervical (flechas amarillas). Se identificó un ganglio axilar derecho no patológico de forma incidental (flechas rojas).
máxima intensidad del volumen completo o de manera parcial. Se suele aplicar una inversión de la escala de grises para
presentar las imágenes de manera similar a la PET y con
la misma semiología, demostrándose las áreas de restricción de la difusión como focos hipointensos. Si se realizan
estudios comparativos del mismo individuo en el tiempo,
por ejemplo en casos de monitorización terapéutica, idealmente deben normalizarse las imágenes originales antes de
realizar reconstrucciones para la comparación lo más fiable
posible, o al menos definir la ventana de visualización respecto a órganos que no cambien sus características entre
los estudios comparados5,6. Además, es posible fusionar las
series morfológicas con la difusión, lo que permite aumentar la precisión en la localización anatómica. Desde hace
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La RM-CC con secuencias morfológicas se ha utilizado con éxito en la última década para la estadificación
oncológica, el seguimiento terapéutico y la detección de
recidiva local o a distancia1-3,9. La secuencia DWIBS se ha
integrado en la mayor parte de los protocolos, ya que añade una información funcional adicional. Los protocolos
de RM-CC deben ajustarse en secuencias y extensión a la
patología e indicación clínica del estudio, con la ventaja
de poder individualizarse llegado el caso. Por ejemplo, en
patología ósea osteomuscular deben incluirse secuencias
potenciadas en T1, T2 y STIR, además de la secuencia de
difusión, incluyendo secuencias sagitales selectivas de la
columna completa si se tiene que estudiar el esqueleto
axial (imprescindibles por ejemplo en la estadificación del
mieloma múltiple) y valorando si es necesario o no incluir
las extremidades (p. ej., se pueden obviar en la estadificación ósea del carcinoma de mama o próstata por la baja
prevalencia de metástasis ósea más allá de la porción
proximal del fémur)2,20. En caso de sospecha de metástasis
óseas, en nuestra experiencia se puede obviar el contraste. Sin embargo, en la estadificación de tumores pélvicos,
abdominales o torácicos, deben adquirirse secuencias de
alta resolución para la estadificación local en la localización del tumor primario, realizar secuencias dinámicas
hepáticas en caso de alta probabilidad de metástasis a este
nivel (p. ej., en la estadificación del carcinoma colorrectal
o pulmonar), siendo suficiente, habitualmente, con una
extensión del estudio de cráneo a muslos. Para la valoración de metástasis cerebrales es fundamental la adquisición de una secuencia potenciada en T1 con supresión
grasa poscontraste6-18. También es importante en el diseño
de los protocolos tener en cuenta el equipo en el que se
realizan los estudios, si se hace con la bobina integrada de
cuerpo o con múltiples antenas multicanal, el número de
antenas disponibles y cuántas de ellas podemos conectar
al mismo tiempo.
Aplicaciones clínicas
La RM-CC se ha utilizado desde sus primeros momentos
en la estadificación oncológica, mejorando su sensibilidad
con la adición de las secuencias de difusión3. La secuencia DWIBS permite detectar focos tumorales milimétricos
que pueden pasar desapercibidos en las secuencias mor-
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Resonancia de cuerpo completo con difusión: aplicaciones oncológicas y en la evaluación
de las metástasis óseas
fológicas; esto es especialmente relevante en la detección de adenopatías, metástasis peritoneales y hepáticas.
Las metástasis aparecen como focos de restricción de la
difusión contra un fondo suprimido. Habitualmente, el
grado de restricción aumenta de forma paralela al grado
de indiferenciación histológica y agresividad biológica1,3.
Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la presencia de
edema tumoral, necrosis o degeneración quística puede
reducir el grado de restricción5,6. Por ello es conveniente
el uso de mapas ADC, que permiten cuantificar el grado
de restricción de la difusión de una lesión y diferenciar el
comportamiento de sus distintos componentes. La detección de metástasis pulmonares es la más problemática
para la RM, sobre todo teniendo en cuenta que los artefactos por movimientos respiratorios y la pulsación cardíaca
limitan su detección en los lóbulos inferiores15. Para minimizar esta limitación, en tumores con incidencia alta de
metástasis pulmonares se puede realizar una adquisición
complementaria de difusión con supresión selectiva de la
grasa o una secuencia sangre negra con doble inversión
potenciada en T1 o STIR, utilizando sincronismo respiratorio y cardíaco, o alternativamente secuencias 3D con voxel
isotrópico y supresión selectiva de la grasa poscontraste
en apnea.
La secuencia DWIBS tiene una gran capacidad para la
detección de ganglios linfáticos y adenopatías patológicas,
incluso de muy pequeño tamaño3. Un tema candente es la
posibilidad de diferenciar las adenopatías patológicas de
las normales mediante cuantificaciones ADC. Datos recientes apoyan que esta distinción es posible para metástasis
ganglionares de tumores de cabeza y cuello, carcinoma de
pulmón, ginecológicos, de próstata y recto15,19. Sin embargo, la mayor parte de estas series utilizó secuencias de
difusión con supresión selectiva de la grasa y dirigidas a
un área anatómica concreta y, por ello, con mayor resolución espacial que las adquisiciones DWIBS convencionales,
y en el caso de algunos tumores los resultados sólo pueden
considerarse como preliminares. En la estadificación inicial del linfoma, las secuencias DWIBS de cuerpo completo
incrementan la tasa de detección de lesiones sobre los protocolos RM sólo con secuencias morfológicas3 (fig. 4). Además, en los ganglios aumentados de tamaño, la cuantificación ADC permite la diferenciación entre los inflamatorios
y los que presentan infiltración linfomatosa21. Una serie
reciente ha demostrado una correlación excelente entre la
PET/TC y la RM-CC-D, utilizando tan sólo una secuencia de
difusión con saturación espectral de la grasa y cuantificaciones ADC, en la valoración de la afectación ganglionar y
orgánica del linfoma difuso de células B grandes22.
Existe poca experiencia en la búsqueda de tumor primario oculto en pacientes con metástasis, aunque en una
serie reciente la RM-CC-D demostró una sensibilidad del
95,8% y una especificidad del 90%8 (fig. 5). Otras aplicaciones de los estudios de RM-CC-D han sido la valoración
de respuesta a tratamiento (figs. 4 y 6) y la detección de
recidiva tumoral (fig. 7)1,3,9. Por tanto, las aplicaciones de
la RM-CC y RM-CC-D entran en campos habitualmente
reservados para la PET y la PET/TC, lo que ha hecho inevi-
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67
table la comparación de ambas técnicas. Por el momento
se ha realizado de forma limitada, tanto en el número de
pacientes como de indicaciones, y la mayor parte de ellas
con importantes limitaciones metodológicas, sobre todo
teniendo en cuenta que no se dispone de un verdadero
patrón de oro, ya que en los casos de neoplasias diseminadas no se puede obtener muestras histológicas de todas
las lesiones9. En general, los datos existentes apoyan la
superioridad de la PET/TC en la estadificación de distintos
tumores al compararla con los estudios RM-CC o RM-CC-D
de forma aislada. Sin embargo, en una serie reciente que
comparó directamente el número de lesiones detectadas
en 43 pacientes oncológicos, se demostró una mayor tasa
de detección media de una adquisición DWIBS de cuerpo
completo frente a la PET/TC, aunque de forma no significativa23. En las pocas series disponibles comparando la
detección de metástasis mediante RM-CC-D frente a PET/
TC, la sensibilidad es algo superior para la RM (fig. 8)9. En
cualquier caso, con los datos existentes parecen tener un
papel complementario, ya que exploran propiedades funcionales diferentes de los tumores17,18. Ventajas inherentes a la RM son la no utilización de radiación ionizante, su
mayor rapidez respecto a la PET e incluso su mayor resolución espacial1. Además, la evaluación de tumores de bajo
grado, mucinosos y bien diferenciados que muestran bajo
consumo de glucosa, puede beneficiarse de su estudio con
RM1,3,9. En el caso concreto de los tumores uroteliales, la
RM con difusión es superior a la PET, debido a la acumulación en orina del isótopo 18-FDG17.
En localizaciones específicas como la médula ósea,
hígado, peritoneo y cerebro la RM-CC-D permite una estadificación más precisa que la PET y/o la PET/TC3. En este
sentido, una serie reciente ha demostrado una sensibilidad del 82% y una especificidad del 97% para la RM-CC-D
en la estadificación de pacientes con melanoma maligno
avanzado, superiores a los de la PET/TC, que fueron concretamente del 72,8 y el 92,7%, respectivamente24. En esta
serie, la RM fue claramente superior en la evaluación de
la médula ósea, hígado, tejido subcutáneo y afectación
peritoneal. Por los artefactos respiratorios y de pulsación
cardíaca, la PET es superior a la RM en la evaluación de
lesiones esplénicas o paracardíacas, aunque se puede considerar que tienen resultados equivalentes en la detección
global de metástasis pulmonares17,18. En la estadificación
del carcinoma de pulmón no microcítico, las series disponibles demuestran una sensibilidad y precisión diagnóstica similares para ambos métodos, con un menor
número de falsos positivos para la RM con difusión9,15,18.
Sin embargo, en la serie de Heusner et al, donde se compararon ambas técnicas en la estadificación del cáncer
de mama en 20 pacientes, la sensibilidad fue equivalente pero la especificidad y el valor predictivo positivo fueron significativamente superiores para la PET/TC debido,
sobre todo, a falsos positivos con la RM-CC-D en ganglios
linfáticos y en lesiones óseas benignas25. En cuanto a la
estadificación N (ganglionar), hay un alto grado de concordancia en los resultados para la RM-CC-D y la PET/TC en la
estadificación del linfoma difuso de células B grandes, en
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La imagen funcional en oncología
68
A
B
C
Figura 4. Monitorización terapéutica de linfoma no hodgkiniano. A, B y C) Proyección de máxima intensidad parcial coronal de una
secuencia DWIBS pretratamiento y a las 4 y 8 semanas del inicio de la quimioterapia, respectivamente. A) Se identifican 3 lesiones
hepáticas y afectación ganglionar mediastínica. B) Tras 4 semanas de quimioterapia se siguen apreciando las mismas lesiones con
un volumen similar, pero con menor restricción de la difusión visualmente, indicativo de respuesta precoz favorable, como se confirma con la desaparición de unas y disminución de volumen de otras de las lesiones a los 2 meses posquimioterapia en relación
con respuesta parcial. En este caso hubo un aumento progresivo de los valores del coeficiente de difusión aparente de las lesiones
hepáticas y mediastínicas, que confirmaba la respuesta al tratamiento. A y C) Se aprecia de forma incidental la restricción de la
difusión normal de los testículos.
la estadificación ganglionar del carcinoma de cérvix y en
la detección y cribado ganglionar del carcinoma colorrectal15,17,22. La PET/TC no puede detectar ganglios necróticos
ni metástasis submicroscópicas, y además demuestra una
tasa importante de falsos positivos debido a linfadenitis
inflamatoria 15. Como ya se ha comentado, la RM-CC-D
presenta más limitaciones en la detección de adenopatías,
principalmente relacionadas con artefactos respiratorios
a nivel mediastínico, aunque presenta un papel potencial
en la diferenciación entre ganglios benignos y metastásicos que necesita ser confirmado.
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Evaluación de las metástasis óseas con
resonancia de cuerpo completo con difusión
Los datos disponibles apoyan la utilidad de la secuencia DWIBS en los protocolos de RM-CC en la detección
de las metástasis óseas (figs. 6-9)9. La difusión con RM es
muy sensible en la detección de las lesiones de médula
ósea, especialmente de las malignas, incluso antes que
las secuencias morfológicas. Un metaanálisis reciente ha
confirmado la excelente sensibilidad en la detección de
metástasis óseas de la RM-CC-D, aunque a costa de una
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Resonancia de cuerpo completo con difusión: aplicaciones oncológicas y en la evaluación
de las metástasis óseas
A
B
Figura 5. Varón de 58 años, con lumbalgia intensa y aplastamiento de L5 agudo. A) Proyección de máxima intensidad sagital de la secuencia DWIBS que pone de manifiesto la restricción severa de L5 (asterisco) y focos adicionales en C7 y D6
(flechas), sugiriendo un origen metastásico. B) La secuencia de
fusión del DWIBS con b = 1.000 s/mm2 y la secuencia T2 de
turbo espín eco pone de manifiesto un área de restricción de la
difusión basal derecha prostática en relación con un primario
prostático, anteriormente no conocido.
menor especificidad de los protocolos de RM-CC utilizando tan sólo secuencias morfológicas10. De cualquier modo,
los resultados de la especificidad de las secuencias DWIBS
4-9 38-101.indd 69
A
69
B
Figura 6. Seguimiento posterapéutico de metástasis lumbar de
carcinoma de mama. A y B) Proyección de máxima intensidad
coronal de una secuencia DWIBS antes y después del tratamiento con anticuerpos monoclonales de una metástasis ósea lumbar
(flechas), que desaparece completamente en el control posterapéutico. En hemitórax derecho hay un artefacto de susceptibilidad magnética por el expansor mamario (asterisco en B).
son contradictorios, ya que la mayor parte de las series se
han centrado en la detección de metástasis óseas, utilizando tan sólo un análisis visual. La RM-CC-D es superior
a la gammagrafía en la estadificación tumoral ósea, por
tanto, con el potencial para sustituirla como herramienta diagnóstica de primer orden (fig. 7)2,10,20. Takenaka et al
compararon la PET/TC y la RM-CC-D en la valoración de
las metástasis óseas del cáncer de pulmón no microcítico,
con sensibilidad y especificidad similares. En la comparación aislada de las secuencias de difusión y morfológicas
de RM había una diferencia significativa en la sensibilidad
a favor de la difusión, con una especificidad similar y muy
alta para ambas, aunque los mejores resultados se obtenían valorando las 2 en conjunto. Además, la RM-CC-D ha
demostrado ser tan efectiva como la PET/TC con 11C-colina
en la detección de metástasis óseas de carcinoma de próstata26. Una limitación evidente de la RM-CC-D en la evaluación de la médula ósea son las lesiones osteoblásticas,
que aparecen como hipointensas con valores b altos por
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La imagen funcional en oncología
70
A
B
A
Figura 7. Metástasis óseas de carcinoma de próstata. A) Gammagrafía ósea con dudosa afectación metastásica en pelvis
y fémur derecho. B) Sin embargo, la proyección de máxima
intensidad coronal de la secuencia DWIBS pone de manifiesto
la afectación ósea de la cabeza humeral derecha y cuerpos vertebrales dorsales y lumbares. Adicionalmente se detecta una
extensa recidiva pélvica (asterisco) y adenopatías pélvicas.
su bajo contenido en H2O. Sin embargo, como la secuencia
de difusión se realiza junto a secuencias morfológicas con
gran sensibilidad para detectar alteraciones en la médula
ósea, como secuencias TSE potenciadas en T1 o STIR, esta
limitación se puede soslayar por la adecuada detección
de este tipo de lesiones en secuencias potenciadas en T1
(fig. 9)20. Un problema similar puede ocurrir en caso de
metástasis o lesiones óseas tratadas con éxito con radioterapia, quimioterapia o bifosfonatos, que provocan la aparición de hueso escleroso, lo que suele indicar el éxito del
tratamiento6.
Otro problema en la estadificación ósea con los estudios
RM-CC-D es la alteración de señal fisiológica que se produce en la médula ósea, según el componente predominante
en ésta, que varía con la localización anatómica y la edad.
La difusión del H2O libre es mayor en la médula hematopo-
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B
D
Figura 8. Metástasis vertebrales de carcinoma parotídeo derecho evaluadas con tomografía por emisión de positrones (PET/
TC) y resonancia de cuerpo completo con difusión. A y B)
Metástasis única en S2, tanto en la adquisición del 18-18-fluorodesoxigucosa-PET como en la fusión del PET/TC (flechas).
C) Sin embargo, la reconstrucción multiplanar sagital de la
secuencia DWIBS pone de manifiesto la misma metástasis y
otras adicionales en D9, L2 y L3 (flechas).
yética que en la grasa, que disminuye en el esqueleto con
la edad. El contenido en grasa de la médula ósea incrementa con la edad y se relaciona negativamente con los valores
ADC5. Así, mientras la médula grasa aumenta, los valores
ADC descienden. Los valores ADC se relacionan positivamente con la celularidad de la médula ósea, aunque inesperadamente el ADC de la médula grasa que es hipocelular
es más bajo que el de médula ósea normocelular de los
adultos o de la médula hipercelular de los niños6,18. Podemos encontrar la explicación en un nivel microscópico, ya
que las células grasas medulares son grandes y limitan más
la difusión del H2O libre extracelular que las células hematopoyéticas normales. Se debe prestar atención cuando se
utilizan las secuencias de difusión para evaluar patología
ósea en niños, ya que la presencia de áreas de hiperseñal
en los huesos pélvicos y de la columna lumbar es común.
En casos de aumento de células en la médula ósea que no
contengan células grasas, como en la hiperplasia de médula ósea o infiltración tumoral, se incrementa paralelamente
la intensidad de señal ósea en secuencias de difusión con
valores b altos y disminuyen progresivamente sus valores
ADC6.
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Resonancia de cuerpo completo con difusión: aplicaciones oncológicas y en la evaluación
de las metástasis óseas
A
B
C
71
D
Figura 9. Metástasis vertebrales osteolíticas y osteoesclerótica de carcinoma de próstata. Apreciamos metástasis osteolíticas con restricción de la difusión a nivel dorsal superior y en L5 (flechas) y una metástasis osteoblástica en L2 (asterisco), que no presenta ninguna
restricción de la difusión (C) y es marcadamente hipointensa en T1 (A) y STIR (B). D) La fusión de la difusión con valor b = 1.000 s/mm2 y
del T1 pone de manifiesto el distinto comportamiento de las metástasis según su origen. En la secuencia de difusión se aprecia también
una metástasis esternal (flecha), no visualizable en STIR y difícilmente en la secuencia T1.
Una de las aplicaciones clínicas más estudiadas ha sido
el papel de la difusión en la distinción entre fracturas vertebrales benignas y patológicas. Visualmente, las fracturas
benignas son hipointensas (fig. 10) y las malignas hiperintensas con valores b altos (fig. 5), debido a que en las fracturas osteoporóticas se incrementa la difusión por el edema
en el hueso trabecular y la disrupción de la microestructura ósea, y en las malignas se produce un incremento de
la celularidad con la restricción de la difusión consiguiente27. En varias series, esta distinción ha sido más obvia
utilizando secuencias SSFP. A veces, las fracturas benignas
pueden mostrar hiperseñal en difusión por la presencia de
edema o hemorragia extensos. Para evitar este problema,
deben analizarse las secuencias morfológicas y la integridad de la trabeculación ósea con secuencias eco de gradiente potenciadas en susceptibilidad o TC5. Aunque los
mapas ADC pueden ayudar en esta diferenciación, hay
un solapamiento en los valores ADC de las fracturas vertebrales benignas y malignas, lo que impide la consideración de esta herramienta como un arma definitiva en
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este momento, ya que no se puede determinar un valor de
corte claro (fig. 10). Habitualmente, las fracturas metastásicas y malignas presentan valores ADC más bajos (entre
0,7-1 × 10-3 mm2/s) que las osteoporóticas (entre 1-2 × 10-3
mm2/s)5. Los valores ADC de ambas son más altos que los
de las vértebras normales, que oscilan entre 0,2-0,5 × 10–3
mm2/s. Los valores ADC de las vértebras normales varían
de acuerdo con el tipo de secuencia, valores b usados y la
utilización o no de supresión grasa. Los valores ADC de las
fracturas vertebrales de cualquier origen son generalmente más altos que los de las vértebras normales, ya que disminuye el contenido en grasa, que presenta un valor ADC
muy bajo. Las fracturas secundarias a enfermedades inflamatorias e infecciosas suelen demostrar ADC intermedios,
lo que hace difícil su diferenciación de cualquier tipo de
fractura en secuencias de difusión5. Se ha constatado un
solapamiento entre las fracturas malignas y la espondilitis tuberculosa, que suele demostrar también valores ADC
bajos20. Por tanto, los valores ADC deben analizarse junto
a la intensidad de señal en las secuencias de difusión con
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La imagen funcional en oncología
72
A
B
C
D
Figura 10. Aplastamiento vertebral subagudo benigno. Paciente con antecedente de carcinoma de pulmón resecado con posterior
radioterapia, con lumbalgia actual. A) En la gammagrafía hay una hipercaptación en L1 sospechosa de metástasis. En el estudio de
resonancia magnética de cuerpo completo se aprecia un acuñamiento con expansión de muro posterior de L1, con leve hiposeñal
en T1 (B) e hiperseñal franca en STIR (C). La morfología es de acuñamiento osteoporótico en las secuencias morfológicas de resonancia magnética. En la secuencia DWIBS muestra una restricción moderada de la difusión (D), que favorece un origen osteoporótico, aunque con un coeficiente de difusión aparente muy bajo, de 1 × 10–3 mm2/s (no mostrado), que favorece un origen metastásico.
El origen benigno de la lesión pudo demostrarse en posteriores controles.
valores b altos, siendo especialmente útiles cuando el valor
ADC es muy alto, lo que indicará con alta probabilidad una
etiología osteoporótica. Aunque no hay datos concluyentes, los estudios publicados indican un valor añadido en la
incorporación de la difusión a los protocolos de estudio de
las fracturas vertebrales, ya que, en ocasiones, los hallazgos en la difusión modifican el diagnóstico derivado del
análisis aislado de las secuencias morfológicas5.
La RM-CC-D permite de una manera rápida y visual la
valoración de la extensión de un tumor, especialmente de
la afectación ósea. Por ello, se ha investigado su uso en la
monitorización postratamiento de las metástasis óseas
(figs. 6 y 11). Aunque la experiencia es limitada, la mayor
parte de las series se ha centrado en las metástasis óseas
del carcinoma de próstata. Por ejemplo, Reischauer et al11
demostraron en 9 pacientes con 20 metástasis pélvicas
una correlación positiva entre el descenso de los valores
de PSA con un incremento en el ADC medio a los 1, 2 y 3
meses postratamiento antiandrogénico comparado con el
ADC medio pretratamiento. Además, en esta serie analizaron la respuesta mediante métodos de cuantificación más
sofisticados, como los mapas cuantitativos funcionales de
difusión, demostrándose una respuesta heterogénea con
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un predominio de los vóxeles con aumento del ADC en
todos los puntos temporales de análisis, aunque el porcentaje de vóxeles con aumento del ADC disminuyó entre el
primer y el tercer mes postratamiento. Sin embargo, en la
serie de Messiou et al12, que incluía 26 pacientes con 100
metástasis de carcinoma de próstata pélvicas y lumbares,
se demostró un aumento significativo del ADC medio y del
ADC lento, tanto en respondedores como en no respondedores, a las 12 semanas tras el inicio del tratamiento quimioterápico, no variando en los pacientes con enfermedad
estable, tomando como referencia los valores de PSA y la
estadificación RECIST en TC. El aumento y el número de
lesiones con progresión fueron mucho más frecuentes en
el grupo de respondedores. Tanto en el grupo de respondedores como en los que presentaron progresión hubo casos
con descensos del ADC más allá de los límites de la reproducibilidad, por lo que los autores no consideraron el ADC
como una medida apropiada de la respuesta de las metástasis óseas. Estos datos, aunque limitados, confirman que
la valoración de la respuesta al tratamiento en la médula
ósea con difusión es compleja. En un primer momento tras
el inicio del tratamiento, un incremento del ADC puede
correlacionarse con respuesta positiva, con comportamien-
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Resonancia de cuerpo completo con difusión: aplicaciones oncológicas y en la evaluación
de las metástasis óseas
A
73
B
D
C
F
E
Figura 11. Control postratamiento de metástasis ósea de carcinoma de próstata. A, C y E) Secuencias de difusión con saturación
espectral de la grasa y valor b = 1.000 s/mm2, realizadas en noviembre de 2009, abril de 2010 y febrero de 2011, respectivamente.
En ellas se puede ver la evolución de una metástasis en la tuberosidad isquiática izquierda, que disminuye su tamaño y señal en
el segundo control tras iniciar tratamiento antiandrogénico, y un posterior aumento de volumen en señal en el tercer control,
indicativo de progresión. B, D y F) Mapas correspondientes al coeficiente de difusión aparente (ADC) con histograma de la región
de interés sobre la lesión, demostrando el ascenso inicial del ADC con posterior descenso, indicando primero buena respuesta y
después progresión.
tos variables en la intensidad de señal de las lesiones con
valores b altos5. Sin embargo, a medio plazo la situación
se complica, ya que la respuesta positiva al tratamiento
incluye 2 mecanismos paralelos: la esclerosis ósea y la sustitución de los focos tumorales por médula amarilla (grasa)
normal6. Ambos mecanismos, junto a la necrosis, apoptosis y mielofibrosis, inducen reducciones de señal en difu-
4-9 38-101.indd 73
sión y de los valores ADC en pacientes respondedores. Este
patrón lo vemos con frecuencia en las metástasis óseas de
carcinoma de mama y próstata tratadas con éxito, aunque
su patrón temporal de establecimiento es variable y puede
ocurrir tras meses de tratamiento6. Estas reducciones en el
ADC pueden también detectarse en la médula ósea normal
debido al efecto de los fármacos citotóxicos. Recientemen-
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74
te, Padhani et al28 han descrito los patrones de respuesta
precoz de las metástasis óseas a este tipo de terapias. De
manera similar, la médula ósea puede también demostrar
atrofia grasa de manera secundaria a la radioterapia, disminuyendo su señal en difusión con valores b altos.
La valoración de la respuesta al tratamiento puede hacerse de forma cualitativa o cuantitativa. El análisis visual es más fácil de realizar y funciona bien para
la médula ósea en la mayor parte de las ocasiones. Esta
aproximación es la más extendida en la práctica clínica
diaria en la evaluación de mieloma múltiple o metástasis
óseas. Las limitaciones de esta aproximación son la presencia de algunos factores que pueden llevar a confusión,
como la presencia de edema tras radioterapia o cirugía,
que puede incrementar la intensidad de señal de la médula ósea en difusión o la visualización de estructuras hipercelulares normales6. El uso de cuantificaciones ADC y la
correlación de los hallazgos con secuencias morfológicas
pueden minimizar estas limitaciones. Como se comentó
anteriormente, probablemente, el uso de histogramas o de
mapas funcionales de difusión pueda representar mejor la
heterogeneidad de las lesiones en la médula ósea que el
ADC medio. Otra posible situación que puede llevar a error
es la evaluación de pacientes que reciben factor estimulador de las colonias de granulocitos utilizado junto a la
quimioterapia para minimizar la neutropenia6. Este fármaco incrementa la médula ósea roja esquelética, lo que no
debe interpretarse como progresión de la enfermedad en
pacientes oncológicos con afectación ósea.
Evaluación del mieloma múltiple
y otros procesos malignos hematológicos
con resonancia de cuerpo completo
con difusión
En el mieloma múltiple se produce una infiltración de la
médula ósea por clones de células plasmáticas malignas,
que provocan destrucción de la arquitectura. Hasta el 40%
de los pacientes están asintomáticos en el momento del
diagnóstico, siendo el síntoma más frecuente la presencia
de dolor óseo. La distribución de la enfermedad es variable,
pero afecta principalmente al esqueleto axial, siendo posible también la afectación de las costillas, escápulas, húmeros y clavículas, cráneo y porción proximal de los fémures.
La estadificación inicial se sigue realizando con radiología simple integrada en una serie ósea de acuerdo a las
recomendaciones del International Myeloma Working
Group en 2009, pero no es una técnica lo suficientemente
sensible para detectar lesiones osteolíticas tempranas1. La
RM-CC es más sensible en la detección de lesiones y en
la valoración de su extensión de forma significativa, como
se ha demostrado en diversas series1,29. Por ello, entre las
conclusiones de este grupo se incluyó la recomendación
de incluir los estudios de RM-CC en pacientes con estudios
radiológicos simples negativos o con plasmocitoma aparentemente solitario. Además, la RM permite la detección
de afectación extraósea6-20. En distintas series, la RM-CC,
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La imagen funcional en oncología
incluyendo secuencias potenciadas en T1 y T2 con supresión grasa o STIR, también se ha demostrado superior a la
PET, la gammagrafía ósea o la TC en la estadificación del
mieloma múltiple1. Por ello, estas técnicas sólo deben utilizarse si la RM no está disponible o en casos seleccionados.
La estadificación del mieloma múltiple se realiza por
el sistema Durie/Salmon PLUS, que es una modificación realizada en 2003 del sistema inicial de Durie y Salmon de 197529. En este sistema se incluyen los hallazgos
de la radiología simple y la RM-CC. El criterio de imagen
clave es el número de lesiones óseas focales detectadas.
Las secuencias STIR son las mejores para la detección de
lesiones focales y las potenciadas en T1 para la infiltración
ósea difusa. El problema con la RM es que la apariencia de
las lesiones por mieloma múltiple no es específica y los
hallazgos pueden superponerse a los de otras patologías
óseas; por ello no es infrecuente que se produzcan casos
tanto de sobre como de infraestadificación13. El papel de
la RM-CC-D en la evaluación del mieloma múltiple se ha
estudiado poco, pero con los escasos datos disponibles ha
demostrado potencial para mejorar la especificidad de la
RM-CC para el estudio tanto de lesiones focales como de
la infiltración difusa, así como un papel en la monitorización posterapéutica (fig. 12)12-14,29,30. En una serie muy
reciente de Sommer et al29, la RM-CC-D, con valores b de 0
y 800 s/mm2, demostró ser una herramienta muy potente
en la estadificación y seguimiento terapéutico del mieloma múltiple, ya que mejoró la detección de lesiones tanto
en pacientes con enfermedad recién diagnosticada como
recurrente. En esta serie se evaluó de forma retrospectiva a
81 pacientes con mieloma múltiple con 79 lesiones focales
en pelvis o columna vertebral, bien para estadificación inicial o para seguimiento terapéutico. Se analizaron de forma
independiente los pacientes con valores séricos de componente M altos (> 20 g/dl) y bajos (< 20 g/dl), indicativos de
enfermedad activa o inicial e inactiva o en remisión, respectivamente. El índice de contraste/ruido de las lesiones
no varió en ambos grupos en las secuencias potenciadas
en T1 ni en las de difusión. Sin embargo, con la secuencia
STIR se evidenció una diferencia estadísticamente significativa en este índice entre ambos grupos, siendo mayor
en el grupo con componente M bajo. Esto puede explicarse
porque en las fases activas de la enfermedad las lesiones
óseas son más sólidas e hipercelulares, y en las fases de
remisión o de inactividad se producen defectos quísticos
en la esponjosa, rellenos de líquido o detritus celulares. Por
esta evolución, podemos justificar que en esta serie, en los
pacientes con una concentración baja sérica de componente M, los valores ADC de las lesiones fueron significativamente más altos que en los pacientes con niveles altos
de este marcador. Además, el alto índice de contraste/ruido que demostraron las lesiones en difusión, independientemente de la fase de la enfermedad, compensa la menor
visibilidad de las lesiones en STIR en los estadios activos
e iniciales. En otra serie, Horger et al 14 demostraron de
forma preliminar que la RM-CC-D con cuantificación ADC
permite la valoración a corto plazo de la respuesta terapéutica en pacientes con mieloma múltiple. Estos autores
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Resonancia de cuerpo completo con difusión: aplicaciones oncológicas y en la evaluación
de las metástasis óseas
75
pacientes respondedores mostraron un incremento medio
del ADC del 63,9% y en los no respondedores un descenso del 7,8%, con una correlación adecuada con el gradiente sérico del componente M. La amplitud de la respuesta
medida por el curso de los valores ADC fue mayor en el
esqueleto apendicular que en el axial. Estos resultados son
similares a los resultados previos de Fenchel et al30. En otra
serie reciente se evaluó con una secuencia de difusión y
cuantificación ADC la columna lumbar y la pelvis ósea de
25 pacientes con mieloma múltiple o gammapatía monocolonal, a los que se les realizó una biopsia de médula ósea
en comparación con 30 voluntarios sanos 13. Los valores
ADC se correlacionaron de manera positiva con la celularidad de la médula ósea y la densidad microvascular. Entre
los valores ADC de los controles sanos y enfermos hubo
una diferencia estadísticamente significativa, al igual que
en sus valores antes y después del tratamiento en los 15
pacientes en los que se pudo realizar seguimiento terapéutico. Estos datos otorgan un posible papel a la difusión en
la valoración de pacientes con mieloma múltiple y enfermedad infiltrativa, al igual que en su monitorización. El
linfoma óseo aparece como áreas de restricción de la difusión, con resultados similares a las secuencias STIR y algo
mejores que las potenciadas en T1, aunque con mayor tendencia a artefactos y menor resolución espacial5. En casos
de mieloma múltiple o linfoma tratados puede producirse
una necrosis licuefactiva masiva en las lesiones óseas, lo
que provoca un incremento tanto de la intensidad de señal
en secuencias de difusión con valores b altos como de los
valores ADC de la médula ósea. En ocasiones, estas alteraciones pueden observarse de manera persistente y otras
con una distribución heterogénea, demostrando en los
mapas ADC una señal predominantemente alta entremezclada con áreas de hiposeñal (fig. 13). Todos estos patrones
sugieren enfermedad inactiva6.
Otras aplicaciones en el sistema
osteomuscular de los estudios
de resonancia de cuerpo completo
con difusión
Figura 12. Estadificación de mieloma múltiple con resonancia
de cuerpo completo con difusión. Se objetivan focos líticos
de destrucción de la difusión a nivel de escápula izquierda,
ambos huesos ilíacos, cuarto arco costal derecho y cabeza
femoral izquierda. Las lesiones de la escápula y de los ilíacos
presentan extensión extraósea.
evaluaron de forma prospectiva 12 pacientes con diagnóstico inicial de mieloma múltiple con estudios de RM-CC-D,
incluyendo una secuencia DWIBS con valores b de 0 y 800
s/mm2 en el momento del diagnóstico y 3 semanas tras
el inicio del tratamiento. En el momento del diagnóstico,
todas las lesiones mostraron restricción de la difusión. Los
hallazgos en la secuencia de difusión se correlacionaron
en el 100% de los casos con el curso clínico. Las lesiones en
4-9 38-101.indd 75
Aparte de las aplicaciones oncológicas, los estudios RMCC-D tienen un papel en el estudio de la patología benigna
multifocal y/o sistémica, como las entidades inflamatorias
o infecciosas, por ejemplo, la osteomielitis crónica multifocal recurrente o la neurofibromatosis (fig. 14)20. Además, la
difusión con RM presenta un papel prometedor en la monitorización terapéutica y detección temprana de enfermedades reumáticas, como la espondilitis anquilosante.
Conclusiones
La RM-CC-D aporta información funcional a las series
morfológicas de la RM-CC, mejorando la sensibilidad en
la detección de lesiones oncológicas, en particular de las
lesiones de médula ósea. A la vista de los datos publicados,
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La imagen funcional en oncología
76
A
B
Figura 13. Varón de 67 años con mieloma múltiple en tratamiento. Secuencias sagital STIR (A) y proyección coronal de
máxima intensidad de secuencia de difusión de cuerpo completo (B) demuestran cambios postratamiento con un patrón
mixto en médula ósea. Tan sólo se detecta un foco de enfermedad activa en D3 (flechas), que aparece como un área hiperintensa en STIR y con restricción de la difusión. Incidentalmente
se encontró un nódulo subcutáneo benigno paravertebral dorsal izquierdo con restricción de la difusión (cabeza de flecha).
parece claro que las secuencias DWIBS deben interpretarse
en conjunto con las secuencias morfológicas para incrementar la especificidad y evitar falsos negativos, como
las metástasis completamente osteoblásticas. El cálculo de las cuantificaciones ADC también es útil en general
para incrementar la especificidad en la caracterización de
lesiones, aunque hay que definir un parámetro métrico
que represente la heterogeneidad en la composición de la
médula ósea y sus patologías. La RM-CC-D es una alternativa válida a la gammagrafía ósea y PET/TC en la valoración de la afectación metastásica ósea, del mieloma múltiple y del linfoma. Aunque la monitorización terapéutica
de las alteraciones de la médula ósea es muy compleja con
la difusión con RM, tanto por la heterogénea composición
de la médula ósea normal como por la variabilidad de los
procesos de respuesta postratamiento, las series publicadas indican resultados muy prometedores tanto para las
metástasis óseas del cáncer de próstata como para el mieloma múltiple.
4-9 38-101.indd 76
Figura 14. Proyección de máxima intensidad coronal de secuencia DWIBS en paciente con neurofibromatosis tipo 2 en estudio
por mieloma múltiple. Aparte de las múltiples lesiones óseas
en esqueleto axial, costales, femorales y humerales, apreciamos la presencia de neurofibromas dorsales (flechas) y uno de
gran tamaño en región escapular izquierda (asterisco).
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La imagen funcional en oncología
7
Papel de la resonancia magnética
en el seguimiento de los gliomas
J. Álvarez-Linera Prado
Sección de Neurorradiología, Hospital Ruber Internacional, Madrid, España
Introducción
Los gliomas son los tumores cerebrales primarios más
frecuentes en adultos, con una incidencia anual aproximada de 5/100.000 habitantes. A pesar del progreso en los últimos 10 años en el diagnóstico y tratamiento de los tumores
cerebrales, los gliomas continúan siendo uno de los mayores
retos en neurooncología. Aunque se han producido grandes
avances en el diagnóstico, tanto en el ámbito histológico,
molecular y genético como en el diagnóstico por imagen,
el tratamiento de los gliomas ha avanzado sólo moderadamente en términos de supervivencia y los criterios de respuesta al tratamiento continúan presentando importantes
limitaciones. Los gliomas son tumores con gran tendencia
infiltrante y con una arquitectura heterogénea, que mezcla
poblaciones celulares de diferente grado de agresividad en
distintas localizaciones que a su vez coexisten con áreas de
necrosis en el caso de lesiones más agresivas. Además, es
frecuente la existencia de edema y, en menor medida, de
sangrado o calcificación, que contribuye a producir una
imagen muy compleja, de difícil interpretación.
La clasificación de los gliomas se basa en criterios histológicos, siendo la más utilizada la clasificación de la
Organización Mundial de la Salud (OMS), que distingue 4
grados de menor a mayor agresividad. Dejando de lado los
gliomas clasificados como grado I, por sus características
específicas y su menor interés desde el punto de vista del
seguimiento, los gliomas se suelen clasificar como de bajo
grado (grado II de la OMS) y de alto grado (grados III y IV
de la OMS), dependiendo de la presencia de atipia/indiferenciación celular, proliferación vascular y necrosis, en
combinaciones que varían ligeramente dependiendo de la
histología del glioma (los más frecuentes son los derivados
de astrocitos y de oligodendrocitos).
Aunque hay cierta correlación entre el grado de agresividad y la manifestación en imagen estructural (la heterogeneidad de la señal, la existencia de edema y la de realce
poscontraste sugieren agresividad), no hay criterios fiables
para determinar el grado de agresividad de los gliomas que,
además, tienen tendencia a aumentar el grado de agresividad al cabo del tiempo. Todo esto hace que el seguimiento
de los gliomas sea especialmente difícil, a lo cual se une el
hecho de que los diferentes tratamientos provocan alteraciones, tanto en el tumor como en el parénquima sano,
muchas veces muy similares a las que produce la recurrencia o la progresión del propio tumor.
La mayor parte de las recomendaciones de grupos de
trabajo de las diferentes sociedades neurooncológicas se
refieren a gliomas de alto grado, ya que además de ser más
frecuentes son los que más se someten a quimio/radioterapia y necesitan una evaluación detenida de la respuesta
tumoral, así como de la aparición de posibles complicaciones del tratamiento. La EMSO (Sociedad Europea de Oncología Médica) recomienda seguir los gliomas de alto grado
con resonancia magnética (RM) estructural con contraste
cada 3-4 meses si los datos clínicos no indican la realización de una RM más precoz. Aunque no hay una recomendación detallada para los gliomas de bajo grado, la práctica
más habitual es realizar la RM cada 4-6 meses si no hay
cambios en la clínica.
El seguimiento de los gliomas, incluyendo el de la respuesta al tratamiento, se ha centrado siempre en los gliomas de alto grado debido a múltiples factores, entre ellos
el hecho de tratarse de lesiones con crecimiento lento,
frecuentemente sin asociar claros cambios en la clínica y
con escasos criterios para identificar el significado de los
cambios que se pueden producir en la imagen, bien por la
progresión del tumor, por los efectos del tratamiento o por
una mezcla de ambos1.
El criterio más importante en el control de los gliomas
de bajo grado es el tamaño de la lesión. Las secuencias T2,
especialmente con secuencias FLAIR, son las más utilizadas para evaluar cambios en el tamaño lesional y se han
mostrado incluso más eficaces que las técnicas avanzadas
en el seguimiento2. Las técnicas volumétricas en FLAIR
son superiores a las técnicas uni o bidimensionales para
valorar pequeños cambios en el tamaño de la lesión, ya
que además de poder medir lesiones irregulares pueden
valorar mejor el crecimiento, ya que frecuentemente éste
es anisotrópico. El principal inconveniente sigue siendo la
dificultad para diferenciar el tumor de los efectos del tratamiento o del propio tumor.
Correo electrónico: [email protected]
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Tabla 1 − Criterios de McDonald
Respuesta completa
Respuesta parcial
Desaparición del realce
durante más de 4 semanas
No aparición de nuevas lesiones
Clínica estable o mejor, sin corticoides
> 50% de disminución No criterios
de lesión medible
de progresión
> 4 semanas
No aparición de nuevas
No criterios de
lesiones con realce
respuesta parcial
Corticoides y clínica
Clínica estable
estables
Las técnicas avanzadas son poco útiles en los gliomas
de bajo grado, excepto en el caso de evolucionar a un glioma de alto grado en el que se plantea el diagnóstico diferencial con radionecrosis. En estos casos se aplican los
criterios establecidos para gliomas de alto grado (v. más
adelante). Los gliomas de bajo grado tienden a tener una
perfusión similar a la sustancia blanca, por lo que debido
al efecto suelo es difícil identificar signos de mejoría, aunque se ha visto que la disminución del volumen sanguíneo regional (VSR) en gliomas de bajo grado es un factor
de buen pronóstico3. Por otro lado, alrededor del 30% de los
oligodendrogliomas tiene una perfusión similar a los gliomas de alto grado, lo cual añade un factor de confusión.
La espectroscopia puede mostrar disminución del pico de
Cho, pero éste no suele ser muy alto en los gliomas de bajo
grado4. Además, la gliosis también produce ligero aumento
de la Cho, por lo que es difícil diferenciar cambios postratamiento de tumor. El único criterio fiable sería el aumento
importante de Cho en el caso de progresión. En cuanto a la
difusión, los gliomas de bajo grado suelen tener discreto
aumento de la difusión respecto a la sustancia blanca y
los efectos del tratamiento no han sido bien estudiados5,
aunque la aparición de áreas de marcada reducción en la
difusión ha de hacer sospechar progresión.
Los criterios de respuesta al tratamiento más utilizados son los llamados criterios de McDonald, que consideran signos de imagen junto con datos clínicos y tienen
en cuenta la dosis de corticoides. Sin embargo, como se
analizará más adelante, estos criterios presentan serias
limitaciones en el caso de los gliomas, lo que ha motivado
una reciente modificación. Por otro lado, el efecto de nuevas combinaciones terapéuticas como la quimio/radioterapia y la aparición de fármacos antiangiogénicos como el
bevacizumab, están provocando importantes cambios en
la imagen que han motivado la aparición de nuevos términos como seudoprogresión o seudorrespuesta6, que hablan
por sí mismos de las nuevas dificultades diagnósticas que
conllevan los avances en el tratamiento. El objetivo de este
capítulo es revisar los criterios de respuesta tumoral y los
cambios que produce el tratamiento de los gliomas (especialmente de los gliomas de alto grado), así como mostrar
las posibilidades de técnicas más avanzadas de RM como
la perfusión, difusión y espectroscopia, para mejorar la efi-
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Enfermedad estable
Progresión
> 25% de aumento
de lesión medible
Aparición de nuevas
lesiones con realce
Deterioro clínico
ciencia en el seguimiento de los gliomas, especialmente
en el diagnóstico diferencial entre recurrencia tumoral y
radionecrosis así como en la seudoprogresión y la seudorrespuesta.
Criterios de respuesta tumoral
La evaluación del tratamiento en gliomas se basa tanto
en la supervivencia global como, sobre todo, en los pacientes con recurrencia, en la respuesta radiológica o supervivencia libre de progresión. Para ello, en los años noventa se
establecieron los llamados criterios de McDonald7, intentando obtener una evaluación objetiva que se basaba en
el cálculo de área de realce tumoral utilizando la suma del
producto de los diámetros máximos de las lesiones medibles y valorando, también, el estado clínico y el tratamiento concomitante con corticoides (tabla 1).
Se consideran lesiones medibles las lesiones bidimensionales con realce de borde bien definido y diámetro > 1
cm, visibles en más de 2 cortes de 5 mm sin espacio entre
cortes. Los pacientes con lesiones no medibles no pueden
incluirse en ensayos clínicos que evalúen la respuesta
tumoral, aunque sí en estudios de supervivencia.
La principal limitación que presentan los criterios de
McDonald es que se basan en la existencia de realce poscontraste6. La inmensa mayoría de los tumores malignos
del cuerpo se realza con contraste, al menos en la periferia,
y suele ser homogénea, lo cual permite medirlos de forma
eficiente con imagen. Éste no es el caso de los gliomas, que
son heterogéneos y pueden no realzarse significativamente o hacerlo de forma tan heterogénea que hace imposible
obtener un diámetro fiable. Además, el realce poscontraste
puede producirse por otras razones, entre otras como respuesta al propio tratamiento8.
Los criterios de McDonald, al igual que los criterios
RECIST en tumores sistémicos, fueron diseñados para la
evaluación de ensayos clínicos, pero en la práctica clínica
se emplean los mismos conceptos: respuesta completa o
parcial, enfermedad estable y progresión, aunque con criterios no tan estrictos en cuanto a la imagen, que en la
mayoría de los casos utiliza estimaciones subjetivas en la
evaluación del tamaño de la lesión, incluyendo lesiones no
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La imagen funcional en oncología
Figura 1. Seudoprogresión. Cortes axiales con secuencias T1-poscontraste y FLAIR después de la cirugía (A y B), a los 2 meses del tratamiento con radioterapia (60 Gy) y temozolamida (C y D) y 3 meses más tarde (E y F). En el control a los 2 meses se observa aumento del
edema y del área de realce poscontraste, que disminuye 3 meses más tarde.
medibles, tanto las áreas de realce mal definidas o pequeñas como las áreas de alteración de señal sin realce.
Seudoprogresión
El tratamiento inicial de los gliomas es la resección quirúrgica lo más completa posible, ya que está demostrado
que el grado de resección es uno de los principales factores
que mejoran la supervivencia. En el caso de los gliomas de
alto grado, el tratamiento quirúrgico va seguido de radioterapia y quimioterapia con temozoloamida concurrente y
adyuvante. La asociación de quimio y radioterapia da lugar
hasta en un 15-25% a un aumento transitorio del efecto
expansivo, con aumento en el realce poscontraste en el
área del tumor y del edema vasogénico (fig. 1), que suele
producirse en los 2-3 meses posteriores al inicio del tratamiento y que cumple criterios de McDonald de progresión
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tumoral. Este porcentaje de pacientes no tiene criterios
histológicos de progresión, sino que presenta necrosis y
lesiones del endotelio vascular que son los causantes del
fenómeno que se ha denominado seudoprogresión, ya que
suele disminuir en los meses siguientes sin dejar secuelas9. Es importante reconocer este fenómeno ya que estos
pacientes no deberían interrumpir el tratamiento; por otro
lado, estos casos no deben incluirse en ensayos clínicos de
tratamiento de gliomas en recurrencia ya que darán lugar
a falsos índices de respuesta. Para identificar estos pacientes y diferenciarlos de aquellos con auténtica progresión,
la RM estructural presenta importantes limitaciones8, por
lo que se están proponiendo técnicas avanzadas de RM o
bien de tomografía por emisión de positrones (PET)10, aunque por el momento los paneles de expertos recomiendan
que para establecer progresión en las 12 semanas después
de quimio/radioterapia ha de demostrarse nuevo realce por
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Figura 2. Seudorrespuesta. Cortes axiales con secuencias T1 poscontraste en el momento de la recurrencia (A y B), a las 4 semanas
de tratamiento con bevacizumab e irinotecán (C y D) y 3 meses más tarde (E y F). Se observa desaparición del realce poscontraste
desde el primer control. El área de alteración de señal en FLAIR, con efecto expansivo, continúa aumentando desde el primer control.
fuera del área de radioterapia o bien realizarse biopsia de
confirmación si se trata de un ensayo clínico. En la práctica
clínica, muy probablemente, las técnicas avanzadas de RM
pueden ser de utilidad (v. más adelante) y si no muestran
signos de progresión, los que permanezcan clínicamente
estables podrían continuar el tratamiento a pesar de presentar seudoprogresión en la RM estructural.
Hay otras causas de realce precoz poscontraste, como
los cambios posquirúrgicos, por lo que para definir resto
tumoral se aconseja obtener una RM con contraste en las
primeras 72 h tras la intervención11. También puede producir realce poscontraste transitorio la administración
local de tratamientos como braquiterapia o radiocirugía.
En estos casos puede ser útil la realización de técnicas
avanzadas de RM o PET12.
Seudorrespuesta
Los fármacos antiangiogénicos se basan habitualmente
en la inhibición del factor de crecimiento endotelial vas-
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cular (VEGF) y tienen un rápido efecto sobre la vasculatura
tumoral, inhibiendo la angiogénesis y normalizando la circulación, con estabilización de la barrera hematoencefálica. A partir de los 2 días del tratamiento, la terapia con
antiangiogénicos puede producir marcada disminución
del realce poscontraste así como del edema vasogénico.
Este efecto da lugar a una imagen con signos de respuesta
al tratamiento según criterios de McDonald en un 25-50%,
lo que no significa necesariamente que haya una verdadera respuesta, ya que la supervivencia global sólo aumenta
discretamente13. La progresión tumoral suele producirse en
estos casos debido al crecimiento de poblaciones celulares
con distinto fenotipo, sin marcada angiogéneis y sin realce poscontraste. La imagen muestra disminución o desaparición del realce poscontraste y del edema vasogénico a
pesar del deterioro progresivo del paciente, situación que
se denomina seudorrespuesta14 (fig. 2).
La duración de la respuesta es un indicador robusto de
efecto antitumoral, por lo que se ha propuesto que para
considerarse respuesta, si hay tratamiento antiangiogéni-
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Tabla 2 − Nuevos criterios de respuesta
Criterios RANO Respuesta completa
Respuesta parcial
Enfermedad estable
(Response Assesment
in Neuro-Oncology)
Progresión
T1 post-Gd
No
< 50% disminución
< 50% disminución, < 25% aumento < 25% aumento
T2/FLAIR
Igual o menor
Igual o menor
Aumento
Igual o menor
Corticoides
No
Estable o menor
Estable o menor
Clínica
Igual o mejor
Igual o mejor
Igual o mejor
Deterioro
Requerimiento
Todos
Todos
Todos
Cualquiera
Tabla 3 − Lesiones posradiación
Lesión posradiación
Tiempo de aparición
Características sobresalientes
Aguda
Crónica precoz
Edema
Crónica tardía
Necrosis
1-2 meses
3 semanas-meses
Edema vasogénico
Desmielinización
6 meses-años
Desmielinización
co, ésta debe prolongarse más de 4 semanas. Además, la
respuesta en este caso no debe valorarse únicamente con
criterios de McDonald. El Grupo de Trabajo de la RANO
(Response Assesment in Neuro-Oncology) recomienda
considerar también las áreas de alteración de señal en
T2/FLAIR15. De esta forma, durante el tratamiento con
antiangiogénicos, aunque haya disminución en el de realce poscontraste, debe valorarse el posible aumento del
área de alteración de señal en T2/FLAIR, y si hay efecto
expansivo (borrado de surcos, compresión ventricular)
o engrosamiento del córtex/cuerpo calloso, debe sospecharse progresión tumoral y se recomienda confirmarla
con un nuevo estudio de control (tabla 2). De nuevo, este
tipo de pacientes probablemente se beneficiará de otras
técnicas de imagen, aunque deberá precisarse su papel
mediante nuevas investigaciones16.
En los gliomas abundan las lesiones no medibles según
los actuales criterios. Los estudios volumétricos seguramente serán muy útiles para determinar progresión radiológica, tanto en lesiones con realce como en lesiones sin
realce, aunque debido a la escasa estandarización de los
métodos, actualmente no se recomienda emplearlos en
ensayos clínicos, si bien pueden ser validados en cada centro para uso clínico ya que se reconoce su utilidad. También
se reconoce en los paneles de expertos el valor de las técnicas avanzadas de RM así como el PET, pero para incluirlas como herramientas de ensayos clínicos se requiere una
validación más amplia.
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Alteraciones postratamiento
Las principales alteraciones secundarias al tratamiento de los gliomas son debidas a la radioterapia, sola o en
combinación con quimioterapia. Los factores que influyen
en el desarrollo de estas lesiones incluyen la dosis total de
radiación, el tamaño del campo y la pauta de administración, la combinación con quimioterapia, la edad en la que
se administró el tratamiento y la duración de la supervivencia.
Los mecanismos de lesión incluyen daño vascular,
lesión celular (células madre, neuronas, células gliales) y
efectos sobre los sistemas inmune y enzimático. Se distinguen lesiones agudas, crónicas precoces y crónicas tardías
(tabla 3). Las lesiones agudas suelen ser leves y transitorias,
habitualmente debidas a edema vasogénico. Las lesiones
crónicas precoces suelen ser debidas a desmielinización
y/o edema y pueden dejar secuelas. Las lesiones crónicas
son más severas e irreversibles y se caracterizan por la desmielinización o, en el caso más grave, por necrosis.
El daño vascular es uno de los factores más importantes
desde el punto de vista de la imagen, tanto en las lesiones
agudas como crónicas, ya que entre otras cosas condiciona la aparición de edema y/o realce poscontraste, tanto en
las lesiones precoces como en las tardías. Las células más
sensibles a la radiación son los oligodendrocitos, que se
relacionan tanto con la desmielinización en las lesiones
subagudas como con desmielinización focal o difusa y la
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Figura 3. Radionecrosis. Cortes axiales con secuencias T2 y T1
poscontraste en paciente con antecedentes de carcinoma nasofaríngeo sometido a radioterapia hace 12 meses. Se observa
lesión hiperintensa en T2 en protuberancia (A), con discreto efecto expansivo y área de intenso realce poscontraste (B).
atrofia de la encefalopatía crónica o leucopatía postirradiación.
La radionecrosis puede desarrollarse meses o años después del tratamiento (aunque típicamente se produce después del primer año), siendo el riesgo a los 5 años del 5%
después de un tratamiento de radioterapia convencional
y es frecuentemente irreversible y a veces progresiva. Se
caracteriza por necrosis fibrinoide en la pared vascular
rodeada por necrosis coagulativa en el parénquima (sobre
todo en la sustancia blanca, más frecuentemente en las
zonas sometida a mayores dosis), formando focos que
confluyen y dan lugar a lesiones serpiginosas o geográficas. También pueden producirse telangiectasias, bien en el
foco de necrosis, que puede producir zonas hemorrágicas,
como de forma aislada, dando lugar a lesiones similares a
cavernomas. Más raramente puede haber microangiopatía
mineralizante, con necrosis de pequeñas arterias, proliferación endotelial y depósitos de calcio.
Las características de imagen de la radionecrosis 17
(fig. 3) pueden ser idénticas a la recurrencia tumoral: suelen localizarse cerca del lecho tumoral, producen efecto de
masa, con edema, y se realzan intensamente en el estudio poscontraste. La manifestación más típica en RM es
como una lesión focal mal definida, con discreto efecto de
masa y edema vasogénico. La señal en T2 suele ser hipo/
isointensa y la aparición de nódulos bien definidos se ha
considerado como sospecha de coexistencia de tumor. En
el estudio poscontraste suele haber realce intenso de predominio periférico y puede haber lesiones múltiples, más
frecuentes cerca del área de irradiación, aunque a veces
pueden aparecer nódulos periventriculares que simulan
una recurrencia multifocal. No hay criterios fiables en la
RM estructural para diferenciar la radionecrosis de la recurrencia tumoral8, por lo que se recomiendan otras técnicas
(v. más adelante) y en casos dudosos la biopsia.
Perfusión
La técnica de perfusión con RM más utilizada se basa
en los cambios de señal en T2*, que produce el paso de un
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Figura 4. Perfusión. Cortes axiales con secuencia T1-poscontraste y mapa de volumen sanguíneo regional (VSR), en un
caso de recurrencia tumoral (A y B) y en un caso de radionecrosis (C y D). En el caso de recurrencia hay aumento de VSR
en el área de realce mientras que en el caso de radionecrosis el
VSR es similar a la sustancia blanca normal.
bolo de contraste (DSC o contraste dinámico por susceptibilidad) y permite medir el VSR relativo cerebral. Múltiples estudios han probado la utilidad de esta técnica para
diferenciar los gliomas de alto y bajo grados18-20, aunque
sería deseable una mayor estandarización de los valores
observados por diferentes autores. El valor más reconocido
para la estratificación de gliomas es el VSR máximo observado en la lesión, normalizado con el VSR en la sustancia
blanca normal (VSRn), que suele ser > 1,7 en los gliomas
de alto grado. Las radionecrosis, aunque presentan intenso realce debido a la lesión del endotelio vascular, no presentan angiogénesis, al contrario que los gliomas de alto
grado21, por lo que los valores de VSRn suelen ser < 1,5
(fig. 4). No obstante puede haber solapamiento en los valores del VSRn no solamente debido a razones técnicas, sino
a la frecuente coexistencia de necrosis y resto tumoral,
por lo que solamente son más fiables los valores extremos
(> 2,5 para recurrencia y < 0,7 para radionecrosis)21.
La técnica DSC, que globalmente es la más fiable en
la tipificación de los gliomas, tiene el inconveniente de
ser deteriorada cuando hay una importante lesión de la
barrera hematoencefálica, que provoca importante salida
del contraste del compartimiento intravascular. En estos
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debido al efecto de los antiangiogénicos22 sin que ello descarte progresión de un fenotipo tumoral con menor vascularización, por lo que aunque la perfusión podría valorar la
respuesta al tratamiento23 no hay actualmente suficientes
datos para determinar su posible utilidad.
Figura 5. Glioma de alto grado con alta permeabilidad. Cortes
axiales sobre lesión cerebelosa, con técnicas de perfusión con
contraste dinámico por susceptibilidad (DSC) (A) y etiquetado de spines (ASL) (B), y tomografía por emisión de positrones
con flúor-deoxiglucosa (PET-FDG) (C). La lesión presenta alto
metabolismo en PET, que se correlaciona mejor con la secuencia ASL que con la secuencia DSC, debido a la excesiva permeabilidad que deteriora el análisis de la curva señal/tiempo
(no mostrada).
casos, puede ser de utilidad la perfusión con técnica de etiquetado de spines (Arterial Spin Labeling o ASL), que no
se deteriora con el aumento de la permeabilidad, aunque
tiene el inconveniente de la menor resolución espacial y la
menor disponibilidad actual (fig. 5).
La técnica DSC es muy útil para diferenciar alteración
vascular debido al tratamiento de recurrencia tumoral.
Esto incluye la seudoprogresión, ya que se comporta de
forma muy similar a la radionecrosis, aunque es imprescindible disponer de estudios previos, ya que la clave diagnóstica está en demostrar que hay disminución del VSRn
respecto al estudio previo, ya que en los primeros controles
el VSRn puede ser > 1,7 si en el estudio previo era muy alto.
En el caso de la seudorrespuesta el VSRn puede disminuir
Espectroscopia de hidrógeno
La espectroscopia también se ha utilizado ampliamente en el estudio de los gliomas, considerándose que hay
una relación directa entre el aumento de concentración de
Cho, la disminución de NAA y el grado de agresividad. Sin
embargo, la coexistencia de necrosis con el tumor, que es
habitual en glioblastomas, puede hacer que el pico de Cho
descienda debido al predominio de la necrosis sobre el tejido tumoral. Los picos de lípidos libres y lactato, que son
muy usados para identificar signos de agresividad, tienen
menos utilidad en el seguimiento de los gliomas de alto
grado, ya que los cambios que provoca el propio tratamiento contribuyen a la aparición de ambos picos24.
Se ha preconizado que una relación Cho/NAA > 2 es
indicativa de lesión tumoral frente a una lesión inflamatoria, mientras que la radionecrosis se caracteriza por la
disminución global de metabolitos, salvo el pico de lípidos
en relación con necrosis, aunque en las fases iniciales puede haber un aumento transitorio de Cho debido a la rotura de membranas celulares y/o desmielinización. Por otro
lado, el volumen parcial con el parénquima cerebral suele
provocar que el espectro muestre cantidades variables de
otros metabolitos como Cho y NAA (fig. 6), por lo que en el
Figura 6. Espectroscopia en control posradioterapia con buena respuesta. Cortes axiales con secuencias FLAIR en estudio inicial y
de control con su correspondiente espectroscopia, en el caso de un glioma de bajo grado (A-D) y de un glioma de alto grado (E-H).
En el glioma de bajo grado se observa discreta disminución de Cho y aparición de picos en la frecuencia de Lip/Lact. En el glioma de
alto grado se observa marcado descenso de Cho, permaneciendo un gran pico de lípidos/lactato.
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diagnóstico diferencial entre radionecrosis y recurrencia
se recomienda trabajar con la máxima resolución espacial,
habitualmente mediante técnicas multivoxel25, que en 3T
pueden obtener resoluciones por debajo de 1 ml, lo que
aumenta la fiabilidad (fig. 7).
Al igual que con las técnicas de perfusión, es muy conveniente disponer de estudios previos para comparación,
ya que si el pico de Cho aumenta o disminuye indicaría
progresión o respuesta, respectivamente, aunque hay que
cuidar especialmente la localización de los espectros para
que la comparación sea valorable (fig. 6).
Aunque la espectroscopia tiene mucho menos valor que
la perfusión para el estudio de la radionecrosis y la seudoprogresión debido, sobre todo, a una mejor resolución espacial, sin olvidar que mediante perfusión es posible estudiar
todo el cerebro, lo que es muy difícil mediante espectroscopia, la seudorrespuesta probablemente será mucho mejor
estudiada mediante espectroscopia26, ya que el aumento
del tumor, independientemente del componente vascular,
provocaría aumento del pico de Cho. No obstante serán
necesarios estudios específicos para su validación.
Difusión
La difusión ha sido la técnica menos utilizada en el
estudio de los gliomas, ya que los trabajos iniciales ofrecieron resultados contradictorios debido, en su mayor parte,
al escaso dominio de la técnica, especialmente en lo referente a la forma de medición de los parámetros. El coeficiente de difusión aparente (ADC) se ha relacionado con
la celularidad en los gliomas, lo que puede utilizarse para
su tipificación19. La forma más eficiente para estudiar los
gliomas es utilizar una técnica similar a la de la perfusión,
es decir, normalizar el ADC respecto a la sustancia blanca
normal y elegir el área con el ADC más bajo como la más
significativa. Se ha considerado como indicador de agresividad un ADCn < 1,2. Cuando se dispone de secuencias
con alto valor b (2.500-3.000) (fig. 8) es posible trabajar con
imágenes isotrópicas y valorar la hiperintensidad, ya que
no hay contaminación por la señal en b = 0 (“T2-shiningthrough”), lo que permite un análisis cualitativo que es más
practico en la rutina clínica. En el seguimiento de los gliomas hay mucha menos experiencia, ya que puede haber
situaciones en las que se produzca una disminución del
ADC sin que eso indique la existencia de tumor agresivo.
La principal causa no tumoral de disminución del ADC es
la presencia de una lesión isquémica o de edema citotóxico
de otra etiología, lo cual es frecuente en el borde tumoral
en los días siguientes a la cirugía. De hecho, la aparición de
áreas con disminución del ADC que no estaban presentes
en el estudio prequirúrgico en el primer control posquirúrgico sirve para diagnosticar estas lesiones, que no indican
persistencia tumoral y que pueden ser motivo de realce
poscontraste transitorio que plantearía el diagnóstico diferencial con resto tumoral. En las fases tardías, sin embargo,
la aparición de áreas con disminución del ADC ha de hacer
sospechar la presencia de recurrencia tumoral.
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Figura 7. Valor de la espectroscopia multivoxel. Recurrencia de
glioma de alto grado, con alta perfusión (A) y espectroscopia
de voxel simple (2 ml) en el área de realce muestra baja Cho
(B). El estudio de alta resolución (0,8 ml) (C y D) muestra múltiples áreas de aumento de Cho.
Los estudios de difusión se han utilizado para evaluar
la respuesta tumoral, ya que la disminución de la celularidad en relación con la respuesta tumoral provoca aumento del ADC y viceversa27. De nuevo es conveniente disponer de estudios previos para determinar si hay aumento
o disminución del ADC respecto a los estudios anteriores.
Teniendo en cuenta las ventajas e inconvenientes de cada
técnica, si es posible es conveniente combinarlas (figs. 9
y 10), ya que cuando hay coincidencia entre ellas aumenta la fiabilidad y si hay incongruencias habrá que valorar
otras posibilidades y plantear otras exploraciones, como
los estudios metabólicos con PET-flúor-deoxiglucosa (PETFDG) (fig. 4).
Algunos casos de radionecrosis pueden producir de
forma transitoria descenso del ADC, ya que puede haber
edema citotóxico en las primeras fases y, ocasionalmente, puede haber sangrado que en la fase subaguda provoca
descenso del ADC (esta situación es válida para todas las
circunstancias en las que se estudian los gliomas, por lo
que siempre hay que comparar con otras secuencias para
descartar la presencia de sangrado subagudo). La presencia de edema citotóxico es especialmente frecuente después de la radiocirugía, aunque ésta es una técnica más
utilizada en las metástasis que en los gliomas; no obstante,
la aparición de áreas con descenso del ADC indicaría un
estudio exhaustivo de esa lesión utilizando otras técnicas
para confirmación.
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Figura 8. Difusión en seguimiento de gliomas. Cortes axiales con mapas de difusión isotrópica con valor b = 3.000 en el caso de
progresión tumoral (A y B), donde se observa aumento de señal en relación con restricción de la difusión, y en el caso de buena
respuesta a tratamiento (C-E), donde se observa paulatina disminución de señal por aumento del coeficiente de difusión.
Figura 9. Recurrencia de glioma de alto grado. Cortes axiales con secuencias FLAIR (A), T1 poscontraste (B), difusión isotrópica (b =
3.000) y perfusión (D), así como espectroscopia de voxel simple (1,4 ml) en el área de realce (E). Se observa lesión nodular con edema
vasogénico e intenso realce, que presenta marcada restricción de la difusión (C) y aumento de vascularización (D). La espectroscopia muestra grandes picos en las frecuencias de Cho y lípidos/lactato.
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Figura 10. Respuesta completa en glioma de alto grado. Cortes axiales con secuencia T1 poscontraste (A), perfusión (B), difusión (C) y
espectroscopia (D), y estudio de control a los 3 meses con la misma técnica (E-H). Se observa desaparición del realce, normalización
de la vascularización, desaparición de la restricción de la difusión y marcada disminución de Cho con aparición de picos prominentes en la frecuencia de lípidos/lactato.
Figura 11. Seudoprogresión. En la fila superior, estudio antes de tratamiento con radioterapia (60 Gy) y temozolamida con la misma técnica que la figura 10. En la fila intermedia, control a los 3 meses y en la fila inferior control a los 6 meses. En el primer control se observa
aumento de tamaño de la lesión, que sugiere progresión, pero la difusión, perfusión y espectroscopia indican buena respuesta. Se continuó el tratamiento y 3 meses más tarde la lesión comenzó a presentar signos de respuesta en el estudio estructural.
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Figura 12. Seudorrespuesta. Recurrencia tumoral en tratamiento con bevacizumab e irinotecán. En la fila superior, estudio inicial
con la misma técnica que las figuras anteriores, que muestra lesión con signos de agresividad. En la fila intermedia, el estudio a los
2 meses muestra criterios de McDonald de respuesta completa y signos de mejoría en perfusión, aunque la señal en FLAIR aumenta
su volumen ligeramente y hay signos de progresión en difusión y espectroscopia. En el control a los 2 meses continúan los criterios
de respuesta completa en T1 poscontraste y perfusión, pero hay claros signos de progresión en FLAIR, difusión y, en menor medida,
en espectroscopia. El paciente fallece 4 semanas más tarde y la necropsia confirma progresión tumoral.
En el tratamiento con antiangiogénicos no está claro el
papel de las técnicas de difusión: en los primeros días se
ha descrito descenso del ADC en relación con los cambios
en la vascularización28, aunque posteriormente se ha descrito aumento del ADC relacionado con el efecto antitumoral, sobre todo cuando se asocian fármacos citotóxicos
como irinotecán, lo cual ocurre frecuentemente. Hay poca
experiencia acerca del efecto sobre el ADC de la progresión
del fenotipo tumoral sin realce que se produce en la seudorrespuesta, aunque la restricción de la difusión sugiere
progresión. No obstante, en los siguientes días del tratamiento antiangiogénico se han descrito áreas de restricción de la difusión que podrían estar relacionadas con los
fenómenos vasculares y no con la respuesta tumoral28, por
lo que es importante valorar siempre los estudios previos.
Por otro lado, el análisis de histogramas, tanto del ADC
como de la difusibilidad media y la anisotropía, utilizando
secuencias de tensor de difusión son prometedoras29, pero
requieren una más amplia validación.
Conclusiones
El seguimiento de los gliomas presenta especiales dificultades desde el punto de vista de la imagen no sólo por
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la complejidad propia de estos tumores, sino por los múltiples cambios que provocan los distintos tratamientos,
incluyendo nuevas combinaciones de radio/quimioterapia
y el uso de fármacos antiangiogénicos. Hay un claro consenso entre las diferentes especialidades implicadas en la
neurooncología que admite las importantes limitaciones
que presenta la RM estructural, aunque ésta continúa siendo la herramienta fundamental a la espera de una mayor
estandarización y validación de las técnicas avanzadas en
RM, sin olvidar las técnicas de medicina nuclear que, aunque no han sido objeto de esta revisión, probablemente
jugarán un papel importante. El seguimiento de los gliomas necesitará un abordaje multidisciplinar y multimodal30, que incluirá nuevas combinaciones y fusiones de las
técnicas emergentes (figs. 11 y 12), entre las que se encuentran la perfusión, la espectroscopia y la difusión.
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La imagen funcional en oncología
8
Modificaciones en la estadificación
por imagen de los tumores malignos
pediátricos del SNC
M.I. Martínez León
Radiología Pediátrica, Hospital Materno-Infantil, Complejo Hospitalario Universitario
Carlos Haya, Málaga, España
Introducción
La valoración de una serie de datos de imagen prequirúrgicos ayuda en la exactitud diagnóstica de la gradación
de los tumores pediátricos malignos del sistema nervioso central (SNC); para ello se utiliza la combinación de la
información de la resonancia magnética (RM) convencional
o basal sumada a la de la difusión y su correlativo mapa de
coeficiente de difusión aparente (mapa ADC), y otras técnicas avanzadas de difusión, espectroscopia de protón (ERM)
y perfusión por resonancia (PRM)1.
En el estudio de RM se realizan una serie de secuencias
básicas para el diagnóstico tumoral (T1, T2, FLAIR, puede
añadirse en determinadas secuencias la valoración con
supresión grasa, sumando además el estudio con gadolinio) en los 3 planos del espacio.
El estudio mediante difusión se realiza con factores b
que oscilan entre 1.000 y 2.500 s/mm2. Se valora el ADC
relativo (valores del mapa ADC) y pueden realizarse técnicas más complejas, como la imagen tensor de difusión,
la imagen “q-ball”, la imagen del espectro de difusión y la
tractografía2.
La ERM se puede adquirir con voxel único o univoxel
con tiempo de eco (TE) corto (23 ms) y largo (136-144 ms) y
también con estudio multivoxel. Se valoran de forma aislada los diferentes metabolitos, siendo los principales en
el contexto tumoral la colina (Cho), el N-acetil aspartato
(NAA), la creatina, la taurina, los lípidos y el lactato, así
como las ratios entre ellos.
En la PRM se valora una serie de medidas, entre las que
destaca por su utilidad el volumen sanguíneo cerebral
relativo (rCBV).
información limitada que ha de ser completada en relación al grado y el tipo tumoral3. La difusión realza el diagnóstico en este punto2 al valorar el estado “fisiológico” del
tejido4,5.
En un contexto tumoral, una difusión restringida, hiperintensa o brillante, con inversión de la señal en el mapa
ADC o baja señal, es altamente predictiva de un tumor de
alto grado (grados III y IV de la World Health Organization
(WHO)6.
Factores causantes de la restricción de la difusión en los
tumores de alto grado son3:
– Aumento de la celularidad.
– Disminución del espacio extracelular3,7.
– Alto porcentaje núcleo/citoplasma.
Parece haber una clara correlación entre el mapa ADC,
la celularidad y el grado tumoral (figs. 1 y 2). Esto permite
en determinados casos el diagnóstico diferencial tumoral
mediante la ayuda de los diferentes mapas ADC8:
Difusión
– M eduloblastoma, tumor neuroectodérmico primitivo
(PNET) y pineoblastoma presentan menor señal en mapa
ADC que el ependimoma.
– Cuanto mayor es el grado del tumor astrocitario menor
es el ADC, cumpliéndose, según la bibliografía, en los
astrocitomas grados II a IV, excluyendo los astrocitomas
grado I.
– Los linfomas presentan menor señal en el mapa ADC que
los glioblastomas y las metástasis (aunque éstos no suelen ser tumores pediátricos).
– Los tumores disembrioplásicos neuroepiteliales tienen
señal ADC mayor que otros tumores glioneurales de
mayor grado, debido a su baja celularidad y al elevado
espacio extracelular que muestran.
La RM basal caracteriza de forma excelente la localización y extensión del tumor cerebral, pero proporciona una
Algunos otros puntos a destacar referentes a la difusión8:
Correo electrónico: [email protected]
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Figura 2. Restricción de la difusión en diseminación de tumores pediátricos de alto grado. Resonancia magnética (RM) plano axial secuencia T1 con contraste (A) y RM axial difusión b
= 1.000 (B), realce con contraste (flecha blanca) y restricción
de la difusión (flecha negra) en un nódulo correspondiente a
diseminación intracraneal de meduloblastoma anaplásico.
RM plano axial secuencia T2 (C) y RM axial difusión b = 1.000
en meduloblastoma atípico (D), alteración de la morfología de
folias e infiltración subaracnoidea por el meduloblastoma, que
presenta diseminación a líquido cefalorraquídeo con nódulos
que restringen en la difusión (flechas largas).
E
F
Figura 1. Restricción de la difusión en tumores pediátricos de
alto grado. Resonancia magnética (RM) plano axial secuencia
T1 con contraste (A) y RM difusión axial b = 1.000 (B), restricción marcada de la difusión (flechas cortas) de un tumor de
fosa posterior correspondiente a meduloblastoma. RM plano
axial secuencia T2 (C) y RM mapa de coeficiente de difusión
aparente (mapa ADC) en tumor teratoide rabdoide atípico (D),
baja señal en mapa ADC con relación a restricción de la difusión del componente sólido del tumor supratentorial maligno
(flecha larga). RM plano axial secuencia FLAIR (E) y RM difusión axial b = 1.000 en pinealoblastoma (F), acentuado brillo
por restricción de la difusión (flechas cortas) en este tumor de
alta celularidad, que presenta señal intermedia homogénea en
secuencias IR.
– Cuanto mayor sea el grado tumoral de la WHO, menor
será la señal del mapa ADC en tumores glioneurales,
especialmente en los astrocitarios.
– El mapa ADC puede ayudar a diferenciar ependimomas
supratentoriales (especialmente los grado III) de astro-
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citomas grado II (difusos) supratentoriales, dado que los
ependimomas tienen una clara menor señal en el mapa
ADC.
– Distinción muy precisa entre 2 tumores infratentoriales
de alto grado de malignidad: meduloblastoma y ependimoma (mayor ADC los ependimomas, especialmente en
los no anaplásicos o grado II).
– En la bibliografía se refiere la menor restricción de la
difusión de los ependimomas grado II con relación a los
ependimomas grado III, hecho que no es una constante
pero que puede ayudar en la diferenciación de grado de
este tumor9.
– El linfoma (maligno) tiene ADC muy bajo, menor que
otros tumores grado IV como puedan ser el glioblastoma
o las metástasis.
La difusión sirve, además, no sólo en el diagnóstico, sino
en la monitorización de la respuesta al tratamiento, dado
que se ha comprobado que el mapa ADC aumenta de señal
durante la quimioterapia, porque con ésta se reduce la
celularidad y aumenta el espacio extracelular y, al contra-
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rio, vuelve a tornarse de señal más hipointensa si hay una
recidiva tumoral3.
Sin embargo, la difusión y el mapa ADC no son de tanta
ayuda en la distinción entre diferentes tumores del mismo grado, por ejemplo: PNET, tumor de células germinales maligno, astrocitoma grado IV, infiltración leucémica,
todos ellos con la misma gradación, grado IV3.
Resaltar que todos los PNET/meduloblastomas restringen. Por eso, es una forma excelente de diferenciar entre
2 frecuentes tumores de fosa posterior pediátricos, los
meduloblastomas y los ependimomas; los meduloblastomas siempre restringen y los ependimomas generalmente
no lo hacen, especialmente los no anaplásicos, grado II9.
Al igual que en otros tumores, la información de cada
una de las técnicas ha de englobarse en un contexto, y la
difusión es de ayuda o apoyo en esta distinción, siempre
incluida con el resto de técnicas y en el contexto clínico, epidemiológico y genético del paciente. Por ejemplo,
la diferenciación entre tumor teratoide rabdoide atípico
(ATRT) y meduloblastoma ha de ayudarse de otros datos
además de en la restricción de la difusión de ambos10:
– Edad de presentación: de 0-1 año el ATRT, alrededor de
los 6 años el meduloblastoma.
– Localización predominante: supratentorial, infratentorial o ambas el ATRT, sólo infratentorial el meduloblastoma.
– Producción de hidrocefalia: ambos.
– Diseminación (leptomeníngea y subaracnoidea): ambos.
– Hemorragia intratumoral: más en los ATRT.
– Heterogeneidad tumoral: más heterogéneos los ATRT.
– Predominantemente sólido o sólido: meduloblastoma.
– Difusión: en ambos está restringida.
– Señal en secuencias potenciadas en T2: ambos presentan señal media o baja en la parte sólida del tumor, por
elevado índice núcleo/citoplasma y por su hipercelularidad.
Otro dato en el que la difusión puede dar información
relevante es en la distinción de los límites tumorales. Se
sugiere que tanto los tumores que realzan con gadolinio
como los que no, pueden distinguirse del edema porque
éste tiene índices de difusión mayores, por tanto, menor
restricción cuando se compara con el tumor adyacente,
presumiblemente debido a la mielina intacta del edema4,
aunque, según determinados estudios7, es cuestionable
que la difusión delimite mejor los límites entre edema y
tumor que la combinación de señal T2 y realce con gadiolinio.
La delimitación entre el tumor y el edema vasogénico
adyacente mediante la ayuda de la difusión es importante
para determinar con mayor exactitud el tamaño tumoral,
los márgenes quirúrgicos, la toma de biopsia y el campo de
radiación4,7.
El edema citotóxico tiene señal baja en el mapa ADC y
el edema vasogénico muestra señal alta en el mapa ADC
con relación al parénquima adyacente. Esto puede ayudar
en el estudio posquirúrgico tumoral inmediato complicado
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La imagen funcional en oncología
con déficit neurológico agudo, puesto que teóricamente el
edema posquirúrgico sería vasogénico y el isquémico, citotóxico, alto y bajo en ADC, respectivamente (ambos hiperintensos en SE T2)4.
Espectroscopia
La espectroscopia de protón es un método no invasivo,
in vivo y no radiante para valorar los biomarcadores tumorales; permite predecir de forma muy acertada el grado de
los tumores cerebrales pediátricos11.
La espectroscopia permite la obtención no invasiva (sin
biopsia) de moléculas o metabolitos intracelulares tumorales que definen estas neoplasias. Algunos autores publican
que la espectroscopia “promete una nueva era en el manejo tumoral”11.
El listado de metabolitos valorados por orden de aparición en el eje horizontal y con lectura de derecha a izquierda11 es el siguiente:
1. Lípidos: localización en 0,9 (1,3) ppm. Aparece en los
tumores con necrosis, por ejemplo en el glioblastoma12
(fig. 3).
2. Alanina: localización en 1,47 (1,5) ppm. Es un marcador
casi exclusivo de meningiomas, poco habituales en la
edad pediátrica (pueden presentarse en contexto posradiación o englobados en las manifestaciones de la neurofibromatosis).
3. Lactato: 1,35. Aparece en glucólisis anaeróbica, su presencia es siempre patológica. Se muestra en cuadros
de hipoxia o en consumo hipermetabólico de glucosa13.
Puede presentarse en el contexto tumoral en determinadas ocasiones.
4. NAA o componentes de N-acetil: localización en 2,02
ppm. Es un marcador de neuronas y de sus prolongaciones o apéndices (dendritas)13. Disminuye de forma generalizada en los tumores.
5. Glutamato-glutamina: localización en 2,35 ppm.
6. Creatina (creatina y fosfocreatina): localización en 3,03
ppm. Es un metabolito indicador del metabolismo de
energía14.
7. Cho: localización en 3,20 ppm. Los valores de Cho parece que se correlacionan directamente con la celularidad tumoral15 (fig. 4). Da idea de la estructura y función
de membranas celulares a través del metabolismo de
fosfolípidos y por eso se eleva en los tumores proliferantes con “turnover” celular elevado o en cualquier
tejido que prolifera 13. Aunque los valores de Cho se
aparejen con la celularidad tumoral, la celularidad no
se correlaciona tan directamente con el grado tumoral
en el contexto de los gliomas. Por eso, aunque la Cho
es muy buen marcador para diferenciar entre los diferentes grados de glioma (a mayor malignidad mayor
elevación de Cho), se necesitan otros datos como
necrosis, atipia celular, mitosis e hiperplasia vascular
para determinar malignidad16. Según otros autores, el
marcador histológico de proliferación en gliomas es el
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Modificaciones en la estadificación por imagen de los tumores malignos pediátricos del SNC
93
Figura 3. Estudio de espectroscopia en glioblastoma pediátrico. Resonancia magnética plano sagital secuencia T1 con contraste,
realce heterogéneo con áreas de necrosis e invasión del cuerpo calloso. Espectroscopia univoxel con TE corto localizada en la masa
tumoral muestra un elevado pico de lípidos (flecha) con disminución del resto de metabolitos; este patrón es uno de los más frecuentemente encontrados en los glioblastomas, en los que el aumento de lípidos es indicativo de necrosis intratumoral.
Figura 4. Estudio de espectroscopia de pinealoblastoma. Estudio espectroscópico univoxel con TE corto muestra elevado pico de
colina con un porcentaje Cho/Cr (creatina) > 2, así como llamativa reducción del pico de N-acetil aspartato en el interior del
tumor.
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La imagen funcional en oncología
Figura 5. Estudio de espectroscopia en meduloblastoma. Espectroscopia de hidrógeno, adquisición univoxel con TE corto (23). Flecha horizontal: colina (3,22 ppm). Elevado pico de colina, marcada reducción de N-acetil aspartato (NAA) y disminución de creatina.
A este patrón indicativo de patología tumoral se suma la presencia de un pequeño pico de taurina cuya elevación está descrita en
el meduloblastoma. Flecha larga: NAA (2,02 ppm); asterisco: taurina (3,36 ppm).
Ki-67, y la Cho y el ki-67 van parejos en su elevación
con el grado histológico del glioma12,15. Conforme más
agresividad tiene el tumor, menor es el cociente NAA/
Cho, porque la disminución de NAA se incrementa y la
elevación de Cho se aumenta. Los valores más altos de
Cho se encuentran en los PNET, siendo el meduloblastoma el tumor pediátrico con mayor elevación de Cho,
dado que es un tumor con rápido crecimiento y alta
tasa de proliferación13,16.
8. Taurina (Tau): localización en 3,4 ppm. La Tau se eleva en
meduloblastomas, PNET y pineoblastomas17 (fig. 5). Es
un metabolito bastante específico de estos tipos tumorales. La conjunción de un tumor de línea media en fosa
posterior asociado a elevación del metabolito Tau en la
ERM es altamente específica de meduloblastoma.
9. Glicina y/o mioinositol: localización en 3,55 ppm.
génesis tumoral. Un aumento de la micro y neovascularización tumorales conlleva un aumento del rCBV. El rCBV
puede mostrar la vascularización tumoral de forma tanto
cuantitativa como cualitativa19.
La perfusión tumoral puede valorarse mediante 2 tipos
diferentes de técnicas de PRM:
En resumen, la ERM es más precisa que la RM convencional para definir los márgenes tumorales y cuantificar
el grado de infiltración tumoral. Entre otras utilidades, la
ERM está indicada para seleccionar el lugar donde se debe
realizar la biopsia (en caso de tumores en los que no pueda realizarse resección), así como para definir la zona para
mayor irradiación18.
La angiogénesis y el incremento de la permeabilidad
vascular son características de las neoplasias cerebrales;
esto se puede reproducir con la utilización de la PRM. El
CBV se incrementa con el grado tumoral, pudiendo servir
de ayuda para identificar recidivas tumorales o edema perilesional, y diferenciar lesiones malignas de benignas18.
La morfología vascular y el grado de angiogénesis son
datos para evaluar el tipo de tumor y determinar su agresividad; la agresividad y el crecimiento tumorales se asocian
con la neovascularización. Es la medida comparativa entre
la hemodinámica vascular tumoral frente a la del parénquima normal19.
La perfusión mediante el rCBV sirve para:
Perfusión
La perfusión proporciona información fisiológica de los
tejidos con relación a la proliferación vascular y la angio-
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1. Contraste de susceptibilidad dinámica RM T2 (DSC). La
DSC mide la farmacocinética del primer paso del contraste a través de un volumen determinado20, son imágenes rápidas en gradiente T2 durante el paso de un bolo
de contraste paramagnético intravenoso18.
2. S ecuencias de contraste dinámico T1 (DCE). La DCE
mide la permeabilidad capilar, derivándola mediante
un modelo compartimental de series de imágenes en
secuencias T119.
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Modificaciones en la estadificación por imagen de los tumores malignos pediátricos del SNC
– Señalar el área óptima donde ha de realizarse la biopsia tumoral (si es requerida biopsia por incompatibilidad
para resección).
– Diferenciar necrosis posradiación de resto tumoral.
– Asesorar en la respuesta tumoral al tratamiento.
Pero la perfusión en sí misma no es el principal dato
diferenciador inicial en el diagnóstico del tumor, tiene
mayor utilidad en el manejo y monitorización del tratamiento de los tumores19.
El aumento de la vascularización no es sinónimo de
malignidad. Sí lo es si se encuentra en el contexto de tumores gliales, pero no lo es en otros casos, por ejemplo, en
el meningioma y en los tumores de plexos coroideos, que
pueden ser altamente vasculares pero no tienen una conducta agresiva, no son tumores malignos de alto grado19.
Como se ha comentado, en el caso de los diferentes grados de glioma y entre glioblastoma, metástasis y linfoma,
sí presenta una función diagnóstica importante, mayor que
la espectroscopia según algunos autores21. Sin embargo,
esta última es una disquisición diagnóstica rara en la época pediátrica, dado que es infrecuente la presentación de
glioblastomas en pediatría frente a otros tipos tumorales, y
las metástasis al SNC tampoco son habituales a esta edad.
Estudiando de forma independiente los resultados de la
resonancia convencional, el valor rCBV de la perfusión y la
espectroscopia, se observa que la medida de rCBV aislada
es la que mayor capacidad diagnóstica presenta para predecir el grado en el caso de los gliomas14,15,19.
El realce con contraste y el grado de perfusión (estudios
T1 con contraste paramagnético y mapa rCBV, respectivamente) no van parejos, tienen un significado diferente. El
realce está en relación con la rotura de la barrera hematoencefálica, de modo que a mayor ruptura mayor realce,
mientras que la perfusión está en relación con el grado de
hiperplasia (proliferación vascular) o neoformación vascular (angiogénesis vascular). Por eso, un tumor con poco
realce puede presentar signos de intensa neovascularización en rCBV y viceversa, elevado realce mostrar bajos
valores rCVB15,19.
Conclusiones
La RM tiene una serie de parámetros que, en principio,
están asociados a elevación en el grado tumoral: edema
importante, heterogeneidad lesional (sangrado, necrosis),
efecto masa, foco tumoral a distancia, realce con contraste.
En la espectroscopia, la elevación de Cho y disminución de
NAA, presencia de lípidos o lactato, son signos de malignidad. Hay metabolitos bastante específicos de determinados tipos tumorales, como la Tau o la alanina. El valor
de rCBV en el estudio de perfusión se correlaciona con la
aproximación al grado tumoral en los gliomas.
Según refleja la bibliografía, los datos más fidedignos
para diagnosticar los tumores de alto grado corresponden
principalmente a la necrosis intratumoral, el realce con
gadolinio y los bajos valores del mapa ADC, aunque hay
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95
numerosas excepciones en el contexto de tumores del SNC
pediátrico.
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La imagen funcional en oncología
9
Cáncer de mama:
aportación de la imagen funcional
E. Pérez Gómez
Unidad de Patología Mamaria, Hospital Universitario Dr. Josep Trueta, Girona, España
Introducción
En los últimos años han aparecido múltiples técnicas, como la resonancia magnética (RM) con realce de
contraste1,2, la espectroscopia por RM (MRS) y la medicina nuclear sestamibi con tecnecio-99m metoxiisonitrilo, así como la tomografía por emisión de positrones
(PET), que proporcionan información más allá de la imagen morfológica mediante la visualización de procesos
biológicos como la neoangiogénesis tumoral, los metabolitos del tumor (MRS), un mayor número de mitocondrias celulares tumorales (sestamibi), y el metabolismo
de las células tumorales (fluorodesoxiglucosa [FDG]).
Wagenaar et al3 definen la imagen molecular como “la
caracterización in vivo y la medición de los procesos biológicos a nivel celular y molecular”. Estos métodos de imágenes a nivel molecular han sido aclamados como el próximo gran avance para la imagen mamaria4. Estos avances
de las técnicas de imagen pueden proporcionar detalles
específicos del tumor que podrían llevar a la evaluación
temprana de la respuesta al tratamiento, la individualización de las opciones de tratamiento y la detección incluso
antes de que se desarrolle la enfermedad, como ahora se
reconoce5.
A continuación se expone un breve resumen de las principales técnicas de imagen funcional que tienen un papel
relevante en el diagnóstico y seguimiento del cáncer de
mama.
Resonancia magnética-difusión
Basada en el movimiento aleatorio (browniano) de las
moléculas de agua bajo el campo magnético. Este movimiento puede ser transcelular, intracelular, extracelular o
intracapilar, básicamente. Son secuencias EPI potenciadas
en T2 con un factor b distinto para cada órgano a estudiar,
recomendándose alrededor de b = 700 para mama.
Es importante el concepto de efecto T2 (los cambios en
la señal T2 influirán en las imágenes de difusión, señal
independiente de la difusión del tejido).
Puede objetivarse mediante un valor cuantitativo en
mm2/s (el coeficiente de difusión aparente o ADC) creado
por el equipo mediante un análisis de regresión a partir
de los valores numéricos de señal de difusión, eliminando
el efecto T2. Pueden crearse mapas con una intensidad de
señal proporcional al grado de difusión del agua (fig. 1). Los
valores elevados de ADC indicarán menor compactación
celular y los bajos, mayor compactación. Por tanto pueden
relacionarse con la celularidad, así como las características
intrínsecas de las estructuras a estudio.
Sus principales utilidades son:
– Detección. Pueden identificarse imágenes dentro del
parénquima mamario (alteraciones en la difusión) que
podrán ser analizadas posteriormente.
– Caracterización. En lesiones benignas o malignas; según
dónde se establezca el umbral variará la sensibilidad y
especificidad de esta técnica. Un umbral de 1,1 × 10–3
mm2/s presenta una sensibilidad del 80% y una especificidad del 81%. Un umbral en 1,31 × 10–3 mm2/s presenta una
sensibilidad del 100% y una especificidad del 60%. También
puede determinarse el subtipo histológico según los valores de ADC (tabla 1). A modo de ejemplo se muestran los
valores estudiados por Kuroki et al6, donde se aprecia que
la media de valor de ADC en las masas benignas es de 1,41
× 10–3 mm2/s, mientras que en las malignas es de 1,021 ×
10–3 mm2/s. Dentro de las malignas, los valores varían en
función de si es un carcinoma infiltrante, con una media
de ADC de 0,91 × 10–3 mm2/s, o no infiltrante, con una
media de ADC de 1,21 × 10–3 mm2/s. Además, estableció
diferentes medias de ADC para los diversos subtipos.
– Seguimiento posquirúrgico, facilitando la detección de
recidivas.
– Valoración del parénquima sano en diferentes condiciones (diabetes, lactancia, tratamiento hormonal sustitutivo, etc.).
– Predicción de la respuesta a la quimioterapia (biomarcador “surrogate end point”)7-9.
– Seguimiento de la respuesta a la quimioterapia, apreciando cambios precoces (primer ciclo) antes que los cambios
morfológicos (RECIST)7-9.
Correo electrónico: [email protected]
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La imagen funcional en oncología
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– Diferenciar entre lesiones benignas y malignas. En la
tabla 2, extraída de un artículo de Bartella y Huang10, se
describen la sensibilidad y especificidad según diferentes
autores. La sensibilidad estudiada varía entre el 70 y el
100%, siendo más homogénea la especificidad, que oscila
entre el 83 y el 88%, excepto en el caso de Tse et al, que la
describieron del 100%. Los estudios realizados son escasos y con muestras relativamente pequeñas, pero coinciden en un alto valor predictivo positivo, del 82 al 100%.
– Seguimiento en la respuesta a la quimioterapia. Pudiendo detectar descensos en el pico de colina antes que la
reducción del volumen tumoral11.
Figura 1. Mapa de coeficiente de difusión aparente en plano
sagital de pecho derecho, con su correspondencia en el mismo
corte en secuencia T1 poscontraste con supresión grasa.
– Valoración de la persistencia de la enfermedad después del tratamiento neoadyuvante (fig. 2).
Las principales ventajas radican en que mediante una
técnica muy rápida, sin uso de contraste, se aumenta notablemente la especificidad de la RM convencional.
Como limitaciones destacar la escasa resolución espacial de las imágenes resultantes, que puede compensarse
mediante la fusión de imágenes con otras secuencias, la
difusión es sensible a artefactos de movimiento, metálicos,
de flujo. Además hay un solapamiento entre los valores de
benignidad y malignidad.
Resonancia magnética-espectroscopia
La espectroscopia es un método no invasivo para obtener información a nivel molecular, basándose en el valor
de colina (Cho) (trimetilamina) y sus metabolitos, componentes implicados en la síntesis de fosfolípidos de membrana. La Cho es prácticamente indetectable en el tejido
mamario normal, pero se encuentra presente en la neoplasia mamaria. Los valores elevados de Cho indican elevada
actividad y viabilidad.
Las principales aplicaciones son:
Podemos encontrarnos con falsos positivos por mejoría
de la técnica, ya que detecta mínimas cantidades de Cho en
lesiones benignas, como fibroadenomas o el adenoma tubular. Además, la mama lactante presenta valores elevados de
Cho, lo que también puede originar falsos positivos.
Como limitaciones, destacar que requiere una bobina y
un software adaptados, el posprocesado no está automatizado, lo que implica tiempo y entreno del técnico y el
radiólogo.
Tanto la difusión como la espectroscopia no requieren el
uso de contraste y presentan un prometedor futuro para su
empleo de forma aislada (en combinación con T2 o STIR).
Resonancia magnética-perfusión
Es la evaluación funcional de la vascularización del tejido mamario y la lesión a estudio. Se basa en la neovascularización existente en las lesiones malignas, que condiciona
un aumento del flujo sanguíneo y del volumen de sangre,
midiendo el componente intravascular.
Son secuencias GRE EPI T2* sensibles al descenso de
señal T2* poscontraste. Es útil en la caracterización de
lesiones y muy útil en la valoración de la respuesta a la
quimioterapia, ya que detecta cambios en el flujo antes
de que aparezcan los cambios morfológicos. La limitación
principal es la complejidad de la técnica, que requiere una
alta resolución espacial y temporal para obtener imágenes de calidad interpretables, además de un posprocesado
específico, por lo que no está muy difundida.
Tabla 1 − Media de valor de coeficiente de difusión aparente (ADC) de masas mamarias (× 10–3 mm2/s)
Tipo de lesión
Media ADC
Desviación estándar
Masa benigna
Masa maligna
Carcinoma ductal infiltrante
Papilotubular
Escirro
Sólido-tubular
Carcinoma no infiltrante
1,448
1,021
0,968
1,007
0,882
0,989
1,218
0,453
0,23
0,194
0,287
0,102
0,173
0,266
Extraída de Kuroki et al6.
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Cáncer de mama: aportación de la imagen funcional
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Figura 2. A) Reconstrucción volumétrica con sustracción a los 70 s de inyección de contraste paramagnético, en una paciente en
seguimiento de tratamiento neoadyuvante por T4 en mama izquierda. Se aprecia persistencia parcheada de la enfermedad en
pecho izquierdo. B y C) Secuencias de difusión en plano sagital de mama derecha (B) e izquierda (C). En C se objetiva persistencia
tumoral parcheada y engrosamiento cutáneo patológico.
Tabla 2 − Metaanálisis de los estudios publicados sobre espectroscopia mamaria
Estudio
Lesiones
malignas
Lesiones
benignas
Sensibilidad (%)
Especificidad (%)
VPP )
(%
Roebuck et al, 1998
Kvistad et al, 1999
Cecil et al, 2001
Young et al, 2001
Jagannathan et al, 2001
Tse et al, 2003
Huang et al, 2004
Bartella et al, 2006
Total
10
11
23
24
32
19
18
31
168
7
11
15
6
14
21
12
26
112
70
82
83
92
81
89
100
100
87
86
82
87
83
86
100
87
88
87
88
82
90
97
93
100
82
91
90
VPP: valor predictivo positivo.
Destaca la elevada especificidad y el alto VPP en todos ellos.
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La imagen funcional en oncología
Mamografía con contraste
Consiste en la inyección de contraste yodado combinado con la realización de mamografía digital para el estudio
del comportamiento dinámico de lesiones no concluyentes, la detección de lesiones ocultas, la descripción de la
neoangiogénesis, la extensión de la enfermedad, así como
la valoración de la respuesta a la quimioterapia y la detección de posibles recurrencias12. Las lesiones identificadas
presentan un comportamiento dinámico de captación y
eliminación de contraste, objetivable y medible. De modo
similar a la semiología de la RM, las lesiones con captación
de contraste precoz e intensa son, con mayor probabilidad,
más malignas.
Tomografía por emisión de positrones
Figura 3. Adenopatía axilar derecha en el contexto de neoplasia mamaria ipsilateral, con resultado de punción negativa
para metástasis. Después de administrar contraste ultrasonográfico se identifica un área hipoecogénica cortical cuya punción resultó positiva para metástasis.
Ecografía con contraste
Mediante la inyección intravenosa de microburbujas de
gas (perfluorocarbonos) obtendremos una señal de forma
repetida bajo la onda incidente de ultrasonidos. Obtendremos un área de perfusión y curvas de intensidad de señal/
tiempo que se correlacionan de forma estricta con el lecho
neoangiogénico y no con el espacio tumoral extravascular
(la RM dinámica con contraste refleja la extravasación al
espacio tumoral extravascular). Es útil en el diagnóstico de
lesiones mamarias, el estudio de su arquitectura vascular,
la detección de recidivas y el seguimiento en el tratamiento quimioterápico.
De especial interés es su uso en el estudio de extensión
de enfermedad linfática. El contraste es retenido por el
sistema reticuloendotelial ganglionar, el cual se encuentra sustituido por tejido neoplásico en las adenopatías
metastásicas y, por tanto, no capta contraste; esta característica permite una mayor precisión para obtener material diagnóstico en la punción-aspiración con aguja fina
(fig. 3).
Está contraindicada en gestantes y durante la lactancia
materna, en casos de angina inestable y en las 24 h postangina, así como en las 24 h previas a litotricia extracorpórea.
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El trazador usado es habitualmente la 18F-FDG. La
intensidad de señal refleja la concentración del trazador,
objetivable mediante el SUV (standard uptake value). Es útil
en la estadificación locorregional y a distancia. Puede ayudar en la caracterización de lesiones, sospecha de recidivas, en pacientes con riesgo elevado de cáncer de mama,
en la monitorización de la respuesta al tratamiento y se
ha planteado como referencia útil en las terapias dirigidas,
como por ejemplo en los tumores dependientes de hormonas (usando 18F-ES).
Como limitaciones hay que destacar la irradiación que
comporta este estudio y la no detección de tumores de
pequeño tamaño13.
Puede usarse también en combinación con la tomografía computarizada (PET-TC) y, aunque actualmente no se
encuentra ampliamente disponible, se han diseñado equipos híbridos de RM y PET, muy útiles para el seguimiento
del tratamiento neoadyuvante.
Mamografía por emisión de positrones
Equipo específico para el estudio de la mama, que
se basa en el uso de un radiotrazador. Es un aparato
manejable que se sitúa inmovilizando el pecho con la
paciente sentada. El detector está próximo al pecho,
obteniendo imágenes tomográficas en 3 dimensiones
con proyecciones superponibles a la mamografía, y
una resolución espacial de hasta 1,5 mm. Aporta información del metabolismo celular y no del componente
neovascular. Puede usarse para detectar lesiones, adenopatías, seguimiento en el tratamiento neoadyuvante,
detección de recidivas, etc. Con el soporte adecuado es
útil para guiar biopsias y la localización prequirúrgica.
Se ha descrito una especificidad superior a la RM (el 92,3
frente al 89,7%)14. Como inconveniente principal destaca la irradiación y el hecho de ser un soporte dedicado
específicamente a la mama, lo que puede condicionar
su adquisición masiva para realizar estudios con mayor
número de pacientes.
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Cáncer de mama: aportación de la imagen funcional
Hay numerosas técnicas funcionales más allá del propósito de este artículo, ya que se encuentran en fase experimental o en centros de investigación (BOLD, ODI, tensor,
elastografía dinámica, etc.).
Conclusión
Se describen brevemente las técnicas funcionales aplicadas a la patología mamaria más accesibles en nuestro
entorno, enfatizando su aportación al aumento de la especificidad en la caracterización de lesiones, la monitorización precoz de la respuesta a la quimioterapia y su papel
como biomarcador o surrogate end point.
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