Revista Gastroenterología Latinoamericana, Volumen 21, Número 2

ISSN 0716-8594
Gastroenterología
Latinoamericana
Órgano Oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterología
Clasificación de Los Ángeles
Artículos Originales
• Biopsia hepática percutánea
en pacientes ambulatorios:
Experiencia clínica de 23 casos.
Casos Clínicos
• Casos de correlación endoscópicopatológica.
• Hepatitis colestásica por
Mycoplasma pneumoniae
sin compromiso pulmonar.
Caso clínico y revisión de la
literatura.
Editor en Jefe: Arnoldo
Vol 21 - Nº 2
Riquelme /
Guías Clínicas
• Guía clínica de manejo y
tratamiento de la infección por
virus de la Hepatitis B.
• Guía clínica de la WGO de
hepatitis B [Traducción oficial al
español de la OMGE].
• Guía clínica de la WGO de
Helicobacter pylori [Traducción
oficial al español de la OMGE].
Clasificaciones en
Gastroenterología
• Clasificación de Los Ángeles.
XXXI Curso de Avances en
Gastroenterología
• Programa.
• Editorial.
• Artículos de Revisión.
Imágenes en Gastroenterología
• Imagen del mes.
Co-Editores: Juan
Carlos Weitz, Roque Sáenz, Pablo Cortés, Rodrigo Quera
Abril-Junio 2010 pp 71-336
Órgano Oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterología
Vo l
21
-
Nº
2
-
Abril
-
Junio
2010.
pp
71-334
Gastroenterología Latinoamericana
ISSN 0716-8594
Publicación Oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterología
La Revista Gastroenterología Latinoamericana es el órgano oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterología, la Asociación Chilena de Hepatología y de la Asociación Chilena de Endoscopia Digestiva. En ella se publican trabajos originales,
revisiones de temas de actualidad, casos clínicos de interés en la práctica de la especialidad, documentos emitidos por
la Sociedad Chilena de Gastroenterología así como de las Asociaciones. Además constituye el silabus de nuestras dos
actividades científicas anuales, el Curso de Actualizaciones y nuestro Congreso de la especialidad.
La Revista Gastroenterología Latinoamericana está incluida en la base de datos de:
• LILACS - BIREME
Gastroenterología Latinoamericana (ISSN 0716-8594) es publicada en forma trimestral por Editorial Iku Ltda por mandato
de la Sociedad Chilena de Gastroenterología.
Oficina comercial: El Trovador 4280 oficina 909, Fono: 3425004,
Las Condes, Santiago, Chile.
E-mail: [email protected]
pág web: www.socgastro.cl
Prohibida su reproducción total o parcial con fines comerciales sin autorización escrita del Editor.
72
Órgano Oficial de la Sociedad Chilena de Gastroenterología
Editor en Jefe:
Arnoldo Riquelme
Departamento de Gastroenterología
Pontificia Universidad Católica de Chile
Comité Editorial Nacional
Marco Arrese
Departamento de Gastroenterología
Pontificia Universidad Católica de Chile
Alejandro Soza
Departamento de Gastroenterología
Pontificia Universidad Católica de Chile
Co-Editores:
Juan Carlos Weitz
Instituto de Diagnóstico
Gastroenterológico. Integramédica
Pablo Cortés
Departamento de Gastroenterología
Pontificia Universidad Católica de Chile
Roque Sáenz
Departamento Enfermedades Digestivas
Clínica Alemana de Santiago
Rodrigo Quera
Departamento de Gastroenterología
Clínica Las Condes
Rodrigo Zapata
Hospital Salvador, Universidad de Chile.
Universidad del Desarrollo.
Clínica Alemana de Santiago.
Editores Honorarios:
Pedro Llorens
Kyoichi Nakamura (Japón)
Zoltán Berger
Sección Gastroenterología
Hospital Clínico Universidad de Chile
Patricio Ibáñez
Departamento de Gastroenterología
Pontificia Universidad Católica de Chile
Sandra Hirsch
INTA, Universidad de Chile.
Departamento Gastroenterologia
Clínica Santa María.
Manuel Álvarez
Departamento de Gastroenterología
Pontificia Universidad Católica de Chile
Alex Navarro
Sección Gastroenterología
Hospital Clínico Universidad de Chile
Centralización de información y
correspondencia nacional:
Diana Silva
Traducción, gestión editorial y
correspondencia internacional:
Ximena Toro
Coordinación editorial:
Isella Calderón
Producción:
María Cristina Illanes H.
[email protected]
SOCIEDAD CHILENA DE GASTROENTEROLOGÍA
DIRECTORIO (Julio 2008-Julio 2010)
Presidente
Vicepresidente
Past-Presidente
Tesorero
Secretario General
Directores
:
:
:
:
:
:
Fernando Fluxá García
Ricardo Santander Duch
Zoltán Berger Fleiszig
Jaime Lubascher Correa
Rodrigo Quera Pino
Carlos Barrientos Cabezas
Raúl Correa Velasco
Ricardo Latorre Martín
Jorge Maira Sommer
Arnoldo Riquelme Pérez
Roque Sáenz Fuenzalida
Carlos Bustos Medina
Sylvia Cruchet Muñoz
Ana María Madrid Silva
Jaime Pinto Devia
Sergio Rubel Cohen
Rodrigo Zapata Larraín
ASOCIACIÓN CHILENA DE ENDOSCOPIA DIGESTIVA
Presidente
Vicepresidente
Past-Presidente
Directores
:
:
:
:
Sergio Rubel Cohen
Raúl Araya Jofré
René Estay Gutiérrez
María Ester Bufadel Godoy
Germán Errázuriz Fernández
Jacquelina Gobelet Ranzato
Eduardo Maiza Rodríguez
Freddy Squella Boers
Pablo Cortés González
Nelly Espinosa Pizarro
Patricio Ibáñez Lazo
Roberto Nazal Sabaj
ASOCIACIÓN CHILENA DE HEPATOLOGÍA
Presidente
Vicepresidente
Past-Presidente
Directores
:
:
:
:
Rodrigo Zapata Larraín
Alejandro Soza Ried
Rosa María Pérez Ayuso
Sylvia Alegría Quevedo
Marina Becerra González
Francisco Fuster Salías
Fernando Gómez Letelier
Loreto Ovalle Andrade
Marco Arrese Jiménez
Jorge Contreras Basulto
Juan Carlos Glasinovic Radic
Danny Oksenberg Reisberg
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 75-76
Contenido/Contents
Artículo Original/Original Article
77
Biopsia hepática percutánea en pacientes ambulatorios: Experiencia clínica de 23 casos.
Percutaneous liver biopsy in ambulatory patients: Clinic experience of 23 cases.
Drs. Sergio de la Barra B., Javier Zelada B., Stella Barbagelata G., Elsa Olave M., Lindsay Walton D.
y Guadalupe Escudero C.
Casos Clínicos/Clinical Cases
81
Casos de correlación endoscópico-patológica.
Cases with endoscopic-pathologic correlation.
Drs. Pedro Llorens S. y Luis Contreras M.
85
Hepatitis colestásica por Mycoplasma pneumoniae sin compromiso pulmonar.
Caso clínico y revisión de la literatura.
Cholestatic hepatitis due to Mycoplasma pneumoniae without lung involvement.
Case report and review.
Drs. Juan Pablo Arab, Carolina Pavez O., Alejandro Soza O., Marco Arrese J. y Arnoldo Riquelme P.
Guías Clínicas/Clinical Guidelines
89
Guía clínica de manejo y tratamiento de la infección por virus de la Hepatitis B.
Clinical guideline on management and treatment of hepatitis B virus infection.
Ministerio de Salud de Chile.
148
Guía clínica de la WGO de hepatitis B [Traducción oficial al español de la OMGE].
WGO Practice Guideline on Hepatitis B [Official Spanish translation of the WGO].
J. Heathcote, Z. Abbas, A. Alberti, Y. Benhamou, C. Chen, A. Elewaut, P. Ferenci, C. Hui, V. Isakov,
H. Janssen, G. Lau, S. Lim, T. Okanoue, S. Ono-Nita, T. Pirasivuth, M. Rizzetto, I. Sollano,
W. Spearman, M. Yuen y J. Krabshuis.
165
Guía clínica de la WGO de Helicobacter pylori [Traducción oficial al español de la OMGE].
WGO Practice Guideline on Helicobacter pylori [Official Spanish translation of the WGO]
Profesores R. H. Hunt, S. D. Xiao, F. Megraud, R. Leon-Barua, F. Bazzoli, S. van der Merwe, L. G.
Vaz Coelho, K. M. Fock, S. Fedail, H. Cohen, P. Malfertheiner, N. Vakil, S. Hamid, K. L. Goh, B. C.
Y. Wong y Dr. J H Krabshuis.
Imágenes en Gastroenterología/Images in Gastroenterology
182
Imagen del mes.
Image of the month.
Dr. Pablo Cortés G.
75
Contenido/Contents
Clasificaciones en Gastroenterología/Classifications in Gastroenterology
184
Clasificación de Los Ángeles.
Los Angeles Classification.
Dr. Alberto Espino E.
187
Instrucción a los autores
190
Instructions to authors
193
XXXI Curso de Avances en Gastroenterología
Programa
Editorial
Artículos de Revisión
76
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 77-80
Artículo Original
Biopsia hepática percutánea en pacientes ambulatorios:
Experiencia clínica de 23 casos
Sergio de la Barra B.1, Javier Zelada B.2, Stella Barbagelata G.3,
Elsa Olave M.4, Lindsay Walton D.5 y Guadalupe Escudero C.6
Gastroenterólogo,
Servicio de Gastroenterología Complejo
Hospitalario Norte,
Hospital San José.
2
Becado Medicina Interna USACH, Complejo Hospitalario Norte,
Hospital San José.
3
Médico-Cirujano
USACH.
4
Anátomo-Patólogo,
Servicio de Anatomía
Patológica Complejo
Hospitalario Norte,
Hospital San José.
5
Interna de Medicina
USACH.
6
Enfermera Universitaria Servicio Gastroenterología Complejo
Hospitalario Norte,
Hospital San José.
1
Percutaneous liver biopsy in ambulatory patients:
Clinic experience of 23 cases
Introduction: Hepatic biopsy is important in the diagnosis of hepatic diseases. The potential complications may appear in the first hours after the procedure, therefore it is necessary to consider a period of 4-6
hours of observation. Objectives: To present our protocol and 23 cases of percutanesous liver biopsiies in
ambulatory regime. Materials and Methods: Review of case histories (case report forms) of the patients
that were subjected to the procedure. Demographic variables, laboratory tests, reasons for biopsy, and
major and minor complications during hospitalization and ambulatory phase. Results: Average age was
53.2 years; of these, 69.56% were women and 30.4% men. The lowest plaquetary count was 105.000 x
mm3. No major complications were observed, and some of them occurred in a 91% during the observation
period, and 61% during the first two hours. Conclusions: A period of clinical observation of 5 hours seems
enough for a biopsy in ambulatory patients. It is during this period when the majority of complications are
observed in a well-selected population. This supports the idea of performing this procedure in an ambulatory or outpatient basis on our country.
Key words: Percutaneous liver biopsy, ambulatory patients, major complications, minor complications.
Introducción
La biopsia hepática sigue siendo, a pesar de las
múltiples técnicas de imagen no invasivas y estudios
de laboratorio, importante en el diagnóstico y pronóstico de enfermedades hepáticas, siendo útil además
para monitorear la eficacia en variados tratamientos1.
Dentro de sus indicaciones se incluyen: Elevación
de transaminasas hepáticas inexplicadas; diagnóstico,
determinación del grado y estado de hepatopatías crónicas; etiologías de neoplasias hepáticas, entre otras1,3.
Dentro de las técnicas disponibles están: Biopsia
percutánea a ciegas, guiada por ecografía, biopsia
transyugular y por abordaje laparoscópico2,3.
En la realización de este procedimiento, el 60% de
las complicaciones ocurren dentro de las 2 primeras
horas. Las menores son: molestia localizada y transitoria en el sitio de la biopsia, dolor que requiere analgesia e hipotensión transitoria por reacción vasovagal.
Dentro de las complicaciones mayores se incluyen
hemorragia intraperitoneal, hematomas intrahepáticos
o subcapsulares, sepsis, hemobilia, pleuritis biliar,
peritonitis biliar, neumotórax, hemotórax, neumoperitoneo, absceso subfrénico, pancreatitis y muerte, presentándose esta última en 1 de cada 10.000 a 12.000
procedimientos4.
En la mayoría de los centros este procedimiento
se efectúa con el paciente hospitalizado por 24-36
horas, pero considerando que la mayoría de las complicaciones ocurren dentro de las primeras dos horas,
y que, por otro lado, la disponibilidad de camas para
procedimientos electivos principalmente en Servicios
de Salud Públicos es siempre escasa, es que hemos debido realizar la biopsia hepática de nuestros enfermos
en régimen de hospitalización ambulatoria abreviada,
con 4 a 6 horas de observación.
En este trabajo presentamos una muestra casuística
de 23 casos de biopsia hepática percutánea en pacientes ambulatorios con una hospitalización corta de 5
horas post-procedimiento y seguimiento telefónico en
las 24 horas posteriores al procedimiento, realizado en
el Servicio de Gastroenterología del Complejo Hospitalario Norte, Hospital San José.
Nuestro objetivo es describir el protocolo y criterios de inclusión para el procedimiento, las indicaciones de biopsia hepática y la aparición de complicaciones mayores y menores, tanto intrahospitalarios como
ambulatorios, y de esta manera plantear la alternativa
de poder realizar en Chile este procedimiento ambulatorio de forma segura.
Recibido: 17 de marzo
de 2010
Aceptado: 04 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Sergio de la Barra
Barraza
Jefe de Servicio
Gastroenterología,
Complejo Hospitalario
Norte, Hospital San
José.
San José 1196, Independencia.
Celular: 092183512
Fono: 7583057
Fax: 7583057
E-mail: sdelabar@
manquehue.net
77
BIOPSIA HEPÁTICA EN PACIENTES AMBULATORIOS - S. de la Barra B. et al.
Artículo Original
Materiales y Métodos
El procedimiento de biopsia hepática se protocolizó
de la siguiente manera:
Se obtuvo la información de la revisión de fichas
clínicas de pacientes a quienes se les realizó biopsia
hepática ambulatoria (29 casos en total) en forma
retrospectiva. Se analizó las variantes de sexo, edad y
causa de indicación de biopsia hepática. Se incluyó en
el estudio tiempo de protrombina y número de plaquetas solicitados para el procedimiento. Se analizaron
las complicaciones mayores y menores, tanto en las
primeras dos horas del procedimiento como desde la
tercera a quinta hora de éste y las complicaciones que
ocurrieron en el domicilio.
Tabla 1. Indicaciones de biopsia hepática ambulatoria
Indicaciones biopsia hepática ambulatoria
n
%
Estudio y etapificación VHC
10
44,00
Estudio hepatitis autoinmune
6
Estudio de transaminitis
2
26
9,00
Estudio cirrosis biliar primaria
2
9,00
Estudio hepatitis crónica
1
4,00
Estudio hemocromatosis
1
4,00
Estudio daño hepático crónico
1
4,00
23
100,00
Total biopsias
Tabla 2. Complicaciones menores en las primeras dos horas de
observación post biopsia hepática
Complicaciones menores
1. Pre-procedimiento: Selección y estudio de
paciente por gastroenterólogo (evaluación de historia
clínica, antecedentes médicos y quirúrgicos, alergias y
fármacos habituales, ecotomografía para evaluar morfología hepática), firma de consentimiento informado
e información de procedimiento electivamente. Asistir acompañado y en vehículo, en ayunas de 8 horas.
2. Procedimiento: A realizarse a primera hora
de la mañana en el Servicio de Gastroenterología.
1) Limpieza de zona con clorhexidina; 2) Marcaje de
zona de biopsia por mayor matidez hepática o en caso
de hígado pequeño o pared abdominal gruesa marcaje
previo ecográfico; 3) Anestesia local con lidocaína
2%, 10 cc para los planos; 4) Procedimiento se realiza
con técnica de Menghini con aguja para biopsia hepática HEPAFIX 16/16 casa Brown Medical; máximo
2 punciones en sitios diferentes si muestra es escasa;
5) Muestra a frasco con 10 cc de formalina para estudio patológico. Monitorización permanente, asistencia
por gastroenterólogo y enfermera, con observación
durante 5 horas post-procedimiento, (primeras tres
horas con reposo absoluto en decúbito lateral derecho,
posteriormente puede cambiar de posición) con monitoreo no invasivo de presión arterial sistémica, frecuencia cardíaca y saturación de oxígeno. Concluido
el tiempo, alta dada por gastroenterólogo.
3. Post-procedimiento: Reposo absoluto en domicilio por 24 horas. El paciente será contactado
telefónicamente en caso de aparición de posibles complicaciones. Posterior reposo relativo por 48 horas. El
control del paciente con sospecha de complicaciones
será realizado por un gastroenterólogo.
n
%
Molestias en zona biopsia que no requirió analgesia
8
35
Dolor en zona biopsia que requirió analgesia
2
9
Hipotensión transitoria
4
17
Resultados
Pacientes sin complicaciones
9
39
39
100
De un total de 29 de fichas clínicas analizadas, sólo
23 contenían los datos requeridos. De estos 23 casos,
16 eran mujeres (69,6%) y 7 hombres (30,4%), con un
rango de edad entre 27 y 68 años (promedio de 53,2
años). En el análisis de los exámenes de laboratorio, el
tiempo de protrombina se encontró entre 71 y 100%; y
el número de plaquetas entre 105.000 a 286.000, con
un promedio de 193.000.
Las indicaciones de biopsia hepática se explican
en la Tabla 1.
No se presentaron complicaciones mayores tanto
en la fase hospitalaria ni en la fase domiciliaria del
procedimiento.
Las complicaciones menores en las primeras 2
horas se detallan en la Tabla 2, y las ocurridas entre la
3° y 5° horas, en la Tabla 3.
Total
Tabla 3. Complicaciones menores durante la 3 a 5 horas de observación
post-biopsia hepática percutánea
Complicaciones menores
n
%
Molestias en zona biopsia que no requirió analgesia
5
22
Dolor en zona de biopsia que requirió analgesia
1
4
Hipotensión transitoria
1
4
Pacientes sin complicaciones
16
70
Total
23
100
78
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 77-80
BIOPSIA HEPÁTICA EN PACIENTES AMBULATORIOS - S. de la Barra B. et al.
Artículo Original
Debe destacarse que 5 pacientes presentaron
complicaciones menores tanto durante las primeras 2
horas y durante la 3 y 5 hora de observación.
Sólo dos pacientes presentaron complicaciones
menores en la fase domiciliaria: un paciente presentó
omalgia y otro dolor en sitio de punción que requirió
analgesia vía oral. Estos mismos pacientes presentaron complicaciones menores durante las primeras
dos horas de observación. En total, el 91% de las
complicaciones ocurrieron en la fase de observación
hospitalaria.
Discusión
Como se desprende del análisis de los resultados,
no se presentaron complicaciones mayores, y las menores que hubo, ocurrieron en su gran mayoría durante la fase hospitalaria de observación, principalmente
en las primeras 2 horas (61% de los pacientes versus
30% en las siguientes 3 horas) lo que es concordante
con la información disponible, en que durante las primeras 5 horas es donde ocurren la mayoría de éstas9
y lo que permite avalar que este plazo sería suficiente
para la observación en la fase hospitalaria5-8.
Es más, la American Gastroenterological Association (AGA), ha planteando criterios para su realización en régimen ambulatorio: 1) poder retornar al
hospital en menos de 30 minutos; 2) asistir acompañado al procedimiento y durante primera noche; 3) no
presentar patología asociada que aumente el riesgo;
4) hospitalización si requiere más de una dosis de
analgesia en las primeras 4 horas.
El que no hubiera complicaciones mayores en
nuestra serie se relaciona al hecho de que las biopsias
fueron realizadas por un gastroenterólogo experimentado en la técnica con más de 250 biopsias hepáticas
percutáneas realizadas y a una adecuada selección de
pacientes, dado que estas complicaciones se relacionan a ciertas condiciones, como cirrosis avanzada,
obesidad y trastornos de la coagulación. Cabe destacar
además, que el análisis anatomopatológico de las 23
muestras obtenidas, evidenció que 19 muestras fueron
suficientes (mayores a 2 centímetros y con 4 zonas
portales) y sólo 3 fueron insuficientes, por lo que la
técnica del procedimiento fue adecuada e histológicamente satisfactoria.
Por lo tanto, resulta planteable entre los gastroenterólogos-hepatólogos que se dedican rutinariamente
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 77-80
a la realización de biopsias hepáticas en nuestro país
mediante una tradicional hospitalización corta, la
factibilidad de realizar este procedimiento en forma
ambulatoria, según este protocolo y con una cuidadosa
selección del paciente y seguimiento posterior estricto
en búsqueda activa de complicaciones5-7.
A tomar en cuenta también es el hecho que se evita
una hospitalización, que aunque corta, tiene un costo
importante para las instituciones públicas7, sobre todo
aquellas con alta demanda de camas para pacientes
agudos, que impiden hospitalizaciones para procedimientos, como en nuestro Servicio.
Como conclusión, presentamos nuestra casuística
de 23 casos de biopsia hepática percutánea en régimen
ambulatorio, que pese a ser una serie pequeña, nos
permite plantear la realización de este procedimiento,
mediante el seguimiento de un riguroso protocolo, en
forma segura en régimen ambulatorio en nuestro país.
Resumen
Introducción: La biopsia hepática sigue siendo
importante en el diagnóstico de enfermedades del
hígado, apareciendo las complicaciones del procedimiento dentro de las primeras horas, siendo necesario
4-6 horas de observación para su realización. Objetivos: Presentar nuestra casuística y protocolo de
23 casos de biopsia hepática percutánea en régimen
ambulatorio. Materiales y Métodos: Revisión de
fichas clínicas de pacientes a los que se les realizó el
procedimiento. Se analizaron variables demográficas,
exámenes de laboratorio, razón de indicación de
biopsia y complicaciones mayores y menores durante
fase hospitalaria y ambulatoria. Resultados: La edad
promedio fue de 53,2 años. 69,56% eran mujeres y
30,4% hombres. El menor recuento plaquetario fue de
105.000 x mm3. No se observaron complicaciones mayores, y las menores ocurrieron en 91% en el período
de observación y el 61% de ellas en las primeras dos
horas. Conclusiones: Para la realización de biopsia
hepática en pacientes ambulatorios, un período de
observación hospitalaria de 5 horas parece ser suficiente, dado que en éste se pesquisan la mayoría de las
complicaciones de una población bien seleccionada,
permitiendo plantear la realización de este procedimiento en forma ambulatoria en nuestro país.
Palabras clave: Biopsia hepática percutánea,
pacientes ambulatorios, complicaciones mayores,
complicaciones menores.
79
BIOPSIA HEPÁTICA EN PACIENTES AMBULATORIOS - S. de la Barra B. et al.
Artículo Original
Referencias
1.- Brahm J. Indicaciones de la biopsia
hepática. Gastr Latinoam 2006; 7:
256-9.
2.- Bravo AA, Sheth SG, Chopra S.
Liver Biopsy. N Engl J Med 2001; 344:
495-500.
3.- Al Knawy B, Shiffman M. Percutaneous
liver biopsy in clinical practice. Liver Int
2007; 7: 1166-73.
4.- Sparchez Z. Complications after percu-
80
taneous liver biopsy in diffuse hepatopathies. Rom J Gastroenterol 2005; 14:
379-84.
5.- Weigand K, Weigand K. Percutaneous
liver biopsy: retrospective study over
15 years comparing 287 inpatients with
428 outpatients. J Gastroenterol Hepatol
2009; 24: 792-9.
6.- Montalto G, Soresi M, Carroccio A,
et al. Percutaneous liver biopsy: a safe
outpatient procedure? Digestion 2001;63:
55-60.
7.- Ocampo ME, Piñero R, Urquiola G,
Marsicano L, Salomón A, Poleo JR.
Percutaneous liver biopsy in outpatients.
G E N 1990; 44: 52-4.
8.- Pinelo E, Presa J. Outpatient percutaneous liver biopsy: Still a good option
Eur J Intern Med 2009; 20: 487-9.
9.- Bravo A, Sheth SG, Chopra S. Liver
Biopsy.N Engl J Med 2001; 344 (7):
495-500.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 77-80
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 81-84
Casos Clínicos
Casos de correlación endoscópico-patológica
Pedro Llorens S.1 y Luis Contreras M.2
Cases with endoscopic-pathologic correlation
We present an obese, 42 year-old lady, with gastro-esophageal reflux and a sliding hiatal hernia diagnosed in 2004. Since then she has been treated with Omeprazole. Since 2007 the gastro-esophageal reflux
symptoms have become more severe. By a month ago the symptoms became intolerable with increased
heartburn, epigastric and chest pain. The upper endoscopy showed characteristic changes of eosinophilic
esophagitis with esophageal ringed appearance, longitudinal ridges and whitish spots. Serial biopsies of
the esophagus confirmed the diagnosis with more than 20 intraepithelial eosinophils per field higher magnification (CMA) and biopsies of stomach and duodenum showed practically no eosinophils. The keys to
the endoscopic and histopathological diagnosis are fulfilled in this case.
Key words: Eosinophilic esophagitis, endoscopic and histopathological correlation.
Introducción
En este número iniciamos esta sección dedicada
a estudiar la correlación entre los hallazgos endoscópicos con la histología. Nuestra intención es
ofrecer casos que sean demostrativos y útiles para la
experiencia clínica y no pretendemos entregar casos
que destaquen por su dificultad o rareza, aunque
ocasionalmente estimemos conveniente presentar
alguno de ellos. Hemos aceptado la invitación de los
editores con entusiasmo, ya que consideramos que
el gastroenterólogo y el endoscopista deben trabajar
estrechamente con el patólogo, alimentándose de la
mutua experiencia y explorando nuevas áreas del
conocimiento que siempre son necesarias y a veces
pueden llegar a ser apasionantes.
Esofagitis Eosinofílica: Claves para su
diagnóstico e histopatológico, a propósito
de un caso clínico
Antecedentes clínicos
Se trata de una mujer de 42 años obesa tipo II, muy
cerca de obesidad mórbida, que pesa 111 kg y mide
1,69 metros, con el antecedente de reflujo gastro-esofágico patológico (RGEP) con una hernia hiatal por
deslizamiento diagnosticada en el año 2004. Desde
entonces recibió omeprazol en forma discontinuada.
En el 2007, los síntomas de RGEP se hacen más intensos. Consulta porque desde hace un mes la pirosis y la
epigastralgia se hacen intolerables y además presenta
dolor al pecho, sin disfagia. Además de varios exámenes de laboratorio se solicita panendoscopia.
Servicio de Gastroenterología y Endoscopia
Digestiva, Clínica
Tabancura.
2
Servicio de Anatomía
Patológica Clínica Las
Condes.
1
Recibido: 04 de abril
de 2010
Aceptado: 07 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Pedro Llorens Sabaté
E-mail: gastrollorens@
gmail.com
Endoscopia digestiva alta
En la Figura 1 podemos observar apenas abordamos el esófago alto una imagen en anillado de la
mucosa, también llamada “en cartón corrugado”.
Esta alteración es también bien evidente con la NBI
(Imagen de banda angosta). En la Figura 2, con tipo
de imagen normal, podemos observar que hacia el
esófago distal se observan algunos surcos dispuestos
longitudinalmente con algunos grumos blanquecinos que no se movilizan con el lavado bajo visión
directa. En las Figuras 3 y 4, con NBI, se observan
claramente tanto los surcos como los grumos blanquecinos. Finalmente, en las Figuras 5 y 6 podemos
observar la unión gastroesofágica con la línea “Z”
muy cartográfica y levemente erosiva. Los hallazgos
endoscópicos en estómago y duodeno no fueron relevantes en relación con el diagnóstico endoscópico
formulado y, como siempre hacemos en estos casos,
tomamos biopsias gástricas y duodenales (además de
las esofágicas) para confirmar que el compromiso de
eosinófilos es solamente del esófago. El test de ureasa
fue negativo.
Examen histológico
En la Figura 7 se observan imágenes obtenidas de
biopsias esofágicas de tercio medio. Tanto la fotografía A teñida con HE (200x) como la B teñida con
Azul Alcian (100x), presentan numerosos eosinófilos
intraepiteliales en cantidad mayor a 20 por campo de
mayor aumento (CMA). Las imágenes C y D muestran mucosa gástrica antral y duodenal, prácticamente
sin presencia de eosinófilos a nivel de la mucosa.
81
CASOS DE CORRELACIÓN ENDOSCÓPICO-PATOLÓGICA - P. Llorens S. et al.
Casos Clínicos
82
Figura 1.
Figura 2.
Figura 3.
Figura 4.
Figura 5.
Figura 6.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 81-84
CASOS DE CORRELACIÓN ENDOSCÓPICO-PATOLÓGICA - P. Llorens S. et al.
Casos Clínicos
Figura 7.
Diagnóstico endoscópico patológico
Esofagitis eosinofílica
Algunos antecedentes de relevancia clínica:
• Antecedentes personales y/o familiares de alergia.
• Síntomas de RGEP, a veces de larga data.
• Desde leves a severas reacciones incluyendo sensación de ahogo y obstrucción de las vías aéreas
superiores. A veces con intenso dolor al pecho inmediato a la ingesta de alimentos muy específicos
para cada individuo; y que no se relacionan por lo
general a aquellos que producen RGEP o desencadenan o acentúan el dolor abdominal en la úlcera
péptica, como por ejemplo kiwi, palta, frambuesa
y otros.
• Vómitos y en algunos casos síntomas derivados
de la impactación del bolo alimenticio en tercio
inferior del esófago.
• Pueden existir antecedentes hereditarios de esofagitis eosinofílica.
• Género, la enfermedad es francamente más frecuente en los hombres.
Claves para el diagnóstico endoscópico de esofagitis
eosinofílica:
• Los hallazgos endoscópicos pueden ser muy variables; desde alteraciones mínimas hasta aquellas
que sugieren fuertemente el diagnóstico. Algunos
autores comentan que incluso las alteraciones
pueden estar ausentes, lo que no es de extrañar,
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 81-84
•
•
•
•
•
ya que esta patología puede regresar con medidas
terapéuticas utilizadas en el RGEP y/o en las alergias, especialmente si se han utilizado corticoides.
No debemos olvidar que luego del tratamiento,
en muchos casos, no sólo es posible observar la
regresión endoscópica sino también la histológica.
Las alteraciones endoscópicas suelen ser fácilmente identificadas, como la presencia de surcos longitudinales, anillado (aspecto en cartón corrugado)
y grumos blanquecinos que en realidad corresponden a abscesos eosinofílicos y ocasionalmente
pueden ser confundidos con micosis.
Es frecuente que estos pacientes presenten alteraciones endoscópicas en la unión gastroesofágica
de acuerdo a su RGEP, incluyendo a veces metaplasia de Barrett.
Puede existir estenosis esofágica cercana a la
unión gastroesofágica, lo que puede demostrarse
tanto endoscópica como radiológicamente.
Es importante recordar que la toma de biopsias
debe ser escalonada, aún en zonas en que la
mucosa no muestre alteraciones. El rendimiento
del diagnóstico por biopsias aumenta cuando las
muestras se toman de los abscesos eosinofílicos.
Debe recordarse que se trata de esófagos frágiles
expuestos a complicaciones lo que es valedero
tanto para la simple exploración endoscópica,
como la toma de muestras y en especial si se hace
dilataciones endoscópicas en aquellos casos que
presentan estenosis.
83
CASOS DE CORRELACIÓN ENDOSCÓPICO-PATOLÓGICA - P. Llorens S
Casos Clínicos
Claves para el diagnóstico histopatológico de esofagitis eosinofílica:
• Veinte o más eosinófilos intraepiteliales por CMA,
especialmente en muestras proximales, no todas
las biopsias pueden estar comprometidas, ya que la
lesión generalmente es multifocal, pero no difusa.
• Abscesos eosinofílicos, definidos como agregados
de 4 o más de estas células formando colecciones
intraepiteliales, también:
• Gránulos eosinófilos extracelulares.
• Alineamiento de eosinófilos a lo largo de la
superficie epitelial.
• Puede existir regresión temporal de lesiones
luego de la terapia.
Resumen
Presentamos el caso de una mujer de 42 años, obe-
Referencias
1.- Attwood S, Smyrk T, Demeester T,
Jones B. Esophageal eosinophilia with
disphagia. A distinct clinicopathological
syndrome. Dig Dis Sci 1993; 38:
109-16.
2.- Fox V, Nurko S, Furuta G. Eosinophilic
esophagitis: it´s not just kid´s stuff. Gastrointest Endosc 2002; 56: 260-70.
3.- Kapel R, Miller J, Torres C, et al. Eosinophilic esophagitis: a prevalent disease
84
sa, con reflujo gastroesofágico patológico (RGEP) y
una hernia hiatal por deslizamiento diagnosticada el
año 2004. Desde entonces ha recibido omeprazol en
forma discontinuada. Durante el 2007 los síntomas de
RGEP se hacen más intensos e intolerables el último
mes, con aumento de la pirosis, epigastralgia y dolor
al pecho. La panendoscopia demuestra alteraciones
características de esofagitis eosinofílica con aspecto
anillado del esófago, surcos longitudinales y grumos
blanquecinos.
Las biopsias escalonadas del esófago confirman el
diagnóstico con más de 20 eosinófilos intraepiteliales
por campo de mayor aumento (CMA) y las biopsias de
estómago y duodeno prácticamente no presentan eosinófilos. Las claves para el diagnóstico endoscópico e
histopatológico se cumplen perfectamente en este caso.
Palabras clave: Esofagitis eosinofílica, correlación
endoscópico-patológica.
in the United States that affects all age
groups. Gastroenterology 2008; 134:
1316-21.
4.- Furuta G, Liacouras C, Collins M, et al.
First International Gastrointestinal Eosinophil Research Symposium (FIGERS).
Eosinophilic esophagitis in children and
adults: a systematic review and consensus recommendations for diagnosis and
treatment. Gastroenterology 2007; 133:
1342-63.
5.- Leclercq P, Marting A, Gast P. Eosinophi-
lic esophagitis. N Engl J Med 2007; 357:
1446-7.
6.- Lucendo A, Carrión G, Navarro M, et al.
Esofagitis eosinofílica del adulto, causa
emergente de disfagia. Presentación de
9 casos. Rev Esp Enferm Dig 2005; 97:
229-39.
7.- Llorens P, Contreras L, Esofagitis eosinofílica. Capítulos Escogidos en Afecciones del Tracto Digestivo Superior. Ed.
Llorens P. Alfabeta Artes Gráficas 2008;
págs 140-9.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 81-84
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 85-88
Casos Clínicos
Hepatitis colestásica por Mycoplasma pneumoniae
sin compromiso pulmonar. Caso clínico y
revisión de la literatura
Juan Pablo Arab, Carolina Pavez O., Alejandro Soza O.,
Marco Arrese J. y Arnoldo Riquelme P.
Cholestatic hepatitis due to mycoplasma pneumoniae without lung involvement.
Case report and review
Liver dysfunction is an unusual manifestation of Mycoplasma pneumoniae infection. Cases of cholestatic
hepatitis without pulmonary involvement have been described in children with M. pneumoniae infection,
but only a few cases have been reported in adults. In this article, we report the case of a 21-year-old man
who presented fever, jaundice and epigastric pain associated with altered liver function tests. Serological
tests for M. pneumoniae were positive for IgG and IgM. Clinical symptoms and laboratory tests resolved
completely after treatment with clarithromycin and ursodeoxicolic acid. A review of reported cases of liver
involvement in M. pneumoniae infection is presented.
Key words: Hepatitis, cholestasis, Mycoplasma pneumoniae.
Introducción
Caso clínico
Mycoplasma (M.) pneumoniae es un organismo
pequeño, no capsulado, que se une fácilmente a
superficies mucosas1. Es un agente que típicamente
causa infecciones respiratorias, principalmente en
niños y adultos jóvenes. Entre las manifestaciones
extrapulmonares de infección por M. pneumoniae
pueden observarse cuadros dermatológicos, afecciones del sistema cardiovascular (miocarditis, pericarditis), neurológico y hematológico. También se
han descrito casos de hepatitis colestásica en niños.
Esta última condición es de muy rara ocurrencia en
adultos, con sólo unos pocos casos descritos en la
literatura2-4.
Tradicionalmente, los virus han sido identificados
como los principales causantes de hepatitis aguda,
incluyendo los virus hepatitis A y B, Herpes simplex,
Citomegalovirus y Epstein-Barr. También algunas
infecciones bacterianas pueden ser consideradas
como la Brucella5, Salmonella6, Rickettsia7. Más
recientemente, el Mycoplasma ha sido adicionado
a la lista.
En el presente artículo presentamos un caso de
hepatitis colestásica debido a infección por M. pneumoniae sin compromiso pulmonar y una revisión de
la literatura.
Se presenta el caso de un paciente de 21 años, sexo
masculino, sin antecedentes mórbidos de importancia,
sin uso de medicamentos, que consulta por un cuadro
de 48 horas de evolución de fiebre moderada y dolor
epigástrico de tipo cólico. A lo anterior se suma ictericia e intenso prurito que se inician 12 horas antes del
ingreso. No refiere historia de vómitos, diarrea, tos,
disuria, artralgias, sudoración nocturna o baja de peso.
Al examen físico de ingreso el paciente estaba
consciente, lúcido, orientado en tiempo y espacio. Su
presión arterial era 110/70 mm/Hg, frecuencia cardíaca 90 latidos por minuto y estaba febril 38ºC. Tenía
aspecto ectomorfo, con ictericia de piel y mucosas,
examen cardiopulmonar normal, y al examen abdominal destacaba hepatomegalia con una proyección
de 12 cm, sin esplenomegalia. Había sensibilidad a la
palpación profunda de la zona epigástrica y del borde
inferior del hígado. No había edema de extremidades.
Los exámenes de laboratorio mostraban: Hematocrito 49,1%, hemoglobina 16,2 g/dL, leucocitos
2.800/mm3 (baciliformes 5%, segmentados 48%),
VHS 7 mm/h, proteína C reactiva 2,8 mg/dL (VN
< 1,0), aspartatoaminotransferasa (AST) 57 UI/L,
alaninoaminotransferasa (ALT) 67 UI/L, gamaglutamiltranspeptidasa (GGT) 113 UI/L, fosfatasa alcalina
Departamento de Gastroenterología. Escuela
de Medicina. Pontificia
Universidad Católica
de Chile.
Recibido: 04 de abril
de 2010
Aceptado: 07 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Arnoldo Riquelme MD,
MMedEd
Departamento de
Gastroenterología
Escuela de Medicina
Pontificia Universidad
Católica de Chile
Marcoleta #367
Fono/Fax:
56-2-3543820
56-2-6397780
E-mail:
arnoldoriquelme@
gmail.com
85
HEPATITIS COLESTÁSICA POR MYCOPLASMA PNEUMONIAE - J. P. Arab et al.
Casos Clínicos
Tabla 1. Evolución en el tiempo de los exámenes de laboratorio hepático
Fecha
AST
ALT
FA
GGT
BT
BD
Día 0
57
67
154
113
7,25
6,36
Día 1
53
63
155
103
8,21
7,16
Día 2
117
109
165
90
6,84
5,37
Día 8
55
160
167
56
4,17
2,65
Día 22
72
167
159
30
2,25
1,19
Día 57
21
13
104
14
0,94
0,22
Día 87
22
16
97
14
0,64
0,18
AST (aspartatoaminotransferasa, UI/L); ALT (alaninominotransferasa, UI/L); FA (fosfatasas alcalinas, UI/L); GGT (gamaglutamiltranspeptidasa,
UI/L); BT (bilirrubina total, mg/dL); BD (bilirrubina directa, mg/dL).
Figura 1. Gráfico de evolución en el tiempo de pruebas de función hepática. AST (aspartatoaminotransferasa, UI/L); ALT (alaninominotransferasa, UI/L); FA (fosfatasas alcalinas,
UI/L); GGT (gamaglutamiltranspeptidasa, UI/L).
Figura 2. Gráfico de evolución en el tiempo de bilirrubina (total y directa). BT (bilirrubina
total; mg/dL); BD (bilirrubina directa; mg/dL).
86
154 UI/L, bilirrubina total 7,25 mg/dL, bilirrubina
directa 6,36 mg/dL, tiempo de protrombina 67%, INR
1,2, lipasa 61,6 UI/L (VN < 60).
Se realiza estudio de imágenes con ecotomografía
abdominal, tomografía axial computada de tórax y
abdomen, y colangiografía por resonancia magnética
que mostró hepatitis sin evidencias de coledocolitiasis.
El estudio etiológico de las alteraciones del laboratorio hepático incluyó anticuerpos de clase IgM contra
el virus de hepatitis A, antígeno de superficie del virus
de hepatitis B, anticuerpos totales (IgM e IgG) anticore del virus de hepatitis B, anticuerpos de clase IgM
anti-Citomegalovirus, toxoplasma y Epstein-Barr, todos los cuales resultaron negativos. La serología para
leptospirosis fue también negativa. Se estudió además
la presencia de anticuerpos anti-LKM-1 < 3,0 UI/mL
(VN < 18), antinucleares, antimúsculo liso y antimitocrondriales, que resultaron negativos. El examen de
orina completa fue normal y el urocultivo negativo. Se
excluyeron la hepatitis inducida por alcohol, fármacos
o drogas sobre la base de los datos aportados por el
paciente y su familia.
La evolución clínica fue favorable con una disminución de la ictericia y los niveles de bilirrubina, pero
persistencia de las otras alteraciones de laboratorio
hepático (Tabla 1; Figuras 1 y 2).
A la semana de iniciado el cuadro se recibe el
resultado de la detección de anticuerpos clase IgM
e IgG contra M. pneumoniae cuyo resultado fue positivo. Se revisaron nuevamente las imágenes de tomografía axial computada de tórax por la posibilidad
de que no se hubiese pesquisado una neumonía, sin
encontrase hallazgos en este sentido.
Se inició tratamiento con claritromicina por 14
días, luego de lo cual persistieron febrículas vespertinas y prurito nocturno importante durante los
primeros 10 días de terapia. Por lo anterior, al finalizar
el tratamiento antibiótico se inicia terapia con ácido
ursodeoxicólico 750 mg al día por 1 mes, lo que se
asoció a desaparición del prurito y normalización de
fosfatasas alcalinas y GGT (Figuras 1 y 2).
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 85-88
HEPATITIS COLESTÁSICA POR MYCOPLASMA PNEUMONIAE - J. P. Arab et al.
Casos Clínicos
Discusión
La mayoría de las infecciones por M. pneumoniae
en adultos comprometen el tracto respiratorio y el
espectro sintomático comprende desde tos crónica a
una neumonía grave2, 8.
Las manifestaciones extrapulmonares de la infección por M. pneumoniae pueden comprometer la piel,
el sistema cardiovascular, neurológico y hematológico. El compromiso cutáneo incluye entre las entidades
más frecuentes al eritema maculopapular, el eritema
multiforme menor y al síndrome de Stevens-Johnson.
El compromiso cardiovascular se puede manifestar
como miocarditis, pericarditis o un síndrome con las
características de la fiebre reumática9. Las complicaciones neurológicas incluyen meningoencefalitis,
meningitis aséptica, ataxia cerebelar y síndrome de
Guillain-Barre. Entre las manifestaciones hematológicas descritas se encuentran la ocurrencia de hemólisis
con test de Coombs positivo y reticulocitosis. Se cree
que el daño mediado por la formación cruzada de
anticuerpos anti M. pneumoniae es el responsable de
la mayoría de las manifestaciones extrapulmonares9-10.
La patogénesis de las manifestaciones extrapulmonares debidas a M. pneumoniae se dividen en tres
categorías: tipo directo, en la cual la producción local
de citoquinas pudiese tener un rol, tipo indirecto, en
la cual la modulación inmune como autoinmunidad
tendría un rol, y tipo oclusión vascular, en la cual ya
sea vasculitis o trombosis tendrían un rol11.
El compromiso hepático es infrecuente y no ha sido
considerado como una manifestación extrapulmonar
de la infección por M. pneumoniae en adultos4,12. Los
hallazgos característicos en los pacientes con hepatitis aguda asociada a M. pneumoniae sin infección
pulmonar son fiebre, alteración de los exámenes de
laboratorio hepático en el contexto de positividad en
la detección de anticuerpos clase IgM para M. pneumoniae seguida por seroconversión y aparición de
anticuerpos clase IgG, resolución con antibióticos y
la exclusión de otras etiologías. La biopsia hepática
usualmente resulta inespecífica en estos pacientes13,
por lo que no se considera necesaria para confirmar
el diagnóstico.
El cuadro de hepatitis aguda debida a infección por
M. pneumoniae sin compromiso pulmonar, ha sido
descrito en niños10,14-16 y usualmente corresponde a un
patrón colestásico del perfil hepático con alteración
predominante de fosfatasa alcalina y gammaglutamiltranspeptidasa15. Sin embargo, en adultos los
pocos casos reportados han presentado en su mayoría
patrón hepatocelular de las pruebas hepáticas sin
ictericia3,17. Nuestro caso presenta predominio de alteración colestásica, similar a la descrita en pacientes
pediátricos10,14-16.
Nuestro paciente persistió con febrículas vesGastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 85-88
pertinas y elevación de las aminotransferasas por
aproximadamente 10 días después del inicio de la
terapia antibiótica, lo que es consistente con la literatura al respecto4, 15. La persistencia de la elevación
de las aminotransferasas podría estar mediado por
mecanismos inmunológicos de reacción cruzada de
anticuerpos contra el M. pneumoniae que se unen a
sialooligosacáridos de los hepatocitos2. La hiperbilirrubinemia desproporcionada observada al principio
del cuadro puede encontrarse en el contexto de las
alteraciones hepatobiliares vinculadas a la sepsis en
la que las citoquinas proinflamatorias inhiben la función del transportador canalicular de bilirrubina en el
hepatocito18-19. Finalmente, se ha descrito la invasión
directa por el M. pneumoniae en el tejido hepático lo
que podría tener relevancia en la generación de inflamación tisular local4.
Mecanismos autoinmunes pueden también ser invocados como la causa subyacente de las alteraciones
hepáticas observadas en el contexto de la infección
por M. pneumoniae. A lo largo de los años, los Mycoplasmas han sido vinculados con la patogénesis de
diferentes enfermedades autoinmunes como artritis
o tiroiditis autoinmune. En el ámbito de las enfermedades hepáticas, recientemente se ha descrito que
dado que en la superficie del Mycoplasma se expresan
subunidades del complejo piruvato deshidrogenasa,
podrían generarse por mimetismo molecular anticuerpos antimitocondriales que gatillarían el desarrollo de
cirrosis biliar primaria20.
Por otra parte, cabe destacar que el paciente de
nuestro caso requirió ácido ursodeoxicólico para
tratamiento de la colestasia. Este ácido biliar posee
propiedades fisicoquímicas (hidrofílico, atóxico,
colerético) que favorecen un efecto hepatoprotector
sobre el hígado colestásico. Se le ha atribuido un
efecto benéfico sobre la velocidad de recuperación del
fenómeno colestásico, disminuyendo el prurito y los
marcadores bioquímicos en diferentes tipos de daño
colestásico21-22.
En conclusión, presentamos el caso de un paciente
con fiebre, dolor abdominal epigástico con ictericia
y un patrón colestásico de alteración del laboratorio
hepático asociado a una serología positiva para M.
pneumoniae, que cede con el uso de claritromicina y
ácido ursodeoxicólico. La infección por M. pneumoniae con o sin compromiso pulmonar debe tenerse en
consideración como una causa excepcional de hepatitis colestásica en adultos.
Resumen
El compromiso hepático es una rara manifestación
de la infección por Mycoplasma pneumoniae. Casos
de hepatitis colestásica sin compromiso pulmonar han
87
HEPATITIS COLESTÁSICA POR MYCOPLASMA PNEUMONIAE - J. P. Arab et al.
Casos Clínicos
sido descritos en niños con infección por M. pneumoniae, pero en adultos sólo unos pocos casos han sido
reportados. En este artículo, presentamos el caso de
un hombre de 21 años que consultó por un cuadro
de fiebre, ictericia y dolor epigástrico asociado con
alteración de los exámenes de laboratorio hepático.
Referencias
1.- Smith LG. Mycoplasma pneumonia and
its complications. Infect Dis Clin North
Am. Mar 2010; 24: 57-60.
2.- Grullich C, Baumert TF, Blum HE.
Acute Mycoplasma pneumoniae infection
presenting as cholestatic hepatitis. J Clin
Microbiol 2003; 41: 514-5.
3.- Lee SW, Yang SS, Chang CS, Yeh HJ,
Chow WK. Mycoplasma pneumoniaassociated acute hepatitis in an adult patient without lung infection. J Chin Med
Assoc 2009; 72: 204-6.
4.- Romero-Gómez M, Otero MA, SánchezMuñoz D, et al. Acute hepatitis due to
Mycoplasma pneumoniae infection without lung involvement in adult patients.
J Hepatol 2006; 44: 827-8.
5.- Williams RK, Crossley K. Acute and
chronic hepatic involvement of
brucellosis. Gastroenterology 1982; 83:
455-8.
6.- Pramoolsinsap C, Viranuvatti V. Salmonella hepatitis. J Gastroenterol Hepatol
1998; 13: 745-50.
7.- Alarcón A, Villanueva JL, Viciana P,
et al. Q fever: epidemiology, clinical
features and prognosis. A study from
1983 to 1999 in the South of Spain.
J Infect 2003; 47: 110-6.
8.- Cunha BA. Liver involvement with
Mycoplasma pneumoniae communityacquired pneumonia. J Clin Microbiol
2003; 41: 3456; author reply 3456-7.
88
Los estudios serológicos de M. penumoniae fueron
positivos para IgM e IgG. Los síntomas y exámenes
de laboratorio mejoraron completamente luego del tratamiento con claritromicina y ácido ursodeoxicólico.
Palabras clave: Hepatitis, Colestasis, Mycoplasma
pneumoniae.
9.- Arav-Boger R, Assia A, Spirer Z,
Bujanover Y, Reif S. Cholestatic hepatitis
as a main manifestation of Mycoplasma
pneumoniae infection. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 1995; 21: 459-60.
10.- Chen CJ, Juan CJ, Hsu ML, Lai YS,
Lin SP, Cheng SN. Mycoplasma pneumoniae infection presenting as neutropenia,
thrombocytopenia, and acute hepatitis
in a child. J Microbiol Immunol Infect
2004; 37: 128-30.
11.- Narita M. Pathogenesis of neurologic
manifestations of Mycoplasma pneumoniae infection. Pediatr Neurol 2009; 41:
159-66.
12.- Squadrini F, Lami G, Pellegrino F, et al.
Acute hepatitis complicating Mycoplasma pneumoniae infection. J Infect 1988;
16: 201-2.
13.- Murray HW, Masur H, Senterfit LB,
Roberts RB. The protean manifestations
of Mycoplasma pneumoniae infection in
adults. Am J Med 1975; 58: 229-42.
14.- Chang JH, Kwon YS, Kim BK, et al.
A case of acute hepatitis with Mycoplasma pneumoniae infection and transient
depression of multiple coagulation factors. Yonsei Med J 2008; 49: 1055-9.
15.- Narita M, Yamada S, Nakayama T,
Sawada H, Nakajima M, Sageshima S.
Two cases of lymphadenopathy with
liver dysfunction due to Mycoplasma
pneumoniae infection with mycoplasmal
bacteraemia without pneumonia. J Infect
2001; 42: 154-6.
16.- Timitilli A, Di Rocco M, Nattero G,
Tacchella A, Giacchino R. Unusual
manifestations of infections due to
Mycoplasma pneumoniae in children.
Infez Med 2004; 12: 113-7.
17.- Quioc JJ, Trabut JB, Drouhin F, et al.
Acute cholestatic hepatitis revealing
Mycoplasma pneumoniae infection
without lung involvement in an adult
patient. Eur J Gastroenterol Hepatol
2009; 21: 220-1.
18.- Geier A, Dietrich CG, Voigt S, et al.
Cytokine-dependent regulation of hepatic
organic anion transporter gene transactivators in mouse liver. Am J Physiol
Gastrointest Liver Physiol 2005; 289:
G831-41.
19.- Geier A, Fickert P, Trauner M. Mechanisms of disease: mechanisms and clinical implications of cholestasis in sepsis.
Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol. Oct
2006; 3: 574-85.
20.- Berg CP, Kannan TR, Klein R, et al.
Mycoplasma antigens as a possible
trigger for the induction of antimitochondrial antibodies in primary biliary cirrhosis. Liver Int 2009; 29: 797-809.
21.- Chitturi S, Farrell GC. Drug-Induced
Liver Disease. Curr Treat Options Gastroenterol 2000; 3: 457-62.
22.- Soza A, Riquelme F, Álvarez M, Duarte
I, Glasinovic JC, Arrese M. Hepatotoxicidad por amoxicilina/ácido clavulánico:
caso clínico. Rev Med Chile 1999; 127:
1487-91.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 85-88
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
Guías Clínicas
Guía clínica de manejo y tratamiento de la
infección por virus de la Hepatitis B
Ministerio de Salud, Chile
Clinical guideline on management and treatment
of hepatitis B virus infection
Índice
Abreviaturas y glosario de términos
Páginas
91
Resumen guía clínica manejo paciente HBsAg positivo
92
Recomendaciones claves en infección por VHB
93
Usuarios a los que está dirigida la guía
Objetivos de la guía.
- Alcance la guía y declaración de intención.
94
1. Introducción
1.1 Descripción y epidemiología de la infección por virus de la Hepatitis B.
- Vigilancia epidemiológica
- Medidas de control
- Grupos de riesgo
- Mecanismos de transmisión
- Clínica
- Historia natural de la infección por VHB
94
94
95
95
95
96
96
96
2.
2.1
2.2
2.3
Recomendaciones de la guía y temas en detalle
Diagnóstico y tamizaje de la infección por virus de la hepatitis B
Evaluación inicial y medidas generales de pacientes con VHB
Indicaciones de biopsia hepática en pacientes con hepatitis crónica por VHB
97
99
100
100
3.
3.1
3.2
3.3
3.4
3.5
3.6
3.7
3.8
Objetivos del tratamiento de la infección por VHB
Tratamiento de la infección por VHB. ¿A quiénes tratar?
Agentes inmunomoduladores y antivirales disponibles en el tratamiento de la infección crónica por VHB
Elección de terapia en pacientes con infección crónica por VHB
Pautas, dosificación y duración del tratamiento de la infección crónica por VHB
Resistencia a antivirales
Tratamiento de la infección crónica por VHB
Tratamiento de la infección aguda grave y no grave por VHB
Tratamiento de la infección crónica por VHB en cirróticos
102
102
104
106
108
109
111
111
112
4.
Seguimiento de pacientes con hepatitis crónica por VHB
114
116
5. Tratamiento de la infección crónica por VHB en niños
5.1 Pacientes pediátricos susceptibles de tratamiento
5.2 Antivirales orales
117
117
Citar como: MINISTERIO DE SALUD. Guía Clínica de Manejo y Tratamiento de la Infección por Virus de la Hepatitis B (VHB). Santiago: MINSAL
2009.
Todos los derechos reservados. Este material puede ser reproducido total o parcialmente para fines de diseminación y capacitación. Prohibida
su venta.
ISBN:
Fecha de publicación:
89
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
6.
Trasplante hepático e infección por VHB
118
7.
Manifestaciones extrahepáticas de la infección crónica por VHB
119
8.
Hemofilia y VHB
120
9.
VHB en embarazadas
121
10. VHB en pacientes con insuficiencia renal, hemodiálisis y trasplante renal
121
11. VHB en pacientes co – infectados con VIH
11.1 Coinfección por VHB y VHC en pacientes VIH
11.2 Coinfección de hepatitis de VHB y VHC
123
124
124
12.
124
VHB en estados de inmunosupresión, quimioterapia y trasplante de médula ósea
13. Transmisión vertical de HVB. Uso de inmunoglobulina y vacuna
125
14.
Manejo de accidentes cortopunzantes con personas con VHB
127
15.
Medidas de prevención de infección por VHB
128
16.
Grupo de trabajo
128
Tablas
90
Tabla 1.
Definiciones clínicas y serológicas en la infección por VHB
98
Tabla 2.
Evaluación y seguimiento del paciente con hepatitis crónica por VHB
100
Tabla 3.
Puntaje de Knodell (HAI) para evaluar necro-inflamación y fibrosis en la biopsia hepática
101
Tabla 4.
Indicación de tratamiento en personas con VHB crónico
103
Tabla 5.
Clasificación de Child- Pugh de gravedad de enfermedad hepática
104
Tabla 6.
Medicamentos antivirales aprobados en el tratamiento de HVB
105
Tabla 7.
Seroconversión de HBeAg, supresión viral y tasas de resistencia viral frente a la terapia prolongada
en infección crónica por VHB
105
Tabla 8.
Resultados clínicos, bioquímicos y virales de medicamentos usados en la infección crónica por VHB
106
Tabla 9.
Recomendación de la terapia inicial basado en características generales del paciente
107
Tabla 10. Efectos adversos Peg-Interferón-α en pacientes con VHB
107
Tabla 11. Ajuste de dosis de análogos de nucleósidos según función renal
108
Tabla 12. Definiciones de términos relacionados a resistencia antiviral a nucleósidos orales
109
Tabla 13. Resistencias cruzadas a diferentes antivirales de las cepas/variantes más frecuentes de resistencia
111
Tabla 14. Opciones terapéuticas en pacientes con resistencia a antivirales
111
Tabla 15. Recomendaciones de tratamiento para la cirrosis por VHB (HBeAg positivo o HBeAg negativo)
112
Anexo 1: Flujograma de atención de personas con VHB
130
Anexo 2: Boletín de enfermedades de notificación obligatoria (ENO)
131
Anexo 3: Formato de reporte de brote de hepatitis B
132
Anexo 4: Algoritmo de confirmación HBsAg en el ISP
134
Anexo 5: Formulario de envío de muestra ISP
135
Anexo 6: Algoritmo de manejo de accidente cortopunzante con HBsAg positivo
136
Anexo 7: Ficha clínica de ingreso para tratamiento de paciente HBsAg positivo
137
Anexo 8: Hoja de seguimiento de pacientes HBeAg positivo en tratamiento con antiviral oral
138
Anexo 9: Hoja de seguimiento de pacientes HBeAg negativo en tratamiento con antiviral oral
139
Anexo 10: Hoja de seguimiento de pacientes HBsAg positivo en tratamiento con Peg-interferón
140
Niveles de evidencia y grados de recomendación
141
Referencias
142
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Abreviaturas y glosario de términos
Abreviatura
Nombre
ADN
Ácido desoxiribonucleico
AASLD
American Association for the Study of Liver Diseases
ALT
Alanina aminotransferasa (SGPT)
AST
Aspartato aminotrasferasa (SGOT)
Anti-HBeAg
Anticuerpo anti-antígeno e virus hepatitis B
Anti-HBsAg
Anticuerpo anti- antígeno de superficie hepatitis B
EASL
European Association for the Study of the Liver
Anti-HBcore total
Anticuerpo anti VHB core total
ENO
Enfermedad de notificación obligatoria
HAI
Índice de actividad histológica
HBeAg
Antígeno de virus hepatitis B
HBsAg
Antígeno de superficie virus hepatitis B
IIH
Infección intrahospitalaria
IgHB
inmunoglobulina (gammaglobulina) para hepatitis B
INF
Interferón
FDA
Federal and Drugs Administration
ISP
Instituto de Salud Pública
RPC
Reacción de la polimerasas en cadena
SIDA
Síndrome de inmunodeficiencia adquirida
TAR
Tratamiento antiretroviral
TH
Trasplante hepático
VHB
Virus de la hepatitis B
VHC
Virus de la hepatitis C
VIH
Virus de la inmunodeficiencia humana
HVB
Hepatitis virus B
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
91
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Resumen guía clínica manejo paciente
HBsAg positivo
1. Si HBsAg es positivo
• Confirmación infección virus hepatitis VHB:
• Muestra de tamizaje HBsAg (+) se envía al ISP
para confirmación.
2. Definir si paciente tiene una hepatitis aguda o
crónica (Cuadro clínico, duración de presencia
HBsAg, nivel de transaminasas [AST/ALT], AntiHBcore IgM).
3. En caso de hepatitis aguda o crónica por VHB:
“Consejería y educación”:
• Identificación, estudio y vacunación de contactos
sexuales/otros.
• Estudio VIH (inicial y repetir a las 6-8 semanas).
4. En caso de hepatitis aguda por VHB:
• Manejo sintomático y seguimiento con exámenes
hasta demostrar curación a los 6 meses (HBsAg
negativo/Anti HBsAg positivo) o demostrar que
paciente tiene hepatitis crónica (HBsAg positivo
> 6 meses).
• Tratamiento antiviral oral sólo en caso hepatitis
grave o fulminante.
• En caso de hepatitis fulminante, además se derivará el paciente a un centro hospitalario que cuente
con Unidad de Trasplante Hepático o esté cercano
a uno de ellos (Santiago). Derivación precoz, en
cuanto aparezca encefalopatía, y en ausencia de
contraindicaciones para trasplante.
5. En caso hepatitis crónica por VHB:
• Estudio y evaluación del paciente con hepatitis
crónica por VHB. Tabla 2.
• Solicitar estudio con ELISA para VIH y VHC.
• Seguimiento de hepatocarcinoma (Ecografía cada
6-12 meses).
• Si se trata de un niño, derivar a Gastroenterológo
Pediatra, si es un adulto a Gastroenterología o
Medicina Interna.
• Definir si requiere terapia antiviral o no. Tablas 4
y 5 y Figuras 2 y 3.
• Debe considerarse para tratamiento a los pacientes
con HVB crónica y con riesgo de progresión de la
enfermedad hepática, en especial:
- Pacientes con ALT persistentemente elevadas
(ALT > 2 veces lo normal).
- Biopsia hepática que demuestre necroinflamación al menos moderada ( ≥ 4 /18 Knodell) o
fibrosis al menos moderada ( ≥ F2/4).
92
- Carga viral > 105 UI/mL (> 20.000 UI/mL)
en pacientes HBeAg positivo o > 104 UI/mL
(> 2.000 UI/mL) en pacientes HBeAg negativo.
Figuras 2 y 3. En estos casos tratar con antivirales orales o Peg-Interferón Tabla 9.
6. En caso cirrosis hepática por VHB:
• Solicitar estudio con ELISA para VIH y VHC.
• Estudio de evaluación del paciente con hepatitis B.
Tabla 2.
• Seguimiento de hepatocarcinoma (Ecografía cada
6-12 meses)
• Definir si presenta una cirrosis compensada o descompensada.
• En general:
- Los pacientes con cirrosis hepática y carga viral
detectable deben ser tratados con antivirales.
• Si la cirrosis es avanzada (Child-Pugh B- C) o está
descompensada (ascitis, encefalopatía, etc), derivar a un Centro de Trasplante para iniciar terapia
con antiviral oral (análogo nucleósido potente y
con baja resistencia: entecavir o tenofovir), y no
usar Peg-Interferón por riesgo de descompensar al
paciente con la terapia.
7. En caso detección en Banco de Sangre al ser
donante voluntario de sangre:
• Banco de Sangre: confirmar en ISP la infección
por VHB. Policlínico Gastroenterología/Medicina
Interna: Evalúa y educa a paciente sobre su patología.
• Estudio de evaluación del paciente con hepatitis B.
Tabla 2.
• Definir si requiere terapia antiviral o no. Tablas
4 - 5 y Figuras 2 y 3.
8. En caso de punción accidental con sangre
contaminada con VHB. Anexo 6:
• El riesgo de trasmisión de la HVB es de 25-30%
si el paciente no está vacunado previamente.
• El riesgo de trasmisión es cercano a 0% si el paciente está vacunado con niveles de anticuerpos
adecuados (AUSAB > 10UI/ml).
• Si el paciente no está inmunizado se recomienda
realizar vacunación inmediata (3 dosis) y administración de inmunoglobulina.
9. Objetivo del tratamiento de hepatitis crónica
por VHB:
• Lograr la supresión viral prolongada y así evitar la
progresión de la enfermedad hepática.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Recomendaciones claves en infección por VHB
Grado de
recomendación
Se recomienda la realización de una completa evaluación clínica, bioquímica y serológica del paciente con hepatitis
crónica por VHB por un especialista, y en algunos casos la valoración de una biopsia hepática por un patólogo entrenado antes de considerar una terapia antiviral.
B
La pérdida sostenida de HBsAg con o sin seroconversión a anti-HBsAg se asocia a una remisión completa y definitiva
de la actividad de la VHB crónica y una mejoría del pronóstico.
B
Para pacientes HBeAg positivos, la seroconversión persistente de HBeAg es una meta deseable con la terapia antiviral,
pues se asocia a una mejoría en el pronóstico global del paciente.
A
La obtención intratratamiento (con terapias orales o Interferón) de cargas virales negativas para VHB tanto en pacientes HBeAg positivos (aunque no logren seroconversión del HBeAg), como en pacientes HBeAg negativos son
objetivos deseables que se asocian a un mejor pronóstico.
A
Los pacientes con replicación viral, pero con niveles repetidamente normales de ALT no deben ser tratados, excepto
en casos de presencia de fibrosis avanzada o cirrosis. Estos pacientes requieren un seguimiento clínico, bioquímico y
tamizaje de hepatocarcinoma cada 6-12 meses.
A
Se debe considerar el tratamiento antiviral en pacientes con hepatitis crónica VHB con ALT persistentemente elevada
(> 2 veces lo normal), y con carga viral ADN-VHB > 2 x 104 UI/ml (105 copias/ml) si fuesen HBeAg positivos o carga
mayor a 2 x 103 UI/ml (104 copias/ml) si fuesen HBeAg negativos.
A
En pacientes con hepatitis crónica VHB no-respondedores a terapia antiviral, se recomienda controlar los marcadores
de VHB para reconocer una respuesta tardía y planificar eventual re-tratamiento.
B
Los estudios de carga viral deben ser monitorizados cada 3-6 meses para permitir la detección precoz de resistencia
viral en una fase en que la carga viral aún es baja.
B
Los niños con elevación de ALT entre 1 y 2 veces el valor normal pueden ser considerados para tratamiento, según
el nivel de ADN-VHB e histología, pero generalmente tienen pobre respuesta a fármacos. Opcionalmente pueden ser
observados.
A
El efecto antiviral ocurre en un porcentaje variable de pacientes y puede resultar en: a) eliminación completa de la
infección; b) reducción del tiempo de inflamación en fase de alta replicación, acelerando el proceso de seroconversión
y en; c) normalización bioquímica en hepatitis HBeAg positivo o HBeAg negativo por supresión de la transcripción
de ADN-VHB.
B
El objetivo del tratamiento en los niños es acortar la fase de replicación que está asociada a disfunción hepática.
A
Se recomienda el uso de análogos nucleósidos en todos los pacientes con insuficiencia hepática asociada a VHB
(Aguda o crónica) que son enlistados para trasplante hepático y que tienen ADN-VHB positivo (replicación viral).
B
Los receptores que reciben un hígado de un donante Anti-HBcore total (+) deben recibir profilaxis prolongada con
antivirales orales y/o IgHB.
C
El objetivo primario del tratamiento en pacientes con manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis por VHB, es la
remisión del cuadro extrahepático.
B
En coinfecciones de HIV con VHB y VHC, se debe determinar cuál es el virus dominante y tratar inicialmente ese
virus, de acuerdo a las guías nacionales de coinfección. El virus no dominante debe ser monitorizado estrictamente,
para definir su mejor momento de tratamiento.
C
Todo paciente que será sometido a alguna terapia inmunosupresora intensa (inmunosupresores, quimioterapia, trasplante) debe ser evaluado con determinación de HBsAg y Anti-HBcore total, y de ser alguno de ellas positiva, deberá
considerarse una terapia preventiva antiviral.
B
Se deberá evaluar la portación de VHB en las embarazadas que estén dentro de los grupos de riesgo.
A
Para evitar la transmisión de agentes por vía sanguínea debe cumplirse las precauciones universales en la atención de
todo paciente ambulatorio u hospitalizado.
A
La vacuna contra la hepatitis B es una forma eficaz de prevenir la infección por el VHB
A
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
93
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Usuarios a los que está dirigida la guía
La guía está dirigida a profesionales médicos
que trabajan en los Servicios de Gastroenterología y
Medicina Interna tanto de niños como de adultos, de
los diversos Servicios de Salud del país; médicos a
cargo de los Programas de Trasplantes de Hígado y
a profesionales no médicos: enfermeras que están a
cargo de la atención de los pacientes con VHB y de
los Programas de Trasplante; tecnólogos médicos que
participan en la atención de los pacientes con VHB o
están a cargo de los Bancos de Sangre.
Objetivos de la guía
Esta guía es una referencia para la atención de los
pacientes con hepatitis B y tiene por objetivos:
a) Entregar recomendaciones de tamizaje y diagnóstico de la infección por VHB.
b) Proponer las acciones de prevención primaria y
secundaria de la infección.
c) Establecer guías generales de terapia de la hepatitis B en diferentes contextos clínicos.
d) Mejorar el uso de recursos mediante la propuesta
de algoritmos de manejo de la enfermedad basados
en la mejor evidencia disponible.
e) Establecer un modelo de atención de la enfermedad que asegure adherencia al tratamiento y el
seguimiento de los personas con infección por
VHB.
Alcance de la guía
Tipo de pacientes y escenarios clínicos
a los que se refiere la guía
La presente guía se refiere al manejo de los pacientes infectados con el VHB, tanto agudo como crónico.
Se detallan además algunas situaciones especiales,
como es el manejo de la infección en grupos especiales de pacientes, como pacientes con fibrosis hepática
avanzada, coinfectados con HIV, insuficientes renales,
hemofílicos, embarazadas, niños y pacientes trasplantados hepáticos.
Esta guía no se refiere al manejo de las complicaciones de la infección por VHB como descompensación de la cirrosis (ascitis, encefalopatía hepática,
hemorragia variceal o hepatocarcinoma, entre otras)
ni a las indicaciones y manejo del trasplante hepático
(que se abordan específicamente en otra guía).
Declaración de intención
Esta guía no fue elaborada con la intención de
establecer estándares de cuidado para pacientes individuales, los cuales sólo pueden ser determinados por
profesionales competentes sobre la base de toda la
información clínica respecto del caso, y están sujetos
a cambio conforme al avance del conocimiento científico, las tecnologías disponibles en cada contexto en
94
particular, y según evolucionan los patrones de atención. En el mismo sentido, es importante hacer notar
que la adherencia a las recomendaciones de la guía no
asegura un desenlace exitoso en cada paciente.
No obstante lo anterior, se recomienda que las
desviaciones significativas de las recomendaciones
de esta guía o de cualquier protocolo local derivado
de ella sean debidamente fundadas en los registros
del paciente.
1. Introducción
1.1. Descripción y epidemiología de la infección
por virus de la hepatitis B
El virus de la hepatitis B (VHB) es un virus ADN
de 42 nm, que pertenece a la familia Hepadnaviridae.
Es un virus hepatotrópico, cuyo único huésped es el
hombre1. Está compuesto por una partícula de doble
cápsula, una envoltura externa constituida por el
antígeno de superficie (HBsAg) y una nucleocápside
interna (core), que encapsula al ADN, y compuesta
por un antígeno nuclear (HBcAg) y el antígeno e
soluble (HBeAg).
Persiste hasta 7 días en el ambiente y es estable
en superficies inertes hasta por un mes. Se inactiva a
temperaturas de 100° C durante 2 minutos, o por acción de productos como alcohol, fenol, glutaraldehído,
cloro y peróxidos. El período de incubación es de 6
semanas a 6 meses, con un promedio de 2-3 meses1.
La hepatitis B es una enfermedad hepática causada
por el VHB. Es una enfermedad que afecta a 2 mil
millones de personas en el mundo, de éstas alrededor
de 400 millones persisten con una infección crónica,
con riesgo de evolucionar a cirrosis, falla hepática y
carcinoma hepatocelular2,3,4. Algunos pacientes con
infección aguda pueden desarrollar una hepatitis
fulminante (0,5%), y si adquieren la infección aguda
siendo adultos, un 5% de ellos evolucionará hacia una
infección crónica con el consiguiente riesgo futuro
de cirrosis o alguna de sus complicaciones (15-40%
de ellos). Se estima que la hepatitis por VHB es responsable de un millón de muertes al año por cirrosis
o cáncer hepático. Produce falla hepática fulminante,
falleciendo uno de cada 1.200 infectados, 1 de cada
375 personas con cirrosis y 1 de cada 75 con cáncer
hepático5.
Se reconocen 8 genotipos numerados de la A-H. El
genotipo A se encuentra en Asia Subsahariana, norte
de Europa y en EUA, y el B en el Sudeste Asiático
y en el Pacífico. El C se asocia a una evolución más
agresiva. El D se encuentra en países Mediterráneos
y en la India. El E en África central, F y H en la población indígena de América y en Chile6.
También influyen en la evolución de la enfermedad: a) La edad, los niños tienen una gran replicaGastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
ción viral con poco daño hepático; b) El género del
paciente, pues la enfermedad progresa más rápido en
hombres que en mujeres; c) El consumo de alcohol y
d) La coinfección con otros virus hepatotrópos como
el C y D7, 8.
Epidemiología
De acuerdo a la prevalencia de la infección se definen como regiones de endemicidad baja a aquellas
regiones con una prevalencia de HBsAg de 0,1 a 2%,
intermedia 2 a 7% y alta si es > 7%9. En nuestro país
la endemicidad es considerada baja, con una portación
crónica < a 1%, riesgo de infección durante la vida < a
20%, y una mayor prevalencia en adultos con factores
de riesgo7, 10.
En Latinoamérica existen regiones con endemicidad intermedia y alta como la cuenca del Amazonas,
región Noroeste de Argentina, Haití y República
Dominica11.
La seroprevalencia en la población sana en nuestro
país se estima de alrededor de 0,3%, con un mayor
riesgo en los hombres entre los 25-35 años12-14. En
embarazadas la prevalencia es de 0,2%9, en donantes
de sangre 0,25%15,16, personal de salud 0,7%17, población homosexual 29%18, personas con infección
VIH/SIDA 1,8 a 30%10,19 trabajadoras sexuales 2%21
y hemodializados crónicos 0 a 9%10,20.
La encuesta nacional de salud realizada el año 2003
sobre un universo de 3.619 adultos chilenos entre 1744 años, mostró una seroprevalencia de 0%21. Según
datos aportados por la comisión de sangre y tejidos
el año 2007, en un estudio de 186.258 donaciones,
se encontró 138 muestras doblemente positivas para
HBsAg, siendo 37 de ellas confirmadas, con una prevalencia de 2,2/10.000 donaciones.
Vigilancia epidemiológica y modalidad
de vigilancia
Tipo de vigilancia
La vigilancia de la Hepatitis B, es de tipo universal
(caso a caso) de acuerdo al Decreto Supremo N°158.
Notificación
La notificación es de carácter obligatorio (DS N°
158). Anexo 2.
Definiciones de caso
Caso Sospechoso
Caso compatible con la descripción clínica y que
presenta niveles elevados de transaminasas sin evidencia de padecer otra enfermedad hepática y antecedentes compatibles con transmisión de esta enfermedad.
Caso Confirmado
Un caso sospechoso confirmado por laboratorio
ISP (serología o histopatología compatible).
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
Caso portador
Un caso asintomático confirmado por laboratorio,
seis meses después de haber contraído la infección.
Brote
Conjunto de casos confirmados (2 o más), donde se
comprueba un nexo epidemiológico con una persona
infectada durante los 15-50 días antes de la instalación
de los síntomas.
Medidas de control. Manejo de casos
Manejo de contactos
Una vez detectado y notificado el caso por el establecimiento de la Red Asistencial, el delegado de
epidemiología en coordinación con Epidemiología de
la SEREMI de Salud correspondiente, deberá iniciar
la investigación epidemiológica y de laboratorio para
la identificación de casos entre los contactos.
Contactos intrafamiliares
Convivientes bajo el mismo techo con individuos
con infección aguda por el virus de la hepatitis B o
portadores crónicos del VHB. Se vacunará contra
hepatitis B a los contactos intrafamiliares nacidos
antes de abril de 2005, previa serología negativa con
HBsAg. Si algún contacto resulta HBsAg (+) se debe
derivar a médico internista o gastroenterólogo para
manejo y seguimiento.
Expuestos a sangre de portadores de hepatitis B
Exposición vía percutánea tales como agujas con
sangre, laceración o mordedura o por mucosas (ocular
u otra mucosa).
Contacto sexual con portadores de hepatitis B
Si el paciente presenta infección aguda por VHB,
administrar a la pareja sexual vacuna anti-VHB en
esquema de 3 dosis y IgHB 0,06 mL/kg de peso,
simultáneamente pero en sitios diferentes. Si el caso
índice presenta una infección por VHB en etapa de
cronicidad, basta con inmunizar activamente a su
pareja sexual.
Hijo de madre con HbsAg positivo
El neonato debe recibir vacunación en esquema de
0-1 y 6 meses y, preferentemente antes de las 12 horas
posteriores al parto debe administrarse 0,5 mL /IM de
HBIG al recién nacido (no superar las 72 horas). No
existe contraindicación para la lactancia materna.
Ver recomendaciones de prevención de la transmisión vertical.
Embarazadas
Si el estudio de HBsAg es negativo, iniciar la vacunación en esquema de 0-1 y 6 meses. Si es contacto
sexual del caso índice, aplicar gammaglobulina IgHB
95
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
en dosis de 0,06 mL/kg de peso o 5 ml y simultáneamente aplicar vacuna anti-hepatitis B en sitios diferentes. Ver recomendaciones de manejo de embarazadas.
Grupos de riesgo de infección por VHB
Los grupos de mayor riesgo de la infección son22:
• RN de madres HbeAg (+).
• Contacto intra familiar o cercano a portador.
• Homosexuales o heterosexuales que mantienen
relaciones sexuales con varias personas.
• Trabajadoras sexuales.
• Personal de salud o relacionados.
• Drogadictos endovenosos.
• Personas poli transfundidos.
• Personas sometidas a diálisis crónica.
• Personas con tatuajes o piercing.
• Poblaciones cautivas (cárceles, hogares).
• Viajeros a zonas de alta endemia, en especial si la
estadía es mayor de 6 meses.
Mecanismos de transmisión de la infección
por virus de la hepatitis B
El virus de la hepatitis B se transmite a través del
contacto con sangre o fluidos corporales contaminados. El período de incubación es de 60-90 días. Las
vías de transmisión pueden incluir23:
• Relaciones sexuales: Es la forma más frecuente
de contagio en Chile. La transmisión puede ser
a través de relaciones tanto heterosexuales como
homosexuales.
96
•
Transfusiones de sangre: Actualmente esta forma
de transmisión prácticamente es inexistente, debido a los exámenes practicados rutinariamente en
los bancos de sangre.
•
Transmisión perinatal: Transmisión del VHB de
la madre al hijo, habitualmente cercano al momento del parto. Es la vía de contagio en países de alta
prevalencia.
•
Drogas inyectables: A través del uso de jeringas
y/o agujas contaminadas con sangre.
•
Tatuajes, perforaciones o “piercing” realizadas
con material no desechable.
•
Contacto cercano: La infección se produce cuando secreciones de personas infectadas entra en
contacto con mucosas: ojos, boca, genitales o pequeñas heridas. Esto ocurre, por ejemplo, cuando
se comparte objetos como hoja de afeitar, cepillo
de dientes o corta uñas.
•
Procedimientos médicos: El VHB puede transmitirse a través de instrumentos contaminados utilizados en procedimientos médicos invasores como
cirugías, si no se cumplen con las precauciones
universales.
Clínica
La mayoría de las personas que adquieren el VHB
se recupera sin consecuencias en un período menor a
6 meses. Si la infección perdura por más de 6 meses,
se habla de hepatitis B crónica. Aproximadamente el
5% de los pacientes que adquiere la infección siendo
adultos desarrolla la forma crónica. La probabilidad
de desarrollar una hepatitis B crónica depende de la
edad al momento de adquirir la infección y del estado
inmunitario de la persona.
Hepatitis B aguda
Los síntomas de hepatitis B aguda se presentan después de 1 a 4 meses de adquirido el virus. Los niños e
inmunosuprimidos generalmente son asintomáticos. Un
30-50% de las personas mayores de 5 años presentan
síntomas como cansancio, disminución del apetito,
náuseas, ictericia, dolor abdominal, artralgia o artritis.
Los signos clínicos son ictericia, hepatomegalia y en
ocasiones esplenomegalia. Los síntomas habitualmente
desaparecen en un lapso de 2-4 meses. Una proporción
muy baja de pacientes con hepatitis B aguda (0,1 a
0,5%) desarrollan una forma de la enfermedad caracterizada por una falla grave hepática (hepatitis fulminante), que tiene una elevada mortalidad. Esta forma es
algo más frecuente en mayores de 60 años24.
La infección primaria puede ser limitada con
eliminación espontánea del virus o progresar a una
infección crónica con viremia persistente. En casos
de inmunosupresión se ha demostrado reactivación
viral con síntomas de infección aguda y detección del
ADN viral sin marcadores serológicos de infección
crónica25,26. El riesgo de progresión es inversamente
proporcional a la edad27.
Hepatitis B crónica
La hepatitis B crónica frecuentemente es asintomática o se manifiesta por síntomas inespecíficos como
cansancio o disminución del apetito. Ocasionalmente
se presentan exacerbaciones de actividad inflamatoria
hepática que pueden traducirse en aumento de los
síntomas. En la medida que la infección produce un
daño mayor en el hígado, pueden manifestarse síntomas sugerentes de una cirrosis hepática. La evolución
hacia la infección crónica difiere según el momento de
la infección: en recién nacidos (RN) 90%, en menores
de 5 años 25-50%, adulto < 5% y en personas con
infección VIH/SIDA 30%28.
Un 10 a 20% de los pacientes pueden tener manifestaciones extra-hepáticas de la enfermedad como:
poliarteritis nodosa (PAN), glomerulonefritis membranosa y glomerulonefrirtis membranoproliferativa29.
Una vez establecida la infección crónica un 0,5%
de las personas pueden resolverla espontáneamente.
Se han identificado tres fases en la infección crónica30,31. Figura 1.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
a) Inmunotolerancia:
Esta fase ocurre cuando la adquisición de la infección es en el período perinatal (transmisión vertical) o
durante los primeros años de vida, y se caracteriza por
un paciente joven generalmente asintomático, HBsAg
positivo, HBeAg positivo, Anti-HB core positivo,
ADN-VHB muy elevado (> 105 copias/ml o > 20.000
IU/ml), pero con transaminasas normales y la biopsia
hepática no muestra inflamación o ésta es mínima (0-3
en escala Knodell).
b) Inmunoreactiva o fase de aclaramiento
inmunológico:
Esta fase se aprecia en los casos de infección
horizontal durante la adolescencia o como adultos.
En esta fase el organismo trata de erradicar al virus.
Hay hepatitis histológica, y reactivaciones agudas
con ALT persistentemente elevadas (> 4-5 veces
lo normal). Son pacientes que presentan HBsAg
positivo por más de 6 meses, carga viral ADN-VHB
elevada (generalmente > 105 c/ml o > 20.000 IU/ml),
con elevación persistente de transaminasas, y cuya
biopsia hepática habitualmente presenta actividad
necroinflamatoria significativa. Algunos pacientes,
pueden presentar descompensación hepática,
como resultado de la respuesta inmune vigorosa
contra VHB, destruyendo hepatocitos infectados,
y disminuyendo la replicación viral (expresada por
una disminución del ADN viral a veces se hace
indetectable) y pudiendo producirse la seroconversión
de HBeAg positivo a anticuerpos anti-HBe positivo y
eliminación del HBeAg.
La incidencia estimada anual de seroconversión
espontánea del paciente HBeAg positivo es de 2-15%
dependiendo de factores como la edad, nivel de ALT
y genotipo VHB.
c) Estado de portación de HBsAg o portadores
inactivos:
Son individuos HBsAg positivo en sangre por más
de 6 meses, con aminotransferasas reiteradamente
normales, HBeAg negativo, anti-HBeAg positivo y
ADN-VHB cuantitativo en suero no detectable o, en
caso de ser positivo, en generalmente con concentraciones bajas < 104 copias/ml (< 2.000 IU/ml, Amplicor Monitor). Ocurre cuando el paciente ha sido capaz
de seroconvertir de HBeAg positivo a Anti-HBe (ya
sea bruscamente o lentamente). La biopsia no muestra inflamación crónica. Esta fase se caracteriza por
la ausencia de síntomas clínicos y hasta 10% puede
evolucionar a una hepatitis crónica.
Al considerar a los pacientes con infección crónica
por virus B es necesario conocer los principales términos y definiciones1-5 Tabla 1.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
Transmisión
madre -hijo
Transmisión
persona-persona
Aclaramiento
HbsAg
Fase
Inmuno-tolerante
Fase
Inmuno-activa
Fase
portador
Cirrosis
Carcinoma
hepatocelular
Figura 1. Historia natural de la infección por VHB.
Cirrosis y carcinoma hepatocelular
En múltiples estudios se ha demostrado la asociación entre VHB y el desarrollo de carcinoma hepatocelular. Los adultos que adquirieron la infección en el
período de recién nacido desarrollaron carcinoma a
una tasa de 5% por década, 100 veces más frecuente
que en una persona sin infección por VHB.
Los factores asociados a una progresión a carcinoma son una carga de ADN-VHB elevada en forma
prolongada, transaminasas elevadas y HBeAg positivo. Los pacientes con infección crónica por VHB, rara
vez desarrollan carcinoma sin tener cirrosis. El genotipo C del VHB y la coinfección con VHC se asocia
con mayor frecuencia a carcinoma. La mortalidad por
esta complicación es alta.
El riesgo de desarrollar cirrosis y carcinoma hepatocelular es bajo en personas en fase inmunotolerante
y fase inactiva32.
2. Recomendaciones de la guía
En la presente guía se revisan las recomendaciones
en relación al diagnóstico, seguimiento, evolución,
complicaciones y tratamiento de la infección por
VHB tanto en adultos como en niños. Se revisará la
transmisión por vía transfusional y vía vertical en
relación al diagnóstico, seguimiento, evolución y
tratamiento.
97
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Tabla 1. Definiciones clínicas y serológicas en la infección por VHB
Concepto
Definición
Hepatitis crónica virus B
• HBsAg positivo por más de 6 meses
• ADN-VHB >105 copias/mL (> 20.000 UI/mL). Niveles algo menores se pueden ver en el paciente HBeAg
negativo (104-105 copias/mL o 2.000-20.000 UI/mL)
• Elevación persistente o intermitente de transaminasas
• Opcionalmente biopsia hepática que demuestre actividad necro-inflamatoria moderada a severa (índice
de Knodell ≥ 4)
• Se subdivide en hepatitis crónica: HBeAg positiva y HBeAg negativa
Portador inactivo del VHB
•
•
•
•
•
Hepatitis B curada o resuelta
• HBsAg negativo
• Historia previa conocida de hepatitis B aguda o crónica o la presencia de anti-HBc positivo y/o antiHBsAg positivo
• ADN-VHB indetectable, o niveles mínimos (mediante técnicas de RPC sensibles)
• Transaminasas persistentemente normales.
Exacerbaciones agudas
de la hepatitis B (“flares”)
• Elevaciones transitoria de transaminasas (> 10 veces el límite superior de la normalidad y > 2 veces el
valor basal)
Reactivación hepatitis B
• Reaparición de actividad necro-inflamatoria hepática en un portador inactivo o en un paciente que tenía
una hepatitis B resuelta
Aclaramiento HBeAg
• Desaparición de HBeAg en una persona previamente positiva para el HBeAg
Seroconversión HBeAg
• Negativización del HBeAg y detección de anti-HBe en un individuo previamente positivo para HBeAg
y asociado a una disminución de la carga viral ADN-VHB a <1x105 copias/mL (< 20.000 UI/mL)
Seroreversión HBeAg
• Reaparición de HBeAg en una persona previamente HBeAg negativa y anti-HBe positiva
Resolución hepatitis B
• Negativización de HBsAg. No hay evidencia bioquímica, virológica, ni histológica de hepatitis activa en
el paciente
HBsAg positivo por más de 6 meses
HBeAg negativo y anti-HBe positivo
ADN-VHB < 104 copias/ml (< 2.000 UI/mL)
Transaminasas persistentemente normales
Opcionalmente biopsia hepática con nula o mínima actividad necro-inflamatoria (Índice de Knodell < 4)
La presente guía responderá las siguientes preguntas en relación a la infección por VHB:
1. Diagnóstico y tamizaje de la infección por VHB
• ¿Cómo se realiza el diagnóstico de infección por
VHB?
• ¿Qué técnicas están disponibles?
• ¿Cómo es el flujograma de atención de los donantes en que se pesquisa el VHB?
2. Evaluación inicial y medidas generales
• ¿Cómo se realiza la evaluación inicial y las medidas generales que se recomiendan en VHB?
3. Biopsia hepática en pacientes con VHB.
• ¿Cuáles son las indicaciones y contraindicaciones
para la realización de una biopsia hepática en pacientes con VHB?
4. Objetivos del tratamiento de la hepatitis crónica
por VHB.
• ¿Cuáles son los objetivos de la terapia en hepatitis
por VHB?
98
5. Tratamiento de la infección por VHB
• ¿Cuál es la recomendación de manejo de personas
con hepatitis aguda y crónica por VHB?
• ¿Cuáles son las recomendaciones de tratamiento
en pacientes con VHB coinfectados con VHC y
con virus de inmunodeficiencia humana?
• ¿Cuál es la recomendación de tratamiento en
pacientes con VHB con insuficiencia renal, en
diálisis o trasplantados renales?
• ¿Cuál es la recomendación de tratamiento del
VHB en personas hemofílicas?
• ¿Cuál es la recomendación de tratamiento en pacientes peri-trasplante hepático?
• ¿Cuál es la recomendación de tratamiento en embarazadas con VHB?
• ¿Cuál es la recomendación de tratamiento en
pacientes con VHB sometidos a quimioterapia o
inmunosupresión?
• ¿Cuál es la recomendación de tratamiento en
personas con manifestaciones extra-hepáticas del
VHB?
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
6. Infección por VHB en niños
• ¿Cuál es el riesgo de infección de VHB en un
recién nacido (RN) hijo de madre con VHB?
• ¿Cuál es el flujograma de estudio del hijo de una
madre con VHB?
• ¿Cuál es la recomendación de tratamiento en niños
con VHB?
7. ¿Cómo se realiza el seguimiento de los pacientes
con VHB durante el tratamiento antiviral y después
del tratamiento?
8. Prevención de la infección por VHB
• Indicación de vacuna anti-hepatitis B y de la inmunoglobulina anti-VHB
2.1 Diagnóstico y tamizaje de la infección
por virus de la hepatitis B
La sensibilidad mínima exigida para una técnica
ELISA es que detecte al menos 1 ηg/ml de HBsAg.
Dado que las técnicas de tamizaje presentan resultados falsos positivos, se recomienda confirmarlas con
técnicas suplementarias. Estas se basan en la neutralización del HBsAg presente en la muestra del paciente,
a través de su anticuerpo específico, las que son corridas en una prueba ELISA en paralelo, semejante al
tamizaje, y en donde se mide posteriormente la absorbancia de la muestra neutralizada y no neutralizada.
Diagnóstico molecular
La presencia del ADN viral tanto en muestras de
suero como en el plasma se relaciona con infección
activa (replicación viral hepática) e infectividad. En
la práctica clínica, es un marcador muy útil en la monitorización del tratamiento33, dado que es la manera
más directa y segura de medir la replicación viral34.
El análisis del ADN viral permite determinar los
genotipos del VHB, basándose en la divergencia
nucleotídica superior al 8% dentro del genoma35.
Basándose en este criterio, se han comunicado 8 genotipos del virus de la hepatitis B, designados con las
letras mayúsculas (A-H), cuya importancia radica en
los diferentes patrones geográficos predominantes de
cada genotipo36,37. Se ha visto que algunos genotipos
parecieran responder mejor a la terapia antiviral que
otros38. Algo parecido ocurre con la aparición de cepas mutantes, donde la genotipificación permitirá un
mejor tratamiento de la infección por estas cepas39.
Marcadores virológicos
El uso de pruebas virológicas es una herramienta esencial en el diagnóstico de la infección por el
VHB40. Existen diversas técnicas tipo ELISA específicas para establecer el estado de infección por este
virus, entre las que tenemos:
1. Antígeno de superficie del VHB (HBsAg).
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
2. Anticuerpo contra el antígeno core del VHB (AntiHBcore IgM e IgG).
3. Antígeno “e” del VHB (HBeAg).
4. Anticuerpo contra el antígeno e (anti-HBeAg).
5. Anticuerpo contra el antígeno de superficie (antiHBsAg).
El antígeno core (HBcore Ag) no es detectable en
el suero y sólo se puede identificar en el tejido hepático mediante técnicas mucho más complejas, como las
de tipo inmunohistoquímicas41.
La detección positiva del HBsAg y del anti-HB
core clase IgM nos orienta a una infección aguda por
VHB. Ambos marcadores aparecen precozmente y son
detectables en sangre hasta por 6 meses. La presencia
de HBsAg por más de ese tiempo condiciona la infección crónica por este agente40.
El estudio del HBeAg nos permite diferenciar una
alta replicación viral y se negativiza precozmente durante el curso de una infección aguda, apareciendo su
anticuerpo específico Anti-HBeAg (seroconversión)40.
La detección de anticuerpo contra el antígeno de
superficie (anti-HBsAg) es un indicador de recuperación de la infección, así como de inmunidad, ya
sea post infección natural o vacunación, apareciendo
tardíamente después que desaparece el antígeno de
superficie. En los portadores crónicos de este virus,
este anticuerpo generalmente es indetectable40.
En hepatitis crónica, estos marcadores presentan
una gran utilidad. Se observa persistencia del HBsAg,
anti-HBcore clase IgG positivo y ausencia de AntiHBsAg41.
El paciente que logra superar una infección por hepatitis B se identificará por la desaparición del HBsAg
y la aparición de su anticuerpo (anti-HBs). El anti-HB
core IgG continuará siendo positivo indefinidamente41.
Listado de técnicas aprobadas para diagnóstico de
HbsAg:
El ISP da por aprobada una técnica para su uso en
bancos de sangre cuando su sensibilidad es de 100%
y su especificidad es igual o superior al 95%.
Técnicas aprobadas por el ISP44.
1. Cobas Core HBsAg II EIA.
2. Murex HBsAg versión 3.
3. Biokit bioelisa HBsAg.
4. HBsAg Uni Form II.
5. IMX HBsAg.
6. Merck MAGIA HBsAg.
7. Axsym System HBsAg.
8. HBsAg ELISA Test System 3, Ortho.
9. Vitros kit Reactivo HBsAg.
10. ETI-MAK-4 (HBsAg), DiaSorin.
11. IMMULITE HBsAg.
12. Monolisa AgHBs plus, Bio Rad.
13. Hepatitis B (HBsAg) Elisa, Wiener.
14. Bioelisa HBsAg colour, Biokit.
99
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
15. VIDAS HBsAg Ultra, Biomerieux.
16. MONOLISA HBsAg Ultra, Bio Rad.
17. ARCHITECT HBsAg, Abbott.
18. Hepanostika HBsAg Ultra, Biomerieux.
19. Vikia HBsAg, Biomerieux.
2.2 Evaluación inicial y medidas generales
de pacientes con VHB
La evaluación inicial de un paciente con sospecha
de hepatitis crónica por VHB es compleja y debe
incluir una historia clínica completa, examen físico
dirigido y exámenes de laboratorio específicos incluyendo marcadores de replicación viral5,8,45-47. Tabla
2. La biopsia hepática se usa en algunas condiciones
para definir la extensión del daño hepatocelular5,8,45-47.
Tabla 2. Evaluación y seguimiento del paciente con hepatitis
crónica por VHB
1. Historia y examen físico
- Factores de riesgo de hepatitis viral (contactos sexuales, drogas endovenosas etc)
- Duración de la infección
- Vía de transmisión
- Factores de riesgo de infección VIH
- Historia de alcoholismo
- Co-morbilidad
- Historia familiar de hepatocarcinoma
- Evaluar a los miembros de la familia y parejas sexuales (HBsAg)
- Consejos generales de transmisión y prevención
- Vacunación anti VHB de parejas sexuales
- Planificación familiar
2.
-
Exámenes previos al tratamiento
Pruebas hepáticas repetidas, BUN, Creatinina.
Hemograma-VHS y orina completa
HBeAg y Anti-HBeAg
Carga viral (ADN-VHB)
Genotipo VHB
Estudio VHC y HIV
Tamizaje de hepatocarcinoma en pacientes alto riesgo (ecografía cada
6-12 meses)
- Biopsia hepática en casos seleccionados para evaluar grado inflamación
y fibrosis. (especialmente en pacientes con transaminasas normales y de
más de 35 a 40 años)
3. Seguimiento de los pacientes no considerados para terapia
- En pacientes HBeAg positivos con ADN-VHB ≥ 20.000 UI/mL y transaminasas normales:
• Transaminasas cada 3-6 meses.
• Considerar biopsia hepática y/o terapia si las transaminasas se elevan.
- Pacientes HBeAg negativos con ADN-VHB ≥ 2.000 UI/mL y transaminasas normales
• Transaminasas cada 3-6 meses
• Considerar biopsia hepática y/o terapia si las transaminasas se elevan
- Portador crónico inactivo
• Transaminasas cada 6-12 meses.
• Si se elevan las transaminasas: evaluar ADN-VHB y excluir otras
causas de enfermedad hepática.
100
La vigilancia de hepatocarcinoma es un tema relevante especialmente en pacientes con VHB e historia
familiar de hepatocarcinoma y mayor edad, y debe
realizarse con ecografía cada 6 a 12 meses. La incidencia anual de hepatocarcinoma en portadores inactivos de VHB es del 0,2% al 0,6%, cifra que aumenta
al 2% una vez establecida la cirrosis. El objetivo de la
vigilancia de hepatocarcinoma es detectar lesiones pequeñas (de menos de 3 cm de diámetro) y así plantear
alguna terapia potencialmente curativa.
Los exámenes serológicos de VHB, incluyendo
HBsAg y los anticuerpos anti-HBcore (IgM y total)
y anti-HBsAg permiten distinguir una infección aguda, infección crónica y una respuesta exitosa a una
vacunación previa. Los pacientes con Anti- HBcore
total positivo aislado (en ausencia de HBsAg) pueden
ser pacientes falsos positivos o pacientes con una infección oculta por VHB y la medición de ADN-VHB
puede ser de utilidad, al igual que la vacunación evaluando su respuesta mediante Anti-HBsAg.
Los genotipos de VHB pueden influir en la progresión de la enfermedad hepática, el riesgo de hepatocarcinoma y la respuesta a la terapia antiviral. Los
pacientes con infección crónica por VHB con genotipos A y B tendrían una mejor respuesta antiviral frente
al uso de interferón que los pacientes con genotipos
C y D. Los genotipos pueden ser realizados en forma
selectiva para la evaluación de los pacientes a fin de
definir su tratamiento5,8,45-56. En Chile alrededor del 7080% de los pacientes con hepatitis B crónica, tienen
un genotipo autóctono F.
2.3 Indicaciones de biopsia hepática en pacientes
con hepatitis crónica por VHB
No todos los pacientes con hepatitis B crónica evolucionarán hacia una enfermedad hepática significativa,
y por ello no todos se beneficiarán del tratamiento antiviral, que por lo demás es de alto costo y con efectos
adversos. Por ello, es necesario seleccionar aquellos
pacientes con VHB en riesgo de una enfermedad hepática progresiva y que en definitiva se beneficien del
tratamiento. Las herramientas usadas en la actualidad
para seleccionar a dichos pacientes en riesgo no son
perfectas y consideran factores como: la edad del paciente, el nivel de replicación viral (carga viral ADNVHB) y la presencia de enfermedad hepática estimada
por la alteración persistente de SGPT o ALT (alanina
aminotransferasa), fibrosis o inflamación en la biopsia
hepática o imágenes que demuestren cirrosis8,45-56.
La biopsia hepática es el único método objetivo
capaz de evaluar el grado de actividad necro-inflamatoria (grado) y de fibrosis hepática (estadio) y que
permite diagnosticar una hepatitis crónica y detectar
una cirrosis en una etapa inicial no pesquisable por
imágenes. Además, permite descartar otras causas de
enfermedad hepática (esteatosis y esteatohepatitis).
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Tabla 3. Puntaje de Knodell (HAI) para evaluar necro-inflamación y fibrosis en la biopsia hepática57
Necrosis Periportal ± en puente
Intralobulillar
Inflamación portal
Fibrosis
No = 0 punto
No = 0 punto
No = 0 punto
No = 0 punto
Necrosis sacabocado leve = 1 punto
Leve = 1 punto
(Cuerpos acidófilos, degeneración
balonada y/o focos de necrosis
hepatocitos en < 1/3 lobulillos o
nódulos)
Leve = 1 punto
(células inflamatorias aisladas en < 1/3 tractos portales)
Expansión fibrosa
portal= 1 punto
Necrosis sacabocado Moderada = 3 puntos.
(Compromete menos del 50% de la circunferencia de la mayoría de los tractos portales
Moderada= 3 puntos.
(compromiso de 1/3 a 2/3 de los
lobulillos o nódulos)
Moderada = 3 puntos.
(Aumento células inflamatorias en 1/3 a 2/3 de los tractos portales)
Fibrosis en puente = 3 puntos.
(porto-portal o
porto-central)
Necrosis sacabocado marcada = 4 puntos
(compromete más del 50% de la circunferencia de los tractos portales)
Marcada = 4 puntos.
(Compromiso de > 2/3 de los lobulillos o nódulos)
Marcada = 4 puntos.
(Infiltrado inflamatorio denso en > 2/3 de los tractos
portales
Cirrosis = 4
puntos
Necrosis sacabocado moderado + necrosis
puente = 5 puntos
Necrosis sacabocado marcad + necrosis puente
= 6 puntos
Necrosis multilobulillar = 10 puntos
El 13-43% de los pacientes con hepatitis B crónica
y con transaminasas normales tienen evidencias de
enfermedad hepática relevante en la biopsia hepática.
Dentro de los métodos de interpretación de la
biopsia hepática está el sistema de Knodell conocido
también como índice de actividad histológica (HAI)
y que está compuesto por cuatro características que
se asignan por criterios individuales57. Las tres primeras puntuaciones se refieren al grado de inflamación
periportal (puntaje 0-10), degeneración intralobulillar
y necrosis focal (puntaje 0-4) y el grado de inflamación portal (puntaje 0-4). Así, el grado de necroinflamación está determinado por la suma de estos 3
componentes y puede ir del 0 a 18 puntos. Cero (0)
indica ausencia de inflamación; 1-3 significa inflamación mínima; 4-8 inflamación leve; 9-12 revela inflamación moderada y 13-18 indica inflamación severa.
El cuarto componente de este puntaje corresponde al
grado de fibrosis y va de 0 (ausencia de fibrosis) al 4
(cirrosis). Tabla 3.
Otras clasificaciones se han usado en la interpretación de la biopsia hepática, incluyendo el método
Metavir que fue originalmente diseñado para pacientes con hepatitis C.
Para lograr el máximo rendimiento de la biopsia
hepática es necesario la obtención de una biopsia de
tamaño razonable (cilindro de 2,5 a 3 cm de largo). A
pesar de ser un examen invasivo, tiene una tasa baja
de complicaciones graves en manos de personal experimentado (1/4.000 - 1/10.000). Las contraindicacioGastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
nes para la realización de la biopsia hepática incluyen:
presencia de ascitis, embarazo, hemofilia y coagulopatía severa (protrombina < 55% o plaquetopenia
< 50.000), salvo se reponga factores de coagulación o
se opte por una vía alternativa transyugular.
La biopsia hepática no es necesaria en pacientes
con evidencias clínicas, de laboratorio o imágenes de
cirrosis, ni en pacientes que cumplan con condiciones
como ALT persistentemente elevada y asociadas a carga viral elevada (> de 20.000 UI/ml (>105 copias/ml
en HBeAg +) o > de 2.000 UI/ml (>104 copias/ml, en
HBeAg negativo), y que necesitarán terapia antiviral
sin necesidad de biopsia.
Las alteraciones encontradas en la biopsia hepática
pueden mejorar significativamente en pacientes con
una respuesta sostenida a la terapia antiviral o con
seroconversión espontánea de HBeAg. La histología
puede empeorar rápidamente en pacientes con una
exacerbación recurrente o reactivación de su hepatitis
por VHB45,49.
En términos generales, todo paciente con un grado
importante de inflamación o fibrosis en la biopsia
hepática debiese ser considerado para terapia antiviral, aún cuando la carga viral sea < de 20.000 UI/ml
(< 105 copias/ml en HBeAg +) o menos de 2.000 UI/
ml (< 104 copias /ml, en HBeAg negativo) o aún con
una ALT en rango normal (Nivel de evidencia tipo
II)8. Estudios recientes han sugerido que el límite para
considerar como normal la ALT sería de hasta 30 U/L
en hombres y 19 U/L en mujeres.
101
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
En los pacientes “portadores inactivos” (infección
crónica por VHB inactiva), no se considera necesario
realizar biopsia hepática ya que la probabilidad de encontrar inflamación y fibrosis es mínima y además, estos pacientes no tienen indicación real de tratamiento.
Los pacientes en “fase de inmunotolerancia” no
requieren habitualmente terapia y son generalmente
pacientes jóvenes, con transaminasas normales y
con cambios histopatológicos mínimos. Un estudio
reciente de seguimiento a 5 años de este subgrupo de
pacientes demuestra que los adultos en fase inmunotolerante presentan mínima o nula progresión de la
enfermedad59. Sólo el subgrupo de pacientes adultos
HBeAg positivos “mayores de 40 años, pueden presentar necro-inflamación y fibrosis significativa, por
lo cual son un grupo de pacientes en que la biopsia
hepática puede aporta información útil para decidir a
terapia antiviral59.
Los pacientes que se encuentran en la “fase de
aclaramiento inmunológico o inmunoactiva”, generalmente tienen hepatitis y reactivaciones con daño
hepatocelular más extenso, que generalmente requieren tratamiento, sin necesidad de biopsia hepática.
Algunos pacientes en esta fase pueden presentar en su
evolución natural seroconversión del HBeAg positivo
a anti- HBeAg positivo y/o ADN-VHB indetectable.
La incidencia estimada anual de seroconversión espontánea del paciente HBeAg positivo es de 2-15%
dependiendo de factores como la edad, nivel de ALT
y genotipo VHB.
En los últimos años se han incorporado en clínica
el uso de exámenes no invasivos para determinar
la presencia de fibrosis, y eventualmente evitar la
necesidad de una biopsia hepática, sin embargo, no
están suficientemente validados, sólo aportan información referente a la fibrosis, pero no del grado de
inflamación, y no están actualmente disponibles en
nuestro país52.
hepatocitos. El objetivo terapéutico se puede objetivar
mediante la remisión bioquímica y virológica (carga
viral ADN-VHB en los niveles más bajos posibles o
indetectable). La supresión viral sostenida se asocia
generalmente a una mejoría histológica y normalización de ALT8,45-56.
En pacientes HBeAg positivos, la terapia va encaminada a obtener la negativización del HBeAg y
seroconversión a anti-HBeAg, lo cual se asocia a un
beneficio clínico persistente aún más allá de la suspensión del tratamiento anti-viral. La negativización de
HBsAg es también un objetivo deseable, pero es una
situación infrecuente en clínica. En términos prácticos
el objetivo de la terapia en pacientes HBeAg positivos
es lograr: a) La negativización o seroconversión del
HBeAg; b) La normalización de las transaminasas y;
c) Mantener una carga viral ADN-VHB indetectable
o muy baja.
En pacientes HBeAg negativos la meta es la remisión bioquímica y virológica (carga viral indetectable
o lo más baja posible por un tiempo prolongado).
La monitorización de estos pacientes (mediante
bioquímica hepática, HBeAg y carga viral ADNVHB) debe realizarse a los 3 meses de iniciado el
tratamiento y luego cada 3 meses para identificar
una “falla de tratamiento primaria” o una “respuesta subóptima a la terapia” y para determinar
si ha ocurrido una “falla de tratamiento secundaria
(definida como un aumento de 1 log en la carga viral
sobre el nadir) y que se debe a la aparición de cepas
resistentes a la droga. Además estos exámenes deben
realizarse al final del tratamiento antiviral y 6 a 12
meses después de finalizar la terapia, pues de persistir
negativos conllevan el concepto de una “respuesta
antiviral sostenida”.
La mayoría de los trabajos, ha demostrado una
mejoría bioquímica, virológica, e histológica, que se
infiere, debiesen asociarse a un impacto de sobrevida
a más largo plazo60.
3. Objetivos del tratamiento de la infección
por VHB
3.1 Tratamiento de la infección por VHB.
¿A quiénes tratar?
Para decidir a qué individuos con hepatitis crónica
se deben tratar, es necesario conocer en qué fase de
la enfermedad se encuentra el paciente, pues de allí
deriva en parte la conducta terapéutica:
El objetivo del tratamiento de HVB crónica es
lograr una supresión prolongada de la replicación
viral con la intención de evitar la propagación de la
infección y prevenir la progresión de la enfermedad
hepática hacia la insuficiencia hepática y el hepatocarcinoma1-10. La introducción de nuevos medicamentos
antivirales con diferentes mecanismos de acción, un
mejor conocimiento de la historia natural de la VHB
crónica y nuevas técnicas de biología molecular, han
permitido optimizar el manejo de estos pacientes. En
términos generales, la erradicación completa del VHB
no es posible, debido a la incorporación del ADN circular cerrado (ccc-ADN) del VHB en el núcleo de los
102
Paciente en fase de inmunotolerancia
En esta fase los pacientes generalmente no se tratan
pues el daño hepático es generalmente mínimo y estos
pacientes responden pobremente al tratamiento. El
tratamiento debe ser considerado individualmente y
la biopsia puede ayudar en la decisión. Se recomienda hacer seguimiento cada 6 a 12 meses con pruebas
hepáticas y ecografía para tamizaje de hepatocarcinoma5,8,45-56 Tabla 2.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Tabla 4. Indicación de tratamiento en personas con VHB crónico HbsAg (+)
HBeAg
ADN VHB
> 20.000 UI/mL
SGPT
Cirrosis
Conducta y duración
+
+
< 2 LN
No
No tratar / observación
+
+
> 2 LN
No
Interferón (6-12 m), Entecavir (>1 año), o Tenofovir (> 1 año)
-
+
> 2 LN
No
Interferón (12 m), Entecavir (>1 año) o Tenofovir (> 1 año)
-
-
Normal
Sí /No
+/-
+
> 2 LN
Sí
Paciente en fase de hepatitis crónica
(fase inmunoactiva/ inmunoeliminación)
Estos pacientes se benefician generalmente del
tratamiento antiviral y son los candidatos ideales, por
presentar una reacción histológica importante que va
condicionando daño hepatocelular de no ser tratados.
Se deben dividir los pacientes en: a) HBeAg positivo
y b) HBeAg negativo. Los pacientes HBeAg negativos, corresponden a los mutantes precore o mutantes
del promotor del core, que son condiciones que imposibilitan la producción de HBeAg). Estos mutantes no
responden muy bien al tratamiento, lo que determina
progresión de la enfermedad, salvo un tratamiento
antiviral generalmente a permanencia5,8,45-56.
Paciente en fase de portador inactivo
(fase de inmunocontrol)
El 80% de estos pacientes permanecen estables en
el tiempo y no requieren tratamiento. Un 4-20% puede
tener una o más reactivaciones a HBeAg positivo con
exacerbaciones de la hepatitis muchos años después
de una etapa de portador inactivo, en cuyo caso pueden llegar a requerir terapia.
Un 10-20% de los pacientes que permanecen antiHBeAg positivos, pueden mantenerse con transaminasas elevadas y cargas virales elevadas a través del
tiempo, y también ser considerados para tratamiento.
Aún en fase de portador inactivo, se recomienda el
seguimiento cada 6-12 meses (con evaluación clínica y
de laboratorio con serología HBeAg y carga viral) por
el riesgo de reactivación de la hepatitis crónica, lo cual
llevaría a tomar una conducta pro-tratamiento5,8,45-56.
Según los criterios de la AASLD Norteamericana8
y de la Conferencia de Consenso Europea EASL46
deben ser tratados:
• Los pacientes con hepatitis B crónica (más de 6
meses de evolución) con replicación viral > 105
copias/ml (> 20.000 UI/mL), con elevación de
transaminasas y actividad necro-inflamatoria en
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
• Compensada (no tratar), depende otros factores
• Descompensada (tratar y transplante)
• Compensada (interferón, Entecavir, Tenofovir)
• Descompensada (Entecavir / Adefovir indefinido)
• Pre y post-transplante hígado (Lamivudina, Adefovir, Entecavir)
•
•
•
•
la biopsia, y que no presenten contraindicaciones.
Tabla 4.
Los pacientes con VHB con signos de cirrosis
hepática tanto compensada como descompensada,
pues la terapia se asocia a una reducción en los
eventos clínicos adversos (falla hepática, hepatocarcinoma) y logra la estabilización o incluso
mejoría del estado de Child-Pugh de los pacientes.
Tabla 5.
Los pacientes con infección por VHB tanto crónica como portadores asintomáticos, e incluso
en algunos casos los pacientes HBsAg negativo
con Anti-HBcore positivo aislado que recibirán
tratamiento inmunosupresor o quimioterapia. La
terapia antiviral deberá prolongarse por al menos
hasta 6 meses de suspendido la inmunosupresión
o la quimioterapia, pues la terapia disminuye el
riesgo de exacerbación de su hepatitis.
Los pacientes con hepatitis aguda fulminante,
hay algunos trabajos recientes, no randomizados
controlados, que sugieren un cierto efecto benéfico
asociado a la posibilidad de reducir la carga viral
al momento de un eventual trasplante hepático.
No deben ser considerados para tratamiento antiviral los pacientes con hepatitis aguda por VHB
no grave; los pacientes jóvenes (< 40 años) en fase
de inmunotolerancia (HBsAg positivo, alta carga
viral, transaminasas normales, histología hepática
con mínima inflamación) y los pacientes portadores asintomáticos inactivos de VHB (en fase
de baja replicación: HBsAg positivo, baja carga
viral, transaminasas repetidamente normales, e
histología hepática con mínima inflamación). Tampoco deben considerarse para tratamiento aquellos
pacientes con contraindicaciones para la terapia
antiviral incluyendo: mala adherencia a controles
médicos, adicción a drogas, alcoholismo activo,
enfermedad cardiovascular avanzada (en caso de
interferón), entre otras.
103
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Tabla 5. Clasificación de Child- Pugh de gravedad de enfermedad hepática
Parámetros clínicos y bioquímicos
Ascitis
Bilirrubina (mg/dL)
Albúmina (gr/dL)
Encefalopatía
Tiempo protrombina evaluada por:
- Segundos sobre el control
- Protrombina %
- INR
Puntos asignados
1
2
3
Ausente
Leve
Moderada/Tensión
<2
2-3
>3
> 3,5
2,8-3,5
< 2,8
No
Grado I-II
Grado III-IV
< 4 segs
> 50%
1,7
4-6 segs.
30-50%
1,7-2,3
> 6 segs
< 50%
> 2,3
Child-Pugh: Clase A (5-6 puntos); Clase B (7-9 puntos); Clase C (10-15 puntos).
Las propuestas de tratamientos para enfermos con
hepatitis crónica B son las siguientes según las normas
de AASLD y EASL8,46. Tabla 4.
Dado que la lesión hepática de base depende de
la presencia de la replicación viral de VHB, se ha
demostrado que la inhibición de la replicación viral,
se asocia a una disminución de la necro-inflamación
hepática y mejora el pronóstico de la enfermedad.
La evaluación de la respuesta antiviral se realiza al
finalizar el tratamiento y a los 6 y 12 meses posttratamiento.
La AASLD paea el Estudio del Hígado8 define la
respuesta al tratamiento del VHB de acuerdo con los
siguientes criterios:
• Respuesta bioquímica: Normalización de las transaminasas.
• Respuesta serológica (seroconversión HBeAg):
Corresponde a la pérdida de HBeAg en pacientes
que fueron inicialmente positivos para HBeAg,
con aparición de anti-HBeAg. Esto se asocia a
menor progresión a cirrosis y descompensación.
• Respuesta virológica: Disminución de la carga
viral a nivel indetectable por técnicas sensibles de
PCR.
• Respuesta histológica: Mejoría de la lesión histológica al menos 2 grados sobre la biopsia inicial.
• Respuesta completa: Cumple criterios de respuesta bioquímica y virológica, con pérdida de
HBsAg.
3.2 Agentes inmunomoduladores y antivirales
disponibles en el tratamiento de la infección
crónica por VHB
En la actualidad existen 7 medicamentos aprobados por la FDA en EUA para el tratamiento de la HB
crónica: interferón-α estándar, Peg-Interferón-α 2a
y 2b, lamivudina, adefovir, entecavir, telbivudina y
tenofovir45,56,60 Tabla 6.
104
Los interferones-α (interferón estándar y Peginterferón-α), tienen efectos antivirales directos
(inhibe la síntesis de ADN viral y activa enzimas
antivirales) e indirectos (inmunomodulador) mediado
por la exageración de la respuesta celular contra hepatocitos infectados con VHB (aumenta la expresión
de antígenos HLA clase I y estimula la actividad de
linfocitos T helper y linfocitos natural killers e inmunomoduladores y son de administración subcutánea,
pero tienen múltiples efectos colaterales. Tabla 10.
Los agentes antivirales orales incluyen a los análogos de nucleósidos (lamivudina, telbivudina y entecavir) y análogos de nucleótidos (adefovir y tenofovir).
Todos ellos son de administración oral diaria en una
dosis. En el caso de estos antivirales, a pesar de su
gran eficacia, se ha restringido parcialmente su uso,
por la necesidad de una administración prolongada
(muchas veces indefinida), elevados costos y por la
emergencia frecuente de cepas resistentes (especialmente para lamivudina).
Los agentes anti-VHB pueden ser administrados
como terapias de duración finita (interferón) o como
terapias de uso prolongado (antivirales orales). Tablas
7 y 8. En la actualidad las alternativas de primera
línea en la infección crónica por HVB son el Peginterferón α-2b, entecavir y tenofovir, que son medicamentos de una adecuada eficacia, razonable tolerancia
y baja tasa de resistencia, tanto en pacientes HBeAg
positivos como en HBeAg negativos5,8,45-66.
El interferón estándar ha sido reemplazado por el
Peg-interferón α-2a y α-2b en la práctica clínica por
su mejor tolerancia, liberación prolongada y administración semanal. La lamivudina ha sido reemplazada
en los últimos años por mejores medicamentos como
el entecavir, tenofovir y telvibudina, logrando menores tasas de resistencia viral y una excelente eficacia
antiviral sostenida. La lamivudina no debiera usarse
como droga de primera línea en la actualidad, pues
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Tabla 6. Medicamentos antivirales aprobados en el tratamiento de HVB
Droga
Nombre
comercial
Aprobación FDA,
pacientes
Tipo droga
Dosis y vía administración
Interferón
alfa-2b
Intron® A
(Schering)
1991
En adultos y niños
Inmunomodulador
10 millones UI/ 3v /semana o 5 millones UI/semana sc por 16-24 semanas
Peg-Interferón
Alfa-2a y 2b
Pegasys®
(Roche) alfa2a
2005
En adultos
Inmunomodulador
PEG IFN alfa-2a: 180 ug/sem, sc x
48 sems
PEG IFN alfa-2b: 1-1,5 ug/Kg/sem,
sq x 48 sems
PegIntrón®
(Schering) alfa2b
Lamivudina
Epivir®
(Glaxo-SmithKline)
1998
En adultos y niños
Análogo nucleósido
100 mg/día oral
Adefovir
dipivoxil
Hepsera®
(Gilead)
2002
En adultos
Análogo nucleótido
10 mg/día oral
Entecavir
Baraclude®
(Bristol-Myers
Squibb)
2005
En adultos
Análogo nucleósido
• 0,5 mg/día oral
• 1 mg/día oral (en resistencia a
Lamivudina)
Telbivudina
Tyzeka®
(Idenix/Novartis)
2006
En adultos
Análogo nucleósido
600 mg/día oral
Tenofovir
Viread®
(Gilead)
2008
En adultos
Análogo nucleótido
300 mg/día oral
Tabla 7. Seroconversión de HBeAg, supresión viral y tasas de resistencia viral frente a la terapia prolongada
en infección crónica por VHB62
Droga
Alfa-Interferón
Interferón alfa-2b
Lamivudina
Adefovir
Adefovir en resistencia Lamivudina
Entecavir
Entecavir en resistencia Lamivudina
Telbivudina
Tenofovir
HBeAg positivo
HBeAg negativo
Seroconversión HBeAg
Fin de tto
Post-tto
35%
30%
40%
35%
19%
12%
12%
ND
20%
ND
21%
ND
8%
ND
22%
ND
21%
ND
AND-VHB no detectable
Fin de tto
Post-tto
60%
35%
63%
19%
65%
10%
51%
ND
19%
ND
90%
ND
26%
ND
86%
ND
93%
ND
Tasa de resistencias
A 1 año
0%
0%
24%
0%
6-18%
0,1%
12%
2-3%
0%
A 3 años
53%
11%
ND
0,4%
25%
ND
ND
A 3 años
74%
28%
ND
0,8%
ND
ND
ND
Abreviatura: tto: Tratamiento; ND: No disponible.
se asocia a un 65-70% de resistencia a los 5 años de
tratamiento. El tenofovir está reemplazando en la actualidad al adefovir como droga de primera línea en
pacientes HBeAg positivos y negativos sin terapias
antivirales previas, basados en estudios que demuestran su superioridad en clínica. El tenofovir además
ha demostrado ser un potente antiviral contra VHB en
pacientes co-infectados con la infección VIH/SIDA.
A pesar que telbivudina tendría mejor eficacia que
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
lamivudina y adefovir, tendría aún tasas intermedias
de resistencia viral. Tablas 7 y 8.
Los estudios clínicos sugieren que el entecavir
sería la droga más potente, seguida a continuación
por telbivudina, lamivudina y adefovir en términos de
supresión del VHB a 1 año de terapia. Por otra parte,
la tasa de resistencia a 1-2 años es muy alta para lamivudina, seguida de telbivudina y adefovir y casi sin
resistencia para entecavir y tenofovir. Así, la elección
105
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
del medicamento antiviral debe considerar su potencia
antiviral, el perfil de resistencia y costos asociados.
Las tasas de respuesta a los antivirales orales no son
afectadas por el genotipo del VHB.
En pacientes con VHB sin terapias previas, que
requieran iniciar tratamiento por primera vez, debe
considerarse de entrada el uso de Peg-interferón α
2-b, entecavir o tenofovir debido a su mayor potencia
antiviral y bajas tasas de resistencia antiviral.
3.3 Elección de terapia en pacientes
con infección crónica por VHB
La elección de la terapia en pacientes con HVB
crónica debe hacerse de forma individualizada, teniendo también en consideración la situación clínica,
bioquímica, viral e histológica del paciente8,45-48. Las
siguientes son normas generales que pueden ayudar en
la decisión terapéutica. Tabla 9.
Interferón
Las principales ventajas del Peg-interferón-α
comparado con las otras opciones antivirales son su
duración de tratamiento acotada (24 a 48 semanas,
preferible 48 semanas), la ausencia de selección de
mutantes resistentes, una respuesta viral más durable
que con antivirales orales (pérdida del HBeAg en
el 33% de los casos tratados), y el aclaramiento del
HBsAg en una proporción mayor que con antivirales
orales (8% de los tratados).
Sus principales desventajas incluyen el uso semanal subcutáneo, sus elevados costos y los frecuentes
efectos sistémicos colaterales como la cefalea, fiebre,
náuseas, depresión y alteraciones hematológicas. Tabla 9. Debe ser utilizado con precaución en pacientes
con fibrosis avanzada o cirrosis, pues puede descompensar a un paciente y condicionar morbimortalidad.
En pacientes HBeAg-positivos, el uso de inter-
Tabla 8. Resultados clínicos, bioquímicos y virales de medicamentos usados en la infección crónica por VHB62
Variable
Dosis
Vía
Duración tto
- HBeAg (+)
- HBeAg (-)
• HBeAg (+)
Supresión HVB-DNA/ 1 año
Normalización ALT/ 1 año
Seroconversión HBeAg / 1año
Mejoría histológica /1 año
Durabilidad de la respuesta
Pérdida HBsAg / 1 año
Disminución promedio carga
viral (ADN-VHB)/1 año
• HBeAg (-)
Supresión ADN-VHB/ 1 año
Normalización ALT/ 1 año
Mejoría histológica / 1año
Durabilidad de la respuesta
Pérdida HBsAg / 1 año
Disminución promedio carga
viral (ADN-VHB) / 1 año
Efectos adversos
Costos 1 año
Lamivudina
Adefovir
Entecavir
Peg-interferón
alfa 2a
Telbivudina
Tenofovir
100 mg/día
oral
10 mg/día
oral
0,5 mg/día
oral
180 ug /sem
subcutánea
600 mg/día
oral
300 mg/día
oral
≥ 1 año
> 1 año
52 sems
≥ 1 año
≥ 1 año
48 sems
≥ 1 año
≥ 1 año
48 sems
48 sems
48 sems
48 sems
≥ 1 año
≥ 1 año
52 sems
≥ 1 año
≥ 1 año
52 sems
36 - 40%
41 - 75%
15 - 17%
40 - 62%
70 - 80%
< 1%
21%
48%
12%
53%
91%
0%
67%
68%
21%
72%
82%
2%
25%
41%
32%
41%
80-90%
3%
60%
60%
22%
65-69%
80%
< 1%
80%
77%
21%
74%
ND
3%
5,5 log10 c/ml
3,5 log10 c/ml
6,9 log10 c/ml
4,5 log10 c/ml
6,4 log10 c/ml
6,2 log10 c/ml
60 - 73%
60 - 79%
41 - 68%
< 10%
< 1%
51 - 64%
72%
64%
< 10%
0%
90%
78%
70%
ND
< 1%
63%
59%
48%
20-30%
4%
88%
74%
66-69%
ND
< 1%
95%
79%
72%
ND
0%
4,5 log10 c/ml
3,9 log10 c/ml
5 log10 c/ml
4,1 log10 c/ml
5,2 log10 c/ml
4,6 log10 c/ml
Pocos
Potencialmente
nefrotóxico
Intermedio
$6.500 USD
Pocos
Muchos
Pocos
Pocos
Intermedio
$8.700 USD
Alto
$18.000 USD
Intermedio
$6.000 USD
Intermedio
$6.000 USD
Bajo
$2.500 USD
La medida ideal de supresión viral de ADN-VHB es tener RPC negativo confirmado (< 300 copias/mL). Los estudios para adefovir y para Peginterferón usaron < 300- 400 copias/mL para definir supresión viral. ND: No disponible. c/ml: copias ADN-VHB por ml.
106
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Tabla 9. Recomendación de la terapia inicial basado en características generales del paciente
Característica del paciente
Preferir Peg-Interferón
Preferir Análogo núcleósido
(Entecavir o Tenofovir)
Status
Positivo
Negativo
Genotipo VHB
AoB
CoD
ADN-VHB
≤ 10 copias/ml
(2 x 10 8 UI/mL)
> 109 copias/ml
(2 x 108 UI/mL)
SGPT-ALT
> 2-10 veces lo normal
1-2 o > 10 veces lo normal
Gravedad del daño hepático
Compensado
Compensado o Descompensado
HBeAg
9
ferón-α estándar (5 millones de U/día sc o 10 millones
de U/ 3 veces a la semana sc por 4-6 meses) o el uso
más reciente de Peg-interferón- α 2a: 180 ug/sem sc,
o 2b: 100 ug/sem sc; por 12 meses), se asocia a un
25-33% de seroconversión de HBeAg en comparación
con un 18-22% de seroconversión en tratamientos
prolongados de un año con lamivudina (100 mg/día),
entecavir (0,5 mg/día), telbivudina (600 mg/día) o
tenofovir (300 mg/día), y con sólo un 12% de seroconversión con adefovir (120 mg/día)8,45-48, 60-62. Tabla
8. Los pacientes con genotipos A y B responden mejor
con Peg-interferón que los con genotipo C y D que
responden mejor con antivirales orales.
En pacientes HBeAg-negativos, los estudios de
cohorte usando técnicas virológicas no muy sensibles,
muestran que el tratamiento con interferón estándar
(3-5 millones de U/3 veces a la semana sc) por 12 a
24 meses puede asociarse a una respuesta bioquímica
y virológica de 22-30%, que con cierta frecuencia
aclaran el HBsAg (> 40% tras algunos años). Un
estudio más reciente ha demostrado que el uso de
Peg-interferón-α 2a (180 ug/semana por 12 meses)
se asocia a una respuesta bioquímica y virológica de
35% a 24 semanas post término de tratamiento, que
disminuyó a 25-30% a los 3 años post-tratamiento8,45-48,60-63. Tabla 8. Un 35% de los respondedores
persistentes negativizó el HBsAg en los siguientes 3
años de seguimiento64.
Los mejores candidatos con VHB para un tratamiento con Peg-interferón son pacientes jóvenes, sin
comorbilidad, que tengan una enfermedad hepática
compensada, conADN- VHB < 109 copias/mL, preferentemente con genotipo A y B, con ALT elevadas
de al menos 2-10 veces sobre el límite normal, que
no deseen mantenerse con tratamiento prolongado y
en los que la aparición de resistencias puede limitar
opciones terapéuticas futuras. El uso de interferón o
Peg-Interferón en HBeAg positivos logra evidentes
mejores tasas de seroconversión en anti-HBeAg positivos (respuesta viral) que el uso de antivirales orales.
La asociación de lamivudina oral a la terapia con
Peg-Interferón, tanto en pacientes HBeAg positivos
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
como HBeAg negativos, no logra mejores resultados
que la monoterapia con Peg-interferón en hepatitis
crónica. Tabla 9.
Antivirales orales
Tienen un efecto inhibidor viral más intenso que
el interferón y pueden ser usados en pacientes previamente no respondedores a interferón48. Sin embargo, si se suspenden en forma prematura, pueden
determinar una rápida reaparición de ADN-VHB y
reactivación de la hepatitis. Algunos de los análogos
de nucleósidos se pueden asociar a toxicidad renal,
miopatía y toxicidad mitocondrial. En pacientes con
Tabla 10. Efectos adversos de Peg-Interferón-α en pacientes con VHB
Frecuencia
Efectos adversos
> 30% (muy frecuentes)
Síntomas gripales, cefalea, fatiga, fiebre
Calofríos
Mialgias
Trombopenia
Inducción de autoanticuerpos
1-30% (frecuentes)
Anorexia
Insomnio
Eritema en sitio inyección
Alopecia
Irritabilidad
Agitación
Depresión
Diarrea
Enfermedad autoinmune (tiroiditis, Sjogren)
Neutropenia
< 1% (infrecuentes)
Polineuropatía
Hipoacusia,
Ideación suicida
Diabetes Mellitus
Retinopatía
Neuritis óptica
Convulsiones
Pérdida de la libido
Cardiotoxicidad
107
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
una cirrosis descompensada por VHB, el tratamiento
permanente con antivirales orales potentes es prácticamente la única opción terapéutica fuera del trasplante
hepático.
En los pacientes HBeAg negativos, la duración del
tratamiento tampoco está claramente definida49. Sin
embargo, en un reciente trabajo con adefovir, un 67%
de 33 pacientes mantuvieron una remisión bioquímica
y viral (ADN-VHB < 50.000 copias/mL) por un promedio de 17 meses después de la suspensión de un
tratamiento de 4-5 años con adefovir64. De esta forma
un porcentaje importante de pacientes tratados durante
algunos años (3-5 años) con antivirales orales podría
permanecer en remisión por tiempos prolongados tras
la suspensión del tratamiento.
Lamivudina se ha aprobado su uso en niños y en
mujeres embarazadas durante el tercer trimestre. Aunque no se han realizado estudios que los comparen, la
lamivudina ejerce una supresión más rápida y potente
que el adefovir, pero a mediano plazo presenta tasas
importantes de resistencia antiviral. Tabla 7. El rol de
Tabla 11. Ajuste de dosis de análogos nucleósidos según función renal8
Clearance de creatinina (ml/
min)
Dosis recomendada
• Lamivudina
- ≥ 50
- 30-49
- 15-29
- 5-14
- <5
100 mg/día
100 mg (primera dosis), luego 50 mg/día
35 mg (primera dosis), luego 25 mg/día
35 mg (primera dosis), luego 15 mg/día
35 mg (primera dosis), luego 10 mg/día
• Adefovir
- ≥ 50
- 20-49
- 10-19
- Hemodiálisis
10 mg/día
10 mg día cada 2 días
10 mg cada 3 días
10 mg a la semana (post diálisis)
• Entecavir
- ≥ 50
- 30-49
- 10-29
- < 10 o hemodiálisis
o peritoneodiálisis
ambulatoria contínua
Primer tto
0,5 mg/día
0,25 mg/día
0,15 mg/día
0,05 mg/día
Lamivudina R
1 mg/día
0,5 mg/día
0,3 mg/día
0,1 mg/día
• Telbivudina
- ≥ 50
- 30-49
- < 30 (sin diálisis)
- Hemodiálisis
600 mg/día
600 mg cada 2 días
600 mg cada 3 días
600 mg cada 4 días (post diálisis)
• Tenofovir
- ≥ 50
- 30-49
- < 30 (sin diálisis)
- Hemodiálisis
300 mg/día
300 mg/día
300 mg cada 3-4 días
300 mg cada 7 días (post diálisis)
108
lamivudina en el tratamiento de la hepatitis crónica
por VHB actualmente es muy limitado, en presencia
de otros análogos nucleósidos potentes y con menos
tasas de resistencias65-67.
La principal ventaja del adefovir comparado con
lamivudina es que genera menos resistencia. Sin
embargo, la supresión viral que ejerce es lenta y en la
dosis aprobada, hasta en un 25% de los pacientes es
insuficiente para lograr una adecuada supresión viral.
El entecavir y el tenofovir, tienen una actividad antiviral mayor que la lamivudina y una bajísima tasa de
resistencia antiviral. En pacientes HBeAg positivos,
el entecavir (0,5 mg/día) logra una mayor disminución
de la carga viral y mejoría histológica en comparación
con la lamivudina (100 mg/día), aunque la tasa de
seroconversión del HBeAg fue similar entre ambos
grupos (21% vs 18%). El entecavir es un fármaco más
nuevo, por lo que su seguridad y resistencias a más
largo plazo son desconocidas y es de mayor costo que
la lamivudina.
3.4 Pautas, dosificación y duración del tratamiento
de la infección crónica por VHB (Tabla 11)
Interferón convencional
Se usa en dosis de 5 millones de UI diarias sc o
10 millones de UI tres veces por semana subcutáneas
durante 16 ó 24 semanas.
Peg-Interferón α-2 a y Peg-Interferón α-2 b
Para Peg-Interferón alfa 2a la dosis es 180 μg
semanales subcutánea durante 48 semanas. Para PegInterferón alfa 2b la dosis es de 1-1,5 ug/kg/semanal
por 48 semanas. El tratamiento por 12 meses parece
ser mejor que 4-6 meses, sin embargo, basándose en
los ensayos fase II y III es posible que una dosis más
baja y/o una duración más corta del tratamiento puedan ser suficientes en algunos pacientes con HBeAg
positivo.
Lamivudina
La dosis recomendada para adultos con función
renal normal es de 100 mg al día oral. En pacientes
con insuficiencia renal debe ajustarse la dosis Tabla
11. La duración mínima del tratamiento es de un año.
Los pacientes HBeAg que al final del año hayan seroconvertido (HBeAg negativo y anti-HBeAg positivo)
deben ser tratados durante un período adicional de
“consolidación” de 6 meses, después de haber confirmado la seroconversión en dos determinaciones
consecutivas con un intervalo entre ellas de al menos
dos meses. En los pacientes que al finalizar el año
de tratamiento no hayan seroconvertido, la decisión
de continuar, interrumpir el tratamiento o cambiar a
otro fármaco debe ser evaluada individualmente en
función de la respuesta virológica y de la severidad
de la enfermedad.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Tabla 12. Definiciones de términos relacionados a resistencia antiviral a nucleósidos orales5,8,53,62
Término
Definición
Efecto antiviral
Es la reducción de al menos 1 log10 IU/ml de la carga viral con respecto a la basal en los primeros 3
meses de tratamiento
Respuesta virológica
Disminución de la carga viral a niveles indetectables mediante técnicas sensibles de RPC, y pérdida del
HBeAg en un paciente que era inicialmente HBeAg positivo
Recaída virológica
Aumento en la carga viral de > 1 log10 IU/ml, tras discontinuar el tratamiento, en al menos dos mediciones, separadas por 4 semanas
Falla primaria de tratamiento
Disminución < 2 log 10 UI/mL de la carga viral con respecto a la basal en los primeros 6 meses de
tratamiento
Esto no correponde a una resistencia a tratamiento y generalmente se debe a una falta de adherencia
a terapia
Resistencia genotípica
Detección de poblaciones virales con sustituciones aminoacídicas en la región de la transcriptasa reversa del genoma VHB, que les confiere resistencia a drogas antivirales en ensayos fenotípicos. Estos
casos se detectan habitualmente en pacientes con “rebote viral” virológico y en viremias persistentes
intratratamiento
Falla secundaria de tratamiento y
progresión virológica
Aumento confirmado de la carga viral de ≥ 1 log10 IU/ml (10 veces) sobre la cifra mínima (nadir),
tras haber presentado una respuesta virológica durante un tratamiento antiviral prolongado. Se habla
también de progresión virológica (“Virological Breakthrough”) cuando ocurre un rebote en los niveles
de ADN-VHB sérico tras la aparición de resistencia genotípica
Rebote viral
Aumento en la carga viral HVB-DNA a ≥ 20.000 UI/mL o sobre el nivel pretratamiento, después de
haber alcazado una respuesta virológica durante un tratamiento antiviral porolongado
Rebote bioquímico
Aumento de transaminasas (SGPT o ALT) sobre el nivel normal, tras haber logrado una normalización
de las transaminasas (respuesta bioquímica) durante un tratamiento prolongado
Adefovir
La dosis es de 10 mg al día por vía oral. En pacientes con insuficiencia renal debe espaciarse el intervalo
entre dosis. En cuanto a la duración del tratamiento,
se consideran las mismas recomendaciones que para
lamivudina. Tabla 11.
Entecavir
La dosis recomendada es de 0,5 mg al día por vía
oral. En pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse la dosis Tabla 11.
Telbivudina
La dosis recomendada es de 600 mg al día por vía
oral. En pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse la dosis. Tabla 11.
Tenofovir
La dosis recomendada es de 300 mg al día por vía
oral. En pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse la dosis. Tabla 11.
3.5 Resistencia a antivirales
El uso prolongado de análogos nucleósidos se asocia a la aparición de cepas resistentes a antivirales. La
frecuencia de resistencia depende de varios factores
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
incluyendo: niveles de ADN-VHB pre-tratamiento,
potencia del agente antiviral, exposición previa a antivirales, duración del tratamiento y el grado de barrera
genética de resistencia a una droga individual8,45-46,62.
Las principales definiciones y conceptos asociados a
la monitorización de resistencia a antivirales se resumen en la Tabla 12.
La tasa de resistencia a tratamiento es máxima
para lamivudina (65-70% de cepas resistentes a los
4-5 años de tratamiento), intermedia para telbivudina (25% en HBeAg positivos y 11% en HBeAg
negativos al segundo año de terapia) y adefovir (29%
resistencia a 5 años) y muy baja para entecavir (1,2%
a 5 años) y tenofovir (0% a un año) en ausencia de
tratamientos previos8,45-46,62. En pacientes que ya
tienen resistencia a lamivudina, la monoterapia con
entecavir se asocia a cepas mutantes resistentes en el
51% de los casos a 5 años de tratamiento. Por ello,
es más razonable iniciar el tratamiento con los análogos núcleosidos más potentes y con menor riesgo de
resistencia, en los pacientes que nunca han recibido
terapias previas.
La “falla primaria de tratamiento antiviral” se define como una disminución de ADN-VHB menor a 2
log 10 copias/ml (o UI/mL) tras 6 meses de terapia con
análogos nucleósidos8, 45-46, 62.
109
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Tabla 13. Resistencias cruzadas a diferentes antivirales de las cepas/variantes más frecuentes de resistencia5,8,53,62
Cepa mutante
Droga
Cepa
salvaje
M204I
L180M +
M204V
A181T/V
N236T
L180M + M204V/I
+ I169T+ V173L
+ M250V
L180M + M204V/I
+ T184G +
S202I/G
Lamivudina
S
R
R
I
S
R
R
Telbivudina
S
R
R
S
S
R
R
Entecavir
S
I/R
I
S
S
R
R
Adefovir
S
S
S
R
R
S
S
Tenofovir
S
S
S
S
I
S
S
Se muestran perfiles de substitución de aminoácidos en las variantes y su sensibilidad: S (sensible); I (susceptibilidad intermedia); R (Resistente).
Tabla 14. Opciones terapéuticas en pacientes con resistencia
a antivirales5,8,53,62
Tipo de resistencia
antiviral
Opción terapéutica
Lamivudina
Agregar adefovir o tenofovir
(o cambiar a entecavir)
Adefovir
Agregar lamivudina o entecavir
(o agregar telbivudina, o agregar lamivudina, o
cambiar a entecavir)
Entecavir
Agregar adefovir o tenofovir
Telbivudina
Agregar adefovir o tenofovir
(o cambiar a entecavir)
Pautas según recomendación de la AASLD. Nota: Preferir la opción terapéutica
inicial.
Las causas que explican una “no respuesta primaria” incluyen:
a. Resistencia viral.
b. No adherencia a tratamiento.
c. Mala-absorción o metabolismo rápido de la droga.
El riesgo de resistencia antiviral es mínimo cuando
el ADN-VHB sérico es de ≤ 400 copias/ml (≤ 80 UI/
mL) tras 6 meses de tratamiento antiviral.
Se recomienda adicionar adefovir o cambiar a entecavir cuando a los 6 meses de terapia con telbivudina
los niveles séricos de ADN-VHB se encuentre > 400
copias/ml (> 80 UI/mL). Esta consideración también
debe realizarse frente a la no respuesta 24 semanas
con lamivudina.
La resistencia antiviral con adefovir es infrecuente
durante el primer año de tratamiento, sin embargo, se
recomienda agregar telbivudina o cambiar a entecavir
cuando el paciente persiste con ADN-VHB > 1.000
copias/mL (> 200 UI/mL) tras 12 meses de terapia
con adefovir.
La resistencia antiviral debe sospecharse en todo
110
paciente en que la carga viral aumente durante el tratamiento con análogos de núcleosidos8,45-46,62. En casos
de “progresión virologica”, definido como un aumento
de ADN-VHB sérico de > 1 log 10 c/ml (o UI/mL) en
un paciente en tratamiento adherente antiviral, debe
realizarse un análisis genotípico de la polimerasa del
VHB. Un aumento en la carga viral es el primer signo
de resistencia antiviral y es seguido posteriormente
por un aumento en las transaminasas lo cual revela
grados variables de necro-inflamación hepática.
En casos de resistencia antiviral se recomienda
cambiar/adicionar terapia antiviral lo más pronto
posible, pues la respuesta a un segundo medicamento
es mejor cuando se inicia inmediatamente frente al
diagnóstico de “progresión virológica” que cuando se
inicia junto al “rebote bioquímico” que es más tardío.
Agregar una segunda droga parece más razonable que
cambiarla definitivamente por otra, pues esta primera
conducta disminuye el riesgo de resistencia antiviral
a la segunda droga. Tabla 14.
Las estrategias para prevenir el desarrollo de resistencia a antivirales incluyen:
a. Uso de medicamentos de primera línea con una
alta barrera genética o un perfil con baja tasa de
resistencia como entecavir y tenofovir.
b. Evitar el uso de antivirales con alta tasa de resistencias como lamivudina.
c. El monitoreo cuidadoso continuo intratratamiento
(cada 3 meses con ADN-VHB y la modificación
de la terapia en sospecha de supresión incompleta
de la replicación viral (falla primaria antiviral) o
aparición de resistencia.
d. Frente a una sospecha de cepa resistente (detectada
por monitorización de cargas virales), e idealmente
la identificando el patrón (genotipo y fenotipo),
idear una estrategia de rescate usando el más
efectivo antiviral disponible, sin reacción cruzada
(generalmente adicionando antivirales) con el fin
de minimizar el riesgo de inducir cepas resistentes
a múltiples antivirales. Tablas 13 y 14.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
3.6 Tratamiento de la infección crónica
por VHB
Una vez hecho el diagnóstico de HVB crónica
puede recurrirse al algoritmo de manejo general propuesto por la AASLD (2007) para definir la terapia.
Figuras 2 y 3.
En una muy reciente y completa guía de recomendación alemana (2007)53, se recomienda simplificadamente tratar a todos los pacientes con hepatitis crónica
por VHB HBeAg positivos y negativos con el mismo
punto de corte de > 2.000 UI/mL (> 104 copias/mL)
si presentan:
a) ALT > 2 veces lo normal o,
b) Histología con fibrosis o necroinflamación al menos moderada o
c) Antecedentes de alto riesgo de hepatocarcinoma
(hombres, historia familia de hepatocarcinoma,
edad > 40 años, exposición a aflatoxinas).
En esta última guía, si los pacientes tienen menos
de 104 copias/mL se controlan con exámenes cada
6-12 meses y si el paciente es un cirrótico con carga
viral detectable (ADN-VHB positiva), el paciente se
trata con antivirales orales (entecavir o tenofovir).
Esta conducta53 simplifica la conducta terapéutica
tradicional y parece razonable. Además, incorpora a
terapia a un número importante de pacientes en riesgo
de muerte por causa hepática (insuficiencia hepática y
hepatocarcinoma), que según las guías americanas actuales (AASLD 2007) no habrían cumplido requisitos
para ser tratados (27-70%)68,69.
3.7 Tratamiento de la infección aguda grave y
no grave por VHB
Los pacientes con infección aguda por VHB no
tienen indicación de tratamiento antiviral, puesto que
el 95% de los pacientes adultos inmunocompetentes
con hepatitis aguda por VHB se recuperan espontáneamente. La hepatitis aguda grave o severa se define
cuando, en el curso de una hepatitis aguda, el valor
de la protrombina cae a menos de 40%, lo que se
denomina insuficiencia hepática. Cuando se agrega
encefalopatía al cuadro anterior se denomina hepatitis
fulminante (“acute liver failure”). Menos del 1% de
las hepatitis aguda por VHB se presentan como hepatitis aguda grave o fulminante. Más del 95-99% de
los adultos con hepatitis aguda por VHB se recuperan
y seroconvierten a anti-HBsAg sin terapia antiviral6.
Algunas personas con hepatitis aguda grave pueden
beneficiarse del tratamiento con análogos nucleósidos.
Existen reportes exitosos con el uso de lamivudina
a nivel internacional y en Chile46,70. En base a estos
estudios y recomendaciones de expertos, se recomienda el uso de antivirales en hepatitis aguda grave
o fulminante, utilizado por períodos cortos como lamivudina, tenofovir o entecavir, dada su rapidez en la
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
HBeAg positivo
ADN-VHB
< 20.000 UI/ml
(< 105 c/ml)
No tratar
ADN-VHB
≥ 20.000 UI/ml
(>105 c/ml)
SGPT 1-2 veces
Sobre el valor normal
Biopsia si > 40 años
SGPT
normal
No tratar
y pedir ALT cada
3-6 meses
HBeAg cada
6-12 meses
SGPT > 2 veces
Sobre el valor normal
(Repetido)
Tratar
Si hay inflamación
o fibrosis en biopsia
ALT cada 3 meses
HBeAg cada 6
meses
Tratar
Biopsia es
opcional
Figura 2. Manejo de hepatitis crónica HBeAg positiva (Adaptado de referencias 8, 48).
HBeAg negativo
ADN-VHB
< 2.000 UI/ml
y ALT < 1 vez
No tratar
ALT cada 3
meses por 3
veces, luego
cada 6-12
meses
ADN-VHB
> 2.000 UI/ml
ALT normal
ALT 1-2 veces
sobre el valor normal
No tratar
Pedir: ALT cada 3
meses por 3 veces,
luego cada 6-12
meses
ALT > 2 veces
sobre el valor normal
Tratar si hay
inflamación
en la biopsia
ALT y ADN-VHB
cada 3 meses
Tratar
Biopsia es
opcional
Figura 3. Manejo de la hepatitis crónica HBeAg negativa (Adaptado de referencias 8, 55).
reducción de la carga viral. Con ello podría reducirse
la carga viral previa a un eventual trasplante hepático
o mantener al paciente con disminución de la carga
hasta su mejoría espontánea. La recomendación de
tratar a estos pacientes tiene un nivel de evidencia
y recomendación tipo B1 de las guías europeas. No
está definido el tiempo de tratamiento, sin embargo,
se propone al menos 3 meses después de seroconversión a anti-HBsAg o al menos 6 meses después de
seroconversión a anti-HBeAg, en los que no pierden
el HBsAg46.
111
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
3.8 Tratamiento de la infección por VHB
en cirróticos
La historia natural antes de la aparición de tratamientos antivirales efectivos demostraba que la
sobrevida a 5 años de la cirrosis compensada por
VHB alcanzaba a 84% y de la cirrosis descompensada era entre 14-35%48,71,72. También se describe que
la sobrevida a 5 años, de los pacientes con cirrosis
compensada que perdieron el HBeAg es de 97% y los
que tienen enfermedad replicativa activa con HBeAg
positivo es de 72%71, 73, 74.
La supresión de la replicación viral en pacientes
con cirrosis por VHB, sugiere que puede mejorar la
sobrevida y también se describe beneficio en disminuir el riesgo de aparición de carcinoma hepatocelular45.
La recomendación actual es tratar la cirrosis
compensada con actividad replicativa activa con
ADN-VHB ≥ 2.000 UI/mL48, no considerando necesariamente el valor de las aminotransferasas, ya
que en la cirrosis compensada muchas veces están
normales o mínimamente alteradas46. Se ha sugerido
más recientemente la posibilidad de tratar a todos los
pacientes cirróticos compensados o no, sin importar la
carga viral, pero en este caso la evidencia de beneficio
es más escasa48.
En el caso de cirrosis descompensada, definida
como los pacientes que tienen complicaciones como
ascitis, encefalopatía hepática o hemorragia por hipertensión portal, la recomendación es de tratamiento
antiviral y derivación para trasplante hepático. La
sobrevida de estos pacientes es menos de 5% a 5 años
sin tratamiento ni trasplante. El uso de interferón en
estos pacientes está contraindicado por el riesgo de
empeorar aún más su condición y efectos adversos
severos. En algunos pacientes es posible obtener una
mejoría progresiva de la función hepática e incluso
retirar de la lista de espera de trasplante hepático. El
Tabla 15. Recomendaciones de tratamiento para la cirrosis por VHB
(HBeAg positivo o HBeAg negativo)
ADN-VHB
Cirrosis
Estrategia tratamiento
< 2.000 UI/ml
Compensada
Puede elegir tratar u observar.
Prefiera entecavir o tenofovir.
≥ 2.000 UI/ml
Compensada
Tratar
Prefiera entecavir o tenofovir.
Terapia por tiempo muy prolongado.
Cualquier nivel
Descompensada
*Adaptado de Keeffe EB y cols48.
112
Tratar
Prefiera: entecavir o tenofovir
Peg-interferón contraindicado
Terapia de largo plazo (años o permanente).
Enlistar para trasplante hepático
tipo de evidencia y recomendación de tratamiento
para cirrosis por VHB, en las guías europeas es de
tipo B146.
En cuanto a la elección del antiviral, los análogos
de nucleósidos son la elección ya que el interferon
alfa pegilado puede ocasionar descompensación de
la cirrosis y los efectos adversos son más frecuentes
y severos. En la cirrosis descompensada el interferon
está contraindicado. Sin embargo, el Peg-interferón-α
podría ser una alternativa en casos de cirrosis inicial
Child-Pugh A compensada46,48.
Los análogos de nucleótidos que están recomendados como primera línea por las guías americana y
europea son el entecavir y el tenofovir, por su mejor
potencia antiviral tanto para HBeAg positivo como
para HBeAg negativo, como por su bajo perfil de
toxicidad y baja aparición de resistencia.
El entecavir y tenofovir han sido ensayados como
monoterapia demostrando ser mejores que adefovir y
lamivudina en su potencia de supresión viral y su baja
aparición de resistencia. La telbivudina tiene un perfil
de resistencia intermedio pero hay menos evidencia
en cirrosis, con respecto de los estudios con pacientes
con hepatitis crónica por VHB46,48.
Resumen de las recomendaciones de evaluación y
tratamiento en pacientes con VHB aguda, crónica
y en cirróticos
1. Se recomienda la realización de una completa
evaluación clínica, bioquímica y serológica del
paciente con hepatitis crónica por VHB por un
especialista, y en algunos casos la valoración de
una biopsia hepática por un patólogo entrenado
antes de considerar una terapia antiviral. Grado
de recomendación B5.
2. Dentro de los objetivos del tratamiento antiviral de
la VHB crónica:
a) La meta ideal es la pérdida sostenida de HBsAg
con o sin seroconversión a anti-HBsAg. Esta
situación se asocia a una remisión completa y
definitiva de la actividad de la VHB crónica y
una mejoría en el pronóstico futuro. Grado de
recomendación B46.
b) En los pacientes HBeAg positivos, la seroconversión persistente de HBeAg es una meta
deseable, pues se asocia a una mejoría en el
pronóstico del paciente. Grado de recomendación A46.
c) En los pacientes HBeAg positivos que no logran la seroconversión HBeAg y en los pacientes HBeAg negativos, la carga viral ADN-VHB
indetectable intratratamiento mediante antivirales orales o indetectable post-tratamiento
con interferón son objetivos deseables que se
asocian a un mejor pronóstico. Grado de recomendación A46.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
3. La biopsia hepática permite definir el grado y
severidad de la necro- inflamación (estadio) y la
magnitud de la fibrosis (etapa). Grado de recomendación B8, 46.
4. En ausencia de contraindicación para el procedimiento, se recomienda realizar una biopsia
hepática para decidir el inicio de una terapia
antiviral en los pacientes con hepatitis B crónica
con replicación viral (ADN-VHB > 2.000 IU/ml),
elevación persistente o fluctuante de transaminasas
y en mayores de 40 años, para evaluar el grado de
necro-inflamación, el estadio de fibrosis y además
excluir otras causas de elevación de transaminasas.
Grado de recomendación A5,8,46.
5. Se recomienda realizar la biopsia hepática en pacientes mayores de 40 años y con transaminasas
normales. Grado de recomendación B5.
6. No es necesario realizar una biopsia hepática a
pacientes con hepatitis B crónica que presenten
evidencias de cirrosis hepática sugerida por la
clínica, laboratorio, estudios de imágenes o por
hallazgo de várices en la endoscopía, pues en dichos casos está indicado la terapia antiviral por el
daño hepático ya producido. Tampoco es necesario
realizar la biopsia hepática en pacientes que por
otros motivos serán sometidos a tratamiento antiviral sin importar el grado de actividad o estadio
de fibrosis. Grado de recomendación A5,8,46.
7. No es necesario realizar biopsia hepática a los
pacientes portadores inactivos de hepatitis B
(infección crónica por VHB inactiva), ya que la
probabilidad de encontrar inflamación y fibrosis
es mínima y además, estos pacientes no tienen indicación de tratamiento. Grado de recomendación
C5.
8. Los pacientes con replicación viral, pero con
niveles repetidamente normales de transaminasas
no deben ser tratados, excepto en casos de fibrosis
avanzada o cirrosis. Estos pacientes requieren un
seguimiento clínico, bioquímico y tamizaje de
hepatocarcinoma cada al menos 6 meses. Grado
de recomendación A5,8.
9. El objetivo del tratamiento antiviral es obtener
una carga viral ADN-VHB indetectable, con el
test más sensible posible (actualmente Taqman).
No se recomienda el uso de técnicas moleculares
poco sensibles. Grado de recomendación C47.
10. Se debe considerar el tratamiento antiviral en
aquellos pacientes con hepatitis crónica VHB
con transaminasas persistentemente elevadas
(> 2 veces lo normal), y con carga viral ADNVHB mayor a 2 x 104 UI/ml (105 copias/ml) si
fuesen HBeAg positivos o carga mayor a 2 x 103
UI/ml (104 copias/ml) si fuesen HBeAg negativos.
Grado de recomendación A5.
11. Más recientemente las Guías Alemanas (2007) han
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
recomendado el tratamiento en todos los pacientes
con VHB con carga > 104 copias/ml, en presencia
de ALT > 2 veces lo normal o fibrosis (≥ F2 en
histología) o con riesgo de hepatocarcinoma, sin
importar si son HBeAg positivos o negativos Grado de recomendación B43.
12. El tratamiento VHB se debe iniciar lo antes posible en casos de descompensación hepática. Grado
de recomendación B5.
13. Los pacientes con VHB crónica (sean HBeAg positivos o negativos) con una biopsia que demuestre
necro-inflamación o fibrosis significativas, deben
ser considerados para tratamiento aún cuando
tengan una carga viral baja (ADN-VHB < a 2 x
10 4 UI/ml) o transaminasas normales. Grado de
recomendación B5.
14. Los pacientes con hepatitis crónica HVB pueden
ser tratados con:
a) Interferón convencional (5-10 mU, 3 veces a la
semana sc) o Peg-interferón-α 2a (90-180 µg/
semana sc), entecavir (0,5 mg/día oral), adefovir (10 mg/día oral, telbivudina (600 mg/día
oral) o lamivudina (100 mg /día oral). Grado de
recomendación A.
b) En casos de descompensación hepática inminente, se recomienda el uso de lamivudina
(Grado B), entecavir o telvibudina. Grado de
recomendación C.
15. La lamivudina es un antiviral más económico,
pero que se asocia a elevadas tasas de resistencia
en monoterapia. Grado de recomendación A46.
16. Durante la terapia, se recomienda la monitorización de ALT, HBeAg y/o carga viral al menos cada
3 meses. Grado de recomendación A5.
17. Se recomienda la monitorización de la función
renal en los pacientes en tratamiento con adefovir.
Grado de recomendación A5.
18. Durante la terapia con interferón o Peg-interferón
debe monitorizarse los posibles efectos adversos
conocidos. Grado de recomendación A5.
19. Al término del tratamiento, debe medirse SGPT
y la carga viral mensualmente por los primeros 3
meses para detectar una recaída precoz, y luego
cada 3 meses (en cirróticos y en pacientes que
permanecen HBeAg/ADN-VHB positivos) o 6
cada meses (para respondedores). Grado de recomendación B5.
20. En pacientes con hepatitis crónica VHB norespondedores a terapia antiviral, se recomienda
controlar los marcadores de VHB para reconocer
una respuesta tardía y planificar el re-tratamiento si
estuviese indicado. Grado de recomendación B5.
21. Respecto a la duración de la terapia con interferones:
a) Al usar interferón convencional, la duración
recomendada del tratamiento es de 6 meses en
113
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
pacientes HBeAg positivos. Grado de recomendación B y de al menos un año para HBeAg
negativos. Grado de recomendación A5.
b) Para Peg-Interferón, la duración de la terapia es
de 12 meses en HBeAg positivos y negativos
Grado de recomendación B y A respectivamente5.
22. En relación a la duración de la terapia en antivirales orales:
a) En los pacientes HBeAg positivos el tratamiento se puede detener cuando se hubiese obtenido
la seroconversión HBeAg con ADN-VHB
indetectable en al menos 2 oportunidades separadas por 6 meses (terapia de consolidación: 6
a 12 meses), para así maximizar la durabilidad
de la respuesta antiviral Grado de recomendación B5.
b) En los pacientes HBeAg negativos, no está
definida la duración del tratamiento, pero la
suspensión de la terapia podría considerarse si
se logra ADN-VHB repetidamente indetectable
en 3 oportunidades separadas por 6 meses. Grado de recomendación B5.
23. Para aquellos pacientes con VHB crónica que
desarrollan:
a) Resistencia a lamivudina, se recomienda la
adición de adefovir Grado de recomendación
A u opcionalmente el cambio a entecavir en
dosis más alta (1 mg/día). Grado de recomendación B5.
b) Resistencia a adefovir (si no hay uso previo
de lamivudina), se recomienda la adición o
cambio a lamivudina, telvibudina, o entecavir
Grado de recomendación B5.
c) Resistencia a telvibudina,.se recomienda la
adición de adefovir Grado de recomendación
C5 o cambio a una terapia basada en interferón.
Grado de recomendación B5.
d) Resistencia a entecavir, Se recomienda la adición de tenofovir. Grado de recomendación C5.
24. Para un adecuado control y tomas de decisiones en
una infección crónica por VHB se debe disponer
de carga viral ADN-VHB. El informe debe estar
disponible en un tiempo razonable (2 semanas),
debe expresarse en UI/ml (para permitir una correlación con otros laboratorios), y en lo posible
utilizar un método molecular sensible. Grado de
recomendación B47.
25. Se debe tener acceso al estudio de genotipo VHB,
que puede ayudar en la selección de la terapia
antiviral y en la predicción de respuesta a terapias
con Interferón. Grado de recomendación B47.
26. Se recomienda el uso de estudios genéticos (genotipo) para evidenciar cepas mutantes. Esto permite
diferenciar la no-adherencia de la emergencia de
cepas resistente. El “rebote virológico” debe ser
114
evaluado mediante estudios de resistencia antes de
introducir nuevos antivirales. Grado de recomendación C47.
27. Los estudios de carga viral deben ser monitorizados cada 3 meses para permitir la detección precoz
de resistencia viral en una fase en que la carga
viral aún es baja. Grado de recomendación B47.
4. Seguimiento de pacientes con hepatitis
crónica por VHB
a. Pacientes tratados con interferón o antivirales
orales
La erradicación del VHB es prácticamente imposible por la incorporación del ADN viral al núcleo
de los hepatocitos (ccc ADN). Lo ideal es reducir al
máximo la replicación viral idealmente bajo los límites de detección del RPC en tiempo real que es 10-15
IU/ml. La disminución sostenida a niveles no detectables disminuye el riesgo de resistencia a la terapia
oral y aumenta la posibilidad de seroconversión de
HBeAg positivo y pérdida del HBsAg8. La pérdida del
antígeno de superficie en el paciente HBeAg positivo
o negativo se asocia a una remisión completa de la
enfermedad y mejoría del pronóstico. En pacientes
HBeAg positivo la seroconversión (conversión a
HBeAg negativo/Anti-HBeAg positivo) se asocia a
un mejor pronóstico. En pacientes HBeAg positivo
que no seroconvierten o HBeAg negativo el objetivo
deseable es mantener la carga viral indetectable por
tiempo prolongado.
En el seguimiento de los pacientes hay varias formas de controlar la terapia antíviral:
a) Con aminotransferasas (respuesta bioquímica).
b) Antígeno e y anti antígeno e y antígeno de superficie (respuesta serológica).
c) Carga viral del VHB (Respuesta virológica).
d) Eventualmente con la histología.
En los pacientes HBeAg positivos que reciben antivirales orales, se recomienda controlar perfil hepático
y mediciones de carga viral cada 6 meses, y HBeAg/
anti-HBeAg cada 6 meses. Si están recibiendo adefovir o tenofovir deben controlarse además creatinina
cada 3 meses. Los pacientes que seroconvierten a
anti-HBeAg positivos podrían suspender la terapia
oral luego otros 6 a 12 meses más de tratamiento (“de
consolidación”).
En los pacientes HBeAg negativos que reciben
antivirales orales, se recomienda controlar perfil
hepático y carga viral cada 6 meses, para ver la respuesta al antiviral. Una vez que logren cargas virales
indetectables, controlar HBsAg cada 6-12 meses. La
duración de la terapia en estos casos no está del todo
definida y debe estarse atentos a una elevación de la
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
carga viral intratratamiento que sugiere aparición de
resistencia antiviral. Probablemente la terapia oral debería continuar a permanencia en pacientes cirróticos.
Los pacientes tratados con interferón deben realizarse hemograma y perfil hepático cada 4 semanas,
y TSH y carga viral cada 3 meses. Si inicialmente
son HBeAg positivos realizar HBeAg y anti-HBeAg
cada 6 meses. Se definen “no respondedores” los que
no disminuyen más de 1 log a los tres meses y tienen
respuesta virológica si a los 6 meses los pacientes
presentan una carga viral < 2.000 IU/ml.
Respuesta serológica
Es la seroconversión del HBeAg: desaparece el
HBeAg y aparece Anti-HBeAg.
Respuesta virológica completa:
Se refiere a los pacientes con una carga viral con
PCR en tiempo real indetectable a los 12 meses de
tratamiento antiviral.
Falla de tratamiento primaria o “no respondedores”:
Los pacientes con terapia oral se definen como
“no respondedores primarios” cuando la disminución
de la carga viral es < de 1 log a los 3 meses de tratamiento (12 semanas). Debe cambiarse a fármacos
más potentes.
Falla de tratamiento secundaria:
Si después de una respuesta primaria (a los 3 meses) se produce una elevación de un log (> 10 UI/mL)
sobre el nadir, bajo tratamiento antiviral continuado.
Respondedores parciales:
Si a los 3 y 6 meses son detectables las cargas virales: se puede cambiar o agregar un segundo fármaco;
si es detectable a los 12 meses se debe agregar otro
fármaco.
Si a los 6 meses hay detección viral con caída de
> 1 log (respuesta parcial) debería analizarse la posibilidad de cambio de terapia (cambiar o agregar otro
fármaco).
Los pacientes tratados con Interferón que disminuyen menos de 1 log a los 3 meses deben ser considerados para cambio a análogos de núcleosidos.
La propuesta de E. Keeffe y cols48 propone el
estudio de carga viral a las 12 semanas para definir
respuesta inicial a terapia (reducción de más de un
log), sin embargo, para fines nacionales y por una
situación corto-eficacia, se ha definido controlar intratratamiento a las 24 semanas con carga viral para
definir en ese momento si ha habido respuesta viral o
si es necesario agregar otro antiviral (Figura 4). Si a
las 24 semanas la carga viral es aún > 2.000 IU/mL,
agregar otro fármaco más potente. De alli en adelante
control de carga viral cada 6 meses.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
Una vez decidido tratar con antivirales
orales, iniciar entecavir o tenofovir oral
A la semana 24 de tratamiento
Evalúe por predictores de
respuesta: control carga viral
Respuesta virológica
completa
ADN-VHB negativo por RPC
Respuesta virológica
parcial
ADN-VHB: > 60 a < 2.000 UI/mL
o > 300 a < 10.000 c/mL
Respuesta virológica
inadecuada
ADN-VHB: ≥ 2.000 UI/mL
o ≥ 10.000 c/mL
Continúe tratamiento
Control ADN-VHB
c/6 meses
Agregue otra droga
sin resistencia cruzada o continúe
droga actual.Control ADN-VHB
c/ 3 meses
Agregar una droga
más potente sin resistencia
cruzada. Control
ADN-VHB c/3 meses
Figura 4. Seguimiento intratratamiento de pacientes con hepatitis crónica por VHB que
se tratan con antivirales orales48.
b. Pacientes con hepatitis crónica por HVB
no tratados con antivirales
En aquellos pacientes que no requieren terapia
antiviral, la frecuencia de controles médicos y de
laboratorio está en parte definida por la carga viral
(ADN-VHB) y por la presencia o no de HBeAg.
• En aquellos pacientes con HBeAg positivo y con
transaminasas normales: se recomienda controlar
transaminasas cada 3-6 meses, HBeAg cada 6-12
meses y si se alteran las transaminasas durante el
seguimiento debe controlarse la carga viral ADNVHB para determinar si se requiere terapia antiviral.
• En aquellos pacientes con HBeAg negativo, con
transaminasas normales y carga viral ADN-VHB
menor a 2.000 UI/ml se recomienda controlar
transaminasas cada 1-3 meses por el primer año
y si persisten normales disminuir la frecuencia de
controles a cada 3-6 meses. Si las transaminasas
se elevan, se recomienda medir carga viral ADNVHB para determinar si ha ocurrido un cambio
en la fase de la enfermedad y decidir si ahora se
requiere terapia antiviral.
• En aquellos pacientes con HBeAg negativo, transaminasas normales y carga viral ADN-VHB mayor a 2.000 UI/ml debe considerarse una biopsia
hepática para definir la presencia de enfermedad
hepática significativa que pueda requerir terapia
antiviral. Controlar transaminasas cada 1-3 meses
por el primer año, y si persisten normales, disminuir la frecuencia de los controles a cada 3-6
meses. Si las transaminasas se elevan se sugiere
medir la carga viral ADN-VHB para determinar
si hubo cambio en la fase de la enfermedad y si se
requiere terapia antiviral.
115
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
•
A todos ellos: ecografia abdominal de seguimiento
y pesquisa de hepatocarcinoma cada 6-12 meses.
5. Tratamiento de la infección crónica
por VHB en niños
A lo largo de la infección crónica por virus de hepatitis B se observa una relación dinámica cambiante
en el tiempo entre el virus y el huésped. La secuencia
esquemática consiste en tres fases sucesivas: alta replicación, inmunoeliminación, baja replicación, y en
algunos casos reactivación56.
La mayoría de los niños con hepatitis B son detectados sin tener síntomas y cuando existen, son inespecíficos como anorexia o dolor abdominal transitorios.
En la primera consulta más del 80% se encuentra
en fase de inmunotolerancia (o replicativa HBeAg
positiva), y en el seguimiento posterior se observará
paso espontáneo a fase no replicativa. En esta fase
hay disfunción hepática y lesiones inflamatorias en la
biopsia, siendo su duración es variable, generalmente
inferior a 10 años. En los niños infectados vía vertical
hay inicialmente tolerancia del sistema inmune, observándose transaminasas normales y mínimas lesiones
histológicas a lo largo de meses o años y su duración
puede ser hasta la edad adulta. Luego de un tiempo
variable se perderá la tolerancia y la enfermedad en
fase replicativa se acompañará de disfunción hepática.
La fase de inmunoeliminación se caracteriza
por descenso de la carga viral, que precede a la negativización de HBeAg (desaparición de HBeAg) y
aparición de anti-HBe (seroconversión e), asociado a
citólisis intensa, empeoramiento histológico y disfunción hepática.
La fase de baja replicación o estado de portador
de HBsAg inactivo, se caracteriza por no detectarse
ADN en suero mediante hibridación, aunque sigue
Figura 5.
116
estando presente en niveles menores a 105 copias/
ml, que si son detectables por técnicas de PCR. Ha
desaparecido el antígeno e y ha aparecido anti-HBe.
El descenso de la carga viral se asocia a normalización
de la función hepática, o con mínimas alteraciones
ocasionales, atribuible a menor expresión de marcadores virales en la membrana del hepatocito.En la
biopsia hay regresión de las lesiones con fibrosis de
grado variable, como consecuencia de la inflamación
previa. En esta fase parte del genoma del VHB, la que
codifica el HBsAg, está integrada al genoma del hepatocito ocurriendo abundante producción de HBsAg,
detectable en suero y hepatocitos. Alrededor de un
0,5% anual llega a eliminar el marcador HBsAg (resolución de la infección, con aparición de anti.HBs).
Fase de reactivación: Luego de un tiempo de
normalidad funcional con anti-HBe+ en alrededor de
1 a 3% anual reaparece disfunción asociada a un nivel
replicativo del virus mayor, con DNA-VHB mayor a
105 copias/ml. Puede ocurrir con virus salvaje o más
frecuentemente por mutación viral manteniendo antiHBe positivo (hepatitis crónica HBeAg-), se ve en
5% de los niños.
Cada portador tiene características individuales en
cuanto a la duración y lesión hepática concomitante de
cada fase, sería la clave que explicaría distintos tipos
de lesiones histológicas.
En el seguimiento de los niños se observa el paso
espontáneo a fase no replicativa con una tasa anual
global de 10 a 13%.
La probabilidad de seroconversión a anti-HBe+ en
un plazo corto es poco predecible en cada individuo,
estadísticamente aumenta a mayor intensidad de la
disfunción, mayor lesión inflamatoria y menor concentración de ADN-VHB.
La seroconversión acumulada antes de los 18 años
de edad varía entre 70 y 85%. La fase replicativa
dura en promedio 7 años. En los niños que adquieren
la infección vía vertical alrededor del 50% llegan
a la edad adulta en fase replicativa. Alcanzando la
fase no replicativa (negativización de HBeAg), la
mayoría de los niños logra en 1 año normalización
de transaminasas.
El objetivo del tratamiento se basa en la acción de
los fármacos de reducir la fase de replicación viral
(HBeAg+) asociada a disfunción hepática y así prevenir el desarrollo de hepatopatía grave, y en el efecto
de mejoría funcional e histológica que se asocia al
descenso de la carga viral durante el tratamiento con
antivirales y mejorar al paciente con hepatopatía grave, y sólo excepcionalmente es curativo.
Hasta los 18 años de edad el riesgo acumulado de
cirrosis es de 3-5% y de hepatocarcinoma es de 1-4%.
El efecto farmacológico ocurre en un porcentaje
variable de pacientes y puede resultar en eliminación
completa de la infección, reducción del tiempo de
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
inflamación en fase de alta replicación, acelerando el
proceso de seroconversión y en normalización bioquímica en hepatitis HBeAg+ o HBeAg- por supresión de
la transcripción de ADN-VHB.
Los fármacos aprobados en niños son el interferon-α, lamivudina y adefovir75,76.
5.1. Pacientes pediátricos susceptibles
de tratamiento
El objetivo del tratamiento en los niños es acortar
la fase de replicación que está asociada a disfunción
hepática. (Nivel de evidencia I). Estos niños son los
que presentan alta replicación viral (ADN-VHB mayor a 105 copias/ml) asociado a HBeAg positivo. El
beneficio del tratamiento puede ser transitorio o no
lograrse.
Se deben considerar las características del paciente
para evaluar ventajas o inconvenientes del tratamiento
y elegir el más apropiado. Previo a decidir tratamiento
debe conocerse el patrón de evolución de las cifras de
transaminasas y niveles de ADN-VHB por un período
de 6 a 12 meses y realizar biopsia hepática.
Está indicado el tratamiento en niños con75,76.
1. Lesión histológica o funcional grave.
2. Elevación de transaminasas notable y persistente.
3. Elevación de transaminasas mantenidas, entre 2 y
5 veces el valor normal y persistente, al menos por
6 meses.
Interferón-α
Se administra por vía subcutánea o intramuscular
de 5-6 MU/M2, máximo 10 MU, 3 veces por semana, durante 6 meses.En niños con elevación de TGP
de cualquier grado se logra una seroconversión de
anti-VHBe de 33% contra un 10% de seroconversión espontánea en el plazo de 1 año y un 20% de
los respondedores elimina el HBsAg en los 5 años
siguientes, situación que rara vez se aprecia en los
pacientes controles. Tendrán mejor respuesta los con
mayor elevación de SGPT, niveles de ADN-VHB medios o bajos y/o lesiones histológicas con inflamación
periportal.
Los efectos adversos más frecuentes se ven en el
primer mes de tratamiento, manejados con tratamiento
sintomático (fiebre, artralgias, cefalea dolor muscular,
aftas y reactivación de herpes bucal). Hay baja de
peso durante el primer mes y enlentecimiento del
crecimiento durante el tratamiento. Disminución de
leucocitos y neutrófilos, que revierte con disminución
de la dosis. Poco frecuente aparece trombopenia,
depresión, alopecia, diarrea, arritmias, hipertrigliceridemia. En casos aislados induce fenómenos de
autoinmunidad como anemia hemolítica, tiroiditis,
hepatitis autoinmune.
Está contraindicado en menores de 2 años, trasplantados renales o hepáticos ya que puede inducir
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
rechazo del órgano, citopenias, enfermedades autoinmunes, insuficiencia cardíaca, arritmias significativas,
insuficiencia renal, epilepsia, trastornos neurológicos,
trastornos psiquiátricos, enfermedad hepática descompensada y cirrosis compensada.
Vigilancia del tratamiento: control clínico y de
laboratorio (hemograma, pruebas hepáticas cada 1 ó
2 semanas en el primer mes de tratamiento y luego
una vez al mes hasta el término del tratamiento. TSH,
T4 y marcadores de autoinmunidad a la mitad y final
del tratamiento. La eficacia se vigila cada 1 ó 2 meses midiendo el nivel de ADN-VHB y marcadores
virales.
5.2. Antivirales orales
En niños hay estudios sólo con lamivudina y adefovir.
Lamivudina
Se administra una vez al día en dosis de 3 mg/kg,
dosis máxima de 100 mg/día. Duración del tratamiento: a) hasta 4 a 6 meses después de lograr seroconversión o b) un tiempo fijo (12 meses) o c) indefinido
mientras el paciente tenga beneficio bioquímico y
virológico. La seroconversión aumenta al prolongar
el tiempo de tratamiento a 2 años, pero está asociado
a un aumento de la tasa de resistencia por mutación
viral (22% al primer año, 55% a los 2 años y 64% a
los 3 años, por aparición de mutantes YMDD). No se
describen efectos adversos.
Adefovir
La dosis depende de la edad del niño, entre 2 y 6
años la dosis es de 0,3 mg/kg/día, entre 6 y 11 años
dosis de 0,25 mg/kg/día y a partir de los 12 años dosis
de 10 mg/día. Debe corregirse la dosis si existe alteración de la función renal.
Ocurre seroconversión en un 16% a las 48 semanas de tratamiento comparado con un 5% en el
grupo control de un estudio. Efecto antiviral óptimo
(ADN-VHB indetectable por PCR y normalización de
transaminasas) se observó en un 23% de los menores
de 12 años (comparado con 0% en controles). En las
48 semanas de tratamiento no se detectaron mutantes
resistentes y no hubo efectos adversos. El tratamiento
debe mantenerse por 6 meses luego de lograr la seroconversión, para evitar recaídas.
Tratamiento combinado interferón
más lamivudina
Tiene como objetivo mejorar la tasa de seroconversión y disminir la tasa de mutantes YMDD, pero pierde el beneficio de la ausencia de efectos adversos de
la monoterapia con lamivudina. No se ha demostrado
mayor tasa de seroconversión en estudios en adultos
con relación a cada fármaco aislado.
117
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
El tratamiento aceptado actualmente en niños es con
interferón-α y lamivudina
La indicación de terapia y los fármacos a usar
en la hepatitis crónica B deben ser revisadas cada 2
años por estar muchos fármacos en distintas etapas
de estudio.
Recomendaciones de terapia en pacientes
pediátricos con hepatitis crónica por VHB
• Los niños con elevación de transaminasas entre 1
y 2 veces el valor normal pueden ser considerados
para tratamiento, según el nivel de ADN-VHB e
histología, sin embargo, generalmente tienen baja
respuesta a fármacos y opcionalmente pueden ser
observados.
Grado de recomendación A
• La dosis recomendada de lamivudina para niños es
de 3 mg/kg/día con un máximo de 100 mg/día.
Grado de recomendación A8
• La dosis recomendada de Interferón-alfa para niños es de 6 MU/m2, tres veces a la semana, con un
máximo de 10 MU Grado de recomendación A8.
• No se debe indicar tratamiento en los niños con transaminasas normales. Grado de recomendación A.
6. Trasplante hepático (TH) e infección
por VHB
La introducción de la inmunoglobulina para hepatitis B (IgHB) y de análogos de nucleósidos (ej. lamivudina) volvió a hacer posible el TH en estos pacientes
con buenas tasas de sobrevida post-trasplante (85%
sobrevida a un año) y bajas tasas de re-infección del
injerto79,80. De esta forma, la hepatitis B es en la actualidad en la mayoría de los centros de TH una causa
frecuente de trasplante (8-10% de los trasplantes).
Varios estudios multicéntricos realizados durante la
última década han permitido definir las recomendaciones actuales de inmunoprofilaxis y uso de antivirales
en pacientes con hepatitis B, logrando excelentes resultados post-TH. Un problema asociado a la terapia
antivirales son las elevadas tasas de resistencia viral
relacionadas al uso de antivirales en monoterapia
(como la lamivudina) que pueden condicionar una reinfección agresiva del injerto en los siguientes meses
a años post-TH. Esta consideración ha llevado al uso
de nuevos antivirales con menores tasas de resistencia
antiviral (entecavir, adefovir, etc).
El uso de terapias combinadas con IgHB en dosis
reducidas (promovido por el grupo Australiano-Neo
Zelandés) junto a antivirales orales ha logrado reducir
las tasas de recurrencia viral en el injerto a cerca de
5%, y tasas de sobrevida del paciente trasplantado
cercanas a 85% a 5 años, con mínimas tasas de resistencia viral y a un costo mucho más razonable82.
118
Un reciente estudio multicéntrico con 147 pacientes trasplantados por VHB (cirrosis y hepatitis
fulminante) seguidos a 62 meses demostró que el uso
de lamivudina diaria asociada a la administración
intramuscular de IgHB en dosis bajas (400-800 UI/
día i.m por una semana, seguido de dosis mensuales
i.m a permanencia) era tan efectivo como la terapia de
lamivudina y IgHB endovenoso en dosis altas, pero
con un costo menor al 10% de la terapia habitual82.
Este grupo más recientemente ha demostrado que a
los 12 meses post-TH es posible sustituir el IgHB por
adefovir oral en monoterapia con tasas mínimas de
re-infección del injerto y a un menor costo83.
Otro estudio reciente, demostró que el uso de antivirales asociados (lamivudina y adefovir diario) tiene
excelentes resultados post-TH, con menores costos y
sin necesidad de IgHB, incluso sin considerar el grado
de replicación viral inicial84. Existen datos recientes
que permiten sugerir que la profilaxis combinada de
IgHB/lamivudina, podría ser reemplazada por monoterapias con lamivudina en un subgrupo de pacientes
de bajo riesgo (ADN-VHB negativo al iniciar lamivudina pre-trasplante) y en pacientes en que se logra
niveles protectores de Anti-HBsAg (AUSAB > 100
UI) después de la vacunación activa post-TH.
Se recomienda en términos generales realizar vacunación de rutina contra hepatitis A y B a todo paciente
cirrótico (y especialmente si está en lista de espera
para trasplante hepático), por el riesgo de agudización
y descompensación (“acute on chronic”) que puede
resultar una condición letal para el paciente cirrótico.
La inmunoprofilaxis pasiva (la vacunación) pre y
post-TH ha tenido en general regulares resultados. La
vacunación estándar (20 µg im 0, 1, 6 meses) contra
hepatitis B, en cirróticos en lista de espera para TH,
se asocia a un 20-30% de respuesta (documentada por
la presencia de Anti-HBsAg > 10UI/L)85,86. Estudios
más recientes han demostrado que la vacunación con
doble dosis de vacuna recombinante para hepatitis B
en dosis de 40 µg im al tiempo 0, 1 y 6 meses o en
forma acelerada al tiempo 0, 1, y 2 meses, permite
obtener una respuesta inmune a los 30-60 días post
vacunación en el 67% de los cirróticos vacunados87.
La vacuna para hepatitis B en pacientes post-TH inmunosuprimidos, bajo profilaxis activa con IgHB, se
asocia a una respuesta muy variable (18-82%) en términos de aparición de títulos adecuados y protectores
de Anti-HBsAg88,89.
Otra situación muy importante es cuando el receptor es HBsAg negativo pero el donante resulta
ser Anti-HBcore positivo aislado (con o sin títulos de
Anti-HBsAg). En esta situación la inmunosupresión
del trasplantado se asocia a altas tasas de reinfección
del injerto y daño progresivo. En estos casos, se recomienda el uso profiláctico prolongado de análogos
nucleósidos o IgHB.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Recomendaciones en trasplante hepático:
En los pacientes con cirrosis avanzada, hepatocarcinoma y hepatitis fulminante asociada por hepatitis
B, el TH es el único tratamiento que podría mejorar
el pronóstico vital del paciente. Las estrategias terapéuticas para prevenir la re-infección por hepatitis
B post-TH deben enfocarse en la profilaxis peri-TH
y post-TH. La presencia de viremia detectable y/o
HBeAg positivo al momento del TH son predictores
de recurrencia de enfermedad. El uso de profilaxis
antiviral mediante el uso de Inmunoglobulina G para
hepatitis B (IgHB) y/o el uso de análogos nucleósidos ha permitido en la última década obtener buenos
resultados en el TH de estos pacientes. Así, antes
del trasplante, deben implementarse estrategias de
tratamiento que logren reducir la replicación viral al
momento del TH90,91.
• Se recomienda el uso de análogos nucleósidos
en todos los pacientes con insuficiencia hepática
asociada a hepatitis B (Aguda o crónica) que son
enlistados para trasplante hepático y que tienen
ADN-VHB positivo (replicación viral). Grado de
recomendación B5.
• Se recomienda el uso combinado de un antiviral
oral (lamivudina) asociado a IgHB en dosis variable para aquellos pacientes trasplantados por
VHB. Puede usarse el esquema norteamericano
(10.000 UI iv de mayor costo) o el esquema AsiaPacífico de dosis reducidas de IgHB i.m (400-800
UI i.m diarias por una semana, seguidos de 400800 UI im mensuales a permanencia). Ambos
esquemas se asocian a excelentes resultados en
términos de sobrevida del paciente, evitando la
re-infección del injerto. Más recientemente la
lamivudina ha ido reemplazándose por antivirales
orales de mayor potencia y con menos tasas de
resistencia antiviral (entecavir o tenofovir). Grado
de recomendación B5. Alternativamente puede
considerarse el uso de profilaxis continua con lamivudina y adefovir. Grado de recomendación B5.
• La sustitución tardía de IgHB (más de 12 meses
post-TH) por monoterapia con adefovir (u otro
antiviral de adecuada potencia y baja resistencia)
se asocia a una profilaxis segura y costo-efectiva.
Grado de recomendación B5.
• La sustitución tardía de IgHB (más de 12 meses
post-TH) a monoterapia con lamivudina puede ser
considerada en pacientes de muy bajo riesgo de
re-infección viral. Grado de recomendación A5.
• Los receptores que reciben un hígado de un donante Anti-HBcore positivo deben recibir profilaxis
prolongada con lamivudina o IgHB. Grado de
recomendación C5.
Más recientemente se está usando entecavir o tenofovir (en vez de lamivudina) por su menor tasa
de resistencia antiviral.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
7. Manifestaciones extrahepáticas de la
infección crónica por VHB
Las manifestaciones extrahepáticas se asocian a la
infección crónica por el VHB y en general son poco
frecuentes. El compromiso de otros órganos se origina
por el depósito de complejos inmunes, puede detectarse la presencia de autoanticuerpos y enfermedades
de tipo autoinmune. Otros mecanismos involucrados
son replicación directa fuera del hígado, inducción de
anticuerpos local y reacción con antígenos tisulares
por autoanticuerpos92.
Estas manifestaciones incluyen la glomerulonefritis,
crioglobulinemia, panarteritis nodosa (PAN) y polineuritis, que contribuyen a la mortalidad y morbilidad
de estas infecciones93,94. No existe relación entre un
determinado genotipo y estas manifestaciones95. Puede
haber compromiso cutáneo, articular y neurológico.
La glomerulonefritis es más frecuente en niños,
sexo masculino en su mayoría. El antecedente de
una enfermedad hepática es raro, por lo general las
pruebas hepáticas son normales. La incidencia de esta
manifestación varía de 0,1 a 25%94,96.
El diagnóstico se realiza con serología positiva
para VHB y la demostración en la biopsia renal del
depósito de complejos inmunes y de alguno de los
antígenos relacionados del VHB (HBsAg, HBcAg o
HBeAg) por técnicas de inmunohistoquímica96. La
manifestación más frecuente es síndrome nefrótico,
los hallazgos en la biopsia hepática son variables97.
La mayoría tiene disminución de los niveles de C3
y C4. En niños es más frecuente la glomerulonefritis
membranosa y en adultos la membranoproliferativa98.
La glomerulonefritis presenta resolución espontánea en el seguimiento, 85% a 2 años y 95% de 2 a 5
años. La resolución de la enfermedad coincide con la
seroconversión de HbeAg, rara vez van a la cronicidad. En adultos en cambio la resolución es más lenta
y puede progresar a falla renal. El compromiso renal
puede revertirse con tratamiento con Interferón estándar por 6-12 meses94,96, 99,100.
La crioglobulinemia se encuentra hasta en 40-60%
de la infección por VHB101. La biopsia hepática muestra desde diferentes grados de inflamación hasta la cirrosis. Se manifiesta por artritis recurrente, púrpura y
debilidad, seguido de glomerulonefritis, compromiso
pulmonar y vasculitis generalizada. El púrpura palpable se puede acompañar de acrocianosis y fenómeno
de Raynaud. Sin compromiso renal la evolución es
prolongada pero benigna. Si hay compromiso renal
(50%), la evolución es progresiva y puede llevar a la
muerte por falla renal102.
Las manifestaciones hematológicas son trombocitopenia, agranulocitosis y anemia plástica. La
anemia aplásica se asocia a VHA, VHB y hepatitis
no A-no B, se presenta hasta varias semanas o meses
119
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
después del episodio agudo103. La tr ombocitopenia
desaparece después de la recuperación del cuadro
viral y no existe un tratamiento específico.
La poliarteritis Nodosa (PAN) es una de las manifestaciones extrahepáticas más grave. La incidencia
varía entre 1-5% en infectados con VHB. En 40-50%
de casos de PAN se puede encontrar la presencia de
HBsAg, ha sido asociado a la presencia de HBeAg.
La asociación entre VHB y PAN se reporta con mayor frecuencia en EUA y Europa, donde la infección
se adquiere más tardíamente. En Asia donde la forma
de transmisión perinatal es de mayor importancia, es
poco frecuente. No existe relación entre el grado de
compromiso hepático y la severidad de la vasculitis104-107. Las manifestaciones clínicas son similar a
personas sin VHB: fiebre, hipertensión arterial, dolor
abdominal, artralgia, artritis, baja de peso y compromiso cutáneo, gastrointestinal, renal y de sistema nervioso central. Puede encontrarse anemia, eosinofilia
y leucocitosis, alteración de las pruebas hepáticas y
disminución del complemento. Los hallazgos de la
biopsia hepática van desde una inflamación periportal
leve a una cirrosis establecida. La evolución es prolongada, con compromiso de varios órganos104-107. El
tratamiento convencional de la PAN con corticoides,
inmunosupresores y plasmaféresis tiene un efecto
deletéreo en la replicación viral. El uso de interferón
estándar ha mostrado beneficio en casos aislados
con negativización del ADN-VHB, persistencia de
HBsAg y HBeAg y clara mejoría de los síntomas. La
asociación de interferón y plasmaféresis ha demostrado ser efectiva. Otros esquemas son vidabirina y
plasmaféresis, interferón y lamivudina, interferón y
famciclovir, lamivudina, interferón y corticoides por
un corto período. La duración del tratamiento es de
6-12 semanas104-107.
Manifestaciones dermatológicas
Incluye al púrpura palpable (vasculitis necrotizante neutrofílica de pequeños vasos) y el Síndrome de
Giannotti Crosti (acrodermatitis papular de la infancia), que se caracteriza por un exantema papular no
pruriginoso en cara y extremidades, linfoadenopatías
axilar e inguinal y hepatitis anictérica en asociación a
HBsAg positivo108.
Manifestaciones articulares
En la fase aguda puede presentarse artritis en forma
intermitente o persistente, rara vez ocasiona destrucción articular. Puede haber poliartritis asimétrica con
lesiones cutáneas asimétricas. Se ha descrito asociación con polimialgia reumática y polimiositis92.
Manifestaciones neurológicas
Se ha descrito polineuropatía y asociación con Síndrome de Guillain-Barré, que no ha sido demostrado
en forma significativa109.
120
Recomendaciones de manejo en pacientes
con manifestaciones extrahepáticas:
• El objetivo primario del tratamiento en pacientes
con manifestaciones extrahepáticas de la hepatitis
por VHB, es la remisión del cuadro extrahepático.
Grado de recomendación B46.
• Los pacientes con manifestaciones extrahepáticas
por VHB pueden ser tratados con análogos nucleósidos o Peg-interferón-α. Grado de recomendación B46,53.
• Los pacientes con glomerulonefritis deben ser
tratados preferentemente con Interferón (α- 2a o
2b), que se asocia a remisión clínica y virológica
en hasta un 50% de los pacientes tratados. Grado
de recomendación B46.
• Los pacientes con PAN deben ser tratados con
Interferón asociado a lamivudina porque se asocia
a remisión virológica hasta en un 65% de los pacientes. Grado de recomendación B110.
• Con los antivirales de mayor potencia y menores
tasas de resistencia, como entecavir y tenofovir,
se esperan resultados iguales o superiores a los
descritos, sin embargo, aún no hay reportes publicados. Independiente de la terapia escogida
hay consenso en que estos pacientes deben ser
tratados. Grado de recomendación B46.
8. Hemofilia y VHB
Los pacientes hemofílicos son un grupo reconocido
de alta prevalencia de infecciones transmisibles por
factores de coagulación, especialmente aquellos que
utilizaron concentrados fabricados con múltiples de
donantes hasta mediados de los años noventa. Algunos
estudios de seroprevalencia han demostrado cifras de
3-5% de infección actual (HBsAg positivo) y 30-50%
de infección pasada (HB core total positivo)111,112. El
uso actual de concentrados fabricados con técnica de
inactivación viral y en especial los preparados recombinantes han reducido significativamente el riesgo de
contagio de infecciones virales como la infección por
VHB113. Ante esta situación de riesgo que se ha reducido, pero no eliminado del todo, actualmente existe
consenso que todo paciente hemofílico debiera ser
evaluado para la presencia de HBsAg y estar vacunado contra la Hepatitis B asegurando títulos protectores
de anticuerpos anti-HBsAg114.
Una de las dificultades diagnósticas en este grupo
es la reticencia a realizar una biopsia hepática, dado el
evidente mayor riesgo de sangrado. Si bien la tendencia es en muchos casos a prescindir de ella tomando
la decisión terapéutica en base a otros factores (transaminasas, carga viral, imágenes, etc), existen algunas
series que muestran que la biopsia transyugular es
segura si se realiza por un operador experto y con el
adecuado reemplazo de factores de coagulación115,116.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
9. VHB en embarazadas
El manejo de la embarazada con hepatitis por VHB
que requiere terapia o que ya está en tratamiento previo al embarazo es un dilema clínico. Si la paciente
está con terapia antiviral y se embaraza hay que
analizar caso a caso y evaluar el riesgo de suspensión
de terapia versus el riesgo de teratogenicidad. Las
opciones son suspender la terapia si no es perentorio
seguir el tratamiento; o eventualmente se puede cambiar a fármacos con categoría B para uso durante el
embarazo (telbivudina y tenofovir) hasta el parto y
luego cambiarse a su tratamiento previo o continuar
con la terapia si está con fármacos de categoría B.
Las categorías de riesgo fetal por exposición a drogas
durante el embarazo están definidas por la FDA. Estas
categorías se basan en estudios clínicos:
• Categoría A significa que hay estudios adecuados
en mujeres embarazadas que no han mostrado
riesgo para el feto en el primer trimestre del embarazo - y no hay evidencia de riesgo en trimestres
ulteriores.
• Categoría B se refiere a que en animales no han
mostrado efectos adversos sobre el feto, pero no
hay estudios clínicos adecuados en mujeres embarazadas.
• Categoría C implica que hay estudios en animales que han mostrado un efecto adverso sobre el
feto, pero no hay estudios clínicos adecuados en
mujeres embarazadas y así la droga puede ser útil
en mujeres embarazadas a pesar de sus riesgos
potenciales. El Interferón está contraindicado en
el embarazo por su efecto antiproliferativo.
La transmisión perinatal es la causa más frecuente
de adquirir la infección por el VHB en zonas endémicas. El 90% de los recién nacidos de madre portadoras
del VHB (HBAgS/HBAg) quedan como portadores
crónicos5,8. Todas las embarazadas deberían realizarse
una determinación de HBsAg. Si resultan positivas
se debería realizar una carga viral, ya que ésta se
correlaciona con el riesgo de contagio. En un estudio
se demostró que cargas virales >107 copias/ml se
infectaban 28% de los recién nacidos a pesar de ser
vacunados, disminuyendo a 13% si durante el tercer
trimestre del embarazo se utilizaba lamivudina.
Los antivirales orales (lamivudina, adefovir y entecavir) han sido catalogados en categoría C para uso
en embarazadas. Telbivudina y tenofovir son fármacos
categoría B5,8. Esta clasificación se refiere a riesgo de
teratogenicidad en estudios pre-clínicos. Recientemente se demostró que en embarazadas con HBsAg
positivas y con alta carga viral, el uso de lamivudina
en el tercer trimestre asociado a vacuna y gammaglobulina en el recién nacido disminuye significativamente
el riesgo de contagio al recién nacido. Aparentemente
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
también se podría usar entecavir y tenofovir. Grado
de recomendación B.
Recomendaciones en la embarazada con hepatitis
crónica por VHB:
• El embarazo se considera generalmente una
contraindicación para las drogas disponibles, sin
embargo el uso de análogos nucleósidos durante
el embarazo debe ser considerado si los beneficios
son mayores que los riesgos Grado de recomendación C 53.
10. VHB en pacientes con insuficiencia renal,
hemodiálisis (HD) y trasplante renal
Las fuentes de contaminación de hepatitis viral en
HD se asocian a contaminación directa a través de la
transfusión de productos sanguíneos contaminados u
otras formas por vía parenteral. Durante las últimas
décadas se ha reducido la prevalencia tanto de la hepatitis C y de la hepatitis B por el screening del VHB
y VHC en productos sanguíneos122 y también por la
reducción del uso de transfusiones por la disponibilidad de eritropoyetina recombinante para el manejo de
la anemia en pacientes hemodializados123. En el caso
de la hepatitis B, la vacunación efectiva, como medida
de prevención, está disponible desde fines de los años
setenta y ha logrado reducir el riesgo de infección por
VHB en HD124.
Sin embargo, la contaminación por los virus de
hepatitis viral sigue existiendo en los centros de HD,
a pesar de la ausencia del riesgo parenteral teórico
asociado a transfusiones sanguíneas.
El impacto en la morbilidad y mortalidad del VHB
en diálisis es aún controversial. Menos del 5% de los
pacientes infectados por VHB en diálisis mueren a
causa de enfermedad hepática127. Sin embargo, se ha
demostrado en algunos estudios que la mayor incidencia de carcinoma hepatocelular acortaría la sobrevida
de estos pacientes128,129. La aparición de las complicaciones de la infección crónica con VHB y VHC en
HD, como la cirrosis y el carcinoma hepatocelular,
requieren de largos años de infección persistente, y
esto probablemente no alcanza a ser evidente, con la
menor sobrevida global que tienen los pacientes en
diálisis con respecto a la población general127.
Luego del trasplante renal, la sobrevida de los
pacientes con infección por VHB comparada con los
pacientes no infectados está acortada después de la
primera década de seguimiento, por la aparición y/o
progresión de la enfermedad hepática y carcinoma
hepatocelular130 .
En la hepatitis crónica por VHB, en pacientes que
reciben trasplante renal, la sobrevida está disminuida
por la progresión acelerada de la enfermedad hepática
que se produce como consecuencia de la utilización
121
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
de los inmunosupresores. La cirrosis por VHB es una
contraindicación para realizar trasplante renal en estos
pacientes y se postula el trasplante combinado hígadoriñón como una alternativa127.
La prevalencia de infección crónica por VHB en
HD varía según la localización geográfica, siendo
menos de 3% en Estados Unidos y Europa occidental
hasta alrededor de 20% en Asia y algunas regiones de
África131,132. En Chile en 2005, la infección por VHB
en los pacientes en diálisis, alcanzaba una prevalencia
de 0,3%, manteniéndose estable en alrededor de 0,30,4% desde 1995 hasta la actualidad133.
La historia natural de la hepatitis por VHB en
diálisis muestra que la infección aguda puede ser
subclínica y que frecuentemente esta infección puede
llegar a ser crónica127. Característicamente, al igual
que en VHC, las aminotransferasas en pacientes con
infección crónica por VHB en diálisis presentan un
nivel más bajo, incluso dentro del rango normal a
pesar de existir actividad inflamatoria en la biopsia hepática127. En el caso del VHB, esto ha sido atribuido a
una depresión de la inmunidad celular con aumento de
la relación CD4/CD8 que se observa en los pacientes
en HD134. Las enfermedades cardiovasculares y sepsis
constituyen la mayor causa de muerte de los pacientes
en diálisis, y la cirrosis hepática no es una condición
frecuente, sólo entre el 1,5 y 2% de los pacientes en
HD tienen cirrosis hepática135. Sin embargo, los pacientes con cirrosis tienen un 35% mayor mortalidad
que los pacientes sin cirrosis en diálisis127.
El verdadero impacto en la sobrevida de la infección por VHB en diálisis es controversial. De la
misma forma como ocurre con el VHC, la sobrevida
acortada de los pacientes en HD en relación a la población general, hace que las complicaciones clásicas
de la infección por VHB, como son la cirrosis hepática y el carcinoma hepatocelular no tengan tiempo de
expresarse en estos pacientes127.
La infección por VHB después de trasplante renal
es más agresiva, y se asocia a una enfermedad hepática progresiva, que condiciona una significativa mayor
morbilidad y mortalidad127.
La utilización de inmunosupresores, en especial
los corticoides, en pacientes HBsAg (+), aumentan la
replicación viral, a través del incremento en la transcripción de genes de VHB127. En general el trasplante
renal es una contraindicación en pacientes con cirrosis
por VHB. Sin embargo, la evaluación con biopsia hepática podría ayudar a tomar la decisión de trasplante
en pacientes con mínima o leve actividad inflamatoria
hepática.
La infección crónica por el VHB se asocia a mayor
riesgo de enfermedades renales como la glomerulopatía membranosa y glomerulonefritis, también otras
enfermedades como la poliarteritis nodosa mediada
por complejos inmunes92. El tratamiento de la he122
patitis crónica B en estos pacientes puede mejorar
la función renal. Existe evidencia que el interferón
puede ser utilizado en los casos de enfermedad renal
asociad a VHB47. Se han publicado solo casos aislados
de beneficio de enfermedad renal asociada a infección
por VHB, tratados con lamivudina136. El adefovir se
asocia a deterioro de la función por lo que debe ser
evitado. Todos análogos de nucleósidos que se usan
en el tratamiento de hepatitis crónica por VHB deben
ser ajustados por función renal47.
El objetivo del tratamiento antiviral en pacientes
con VHB en HD, es intentar la erradicación viral y
evitar que la progresión de la enfermedad. En los pacientes candidatos a trasplante renal, se intenta evitar
la aparición de cirrosis y cáncer. La recomendación
de tratamiento en infección crónica por VHB en HD,
debe ser considerada en pacientes HBsAg positivos
con HBeAg o ADN-VHB positivo asociado aumento
persistente de aminotransferasas127. Pero, menos de un
10% de estos pacientes tienen las aminotransferasas
elevadas, por lo tanto, se recomienda seleccionar a los
pacientes con hepatitis crónica activa a través de una
biopsia hepática138,139.
El interferón-α es mal tolerado en HD y no puede
utilizarse después del trasplante renal, por se asocia
a mayor incidencia de rechazo agudo celular122. La
lamivudina ha sido utilizada antes y después del trasplante renal como monoterapia, por 3-4 años, logrando supresión de la replicación viral, pudiendo prevenir
de esta forma la progresión de la enfermedad hepática
y la mortalidad, sin embargo la alta aparición de resistencia en su uso por tiempo prolongado la hacen no
elegible idealmente48,139. En estos casos el entecavir o
tenofovir podrían ser la elección, pero existe poca o
nula experiencia en HD y trasplante renal46,48. Otros
antivirales aprobados para VHB, como la telbivudina
aún debe estudiarse en pacientes con insuficiencia
renal crónica en HD.
Las dosis habitualmente utilizadas de vacuna
recombinante intramuscular para pacientes adultos
en HD es un calendario de cuatro dosis doble (40
µgramos) a los 0, 1, 2 y 6 meses. Se han descrito múltiples factores que ocasionan una respuesta inmunológica subóptima con la vacuna para VHB en pacientes
con insuficiencia renal crónica terminal140.
La prevención de la transmisión dentro de las unidades de diálisis se realiza además de la vacunación
y tamizaje de todos los pacientes, con el aislamiento
del paciente y de la máquina de diálisis en los casos
de infección demostrada por VHB.
Recomendaciones de terapia en pacientes con
insuficiencia renal o trasplantados renales:
• La indicación de terapia antiviral es la misma para
pacientes en diálisis ue para pacientes con función
renal conservada Grado de recomendación C53.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
•
•
•
Una terapia antiviral oral debe preferirse debido
a las frecuentes comorbilidades del paciente en
diálisis Grado de recomendación C53.
Un ajuste en la dosis del medicamento antiviral
oral es necesario de acuerdo al grado de disfunción
renal Grado de recomendación A53.
El uso de interferón-alfa en post-trasplantados
renales con hepatitis crónica por VHB, no se recomienda y está contraindicado, por el riesgo significativo de rechazo. Grado de recomendación A53.
11. VHB en pacientes co-infectados con VIH
La seroprevalencia del VHB en la población infectada con el VIH es mayor que en la población general,
ya que comparten vías de transmisión y su capacidad
de infectar es mayor141-143. La infección por VHB
afecta aproximadamente al 6-13% de los enfermos
portadores de VIH.
La historia natural de la infección se ve influenciada de varias formas por la coinfección con VIH:
mayor frecuencia de infección crónica, mayores
niveles de viremia, mayor declinación de anticuerpos
anti-VHB, mayor frecuencia de episodios de reactivación, mayor riesgo y velocidad de progresión de la
hepatitis VHB a cirrosis, mayor riesgo de carcinoma
hepatocelular (CHC)144-147.
El efecto de la infección por el VHB en la infección
por VIH, está dada por el incremento de muertes relacionadas a enfermedad hepática y no habría un efecto
directo de progresión de enfermedad por VIH148.
La mayor velocidad de progresión de enfermedad, con menos inflamación, menor elevación de
transaminasas y la probabilidad de presentarse con
HBsAg negativo y anti-HBcore positivo (infección
oculta), obligan a un mejor diagnóstico y monitoreo,
utilizando además de la detección de HBsAg, la
detección de anticuerpos anti-HBcore y determinaciones seriadas de ADN-VHB para decidir el inicio
de la terapia149-150.
El uso de biopsia hepática en pacientes con coinfección e indicación de tratamiento de VHB o VIH, no
se considera necesaria, reservándose esta estrategia o
el uso de mediciones indirectas de fibrosis hepática
(elastometria o fibrotest) cuando se disponga de ellas,
a los individuos sin clara indicación de terapia, de
acuerdo a las recomendaciones de esta guía en mono
infectados con VHB y las particularidades en coinfectados con VIH.
Los objetivos del tratamiento de la VHB son similares en mono y coinfección: suprimir la replicación
del VHB y así prevenir el desarrollo o progresión
de la enfermedad hepática hacia la cirrosis y sus
complicaciones (insuficiencia hepática y hepatocarcinoma)151.
De los 7 medicamentos aprobados por la FDA en
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
EUA, para el tratamiento de la VHB crónica, son los
considerados en la terapia de la coinfección, lamivudina (3TC) y tenofovir (TDF), a los que se agrega la
emtricitabina (FTC), aprobada por la FDA en infección por VIH y no aún en VHB, pero que tiene actividad supresiva y de resistencia similar a 3TC. Tabla 5.
En caso de indicación de terapia de VHB y no de
VIH, las alternativas son elegir entre usar drogas sin
actividad para el VIH, por el riesgo de resistencia
cruzada y posterior pérdida de actividad con la terapia
antirretroviral (TAR), o lo considerado más práctico
y que es la recomendación en esta guía, es iniciar
precozmente TAR, utilizando esquemas con al menos
dos drogas activas contra ambos virus, como son las
combinaciones de 3TC o FTC con TDF. En casos en
que por alguna razón se deba evitar la terapia para la
infección VIH, se debe actuar de acuerdo a lo señalado en la primera alternativa.
Las indicaciones para iniciar terapia para VHB son
en general similares para mono y coinfectados (alteración en nivel de transaminasas, niveles de ADN-VHB
> 20.000 IU/mL para pacientes HBeAg-positivos y
> 2.000 IU/mL para HBeAg-negativos y actividad
necro-inflamatoria en la biopsia), no obstante, debido
a la ya mencionada mayor velocidad de progresión
de la HVB en coinfectados con VIH, se recomienda
por grupos de expertos, considerar el inicio de terapia
a cualquier nivel de carga viral VHB, especialmente
ante elevación persistente de transaminasas no explicada por otra causa y/o actividad inflamatoria y
fibrosis en biopsia hepática151 .
Una vez iniciada la terapia para VHB en coinfectados, ésta se debe considerar más que curativa,
supresiva, por lo que se debe mantener de por vida. La
aparición de anticuerpos anti-HBeAg y negativización
de HBeAg, como marcador de control de la enfermedad (seroconversión) no es frecuente en co-infectados
con VIH y no se propone en esta guía como indispensable de controlar152, 153.
La rápida aparición de nueva información respecto
al diagnóstico, terapia y pronóstico de la coinfección
VIH/VHB, nos obliga a una revisión constante de los
resultados de nuevos ensayos e investigaciones en
curso, para adaptar nuestro manejo a la aparición de
evidencia al respecto152.
Recomendaciones de manejo de hepatitis crónica
por VHB en pacientes VIH
• Todo individuo con infección por VHB debe ser
estudiado para descartar la infección VIH/SIDA.
Grado de recomendación A.
• Todo individuo VIH positivo debe ser estudiado
para VHB con detección de HBsAg, anti-HBcore
total y en caso de ser positivos cualesquiera de los
anteriores, con medición de carga viral para VHB
Grado de recomendación A.
123
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
•
•
•
•
•
La biopsia hepática en coinfección VHB y VIH, se
reserva para individuos sin indicación de terapia
de ambos virus, como parte de la evaluación de su
estado de enfermedad Grado de recomendación C.
En caso de falla de TAR, se deberán ajustar los
esquemas según las guías nacionales en uso,
manteniendo la cobertura para VHB, en la medida
que haya respuesta, medida por carga viral ADNVHB. En caso de falla de TAR y de terapia para
VHB, se ajustarán los esquemas según las drogas
y esquemas señaladas en las guías nacionales para
mono-infectados por VIH y VHB. Grado de recomendación B8.
La terapia para VHB en coinfección con VIH,
debe mantenerse de por vida en pacientes en TAR
activa sobre VHB. Grado de recomendación D.
Para pacientes en los cuales se planifique el tratamiento para ambos VHB y VIH, se recomienda
en uso de terapias efectivas para ambos virus;
usando esquemas de antiretrovirales que tengan
al menos dos drogas con actividad sobre VHB
(especialemente la combinación lamivudina con
tenofovir o emtricitabina con tenofovir) Grado de
recomendación B8.
Para pacientes que no están en tratamiento con
TAR, o que no se anticipa en un futuro mediato
el uso de TAR, el tratamiento contra VHB (si
estuviese indicado) debe incluir antivirales no
dirigidos a VIH, como el Peg- Interferón-alfa o el
adefovir. A pesar que el tenofovir no está dirigido
contra el VIH, no se recomienda su uso en esta
situación Grado de recomendación B8.
11.1 Coinfección por VHB y VHC
en pacientes VIH
La prevalencia de infección por VIH y más de un
virus de hepatitis (B y C), es baja, pero mayor que en
población VIH negativa154.
En estos casos, los virus de HB y HC, presentan
una inhibición recíproca, predominando uno de ellos
en actividad, lo que puede variar en el tiempo155,156.
Habitualmente predomina el VHC sobre el VHB157.
La progresión de la enfermedad hepática en pacientes VIH con VHC y VHB es más rápida y el riesgo de
desarrollar carcinoma hepatocelular es mayor158, 159.
Recomendación de tratamiento:
• En coinfecciones de HIV con VHB y VHC, se
debe determinar cuál es el virus dominante y tratar inicialmente ese virus, de acuerdo a las guías
nacionales de coinfección. El virus no dominante
debe ser monitorizado estrictamente, para definir
su mejor momento de tratamiento. Grado de recomendación D.
11.2 Coinfección de hepatitis por VHB y VHC
La coinfección VHB/VHC no es una situación tan
124
infrecuente, pues ambas infecciones son frecuentes
en la población general. Se estima que el 10-15% de
los pacientes con hepatitis crónica por VHB tienen
coincidentemente hepatitis por VHC, siendo más frecuente en la población de pacientes con drogadicción.
Se asocia a mayor riesgo de cirrosis (2-4 veces) y de
hepatocarcinoma (2 veces) que la monoinfección por
VHC o VHB160,161.
La infección aguda por VHB en un paciente con
una infección crónica por VHC y de la misma forma
la infección aguda por VHC en un paciente con hepatitis crónica por VHB, se asocia a un mayor riesgo de
hepatitis grave y fulminante162.
En general, es razonable definir cuál infección es
la predominante (cargas virales de ambos virus), pues
se sabe que habitualmente la replicación de uno de
los virus inhibe la del otro. Es más frecuente que la
infección por el VHC predomine sobre la infección
del VHB. Según la infección predominante, se define
de qué forma iniciar la terapia, aunque no hay muchos
trabajos que evalúen dicha terapia163,164.
Recomendación de tratamiento:
• La terapia antiviral en pacientes coinfectados
VHB/VHC debe ser considerada en pacientes con
hepatitis crónica con actividad necroinflamatoria
y/o fibrosis moderada, por el riesgo significativo
de progresión de la enfermedad. Grado de recomendación C53.
• En los pacientes con coinfección VHB/VHC activa
crónica (con ADN-VHB carga > 2.000 UI/mL y
ARN-VHC positivo), en que parezca predominar la infección por virus C, debe considerarse
inicialmente el tratamiento con Peg-interferón α
y ribavirina por un período de 48 semanas (que
actúa sobre ambos virus), y si la replicación viral
del VHB persiste (> 2.000 UI/mL) después de haber discontinuado la terapia con interferón, deberá
considerarse el uso posterior de antivirales orales.
Grado de recomendación C53.
12. VHB en estados de inmunosupresión,
quimioterapia y trasplante de médula ósea
Los pacientes con hepatitis crónica por VHB o
portadores inactivos, sometidos a un estado de inmunosupresión prolongado (especialmente los que
contienen altas dosis de corticoides; quimioterapia;
anticuerpos monoclonales contra TNF-α, linfocitos T
o B (como infliximab y rituximab), pueden presentar
una reactivación de la hepatitis viral (20-50% casos)
que puede ser grave, fulminante e incluso letal165-170.
Esta situación puede verse tanto en pacientes HBsAg positivo como HBsAg negativo con anti-HBc
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
positivo y anti-HBs positivo, situación esta última
que es infrecuente y se ha descrito en menos de 5%
(serorreversión). La mayor frecuencia de reactivación
de infección por VHB se ha observado en pacientes
con linfomas, cáncer de mama, hepatocarcinoma y
trasplantados de precursores hematopoyéticos, menos frecuentemente se ha reportado en cáncer de la
esfera otorrinolaringológica y pulmón y también en
personas HBsAg positivo post quimioembolización
trans-arterial para hepatocarcinoma. Clínicamente
puede presentarse como leve elevación de transaminasas hasta hepatitis fulminante y muerte, pero la gran
mayoría son asintomáticos.
De esta forma, todos los pacientes que serán sometidos a tratamientos inmunosupresores intensivos, y
los donantes y candidatos a trasplante de médula ósea,
deben ser evaluados para infección por VHB previa o
actual (controlar: HBsAg, anti-HBsAg, anti-HBc total
y eventualmente niveles de ADN-VHB). Si el paciente
es negativo para la serología de VHB debe ser vacunado, e idealmente completar el esquema de vacunación
antes de iniciar el tratamiento inmunosupresor (uso de
esquema acortado). Debe vacunarse a los pacientes
que tengan anti-HBc positivo, sin otros marcadores
de infección por VHB.
En aquellos pacientes con anti-HBc positivo aislado (HBsAg negativo) no es recomendable el uso habitual de terapia antiviral, por el bajo riesgo de reactivación viral. El riesgo estimado de reactivación de
hepatitis B bajo inmunosupresión (ej. quimioterapia
usando rituximab), es de cerca de 3%53,168. Deberan
realizarse controles seriados de pruebas hepáticas y
HBsAg (cada 1-3 meses) e iniciar terapia antiviral en
caso de reactivación de la infección por VHB.
La administración prolongada de antivirales orales
(lamivudina u otros más potentes) a pacientes portadores HBsAg que sean candidatos a quimioterapia o
terapia inmunosupresora, preferiblemente de 2 a 4
semanas antes de la terapia, puede prevenir la reactivación vírica. El tratamiento antiviral debe mantenerse durante todo el período de inmunosupresión
y sólo eventualmente suspenderse unos 6-12 meses
tras volver a su condición inmune previa, con estudio
previo de carga viral y evaluación riesgo/beneficio 168.
La lamivudina es el único antiviral que ha sido estudiado como tratamiento profiláctico de reactivación de
infección en este contexto, pero podrían también ser
usados adefovir y entecavir, especialmente en pacientes que se planifique un tratamiento inmunosupresor
o quimioterápico mayor a 12 meses de duración, por
el riesgo de aparición de resistencia viral en caso de
uso de Lamivudina. Se prefiere usar lamivudina y
entecavir por su rápido inicio de acción y ausencia de
nefrotoxicidad. Interferon no debería usarse debido
a su efecto depresor de la médula ósea y el riesgo de
reactivación agudas (flares).
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
Recomendación de tratamiento:
• Todo paciente que será sometido a alguna terapia
inmunosupresora (inmunosupresores, quimioterapia, trasplante) debe ser evaluado con determinación de HBsAg y Anti-HBcore total, y de ser
alguno de ellas positiva, deberá considerarse una
terapia preventiva antiviral. Grado de recomendación B8.
• Se recomienda terapia antiviral para los portadores
de VHB al comienzo de la quimioterapia para un
cáncer o durante un tratamiento inmunosupresor
transitorio.
- Los pacientes con un nivel basal de ADN-VHB
< 2.000 UI/ml o 104 copias/ml, deben comenzar
tratamiento antiviral para VHB 1 semana antes
del inicio y mantenerlo hasta por 6 meses de
finalizado el tratamiento inmunosupresor o
quimioterápico. Grado de recomendación C8.
- Los pacientes con alto nivel basal de ADNVHB (> 2.000 UI/ml o 104 copias/ml) deberían
continuar tratamiento hasta lograr un estado
de inmunosompetencia y cumplir las mismas
metas de respuesta antiviral que en los inmunocompetentes (normalización de ALT y
supresión del ADN-VHB; asegurarando una
respuesta sostenida/mantenida). Grado de recomendación B8.
- Lamivudina 100 mg/día (I) o Telbivudina (III)
pueden usarse si la terapia inmunosupresora
será corta (< 12 meses) y el nivel basal de la
carga viral es negativo. Adefovir o entecavir
son preferidos, si la terapia inmunosupresora
programada es mayor a 12 meses de duración.
Grado de recomendación B8.
- El Interferon alfa debe evitarse por sus efectos
supresores de la médula ósea. Grado de recomendación B8.
• En pacientes con HBsAg negativo, pero antiHBcore positivo (con o sin antiHBs positivo) no se recomienda tratamiento antiviral profiláctico en forma
general, pero debería iniciarse si hay reactivación
de la infección por VHB. Debe medirse AST/ALT
y HBsAg cada 2 o 3 meses, y en caso de pacientes
de alto riesgo, medir niveles de ADN-VHB. Grado
de recomendación B53.
• Una infección por hepatitis B, no es una contraindicación para un trasplante de médula ósea, si se
han tomado las medidas terapéuticas y preventivas
de rigor Grado de recomendación B53.
13. Transmisión vertical de VHB. Uso de
inmunoglobulina y vacuna
La transmisión vertical es la forma de transmisión
predominante en los países de muy alta prevalencia
125
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
(mayor de 8% de portadores crónicos de VHB). El
virus de hepatitis B puede ser transmitido, en la mayoría de los casos, en el momento del parto por contacto
con sangre, secreciones o líquido amniótico, pero
también puede ocurrir transmisión in útero, aunque
rara vez, y ocurriría por microroturas en la placenta8,171. La placenta impide el paso del VHB completo
y del HBsAg. El tipo de parto no influye en el riesgo
de transmisión171.
Durante el embarazo y parto debe evitarse los procedimientos que puedan comprometer la función de
barrera de la placenta y en el recién nacido evitar todo
tipo de procedimiento que facilite la entrada del virus
como gasometría y monitores en calota. La lactancia
materna debe instaurarse en los casos que han recibido
adecuada profilaxis de transmisión de VHB. El riesgo
de infección del recién nacido, está directamente relacionado con el nivel de ADN-VHB materno y con
estado de HBeAg, siendo este último un factor de alto
riesgo de transmisión vertical172,173.
En las mujeres con HBeAg el antígeno pasa la placenta y puede detectarse en 60% de los recién nacidos.
En los niños no infectados, el antígeno e transferido
deja de detectarse entre los 6 y 12 meses de vida. El
paso transplacentario de HBeAg puede ser causa de
alta cronicidad de la hepatitis B y de la evolución
inmunotolerante cuando hay transmisión vertical del
VHB de madres HbeAg positivas172-174.
Entre el 80 y 95% de los hijos de madres con HBeAg positivo adquirirán la infección si no se administra profilaxis, en cambio, con profilaxis la infección
perinatal se reduce a cifras de entre 8 y 30%, y la tasa
de evolución a la cronicidad, en ambos grupos, es de
90%. Los hijos de madre anti-HBe positivo, alrededor
de un 20% adquirirá la infección, la que habitualmente es autolimitada, pero esta condición conlleva el
riesgo de presentar una hepatitis B fulminante, lo que
podría sugerir que la madre albergue un mutante precore que es capaz de mayor replicación de la habitual
en presencia de anti-HBe o también podría explicarse
por no haber ocurrido paso de antígeno e durante el
embarazo, ya que se considera que este antígeno sería
un posible inductor de tolerancia en el lactante175-177.
Se deberá evaluar la portación de VHB en las embarazadas que estén dentro de los grupos de riesgo:
Grado de recomendación A.
• Mujeres con riesgo ocupacional: médicos, dentistas, enfermeras clínicas, técnicos de laboratorio,
personal de unidades de diálisis.
• Mujeres que vivan en instituciones y las funcionarias que atiendan a personas con deficiencia
mental.
• Mujeres sometidas a hemodiálisis, transfundidas
con productos sanguíneos alguna vez.
• Mujeres con contactos intrafamiliares y compañeros sexuales con portación de virus B.
126
•
•
•
•
•
•
Viajeras a lugares de alta endemia y con estadías
prolongadas.
Adictas a drogas por vía parenteral, usuarias de
drogas ilícitas.
Mujeres con parejas bisexuales.
Mujeres con más de un compañero sexual en los
últimos 6 meses, trabajadoras sexuales o con antecedentes de ETS.
Mujeres con compañeros sexuales que hayan estado en presidio.
Mujeres con tatuajes y piercing.
La prevención de la transmisión vertical se hará
una vez conocido el estado de portación de VHB de la
madre. La presencia o ausencia de HBeAg no modifica
la pauta recomendada de profilaxis en el recién nacido.
Para evitar eficazmente la transmisión de VHB
debe administrarse una dosis de gammaglobulina
específica (0,5 ml, equvalente a 100 U) y la primera
dosis de vacuna anti hepatitis B, ambas dentro de las
primeras 12 horas de vida, administradas en dos sitios
anatómicos distintos. Grado de recomendación A.
En los niños sometidos al esquema de profilaxis de
transmisión vertical debe medirse anti-HBs entre los
9 y 12 meses de vida. Grado de recomendación C.
Si no se ha logrado inmunidad adecuada (título de
anti-HBs debe ser mayor de 10 mUI/ml) deben ser
sometidos a nuevo esquema de vacunas hepatitis B.
Aún dando profilaxis con HBIg y vacuna para evitar
la transmisión vertical, en madres con muy alto nivel
de DNA-VHB existe un porcentaje de 20 a 25% de
niños que se infectará pese a la profilaxis.
Consideración especial debe tenerse frente a la
ocurrencia de hepatitis aguda B durante el embarazo,
ya que por ocurrir altos niveles de DNA VHB hay alta
posibilidad de transmisión, especialmente, si ocurre en
el primer trimestre del embarazo.
En los países con prevalencia entre un 2 y 7%
(media) existe la transmisión horizontal intrafamiliar,
y se describe en estos casos que presentarán hepatitis
crónica un 30-50% de los lactantes, un 30% de los
menores de 3 años y un 2 a 10% de los mayores de 5
años y los adultos1. En este grupo los varones son más
proclives a presentar hepatitis crónica B. En los niños
debe considerarse que la transmisión es intrafamiliar,
ya sea vertical u horizontal.
Otras formas de transmisión en la edad pediátrica
son: por transfusiones de sangre y/o productos sanguíneos de portadores no detectados en screening en Bancos de Sangre, por piercings o tatuajes y la vía sexual.
Coordinación de vacuna e inmunoglobulina al
momento del parto.
Una vez detectada la embarazada con HBsAg +,
deberá coordinarse, para el momento del parto la
disponibilidad de gammaglobulina anti-VHB hiperinmune.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
14. Manejo de accidentes cortopunzantes con
personas con VHB
La adquisición de agentes transmitidos por vía
sanguínea en el personal de salud es una situación de
riesgo conocida y temida, a pesar de la baja prevalencia de VHB, VHC y VIH en la población general.
Los accidentes cortopunzantes por otra parte generan
un estado de angustia y estress en el afectado178,179. La
verdadera incidencia de los accidentes es desconocida,
porque no todos los eventos son notificados, alrededor
de 30-50% de los episodios180.
Los accidentes son más frecuentes en mujeres
(73%), con edad entre 35 a 44 años. Las enfermeras
son el grupo más afectado, seguido de técnicos paramédicos, personal de aseo y alumnas de enfermería.
La ocupación de mayor riesgo es la de técnico de
laboratorio. Un 7% de los accidentes ocasiona pérdida
de 31 o más días de trabajo181.
En una revisión de accidentes cortopunzantes en
un servicio pediátrico 78,4% fueron por punción con
diversos objetos: 81,3% aguja hueca, 16,6% aguja
maciza y 4,6% por derrame. El grupo más expuesto
fue el de las enfermeras con una tasa de 6,8% por 100
años/persona; auxiliares de servicio 2,9; técnicos paramédicos 2,7 y tecnólogos médicos 2,6%. En 57,7%
de los casos no se usaron barreras de protección. Al
año de seguimiento de los afectados no hubo seroconversión a VHB, VHC y VIH182.
La mayoría de los accidentes de alto riesgo ocurren en los hospitales, en atención ambulatoria son
la minoría. Estos eventos se reportan después del
horario de oficina, lo que obliga a tener sistemas de
notificación permanente y normas actualizadas con
flujogramas de atención183.
La OMS estimó que el año 2000 ocurrieron en el
mundo 65.000 infecciones por VHB, 16.400 por VHC
y 1.000 por VIH en el personal de salud, atribuibles a
un accidente cortopunzante, cifras que pudieran estar
subvaloradas porque la mayoría de las infecciones son
asintomáticas184,185.
El VHB es 10 veces más transmisible que el VHC
y éste a su vez más que el VIH. El riesgo de transmisión de la infección es de 30% en el personal de salud
expuesto y sin vacunación. Tanto para VHB como en
VIH el riesgo depende de la carga viral186,187.
El VHB puede ser transmitido por vía parenteral
(transfusional), percutánea, sexual y vertical. La vía
parenteral y percutánea son las más frecuentes. La
sangre es el vehículo de transmisión más eficaz. VHB
también puede encontrarse en bilis, deposiciones, leche materna, líquido cefaloraquídeo, líquido sinovial,
saliva, semen, sudor. La mayoría de estos fluidos no
transmite en forma tan eficiente al VHB, a pesar de
contener HBsAg188. El VHB es capaz de sobrevivir
una semana en sangre seca en superficies al medio
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
ambiente189. La prevalencia de VHB en el personal de
salud en el país es 0,7%17.
Es necesario optimizar la cobertura de vacunación
en el personal de salud, promover y reforzar esta indicación183. Con la vacunación el número de infectados
por VHB en el personal de salud en EUA disminuyó
de 10.000 el año 1983 a 400 el año 2002 184.
Riesgo de adquirir VHB
Los riesgos son sanitarios y no sanitarios190
a. Sanitarios: Uso de material inyectable no estéril,
vial multidosis contaminado, cirugías, contaminación de heridas por guantes contaminados, endoscopías, uso de material quirúrgico no desechable,
agujas de acupuntura no desechable.
b. No sanitarios: Inyecciones, tatuajes y piercing y
escarificaciones rituales.
Situaciones de riesgo de contagio de VHB
El mayor riesgo es el contacto con productos sanguíneos. La probabilidad de transmisión es de 1 por
cada 333 accidentes. El riesgo de accidente cortopunzante de fuente desconocida es < 1%, la transmisión
percutánea en contacto con un portador crónico es de
30%186,191.
Hay riesgo de transmisión horizontal por contacto
con otros fluidos como bilis, saliva, secreciones pancreáticas, semen y orina. En inmunocomprometidos,
especialmente de origen oncológico, adquiere importancia la presencia de lesiones en mucosas193. A mayor
número de años de experiencia del personal de salud,
mayor es la posibilidad de infección por este agente.
Manejo de accidentes cortopunzantes por VHB
En caso de un accidente cortopunzante se debe
evaluar la condición serológica de la persona afectada
y de la fuente para VIH, VHB y VHC188.
Si la fuente es positiva para HBsAg se plantea las
siguientes posibilidades en el accidentado:
a. Si el accidentado está vacunado con 3 dosis, se
debe solicitar medición de títulos de anticuerpos
contra HbsAg:
- Si el título es >10 mUI/ml, se considera como
respondedor. No se realiza intervención ni refuerzo de la vacuna.
- Si el título es < 10 mUI/ml, se considera no
respondedor. Se debe indicar una dosis de IgHB
0,006 ml/k o 5 ml intramuscular y una dosis
de refuerzo de vacuna, antes de las 24 horas.
Puede indicarse simultáneamente con la IgG en
sitios separados. Debe controlarse con IgM anti
HBc 6 meses después de ocurrido el accidente.
La IgHB usada antes de los 7 días tiene una
eficacia de 75%, idealmente debe ser usada las
primeras 24 horas193. No se conoce la eficacia
posterior a los 7 días188.
127
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
b. Si el accidentado tiene al menos 2 dosis de vacuna,
debe medirse los títulos de anticuerpos. Si es < a
10 mUI/ml, indicar una dosis de IgHB y completar
el esquema de vacunación, con seguimiento a los
6 meses para ver si existe seroconversión o no.
c. Si el accidentado no está vacunado, se debe indicar
una dosis de IgHB 5 ml, vacunar con 3 dosis y
realizar seguimiento serológico a los 6 meses.
Si la fuente es negativa: se debe iniciar la vacunación del accidentado con 3 dosis.
Prevención de la transmisión
Para evitar la transmisión de agentes por vía sanguínea debe cumplirse las precauciones universales
en la atención de todo paciente ambulatorio u hospitalizado184.
El personal de salud que realiza actividades con
exposición a productos sanguíneos, especialmente cirujanos, que son positivos a HBsAg y que tienen una
carga viral > a 2.000 UI/ml o 3,3 log10 UI/ml, deben
ser tratados con un antiviral con baja probabilidad de
resistencia como entecavir o tenofovir. Se debe disminuir la carga viral a <2000 UI/ml antes de reasumir
sus actividades46,194. Grado de recomendación B.
La clave de la prevención es la vacunación que
está disponible desde el año 1981195,196, lo ideal es
mantener coberturas > a 85% en el personal de salud.
Esta vacuna debería indicarse al momento del ingreso
a carreras del área de la salud y ser un requisito de
ingreso a lz actividad laboral. La vacuna disponible es
segura, eficaz e inmunogénica. En esquemas completos confiere protección por al menos 20 años. Es necesario realizar campañas educativas para mejorar la
cobertura de vacunación en el personal de salud197,198.
Grado de recomendación A.
Se debe tratar de conocer el estado serológico de
las personas atendidas, las vías de transmisión y las
unidades de mayor riesgo. El personal infectado con
VHB debe ser tratado199. Grado de recomedación A.
15. Medidas de prevención de infección
por VHB
La vacuna contra la hepatitis B es una forma eficaz
de prevenir la infección por el VHB. Su efectividad
alcanza niveles de protección a la infección en el
95% de las personas vacunadas inmunocompetentes,
lográndose mayor efectividad mientras más precozmente se administre. Se ha demostrado que reduce la
incidencia de hepatitis aguda, la prevalencia de portadores del HBsAg y la incidencia de hepatocarcinoma.
Se aplica por el Programa Nacional de Inmunizaciones (PNI) a lactantes, la vacunación está recomendada en:
128
•
•
•
•
•
•
•
•
Todos los recién nacidos de madres portadoras de
hepatitis B (HBsAg)
Contacto familiar con enfermos o portadores crónicos.
Personas que por su ocupación están expuestas
frecuentemente a sangre o productos sanguíneos
o fluidos corporales que puedan contener virus.
Convivientes y contactos sexuales de personas con
infección aguda o crónica de VHB.
Personas hemofílicas o receptores habituales de
transfusiones de sangre u otros hemoderivados.
Pacientes en hemodiálisis, en programas de trasplantes, con infección por VIH o con hepatopatías
crónicas, pacientes con patologías oncológicos e
inmunodeprimidos.
Población que cambia frecuentemente de pareja
(homosexual y heterosexual).
Viajeros a regiones de alta incidencia de la enfermedad.
16. Grupo de trabajo
Los siguientes profesionales aportaron a la elaboración de esta guía. El Ministerio de Salud reconoce
que algunas de las recomendaciones o la forma en que
han sido presentadas pueden ser objeto de discusión,
y que éstas no representan necesariamente la posición
de cada uno de los integrantes de la lista.
Grupo Guía Clínica Manejo y tratamiento
de la infección por virus de la hepatitis B
1. Dr. Rodrigo Zapata L.
Gastroenterólogo de Adultos. Hepatólogo.
Profesor Asociado de Medicina, Universidad de
Chile, Area Oriente. Hospital del Salvador.
Clínica Alemana de Santiago, Universidad del
Desarrollo.
Presidente Asociación Chilena de Hepatología
Coordinador Grupo de Trabajo Guía Clínica.
2. Dra. Leonor Jofré M.
Pediatra Infectóloga.
Laboratorio de Microbiología Clínica ISP.
3. EU Ana María San Martín V.
Enfermera.
(Ex-Encargada de Unidad de Enfermedades Emergentes y Reemergentes.
Departamento de Enfermedades Transmisibles.
Poner lo mismo que en la otra guía DIPRECE)
MINSAL.
4. Dra. Bessie Hunter M.
Pediatra. Hepatólogo.
Jefa Unidad de Gastroenterología.
Hospital Luis Calvo Mackenna.
Clínica Las Condes.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
5. Dr. Jaime Poniachik
Gastroenterólogo de Adultos. Hepatólogo.
Profesor Asociado de Medicina.
Hospital Clínico José Joaquín Aguirre, Universidad de Chile.
Clínica Santa María.
6. Dr. Luis Miguel Noriega
Infectólogo de Adultos.
Jefe Departamento de Medicina
Clínica Alemana de Santiago. Universidad del
Desarrollo.
7. Dr. Jorge Contreras B.
Gastroenterólogo de Adultos. Hepatólogo.
Hospital Padre Hurtado.
Clínica Alemana de Santiago. Universidad del
Desarrollo.
Miembro Directorio Asociación Chilena de Hepatología.
8. Dr. Fernando Gómez L.
Gastroenterólogo de Adultos. Hepatólogo.
Hospital del Salvador.
Miembro Directorio Asociación Chilena de Hepatología.
9. Dr. Eliecer Villagra
Laboratorio de Virología ISP.
10. Dra. Janepsy Díaz T.
Epidemióloga
Departamento de Epidemiología
División de Prevención y Planificación Sanitaria.
MINSAL.
11. Dra. Marisol Rivera
Jefe Departamento de Enfermedades Transmisibles. DIPRECE, MINSAL.
Declaración de conflictos de interés
No hay conflictos de interés en el desarrollo de esta
guía clínica por parte de ningún colaborador.
Revisión sistemática de la literatura
Se realizó una búsqueda amplia de estudios científicos publicados sobre las materias evaluadas, utilizando las palabras claves para obtener respuestas a
los temas y preguntas identificadas. Las bases de datos
consultadas fueron:
• Guías clínicas y estudios disponibles a través de
Tripdatabase y Pubgle.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
•
•
•
•
•
•
National Guideline Clearinghouse, National Institute of Health, USA.
Cochrane Database of Systematic Reviews.
Database of Abstracts of Reviews of Effectiveness (DARE) (base de datos producida por el UK
NHS Centre for Reviews and Dissemination de la
Universidad de York).
MEDLINE y PUBMED (base de datos de la National Library of Medicine de EE.UU.).
Lilacs (base de datos de Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud).
Se ha revisado muy especialmente las Guías de
Manejo Clínico de Hepatitis B de la Asociación
de Hepatología Americana (AASLD), del National Institutes of Health (NIH), de la Organización
Mundial de Gastroenterología (OMG), Europea
(EASL), Asia-Pacífico, Canadiense, Alemana,
Española, Holandesa, Latinoamericana (ALEH),
Brasilera y Argentina.
Los idiomas fueron inglés y español y se evaluaron los estudios con resúmenes disponibles para una
primera selección. Se privilegió el análisis de guías
clínicas que respondieran a los estándares de AGREE
Collaboration, revisiones sistemáticas y ensayos clínicos aleatorizados.
Formulación de las recomendaciones
Las recomendaciones fueron realizadas mediante
consenso simple en etapas sucesivas de revisión.
Validación de la guía
Previo a su publicación, la guía fue sometida además a revisión por expertos:
• Hernán Iturriaga. Gastroenterólogo. Hospital San
Borja Arriarán.
• Dr. Javier Brahm Gastroenterólogo. Universidad
de Chile.
• Dr. Alejandro Soza. Gastroenterólogo. Universidad
Católica.
Vigencia y actualización de la guía
Plazo estimado de vigencia: 2 años desde la fecha
de publicación.
Esta guía será sometida a revisión cada vez que
surja evidencia científica relevante, y como mínimo,
al término del plazo estimado de vigencia.
129
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Anexo 1. Flujograma de atención de personas con VHB
CASO SOSPECHOSO DE
INFECCIÓN VHB
CONSULTA A MÉDICO
SOLICITAR ESTUDIO Y COMPLETAR FORMULARIO DE INGRESO
EVALUACIÓN POR GASTROENTERÓLOGO O ESPECIALISTA
MEDICINA INTERNA CON RESULTADO DE EXÁMENES
CUMPLE CRITERIOS DE TRATAMIENTO
SI
NO
INGRESO A TRATAMIENTO
NO INGRESO A TRATAMIENTO
SEGUIMIENTO Y CONTROLES
INGRESO PACIENTES A PROGRAMA HEPATITIS B
CONSULTA ENFERMERA PARA
EDUCACIÓN
CONSULTA MÉDICA PARA
SOLICITUD EXÁMENES
EXÁMENES BASALES Y
SEROLÓGICOS COMPLEMENTARIOS
(A LABORATORIO DEL HOSPITAL)
CARGA VIRAL Y GENOTIPO EN
LABORATORIOS ASIGNADOS
RESULTADOS
CONSULTA ESPECIALISTA PARA DEFINIR
ESQUEMA DE TRATAMIENTO
130
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Anexo 2. Declaración enfermedades de notificación obligatoria (ENO)
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
131
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Anexo 3. Formato de reporte de brote de Hepatitis B
SEREMI REGIÓN:__________|__|__|__|__|__|__|
OF. PROVINCIAL: _____________|__|__|__|
FECHA NOTIFICACIÓN ___/___/____/
FECHA VALIDACIÓN SEREMI ___/___/____/
NOMBRE DE LA PERSONA QUE NOTIFICA ___________________________________________________________
RUT: |__|__|__|__|__|__|__|__|__|__|
TELÉFONO: |__|__|__|__|__|__|__|
ANTECEDENTES DEL BROTE
TIPO DE BROTE ________________________________
FECHA DE DETECCIÓN DEL BROTE: ___/___/____/
LUGAR DE OCURRENCIA (localidad) _______________________________________
COMUNA:_________________________________
CARACTERIZACIÓN DEL BROTE: ___
___
___
___
URBANA: ____
RURAL: ____
INSTITUCIONAL
COMUNITARIO
MIXTO
INTRAFAMILIAR
SI EL BROTE ES INSTITUCIONAL, SEÑALE TIPO DE INSTITUCIÓN: _____________________________________
N° EXPUESTOS ____/____/____/
N° CASOS: ____/____/____/
DURACIÓN DEL BROTE: ________________________
FECHA DE PRIMEROS CASOS: ____/____/____/
SEMANA EPIDEMIOLÓGICA: |__|__|
FECHA ÚLTIMOS CASOS: ____/____/____/
SEMANA EPIDEMIOLÓGICA: |__|__|
CASOS:
Edad
AMBULATORIOS
Hombres
Mujeres
HOSPITALIZADOS
Hombres
Mujeres
FALLECIDOS
Hombres
Mujeres
< 1 año
1a4
5 a 14
15 a 44
45 a 64
65 y más
132
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
INFORMACIÓN DE LABORATORIO
MUESTRAS: Serología SI ( ) NO ( )
FECHA_____/_____/_____/RESULTADO _________
OTRO: ________________ FECHA_____/_____/_____/RESULTADO
ENVÍO DE MUESTRA ISP:
FECHA ENVÍO _____/_____/_____/
RESULTADO ______________________________________________________________________________________
INVESTIGACIÓN EPIDEMIOLÓGICA
FECHA DE INVESTIGACIÓN DEL BROTE: ___/___/____/
VISITA EPIDEMIOLÓGICA: SI |__|
Nº |__|__|
FECHA _____/_____/_____/
HORA |__|__| (si es más de una consigne todas las fechas y horas)
ENTREVISTA O ENCUESTA EPIDEMIOLÓGICA: SI |__|
NO |__|
Nº |__|__|
Nº DE CONTACTOS VACUNADOS (Vacuna anti-hepatitis B).
EDAD
1ª dosis
Hombres
2ª dosis
Mujeres
Hombres
3ª dosis
Mujeres
Hombres
Mujeres
1a4
5 a 14
15 a 44
45 a 64
65 y más
ACTIVIDADES EDUCATIVAS: INDIVIDUAL Nº |__|__|
COLECTIVA Nº |__|__|
FACTORES DE RIESGO IDENTIFICADOS: ________________________________________________________
FUERON INTERVENIDOS: SI ____
NO _____
CLASIFICACIÓN FINAL
DIAGNÓSTICO: _________________________________________________________________________________
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
133
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Anexo 4. Algoritmo de confirmación HBsAg Laboratorio de Virología ISP
Muestras doblemente reactivas
Confirmación Laboratorio
referencia ISP
Tamizaje HBsAg
Positivo débil
(< a 1.000 DO)
Positivo
Negativo
Estudio HBsAg
Confirma
HBsAg
Positivo
Negativo
Informe
positivo
Informe
negativo
Informe
negativo
Positivo
Negativo
Anti-HBc
Positivo
Negativo
Informe
positivo
Informe no
concluyente*
* Se solicita nueva muestra y se repite el algoritmo para concluir diagnóstico, se recomienda seguimiento por
otros marcadores de Hepatitis B.
134
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Anexo 5. Formulario de envío de muestra Laboratorio de Virología ISP
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
135
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Anexo 6. Algoritmo de manejo de accidente cortopunzante con una persona HBsAg Positivo
Solicitar HBsAg,
fuente y accidentado
ELISA VHC
ELISA VIH
HbsAg positivo
HBs Ag negativo
Control serológico 6 meses
IgM Anti c HB
Vacunado anti HB
No vacunado
Anti HB
Medir título de
anticuerpos
Iniciar IgHB y vacuna
por 3 dosis
Título >10 UI/ml
Título <10 UI/ml
No intervención,
control serológico
6 meses
Dos dosis vacuna:
Ig Hb y dosis de
vacuna antes 24 horas
Control serológico
6 meses IgM Anti c HB
136
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Anexo 7: Ficha clínica de ingreso para tratamiento de pacientes HBsAg positivos
1. Antecedentes
Nombre completo: ___________________________________________________________________________________
Edad: ______________________
Fecha Nacimiento: _____________________ Sexo: ___ F
___ M
RUT: ______________________ Dirección: ____________________________________________________________
Comuna y Región: _____________________________________________ E-mail: _____________________________
Télefono de contacto: ______________________ Hospital base: ____________________________________________
Nombre médico y enfermera encargados: _________________________________________________________________
Fono contacto y Email de médico/enfermera encargados: _____________________________________________________
Diagnóstico: ___ Hepatitis crónica VHB
___ Cirrosis hepática VHB
2. Antecedentes Clínicos
Fecha probable adquisición y edad:
Forma o ruta más probable de adquisición:
Factores de riesgo:
___ Promiscuidad
___ Drogas ev
___ Transfusiones
___ Hemofilia
___ Prostitución
___ Tatuajes
___ Otros: __________________________________________________________________________________________
Síntomas:
Peso /Talla /IMC: _____________________________________________________________________________________
Examen físico (hallazgos positivos):
Otras condiciones asociadas: ___ Embarazo
Confección (VIH/Virus C)
___ Patología oncológica
___ Hemofilia
___ Falla renal
___ Quimioterapia
3. Exámenes de laboratorio
Pruebas hepáticas: ___ AST/ALT
___ Tiempo de protrombina/INR
___ ELISA VIH
___ Bilirrubina
___ BUN/Cr
___ ELISA VHC
Serologia: ___ HBsAg
___ HBeAg
___ Anti-HBeAg
Carga viral ADN-VHB (UI/mL) técnica usada: ___ Genotipo
___ FA/GGT
___ Anti-HBsAg
4. Estudio de imágenes
Ecografía abdominal: __________________________________________________________________________________
Endoscopia alta : ____________________________________________________________________________________
Otros : _____________________________________________________________________________________________
5. Biopsia Hepática:
Fecha: __________________________
Descripción: ________________________________________________________________________________________
Indice de Knodel:
Grado necroinflamación (___ / 18) y fibrosis ( F___ / 4 )
6. Indicación de tratamiento: ___ Sí ___ NO
Se beneficiará del tratamiento: ___ Sí ___ NO
Riesgos de un eventual tratamiento: ______________________________________________________________________
Tratamiento indicado: ________________________________________________________________________________
Fecha de inicio: __________________________
Duración: __________________________
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
137
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Anexo 8. Hoja de seguimiento de paciente HBeAg positivo en tratamiento con antiviral oral
Semana
Basal
12
SOS
24
36
SOS
48
72
96
130
154
Fecha
Peso
SGOT
SGPT
Bili total /Bili directa
FA /GGT
PT (%)
INR
Albúmina
α-fetoproteína*
Hto /Hb
Leucocitos
Plaquetas
BUN / Creatinina
TSH
HBsAg
HBeAg
Anti-HBeAg
HIV / VHC
VHB- carga viral
Ecografía abdominal
Antiviral y Dosis
Incidentes
138
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Anexo 9. Hoja de seguimiento de paciente HBeAg negativo en tratamiento con antiviral oral
Semana
Basal
12
SOS
24
36
SOS
48
72
96
130
154
Fecha
Peso
SGOT
SGPT
Bili total /Dta
FA /GGT
PT (%)
INR
Albúmina
Alfafetoproteína*
Hto /Hb
Leucocitos
Plaq
BUN / Creatinina
HBsAg
HIV / VHC
VHB- carga viral
Ecografía Abd
Antiviral y Dosis
Incidentes
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
139
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Anexo 10. Hoja de seguimiento de paciente en tratamiento con Peg-Interferón
Semana
Basal
2
4
8
12
16
20
24
28
32
36
40
44
48
60
72
Fecha
Peso
SGOT
SGPT
Bili T/Directa
FA /GGT
PT (%)
INR
Albúmina
Α-fetoproteína*
Hto /Hb
Leucocitos
RAN
Plaquetas
BUN / Creatinina
TSH
HBsAg
HBeAg
Anti-HBeAg
HIV / HVC
Ecografía abdominal
Carga viral VHB
Dosis Peg-IF
Efectos adversos
140
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Niveles de evidencia y grados de recomendación
Niveles de evidencia
Nivel
Descripción
1
Ensayos aleatorizados
2
Estudios de cohorte, estudios de casos y controles, ensayos sin asignación aleatoria
3
Estudios descriptivos
4
Opinión de expertos
Grados de recomendación
Grado
Descripción
A
Altamente recomendada, basada en estudios de buena calidad
B
Recomendada, basada en estudios de calidad moderada
C
Recomendación basada exclusivamente en opinión de expertos o estudios de baja calidad
I
Insuficiente información para formular una recomendación
Estudios de buena calidad: En intervenciones, ensayos clínicos aleatorizados; en factores de riesgo o pronóstico, estudios
de cohorte con análisis multivariado; en pruebas diagnósticas, estudios con gold estándar, adecuada descripción de la prueba
y ciego. En general, resultados consistentes entre estudios o entre la mayoría de ellos.
Estudios de calidad moderada: En intervenciones, estudios aleatorizados con limitaciones metodológicas u otras formas
de estudio controlado sin asignación aleatoria (ej. Estudios cuasiexperimentales); en factores de riesgo o pronóstico, estudios
de cohorte sin análisis multivariado, estudios de casos y controles; en pruebas diagnósticas, estudios con gold estándar pero
con limitaciones metodológicas. En general, resultados consistentes entre estudios o la mayoría de ellos.
Estudios de baja calidad: Estudios descriptivos (series de casos), otros estudios no controlados o con alto potencial de
sesgo. En pruebas diagnósticas, estudios sin gold estándar. Resultados positivos en uno o pocos estudios en presencia de
otros estudios con resultados negativos.
Información insuficiente: Los estudios disponibles no permiten establecer la efectividad o el balance de beneficio/daño
de la intervención, no hay estudios en el tema, o tampoco existe consenso suficiente para considerar que la intervención se
encuentra avalada por la práctica.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
141
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
Referencias
1.-
2.-
3.-
4.-
5.-
6.-
7.-
8.-
9.-
10.-
11.-
12.-
13.-
142
Block TM, Guo H, Guo JT. Molecular
virology of hepatitis B virus for clinicians. Clin Liver Dis 2007; 11: 685-706.
Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment,
current and emerging prevention and
control measures. J Viral Hepatol 2004;
11: 97-107.
Mahoney FJ. Update on diagnosis, management and prevention of hepatitis B
infection. Clin Microbiol Rev 1999; 12:
351-66.
McMahon BJ. Epidemiology and natural
history of hepatitis B. Semin Liver Dis
2005; 25 Suppl 1: 3-8.
Liaw YF, Leung N, Guana R, Lau GK,
Merican I, McCaughan C. et al. Asian
Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005
update. Liver Int 2005; 25: 472-89.
Norder H, Courouce AM, Coursaget,
P et al. Genetic diversity of hepatitis B
virus strains derived worldwide: genotypes, subgenotypes, and HBsAg subtypes.
Intervirology 2004; 47: 289-309.
Zunino E. Epidemiología de la hepatitis
B en Chile y esquemas de vacunación
en Latinoamérica. Rev Chil Infect 2002;
19: 140-55.
Lok AS, McMahon BJ. AASLD Practice
guidelines: chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 506-39, y su actualización 2009, Hepatology 2009; 50: 1-36.
Gish RG, Gadano AC. Chronic hepatitis
B. Current epidemiology in the Americas and implications for the management. J Viral Hepat 2006; 13: 787- 98.
Pereira A, Valenzuela MT, Mora J, Vera
L. Situación actual de la hepatitis B en
Chile. Rev Med Chile 2008; 136: 72532.
Campos RH, Mbayed VA, Pineiro and
Leone FG. Molecular epidemiology of
hepatitis B virus in Latin America. J Clin
Virol. 2005; 34 (Suppl 2): S8-13.
Brahm J, Hurtado C, Velasco M. Hepatitis aguda por virus B en Chile: características clínicas y evolución. Rev Med
Chile. 1990; 118: 264-8.
Velasco M, Puelma E, Katz R,
Zacarías J. Marcadores virales de la
hepatitis aguda; estudio en 291 niños y
adultos en Chile. Rev Med Chile 1982;
110: 542-6.
14.- Velasco M, Brahm J, Borgoño J M,
Concha E, Veit O, Zavala C. Antígeno
de superficie de la hepatitis B (HBs Ag)
y anticuerpos anti HBs en consultantes
ambulatorios y en personal de hospital.
Rev Med Chile 1984; 112: 994-7.
15.- Riedemann S, Hochstein-Mintzel V,
Reinhardt. Prevalencia de hepatitis A y
B en la población de Valdivia: estudio
seroepidemiológico. Rev Med Chile
1984; 112: 672-4.
16.- Alonso C, Fernández M. Análisis de los
exámenes realizados en los bancos de
sangre de las ciudades de Valparaíso y
Viña del Mar (Chile). Rev Med Valparaíso 1989; 42: 21-8.
17.- Brahm J, Hurtado C, Latorre R, Velasco
M, Larrondo M. Infección por el virus
de la hepatitis B en donantes de sangre
en Chile. Estudio prospectivo (19881990). Rev Med Chile 1991; 119: 354.
18.- Puelma E, Velasco M. Marcadores de
los virus de la hepatitis en un grupo de
homosexuales. Rev Med Chile 1982;
112: 672-4.
19.- Velasco M, de la Fuente C. Estudio del
antígeno de superficie de la hepatitis B
en 489 prostitutas de Santiago. Rev Med
Chile 1983; 111: 461-2.
20.- Alegría S, Morales M, Vildósola J,
Hurtado O, Brahm J. Infección con los
virus de la hepatitis B y C en niños con
trastornos congénitos de la coagulación.
Rev Med Chile 1994; 122: 638-42.
21.- Resultados I Encuesta Nacional de Salud
Chile 2003. Gobierno de Chile. Ministerio de Salud. Disponible en www.minsal.
cl. Accedido el 5 de enero del 2009.
22.- Hepatitis B. Disponible en http:/www.
who.int/vaccines-diseases/diseases/
hepatitis_b.htm. Accedido el 5 de enero
2009.
23.- Lai CL, Ratziu B, Yuen MF, Poynard
T. Viral Hepatitis B. Lancet 2003; 362:
2089-94.
24.- Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for Identification and Public Health Management
of Persons with Chronic Hepatitis B
Virus Infection. Morb Mort Wkly Rep.
MMWR 2008; 57 (No. RR-8): 1-16.
25.- Mindikoglu AL, Regev A, Schiff ER.
Hepatitis B virus reactivation after cytotoxic chemotherapy: the disease and its
prevention. Clin Gastroenterol Hepatol.
2006; 4: 1076-81.
26.- Yeo W, Johnson PJ. Diagnosis, prevention and management of hepatitis
B virus reactivation during anticancer
therapy. Hepatology 2006; 43: 209-20.
27.- Edmunds WJ, Medley GF, Nokes DJ,
Hall AJ, Whittle HC. The influence of
age on the development of the hepatitis
B carrier state. Proc R Soc Lond Biol
Sci 1993; 253: 197-201.
28.- Hyams KC. Risks of chronicity following acute hepatitis B virus infection:
a review. Clin Infect Dis 1995; 20: 9921000.
29.- Wilson RA. Extrahepatic manifestations
of chronic viral hepatitis. Am J Gastroenterol 1997; 92: 3-17.
30.- McMahon BJ Natural history of chronic Hepatitis B - clinical implications.
Medscape J Med 2008; 10: 91.
31.- Lai CL, Yuen MF. The natural history of
chronic hepatitis BJ Viral Hepat 2007;
14 (Suppl 1): 6-10.
32.- Sorrel MF, Belongia MA, Costa A, et al.
National Institutes of Health Consensus
development conference statement.
Management of hepatitis B. Ann Intern
Med 2009; 150: 104-10.
33.- García M. Grupo MBE Galicia. Marcadores Hepatitis. Diponible en www.
fisterra.com/guias2/mhepatitis.asp.
(Accedido el 30/09/2009).
34.- Niitsuma H, Ishii M, Miura M, et al.
Low-level hepatitis B viremia detected
by polymerase chain reaction accompanies the absence of Hbe antigenemia
and hepatitis in hepatitis B virus carriers.
Amer J Gastroenterol 1997; 92: 119-23.
35.- Norder H, Hammas B, et al. Comparison
of the amino acid sequences of nine
different serotypes of hepatitis B surface
antigen and genomic classification of the
corresponding hepatitis B virus strains. J
Gen Virol. 1992; 73: 1201-8.
36.- Idrovo V. Hepatitis por virus B. Disponible en: http://www.gastrocol.
com/FrontPageLex/libreria/cl0005/
t/7COLUMNAHIGADOHEPATITIS222.
pdf.pdf . Accedido el 30/09/2009.
37.- Olinger C, Jutavijittum P, Hübschen j, et
al. Possible new Hepatitis B virus genotype, Southeast Asia. Emerg Infect Dis
2008; 14: 1777-80.
38.- PRNewswire. PEGASYS dobla en eficacia al interferón convencional frente
al virus de la hepatitis B difícil de tratar.
Disponible en www.prnewswire.co.uk/
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
39.-
40.-
41.-
42.43.-
44.-
45.-
46.-
47.-
48.-
49.-
50.-
cgi/news/release?id=100647. (Accedido
el 30/09/2009).
Muñoz M, Pino L. El 25% de los portadores del virus de la hepatitis B desarrollarán enfermedades graves como
hepatitis crónica o cáncer hepático.
Disponible en www.accesomedia.com/
display_release.html?id=14379.
Accedido el 30/09/2009).
Muñoz G. Diagnóstico serológico y
virológico de la Hepatitis B y C: aspectos prácticos. Gastr Latinoam 2006; 17:
249-52.
Idrovo, V. Hepatitis por virus B.
Disponible en: http://www.higadocolombia.org/RevisionTema/default.
asp?pag=revision.asp&RevisionID=14.
Accedido 30/9/09.
Manual de Toma de Muestras Virología.
Instituto de Salud Pública. 2007.
Ratnam S, Stead F, Head CB. Falsepositive results with third-generation
monoclonal hepatitis B surface antigen
enzyme immunoassay. J Clin Microbiol
1989; 27: 2102-4.
Instructivo PEEC 2008 del Programa de
Evaluación Externa de la Calidad 2008:
114.
Sorrel MF, Belongia MA, Costa a, et al.
National Institutes of Health Consensus
development conference statement.
Management of hepatitis B. Ann Intern
Med 2009; 150: 104-10.
EASL Clinical practice guidelines: Management of chronic hepatitis B. Consensus conference on hepatitis B. 2008.
European Association for the Study of
the Liver (EASL). September 2002.
Consensus statement (long version) J
Hepatol 2009 (in press).
Sherman M, et al. Management of
chronic hepatitis B: Consensus guidelines. Canadian consensus guidelines.
Can J Gastroenterol 2007; 21: Suppl C:
5-24.
Keeffe EB, Dieterich DT, Han SB, et al.
A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in the United States: 2008: Update.
Clin Gastro Hepatol 2008; 6: 1315-41.
Vigani A, et al. Consensus for the management and treatment of hepatitis B
carried out by the brasilean Society of
infectious diseases. BJID 2007; 11: 2-5.
Villamil F, Tanno H, Ruff AE. Documento final de Consenso argentino de
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
51.-
52.-
53.-
54.-
55.-
56.57.-
58.-
59.-
60.-
61.-
62.-
hepatitis B. Acta Gastroenterol Latinoam
2004; 34: 138-48.
Aguilar J. Hepatitis crónica B: candidatos al tratamiento. Necesidad de biopsia
hepática. En Consenso Español para el
diagnóstico y tratamiento de la hepatitis
B y C. Gastroenterol Hepatol 2006; 29:
20-2.
Buster EH, Van Erpecum KJ, Schalm
SW, et al. Treatment of chronic hepatitis
B virua infection. Dutch national guidelines. Ned J Med 2008; 66: 292-306.
Cornberg M, Protzer U, Dollinger MM,
Petersen J, et al. Prophylaxis, diagnosis
and therapy of hepatitis B virus (HVB)
infection: the German guidelines for the
management of HVB infection.
Z Gastroenterol 2007; 45: 1281-328.
Heathcote J, Abbas Z, Alberti A,
Benhamou Y, et al. Hepatitis B. World
Gastroenterology Organization Practice
Guideline. September, 2008. 1-29. Disponible en: http://www.worldgastroenterology.org/assets/downloads/en/pdf/
guidelines/12_hepatitis_b_en.pdf en.
Accedido el 30/9/2009.
Daruich J, Gadano A, Fainboim H,
Pessoa M, Cheinquer H. Guía de Tratamiento de la Hepatitis B Crónica
(ALEH). Acta Gastroenterol Latinoam
2007; 37: 168-177.
Dienstag J. Hepatitis B infection. N Engl
J Med 2008; 359: 1486-500.
Knodell RG, Ishak KG, Black WC,
Chen TS, Craig R, Kaplowitz N, et al.
Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic
active hepatitis. Hepatology 1981; 1:
431-5.
Hui CK, Leung N, Yuen ST, et al.
Natural history and disease progression
in Chinese chronic hepatitis B patients
in immune-tolerant phase. Hepatology
2007; 46: 395-401.
Lai M, Hyatt BJ, Nasser I, et al. The
clinical significance of persistently normal ALT in chronic hepatitis B infection.
J Hepatol 2007; 47: 760-7.
Ayoub ES, Keeffe E. Current antiviral
therapy of chronic hepatitis B. Alim
Pharm Ther 2008; 28: 167-77.
Ke-Kin H. A practical approach to management of hepatitis B. Int J Med Sci
2005; 2: 17-23.
Lok AS, McMahon Bj. The maze of
63.-
64.-
65.-
66.-
67.-
68.-
69.-
70.-
71.-
72.-
treatments for hepatitis B. N Engl J Med
2005; 352: 1743-2746.
Piratvisuth T, Jin R, Gurel S, Hadziyannis S, Lu ZM, Popescu M. Factors associated with sustained virologic response
1 year after treatment with peginterferon
alfa-2a (40KD) Pegasys monotherapy
for HBeAg-negative chronic hepatitis B.
Hepatology 2005; 42 (Suppl 1): 580A.
Hadziyannis SJ, Sevastianos V,
Rapti IN, Tassopoulos N. Sustained
biochemical and virological remission
after discontiuation of 4 to 5 years of
adefovir dipivoxil (ADV) treatment in
HBeAg-negative chronic hepatitis B.
Hepatology 2006; 44 (Suppl 1): 231-2A.
Fung SK, Lok AS. Treatment of chronic
hepatitis B: who to treat, what to use,
and for how long? Clin Gastroenterol
Hepatol 2004; 2: 839-48.
Perrillo RP, Gish RG, Peters M,
Keeffe EB, Alberti A, Buti M, et al.
Chronic hepatitis B: a critical appraisal
of current approaches to therapy. Clin
Gastroenterol Hepatol 2006; 4: 233-48.
Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX,
Marcellin P, Thongsawat S, Cooksley G,
et al. Peginterferon Alfa-2a, lamivudine,
and the combination for HBeAg-positive
chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;
352: 2682-95.
Tong MJ, Hsien C, Hsu L, Sun HE,
Blatt LM. Treatment recommendations
for chronic hepatitis B: An evaluation
of current guidelines based on a natural
history study in the United Sates. Hepatology; 2008; 48: 1070-1078.
Tillman H, Patel K, McHutchison J.
Hepatitis B virus viral load and
treatment decision. Hepatology 2009;
49: 699 (letter).
Velasco M, Contreras J, Poniachik J,
et al. Lamivudina como terapia de la
hepatitis aguda grave o insuficiencia
hepática fulminante por virus de la hepatitis B (VHB). Gastroenterol Latinoam
2004 (abstract.); 15: 293.
De Jongh FE, Janssen HL, de Man RA,
et al. Survival and prognostic indicators
in hepatitis B surface antigen-positive
cirrhosis of the liver. Gastroenterology
1992; 103: 1630-5.
Realdi G, Fattovich G, Hadziyannis S,
et al. Survival and prognostic factors in
366 patients with compensated cirrhosis
type B: a multicenter-the investigators of
143
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
73.-
74.-
75.-
76.-
77.-
78.-
79.-
80.-
81.-
82.-
83.-
144
the European Concerted action on Viral
Hepatitis (EUROHEP). J Hepatol 1994;
21: 656-66.
Fattovich G, Pantalena M, Zagni I,
et al. Effect of hepatitis B and C virus
infections on the natural history of compensated cirrhosis: a cohort study of 297
patients. Am J gastroenterol 2002; 97:
2886-95.
Chu CM, Liaw YF. Hepatitis B virusrelated cirrhosis: natural history and
treatment. Semin Liver Dis 2006; 26:
142-52.
Liberek A, Luczak G, Gora-Gebka M,
Landowski P. Management of chronic
hepatitis B in children. Hepatitis B
Annual 2006; 3: 106-27.
Kelly D. Viral hepatitis B and C in children. J Royal Soc Med 2006; 99: 353357.
Todo S, et al. Orthotopic liver transplantation for patients with hepatitis B virusrelated liver disease. Hepatology 1991;
13: 619-26.
Davies SE, et al. Hepatic histological
findings after transplantation for chronic
hepatitis B virus infection, including a
unique pattern of fibrosing cholestatic
hepatitis Hepatology 1991; 13: 150-7.
Samuel D, Samuel D, Muller R,
Alexander G, Fassati L, Ducot B,
et al. Liver transplantation in European
patients with the hepatitis B surface antigen. N Engl J Med 1993; 329: 1842-7.
Terrault NA, et al. Prophylaxis in liver
transplant recipients using a fixed dosing
schedule of hepatitis B immunoglobulin.
Hepatology 1996; 24: 1327-33.
McGory RW, Ishitani MB, Oliveira
WM, et al. Improved outcome of orthotopic liver transplantation for chronic
hepatitis B cirrhosis with aggressive
passive immunization. Transplantation
1996; 61: 1358-64.
Gane EJ, Angus PW, Strasser S,
Crawford DH, Ring J, Jeffrey GP,
McCaughan GW; Australasian Liver
Transplant Study Group. Lamivudine
plus low-dose hepatitis B immunoglobulin to prevent recurrent hepatitis B
following liver transplantation.
Gastroenterology 2007; 132: 931-7.
Angus P, et al. A randomized study to
assess the safety and efficacy of adefovir
dipivoxil substitution for hepatitis B
immune globulin in liver transplantation
84.-
85.-
86.-
87.-
88.-
89.-
90.-
91.-
92.-
93.-
94.-
95.-
patients receiving long-term low dose
IM HBIg and lamivudine prophylaxis.
Hepatology 2007; 46: A 238.
Gane E, Strasser S, Patterson S,
McCaughan G, Angus P. Prospective
study on the safety and efficacy of lamivudine and adefovir prophylaxis in
HBsAg positive liver transplantation
candidates. Hepatology 2007; 46: A 479.
Castells L, Esteban R. Hepatitis B vaccination in liver transplant candidates.
Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13:
359-61.
Mattos AA, Gomes EB, Tovo CV, et al.
Hepatitis B vaccine efficacy in patients
with chronic liver disease by hepatitis C
virus. Gastroenterol 2004; 41: 180-4.
Bonazzi PR, Bacchella T, Freitas AC,
et al. Double-dose hepatitis B vaccination in cirrhotic patients on a liver
transplant waiting list. Braz J Infect Dis
2008; 2008.
Sánchez-Fueyo A, et al. Hepatitis B immunoglobulin discontinuation followed
by hepatitis B virus vaccination: a new
strategy in the prophylaxis of hepatitis B
virus recurrence after liver transplantation. Hepatology 2000; 31: 496-501.
Angelico M, Di Paolo D, Trinito MO,
Petrolati A, Araco A, Zazza S, et al.
Failure of a reinforced triple course
of hepatitis B vaccination in patients
transplanted for HBV-related cirrhosis.
Hepatology 2002; 35: 176-81.
Terrault N, Roche B, Samuel D. Management of the hepatitis B virus in the
liver transplantation setting: A European
and an American perspective. Liver
Transplantation 2005; 11: 716-32.
Multimer D. Hepatitis B and liver transplantation. Aliment Pharmacol Ther
2006; 23: 1031-41.
Han SH. Extrahepatic manifestations of
chronic hepatitis B. Clin Liv Dis 2004;
8: 403-18.
Kim JD, Sherker AH. Antiviral therapy:
role in the management of extrahepatic
diseases. Gastroenterol Clin N Am 2004;
33: 693-708.
Amarapurkar DN, Amarapurkar AD.
Extrahepatic manifestations of viral
hepatitis. Ann Hepatol 2002; 1: 192-5.
Cacoub P, Saadoun D, Bourlie`re M
et al. Hepatitis B virus genotypes and
extrahepatic manifestations. J Hepatol
2005; 43: 764-70.
96.- Wilson RA. Extrahepatic manifestations
of chronic viral hepatitis. Am J
Gastroenterol 1997; 92: 4-17.
97.- Brzosko WJ, Krawczynski K,
Nazarewicz T, Morzycka M,
Nowoslawski A. Glomerulonephritis
associated with hepatitis-B surface
antigen immune complexes in children.
Lancet 1974; 2: 477-82.
98.- Lai KN, Li PK, Lui SF, et al. Membranous nephropathy related to hepatitis B
virus in adults. N Engl J Med 1991; 324:
1457-63.
99.- Safadi R, Almog Y, Dranitzki-Elhalel M,
Rosenmann E, Tur-Yaspa R. Glomerulonephritis associated with acute hepatitis
B. Am J Gastroenterol 1996; 91: 138-9.
100.- Lin CY. Treatment of hepatitis B virusassociated membranous nephropathy
with recombinant alpha-interferon.
Kidney Int 1995; 47: 225-30.
101.- Gorevic ED, Kassab SJ, Levo E,
et al. Mixed cryoglobulinemia: clinical
aspects and long term follow up of 40
patients. Am J Medicine 1980; 69: 287308.
102.- Dienstag JL, Wands JR, Isselbacher KJ.
Hepatitis B and essential mixed cryoglobulinemia. N Engl J Med 1977; 297:
946-7.
103.- Brown KE, Tisdale J, Barrett J,
Dunbar CE, Young NS. Hepatitis associated aplastic anemia. N Engl J Med
1997; 336: 1365-72.
104.- Guillevin L, Llote F, Cohen P, et al.
Polyarteritis nodosa related to hepatitis
B virus. A prospective study with longterm observation of 41 patients. Medicine 1995; 74: 238-53.
105.- Guillevin L, Lhote F, Sauvaget F, et al.
Treatment of polyarteritis nodosa related
to hepatitis B virus with interferon-alpha
and plasma exchanges. Ann Rheum Dis
1994; 53: 334-7.
106.- Kruger M, Boker KH, Zeidler H,
Manns MP. Treatment of hepatitis Brelated polyarteritis nodosa with famciclovir and interferon alfa-2b. J Hepatol
1997; 26: 935- 9.
107.- Erhardt A, Sagir A, Guillevin L, NeuenJacob E, Haussinger D. Successful
treatment of hepatitis B virus associated
polyarteritis nodosa with a combination
of prednisolone, alpha-interferon and
lamivudine. J Hepatol 2000; 33: 677-83.
108.- Gianotti F. Papular acrodermatitis of
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
childhood. An Australia antigen disease.
Arch Dis Child 1973; 48: 794-9.
109.- Tabor E. Guillain-Barré syndrome and
other neurologic syndromes in hepatitis
A, B, and non-A, non-B. J Med Virol
1987; 21: 207-16.
110.- Janssen HL, van Zonneveld M, van
Nunen AB, Niesters HG, Schalm SG,
de Man RA. Polyarteritis nodosa with
hepatitis B virus infection. The role of
antiviral treatment and mutations in the
hepatitis B virus genome. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 16: 801-7.
111.- Goedert JJ. Second Multicenter Haemophilia Cohort Study. Prevalence of conditions associated with immunodeficiency and hepatitis virus infections among
persons with haemophilia. Haemophilia
2005; 11: 516-28.
112.- Makris M, Baglin T, Dusheiko G,
Giangrande PL, Lee CA, Ludlam CA,
et al; Transfusion Transmitted Infection
Working Party of the UK Haemophilia
Centre Directors Organization. Guidelines on the diagnosis, management and
prevention of hepatitis in haemophilia.
Haemophilia 2001; 7: 339-45.
113.- Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Blood safety monitoring
among persons with bleeding disordersUnited States, May 1998-June 2002.
MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003;
51: 1152-4.
114.- Zúñiga P, Cifuentes L, Donoso M,
Morales M. Guía clínica para el manejo
de la hemofilia del niño y adulto. Garantías explícitas Ministerio de Salud 2006.
115.- Saab S, Cho D, Quon D, Ibrahim A,
Dong P. Logan L. Same day outpatient
transjugular liver biopsies in haemophilia. Haemophilia 2004; 10: 727-31.
116.- Stieltjes N, et al. Interest of transjugular
liver biopsy in adult patient with haemophilia or other congenital bleeding
disorders infected with hepatitis C virus.
Br J Haematol 2004; 125: 769-76.
117.- Eastwood JB, Curtis JR, Wing AJ, de
Wardener HE. Hepatitis in a maintenance hemodialysis unit. Ann Intern Med
1968; 69: 59-66.
118.- Jones PO, Goldsmith HJ, Wright FK,
Roberts C, Watson DC. Viral hepatitis:
A staff hazard in dialysis units. Lancet
1967; 1: 835-840.
119.- London WT, Di Figlia M, Sutnick A,
Blumberg BS. An epidemic of hepatitis
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
in a chronic-hemodialysis unit. Australia
antigen and differences in host response.
N Engl J Med 1969; 281: 571-8.
120.- Rosenheim report: Hepatitis and the
treatment of chronic renal failure. Report
of the Advisory Group. London: DHSS;
1972.
121.- Control measures for hepatitis B in
dialysis centers. In: Viral hepatitis investigation and control series CDC hepatitis
surveillance. Atlanta: CDC; 1977: 12-20.
122.- Tang S, Lai KN. Chronic viral hepatitis
in hemodialysis patients. Hemodial Int
2005; 9: 169-79.
123.- Winearls CG, Recombinant human
erythropoietin: 10 years of clinical experience. Nephrol Dial Transplant 1998; 13
(Suppl 2): 3-8.
124.- Alter M J, Favero MS, Moyer LA,
Bland LA. Impact of infection control
strategies on the incidence of dialysisassociated hepatitis in the United States.
J Infect Dis 1986; 153: 1149-51.
125.- CDC Update. Universal precautions for
prevention of transmission of human
immunodeficiency virus, hepatitis B
virus and other blood-borne pathogens
in healthcare settings. MMWR 1988; 37:
377-82.
126.- Fabrizi F, Poordad FF, Martin P. Hepatitis C infection and the patient with endstage renal disease. Hepatology 2002;
36:3-10.
127.- Fabrizi F, Martin P, Bunnapradist S.
Treatment of chronic viral hepatitis in
patients with renal disease. Gastroenterol
Clin N Am 2004; 33: 655-70.
128.- Maisonneuve P, Agodoa L, Gellert R,
Stewart JH, Buccianti G, Lowenfels AB,
et al. Cancer in patients on dialysis for
end-stage renal disease: an international
collaborative study. Lancet 1999; 354:
93-9.
129.- Nakayama E, Akiba T, Marumo F,
Sato C. Prognosis of anti-hepatitis C virus antibody-positive patients on regular
hemodialysis therapy. J Am Soc Nephrol
2000; 11: 1896-902.
130.- Mathurin P, Mouquet C, Poynard T,
Sylla C, Benalia H, et al. Impact of
hepatitis B and C virus on kidney transplantation outcome. Hepatology 1999;
29: 257-63.
131.- Alter MJ, Favero MS, Moyer LA,
Bland LA. National surveillance of
dialysis-associated diseases in the Uni-
ted States, 1989 ASAIO. Trans 1991; 37:
97-109.
132.- Alter MJ, Ahtone J, Maynard JE. Hepatitis B virus transmission associated with
a multiple-dose vial in a hemodialysis
unit. Ann Intern Med. 1983; 99: 330-3.
133.- Poblete H. XXV Cuenta de Hemodiálisis
Crónica. Sociedad Chilena de Nefrología. ASODI 2005: 1-62.
134.- Lee BW, Yap HK, Tan M, Guan R,
Quak SH, Choong L, et al. Cell-mediated immunity in patients on hemodialysis: relationship with hepatitis B carrier
status. Am J Nephrol 1991; 11: 98-101.
135.- Marcelli D, Stanhard D, Conte F,
Held PJ, Locatelli F, Port FK. ESRD
patient mortality with adjustement for
comorbid conditions in Lombardy (Italy)
versus the United States. Kidney Int
1996; 50: 1013-18.
136.- Gan SI, Devlin SM, Scott-Douglas
VW, Burak KW. Lamivudine for the
treatment of membranous glomerulopathy secondary to chronic hepatitis B
infection. Can J Gastroenterol 2005; 19:
625-9.
137.- Yasuda K, Okuda K, Endo N,
Ishiwatari Y, Ikeda R, et al. Hypoaminotransferasemia in patients undergoing
long-term hemodialysis: Clinical and
biochemical appraisal. Gastroenterology
1995; 109: 1295-300.
138.- Marzano A, Angelucci E, Andreone P,
Brunetto M, Bruno R, et al for Italian
Association for the Study of the Liver.
Prophylaxis and treatment of hepatitis
B in immunocompromised patients. Dig
Liver Dis 2007; 39: 397-408.
139.- Fabrizi F, Dulai G, Dixit V, Bunnapradist S, Martin P. Lamivudine for the
treatment of hepatitis B virus-related
liver disease after renal transplantation:
meta-analysis of clinical trials. Transplantation 2004; 77: 859-64.
140.- Chow KM, Law MC, Leung CB,
Szeto CC, Li PK. Antibody response to
hepatitis B vaccine in end-stage renal
disease patients. Nephron Clin Pract
2006; 103: 89-93.
141.- Pérez J, Noriega LM, Vásquez P, et al.
Seroprevalencia de Hepatitis B y C en
pacientes VIH (+). Libro del XV
Congreso Chileno de Infectología,
1998.
142.- Pérez C, Fuentes G, Cerón I, et al. Coinfección por VHB, VHC, en pacientes
145
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
con Infección por VIH. Libro del XXIV
Congreso Chileno de Infectología 2007.
143.- Cohorte chilena de SIDA (SIDACHILE). Disponible en : http://www.sidachile.cl/. Accedido el 30/09/2009.
144.- Weber R, Sabin CA, Friss-Moller N,
et al. Liver-Related Deaths in Persons
Infected With the Human Immunodeficiency Virus. Arch Intern Med 2006;
166: 1632-41.
145.- Bica I, McGovern B, Dhar R, et al. Increasing mortality due to end-stage liver
disease in patients with human immunodeficiency virus infection. Clin Infect
Dis 2001 Feb 1; 32 (3): 492-7.
146.- Thio CL, Seaberg EC, Skolasky R Jr,
et al. HIV-1, hepatitis B virus, and risk
of liver-related mortality in the Multicenter Cohort Study (MACS). Lancet
2002; 360: 1921-6.
147.- Iloeje UH, Yang HI, Su J et al. Predicting cirrhosis risk based on the level of
circulating hepatitis B viral load. Gastroenterology 2006; 130: 678-86.
148.- Konopnicki D, Mocroft A, De Wit S.
Hepatitis B and HIV: prevalence, AIDS
progression, response to HAART and
increased mortality in the EuroSIDA
cohort. AIDS 2005; 19: 2117-125.
149.- Tsui J, French A, Seaberg E,
Augenbraun M, Nowicki M, Peters M,
et al. Prevalence and long-term effects of
occult hepatitis B virus infection in HIVinfected women. Clin Infect Dis 2007;
45: 736-40.
150.- Liaw YF. Hepatitis B virus replication
and liver disease progression: the impact
of antiviral therapy. Antivir Ther 2006;
11:669-79.
151.- Guidelines for Prevention and Treatment
of Opportunistic Infections in HIV-Infected Adults and Adolescents, June 18,
2008, Recommendations of the National
Institutes of Health (NIH), the Centers
for Disease Control and Prevention
(CDC), and the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society
of America (HIVMA/IDSA), available
at http://AIDSinfo.nih.gov. Accedido el
30/09/2009.
152.- Soriano V, Puotib M, Petersc M,
Benhamoud Y, Sulkowskie M, et al.
Care of HIV patients with chronic hepatitis B: updated recommendations from
the HIV-Hepatitis B Virus International
Panel. AIDS 2008; 22: 1399-410.
146
153.- Gaglio PJ, Sterling R, Daniela E,
Tedaldi E. Hepatitis B virus and HIV
coinfection: results of a survey on
treatment practices and recommendations for therapy. Clin Infect Dis 2007;
45: 618-23.
154.- Arribas J, González J, Lorenzo A,
Montero D, Ladrón D, Montes M,
et al. Single (B or C), dual (BC or BD)
and triple (BCD) viral hepatitis in HIVinfected patients in Madrid, Spain. AIDS
2005; 19: 1361-5.
155.- Jardi R, Rodríguez F, Buti M, Costa X,
Cortina M, Galimany R, et al. Role of
hepatitis B, C, and D viruses in dual and
triple infection: influence of viral genotypes and hepatitis B precore and basal
core promoter mutations on viral replicative interference. Hepatology 2001; 34:
404-10.
156.- Raimondo G, Brunetto M, Pontisso P,
Smedile A, Maina A, et al. longitudinal
evaluation reveals a complex spectrum
of virological profiles in hepatitis B virus/ hepatitis C virus-coinfected patients.
Hepatology 2006; 43: 100-7.
157.- Martin-Carbonero L, Barreiro P,
Jiménez-Galán G, García-Berriguete
R, Núñez M, Ríos P, et al. Spontaneous
clearance of hepatitis C virus in HIVinfected patients with multiple chronic
viral hepatitis. J Viral Hepat 2007;
14:392-5.
158.- Sagnelli E, Pasquale G, Coppola N,
Scarano F, Marrocco C, Scolastico C,
et al. Influence of chronic coinfection
with hepatitis B and C virus on liver
histology. Infection 2004; 32: 144-8.
159.- Puoti M, Bruno R, Soriano V, Donato F,
Gaeta G, Quinzan G, et al. Hepatocellular carcinoma in HIV-infected patients:
epidemiological features, clinical presentation and outcome. AIDS 2004; 18:
2285-93.
160.- Zarski JP, Bohn B, Bastie A, et al.
Characteristics of patients with dual
infection by hepatitis B and C. J Hepatol
1998; 28: 27-33.
161.- Benvegnu L, Fattovich G, Noventa F,
et al. Concurrent hepatitis B and C virus
infection and risk of hepatocellular
carcinoma in cirrhosis. A prospective
study. Cancer 1994; 74: 2442-8.
162.- Chen YC, Sheen IS, Chu CM, et al.
Prognosis following spontaneous HBsAg seroclearance in chronic hepatitis
B patients with or without concurrent
infection. Gastroenterology 2002; 123:
1084-9.
163.- Crockett SD, Keefe EB. Natural history
and treatment of hepatitis B virus and
hepatitis C virus coinfection. Ann Clin
Microbiol Antimicrob 2005; 4: 13.
164.- Dai CY, Yu ML, Chuang WL, et al.
Influence of hepatitis C virus on the profiles of patients with chronic hepatitis B
virus infection. J Gastroenterol Hepatol
2001; 16: 636-40.
165.- Hui CK, Cheung WW, Zhang HY, et al.
Kinetics and risk of de novo hepatitis
B infection in HBsAg-negative patients
undergoing cytotoxic chemotherapy.
Gastroenterology 2006; 131: 59-68.
166.- Hui CK, Lie A, Au WY, et al. A longterm follow-up study on hepatitis B
surface antigen-positivepatients udergoing allogeneic hematopoietic stem cell
trasplantation. Blood 2005; 106: 464-9.
167.- Papatheodoridis GV, Manolakopoulos
S, Archimandritis AJ. Current treatment
indications and strategies in chronic hepatitis B infection. World J Gastro 2008;
14: 6902-10.
168.- Kohrt HE, Ouyang DL, Keeffe EB.
Antiviral prophylaxis for chemotherapyinduced reactivation of chronic hepatitis
B virus infection. Clin Liver Dis 2007;
11: 965-91.
169.- Hui CK, Cheung WW, Zhang HY, et al.
Kinetics and risk of de novo hepatitis
B infection in HBsAg-negative patients
undergoing cytotoxic chemotherapy.
Gastroenterology 2006; 131: 59-68.
170.- Hui CK, Lie A, Au WY, et al. A longterm follow-up study on hepatitis B
surface antigen-positivepatients udergoing allogeneic hematopoietic stem cell
trasplantation. Blood 2005; 106: 464-9.
171.- Rakesh Aggarwal, Piyush Ranjan. Preventing and treating hepatitis B infection. BMJ 2004; 329: 1080-6.
172.- Keeffe Emmet B. Hepatitis B: Explosion
of new knowledge. Editorial. Gastroenterology 2007; 133: 1718-21.
173.- Jonas Maureen M. Treatment of chronic
hepatitis B in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2006; 43: S56-60.
174.- Hierro L. Consenso para el tratamiento
de las hepatitis B y C. Virus de la hepatitis B. Hepatitis B en niños y gestantes.
Gastroenterología y Hepatología 2006;
29 (Supl 2): 72-5.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
GUÍA CLÍNICA DE MANEJO Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIRUS DE LA HEPATITIS B - Ministerio de Salud, Chile
Guías Clínicas
175.- Sokal EM, Kelly DE, Mizerski J,
Badia IB, Areias JA, Schwarz KB,
et al. Long-Term Lamvudine Therapy
for children with HBeAg positive chronic Hepatitis B. Hepatology 2006; 43:
225-32.
176.- Bortolotti F, Guido M, Bartolacci S,
Cadrobbi P, Crivellaro C, Noventa F,
et al. Chronic Hepatitis B in children
after e Antigen Seroclearence: Final
Report of a 29-Year Longitudinal Study.
Hepatology 2006; 43: 556-62.
177.- Hierro L, González de Zárate A. Hepatitis crónica por el virus de la hepatitis B.
Manual de tratamiento en gastroenterología, hepatología y nutrición pediátrica.
2a Edición. Sociedad Española de Gastroenterología, Hepatología y Nutrición
Pediátrica. 2008.
178.- Fisman DN, Mittleman MA, Sorock GS,
Harris AD. Willingness to pay to avoid
sharps-related injuries: a study in injured
health care workers. Am J Infect Control
2002; 30: 283-7.
179.- Sohn JW, Kim BG, Him SH, Han C.
Mental health of healthcare workers
who experience needlestick and sharps
injuries. J Occup Health 2006; 48:
474-9.
180.- Doebbeling BN, Vaughn TE, McCoy
KD, et al. Percutaneous injury, blood
exposure, and adherence to standard
precautions: are hospital-based health
care providers still at risk? Clin Infect
Dis 2003; 37: 1006-3.
181.- Leigh JP, Wiatrowski WJ, Gillen M,
Steenland NK. Characteristics of persons and jobs with needlestick injuries in
a national data set. Am J Infect Control
2008; 36: 414-20.
182.- Mendoza C, Barrientos C, Vásquez R,
Panizza V. Exposición laboral a sangre
y fluidos corporales. Experiencia en un
hospital pediátrico. Rev Chil Infectol
2001; 18: 28-34.
183.- Van Wijk P, Pelk-Jongen M, Wijkmans
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 89-147
C, Voss A, Schneeberger PM. Three-year
prospective study to improve the management of blood-exposure incidents.
Infect Control Hosp Epidemiol 2008;
29: 871- 7.
184.- FitzSimons D, François G, De Carli G,
Shouval D, Prüss-Üstün A, Puro V, et al.
Hepatitis B virus, hepatitis C virus and
other blood-borne infections in healthcare workers: guidelines for prevention
and management in industrialised countries. Occup Environ Med 2008; 65:
446-51.
185.- Kuruuzum Z, Yapar N, Avkan-Oguz V,
Aslan H, Alpay Ozbek O, Cakir N, et al.
Risk of infection in health care workers
following occupational exposure to a
noninfectious or unknown source. Am J
Infect Control 2008; 36: e27-31.
186.- Beltrami EM, Williams IT, Shapiro CN
et al. Risk and management of bloodborne infections in health care workers.
Clin Microbiol Rev 2000; 13: 385-407.
187.- Deisenhammer S, Radon K, Nowak D,
et al. Needlestick injuries during
medical training. J Hosp Infect 2006;
63: 263-7.
188.- Center for Diseases Care. US Public
Health Service. Updated US Public
Health Service guidelines for the management of occupational exposures to
HBV, HCV, and HIV and recommendations for postexposure prophylaxis.
MMWR Recomm Rep 2001; 50 (RR11): 1-52.
189.- Bond WW, Favero MS, Petersen NJ,
Gravelle CR, Ebert JW, Maynard JE.
Survival of hepatitis B virus after drying
and storage for one week [Letter]. Lancet 1981; 1: 550-1.
190.- Brugera M. Prevención de las hepatitis
virales. Enferm Infecc Microbiol Clin
2006; 24: 649-56.
191.- Werner BG, Grady GF. Accidental
hepatitis B surface antigen positive
inoculations use of antigens to estimate
infectivity. Ann Intern Med 1982; 97:
367-9.
192.- Kidd-Ljunggren K, Holmberg A,
Bläckberg J, Lindqvist B. High levels
of hepatitis B virus DNA in body fluids
from chronic carriers. J Hosp Infect
2006; 64: 352-7.
193.- Grady GF, Lee VA, Prince AM, et al.
Hepatitis B immune globulin for
accidental exposures among medical
personnel: final report of a multicenter
controlled trial. J Infect Dis 1978; 138:
625-38.
194.- Gunson RN, Shouval D, Roggendorf M,
Zaaijer H, Nicholas H, Holzmann H,
et al. Hepatitis B virus (HBV) and hepatitis C virus (HCV) infections in health
care workers (HCWs): guidelines for
prevention of transmission of HBV and
HCV from HCW to patients. J Clin Virol
2003; 27: 213-30.
195.- Doebbeling B, Ferguson K, Kohout FJ.
Predictors of Hepatitis B vaccine acceptance in health care workers. Med Care
1996; 34: 58-72.
196.- Helcl J, Cástková J, Benes C, Novotna
L, Sepkowitz K, DeHovitz JA. Control of occupational hepatitis B among
healthcare workers in the Czech Republic, 1982 to 1995. Infect Control Hosp
Epidemiol 2000; 21: 343-6.
197.- A comprehensive immunization strategy
to eliminate transmission of Hepatitis
B virus infection in the United States.
MMWR Recomm Rep 2006; 55: (RR16): 1-26.
198.- Sjogren MH. Prevention of hepatitis B
in nonresponders to initial hepatitis B
virus vaccination. Am J Med 2005; 118:
S 34-9.
199.- Wicker S, Cinatl J, Berger A, Doerr HW,
Gottschalk R, Rabenau HF. Determination of risk of infection with blood-borne
pathogens following a needlestick injury
in hospital workers. Ann Occup Hyg
2008; 52: 615-22.
147
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
Guías Clínicas
Guías prácticas de la Organización Mundial
de Gastroenterología: Hepatitis B
Equipo de revisión: J. Heathcote (Presidente, Canadá), Z. Abbas (Pakistán),
A. Alberti (Italia), Y. Benhamou (Francia), C. Chen (Taiwan),
A. Elewaut (Bélgica), P. Ferenci (Austria), C. Hui (Hong Kong),
V. Isakov (Rusia), H. Janssen (Holanda), G. Lau (Hong Kong),
S. Lim (Singapur), T. Okanoue (Japón), S. Ono-Nita (Brasil),
T. Pirasivuth (Tailandia), M. Rizzetto (Italia), I. Sollano (Filipinas),
W. Spearman (Sudáfrica), M. Yuen (Hong Kong), J. Krabshuis (Francia)
WGO Practice Guideline on Hepatitis B
[Official Spanish translation of the WGO]
Contenido
1. Introducción
2. Epidemiología y transmisión de la hepatitis B
3. Patogenia e historia natural
4. Diagnóstico de laboratorio de la hepatitis B
5. Control a largo plazo y tamizaje de la hepatitis B crónica
6. Tratamiento de la hepatitis B crónica
7. Vacunación contra hepatitis B
8. Búsquedas automáticas, guías, otras lecturas y sitios web
9. Consultas y opiniones
1. Introducción
La hepatitis B es una enfermedad provocada por
el virus de hepatitis B (VHB). El virus, endémico en
todo el mundo, se eliminado en todos los líquidos corporales de los individuos portadores de una infección
aguda o crónica. Cuando la transmisión es vertical
(de madre a hijo) u horizontal (entre niños pequeños
durante el juego) la infección casi siempre se hace
crónica. Por el contrario, cuando la transmisión ocurre en adolescentes/adultos –habitualmente mediante
el contacto sexual, agujas contaminadas (“objetos
punzantes”), y menos a menudo por transfusión de
productos sanguíneos– la infección habitualmente se
resuelve, a no ser que el individuo tenga alteraciones
de su sistema inmunitario (por ejemplo, por infección
con el virus de inmunodeficiencia humana). La educación sobre cómo evitar los comportamientos riesgosos
puede jugar un importante papel en la prevención.
El riesgo de lesión por pinchazo con aguja hace
148
148
149
150
151
153
154
160
162
164
que los trabajadores de la salud sean un grupo de
riesgo, y por lo tanto todos deberían vacunarse antes
de comenzar su empleo.
Los individuos infectados crónicamente con VHB
tienen un mayor riesgo de presentar cirrosis que lleve
a una descompensación hepática y a carcinoma hepatocelular (CHC). Si bien la mayoría de los pacientes
con infección a VHB no presentan complicaciónes
hepáticas, existe la posibilidad de que evolucionen
hacia una enfermedad grave en el curso de su vida,
siendo más probable que eso ocurra en hombres.
Cada individuo con infección crónica con VHB
constituye una oportunidad para evitar otros casos. Es
importante tomarse el tiempo necesario para instruir
a los pacientes y explicar los riesgos que plantea la
infección para ellos mismos y para otros.
La vacunación contra hepatitis B es altamente efectiva, siendo deseable hacer la vacunación universal
a una edad temprana. Por lo menos, la vacunación
debería ofrecerse a todos los individuos en riesgo.
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
Debe hacerse la búsqueda sistemática (screening) del
virus de hepatitis B en las mujeres embarazadas antes
del parto, ya que eso permite evitar otra generación de
individuos portadores de una infección crónica.
Las guías deben tener en cuenta los recursos diponibles, por lo que ésta presenta seis cascadas, dando
opciones alternativas que tengan en cuenta los recursos disponibles para la prevención y el tratamiento de
hepatitis B.
2. Epidemiología y transmisión de la hepatitis B
Dos mil millones de personas a nivel mundial tienen
evidencia serológica de infección pasada o presente con
VHB, y 350 millones tienen una infección crónica y corren el riesgo de desarrollar hepatopatía relacionada con
VHB. Entre 15 y 40% de los pacientes con infección
crónica han de presentar cirrosis, evolucionando a la
insuficiencia hepática y/o CHC. La infección por VHB
es responsable de 500.000-1.200.000 muertes por año.
La prevalencia de VHB varía marcadamente entre
las diferentes regions del mundo (Figura 1). En la
literatura habitualmente se establece una distinción
entre las áreas de endemicidad alta, mediana, y baja;
recientemente también se ha agregado el concepto de
“endemicidad muy baja”. La prevalencia de la infección crónica varía desde más de 10% de la población
en el Sudeste Asiático, China, el área Amazónica, y
África Subsahariana, a menos de 1% en Europa Occidental y América del Norte. En términos generales,
aproximadamente 45% de la población mundial vive
en áreas de alta endemicidad. Dados los procesos de
globalización, es fácil que los individuos con hepatitis
B que migran hacia áreas donde la tasa de infección
crónica con VHB es baja pasen desapercibidos los
Figura 1. Tasas de portadores de hepatitis B en las diferentes regiones del mundo (cortesía de Dawson AJ, Lancet Inf Dis 2005; 5: 120-5).
primeros tiempos.
Las grandes variaciones en la prevalencia de la infección crónica de VHB estás en gran medida relacionadas con las diferencias de edad en el momento de la
infección. La probabilidad de que la infección aguda
se haga crónica es 70-90% para la infección perinatal
(vertical) y 20-50% para las infecciones (horizontales)
adquiridas durante la infancia temprana (antes de los
5 años). La probabilidad de presentar VHB crónica
varía de 1% a 3% en las infecciones de VHB adquiridas en la edad adulta (a no ser que el individuo tenga
una inmunosupresión). Se han identificado siete genotipos de virus de hepatitis B, y ya se han establecido
sus distribuciones geográficas (Tabla 1).
Tabla 1. Infección producida por el virus de hepatitis B por genotipo
Genotipo
Áreas geográficas
Modo principal de transmisión
A
Europa Occidental
América del Norte
Sudáfrica
Lejano Oriente
Sudeste Asiático
Lejano Oriente
Sudeste Asiático
India
Medio Oriente
Europa Meridional
África
Sudamérica
Polinesia
Sexual, uso de drogas intravenosas
B
C
D
E
F
Infección crónica
(%)
<1
Mediana de edad de la
conversión HBe
20
Vertical
1–12
40
Vertical
1–10
30
Vertical/”objetos punzantes”
sexual, nosocomial
< 1–5
20
Horizontal, nosocomial
Sexual, vertical?
3–25
1
< 10
?
Adaptado de Allain JP. Epidemiology of Hepatitis B virus and genotype. J Clin Virol 2006; 36 Suppl 1: S12-7.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
149
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
Hay un número cada vez mayor de pacientes con
infección crónica que presentan variantes de VHB
(provocadas por mutaciones en el gen core –o nucleocápside) que no expresan el antígeno de hepatitis
B (HBeAg) o lo expresan muy poco; esta hepatitis B
HBeAg-negativa puede requerir un tratamiento más
prolongado para reducir la probabilidad de progresión
de la hepatopatía, presentando recidivas cuando el paciente esté sin tratamiento. Se hace una distinción entre la mutación precore y la mutación del promotor del
gen core. La prevalencia de las mutaciones precore es
más alta en los países mediterráneos y predomina en
el genotipo D, mientras que las mutaciones de promotor del core se encuentran en general en el genotipo C
(en el Lejano Oriente y el Sudeste Asiático). No obstante ello, las manifestaciones clínicas son las mismas.
La combinación de prevalencia, vía de transmisión,
y factores virales tiene implicaciones para la estrategia
de vacunación–vacunación de grupos en alto riesgo,
vacunación de lactantes, o vacunación en adolescentes. Los estudios sugieren que la vacunación universal
al nacimiento resulta conveniente en los países con
una prevalencia alta y moderada, mientras que en
Europa y América del Norte, con muy bajas incidencias, lo que se ha aplicado es la vacunación rutinaria
del lactante o la vacunación de los recién nacidos de
madres con serología positiva para el antígeno de
superficie de hepatitis B (HBsAg). En algunos países
se recomienda vacunar de rutina a los adolescentes a
los 10 años de edad y la vacunación de puesta al día
de los adultos en riesgo (es dificil identificar y/o llegar
a aquellos que están “en riesgo”), pero esto estrategia
tiene poco efecto sobre la tasa de infección crónica.
3. Patogenia e historia natural
Patogenia
La lesión hepática vinculada a VHB es provocada
fundamentalmente por mecanismos inmunitarios,
mediados por la lisis de los hepatocitos infectados
por los linfocitos T citotóxicos. Recientemente se han
identificado los mecanismos patogénicos precisos
reponsables de la hepatopatía necroinflamatoria crónica y aguda vinculada a VHB y los factores virales
y/o del huesped que determinan la gravedad de la
enfermedad. La respuesta inmunitaria del huesped a
los antígenos relacionados con VHB es importante
para determinar la evolución de la infección aguda
por VHB. La intensidad de la respuesta inmunitaria
del huesped es crucial para eliminar el virus, pero esto
a la vez provoca daño hepático (es decir, una forma
de “hepatitis” manifestada por una elevación de las
transaminasas que ocurre antes de haberse alcanzado
la desaparición del virus). Los sujetos que contraen
la infección crónica son incapaces de sostener una
150
respuesta inmune contra VHB y por lo tanto sufren
episodios intermitentes de destrucción hepatocítica
(hepatitis).
La mayoría de los estudios de la infección aguda
por VHB recién se inician una vez que aparecen síntomas, por lo que los primeros eventos críticos que
siguen a la infección por VHB pasan desapercibidos.
Un estudio reciente hizo un perfil seriado de las alteraciones genómicas durante el ingreso del virus,
su diseminación, y su eliminación y mostró que en
la primera etapa de la infección el VHB no induce
ningún gen que sea regulado por interferón. Además,
en la fase de latencia de la infección o durante la fase
de la diseminación viral no se activa ni se inhibe (upregulate o down-regulate) ningún gen. Esto sugiere
que VHB tal vez no induzca una respuesta inmune
innata intrahepática. Por lo tanto, VHB puede ser un
virus “sigiloso” al principio de la infección.
Cuando un recién nacido se infecta durante el parto
si la madre tiene serología positiva para HBeAg, se va
induciendo una tolerancia inmunitaria a medida que el
feto se hace tolerante al antígeno e (una proteína viral
soluble que atraviesa la placenta in utero. Esta fase de
inmunotolerancia se mantiene durante años a décadas.
Los niños que nacen de madres con serología negativa
para HBeAg pero que tienen una replicación viral persistente en general presentan una hepatitis aguda en el
período neonatal, que se resuelve sola. Sin embargo,
la infectividad de muchas mujeres que tienen serología negativa para HBeAg a menudo es muy baja, por
lo que solo alrededor de 20% transmiten hepatitis B a
su descendencia.
En resumen, la evolución de la infección por VHB
depende en gran medida de la interacción huesped–virus, mediada por una respuesta de inmunidad adquirida. La respuesta de las células T específicas para los
virus es uno de los factores clave en la patogenia de
la infección por VHB. Las variantes virales pueden
influir sobre el curso y el resultado de la enfermedad.
En general se subestima el efecto de los factores del
huesped en la progresión de la enfermedad. El virus
de hepatitis B se hace directamente citopático solo
muy rara vez (cuando hay una inmunosupresión
profunda).
Historia natural
(Tabla 2).
Tabla 2. Infección aguda por hepatitis B:
El riesgo de cronicidad está relacionado con la
edad de la primoinfección
Resultado
Neonatos
Niños
Adultos
Infección crónica
90%
30%
1%
Recuperación
10%
70%
99%
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
La mayoría de los casos de hepatitis B crónica en
la fase de reactivación son HBeAg negativos, pero
unos pocos pacientes pueden ser HBeAg positivos
(Figura 2). En la Figura 3 se muestran las tasas de
progresión a cirrosis y carcinoma hepatocelular y las
tasas de mortalidad correspondientes.
4. Diagnóstico de laboratorio de hepatitis B
Diagnóstico de laboratorio
El diagnóstico de la hepatitis B aguda se basa en
la detección de HBsAg y anti-HBc (IgM). Durante la
fase inicial de la infección, también se encuentran
marcadores de replicación de VHB—HBeAg y ADN
del VHB. La recuperación se acompaña de la desaparición del ADN del VHB, seroconversión de HBeAg
a anti-HBe, y posteriormente desaparición de HBsAg
con seroconversión a anti-HBs con anti-HBc (IgG).
Todo esto debería ocurrir dentro de los 3 meses del
diagnóstico.
Son muy pocas las veces que los pacientes se presentan durante el período de ventana, cuando ya se
ha negativizado el HBsAg pero todavía no es positivo
anti-HBs. En esta situación, que es más común en los
pacientes con hepatitis B fulminante, en quienes la
desaparición viral tiende a ser más rápida, IgM antiHBc es el único marcador de infección aguda de VHB.
Figura 2. Infección crónica por hepatitis B: fases de la infección (de Buster EH, Janssen
HL, Antiviral treatment for chronic hepatitis B virus infection-immune modulation or viral
suppression? Neth J Med 2006; 64: 175-85).
HBC activa
HBeAg positivo
HBsAg, anti-HBc (IgM) y anti-HBs
ALT, bilirrubina, e INR
Nivel 2
HBsAg, anti-HBs, ALT
Nivel 3
HBsAg, ALT
ALT, alanino aminotransferasa; HBc, hepatitis B core
(antígeno); HBsAg, antígeno de superficie de hepatitis
B; IgM, inmunoglobulina M; INR, cociente normalizado
internacional.
El diagnóstico diferencial de hepatitis aguda
HBsAg-positiva incluye exacerbaciones de hepatitis B
crónica, que pueden ocurrir en cualquier momento en
cualquier individuo que esté infectado crónicamente
(en ese momento, puede darse una nueva reversión a
anti-HBc IgM). La hepatitis aguda puede ocurrir luego
de retirar la terapia inmunosupresora o por sobreinfección de una persona con infección crónica de hepatitis
B, ya sea con el virus de hepatitis C y/o D. La hepatitis aguda sobreagregada debida a medicamentos y
otras toxinas administradas a alguien que tiene una infección a hepatitis B crónica “silente” también puede
presentarse como una hepatitis aguda. Algunas veces
no se identifica ningún factor precipitante.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
-1-2%/año
Cirrosis
Cascada 1. Diagnóstico de laboratorio de hepatitis B
aguda
Nivel 1
Infección
HBC
HBeAg negativo
-3 %/ año
-2 -3%/año
Descompensación -3 %/ año
Carcinoma
hepatocelular
Desaparición
espontánea de HBsAg
-15 %/ año
Muerte/
Transplante
Figura 3. Progresión a la cirrosis y carcinoma hepatocelular, con tasas de mortalidad
(adaptado de Franchis y al., EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.
13–14 September, 2002, Geneva, Switzerland. Consensus statement (long version), J
Hepatol 2003; 39 (Suppl 1): S3–25).
Infección pasada con VHB. La infección antigua
con VHB se caracteriza por la presencia de anti-HBs
e IgG anti-HBc (anti-HBs algunas veces se torna indetectable después de muchos años). Cuando el sujeto
ha recibido la vacuna, la inmunidad a la infección por
VHB se caracteriza por la presencia solo de anti-HBs.
Infección crónica por VHB. El diagnóstico de la
infección crónica por VHB se define como la persistencia de HBsAg durante más de 6 meses. Debe establecerse si el individuo está en la fase HBeAg-positiva
o HBeAg-negativa de la infección (Tabla 3). Debe
151
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
Tabla 3. Diferenciación de la infección crónica por hepatitis B
HBsAg
(≥ 6 meses)
ALT
(rango normal < 20 UI/L en mujeres,
< 30 UI/L en hombres)
HBeAg
Anti-HBe
ADN de VHB LID
< 6–12 UI/mL
Normal
Positivo
Negativo
> 108 c/mL
> 107 UI/mL
Aumentado
Positivo
Negativo
> 105 c/mL
> 104 UI/mL
Normal
Negativo
Positivo
< 104 c/mL
< 103 UI/mL
Aumentado
(sostenido o intermitente)
Negativo
Positivo
> 104 c/mL
> 103 UI/mL
Hepatitis D
Aumentado
±
±
Negativo/bajo
Coinfección con hepatitis C
Aumentado
±
±
Negativo/bajo
(positivo para ARN de VHC)
HBeAg-positivo,
Fase de inmunotolerancia
HBeAg-positivo
Hepatitis B crónica
Hepatitis B crónica, fase de
control inmunitario
Anti-HBe-positivo hepatitis B
crónica
ALT, alanino aminotransferasa; c/mL, copias por mililitro; HBe, HBeAg, antígeno de hepatitis e; HBsAg, antígeno de superficie de hepatitis B;
LID, límite inferior de detección.
hacerse análisis adicionales buscando marcadores de
replicación de VHB –a saber, HBeAg y mediciones
seriadas del ADN del VHB sérico, además de alanina
aminotransferasa (ALT). Esto ayuda a determinar si se
debe considerar al paciente para tratamiento de VHB.
Todos los pacientes –HBeAg-positivos y HBeAgnegativos– aún teniendo niveles séricos normales de
ALT (mujeres < 20 UI/L y hombres < 30 UI/L) y/o
ADN del VHB indetectable, deben ser controlados
de por vida, ya que la condición puede cambiar con
el tiempo, aún manteniéndose asintomáticos. Entre
los individuos con infección crónica con HBsAg,
debe seguirse más de cerca a aquellos que tengan
concentraciones séricas de ALT elevadas, preferentemente con mediciones seriadas del ADN del VHB.
Es importante conocer los límites de detección del
método utilizado para medir el ADN del VHB, ya
que los valores que sean persistentemente ≥ 103 UI/
mL deben llevar a considerar la terapia antiviral. La
decisión de iniciar la terapia depende de múltiples
factores (es decir, no solo del nivel de ADN del VHB
y/o ALT). Si la enfermedad hepática parece estar progresando (según la biopsia hepática o marcadores no
invasivos de inflamación y fibrosis), debe considerarse
el tratamiento. También hay que realizar análisis adicionales en búsqueda de hepatitis C y hepatitis D para
descartar sobreinfección con otros virus de hepatitis,
particularmente en pacientes con ALT elevada pero
ADN del VHB no detectable.
Declaración: 1 UI/mL ≈ 5 copias/mL. Sin embargo, el error en la prueba de carga viral ≈ 3 veces,
o 0,51 g. Para simplificar, a los efectos de las guías,
consideramos 1 UI/mL ≈ 10 copias/mL.
152
VHB oculto y reactivación de VHB
La infección oculta por VHB puede definirse como
la persistencia de ADN del VHB en el tejido hepático
(y en algunos casos en sangre) de individuos en los
que no se detecta el antígeno de superficie de hepatitis
B (HBsAg) en la sangre, con o sin anti-HBc.
La infección VHB oculta es prevalente a nivel
mundial, pero su frecuencia está relacionada con la
prevalencia de la infección manifiesta de VHB en un
área geográfica específica. VHB se transmite a través
de transfusiones sanguíneas y transplante de órganos.
• Debe hacerse un control riguroso de los productos
sanguíneos, descartando la presencia de HBsAg,
anti-HBc, y en condiciones ideales, del ADN del
VHB.
• Los órganos de donantes con anti-HBc y/o antiHBs deberían destinarse preferentemente a los
receptores que tengan pruebas positivas para antiHBs o HBsAg.
Es probable que la infección VHB oculta sea un
factor de riesgo adicional para CHC en pacientes
anti-VHC positivos. También se puede acompañar de
progresión de la enfermedad hepática crónica debido
a otras causas que no sean VHB.
Reactivación de VHB. La infección crónica con
VHB frecuentemente se reactiva por la quimioterapia
oncológica y otros tratamientos inmunosupresores o
inmunomoduladores (por ejemplo, inmunoterapia selectiva) y puede llevar a hepatitis subclínica, ictérica,
o inclusive fatal-aguda a crónica.
El tratamiento preventivo con análogos de nucleósido/nucleótido está recomendado en los pacientes
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
HBsAg-positivos que van a recibir medicación anticancerosa o inmunosupresora.
La infección VHB oculta puede reactivarse durante
la quimioterapia oncológica y el tratamiento inmunosupresor prolongados, convirtiéndose en una infección
crónica manifiesta de VHB. No es necesario hacer un
tratamiento previo, pero estos pacientes tienen que
ser controlados vigilando su ALT y HBsAg durante la
terapia inmunosupresora. En resumen:
• En la actualidad los beneficios del tratamiento preventivo de la reactivación oculta de VHB siguen
sin quedar muy claros.
• Antes de comenzar la quimioterapia o el tratamiento inmunosupresor o inmunomodulador, debe
hacerse una búsqueda sistemática de HBsAg y
anti-HBc.
• En el caso de pacientes con evidencia de infección
con VHB, confirmado por anti-HBc positivo con o
sin anti-HBs, se recomienda hacer una evaluación
general regular buscando marcadores vinculados a
VHB durante y después de la quimioterapia y del
tratamiento inmunosupresor.
Todos los candidatos de quimioterapia
Tamizaje buscando HBsAg y anti-HBc
HBsAg-negativo
anti-HBc–positivo
HBsAg-positivo
ADN ≤ 104 c/mL
ADN > 104 c/mL
Rituximab
Sin rituximab
Lamivudina
profiláctica o AN
hasta 8 sem
después de la
quimioterapia
Lamivudina
a largo
plazo o AN
Lamivudina
profiláctica hasta
52 semanas
después de la
quimioterapia
Sin profilaxis
Figura 4. Algoritmo de la Asociación Asia-Pacífico para el Estudio del Hígado en todos
los candidatos a quimioterapia; c/mL, copias/mL; AN, análogo de nucleótidos.
Los pacientes que reciben quimioterapia o inmunosupresión deben seguir las guías de la Asociación
Americana para el Estudio de Enfermedades Hepáticas (AASLD) y las guías de la Asociación Asia-Pacífico para el Estudio del Hígado (APASL) (Figura 4).
Tabla 4. Factores de riesgo asociados con la progresión
de la hepatitis B crónica
Sexo masculino
Mayor edad
Hepatitis con seropositivdad HBeAg que no cede
5. Controles a largo plazo y tamizaje
de la hepatitis B crónica
Elevación sostenida del ADN de VHB en suero
Elevación sostenida de ALT sérica
Coinfección con VIH
Controles después de interrumpir el tratamiento
(Tabla 4).
Evaluación inicial de los pacientes con infección
VHB crónica. Los individuos con infección VHB
crónica recién detectados deben comprender que es
necesario hacer un seguimiento a largo plazo para
descartar la aparición de hepatitis crónica, cirrosis, y
CHC mediante una serie de exámenes clínicos y pruebas de laboratorio -aún cuando no presenten síntomas.
Es importante verificar el estadío de la hepatitis B crónica (HBC) y decidir la frecuencia con que se necesita
hacer los exámenes de control. La valoración inicial
debe incluir:
• Anamnesis y examen físico, especialmente examen de piel y abdomen.
• Marcadores de la infección por VHB, incluyendo
HBeAg/anti-HBe y ADN del VHB para clasificar
la fase de la infección VHB crónica, así como el
genotipo de VHB si se contempla hacer un tratamiento antiviral con interferón.
• Examen completo de la función hepática (ALT/
AST para identificar inflamación activa, y bilirubiGastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
Genotipos C y D de VHB
Coinfección con VHC y VHD
Tabaquismo
Exceso de ingesta alcohólica
Antecedentes familiares de CHC
Polimorfismos genéticos en el huésped
Exposición a aflatoxina
ALT, alanino aminotransferasa; HBeAg, hepatitis B con antígeno e; VHB, virus
de hepatitis B; CHC, carcinoma hepatocelular; VHC, virus de C; VHD, virus de
hepatitis D; VIH, virus de inmunodeficiencia humana.
•
•
na, tiempo de protrombina, y albúmina para vigilar
la función de síntesis hepática para determinar si
existe insuficiencia hepática).
Hemograma completo, especialmente recuento de
plaquetas como marcador sustituto de la hipertensión portal.
Ecografía abdominal como tamizaje de las condiciones de inicio para CHC.
153
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
•
•
•
Otros marcadores de infección viral, incluyendo
VHC y VHD, particularmente si ALT se encuentra
elevada pero el ADN del VHB es bajo o indetectable.
Antes de introducir el tratamiento antiviral oral,
debe hacerse la búsqueda del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en todos los pacientes
Biopsia hepática si es necesario.
Control de seguimiento a largo plazo de los pacientes HBC. La finalidad del control de HBC es
evaluar la progresión de la hepatopatía y aclarar la
indicación de tratamiento. Al evaluar la respuesta al
tratamiento, la frecuencia de los controles y el tipo de
exámenes de laboratorio a realizar dependerán de la
fase de la HBC, la severidad de la enfermedad, y el
protocolo de tratamiento.
Tamizaje de CHC
La finalidad es detectar tumores menores a 3 cm
de diámetro, y preferentemente menores a 2 cm, para
ofrecer un tratamiento potencialmente curativo. Se
recomienda hacer despistaje de CHC en todos los
pacientes cirróticos, ya que hay un mayor riesgo de
que presenten CHC. Sin embargo, en África y en el
Sudeste Asiático, donde la infección VHB se adquiere
temprano en la vida, el CHC puede aparecer en un
hígado no cirrótico.
HBsAg+
HBeAg
Positivo
(ALT y ADN de HBV seriados)
ALT < LSN
Generalmente
> 10 X 8 c/m
> 10 X 7 UI/ml
0 3 - 6 meses ALT
0 6 - 12 meses
HBeAg
No tratar
(inmunotolerancia)
ALT 1-2 X LSN
> 10 X 5 c/ml
> 10 X 4 UI/ml
ALT > 2 X LSN
> 10 X 5 c/ml
> 10 X 4 UI/ml
0 3-6 meses ALT
0 6 – 12 meses HBeAg
Considerar biopsia si > 40 años
ALT normal alta
Antecedentes familiares de
HCH
Tratar si es necesario
Cada 1-3 meses ALT, HBeAg
sigue consistentemente
elevado ALT > 3-6 meses
Tratar
Biopsia hepática opcional
Tratar inmediatamente si
hay falla hepática
Figura 5. Manejo de la infección crónica con serología positiva para HBeAg. De estar
indicada, debe hacerse la vigilancia para carcinoma hepatocelular (dependiendo de edad,
sexo, gravedad de la enfermedad hepática, y antecedentes familiares). (Adaptado de Lok
AS, McMahon BJ, Chronic hepatitis B, Hepatology 2007;45: 507-39.) ALT, alanino aminotransferasa; HBeAg, antígeno e de hepatitis B; HBsAg, antígeno de superficie de hepatitis
B; VHB, virus de hepatitis B; CHC, carcinoma hepatocelular; LSN, límite superior normal.
154
AASLD recomienda vigilancia de CHC usando
ecografía en el siguiente tipo de pacientes con hepatitis B crónica:
• Hombres asiáticos mayores de 40 años y mujeres
asiáticas mayores de 50 años.
• Todos los pacientes con cirrosis, independientemente de la edad.
• Pacientes con antecedents familiars de CHC; de
cualquier edad.
• Africanos mayores de 20 años.
• Cualquier individuo con coinfección con VHB/
VIH.
Para los portadores de hepatitis B no incluidos en
esta lista, el riesgo de presentar CHC varía dependiendo de la severidad de la hepatopatía subyacente y
de la actividad inflamatoria hepática actual y pasada.
Los que tienen concentraciones elevadas de ADN del
VHB y que presentan actividad inflamatoria hepática
contínua (evidenciada por valores elevados de ALT)
tienen un mayor riesgo de CHC.
6. Tratamiento de la hepatitis B crónica
Introducción
Antes de comenzar cualquier forma de tratamiento
contra VHB, y preferentemente en el momento de la
presentación inicial, se debe dar al paciente información sobre la historia natural de la infección crónica
de hepatitis B, manifestándole que la mayoría de las
infecciones se mantienen totalmente asintomáticas
aún en sujetos con enfermedad grave, por lo que es
necesario hacer un control regular de por vida - y esta
infomación debe ser analizada junto con el paciente.
Hay que explicar la posible transmisión a los contactos, el mejor momento para iniciar el tratamiento, y la
necesidad de cumplir cabalmente con los exámenes
de control, esté o no el paciente recibiendo tratamiento. En las mujeres en edad de procrear solo se debe
utilizar medicamentos que se consideren seguros en
el embarazo, ya que una vez que se ha indicado un
nucléosido o nucleótido no se lo puede interrumpir abruptamente en los sujetos que se mantengan
HBeAg-positivos. El paciente debe comprender que
la cesación del tratamiento puede precipitar una insuficiencia hepática aguda aún en ausencia de cirrosis.
Patrones oro y cascadas
En las Figuras 5 y 6 a continuación se muestran los
actuales patrones oro. La Tabla 5 brinda una reseña
general de los regímenes de tratamiento aprobados
actualmente para la hepatitis B crónica, y la Tabla 6
enumera los tratamientos recomendados. Se incluyen
cascadas que reflejan las opciones alternativas según
los recursos disponibles.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
Cascada 2a. Fase de inmunotolerancia
(sin tratamiento)
Nivel 1
HBsAg+
HBeAg
ADN de HVB y HBeAg anual
Negativo
(ALT seriados)
ALT cada 6 meses
Nivel 2
HBeAg anual
ALT cada 6 meses
Nivel 3
ALT cada 6 meses
Cascada 2b. Control de la fase inmunoactiva
(sin tratamiento)
Nivel 1
ALT cada 3 meses y ADN del VHB
HBeAg y hemograma completo cada 6 meses
Antes de cualquier tratamiento, hacer prueba
de VIH
Nivel 2
ALT ≥ -2 x LSN
ADN de VHB
> 10 x 5 c/ml
> 10 x 4 UI/ml
ALT 1-2 x LSN
ADN de VHB
> 10 x 4 c/ml
> 10 x 3 UI/ml
ALT < LSN
< 10 x 4 c/ml
< 10 x 3 UI/ml
Tratar si persiste
Biopsia hepática
opcional
Cada 3 meses ALT y
ADN de VHB
Considerar biopsia si
persiste
Tratar si es necesario
Cada 3 meses ALT x 3,
Luego cada 6-12 meses
si ALT todavía es < 1 x LSN
y ADN de VHB sigue < 10 x 4 c/ml
< 10 x 3 UI/ml
No se necesita tratamiento
ALT cada 3 meses
HBeAg, ADN del VHB, y hemograma completo cada 6 meses
Antes de cualquier tratamiento, hacer prueba
de VIH
Nivel 3
ALT cada 3 meses
Volver a controlar HBeAg y hemograma completo cada 6 meses
Antes de cualquier tratamiento, hacer la
prueba de VIH
Cascada 2c. Control de la fase de control inmunitario
(sin tratamiento)
Nivel 1
HBsAg y anti-HBeAg anual
ALT, ADN del VHB y hemograma completo
cada 6 meses
Nivel 2
ALT, ADN del VHB y hemograma completo
cada 6 meses
Nivel 3
ALT y hemograma completo cada 6 meses
Nivel 4
ALT y hemograma completo anual
Figura 6. Manejo de la infección crónica HBeAg-negativa. De estar indicada, debe hacerse la vigilancia del carcinoma hepatocelular (dependiendo de edad, sexo, gravedad
de la enfermedad hepática, y antecedentes familiares). (Adaptado de Lok AS, McMahon
BJ, Chronic hepatitis B, Hepatology 2007; 45: 507-39.). ALT, alanino aminotransferasa;
HBeAg, antigen de hepatitis b e; HBsAg, antígeno de superficie de hepatitis B; VHB, virus
de hepatitis B; LSN, límite superior normal. Nota. El límite superior normal para alaninoaminotransferasa (ALT) es 19 UI/L en mujeres y 30 U/L en hombres. El control del ADN
del VHB cada 3 meses en pacientes con ALT una a dos veces el límite superior normal es
caro y no es práctico cuando los recursos económicos son limitados; ver en las cascadas a
continuación las otras soluciones posibles.
Cascada 3a. Fase inmunoactiva: HBe
Ag-positivo-controlar al paciente en tratamiento
Nivel 1
HBeAg cada 6 meses
Cascada 2d. Fase de reactivación, HBeAg-negativo
(sin tratamiento)
Nivel 1
Hemograma completo y creatinina anualmente
ALT y ADN del VHB cada 3 meses
Hemograma completo cada 6 meses
Nivel 2
Nivel 3
ALT cada 3 meses
ADN del VHB a los 3 y 6 meses de comenzar
el tratamiento
Antes del tratamiento, hacer prueba de VIH
Nivel 2
ALT y ADN del VHB a los 3 y 6 meses
De ahí en adelante cada 6 meses (a no ser que
presente cirrosis; luego ADN del VHB cada
3 meses)
ALT y ADN del VHB cada 6 meses
Hemograma completo cada 6 meses
Luego cada 6 meses
Antes del tratamiento, hacer prueba de VIH
HBeAg anualmente
ALT cada 6 meses
Hemograma completo y creatinina anualmente
Hemograma completo cada 6 meses
Antes del tratamiento, hacer prueba de VIH
ALT, alanino aminotransferasa; HC, hemograma completo; HBeAg, antígeno e de hepatitis B; HBsAg, antígeno de superficie de hepatitis B; VHB, virus de
hepatitis B; VIH, virus de inmunodeficiencia humana.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
Nivel 3
ALT cada 3 meses
HBeAg anualmente
Hemograma completo y creatinina anualmente
155
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
Tabla 5. Comparación de los tratamientos aprobados para la hepatitis B crónica
IFN o
PEGinterferón
alfa
Lamivudina
(LAM)
Adefovir
(ADF)
Entecavir
(ETV)
Telbivudina
(LdT)
Tenofovir
(TDF)
HBeAg+, ALT
normal
Sin tratamiento
Sin tratamiento
Sin
tratamiento
Sin
tratamiento
Sin
tratamiento
Sin
tratamiento
Hepatitis crónica
HBeAg-positivo
Indicado
Indicado *
Indicado
Indicado
Indicado *
Indicado
Hepatitis crónica
HBeAg-negativo
Indicado
Indicado *
Indicado
Indicado
Indicado *
Indicado
Duración del tratamiento
Hepatitis crónica
HBeAg-positiva
4–12 meses †
Hasta que
HBeAb sea positivo ‡
Hasta que
HBeAb sea positivo ‡
Hasta que
HBeAb sea positivo ‡
Hasta que
HBeAb sea positivo ‡
Hasta que
HBeAb sea positivo ‡
Hepatitis crónica
HBeAg-negativa
1–2 años
No se sabe;
? hasta pérdida
de HBsAg
No se sabe;
? hasta pérdida
de HBsAg
No se sabe;
? hasta pérdida
de HBsAg
No se sabe;
? hasta pérdida
de HBsAg
No se sabe;
? hasta pérdida
de HBsAg
Vía
Subcutánea
Oral
Oral
Oral
Oral
Oral
Efectos colaterales
Muchos
Despreciable
Posible nefrotoxicidad
Despreciable
Despreciable
Despreciable
Resistencia medicamentosa
Ninguna
≈ 20%, año 1
≈ 70%, año 5
Ninguna, año 1
29%, año 5
< 1% a 1 año
? 30% si el
LAM-R
2–5% en año 1;
8-22% año 2;
nunca dar para
LAM-R
Ninguno a 1
Costo
Inicialmente alto
(pero duración
finita)
Más bajo
Intermedio alto
en particular
porque se necesita tratamiento a
largo plazo
Muy alto, en
particular porque
se necesita tratamiento a largo
plazo
Intermedio alto
en particular
porque se necesita tratamiento a
largo plazo
Intermedio alto
en particular
porque se necesita tratamiento a
largo plazo
ALT, alanino aminotransferasa; HBeAb,anticuerpo HBe; HBeAg, antígeno e de hepatitis B; HBsAg, antígeno de superficie de hepatitis B; IFN,
interferón; LAM-R, resistencia a lamivudina/resistencia. *Existe una alta tasa de resistencia, particularmente en los pacientes con una carga
viral basal ≥ 104 UI/mL, ≥ 105 c/mL. †PEGinterferón aprobado para 12 meses. ‡Tratamiento durante todo el tiempo que el paciente se mantenga
HBeAg-positivo y durante por lo menos 6 meses después de la seroconversión anti-HBe.
Cascada 3b. Fase de reactivación: Hepatitis HBeAg-negativa-monitoreo cuando el paciente está en tratamiento
Nivel 1
Nivel 2
Nivel 3
ALT y ADN del VHB a los 3 meses
De ahí en adelante cada 6 meses
(a no ser que haya cirrosis; luego cada 3 meses)
HBsAg anualmente
Hemograma completo y creatinina anualmente
ALT y ADN del VHB a los 3 meses
Luego ALT cada 6 meses
ADN del VHB anualmente
HBsAg, Hemograma completo y creatinina anualmente
ALT cada 3 meses
HBsAg, hemograma completo y creatinina anualmente
ALT, alanino aminotransferasa; HBeAg, antígeno e de hepatitis B; HBsAg, antígeno de superficie de hepatitis B; VHB, virus
de hepatitis B.
156
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
Tabla 6. Recomendaciones sobre cuándo tratar la hepatitis B crónica
HBe Agpositivo
ADN del VHB
(PCR)
ALT
Estrategia de tratamiento
≥ 104 UI/mL
≥ 105 c/mL
≤ 2 × LSN
Baja eficacia con los tratamientos actuales
— Observar; considerar tratamiento cuando se eleve más ALT
— Considerar biopsia en personas > 40 años, con ALT persistentemente a alta normal
a 2 x LSN, o antecedentes familares de CHC
— Tratamiento si ADN del VHB ≥ 104 uI/mL, ≥ 105 c/mL y la biopsia muestra inflamación moderada/severa o fibrosis importante
≥ 104 UI/mL
≥ 105 c/mL
> 2 × LSN
— Observar durante 3–6 meses y tratar si no ocurre pérdida espontánea de HBeAg.
Considerar biopsia hepática antes del tratamiento si no hay insuficiencia hepática
— Tratamiento inmediato de la ictericia o de la descompensación clínica
— IFN-α/PEG-IFN-α, LAM, ADV, ETC, LdT, o TDF pueden utilizarse como terapia
inicial (no usar IFN en la enfermedad descompensada)
— No se prefiere LAM y LdT debido a la alta tasa de resistencia medicamentosa
— Punto final del tratamiento: seroconversión de HBeAg a anti-HBe
— Duración del tratamiento:
• IFN-α: 16–24 semanas; si no hay respuesta antiviral, interrumpir; si el ADN del
VHB se hace indetectable, suficiente
• PEG-IFN-α: 24–48 semanas; si no hay respuesta antiviral, interrumpir; si ADN del
VHB se hace indetectable, suficiente
• LAM/ADV/ETV/LdT/TDF: mínimo 1 año, continuar durante por lo menos 6 meses después de la seroconversión HBeAg; no se puede interrumpir a no ser que
haya seroconversión (n.b., TDF no está autorizado para la monoinfección de hepatitis B en todo el mundo)
HBeAgnegativo
≥ 104 UI/mL
≥105 c/mL
> 2 × LSN
— Punto final del tratamiento no definido
— Se prefiere hacer biopsia hepática antes de iniciar el tratamiento para evaluar la
gravedad de la fibrosis
Duración del tratamiento:*
• IFN-α/PEG-IFN-α: 1 año o más
• LAM/ADV/ETV/LdT/TDF: hasta la pérdida de HBsAg
HBeAgnegativo
≥ 103 UI/mL
≥ 104 c/mL
1–2 × LSN
Considerar biopsia hepática y tratar si ésta muestra necroinflamación moderada/severa
HBeAgnegativo
≥ 103 UI/mL
≥ 104 c/mL
≤ LSN
Observar; tratar si aparece elevación de ALT o del ADN del VHB
Detectable
< 103 UI/mL
< 104 c/mL
≤ LSN
Cirrosis compensada: no se trata si ALT < LSN
HBeAgnegativo
< 103 UI/mL
< 104 c/mL
≤ LSN
Cirrosis descompensada: combinar tratamiento con centro de transplante. A este nivel
de ADN del VHB, cualquier nucleósido/nucleótido es aceptable (controlar la función
renal cuidadosamente)
HBeAgnegativo
No detectable
≤ LSN
Cirrosis compensada: observar
No detectable
≤ LSN
Cirrosis descompensada: derivar para transplante hepático
ADV adefovir; ALT, alanino aminotransferasa; ETV, entecavir; HBeAg, antígeno de hepatitis B; HBsAg, antígeno de superficie de hepatitis B;
VHB, hepatitis B; CHC, carcinoma hepatocelular; IFN-α, interferón alfa; LAM, lamivudina LdT, telbivudina; PCR, reacción en cadena de la
polimerasa; PEG-IFN-α, PEGinterferón alfa; TDF, tenofovir (todavía no está autorizado su uso para la monoinfección con hepatitis B); LSN,
límite superior normal. * Nota: actualmente existe una fuerte evidencia a favor del uso de los niveles de ADN del VHB en el tratamiento como
una regla para interrumpir la terapia de interferón o PEGinterferón.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
157
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
Hepatitis HBeAg-positivo
(Tablas 7, 8).
Recomendaciones. Como regla general, debería
considerarse el tratamiento de los pacientes HBeAgpositivos con ALT persistente ≥ 2 × límite superior del
normal y con ADN del VHB ≥ 104 UI/mL o ≥ 105 c/mL.
• Debe iniciarse el tratamiento en los pacientes cuya
biopsia hepática muestre inflamación moderada a
severa o con fibrosis significativa.
• Debe iniciarse tratamiento en aquellos que tengan
cirrosis y aquellos que hayan presentado un empuje de hepatitis B.
• Se puede elegir cualquiera de los tratamientos
aprobados, y la decisión sobre la elección de tratamiento debe incluir una valoración de la eficacia,
seguridad, y barrera genética (baja tasa de resistencia).
•
•
•
Los pacientes deben controlarse regularmente durante el tratamiento, a intervalos de 3–6 meses, o
más frecuentemente si están recibiendo tratamiento basado en interferón para vigilar su eficacia,
seguridad, y evidencia temprana de resistencia
(solo si están recibiendo análogos de nucleósidos/
nucleótidos).
El ideal es controlar los valores de ALT, HBeAg,
anti-HBe, y ADN del VHB, pero quizás eso no sea
posible en los países que no dispongan de esos
exámenes o si son prohibitivamente caros; en cuyo
caso tendría que alcanzar con ALT.
Progresión virológica: un aumento de > 1 logaritmo del ADN del VHB por encima del nadir
después de alcanzar una respuesta virológica
durante el tratamiento contínuo (para análogos de
nucleósidos/nucleótidos).
Tabla 7. Respuestas a terapias antivirales orales aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los
Estados Unidos (FDA) en pacientes con hepatitis B crónica HBeAg-positivos vírgenes de tratamiento
Lamivudina
100 mg/día
48-52 semanas
Adefovir dipivoxil 10 mg/día
48 semanas
Entecavir
0,5 mg/día 48 semanas
Telbivudina
600 mg/día
52 semanas
Placebo
44%
21%
67%
60%
0 - 16%
Reducción del ADN del VHB
sérico con respecto al inicio
5 logaritmos
4 logaritmos
7 logaritmos
6 logaritmos
0 - 0,6 logaritmos
Normalización de ALT sérica
41 - 75%
48%
68%
77%
7 - 24%
Mejora histológica
49 - 56%
53%
72%
65%
25%
Pérdida de HBeAg
17 - 32%
24%
22%
26%
6 - 11%
Seroconversión de HBeAg
16 - 21%
12%
21%
22%
7%
Pérdida de ADN del VHB
sérico*
*Los porcentajes para lamivudina fueron determinados usando un ensayo de hibridación con cadena ramificada, y los de adefovir y telbivudina
mediante ensayo de reacción en cadena de la polimerasa.
Tabla 8. Respuesta al final del tratamiento en pacientes HBeAg-positivos con hepatitis B crónica tratados con PEGinterferón
alfa como monoterapia o terapia dual (agregando lamivudina)
PEGinterferón alfa 2a
durante 48 semanas
Pérdida de ADN del VHB en sangre
Reducción sérica de ADN del VHB con respecto
al inicio
Normalización de ALT sérica
PEGinterferón alfa 2b
durante 52 semanas
PEGinterferón alfa 2b
más lamivudina
25%
NA
33%
4 logaritmos
2 logaritmos
5 logaritmos
32–44%
46%/44%*
51%/35%*
Mejoría histológica
38%
53%
33%
Pérdida de HBeAg
30%/34%*
40%/49%*
44%/35%*
Seroconversión de HBeAg
27%/32%*
30%/39%*
25%/29%*
* Respuestas al final del tratamiento/al final del seguimiento (24 semanas después de interrumpir el tratamiento).
158
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
•
•
•
•
•
•
Empuje de progresión bioquímica: se ha alcanzado
un aumento de ALT por encima del límite superior
del normal después de la normalización durante el
tratamiento contínuo.
En los pacientes con resistencia se debe considerar
tratamiento de rescate con nucleósidos/nucleótidos
que no tengan un perfil de resistencia cruzada
(LAM, LdT, ETV mismo perfil).
Debe continuarse con los agentes orales hasta por
lo menos 6 meses después del punto final de seroconversión HBeAg en la hepatitis HBeAg-positiva.
La ventaja de las terapias basadas en interferón es
que tienen un ciclo fijo de tratamiento, y no hay
que basarse en la aparición de seroconversión de
HBeAg, ya que la seroconversión puede ocurrir
hasta 6 meses después de interrumpir el interferón.
La ventaja de interferón es que se puede interrumpir abruptamente sin temor a una exacerbación
(por ejemplo, en mujeres en edad de procrear, en
quienes hay que ser cauteloso con el tratamiento
antiviral oral ya que algunos agentes parecen ser
más seguros que otros).
Se recomienda hacer un control de cerca después
de interrumpir o retirar el tratamiento oral.
Es aconsejable verificar coinfección con VIH antes
del tratamiento.
Hepatitis HBeAg-negativa
La HBeAg-negativa representa una fase tardía en el
curso de la infección crónica con VHB.
Recomendaciones para el tratamiento de VHB
ADN del VHB ≥ 104 UI/mL o ≥ 105 c/mL y ALT
sérico > 2 × LSN
• Considerar biopsia hepática en pacientes con ADN
del VHB ≥ 104 UI/mL o ≥ 105 c/mL y ALT sérico
< 2 × LSN o ADN del VHB ≥ 103 UI/mL o ≥ 104 c/
mL y ALT sérico > LSN; tratar si la biopsia hepática muestra necro inflamación moderada/severa o
fibrosis significativa.
• ADN del VHB ≥ 103 UI/mL o ≥ 104 c/mL en pacientes con cirrosis compensada.
• ADN del VHB detectable en pacientes con cirrosis
descompensada.
1. El régimen de tratamiento puede ser interferón
convencional (no en presencia de insuficiencia
hepática), PEGinterferón alfa, o análogos de nucleósido/nucleótido.
2. En pacientes con contraindicaciones al interferón,
cirrosis descompensada o enfermedad autoinmune, se recomienda hacer análogos de nucleósido/
nucleótido orales.
3. La terapia con interferón o PEGinterferón debe
mantenerse durante 1 año.
4. Para la terapia antiviral, se prefiere utilizar agentes
con una baja tasa de resistencia como adefovir,
entecavir, o tenofovir, particularmente en pacientes
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
5.
6.
7.
8.
con cirrosis. Sin embargo, cuando existen importantes limitaciones económicas, se puede iniciar
el tratamiento con lamivudina (o telbivudina),
agregando adefovir cuando se detecta resistencia
a la droga o cuando el ADN del VHB se mantiene
a ≥ 104 UI/mL o ≥ 105 c/mL en la semana 24 de
tratamiento.
No se conoce la duración óptima de tratamiento
antiviral para la HBC HBeAg-negativa, pero si se
sabe que se necesita un tratamiento a largo plazo
por más de 1 año –posiblemente por toda la vida o
hasta que se pierda HBsAg.
Se recomienda controlar la bioquímica y el ADN
del VHB cada 3–6 meses para evaluar la respuesta
al tratamiento y para una detección temprana de la
resistencia a la droga.
Cuando se detecte resistencia a una droga debe
cambiarse la droga o agregar una droga para la
que no haya resistencia. Es preferible agregar
tratamiento, particularmente en pacientes con
fibrosis avanzada o con ADN del VHB ≥ 105 UI/
mL o ≥ 106 c/mL.
Antes de iniciar el tratamiento con análogos de
nucleósido/nucleótido, hay que hacer pruebas para
detectar VIH.
Resistencia a la droga
Se pueden utilizar las siguientes estrategias para
evitar la resistencia:
• Para la terapia de primera línea, elegir medicamentos antivirales potentes y/o uno con una baja
incidencia de resistencia (alta barrera genética)
con el tiempo.
• Debe hacerse un control frecuente de la carga
viral (cada 3-6 meses) durante el tratamiento, y
hacer pruebas de resistencia (genotipo) en caso de
progresión viral o supresión viral subóptima, para
poder detectar la resistencia genotípica antes de
que aparezcan consecuencias clínicas.
• Si el ADN del VHB es > 105 UI/mL o ≥ 106 c/mL
y/o ALT se ha elevado en el momento de detectar
inicialmente la resistencia, es preferible agregar
otro agente antiviral que cambiar a otro antiviral.
(No se ha descrito ninguna resistencia medicamentosa a interferón, si bien algunos individuos no
muestran reducción del ADN del VHB, en cuyo
caso debe interrumpirse el tratamiento).
Coinfección
VHB–VHD. El virus de hepatitis D (VHD) es un
virus defectuoso con un genoma de ARN circular y
una proteína con una única estructura, el antígeno delta de hepatitis. El virus necesita al antígeno de superficie VHB para envolver su antígeno delta. Esta función
de ayuda al VHB es importante para el ensamblaje y
la propagación de VHD. Hasta 5% de la población
159
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
mundial está infectada con VHB, y probablemente 5%
de los que están infectados crónicamente con VHB
estén también infectados con VHD. Sin embargo,
algunas áreas endémicas en el mundo en desarrollo
pueden tener tasas mucho más altas. El virus produce
coinfección simultáneamente con VHB, o sobreinfección en sujetos ya crónicamente infectados con VHB.
La coinfección evoluciona a la cronicidad solo en 2%,
mientras que la sobreinfección lleva a una enfermedad
progresiva y cirrosis en más de 80% de los casos.
Aparece cirrosis a una edad más temprana que en los
pacientes con monoinfección crónica de VHB.
Recomendaciones
• Debe instrumentarse la vacunación universal
contra VHB para evitar la infección de VHD en la
comunidad y por lo tanto disminuir su prevalencia.
• Debe evaluarse a los pacientes HBsAg-positivos
para descartar la infección con VHD, particularmente si la hepatitis muestra poca o ninguna
replicación viral VHB (es decir, una baja carga
viral de VHB).
• Se puede diagnosticar la infección con VHD
mediante la detección del ARN de VHD en suero mediante PCR, o indirectamente, detectando
anticuerpos contra el antígeno contra hepatitis D
(anti-HD) de las clases IgG e IgM.
• Debe tratarse la hepatitis D crónica con interferón
(preferentemente interferón pegilado) durante por
lo menos 12 meses.
VHB–VHC. Puede ocurrir infección con los
virus de VHB y hepatitis C (VHC), ya que ambos
comparten similares factores de riesgo y modos de
transmisión. Como consecuencia, la coinfección con
los dos agentes ocurre bastante frecuentemente, particularmente en áreas geográficas donde ambos agentes
tienen gran endemicidad. Por las mismas razones,
en las poblaciones de alto riesgo puede observarse
coinfección con VHB y VHC e inclusive la triple
infección con VHB, VHC y VIH y potencialmente
cuádruple (VHD además).
Los interferones (e interferones pegilados) son
agentes terapéuticos bien establecidos tanto para VHB
como VHC y representan el tratamiento de elección
de los pacientes coinfectados (en ausencia de VIH).
Cuando predomina VHC (ARN de VHC detectable
y ADN del VHB bajo o indetectable) se recomienda
hacer tratamiento con PEGinterferón y ribavirina.
Cuando predomina VHB (niveles altos de ADN del
VHB), a menudo se ha despejado la hepatitis C (es
decir, ARN de VHC indetectable). Puede preferirse
monoterapia con PEGinterferón. En el caso de contraindicaciones al tratamiento basado en interferón,
puede utilizarse nucleósidos/nucleótidos orales activos
contra VHB, cuando es este último el que se está re160
plicando activamente. Se requiere un control regular
de ALT y del ARN del VHC y el ADN del VHB durante y después del tratamiento, ya que la supresión
del virus dominante gracias a la terapia antiviral puede
llevar a reactivación de virus previamente suprimidos.
VHB-VIH. Se estima que hay 40 millones de personas en el mundo infectadas con VIH. La infección
crónica con VHB puede aparecer debido a los modos
comunes de transmisión de los virus-parenteral, vertical, y sexual.
La prevalencia de infección con HBC entre las
personas infectadas con VIH puede ser más de diez
veces mayor que la de la población general. En
términos generales la infección crónica con VHB
ocurre en 6-14% de las personas infectadas con VIH
en Europa Occidental y en Estados Unidos. En los
grupos de riesgo, las tasas de infección son 4-6% entre heterosexuales, 9-17% de los hombres que tienen
sexo con hombres, y 7-10% de los usuarios de drogas
inyectables.
La ausencia de ensayos controlados y la actividad
doble de algunos agentes complica el manejo de la
infección por HBC en pacientes con coinfección con
VIH. Los regímenes de tratamiento dependen de la
situación clínica de VIH y VHB, pero debe evitarse la
monoterapia con un agente eficaz contra VIH y VHB,
ya que de no hacerlo podría aparecer rápidamente
resistencia a ambos (VIH y VHB). Por lo tanto, todos
los pacientes con HBC deberían siempre descartar la
presencia de coinfección con VIH antes de iniciar el
tratamiento antiviral.
Los principales objetivos del tratamiento anti-VHB
(Figuras 7, 8) son detener o disminuir el avance de la
enfermedad hepática, y evitar la cirrosis y el CHC.
La seroconversión a anti-HBe no es una meta realista
en los pacientes coinfectados con VIH. La supresión
prolongada de la replicación de VHB lleva a mejora
histológica, una disminución importante o una normalización de las aminotransferasas, y a evitar la
progresión hacia la cirrosis y la enfermedad hepática
terminal.
El control viral sostenido requiere una terapia de
mantenimiento a largo plazo. La interrupción del
tratamiento en particular puede acompañarse de una
reactivación con VHB y empujes de ALT. La desventaja de un tratamiento largo es el riesgo de resistencia
de VHB. Para reducir la resistencia medicamentosa,
la mayoría de los pacientes coinfectados necesitan una
terapia de combinación contra el VHB.
7. Vacunación contra hepatitis B
Introducción
Un programa para vacunación universal de todos
los recién nacidos es un paso clave hacia un control
efectivo de la infección por el VHB a nivel mundial.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
La vacunación contra hepatitis B tiene una muy
buena relación costo-efectividad, ya que evita la infección con VHB, y por lo tanto reduce la incidencia
de hepatitis crónica, cirrosis, y CHC en la población
vacunada.
Vacunación activa con la vacuna contra hepatitis B
El HBsAg es el antígeno usado en la formulación
de la vacuna de hepatitis B. Se produce a partir de una
levadura, utilizando tecnología ADN recombinante.
Se encuentra disponible como preparado con un
agente único o en combinación fija con otras vacunas.
Vacunación pasiva con inmunoglobulina contra
hepatitis B (HBIg)
HBIg se prepara a partir del plasma de inividuos
que tienen altas concentraciones de anti-HBs. La dosis
estándar de HBIg en adultos es 0,06 mL/kg para todas
las aplicaciones. En dosis estándar, otorga protección transitoria (es decir, durante aproximadamente
3-6 meses) contra la infección con VHB. HBIg se
administra mediante inyección intramuscular, preferentemente en el deltoides o en el músculo glúteo.
Si se administra con la vacuna contra hepatitis B, la
vacuna HBIg debe administrarse en un sitio diferente.
Profilaxis preexposición
Una estrategia integral para eliminar la transmisión
de VHB debe comenzar con un programa de vacunación antes de la exposición. Este debería incluir la
vacunación universal de:
• Todos los recién nacidos en el momento del nacimiento, particularmente aquellos hijos de mujeres
embarazadas que tuvieron pruebas positivas para
el antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg).
• Inmunoprofilaxis post exposición en niños nacidos
de madres cuyo estado HBsAg se desconoce.
• Puesta al día de la vacunación para todos los niños
y adolescentes que no hayan sido vacunados previamente.
• Vacunación de adultos no vacunados expuestos a
riesgos de infección VHB (sin embargo, habitualmente los individuos de “alto riesgo” suelen no
tener acceso o información de las dependencias de
salud; por lo tanto se necesita vacunación infantil
universal).
Esquemas de vacunación
• La vacunación primaria consiste en tres o más
dosis intramusculares de vacuna contra hepatitis B
administrada a 0, 1, y 6 meses; con esto se logran
respuesta de anticuerpos positivas en 30-55% de
los adultos con edades ≤ 40 años después de la
primera dosis, 75% después de la segunda dosis,
y > 90% después de la tercera dosis. Estas tasas de
respuesta disminuyen cuando la vacuna de admiGastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
HBeAg, ADN de VHB
ALT
ALT normal
ADN de VHB baja*
ALT elevada
ADN de VHB alto*
Control
Biopsia hepática
Metavir A ≤ 1 F ≤ 1
(puntuación de la biopsia hepática)
Metavir A ≥ 2 F ≥ 2
(puntuación de la biopsia hepática)
HBeAg-positivo:
Tratar VHB sólo
TDF + 3TC/FTC
Control
HBeAg-negativo:
Tratar VHB sólo
TDF + 3TC/FTC
Figura 7. Algoritmo de tratamiento resumido para hepatitis B crónica en pacientes coinfectados con virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Pacientes sin indicación de terapia
anti-VIH. ALT, alanino aminotransferasa; FTC, emtricitabina; HBeAg, antígeno e de hepatitis
B; VHB, virus de hepatitis B; 3TC, lamivudina; TDF, tenofovir. *ADN del VHB: ≥ 104 UI/mL
(o > 105 c/mL) en pacientes HBeAg-positivos o HBeAg-negativos.
Indicación inmediata de terapia anti-HIV
ADN de VHB
bajo
Cualquier ARV,
controlar ADN de
VHB
Controlar función
hepática
TDF + 3TC/FTC
Evitar 3TC/FMC
sin TDF—
es decir, evitar
monoterapia 3TC
ADN de VHB*
elevado
Nunca recibió
Lamivudina
ARV con
TDF + 3TC/FTC
Cirrosis
ADN de VHB ± detección
VHB resistente a
Lamivudina
ARV con
TDF + 3TC/FTC
Sustituir 1 NRTI
con TDF + FTC
Figura 8. Indicación inmediata para terapia anti-VIH. ARV, agente antiretroviral; FTC,
emtricitabina; VHB, virus de hepatitis B; VIH, virus de inmunodeficiencia humana; 3TC,
lamivudina; TDF, tenofovir. *ADN del VHB: ≥ 104 UI/mL (o > 105 c/mL) en pacientes
HBeAg-positivos o HBeAg-negativos.
161
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
•
•
•
nistra a individuos mayores (por ejemplo, < 90%
en personas > 40 años, 75% en los mayores de
60 años).
Otros esquemas de vacunación innovadores (por
ejemplo, 0, 1, y 4 meses o 0, 2, y 4 meses) alcanzan tasas de protección específicas para las dosis
y finales similares a las obtenidas con el esquema
0, 1, 6 meses, y pueden ser más prácticas para los
recién nacidos.
Se sabe que hay factores vinculados al huesped
(como, tabaquismo, obesidad, cirrosis, factores
genéticos, inmunosupresión, insuficiencia renal,
etc) que reducen la respuesta a la vacuna.
Para los sujetos ≥ 18 años de edad que no vivan
en un área donde la hepatitis A sea endémica,
tanto hepatitis A y B, se encuentra disponible una
vacuna combinada contra hepatitis A-hepatitis B
(Twinrix).
Profilaxis postexposición
En aquellos individuos que hayan tenido una exposición reciente a sangre u otros líquidos corporales
(ya sea parenteral o sexual), debe considerarse la
profilaxis posterior a la exposición, si se la puede realizar de una manera opotuna. Antes de administrar la
vacuna debe evaluarse el estado del antígeno de superficie de hepatitis B de la fuente infectante y el estado
anti-HBs de la persona expuesta. Los individuos sin
vacunación previa deberían recibir tanto HBIg como
la vacuna contra hepatitis B inmediatamente después
de la exposición (preferentemente dentro de las 24 horas). Cuando se administra la vacuna contra hepatitis
B simultaneamente con HBIg, debe utilizarse un sitio
de inyección diferente. La serie de vacunas contra
hepatitis B se completa también a los 0, 1, y 6 meses.
Las personas que están en proceso de vacunación
(pero que todavía no han completado la serie de vacunas) deben recibir la dosis correspondiente de HBIg
y se les debe recomendar que completen la serie de
vacunaciones contra hepatitis B.
Los respondedores a la vacuna tienden a mantener
niveles protectores de anti-HBs durante un tiempo
prolongado. Los individuos que responden a la vacunación contra hepatitis B están protegidos durante por
lo menos 20 años (tal vez de por vida), aún aquellos
vacunados que no presenten niveles detectables de
anti-HBs en el momento de una exposición reciente.
Por lo tanto, las personas inmunocompetentes que
se sabe que han respondido a la vacunación contra hepatitis B con concentraciones anti-HBs de ≥ 10 mIU/
mL (preferentemente más alto que ese valor) no
necesitan inmunización adicional pasiva ni activa
después de una exposición a HBV. Tampoco necesitan
exámenes periódicos para evaluar las concentraciones
anti-HBs.
En el cao de individuos inmunocompetentes, no se
162
recomienda hacer dosis de refuerzo de rutina, hayan
recibido la vacunación como lactantes, adolescentes,
o adultos. Del mismo modo, no se recomienda hacer
pruebas serológicas para valorar las concentraciones
de anticuerpos en ningún grupo de edad, excepto
quizás en ciertas circunstancias—por ejemplo, debe
darse una dosis de refuerzo cuando el nivel de antiHBs es < 10 mIU/mL. Es prudente recomendar dosis
de refuerzo a individuos con un riesgo claro de infección por VHB en curso (por ejemplo, cuando la pareja
sexual presenta serología positiva para HBsAg, o entre
el personal de la salud).
Embarazo
La administración de la vacuna contra hepatitis B a
mujeres embarazadas no entraña riesgos teratogénicos
o de otro tipo para el feto. No existen contraindicaciones para vacunación contra hepatitis B o administración HBIg en madres embarazadas o que amamantan).
8. Búsquedas automáticas, guías, lecturas adicionales, y sitios web
Introducción y búsquedas automáticas
para PubMed
Esta sección brinda las mejores opciones para obtener más información y ayuda sobre la hepatitis B.
PubMed/Medline (www.pubmed.org) es la mejor
fuente para mantenernos actualizados con las nuevas
evidencias sobre la hepatitis B. Los dos vínculos a
continuación son búsquedas automáticas preprogramadas en PubMed para buscar literatura sobre hepatitis B basada en la evidencia de los últimos 3 años
(vínculo #1) y de los últimos 3 meses (vínculo #2).
Simplemente pulse el vínculo.
•
•
Link 1: Hepatitis B en los últimos 3 años
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/
query.fcgi?cmd=PureSearch&db=
pubmed&details_term=%28%22hepatitis%20
b%22%5BMeSH%20Terms%5D%20
OR%20hepatitis%20b%5BText%20
Word%5D%29%20AND%20%28MetaAnalysis%5Bptyp%5D%20OR%20Practice%20
Guideline%5Bptyp%5D%20OR%20Randomized%20Controlled%20Trial%5Bptyp%5D%20
OR%20Review%5Bptyp%5D%29%20
AND%20jsubsetaim%5Btext%5D%20
AND%20%222004/04/09%2004.50%22%5BPDAT%5D%20%3A%20
%222007/04/09%2004.50%22%5BPDAT%5D
Link 2: Hepatitis B en los últimos 3 meses
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/
query.fcgi?cmd=PureSearch&db=pubm
ed&details_term=%28%22hepatitis%20
b%22%5BMeSH%20Terms%5D%20
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
OR%20hepatitis%20b%5BText%20
Word%5D%29%20AND%20%28MetaAnalysis%5Bptyp%5D%20OR%20Practice%20
Guideline%5Bptyp%5D%20OR%20Randomized%20Controlled%20Trial%5Bptyp%5D%20
OR%20Review%5Bptyp%5D%29%20
AND%20%28systematic%5Bsb%5D%20
OR%20medline%5Bsb%5D%29%20AND%20%222007/01/09%20
04.54%22%5BPDAT%5D%20%3A%20
%222007/04/09%2004.54%22%5BPDAT%5D
Guías y declaraciones de consenso
- Alberti A, Clumeck N, Collins S, Gerlich W,
Lundgren J, Palù G, et al. Short statement of
the first European Consensus Conference on the
treatment of chronic hepatitis B and C in VIH
co-infected patients. J Hepatol 2005; 42: 615-24
(PMID: 15916745).
- Bruix J, Sherman M; Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of
Liver Diseases. Management of hepatocellular
carcinoma. Hepatology 2005; 42: 1208-36 (PMID:
16250051).
- de Franchis R, Hadengue A, Lau G, Lavanchy
D, Lok A, McIntyre N, et al. EASL International
Consensus Conference on Hepatitis B. 13-14
September, 2002, Geneva, Switzerland. Consensus
statement (long version). J Hepatol 2003; 39 Suppl
1: S3-25 (PMID: 14708673).
- Liaw YF. 2008 APASL [Asian-Pacific Association
for the Study of the Liver] guidelines for VHB
management [provisional] (available at: http://
www.apasl.info/pdf/GuidelinesVHB.pdf, accessed
30 August 2008).
- Lok AS, McMahon BJ, Chronic hepatitis B, Hepatology 2007; 45: 507-39 (available at: http://
www.aasld.org/practiceguidelines/Documents/
Practice%20Guidelines/chronichepBcorrection.
pdf, accessed 30 August 2008).
- Mast EE, Margolis HS, Fiore AE, Brink EW,
Goldstein ST, Wang SA, et al. A comprehensive
immunization strategy to eliminate transmission
of hepatitis B virus infection in the United States:
recommendations of the Advisory Committee on
Immunization Practices (ACIP) part 1: immunization of infants, children, and adolescents. MMWR
Recomm Rep 2005; 54 (RR-16): 1-31 (available at
http://www.ngc.org/summary/summary.aspx?doc_
id=8526, accessed 30 August 2008).
- Mast EE, Weinbaum CM, Fiore AE, Alter MJ, Bell
BP, Finelli L, et al. A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis
B virus infection in the United States: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP) Part II: immunization
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
-
of adults. MMWR Recomm Rep 2006; 55(RR16):1–33; quiz CE1–4 (available at: http://www.
ngc.org/summary/summary.aspx?doc_id=10245,
accessed 30 August 2008).
World Gastroenterology Organisation. World Digestive Health Day 29 May 2007. Vade mecum:
hepatitis B (available at http://www.worldgastroenterology.org/videmecum/, accessed 30 August
2008).
Otras lecturas
- Gish RG, Gadano AC. Chronic hepatitis B: current
epidemiology in the Americas and implications
for management. J Viral Hepat 2006; 13: 787-98
(PMID: 17109678).
- Goldstein ST, Zhou F, Hadler SC, Bell BP, Mast
EE, Margolis HS. A mathematical model to estimate global hepatitis B disease burden and vaccination impact. Int J Epidemiol 2005; 34: 1329-39
(PMID: 16259217).
- Lavanchy D. Worldwide epidemiology of VHB
infection, disease burden, and vaccine prevention. J Clin Virol 2005;34 Suppl 1: 1-3 (PMID:
16461208).
- Locarnini S, Hatzakis A, Heathcote J, Keeffe EB,
Liang TJ, Mutimer D, et al. Management of antiviral resistance in patients with chronic hepatitis B.
Antivir Ther 2004; 9: 679-93 (PMID: 15535405).
- Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis B. Hepatology 2007; 45: 507-39 (PMID: 17256718).
- Marcellin P, Castelnau C, Martinot-Peignoux M,
Boyer N. Natural history of hepatitis B. Minerva
Gastroenterol Dietol 2005; 51: 63-75 (PMID:
15756147).
- Shepard CW, Simard EP, Finelli L, Fiore AE, Bell
BP. Hepatitis B virus infection: epidemiology
and vaccination. Epidemiol Rev 2006; 28: 112 25
(PMID: 16754644).
Sitios Web
• American Association for the Study of Liver
Diseases
www.aasld.org/
• International Association for the Study of the
Liver
http://www.iaslonline.com/
• Viral Hepatitis Prevention Board
www.vhpb.org
• American Liver Foundation
www.liverfoundation.org
• Hepatitis Foundation International
www.hepfi.org/
• American Hepato-Pancreato-Biliary Association
www.ahpba.org
• European Association for the Study of the Liver
www.easl.ch
163
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HEPATITIS B - J. Heathcote et al.
Guías Clínicas
•
•
•
•
•
•
164
International Liver Transplantation Society
www.ilts.org
Safe Injection Global Network (SIGN)
www.injectionsafety.org
World Health Organization hepatitis B information
http://www.who.int/immunization/topics/
hepatitis_b/en/index1.html
Centers for Disease Control and Prevention
http://www.cdc.gov/ncidod/diseases/hepatitis/b/
Hepatitis B Foundation
http://www.hepb.org/
Advanced Immunization Management (AIM)/
Program for Appropriate Technology in
Health(PATH): hepatitis B–specific resources
http://aim.path.org/en/vaccines/hepb/resources/
hepb/index.html
9. Consultas y opiniones
El Comité de Guías Prácticas agradece los comentarios y consultas de los lectores. ¿Siente que hemos
descuidado algún aspecto de este tema? ¿Piensa que
algún procedimiento entrañe algún riesgo adicional?
Cuéntenos su propia experiencia. Pulse el enlace a
continuación y envíe su opinión.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 148-164
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
Guías Clínicas
Guías prácticas de la Organización Mundial
de Gastroenterología: Helicobacter pylori
en los países en desarrollo
Profesor R. H. Hunt, Presidente, Canadá; Profesor S. D. Xiao, China;
Profesor F. Megraud, Francia; Profesor R. León-Barua, Perú;
Profesor F. Bazzoli, Italia; Profesor S. van der Merwe, Sudáfrica;
Profesor L. G. Vaz Coelho, Brasil; Profesor K. M. Fock, Singapur;
Profesor S. Fedail, Sudán; Profesor H. Cohen, Uruguay;
Profesor P. Malfertheiner, Alemania; Profesor N. Vakil, EE.UU.;
Profesor S. Hamid, Pakistán; Profesor K. L. Goh, Malasia;
Profesor B. C. Y. Wong, Hong Kong; Dr. J. H. Krabshuis, Francia
WGO Practice Guideline on Helicobacter pylori
[Official Spanish translation of the WGO]
Contenido
1. Resumen y abreviaturas
166
2. Epidemiología
2.1 Introducción de los aspectos mundiales
y puntos clave
166
166
3. Patogenia, historia natural y afecciones
asociadas
3.1 Introducción
3.2 Historia natural
3.3 Transmisión de Helicobacter pylori
3.4 Riesgo de neoplasias malignas y no
malignas
167
4. Diagnóstico de Helicobacter Pylori
4.1 Introducción
4.2 Síntomas, signos, diagramas de flujo
4.3 Pruebas diagnósticas para Helicobacter
pylori
4.4 Maastricht –III – Opciones diagnósticas
4.5 Cascada de opciones diagnósticas para
los países en desarrollo
4.6 Diagnóstico diferencial
168
168
169
170
5. Manejo de Helicobacter Pylori
5.1 Introducción
172
172
167
167
167
168
171
171
171
5.2 Enfoques de tratamiento
5.3 Resistencia a los antibióticos
174
174
5.4 Prevención
175
6. Screening para infección por Helicobacter
pylori
175
7. Sitios web útiles, pautas y lectura adicional
7.1 Helicobacter pylori – Pautas y declaraciones de consenso pertinentes
7.2 Lectura adicional
7.3 Sitios útiles en la red
177
177
8. Apéndice 1 Grupos de consenso de Hp y
otras recomendaciones
8.1 Maastricht–III
8.2 Singapur
8.3 Tratamiento de erradicación de
Helicobacter Pylori – Conferencia
Española de Consenso – II, 2005
8.4 American College of Gastroenterology
8.5 Brasil 2005–II Conferencia de Consenso
sobre Infecciones por Hp
8.6 China
8.7 Grupo de Consenso Asia-Pacífico
179
9. Consultas y opiniones
181
178
179
179
180
180
180
180
181
181
165
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
1. Resumen y abreviaturas
2. Epidemiología
Helicobacter es un género de bacterias microaerófilas Gram negativas, de la familia Spirillaceae; se trata
de microorganismos espiralados, móviles, con flagelos
provistos de múltiples vainas.
Helicobacter pylori (Hp) es un germen común e
infecta a la mitad de la población mundial. La prevalencia es alta en los países en desarrollo y más baja en
el mundo desarrollado.
En los países en desarrollo Hp constituye un problema sanitario. La alta prevalencia de la infección
hace necesario desarrollar intervenciones de salud
pública. Es probable que una vacuna terapéutica sea
la única estrategia que posibilitaría una diferencia decisiva en la prevalencia e incidencia a nivel mundial.
Sin embargo, el enfoque a corto plazo – siempre
y cuando los recursos lo permitan – sería una estrategia de “prueba diagnóstica y tratamiento” (“test
and treat”) para aquellos individuos en riesgo de
desarrollar úlcera péptica o cáncer gástrico, así como
para aquellos con síntomas graves de dispepsia e
indigestión.
El tratamiento de erradicación de Hp utiliza ya sea
el triple tratamiento (IBP + 2 antibióticos) o la terapia
cuádruple (IBP + 2 antibióticos + bismuto), si se dispone de bismuto.
La terapia cuádruple es más barata que la terapia
triple y es igualmente buena, y ambas confieren tasas
muy altas de erradicación.
La duración del tratamiento sigue siendo un tema
controvertido, pero no hay grandes diferencias entre
los resultados de los tratamientos de 14, 10 y 7 días,
mientras que las diferencias de costos pueden ser
sustanciales.
Los países en desarrollo presentan una alta resistencia antibiótica. Es en esos países especialmente,
que los medicamentos originales o genéricos de alta
calidad corren el riesgo de ser desplazados fuera del
mercado por imitaciones baratas, de mala calidad.
Puntos clave
• La prevalencia mundial de Hp es mayor de 50%.
• Se está viendo una disminución de dicha prevalencia en el mundo desarrollado.
• Los países en desarrollo presentan una alta prevalencia de Hp.
• La prevalencia del Hp puede variar significativamente dentro de un mismo país y entre los diversos países.
ERGE
Linfoma MALT
NNT
IBP
UP
RUT
SAT
UBT
166
Enfermedad por reflujo gastroesofágico.
Linfoma de Tejido Linfoide Asociado a la Mucosa.
Número que se necesita tratar.
Inhibidor de la bomba de protones
Úlcera péptica.
Rapid Urease Test: Prueba rápida
de la ureasa.
Stool Antigen test: Prueba de antígeno fecal.
Urea Breath Test: Prueba de urea en
el aliento.
2.1. Introducción del aspecto global y de puntos
clave
A nivel mundial hay diferentes cepas de Hp que
difieren en su virulencia, entrando en juego factores
del huésped y factores ambientales, determinando
diferencias en la expresión de la enfermedad.
La edad, etnia, género, geografía y estatus socioeconómico son todos factores que influyen en la
incidencia y prevalencia de la infección por Hp. La
prevalencia general es alta en los países en desarrollo
y más baja en los países desarrollados. Dentro del
mismo país puede haber una variación igualmente amplia en cuanto a la prevalencia entre las poblaciones
urbanas de mayor nivel económico y las poblaciones
rurales.
Las principales razones para la variación comprenden las diferencias socioeconómicas existentes entre
las poblaciones. La transmisión de Hp es fundamentalmente por las vías oral-oral o fecal-oral. Entre los
muchos factores que juegan un importante papel en
determinar la prevalencia general de la infección se
encuentran la falta de una adecuada higiene, agua
potable segura, higiene básica, dietas pobres y superpoblación (Tablas 1 y 2).
Tabla 1. Infección por Hp a nivel mundial
México, América Central / del Sur
70%-90%
África
70%-90%
Asia
50%-80%
Europa del Este
Europa Occidental
70%
30%-50%
Estados Unidos y Canadá
30%
Australia
20%
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
3. Patogenia, Historia Natural y Condiciones
Asociadas
Tabla 2. Prevalencia de H. pylori en los países en desarrollo
País/región
Puntos Clave
• Todos los sujetos que presentan Hp desarrollan
gastritis –ya sea una pangastritis o una gastritis a
predominancia antral.
• La infección por Hp es fundamentalmente asintomática.
• 15-20% de las personas infectadas presentarán
úlcera péptica.
• Menos de 1% de la población infectada presentará
cáncer gástrico –pero existen variaciones regionales.
3.1. Introducción
Actualmente se acepta que Hp es responsable de
los procesos patológicos que llevan a una gastritis
activa crónica, enfermedad gastroduodenal severa,
incluyendo úlcera péptica, cáncer gástrico y linfoma
MALT gástrico. Todos los sujetos infectados desarrollarán gastritis. Muchos pueden mantenerse asintomáticos. La remisión espontánea es infrecuente. Sólo una
pequeña proporción presenta enfermedad clínicamente
significativa como úlcera péptica o cáncer gástrico.
3.2. Historia Natural
No queda claro si la historia natural de Hp evoluciona de forma diferente en las distintas partes del
mundo. Además de factores genéticos del huésped y
de la cepa de Hp, intervienen factores ambientales, y
todos los sujetos infectados tienen una gastritis activa
crónica. Ciertas cepas parecen haber sobrevivido más
efectivamente en la evolución epidemiológica de la
enfermedad; así pues, se observa como ejemplo que
las cepas cagA positivas pueden sobrevivir mejor que
otras.
La mayoría de los sujetos infectados con Hp nunca
padece ningún síntoma relacionado con su infección.
La desaparición espontánea de la infección es
inhabitual. La proporción de personas que desarrolla
enfermedad grave como UP es 15%-20% y menos de
1% de ellas presentarán cáncer gástrico.
Las personas infectadas tienen de 2 a 6 veces más
riesgo de desarrollar cáncer gástrico y linfoma tipo
MALT, comparado con sus contrapartes no infectadas.
No queda claro cuál es el papel de Hp en la dispepsia
no ulcerosa.
3.3. Transmisión de Hp
No se sabe exactamente cómo se transmite el Hp
o por qué algunos pacientes se tornan sintomáticos
mientras que otros no lo hacen. Lo más probable es
que la infección se disemine a una edad muy temprana
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
Adultos
(> 21) (%)
Niños
Africa
Etiopía
> 95
Gambia
> 95
Nigeria
91
48% (2-4 años) a 80% (6 años)
95% (5 años)
82% (5-9 años)
Asia
Bangladesh
> 90
58% (0-4 años) a 82% (8-9 años)
China
55
41% (3-12 años)
India
88
22% (0-4 años) a 87% (10-19 años)
Siberia
85
30% (5 años) a 63% (15-20 años)
Sri Lanka
72
67% (6-19 años)
Egipto
90
50% (3 años)
Jordania
82
Libia
94
50% (1-9 años) a 84% (10-19 años)
Arabia Saudita
80
40% (5-9 años)
Turquía
80
64% (6-17 años)
65
51% (5-10 años)
Medio Oriente
América Central
Guatemala
México
43% (5-9 años)
América del Sur
Bolivia
54% (5 años)
Brasil
82
30% (6-8 años) a 78% (10-19 años)
Chile
72
36% (3-9 años)
Perú
52% (3 años)
Tabla 3. Patogenia y respuesta
(Según la Conferencia de Consenso Asia Pacífico – ver sección 7.1, no 7)
Respuesta del tejido
Inflamación
Fenómeno
primario
Estimulación
antigénica
Fenómeno
secundario
Hiperacidez
Resultado
clínico
Ulceración
duodenal
Linfoma
células β
3-6
6-50
Asociación
con H. pylori
Gastritis
atrófica
Adenocarcinoma
gástrico
no cardias
2-8
?
Esofagitis
por reflujo y
secuelas
0,2 - 0,6
167
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
a través de las vía fecal-oral u oral-oral. Especialmente en el mundo en desarrollo, es posible que los
reservorios ambientales incluyan también fuentes
contaminantes híbridas. Si bien la difusión iatrogénica
a través de endoscopios contaminados ha sido documentada, es posible evitarla si se hace una limpieza
correcta de los equipos.
En los niños la prevalencia de infección por Hp
varía entre 10-80% en diferentes poblaciones a nivel
mundial.
Para los 10 años de edad, más de 50% de los niños
del mundo están infectados. Por lo tanto, la identificación de los mecanismos de transmisión en ese grupo
etario es de fundamental importancia.
Factores de riesgo conocidos:
• Bajo nivel socioeconómico.
• Condiciones de hacinamiento.
• Colecho - varios niños que duerman en la misma
cama.
• Familias con muchos hermanos.
• Agua no limpia.
• Etnia.
• Presencia de la infección en algún miembro de la
familia.
3.4. Riesgo de Patología Maligna y Benigna
Hay diferencias substanciales en el riesgo de cáncer gástrico entre los países. En China y Japón por
ejemplo, el riesgo de cáncer gástrico es mucho más
alto que en el Reino Unido o en EEUU. En África,
por otro lado, la expectativa de vida es baja y la gente
no vive el tiempo suficiente como para desarrollar un
cáncer gástrico.
La incidencia de la enfermedad relacionada con los
AINES es más alta en los países occidentales, pero
la incidencia de úlcera relacionada con H. pylori es
muy baja.
Se necesita más investigación para comprender
los factores de riesgo –por ejemplo en Malasia, de
los tres grupos étnicos que componen la población,
los chinos son los que tienen mayor riesgo de desarrollar cáncer gástrico comparado con la población
india y malaya. Se ignora aún la causa de esta diferencia.
El enigma africano –muy baja incidencia de cáncer
gástrico– puede estar más relacionado con la baja
expectativa de vida (40 años de promedio en muchas
partes de África Subsahariana) que con el posible
efecto protector adjudicado a la infección por Hp.
Estudios de investigación recientes en África sugieren
que el enigma africano no es solamente resultado de
factores de virulencia bacteriana sino que pueden estar
incidiendo factores específicos de los huéspedes como
la dieta y la etnia.
168
4. Diagnóstico de Hp
Puntos Clave
• La Prueba de Aliento con Urea (UBT) es la recomendada para diagnosticar Hp antes del tratamiento.
• La serología es menos exacta y no identifica infección activa. Sin embargo, en países en desarrollo
donde la prevalencia es alta, la serología es un
predictor confiable de infección.
• UBT es la prueba preferida para confirmar la erradicación.
• No debería realizarse UBT durante las 2 semanas
siguientes al tratamiento con IBP y dentro de las 4
semanas de tratamiento antibiótico.
• Las pruebas de antígenos fecales no son utilizadas
con frecuencia a pesar de su alta sensibilidad y
especificidad; deberían tener un lugar más prominente, ya que son baratas y no invasivas.
• Las pruebas con tiras de papel no son utilizadas
con frecuencia. Los resultados son malos y no
pueden ser equiparados a la serología con ELISA.
• Las pruebas de aliento sólo identifican una “huella
digital” y no una infección activa.
4.1. Introducción
¿Cuáles son las principales herramientas diagnósticas para identificar Hp? ¿Cómo es la relación costoefectividad que tienen en situaciones de bajos recursos? ¿Cuál sería una cascada aceptable de opciones
para alcanzar fines diagnósticos igualmente amplios?
Las pruebas diagnósticas para Helicobacter pylori
habitualmente se dividen en pruebas basadas en la
endoscopía y pruebas que no requieren dicha técnica.
Las técnicas pueden ser directas: cultivo, demostración microscópica del microorganismo, o indirectas:
utilizando ureasa o la respuesta a los anticuerpos
como indicador de la enfermedad. La elección de la
prueba depende de asuntos tales como costos, disponibilidad, situación clínica, prevalencia de la infección
en la población, probabilidad de la infección previa a
la prueba, y factores tales como el uso de inhibidores
de la bomba de protones y antibióticos, que pueden
influir en los resultados del análisis.
Las pruebas serológicas (sensibilidad 92%, especificidad 83%) no dan tan buenos resultados como las
pruebas respiratorias (sensibilidad 95%, especificidad
96%) y las pruebas de antígenos fecales (sensibilidad
95%, especificidad 94%). El valor predictivo positivo
resultante más bajo (64% vs 88% u 84%, respectivamente) plantea la inquietud sobre el uso innecesario
de antibióticos cuando se utilizan pruebas serológicas.
Sin embargo, esta es una visión tradicional en los
países occidentales y no es totalmente cierta en países
con una prevalencia alta de Hp.
En un área de baja prevalencia, la serología no da
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
tan buenos resultados, por lo cual una prueba negativa
tiene más valor que una prueba positiva. En una área
de alta prevalencia puede resultar aceptable el uso de
una prueba serológica positiva.
Punto de Buena Práctica (GPP)
Asegurar que los pacientes sometidos a prueba de aliento, prueba de antígenos fecales o
endoscopía no hayan recibido medicación con
IBP o con H2RA durante un mínimo de 2 semanas antes del examen.
4.2. Síntomas, signos y diagramas de flujo
GPP
Los pacientes dispépticos deberían ser considerados para endoscopía temprana en base a
la incidencia de cáncer gástrico en un país en
particular, la presencia de síntomas o signos
de alarma tales como pérdida de peso, sangrado y anemia y la edad de presentación del
paciente, dependiendo el punto de corte en
la incidencia de cáncer gástrico para la edad
específica en el país o región donde habita.
Síntomas clave de dispepsia
• Dolor epigástrico.
• Distensión abdominal.
• Saciedad precoz.
• Sangrado.
• Náuseas.
• Vómitos.
• Pérdida del apetito.
Los síntomas comunes de úlcera incluyen un dolor
urente en el epigastrio cuando el estómago está vacío,
entre las comidas y temprano por la mañana, aunque
también pueden aparecer síntomas en otros horarios.
Pueden durar desde minutos a horas, y se alivian al ingerir alimentos o antiácidos. Entre los síntomas menos
comunes de úlcera se incluyen: náuseas, vómitos y
pérdida del apetito. También puede aparecer sangrado; el sangrado subclínco prolongado puede provocar
anemia, llevando a debilidad y fatiga si bien también
pueden aparecer hematemesis y/o melena.
Uno de los problemas del diagnóstico de Hp es
que hay varias afecciones que pueden generar esos
mismos síntomas. Se necesita un proceso riguroso de
identificación y exclusión. En los países desarrollados
está disminuyendo el uso de una estrategia de pruebas y tratamiento (“test and treat”) para los pacientes
más jóvenes que consultan por dispepsia. Lo que se
prefiere habitualmente es usar inmediatamente un
medicamento antisecretorio –un IBP. Para aquellos
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
Figura 1. Valor predictivo positivo de la prueba vs prevalencia de H. pylori.
pacientes de 50 años y mayores, sigue siendo lógico
realizar una endoscopía, buscando una patología maligna del tubo digestivo alto, realizando pruebas para
detectar la infección por Hp si no se encuentra una
neoplasia maligna.
En los países donde el riesgo de cáncer gástrico
es alto las pruebas deben hacerse a una edad más
temprana.
En los países en desarrollo donde las tasas de úlcera o cáncer son altas sería más apropiado hacer un
abordaje empírico de prueba diagnóstica y tratamiento
o endoscopía, que comenzar el tratamiento con IBP.
4.2.1. Algoritmo diagnóstico en dispepsia
Las consideraciones a realizar en los algoritmos
diagnósticos deberían considerar la incidencia y prevalencia locales, así como los recursos locales, valores
y preferencias. Lo que es aceptable y factible en una
parte del mundo, no lo es necesariamente en otra.
Los siguientes algoritmos –basados en los originales de las Guías para Infección por Hp de Asia-Pacífico– son especialmente pertinentes ya que diferencian
por áreas de baja incidencia de cáncer gástrico, alta
incidencia de cáncer gástrico, baja prevalencia de
infección por Hp y alta prevalencia de infección por
Hp, pero acceso limitado a la endoscopia.
Alta incidencia de cáncer gástrico
Tabla 4.
Baja incidencia de cáncer gástrico
Tabla 5.
Alta prevalencia de infección por Hp, pero acceso
limitado a la endoscopia
Tabla 6.
Sin embargo, desde una perspectiva de costo efectividad, en estas áreas se puede ganar mucho más con
169
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
Tabla 4. Algoritmo de dispepsia a utilizar en un área de alta
incidencia de cáncer gástrico
Dispepsia no
estudiada
Descartar dolor biliar,
reflujo, SII, etc. según
valoración clínica
Características de alarma
por edad
Test de Hp (validado
localmente, exacto)
Endoscopia
DNU
Enfermedad
Tratamiento apropiado
Positivo
Negativo
Antisecretorios/
proquinéticos empíricos
Fracaso
Test de Hp, Prueba de Helicobacter pylori; DNU: dispepsia no ulcerosa;
SII: síndrome de intestino irritable; Fracaso: persisten síntomas.
Tabla 5. Algoritmo de dispepsia a utilizar en área de baja incidencia de
cáncer gástrico para endoscopía
Dispepsia no
estudiada
Características de
alarma por edad
Descartar dolor biliar,
reflujo, SII, etc según
valoración clínica
Endoscopia
Test Hp (validado
localmente, exacto)
una estrategia de pruebas diagnósticas y tratamiento
de H pylori. En los países occidentales, los modelos
de costos han demostrado que el umbral para examinar H pylori inicialmente es 20%. Si bien los costos
difieren en otros países, podría no ser razonable comenzar aquí con supresión de ácido.
Baja prevalencia de infección por Hp y fácil acceso
a endoscopía
Tabla 7.
4.3. Pruebas diagnósticas para Hp
Puntos clave:
• La endoscopía con TRU (Test rápido de ureasa) o
cultivo son los estándares clave.
• No hay un único patrón oro.
• Las pruebas de aliento (con C14 o C13) son muy
efectivas.
• La serología no determina infección activa.
• La serología o las pruebas de punción digital
pueden ser una opción barata en lugares de bajos
recursos.
• Las pruebas de antígenos fecales son de uso limitado.
Introducción
El patrón oro –la endoscopía con el test rápido de
ureasa (TRU) no está disponible fácilmente en todas
las partes del mundo. Hay consideraciones sobre su
relación costo-efectividad que inciden mucho en todas
las situaciones de recursos. En los lugares con bajos
recursos las consideraciones de precisión y sensibilidad algunas veces pueden compensarse los costos y
disponibilidad de los recursos.
En algunas regiones donde la prevalencia de Hp
es muy alta, las pruebas diagnósticas para Hp no son
costo efectivas. La decisión de tratar debe suponer la
presencia de Hp.
Habitualmente se hace una distinción entre las
pruebas realizadas durante la endoscopía y las pruebas
que no requieren endoscopía (Tabla 8 y Figura 2).
Antsecretorios/proquinéticos empíricos
Test Rápido de Ureasa (TRU)
Se coloca una pieza de biopsia antral grande o dos
pequeñas en un gel que contiene urea y un indicador
de pH. La presencia de la ureasa del Hp hace virar el
color. Si bien a menudo eso ocurre a los pocos minutos, otras veces puede demorar hasta 24 horas
Test de Hp, Prueba de Helicobacter pylori ; DNU: dispepsia no ulcerosa; SII:
síndrome de intestino irritable; Éxito: resolución de los síntomas.
Test de Aliento de la Urea (UBT)
El paciente bebe una solución de urea marcada y
luego exhala en un tubo. La urea está marcada con el
isótopo no radioactivo C13 o una diminuta dosis del
isótopo radioactivo C14.
Si hay ureasa de Hp presente, la urea es hidrolizada y se detecta el dióxido de carbono marcado en las
DNU
Enfermedad
Positivo
Tratamiento
Tratamiento
apropiado
170
Éxito
Hp
Negativo
Fracaso
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
muestras de aliento. Las pruebas de aliento de urea
con C13 o C14 son baratas y más simples que la endoscopía y son útiles para hacer el seguimiento después
del tratamiento para confirmar la erradicación exitosa.
Tabla 6. Algoritmo para dispepsia a ser utilizado en regiones
con alta prevalencia de infección por Helicobacter pylori pero con acceso
limitado a la endoscopia
Dispepsia no estudiada
(sin dolor biliar, reflujo no SII)
Serología
La principal desventaja de las pruebas serológicas
es que no miden la infección activa, dado que la presencia de anticuerpos puede provenir de una infección
actual o de una pasada.
Aún así, un resultado negativo sigue siendo de
utilidad, especialmente en las regiones de baja prevalencia. Según la prevalencia local, si hay un resultado
positivo hay que controlarlo mediante una segunda
prueba para probar la infección activa en áreas de baja
prevalencia.
Test de antígenos fecales (SAT)
El Test de antígenos fecales es barato y conveniente. Es útil para control después de tratamiento y puede
ser útil en los niños. No es practicable si no se puede
garantizar la cadena de frío de -20 ºC para transportar las muestras al laboratorio. En la mayoría de los
casos, por lo tanto, no es una opción realista aunque
en los últimos tiempos se ha desarrollado una prueba
fecal rápida (card).
4.4. Maastricht–III – Opciones de diagnóstico
Maastricht-III acordó que la UBT y las pruebas
de antígenos fecales eran las pruebas diagnósticas no
invasivas preferidas.
Se acordó que también se pueden usar ciertas
pruebas serológicas con una alta exactitud, si bien las
pruebas para infección activa deberían utilizar SAT
o UBT.
4.5. Cascada de opciones de diagnóstico
para países en desarrollo
Síntomas de alarma
Tratamiento antisecretorio
de costo accesible
(2-4 sem)
Éxito
No recidiva
Fracaso
Derivar
Recidiva
Sin Test Hp
Tratamiento
Éxito
Hp
Síntomas de alarma
Fracaso
Volver a intentar
tratamiento médico
Cascada para diagnosticar Hp
1.
2.
3.
4.
Endoscopía con TRU o cultivo
C13 UBT
C14 UBT
Pruebas de antígenos fecales (no muy utilizado fuera
de Francia)
5. Serología (no distingue entre infección pasada y
presente)
6. Prueba de punción digital (más barata en un área de
alta prevalencia)
7. No hacer nada y suponer infección en áreas de alta
prevalencia y bajos recursos
4.6. Diagnóstico diferencial
Los síntomas dispépticos enumerados en 4,2 pueden ser debidos a una serie de causas que no sean
infección por Hp.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
Figura 2. Valor predictivo positivo de la prueba vs prevalencia de H. pylori.
171
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
Tabla 7. Organigrama para dispepsia a utilizar en regiones
del mundo occidental con infección por Helicobacter pylori de baja
prevalencia general y fácil acceso a la endoscopia
5. Manejo de la infección por Helicobacter
pylori
Indigestión
Considerar
• Corazón
• Hígado
• Vesícula
• Páncreas
• Intestino
• AINES, etc
Derivar a
especialista en
hospital
Predomina
pirosis
Puntos clave
• Tanto la terapia cuádruple como triple dan muy
altas tasas de erradicación.
• La terapia cuádruple (IBPs + antibióticos + bismuto) puede ser más barata que la terapia triple.
• La resistencia al Metronidazol y Claritromicina
reduce las tasas de erradicación.
• Hay que tomarse tiempo para explicar el régimen
al paciente –esto mejorará su adherencia a las indicaciones.
SI
DISPEPSIA*
NO
SI
Características de alarma
• Disfagia
• Evidencia de pérdida GI de
sangre
• Vómitos persistentes
• Pérdida de peso inexplicable
• Masa en abdomen superior
En diferentes partes del mundo Hp se asocia con
diferentes afecciones. Por ejemplo, la giardiasis, una
parasitosis, puede producir síntomas similares.
Manejar como
ERGE
5.1. Introducción
GPP
Tratar a todos los que tengan pruebas positivas pero no hacer pruebas si no se tiene intenciones de tratar.
Dispepsia no complicada
Considerar
• Estilo de vida
• Antiácidos / AR H2 / IBP
Síntomas
persistentes/recurrentes
Test Hp
Test Hp + ve
Test Hp - ve
Un régimen de erradicación de Hp normalmente
debería alcanzar una tasa de erradicación de por lo
menos 90% (90% por análisis por protocolo y 80%
‘intención de tratar’) y puede ser definido como uno
de los siguientes durante por lo menos una semana:
•
Síntomas persistentes /
recurrentes a pesar de
erradicación confirmada
Erradicar Hp
•
Asintomático
•
Edad
< 55
Manejar como dispepsia
funcional
Terapia triple con IBP (IBP más amoxicilina y
claritromicina).
Terapia triple con H2RA (H2RA más amoxicilina
y claritromicina).
Terapia triple con bismuto (Sal de bismuto y 5 nitroimidazol con ya sea amoxicilina o tetraciclina).
Terapia cuádruple con bismuto (como terapia triple
con bismuto, pero con agregado de IBP).
> 55
•
Considerar derivación a
especialista en hospital
Tabla 9. Indicaciones (si es positivo para Hp) para el
diagnóstico de la infección
* Definición de Roma II
Tabla 8. Pruebas diagnósticas para Hp
•
Dispepsia
•
Úlcera duodenal
•
Úlcera gástrica
Tests con endoscopia
Tests sin endoscopia
•
Enfermedad ulcerosa péptica complicada
TRU con endoscopía - Test Rápido
de la Ureasa
TAU (UBT) - C13
•
MALToma
FISH- Hibridización con fluorescencia
in-situ
TAU (UBT)- C14
•
Gastritis atrófica
•
Post resección de cáncer gástrico
Abordaje molecular - PCR - reacción
en cadena de la polimerasa
SAT – Test de Antígenos Fecales
Prueba de punción digital
Serología/Histología
•
Pacientes con parientes de 1er grado con cáncer
gástrico
•
Voluntad del paciente
172
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
Lo que se busca al intentar erradicar el Hp es reducir el riesgo de enfermedad ulcerosa péptica, y posiblemente del cáncer gástrico en el correr de la vida.
Los pacientes con úlcera gástrica o duodenal activa
o con antecedentes documentados de úlcera deben ser
sometidos a pruebas para detectar infección por Hp
y a ser tratados si se encuentra que están infectados.
Los parientes de primer grado de los sujetos con
antecedentes de cáncer gástrico también deben ser
examinados y tratados si resultaran positivos.
Las evidencias recientes muestran un beneficio de
8% luego del tratamiento de la infección con H. pylori
en pacientes con dispepsia no ulcerosa. Diagnosticar
y tratar la infección por H. pylori está recomendado
para los linfomas MALT gástricos de bajo grado y
luego de la resección de un cáncer gástrico temprano.
Puede ser prudente repetir los exámenes después
del tratamiento en aquellos pacientes que presentan
sangrado o enfermedad ulcerosa péptica complicada
de otra manera para confirmar la erradicación. Los
pacientes pediátricos que requieren valoraciones
diagnósticas exhaustivas por síntomas abdominales
deberían ser evaluados por un especialista.
No es seguro en qué etapa de la historia natural
de la infección la erradicación de Hp evita el cáncer
gástrico. Tal vez haya un punto de no retorno antes del
cual la erradicación logra evitar el desarrollo ulterior
del cáncer gástrico. La aparición de lesiones precursoras en la mucosa puede probar que ese sea ‘el punto
de no retorno’. Una vez que estas lesiones precursoras
han aparecido, la erradicación del Hp tal vez ya no
tenga efecto en la prevención del cáncer gástrico.
El manejo de la infección por Hp en las áreas de alta
prevalencia debería ser similar al de las áreas de baja
prevalencia.
Sin embargo, en las áreas de alta prevalencia con
recursos limitados se puede utilizar una prueba de
intento de erradicación de Hp en una situación clínica
apropiada. Debido al alto costo de los medicamentos, pueden caber alternativas a las combinaciones
de terapia triple con IBP – usando genéricos como
furazolidona.
Maastricht-III y otras opciones
Se prefiere aplicar las opciones de tratamiento de
Maastricht-III. Sin embargo, hay una serie de opciones de tratamiento recomendadas por diferentes grupos de consenso en diferentes lugares del mundo que
pueden ser consideradas como enfoques alternativos
o complementarios. En un apéndice se incluye una
lista de abordajes complementarios de tratamiento
para Helicobacter pylori recomendados por grupos
de consenso en Asia-Pacífico, Asia, África y América
Latina. Cuando se opta por un tratamiento en particular hay que considerar muchos factores, y varios
de ellos pueden variar en las diferentes regiones del
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
mundo, por ejemplo: la disponibilidad de bismuto,
la prevalencia de infección por Hp, la prevalencia de
cáncer gástrico, la resistencia a los antibióticos y la
fácil disponibilidad de la endoscopía.
Terapia cuádruple versus triple
La disponibilidad del bismuto es un factor clave.
Maastricht–III muestra que las tasas de erradicación
y los intervalos de confianza para bismuto en base a
la terapia cuádruple y a la terapia triple estándar son
en grandes rasgos similares y el tratamiento en base a
bismuto es considerablemente más barato que varias
de las otras opciones.
La terapia cuádruple puede ser más efectiva en
cuanto a costos que la terapia triple y puede ser una
opción más viable si se elige un régimen de 14 días.
Sin embargo, la terapia cuádruple es más difícil de
administrar que la terapia triple y la adherencia puede
plantear un problema.
Disponibilidad de bismuto
No se consigue bismuto en todos los países. El
bismuto ha sido utilizado durante años como un medicamento (di-citrato-bismutato tripotásico) a menudo
en combinación con antibióticos. También se lo puede
encontrar como óxido de bismuto en cremas antihemorroidales y en ungüentos como el subgalato de
bismuto. En EEUU está disponible como subsalcilato
de bismuto. En Holanda y en China está disponible
como Subcitrato de Bismuto Coloidal (CBS).
Adherencia
Para cumplir con un tratamiento que implique
tomar 3 ó 4 diferentes combinaciones de medicamentos dos a cuatro veces por día durante hasta 14 días,
pudiendo algunas veces presentar efectos colaterales
como malestar, náuseas y diarrea, es preciso tener una
gran determinación. Se aconseja tomarse un tiempo
para dar instrucciones al paciente y explicar los procedimientos destinados a lograr la mejor adherencia y
el mejor resultado.
Los resultados del tratamiento pueden ser proporcionales a la cantidad de tiempo que el médico
le dedique a hablar al paciente y explicar el proceso.
GPP
Tómese tiempo en aconsejar al paciente y
explicar los procedimientos cuando indique
terapias medicamentosas complicadas del
tipo de la terapia cuádruple. Esto mejorará la
adherencia y los resultados.
173
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
5.2. Enfoques de tratamiento
GPP
Siempre destaque que el éxito en la erradicación depende de la adherencia al régimen de
tratamiento
5.2.1. Informe del Consenso de Florencia
Maastricht-III de marzo de 2005
Para un buen manejo clínico de la infección por Hp
es necesario obtener una erradicación eficiente del Hp.
Se prefieren las terapias cuádruple y triple como terapias de primera línea. La elección de una terapia de
primera línea se basa en la disponibilidad de bismuto
y a la resistencia al metronidazol y a la claritromicina.
La resistencia antimicrobiana sigue siendo la
principal razón de fracaso del tratamiento. El tratamiento durante 14 días muestra una ventaja de 12%
con respecto al tratamiento de 7 días. Sin embargo,
consideraciones relativas a costo y adherencia pueden
favorecer un tratamiento de 7 días.
Recomendaciones del informe del consenso de
Maastricht III (por más detalles ver Apéndice I)
Opciones de tratamiento
Terapia cuádruple:
IBP+ bismuto + 2 antibióticos (es la opción más barata
si se dispone de bismuto)
Terapia triple:
IBP+ clari + amoxi (o metro)
Terapias de rescate
Las terapias de rescate se basan en las pruebas de sensibilidad antimicrobiana
Leyenda: Clari = claritromicina; Metro = metronidazol;
Amoxi = amoxicilina.
En poblaciones con resistencia a la clari < 20% la
terapia triple se administra dos veces al día.
Una terapia triple alternativa incluye un IBP administrado con clari y metro en poblaciones con una
resistencia a metro < 40%.
Maastricht–III concluyó que la erradicación del Hp
no provoca ERGE. Maastricht-III también reconoció
que la carga de cáncer gástrico está aumentando, fundamentalmente en países subdesarrollados, y que la
erradicación de la infección por Hp podría reducir el
riesgo de aparición de cáncer gástrico.
5.2.2. Resumen de los enfoques de tratamiento por
los diferentes grupos de consenso
A nivel mundial ha habido muchos grupos de consenso de Hp que han elaborado o que están trabajando
en pautas de tratamiento para Hp. Una revisión de las
principales publicaciones muestra que:
174
•
•
•
•
Todos los grupos aceptan la triple terapia de un
IBP + 2 antibióticos (habitualmente claritromicina
+ amoxicilina) como el abordaje preferido si no se
dispone de bismuto
Las terapias cuádruples basadas en bismuto son las
más efectivas en cuanto a costo (si se dispone de
bismuto)
Pueden variarse los antibióticos en caso de resistencia antibiótica
Las sugerencias de duración de tratamiento varían
de 7 a 14 días (esto sigue siendo controvertido).
Hay una desconcertante configuración de combinaciones antibióticas. La elección se basaría en la
evidencia y recursos disponibles y en las preferencias
y valores locales.
5.2.3. Resumen de los enfoques de tratamiento de bajo
costo por los diferentes grupos de consenso
Varios grupos de consenso han encarado los temas
relacionados con los costos y la efectividad y los tratamientos basados en los costos. Es importante recordar
siempre que la elección de los tratamientos en base a
los costos puede implicar menores tasas de erradicación. Por lo tanto, el tratamiento más barato podría
ser menos efectivo en relación con los costos. Todo
tratamiento debería basarse siempre en evidencias y
en los intervalos de confianza asociados.
5.3. Resistencia a los antibióticos
Puntos clave
Resistencia mundial a los antibióticos:
• Claritromicina (5-25%).
• Metronidazol (50-80% en los países en desarrollo.
• Tetraciclina (0-5%).
• Amoxicilina (0-1%).
GPP
En caso de falla de tratamiento, aconseje una
prueba de sensibilidad al medicamento, para
evitar utilizar antibióticos a los que Hp es resistente.
La triple terapia con IBP y amoxicilina + claritromicina puede fracasar debido a resistencia a la claritromicina. La resistencia a metronidazol –si bien es
más prevalente– es menos importante, pero aún tiene
significación.
Además, un problema que está surgiendo es la
resistencia a la tetraciclina, fluoroquinolonas y rifampicinas (Tabla 10).
Hay una considerable variación entre los grupos de
consenso en cuanto a las terapias óptimas de rescate.
La elección debería considerar la resistencia primaria
de Helicobacter pylori a claritromicina, metronidazol,
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
Tabla
Combinaciones de antibióticos
Recomendados por
Notas
1. IBP + Amoxi + Clari
a, b, c, d, e, f, g, h
2. IBP + Amoxi + metro
a
Si resistencia a clari < 20%
Triple estándar - caro
3. IBP + Clari + metro
a, d, e, g, h
Si resistencia a metro < 40%
4. IBP + Clari + Fura
c, e
5. IBP + Clari + Tini
d
6. IBP/RBC + Amoxi + Fura
e
7. Bismuto + metro + tetra
e
Opción de 14 días
8. Bismuto + metro + amoxi
e
Opción de 14 días
9. Bismuto + Fura + Clari
e
10. IBP + Fura + Tetra
c
Opción barata
Nota 1: El grupo de consenso chino sugiere que en una terapia de primera línea (opciones 1,3, 7) se pueda sustituir el IBP
con un antagonista del receptor de H2 como cimetidina 400 mg, ranitidina 150 mg o famotidina 20mg, aunque la tasa de
erradicación podría ser más baja. Nota 2: El Grupo Asia Pacífico también sugiere alternativas si no se dispone de clari.
Leyenda: a = Maastricht III (2006); b = American College of Gastroenterology (2006); c = Brasil (2004); d = Singapur
(2004); e = China, Tongcheng (2003); f = España-II; g = Nueva Zelanda; h = Asia Pacífico (1997).
Tabla
Regímenes alternativos para la erradicación de Hp
Recomendado por
Notas
- 7 días de duración en vez de 14 días
Maastricht III
Para terapia triple estándar
- Terapia cuádruple en vez de triple
Maastricht III
Si se dispone de bismuto
- IBP+Fura+Tetra
Brasil y América Latina
Opción barata
- Rabeprazol + levofloxacina + furazolidona
Vaz Coelho
APT 21/6;783-787
- Furazolidona + amoxi + omepra + citrato de bismuto
E Darian/Iran
- Furazolidona + amoxi + omepra
Massart/Iran
- Furazolidona + lanzopra + clari
Vaz Coelho
APT17/1;131-136
- IBP + rifabutin + amoxi
Xia H, Wong BCY
EOP; 3/9;1301-1311
Leyenda: a = Maastricht III (2006); b = American College of Gastroenterology (2006); c = Brasil (2004); d = Singapur
(2004); e = China, Tongcheng (2003); f = España-II; g = Nueva Zelanda; h = Asia Pacífico (1997); i = América Latina.
tetraciclina y amoxicilina en adultos en diferentes
partes del mundo.
La siguiente tabla representa una perspectiva de
Europa Occidental.
5.4. Prevención
Actualmente no se dispone de vacuna.
Dado que todavía no se conoce la fuente de infección de H. pylori, es difícil hacer recomendaciones
para evitar la infección. Sin embargo, en general,
siempre es prudente lavarse cuidadosamente las
manos, ingerir alimentos que hayan sido preparados
adecuadamente y beber agua de una fuente segura y
limpia.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
6. Screening para infección por Helicobacter
pylori
Puntos clave:
• En algunos países desarrollados crece en importancia el debate sobre si hacer o no tamizaje para
infección por Hp.
• El tamizaje es especialmente de interés en países
con alta incidencia de cáncer gástrico.
La cuestión de si Hp debería ser erradicado en las
personas que no presentan síntomas es importante.
La detección –en pacientes asintomáticos– está adquiriendo especial importancia en países en desarrollo
donde hay alta incidencia de cáncer gástrico.
175
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
Tabla 10. Resistencia primaria de Helicobacter pylori a claritromicina, metronidazol, tetraciclina, y amoxicilina en adultos
en diferentes partes del mundo; F Megraud; PMID: 15329036, PMID: 15306603
País
Años
Europa
Bulgaria
96/98
Croacia
2001
Francia
96/99
Alemania
95/00
Alemania
95/96
Italia
98/02
(Central)
Italia
99
(Norte)
Holanda
97/98
Portugal
90/99
España
95/98
Suecia
97/98
RU
94/99
RU
95/98
América del Norte
México
95/97
EEUU
93/99
EEUU
98/99
EEUU
00/01
América del Sur
Brasil
96/00
Medio Oriente
Irán
02
Israel
00/01
Lejano Oriente
Hong
97/01
Kong
Japón
95/00
Japón
96/99
Corea
94/99
Corea
96/00
Singapur
93/96
Singapur
02
Nueva
93/98
Zelanda
China
95/99
Tipo de
estudio
Método
de
análisis
n de cepas
analizadas
Prevalencia
global de
R a Clari
(%)
Prevalencia global
de R a
tetra
(%)
Prevalencia global
de R a
amoxi
(%)
TriC
MonoC
MultiC
MonoC
MultiC
MonoC
DD
Etest
AD
Etest
Etest
AD
103*
196
659
1.644
188
406
8,7
8
15
2,2
4
23,4
4,1–15,9
4,7–12,9
12,4–18,0
1,5– 3,0
1,9– 8,2
19,4–27,8
26,6–4,02
28,0–35,3
24,1–28,4
25,3–39,1
32,0–41,6
ND
ND
ND
0
ND
ND
ND
0
0
0
ND
0,2
MultiC
Etest
167
1,8
0,4– 5,2
14,9
9,9–21,3
ND
0
MultiC
TriC
MonoC
MultiC
MonoC
MonoC
Etest
Etest
Etest
AD
DD
231
132
235
203
1.064
843
1,7
22
12,9
2,9
4,4†
3,9
0– ,4
15,2–30,0
8,7–17,7
1,1– 6,3
3,3– 5,8
2,7– 5,5
21,2
34,1
23,5
26,1
40,3
36
16,1–27,1
26,1–42,8
18,1–29,3
20,2–32,6
37,4–43,3
32,7–39,3
0
0
0,7
ND
0,5
ND
0
0
0
0
0
0,4
MonoC
MultiC
MultiC
MultiC
Etest
AD
AD
AD
144
3.439
422
106
25
10,6
12
12,2
18,2–32,9
9,6–11,7
9,1–15,6
6,7–20,0
76,3
21,6
ND
33,9
68,6–83,1
20,2–23,0
25,0–43,8
ND
ND
N
ND
0…
0,08
0
ND
AD
203
9,8
6,1–14,8
53
46,1–60,2
ND
ND
BiC
MonoC
DD
Etest
120
110
17
8,2
10,5–24,6
3,8–15,0
ND
38,2
29,1–47,9
ND
0
ND
0,9
MonoC
DD
991
4,5
3,3– 6,0
29
26,3–32,0
0,5
0,3
MonoC
BiC
BiC
MonoC
MonoC
MonoC
MonoC
AD
AD
AD
BD
11
12,9
5,9
5,4
ND
ND
6,8
8,6–13,8
9,7–16,6
3,9– 8,5
2,8– 9,2
AD
DD
593
388
456
224
459
120
225
3,8–10,8
9
12,4
40,6
41,9
62,7
31,7
32
6,8–11,5
9,3–16,1
36,0–45,2
35,4–48,7
58,1–67,2
23,5–40,8
26,0–38,5
ND
ND
5,3
ND
ND
ND
ND
0,3
0
0
ND
ND
ND
ND
MultiC
Etest
150
4
0,9- 7,1
55,3
47,3-63,3
ND
ND
IC 95%
Prevalencia global
de R a
metro
(%)
ND
33
31,5
26,2
32
36,7
IC 95%
Datos de los estudios publicados durante los últimos cinco años que incluyen más de 100 cepas. *Incluye 42 niños. …Se observó resistencia
pasajera en 19% de las cepas. †Sensibilidad a la claritromicina realizada en sólo 812 cepas. DD, método de difusión en disco; AD, método de
dilución en agar; BD, método de dilución en caldo; ND, no determinado; IC 95%, Intervalo de Confianza 95%; C, centro. ClariR, resistencia a
la claritromicina; MetroR, resistencia a metronidazol; TetraR, resistencia a la tetracilcina; AmoxiR, resistencia a la amoxicilina.
176
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
La mayoría de las declaraciones de consenso, pautas y revisiones se concentran en el tratamiento de los
individuos que consultan con un problema clínico.
Pero, ¿es eso costo efectivo?
¿Debería considerarse la búsqueda y detección de
Hp en el contexto de un programa sanitario?
El descubrimiento de la infección por H. pylori y
la observación de que es responsable de la aparición
de gastritis crónica con atrofia y metaplasia intestinal
plantean la posibilidad de que este microorganismo
sea un contribuyente necesario al proceso carcinogénico en la mayoría de los cánceres gástricos. Los estudios epidemiológicos confirmaron que los individuos
infectados tenían de 3 -6 veces más probabilidades de
presentar cáncer gástrico que los controles no infectados. Estudios más recientes sugieren que la relación
es mucho más alta.
Hay mecanismos biológicamente plausibles que
pueden explicar la asociación entre H. pylori y el
cáncer gástrico. La infección lleva a un estado de
hiperproliferación, se reduce la concentración intragástrica de ácido ascórbico y aumentan los niveles
de metabolitos de oxígeno reactivo en la mucosa
capaces de inducir daño de ADN. La erradicación de
H. pylori normaliza el recambio celular gástrico, las
concentraciones de ácido ascórbico en la luz y el nivel
de especies oxígeno-reactivas en la mucosa.
Una revisión sistemática indentificó 12 estudios de
control de casos prospectivos anidados y el metanálisis sugirió que H. pylori estaba asociado con 5,9 (intervalo de confianza 95% = 3,4 a 10,3) de aumento del
odds ratio de presentar un cáncer gástrico no cardias.
Estos no son estudios de intervención y no se sabe si
la erradicación de la infección por H. pylori reducirá
el riesgo de cáncer gástrico.
Recientemente se completaron dos importantes
ensayos clínicos en áreas con alto riesgo de cáncer
gástrico en Hong Kong y en Pekín. El ensayo Wong
BCY y col (en 2004) concluyó que en el subgrupo de
los portadores de H. pylori sin lesiones precancerosas
la erradicación de H. pylori disminuía significativamente la aparición de cáncer gástrico.
Si bien estos estudios todavía no han demostrado esto, una política de tamizaje de
poblaciones buscando H pylori, junto con el
tratamiento de aquellos infectados, podría
llevar a la reducción de la incidencia del cáncer
gástrico.
Se necesita más investigación para evaluar la eficacia de la erradicación de H. pylori en la neoplasia
gástrica (adenocarcinoma gástrico y linfoma MALT)
en la población general antes de poder tomar decisiones sobre si considerando los costos sería efectivo
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
Tabla 11. Terapias de rescate
IBP + Claritromicina + Amoxicilina
IBP + bismuto + Metronidazol
(RBC + tetraciclina + metronidazol)
Sensible a metronidazol
Resistente a claritromicina
Sensible a claritromicina
Resistente a metronidazol
RBC
+
Metronidazol
+
Tertraciclina o
amoxicilina
RBC
+
Claritromicina
+
Tertraciclina o
amoxicilina
Sensible a metronidazol
Resistente a claritromicina
IBP + Amoxicilina +
Rifabutin
IBP + Amoxicilina +
levoflaxacina
IBP + bismuto +
tetraciclina
realizar el tamizaje en busca de Hp en países con alta
incidencia de cáncer gástrico.
El tamizaje de las comunidades y la erradicación
de H. pylori es factible en la población general y puede llevar a importantes reducciones en el número de
individuos que consulten por dispepsia con síntomas
dos años después del tratamiento.
Los resultados en las poblaciones occidentales son
modestos pero el resultado podría ser mucho más alto
en otras poblaciones debido a la eliminación de la
enfermedad ulcerosa.
Pero estos beneficios deben ser balanceados contra
los costos del tratamiento de erradicación, por lo que
puede ser preferible adoptar una estrategia de erradicación dirigida en los pacientes dispépticos.
7. Sitios web útiles, pautas y lectura adicional
7.1. Helicobacter pylori – Pautas y declaraciones
de consenso pertinentes
1. Maastricht III Florence Consensus Report 2005
(en imprenta).
2. American Gastroenterological Association
American Gastroenterological Association medical
position statement: Evaluation of dyspepsia; Gastroenterology 2005, November; 129 (5): 1756-80.
http://www.gastrojournal.org/article/PIIS001650
8505018184/fulltext
Last accessed June 28, 2006.
3. American College of Gastroenterology
Guidelines for the management of Dyspepsia
(2005).
177
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
Talley NJ, Vakil N
http://www.acg.gi.org/physicians/guidelines/dyspepsia.pdf
Last accessed June 28, 2006.
4. American College of Gastroenterology
Guidelines for the management of Helicobacter
pylori Infection
Howden CW; Hunt RH
http://www.acg.gi.org
Last accessed April 19, 2006.
5. North American Society for pediatric gastroenterology, hepatology and nutrition (NASPGHAN)
Helicobacter pylori infection in children: recommendations for diagnosis and treatment
http://www.naspghan.org
Last accessed April 19, 2006.
6. Scottish Intercollegiate Guidelines Network
(SIGN)
Dyspepsia – A national Clinical Guideline
http://www.sign.ac.uk
Last accessed April 19, 2006.
7. Gisbert JP, Calvet X, Gomollon F, Mones J.
Eradication treatment of Helicobacter pylori.
Recommendations of the II Spanish Consensus
Conference.Med Clin (Barc). 2005 Sep 10; 125
(8): 301-16. (in Spanish)
PMID: 16159556)
Last accessed April 19, 2006.
8. Lam SK, Talley NJ. Asia Pacific Consensus
Report, 1997. Report of the 1997 Asia Pacific
Consensus Conference on the management of Helicobacter pylori infection. Jnl of Gastroenterology
and Hepatology 1998, 3/1 (1-12)
PMID 9737564
Last accessed April 19, 2006.
9. Chinese Society of gastroenterology Consensus
Report Eradication of Hp
Chinese Journal of Digestive Diseases 2004, 5:
186-188.
PMID: 15612890
Last accessed April 19, 2006.
10. NICE - Guideline on Dyspepsia – August 2004.
http://www.nice.org.uk/pdf/CG017NICEguideline.
pdf
Last accessed April 19, 2006.
11. Fock Kwong Ming et al. Management of Helicobacter pylori infection
Singapore Ministry of Health Guideline- September 2004
http://www.guideline.gov/summary/summary.
aspx?ss=15&doc_id=5947&nbr=3916
Last accessed April 19, 2006.
178
12. Francis Megraud and BMJ Learning; Helicobacter
pylori and antibiotic resistance ‘Just in time module’. In association with GUT 2005
http://bmjlearning.com/planrecord/index.jsp
(free after registration)
Last accessed April 19, 2006.
13. New Zealand Guidelines Group
Management of dyspepsia and heartburn;
NZGG; 2004
http://www.nzgg.org.nz
Last accessed April 19, 2006.
7.2 Lectura adicional
1. Frenck-R-W-Jr, et al. Helicobacter in the developing world. Microbes and Infection; vol 5 issue 8,
08 2003; 705–713.
PMID: 12814771.
2. Malfertheiner-P, et al. Helicobacter pylori Eradication has the potential to prevent Gastric Cancer:
A state of the art Critique. Am Jnl Gastroenterol
2005; 100: 2100–2115.
PMID: 16128957.
3. Hunt-R. Will eradication of Helicobacter pylori
Infection influence the risk of gastric cancer. Am
Jnl of Medicine; 2004; 117/5/S1:86–91.
PMID: 15478858.
4. Moayyedi-P, et al. Helicobacter pylori Public
Health Implications. Helicobacter 2004; 9/S1:67–
72.
PMID: 15347308.
5. Wong-BCY, et al. Helicobacter pylori Eradication
to prevent gastric cancer in a high-risk region of
China. JAMA 2004; 291/2: 187–194.
PMID: 14722144.
6. Megraud-F. Basis for the management of Drugresistant Helicobacter pylori infection Drugs
2004; 64/17: 1893–1904.
PMID: 15329036.
7. Megraud-F. H. pylori antibiotic resistance: prevalence, importance, and advances in testing. Gut
2004; 53: 1374–1384.
PMID: 15306603.
8. Kuipers-E-J, et al. Helicobacter pylori and nonmalignant diseases. Helicobacter 2004; 9/S:29–34.
PMID: 15347303.
9. Gisbert-J-P, et al. 13C-Urea breath test in the diagnosis of Helicobacter pylori infection - a critical
review; Aliment. Pharmacol Ther 2004; 10011017.
PMID: 15569102.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
10. Ruggiero-P, et al. The quest for a vaccine against
Helicobacter pylori: how to move from mouse to
man?
Microbes and Infection Volume 5, Issue 8 , July
2003, Pages 749–756.
PMID: 12814776.
11. Makrishtatis-A, et al. Diagnosis of Helicobacter
pylori infection
Helicobacter 2004, 9/S1; 7–14.
PMID: 15347300.
12. Huang-J-Q, Sridhar-S,Hunt-R-H. Role of Helicobacter pylori infection and non-steroidal
anti-inflammatory drugs in peptic-ulcer disease:
A meta-analysis.
Lancet, 05 JAN 2002, Vol/Iss/Pg. 359/9300 (1422.
PMID: 11809181.
13. Hunt-R-H, Bazzoli-F. Review article: Should
NSAID/low-dose aspirin takers be tested routinely
for H. pylori infection and treated if positive?
Implications for primary risk of ulcer and ulcer
relapse after initial healing.
Alimentary Pharmacology and Therapeutics, Supplement 2004, Vol/Iss/Pg. 19/1 (9-16).
PMID: 14725573.
14. Zhou-L-Y, Lin-S-R,Ding-S-G, et al. The changing
trends of the incidence of gastric cancer after Helicobacter pylori eradication in the |Shangdong area.
Chinese Journal of Digestive Diseases, Vol 6, Issue
3, 114-115.
PMID: 16045599.
15. Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer
dyspepsia.
Moayyedi-P, Soo-S, Deeks-J, Delaney-B, HarrisA, Innes-M, Oakes-R, Wilson S, Roalfe-A,
Bennett-C, Forman-D.
Cochrane Database Syst Rev 2006 Apr 19; (2):
CD002096.
PMID: 16625554.
16. Eradication therapy for peptic ulcer disease in
Helicobacter pylori positive patients.
Ford AC, Delaney BC, Forman D, Moayyedi P.
Cochrane Database Syst Rev. 2006 Apr 19; (2):
CD003840.
PMID: 16625592.
17. New once-daily, highly effective rescue triple therapy after multiple Helicobacter pylori treatment
failures: a pilot study.
V Coelho-L-G-V, Moretzsohn-L-D,Viera-W-L-S,
et al.
Aliment. Pharmacol Ther March 2005; 21/6; 7837.
PMID: 15771765.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
7.3. Sitios útiles en la red
1. US Centers for Disease Control – Helicobacter
pylori and Peptic Ulcer Disease
http://www.cdc.gov/ulcer/md.htm
2. US Centers for Disease Control - Ulcer Information
http://www.cdc.gov/ulcer/
3. The UK National Institute of Clinical Excellence
http://www.nice.org.uk
4. The US National Guidelines Clearing House
www.guidelines.gov
(type “helicobacter “in the search box)
5. The Cochrane Collaboration
www.cochrane.gov
6. The Helicobacter Foundation
http://www.helico.com/
Agradecimientos
1. Al Profesor Hunt por facilitar el acceso a la reunión de setiembre de 2005 del Grupo de Estudio
Canadiense sobre Helicobacter.
2. Al Profesor Peter Malfertheiner por el temprano
acceso al borrador del informe de Maastricht-III.
8. Apéndice 1 Grupos de consenso de Hp y
otras recomendaciones
Introducción
Las siguientes recomendaciones de tratamiento se
basan en grupos de consenso publicados, artículos
publicados o en prensa elaborados por las principales
Sociedades de Gastroenterología.
Por favor referirse al texto completo del documento
que está disponible en el sitio web correspondiente o
el número PMID enumerado en los capítulos 7.1 y
7.2 arriba.
Se intenta ordenar estas declaraciones de consenso
por evidencia; si el texto no fuera transparente en
cuanto a quién desarrolló las guías, se ordenan por
año. WGO-OMGE actualmente no toma posición
sobre si las recomendaciones para una región geográfica en particular deberían basarse en evidencia nivel
I de esa región o evidencia nivel III proveniente de
ensayos de una región diferente.
8.1. Maastricht–III (2006)
Se recomienda utilizar el consenso de Maastricht–III como enfoque preferido –ciertamente para las
naciones desarrolladas.
179
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
Opciones de 1era línea
IBP + claritromicina +
amoxicilina o metronidazol
Si la prevalencia de la
resistencia de claritromicina < 20%
IBP + claritromicina +
metronidazol
Preferible si hay una prevalencia de resistencia de
metronidazol <40%
1era línea
IBP + claritromicina + amoxicilina
Terapias cuádruples
(IBP Bismuto + Metronidazol + Tetraciclina) o
basadas en Furazolidona
(si se dispone de bismuto)
2nda línea
IBP + bismuto + tetraciclina + metronidazol
RBC(3) + tetraciclina + metronidazol
Mejor terapia de 2da
línea (si se dispone de
bismuto):
Terapias cuádruples basadas en bismuto
Mejor terapia de 2da
línea (si no se dispone
de bismuto):
IBP+ (amoxicilina o tetraciclina) + metronidazol
Terapia de rescate
Las terapias de rescate deben basarse en las pruebas de
sensibilidad antimicrobiana – esto puede no siempre
dar resultado en los países en desarrollo.
Maastricht–III acordó que la erradicación de Hp
no produce ERGE. Maastricht-III también reconoce
que la carga de cáncer gástrico está aumentando (fundamentalmente en los países en desarrollo) y que la
erradicación de la infección por Hp podría reducir el
riesgo de aparición de cáncer gástrico.
Dosificaciones:
Maastricht–III no incluyó dosificaciones.
8.2. Singapur (2004)
Manejo de Helicobacter pylori – Ministerio de
Salud de Singapur.
1era línea (7 días)
IBP (1) + Claritromicina + amoxicilina
IBP (1) + claritromicina + metronidazol (tinidazol como
alternativa)
2nda línea (7 días)
IBP+ amoxicilina + metrodinazol
Subcitrato de bismuto coloidal + metronidazol + tetraciclina
Terapia de rescate
IBP + subcitrato de bismuto coloidal + metronidazol +
tetraciclina
(1) Inhibidor de la bomba de protones: lansoprazol 30 mg,
omeprazol 20 mg.
180
8.3 Tratamiento de erradicación de Helicobacter
pylori – Conferencia de Consenso Español–II,
2004
Terapias de rescate (después de endoscopía con antibiograma para determinar sensibilidad y resistencia a
metronidazol y claritromicina)
RBC(3) + metronidazol + tetraciclina (o amoxicilina)
RBC(3) + claritromicina + tetraciclina (o amoxicilina)
IBP + amoxicilina + rifambutin
IBP+ amoxicilina + levofloxacina
IBP + bismuto + tetraciclina + furazolidona
(3)
RBC=Ranitidina citrato de bismuto.
8.4. American College of Gastroenterology (2005)
Pautas para el manejo de la dispepsia
1era Línea
IBP + Amoxicilina + Claritromicina
2nda Línea
IBP + bismuto + Metrodinazol + Tetraciclina
Terapias de rescate
IBP + Amoxicilina + rifambutin
IBP + Amoxicilina + Levofloxacina
IBP + Amoxicilina + Furazolidona
8.5. Brasil 2005-II Conferencia de Consenso
sobre Infección por Hp (2004)
La Conferencia de Consenso 2004–II sobre erradicación de Hp en Brasil propone 3 opciones:
1. IBP + Claritromicina 500 + Amoxicilina 1g, dos veces
al día durante 7 días.
2. IBP + Claritromicina 500 + Furazolidona 200, dos
veces al día durante 7 días.
3. IBP una vez al día + Furazolidona 200 tres veces al
día + Tetraciclina 500 todos los días, durante 7 días.
Las opciones 1 y 2 se basan en evidencia disponible localmente; se incluyó la tercera opción porque
representa la única opción de bajo costo en algunas
partes del país.
Por la misma razón la opción de 7 días de tratamiento en vez de 10 a 14 días es una alternativa muy
realista con muy poca pérdida de eficacia - MaastriGastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
GUÍAS PRÁCTICAS DE LA ORGANIZACIÓN MUNDIAL DE GASTROENTEROLOGÍA: HELICOBACTER PYLORI EN LOS PAÍSES EN DESARROLLO - R. H. Hunt et al.
Guías Clínicas
cht-III mostró que el tratamiento con triple terapia
durante 14 días da una ventaja de 12% sobre la terapia
de erradicación durante 7 días.
Terapia de rescate
Las terapias de rescate basadas en Furazolidona
alcanzan altas tasas de erradicación después de que
han fracasado las terapias de primera línea estándar y
de segunda línea y son más baratas que las terapias de
primera y segunda línea estándar; muestran además
una mejor adherencia y tolerancia gástrica. No son
adecuadas para niños.
8.6. China (2003)
Manejo de la Infección por Helicobacter pylori
Sociedad China de Gastroenterología y Asociación
Médica China.
Informe del Consenso de la Provincia Tongcheng,
Anhui– 2003.
1era línea (7 días)
IBP/RBC(2) + amoxicilina + claritromicina
IBP/RBC(2) + metronidazol + claritromicina
IBP/RBC(2) + amoxicilina + furazolidona
Bismuto + furazolidona + claritromicina
1era línea (14 días)
Bismuto + metronidazol + tetraciclina
Bismuto + metronidazol + amoxicilina
(2)
RBC= Citrato de bismuto ranitidina
2nda línea (7-14 días)
IBP + bismuto + metronidazol + tetraciclina
IBP + bismuto + furazolidona + tetraciclina
Cascada nota: en el régimen de 1era línea se puede sustituir
el IBP con un antagonista del receptor H2 como cimetidina
400mg, ranitidina 150 mg o famotidina 20 mg, pero la tasa
de erradicación puede ser más baja.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 165-181
8.7. Grupo de Consenso Asia Pacífico (1997 )
Manejo de la Infección por Helicobacter pylori
El primer grupo en introducir: “diferentes opciones
de manejo basadas en la epidemiología local y los
recursos disponibles”.
1era línea (7 días)
IBP + Claritromicina + amoxicilina
IBP + claritromicina + metronidazol (tinidazol como
alternativa)
RBC + claritromicina+Amoxicilina
RBC + claritrominica+metronidazol
Si no se dispone de claritromicina:
IBP + amoxicilina+metronidazol (durante 7 días)
Citrato de bismuto coloidal + metronidazol + tetraciclina (durante 14 días)
Si bien los costos de adquisición de la droga pueden ser más bajos, los dos regímenes arriba mencionados dan un promedio de tasa de erradicación 10%
más baja y por lo tanto puede verse comprometida
su costo efectividad. Remitirse a las tablas 4, 5, 6 y 7
arriba por opciones de manejo diferentes, basadas en
los niveles de recursos.
9. Consultas y Opiniones
El Comité de Guías Prácticas agradece el envío de
cualquier comentario o duda que usted pueda tener.
¿Siente que hemos descuidado algunos aspectos?
¿Piensa usted que algunos procedimientos podrían
entrañar riesgos adicionales? Lo invitamos a contarnos su experiencia. Oprima el botón a continuación y
háganos saber su opinión.
181
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 182-183
Imágenes en Gastroenterología
Imagen del mes
1
Departamento de
Gastroenterología,
Escuela de Medicina,
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Correspondencia a:
Pablo Alejandro Cortés
González
Marcoleta 367,
Santiago de Chile
Tel: 56-2-3543820
Fax: 6397780
E-mail:
[email protected]
Pablo Cortés G.1
Image of the month
Mujer de 42 años con antecedente de reflujo gastroesofágico diagnosticado el año 2008. Estudiada en
esa oportunidad con endoscopía digestiva alta (EDA)
que no demuestra lesiones, inicia tratamiento con
Lansoprazol 30 mg al día con buen control de síntomas. Además por molestias digestivas bajas se realizó
colonoscopía que fue normal.
La paciente mantiene tratamiento con Lansoprazol hasta enero de 2010, fecha en la que se realiza
un control endoscópico que muestra las siguientes
lesiones las cuales son biopsiadas para su estudio
histológico:
Figura 1. Pólipos gástricos (1A cuerpo gástrico, 1B retrovisión gástrica, 1C antro gástrico).
Figura 2. A y B:
Histología.
¿Cuál es su diagnóstico y conducta a seguir?
182
IMAGEN DEL MES - P. Cortés G.
Imágenes en Gastroenterología
Comentario
Diagnóstico histológico: Pólipos de glándulas
fúndicas.
Los pólipos de glándulas fúndicas (PGF) son las
lesiones polipoídeas más comunes de la mucosa
gástrica, observándose en 2% de los pacientes que se
realizan una EDA. Histológicamente se caracterizan
por una dilatación quística de las glándulas fúndicas
revestidas por células parietales y principales. Endoscópicamente se observan pólipos sésiles de diferentes
tamaños, habitualmente menores de 5 mm los que
pueden superponerse entre ellos, conformando en
algunos casos lesiones de más de 20 mm de diámetro.
Estos pólipos se ubican en el cuerpo y fondo gástrico.
Desde el punto de vista clínico son asintomáticos
y no tienen potencial maligno en su tipo esporádico,
el que se asocia al uso prolongado de inhibidores de
bomba de protones (IBP) con una frecuencia de aparición de nuevos pólipos descrita entre 9 a 36% después
de 2 años de uso continuo de este tipo de medicamentos, aunque su desarrollo no es dependiente del nivel
de hipergastrinemia inducido por ellos. Se ha descrito
además una asociación negativa con la infección por
Helicobacter pylori, constatándose además que en
pacientes con PGF que desarrollan una infección
por H pylori las lesiones polipoídeas desaparecen
Referencias
1.- Hongo M, Fujimoto K, Gastric Polyps
Study Group. Incidence and risk factor
of fundic gland polyp and hyperplastic
polyp in long-term proton pump inhibitor
therapy: a prospective study in Japan.
J Gastroenterol 2010 Feb 23. [Epub
ahead of print].
2.- Rubio CA, Befrits R, Osterberg J, et
al. Massive fundic gland polyposis in a
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 182-183
rápidamente.
El tratamiento recomendado de estas lesiones esporádicas es la suspensión de los IBP principalmente en
pacientes con lesiones de gran tamaño o para realizar
un diagnóstico diferencial y no se recomienda la polipectomía dada su habitual distribución multifocal y su
condición benigna con un desbalance riesgo/beneficio
de este tipo de terapia.
Se ha descrito la presencia de PGF asociado a poliposis adenomatosa familar (PAF) con alteraciones
secundarias en el gen APC. En estos pacientes los
pólipos histológicamente presentan displasia foveolar y epitelial de bajo grado con riesgo de progresión
neoplásica por lo que se recomienda su vigilancia
endoscópica (con búsqueda activa además de adenomas gástrico y de papila) y eventual resección
endoscópica.
En la paciente descrita no existen antecedentes
familiares de cáncer de colon, tiene una colonoscopia
realizada a los 40 años de edad que no demuestra pólipos y los PGF se desarrollaron en los últimos 2 años
en concomitancia con el uso de IBP; antecedentes que
apoyan fuertemente la idea de que se trata de PGF
esporádicos por lo que el manejo más adecuado es la
suspensión de los IBP considerando el gran tamaño de
los pólipos gástricos con comprobación posterior de
regresión mediante una nueva endoscopia.
patient receiving protracted proton-pump
inhibitor medication. Anticancer Res
2010; 30 (1): 261-3.
3.- Ally MR, Veerappan GR, Maydonovitch
CL. et al. Chronic proton pump inhibitor
therapy associated with increased development of fundic gland polyps. Dig Dis
Sci 2009; 54: 2617-22.
4.- Genta R, Schuler C, Robiou C, et al. No
association between gastric fundic gland
polyps and gastrointestinal neoplasia in a
study of over 100,000 patients.
Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7:
849-54.
5.- Burt R. Gastric fundic gland polyps.
Gastroenterology 2003; 125: 1462-9.
6.- Rodríguez-Muñoz S, Franco A,
Sánchez F, et al. Poliposis de glándulas
fúndicas: dos situaciones clínicas
diferentes para una sola clase de
pólipos. Rev Esp Enferm Dig 2003;
95: 509-10.
183
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 184-186
Clasificaciones en Gastroenterología
Clasificación de Los Ángeles de esofagitis
Departamento de
Gastroenterología
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
1
Recibido: 16 de abril
de 2010
Aceptado: 18 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Alberto Espino E.
Marcoleta # 367,
Santiago de Chile
Fono
(56) 2 3543820
Fax (56) 2 6397780
E-mail:
[email protected]
Alberto Espino E.1
Los Angeles Classification of Esophagitis
Introducción
El reflujo gastroesofágico (RGE) es la patología
gastrointestinal más común a nivel ambulatorio.
Afecta entre un 5 a 25% de la población occidental1,2.
Actualmente no existe un examen “gold standard”
para objetivar el diagnóstico de RGE. Las definiciones
desarrolladas se han basado en la combinación de características de la enfermedad. Por ejemplo, un grupo
de trabajo internacional3 definió el RGE como el contenido gástrico dentro del esófago que genera esofagitis, síntomas de reflujo suficiente para comprometer la
calidad de vida, o el riesgo de complicaciones a largo
plazo. Esta definición se basa en otras anteriores4,5
y destaca que el RGE se convierte en enfermedad
cuando causa daño macroscópico al esófago o afecta
la calidad de vida del paciente6.
La identificación de esofagitis con endoscopia alta
es altamente específica (90-95%)7, pero tiene una
sensibilidad de alrededor de 50%5. La enfermedad por
RGE es subdividida en RGE con esofagitis o erosivo
y RGE con endoscopia negativa (o RGE no erosivo).
Para objetivar mejor el diagnóstico y la severidad de
la esofagitis se han intentado usar múltiples clasificaciones endoscópicas como Savary-Miller, Hetzel-Dent
y MUSE, pero no contaron con un número suficiente
de estudios comparativos y presentaron un significativo error inter-observador8.
Un sistema de clasificación de esofagitis con alta
reproducibilidad, práctico, fácil de recordar y que
mejora la comunicación de especificidad llamado Clasificación de Los Ángeles fue discutido por primera
vez en 1994 en el Congreso Mundial de Gastroenterología (WGO) realizado en la ciudad de Los Ángeles.
EE.UU.9 y luego fue publicado en forma definitiva en
199910. Actualmente es el método más ampliamente
utilizado para la descripción de la esofagitis por RGE.
Descripción de la Clasificación de Los Ángeles
Sus criterios se basan en la descripción de la extensión de las lesiones (erosiones) en la mucosa visible,
en el supuesto que representa un mayor valor diagnóstico y pronóstico de la enfermedad10. No incluye
184
valorar la profundidad de las lesiones. Se describen
cuatro grados de esofagitis erosiva (Figuras 1 y 2):
Grado A: Una (o más) lesiones de la mucosa, menor o igual a 5 mm de longitud, que no se extienden
entre la parte superior de dos pliegues de la mucosa.
Grado B: Una (o más) lesiones de la mucosa, de
longitud mayor a 5 mm, que no se extienden entre la
parte superior de dos pliegues de la mucosa.
Grado C: Una (o más) lesiones de la mucosa, que
se extienden más allá de la parte superior de dos pliegues de la mucosa pero, que afectan menos del 75%
de la circunferencia del esófago.
Grado D: Una (o más) lesiones de la mucosa, que
afectan al menos un 75% de la circunferencia esofágica.
Utilidad de la Clasificación de Los Ángeles
Validación
La Clasificación de Los Ángeles es producto de
un exigente proceso de validación. Cuarenta y seis
endoscopistas de diferentes países (Europa, EE.UU.,
Australia y Japón) usaron un detallado protocolo
para evaluar registros de videos endoscópicos de
22 pacientes con todos los rangos de severidad de
esofagitis por RGE. La evaluación de la extensión circunferencial de esofagitis por los criterios de lesiones
(erosión) de la mucosa, presentó un aceptable nivel de
concordancia (índice de Kappa 0,4) inter-observador.
En distintos estudios, la clasificación de Los Ángeles
fue correlacionada con monitorización de pH de 24
horas, y con estudios clínicos usando Omeprazol. La
severidad de exposición ácida esofágica fue significativamente (p < 0,01) relacionada con el grado de severidad de esofagitis. Los grados de esofagitis (A-C)
pre-tratamiento fueron relacionados con la severidad
de la pirosis (p < 0,01); con la predicción del resultado
del tratamiento supresor de ácido (p < 0,01); y con el
riesgo de recaída de síntomas libre de terapia por 6
meses. Desde su introducción como clasificación se
ha convertido en el sistema predominantemente usado
en estudios de investigación clínica y evaluación de
respuesta a farmacoterapia en RGE8-10.
CLASIFICACIÓN DE LOS ÁNGELES DE ESOFAGITIS - A. Espino E.
Clasificaciones en Gastroenterología
Figura 1. Representación esquemática de
la Clasificación de Los Ángeles de Esofagitis. Adaptado de Gut 1999; 45: 172-80
y Gastrointestinal Endoscopy 2004; 60:
253-7.
Figura 2. Clasificación de Los Ángeles de Esofagitis. Fotografías del
Centro Endoscopia
Digestiva Hospital
Clínico UC.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 184-186
185
CLASIFICACIÓN DE LOS ÁNGELES DE ESOFAGITIS - A. Espino E.
Clasificaciones en Gastroenterología
Limitantes
La Clasificación de Los Ángeles no considera otras
manifestaciones de daño macroscópico por RGE,
tales como úlceras, estenosis esofágica, ni ausencia/
presencia de Barrett.
Por otra parte, la exclusión de la mucosa esofágica
con cambios mínimos (por ejemplo: eritema en esófago distal, incremento de vasos, edema, acantosis,
descoloración turbia, línea Z borrosa) es considerada
como una limitación significativa por algunos usuarios, especialmente en Japón y Corea. Algunos datos
sugieren que cambios mínimos pueden ahora ser reco-
Referencias
1.- Peter J. Kahrilas, M.D.Gastroesophageal
Reflux Disease. N Engl J Med 2008; 359:
1700-7.
2.- Paul Moayyedi, Nicholas J Talley. Gastro-oesophageal reflux disease. Lancet
2006; 367: 2086-100.
3.- Dent J, Armstrong D, Delaney B, Moayyedi P, Talley J, Vakil N. Symptom
evaluation in reflux disease: workshop
background, processes, terminology, recommendations, and discussion outputs.
Gut 2004; 53: 1-24.
4.- DeVault KR, Castell DO. American
College of Gastroenterology updated
guidelines for the diagnosis and treatment
of gastroesophageal reflux disease. Am J
Gastroenterol 2005; 100: 190-200.
5.- Anon. An evidence-based appraisal of
186
6.-
7.-
8.-
9.-
nocidos con las nuevas técnicas endoscópicas que incluyen endoscopia de alta resolución, magnificación,
cromoendoscopía, narrow-band imaging (NBI), Fuji
Inteligent Color Enhancement (FICE) y endomicroscopía confocal. Todas estas nuevas tecnologías pueden
identificar cambios mínimos no posibles de percibir
con la tradicional endoscopia de luz blanca. Si esta
afirmación puede ser adecuadamente validada y de
fácil replicación, una adición formal de los criterios
de cambios mínimos podría eventualmente mejorar
en forma significativa la sensibilidad de la endoscopia
para la enfermedad por reflujo11-13.
reflux disease management: the
Genval Workshop Report. Gut 1999; 44:
S1-16.
Junghard O, Carlsson R, Lind T. Sufficient control of heartburn in endoscopynegative gastro-oesophageal reflux disease trials. Scand J Gastroenterol 2003; 38:
1197-99.
Richter JE. Diagnostic tests for gastroesophageal reflux disease. Am J Med Sci
2003; 326: 300-8.
Devjit S. Nayar, MD, Michael F. Vaezi.
Classifications of esophagitis: Who needs
them? Gastrointestinal Endoscopy. 2004;
60: 253-7.
Armstrong D, Bennett JR, Blum AL,
et al. The endoscopic assessment of
esophagitis: a progress report on observer
consistency. Gastroenterology 1996; 111:
85-92.
10.- Lundell LR, Dent J, Bennett JR, et al.
Endoscopic assessment of oesophagitis:
clinical and functional correlates and
further validation of the Los Angeles
classification. Gut 1999; 45: 172-80.
11.- Dent J. Endoscopic grading of reflux
oesophagitis: the past, present and future.
Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008;
22 (4): 585-99.
12.- Gary W. FalkIs. Conventional Endoscopic Identification of Non-Erosive Reflux
Disease Adequate? Digestion 2008; 78:
17-23.
13.- Jun Haeng Lee, Nayoung Kim, Il Kwun
Chung, Yun-Ju Jo. Clinical significance
of minimal change lesions of the esophagus in a healthy Korean population: A
nationwide multi-center prospective
study. Journal of Gastroenterology and
Hepatology 2008; 23: 1153-7.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 184-186
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 187-189
Instrucciones a los autores
Marzo 2010
Los trabajos enviados a la Revista Gastroenterología Latinoamericana deberán ajustarse a las instrucciones recomendadas por el International
Committee of Medical Journal Editors (ICMJE).
Se aceptarán contribuciones escritas en idioma español o en inglés consistentes en artículos de investigación, trabajos originales, casos
clínicos, revisiones de temas gastroenterológicos, cartas al editor u otras contribuciones relacionadas con la gastroenterología. Las contribuciones
deberán ser escritas en papel tamaño carta. Todas las páginas deberán ser numeradas en el ángulo superior derecho. Enviar los documentos en
archivo Word al correo electrónico de la Sociedad Chilena de Gastroenterología: [email protected]
La revista cuenta con un comité editorial bilingüe por lo que los artículos serán revisados por pares en el idioma original y una vez aceptado
para publicación serán traducidos al español o inglés por un traductor científico sin costo para el autor.
La revista Gastroenterología latinoamericana cuenta con una versión oficial impresa en español y en la página web de la Sociedad Chilena de
Gastroenterología: www.socgastro.cl, se pueden encontrar las versiones en formato PDF en español e inglés de los artículos de investigación,
trabajos originales y algunos de los casos clínicos o revisiones de temas gastroenterológicos dependiendo de la relevancia de los tópicos según
lo decida el comité editorial.
Los artículos de investigación, trabajos originales, casos clínicos y revisiones de temas gastroenterológicos solicitados por el editor como
parte de un tópico de interés o como resumen de una presentación de curso de avances o del congreso chileno de gastroenterología deben incluir
un resumen en español o inglés de 250 palabras como máximo. Las cartas al editor no requieren resumen.
Artículos de investigación
Los artículos de investigación deben contar en forma sistemática con las siguientes secciones las que necesariamente deben ordenarse de
acuerdo a la siguiente secuencia: 1) Página del título; 2) Resumen español e inglés; 3) Introducción; 4) Material y métodos; 5) Resultados; 6)
Discusión; 7) Referencias; 8) Tablas; 9) Figuras; 10) Leyendas para las figuras; 11) Agradecimientos; 12) Conflicto de intereses.
1) Página del título debe contener la siguiente información:
a) El título del trabajo en español e inglés: éste debe ser conciso, pero lo suficientemente informativo en cuanto a la naturaleza del trabajo.
b) Título abreviado, utilizado como encabezamiento en las páginas subsiguientes del trabajo.
c) Nombre y apellidos de los autores, al término de cada nombre los autores deben identificarse con un número en superíndice.
d) Nombre de las Instituciones, departamentos o secciones, a las cuales el trabajo será atribuido utilizando el número respectivo.
e) Autor responsable de la correspondencia con el comité editor con la información relativa a dirección postal, Fax, e-mail, teléfono, etc.
f) Recuento del número de palabras.
g) Número de figuras y tablas que contiene el manuscrito.
2) Resumen:
- Se debe enviar el resumen en español y en inglés (la revista publica ambos resúmenes). Si los autores no están en condiciones de preparar
un resumen en inglés, éste será traducido por un traductor de la revista sin costo para el autor. Salvo las diferencias propias de cada idioma
estos deben tener los mismos contenidos. Se recomienda emplear un modelo de resumen estructurado: antecedentes, objetivos, material y
métodos, resultado y conclusiones. La extensión máxima del resumen es de 250 palabras.
- Al término de cada resumen (español/inglés) deben presentarse entre 3 y 10 palabras claves en el idioma respectivo.
3) Introducción:
- Debe contener el contexto o antecedentes relacionados con el estudio, establecer el propósito, el objetivo de la investigación o la hipótesis
del trabajo. El objetivo primario y los secundarios deben ser claros. Las referencias deben ser sólo las pertinentes y no deben incluirse datos
o conclusiones del trabajo.
4) Material y Métodos:
a) Debe incluir sólo información disponible en el momento que el plan de estudio o protocolo fue escrito. Información obtenida durante la
ejecución del estudio debe ser presentada en la sección resultados.
b) La selección de los participantes en el estudio (pacientes, animales de laboratorio, incluyendo los controles, debe establecer claramente los
criterios de inclusión y exclusión justificando estos criterios.
c) Información técnica. Identifique los métodos y aparatos (indique el nombre del fabricante y dirección entre paréntesis) Describa los métodos
en detalle o mencione las referencias pertinentes.
Identifique los fármacos y químicos usados, con sus nombres genéricos, dosis y rutas de administración.
d) Si se han efectuado experimentos en seres humanos mencione la aprobación por un comité de ética de la institución patrocinadora. Mencione
si los pacientes firmaron consentimiento informado relativo a estudio realizado.
Los estudios en animales debieran acompañarse de la aprobación del comité de ética respectivo.
e) Estadísticas: describa los métodos estadísticos con suficientes detalles que permitan al lector con acceso a los datos originales, verificar los
resultados. Acompañe cuando sea posible, valores de desviación, error estándar e intervalo de confianza.
187
Instrucciones a los autores
5) Resultados:
a) Presente sus resultados en una secuencia lógica en el texto, tablas e ilustraciones, mencionando en primer lugar los hallazgos principales o
más importantes.
b) No repita en el texto los datos que se encuentran en las tablas o figuras.
c) No duplique los datos en tablas y figuras.
d) Al entregar resultados incluya información numérica no sólo porcentajes.
6) Discusión:
a) Ponga énfasis en los aspectos nuevos y relevantes del estudio y las conclusiones que se desprenden de ellos. No repita en detalle datos o
materiales mencionados previamente en las secciones introducción y resultados.
b) En los estudios experimentales es útil comenzar la discusión haciendo un breve resumen de los principales hallazgos y luego explorar los
posibles mecanismos para estos.
c) Observaciones, compare sus resultados con otros estudios, establezca las limitaciones de su estudio y las implicancias para futuras investigaciones o para la práctica clínica.
d) Relacione las conclusiones con los propósitos u objetivos del estudio.
7) Referencias:
- No utilice un número excesivo de referencias (Máximo 30 referencias), éstas deberán ser preferentemente publicaciones originales, relevantes
en el tema.
- Evite utilizar en lo posible resúmenes de Congresos como referencias, en este caso sólo aquellas publicadas en revistas de circulación común.
- Al citar artículos aceptados para su publicación en otras revistas, los autores deben constatar esta situación, mencionar la revista respectiva
y agregar “en prensa”.
- Las referencias deben ser numeradas en el texto mediante un número entre paréntesis al final del párrafo que se alude y en el orden que se
mencionan por primera vez en el texto.
- Evite el término comunicación personal.
- El formato debe tener las siguientes características:
a) Para artículos en revistas: Apellido e inicial del nombre del o los autores en mayúscula. Mencione todos los autores con un límite de seis. Si
son siete o más mencione los seis primeros y agregue “y col” o “et al”, según el idioma.
b) Considere el siguiente ejemplo como norma de puntuación:
Revistas:
Jackson MW, Gordon TP, Waterman SA. Disruption of intestinal motility by calcium channel- stimulating autoantibody in type A diabetes.
Gastroenterology 2004; 126: 819-828.
Libros:
Drossman DA Psycosocial considerations in Gastroenterology En: Sleisenger MH, Fordtran JS ed. Philadelphia WB Saunders Company
1993; 3-17.
8) Tablas:
- Cada una de las tablas debe ir en doble espacio en hojas separadas. Numere las tablas en formas consecutivas en el orden en que fueron citadas
por primera vez en el texto, cada una debe presentarse con un breve título que explique su contenido.
- Sobre cada columna coloque un encabezamiento corto o abreviado.
- No use internamente en las tablas líneas horizontales o verticales.
- Las notas aclaratorias deben ir a pie de la tabla, de igual forma deben presentarse aquellas abreviaciones no estandarizadas, identificadas con
asteriscos u otros símbolos * + ±, etc.
9) Figuras:
- Deberá entenderse por figuras cualquier ilustración que no sea tabla (Ej. Gráficos, imágenes radiológicas, de anatomía patológica, etc). Las
figuras deberán ser ejecutadas por un dibujante profesional y enviadas en forma de material fotográfico de alta calidad. Se aceptarán también
imágenes computacionales. Las características técnicas y recomendaciones para la presentación de material gráfico puede ser revisado en
Gastr Latinoam 2004; 15: 55-56.
- En todo caso las letras, números y símbolos en las figuras deben ser claros y de un tamaño suficiente para que sean legibles al ser reducidos
en la publicación. Al presentar fotografías de pacientes, estos no deben ser identificables y sus fotos acompañadas de la autorización escrita
para el uso de éstas.
- Si se desea presentar figuras previamente publicadas será indispensable acompañar la autorización escrita de quien posee los derechos de
autor, asociando los agradecimientos respectivos.
- Deben ser numeradas en forma consecutiva en que son citadas por primera vez en el texto.
- Los títulos o leyendas no deben aparecer en la figura, sino que se incluirán en la siguiente sección: leyendas de las figuras.
- En el reverso de las figuras debe anotarse en una etiqueta adherida, el número de la figura, nombre del autor principal, y una flecha indicando
la orientación espacial.
188
Instrucciones a los autores
10) Leyendas para las figuras:
- Deben estar escritas a doble espacio en una página separada. Identifique cada texto correspondiente a la figura con números arábicos. Explique
en la leyenda el significado de símbolos, flechas, números o letras utilizados en las figuras.
11) Agradecimientos:
- Incluya en esta sección financiamientos relacionados con proyectos de investigación, donación de equipos, fármacos u otros.
12) Conflicto de intereses:
- El ICMJE define este término como la situación en la cual un autor tiene relaciones de carácter económico o personal que puedan influenciar
en forma inapropiada sus acciones.
- Se estima conveniente dejar constancia de la existencia de esta situación, aunque los autores estimen que esta circunstancia no está influenciando su juicio científico.
REIMPRESIONES
Pueden ser solicitadas directamente a la empresa editorial. No se permite el realizar reimpresiones o reproducciones totales o parciales del
contenido editorial, por cualquier medio, por personas diferentes a la editorial encargada de la producción de la revista.
TODOS LOS MANUSCRITOS
• Incluir copia de aceptación de autores de transferencia de derechos. Todos los autores deben firmar.
ACUERDO DE TRANSFERENCIA DE DERECHOS
Considerando que la revista Gastroenterología Latinoamericana está revisando y editando mi manuscrito, los autores abajo firmantes
transfieren y asignan todos los derechos de publicación a esta Revista, en el caso que dicho trabajo sea publicado.
Este documento debe ser firmado por los autores del artículo luego de aceptado para publicación y debe ser enviado por correo postal a
la Sociedad Chilena de Gastroenterología, El Trovador 4280, oficina 909, Las Condes, Santiago-Chile, en formato electrónico (PDF de
imagen obtenida por scanner) o enviado vía Fax: (56 2) 342 50 05.
Fecha .......................................................................................
NOMBRE DEL ARTÍCULO: ...........................................................................................................................................................................
...........................................................................................................................................................................................................................
NOMBRE DEL AUTOR
FIRMA DEL AUTOR
1.- .....................................................................................................................................................................................................................
2.- .....................................................................................................................................................................................................................
3.- .....................................................................................................................................................................................................................
4.- .....................................................................................................................................................................................................................
5.- .....................................................................................................................................................................................................................
6.- .....................................................................................................................................................................................................................
189
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 190-192
Instructions for authors
March 2010
Articles sent to Revista Gastroenterología Latinoamericana must comply with the recommendations of the International Committee of
Medical Journal Editors (ICMJE).
Contributions/manuscripts will be accepted both in Spanish and in English consistent with research articles, original papers, clinical cases,
reviews in gastroenterology, letters to the editor or other contributions related to gastroenterology. The contributions must be sent in letter size
paper. All pages must be numbered in the upper-right corner. The articles must be sent in Word format to the Chilean Society of Gastroenterology
e-mail: [email protected]
The journal has a bilingual Editorial Committee; therefore, all articles will go under a peer-review in the original language; once they are
accepted for publication they will be translated into English or into Spanish by a scientific translator without cost for the author.
Gastroenterología Latinoamericana journal is printed in Spanish and is posted on the website of the Chilean Society of Gastroenterology:
www.socgastro.cl, where many PDF’s can be found –both in Spanish and English– of research articles, original papers and some clinical cases
or review articles on gastroenterology, depending on the relevance of the topics determined by the Editorial Committee.
Research articles, original papers, clinical cases and review articles on gastroenterology requested by the editor as part of a topic of interest
or as abstract of a presentation at the Course on Advances in Gastroenterology or at the Chilean Congress on Gastroenterology, must include an
abstract in Spanish or in English with a maximum of 250 words. Letters to the Editor do not require an abstract.
Research Articles
Research articles must include the following sections, which must be organized as follows: 1) Title Page; 2) Abstract in Spanish and in
English; 3) Introduction; 4) Material and Methods; 5) Results; 6) Discussion; 7) References; 8) Tables; 9) Figures; 10) Figure Legends; 11)
Acknowledgements; 12) Conflict of interest.
1) Title Page must include the following information:
a) The title of the article both in Spanish and in English. The title must be concise, but informative enough with respect to the nature of the study.
b) Brief running title, used as heading in the subsequent pages of the study.
c) First name and last name of the authors; at the end of each name the authors can place a superscript number for identification purposes.
d) Name of the Institutions, Departments or Sections to which the article will be attributed to, using the respective superscript numbers.
e) Author responsible for correspondence with the Editorial Committee, including postal address, Fax/Telephone number, E-mail, etc.
f) Word count.
g) Number of Tables and Figures included in the manuscript.
2) Abstract:
- An abstract must be submitted in Spanish and in English (the journal will publish both abstracts). In case the authors are not able to prepare
an abstract in English, this will be translated by a translator of the journal at no cost for the authors. With the exception of the differences
characteristic of each language, the abstracts must have the same contents. It is recommended to use a structured model for the abstract:
Background, Aim or Objective, Material and Methods, Results and Conclusions. The maximum length of the abstract is 250 words.
- The abstract (Spanish/English) must be followed by 3-10 key words in the respective language.
3) Introduction:
- Must include the context or background of the study; and establish the purpose, objective of the research or the work hypothesis. Primary
and secondary objectives must be clear. References should be relevant and data or conclusions of the work should not be included.
4) Material and Methods
a) Must include only information available at the time when the study or protocol was written. Information obtained during the study must be
presented in the section ‘Results’.
b) Selection of study participants (patients, animal models, including controls), must clearly establish inclusion and exclusion criteria with the
corresponding justification of these criteria.
c) Technical information. Identification of the methods and devices (including manufacturer’s name and address in brackets). Detailed description
of all methods or relevant references.
Identification of drugs and chemicals used, with generic names, doses and route of administration.
d) If the study involves human subjects, an approval from the Ethics Committee/Ethics Review Board of the funding organization or sponsor
must be mentioned. Include information on whether the participants signed an informed consent in relation to the study.
Studies on animal models should also have the approval of the corresponding Ethics Committee.
e) Statistics: description of statistical methods with a level of detail that allows the reader than can access original data to verify the results.
Please include, whenever possible, deviation values standard errors and confidence intervals.
190
Instructions for authors
5)
a)
b)
c)
d)
Results
Present your results in a logical sequence in the text, tables and illustrations, including, in the first place, the main or most important findings.
Do not repeat in the text the data that can be found in the Tables or Figures.
Do not duplicate data in Tables or Figures.
When presenting results, include numeric information not only percentages.
6) Discussion
a) Highlight new and relevant aspects of the study and the conclusions arising from these aspects. Do not provide detailed information on data
or materials that have been previously mentioned in the sections ‘Introduction’ and ‘Results’.
b) In experimental studies it is useful to start the discussion with a brief summary of the main findings and then, explore potential mechanisms
for implementation.
c) Observations. Compare your results with the results of another study; establish the limitations of your study and the implications for future
research or for the clinical practice.
d) Relate the conclusions of the study with the purposes or objectives of the study.
7) References
- Do not use an excessive number of references (maximum of 30 references). These must be preferably original publications and relevant to
the subject matter.
- Avoid, as far as possible, the use of abstracts of Congresses as references; in this case use only the ones that have been published in regular
journals.
- When mentioning articles that have been accepted for publication in other journals, the authors must verify this situation, mention the corresponding journal and add “In press”.
- References must be included in the text as a number in brackets at the end of the corresponding paragraph and in the order in which they are
cited in the text.
- Avoid the term “personal communication”.
- The format must follow these characteristics:
a) For articles published in journals: Family name and first name initials of the author(s) in capital letters. Include the names of all authors up
to six. In case there are seven authors, include the names of the first six and then add “y cols.” or “et al.” depending on the language.
b) Please refer to the following example for the purposes of punctuation:
Journals:
Jackson MW, Gordon TP, Waterman SA. Disruption of intestinal motility by calcium channel- stimulating autoantibody in type A diabetes.
Gastroenterology 2004; 126: 819-828.
Books:
Drossman DA Psycosocial considerations in Gastroenterology En: Sleisenger MH, Fordtran JS ed. Philadelphia WB Saunders Company
1993; 3-17.
8) Tables
- Each Table must be in doubled-space format and in separate pages. Number the tables in a consecutive sequence and in the order in which
they are mentioned for the first time in the text; each Table must be preceded by a brief heading explaining its contents.
- A short or abbreviated heading must be placed on every column.
- Do not use internal horizontal or vertical lines in the Tables.
- Explanatory notes must be included at the foot of the tables; same happens with abbreviations that are not standardized, identified with an
asterisk or other footnote marks: * + ±, etc.
9) Figures
- Figures comprise any illustration other from a Table (for example, graphics, imaging of pathologic anatomy, etc.). Figures must be prepared
by a professional designer and submitted in high-quality photographic format. Computer-aided images are also accepted. Technical characteristics and recommendations for the presentation of graphic materials can be reviewed in Gastr Latinoam 2004; 15: 55-56.
- Font, numbers and symbols on the Figures must be clear and of an appropriate size that can be read and afterwards reduced during the publication process. When submitting pictures of subjects/patients they should not be identifiable and their pictures must be accompanied by a
written permit authorizing their use.
- If you decide to use previously published Figures, written authorization of the person/source holding the copyrights must be included, with
the corresponding acknowledgements.
- Figures must be consecutively numbered in the order in which they are cited for the first time in the text.
- Headings or legends should not be included in the Figure; they should be included in the section ‘Figure legends’.
- A sticker should be attached to the back side of the Figures with the following information: figure number, name of the author, and an arrow
indicating the orientation of the Figure.
191
Instructions for authors
10) Figure legends
- Figure legends must be double-spaced and written in a separate page. Use Arabic numerals to identify the text that corresponds to each Figure.
Give an explanation in the legend of the meaning of symbols, arrows or letters used in the Figures.
11) Acknowledgements
- Include in this section any funding related to research projects, donation of equipment, drugs or other.
12) Conflict of interest
- ICMJE defines this term as the situation in which the author has an economic or personal relationship than might inappropriately affect his/
her actions.
- It is advisable to mention this situation, although the authors might not consider that this circumstance can influence their scientific judgment.
RE-PRINTS
Reprints can be requested directly to the Publishing House. It is not allowed to make total or partial reproductions or reprints of the contents,
by any media, by individuals other from the publishing house responsible for the production of the journal.
ALL MANUSCRIPTS
• Include a copy of the authorization of the transfer of rights made by the authors. This document must include the signature of all authors.
AGREEMENT FOR THE TRANSFER OF RIGHTS
Considering that the journal Gastroenterología Latinoamericana is reviewing and editing my manuscript, the undersigning parties (authors)
transfer all publication rights to this Journal, in case this article is published.
This document must be signed by the authors of the article, after it has been accepted for publication and must be sent by regular mail to:
Sociedad Chilena de Gastroenterología, El Trovador 4280, Oficina 909, Las Condes, Santiago-Chile; in electronic format (scanned PDF
image) or sent by Fax to: (56 2) 342 50 05.
Date .........................................................................................
NAME OF THE ARTICLE: ............................................................................................................................................................................
..........................................................................................................................................................................................................................
NAME OF THE AUTHOR
SIGNATURE
1.- .....................................................................................................................................................................................................................
2.- .....................................................................................................................................................................................................................
3.- .....................................................................................................................................................................................................................
4.- .....................................................................................................................................................................................................................
5.- .....................................................................................................................................................................................................................
6.- .....................................................................................................................................................................................................................
192
XXXI Curso de Avances en Gastroenterología
“Infecciones en Gastroenterología y Hepatología”
“I Consenso de Manejo de las Várices Gastroesofágicas”
2, 3 y 4 de Junio 2010
Centro de Eventos Manquehue
Av. Vitacura 5841, Vitacura, Santiago
Presidente:
Dr. Fernando Fluxá García
Secretario Ejecutivo:
Dr. Arnoldo Riquelme Pérez
Invitado internacional:
Dr. Bruce Runyon, EE.UU.
Invitados nacionales:
Dra. Susan Bueno R.,
Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago.
Dr. Mario Calvo A.
Universidad Austral de Chile, Valdivia.
Dr. Paul Harris D.
Pontificia Universidad Católica de Chile, Santiago.
AUSPICIADORES
Pharma Investi de Chile S.A.
AstraZenca S. A.
Merck Chile S. A.
Arquimed
Biotoscana Farma S. A.
Roberto Zepeda (Fujinon)
Laboratorios Saval S. A.
Reckitt Benckiser
Danone Chile S.A.
Bristol-Myers SQQUIB
PATROCINADORES
Asociación Chilena de Endoscopia Digestiva
Asociación Chilena de Hepatología
Universidad de Chile
Universidad de la Frontera
Universidad Austral de Chile
Universidad Mayor
Ministerio de Salud de Chile
Contenido/Contents
Programa
198
Programa XXI Curso de Avances en Gastroenterología.
Program Course on Advances in Gastroenterology.
Editorial
203
Curso de Avances en Gastroenterología.
Course on Advances in Gastroenterology.
Dr. Arnoldo Riquelme P.
Primer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
205
Infección por Citomegalovirus, implicancias en la Enfermedad Inflamatoria.
Cytomegalovirus infection, implications on inflammatory bowel disease.
Dr. Patricio Ibáñez L.
208
Infecciones en la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal.
Infections in the pathogenesis of inflammatory bowel disease.
Dr. Ismael Correa L.
212
Enfermedad inflamatoria intestinal y vacunas.
Inflammatory bowel disease and vaccines.
Dra. Carolina Figueroa C.
215
Mecanismos moleculares utilizados por Salmonella para causar infecciones del tracto digestivo.
Molecular mechanisms used by Salmonella to cause infections in the digestive tract.
Dra. Susan Bueno R.
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
218
Infecciones por Yersinia.
Yersinia infections.
Drs. Manuel Álvarez-Lobos y Susan Bueno R.
222
Infecciones virales intestinales en pediatría.
Intestinal viral infections in pediatrics.
Dr. Gabriel Arancibia A.
226
Enteritis virales en adultos inmunocompetentes, agentes clásicos y emergentes.
Viral enteritis in immunocompetent adults. Classic and emergent agents.
Drs. Luis Méndez y Manuel Álvarez-Lobos.
230
Infecciones gastrointestinales y VIH.
Gastrointestinal infections and HIV.
Dr. Mario Calvo A.
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
234
Translocación bacteriana e infecciones en un modelo experimental de cirrosis en la rata.
Bacterial translocation and infections in an experimental model of cirrhosis in the rat.
Dr. Bruce A Runyon MD.
195
Contenido/Contents
237
Actualización en manejo de la Hepatitis B.
Update on Hepatitis B management.
Dr. Rodrigo Zapata L.
245
Infecciones tras el trasplante hepático: Infecciones por Citomegalovirus
Infections after liver transplantation: Cytomegalovirus infection.
Dr. Carlos Benítez G.
249
Peritonitis bacteriana espontánea en el paciente cirrótico.
Spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis.
Dr. Bruce A Runyon MD.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
253
Sobrecrecimiento bacteriano intestinal.
Small intestinal bacterial overgrowth.
Dra. Claudia Defilippi G.
257
El uso de probióticos en el síndrome de intestino irritable y constipación.
Probiotics use in irritable bowel syndrome and constipation.
Dr. Daniel Cisternas C.
260
Diarrea por Clostridium difficile.
Clostridium difficile-associated diarrhea.
Dr. Francisco Javier Biel M.
268
Motilidad intestinal y microflora.
Intestinal motility and microflora.
Dra. Ana María Madrid S.
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
196
271
Infecciones bacterianas en el paciente cirrótico.
Bacterial infections in patients with cirrhosis.
Dr. Cristián Muñoz T.
276
Fisiopatología de la peritonitis bacteriana espontánea.
Physiopathology of spontaneous bacterial peritonitis.
Dr. Gustavo Bresky R.
279
La reinfección por virus de la hepatitis C en el post-trasplante hepático.
Liver transplantation and hepatitis C virus reinfection.
Dr. Carlos Benítez G.
282
Profilaxis peritrasplante hepático: enfoque general ¿Descontaminación intestinal selectiva?
Peri-transplantation prophylaxis: general approach. Selective intestinal decontamination?
Dr. José Miguel Valera M.
284
Infecciones diferentes a la peritonitis bacteriana espontánea en pacientes con cirrosis.
Infections other than spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis.
Dr. Bruce A Runyon MD.
Contenido/Contents
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
287
Tuberculosis intestinal.
Intestinal tuberculosis.
Dra. Fabiola Castro P.
292
Enfermedad de Chagas.
Chagas disease.
Dra. Lía Catalán N.
298
Anisakiasis, un atentado culinario prevenible contra el tracto gastrointestinal.
Anisakiasis, a preventable culinary attempt for the gastrointestinal tract.
Drs. Jaquelina Gobelet R. y Roque Sáenz F.
302
Candidiasis esofágica.
Esophageal candidiasis.
Dra. Carolina Pavez O.
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
305
Fascioliasis hepática.
Hepatic fascioliasis.
Dra. Fabiola Castro P.
309
Absceso hepático: Enfrentamiento diagnóstico y terapéutico.
Liver abscess: Clinical approach to diagnosis and therapy.
Dr. Francisco Barrera M.
314
Causas y complicaciones infecciosas de la pancreatitis aguda.
Infectious related infectious complications in acute pancreatitis.
Dra. Carla Mancilla A.
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
319
Desinfección y esterilización en prodecimientos endoscópicos.
Cleansing and disinfection in gastrointestinal endoscopy.
Dra. Carolina Heredia P.
323
Infección por Helicobacter pylori.
Helicobacter pylori infection.
Dr. Alberto Espino E.
328
Diarrea del viajero: Prevención y tratamiento.
Traveler’s diarrhea: Prevention and treatment.
Dra. Eugenia Morales F.
332
Inmunidad y Helicobacter pylori.
Immunity and Helicobacter pylori.
Dr. Paul R. Harris.
197
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 198-202
Programa
Miércoles 2 de Junio de 2010
8:00-8:30
Inscripción
10:15-10:30
Preguntas y debate
8:30-8:35
Inauguración del Curso de Avances
“Infecciones en Gastroenterología y
Hepatología” y “I Consenso de Manejo de las Várices Gastroesofágicas”.
Drs. Fernando Fluxá G. y Arnoldo
Riquelme P.
10:30-11:00
Café
11:00-11:15
¿Ligadura endoscópica o beta-bloqueo
en profilaxis primaria?
Dra. Rosa María Pérez-Ayuso y Blanca Norero
11:15-11:30
Otras terapias alternativas que han
sido evaluadas como profilaxis primaria de hemorragia variceal
Dr. Roberto Candia
11:30-11:45
¿Tamizaje de várices gastroesofágicas
con endoscopia digestiva alta o indicar beta bloqueo siempre al momento
del diagnóstico de cirrosis?
Dr. Francisco Fuster
¿Terapia endoscópica o fármacos
vasoactivos en hemorragia digestiva
variceal activa?
Dr. Guillermo Silva
11:45-12:00
9:00-9:15
¿Todas las várices tienen el mismo
riesgo de sangrar?
Dr. Fernando Fluxá G.
¿Terapia combinada (fármacos vasoactivos más terapia endoscópica) en
hemorragia digestiva variceal activa?
Dr. Guillermo Silva
12:00-12:15
9:15-9:30
¿El beta bloqueo no selectivo previene
la aparición de várices?
Dr. Rodrigo Zapata L.
¿Ligadura endoscópica o escleroterapia en hemorragia digestiva variceal
activa?
Dr. Alberto Espino E.
12:15-12:30
¿Ligadura o escleroterapia en várices
sangrantes de fondo gástrico?
Dr. Antonio Rollán
12:30-12:45
Si falla la hemostasia, ¿cirugía, TIPS
o balón Sengstaken?
Drs. Luis Meneses y Alberto Espino
12:45-13:00
Preguntas y debate
I Consenso de Manejo de las
Várices Gastroesofágicas
Primer módulo
Moderadores:
Drs. Roberto Candia y Arnoldo Riquelme
8:35-8:45
8:45-9:00
9:30-9:45
9:45-10:00
10:00-10:15
198
Segundo módulo
Moderadores:
Drs. Roberto Candia y Arnoldo Riquelme
Metodología del “I Consenso de Manejo de las Várices Gastroesofágicas”.
Drs. Roberto Candia y Arnoldo Riquelme P.
¿El beta bloqueo no selectivo disminuye el riesgo de hemorragia en
pacientes con várices de bajo riesgo?
Dr. Rodrigo Zapata L.
¿El uso de beta bloqueo disminuye
la progresión de várices pequeñas a
grandes?
Drs. Rosa María Pérez-Ayuso y Blanca Norero
¿El beta bloqueo no selectivo es efectivo como profilaxis primaria de hemorragia digestiva variceal en pacientes
con várices de alto riesgo?
Drs. Rosa María Pérez-Ayuso y Blanca Norero
Tercer módulo
Moderadores:
Dr. Roberto Candia y Arnoldo Riquelme P.
14:30-14:45
¿Existe beneficio del uso de antibióticos en pacientes cirróticos con hemorragia digestiva?
Dr. Arnoldo Riquelme P.
Programa
14:45-15:00
15:00-15:15
¿Beta bloqueo, ligadura o ambas en
profilaxis secundaria de hemorragia
por várices esofágicas?
Dr. Pablo Cortés
Otras terapias en profilaxis secundaria
Drs. Luis Meneses y Alberto Espino E.
15:15-15:30
Preguntas y debate
15:30-16:00
Prevención y manejo de la hemorragia
por várices esofágicas
Dr. Bruce Runyon
16:00-16:05
Cierre del Consenso
Dr. Arnoldo Riquelme P.
16:05-16:30
Café
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 198-202
XXXI Curso de Avances en
Gastroenterología
Primer módulo de infecciones
del tubo digestivo
Moderador:
Dr. Rodrigo Quera
16:30-16:50
Infección por Citomegalovirus, implicancias en la enfermedad inflamatoria
intestinal
Dr. Patricio Ibáñez L.
16:50-17:10
Infecciones en la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal
Dr. Ismael Correa L.
17:10-17:30
Enfermedad inflamatoria intestinal y
vacunas
Dra. Carolina Figueroa C.
17:30-18:30
Mecanismos moleculares utilizados
por Salmonella para causar infecciones del tracto digestivo
Dra. Susan Bueno R.
18:30-18:50
Café
18:50-20:15
Simposio Bristol-Myers Squibb de
Chile
20:15-21:15
Cocktail
199
Programa
Jueves 3 de Junio de 2010
Segundo módulo de infecciones
del tubo digestivo
Tercer módulo de infecciones
del tubo digestivo
Moderadores:
Drs. Alex Navarro y Sylvia Cruchet
Moderador:
Dr. Roque Sáenz
8:30-8:50
Infecciones por Yersinia
Dr. Manuel Álvarez-Lobos
14:20-14:40
Sobrecrecimiento bacteriano intestinal.
Dra. Claudia Defilippi G.
8:50-9:10
Infecciones virales intestinales en
pediatría
Dr. Gabriel Arancibia A.
14:40-15:00
El uso de probióticos en síndrome de
intestino irritable y constipación
Dr. Daniel Cisternas C.
9:10-9:30
Enteritis virales en adultos inmunocompetentes, agentes clásicos y emergentes
Dr. Luis Méndez
15:00-15:20
Diarrea por Clostridium difficile
Dr. Francisco Biel M.
15:20-15:50
Motilidad intestinal y microflora
Dra. Ana María Madrid S.
15:50-16:00
Preguntas
Café
9:30-9:45
Caso clínico interactivo
Dr. Luis Méndez
9:45-10:15
Infecciones gastrointestinales y VIH
Dr. Mario Calvo A.
16:00-16:30
10:15-10:30
Preguntas
Segundo módulo de infecciones
hepato-biliares y pancreáticas
10:30-11:00
Café
Primer módulo de infecciones
hepato-biliares y pancreáticas
Moderador:
Dr. Rodrigo Zapata
16:30-16:50
Infecciones bacterianas en el paciente
cirrótico
Dr. Cristián Muñoz
16:50-17:10
Fisiopatología de la peritonitis bacteriana espontánea
Dr. Gustavo Bresky
17:10-17:30
La reinfección por virus de la hepatitis
C en el post-trasplante hepático
Dr. Carlos Benítez G.
17:30-17:50
Profilaxis peritrasplante hepático:
enfoque general, ¿Descontaminación
intestinal selectiva?
Dr. José Miguel Valera M.
17:50-18:20
Infecciones diferentes a la peritonitis
bacteriana espontánea en pacientes
con cirrosis
Dr. Bruce Runyon
Moderador:
Dr. Javier Brahm
200
11:00-11:30
Translocación bacteriana e infecciones
en un modelo experimental de cirrosis
en la rata
Dr. Bruce Runyon
11:30-11:50
Actualización en el manejo de la hepatitis B
Dr. Rodrigo Zapata L.
11:50-12:10
Infecciones por virus hepatitis C
Dr. Alejandro Soza
12:10-12:30
Infecciones tras el trasplante hepático:
infecciones por Citomegalovirus
Dr. Carlos Benítez G.
12:30-12:45
Caso clínico interactivo
Dr. Fernando Gómez
12:45-13:15
Peritonitis bacteriana espontánea en el
paciente cirrótico
Dr. Bruce Runyon
18:20-19:30
Asamblea de Socios y cambio de directiva
Dr. Fernando Fluxá G.
13:15-13:30
Preguntas
19:30-20:30
Cocktail
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 198-202
Programa
Viernes 4 de Junio de 2010
Cuarto módulo de infecciones
del tubo digestivo
Moderador:
Dr. Ricardo Santander
8:30-8:50
Tuberculosis intestinal
Dra. Fabiola Castro P.
8:50-9:10
Enfermedad de Chagas
Dra. Lía Catalán N.
9:10-9:30
Anisakiasis
Dra. Jaquelina Gobelet R.
9:30-9:50
Candidiasis esofágica
Dra. Carolina Pavez O.
9:50-10:15
Mesa redonda
10:15-10:30
Preguntas
10:30-11:00
Café
Tercer módulo de infecciones
hepato-biliares y pancreáticas
11:40-12:00
Infecciones bacterianas y
colangitis
Dra. Marcela Planzer
12:00-12:20
Causas y complicaciones infecciosas
de la pancreatitis aguda
Dra. Carla Mancilla A.
12:20-12:30
Caso clínico.
Dr. Francisco Barrera M.
Quinto módulo de infecciones
del tubo digestivo
Moderador:
Dr. Antonio Rollán
14:00-14:20
Desinfección y esterilización
en procedimientos endoscópicos
Dra. Carolina Heredia
14:20-14:40
Infección por Helicobacter pylori
Dr. Alberto Espino E.
14:40-15:00
Diarrea del viajero: prevención y
tratamiento
Dra. Eugenia Morales F.
Moderador:
Dr. Claudio Navarrete
11:00-11:20
Fascioliasis hepática
Dra. Fabiola Castro P.
15:00-15:45
Inmunidad y Helicobacter pylori
Dr. Paul Harris
11:20-11:40
Absceso hepático: enfrentamiento
diagnóstico y terapéutico
Dr. Francisco Barrera M.
15:45-16:00
Preguntas
16:00-16:10
Cierre del curso
Dr. Arnoldo Riquelme P.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 198-202
201
Programa
Jueves 3 Junio 2010
X Jornadas de Enfermeras en Gastroenterología y Endoscopia
202
15:00-15:10
Inauguración
E.U. Ximena Ramírez,
Presidenta ASEE.
15:10-15:40
Rentabilidad de una Unidad de Endoscopia
Fresenius – Kabi
Sr. Waldo Leiva
15:40-16:00
Preguntas
16:00-16:30
Café
16:30-17:00
Resumen Eventos Adversos (presentado en Colombia)
E.U. Yohana Manríquez
17:00-17.15
Preguntas y comentarios
17:15-17:45
Reunión informativa de la agrupación
E.U. Ximena Ramírez
E.U. Ximena Pozo
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 198-202
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 203-204
Editorial
XXXI Curso de Avances en Gastroenterología:
Infecciones en Gastroenterología y Hepatología
Course on Advances in Gastroenterology
El segundo número de la Revista Gastroenterología Latinoamericana conserva las secciones habituales con
la finalidad de mantener una continuidad en los contenidos de nuestros números regulares. Los artículos, casos
clínicos y guías clínicas publicadas, están vinculados con las infecciones en gastroenterología y hepatología
siguiendo la temática de nuestro Curso de Avances de este año, sin perder la línea editorial. Como es tradición,
en la sección de revisiones se incluyen artículos cortos que contienen los conceptos más relevantes de las
presentaciones orales de los expositores nacionales y de nuestro invitado internacional, el Dr. Bruce Runyon,
quien visita Chile por primera vez, otorgando un excelente nivel al curso, dada su experiencia en el diagnóstico
y manejo de infecciones en el paciente cirrótico. En mi calidad de Secretario Ejecutivo del curso y Editor en
Jefe de la Revista Gastroenterología Latinoamericana, agradezco el enorme esfuerzo y profesionalismo de los
expositores que tuvieron que escribir contra el tiempo los resúmenes, ya que fueron revisados con los mismos
estándares de los artículos de revisión regulares y debieron cumplir con las nuevas instrucciones para los autores
de nuestra revista.
Las infecciones en gastroenterología y hepatología fueron consideradas de interés transversal para los
miembros de la Sociedad Chilena de Gastroenterología y sus asociaciones, debido a la prevalencia de dichas
enfermedades en el manejo de pacientes con enfermedades gastrointestinales, pancreáticas y hepatobiliares, por
lo que esperamos que cada uno de los asistentes se sientan convocados e interesados por los temas que serán
expuestos. Los temas fueron cuidadosamente seleccionados intentando mantener un balance entre los módulos
de enfermedades gastrointestinales y hepatobiliares, incluyendo infecciones por virus, bacterias y parásitos.
La primera misión del curso de avances es establecer una instancia de actualización para nuestros miembros
de Santiago y Regiones y pretendemos sentar las bases del estándar en el cuidado de pacientes con infecciones
gastrointestinales y hepatológicas prevalentes en nuestro país. Para cumplir con dicha misión contamos con la
participación de miembros de la sociedad que presentarán ponencias enfocadas en aspectos prácticos del proceso
diagnóstico, incorporación de nuevas técnicas microbiológicas, estudios serológicos y de imágenes que entregarán herramientas para refinar el proceso diagnóstico de enfermedades endémicas, epidémicas y emergentes
en nuestra especialidad. Los adelantos terapéuticos tendrán un espacio privilegiado en este curso incluyendo
manejo farmacológico y no farmacológico.
La segunda misión es más ambiciosa ya que un curso de avances debe explorar las fronteras del conocimiento
desde la mirada de la fisiopatología, las ciencias básicas y los avances tecnológicos, siendo los impulsores de
los cambios en los procesos de diagnóstico y manejo terapéutico de los pacientes que sufran de estas enfermedades en el futuro. El desafío planteado a nuestros invitados nacionales, va en esa línea, ya que las condiciones particulares de los pacientes, condicionan el tipo de infección y el daño derivado de un microorganismo
determinando, su evolución y pronóstico. El Dr. Mario Calvo, infectólogo de la Universidad Austral, abordará
las infecciones gastrointestinales en el paciente con Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). El Dr.
Paul Harris, gastroenterólogo infantil de la Pontificia Universidad Católica de Chile, explorará los factores
inmunitarios relacionados con el huésped y la infección por Helicobacter pylori. La Dra. Susan Bueno, investigadora en ciencias básicas de la Facultad de Biología de la Pontificia Universidad Católica de Chile, tendrá la
difícil misión de explicar los aspectos inmunitarios relacionados con modelos experimentales de enfermedades
infecciosas en el daño directo y la génesis de enfermedades inmunológicas gatilladas por infecciones. Nuestro
invitado internacional, Dr. Bruce Runyon (E.E.UU.), nos dará una mirada particular respecto a las infecciones
en modelos experimentales y pacientes cirróticos ya que son una de las causas descompensantes más frecuentes
y que impactan directamente en el pronóstico de estos pacientes.
Finalmente, una de las novedades de este curso de avances es la incorporación al programa del I Consenso
de Manejo de las Várices Gastroesofágicas, que incluye una novedosa metodología que combina los criterios
modernos de Medicina Basada en la Evidencia y técnicas de investigación cualitativa para lograr consenso entre
203
Editorial
un panel de destacados expertos nacionales en el tema y que serán socializados en el primer día de nuestro Curso
de Avances, estableciendo un consenso que considerará las opiniones de los asistentes a través de un sistema de
respuesta automática, en sesiones interactivas con el público. Esperamos que esta experiencia sea bien recibida
por los socios y establezca los principios metodológicos de los consensos de la Sociedad Chilena de Gastroenterología y de sus Asociaciones en el futuro.
Dr. Arnoldo Riquelme P.
Editor en Jefe
Revista Gastroenterología Latinoamericana
204
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 203-204
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 205-207
Primer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Infección por Citomegalovirus, implicancias
en la Enfermedad Inflamatoria Intestinal
Patricio Ibáñez L.
Cytomegalovirus infection, implications on inflammatory bowel disease
Cytomegalovirus (CMV) infection in inflammatory bowel disease (IBD) seems to play a role in patients
with active ulcerative colitis (UC), generally associated to the use of corticoids and immunosupressive
drugs. The pathogenicity of CMV is not clear and the diagnosis is not well standardized. Detection of
with biopsies and DNA tests in tissue samples followed by treatment with Ganciclovir may induce clinical
remission in patients without response to immunosuppressive drugs, and potentially avoid unnecessary
colectomy. Prompt diagnosis and early treatment in a subset of UC patients with active colitis and CMV
could change the clinical course.
Key words: Cytomegalovirus, infection, inflammatory bowel disease.
Introducción
La infección por Citomegalovirus (CMV), miembro de la familia de virus Herpes, es común en la
población adulta, alcanzando en algunas publicaciones
tasas de infección entre 40 y 100% de la población estudiada1. Luego de ocurrida la infección, asintomática
en la mayoría de los casos, el virus queda en un estado
latente, que, dependiendo del estado inmunitario del
huésped, puede reactivarse. Es conocido el caso de los
pacientes post-trasplante y los pacientes con infecciones que comprometen la inmunidad como es el caso
de VIH-SIDA2.
En el caso particular de la Enfermedad Inflamatoria
Intestinal (EII), la infección o reactivación de CMV
ha sido mencionada como un posible gatillante de la
enfermedad o una exacerbación de una EII previamente en remisión, sin embargo, el rol patogénico no
ha sido dilucidado. Existe además, una multiplicidad
de métodos diagnósticos cuya implicancia en la práctica clínica no ha sido claramente establecida. Hay
exámenes serológicos, de detección en sangre y en
tejido a través de histología e inmunohistoquímica y,
recientemente, la detección de ADN viral en tejido
son técnicas que podrían entregar evidencia más directa de la participación de este microorganismo en el
contexto de la EII3.
Los pacientes con EII son un grupo especialmente
susceptible por múltiples razones, entre otras, la pérdida de barreras de defensas debido a las alteraciones
de la mucosa intestinal y la inflamación local, el uso
de terapias inmunosupresoras como corticoides, tiopurínicos, metotrexato, ciclosporina, drogas anti TNF
Departamento de
Gastroenterología
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Recibido: 29 de abril
de 2010
Aceptado: 30 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Patricio Ibáñez L.
Marcoleta 367.
Santiago, Chile.
Teléfono: 6510260
E-mail:
[email protected]
alfa o la combinación de éstos, por lo que es esperable
que encontremos un escenario clínico, donde debe
evaluarse la presencia de CMV y su implicancia en el
cuidado de estos pacientes3-5.
En este artículo se discuten los métodos de diagnóstico, de la infección por CMV la evidencia que la
relaciona con la EII y las estrategias terapéuticas en
este particular escenario clínico.
Métodos de diagnóstico de CMV
Los métodos que permiten un diagnóstico de la
infección por CMV son variados; se utiliza más de
uno en las publicaciones que buscan su asociación
con la EII.
Desde la serología a la búsqueda de ADN viral
en las muestras histológicas se han usado para su
diagnóstico.
Cultivo
El cultivo para CMV de la sangre, la orina o la
saliva, en un proceso lento que toma de 1-3 semanas
y ha sido reemplazado por nuevas tecnologías.
Histología
El examen microscópico de biopsias de colon
(hematoxilina eosina) permite evaluar la presencia de
la inclusión viral típica. Fue considerada por mucho
tiempo como “gold standard”, pero entre sus limitaciones se incluyen: el error de muestreo, la no identificación de cuerpos de inclusión, y existe la necesidad
de una colonoscopía para obtener muestras. La sensibilidad de este método se puede mejorar mediante el
uso de inmunohistoquímica del antígeno del virus6.
205
INFECCIÓN POR CITOMEGALOVIRUS Y EII - P. Ibáñez L.
Primer módulo de infecciones del tubo digestivo
Serología
El diagnóstico serológico de infección activa por
CMV es de valor limitado. Un aumento de cuatro
veces en los títulos de IgG es útil para diagnosticar la
infección por CMV. Esto es de limitada utilidad en pacientes con enfermedad aguda debido a que muestras
de referencia no están disponibles en el momento, de
la reactivación7.
Antigenemia para CMV
Las muestras de sangre permiten la medición
semicuantitativa del antígeno de CMV. La prueba
produce resultados con relativa rapidez (en menos
de 24 horas), pero la lectura de los resultados es algo
subjetiva6-8.
ADN de CMV
Con la reacción de polimerasa en cadena (PCR)
cuantitativa para detectar ADN de CMV, es posible
diagnosticar una infección activa por CMV en sangre, tejidos y las heces inclusive. No está claro qué
nivel de ADN de CMV debe utilizarse como un punto
de corte para el diagnóstico de infección activa. La
mayoría de los datos proceden a partir de muestras de
plasma, y el nivel utilizado como punto de corte varía
entre 400 a 10.000 copias/ml. Sin embargo, la sensibilidad y especificidad de esta técnica para detectar
la infección activa es, probablemente, alrededor del
90%, y como la experiencia de su uso aumenta, es
probable que se utilice cada vez más.
ADN de CMV en heces
Detección de ADN de CMV en las heces es posible y puede ser más sensible que la detección en las
biopsias8,9.
¿Es CMV un agente causante de la
exacerbación de la EII?
Se ha reportado una serie de casos que asocian
la presencia de CMV con reactivación de la EII,
particularmente colitis ulcerosa (CU). Un estudio
prospectivo publicado por Domenech y cols, que busca la presencia de este agente en pacientes con CU;
incluyó a 114 pacientes con CU activa con corticoides
intravenosos, refractarios a esteroides, inactiva con
mesalazina, inactiva con azatioprina y controles sanos.
Los resultados encontraron sólo 6 estudios positivos
para CMV, todos en CU refractaria a esteroides. Cinco
a seis eran pacientes que además estaban recibiendo
ciclosporina por más de 7 días, concluyendo que el
uso de esteroides e inmunosupresores potentes podría
predisponer una reactivación de CMV latente en la
mucosa colónica10.
206
¿Es necesaria la terapia antiviral en todos los
pacientes en que se detecta CMV?
El hecho de si la reactivación de CMV debe o no
ser tratada en los pacientes con CU aún no ha sido
aclarado con evidencia categórica en uno u otro sentido. Un estudio pequeño muestra que la administración
de Aciclovir no modificó la evolución posterior de los
pacientes. Otro estudio que incluyó 69 pacientes con
CU tratados con esteroides más inmunosupresores,
encontró 52% de positividad para antigenemia de
CMV y ADN en suero, ninguno tuvo positividad en la
biopsia, desapareciendo posteriormente (demostrado
por negativización de antigenemia y ADN) sin mediar
terapia antiviral11. La conclusión o recomendación
es, basados en la información disponible, que la detección en sangre de CMV no parece tener un papel
en la patogenia de la actividad de la CU y que sería
recomendable sólo tratar a aquellos pacientes con
CU grave (en el contexto de uso de corticoides más
inmunosupresores) en los que se encuentre CMV en
las biopsias.
¿Cuál es el significado de encontrar CMV en
las biopsias? ¿Tiene rol patogénico real o es
sólo un espectador del daño?
Un estudio realizado en pacientes con CU refractarios a inmunosupresores buscó la presencia de ADN
de CMV en la biopsia en 30 pacientes, tomando 2
biopsias: una de área no inflamada y otra de área con
inflamación activa. Se encontró ADN + en 17 (56%)
y de éstos, 12 se trataron con Ganciclovir intravenoso
por 2 semanas; notablemente 10 (83% de los tratados) alcanzaron remisión clínica. En el subgrupo de
pacientes negativos (44%) para ADN de CMV, 92%
alcanzó remisión al intensificar la inmunosupresión.
Esta información sugiere fuertemente que la presencia de CMV en áreas de inflamación tiene un papel
en la reactivación y/o falla a terapias de rescate con
inmunosupresores en pacientes corticorrefractarios
y que un método más sensible, y realizado en forma
oportuna, podría entregar mayor certeza diagnóstica y
facilitar la decisión terapéutica en uno u otro sentido
(sea intensificar la inmunosupresión o usar agentes
antivirales)8.
Estrategia diagnóstica/Terapéutica en
pacientes con una EII activa e infección
concomitante de CMV
Una vez revisada la literatura que evalúa el papel
de CMV en la EII, se podría concluir que existe un
grupo especial de pacientes más susceptibles a que
este agente participe en el agravamiento de la enfermedad: pacientes portadores asintomáticos (IgG +)
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 205-207
INFECCIÓN POR CITOMEGALOVIRUS Y EII - P. Ibáñez L.
Primer módulo de infecciones del tubo digestivo
que están bajo terapia con corticoides, particularmente
los refractarios a esteroides y en los que se agrega
inmunosupresión. El o los mecanismos por los cuales
esta reactivación induce un agravamiento clínico
no han sido aún dilucidados. Es importante para el
clínico tratar de tener claridad frente a las siguientes
preguntas, para las cuales se incluyen aquí potenciales
respuestas a modo de recomendación13.
¿Cuándo iniciar la terapia antiviral?
El diagnóstico precoz en los casos seleccionados, sugeriría una terapia precoz de modo de reducir la eventual patogenicidad de CMV en los pacientes con EII.
Aspectos prácticos
Resumen
¿Qué técnica diagnóstica usar y cuándo buscar
CMV?
Probablemente la relación costo/beneficio es mejor
si se reserva la toma de biopsias con inmunohistoquímica e, idealmente, detección por PCR en tejido en
aquellos pacientes con CU bajo corticoides (refractarios) o corticoides + inmunosupresores.
La infección por citomegalovirus (CMV), en el
contexto de la enfermedad inflamatoria intestinal
(EII), se da principalmente en pacientes con colitis
ulcerosa activa, generalmente asociado a corticoides
e inmunosupresores. El rol patogénico de este agente,
en este escenario en particular, no ha sido aclarado.
Los métodos de diagnóstico para CMV son variados
y no se ha definido un “gold standard”, sin embargo,
aquellos que tienen mayor correlación con cambios en
la evolución clínica son la demostración histológica
o, eventualmente, la detección de ADN viral en las
muestras de biopsias de mucosa colónica enferma. El
diagnóstico oportuno y tratamiento eficaz de CMV
con Ganciclovir intravenoso en pacientes seleccionados de colitis ulcerosa podría incidir en lograr
remisión clínica y evitar una cirugía en pacientes
potencialmente rescatables.
Palabras clave: Citomegalovirus, infección, enfermedad inflamatoria intestinal.
¿Cuál es la terapia óptima para pacientes con CU e
infección concomitante de CMV?
La escasa evidencia sugiere que en aquellos pacientes con CU e infección por CMV demostrada en
biopsia (no así por antigenemia), la suspensión de la
inmunosupresión y la terapia antiviral con Glanciclovir intravenoso podría lograr el control de la enfermedad. Cómo continuar una vez tratada la infección es
un aspecto no evaluado en la literatura y se deberán
considerar pros y contras de cada una de las opciones,
para tomar una mejor decisión.
Referencias
1.- Papadakis KA, Tung JK, Binder SW,
et al. Outcome of Cytomegalovirus
infections in patients with inflammatory
bowel disease. Am J Gastroenterol 2001;
96: 2137-214.
2.- Sissons JG, Carmichael AJ.
Clinical aspects and management of
Cytomegalovirus infection. J Infect 2002;
44: 78-83.
3.- Irving P, Gibson P. Infections and IBD.
Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol
2008; 1: 18-27.
4.- Kandiel A, Lashner B. Cytomegalovirus
colitis complicating inflammatory bowel
disease. Am J Gastroenterol 2006; 101:
2827-65.
5.- Maha M, Maher A, Mahmoud I.
Nassar acute Cytomegalovirus infection
is a risk factor in refractory and
complicated inflammatory bowel disease.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 205-207
Ganciclovir
Infusión de 5 mg/kg (administrados por infusión
i.v. de una hora), cada 12 horas durante 7 a 14 días.
Dig Dis Sci 2009; 54: 2456-62.
6.- Dela Hoz RE, Stephens G, Sherlock C.
Diagnosis and treatment approaches of
CMV infections in adult patients. J Clin
Virol 2002; 25 (Suppl 2): S1-1312.
7.- Boivin G, Handfield J, Toma E, et
al. Evaluation of the AMPLICOR
Cytomegalovirus test with specimens
from human immunodeficiency virusinfected subjects. J Clin Microbiol 1998;
36: 2509-13.
8.- Yoshino T, Nakase H, Ueno S, et al.
Usefulness of quantitative real-time
PCR assay for early detection of
cytomegalovirus infection in patients
with ulcerative colitis refractory to
immunosuppressive therapies. Inflamm
Bowel Dis 2007; 13: 1516-21.
9.- Cottone M, Pietrosi G, Martorana G,
et al. Prevalence of cytomegalovirus
infection in severe refractory ulcerative
and Crohn’s colitis. Am J Gastroenterol
2001; 96: 773-5.
10.- Domenech E, Vega R, Dianguren I, et al.
Cytomegalovirus infection in ulcerative
colitis: a prospective, comparative study
on prevalence and diagnostic strategy.
Inflamm Bowel Dis 2008; 14: 1373-9.
11.- Matsuoka K, Iwao Y, Mori T, et al.
Cytomegalovirus is frequently reactivated
and disappears without antiviral agents
in ulcerative colitis patients. Am J
Gastroenterol 2007; 102: 331-7.
12.- Kishore J U. Ghoshal,Infection with
Cytomegalovirus in patients with
inflammatory bowel disease: prevalence,
clinical significance and outcome. J Med
Microbiol 2004; 53: 1155-60.
13.- Hommes D, Sterringa G. The
pathogenicity of Cytomegalovirus
in inflammatory bowel disease a
systematic review and evidence-based
recommendations for future research.
Inflamm Bowel Dis 2004; 10: 245-50.
207
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 208-211
Primer módulo de infecciones del tubo digestivo
Infecciones en la patogenia de la Enfermedad
Inflamatoria Intestinal
Ismael Correa L.
Unidad de Gastroenterología, Departamento
de Medicina Interna,
Universidad de los
Andes. Clínica Indisa.
Recibido: 12 de abril
de 2010
Aceptado: 12 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Dr. Ismael Correa Lira
E-mail:
icorreagastro@gmail.
com
Infections in the pathogeny of inflammatory bowel disease
Inflammatory bowel disease (IBD) is a complex entity. Its development requires the interaction between
environmental factors and gastrointestinal flora in a genetically susceptible subject. Our gastrointestinal
tract is an extraordinary, complex and dynamic model of symbiosis or mutualism with the flora. Environmental factors such as tobacco, gastrointestinal infections and non-steroidal anti-inflammatory drugs
might play a role of starter and/or modifier of the disease. The intestinal mucosa has the difficult task of
limiting the inflammatory response against the flora and of keeping the capability of generating an immune
response against pathogenic microorganisms. This creates a dynamic equilibrium relation that is fragile,
and that when any of its components is altered, it can cause an inflammatory process. There is evidence
that infections can have a role both in the beginning and in the episodes of New-Rebounds of the disease.
Therefore, acute gastrointestinal bacterial infections and adherent-invasive Escherichia coli pose a risk of
developing an inflammatory bowel disease. In the case of Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis (MAP) an association has been established, but not a pathogenic role. The incidence and morbimortality
of Clostridium difficile infection has increased in patients with IBD.
Key words: Inflammatory bowel disease, IBD, ulcerative colitis, Crohn’s disease, infection, Escherichia
coli, Mycobacterium avium, Clostridium difficile.
Introducción
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una
entidad compleja, que incluye, entre otras, la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU). Su
desarrollo requiere de la interacción entre factores
ambientales y la flora gastrointestinal, en un individuo
genéticamente susceptible.
En los últimos años, hemos asistido a un gran
avance en la comprensión de la fisiopatología de
la enfermedad inflamatoria intestinal gracias a los
estudios genómicos. Estos nos han mostrado que la
mayoría de los defectos iniciadores o que confieren
susceptibilidad están presentes en la inmunidad innata (receptor NOD2 para el muramildipéptido, un
derivado del peptidoglicano), en la barrera epitelial
(DLG5, proteína encargada de la polarización epitelial
y el OCTN, molécula implicada en la detoxificación
intracelular) y la autofagia (ATG16L1, IRGM, implicados en la inmunidad). En la perpetuación del proceso inflamatorio crónico, el eje de las interleucinas
IL-17/IL-23 juega un rol preponderante, así como
alteraciones en los linfocitos reguladores y el TGF-β.
Estos polimorfismos explican no más del 20% del
riesgo o susceptibilidad. Es interesante mencionar que
208
en el caso de la enfermedad de Crohn, los defectos de
la inmunidad no sólo están en el tubo digestivo sino
son sistémicos. Estos pacientes presentan una deficiente infiltración de polimorfonucleares, producción de
interleucinas proinflamatorias como la IL-8 y IL-1ß
por los macrófagos y de la respuesta vasodilatadora en
el antebrazo frente a la inoculación de E. coli.
Nuestro aparato gastrointestinal es un extraordinario, complejo y dinámico modelo de simbiosis o
mutualismo con la flora. Esta, está compuesta por
aproximadamente 500-1.000 especies, aunque su
número podría ser mayor de 7.000 especies si el
análisis se realiza utilizando técnicas moleculares
de RNA ribosomal bacteriano. La flora, intestinal se
caracteriza por ser una población mayoritariamente
anaerobia obligada y aumenta su densidad en los
segmentos distales del tracto digestivo. La flora al interactuar con la mucosa, modula la expresión de genes
implicados en diversas funciones como la absorción
de nutrientes (cotransportador Na+/glucosa, colipasa,
apolipoproteínas, transportador de cobre y otros), barrera inmunológica (aumento de células B productoras
de IgA, receptor polimérico Ig, componentes del
mucus), metabolismo de xenobióticos y angiogénesis
(angiogenina-3).
INFECCIONES EN LA PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL - I. Correa L.
Primer módulo de infecciones del tubo digestivo
La flora del tracto digestivo juega un rol preponderante en el desarrollo de la EII. Es así como diversos
modelos murinos criados en condiciones libres de
gérmenes no desarrollan un proceso inflamatorio intestinal, sólo se produce cuando son repoblados con la
microbiota intestinal. En pacientes con EC, al infundir
material fecal autólogo recogido desde una ostomía de
descarga en el neoíleon se produce una infiltración en
la lámina propia y epitelio por células mononucleares,
eosinófilos y polimorfonucleares.
Por último, los factores ambientales como el
tabaco, las infecciones gastrointestinales y los antiinflamatorios no esteroidales juegan probablemente un
rol iniciador y/o modificador de la enfermedad.
Rol de las infecciones gastrointestinales
en el inicio de la EII: gastroenteritis agudas
infecciosas, Mycobacterium avium y
Escherichia coli adherente invasora
El tracto gastrointestinal es un complejo sistema
en el que conviven, por un lado la mucosa intestinal
con una superficie aproximada de 300-400 m2 en el
adulto; y la flora del tubo digestivo, que fluctúa entre
103 y 1012 microorganismos por gramo de contenido
intestinal según el segmento analizado, la que excede
en 10 veces la totalidad de las células somáticas y
germinales de nuestro organismo.
La estructura que nos separa de la luz intestinal
está compuesta por una monocapa celular, dispuesta
en forma de criptas y villis. Ésta interactúa con la
submucosa rica en células del sistema inmune. Todas
ellas en forma coordinada se encargan de desempeñar
las diversas funciones de la mucosa gastrointestinal:
barrera, regeneración, absorción, secreción, defensa e
inmunotolerancia. La mucosa intestinal tiene la difícil
tarea de limitar la respuesta inflamatoria contra la flora
y de mantener la habilidad de generar una respuesta
inmune contra los microorganismos patógenos. Esto
crea una relación de equilibrio dinámico y frágil. Por
eso al alterarse cualquiera de sus componentes puede
generarse un proceso inflamatorio.
Existe evidencia de que las infecciones gastrointestinales agudas confieren un riesgo para desarrollar a
posteriori una enfermedad inflamatoria intestinal. Es
así como en un estudio de casos y controles que presentó una gastroenteritis aguda infecciosa, los casos
con un seguimiento de 3,5 años presentaron 2,4 veces
EII, con un mayor riesgo de desarrollar enfermedad
de Crohn durante el primer año. En otro estudio con
similar metodología, la infección por Salmonella o
Campylobacter confería un riesgo mayor de desarrollar EII en un período de observación de 15 años,
siendo el riesgo mayor también durante el primer año.
Por largo tiempo, dada la similitud existente enGastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 208-211
tre la enfermedad de Johne’s que afecta al ganado
bovino y la enfermedad de Crohn, se ha buscado un
rol patogénico al Mycobacterium avium subespecie
paratuberculosis (MAP). En una revisión sistemática
se observa que los pacientes con enfermedad de
Crohn presentan evidencia de infección por MAP
más frecuentemente que los controles y pacientes con
colitis ulcerosa; esto mediante la técnicas de ELISA
en suero (1,7 veces) y de reacción de polimerasa en
cadena (PCR) en el tejido intestinal (7 veces). Estos
estudios sólo establecen una asociación entre MAP
y la enfermedad de Crohn, pero no una relación de
causalidad. No se ha podido establecer el rol patogénico de MAP en la enfermedad de Crohn. Incluso
los ensayos terapéuticos con drogas antituberculosas
han tenido resultados contradictorios. En un ensayo
doble ciego randomizado de dos años de duración, el
tratamiento triasociado no logró demostrar un efecto
beneficioso en mantener la remisión de los pacientes
con enfermedad de Crohn.
La bacteria Escherichia coli adherente invasora
(ECAI) se encuentra altamente asociada a la mucosa
ileal de los pacientes con enfermedad de Crohn. Es
así como esta se logra aislar desde el íleon hasta en
36% de los pacientes, comparado sólo con 6% de los
controles. Esta también se observa precozmente tras
la recurrencia quirúrgica en el neoíleon. La capacidad
de adherirse se debe a que esta bacteria tiene una variante en el pilus tipo 1 que le permite adherirse a su
receptor (CEACAM6). Por otro lado, los enterocitos
ileales poseen una expresión aumentada de su receptor
por razones que se desconocen. Además, esta bacteria
permanece sin ser destruida en los macrófagos de la
lámina propia intestinal, donde se monta una respuesta
inflamatoria crónica. De momento se ha establecido su
rol patogénico en animales transgénicos induciendo la
expresión del receptor CEACAM6. En este modelo
animal se genera una colitis severa que se traduce en
una mortalidad aumentada.
Rol de las infecciones gastrointestinales en los
brotes o crisis de la EII: Clostridium difficile
Clostridium difficile es una bacteria anaerobia formadora de espora que en el último tiempo ha presentado un incremento en la incidencia y severidad de su
infección en los pacientes hospitalizados. Es así como
en Estados Unidos y Canadá la incidencia de esta infección se ha duplicado en un quinquenio de 1,2% a
3,2%. En el caso de los pacientes con EII la incidencia
de esta infección en los hospitalizados ha aumentado
de 1,8% a 4,6%. Destaca, además del aumento de la
incidencia, el aumento de cuatro veces en la mortalidad intrahospitalaria (OR 4,7) comparado con los pacientes admitidos sólo por un brote de EII o una colitis
209
INFECCIONES EN LA PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL - I. Correa L.
Primer módulo de infecciones del tubo digestivo
por Clostridium. Dentro de los factores propios de los
pacientes con EII esta infección es más frecuente en
la colitis ulcerosa que en la enfermedad de Crohn y es
más frecuente en pacientes con pancolitis.
Otro aspecto interesante en la epidemiología de la
infección del Clostridium en los pacientes con EII es
que 75% la adquiere en la comunidad y no tiene el
antecedente clásico de exposición previa (2 meses) a
antibióticos; hasta un 40% de los pacientes no refiere
uso de antibióticos en los meses previos. De lo anterior se desprende que se debe tener una alta sospecha
clínica de la infección por Clostridium en aquellos
pacientes con EII que presenten un brote o crisis sin
existir cambios en la dosis de los fármacos utilizados
para la mantención de la remisión o uso de antiinflamatorios no esteroidales. Los estudios demuestran
que la infección por Clostridium puede ser la causa
del brote hasta en 47% de los pacientes. Cabe destacar
que de las terapias para la mantención de la remisión
de la EII, sólo los inmunosupresores constituyen un
factor de riesgo para desarrollar infección por Clostridium difficile, no así el uso de biológicos.
En cuanto al diagnóstico de la infección por C.
difficile cabe mencionar, que el método más utilizado
es la detección de las toxinas A y B (7% sólo produce
toxina B) en las deposiciones por el método de ELISA, debido su rapidez, disponibilidad y especificidad;
no obstante, cabe destacar una baja sensibilidad, con
una tasa de falso negativo de hasta 20% con una sola
muestra. Por esta razón, se recomienda realizar hasta
3 ó 4 muestras sucesivas para el diagnóstico de la infección por Clostridium si la sospecha clínica es alta
(sensibilidad de 54%, 75%, 78% y 92% en muestras
sucesivas para la 1era, 2da, 3era y 4ta muestra, respectivamente).
Un dato interesante es una mayor tasa de portación
asintomática en los pacientes con EII en remisión que
no utilizan inmunosupresores. Es así como en un estudio en los pacientes asintomáticos ambulatorios se detecta Clostridium difficile en 8,2% mediante técnicas
de cultivo, comparado con una tasa de portación en la
población general de 1-4%. Con un seguimiento de 6
meses estos pacientes permanecieron asintomáticos.
En cuanto al tratamiento, las recomendaciones
son las mismas que para el resto de los pacientes y
serán tratadas en otro capítulo de esta revista. Cabe
destacar que los expertos recomiendan el tratamiento
con vancomicina de 125 mg cada 8 horas por vía oral
como primera línea en los pacientes con un cuadro
210
moderado a severo que requieran una hospitalización,
basados en un trabajo de Zar y cols, así como algunos
reportes de falla terapéutica con metronidazol. Por
último, nombrar que dentro de las estrategias para
tratar a los pacientes con EII y recurrencia frecuente
de infección por Clostridium, existe un trabajo que
demuestra el beneficio del tratamiento con rifaximina
en dosis decrecientes por un período de dos meses.
El resto de los aspectos generales, patogenia,
diagnóstico así como la prevención y tratamiento de
la infección por Clostridium difficile son tratados en
otro capítulo de esta revista. Tampoco se abordará el
papel del Citomegalovirus en la patogenia de la enfermedad inflamatoria intestinal ya que fue analizado en
un capítulo previo.
Resumen
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una
entidad compleja. Su desarrollo requiere de la interacción entre factores ambientales y la flora gastrointestinal, en un individuo genéticamente susceptible.
Nuestro aparato gastrointestinal es un extraordinario,
complejo y dinámico modelo de simbiosis o mutualismo con la flora. Los factores ambientales como el
tabaco, las infecciones gastrointestinales y los antiinflamatorios no esteroidales juegan probablemente
un rol iniciador y/o modificador de la enfermedad.
La mucosa intestinal tiene la difícil tarea de limitar la
respuesta inflamatoria contra la flora y de mantener la
habilidad de generar una respuesta inmune contra los
microorganismos patógenos. Esto crea una relación
de equilibrio dinámico y frágil que al alterarse cualquiera de sus componentes puede generar un proceso
inflamatorio. Existe evidencia que las infecciones
pueden tener un rol tanto en el inicio de la enfermedad
como en las reagudizaciones de ésta. Es así como las
infecciones bacterianas gastrointestinales agudas y
la Escherichia coli adherente invasora confieren un
riesgo para desarrollar una enfermedad inflamatoria
intestinal. Para Mycobacterium avium subespecie
paratuberculosis (MAP) sólo se ha establecido una
asociación y no un rol patogénico. Por último ha aumentado la incidencia y morbimortalidad de la infección por Clostridium difficile en los pacientes con EII.
Palabras clave: Enfermedad inflamatoria intestinal, EEI, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn,
infección, Escherichia coli, Mycobacterium avium,
Clostridium difficile.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 208-211
INFECCIONES EN LA PATOGENIA DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL - I. Correa L.
Primer módulo de infecciones del tubo digestivo
Referencias
1.- Van Limbergen J, Wilson DC, Satsangi J.
The genetics of Crohn's disease. Annu
Rev Genomics Hum Genet 2009; 10:
89-116.
2.- Barrett JC, Hansoul S, Nicolae DL,
Cho JH, Duerr RH, Rioux JD, et al.
Genomewide association defines more
than 30 distinct susceptibility loci for
Crohn’s disease. Nat Genet 2008; 40:
955-62.
3.- Maher B. Personal genomes: the case
of the missing heritability. Nature 2008;
456: 18-21.
4.- Smith AM, Rahman FZ, Hayee B,
Graham SJ, Marks DJ, Sewell GW,
et al. Disordered macrophage cytokine
secretion underlies impaired acute inflammation and bacterial clearance in
Crohn's disease. J Exp Med 2009; 206:
1883-97.
5.- García Rodríguez LA, Ruigómez A,
Panés J. Acute gastroenteritis is followed
by an increased risk of inflammatory
bowel disease. Gastroenterology 2006;
130 (6): 1588-94.
6.- Gradel KO, Nielsen HL, Schønheyder
HC, Ejlertsen T, Kristensen B, Nielsen H.
Increased short- and long-term risk
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 208-211
7.-
8.-
9.-
10.-
11.-
of inflammatory bowel disease after
Salmonella or Campylobacter gastroenteritis. Gastroenterology 2009; 137 (2):
495-501.
Feller M, Huwiler K, Stephan R,
Altpeter E, Shang A, Furrer H, et al.
Mycobacterium avium subspecies paratuberculosis and Crohn's disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet
Infect Dis 2007; 7 (9): 607-13.
Lowe AM, Yansouni CP, Behr MA.
Causality and gastrointestinal infections:
Koch, Hill, and Crohn's. Lancet Infect
Dis 2008; 8 (11): 720-6.
Selby W, Pavli P, Crotty B, Florin T,
Radford-Smith G, Gibson P, et al.
Antibiotics in Crohn's Disease Study
Group, Two-year combination antibiotic
therapy with clarithromycin, rifabutin,
and clofazimine for Crohn's disease.
Gastroenterology 2007; 132: 2313-9.
Darfeuille-Michaud A, Boudeau J,
Bulois P, Neut C, Glasser AL, Barnich N,
et al. High prevalence of adherent-invasive Escherichia coli associated with ileal
mucosa in Crohn's disease. Gastroenterology 2004; 127: 412-21.
Rolhion N, Darfeuille-Michaud A.
Adherent-invasive Escherichia coli in
inflammatory bowel disease. Inflamm
Bowel Dis 2007; 13 (10): 1277-83.
12.- Carvalho FA, Barnich N, Sivignon A,
Darcha C, Chan CH, Stanners CP, et al.
Crohn's disease adherent-invasive
Escherichia coli colonize and induce
strong gut inflammation in transgenic
mice expressing human CEACAM. J Exp
Med 2009; 206 (10): 2179-89.
13.- Issa M, Ananthakrishnan AN, Binion DG.
Clostridium difficile and inflammatory
bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2008;
14: 1432-42.
14.- Ananthakrishnan AN, McGinley EL,
Binion DG. Excess hospitalisation burden
associated with Clostridium difficile in
patients with inflammatory bowel disease. Gut 2008; 57: 205-10.
15.- Clayton EM, Rea MC, Shanahan F,
Quigley EM, Kiely B, Hill C, et al. The
vexed relationship between Clostridium
difficile and inflammatory bowel disease:
an assessment of carriage in an outpatient
setting among patients in remission. Am J
Gastroenterol 2009; 104: 1162-9.
16.- Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM,
Davis MB. A comparison of vancomycin
and metronidazole for the treatment of
Clostridium difficile-associated diarrhea,
stratified by disease severity. Clin Infect
Dis 2007; 45: 302-7.
211
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 212-214
Primer módulo de infecciones del tubo digestivo
Enfermedad inflamatoria intestinal y vacunas
Carolina Figueroa C.
Becaria Gastroenterología.
Hospital Clínico Universidad de Chile.
Recibido: 10 de abril
de 2010
Aceptado: 13 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Carolina Figueroa C.
E-mail:
cfigueroscorona@
yahoo.com
Inflammatory bowel disease and vaccines
Due to the fact that the response to vaccination in patients with inflammatory bowel disease (IBD) is both
important but also unpredictable, it is critical to carefully explore in the first clinical visit the history of
these patients regarding immunization and exposure to infections. It is advisable to inquire about exposure to chicken pox, take a history of travels and risk factors for hepatitis. These patients must be offered
influenza and pneumococcal vaccination. Regular control of antibodies levels in these patients and booster
injections, when possible, will allow keeping them protected against certain infections that can be extremely severe in some cases.
Key words: Vaccination, inflammatory bowel disease Crohn’s disease, ulcerative colitis, immunization.
La mortalidad asociada a la enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es ligeramente mayor que la población general. Esta mortalidad se debe en gran parte a
la mayor incidencia de infecciones que estos pacientes
presentan a lo largo de su vida. Existe suficiente evidencia de que los pacientes portadores de EII tienen
importantes alteraciones en su sistema inmunológico.
Se han descrito polimorfismos genéticos, como los de
NOD2/CARD15 o del gen para el receptor de la IL23, asociados tanto a la susceptibilidad de desarrollo
de la enfermedad como a los diferentes fenotipos. No
es banal considerar que estas mutaciones están además, íntimamente relacionadas con la funcionalidad
del sistema inmune innato. También existen algunas
alteraciones descritas a nivel del sistema inmune
adaptativo donde, por ejemplo, en el caso de la Enfermedad de Crohn (EC), existe una respuesta de tipo
Th1 descontrolada, determinando una liberación de
IFN-gamma por los linfocitos CD4 intestinales. En
el caso de la colitis ulcerosa (CU) se ha descrito una
respuesta exagerada de tipo Th2, lo que aumentaría
los niveles de IL-13, IL-4 e IL-5. Todas estas alteraciones pueden estar relacionadas con una capacidad
de respuesta deficitaria del sistema inmune, generando
un riesgo mayor de infecciones.
Además, estos pacientes se encuentran en tratamiento con medicamentos que también pueden afectar
la función inmunológica, como los corticoides, los
inmunomoduladores y los agentes biológicos.
Estas razones hacen del paciente portador de EEI
un individuo especialmente susceptible a las infecciones, riesgo que aumenta cuando existe asociado a esta
condición algún grado de desnutrición, o el hecho de
someterse a cirugías invasivas o cuando la enfermedad de base se encuentra activa. Los cuadros infec212
ciosos generalmente se deben a gérmenes habituales.
También los agentes oportunistas podrían generar un
riesgo para estos pacientes como es el caso del Citomegalovirus donde se ha descrito un 15,8% de infección en estos pacientes. Otros estudios han encontrado
una alta prevalencia de Epstein-Barr, Herpes simplex,
Varicella, y Pneumocystis jiroveci, especialmente en
aquellos pacientes que reciben terapia con inmunomoduladores o agentes biológicos. Por otro lado, también
la reactivación de infecciones como Tuberculosis,
Hepatitis B o histoplasmosis genera preocupación en
el equipo tratante al momento de decidir el inicio o el
cambio a terapias más agresivas.
La situación descrita hace plantear que la inmunización activa en estos pacientes es un tema de gran
trascendencia. Esta revisión pretende entregar un
resumen de ciertos aspectos de esta materia.
Eficacia de la vacunación en pacientes con EII
La vacunación es un método mediante el cual el
sistema inmune reconoce un antígeno, respondiendo
con la producción de anticuerpos específicos y generando células de memoria que puedan reaccionar rápidamente ante una segunda exposición. La capacidad
de generar anticuerpos mediante la vacunación (seroconversión) puede evaluarse mediante la detección de
estos mismos luego de la inmunización. La protección
del paciente mediante la inmunización dependerá de
la cantidad de anticuerpos que un individuo produzca.
Los pacientes inmunocomprometidos tienden a
responder de manera insuficiente a las vacunaciones, generando niveles de anticuerpos menores a los
necesarios para estar protegidos. Esta situación ha
EII Y VACUNAS - C. Figueroa C.
Primer módulo de infecciones del tubo digestivo
sido ampliamente confirmada en pacientes con enfermedades crónicas diferentes a la EII tanto en adultos
como en niños. En el caso de la EII parece ser que
esta situación se repite. En el año 2004 se publicaron
las guías para el manejo de las vacunaciones en pacientes con EII, en ellas se plantean recomendaciones
generales que se detallan en la Tabla 1.
A continuación se comentará de manera más específica algunas de estas vacunas.
Vacuna anti-influenza
Existen estudios que han demostrado que la seroconversión en niños con EII es menor que en el grupo
control. No se han reportado efectos adversos o brotes
de la enfermedad luego de la vacunación. No existen
estudios similares en adultos con EII.
Vacuna anti-pneumocócica (VAN)
Ha sido estudiada en 2 poblaciones de pacientes
con EII. En un estudio se analizó la seroconversión
ante VAN, hepatitis B, tétanos e influenza la que no
fue diferente del grupo control. En otra publicación se
analizaron los títulos de anticuerpos post-vacunación
en un grupo de pacientes en tratamiento con anti-TNF
e inmunomoduladores, comparado con un grupo de
pacientes sin inmunosupresión y un grupo control.
Tabla 1. Recomendaciones generales para la inmunización de pacientes con EII
1.- En general pueden adherirse al calendario de vacunación estándar
2.- Al momento del diagnóstico debe constatarse la historia completa de vacunaciones. Aquellos con esquemas incompletos deben completarse
3.- Los adultos que no tengan antecedentes de varicela deben someterse a serología. Los seronegativos deben recibir la
vacuna. Los niños que no estén inmunes por vacunación o infección deben vacunarse
4.- Las vacunas por virus o bacterias vivas deben evitarse en niños inmunocomprometidos o adultos con EII. Esto incluye:
i Tratamiento con glucocorticoides (prednisona 20 mg/día o equivalente o 2 mg/kg /día) si pesa menos de 10 kg, por
2 semanas o más y dentro de los 3 meses post suspensión
ii Tratamiento con dosis efectivas de 6 mercaptopurina (6MTP)/azatioprina (AZT) o dentro de los 3 meses post
suspensión
iii Tratamiento con metotrexato o dentro de los 3 meses post suspensión
iv Tratamiento con infliximab o dentro de los 3 meses post suspensión
v Desnutrición calórico-proteíca significativa
5.- Cuando sea posible, evaluación de la seroconversión en pacientes que han sido inmunizados estando inmunosuprimidos. Cuando la respuesta es insuficiente debe considerarse la re-vacunación
Estas guías contemplan además una recomendación específica según la vacuna y la evidencia científica disponible hasta ese
momento.
Enfermedad
Vacuna
Recomendación
Calendario
Tétanos, Difteria.
Anatoxina purificada
Recomendada
Cada 10 años
Poliomielitis
Inactivada
Recomendada
Cada 10 años
Coqueluche
Antígeno acelular
Autorizada
Cada 10 años
Hepatitis B
Péptido recombinante
Recomendada
Dosis doble/única?
Refuerzo?
Enfermedad pneumocócica
Antígeno purificado
(23 serotipos)
Recomendada
Cada 5 años
Influenza
Virus inactivado
Recomendada
Anual
Virus Papiloma
Proteína L1 recombinante
Autorizada
¿?
Sarampión, rubeola,
parotidis
Vivo atenuado
Contraindicada durante
inmunosupresión
¿?
Varicela
Vivo atenuado
Contraindicada durante
inmunosupresión
Doble dosis (intervalo de 4
semanas)
Hemophilus influenzae B
Antígeno capsular
conjugado
Autorizada
Dosis única
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 212-214
213
EII Y VACUNAS - C. Figueroa C.
Primer módulo de infecciones del tubo digestivo
Los pacientes inmunosuprimidos tuvieron significativamente menores títulos de anticuerpos, en cambio el
grupo sin inmunosupresión tuvo una respuesta similar
al grupo control. Se desconoce la respuesta de la VAN
en pacientes con monoterapia con biológicos.
Vacuna para hepatitis B
El virus de la hepatitis B (VHB) puede reactivarse en pacientes con inmunosupresión. En una serie
europea de 80 pacientes tratados con infliximab y
azatioprina, tres resultaron ser postivos para infección
crónica por VHB, dos de los cuales presentaron una
hepatitis fulminante; uno de ellos falleció. Es recomendable hacer un estudio de tamizaje para VHB en
todos aquellos pacientes que recibirán terapia inmunosupresora. La vacuna es segura para los pacientes
inmunosuprimidos. En una publicación de pacientes
con EII tratados con 6MP, la respuesta a la vacuna fue
adecuada al comparar con un grupo control.
Tétanos
Un estudio demostró que la vacuna fue segura y
efectiva en un grupo de 10 pacientes con EC en remisión en comparación con 12 controles.
Vacuna antimeningocócica
No hay estudios en EII, pero en otros pacientes inmunosuprimidos la vacuna ha demostrado ser segura.
Referencias
1.- Melmed GY. Vaccination strategies for
patients with inflammatory bowel disease
on immunomodulators and biologics.
Inflamm Bowel Dis 2009; 15:
1410-6.
2.- Melmed GY, Agarwal N, Frenck RW,
Ippoliti AF, Ibáñez P, Papadakis KA,
et al. Immunosuppression impairs
response to pneumococcal
polysaccharide vaccination in
214
Virus Papiloma humano
La vacuna es no-infecciosa y es considerada segura
en pacientes inmunosuprimidos. Estudios recientes
han demostrado que las mujeres portadoras de EII
tienen un riesgo mayor de virus papiloma y alteraciones en el PAP, por lo que la vacunación parece ser
especialmente necesaria en este grupo.
Las vacunas a virus vivo están contraindicadas en
los pacientes inmunosuprimidos.
Resumen
Dado lo importante, pero impredecible que resulta
la respuesta a la vacunación en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII), es importante
hacer en la primera consulta una buena historia de
las inmunizaciones y exposiciones a infección en estos pacientes. Es recomendable indagar acerca de la
exposición a varicela, historia de viajes y factores de
riesgo para hepatitis. Debe ofrecerse a estos pacientes
la vacunación para pneumococo e influenza. El control periódico de los niveles de anticuerpos, cuando
es posible, en estos pacientes y los refuerzos en caso
necesario permitirá mantenerlos protegidos frente a
ciertas infecciones que pueden resultar muy severas
en ciertos casos.
Palabras clave: Vacunación, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,
inmunización.
patients with inflammatory bowel
disease. Am J Gastroenterol 2010; 105:
148-54.
3.- Lu Y, Jacobson D, Bousvaros A. Immunizations in patients with inflammatory
bowel disease. Inflamm Bowel Dis 2009;
15: 1417-23. Review.
4.- Esteve Comas M, Loras Alastruey C,
Fernandez-Bañares F. How do we
manage vaccinations in patients with
inflammatory bowel disease? Dig
Dis 2009; 27: 370-4. Epub 2009 Sep 24.
Review.
5.- Sands BE, Cuffari C, Katz J, Kugathasan
S, Onken J, Vitek C, et al. Guidelines for
immunizations in patients with inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis
2004; 10: 677-92.
6.- Viget N, Vernier-Massouille G, SalmonCeron D, Yazdanpanah Y, Colombel JF
Opportunistic infections in patients with
inflammatory bowel disease: prevention
and diagnosis. Gut 2008; 57: 549-58.
Epub 2008 Jan 4. Review.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 212-214
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 215-217
Primer módulo de infecciones del tubo digestivo
Mecanismos moleculares utilizados por Salmonella
para causar infecciones del tracto digestivo
Susan Bueno R.
Molecular mechanisms used by Salmonella to cause infections
in the digestive tract
Salmonella enterica is one of the main ethiological agents of infectious gastroenteritis in the world, due
the consumption of food and water contaminated with these bacteria. This group of Gram negative bacteria is characterized by its capacity to invade eukaryotic cells and survive inside them, an event that is
fundamental for the bacteria to cause a localized as well as a systemic disease. The virulence proteins that
this bacterium uses to invade and survive within eukaryotic cells are encoded by genes found in pathogenicity islands, big blocks of genetic material integrated in the bacterial chromosome, that were probably
acquired through lateral gene transfer from other microorganisms. Recent studies have identified the role
that these virulence proteins play in the infective process of Salmonella, and their impact in the function
of the eukaryotic cell. This way, it has been possible to better understand the molecular mechanisms used
by Salmonella to infect their hosts, and potential therapeutic targets have been identified to improve the
treatment of the infection caused by this pathogen.
Key words: Salmonella, pathogenicity island, type 3 secretion system, gastroenteritis.
Introducción
El género Salmonella pertenece a la familia Enterobacteriaceae, correspondiente a un grupo de bacterias
Gram negativas y anaerobias facultativas1. El género
Salmonella se divide en 2 especies, la primera especie corresponde a Salmonella bongori y la segunda a
Salmonella enterica. Esta última posee más de 2.200
miembros o serovares, de los cuales sólo algunos de
ellos son patógenos1. Los serovares patógenos de
Salmonella son capaces de sobrevivir en el interior
de células eucariontes, por lo que se les considera
intracelulares facultativas. Estas bacterias virulentas
causan cuadros infecciosos tanto en humanos como
en aves, ratones y bovinos2. En humanos, dos serovares de Salmonella están principalmente asociados a
gastroenteritis infecciosa: Salmonella typhimurium y
Salmonella enteritidis3,4. Otro serovar de Salmonella
causante de enfermedad en el humano es Salmonella
typhi, bacteria capaz de diseminarse desde el intestino
delgado hacia órganos como bazo e hígado, causando
una enfermedad sistémica5. La capacidad que poseen
estas bacterias de causar gastroenteritis e infecciones
sistémicas radica en proteínas de virulencia producidas por estas bacterias, que a su vez son codificadas
por genes contenidos en islas de patogenicidad6. Estas
proteínas son fundamentales para causar la invasión
PhD en Ciencias
Biomédicas
Núcleo Milenio en
Inmunología e Inmunoterapia, Departamento de Genética
Molecular y Microbiología, Facultad de
Ciencias Biológicas,
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Recibido: 23 de abril
de 2010
Aceptado: 25 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Susan Bueno Ramírez
Avenida Libertador
Bernardo O’Higgins
340, Santiago
8331010, Santiago,
Chile.
Tel: (56-2) 686 2842
Fax: (56-2) 686 2185
E-mail:
[email protected]
de las células epiteliales del intestino y para sobrevivir
en el interior de células fagocíticas.
Islas de patogenicidad de Salmonella
Las islas de patogenicidad son grandes regiones
cromosomales presentes en cepas patógenas de Salmonella y ausentes en otras bacterias filogenéticamente relacionadas, pero no patógenas, como por ejemplo
Escherichia coli7. Por esto, se cree que las islas de
patogenicidad fueron traspasadas a Salmonella por
otros microorganismos, en un proceso conocido como
transferencia lateral de genes7. Los genes contenidos
en las islas de patogenicidad poseen genes que codifican para proteínas de virulencia, las cuales confieren
a las bacterias la capacidad de colonizar e invadir a su
hospedero7. La secuenciación de los genomas completos de Salmonella ha permitido identificar islas de
patogenicidad que son conservadas entre estos tres serovares, pero también se han identificado otras islas de
patogenicidad que se encuentran presentes sólo en un
serovar y ausente en otros. El estudio de las proteínas
codificadas en los genes presentes en estas regiones,
ha permitido identificar mecanismos de patogenicidad
conservados entre los tres serovares, así como mecanismos exclusivos de cada uno de ellos8.
Las islas de patogenicidad conservadas entres los
tres serovares, que poseen una gran relevancia en la
215
INFECCIONES CAUSADAS POR Salmonella - S. Bueno R.
Primer módulo de infecciones del tubo digestivo
virulencia de estas bacterias, son las islas de patogenicidad 1 y 2 de Salmonella (Salmonella pathogenicity
island, SPI-1 y SPI-2)6. Ambas islas de patogenicidad
poseen genes que codifican proteínas que forman
un sistema de secreción de denominado Sistema de
Secreción de Tipo Tres (SSTT). Estos SSTT son verdaderas jeringas moleculares capaces de inyectar proteínas bacterianas al interior de células eucariontes, las
cuales interfieren con el funcionamiento normal de la
célula infectada. Otra isla de patogenicidad conservada en las cepas virulentas de Salmonella es la isla de
patogenicidad 3, que posee genes que codifican para
transportadores de magnesio, que sólo son expresados
cuando estas bacterias se encuentran al interior de células eucariontes. Cepas de Salmonella mutantes que
no poseen estas islas de patogenicidad son incapaces
de causar algún tipo de enfermedad en ratones, lo
que indica que estos genes son fundamentales para la
virulencia de la bacteria9.
Importancia de los SSTT de Salmonella
en la infección del epitelio intestinal
Como se indicó anteriormente, los SSTT permiten
a la bacteria inyectar proteínas de virulencia al interior
de las células eucariontes. En la etapa de interacción
de Salmonella con las células del epitelio intestinal,
una vez que es ingerida oralmente, la bacteria activa
el SSTT codificado en la SPI-1 e inyecta proteínas de
virulencia o “efectoras” al interior de la célula epitelial intestinal10. Las proteínas inyectadas promueven la
formación de filamentos de actina en la zona donde se
encuentra la bacteria en contacto con la célula, lo que
resulta en la fagocitosis de la bacteria10. Al interior
de la célula epitelial, la bacteria puede mantenerse en
una vacuola fagocítica y translocarse hacia la lámina
propria, y así atravesar la barrera epitelial. Además,
la bacteria secreta otras proteínas de virulencia que
tienen diversas funciones, como por ejemplo interferir
con la señalización mediada por la NF-κB, promover
la secreción de iones cloruro por la célula epitelial e
inducir apoptosis celular11.
Además de interaccionar con la célula epitelial en
el intestino, Salmonella también toma contacto con
células fagocíticas, específicamente con células dendríticas intestinales (CD)11. Las CD son presentadoras
de antígenos profesionales, cuya función es capturar
a patógenos, degradar sus antígenos e iniciar la respuesta inmune específica mediante la presentación
de antígenos a linfocitos T12. Las CD intestinales se
ubican en la lámina propria y están en íntimo contacto
con la cara basal de la célula epitelial. Estas células
son capaces de emitir prolongaciones hacia el lumen
intestinal y capturar antígenos que se encuentran en
este sector11,12. De esta manera, las CD pueden capturar a Salmonella y movilizarlas hacia la lámina propia.
El contacto con estas bacterias induce la maduración
216
de las CD, lo que resulta en la secreción de citoquinas
pro-inflamatorias y la expresión de moléculas coactivadoras en la superficie celular, que finalmente
promueven la activación de una respuesta inmune
específica. Estudios recientes de nuestro grupo, muestran que el SSTT codificado por la SPI-1 evita que
las DC capturen en exceso a Salmonella en el lumen
intestinal, lo que estaría reduciendo los estímulos que
permiten a las CD iniciar una respuesta inmune requerida para controlar la infección bacteriana10.
Importancia de los SSTT de Salmonella
en la infección sistémica
Una vez que Salmonella logra alcanzar la lámina
propria, puede causar una infección localizada con
características inflamatorias, que resulta en gastroenteritis. En este caso la infección bacteriana se mantiene localizada en el epitelio intestinal y promueve
la producción de citoquinas pro-inflamatorias y el
concomitante reclutamiento de leucocitos polimorfonucleares y daño epitelial13. Sin embargo, la bacteria
también puede diseminarse hacia otros órganos a
través del sistema linfático y circulación sanguínea14.
Se cree que esta bacteria utiliza células fagocíticas,
como macrófagos y CD, para lograr alcanzar órganos como ganglios linfáticos, hígado y bazo desde
la lámina propria. En la etapa de infección sistémica
es fundamental el funcionamiento del segundo SSTT
de esta bacteria, que es codificado por la SPI-2 y sólo
se activa cuando la bacteria se encuentra al interior
de células eucariontes. Este SSTT también inyecta
proteínas efectoras hacia el citoplasma celular, las
cuales interfieren con el tráfico de vesículas en células
fagocíticas, con el fin de evitar que las vacuolas que
contienen a Salmonella se fusionen con lisosomas15.
Al evitar la fusión lisosomal, Salmonella puede vivir
en el interior de esta vacuola y replicarse en ella, sin
ser degradada. De este modo, la bacteria también evita
que sus antígenos sean presentados a linfocitos T por
CD y macrófagos e impide el inicio de una respuesta
inmune específica11. Las células fagocíticas que contienen a Salmonella pueden entonces migrar desde la
lámina propria hacia el ganglio linfático mesentérico,
diseminando hacia este órgano a las bacterias que se
mantienen intracelulares. Posteriormente, Salmonella
puede inducir la muerte de estas células, también por
la inyección de proteínas de virulencia por el SSTT,
y así liberarse del intracelular e iniciar la infección
de nuevas células en los órganos infectados. La eliminación de la SPI-2 resulta en cepas bacterianas
incapaces de causar una enfermedad sistémica en
su hospedero15, por lo tanto, los genes presentes en
esta isla de patogenicidad podrían considerarse como
blancos terapéuticos para el tratamiento de infecciones
severas causadas por esta bacteria.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 215-217
INFECCIONES CAUSADAS POR Salmonella - S. Bueno R.
Primer módulo de infecciones del tubo digestivo
Conclusiones
Resumen
Salmonella sigue siendo un problema de salud
pública en todo el mundo, principalmente por su capacidad de contaminar diversas fuentes alimenticias.
El estudio genético de cepas virulentas de Salmonella,
ha permitido entender los mecanismos moleculares
utilizados por esta bacteria para causar infecciones
localizadas en el intestino y cuadros sistémicos que
comprometen varios órganos. Estos estudios han
establecido que los genes que codifican para SSTT,
son fundamentales para la virulencia de esta bacteria
y podrían ser considerados como blanco de acción de
nuevas terapias contra Salmonella. Además, la disponibilidad de la secuencia completa de los genomas
de cepas virulentas de Salmonella ha facilitado la
identificación de nuevas islas de patogenicidad potencialmente involucradas en las diferentes etapas de la
infección, que permitirán conocer nuevas proteínas a
considerar en las terapias contra esta bacteria.
Salmonella enterica es uno de los principales causantes de gastroenteritis infecciosa en el mundo, debido al consumo de alimentos y aguas contaminadas con
esta bacteria. Este grupo de bacterias Gram negativas
se caracteriza por tener la capacidad de invadir células
eucariontes y sobrevivir en el interior de ellas, evento
fundamental para que la bacteria cause una enfermedad tanto localizada como sistémica. Las proteínas de
virulencia que este agente utiliza para invadir y sobrevivir en células eucariontes son codificadas por genes
presentes en islas de patogenicidad, que corresponden
a grandes bloques de material genético integrados en
el cromosoma bacteriano y que fueron posiblemente
adquiridos a través de transferencia lateral de genes
desde otros microorganismos. Estudios recientes han
permitido identificar el rol que poseen estas proteínas
de virulencia en el proceso infectivo de Salmonella y
su impacto en el funcionamiento de la célula eucarionte. De este modo, ha sido posible entender de mejor
manera los mecanismos moleculares utilizados para
infectar a su hospedero y se han identificado posibles
blancos terapéuticos para el tratamiento de los cuadros
infecciosos causados por este patógeno.
Palabras clave: Salmonella, islas de patogenicidad, sistema de secreción de tipo tres, gastroenteritis.
Agradecimientos
La autora es financiada por los proyectos FONDECYT 11075060, FONDECYT 1100971 y Núcleo
Milenio en Inmunología e Inmunoterapia P-07-088-F
(Financiado con Fondos del Programa ICM).
Referencias
1.- Baumler AJ, Tsolis RM, Ficht TA, et al.
Evolution of host adaptation in Salmonella enterica. Infect Immun 1998; 66:
4579-87.
2.- Andrews-Polymenis HL, Baumler
AJ, McCormick BA, et al. Taming the
Elephant: Salmonella Biology,
Pathogenesis and Prevention. Infect
Immun 2010, e-pub ahead of print.
3.- Tsolis RM, Young GM, Solnick JV, et al.
From bench to bedside: stealth of
enteroinvasive pathogens. Nat Rev
Microbiol 2008; 6: 883-92.
4.- Grassl GA, Finlay BB. Pathogenesis of
enteric Salmonella infections. Curr Opin
Gastroenterol 2008; 24: 22-6.
5.- House D, Bishop A, Parry C, et al.
Typhoid fever: pathogenesis and disease.
Curr opin Infect Dis 2001; 14: 573-8.
6.- Valdez Y, Ferreira RB, Finlay BB.
Molecular mechanisms of Salmonella
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 215-217
7.-
8.-
9.-
10.-
11.-
virulence and host resistance. Curr Top
Microbiol Immunol 2009; 337: 93-127.
Juhas M, van der Meer JR, Gaillard M,
et al. Genomic islands: tools of bacterial
horizontal gene transfer and evolution.
FEMS Microbiol Rev 2009; 33: 376-93.
Holt KE, Parkhill J, Mazzoni CJ, et al.
High-throughput sequencing provides
insights into genome variation and
evolution in Salmonella typhi. Nat Genet
2008; 40: 987-93.
Moncrief MB, Maguire ME. Magnesium
and the role of MgtC in growth of
Salmonella typhimurium. Infect Immun
1998; 66: 3802-9.
Bueno SM, Wozniak A, Leiva ED. Salmonella pathogenicity island 1 differentially modulates bacterial entry to dendritic and non-phagocytic cells.
Immunology 2010,e-pub ahead o print.
Bueno SM, Riedel CA, Carreno LJ,
Kalergis AM. Virulence mechanisms
displayed by Salmonella to impair
12.-
13.-
14.-
15.-
dendritic cell function. Curr Med Chem
2010; 17: 1156-66.
Bueno SM, Tobar JA, Iruretagoyena MI,
Kalergis AM. Molecular interactions
between dendritic cells and Salmonella:
escape from adaptive immunity and
implications on pathogenesis. Crit Rev
Immunol 2005; 25: 389-403.
Hapfelmeier S, Muller AJ, Stecher BM,
et al. Microbe sampling by mucosal dendritic cells is a discrete, MyD88-independent step in DeltainvG S. Typhimurium
colitis. J Exp Med 2008; 205: 437-50.
Bueno SM, González PA, Schwebach JR,
Kalergis AM. T cell immunity evasion by
virulent Salmonella enterica. Immunology letters 2007; 111: 14-20.
Tobar JA, Carreno LJ, Bueno SM,
et al. Virulent Salmonella enterica
serovar typhimurium evades adaptive
immunity by preventing dendritic cells
from activating T cells. Infect Immun
2006; 74: 6438-48.
217
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 218-221
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Infecciones por Yersinia
Manuel Álvarez-Lobos1 y Susan Bueno R.2
1
Departamento de
Gastroenterología,
Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
2
Departamento
Genética molecular y
microbiología, Facultad
de Biología, Pontificia
Universidad Católica
de Chile.
Recibido: 19 de abril
de 2010
Aceptado: 21 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Manuel Álvarez-Lobos
E-mail:
manalvarezl@gmail.
com
Yersinia infections
Yersinia enterocolitica or yersinia pseudotuberculosis may have different presentation forms: among
those are enteritis or enterocholitis, mesenteric adenitis associated with distal ileitis, septicemia, localized
infections or extra-intestinal manifestations. It is responsible for up to 7% of infectious gastroenteritis and
is associated with high post-infection mortality in the short and long term, which is 2 to 3 times higher.
This bacterial infection is acquired through oral consumption of contaminated and/or inappropriately
prepared products. Isolation of Yersinia in stool samples is the more specific exam and it should always
be performed. Due to its low sensibility, serological studies may be useful for the diagnosis, and the polymerase chain reaction (PCR) may become the elective exam for the diagnosis of this infection in the
future. Antibiotics that are useful for its treatment are aminoglycoside, third-generation cephalosporins,
chloramphenicol, quinolones, tetracyclines, and Trimetoprim-sulfametoxasol.
Key words: Yersinia, gastroenteritis, infection.
Introducción
La Yersinia es una bacteria Gram negativa que puede causar infecciones en humanos mediante dos especies enteropatógenas denominadas Yersinia enterocolitica y Yersinia pseudotuberculosis. Esta infección se
adquiere mediante la ingesta por vía oral de alimentos
contaminados y las más frecuentes manifestaciones
clínicas agudas son (Tabla 1): enteritis o enterocolitis,
que se manifiesta por una diarrea autolimitada (especialmente Y. enterocolitica); adenitis mesentérica e
ileitis distal (especialmente Y. pseudotuberculosis),
que se puede confundir con una apendicitis aguda;
septicemia e infecciones localizadas a distancia son
menos frecuentes y pueden existir manifestaciones
extraintestinales como artritis reactiva y eritema nodoso. Dentro de los cuadros de gastroenteritis aguda en
que se logra identificar un agente infeccioso, Yersinia
puede ser responsable de hasta 7% de los cuadros, con
frecuencias promedio de 1 a 2%. Los pacientes con
infecciones debidas a Yersinia tienen una mortalidad
a corto y largo plazo mayores que los no expuestos.
Dentro de los 30 días post-infección el mayor riesgo
relativo de mortalidad es de 3,6 (IC 95%, 1,2-10,2)
y a los 6 meses el riesgo es de 2,5 (IC 95%; 1,3-4,6)
comparado con un grupo control.
Yersinia enterocolitica se puede encontrar en la tierra, el agua y en alimentos contaminados (leche, carne
y vegetales) y en animales domésticos o salvajes. La
bacteria coloniza el tracto gastrointestinal del cerdo
por lo que la ingesta de sus productos crudos puede
218
causar infección. La transmisión fecal-oral de persona
a persona puede ser el mecanismo responsable de brotes en instituciones u hospitales. Todos los humanos
son susceptibles a Y. enterocolitica, pero la mayoría de
las enterocolitis se dan en niños. La adenitis mesentérica e ileitis terminal son más frecuentes en niños y
jóvenes; y los factores de riesgo para septicemia por Y.
enterocolitica e infecciones a distancia incluyen la enfermedad hepática, la sobrecarga de hierro y cualquier
condición inmunodepresora. Las manifestaciones
inflamatorias extraintestinales son más frecuentes en
adultos y el HLA-B27 está presente hasta en 80% de
los pacientes con artritis reactiva asociada a Yersinia.
Fisiopatología
Las Yersinias enteropatógenas ingresan al organismo por vía oral y el período de incubación es de 5
días, con un rango que fluctúa entre 1 y 11 días. Estudios en animales han mostrado que los organismos
invaden primariamente el epitelio ileal, entonces son
llevados mediante las células M a la lámina propria, y
finalmente entran a las placas de Peyer donde se multiplican y se traspasan a los ganglios linfáticos. Desde
los ganglios linfáticos la bacteria puede diseminarse
al resto del organismo.
La inflamación intestinal se desarrolla más frecuentemente en el íleon distal y menos comúnmente en
el colon ascendente. Se producen ulceraciones de la
mucosa y pueden pasar glóbulos rojos y leucocitos al
INFECCIONES POR Yersinia - M. Álvarez L. et al.
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Tabla 1. Manifestaciones clínicas de la Yersinia
1. Enteritis o enterocolitis autolimitada (Diarrea)
2. Adenitis mesentérica e ileitis terminal (Dolor en fosa
iliaca derecha)
3. Septicemia y/o infecciones localizadas a distancia
(Fiebre y compromiso del estado general)
4. Manifestaciones extraintestinales (artritis y eritema
nodoso)
lumen intestinal. En casos graves pueden producirse
trombosis de vasos mesentéricos, hemorragia intestinal y necrosis. En pacientes con Yersinias enteropatógenas que se operan, el apéndice es histológicamente
normal.
Un plasmidio de 70 kb es crucial para el desarrollo
de las propiedades virulentas de las Yersinias enteropatógenas como la citotoxicidad, la resistencia a la
fagocitosis de los polimorfonucleares, la habilidad
de causar apoptosis de los monocitos y suprimir la
expresión del huésped del factor de necrosis tumoral e
interferir en la agregación plaquetaria y activación del
complemento. Una proteína denominada ‘invasina’ es
importante en la invasión de células no fagocíticas y
su traspaso a través del epitelio intestinal. Esta bacteria puede utilizar las reservas del hierro del huésped
y tiene una afinidad especial por éste y es un factor de
riesgo para bacteremias por Yersinia.
La eliminación del organismo en las heces puede
durar un promedio de 27 días después de la cesación
de síntomas, con un rango de 4 a 79 días. Portadores
crónicos no han sido demostrados. Las infecciones
humanas por Yersinia pseudotuberculosis, son menos
frecuentes y el cerdo parece ser un importante reservorio para cepas enteropatógenas.
Cuadro clínico
Yersinia enterocolitica
Las principales manifestaciones clínicas de la
infección por Y. enterocolitica (Tabla 1) son la enteritis o enterocolitis, la adenitis mesentérica e ileitis
terminal. Manifestaciones menos comunes incluyen
faringitis, septicemia, infecciones localizadas a distancia como flegmones o abscesos, poliartritis reactiva,
o eritema nodoso.
La forma más común de la enteritis o enterocolitis
de la Y. enterocolitica es la diarrea aguda líquida o
inflamatoria (disentérica). Fiebre de bajo grado y
cólicos abdominales están presentes en la mayoría de
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 218-221
los casos. Las náuseas y vómitos se dan en 15 a 40%,
la hematoquezia hasta en 30%, y un rash maculopapular puede estar presente en algunos casos. La diarrea
dura en promedio de 2 semanas (rango de 1 día a
muchos meses), durante las cuales la frecuencia de
las deposiciones progresivamente comienza a disminuir. Ocasionalmente la enteritis o enterocolitis puede
complicarse por dolor abdominal grave y fiebre alta.
Complicaciones poco frecuentes incluyen inflamación
difusa, ulceración, hemorragia y necrosis del intestino
delgado o colon, perforación, peritonitis, colangitis,
trombosis vasos mesentéricos, diverticulitis, megacolon tóxico o intususcepción íleocecal.
El cuadro de adenitis mesentérica e ileitis sin diarrea es muy parecido a la apendicitis. Fiebre de bajo
grado, dolor en fosa iliaca derecha (FID) y sensibilidad de rebote son comunes. Se ha descrito que 10%
de los pacientes sintomáticos puede ser intervenido
por sospecha de apendicitis.
La septicemia por Y. enterocolitica generalmente se
presenta como un cuadro grave con fiebre o leucocitosis, frecuentemente con dolor abdominal e ictericia.
Infecciones localizadas alejadas de Y. enterocolitica
pueden ocurrir con o sin clínica de bacteremias y
pueden afectar cualquier órgano en forma de abscesos,
osteomielitis, meningitis, peritonitis, infección urinaria, neumonia, empiema, endocarditis, pericarditis,
aneurisma micótico, artritis séptica, conjuntivitis y
lesiones pustulosas.
La incidencia de artritis reactiva que sigue a la
infección por Y. enterocolitica en los adultos y se
estima que puede ser de hasta 10%. En algunos casos
de pacientes HLA-B27-positivos con Y. enterocolitica
se desarrolla una artritis reactiva y, posteriormente,
espondilitis anquilosante. Otras manifestaciones extraintestinales no supurativas incluyen uveitis, iritis,
conjuntivitis, uretritis y glomerulonefritis.
Yersinia pseudotuberculosis
La presentación más frecuente de la infección por
Y. pseudotuberculosis es fiebre y dolor abdominal
en la fosa iliaca derecha, causados por la adenitis
mesentérica; la diarrea es menos común que en la Y.
enterocolitica. Las manifestaciones sistémicas como
septicemia, infecciones localizadas, artritis reactivas
y eritema nodoso son similares a la infección por Y.
enterocolitica. Puede asociarse a un cuadro de fiebre,
rash cutáneo, nefritis intersticial aguda y síndrome
hemolítico urémico.
Diagnóstico
Los exámenes de sangre generales de los pacientes con Yersinia son inespecíficos. Los leucocitos
son normales o ligeramente elevados, con una leve
219
INFECCIONES POR Yersinia - M. Álvarez L. et al.
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
desviación a la izquierda. Aislar Y. enterocolitica o
Y. pseudotuberculosis de las deposiciones mediante
coprocultivo es difícil por su lento crecimiento y el
sobrecrecimiento de la flora intestinal normal. El aislamiento de Yersinia puede lograrse mediante el uso
de medios enriquecidos y a temperatura baja, para aislarla en forma selectiva. Sin embargo, estos medios no
son considerados costo efectivos por lo que se realizan
por solicitud especial.
El resultado de exámenes serológicos puede ser útil
para apoyar el diagnóstico de Yersinia. La presencia
de varios serotipos hace que la interpretación de los
anticuerpos anti-proteínas de la estructura de Yersinia
(IgA e IgG) sea compleja. Sin embargo, los resultados
deben ser adecuadamente interpretados por la reactividad cruzada con otras bacterias o enfermedades
tiroideas. Los títulos se elevan a partir de la primera
semana de infección y alcanzan su máximo nivel en
la segunda semana para disminuir y, potencialmente,
normalizarse entre 3-6 meses.
El aislamiento de Yersinia de las deposiciones es el
examen más específico y siempre debería intentarse.
Dado que tiene limitada sensibilidad y un alto nivel
de sospecha, se requiere normalmente de resultados de
estudios serológicos son usualmente requeridos para
el diagnóstico. La reacción de polimerasa en cadena
(PCR) para Yersinia probablemente reemplazará en
un futuro cercano a estas técnicas por sus potenciales
mayores niveles de sensibilidad y especificidad.
Tratamiento
Como esta infección es en general, una condición
autolimitada, el tratamiento es de soporte y está basado en los síntomas predominantes. La hidratación
mediante el aporte de agua y electrolitos es necesaria.
Los cuidados higiénicos son siempre necesarios. Los
antibióticos deben ser reservados para pacientes con
septicemia, infecciones localizadas, inmunosupresión
y enterocolitis activas. Las cepas aisladas de Y. enterocolitica y Y. pseudotuberculosis son usualmente
susceptibles a aminoglicósidos (Tabla 2), cefalosporinas de tercera generación, cloranfenicol, quinolonas,
tetraciclinas, y trimetoprim-sulfametoxasol (Tabla 2).
La óptima dosis y duración de terapia no se ha establecido. Las infecciones extraintestinales localizadas
pueden requerir al menos 3 semanas de terapia. La
mortalidad de septicemia por Y. enterocolitica es de
10% a pesar del tratamiento.
220
Tabla 2. Antibióticos útiles para infección por Yersinia
-
Aminoglicósidos
-
Cefalosporinas de tercera generación
-
Cloranfenicol
-
Quinolonas
-
Tetraciclinas
-
Trimetoprim-Sulfametoxazol
Prevención y control
Las medidas de prevención para evitar infecciones por Yersinia son siempre vitales y entre ellas se
encuentran las medidas de higiene universal como el
lavado de manos, entre otras. Mantener los cuidados
en la manipulación, preparación y cocción de los alimentos, en especial en los productos del cerdo.
Agradecimientos
Los autores son apoyados por el proyecto FONDECYT Nº 1100971.
Resumen
La Yersinia enterocolitica o la Yersinia pseudotuberculosis pueden tener diferentes formas de presentación entre las que están la enteritis o enterocolitis,
la adenitis mesentérica asociada a ileitis distal, la
septicemia, infecciones localizadas o manifestaciones
extraintestinales. Es responsable de hasta 7% de los
cuadros de gastroenteritis infecciosas y se asocia a
una elevada mortalidad post-infección a corto y largo
plazo, de 2 a 3 veces mayor. Esta infección bacteriana
se adquiere mediante la ingesta oral de productos
contaminados y/o inadecuadamente preparados. El
aislamiento de Yersinia en las deposiciones es el
examen más específico y siempre debe ser solicitado.
Debido a su baja sensibilidad los estudios serológicos
pueden ser útiles para el diagnóstico, y la reacción
de polimerasa en cadena (PCR) puede constituirse
próximamente en el examen de elección para el diagnóstico de esta infección. Los antibióticos útiles para
su tratamiento son los aminoglicósidos, cefalosporinas
de tercera generación, cloranfenicol, quinolonas, tetraciclinas y trimetoprim-sulfametoxazol.
Palabras clave: Yersinia, gastroenteritis, infección.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 218-221
INFECCIONES POR Yersinia - M. Álvarez L. et al.
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Referencias
1.- Bedoui S, Kupz A, Wijburg OL, Walduck
AK, Rescigno M, Strugnell RA. Different
bacterial pathogens, different strategies,
yet the aim is the same: evasion of
intestinal dendritic cell recognition.
J Immunol 2010; 184: 2237-42.
2.- Bottone EJ. Yersinia enterocolitica:
overview and epidemiologic correlates.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 218-221
Microbes Infect 1999; 1: 323-33.
3.- Dube P. Interaction of Yersinia with the
gut: mechanisms of pathogenesis and
immune evasion. Curr Top Microbiol
Immunol 2009; 337: 61-91. Review.
4.- Fredriksson-Ahomaa M, Stolle A,
Korkeala H. Molecular epidemiology of
Yersinia enterocolitica infections. FEMS
Immunol Med Microbiol 2006; 47: 31529.
5.- Helms M, Vastrup P, Gerner-Smidt P,
Mølbak K. Short and long term mortality
associated with foodborne bacterial
gastrointestinal infections: registry
based study. BMJ 2003; 326:
357.
6.- Zheng H, Sun Y, Lin S, Mao Z, Jiang B.
Yersinia enterocolitica infection in
diarrheal patients. Eur J Clin Microbiol
Infect Dis 2008; 27: 741-52.
221
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 222-225
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Infecciones virales intestinales en pediatría
Gabriel Arancibia A.
Gastroenterólogo
Pediatra.
Unidad de Gastroenterología y Nutrición
Pediátrica.
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Recibido: 05 de abril
de 2010
Aceptado: 06 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Gabriel Arancibia
Assael
Lira 85, 5º piso, Departamento de Pediatría,
Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Teléfono: 354-3402
Fax: 638-4307
E-mail:
[email protected]
Intestinal viral infections in pediatrics
Viruses that cause diarrhea in humans generally show great tropism due to epithelial cells of the small intestine. The traditionally accepted mechanism is that these agents cause illness by destroying large number
of mature enterocytes (via direct lysis or by inducing apoptosis), which are replaced by immature cells
coming from the crypts. This leads to an inadequate absorption of water, electrolytes and nutritients with
conserved chloride and water secretion. In contrast to invasive bacterial pathogens, the host inflammatory
response is mild and it does not contribute significantly to the mechanism of viral diarrhea. Subsequent
studies have leaded to postulate additional mechanisms that would not exclude each other. It has been described that some non-structural viral proteins may act as enterotoxin. In addition, the alteration of the tight
junctions with an enhanced paracellular flow of water and electrolytes, the increase of neurotransmittermediated intestinal secretion, and the micro-ischemia of villi would also play a role. The impact of viral
enteritis is larger and the recovery slower in previously undernourished children. Studies carried out on
undernourished experimentation animals have demonstrated a notorious delay in the recovery of the enzymatic and absorptive capacity of intestinal mucosa after viral enteritis, which reinforces the need for early
and effective nutritional rehabilitation during episodes of acute diarrhea. It is well-known that the breastfeeding reduces the incidence and severity of viral diarrheas in children during the first months of life.
Key words: Rotavirus, Norovirus, Astrovirus, Adenovirus, Enterovirus.
Los primeros reportes de presencia de partículas virales en células de intestino delgado en niños
cursando diarrea aguda, sin etiología demostrada, se
remontan a 1973. Este descubrimiento fue el inicio
de una cascada de estudios que ha permitido el estado
actual de conocimiento el que, a su vez, está en activo
desarrollo.
Se describirán los agentes etiológicos más importantes que afectan a niños inmunocompetentes, junto
con sus aspectos epidemiológicos, virológicos, fisiopatológicos y clínicos. Las inmunodeficiencias merecen un capítulo aparte ya que no sólo varía en ellas la
severidad y duración del cuadro clínico, sino también
el tipo de agente etiológico involucrado.
1. Rotavirus
Epidemiología: Es el agente etiológico más importante de diarrea en niños menores de 24 meses que
requirieren hospitalización. Sin embargo, la mayoría
de las infecciones por este virus son asintomáticas o
con síntomas leves. Se estima que la tasa de ataque es
de 0,3 a 0,8 episodio por niño por año y que todos los
niños de 5 años han estado expuestos a este virus al
222
menos una vez. El mayor número de casos ocurre en
los meses de invierno.
Virología: Pertenece a la familia de los Reoviridae.
Es un virus RNA de doble cadena. Mide 70 nm de
diámetro y posee una cápside de 3 capas concéntricas. Existen 4 grupos mayores de rotavirus (A-D),
determinados por los antígenos de la capa media. Los
epítopes de la capa externa determinan los serotipos G
(G1-G9) y P. La gran mayoría de las infecciones son
causadas por rotavirus A, G (1-4).
Fisiopatología: El Rotavirus infecta sólo enterocitos diferenciados de las vellosidades del intestino delgado, se replica en su interior y los destruye, liberando
miles de nuevos virus. Las células destruidas son
reemplazadas por células menos diferenciadas de las
criptas, deficientes en enzimas y con mecanismos absortivos alterados. Por ello el mecanismo de la diarrea
es mixto. La malabsorción de carbohidratos ocasiona
una diarrea osmótica, y la alteración de la absorción
con capacidad conservada de secreción agua-cloro de
las células inmaduras ocasiona una diarrea secretora
de bajo grado. Así la diarrea se recupera una vez
que los enterocitos alcanzan su maduración, en unos
7 días, o más tarde en casos de infección primaria
severa. Adicionalmente, una proteína no estructural,
INFECCIONES VIRALES INTESTINALES EN PEDIATRÍA - G. Arancibia A.
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
la NSP4, actuaría como enterotoxina induciendo la
secreción de cloruro mediante aumento del calcio
intracelular. Recientes hallazgos demuestran que durante la infección por Rotavirus se alteran las uniones
estrechas, lo que produce un flujo anormalmente alto
de agua y electrolitos a nivel paracelular. Finalmente,
se postulan también como mecanismos, una microisquemia vellositaria, la alteración del transporte de
sucrasa-isomaltasa, un perfil alterado de citoquinas
y una hipersecreción intestinal mediada por neurotransmisores.
Cuadro clínico: En los casos severos, después de
un período de incubación de 2 a 7 días, se inicia un
cuadro abrupto de fiebre y vómitos, los que prontamente son seguidos de diarrea acuosa profusa que
lleva a deshidratación, acidosis y desbalance electrolítico. La diarrea no contiene glóbulos rojos, glóbulos
blancos ni mucus. El dolor abdominal no suele ser
intenso, pero con frecuencia se observa irritabilidad
y letargia. La fiebre cede rápidamente, los vómitos en
24-48 horas y la diarrea en 2 a 7 días.
Tratamiento y prevención: El manejo inicial debe
estar dirigido a corregir la deshidratación, la acidosis y las alteraciones electrolíticas. La decisión de
rehidratar por vía oral o endovenosa dependerá del
grado de deshidratación al momento del diagnóstico.
Se recomienda retomar prontamente una alimentación normal, especialmente en niños desnutridos. La
lactancia materna se puede mantener todo el tiempo
en la mayoría de los casos, salvo en los pocos casos
severos con malabsorción severa de lactosa que requerirán fórmula especial. No está indicado el uso de
antibióticos, antiperistálticos ni antieméticos. Los probióticos, como el Lactobacillus GG, pueden reducir
discretamente la duración de la diarrea en casos leves
a moderados y no han demostrado beneficios claros
en casos severos.
Luego de retirar la vacuna tetravalente RotaShield® por su asociación a cuadros de invaginación
intestinal se han desarrollado 2 nuevas vacunas, actualmente disponibles en forma comercial, Rotarix®,
monovalente humana viva atenuada (G1-P8), 2 dosis
orales y RotaTeq®, pentavalente humana-bovina recombinante (G1-P7,G2-P7,G3-P7,G4-P7 y G6-P8),
3 dosis orales. Ambas han mostrado una protección
mayor del 85% contra enfermedad moderada a severa.
2. Norovirus
Epidemiología: Norovirus es el agente frecuentemente involucrado en brotes que afectan por igual a
niños y adultos. Los brotes se producen por contacto
cercano o por consumo de alimentos contaminados.
El período de incubación es breve, de 12 a 24 horas.
El vómito contiene partículas virales lo que ayuda
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 222-225
a propagar la transmisión. Puede ocasionar brotes
intrahospitalarios. Su incidencia alcanza el máximo
valor en los meses de invierno.
Virología: Pertenece a la familia de los Calicivirus.
Es un virus RNA de cadena simple pequeño (de 28 a
34 nm), sin envoltura. Se clasifican en 5 genogrupos
(GI-V). Los GI, GII y GIV afectan al ser humano y
poseen al menos 25 genotipos y numerosos subgrupos. El virus Norwalk corresponde a GI-1.
Fisiopatología: Se produce acortamiento vellositario con hipertrofia de criptas, vacuolización de los
extremos de las vellosidades e infiltrado inflamatorio
en la lámina propria. Se produce moderada malabsorción de carbohidratos por disminución enzimática.
Cuadro clínico: Es característico el rápido inicio
de los síntomas, la rápida expansión del brote, la predominancia del vómito como síntoma y la afección
de todos los grupos etarios. En general, la infección
es leve y autolimitada a 1-2 días y el riesgo de deshidratación es menor que en la infección por rotavirus.
Es frecuente la infección asintomática.
Tratamiento y prevención: No existe tratamiento
específico. Se produce una inmunidad protectora de
corta duración contra el mismo serotipo después de
la infección aguda. Está en desarrollo una vacuna
que utiliza partículas similares al virus con resultados
promisorios. La ribavirina es capaz de inhibir la replicación viral y su potencial terapéutico en la práctica
clínica se encuentra en estudio, lo mismo que el uso
de gammaglobulina humana hiperinmune.
3. Astrovirus
Epidemiología: Puede ser el responsable de hasta 7
a 15% de las diarreas en niños según varios reportes.
Las afecciones más sintomáticas ocurren en menores
de un año. La transmisión parece ser fecal-oral y puede ser un agente importante en brotes en salas cuna y
jardines infantiles. El peak en la incidencia se alcanza
también en los meses de invierno. La infección asintomática es frecuente. La mayoría de los niños ha desarrollado anticuerpos contra astrovirus hacia la edad
de 5 años. Puede jugar un rol importante como agente
infeccioso en niños inmunocomprometidos.
Virología: Pertenece a la familia de los Astroviridae. Es un virus RNA de cadena simple pequeño (2834 nm). Posee una cápside sin envoltura que codifica
para una proteasa viral, una proteína precursora de
cápside y una RNA polimerasa. Se han identificado 8
serotipos humanos siendo el serotipo I el más común.
Fisiopatología: Se produciría un acotamiento
vellositario con hipertrofia de las criptas. Astrovirus
muestra predilección por infectar las células M de las
placas de Peyer.
Cuadro clínico: El período de incubación es de 1
223
INFECCIONES VIRALES INTESTINALES EN PEDIATRÍA - G. Arancibia A.
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
a 4 días, después de los cuales se manifiesta fiebre y
vómitos moderados seguidos por diarrea acuosa por
3 a 4 días. La coinfección con Rotavirus puede dar
origen a un cuadro particularmente severo. Los adultos en general no presentan síntomas o éstos son muy
leves pues poseen anticuerpos circulantes y T helper
específicos en la mucosa intestinal.
Tratamiento y prevención: No existe tratamiento
específico. El manejo consiste en mantener un buen
estado de hidratación y nutrición. No está claro si la
infección por un serotipo confiere protección contra
los demás. Para pacientes inmunocomprometidos
podría ser de utilidad la administración de inmunoglobulina endovenosa. No existe actualmente una
vacuna disponible. En experimentación se encuentra
el desarrollo de un inhibidor específico de la quinasa
extracelular regulada por señal, el que reduciría en
forma importante la replicación viral.
4. Adenovirus
Epidemiología: Las infecciones más serias ocurren en niños menores de 2 años. A diferencia de los
agentes anteriores, no hay un peak en invierno en la
incidencia de enteritis por adenovirus. Existe una gran
variación año a año en el número de casos reportados
en un área geográfica específica. Generalmente causa
infección asintomática.
Virología: Es una familia de virus DNA de tamaño
medio (80-100 nm), sin envoltura. Sólo 2 de los más
de 50 serotipos de adenovirus descritos, el 40 y 41,
han sido claramente asociados a enteritis humana.
Fisiopatología: El Adenovirus replica en el núcleo
de los enterocitos y se observan inclusiones intranucleares en las células infectadas. Se produce luego la
destrucción de las células infectadas y la consiguiente
propagación de la invasión viral de enterocitos.
Cuadro clínico: Pueden llegar a producir un
cuadro clínico de mayor duración, hasta 2 semanas
de fiebre y vómitos al inicio, seguido de diarrea de
cuantía variable.
Tratamiento y prevención: No existe tratamiento
específico, aunque se ha usado ribavirina en paciente
inmunocomprometidos con cuadro clínico severo. No
existe vacuna disponible. Se están desarrollando técnicas de interferencia genómica contra el RNA viral,
lo que alteraría su capacidad de replicación.
5. Enterovirus
Epidemiología: Como todos los virus anteriores
tienen una distribución mundial. En los climas templados predominan en otoño y verano. La transmisión es
mayor en edades tempranas y en poblaciones con bajo
224
nivel socioeconómico. La transmisión es fecal-oral y a
través de agua o alimentos contaminados.
Virología: Pertenecen a la familia de los Picornaviridae. Son virus RNA sin envoltura de 30 nm.
La cápside viral está compuesta por 60 subunidades
proteicas. Los enterovirus se subclasifican en poliovirus, coxsackievirus A1-A24, coxsackievirus B1-B6,
echovirus 1-34 y enterovirus 68-71.
Fisiopatología: Su estabilidad a pH ácido le permite pasar la barrera gástrica y alcanzar su sitio de
infección primaria, las placas de Peyer en el intestino,
donde ocurre una significativa replicación viral seguida de una viremia menor.
Cuadro clínico: Los Enterovirus son responsables
de una gran variabilidad de cuadros clínicos. La forma
más frecuente de presentación es la enfermedad febril
inespecífica. Cuando afectan el tracto gastrointestinal
dan un cuadro autolimitado de fiebre, vómitos, diarrea
y dolor abdominal.
Tratamiento y prevención: No existe terapia
específica. Se están realizando los últimos ensayos
clínicos en humanos de una droga antiviral específica,
el pleconaril, que actúa bloqueando la liberación del
ARN viral de la célula infectada. La gamaglobulina
intravenosa puede ser beneficiosa en pacientes inmunocomprometidos.
Resumen
Los virus que causan diarrea en humanos generalmente muestran gran trofismo por las células
epiteliales del intestino delgado. El mecanismo tradicionalmente aceptado es que estos agentes causan
enfermedad destruyendo gran cantidad de enterocitos maduros, (sea por lisis directa o induciendo
la apoptosis) los que son reemplazados por células
inmaduras provenientes de las criptas. Esto lleva a
una absorción inadecuada de agua, electrolitos y nutrientes, con capacidad conservada de secretar cloro y
agua. A diferencia de lo que ocurre frente a patógenos
bacterianos invasores, la respuesta inflamatoria del
huésped es leve y no contribuye significativamente en
el mecanismo de la diarrea viral. Estudios posteriores
han llevado a postular mecanismos adicionales, que
no serían autoexcluyentes. Se ha descrito que algunas
proteínas virales no estructurales actuarían como enterotoxina. Además, jugaría un rol la alteración de las
uniones estrechas con aumento del flujo paracelular
de agua y electrolitos, el aumento de la secreción
intestinal mediada por neurotransmisores, y la microisquemia vellositaria. El impacto de la enteritis viral
es mayor y la recuperación más lenta en niños previamente desnutridos. Se ha demostrado en animales de
experimentación desnutridos un notorio retraso en la
recuperación de la capacidad enzimática y absortiva
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 222-225
INFECCIONES VIRALES INTESTINALES EN PEDIATRÍA - G. Arancibia A.
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
de la mucosa intestinal frente a una enteritis viral, lo
que refuerza la necesidad de una temprana y efectiva
rehabilitación nutricional durante los episodios agudos
de diarrea. Es ampliamente conocido que la lactancia
Referencias
1.- Parashar UD, Gibson CJ, Bresse JS,
Glass RI. Rotavirus and severe childhood
diarrhea. Emerg Infect Dis 2006; 12:
304-6.
2.- Gray J, Vesikari T, Van Damme P, et al.
Rotavirus. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2008; 46 (Suppl 2): S24-31.
3.- O’Ryan M, Matson DO. New rotavirus
vaccines: renewed optimism. J Pediatr
2006; 149: 448-51.
4.- Parashar UD, Glass RI. Rotavirus vaccination in Europe: the time has finally
arrived. J Pediatr Gastroenterol Nutr
2008; 46 (Suppl 2): S21-3.
5.- Estes MK, Prasad BV, Atmar RL.
Noroviruses everywhere: has something
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 222-225
6.-
7.-
8.-
9.-
materna, disminuye la incidencia y severidad de las
diarreas virales en niños, los primeros meses de vida.
Palabras clave: Rotavirus, Norovirus, Astrovirus,
Adenovirus, Enterovirus.
changed? Curr Opin Infect Dis 2006; 19:
467-74.
Glass RI, Parashar UD, Estes MK.
Norovirus gastroenteritis. N Engl J Med
2009; 361: 1776-85.
Atmar RL, Estes MK. The epidemiologic and clinical importance of norovirus
infection. Gastroenterol Clin North Am
2006; 35: 275-90.
Kosek M, Bern C, Guerrant RL. The
global burden of diarrhoeal disease, as
estimated from studies published between
1992 and 2000. Bull World Health Organ
2003; 81: 197-204.
Le Guyader FS, Le Saux JC, AmbertBalay K, et al. Aichi virus, norovirus,
astrovirus, enterovirus, and rotavirus
involved in clinical cases from a French
oyster-related gastroenteritis outbreak.
J Clin Microbiol 2008; 46: 4011-7.
10.- Davidson G, Barnes G, Bass D, et al.
Infectious Diarrhea in Children:
Working Group Report of the First World
Congress of Pediatric Gastroenterology,
Hepatology, and Nutrition. J Pediatr
Gastroenterol Nutr 2002; 35 (Suppl 2):
S143-50.
11.- Guarino A, Albano F, Ashkenazi S,
et al. European Society for Paediatric
Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition/European Society for Paediatric
Infectious Diseases, Evidence-based
Guidelines for the Management of Acute
Gastroenteritis in Children in Europe.
J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008; 46
(Suppl 2): S81-122.
225
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 226-229
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Enteritis virales en adultos inmunocompetentes,
agentes clásicos y emergentes
Luis Méndez y Manuel Álvarez-Lobos
Departamento de
Gastroenterología
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Recibido: 09 de abril
de 2010
Aceptado: 13 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Luis Méndez
E-mail:
[email protected]
Viral enteritis in immunocompetent adults. Classic and emergent agents
Objective: To review epidemiological and clinical aspects of viral enteritis in immunocompetent adult patients. Abstract: Acute infectious diarrhea (enteritis) is a worldwide important disease and it still accounts
for high mortality among children and high morbidity among adults. In immunocompetent adult patients
the viral etiology is frequently underestimated, although the most common cause of acute enteritis is a
virus. The mos frequently identified viral agents are Norovirus, Rotavirus, Astrovirus, and Adenovirus. The
main mechanism of spread of the disease is fecal-oral transmission and the clinical setting is commonly
mild and self-limited, with clinical manifestations that are similar and unspecific: aqueous diarrhea, nausea,
vomiting and abdominal pain. Elderly and immunosupressed patients may show more severe and prolonged
episodes. Treatment is mainly symptomatic. Prevention is based on taking sanitary measures and reducing
person-to-person transmission. Emerging respiratory viruses as SARS and A-H1N1 influenza frequently
compromise the gastrointestinal tract and during epidemic periods these viruses should be considered in
differential diagnosis of acute enteritis.
Key words: Viral enteritis in adults.
Introducción
La diarrea aguda infecciosa (enteritis) es una de las
causas principales de morbi-mortalidad en el mundo.
Se estima que anualmente entre 4-6 millones de personas fallecen por esta causa, principalmente niños
pertenecientes a países en vías de desarrollo1. En la
práctica gastroenterológica es un motivo de consulta
frecuente, por lo que conocer los agentes causales es
importante.
En los inicios de la década de los 70, se identificó
virus específicos como agentes etiológicos en pacientes con diarrea aguda: Norovirus (agente Norwalk)
19722, Rotavirus 19733. Estudios posteriores en estos
2 virus han generado la mayor parte de la información
disponible. En la actualidad, se sabe que la mayoría
de las enteritis agudas tanto en niños como en adultos
son provocadas por virus, ya sea en casos esporádicos
o en brotes comunitarios.
Estudios de seguimiento han estimado que todos
los habitantes de Estados Unidos pueden presentar al
menos un episodio de enteritis aguda viral por año,
generando costos económicos muy elevados y alrededor de 4.000 muertes, que se concentran en población
pediátrica, adultos mayores, inmunosuprimidos y
portadores de enfermedades crónicas4.
El objetivo de esta revisión es responder con la
226
información disponible algunas preguntas relevantes específicas. No se incluyen enteritis por agentes
oportunistas como Citomegalovirus y Herpes simplex.
Cuadro clínico
Los síntomas son comunes e inespecíficos a los
distintos agentes causales. Los pacientes sintomáticos
presentan diarrea acuosa (60%), náuseas y/o vómitos
(50%), dolor abdominal, meteorismo, fiebre y/o calofríos (35%) y cefalea (9%). Los pacientes ancianos y
los discapacitados son propensos a presentar además
trastornos hidroelectrolíticos. Es importante mencionar que un porcentaje significativo de los pacientes,
puede ser asintomático, hasta 30% o bien sólo manifestar vagas molestias abdominales5. No son síntomas
frecuentes la hematoquezia, melena, disentería, baja
de peso o íleo.
Recoger los antecedentes epidemiológicos aporta
información relevante: la asociación con intoxicaciones alimentarias, brotes en hospitales o casas de reposo, contacto con niños con síntomas gastrointestinales
puede orientar a una etiología viral. Los períodos de
incubación son breves, 1 a 7 días. La ruta de transmisión preferente es fecal-oral.
ENTERITIS VIRALES EN ADULTOS INMUNOCOMPETENTES, AGENTES CLÁSICOS Y EMERGENTES - L. Méndez et al.
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Agentes etiológicos
Astrovirus
Es un virus RNA perteneciente a la familia Astroviridae. En la microscopía electrónica se describen
como partículas de 28-35 nm con aspecto de estrella.
Aunque es una causa común de diarrea en niños, (3
a 9% de los casos), en adultos los casos son habitualmente esporádicos (con menor frecuencia que
norovirus), y se han descrito brotes nosocomiales y
en instituciones. Se describe un peak de incidencia en
invierno en regiones templadas. La ruta de contagio
es fecal-oral y por agua o comida contaminadas. El
período de incubación es de 3-4 días. Los síntomas
duran hasta 5 días. En adultos sanos la enfermedad
habitualmente es leve. Se ha identificado astrovirus
en 12% de pacientes con SIDA y 4% de trasplantados
de médula ósea con diarrea aguda sin otro agente
demostrado1,7.
Rotavirus
El Rotavirus fue descrito en 1973, identificado en
mucosa duodenal de niños con diarrea. Es un virus
RNA perteneciente a la familia Reoviridae1,3,5. Anualmente causa en el mundo 600.000-875.000 muertes.
Se han identificado 7 grupos (A - G) de los cuales A,
B y C se han aislado en humanos. El grupo A es el
más frecuente en países occidentales y el B, propio de
Asia y la India. La ruta de transmisión predominante
de persona a persona es fecal-oral. La fisiopatología
de la infección se conoce parcialmente, se ha demostrado atrofia vellositaria en mucosa enteral de pacientes con infección aguda, reducción de la actividad de
las disacaridasas, y en modelos animales aumento
de la secreción de cloro actuando como enterotoxina
(proteína NSP4).
Los patrones epidemiológicos de presentación son
variados: en niños, presenta un comportamiento epidémico estacional, en adultos es predominantemente
endémico, existiendo también transmisión de niños a
adultos y asociadas a viajes.
En pacientes hospitalizados por diarrea se estima
que el Rotavirus es agente causal de 2 a 4% (Europa),
42% en Indonesia y hasta 60% en México (diarreas en
invierno). Después de una infección adquirida en período neonatal la respuesta inmunológica no previene
de infecciones futuras. No obstante, en adultos inmunocompetentes las reinfecciones suelen ser más leves.
Las manifestaciones clínicas son variables y van
desde asintomática hasta diarrea severa. En un estudio
experimental con adultos voluntarios sanos expuestos
al virus, se observó que el período de incubación fue 2
a 6 días y el período de estado de 1 a 4 días. Los principales síntomas fueron diarrea, fiebre, decaimiento,
náuseas. El 60% de los pacientes fue asintomático.
En otro estudio realizado en un brote de 83 casos
de adultos con rotavirus se observó diarrea en 93%,
dolor abdominal o malestar en 90%, anorexia en el
83%, náusea en 81%, y más del 50% presentó fatiga,
vómitos, cefalea, sensación febril y fiebre moderada.
En general, los pacientes con diarrea presentan menos
de 10 deposiciones por día. En inmunocomprometidos
la infección se puede manifestar con cuadros más
severos o incluso diarrea crónica. La infección por
rotavirus debe ser considerada dentro del diagnóstico
diferencial del paciente adulto con enteritis aguda8.
Adenovirus
Es un virus DNA y existen al menos 51 serotipos
de Adenovirus de los cuales dos se asocian a diarrea
aguda; son los llamados Adenovirus entéricos (DNA
virus serotipos 40 y 41). Causan aproximadamente
3-10% de las diarreas en población pediátrica. En
adultos su impacto es menor. El período de incubación
es de 8 a 10 días, mayor que para otros virus. Los
síntomas suelen ser leves y autolimitados1.
Enterovirus
Son un género de virus RNA, que pertenece a la
familia Picornaviridae. En el ser humano se han aislado alrededor de 70 serotipos, entre los que destacan
Poliovirus, Coxsackie y Echovirus. Exantemas febriles, herpangina, síndrome mano-pie-boca son formas
de presentación clínica habitual.
Si bien el sitio habitual de replicación es el tracto
gastrointestinal, producen una infección subclínica o
A continuación se enumeran los agentes virales clásicamente asociados a enteritis agudas haciendo referencia a algunas características especiales de cada uno.
Norovirus (Agente Norwalk)
Es un virus RNA de la familia de los calicivirus.
Es la causa más frecuente de gastroenteritis en todo
el mundo y afecta a pacientes de todas las edades.
Se estima que sólo este agente en EE.UU. provoca
50.000 hospitalizaciones y 300 muertes por año, las
que se concentran en ancianos5,6. Más del 90% de
todos los brotes de enteritis no bacteriana reportados
al CDC (Centers for Disease Control and Prevention,
USA) se debe a Norovirus. Los sitios más frecuentemente afectados son hospitales, casas de reposo
y restaurantes por contaminación de alimentos. Se
han descrito múltiples vías de transmisión: directa de
persona a persona, consumo de agua o comida contaminada, partículas en suspensión de vómito y contacto
ambiental con superficies con partículas virales. Es
altamente contagioso. La dosis mínima infectante son
10 partículas virales. El período de incubación oscila
entre 24 y 48 h, con un período de estado de menos de
3 días. Los síntomas principales son vómitos de inicio
agudo, diarrea acuosa y meteorismo, hasta un tercio
de los pacientes pueden ser asintomáticos6.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 226-229
227
ENTERITIS VIRALES EN ADULTOS INMUNOCOMPETENTES, AGENTES CLÁSICOS Y EMERGENTES - L. Méndez et al.
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
con síntomas leves e inespecíficos, por lo que no se
consideran agentes relevantes en enteritis agudas.
La principal importancia de estos agentes es que,
luego del período de contagio se describe una fase de
viremia que puede comprometer gravemente otros
órganos, provocando meningitis, encefalitis o miocarditis.
Diagnóstico
Existen métodos diagnósticos que permiten confirmar la infección viral:
Microscopía electrónica: Demuestra la presencia
de partículas virales en deposiciones, es útil para estudiar rotavius, norovirus y astrovirus.
ELISA/EIA: Consiste en la detección de antígenos
en muestras biológicas. Disponible como Test pack
para Rotavirus, con la limitante de que sólo permite
identificar rotavirus grupo A. Disponible también para
adenovirus 40/41.
PCR en muestra de deposiciones disponible para
norovirus, astrovirus.
Serología IgG-IgA (fase de convalecencia) Rotavirus.
Dado que la mayoría de los casos en adultos se
presentan con síntomas leves, no se justifica realizar
un examen confirmatorio de manera rutinaria. Éstos
pueden considerarse cuando existe un brote diarreico
de etiología desconocida, en pacientes hospitalizados
por las medidas de prevención de contagio, en pacientes con cuadro más severo e inmunosuprimidos, permitiendo evitar exámenes complementarios invasivos
y uso inapropiado de antibióticos.
Prevención y tratamiento
Las principales medidas son de prevención y están
basadas en el refuerzo de las medidas universales
de higiene, como el uso de agua potable y adecuado
manejo de restos orgánicos y deposiciones; el lavado
de manos, desinfección de superficies con cloro y la
correcta preparación y almacenamiento de comidas.
Estas medidas, sin embargo, pueden ser inefectivas
frente a norovirus, que es resistente al cloro y la refrigeración, persistiendo en el ambiente y cuya carga
viral infectante es muy baja.
En la actualidad no se dispone de vacunas efectivas
y seguras contra estos agentes.
El tratamiento consiste en medidas generales tendientes al control de síntomas y prevención de la des-
228
hidratación: antieméticos, antipiréticos y uso juicioso
de antidiarreicos en casos especiales. El racecadotrilo
ha demostrado ser útil en disminuir el período sintomático en especial en niños. La dosis para adultos
es de 100 mg 3 veces al día por 3 a 5 días. El salicilato
de bismuto también puede ser empleado en adultos
con infección confirmada por rotavirus y sin otra
causa de diarrea1,7,8.
Una intervención adicional es la adición de Lactobacillus spp que ha demostrado acortar la duración
de la diarrea. En pacientes inmunosuprimidos existen
reportes aislados que avalan el uso de inmunoglobulina humana administrada por vía oral para controlar
infecciones más severas10.
Virus emergentes
Virus SARS-CoV (Gripe asiática)
Este agente provoca compromiso gastrointestinal
significativo. En 2004, en el brote de Hong Kong,
38% de los pacientes afectados presentó diarrea en las
primeras 3 semanas y algunos como síntoma único9.
Si bien la ruta de transmisión principal es por gotitas,
se demostró también contagio fecal-oral. El mecanismo fisiopatológico propuesto es una diarrea secretora
desencadenada por toxinas y/o proteínas producidas
por el virus en replicación activa en los enterocitos.
Virus Influenza AH1N1
Este es un nuevo virus de influenza, que no había
sido antes identificado como causa de infecciones. Ha
generado en el 2009 una pandemia que se ha expandido a 213 países, provocando 17.483 muertes11.
El análisis genético del virus determinó que se originó de un virus influenza animal y no está relacionado con los virus de influenza humana estacional H1N1
que han circulado en los últimos 30 años. Chile ha
sido uno de los países afectados en 2009, registrando
un total de 368.129 casos clínicos ambulatorios compatibles y 150 fallecidos con confirmación etiológica12. Un estudio descriptivo revela que hasta un tercio
de los pacientes tuvieron síntomas gastrointestinales,
siendo diarrea el más frecuente13.
En situaciones particulares como brotes epidémicos
o en viajeros provenientes de zonas de alta incidencia
se debieran considerar también estos agentes en el
diagnóstico diferencial de enteritis aguda.
Agradecimientos
Dr. Ricardo Rabagliatti y Dr. Arnoldo Riquelme. El
Dr. Álvarez es apoyado por el proyecto FONDECYT
Nº 1100971.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 226-229
ENTERITIS VIRALES EN ADULTOS INMUNOCOMPETENTES, AGENTES CLÁSICOS Y EMERGENTES - L. Méndez et al.
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Resumen
Objetivo: Revisar aspectos epidemiológicos y
clínicos de las enteritis de etiología viral en pacientes
adultos inmunocompetentes. Resumen: La diarrea
aguda infecciosa (enteritis) es una patología relevante
en todo el mundo y aún es responsable de una alta
mortalidad en niños y elevada morbilidad en adultos.
En pacientes adultos inmunocompetentes la etiología
viral es frecuentemente subestimada aunque la mayoría de las enteritis agudas son causadas por virus. Los
agentes virales más frecuentemente identificados son
el Norovirus, Rotavirus, Astrovirus, y Adenovirus.
Su principal vía de contagio es la ruta fecal-oral y
Referencias
1.- Clark B, McKendrick M. A review of
viral gastroenteritis. Curr Opin Infect Dis
2004; 17: 461-9.
2.- Kalica AR, Chanock RM. Visualization
by immune electron microscopy of a
27-nm particle associated with acute
infectious nonbacterial gastroenteritis.
J Virol 1972; 10: 1075-81.
3.- Bishop RF, Davidson GP, Holmes IH,
Ruck BJ. Virus particles in epithelial cells
of duodenal mucosa from children with
acute non-bacterial gastrienteritis. Lancet
1973; 8: 1281-3.
4..- Mead PS, Slutsker L, Dietz V, et al. Food
related illness and death in the United
States. Emerg Infect Dis J 1999; 5:
607-25.
5.- Chatterjee NK, Moore DW, Monroe SS,
Glass RI, Cambridge MJ, Kondracki SF,
et al. Molecular Epidemiology of Outbreaks of Viral Gastroenteritis in New
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 226-229
6.-
7.-
8.-
9.-
el cuadro clínico suele ser en su gran mayoría leve y
autolimitado, con manifestaciones clínicas similares
e inespecíficas: diarrea acuosa, náuseas, vómitos y
dolor abdominal. Adultos mayores y pacientes inmunosuprimidos pueden presentar cuadros más severos
y prolongados. El tratamiento es fundamentalmente
sintomático. La prevención se basa en tomar medidas
sanitarias y limitar el contagio de persona a persona.
Virus respiratorios emergentes como SARS e Influenza A-H1N1, con frecuencia comprometen el tracto
gastrointestinal y en períodos de epidemia deben ser
considerados en el diagnóstico diferencial de enteritis
aguda.
Palabras clave: Enteritis virales en adultos.
York State, 1998-1999. CID 2004; 38
(Suppl 3): S303-10.
Fankhauser R, Noel J, Monroe S,
Ando T, Glass R. Molecular epidemiology of “Norwalk-like viruses”
in outbreaks of gastroenteritis in the
United States. J Infect Dis 1998; 178 (6):
1571-8.
Midthun K, Greenberg HB, Kurtz JB,
Gary GW, Lin FY, Kapikian AZ.
Characterization and seroepidemiology
of a type 5 astrovirus associated with
an outbreak of gastroenteritis in Marin
County, California. J Clin Microbiol
1993; 31 (4): 955-62.
Anderson E, Weber S. Rotavirus infection in adults. Lancet Infect Dis 2004;
4: 91-9. Gastroenteritis. Lancet 1973; 2:
1281-3.
World Health Organisation. Cumulative
number of reported probable cases of
SARS. http://www.who.int/csr/sars/
country/. Reports of the numbers of
10.-
11.-
12.-
13.-
patients infected during the SARS outbreak to 21 April 2004.
Kanfer EJ, Abrahamson G, Taylor J,
Coleman JC, Samson DM. Severe
rotavirus-associated diarrhoea following
bone marrow transplantation: treatment
with oral immunoglobulin. Bone Marrow
Transplant1994; 14: 651-2.
World Health Organisation. Pandemic
(H1N1) 2009 - update 94. http://www.
who.int/csr/disease/swineflu/en/index.
html.
Ministerio de Salud de Chile. Influenza
Pandémica (H1N1) 2009. Reporte de
situación 2009. 26 de Enero de 2010.
http://www.redsalud.gov.cl/portal/url/
page/minsalcl/g_varios/influenza.html
Riquelme A, Álvarez-Lobos M,
Pavez C, Hasbún P, Dabanch J,
Cofré C, et al. Gastrointestinal manifestations among chilean patients infected
with novel influenza A (H1N1) 2009
virus. Gut 2009; 58: 1567-8.
229
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 230-233
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Infecciones gastrointestinales y VIH
Mario Calvo A.
Médico Internista.
Subespecialista en Enfermedades Infecciosas
del Adulto
Profesor Asociado.
Instituto de Medicina.
Universidad Austral de
Chile. Valdivia, Chile.
Médico Jefe Unidad
de Cuidados Intensivos
Clínica Alemana de
Valdivia.
Residente Unidad de
Cuidados Intensivos
Hospital Base Valdivia.
Recibido y Aceptado:
23 de abril de 2010
Correspondencia a:
Mario Andrés Calvo
Arellano.
Fernando de Aragón
161. Valdivia. CHILE.
Fono: 56-63-214772/
Fax: 56-63-246299
E-mail:
[email protected]
Gastrointestinal infections and HIV
Gastrointestinal tract plays an important role in Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection, both for
its participation in the pathogenesis of the disease as for being affected by different infections at late stages
of disease (under 200 CD4/μl). In oropharinx and esophagus, candidiasis is the most common infection.
If it is discarded or does not improve with appropriate treatment, endoscopic study and biopsy is the most
adequate approach to guide the treatment. In the stomach, infections are not so important and frequently
found during endoscopic studies. Small and large bowel can be the target of different focal infections,
but diarrhea will be the most common clinical picture. Diarrhea must be assessed with stool leukocyte
examination, stool cultures for enteric bacterial pathogens, examination for ova and parasites. Assay for
Clostridium difficile toxin is recommended and, in patients under 50 CD4/μl, modified acid-fast stain and
special trichrome staining may be useful. In patients with persistent symptoms and negative non-invasive
study, endoscopic and hystologic studies must be performed, if not any cause is identified; HIV-associated
enteropathy has to be considered. Some etiologies have specific therapy, but antiretroviral therapy is the
most effective treatment in most cases. Nonetheless, gastrointestinal side effects of antiretroviral therapy
are now part of differential diagnosis of intestinal infections.
Key words: Acquired Immunodeficiency Syndrome, AIDS-Related opportunistic infections, HIV enteropathy, intestinal diseases, parasitic diseases.
Las infecciones gastrointestinales han sido una
patología frecuente desde los inicios de la infección
por virus de inmunodeficiencia humana (VIH). No
obstante, desde el inicio de la terapia antirretroviral
su frecuencia ha disminuido en forma importante, haciendo necesario diferenciarlas de otras manifestaciones gastrointestinales no infecciosas más frecuentes en
esta población, así como de síntomas generados por
los fármacos componentes de las terapias.
A nivel orofaríngeo y esofágico, los síntomas son
habitualmente odinofagia y disfagia. El agente más
frecuente implicado es la candidiasis, diagnosticándose muchas veces a la inspección bucal. El estudio
endoscópico ante la presencia de disfagia, no es generalmente necesario pudiéndose realizar tratamiento
empírico con fluconazol 200 mg al día. En caso que
el paciente no responda al tratamiento, la conducta
más recomendable es la realización de endoscopia digestiva alta y biopsia, con lo cual se puede identificar
una causa tratable en alrededor del 78% de los casos.
Otras causas infecciosas importantes son Citomegalovirus (CMV) y Herpes simplex que habitualmente se
manifiestan por úlceras esofágicas. Se han descritos
micobacterias también, pero con menos frecuencia.
Las úlceras aftosas son frecuentes en etapas avanzadas
de la infección por VIH y constituyen un diagnóstico
230
diferencial de estas infecciones. El sarcoma de Kaposi
(SK) se puede presentar a nivel esofágico, generalmente asociado a su presencia en otras localizaciones. Sobre 350 CD4/μl es recomendable sospechar
causas no infecciosas destacando el linfoma o cáncer
esofágico.
La candidiasis orofaríngea puede ser tratada con
nistatina 500.000 unidades en solución cada 6 horas.
No obstante, la comparación con fluconazol ha demostrado mayor efectividad de este último agente, el
cual es similar en efectividad a itraconazol.
El tratamiento de la candidiasis esofágica se puede
realizar por una semana de tratamiento con fluconazol
100 a 200 mg al día. Dada su recurrencia se recomienda dejar unas semanas de profilaxis con fluconazol
150 mg a la semana. Si bien, la profilaxis crónica es
una estrategia más efectiva, tiene el riesgo de desarrollar resistencia.
En caso de falla de tratamiento se puede intentar
tratamiento con otros azoles como voriconazol, posaconazol o itraconazol. También se han mostrado
efectivos la anfotericina-B o las equinocandinas.
La infección por Citomegalovirus puede ser tratada
exitosamente con ganciclovir. Los agentes de elección
para el Herpes simplex son valaciclovir o aciclovir.
El estómago no es un blanco común de las infec-
INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y VIH - M. Calvo A.
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
ciones asociadas a VIH. Entre las infecciones comunes está la presencia de lesiones por CMV, y también
se pueden encontrar lesiones de SK (producido por
herpes virus tipo 8), habitualmente asociado a compromiso cutáneo. La infección por Helicobacter pylori
no difiere mayormente de la situación de la población
general.
En el tratamiento de las afecciones del tracto
digestivo superior, debe considerarse que el uso de
inhibidores de la bomba de protones puede dificultar
la absorción de algunos medicamentos (por ejemplo:
atazanavir), debiéndose revisar estas interacciones.
A nivel intestinal, las manifestaciones clínicas de
las infecciones son variadas y en general inespecíficas,
cursando con meteorismo, dolor abdominal y diarrea,
pudiendo posteriomente conducir a síndrome de mala
absorción y pérdida de peso. La frecuencia de enterocolitis infecciosa ha disminuido con la mayor cobertura de terapia antirretroviral. Los agentes más frecuentes asociados a este cuadro son bacterianos como
la Salmonella spp, que tiende a producir infecciones
recurrentes, o la Shigella spp que tiene una mayor
frecuencia en población homosexual. También están
descritos Campylobacter jejuni y E. coli. La infección
por Clostridium difficile debe considerarse, ya que es
una población más expuesta a recibir antibióticos.
El estudio de la diarrea crónica en el paciente con
infección por VIH constituye un desafío diagnóstico.
Es importante evaluar en la anamnesis el cuadro clínico, la ingesta de medicamentos, viajes, exposición
a agentes infecciosos, las fuentes de agua y la historia
de contacto sexual. La evaluación incluye la toma de
leucocitos fecales, coprocultivo tanto para enteropatógenos habituales, como la búsqueda de Campylobacter, y enviar muestras para estudio de parasitosis
intestinal. Se debe considerar la realización de test de
toxina de Clostridium difficile, idealmente 2 muestras
separadas, y también de tinción en deposiciones de
tinción ácido-alcohol resistente modificada (Ziehl
Neelsen modificado) en 3 ocasiones para la búsqueda
de criptosporidiosis, ciclosporidiosis e isosporosis.
Si estos estudios son negativos se puede realizar en
pacientes con recuentos de CD4 bajo 100/μl tinción
tricrómica en deposiciones, para el diagnóstico de
microsporidia, la cual es de acceso bastante limitado
en nuestro medio.
Si este estudio no invasivo no es fructífero, la
colonoscopia y la toma de biopsias es útil, especialmente en pacientes con menos de 100 linfocitos CD4/
μl, La biopsia es muy sensible para la confirmación
de infección por Citomegalovirus, detectándose la
presencia de inclusiones virales. En los pacientes
con manifestaciones clínicas de intestino delgado,
puede ser de utilidad la realización de una endoscopia
digestiva alta y biopsia duodenal con la intención de
buscar presencia de Cryptosporidium spp y micobacGastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 230-233
terias, para estas últimas es adecuado enviar, además,
un cultivo de Koch y debe estar disponible muestras
de tejido para realización de Reacción de Polimerasa
en Cadena (PCR). La microscopía electrónica puede
mejorar la detección de Cryptosporidium spp.
Los enteropatógenos bacterianos pueden ser tratados habitualmente con fluoroquinolonas, aunque en
Campylobacter jejuni, los macrólidos son agentes de
elección.
Respecto de los parásitos, la giardiasis es sensible
a metronidazol, este agente igualmente puede ser
utilizado para el tratamiento de Blastocystis hominis. La isosporosis y la ciclosporosis son tratadas
habitualmente con Sulfametoxazol- trimetoprim. Sin
embargo, la criptosporidiosis es la que constituye el
mayor desafío terapéutico, habiendo escasa evidencia
que apoye esquemas adecuados para su tratamiento.
Entre los posibles agentes de utilidad se encuentra la
azitromicina y la nitaxozanida; esta última no disponible en nuestro país.
En el caso de los virus, el caso más severo es cuadro causado por Citomegalovirus, el cual puede ser
tratado con ganciclovir.
No obstante, la mejoría más importante está asociada al inicio de la terapia antirretroviral, permitiendo la
erradicación del agente en varias patologías como en
la isosporosis y en la criptosporidiosis. En la mayoría
de las ocasiones, el sólo inicio de la terapia antirretroviral, con o sin el uso de agentes específicos, es el que
logra el control del cuadro clínico.
A pesar de los esfuerzos para determinar la etiología del cuadro diarreico, en 20 a 50% de los pacientes
la evaluación es negativa. En estos casos la causa se
considera que corresponde a una enteropatía asociada
a VIH, que es un cuadro cuya etiopatogenia no está
claramente esclarecida y tendría relación con la depleción de CD4 a nivel intestinal. En estos casos el inicio
de la terapia antirretroviral es muy eficaz en el control
del cuadro clínico.
La proctitis no es una manifestación infrecuente en
la población con infección por VIH y está asociada a
la adquisición de infecciones de transmisión sexual
como infección por Herpes simplex, Chlamidia trachomatis, sífilis y gonorrea. Cuando hay úlceras,
también debe considerarse el citomegalovirus que
habitualmente está asociado a úlceras colónicas.
El tratamiento de estas infecciones se realiza con
antimicrobianos, y en caso del Herpes simplex con
valaciclovir o aciclovir.
A nivel anal destaca la infección crónica por virus
papiloma humano (VPH). El VPH habitualmente produce la aparición de condilomas anales, especialmente
en la población homosexual masculina. Se sabe que
esta población, además tiene un riesgo mucho mayor
de cáncer anal, considerándose la presencia del VPH
importante en la patogenia de éste. Por estas razones,
231
INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y VIH - M. Calvo A.
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Tabla 1. Métodos diagnósticos y tratamiento de infecciones gastrointestinales más frecuentes en pacientes con infección por VIH
Condición
Diagnóstico
Tratamiento
Candidiasis
- Clínico
- Biopsia si no hay respuesta a terapia
- Fluconazol 150 mg/día por 7 a 14 días
- Itraconazol 200 mg/día por 7 a 14 días
2ª línea (14 a 21 días)
- Voriconazol 200 mg c/12 h
- Caspofungina 70 mg/día e.v. el 1er día, luego 50
mg/día ev
- Anfotericina B 0,6 mg/Kg/día e.v.
Isosporosis
- Microscopía de heces, tinción de Ziehl-Neelsen
modificado, Auramina rodamina
- Tomar varias muestras
- Sulfametoxazol-trimetoprim (800/160) 1 c/12 h
por 7 días
- Pirimetamina 75 mg/día por 14 días + ácido
polínico
Cryptosporidiosis
Usar técnicas de concentración de heces.
- Ziehl-Neelsen modificado (si está disponible)
- Tinción fluorescente con anticuerpos monoclonales
- Nitazoxanida 15 mg/kg/día v.o. por 7 días; o 500
mg c/12, 1g c/12 h por 2 semanas
- Controversial: Azitromicina 900 mg/día vo
Microsporidiosis
- Tinción tricrómica en heces
- Albendazol 400 mg/día v.o.
Herpes simplex
- Clínico
- Tinción de Tzanck (60% sensibilidad)
- Inmunofluorescencia en tejido
- PCR de tejido
- Aciclovir 400 mg c/8 h v.o. por 7 a 10 días
- Valaciclovir 1 g c/12 h v.o. por 7 a 10 días
Herpes Zoster
- Tinción de Tzanck
- Inmunofluorescencia frotis vesículas
- Reacción en cadena polimerasa
- Aciclovir 800 mg por 5 veces día
- Valaciclovir 1g c/8 h v.o.
Citomegalovirus
- Clínica + Biopsia
- Ganciclovir 5 mg c/12 h por 3-4 semanas. Se
deja profilaxis después de recaída
Mycobacterium avium complex
- Biopsia con histiocitos distendidos, BAAR
generalmente presentes
- Hemocultivos (enfermedad diseminada S 90%)
Claritromicina 500 mg c/12 h v.o. + Etambutol 15
mg/kg/día v.o.
± Rifampicina o rifabutina (discutible agregar 3ª
droga)
Mycobacterium tuberculosis
- Biopsia. Habitualmente escasos BAAR y no
alcanzan a desarrollar granulomas bien formados
- PCR de tejido
- Isoniacida, rifampicina y pirazinamida en fase
diaria, luego isoniazida y rifampicina
Ciclosporosis
- Ziehl-Neelsen
- Microscopía electrónica de aspirado yeyunal o
biopsia
- Sulfametoxazol-trimetoprim (800/160) 1 c/12 h
por 7-10 días
en la población VIH con lesiones anales por VPH,
se ha recomendado la realización de citología anal
y también del uso del equipo de colposcopia en la
exploración anal, no obstante, no se ha demostrado
en estudios que esta intervención sea realmente ventajosa.
Los condilomas anales se tratan habitualmente con
tocaciones de podofilina o con imiquimob tópico. En
el caso de lesiones de mayor tamaño es frecuente la
resección quirúrgica de éstos. No obstante, en pacientes con enfermedad avanzada la terapia más efectiva
a largo plazo, es el inicio de la terapia antirretroviral.
La epidemiología de las infecciones intestinales
cambió drásticamente con el inicio de la terapia
232
antirretroviral, con esto fue rápidamente evidente
una disminución muy importante de la frecuencia y
severidad de estos cuadros. En Chile, desde el año
2003 la cobertura de terapia antirretroviral alcanza
a todos los pacientes con indicación de terapia antirretroviral, por lo que casi todos los datos obtenidos
de la literatura extranjera son reproducibles a nuestro
medio. No obstante, se ha hecho evidente la aparición
de síntomas gastrointestinales por reacciones adversas
a terapia como lo son el dolor abdominal epigástrico y
la diarrea que frecuentemente, aumentan la dificultad
en la evaluación del enfermo, ya que a diferencia de
otras terapias, el riesgo de resistencia en el VIH, no
hace recomendable la suspensión individual de los
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 230-233
INFECCIONES GASTROINTESTINALES Y VIH - M. Calvo A.
Segundo Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
fármacos que conforman la terapia antirretroviral.
Asimismo, la mayor sobrevida de los pacientes y la
asociación de ciertos tumores al VIH, hace más importante el estar atento al posible aumento del cáncer
de colon o los cuadros de linfoma en esta población
dentro de los años siguientes.
Resumen
El sistema gastrointestinal debe ser considerado
parte de la infección por virus de inmunodeficiencia
humana (VIH), tanto por su rol en la patogénesis de
la enfermedad como por ser blanco de infecciones
en etapas avanzadas de la enfermedad (bajo 200
linfocitos CD4/μl). A nivel orofaríngeo y esofágico
la infección predominante es candidiasis, en caso de
descartarse o no responder a tratamiento, el estudio
con endoscopía digestiva alta y biopsia será lo más
atingente para guiar el tratamiento. A nivel gástrico,
las manifestaciones infecciosas son más infrecuentes
y habitualmente encontradas durante el estudio endoscópico. El intestino delgado y grueso pueden sufrir
Referencias
1.- Mandell, Douglas, Bennet. Principles and
Practice of Infectious Diseases. 7a edición, expertconsult.com (online).
2.- Nwachukwu CE, Okebe JU. Antimotility
agents for chronic diarrhoea in people
with HIV/AIDS. Cochrane Database Syst
Rev 2008; 8 (4).
3.- Pienaar ED, Young T, Holmes H. Interventions for the prevention and management of oropharyngeal candidiasis asso-
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 230-233
lesiones focales asociadas a distintas infecciones,
pero la manifestación más habitual será diarrea, ésta
debe ser objeto de estudio etiológico no invasivo con
cultivos para enteropatógenos, leucocitos fecales y coproparasitológico. Es recomendable también el estudio con toxina de Clostridium difficile, y en pacientes
muy avanzadas (bajo 50 CD4 por μl), realizar tinción
ácido alcohol resistente modificada en deposiciones
y estudio de Microsporidia con tinción tricrómica. Si
los síntomas persisten y el estudio es negativo, se debe
realizar colonoscopía y biopsia. Si no se encuentra
causa, debe considerarse la posibilidad de una enteropatía asociada a VIH. Varios agentes etiológicos
descritos en distintos segmentos tienen tratamiento
específico, pero la terapia antirretroviral es lo que logra erradicar el cuadro en la mayoría de los casos. No
obstante, las reacciones adversas digestivas asociadas
a terapia antirretroviral constituyen un diagnóstico
diferencial de las infecciones gastrointestinales.
Palabras clave: Síndrome de inmunodeficiencia
adquirida, infecciones oportunistas relacionadas a
SIDA, enteropatía por VIH, enfermedades parasitarias.
ciated with HIV infection in adults and
children. Cochrane Database Syst Rev
2006; 3: CD003940.
4.- Gallant JE. Medical Management of HIV
infection. Johns Hopkins, http://www.
hopkins-hivguide.org/index.html.
5.- Abubakar I, Aliyu SH, Arumugam C,
Hunter PR, Usman NK. Prevention and
treatment of cryptosporidiosis in immunocompromised patients. Cochrane Database Syst Rev 2007; (1)
6.- New York State Department of Health
AIDS Institute. HUMAN papillomavirus
(HPV). www.hivguidelines.org
7.- Cello P, Day L. Idiopathic AIDS enteropathy and treatment of gastrointestinal
opportunistic pathogens. Gastroenterology 2009; 136: 1952-65.
8.- Werneck-Silva AL, Prado IB. Role
of upper endoscopy in diagnosing
opportunistic infections in human
immunodeficiency virus-infected
patients. World J Gastroenterol 2009;
15: 1050-6.
233
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 234-236
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Translocación bacteriana e infecciones en un modelo
experimental de cirrosis en la rata
Bruce A. Runyon MD.
Professor of Medicine,
Hepatology Section
University of Loma
Linda, Los Angeles,
California, USA.
Recibido y Aceptado:
22 de abril de 2010
Correspondencia a:
Bruce A Runyon MD
E-mail:
[email protected]
Bacterial translocation and infections in an experimental model
of cirrhosis in the rat
Running title: Rodent model of cirrhosis.
Key words: Rodent model of cirrhosis, ascites, spontaneous bacterial peritonitis, bacterial translocation.
Background
Some questions regarding pathogenesis, prevention
and treatment of spontaneous bacterial peritonitis
(SBP) cannot ethically be answered in patients. For
example, does prevention of SBP improve survival.
Most investigators are convinced that selective intestinal decontamination (SID) prevents SBP and
other bacterial infections in patients with cirrhosis
and could not, in good conscience, withhold SID in
patients at high risk for SBP. However, this question
can be answered in rats.
Rodent Model of Cirrhosis
This author attempted to develop a mouse model of
SBP in 1984, but this model did not involve cirrhosis.
The presence of cirrhosis was viewed as a crucial
component of the model. There were no mouse models of cirrhosis that were acceptable. The bile duct
ligation model did not develop the type of cirrhosis
that the author was interested in. In 1988 at an American Association for the Study of Liver Diseases
(AASLD) meeting, the author was talking with Dan
Shafer of the University of Nebraska. Dr Shafer told
the author that an Infectious Diseases Ph. D., Marnie
Mellencamp, at Nebraska was studying pneumonia
in rats with cirrhosis and that some of the rats died
of peritonitis before they could be given pneumonia1.
The author took a “two-day sabbatical” in Nebraska
to learn this model. Male Sprague-Dawley rats were
treated with weekly oral carbon tetrachloride after
their cytochromes were activated with phenobarbital.
A visiting scholar from Japan, Shigeo Sugano, was
available to induce cirrhosis in rats at the University
of Southern California (USC), where the author was
at the time. A hepatopathologist at USC, Gary Kanel,
234
was available to perform histologic analysis. Amazingly cirrhosis could be induced in as little as eight
weeks with ascites in as little as nine weeks. Autopsy
confirmed cirrhosis. Paracenteses were performed.
This model duplicated the human condition very
closely. Of the rats that survived the initial carbon
tetrachloride exposure, 93% developed cirrhosis and
ascites2. Rats developed confusion consistent with
hepatic encephalopathy, staggering around their cages,
with progression to coma in some. Most importantly
they developed SBP (55%), as confirmed by paracentesis. E. coli was the predominant organism. Mortality
was high in the absence of treatment.
Translocation
There was a report by a “normal” 36 year-old German surgeon who swallowed 80 grams of Candida albicans and developed fungemia, rigors and funguria3.
Some burning questions regarding SBP that were in
the author’s mind are detailed in Table 1. This model
could perhaps answer many of these questions.
The author read about the concept of translocationdefined as culture-positivity of mesenteric lymph
nodes (MLN) for organisms that should not be there.
MLNs are usually sterile4. When culture-positive, it is
assumed that the nearby gut is the source, in particular
the colon, which has the highest colony count; this
has subsequently been proven. The German surgeon
probably had an enormous gut colony count of the
fungus, which then overwhelmed normal host defense
mechanisms, leading to translocation and dissemination of the fungus widely throughout his body. This
is frightening actually that a normal healthy person
could get fungemia from a large oral dose of an organsim!
The Ph. D. who described translocation is Rod
TRANSLOCACIÓN BACTERIANA E INFECCIONES EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE CIRROSIS EN LA RATA - B. A. Runyon
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Berg of Louisiana State University in Shreveport4.
Another interesting phenomenon about translocation
is that gram-negative bacteria translocation most
easily followed by gram-positive bacteria with anaerobic bacteria being least likely to translocate4. MLNs
have a relatively high oxygen concentration that prevents anaerobes from surviving.
The author took another “two-day sabbatical” to
Shreveport in 1990 to learn about translocation. This
was very productive.
On return from Shreveport the author began culturing MLNs in his rat model of cirrhosis2.They were
regularly culture-positive for the same organism that
caused SBP in that very rat (Table 2). The author
introduced the world of Hepatology to the concept of
translocation in 19915. Mauro Borzio of Milan, Italy
was on sabbatical with the author at the time and assisted with this endeavor. Carlos Guarner of Barcelona
followed Mauro on sabbatical6.
Carlos helped document intestinal bacterial overgrowth in rats as cirrhosis developed7.
Finally, the mystery of SBP had largely been solved, at least in rats. The pathogenesis of this infection
in humans is probably similar. Bacterial overgrowth of
a common colonic organism, such as E. coli, develops
as cirrhosis progresses. This organism translocates to
MLNs and on to mesenteric lymphatics, blood and
ascitic fluid6,7. Occasionally the ascitic fluid becomes
culture-positive and then the colonization is resolved
by host defense mechanisms. There is a common
battle between the virulence of the organism and the
defenses of the rat/patient. Unfortunately as cirrhosis
progresses and host defenses are weakened, this colonization regularly progresses to SBP and leads to the
death of the rat-or the patient8.
Preventing SBP & Prolonging Survival in Rats
with Cirrhosis & Ascites
Now that most of the questions regarding pathogenesis had been answered, the author moved on to
prevention of SBP and the impact of prevention on
survival in rats with cirrhosis. SID had been shown to
prevent SBP and other bacterial infections in patients
with cirrhosis9. Drs Borzio and Guarner helped give
norfloxacin to rats with cirrhosis daily until death or
sacrifice6. Controls received no antibiotic. norfloxacin
reduced SBP from 70% to 28% (p = 0.012). Although
norfloxacin reduced SBP significantly, it induced
overgrowth with gram-positive bacteria and did not
improve survival of rats with cirrhosis6. It essentially eradicated gram-negatives for a while, such that
cultured rat stool on a gram-negative selective agar
plate was sterile! Nature abhors a vacuum and usually
rapidly fills that vacuum with something. The author
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 234-236
Table 1. Burning questions regarding pathogenesis of spontaneous
bacterial peritonitis (SBP)
Where do the bacteria that cause SBP originate?
Why is the usual organism typical gut flora?
Is the gut the source?
Why is there usually just one organism?
Why are anaerobes rare if the gut is the source?
Why is gross fibrinous peritonitis not found at autopsy in rats with cirrhosis,
ascites and SBP?
Table 2. Results in a rat model of cirrhosis
Translocation (Culture Positive Mesenteric
Lymph Nodes)
Cirrhosis
21/28 (75%)* P < 0.001
Controls without carbon
tetrachloride
1/15 (7%) Not significantly different
Rats given Carbon
tetrachloride but
without cirrhosis
0/23 (0%)
*p < 0.001 compared to carbon tetrachloride controls.
had never heard of Xanthomonas maltophilia until
he started giving rats norfloxacin; 36% of these rats
cultured this unusual organism from their stool compared to 0 of untreated rats6. This organism is found
in humans who have received many antibiotics, such
as patients with leukemia in a bone marrow transplant
unit. Also ~90% of gram-negative bacteria, when
they colonized the colon of the treated rats, were
norfloxacin-resistant6.
Trimethoprim-sulfamethoxazole (TMP-SMZ) was
then given to rats with cirrhosis10. The dose was increased in a dose-finding fashion to reduce the colony
counts of gram-negatives without eradicating them.
TMP-SMZ reduced translocation from 79% to 18%
(p < 0.01). This combination drug also delayed development of ascites (p < 0.05) and actually improved
survival (p < 0.05)10.
Summary
In summary the carbon tetrachloride/phenobarbital
of cirrhosis in rats mimics human cirrhosis very closely, with development of ascites and SBP. This model
shows us that bacterial overgrowth occurs as cirrhosis
235
TRANSLOCACIÓN BACTERIANA E INFECCIONES EN UN MODELO EXPERIMENTAL DE CIRROSIS EN LA RATA - B. A. Runyon
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
progresses and that bacterial translocation from the
gut to extra-intestinal sites is part of the early pathogenesis of SBP. SID with norfloxacin dramatically
reduced translocation and SBP at the expense of gram-
References
1.- Mellencamp MA, Preheim LC.
Pneumococcal pneumonia in a rat
model of cirrhosis: effects of cirrhosis on
pulmonary defense mechanisms against
Streptococcus pneumoniae. Journal of
Infectious Diseases 1991; 163: 102-8.
2.- Runyon BA, Sugano S, Kanel G,
Mellencamp MA. A rodent model of
cirrhosis, ascites, and bacterial peritonitis.
Gastroenterology 1991; 100: 489-93.
3.- Krause W, Matheis H, Wulf K.
Fungaemia and funguria after oral administration of Candida albicans. Lancet
1969; i: 598-9.
4.- Berg RD. Bacterial translocation from the
236
positive overgrowth and infection with gram-positives
and colonization with strange gram-negatives. SID
with TMP-SMZ actually delayed development of
ascites and prolonged survival.
gastrointestinal tract. J Medicine 1992;
23: 217-44.
5.- Runyon BA, Squier SU. Translocation of
gut bacteria of cirrhotic rats to mesenteric
lymph nodes may partially explain the
pathogenesis of spontaneous bacterial
peritonitis. Hepatology 1991; 14: 91A.
6.- Runyon BA, Borzio M, Young S,
Squier SU, Guarner C, Runyon MA.
Effect of selective intestinal decontamination with norfloxacin on spontaneous
bacterial peritonitis, and survival in an
animal model of cirrhosis. Hepatology
1995; 21: 1719-24.
7.- Guarner C, Runyon BA, Young S,
Heck M, Sheikh MY. Intestinal bacterial
overgrowth and bacterial translocation
in an experimental model of cirrhosis in
rats. J Hepatol 1997; 26: 1372-8.
8.- Runyon BA. Early events in spontaneous
bacterial peritonitis. Gut 2004; 63:
782-4.
9.- Rimola A, Bory F, Teres J, Pérez-Ayuso
RM, Arroyo V, Rodes J. Oral, nonabsorbable antibiotics prevent infection in
cirrhotics with gastrointestinal hemorrhage. Hepatology 1985; 5: 463-7.
10.- Guarner C, Runyon BA, Heck M,
Young S, Sheikh MY. Effect of longterm trimethoprim/sulfamethoxazole
prophylaxis on ascites formation, bacterial translocation, spontaneous bacterial
peritonitis and survival in cirrhotic rats.
Dig Dis Sci 1999; 44: 1957-62.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 234-236
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 237-244
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Actualización en manejo de la Hepatitis B
Rodrigo Zapata L.
Update on Hepatitis B management
Hepatitis B virus (HBV) infection constitutes a serious health problem, with approximately one-fourth
of the world population having serological evidence of past or present infection by HBV and 350 million
people being chronically infected. HBV infection is associated to 500,000 deaths per year caused by hepatitis, cirrhosis, and hepatocellular carcinoma. Chile is considered a country with a low prevalence of
HVB infection (< 1%) where most cases are acquired in adulthood, as opposed to countries in Asia and
Africa, where chronic HBV infection is very common (5-18%) and where this disease is usually acquired
perinatally or during childhood. The natural history of HBV chronic infection is variable, ranging from
an inactive HBsAg carrier state to a more or less progressive chronic hepatitis, potentially evolving to
cirrhosis and hepatocarcinoma. Effective vaccination programs against HBV infection will decrease the
incidence of new HVB infections and the burden of disease in the next few decades. Patients with chronic
HVB infection need to be correctly evaluated to decide whether or not they will require antiviral therapy.
Adult patients with chronic HVB infection with a viral load of > 104 copies/ml (> 2,000 IU/mL), with abnormal ALT levels and evidence of necroinflammatory activity on liver biopsy are candidates for antiviral
treatment. Seven drugs are currently available for the treatment of chronic hepatitis B (CHB): conventional
interferon-α, lamivudine, adefovir dipivoxil, pegylated interferon α-2a and 2b, entecavir, telbivudine and
tenofovir. Currently available oral nucleotide analogues are very potent and can induce high rates of virological response, with a high genetic barrier to resistance in the majority of patients (entecavir and tenofovir).
Key words: Hepatitis B infection, chronic hepatitis B, antiviral therapy.
Introducción
La primera descripción del antígeno de superficie
del virus de hepatitis B (VHB), llamado originalmente
Antígeno Australiano, fue realizada por Blumberg y
cols, en el año 19651. Este descubrimiento significó la
posibilidad de tener un marcador fidedigno de infección por este virus. Desde ese momento, se inicia una
era marcada por extensas investigaciones virológicas,
epidemiológicas y de historia natural de la hepatitis
crónica por VHB, para poder contar en la actualidad
con medicamentos antivirales altamente efectivos.
El VHB es un virus DNA de 42 nm (familia Hepadnaviridae) con un genoma constituido por 3.200
nucleótidos. Es hepatotrópico y su único huésped es
el hombre. Está compuesto por una partícula de doble cápsula, una envoltura externa constituida por el
antígeno de superficie (HBsAg) y una nucleocápside
interna (HBcore), que encapsula al DNA, y que está
compuesta a su vez por un antígeno nuclear (HBcoreAg) y el antígeno e soluble (HBeAg)2.
Existen 8 genotipos del VHB, los cuales tienen
una distribución geográfica diferente (el genotipo
Universidad de Chile.
Hospital del Salvador.
Universidad del
Desarrollo. Clínica
Alemana.
Santiago, Chile.
Recibido: 08 de abril
de 2010
Aceptado: 15 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Rodrigo Zapata L.
Profesor Asociado de
Medicina.
Gastroenterología y
Hepatología
Facultad de Medicina
Oriente, Universidad
de Chile. Hospital del
Salvador.
Clínica Alemana, Universidad del Desarrollo.
E-mail:
[email protected]
A más frecuente en el Norte y Centro de África y
EE.UU.; genotipo B y C en el Sudeste Asiático y
Japón; el genotipo D en el Sur de Europa, Medio
Oriente y la India; el E en África Central y el F y H
más frecuente en la población indígena de América
y en Chile)3-7. En Chile, alrededor del 70-80% de los
pacientes con hepatitis B crónica tienen un genotipo
autóctono F8.
El genotipo viral se asocia a una diferente historia
natural (los pacientes infectados con los genotipos C y
D se asocian a una evolución más agresiva). Además,
se ha observado una diferente respuesta antiviral (los
genotipos A y B tendrían una mejor respuesta antiviral frente al uso de interferón que los pacientes con
genotipos C y D).
El VHB puede ser de transmisión vertical (de madre a hijo; más relevante en países de alta prevalencia,
pues se asocia a altas tasas de portación y hepatitis
crónica), y por vía horizontal (mediante inoculación
con agujas, trasfusiones o vía sexual; siendo menos
efectiva en generar portación crónica, pues tiende a
ocurrir en población joven y adulta y, por ende, más
“inmunocompetente” que los recién nacidos o niños)9.
237
ACTUALIZACIÓN EN MANEJO DE LA HEPATITIS B - R. Zapata L.
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Epidemiología
La infección por VHB es una de las infecciones de
más alta prevalencia en el mundo. Alrededor de 1 de
cada 4 personas en el mundo (2 billones de personas),
tiene evidencia serológica de infección pasada o presente por el VHB, y existen alrededor de 350 millones
de personas con una infección activa crónica por VHB,
de los cuales el 25% de ellos fallecerá por complicaciones de cirrosis o hepatocarcinoma (HCC). De esta
forma, cada año fallecen en el mundo alrededor de
500.00 personas a consecuencia de complicaciones de
la infección por VHB y otras 40.000 personas por una
hepatitis fulminante por VHB. La infección por VHB
se asocia a un riesgo relativo de HCC de al menos
12-30 veces mayor que el de la población general10,11.
Se han definido por la Organización Mundial de
la Salud (OMS) áreas geográficas de alta prevalencia
de infección por el VHB, como el Sudeste Asiático
y áreas del África Subsahariana donde entre 8-20%
de dicha población presenta infección crónica por el
VHB y el mecanismo de transmisión viral es predominantemente perinatal (vertical). Por otro lado, se
describen áreas de baja prevalencia como Europa Occidental, EE.UU., Canadá, Australia, Nueva Zelandia
y algunos países de Sudamérica (como Chile y Argentina), donde la prevalencia de portación del HBsAg
es de sólo 0,1-2% de la población y el mecanismo de
transmisión habitual es la vía percutánea y sexual11-13.
En países como EE.UU., los factores de riesgo
estudiados que se asocian a la hepatitis aguda por
VHB incluyen la vía heterosexual (40%), el uso de
drogas endovenosas (15%), la actividad homosexual
(9%), los contactos hospitalarios y de la casa (3%)
y hasta 31% de los casos no presentan un evidente
factor de riesgo o éste es ocultado (CDC 1992-1993).
Sin embargo, en los últimos años, los mecanismos de
transmisión han cambiado.
La incidencia de hepatitis aguda por VHB ha disminuido en las últimas 3 a 4 décadas, especialmente
en aquellos países donde se han introducido programas de detección del HBsAg en embarazos, una mayor educación sexual y uso de métodos de barrera, uso
de agujas estériles, estudio obligatorio del VHB en
bancos de sangre, y por la introducción de la vacuna
en niños y adolescentes.
Chile es un país con baja tasa de prevalencia de
hepatitis crónica por VHB en comparación con otros
países latinoamericanos. La Encuesta Nacional de
Salud del año 2003 no encontró ningún caso de hepatitis B en 3.619 adultos sanos estudiados en población
general y estimó que con un intervalo de confianza de
95% esta tasa podría llegar como máximo a un 0,3%
de la población. Asimismo, una encuesta nacional
de bancos de sangre en Chile (1998) demostró que
la prevalencia de VHB era entre 0,05-0,07% de los
238
donantes de Banco de Sangre6. Más recientemente,
un estudio en el área Oriente de Santiago realizado
entre los años 2001-2007 con 106.104 donantes de
sangre efectivos, demostró sólo 31 casos de HBsAg
positivo (es decir, una tasa de 0,028% de portadores
de VHB)14. Respecto a poblaciones de mayor riesgo: en pacientes con insuficiencia renal en diálisis,
alrededor del 9% tienen VHB6; en un estudio de 489
prostitutas en Chile, cerca del 2% tenía VHB15; en
un estudio en 281 niños oncológicos y trasplantados
de médula ósea, un 1,8% tiene VHB16; en un estudio
multicéntrico etiológico de 3.153 cirróticos en Chile,
sólo 1,4% tenía VHB17; y en un estudio multicéntrico
de 417 pacientes chilenos trasplantados de hígado,
sólo en 4 de ellos (0,9%) la causa había sido consecuencia del VHB18.
En nuestro país, la pesquisa obligatoria del HBsAg
se inició el año 1982 en todos los bancos de sangre en
Chile, la vacunación del personal de salud se inició el
año 1990 y desde abril de 2005 se incluyó la vacuna
anti-hepatitis B dentro del programa nacional de inmunizaciones con 3 dosis (2, 4, 6 meses de edad), con
lo cual en las próximas décadas sin duda la tasa de
hepatitis B disminuirá aún más6. En los últimos años
se notifican en Chile, entre 200 y 300 casos anuales de
hepatitis aguda por VHB, sin embargo, estas cifras se
asocian a una subnotificación del problema.
Aspectos clínicos
Las manifestaciones clínicas de la infección por
VHB (caracterizadas por la presencia de ictericia y
síntomas generales) dependen en gran medida de la
edad de adquisición de la infección: si la infección
ocurre antes de los 5 años de edad, menos del 5% de
los niños hace ictericia, y si ésta ocurre después de los
5-10 años, la ictericia y todo el cuadro clínico es mucho más frecuente (30-50% de los casos). El período
de incubación del VHB es muy variable (en promedio
60-90 días) y puede llegar a ser de 45 a 180 días.
La complicación más temida es hepatitis fulminante (grave y potencialmente mortal) que se aprecia
en 0,5-1% de los casos de hepatitis aguda por VHB.
Respecto de la evolución hacia la cronicidad, ésta
también depende del momento de adquisición de la
infección: si ésta ocurre en el período perinatal prácticamente todos los niños hacen la infección crónica
(> 90%), si ocurre antes de los 5 años de edad, el 3090% de ellos evolucionará a la portación crónica y si
la infección inicial ocurre después de los 5 años, tan
sólo un 3-4% de los casos irá a la infección crónica19.
Historia natural de la infección crónica
La infección crónica por el VHB, se asocia a la
evolución de la cirrosis en 10-30% de los casos en un
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 237-244
ACTUALIZACIÓN EN MANEJO DE LA HEPATITIS B - R. Zapata L.
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
vertical) o en los primeros años de vida. Se caracteriza por pacientes asintomáticos con HBsAg positivo,
HBeAg positivo, Anti-HBcore positivo, alta carga
(> 105 copias/ml o > 20.000 IU/ml), pero con transaminasas generalmente normales y con una histología
hepática que habitualmente demuestra inflamación
mínima o ausente. Estos pacientes infectados por vía
vertical pueden permanecer en la fase inmunotolerante
por décadas y pueden seroconvertir tras 30 ó 40 años.
período variable de años. Una vez que se produce la
cirrosis, alrededor del 20-25% de ellos presentará evidencias de insuficiencia hepática y descompensación
en los siguientes 5 años de seguimiento.
El HCC es también una complicación relevante, y
alrededor del 2-5% por año de los cirróticos por VHB
se complican con un HCC. Esta última complicación
también puede ocurrir en una hepatitis crónica sin
cirrosis, por lo que la vigilancia de HCC con imágenes (ecografía cada 6-12 meses) debe considerarse
siempre en estos pacientes crónicos20.
Existen varios factores que influyen en la evolución
de la enfermedad: a) Edad: los niños tienen una alta
replicación viral habitualmente con poco daño hepático histológico; b) Género: la enfermedad progresa
más rápido en hombres que en mujeres; c) Consumo
de alcohol: es un cofactor en la evolución a la cirrosis;
d) Coinfección con otros virus hepatotropos como el
virus C, D y la coinfección con VIH son relevantes y
cambian la velocidad del daño hepático; e) Factores
genéticos del paciente y el genotipo del VHB también
pueden afectar la evolución a la cirrosis2,20.
Desde el punto de vista de salud pública, la infección por VHB es un problema de gran relevancia,
pues tiene una alta transmisibilidad por vía sexual,
genera muchos casos anuales de hepatitis aguda y
ausentismo laboral, y sus complicaciones (como la
cirrosis descompensada y el HCC) pueden determinar
la necesidad de trasplante hepático (de alto costo),
siendo la hepatitis por VHB la sexta causa de trasplante hepático en EE.UU.
Se han observado 3 fases en la historia natural de
la infección crónica por VHB (Tabla 1) las cuales son
importantes de reconocer pues se asocian a una conducta terapéutica diferente3,21-23:
b) Fase inmunoreactiva o fase de aclaramiento
inmunológico: Ocurre en los casos de infección horizontal durante la adolescencia o en adultos. En esta
fase el sistema inmune intenta erradicar al virus y
hay hepatitis bioquímica e histológica. Los pacientes
presentan ALT persistentemente elevadas (> 4-5 veces
lo normal), HBsAg positivo por más de 6 meses, alta
carga viral (generalmente > 105 copias/ml o > 20.000
IU/ml) y la biopsia hepática habitualmente muestra
actividad necroinflamatoria significativa. A veces
hay formación de septos fibrosos. Algunos pacientes
presentan descompensación hepática como resultado
de la respuesta inmune vigorosa contra VHB, destruyendo hepatocitos infectados, y disminuyendo la carga
viral a niveles a veces indetectables; e incluso puede
producirse la seroconversión de HBeAg positivo a
anti-HBe positivo. La incidencia estimada anual de
seroconversión espontánea del paciente HBeAg positivo es de 2-15% dependiendo de factores como la
edad, nivel de ALT y genotipo del VHB.
Se deben dividir estos pacientes en: a) HBeAg
positivo y b) HBeAg negativo. Los pacientes HBeAg
negativos, corresponden a los mutantes pre-core o
mutantes del promotor del core, que son condiciones
que imposibilitan la producción de HBeAg. Estos
mutantes no responden muy bien al tratamiento, lo
que determina progresión de la enfermedad, salvo un
tratamiento antiviral generalmente a permanencia.
a) Fase de inmunotolerancia: Ocurre cuando la
infección ocurre en el período perinatal (transmisión
c) Estado de portación de HBsAg o portadores
inactivos: Son individuos HBsAg positivo en sangre
Fases de la infección por VHB
Tabla 1. Identificación de las fases de la hepatitis crónica por VHB
Fase inmunotolerancia
Hepatitis crónica VHB
cepa salvaje
Portador inactivo
Hepatitis crónica VHB
mutante precore
HBsAg
+
+
+
+
HBeAg
+
+
-
-
Anti HBeAg
-
-
+
+
ALT
Normal
Carga viral en copias ml
≥ 10
Carga viral en UI/ml
5-7
≥ 20.000
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 237-244
Elevada o normal
Normal
Elevada o normal
≥ 10
≤ 10
≥ 104-5
≥ 20.000
≤ 2.000
≥ 2.000-20.000
5
4
239
ACTUALIZACIÓN EN MANEJO DE LA HEPATITIS B - R. Zapata L.
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
por más de 6 meses, con ALT persistentemente normales, HBeAg negativo, anti-HBeAg positivo y con
carga viral mínima o indetectable (< 104 copias/ml o
< 2.000 IU/ml). Ocurre cuando el paciente ha sido
capaz de seroconvertir de HBeAg positivo a Anti-HBe
(ya sea bruscamente o lentamente). La biopsia no
muestra inflamación crónica. Esta fase se caracteriza
por la ausencia de síntomas clínicos y hasta 10% puede evolucionar a una hepatitis crónica.
Evaluación del paciente con hepatitis
por VHB
La evaluación inicial de un paciente con sospecha
de hepatitis aguda o crónica por VHB es compleja y
debe incluir una detallada historia clínica, examen físico y exámenes de laboratorio específicos incluyendo
serologías y marcadores de replicación viral22.
La biopsia hepática se usa en algunas condiciones
(especialmente en hepatitis crónica por VHB en fase
inmunoreactiva con ALT discretamente elevada entre
1-2 veces lo normal o en pacientes inmunotolerantes
con más de 35 a 40 años) para definir la extensión
del daño hepatocelular y determinar la necesidad de
terapia antiviral.
La vigilancia de hepatocarcinoma es un tema relevante especialmente en pacientes con hepatitis crónica
por VHB e historia familiar de hepatocarcinoma y
mayor edad, y debe realizarse con ecografía cada 6
a 12 meses. La incidencia anual de hepatocarcinoma
en portadores inactivos de VHB es de 0,2% al 0,6%,
cifra que aumenta al 2-3% una vez establecida la cirrosis. El objetivo de la vigilancia de hepatocarcinoma
es detectar lesiones pequeñas (de menos de 3 cm de
diámetro) y así plantear alguna terapia potencialmente
curativa22.
Todos los pacientes deben recibir una instrucción
adecuada referente a los mecanismos de transmisión y
prevención de la hepatitis B. Los contactos sexuales y
personales deben recibir vacuna contra VHB.
Los exámenes serológicos de VHB, incluyendo
HBsAg y los anticuerpos anti-HBcore (IgM y total)
y anti-HBsAg permiten distinguir una infección aguda, infección crónica y una respuesta exitosa a una
vacunación previa. Los pacientes con Anti-HBcore
total positivo aislado (en ausencia de HBsAg) pueden
ser pacientes falsos-positivos o pacientes con una
infección oculta por VHB y la respuesta a la vacunación (mediante determinación de Anti-HBsAg y la
medición de carga viral) pueden ser de utilidad para
precisar el escenario clínico del paciente.
Los pacientes con hepatitis crónica por VHB tradicionalmente se han estratificado en HBeAg positivos
y HBeAg negativos para definir la terapia en base a
la carga viral.
240
Se debe considerar el tratamiento antiviral en
pacientes con hepatitis crónica por VHB cuando
presentan ALT persistentemente elevada (> 2 veces
lo normal), y con carga viral > 20.000 UI/ml (105
copias/ml) si son HBeAg positivos o carga mayor a
2.000 UI/ml (104 copias/ml) si son HBeAg negativos22,23. Esta definición clásica ha sido utilizada en
diferentes guías de manejo del VHB, sin embargo,
más recientemente algunas guías de manejo de hepatitis VHB internacionales24-26,27 han considerado que
todos los pacientes con ALT persistentemente elevada
y con carga viral mayor de 2.000 UI/ml (104 copias/
ml) debiesen ser considerados para terapia antiviral,
independiente de su status HBeAg, dado que muchos
pacientes no considerados para tratamiento en el pasado (en especial los HBeAg positivos con cargas entre
2.000 y 20.000) sí pueden tener daño hepatocelular y
fibrosis y muchos pueden evolucionar a cirrosis y sus
complicaciones27.
Se recomienda que el rango de medición de la
carga viral sea de alta sensibilidad (rango de 101-108
UI/mL, siendo 1 UI/mL equivalente a 5,6 copias/mL),
tanto para pacientes no tratados como para la monitorización de aquellos en tratamiento antiviral (Ensayos
RPC lineal: COBAS Taqman; Roche Diagnostics y
RPC en tiempo real VHB; Quiagen Inc, Valencia, CA
y Abbott RPC en tiempo real Abbott Molecular, Des
Plaines, IL)22.
La determinación del genotipo viral puede influir
en la progresión de la enfermedad hepática, el riesgo de hepatocarcinoma y la respuesta a la terapia
antiviral, sin embargo, dado su costo y que aún no
está claro un beneficio en la conducta, no se considera indispensable en la evaluación del paciente
con VHB.
Selección de pacientes para tratamiento
antiviral
Debe seleccionarse para candidatura a terapia antiviral a aquellos pacientes con riesgo de progresión
de la enfermedad, que son los que obtienen mayor
beneficio (Figura 1 y 2). Las herramientas usadas
para seleccionar a los pacientes para terapia antiviral
consideran factores como: la edad del paciente, el
nivel de replicación viral (carga viral) y la presencia
de enfermedad hepática, estimada por la alteración
persistente de transaminasas o por la existencia de
fibrosis o inflamación en la biopsia hepática. También
es de utilidad el uso de imágenes que demuestren cirrosis. La biopsia hepática es considerada una de las
mejores herramientas para considerar el inicio de la
terapia antiviral.
En términos generales, todo paciente con un grado
significativo de necro-inflamación o fibrosis en la
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 237-244
ACTUALIZACIÓN EN MANEJO DE LA HEPATITIS B - R. Zapata L.
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
biopsia hepática debe ser considerado candidato a
terapia antiviral aún con una ALT en rango normal.
En los pacientes “portadores inactivos” no se
considera necesario realizar biopsia hepática pues
es, en general, una condición benigna y en el 80% de
los casos permanecen estables en el tiempo y no requieren tratamiento. El 4-20% puede tener una o más
reactivaciones a HBeAg en cuyo caso pueden llegar a
requerir terapia. Se recomienda el seguimiento cada
6-12 meses (con evaluación clínica y de laboratorio
con serología HBeAg y carga viral) por el riesgo de
reactivación de la hepatitis crónica.
Los pacientes en “fase de inmunotolerancia” no
requieren habitualmente terapia, salvo en el subgrupo
de pacientes adultos mayores de 40 años que pueden
presentar necro-inflamación y fibrosis por lo cual la
biopsia hepática en dicho escenario puede ser de utilidad para decidir la terapia antiviral.
Los pacientes que se encuentran en la “fase de
aclaramiento inmunológico o inmunoactivo” (hepatitis crónica activa), generalmente tienen reactivaciones con daño histológico significativo, transaminasas elevadas y corresponden al grupo que requiere
habitualmente tratamiento antiviral (sin necesidad de
biopsia hepática).
Hepatitis crónica
HBeAg positiva
Carga viral (DNA-VHB)
ALT normal
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 237-244
ALT normal
ALT elevada (x >2v)
Fase inmunoactiva
Biopsia hepática opcional
No tratar ALT
c/6 meses
Fase
inmunotolerancia
Seguimiento c/6 meses
y/o considere biopsia
hepática si > 35-40 años
Tratamiento antiviral
En caso lesiones significativas
Figura 1. Algoritmo de manejo de hepatitis crónica por VHB con HBeAg positivo.
Hepatitis crónica
HBeAg negativa
Objetivos del tratamiento de la infección
crónica por VHB
El objetivo del tratamiento antiviral es lograr una
supresión prolongada de la replicación viral y así
evitar la propagación de la infección y prevenir la
progresión de la enfermedad hepática (insuficiencia
hepática y HCC). La introducción de nuevos medicamentos antivirales ha permitido optimizar el manejo
de estos pacientes. La erradicación completa del VHB
no es posible, debido a la incorporación del DNA
circular cerrado (ccc-DNA) del VHB en el núcleo de
los hepatocitos22,29,30.
En los pacientes HBeAg positivos, el tratamiento
intenta lograr la negativización del HBeAg y seroconversión a anti-HBeAg lo cual se asocia a normalización de ALT, y cargas virales bajas y a un beneficio
clínico persistente aún más allá de la suspensión del
tratamiento anti-viral22.
En los pacientes HBeAg negativos la meta es la
remisión bioquímica y virológica (carga viral indetectable o mínima). Estos pacientes frecuentemente
recibirán terapia antiviral a permanencia22.
En coinfecciones del VHB con VIH o virus de
hepatitis C, se debe determinar cuál es el virus dominante y tratar inicialmente ese virus de acuerdo a
las guías de coinfección. El virus no dominante debe
ser monitorizado estrictamente para definir su mejor
momento de tratamiento22.
> 2.000 UI/ml
(> 104 copias/ml)
< 2.000 UI/ml
(< 104 copias/ml)
Carga viral (DNA-VHB)
< 2.000 UI/ml
(< 104 copias/ml)
> 2.000 UI/ml
(> 104 copias/ml)
ALT normal
ALT elevada (x >2v)
ALT normal
Portador inactivo
Biopsia hepática opcional
Seguimiento c/3-6 meses
y/o considere biopsia
hepática si > 35-40 años
No tratar ALT
c/6-12 meses
Tratamiento antiviral
En caso lesiones significativas
Figura 2. Algoritmo de manejo de hepatitis crónica por VHB con HBeAg negativo.
Medicamentos antivirales
En la actualidad existen 7 medicamentos aprobados por la US Food and Drug Administration (FDA)
para el tratamiento de la hepatitis crónica por VHB:
interferón- α estándar, Peg-Interferón-α 2a y 2b, lamivudina, adefovir, entecavir, telbivudina y tenofovir
(Tabla 2).
Los interferones-α (interferón estándar y Peg241
ACTUALIZACIÓN EN MANEJO DE LA HEPATITIS B - R. Zapata L.
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Tabla 2. Medicamentos antivirales aprobados en el tratamiento de HVB
Droga
Nombre comercial
Tipo de droga
Dosis y vía administración
Interferón
alfa-2b
Intron® A
(Schering)
Inmunomodulador
10 millones UI/ 3v /semana o 5 Millones UI/día sc por 1
semanas
Peg-Interferón
Alfa-2a y 2b
2a: Pegasys®
(Roche) alfa2a
Inmunomodulador
PEG IFN alfa-2a: 180 ug/sem, sc por 48 sems
PEG IFN alfa-2b: 1-1,5 ug/Kg/sem, sq por 48 sems
2b: PegIntrón®
(Schering) alfa2b
Lamivudina
Epivir®
(Glaxo-Smith-Kline)
Análogo nucleósido
100 mg/día oral
Adefovir
dipivoxil
Hepsera®
(Gilead)
Análogo nucleótido
10 mg/día oral
Entecavir
Baraclude®
(Bristol-Myers Squibb)
Análogo nucleósido
• 0,5 mg/día oral
• 1 mg/día oral (en resistencia a Lamivudina)
Telbivudina
Tyzeka®
(Idenix/Novartis)
Análogo nucleósido
600 mg/día oral
Tenofovir
Viread®
(Gilead)
Análogo nucleótido
300 mg/día oral
Abreviaciones: UI: Unidades internacionales; sc: subcutáneo; mg: milígramos; ug: microgramos.
Inicio de terapia antiviral oral
Confirmar respuesta antiviral a las 12 semanas
Monitorizar a las semanas 24, 36 y 48 de tratamiento
(según respuesta virológica y posibilidad de resistencia)
Respuesta completa
(< 60 UI/ml)
Continuar tratamiento y
controlar carga viral
c/3-6 meses
Respuesta adecuada
(60-2.000 UI/ml)
Continuar tratamiento y
controlar carga viral
c /3 meses
Respuesta sub-óptima
(> 2.000 UI/ml)
Agregar una droga más
potente sin resistencia
cruzada y controlar carga
viral c/3 meses
Figura 3. Monitorización de la respuesta virológica en pacientes con hepatitis crónica por
VHB sometidos a terapia viral oral.
interferón-α), tienen efectos antivirales directos
(inhibe la síntesis de ADN viral y activa enzimas
antivirales) e indirectos (inmunomodulador). Son de
alto costo, tienen duración definida (24-48 semanas),
deben ser administrados en forma subcutánea, y presentan múltiples efectos colaterales conocidos (fiebre,
síntomas gripales, citopenias, depresión, etc.). Dentro
de sus bondades está la no selección de mutantes
242
resistentes, el asociarse a una respuesta viral más durable que con antivirales orales (pérdida del HBeAg
en el 33% de los casos tratados), y la posibilidad de
aclaramiento del HBsAg en una proporción mayor
que con antivirales orales (5-8% de los tratados)22,31
(Tabla 3). Los mejores candidatos para un tratamiento
con Peg-interferón son pacientes jóvenes, sin comorbilidad, con enfermedad hepática compensada, carga
viral < 109 copias/mL, preferentemente con genotipo
A y B, ALT elevadas de al menos 2-10 veces sobre
el límite normal, con inflamación importante en la
biopsia hepática inicial, y que no deseen mantenerse
con tratamiento prolongado.
Los agentes antivirales orales incluyen a los
análogos de nucleósidos (lamivudina, telbivudina
y entecavir) y análogos de nucleótidos (adefovir y
tenofovir). Son de administración oral. Su uso es
prolongado (muchas veces indefinido). Tienen alta
efectividad antiviral, alto costo y pueden presentar
emergencia de cepas mutantes resistentes (especialmente evidente para la lamivudina) (Tabla 3).
El resultado del tratamiento se debe monitorizar
con evaluación de la carga viral en forma seriada
para definir criterios de respuesta completa, parcial
o no respuesta (Figura 3). La “resistencia antiviral”
debe sospecharse en todo paciente en que la carga
viral aumente durante el tratamiento con análogos
de nucleósidos31. En estos casos se recomienda
cambiar/adicionar otro antiviral potente oral lo antes
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 237-244
6-24
ACTUALIZACIÓN EN MANEJO DE LA HEPATITIS B - R. Zapata L.
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Tabla 3. Tasas de seroconversión de HBeAg, niveles de supresión viral y resistencia viral frente a la terapia
prolongada en hepatitis crónica por VHB
Antiviral
Peg-IFN
Lamivudina
Adefovir
Entecavir
Telbivudina
Tenofovir
Duración
tratamiento
Tasa de
resistencia
Seroconversión
HBeAg
48 semanas
0%
Carga viral indetectable a 1 año
HBeAg (+)
HBeAg (-)
30%
24%
63%
39%
72%
21%
51%
67%
90%
60%
88%
74%
91%
1 año
24%
22%
3 años
53%
40%
1 año
0%
24%
3 años
11%
43%
1 año
0,1%
22%
3 años
0,4%
39%
1 año
3%
26%
3 años
6%
33%
1 año
0%
21%
3 años
ND
ND
Abreviatura: Peg-IFN: Peg-Interferón.
posible. Algunos de los análogos de nucleósidos
se pueden asociar a toxicidad renal, miopatía y
toxicidad mitocondrial. En pacientes con una cirrosis
descompensada por VHB, el tratamiento permanente
con antivirales orales potentes constituye la única
opción terapéutica fuera del trasplante hepático.
En la actualidad, las alternativas de primera línea
en la infección crónica por HVB son el Peg-interferón
α-2b, entecavir y tenofovir, que son medicamentos
de buena eficacia, razonable tolerancia y baja tasa de
resistencia (alta barrera genética), tanto para pacientes
HBeAg positivos como HBeAg negativos, además,
logran razonables tasas de respuesta viral.
Resumen
La infección por virus de la Hepatitis B (VHB)
constituye un grave problema de salud. Aproximadamente un cuarto de la población mundial presenta
evidencia serológica de infección pasada o presente
por VHB y 350 millones de personas presentan la
infección en forma crónica. La infección por VHB
se asocia con 500.000 muertes al año causadas por
hepatitis, cirrosis y carcinoma hepatocelular. Chile
es considerado un país con baja prevalencia de infección por VHB (< 1%) en que la mayoría de los casos
se adquieren en la adultez, contrariamente a lo que
ocurre en países de Asia y África, donde la infección
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 237-244
crónica por VHB es muy común (5-18%) y donde esta
enfermedad es adquirida generalmente en el período
perinatal o durante la infancia. La historia natural de
la infección crónica por VHB es variable y fluctúa
desde estado de portadores inactivos de HBsAg a una
hepatitis crónica menos progresiva, que potencialmente puede evolucionar a cirrosis y hepatocarcinoma.
Programas efectivos de vacunación contra la infección por VHB disminuirán la incidencia de nuevas
infecciones por VHB y la carga de enfermedad en las
próximas décadas. Los pacientes con infección crónica por VHB deben ser correctamente evaluados para
decidir si requerirán o no terapia antiviral. Pacientes
adultos con infección crónica por VHB con una carga
viral de > 104 copias/ml (>2.000 UI/mL), con niveles
anormales de alanina aminotransferasa (ALT) y evidencia de actividad necroinflamatoria en la biopsia
hepática son candidatos para tratamiento antiviral. Actualmente se encuentran disponibles siete drogas para
el tratamiento de la hepatitis B crónica: interferón-α
convencional, lamivudina, adefovir dipivoxil, interferón pegilado α 2a y 2b, entecavir, telbivudina y tenofovir. Los análogos de nucleósidos/nucleótidos orales
actualmente disponibles son muy potentes y pueden
producir altas tasas de respuesta virológica, con una
alta barrera genética a la resistencia en la mayoría de
los pacientes (entecavir y tenofovir).
Palabras clave: Infección por hepatitis B, hepatitis
B crónica, terapia antiviral.
243
ACTUALIZACIÓN EN MANEJO DE LA HEPATITIS B - R. Zapata L.
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Referencias
1.- Blumberg BS, Sutnick AI, London WY.
Australia antigen and hepatitis. JAMA
1969; 207: 1895-6.
2.- Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus
infection--natural history and clinical
consequences. N Engl J Med 2004; 350:
1118-29.
3.- McMahon BJ. Epidemiology and natural
history of hepatitis B. Semin Liver Dis
2005; 25 (Suppl 1): 3-8.
4.- Kim WR. Epidemiology of hepatitis B in
the United States. Hepatology 2009; 49
(5 Suppl): S28-34.
5.- Tanaka J. Hepatitis B epidemiology in
Latin America. Vaccine 2000; 18 (Suppl
1): S17-9.
6.- Pereira SA, Valenzuela M, Mora J,
Vera L. Situación actual de la hepatitis
B en Chile. Rev Med Chile 2008; 136:
725-32.
7.- Ibarra VH. The changing epidemiology
of viral hepatitis in Chile. Rev Med Chile
2007; 135: 229-39.
8.- Venegas M, Muñoz G, Hurtado C, et al.
Prevalence of hepatitis B virus genotypes
in chronic carriers in Santiago, Chile.
Arch Virol 2008; 153: 2129-32.
9.- Lavanchy D. Hepatitis B virus epidemiology, disease burden, treatment, and
current and emerging prevention and
control measures. J Viral Hepat 2004; 11:
97-107.
10.- Custer B, Sulilivan S, Hazlet T, et al.
Global epidemiology of hepatitis B virus.
J Clin Gastroenterol 2004; 38 (10 Suppl
3): S158-68.
11.- Chen CJ, Wang LY, Yu MW. Epidemiology of hepatitis B virus infection in
the Asia-Pacific region. J Gastroenterol
Hepatol 2000; 15 (Suppl): E3-6.
12.- Andre F. Hepatitis B epidemiology in
244
13.-
14.-
15.-
16.-
17.-
18.-
19.-
20.21.22.-
23.-
Asia, the Middle East and Africa.
Vacci-ne 2000; 18 (Suppl 1): S20-2.
Alter MJ. Epidemiology and prevention
of hepatitis B. Semin Liver Dis 2003; 23:
39-46.
Zapata R, Martínez L, Gómez F, Jirón
MI. Seroprevalencia de hepatitis B y C
en donantes de Banco de Sangre en un
hospital público en Chile (2001-2008).
Gastr Latinoamer 2008; 19: A 305.
Velasco M, De la Fuente C. Hepatitis
B surface antigen in 489 prostitutes in
Santiago. Rev Med Chile 1983; 111: 4612.
Zubieta AM, Santolaya M, Hurtado C,
et al. Seroprevalencia de virus hepatitis B
en niños con cáncer en tratamiento
quimioterápico en 6 hospitales de
Santiago de Chile. Rev Med Chile 2009;
137: 906-11.
Zapata R, Pérez RM, Contreras J,
Fuster F, Márquez S, Becerra M, et al.
Etiologia de la Cirrosis en Chile. Estudio
Multicéntrico. Ann Hepatol 2008, 2009;
7: A 297.
Zapata R, Pérez RM, Sanhueza E,
Oksenberg D, Contreras J, Rius M, et al.
Hepatitis por virus B en trasplantados
hepáticos. Estudio Multicéntrico.
Gastroenterol Latinoam 2009; 20:
A 218.
Tran TT, Martin P. Hepatitis B: epidemiology and natural history. Clin Liver
Dis 2004; 8: 255-66.
Fattovich G. Natural history of hepatitis
B. J Hepatol 2003; 39 (Suppl 1): S50-8.
Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis
B. Hepatology 2007; 45: 507-39.
Lok AS, McMahon BJ. Chronic hepatitis
B: update 2009. Hepatology 2009; 50:
661-2.
Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S.
EASL clinical practice guidelines on the
24.-
25.-
26.-
27.-
28.-
29.-
30.-
31.-
management of chronic hepatitis B: the
need for liver biopsy. J Hepatol 2009; 51:
226-7.
Cornberg M, et al. The German guideline
for the management of hepatitis B virus
infection: short version. J Viral Hepat,
2008; 15 (Suppl 1): 1-21.
Colle I, Adler M, Brenard R, Belgian
Association for the Study of the Liver.
Management and treatment of chronic
hepatitis B virus: Belgian Association
for the Study of the Liver (BASL) 2007
guidelines. Acta Gastroenterol Belg 2007;
70: 389-420.
Buster EH, van Erpecum K, Schalm
S, Netherlnds Association of
Gastroenterologic and Hepatologist.
Treatment of chronic hepatitis B virus
infection-Dutch national guidelines. Neth
J Med 2008; 66: 292-306.
Bishop RF, Davidson GP, Holmes IH,
Ruck BJ. Virus particles in ephithelial
cells of duodenal mucosa from children
with acute non-bacterial gastroenteritis.
Lancet 1973; 8: 1281-3.
Tong MJ, Hsien C, Hsu L, Sun H,
Blatt L. Treatment recommendations
for chronic hepatitis B: an evaluation
of current guidelines based on a
natural history study in the United
States. Hepatology 2008; 48:
1070-8.
Morelli G, Perella A, Sbreglia C, et al.
Antiviral therapy in acute viral hepatitis
B: why and when. Infect Agent Cancer
2009; 4: 2.
Wong VW, Sung JJ. Antiviral therapy for
chronic hepatitis B: are we doing
any good to patients? J Antimicrob
Chemother 2009; 64: 223-6.
Liaw YF. Antiviral therapy of chronic
hepatitis B: opportunities and challenges
in Asia. J Hepatol 2009; 51: 403-10.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 237-244
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 245-248
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Infecciones tras el trasplante hepático:
Infecciones por Citomegalovirus
Carlos Benítez G.
Infections after liver transplantation: Cytomegalovirus infection
Cytomegalovirus infection is an important challenge to liver transplant clinicians, because it can be lifethreatening and because of its indirect effects on the immune system and the graft. Identification of the
serologic condition of the donor and the receptor and risk factors to develop this condition allow us to
establish a rational prophylaxis and to rapidly detect the infection. Currently there are effective antiviral
treatments; which unfortunately also have important adverse effects. This emphasizes the importance of
antiviral prophylaxis after liver transplantation.
Key words: Liver transplantation, infection, Cytomegalovirus.
Introducción
Durante los últimos 30 años el trasplante ortotópico
de hígado (TOH) ha conseguido posicionarse como
una alternativa eficaz que prolonga significativamente
la supervivencia y mejora la calidad de vida de los
receptores. Así, la supervivencia de los receptores
oscila alrededor del 82% y 71% al año y 5 años,
respectivamente1. Una de las mejoras responsables
de este éxito es el desarrollo de los inhibidores de la
calcineurina (ICN). Paradójicamente este gran avance
tiene un costo significativo en términos de toxicidad
e incluso mortalidad asociada para el receptor2-4. El
presente artículo intenta revisar algunos de los aspectos fundamentales de uno de los efectos adversos más
obviamente asociados al tratamiento inmunosupresor
(IS), el desarrollo de infecciones, dando énfasis a la
infección por Citomegalovirus (CMV). Otra de las
infecciones relevantes en el TOH, la reinfección por
virus de la Hepatitis C (VHC), será tratada en un artículo separado.
Las infecciones dan cuenta de hasta 85% de las
muertes en el TOH5. La mayor parte ocurre precozmente en el post-trasplante6 y esto tiene relación directa con el estado neto de inmunodeficiencia, donde la
administración de IS tiene un rol central. Hoy en día,
el desarrollo de rechazo, no es el mayor problema luego de un TOH. Su incidencia es de alrededor de 20%,
y 90% de ellos responde favorablemente al uso de
esteroides7. Así, el beneficio de una IS excesiva sobre
la reducción de la incidencia de rechazo es sobrepasado con creces por el perjuicio que ejerce ésta sobre
la morbilidad y la supervivencia de los receptores. De
Unidad de Trasplante
Hepático, Departamento de Gastroenterología, Hospital Clínico de
la Pontifica Universidad
Católica de Chile.
Recibido y Aceptado:
21 de abril de 2010
Correspondencia a:
Carlos Benítez Gajardo
Marcoleta 367,
Santiago.
Fono 3543820.
E-mail:
[email protected]
esta forma, una IS adecuada es aquella que mantiene
un equilibrio entre el riesgo de rechazo del injerto y
las complicaciones derivadas de la IS.
Los agentes infecciosos involucrados varían en
función de la intensidad de la IS administrada; este
es un concepto relevante pues guía la sospecha diagnóstica y las profilaxis antimicrobianas. A grandes
rasgos, en el post-trasplante inmediato son frecuentes
las infecciones nosocomiales (Staphylococcus aureus
multiresistente, Enterococo vancomicina resistente,
Candida no albicans, infecciones de la herida operatoria, infecciones de catéteres intravasculares, etc) y
aquellas derivadas del donante (virus Herpes simplex,
VIH, Trypanozoma cruzi) y del receptor por colonización previa (Aspergillus, Pseudomonas, etc). Entre
los meses 1-6 las infecciones más comunes son las
oportunistas, como la neumonía por Pneumocystis jiroveci, micobacterias, Cryptococo neoformans, CMV,
pero también virus de la Hepatitis C y B, entre otros.
Tras los 6 meses post-trasplante la IS de los receptores
suele ser significativamente menor y los agentes predominantes son aquellos adquiridos en la comunidad4.
A continuación, destacaremos los aspectos más
relevantes de la infección por CMV en el TOH.
Infección por CMV
El CMV infecta al 60%-100% de los humanos y
es capaz de permanecer latente y reactivarse en situaciones de inmunodepresión8. Por esto el TOH es una
condición de riesgo para su reactivación, pero también
para una infección primaria transmitida por el injerto.
245
INFECCIONES TRAS EL TRASPLANTE HEPÁTICO: INFECCIONES POR CITOMEGALOVIRUS - C. Benítez G.
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Tabla 1. Incidencia de la infección por CMV según
grupos de riesgo y uso de profilaxis
Uso de profilaxis anti CMV
Sí
No
CMV D+/R-
12% - 30%
44% - 65%
CMV D+/R+
2,7%
18,2%
CMV D-/R+
3,9%
7,9%
CMV D-/R-
0
0
Globalmente
4,8
18% - 29%
D: donante; R: receptor
Suele diagnosticarse durante los primeros 3 meses
post TOH, siendo la condición de mayor riesgo la de
un receptor seronegativo (CMV D+/R-) y un donante
seropositivo, y la de menor riesgo aquella en la que
donante y receptor son seronegativos (CMV D-/R-).
Tabla 1. La infección por CMV puede tener efectos
graves sobre el injerto, llegando incluso a favorecer
la pérdida de éste pero también puede comprometer
múltiples órganos y aumenta la mortalidad global en
5 veces9.
Efectos directos de la infección por CMV
La infección por CMV puede tener efectos directos e indirectos. Entre los primeros clásicamente se
consideran la fiebre, la depresión de la médula ósea y
el compromiso invasivo de otros órganos. Las formas
invasivas con mayor frecuencia comprometen el tubo
digestivo (esofagitis, gastritis, enteritis y colitis); no
obstante, cualquier órgano puede ser comprometerse
incluido el injerto hepático, cuyo caso es clínicamente
indistinguible del rechazo celular agudo8.
Efectos indirectos de la infección por CMV
Se cree que la infección por CMV tiene efectos
inmunomoduladores. Por este motivo su infección
aumenta el riesgo de rechazo celular agudo y crónico.
También se asocia a un curso acelerado de la reinfección por VHC, de hecho, en este subgrupo existe
un riesgo entre 2 y 3 veces mayor de disfunción del
injerto y muerte10. También se ha asociado la infección
por CMV a un mayor riesgo de infecciones por otros
virus, bacterias y hongos tales como Nocardia, los
virus Herpes 6 y 7 y el virus de Epstein-Barr. Este
último está asociado también a trastornos linfoproliferativos post-trasplante8.
Diagnóstico
En la actualidad, dos técnicas son las más ampliamente utilizadas para el diagnóstico de la infección,
una es la detección por inmunofluorescencia de la
246
proteína pp65 expresada en leucocitos de sangre periférica y la segunda es la detección de ADN viral en
sangre periférica utilizando reacción de la polimerasa
en cadena (PCR) en tiempo real. Este último método
tiene la ventaja de ser menos laborioso y tener una alta
sensibilidad. En el caso de la infección invasiva, la
histología es fundamental. Además de las alteraciones
clásicamente descritas, tales como las inclusiones citomegálicas, la inmunohistoquímica para pp65 o p52
es una alternativa para tejido congelado o parafinado,
respectivamente. Por otro lado, la hibridización in situ
de ADN viral puede ser utilizado en material congelado o parafinado y puede detectar ADN de CMV aún
en biopsias con inmunohistoquímica negativa11.
Prevención de la infección
Existen dos estrategias para prevenir la infección
por CMV: la profilaxis universal y el tratamiento
anticipado (preemptive therapy). La profilaxis universal consiste en la administración de un fármaco a
todos los pacientes tras el TOH. Sin embargo, suele
limitarse a los casos en que se han utilizado terapias
de inducción con anticuerpos antilinfocitarios o en
casos de CMV D+/R-. En el tratamiento anticipado
el tratamiento antiviral se administra sólo a aquellos
pacientes en los que, tras un seguimiento estrecho,
se detecta un test positivo (PCR o antigenemia).
Aunque es sabido que la profilaxis reduce la tasa de
infección por CMV y la mortalidad asociada en CMV
D+/R-, no ha demostrado ser mejor que la terapia
anticipada12. Sin embargo, The American Society of
Transplantation recomienda administrar profilaxis
universal a todos los casos de CMV D+/R-13. Hoy en
día existen fundamentalmente dos alternativas para
realizar profilaxis: el ganciclovir y el valganciclovir.
Además de las toxicidades asociadas al ganciclovir
(anemia, neutropenia, trombopenia, deterioro de la
función renal, etc) un problema a considerar es que
debe ser administrado por vía intravenosa. Como
una opción existe el ganciclovir vía oral, el cual ha
demostrados ser superior a placebo14 y está aprobado
por la Administración de Drogas y Alimentos de los
EE.UU (FDA) para la prevención de la infección por
CMV. Otra alternativa es el uso de valganciclovir, el
cual tiene una excelente biodisponibilidad y consigue
niveles plasmáticos comparables a los del ganciclovir
intravenoso (i.v)15. La eficacia de valganciclovir como
profilaxis fue evaluada en un estudio aleatorizado y
controlado que incluyó una cohorte de 364 receptores
de órganos sólidos (CMV D+/R-), demostrando que
ambas estrategias son similares. Sin embargo, al analizar el subgrupo de receptores de TOH la incidencia
de enfermedad por CMV fue 19% en el grupo valganciclovir y 12% en el grupo ganciclovir16. Aunque este
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 245-248
INFECCIONES TRAS EL TRASPLANTE HEPÁTICO: INFECCIONES POR CITOMEGALOVIRUS - C. Benítez G.
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
estudio no fue diseñado para encontrar diferencias
entre los distintos órganos injertados, esto ha bastado
para que esta estrategia no tenga la aprobación de la
FDA. No obstante lo anterior, valganciclovir es la
estrategia más ampliamente utilizada en la prevención de la infección por CMV tras el TOH17. Pese a
lo anterior, el uso de profilaxis con valganciclovir se
ha asociado a la aparición de infecciones tardías por
CMV, las cuales aparecen tras finalizar el período
habitual de 100 días de profilaxis y han llevado a
algunos a proponer que un período de profilaxis de 6
meses podría ser conveniente al menos en CMV D+/
R-8. De hecho en trasplante renal se ha evaluado esta
estrategia mostrando que en CMV D+/R- la profilaxis
por 24 semanas es superior a 12 semanas con una tasa
de infección por CMV al año de 7% vs 31%18. Como
dato adicional vale la pena destacar a maribavir, una
nueva droga que inhibe el ensamblaje del ADN viral
y el egreso de las cápsides virales. Actualmente se
encuentra en progreso un ensayo clínico aleatorizado
multicéntrico que evalúa su eficacia en trasplante hepático comparándolo contra ganciclovir oral.
Tratamiento de la infección por CMV
El ganciclovir i.v. es la terapia de primera línea
actualmente recomendada tras la infección por CMV
en TOH. Sin embargo, recientemente ha surgido evidencia acerca de la eficacia de valganciclovir en esta
Referencias
1.- European Liver Transplant Registry. Disponible en: http://www.eltr.org. Revisado
en febrero de 2010.
2.- Ojo A, Held P, Port F, Wolfe R,
Leichtman A, Young E et al. Chronic
renal failure after transplantation of a non
renal organ. N Engl J Med 2003; 349:
931-40.
3.- Stegall MD, Everson GT, Schroter G,
Karrer F, Bilir B, Sternberg T, et al.
Prednisone withdrawal late after adult
liver transplantation reduces diabetes,
hypertension, and hypercholesterolemia
without causing graft loss. Hepatology
1997; 25: 173-7.
4.- Fishman J. Infection in solid-organ
transplantation. N Engl J Med 2007; 357:
2601-14.
5.- Barkholt L, Ericzon BG, Tollemar J,
Malmborg AS, Ehrnst A, Wilczek H,
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 245-248
6.-
7.-
8.-
9.-
10.-
indicación, la cual es similar (al menos en infecciones
sin riesgo vital inminente) al ganciclovir i.v.19. La duración del tratamiento debe ser individualizada, ya que
la persistencia del virus tras finalizar el tratamiento se
asocia a un mayor riesgo de recaída. De esta forma se
acepta que deben realizarse determinaciones semanales y se requiere de al menos la negativización para
discontinuar el tratamiento.
Resumen
La infección por Citomegalovirus representa un
desafío considerable tras el trasplante hepático, limitando la supervivencia del injerto a través de efectos
directos, pero también a través de una modulación del
sistema inmune, favoreciendo otras infecciones y el
rechazo al injerto. La identificación de la condición
serológica del donante y el receptor permite establecer
el riesgo posterior de contraer la infección, además de
la administración juiciosa de la profilaxis antiviral, lo
cual limita ostensiblemente el riesgo de desarrollar
una infección por Citomegalovirus tras el trasplante
hepático. Hoy en día se cuenta con terapias antivirales
efectivas pero que, lamentablemente también tienen
efectos adversos importantes, lo cual hace aún más
relevante la administración de profilaxis en los casos
que lo ameritan y estar alerta al desarrollo de la infección en el post trasplante.
Palabras clave: Trasplante hepático, infecciones,
citomegalovirus.
et al. Infection in human transplant recipients: different patterns early and late
after transplantation. Transpl Int 1993;
6: 77-84.
Torbeson M, Wang J, Nichols L, Jain A,
Fung J, Nalesnik MA. Causes of death in
autopsied liver transplantation patients.
Mod Pathol 1998; 11: 37-46.
Adam R, Hoti E. Liver transplantation:
The current situation. Semin Liver Dis
2009; 29: 3-18.
Razonable R. Cytomegalovirus infection
after liver transplantation: current concepts and challenges. World J Gastroenterol 2008; 14: 4849-60.
Limaye AP, Bakthavatsalam R, Kim HW,
Randolph SE, Halldorson JB, Healey PJ,
et al. Impact of cytomegalovirus in organ
transplant recipients in the era of antiviral
prophylaxis. Transplantation 2006; 81:
1645-52.
Razonable R, Burak K, Van Cruijsen
11.-
12.-
13.14.-
H, Brown R, Charlton M, Smith T. The
pathogenesis of hepatitis C virus is influenced by cytomegalovirus. Clin Infect
Dis 2002; 35: 974-81.
Lautenschlager I. CMV infection, diagnosis and antiviral strategies after liver
transplantation. Transpl Int 2009; 22:
1031-40.
Small LN, Lau J, Snydman DR.
Preventing post-organ transplantation
cytomegalovirus disease with ganciclovir: a meta-analysis comparing prophylactic and preemptive therapies. Clin
Infect Dis 2006; 43: 869-80.
Cytomegalovirus. Am J Transplant 2004;
4 suppl 10: 51-8.
Gane E, Saliba F, Valdecasas GJ,
O’Grady J, Pescovitz MD, Lyman S,
et al. Randomized trial of efficacy and
safety of oral ganciclovir in the prevention of cytomegalovirus disease in livertransplant recipients. The Oral Ganciclo-
247
INFECCIONES TRAS EL TRASPLANTE HEPÁTICO: INFECCIONES POR CITOMEGALOVIRUS - C. Benítez G.
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
vir International Study Group [corrected]
Lancet 1997; 350: 1729-33.
15.- Razonable RR, Paya CV. Valganciclovir
for the prevention and treatment of cytomegalovirus disease in immunocompromised host. Expert Rev Anti Infect Ther
2004; 2: 27-41.
16.- Paya CV, Humar A, Domínguez E,
Washburn K, Blumberg E, Alexander B,
et al. Efficacy and safety of valganciclovir vs oral ganciclovir for prevention of
248
cytomegalovirus disease in solid organ
transplant recipients. Am J Transplant
2004; 4: 611-20.
17.- Levitsky J, Singh N, Wagener MM,
Stosor V, Abecassis M, Ison MG. A
survey of CMV prevention strategies
after liver transplantation. Am J Transplant 2008; 8: 158-61.
18.- Doyle AM, Warburton KM, Goral S,
Blumberg E, Grossman RA, Bloom RD.
24-week, oral ganciclovir prophylaxis
in kidney recipients is associated with
reduced symptomatic cytomegalovirus
disease compared to 12-week course.
Transplantation 2006; 81: 1106-11.
19.- Asberg A, Humar A, Rollag H, Jardine
AG, Mouas H, Pescovitz MD, et al. Oral
valganciclovir is noninferior to intravenous ganciclovir for the treatment of
cytomegalovirus disease in solid organ
transplant recipients. Am J Transplant
2007; 7: 2106-13.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 245-248
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 249-252
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Peritonitis bacteriana espontánea
en el paciente cirrótico
Bruce A Runyon MD.
Spontaneous bacterial peritonitis in patients with cirrhosis
Key words: Spontaneous bacterial peritonitis, spontaneous ascitic fluid infection.
Running title: Spontaneous bacterial peritonitis.
Professor of Medicine,
Hepatology Section
University of Loma
Linda, Los Angeles,
California, USA.
Recibido y Aceptado:
23 de abril de 2010
Background
Diagnosis
Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is the most
characteristic infection that complicates cirrhosis.
Other infections that occur in this setting are dealt
with in another paper in this series. Although there
were reports of patients who may have had SBP in the
ancient literature, convincing cases of SBP were first
reported in the 1950s. Not much attention was drawn
to this unusual infection until 1964. The acronym was
not coined until 1978. The amount of information
regarding this unique infection increased dramatically
in the 1980s and 1990s. Now we know a great deal
about its pathogenesis, diagnostic features, treatment
and prevention.
This infection develops usually in the setting of
advanced cirrhosis with large-volume ascites. Patients
will small volume ascites appear to be protected from
SBP, perhaps due to concentration of opsonins in the
ascitic fluid and the protective effect that opsonins
have against this infection3. Dilution of these opsonins
as ascitic fluid becomes large in volume reduces immune defenses and predisposes to bacterial infection.
Particularly high-risk subgroups include patients
a) who have survived SBP in the past and are not provided selective intestinal decontamination (SID), b)
with cirrhosis and gastrointestinal hemorrhage, c) with
low protein ascitic fluid in general4, and d) who have
an ascitic fluid total protein concentration < 1.5 g/dL
AND meet specific criteria for liver failure (ChildPugh ≥ 9 points and serum bilirubin ≥ 3 mg/dL) OR
renal failure (serum creatinine ≥ 1.2 mg/dL, blood
urea nitrogen ≥ 25 or serum sodium ≤ 130 mmol/L5.
A high clinical index of suspicion and a low threshold for abdominal paracentesis are required to make
an early diagnosis of SBP. A “clinical diagnosis”
without a paracentesis is not adequate.
Even ascitic fluid samples obtained at the time of
outpatient therapeutic paracentesis should be sent
for cell count and differential. Occasionally SBP is
detected at the time of therapeutic paracentesis. Patients who are ill, febrile, or confused at the time of
therapeutic paracentesis should also have fluid sent
for bacterial culture.
Confirming bacterial infection and/or an absolute
ascitic fluid PMN count ≥ 250/cu mm justifies antimicrobial therapy. Growth of an organism leads to
the ability to assess susceptibility of that organism
and then to use of a narrower spectrum antibiotic.
Some organisms are susceptible to ampicillin or even
penicillin G.
“Dipsticks”, i. e. leukocyte esterase strips, make
Pathogenesis
Based on an animal model that closely mimics
the human disease, it appears that early events in the
pathogenesis of SBP include overgrowth of a specific
organism (usually E. coli) during progression of cirrhosis, then translocation of that organism (that has
increased in colony count) to extra-intestinal sites and
on to ascitic fluid1. Stationary (Kupffer cells) as well
as motile phagocytes [macrophages and polymorphonuclear leukocytes (PMNs)] can both be defective in
patients with cirrhosis2. Colonization of the fluid can
be resolved by host defense mechanisms. However
if the organism is particularly virulent or the defense
mechanisms are particularly weak at that moment,
this colonization can progress to SBP3. Peritoneal
macrophages are the first line of defense, in concert
with opsonins3. If macrophages fail to contain the
infection, PMNs are called in by chemotaxins and
SBP has occurred. Peripheral PMNs and Kupffer cells
attempt to kill bacteria that enter the bloodstream. If
antibiotics are not provided at this time, the patient
will probably die.
Correspondencia a:
Bruce A Runyon MD
E-mail:
[email protected]
249
PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA EN EL PACIENTE CIRRÓTICO - B. A. Runyon
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
it possible to diagnose an elevated ascitic fluid PMN
count in 90-180 seconds. However, most of the studies
to date have used commercially available dipsticks
designed to diagnose urinary tract infections. These
strips were not calibrated to diagnose a PMN count
specifically ≥ 250 and were not validated in ascitic
fluid. They have been shown to have only ~50%
sensitivity in a very large study. A strip that is under
development by the author was specifically designed
to diagnose a PMN count ≥ 250 and specifically in
ascitic fluid6. This strip will perhaps allow a diagnosis of SBP within 3 minutes of the tap, therefore
permitting an immediate (before the physician leaves
that patient’s ward) order for a life-saving antibiotic.
Too often in the past, a PMN count has been ordered
but the lab was so slow in producing a result, that the
elevated ascitic fluid PMN count was not recognized
until the culture was reported positive the next day
and/or the patient deteriorated, sometimes fatally. An
early diagnosis combined with early treatment will
save lives.
Ascitic fluid should be cultured in blood culture
bottles at the bedside. Manufacturers of blood culture
bottles recommend a specific range of volume of
blood to be injected into the bottles. A similar amount
of ascitic fluid should be injected into these bottles.
The colony count of bacteria in ascitic fluid is similar
(one organism per milliliter) to the colony count of
bacteria in blood in patients with bacteremia. This is
why blood culture bottles are used. If ascitic fluid is
cultured as if it were urine (with an enormous colony
count), the culture is usually sterile.
Approximately 5% of patients who appear to be
SBP, actually have a surgically-treatable cause of
ascitic fluid infection. Clues to the possibility of
secondary bacterial peritonitis include polymicrobial infection, ascitic fluid protein > 1 g/dL, glucose
< 50 mg/dL, and lactate dehydrogenase greater than
the upper limit of normal for serum7. These patients
should undergo immediate imaging looking for a
source of the infection and surgical intervention as
needed.
Treatment
In the remote past, combination antibiotic regimens, such as ampicillin and tobramycin, were used,
until it was determined that these patients did not
tolerate the nephrotoxicity of aminoglycosides. First
and second-generation cephalosporins did not have
enough broad-spectrum coverage of the flora.
Cefotaxime was the first third-generation cephalosporin. It has been shown to be more effective than older regimens with fewer side effects8. It also penetrates low-protein ascitic fluid such that the ascitic fluid
level is similar to the blood level9. This incredibly
250
high ascitic fluid level together with the killing power
of this drug and its active metabolite, permit eradication of all susceptible bacteria (86%) with just a single
2 gram dose7. Fifteen doses (2 g every eight hours for
five days) have been shown to be as effective as a ten
day regimen in a randomized controlled trial, even in
bacteremic patients10. Empiric treatment with another
drug added to cefotaxime or addition of another drug
later, due to detection of resistance or intermediate
susceptibility to cefotaxime, is seldom needed, even in
patients who have received prophylactic quinolones.
Ceftriaxone is highly bound to protein and does not
penetrate low-protein ascitic fluid well. If it is chosen
to treat SBP, 2 g daily is the minimal dose. This drug
is better used to prevent SBP in the setting of gut
bleeding rather than to treat SBP.
The antibiotic should be ordered “stat”. Otherwise
the nurse may wait until the next cycle of everyeight-hour antibiotic. The window of opportunity to
intervene with a good outcome is very narrow here.
Time is of the essence.
Bacterial infections of ascitic fluid lead to prolonged production of the endogenous antimicrobial, nitric
oxide, by peritoneal macrophages, in a teleologic
attempt to kill bacteria. However, paradoxically this
vasodilator further worsens the hyperdynamic circulation of these patients and predisposes to renal failure.
Providing intravenous albumin (1.5 g/kg body weight
within six hours of diagnosis of SBP and 1 g/kg on
day three) helps refill the underfilled intravascular
volume and maximizes survival11.
Gut flora in the setting of SBP produce endotoxin
that further aggravates the hyperdynamic circulation.
Based on preliminary observations, it appears that reducing gut flora and the associated endotoxin, by starting SID, at the same time that a parenteral antibiotic
is started to treat SBP, can help prevent renal failure
and improve survival of patients with SBP.
Prevention
Preventing an infection that is associated with a
high mortality makes more sense than waiting for the
infection to occur and then hoping that treatment is
started in time to rescue the patient. The recognition
of high-risk subgroups of patients for bacterial infection led to attempts to prevent infection. High-risk
subgroups include patients a) who have survived SBP
in the past, b) with cirrhosis and gastrointestinal hemorrhage, c) with low protein ascitic fluid in general4,
and d) who have an ascitic fluid total protein concentration < 1.5 g/dL AND meet specific criteria for liver
failure (Child-Pugh ≥ 9 points and serum bilirubin
≥ 3 mg/dL) OR renal failure (serum creatinine ≥ 1.2
mg/dL, blood urea nitrogen ≥ 25 or serum sodium ≤
130 mmol/L5.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 249-252
PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA EN EL PACIENTE CIRRÓTICO - B. A. Runyon
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Randomized trials have shown benefit of SID
(norfloxacin 400 mg, trimethoprim-sulfamethoxazole
double strength, or ciprofloxacin 500 mg) in each
of these subgroups of patients5,12,13. Intravenous ceftriaxone is superior to oral drugs while patients are
bleeding from the gut14. Once the patient has ceased
bleeding and is eating, an oral drug can be given twice
daily for seven days of total antibiotic15. With modern
treatment of gut bleeding in the setting of cirrhosis,
patients are seldom in the hospital for seven days
now. Retaining them in the hospital just to complete
an intravenous treatment regimen, or sending them
home on an intravenous antibiotic makes little sense.
Completing their seven days of treatment with pills
makes more sense.
Merck has stopped making norfloxacin in the US.
The supply of this drug is dwindling. The author and
others are trying to lobby with generic drug manufacturers to take up production of this excellent but
old drug.
Table 1. Keys to survival of spontaneous bacterial peritonitis (SBP)
A high suspicion of SBP in patients with cirrhosis and ascites
A low threshold for abdominal paracentesis
Ascitic fluid cell count and differential on every single ascitic fluid sample,
even outpatient therapeutic samples
Culture of blood, urine and other fluids (pleural fluid) as needed
Use of dipsticks to detect an elevated PMN count
Prompt initiation of cefotaxime or a similar antibiotic with proven success
in treatment of SBP when the dipstick is positive, the PMN count is ≥ 250
cells/cu mm, or the patient is ill with evidence of bacterial infection
Start selective intestinal intestinal decontamination at the time that treatment
for SBP is initiated
Five days duration of 2 g of cefotaxime every eight hours or other antibiotic
Repeat paracentesis if response to treatment is atypical
Provide selective intestinal decontamination until death, transplantation, or
resolution of ascites without need for further diuretic treatment
Prognosis
Patients who develop SBP have very advanced
liver failure in general15. Despite early treatment of
infection including albumin administration, they may
develop multiorgan failure and expire. Physicians
may forget to give them SID to prevent recurrent
SBP, or patients may develop recurrent SBP despite
prophylaxis. Patients may also develop gut bleeding
or hepatocellular carcinoma.
As these patients’ livers continue to fail over time
and they approach death, many new complications of
cirrhosis develop, sometimes despite our best attempts
to prevent these complications. Rapid recurrent hospitalizations provide evidence that death is near.
Patients who might qualify for liver transplantation, medically and psychosocially, should be referred
for consideration of transplant, once they survive
SBP.
References
1.- Runyon BA. Early events in spontaneous
bacterial peritonitis. Gut 2004; 63: 782-4.
2.- Runyon BA. Bacterial infections in
cirrhosis. J Hepatol 1993; 18: 271-2.
3.- Runyon BA, Morrissey R, Hoefs JC,
Wyle F. Opsonic activity of ascitic
fluid: a potentially important protective
mechanism against spontaneous
bacterial peritonitis. Hepatology 1985;
5: 634-7.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 249-252
Table 2. Keys to prevention of spontaneous bacterial peritonitis (SBP)
Provide selective intestinal decontamination with norfloxacin 400 mg,
trimethoprim-sulfamethoxazole double strength, or ciprofloxacin 500 mg,
one pill daily, in the following settings:
Patients who have survived SBP in the past
Patients with ascitic fluid total protein concentration < 1.0 g/dL
Patients who have an ascitic fluid total protein concentration < 1.5 g/dL AND
meet specific criteria for liver failure (Child-Pugh ≥ 9 points and serum bilirubin ≥ 3 mg/dL) OR renal failure (serum creatinine ≥ 1.2 mg/dL, blood
urea nitrogen ≥ 25 or serum sodium ≤ 130 mmol/L
Provide intravenous ceftriaxone 1 g intravenously daily to patients with
cirrhosis and gastrointestinal hemorrhage until they are able to take pills
orally and then provide norfloxacin 400 mg, trimethoprim-sulfamethoxazole
double strength, or ciprofloxacin 500 mg, one pill twice daily to complete
seven total days of antibiotic
4.- Runyon BA. Low-protein-concentration
ascitic fluid is predisposed to spontaneous
bacterial peritonitis. Gastroenterology
1986; 91: 1343-6.
5.- Fernández J, Navasa M, Planas R,
Montouliu S, Monfort D, Soriano G,
et al. Primary prophylaxis of spontaneous
bacterial peritonitis delays hepatorenal
syndrome and improves survival in
cirrhosis. Gastroenterology 2007; 133:
818-24.
6.- Mendler MH, Agarwal A, Trimzi M,
Madrigal E, Tsushima M, Joo E, et al.
A new highly sensitive point of care
screen for spontaneous bacterial
peritonitis using a leukocyte esterase
method. J Hepatol (en prensa).
7.- Akriviadis EA, Runyon BA. Utility of an
algorithm in differentiating spontaneous
bacterial peritonitis from secondary bacterial peritonitis. Gastroenterology 1990;
98: 127-33.
8.- Felisart J, Rimola A, Arroyo V, PérezAyuso RM, Quintero E, Gines P, et al.
251
PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA EN EL PACIENTE CIRRÓTICO - B. A. Runyon
Primer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Cefotaxime is more effective than is
ampicillin-tobramycin in cirrhotics with
severe infections. Hepatology 1985; 5:
457-62.
9.- Runyon BA, Akriviadis EA, Sattler F,
Cohen J. Ascitic fluid and serum cefotaxime and desacetylcefotaxime levels in
patients treated for bacterial peritonitis.
Dig Dis Sci 1991; 36: 1782-6.
10.- Runyon BA, McHutchison JG,
Antillon MR, Akriviadis EA,
Montano A. Short-course vs long-course
antibiotic treatment of spontaneous bacterial peritonitis: a randomized controlled
study of 100 patients. Gastroenterology
252
1991; 100: 1737-42.
11.- Sort P, Navasa M, Arroyo V, Alderguer
X, Planas R, Ruiz del Arbol, Castells L,
et al. Effect of intravenous albumin on
renal impairment and mortality in patients with cirrhosis and spontaneous
bacterial peritonitis. N Engl J Med 1999;
341: 403-9.
12.- Gines P, Rimola A, Planas R, Vargas V,
Marco F, Almela M, et al. Norfloxacin
prevents spontaneous bacterial peritonitis recurrence in cirrhosis: results of a
double-blind, placebo-controlled trial.
Hepatology 1990; 12: 716-24.
13.- Soriano G, Guarner C, Teixedo M,
Such J, Barrios J, Enríquez J, et al.
Selective intestinal decontamination prevents spontaneous bacterial peritonitis.
Gastroenterology 1991; 100: 477-81.
14.- Fernández J, Ruiz del Arbol L,
Gómez C, Durandez R, Serradilla R,
Guarner C, et al. Norfloxacin vs
ceftriaxone in the prophylaxis of
infection in patients with advanced
cirrhosis and hemorrhage. Gastroenterology 2006; 131: 1049-56.
15.- Runyon BA. Management of adult
patients with ascites due to cirrhosis:
an update. Hepatology 2009; 49:
2087-107.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 249-252
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 253-256
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Sobrecrecimiento bacteriano intestinal
Claudia Defilippi G.
Small intestinal bacterial overgrowth
Small intestinal bacterial overgrowth (SIBO) is a clinical condition caused by an increased level of bacteria in the small intestine. It is defined as the presence of more than 105 CFU/ml of colonic type bacteria
within the small intestine. The main factors that prevent bacterial colonization in the small intestine are
gastric acid, mucosal and systemic imunity, and intestinal motility. When one or more of these mechanisms
fail, SIBO can occur. The main predisposing factors for SIBO are: achlorhydria or hypochlorhydria, old
age, surgeries, liver cirrhosis, diabetes mellitus, different immunological diseases and the absence of the
farsenoid X receptor. The association with functional gastrointestinal diseases, particularly irritable bowel
syndrome, is controversial. SIBO is generally considered a malabsorption syndrome; although clinical
manifestations can be largely different in each subject. Common symptoms are diarrhea, steatorrhea,
chronic abdominal pain, bloating and flatulence. The culture of jejunal aspirate is considered the gold
standard diagnostic test, however, due to the fact that it is an invasive test, glucose and lactulose breath
tests are currently used in clinical practice. SIBO therapy is based on treatment of predisposing condition,
whenever possible, and the administration of wide-spectrum antibiotics. Metronidazole, ciprofloxacin and
rifaximin (10 days) are the most frecuently used antibiotics in clinical practice. SIBO recurrence is high,
and future trials are needed to assess the usefullness of cyclic courses of antibiotics. The use of probiotics
is being studied.
Key words: Intestinal bacterial overgrowth, small intestine, antibiotics, rifaximine.
Introducción
Los humanos vivimos en simbiosis con diferentes
tipos de bacterias, las que exceden en número a las
células somáticas de nuestro organismo en al menos
un orden de magnitud.
Esta microflora intestinal es un complejo sistema
microbiológico conformado por parásitos, virus, hongos y principalmente bacterias.
La concentración bacteriana varía a lo largo del
tracto gastrointestinal. Existe escasa cantidad de
bacterias a nivel gástrico debido a la presencia de
ácido; cantidad que aumenta gradualmente a nivel del
intestino delgado con valores cercanos a 103 unidades
formadoras de colonias (UFC) por ml. Una vez que
se traspasa la válvula ileocecal este valor aumenta
en forma muy importante, llegando a valores de 1014
UFC/ml en el colon.
Esta ecoflora intestinal es tremendamente importante para nuestro organismo: juega un rol en la
defensa contra microorganismos patógenos, participa
en la estimulación del sistema inmune, participa en
la síntesis de vitaminas y nutrientes, y ejerce un rol
importante en el desarrollo y mantención de las funciones sensitivas y motoras del intestino.
Gastroenteróloga
Laboratorio de Estudios Funcionales
Digestivos
Centro de Gastroenterología
Hospital Clínico Universidad de Chile.
Recibido: 28 de marzo
de 2010
Aceptado: 29 de
marzo de 2010
Correspondencia a:
Claudia Defilippi Guerra
Santos Dumont 999
Fono: 9788350
Fax: 9788349
E-mail:
[email protected]
Es por ello que cambios cuantitativos y/o cualitativos de la flora intestinal contribuyen en la aparición
de síntomas tanto digestivos como extradigestivos.
Definición
El sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI)
es una condición causada por un número anormal
de bacterias a nivel del intestino delgado, asociada a
diferentes condiciones predisponentes. Se le define
como la presencia en el intestino delgado de más de
105 UFC/ml de bacterias de tipo colónico, es decir,
gram (-) anaerobios estrictos y enterococos.
Una definición más precisa debiera basarse en técnicas moleculares emergentes y de mayor exactitud
para identificar especies de bacterias que son difíciles
de cultivar.
Factores predisponentes
En sujetos sanos, los principales mecanismos que
restringen la colonización bacteriana en el intestino
delgado son la barrera ácida gástrica, la inmunidad
mucosa y sistémica y la motilidad intestinal. Cuando
estos mecanismos fallan se desarrolla SBI.
Diversos factores y enfermedades sistémicas se han
asociado a la presencia de SBI.
253
SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO - C. Defilippi G.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
1.- Aclorhidria o hipoclorhidria: La presencia de
gastritis crónica atrófica autoinmune, vagotomía, uso
prolongado de inhibidores de la bomba de protones o
gastrectomía total, aumentan el riesgo de que el intestino delgado sea contaminado por bacterias.
2.- Edad avanzada: Se ha reportado la presencia
de SBI en personas asintomáticas, de edad avanzada
y pertenecientes a la comunidad. Estos pacientes,
aunque asintomáticos, tienen bajos índices de masa
corporal (IMC) y el tratamiento con antibióticos ha
producido un aumento de peso y una mejoría en el
IMC, por lo que se ha planteado que en esta población el SBI pudiera ser una causa de malnutrición
sub-reconocida.
Factores de riesgo como una disminución en la
motilidad intestinal, diverticulosis del intestino delgado, cirugías intestinales previas y aclorhidria son
más frecuentes en la población de mayor edad, lo que
pudiera explicar esta asociación.
3.- Cirugías: Resección de la válvula ileocecal,
gastrectomía parcial con un Billroth II y anastomosis
en Y de Roux pueden determinar la presencia de SBI.
4.- Cirrosis hepática: La presencia de SBI en
pacientes cirróticos se ha asociado a endotoxemia
sistémica.
Se sabe que la translocación bacteriana en cirróticos parece tener algún rol en la patogenia de la
peritonitis bacteriana espontánea. La disrupción del
equilibrio de la flora bacteriana se relaciona con el
desarrollo de translocación. La presencia de alteraciones de la motilidad intestinal es uno de los factores
que contribuye al SBI. La cirrosis se asocia con una
reducción de la motilidad intestinal, lo que implica
SBI y la subsecuente translocación.
5.- Diabetes mellitus: El SBI se ha reportado en
43% de los casos de diarrea crónica en el diabético.
6.- Esclerodermia: El SBI en estos pacientes
ocurre principalmente cuando existe compromiso del
intestino delgado. La diarrea es el principal síntoma.
7.- Enfermedad celíaca y pancreatitis: Muchos
pacientes con enfermedad celíaca que tienen síntomas persistentes a pesar de una buena adherencia a la
dieta sin gluten pueden tener SBI. También el SBI es
frecuente en pacientes con insuficiencia pancreática
particularmente en los con historia de cirugía gastroduodenal.
8.- Artritis reumatoidea: El SBI se asocia con
mayores índices de actividad de la enfermedad y no
parece estar relacionado a aclorhidria.
9.- Acromegalia: El SBI ocurre más frecuentemente en pacientes acromegálicos, lo cual puede ser
tratado específicamente con antibióticos. Se sugiere
que esta relación estaría dada por una alteración de la
motilidad intestinal per se en este tipo de pacientes.
10.- Síndrome de intestino irritable (SII): El rol
que juega el SBI en la patogenia del síndrome de
254
intestino irritable es controversial. Pimentel y cols,
hace algunos años estimaron que la prevalencia de
SBI en pacientes con SII fluctuaba entre 78-84% y
que la terapia antibiótica mejoraba sustancialmente
los síntomas. Estos resultados han sido ampliamente
cuestionados debido a los criterios metodológicos
utilizados. Estudios recientes que han testeado diferentes métodos diagnósticos para evaluar la presencia
de SBI no han mostrado diferencias estadísticamente
significativas entre pacientes con SII y sujetos sanos.
En este tipo de pacientes se ha pesquisado un
aumento en el recuento bacteriano encontrado en
aspirados yeyunales, pero que no alcanza a llegar al
límite de corte de 105 UFC/ ml.
Cuadro clínico
El SBI es considerado generalmente como un síndrome de malabsorción, aunque sus manifestaciones
clínicas varían mucho entre un sujeto y otro.
Los principales síntomas son la presencia de diarrea, esteatorrea, dolor abdominal crónico, distensión
abdominal y flatulencia. Se han descrito casos asintomáticos.
Algunas presentaciones inhabituales incluyen: anemia megaloblástica, osteomalacia, neuropatía, baja de
peso y edema periférico.
Las bacterias anaeróbicas privan al huésped de
la vitamina B12 ingerida, causando su deficiencia.
Además,= se han reportado deficiencias de tiamina y
nicotinamida.
El SBI puede llevar a una malabsorción de hidratos
de carbono dada la reducción de los niveles de disacaridasas en el ribete en cepillo. La fermentación bacteriana de los hidratos de carbono contribuye al malestar
abdominal y a la distensión. La malabsorción de proteínas es causada por numerosos factores: disminución
de la absorción de aminoácidos y péptidos, lo que
lleva a daño mucoso y nivel bajo de enterokinasas, lo
que altera la activación de proteasas pancreáticas y/o
enteropatía perdedora de proteínas.
Métodos diagnósticos
Tradicionalmente los tests para la detección de SBI
se dividen en invasivos (los que requieren la intubación del paciente y la aspiración de fluido intestinal),
y no invasivos (los que miden la concentración de
productos del metabolismo bacteriano en plasma,
orina o aire espirado).
El estándar de oro para el diagnóstico de SBI es el
aspirado y cultivo de fluido del intestino delgado, el
cual se considera positivo con un recuento superior a
105 UFC/ml en la gran mayoría de los estudios. Dentro de los inconvenientes de esta técnica se encuentran
las siguientes características: es invasiva, consume
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 253-256
SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO - C. Defilippi G.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
tiempo, tiene riesgo de contaminación del aspirado
con flora bucal y no existe una técnica universal para
la toma de la muestra.
Aunque es ampliamente recomendada por muchos
expertos, se piensa que este test no permite detectar el
SBI que ocurre distal en el intestino delgado, es decir,
a nivel del íleon.
Este y otros factores han cuestionado su condición
de ‘estándar de oro’.
Dentro de las pruebas no invasivas las más ampliamente usadas son las de aire espirado o breath tests.
Hidrógeno (H2) y metano (CH4) se producen por
fermentación de sustratos intraluminales (hidratos de
carbono), por bacterias que contaminan el intestino
delgado. Los sustratos más frecuentemente utilizados
para la detección de SBI son la glucosa y la lactulosa.
Son tests simples, no invasivos y más atractivos que
la intubación duodenal, pero tienen una serie de inconvenientes: un 15% de la población es sólo productora de metano, tanto el tránsito lento como el rápido
pueden afectar la exactitud de estos tests, la dieta, el
consumo de cigarrillos y el ejercicio pueden influir en
los niveles basales. La literatura relacionada revela
grandes variaciones en la sensibilidad y especificidad
de estos tests.
El test de aire espirado con glucosa es el más
ampliamente utilizado según la literatura, no así en
nuestro medio. La glucosa es un sustrato barato que
se absorbe en el intestino delgado alto. Cuando existe
SBI las bacterias metabolizan la glucosa a CO2 e H2.
Se considera positivo cuando el nivel basal de H2 o
de CH4 es > 20 ppm o cuando existe un aumento >
12 ppm sobre el basal tanto para H2 como para CH4.
Reuniones de consenso recientes reportan una sensibilidad de 62,5% y una especificidad de 81,8%.
El test de aire espirado con lactulosa se basa en el
uso de un hidrato de carbono no absorbible en el intestino delgado, el que es aclarado por las bacterias del
colon proximal hacia H2, produciendo un peak tardío
en el H2 exhalado. En presencia de SBI se observa un
peak temprano de H2. Este test se considera positivo
cuando existe un basal de H2 o CH4 > 20 ppm, cuando existe un doble peak en los niveles de H2 o CH4,
o un aumento temprano de H2 o CH4 > a 20 ppm.
Los resultados de este test son difíciles de interpretar
cuando existe un tránsito lento o rápido. La exactitud
diagnóstica es inferior a la de los breath test de lactosa, con una sensibilidad de 52,4% y una especificidad
de 85,7% según lo reportado en estudios de consenso.
Tratamiento
El tratamiento del SBI se basa en tratar la condición predisponente y la administración de antibióticos.
Poca evidencia existe sobre la eficacia de proquinéticos y probióticos.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 253-256
Se han evaluado diferentes esquemas terapéuticos.
Los más utilizados son el metronidazol y el ciprofloxacino. Estudios en pacientes con asa ciega han
demostrado buena eficacia del metronidazol, incluso
mejor que el uso de antibióticos no absorbibles.
Uno de los antibióticos más utilizados es la rifaximina (no disponible en Chile): antibiótico no
absorbible, con actividad bactericida contra aerobios
y anaerobios como Bacteroides, Lactobacillus y
Clostridium. Diversos trabajos indican que rifaximina
en dosis de 1.200 mg/día por 10 días logra tasas de
erradicación del SBI entre 60-83%.
No existe información concluyente acerca de la
terapia más efectiva. Las decisiones deben ser individualizadas, considerando los riesgos de una terapia
antibiótica en cuanto a la posibilidad de diarrea,
infecciones por Clostridium difficile, intolerancia,
resistencia bacteriana y costos.
Otro punto no menor es la tasa de recurrencia post
tratamiento. Trabajos recientes han demostrado que
pacientes que han logrado un tratamiento exitoso de
erradicación presentan una recurrencia acumulativa
de SBI de 12,5%, 27,5% y 43,7% a 3, 6 y 9 meses,
respectivamente. Los antecedentes de apendicectomía
y de uso crónico de inhibidores de bomba constituyen
variables significativamente asociadas a la recurrencia
de este cuadro. Esto ha llevado a plantear el uso de
terapia antibiótica cíclica en estos enfermos, lo que
debe ser motivo de estudios futuros.
Pocos estudios han examinado la utilidad de los
probióticos en SBI. Trabajos realizados con Saccharomyces boulardi y Lactobacillus fermentum no han
demostrado utilidad. El uso de Lactobacillus plantarum 299 V y Lactobacillus GG ha beneficiado a niños
con SBI e intestino corto. Se requiere de un mayor
número de estudios para poder sacar conclusiones
válidas al respecto.
Resumen
El sobrecrecimiento bacteriano intestinal (SBI)
es una condición causada por un número anormal de
bacterias en el intestino delgado. Se le define como la
presencia de más de 105 UFC/ ml de bacterias de tipo
colónico a nivel del intestino delgado.
Los principales factores que restringen la colonización bacteriana en el intestino delgado son la barrera
ácida gástrica, la inmunidad mucosa y sistémica y la
motilidad intestinal. Cuando estos factores fallan se
desarrolla SBI. Los principales factores asociados a
la presencia de esta condición son: aclorhidria o hipoclorhidria, edad avanzada, cirugías, cirrosis hepática,
diabetes mellitus, diversas enfermedades inmunológicas y ausencia del receptor farsenoide X. Existe
controversia acerca de su asociación con trastornos
255
SOBRECRECIMIENTO BACTERIANO - C. Defilippi G.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
funcionales digestivos, especialmente con síndrome
de intestino irritable.
Se le considera como un síndrome de malabsorción
aunque sus manifestaciones clínicas son variables
de un sujeto a otro. Los principales síntomas son la
presencia de diarrea, esteatorrea, dolor abdominal
crónico, distensión abdominal y flatulencia.
El estándar de oro para su diagnóstico es el aspirado y cultivo de fluido del intestino delgado. Dado que
es un test invasivo suelen utilizarse para su diagnós-
Referencias
1.- Rana S, Bhardwaj S. Small intestinal
bacterial overgrowth. Scand J Gastroenterol 2008; 43: 1030-7.
2.- Parodi A, Capurso G, Perri F, et al.
Breath testing for small-intestinal bacterial overgrowth. Aliment Pharmacol Ther
2009; 29 (Suppl 1): 18-22.
3.- Saad R, Chey W. Breath tests for gastrointestinal disease: the real deal or just
a lot of hot air? Gastroenterology 2007;
133: 1763-6.
4.- Gasbarrini A, Corazza G, Gasbarrini G, et
al. Methodology and indications of H2breath testing in gastrointestinal diseases:
the Rome Consensus Conference. Aliment Pharmacol Ther 2009; 29 (Suppl 1):
1-49.
5.- Grover M, Kanazawa M, Palsson O,
et al. Small intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel syndrome:
association with colon motility, bowel
symptoms, and psychological distress.
256
6.-
7.-
8.-
9.-
10.-
tico los test de aire espirado, con glucosa y lactulosa.
Su tratamiento implica solucionar la condición predisponente cuando es posible, y administrar antibióticos de amplio espectro, metronidazol, ciprofloxacino
y la rifaximina (por 10 días) son los más utilizados.
Dada su elevada tasa de recurrencia debe evaluarse la
posibilidad de terapia cíclica. El uso de probióticos
está en estudio.
Palabras clave: Sobrecrecimiento bacteriano
intestinal, intestino delgado, antibióticos, rifaximina.
Neurogastroenterol Motil 2008; 20: 9981008.
Vanner S. The Small Intestinal Overgrowth-Irritable Bowel Syndrome Hypothesis: Implications for treatment. Gut
2008; 57: 1315-21.
Posserud I, Stotzer P, Björnsson E, et al.
Small intestinal bacterial overgrowth in
patients with irritable bowel syndrome.
Gut 2007; 56: 802-8.
Ford AC, Spiegel BM, Talley NJ, et al.
Small intestinal bacterial overgrowth in
irritable bowel syndrome: systematic
review and meta-analysis. Clin
Gastroenterol Hepatol 2009; 7: 1279-86.
Resmini E, Parodi A, Savarino V, et al.
Evidence of prolonged orocecal transit
time and small intestinal bacterial
overgrowth in acromegalic patients.
J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:
2119-24.
Parodi A, Paolino S, Greco A, et al.
Small intestinal bacterial overgrowth in
rosacea: clinical effectiveness of its
11.-
12.-
13.-
14.-
erradication. Clin Gastroenterol Hepatol
2008; 6: 759-64.
Parodi A, Sessarego M, Greco A, et al.
Small intestinal bacterial overgrowth
in patients suffering from scleroderma:
clinical effectiveness of its erradication.
Am J Gastroenterol 2008; 103:
1257-62.
Gasbarrini A, Lauritano E, Gabrielli M,
et al. Small intestinal bacterial overgrowth: diagnosis and treatment. Dig Dis
2007; 25: 237-40.
Esposito I, de Leone A, Di Gregorio G,
et al. Breath test for differential diagnosis
between small intestinal bacterial overgrowth and irritable bowel disease: An
observation on non-absorbable antibiotics. World J Gastroenterol 2007; 13:
6016-21.
Lauritano E, Gabrielli M,
Scarpellini E, et al. Small intestinal
bacterial overgrowth recurrence after
antibiotic therapy. Am J Gastroenterol
2008; 103: 2031-5.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 253-256
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 257-259
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
El uso de probióticos en el síndrome de intestino
irritable y constipación
Daniel Cisternas C.
Use of probiotics in irritable bowel syndrome and constipation
Probiotics are defined as live microorganisms which, when administered in adequate amounts, confer a
health benefit to the host. The most commonly used bacteria are species of Lactobacillus and Bifidobacterium. In irritable bowel syndrome (IBS), B. infantis 35624 108CFU/day has shown consistent results,
demonstrating a significant reduction in abdominal pain and bloating. It has been suggested that B. animalis DN-173 010 has a beneficial effect only in the subgroup of IBS patients with less than three bowel
movements per week. The latter probiotic has shown to produce an increase in intestinal transit in healthy
individuals and in individuals with chronic constipation, increasing between 1 and 2 bowel movements
per week if used in daily dose of 1.25 × 1010 CFU. The effects can not be extrapolated to different strains,
vehicles, or doses. Further studies are required to determine the ideal vehicle, and the optimal duration of
treatment.
Key words: Probiotics, Lactobacillus, Bifidobacterium, irritable bowel syndrome.
Introducción
Los probióticos han sido definidos como microorganismos vivos que, al administrarse en cantidades
adecuadas, confieren un beneficio a la salud del
huésped1. Su uso y la publicación de estudios científicos sobre su utilización han experimentado un
gran aumento. En 2001–2005 se publicó un número
cuatro veces mayor de ensayos clínicos en humanos
que aquellos publicados en el período 1996-2000. Se
ha descrito el uso de probióticos en 68 condiciones
clínicas, siendo las gastrointestinales una de las más
frecuentes2.
Los probióticos más utilizados corresponden a especies de Lactobacillus y Bifidobacterium, así como
algunas especies de Streptococcus, E. coli y la levadura Saccharomyces cerevisiae (boulardi).
La administración de probióticos produce un cambio en el ecosistema intestinal, favoreciendo la proporción de bacterias benéficas, tanto por mecanismos
inmunes como no inmunes. Además, los probióticos
pueden tener un efecto trófico sobre la mucosa intestinal (Tabla 1).
Cabe destacar que los efectos in vitro como in vivo
de los probióticos son muy diferentes entre distintas
cepas, por lo que los efectos demostrados no deben
extrapolarse a distintos probióticos. Además, los efectos dependerán también de las dosis administradas,
del vehículo de transporte (lácteos o liofilizados) y
Departamento de
Gastroenterología
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Recibido: 11 de abril
de 2010
Aceptado: 13 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Daniel Cisternas Camus
E-mail:
[email protected]
de la presencia de otras sustancias como prebióticos
en la mezcla. No debe extrapolarse beneficios entre
distintos productos.
Tabla 1. Potenciales beneficios descritos en bacterias
probióticas
Efectos inmunes
• Estimulación de la secreción de IgA a nivel local y
sistémico
• Modulación de la síntesis de citoquinas
Efectos no inmunes
• Producción de ácidos grasos de cadena corta, de
efecto trófico sobre enterocitos
• Producción de sustancias con efecto antibacteriano
(bacteriocinas)
• Disminución del pH intraluminal, lo que estimula
el peristaltismo y disminuye la viabilidad de otras
bacterias
• Favorece las uniones estrechas
• Inhibición competitiva del crecimiento de cepas
patógenas
• Fagocitosis de radicales libres
• Inactivación de toxinas bacterianas
• Modificación del perfil de producción de gas a nivel
colónico
• Deconjugación de sales biliares
257
PROBIÓTICOS EN INTESTINO IRRITABLE Y ESTREÑIMIENTO - D. Cisternas C.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Síndrome de intestino irritable
Existen numerosos estudios sobre el uso de probióticos en síndrome de intestino irritable (SII). Sin embargo, su utilidad es pobre debido fundamentalmente
a: i) Problemas de randomización o falta de control;
ii) Heterogeneidad de los probióticos; iii) Heterogeneidad en tipos de pacientes y outcomes/desenlaces
clínicos evaluados; iv) Escaso tiempo de seguimiento.
Sin embargo, la revisión de los estudios bien diseñados permite extraer algunas conclusiones:
1. La utilización de Bifidobacterium infantis 35624
ha demostrado consistentemente beneficios en SII.
O’Mahony y cols, probaron el uso de 1010 unidades formadoras de colonias (UFC) de B. infantis vs
Lactobacillus salivarius UCC4331 vs placebo en un
vehículo lácteo en 75 pacientes por 8 semanas3. Sólo
B. infantis demostró una mejoría estadísticamente
significativa del dolor abdominal y la distensión respecto al placebo. Esta diferencia se evidenció desde
la primera semana, y se mantuvo por todo el período
de seguimiento (4 semanas post suspensión del tratamiento). El efecto sobre las deposiciones fue mucho
menor, transitorio y no se correlacionó con la mejoría
en los otros síntomas. Whorwell y cols, realizaron
un estudio multicéntrico, randomizando 362 mujeres
con SII para recibir B. infantis 35624 en cápsulas vs
placebo por 4 semanas4. Los pacientes en el grupo activo presentaron una disminución del dolor abdominal
que fue 20% mayor a la experimentada en el grupo
placebo (p = 0,023). Esta diferencia se mantuvo hasta
el final del seguimiento, 2 semanas luego de la suspensión del tratamiento. El efecto demostrado sobre
la distensión abdominal fue menor. Debe notarse que
el efecto benéfico sólo se logró con dosis de 108 UFC/
día. Se ha planteado que los beneficios demostrados
por B. infantis 35624 podrían deberse a su demostrada
actividad antiinflamatoria en modelos animales y ex
vivo.
2. En el caso de Lactobacillus plantarum 299v y
VSL#3 (una combinación de 3 especies de Bifidobacterium, cuatro especies de Lactobacillus, y una
cepa de Streptococcus salivarius), ambos han mostrado resultados variables en estudios randomizados,
pudiéndose sugerir un efecto bastante específico de
ambos sobre el síntoma de distensión abdominal.
3. Guyonnet y cols, randomizaron 274 pacientes
con SII predominio constipación a recibir 1,25 x 1010
UFC de Bifidobacterium animalis DN-173 010 en yogurt (fórmula patentada por Danone® para Activia®)
versus yogurt-placebo por 6 semanas5. No se demostró una diferencia significativa en los síntomas de
dolor ni distensión respecto al placebo. Sólo se logró
demostrar un beneficio en la dimensión de malestar
de un score de calidad de vida (Functional Digestive
Disorders Quality of Life-FDDQL). Sin embargo,
al analizar el subgrupo de pacientes que basalmente
tenían menos de tres movimientos intestinales por
semana, se evidenció un marcado aumento en el número de deposiciones, cercano al 100% (p < 0,001).
En este subgrupo, además, se demostró una disminución significativa del dolor abdominal y la distensión
abdominal, respecto al placebo.
4. Finalmente, Brenner y cols, concluyen en una
revisión sistemática publicada recientemente en la revista American Journal of Gastroenterology que “Bifidobacterium infantis 35624 ha demostrado eficacia en
la mejoría de los síntomas asociados a SII”. Por otra
parte, concluyen que “existen datos inadecuados para
comentar sobre el uso de otros probióticos en SII”6.
El análisis de la literatura permite sugerir efectos
selectivos de distintos probióticos sobre diversos síntomas digestivos. Así, se puede sugerir que B. infantis
35624 tendría un efecto especial sobre el dolor, y B.
animalis DN-173 010 tendría un efecto fundamentalmente sobre la constipación (Tabla 2).
En general, el (los) beneficio(s) demostrados se
observan rápidamente, dentro de las primeras semanas
de tratamiento.
Entre los estudios bien diseñados, no existe seguimiento suficientemente largo que permita estimar
la duración total del efecto, de modo que no existe
evidencia para hacer una recomendación respecto a la
duración del tratamiento.
Constipación
Los estudios que analizan este tema son menores
en número y, en general, de peor calidad.
B. animalis DN-173 010 es el más y mejor estudiado. Previamente se había demostrado su efecto
acelerador del tránsito intestinal en estudios randomizados en individuos sanos7,8 y en pacientes de edad
avanzada9. Yang y cols, randomizaron 126 mujeres
con constipación no orgánica para recibir B. lactis
Tabla 2. Resumen de recomendación de uso de probióticos
Condición
S. de intestino irritable
Constipación
258
Probiótico
Dosis
Duración tratamiento
Principal efecto clínico
B. infantis 35624
10 UFC/día
No determinada
Disminuye el dolor adominal
B. animalis DN-173 010
1,25 x 10 UFC/día
No determinada
Aumenta número de deposiciones
8
10
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 257-259
PROBIÓTICOS EN INTESTINO IRRITABLE Y ESTREÑIMIENTO - D. Cisternas C.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
DN-173 010, 1,25 × 1010 UFC versus placebo10. Tras
dos semanas de tratamiento, el grupo de tratamiento
activo presentaba 4,1 ± 1,7 versus 2,6 ± 1,0 movimientos intestinales por semana en el grupo placebo
(p < 0,01). Los pacientes que recibieron tratamiento
activo presentaron además una disminución significativa de la consistencia de las deposiciones.
En estudios aislados no repetidos se ha reportado
también el efecto benéfico de los probióticos E. coli
Nissle 191711 y Lactobacillus casei Shirota12.
Resumen
Los probióticos han sido definidos como microorganismos vivos que, al administrarse en cantidades
adecuadas, confieren un beneficio a la salud del
huésped. Las bacterias más utilizadas son especies
Referencias
1.- Lin DC. Probiotics as functional foods.
Nutr Clin Pract 2003; 18: 497-506.
2.- MH Fosh DM. Use of probiotics in humans: an analysis of the literature.
Gastroenterol Clin N Am 2005; 34:
547-70.
3.- O’Mahony L, McCarthy J, Kelly P,
Hurley G, Luo F, Chen K, et al. Lactobacillus and Bifidobacterium in irritable
bowel syndrome: Symptom responses
and relationship to cytokine profiles.
Gastroenterology 2005; 128:
541-51.
4.- Whorwell PJ, Altringer L, Morel J,
Bond Y, Charbonneau D, O’Mahony L,
et al. Efficacy of an encapsulated
probiotic Bifidobacterium infantis 35624
in women with irritable bowel
syndrome. Am J Gastroenterol 2006; 101:
1581-90.
5.- Guyonnet D, Chassany O, Ducrotte P,
Picard C, Mouret M, Mercier C-H, et al.
Effect of a fermented milk containing
Bifidobacterium animalis DN-173 010
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 257-259
6.-
7.-
8.-
9.-
de Lactobacillus y Bifidobacterium. En síndrome de
intestino irritable (SII), B. infantis 35624 108 UFC/
día ha mostrado resultados consistentes, demostrando
una reducción significativa del dolor abdominal y la
distensión. Se ha sugerido que B. animalis DN-173
010 tendría efecto benéfico sólo en el subgrupo de
pacientes con SII y menos de tres movimientos intestinales por semana. Este último probiótico ha mostrado
producir un aumento del tránsito intestinal en individuos sanos y en individuos con constipación crónica,
aumentado entre 1 y 2 movimientos intestinales por
semana al ser usado en dosis diaria de 1,25 × 1010
UFC. Los efectos producidos no son extrapolables a
distintas cepas, vehículos ni dosis. Se requiere más
estudios para determinar el vehículo ideal, así como
la duración óptima del tratamiento.
Palabras clave: Probióticos, Lactobacillus, Bifidobacterium, síndrome de intestino irritable.
on the health-related quality of life and
symptoms in irritable bowel syndrome
in adults in primary care: a multicentre,
randomized, double-blind, controlled
trial. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26:
475-86.
Brenner DM, Moeller MJ, Chey WD,
Schoenfeld PS. The utility of probiotics
in the treatment of irritable bowel syndrome: a systematic review. Am J Gastroenterol 2009; 104: 1033-49.
Bouvier M MS, Bouley C, Berta JL,
Grimaud JC. Effects of consumption of
a milk fermented by the probiotic Bifidobacterium animalis DN 173 010 on
colonic transit time in healthy humans.
Biosci Microflora 2001; 20.
Marteau P, Cuillerier E, Meance S,
Gerhardt MF, Myara A, Bouvier M, et
al. Bifidobacterium animalis strain DN173  010 shortens the colonic
transit time in healthy women: a doubleblind, randomized, controlled study.
Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:
587-93.
Meance S, Cayuela C, Raimondi A,
Turchet P, Lucas C, Antoine JM. Recent
advances in the use of functional foods:
effects of the commercial fermented milk
with bifidobacterium animalis strain dn173 010 and yoghurt strains on gut transit
time in the elderly. Microb Ecol Health
Dis 2003; 15.
10.- Yang Y, He M, Hu G, Wei J, Pages P,
Yang XH, et al. Effect of a fermented
milk containing Bifidobacterium lactis
DN-173010 on Chinese constipated
women. World J Gastroenterol 2008; 14:
6237-43.
11.- Möllenbrink M BE. Treatment of
chronic constipation with physiologic
Escherichia coli bacteria. Results of a
clinical study of the effectiveness and
tolerance of microbiological therapy with
the E. coli Nissle 1917 strain (Mutaflor).
Med Klin (Munich) 1994; 89: 5 87-93.
12.- Koebnick C WI, Leitzmann P, Stern U,
Zunft HJ. Probiotic beverage containing
Lactobacillus casei shirota improves
gastrointestinal symptoms in patients
with chronic constipation. Can J
Gastroenterol 2003; 17: 655-9.
259
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 260-267
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Diarrea por Clostridium difficile
Francisco Javier Biel M.
Medicina InternaGastroenterología
Clínica Alemana de
Temuco – Universidad de la Frontera.
Temuco.
Recibido y Aceptado:
09 de abril de 2010
Correspondencia a:
Francisco Javier Biel
Morales
Dirección:
Senador Estébanez
645. Temuco
Fono-Fax: (45)
201126-201127
E-mail:
[email protected]
Clostridium difficile-associated diarrhea
Clostridium difficile (CD) is an anaerobic, gram-positive, spore-forming, toxin-producing bacillus. This is
the leading cause of nosocomial diarrhea associated with antibiotic therapy in hospitalized patients. The
two major risk factors for C. Difficile associated disease (CDAD) are recent exposure to an antibiotic and
exposure to a toxin-producing strain of the microorganism. Epidemiology of CDAD has changed substantially in the last decade, with an increase of incidence and occurrence of more severe, refractory and
recurrent episodes. CDAD clinical spectrum varies from asymptomatic carriers, going from mild diarrhea
to fulminant colitis with a high mortality rate. The standard antibiotic treatment is oral metronidazole and
vancomycin, with response rates close to 90%, but after the appearance of “hypervirulent” strains in 2003,
the response rate has decreased significantly. Therefore, in recent years many trials have reported a series
of strategies and studies with new antimicrobial agents with promising results. Immunotherapy appears to
play an important role in preventing recurrence and in the management of patients with a severe disease.
The present article will review the most important aspects related to the infection associated with CD.
Key words: Clostridium difficile, diarrhea, antibiotic therapy.
Introducción
Clostridium difficile (CD) es una bacteria anaerobia, gram positiva, formadora de esporas y productora
de toxinas que ha sido ampliamente relacionada al
uso de antibióticos. Aislada por primera vez en el año
1935 por Hall y O`Toole en muestras de deposición de
neonatos sanos, la denominaron “Bacillus difficilis”
aludiendo a su dificultad para ser aislada y cultivada
in vitro. Sin embargo, no fue hasta el año 1978 cuando Barlett y cols, asociaron este microorganismo a la
colitis pseudomembranosa (CPM) relacionada al uso
de antibióticos. Desde entonces, la incidencia de la
infección por CD ha aumentado drásticamente, siendo
considerada actualmente como la principal causa de
diarrea infecciosa nosocomial en países desarrollados,
con una incidencia de 0,1-2% en pacientes hospitalizados. En los últimos años, han sido reportados brotes
graves de colitis pseudomembranosa en Norteamérica
y Europa debido a una cepa “Hipervirulenta” (BI/
NAP1/027) caracterizada por mayor severidad del
cuadro clínico y resistencia al tratamiento con metronidazol.
Epidemiología
Clostridium difficile puede ser cultivado en heces
en 3-5% de adultos sanos y en aproximadamente 1030% de los pacientes adultos hospitalizados, número
que asciende a más de 50-70% en neonatos. Entre
260
3-29% de los pacientes hospitalizados que reciben
tratamiento antibiótico desarrolla diarrea. CD ha
sido implicado como agente causal en 15-25% de las
diarreas asociadas a tratamiento antibiótico, en 5070% de las colitis asociadas a antibióticos y en 95%
de las CPM asociadas a antibióticos (Tabla 1). Datos
provenientes del Centro de Control y Prevención de
las Enfermedades de los EE.UU. (CDC), revelan
que la enfermedad asociada a C. difficile (EACD) en
pacientes egresados de centros hospitalarios aumentó
de 31 casos por 100.000 habitantes en 1996 a 61 por
100.000 habitantes en el año 2003. La mortalidad
asociada a EACD es de 0,6-1,5%, con tasas de hasta
17% durante el brote epidémico ocurrido en Quebec.
La mayoría de los casos de EACD se adquiere en el
ambiente hospitalario, sin embargo, existen reportes
de casos de infección adquiridos en la comunidad.
Es así como en Irlanda, 11% de los casos de diarrea
con toxina positiva para CD, no tenía antecedentes de
hospitalización en los 60 días previos.
Factores de riesgo
El factor de riesgo más importante asociado a la
infección por CD es el uso de antibióticos, estimándose que más de 90% de los casos presenta antecedente
de uso previo (1-8 semanas previas), incluso en dosis
única profiláctica. Todos los antibióticos, excepto los
aminoglicósidos pueden asociarse a EACD. Históricamente la clindamicina, cefalosporinas y algunas
penicilinas fueron los antibióticos más frecuentemente
DIARREA POR Clostridium difficile - F. J. Biel M.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
involucrados (Tabla 2). Recientemente, las fluoroquinolonas han sido implicadas como uno de los principales antibióticos asociados a la infección por CD.
Otros factores de riesgo para el desarrollo de
EACD son: edad avanzada, hospitalización prolongada, co-morbilidades severas, cirugía gastrointestinal,
procedimientos digestivos (sondas nasoenterales, enemas), estadía en UCI, ventilación mecánica prolongada (≥ 24 horas), insuficiencia renal crónica, concentración de albúmina ≤ 3 g/dl e inmunosupresión. El
uso de bloqueadores de la secreción ácida y el riesgo
de infección por CD fueron analizados recientemente
en una revisión sistemática. Se observó que pacientes
con infección por CD usaban con mayor frecuencia
inhibidores de la secreción ácida en comparación con
aquellos que no usaban (OR 1,94; 95% IC 1,37-2,75),
siendo la asociación mayor con inhibidores de la bomba de protones (OR 1,96; 95% IC 1,28-3), que con
antagonistas H2 (OR 1,4; 95% IC 0,85-2,29).
Patogenia
Los 3 factores necesarios para que CD infecte a un
individuo son:
1. Alteración de la microflora colónica normal (uso
de agentes antimicrobianos).
2. Ingestión por vía oral de CD o sus esporas con la
resultante colonización intestinal.
3. Liberación de toxinas patogénicas al lumen colónico produciendo injuria intestinal e inflamación.
La disrupción de la flora colónica normal es esencial en la patogénesis de la infección por CD. Algunos
agentes terapéuticos, procedimientos médicos o enfermedades pueden afectar la flora intestinal normal
predisponiendo al desarrollo de EACD. La terapia
antimicrobiana, drogas antineoplásicas e inmunosupresora son los agentes más comúnmente implicados.
CD puede existir en formas vegetativas o esporas,
la forma vegetativa es altamente sensible al oxígeno
y muere rápidamente al exponerse al medio ambiente.
Las esporas son resistentes y pueden sobrevivir en
condiciones ambientales adversas incluyendo la acidez gástrica y algunos desinfectantes comerciales de
uso habitual. El ambiente hospitalario es la principal
fuente de infección debido a la ingestión de esporas de
CD. Ha sido aislado de diversas fuentes como manos
de personal sanitario y objetos inanimados (toallas,
utensilios, equipos endoscópicos, etc). Los pacientes
colonizados asintomáticos pueden también servir
como reservorios. Las vías principales de transmisión son: vía fecal-oral, persona-persona y fomites/
instrumentos-paciente.
CD se reproduce en las criptas de la mucosa intestinal y libera toxinas (A y B) que producen diversos
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 260-267
Tabla 1. Porcentaje de aislamiento de CD y la positividad de toxinas en
deposiciones en distintas poblaciones estudiadas
Pacientes
% aislamiento CD
% positividad
toxinas (A/B)
Colitis pseudomembranosa
95-100
95-100
Diarrea asociada a ATB
15-25
10-25
Pacientes hospitalizados
10-25
2-8
Adultos asintomáticos
<3
< 0,5
Neonatos asintomáticos
5-70
5-63
Tabla 2. Riesgo de desarrollar EACD según el tipo de antibióticos
Riesgo bajo
Riesgo moderado
Riesgo alto
Aminoglicósidos
Amoxicilina-clavulánico
Cefalosporina 2ª-3ª gen
Vancomicina
Macrólidos
Clindamicina
Trimetropin
Amoxicilina/ampicilina
Fluoroquinolonas
Tetraciclinas
Piptazobactam
Benzylpenicilina
grados de inflamación. Algunas cepas de CD (como
la epidémica BI/PAP1/027) también secretan una
toxina binaria, sin embargo, su rol patogénico es
desconocido, asociándose a EACD más severa. Esto
sería explicado por una mayor producción de toxina
A y B (16 veces más toxina A y 23 veces más toxina
B), debido a una deleción del gen tcdC que es un
regulador negativo de la producción de estas toxinas.
Ambas toxinas ejercen su acción en la célula del epitelio intestinal, determinando inducción de la expresión de citoquinas como IL-8 (potente quimiotáctil de
neutrófilos), IL1β y FNT, lo que produce un aumento
de la permeabilidad celular y secreción de agua. Los
cambios inflamatorios llevan a la destrucción celular
y apoptosis lo que se manifiesta macroscópicamente
por ulceraciones de la mucosa. El exudado inflamatorio resultante forma pseudomembranas, elemento
considerado “patognomónico” de la colitis por CD.
La respuesta inmune del huésped, determina si el
individuo se hará portador asintomático o bien desarrollará EACD. Aquellos individuos colonizados por
CD tienen niveles más elevados de anticuerpos antitoxina A que aquellos que desarrollan la enfermedad.
A su vez, los pacientes que desarrollan EACD y que
poseen niveles elevados de anti-toxina A desarrollan
enfermedad de menor duración con una menor tasa
de recurrencia.
261
DIARREA POR Clostridium difficile - F. J. Biel M.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Cuadro clínico
La infección por CD puede ocurrir como casos
esporádicos o brotes nosocomiales. La presentación
clínica puede ir desde una diarrea leve a una colitis
fulminante con elevada mortalidad. El cuadro clínico
puede aparecer inmediatamente posterior al inicio
de la terapia antibiótica o varias semanas después de
haber suspendido ésta. El tiempo transcurrido entre
el inicio de la terapia antibiótica y la aparición de los
síntomas varía entre 2-60 días, más comúnmente entre
el tercer y noveno día. A continuación mencionaremos
los tipos de presentación más frecuentes y sus características clínicas:
Diarrea leve-moderada: Una de las formas de
presentación más frecuente de la EACD. Se presenta
con diarrea acuosa (con o sin mucosidades) leve a
moderada, usualmente no sanguinolenta. Puede existir
dolor abdominal, sin signos de toxicidad sistémica. El
daño de la mucosa colónica está ausente o es mínimo.
Colitis sin pseudomembranas: Forma más severa
caracterizada por fiebre, diarrea de alto volumen con
sangrado oculto o escaso. El dolor abdominal es moderado a intenso. Es común encontrar discreta leucocitosis y elevación de parámetros inflamatorios. Con
estudio endoscópico se observa que la inflamación
mucosa es discontinua y de intensidad moderada, sin
pseudomembranas.
Colitis pseudomembranosa (CPM): Caracterizada
por dolor abdominal intenso, fiebre y diarrea severa
a veces sanguinolenta (poco frecuente). Es habitual
encontrar marcada leucocitosis. La destrucción mucosa secundaria a la respuesta inflamatoria produce
expulsión de detritos celulares y mucus desde las
criptas hacia el lumen formando las pseudomembranas; hallazgo considerado patognomónico de la colitis
por CD.
Colitis fulminante: Presentación poco habitual
(1-3% de los pacientes con infección por CD) caracterizada por náuseas, vómitos y deshidratación marcada. Además, existe fiebre, hipotensión, taquicardia
y signos de abdomen agudo. Es frecuente encontrar
Tabla 3. Resumen de los diferentes test diagnósticos con su sensibilidad y
especificidad
Test
Test citotoxicidad
Cultivo toxigénico
EIA toxinaA/B
EIA toxina A
RT-PCR
262
Sensibilidad
Especificidad
92,7-100
99-100
96,4
99,1
66-96,2
93,5-100
65,4-88,3
65,4-100
87-91,5
96-100
marcada leucocitosis (≥ 20.000/mm3), hipoalbuminemia, trastornos hidro-electrolíticos y disfunción
renal. El paciente puede desarrollar un íleo adinámico,
megacolon tóxico y perforación colónica con elevada
mortalidad. La radiografía de abdomen muestra dilatación de asas de colon, pudiendo existir elementos de
megacolon tóxico.
Diarrea recurrente por CD: La mayoría de los
casos de EACD es tratada con éxito y se resuelve sin
dejar secuelas, sin embargo la tasa de recurrencias es
de un 15-25%. Luego de una primera recurrencia, la
probabilidad de desarrollar recurrencias futuras es
cercana a 65%. El cuadro clínico es similar al episodio
agudo inicial.
Diagnóstico
El diagnóstico de EACD debe ser sospechado en
todo paciente hospitalizado que desarrolla diarrea y
haya sido tratado con antibióticos (incluso en dosis
profiláctica) en las 8 semanas previas. Se fundamenta
en la historia de consumo actual o reciente de antibióticos, deposiciones líquidas (o colitis aguda con o sin
pseudomembranas al estudio endoscópico) y la demostración de infección por cepas toxigénicas de CD,
usualmente basado en la detección de toxina A y/o B
en muestra de deposiciones. La tomografía computada
(TC) de abdomen puede ser de utilidad para evaluar la
presencia de inflamación parietal del colon.
Exámenes de laboratorio: Según la gravedad del
cuadro clínico, puede existir leucocitosis, anemia,
elevación de parámetros inflamatorios, hipoalbuminemia, alteración hidroelectrolítica y disfunción renal.
Los leucocitos fecales pueden estar presentes en 3060% de los casos, siendo posible también encontrar
sangre oculta en deposiciones (30%). Sin embargo, el
diagnóstico confirmatorio se realiza generalmente en
muestra fresca de deposiciones.
Existen varios test de laboratorio que pueden utilizarse para el diagnóstico de EACD que resumiremos
a continuación (Tabla 3).
Cultivo anaeróbico en deposiciones: Test altamente sensible (89-100%), pero poco específico para
cepas toxigénicas. Requiere de personal especializado
y 72-96 horas para ser informado. La interpretación es
compleja ya que puede tratarse de un portador asintomático o bien enfermedad colónica. Útil en brotes
epidémicos para caracterización de la bacteria.
Test de citotoxicidad en cultivo celular: Es el
“estándar de oro” para el diagnóstico de infección por
CD. A través de inactivación de proteínas específicas,
la toxina A y B causan desintegración de cito-esqueleto de las células en cultivo (fibroblastos), produciendo
un halo característico alrededor de la célula. El test
puede ser interpretado a las 48-72 horas, siendo altamente sensible (92-100%) y específico (99-100%). Su
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 260-267
DIARREA POR Clostridium difficile - F. J. Biel M.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
desventaja es el tiempo de procesamiento, su elevado
costo y que requiere de un operador experimentado,
por lo que no es utilizado de manera rutinaria.
Inmunoensayo enzimático: Es el test más utilizado, se encuentra ampliamente disponible y existen
varios kits comerciales. Detecta toxina A, B o A y B
a través de su interacción con Ac monoclonales dirigidos a epítopes de las toxinas. Es de fácil uso, barato
y requiere para su lectura de 2-6 horas. Es menos
sensible (70-100%) y aquellos pacientes con toxina
A-/B+ pueden resultar falso negativos.
Reacción de la Polimerasa en Cadena (PCR) para
detección de toxinas: Detecta proteínas específicas de
la toxina (tcdB). Elevado costo y requiere de implementación y personal entrenado.
Endoscopia
La visualización endoscópica directa de la mucosa
colónica puede ser de utilidad para el diagnóstico
de EACD cuando existe una alta sospecha clínica
y los test de detección de CD resultan negativos.
Puede utilizarse también para descartar diagnósticos
alternativos (por ej. colitis isquémica, enfermedad
inflamatoria intestinal). Las pseudomembranas se
presentan como placas blanco-amarillenta adherentes
de 2-10 mm de diámetro que pueden ser removidas
con cierta facilidad. Tienden a ser más pronunciadas
en el área rectosigmoídea, sin embargo, 5-19% de los
casos el compromiso es sólo de colon derecho, por
lo que requiere para su diagnóstico de una colonoscopía completa. La detección de pseudomembranas
constituye un hallazgo altamente específico (> 95%)
pero poco sensible (presente en aproximadamente la
mitad de los pacientes infectados). Sin embargo, en la
mayoría de los casos, los hallazgos endoscópicos son
inespecíficos tales como eritema, edema, friabilidad y
ulceraciones mucosas. Es importante recordar que la
colonoscopía está contraindicada cuando existe sospecha de megacolon tóxico o perforación y, en caso
de ser realizada debe emplearse mínima insuflación.
Radiología
La radiografía simple de abdomen puede demostrar
dilatación colónica (megacolon tóxico: dilatación
colon transverso > 6-7 cm) o bien dilatación de asas
de intestino delgado secundario a íleo. La TC pudiera
ser útil para diferenciar la infección por CD de otras
causas de colitis. Permite determinar la extensión de
la enfermedad y la presencia de complicaciones (por
ej. perforación, megacolon tóxico). Los hallazgos
radiológicos son: engrosamiento de la pared colónica
(> 4 mm), nodularidad de la pared, patrón en “acordeón”, edema pericolónico y ascitis. Usando estos
criterios, un estudio retrospectivo mostró una sensibilidad de 52% y especificidad de 93%, comparado con
análisis de toxinas en deposiciones.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 260-267
Tratamiento
Prevención y control de la infección
Uso juicioso de antimicrobianos: El principal factor de riesgo para el desarrollo de EACD es el uso de
terapia antimicrobiana, especialmente de antibióticos
de amplio espectro. Es aceptado que el uso prudente
de antibióticos es un elemento esencial para el control
de la infección por CD.
Prevención de infección cruzada: El mecanismo de infección es la vía fecal-oral. Las esporas de
CD son resistentes al ambiente y pueden sobrevivir
varios meses en sábanas, cómodas, baños y equipos
médicos, lo que hace difícil su control. Por ello deben
tomarse todas las medidas de aislamiento de contacto
para evitar su progresión y brotes hospitalarios. Debe
usarse ropa apropiada (delantal y guantes) y el lavado
de manos con agua y jabón debe ser riguroso, ya que
las esporas son resistentes a compuestos con alcohol.
Seguimiento: La vigilancia activa de casos de
infección por CD deben ser analizados por monitores locales, regionales y nacionales para registrar
datos epidemiológicos, educar al personal sanitario,
detectar brotes y monitorizar la efectividad de las
intervenciones.
Tratamiento médico
Medidas generales: La primera medida es discontinuar el antibiótico precipitante (15-23% responde a
esta medida en las primeras 48-72 horas). Cuando no
es posible suspender la terapia antibiótica, se puede
modificar la terapia utilizando aquellos antibióticos de
menor riesgo. Los antidiarreicos deben ser suspendidos (por ej. loperamida) y debe minimizarse el uso de
opiáceos por su efecto antiperistáltico. La corrección
de volumen y reposición hidroelectrolítica deben ser
corregidas oportunamente.
Profilaxis: En pacientes susceptibles, la administración de probióticos en paralelo a la terapia antibiótica (por ej. neumonía) es un concepto atractivo. En
un meta-análisis publicado en el año 2006, los autores
concluyen que Saccharomyces boulardii, Lactobacillus rhamnosus GG y una mezcla de probióticos
reducen significativamente el desarrollo de diarrea
asociada a antibióticos (DAA). En este meta-análisis
sólo Saccharomyces boulardii mostró ser efectivo en
la prevención de recurrencias de EACD. Sin embargo,
estos trabajos han sido criticados por su metodología,
por lo que en la actualidad se estima que existen datos
insuficientes para el uso rutinario de probióticos como
prevención de EACD.
Tratamiento de episodio agudo: En pacientes con
EACD leve, la sola suspensión de la terapia antibiótica puede llevar a la resolución sintomática completa.
Sin embargo, la mayoría de los pacientes con EACD
263
DIARREA POR Clostridium difficile - F. J. Biel M.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
aguda requieren de tratamiento antibiótico específico.
Es importante determinar la severidad de la enfermedad basándose en información clínica a fin de escoger
la terapia más apropiada. En general, los síntomas de
EACD pueden ser agrupados en 3 categorías:
Leve-moderado: Manifestado por diarrea y dolor
abdominal leve a moderado, sin síntomas de toxicidad
sistémica.
Severo: Diarrea abundante (con o sin pseudomembranas), dolor abdominal intenso, leucocitosis marcada, fiebre u otros síntomas de toxicidad sistémica.
Severo con complicaciones (fulminante): Cualquier grado de síntomas gastrointestinales acompañados de íleo paralítico, megacolon tóxico o condiciones
de riesgo vital.
Otros marcadores de enfermedad severa son: colitis
pseudomembranosa, edad > 60 años, albúmina < 2,5g/
dl, hipotensión y falla renal aguda.
Es así como en un paciente joven con síntomas
leves, es razonable detener la terapia antibiótica predisponente y brindar terapia de soporte, evaluando en
forma estricta la evolución clínica. En cambio, en el
caso de pacientes con co-morbilidades o aquellos con
infección moderada a severa, se recomienda comenzar
terapia antibiótica específica precozmente.
La terapia antibiótica estándar para la EACD es
la administración de metronidazol o vancomicina
por vía oral. Por su bajo costo y sumado al hecho de
que disminuye la aparición de enterococo resistente a
vancomicina (ERV), el metronidazol es actualmente
considerado como el antibiótico de primera línea. La
dosis inicial es de 500 mg vía oral 3 veces al día por
14 días, logrando tasas de éxito mayores a un 90%.
La vancomicina oral es considerada de primera línea
cuando existe intolerancia al metronidazol o bien
cuando éste se encuentra contraindicado (por ej. embarazo). Además, la tasa de respuesta al metronidazol
ha disminuido en los últimos 10 años (tasas de fracaso
de hasta un 18,2%) con respuestas clínicas más lentas
comparados con vancomicina (4,6 vs 3 días). Por ello,
en la actualidad, existe controversia acerca del uso de
metronidazol como agente de primera línea. Datos
recientes apoyan el uso de vancomicina como agente
de primera línea en pacientes con infección severa
por CD. En este estudio, ambos antibióticos lograron
tasas de respuesta similares en infección leve (90%
metronidazol vs 98% vancomicina, p = 0,36), sin
embargo, en aquellos pacientes con infección severa,
la vancomicina fue superior al metronidazol (97% vs
76%, p = 0,02). Dosis de vancomicina entre 125-500
mg cuatro veces al día poseen la misma efectividad,
con tasas de respuesta de un 86-100% en pacientes
con EACD. Debido al alto costo de la vancomicina
oral y a la falta de disponibilidad en muchos países,
una práctica común es utilizar la presentación endovenosa por vía enteral en pacientes hospitalizados.
264
Esta forma de administración posee la desventaja de
tener un mal sabor y no estar disponible para pacientes ambulatorios. Existen condiciones como el íleo o
megacolon tóxico en donde puede resultar difícil la
administración de vancomicina oral, recomendándose
metronidazol endovenoso (500 mg cuatro veces al
día), idealmente asociado a vancomicina en enemas o
a través de sondas nasoenterales (500 mg en 100 ml
de suero fisiológico 4 veces al día). La vancomicina
endovenosa no es efectiva ya que su concentración en
el lumen colónico es extremadamente baja.
La inmunización pasiva con inmunoglobulina ha
sido utilizada en pacientes seleccionados en brotes
severos reportados en Canadá con resultados alentadores. Casos anecdóticos reportados en Montreal
durante el brote del año 2003, sugieren que la inmunoglobulina, en combinación con la terapia antibiótica
convencional, mejoró la evolución de pacientes con
infecciones severas, utilizando dosis única de 0,3 gr/
kg o bien infusión con dosis similares durante 5 días.
La alta tasa de recurrencias posteriores a la terapia con metronidazol y vancomicina ha motivado
el estudio de otros agentes antimicrobianos y no
antimicrobianos para el tratamiento de la EACD.
Entre ellos destaca la rifaximina, teicoplanina, nitazoxanida, tolevamer y ácido fusínico con resultados
promisorios.
Antimicrobianos
La rifaximina es un antibiótico no absorbible que
inhibe la síntesis bacteriana de ARN. Estudios en
humanos muestran su eficacia tanto en la infección
inicial como en las recurrencias, pero su uso ha sido
limitado por la aparición de cepas resistentes.
La nitazoxanida es un antibiótico y antiparasitario
sintético. Diversos estudios han demostrado beneficio
in vitro y clínicos contra CD. En un estudio randomizado, doble ciego, nitazoxanida (500 mg cada 12 horas) demostró eficacia similar al metronidazol (MTZ)
en el tratamiento de la EACD.
La ramoplanina es un antibiótico glicolipodepsipéptido con amplia actividad sobre CD, S. aureus y
enterococo resistente a vancomicina (ERV). Estudio
en fase II reporta eficacia similar a la vancomicina en
pacientes con EACD leve-moderada.
La teicoplanina es un antibiótico similar a la
vancomicina en estructura, mecanismo de acción y
espectro antibacteriano. En dos revisiones Cochrane,
la teicoplanina mostró ser levemente más efectiva que
la vancomicina con un riesgo relativo de 1,21 (95%
IC; 1,00 a 1,46; p = 0,06).
El ácido fusínico es un antibiótico bacteriostático
que inhibe la translación del ARN. En un estudio
randomizado, controlado en pacientes con EACD
demostró eficacia similar al metronidazol.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 260-267
DIARREA POR Clostridium difficile - F. J. Biel M.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
No antimicrobianos
Tolevamer es un polímero aniónico de alto peso
molecular que fija toxina A y B de CD. En un estudio
prospectivo, randomizado en fase II, tolevamer en
dosis de 6 gramos/día demostró no ser inferior a la
Vancomicina en la resolución de la diarrea (p = 0,02)
en pacientes con diarrea por CD leve-moderada.
La inmunización pasiva con inmunoglobulina
endovenosa ha demostrado su eficacia en pacientes
con EACD grave, sin embargo, no existen a la fecha
estudios randomizados, controlados con un alto número de pacientes que apoyen su uso en forma rutinaria.
En la Tabla 4, se exponen las recomendaciones
actualmente aceptadas para el tratamiento del episodio agudo de EACD según la severidad del cuadro
clínico.
Tratamiento de las recurrencias
Después de una terapia inicial exitosa entre 1530% de los pacientes experimenta recurrencia sintomática tras la suspensión de los antibióticos. Pacientes
de edad avanzada y aquellos con historia de recurrencias previas representan el grupo de mayor riesgo. La
mayoría de las recurrencias ocurre a las 2 semanas
de suspendida la terapia antibiótica, sin embargo,
puede presentarse hasta 2 meses luego de que ésta se
ha suspendido. En la mitad de los casos, la recurrencia es atribuida a una nueva ingestión de la bacteria
(reinfección) y la otra mitad a una falla en la erradicación de la bacteria (recaída). La recurrencia puede
reflejar también una pobre respuesta inmune durante
la infección inicial. Niveles elevados de anticuerposantitoxina durante el episodio inicial se han asociado
a un menor número de recurrencias.
La primera recurrencia puede ser tratada con el
mismo esquema antibiótico (por ej. metronidazol por
14 días), mientras que las estrategias para el manejo
de la infección recurrente incluyen cursos repetidos
de vancomicina, pulsos decrecientes de vancomicina,
rifaximina, tolevamer, agentes fijadores de toxinas
como la colestiramina, probióticos (S. boulardii) e
inmunoterapia (vacuna con toxoide CD, inmunoglobulina y Ac monoclonales), ninguno de ellos basados
en estudios clínicos randomizados con alto número de
pacientes. En la Tabla 5 se exponen las recomendaciones para el manejo de la infección recurrente por CD.
Una estrategia reciente para el manejo de recurrencias múltiples por CD es la adición de rifaximina por
Tabla 4. Clasificación y recomendación de tratamiento de la EACD inicial según severidad
Severidad
Manifestaciones clínicas
Tratamiento
Portadores asintomáticos
- Sin síntomas ni signos clínicos
- No indicado
Leve-moderada
- Diarrea leve < 12 dep/d
- Afebril
- Dolor abdominal leve-moderado
- Náuseas/vómitos ocasionales o ausentes
- No UCI
- Deshidratación leve
- Leucocitosis < 20.000
- BUN o creatininemia sobre el basal
- Detener ATB predisponentes
- Hidratación iv
- Monitorización parámetros clínicos
- Aislamiento contacto
- Considerar probióticos
- MTZ vo 500 mg 3v/día o
MTZ iv 500 mg 3v/d si no tolera MTZ vo
- Van vo 125 mg 4v/d si no tolera MTZ
Severa
- Diarrea severa sanguinolenta >12 dep/d
- CPM
- Dolor abdominal severo
- Náuseas o vómitos
- Íleo
- Temp > 38,9ºC
- Edad > 60 años
- UCI
- Leucocitosis > 20.000
- Albúmina < 2,5mg/dl
- Insuficiencia renal
Lo anterior +
- Vanco vo 125 mg 4v/d
- Considerar agregar MTZ iv 500 mg 3v/d
Fulminante
- Megacolon tóxico
- Peritonitis
- Albúmina < 2,5mg/dl
- Insuficiencia renal
- Insuficiencia respiratoria
- Inestabilidad hemodinámica
Lo anterior +
- Evaluación por cirujano
- Vanco vo 125 mg 3v/d + MTZ iv 500 mg
3v/d
- Considerar inmunoglobulinas
MTZ: metronidazol Vanco: vancomicina; vo: vía oral; iv: endovenoso; ATB: antibióticos; CPM: colitis pseudomembranosa.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 260-267
265
DIARREA POR Clostridium difficile - F. J. Biel M.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Tabla 5. Recomendaciones de tratamiento de la infección por
Clostridium Difficile recurrente
Recurrencia inicial
MTZ o Vancomicina oral durante 14 días
Considerar uso de probióticos
Segunda recurrencia
Pulsos decrecientes de Vancomicina
125 mg cada 6 horas 1ª semana
125 mg cada 12 horas 2ª semana
125 mg cada 24 horas 3ª semana
125 mg cada 48 horas 4ª semana (4 dosis)
125 mg cada 72 horas 5-6ª semana (5 dosis)
Considerar 1 mes de terapia con probióticos iniciado al final de la 2ª semana
de tratamiento antibiótico (Saccharomyces boulardii 500 mg (2 cápsulas de
250 mg cada 12 horas)
Tercera o más recurrencias
Pulsos decrecientes de Vancomicina (ver 2ª recurrencia)
Seguido de:
Terapia con Rifaximina (400 mg cada 12 horas), Nitazoxanida (500 mg cada
12 horas) o Colestiramina (4 gramos cada 6 horas) por 14 días a partir 2ª
semana Vancomicina
Considerar 1 mes de terapia con probióticos iniciado al final de la 2ª semana
de tratamiento antibiótico (ver 2ª recurrencia)
Considerar inmunoglobulina endovenosa (300-500 mg/k cada 3 semanas (2-3
dosis) o bacterioterapia fecal
Considerar terapia crónica supresiva con bajas dosis de Vancomicina oral en
ancianos o co-morbilidades múltiples
2 semanas (400-800 mg/día) en 2-3 dosis, luego de
10-14 días de terapia con vancomicina oral. En este
estudio 7/8 pacientes con más de 4 recurrencias fueron
tratados en forma exitosa, y no presentaron recurrencias durante el seguimiento. Sin embargo, algunos
pacientes suelen experimentar múltiples recurrencias
recomendándose en estos casos terapia crónica con
vancomicina en bajas dosis (125 mg día o cada 48
horas) durante un período ilimitado.
Un estudio publicado en Gastroenterology 2005,
evaluó la vacunación con toxoide A y B de CD en 3
pacientes con múltiples episodios de EACD que se
encontraban en tratamiento crónico con vancomicina
oral. Dos pacientes presentaron un incremento significativo de anticuerpos IgG antitoxina A y B. Durante
el seguimiento, todos los pacientes discontinuaron el
tratamiento con vancomicina sin presentar recurrencias durante el estudio.
Reporte de casos con uso de inmunoglobulina endovenosa (IgEV) en pacientes con EACD recurrente
han mostrado resultados satisfactorios. La dosis habitual es de 200-500 mg/kg/día (1-5 dosis en total) con
respuestas durante la primera semana post terapia.
Debido al alto costo y los efectos adversos frecuentes
(anemia hemolítica, neutropenia, anafilaxis, toxicidad
renal y meningitis aséptica), se reserva su uso para pacientes con recurrencias moderadas-severas múltiples
266
que no responden a dosis decrecientes de vancomicina
oral en combinación con probióticos, colestiramina o
rifaximina.
Un estudio randomizado, controlado, doble ciego
recientemente publicado (Lowy I y cols) utilizó 2 Ac
monoclonales humanizados contra toxina A y B de
CD en pacientes con diarrea asociada a CD en tratamiento con antibióticos estándar. Los autores concluyen que la adición de Ac monoclonales a la terapia
antibiótica reduce en forma significativa el riesgo de
recurrencia (7% vs 25%; 95% IC, 7-29; p < 0,001).
Cirugía
La colitis fulminante por CD que requiere de
colectomía es infrecuente (0,4-3,5% de todos los
pacientes con infección por CD). Las indicaciones
de tratamiento quirúrgico son: perforación de colon,
megacolon tóxico, enfermedad refractaria asociado a
sepsis severa. La tasa de mortalidad mejoró cuando
la intervención fue realizada en las primeras 48 horas
de fracaso de la terapia médica. Se han intentado evaluar parámetros para establecer el tiempo óptimo de
cirugía, siendo la necesidad de terapia vasopresoras y
algunos parámetros clínicos y de laboratorio considerados “peligrosos” (recuento glóbulos blancos entre
20.000-50.000, elevación del ácido láctico, APACHE
> 27 y edad > 74 años), y que nos debieran alertar sobre la necesidad de colectomía. La colectomía subtotal
con ileostomía es el tratamiento de elección en estos
pacientes con tasas de mortalidad post-operatoria
entre 35-80%.
Conclusión
Clostridium difficile, constituye una importante
causa de morbi-mortalidad en pacientes hospitalizados y ha adquirido mayor relevancia en los últimos
años debido a la emergencia de cepas más resistentes
y toxigénicas. El desarrollo de colitis fulminante y/o
complicaciones potencialmente letales es infrecuente,
sin embargo, es importante reconocerlas precozmente
para poder enfrentarlas en forma oportuna. La prevención de la infección por CD se basa en evitar el uso
inapropiado de antibióticos, asociado a medidas de
higiene y aislamiento de casos recientemente diagnosticados con EACD. A pesar de la alta efectividad del
tratamiento médico disponible, la tasa de recurrencias
es elevada lo que ha motivado el estudio de nuevas
terapias antimicrobianas con resultados alentadores.
Aunque controvertido en la actualidad, en la mayoría de los casos el tratamiento de primera línea es
el metronidazol oral. Sin embargo, en pacientes con
enfermedad severa o múltiples recurrencias, la recomendación actual apoya el uso de vancomicina como
terapia de primera línea. El rol de nuevas terapias
como la inmunoterapia en el tratamiento de la infecGastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 260-267
DIARREA POR Clostridium difficile - F. J. Biel M.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
ción por CD pudiera cambiar en los próximos años el
manejo de los pacientes con EACD.
Resumen
Clostridium difficile (CD), es un bacilo gram positivo, anaerobio formador de esporas identificado
como la principal causa de diarrea asociado al uso
de antibióticos en pacientes hospitalizados. Los dos
factores de riesgo más importantes para adquirir esta
infección son el uso reciente de terapia antimicrobiana y la exposición al microorganismo productor de
toxinas. La epidemiología de la enfermedad asociada
a Clostridium difficile (EACD) ha cambiado sustancialmente en la última década, con un incremento
sostenido en la incidencia y aparición de casos más
severos, refractarios y recurrentes. La EACD abarca
un amplio espectro de manifestaciones clínicas, que
Referencias
1.- Hall IC, O’Toole E. Intestinal flora in
newborn infants. Am J Dis Child 1935;
49: 390.
2.- Bartlett JG, Chang TW, Gurwith M, et al.
Antibiotic-associated pseudomembranous
colitis due to toxin-producing Clostridia.
N Engl J Med 1978; 298: 531
3.- Feldman: Sleisenger & Fordtran’s.
Clostridium difficile diarrhea and colitis.
Gastrointestinal and Liver Disease, 8th
ed.
4.- Loo VG, Poirier L, Miller MA, et al. A
predominantly clonal multi-institutional
outbreak of Clostridium difficile–
associated diarrhea with high morbidity
and mortality. N Engl J Med 2005; 353:
2442-9.
5.- Centers for Disease Control and
Prevention. Clostridium difficile
infections http://www.cdc.gov/ncidod/
dhqp/id_cdiff_data.html.
6.- Leonard J, Marshall JK, Moayyedi
P. Systematic review of the risk of
enteric infection in patients taking acid
suppression. Am J Gastroenterol 2007;
102: 2047-56.
7.- Kyne L,Warny M, Qamar A, et al.
Association between antibody response
to toxin A and protection against
recurrent Clostridium difficile diarrhoea.
Lancet 2001; 357 (9251): 189-93.
8.- McFarland LV. Meta-analysis of
probiotics for the prevention of antibiotic
associated diarrhea and the treatment
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 260-267
9.-
10.-
11.-
12.-
13.-
14.-
15.-
van de la portación asintomática, pasando por un
cuadro de diarrea leve, hasta el desarrollo de colitis
fulminante con una elevada tasa de mortalidad. El
tratamiento antibiótico estándar es el metronidazol y
vancomicina oral, con tasas de respuesta cercanas a
un 95%; sin embargo, luego de la aparición de cepas
“hipervirulentas” en el año 2003, la tasa de respuesta
al metronidazol ha disminuido en forma significativa.
Por ello, en los últimos años, se han comunicado
una serie de estrategias y estudios con nuevos antimicrobianos con resultados alentadores. La terapia
inmunológica pareciera tener un rol importante en la
prevención de recurrencias así como en el manejo de
pacientes con enfermedad severa. Se revisanaquellos
aspectos más importantes relacionados con la infección asociada a CD.
Palabras clave: Clostridium difficile, diarrea, tratamiento con antibióticos.
of Clostridium difficile disease. Am J
Gastroenterol 2006; 101: 812-22.
Dendukuri N, Brophy J. Inappropriate
use of meta-analysis to estimate efficacy
of probiotics. Am J Gastroenterol 2007;
102: 201.
Zar FA, Bakkanagari SR, Moorthi KM,
Davis MB. A comparison of vancomycin
and metronidazole for the treatment of
Clostridium difficile-associated diarrhea,
stratified by disease severity. Clin Infect
Dis 2007; 45: 302-7.
Leffler D, Lamont JT. Treatment of
Clostridium difficile-associated disease.
Gastroenterology 2009; 136:
1899-912.
Aslam S MD, Musher DM, MD. An
Update on diagnosis, treatment and
prevention of Clostridium difficile–
Associated Disease. Gastroenterol Clin N
Am 2006; 35: 315-35.
Wullt M, Odenholt I. A double blind
randomized controlled trial of fusidic
acid and metronidazole for treatment
of an initial episode of Clostridium
difficile associated diarrhea. J Antimicrob
Chemother 2004; 54: 211-6.
Garey KW, Salazar M, Shah D,
Rodrígue R, DuPont HL. Rifamycin
antibiotics for treatment of Clostridium
difficile-associateddiarrhea. Ann
Pharmacother 2008; 42:
827-35.
Johnson S, Schriever C, Galang M,
Kelly CP, Gerding DN. Interruption of
recurrent Clostridium difficile-associated
16.-
17.-
18.-
19.-
20.-
21.-
22.-
23.-
diarrhea episodes by serial therapy with
vancomycin and rifaximin. Clin Infect
Dis 2007; 44: 846-8.
Musher DM, Logan N, Hamill RJ, et
al. Nitazoxanide for the treatment of
Clostridium difficile colitis. Clin Infect
Dis 2006; 43: 421-7.
Monaghan T, Boswell T, Mahida YR.
Recent advances in Clostridium
difficile-associated disease. Gut 2008;
57: 850-60.
Louie, et al. Tolevamer, a Novel
Nonantibiotic Polymer, Compared with
Vancomycin in the Treatment of Mild to
Moderately Severe Clostridium difficile
Associated Diarrhea. Clin Infect Dis
2006; 43: 411-20.
Nelson R. Antibiotic treatment for
Clostridium difficile-associated diarrhea
in adults. Cochrane Database Syst Rev
2007: CD004610.
Lowy, Morline D, Leav B, et al.
Treatment with monoclonal antibodies
against Clostridium difficile toxins. N
Engl J Med 2010; 362: 197-205.
Maroo S, Lamont JT. Recurrent
Clostridium difficile. Gastroenterology
2006; 130: 1311-6.
Sougioultzis, et al. Clostridium difficile
toxoid vaccine in recurrent C. difficile
Associated Diarrhea. Gastroenterology
2005; 128: 764-70.
Ali SO, Welch JP, Dring RJ. Early
surgical intervention for fulminant
pseudomembranous colitis. Am Surg
2008; 74: 20-6.
267
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 268-270
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Motilidad intestinal y microflora
Ana María Madrid S.
Laboratorio de Motilidad y Enfermedades
Funcionales Digestivas
Sección de Gastroenterología
Hospital Clínico Universidad de Chile.
Recibido: 04 de abril
de 2010
Aceptado: 07 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Ana María Madrid S.
Fono: 9788351
E-mail:
anamariamadrid@
gmail.com
Intestinal motility and microflora
Microflora is the set of microbacterium colonies covering the digestive tract surface. Each human subject
hosts ca. 100 billions of colonies of 400 different species, biodiversity that facilitates life and development
of the whole. Bacteria concentration increases throughout the digestive tract, reaching concentrations of
1012 CFU/ml in the colon. Motility of the small intestine is propulsive with a sweeping phase, allowing
for the growth of bacteria. On the contrary, motility of the colon is very slow and non-propulsive during
fasting and sleeping. Only during wakefulness and postprandial period there are wide-ranging and quickly
progressive contraction waves in oral-anal direction. Interaction between bacteria present in lumen and the
contraction waves is very hard to assess. This effect has been studied based on drugs that alter motility,
and when it increases, they sweep the existing gut flora. In this sense, it is known that the use of cisapride
accelerates the transit, reducing the density of methanogenic bacteria with an increase in the hydrogen
excretion. On the other hand, loperamide slows down transit, causing an increase of the methanogenic
flora (which represents what happens to constipated patients with flora that produces mainly methane).
Conclusion: Interaction between motility and gut flora is complex and has not been enough studied mainly
due to technical difficulties.
Key words: Intestinal motility, microflora, small intestine motility, colon motility.
Aspectos prácticos
Nuestro intestino es el hábitat natural de las bacterias que han evolucionado y se han adaptado a vivir
con el hombre desde hace milenios.
La microflora colónica puede desarrollarse, porque
la motilidad colónica lo permite: en ayuno y durante
el sueño la motilidad colónica es caracterizada por
una actividad irregular fásica de baja amplitud y no
propagada. En período de vigilia y post-prandial la
motilidad se caracteriza por ondas de contracción
fásicas de gran amplitud (high-amplitude peristaltic
contraction - HAPC) propagadas y propulsivas hacia
distal.
El estudio de la motilidad del colon es complejo y
por ahora en Chile los estudios son sólo experimentales.
El estudio de la flora colónica se realiza mediante
Reacción de la Polimerasa en Cadena (PCR) de familias bacterianas en las deposiciones.
El lavado del colon de su flora normal aumenta en
número de ondas HAPC.
En ayunas la motilidad normal del intestino delgado se caracteriza por una actividad cíclica propagada a
distal (complejo motor migratorio), que tiene el papel
de limpiar el intestino en los períodos interdigestivos
y aclarar periódicamente las bacterias que proliferan
268
en su luz. En contraste, la motilidad del colon durante
el ayuno y el sueño se caracteriza por una actividad
motora irregular, escasa y no propulsiva. Ésta permite
una población viva abundante en su lumen que puede
alcanzar un peso variable de 300 a 600 g. En voluntarios sanos el registro manométrico de 24 h muestra
que la mayor parte de la actividad motora del colon
es irregular, escasa, de baja amplitud (contracciones
< 60 mmHg) y no propagada, que permite la mezcla
del contenido colónico, especialmente durante el ayuno y el sueño. En vigilia y en período post-prandial
se produce un incremento de la actividad fásica más
marcada en colon distal que proximal. Actividad caracterizada por ondas HAPC (> 100 mHg) rápidamente propagadas y propulsivas en dirección oral-anal.
El estudio de la motilidad del colon se hace complejo debido a dificultades técnicas. La relación entre
la actividad motora y los movimientos intraluminales
han sido pobremente estudiados y las observaciones
que se relacionan a modificaciones en la microflora se
han basado en estudios realizados con fármacos que
alteran el tiempo de tránsito colónico. En ese sentido,
el retardo del tránsito con loperamida o la aceleración
con cisaprida, producen cambios en el ecosistema en
sujetos normales y se desconoce el tipo de cambio en
la motilidad en relación a los cambios previamente
señalados.
MOTILIDAD INTESTINAL Y MICROFLORA - A. M. Madrid S.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Comparado con un período de control normal,
si bien el número absoluto de bacterias anaerobias
puede no incrementar, la aceleración del tránsito con
cisaprida reduce la densidad de bacterias metanogénicas en el contenido fecal e incrementa el número de
bacterias sulfato reductasa; exactamente lo contrario
a lo observado con loperamida. Además, cisaprida
incrementa significativamente la concentración fecal
de propianato y butitrato; reduce el pH fecal e incrementa la excreción de hidrógeno exhalado. El efecto
de loperamida es exactamente lo opuesto.
Por otra parte, los posibles efectos de la microflora
en la motilidad colónica son particularmente difíciles
de estudiar por la existencia de una microflora diversa,
que hacen dificultosa su identificación.
No obstante Lèmann y cols, han mostrado en voluntarios sanos, que la mucosa colónica preparada con
polietilenglicol (PEG), donde existe temporalmente
una disminución de la microflora colónica, se producen modificación de algunos parámetros de la fase parietal de la motilidad, pero sin cambios de los índices
de motilidad (reflejo de la actividad motora global) y
la respuesta a la comida pueden no modificarse con el
uso de PEG. Sin embargo, después del PEG se observó un aumento significativo del número de HAPC, en
compación con el período basal. Estos datos sugieren
que la microflora del colon puede estar directamente o
indirectamente involucrada en la motilidad colónica.
Numerosos experimentos han mostrado que probióticos como el Lactobacillus y Bifidobacterium pueden
llegar en estado viable al colon y proliferar en éste,
pero al parecer no pueden establecerse por sí mismos,
ya que no son detectables en los días posteriores a la
administración. En general, los de tránsito colónico
estudios con probióticos han mostrado resultados
contradictorios. Existen trabajos que muestran que el
uso de Bifidobacteriun longum no afecta el tránsito
oral-anal. En cambio, otros experimentos muestran
que el Propionibacterium freudenreichii, bacteria base
de ciertos quesos, que modifican el tránsito del colon
derecho. Finalmente, un estudio reciente muestra que
el uso de DN-173 010 extracto del Bifidobacterium
animalis reduce el tiempo de tránsito de todo el colon,
comparado con grupo control, este efecto es más marcado en las mujeres. Ingerir pequeñas dosis de probióticos, como oligofructuosa e inulina, puede promover
el crecimiento de Bifidobacterium, sin afectar el tránsito colónico. En sujetos voluntarios sanos, pequeñas
dosis de fibra con su propiedades fermentables, no
afectan la motilidad fásica del colon. La fibra de porotos (relativamente no fermentable) o zanahorias (más
fermentable y más soluble) no afectan ninguno de los
parámetros de motilidad.
El estudio de los efectos de la lactulosa (azúcar
fermentable, no absorbible, usada por muchos años en
el tratamiento de la constipación crónica) en la motiliGastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 268-270
dad, sugiere que metabolitos bacterianos, en el curso
de la fermentación, realizan reacciones que participan
en la regulación de la motilidad colónica. En la práctica, cuando la lactulosa llega al colon es rápidamente
fermentada, liberándose mayoritariamente lactato y
ácidos grasos de cadena corta (AGCC). Lactulosa
acelera el tránsito colónico medido con cintigrafía,
mayoritariamente por aceleración del vaciamiento del
colon izquierdo. Por otra parte, aparecen contracciones irregulares que son pequeñas, pero no propagadas. Este efecto podría estar dado por cambios en la
osmolaridad, no obstante, no sucede lo mismo al usar
macrogol, que cambia la osmolaridad, pero que no es
fermentable y no afecta la motilidad. En contraste, la
rápida aparición de eventos motores (observados con
la rápida fermentación que puede verse en los test de
H2) sugiere fuertemente el rol que tienen los metabolitos de la fermentación en la regulación de la motilidad colónica. Además, la infusión intracolónica de
15 g de almidón que fisiológicamente es pobremente
absorbido en intestino delgado, no afecta el tono colónico, pero incrementa significativamente el número
de HAPCs. La diferencia en los efectos motores puede
ser explicada por una fermentación diferente de la
lactulosa, preferentemente por la formación de propionato y butirato. Los mecanismos mediante los cuales
la fermentación de carbohidratos afecta la motilidad
colónica son aún poco entendidos. En voluntarios
sanos, la infusión intracolónica de una cantidad de
AGCC equivalente a la que se produce por la fermentación de 15 g de almidón no produce actividad fásica.
La acidificación del contenido colónico con solución
a pH 4,5 durante la rápida fermentación no modifica
la actividad motora ni el tono colónico. Sin embargo,
en ratas, la infusión de grandes dosis de AGCC corta
reduce la motilidad colónica, acelera el tiempo de
tránsito e induce un incremento de la concentración de
neuropéptidos circulante YY. Este efecto es abolido/
anulado? por la anestesia local preliminar, debido a la
presencia de receptores que son sensibles a las variadas concentraciones de ácidos grasos.
Los ácidos grasos también se encuentran involucrados en la regulación de la motilidad esofagogastrointestinal. La infusión de AGCC en el lumen de
porción distal del íleon induce contracciones fásicas.
Este efecto motor puede contrarrestar la colonización
bacteriana en el intestino terminal en el contexto del
reflujo cecal ileal fisiológico. En contraste, la fermentación colónica por lactulosa induce relajación tónica
a este nivel y en el estómago proximal.
Finalmente, los estudios de flora colónica en
sujetos con constipación crónica han demostrado
que estos sujetos poseen preferentemente una flora
colónica productora de metano; sin embargo, dado
que estas bacterias necesitan de hidrógeno para su
reacción en la producción de metano, la flora deberá
269
MOTILIDAD INTESTINAL Y MICROFLORA - A. M. Madrid S.
Tercer Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
ser mixta para que esto ocurra. Por otra parte, nuestras
observaciones en la motilidad del intestino delgado
muestran que el sobrecrecimiento bacteriano produce
mayoritariamente una motilidad no propulsiva en base
a contracciones agrupadas.
Conclusión
La microflora colónica puede desarrollarse porque
la motilidad colónica lo permite. La relación entre
bacterias y motilidad es ciertamente compleja y,
probablemente, existen vías indirectas de reacciónfermentación, pero los datos hasta ahora obtenidos
son incompletos, lo que se debe esencialmente a una
metodología dificultosa.
Resumen
La microflora es el conjunto de colonias microbacterianas que cubren la superficie del tubo digestivo.
Cada sujeto humano alberga unos 100 billones de
colonias de unas 400 especies distintas, biodiversidad
que facilita la vida y el desarrollo del conjunto. La
concentración de bacterias va aumentando a lo largo
Referencias
1.- Coffin B, Sabate J-M. Gut micloflora,
digestive physiology and pathology:
Microflora and colonic motility. John
Libbey Eurotext Limited UK 2006; 97104.
2.- Lemann M, Flourie B, Picon L, et al.
Motor activity recorded in the unprepared
270
del tubo digestivo, alcanzando concentraciones de
1012 UFC/ml. en el colon. La motilidad del intestino
delgado es propulsiva con una fase de barrido que no
permite el crecimiento de bacterias. Por el contrario,
la motilidad del colon es muy lenta y no propulsiva
durante el ayuno y el sueño. Sólo en vigilia y en período postprandial existen ondas de contracción de
alta amplitud y rápidamente progresivas en dirección
oral-anal. La interacción entre las bacterias presentes
en el lumen y las ondas de contracción motora es
muy difícil de evaluar. Este efecto se ha estudiado en
base a los fármacos que alteran la motilidad y que al
aumentar ésta, barren con la flora bacteriana presente.
En ese sentido se sabe que el uso de cisaprida acelera el tránsito, reduciendo la densidad de bacterias
metanogénicas con un aumento de la excreción de
hidrógeno. En cambio, loperamida disminuye el tránsito, aumentando la flora metanogénica (hecho que
representa lo que sucede a pacientes constipadas, que
tienen flora mayoritariamente productora de metano).
Conclusión: La interacción entre motilidad y flora
bacteriana es compleja y está poco estudiada fundamentalmente debido a dificultades técnicas.
Palabras clave: Motilidad intestinal, microflora,
motilidad del intestino delgado, motilidad del colon.
colon of healthy humans. Gut 1995; 37:
649-53.
3.- Manichanh Ch, Varela E, Martínez C,
et al. The gut microbiota predispose to
the pathophysiology of acute postradiotherapy diarrhea. Am J Gastroentero
2008; 103: 1754-61.
4.- Picard C, Wysocki J, Fioramoni J, et al.
Intestinal and colonic motor alterations
associated with irradiation-induced
diarrhoea in rats. Neurogastroenterol
Mot 2001; 13: 19-26.
5.- Guarner F, Malagelada J-R. Gut flora in
health and disease. Lancet 2003; 361:
512-9.
6.- Guarner F, Malagelada J-R. Bacterial
flora of the digestive tract. Gastroenterol
Hepatol 2003; 26: 1-5.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 268-270
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 271-275
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Infecciones bacterianas en el paciente cirrótico
Cristián Muñoz T.
Bacterial infections in patients with cirrhosis
Bacterial infections are a frequent and severe complication in cirrhotic patients due to the existence of
multiple immune alterations, bacterial translocation and increased inflammatory response. Increased production of proinflammatory cytokines, nitric oxide and other mediators promotes the development of other
complications such as hemodynamic deterioration, renal failure and hepatic encephalopathy. Hemodynamic
effects of inflammatory mediators are able to increase changes of systemic and renal circulation, typical
of cirrhosis. Renal failure in patients with sepsis unrelated to spontaneous bacterial peritonitis has a poor
prognosis, even in reversible cases; MELD score might be a good predictor in this regard. Recent studies
about hepatic encephalophaty suggest that inflammatory response and its mediators may be important in
modulating the effect of ammonia on the brain of the cirrhotic patient. Early diagnosis and treatment of
the infection can improve the prognosis in these patients. The relationship between infection and gastrointestinal bleeding is narrow, justifying the use of prophylactic antibiotics. The administration of albumin to
patients with cirrhosis and infections other than spontaneous bacterial peritonitis has not shown to reduce
the incidence of renal failure or mortality.
Key words: Cirrhosis, bacterial infection, inflammatory response, renal failure, gastrointestinal bleeding.
Las infecciones bacterianas constituyen una complicación frecuente en los pacientes con cirrosis hepática y una importante causa de descompensación,
hospitalización y muerte. Aproximadamente un tercio
de los pacientes cirróticos presenta una infección
bacteriana al momento de su ingreso o la desarrollan
durante su hospitalización; cifras que contrastan con
el 5-7% observado en la población general de hospitalizados1. Esta tasa puede aumentar hasta 45% en
cirróticos ingresados con hemorragia digestiva2. Una
vez que la infección se desarrolla, pueden sobrevenir
otras complicaciones como insuficiencia renal, shock
y encefalopatía que afectan negativamente la sobrevida. Se estima que la infección sería responsable
directa de 30-50% de las muertes en cirróticos3.
Microbiología y cuadros infecciosos habituales
El microorganismo más habitual en este grupo de
pacientes corresponde a E. coli, seguido por S. aureus, E. faecalis, S. pneumoniae, P. aeruginosa y S.
epidermidis3. Durante las últimas dos décadas se ha
observado cambios epidemiológicos importantes en
la etiología de las infecciones bacterianas del cirrótico. Si bien la mayor parte de éstas continúa siendo
de origen comunitario y son causadas por bacilos
gram-negativos entéricos, la participación de cocáceas
gram-positivas ha ido ganando terreno, probablemente
Departamento de Gastroenterología. Clínica
Las Condes.
Recibido y Aceptado:
09 de abril de 2010
Correspondencia a:
Cristián Muñoz
Troncoso
E-mail:
[email protected]
en relación al ingreso cada vez más frecuente de cirróticos a unidades de paciente crítico y a la realización
de procedimientos invasivos4. Por otra parte, el uso
profiláctico de quinolonas ha tenido implicancias en
el patrón de sensibilidad microbiana, favoreciendo
la aparición de bacilos gram-negativos resistentes a
esta familia de antibióticos, con cifras reportadas de
hasta 30%5.
La evidencia disponible muestra dos claros factores de riesgo para el desarrollo de infecciones en
cirróticos: hepatopatía avanzada (Child-Pugh C) y
presencia de hemorragia digestiva al ingreso. La
hipoalbuminemia pareciera también asociarse a una
mayor susceptibilidad a infecciones6.
Los principales sitios de infección son el líquido
ascítico, tracto urinario, tracto respiratorio y el torrente sanguíneo. La peritonitis bacteriana espontánea
(PBE), infección del tracto urinario, neumonía y bacteriemias, tomadas en conjunto, dan cuenta del 90%
de los casos de infección en el cirrótico7.
Aspectos fisiopatológicos
Defectos inmunológicos
Actividad bactericida del suero
Este tipo de actividad se encuentra reducida, aparentemente debido a hipocomplementemia y a déficit
de anticuerpos específicos contra bacterias comunes,
271
INFECCIONES BACTERIANAS EN EL PACIENTE CIRRÓTICO - C. Muñoz T.
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
lo que impide la activación de la lisis por la vía clásica del complemento. Esta alteración inmunológica
favorece el desarrollo de bacteriemias por gérmenes
susceptibles a este fenómeno.
Opsonización en suero y líquido ascítico (LA)
Alteraciones en la opsonización, fenómeno que
permite reducir la carga microbiana tras un inóculo
bacteriano en fluidos como suero o líquido ascítico,
están presentes en la mayoría de los pacientes con
disfunción hepática. Este fenómeno se explicaría
esencialmente por un déficit de componentes del
complemento, condicionando una menor capacidad de
los polimorfonucleares para eliminar patógenos. Los
defectos en la opsonización resultan especialmente
relevantes en la patogenia de la PBE.
Complemento
En los pacientes cirróticos es posible encontrar
una concentración sérica de C3 y C4, al igual que la
actividad hemolítica del complemento por vía alterna. Esta hipocomplementemia sería consecuencia de
una síntesis disminuida y de consumo asociado a la
endotoxemia.
Alteraciones funcionales en los neutrófilos
Estudios in vitro han mostrado defectos en la
capacidad fagocítica y en el efecto bactericida de
los neutrófilos en pacientes cirróticos. Ello estaría
relacionado con una disminución en la síntesis de
superóxido por los polimorfonucleares (PMN), y una
menor capacidad de degranulación y menor contenido
intracelular de lisozima y mieloperoxidasa. Este tipo
de alteración inmune podría favorecer tanto infecciones locales como sistémicas en el cirrótico.
Sistema retículo-endotelial
Una parte importante de los cirróticos presentan
una actividad disminuida de este sistema (concentrado principalmente en el hígado), lo que favorece el
ingreso de microorganismos al torrente sanguíneo sistémico desde el sistema portal. Esta problemática, que
podría ser explicada por un déficit de opsoninas, shunt
porto-sistémico o depresión de la función fagocítica
del Sistema Retículo-Endotelial (SER), favorece el
desarrollo de bacteriemias en este grupo de pacientes7.
Infección y respuesta inflamatoria
La infección es capaz de activar distintos mecanismos causantes de daño tisular y disfunción de sistemas, incluyendo la producción de citoquinas como el
factor de necrosis tumoral alfa (TNF α), interleuquina
(IL)-6, e IL-1, las cuales pueden iniciar y propagar
una respuesta inflamatoria causante de cambios en la
272
circulación y en la cascada de coagulación. En este
escenario es factible también una sobreproducción de
óxido nítrico (NO), mediador clave en el desarrollo de
vasodilatación e hipotensión, así como de un estado
de estrés oxidativo intenso.
Estudios han mostrado que los cirróticos pueden
presentar niveles elevados de endotoxinas bacterianas. De la misma manera, pueden tener niveles más
altos de TNF α e IL-6 frente a infecciones bacterianas
iniciales, en comparación con pacientes no cirróticos,
y un marcado perfil proinflamatorio en su respuesta
de citoquinas. Los niveles de proteína C activada,
con efectos antiinflamatorios y antiapoptóticos, se
encuentran reducidos en la cirrosis, situación que se
acentúa en la sepsis y puede contribuir a la gravedad
de la respuesta inflamatoria y de los trastornos microcirculatorios. La producción de NO se encuentra generalmente aumentada en los cirróticos, especialmente
entre aquellos con peor función hepática. Los lipopolisacáridos (LPS) son capaces de inducir a la enzima
óxido nítrico sintetasa, provocando una alta formación
de NO que tendrá consecuencias sobre la hemodinamia (vasodilatación sistémica), coagulación (efecto
antiagregante plaquetario de S-nitrosotioles, su forma
circulante durante la endotoxemia), y producción de
especies reactivas del oxígeno (daño mitocondrial y
estrés oxidativo aumentado)3.
Translocación bacteriana
La translocación bacteriana (TB) corresponde al
proceso por el cual bacterias (o productos bacterianos)
migran desde el lumen intestinal a través de la barrera
mucosa, accediendo a los linfonodos mesentéricos
y al torrente sanguíneo. En el caso de los pacientes
cirróticos, los cambios hemodinámicos asociados a
la cirrosis tienen consecuencias sobre la motilidad intestinal, permeabilidad y microflora. La hiperactividad
del sistema nervioso simpático disminuye la motilidad
intestinal, facilitando la estasia y el sobrecrecimiento
bacteriano. Por otra parte, la hipertensión portal condiciona edema de la pared intestinal y alteración de la
integridad de su función de barrera2. La TB sumada a
las alteraciones inmunológicas descritas previamente
son el sustrato fisiopatológico que explica gran parte
de los cuadros infecciosos bacterianos del cirrótico,
especialmente PBE y bacteriemias.
Infección bacteriana y su relación con las
complicaciones mayores del cirrótico
Infección e insuficiencia renal
La disfunción renal representa una severa complicación estrechamente relacionada con la infección
bacteriana en este grupo de pacientes. Tiene una fuerte
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 271-275
INFECCIONES BACTERIANAS EN EL PACIENTE CIRRÓTICO - C. Muñoz T.
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
connotación pronóstica, debido a que la mortalidad es
francamente mayor en los cirróticos infectados que
desarrollan disfunción renal8. El estado de vasodilatación sistémica (y vasoconstricción renal) con volumen circulante efectivo reducido, propio del paciente
cirrótico, puede verse acentuado por los efectos de
mediadores inflamatorios y vasoactivos asociados a
la infección, que produce la claudicación funcional
del riñón.
Aproximadamente un tercio de los pacientes con
PBE desarrollan insuficiencia renal, habitualmente de
carácter progresivo y frecuentemente fatal pese al control de la infección original8. En el caso de infecciones
bacterianas distintas de la PBE, Terra y cols, reportaron una incidencia similar de insuficiencia renal, pero
generalmente reversible cuando se lograba el control
de la infección. A pesar de esta reversibilidad, el desarrollo de insuficiencia renal se asoció igualmente a
una mayor mortalidad a corto plazo en el grupo de pacientes que la presentó (55% vs 13%). En este mismo
estudio resultó también relevante el valor pronóstico
del índice MELD, donde un valor > 20 representa un
factor predictor independiente de mortalidad. Es posible que el desarrollo de insuficiencia renal identifique
un subgrupo con disfunción hepatocelular avanzada
y más susceptible de presentar otras complicaciones9.
Desde hace una década se conoce que la administración de albúmina es capaz de disminuir la incidencia de insuficiencia renal a un 10% y mejorar la
sobrevida en cirróticos con PBE10. La albúmina actúa
mejorando la función miocárdica y la vasodilatación
sistémica como consecuencia de una efectiva expansión del VCE (que contrarreste la intensa actividad
neurohumoral) y posiblemente la quelación de mediadores proinflamatorios. Frente a esta situación resulta
de interés conocer si estos beneficios son posibles en
pacientes con otro tipo de infecciones. Desafortunadamente, en una comunicación reciente del mismo
grupo, se observó que el uso de albúmina en cirróticos
con infecciones distintas a la PBE no logró demostrar
un aumento en la sobrevida ni reducir la incidencia de
falla renal a pesar de mejorar parámetros de función
circulatoria y renal11.
Infección y hemorragia digestiva
La relación entre infección y hemorragia digestiva
es bastante estrecha en el paciente cirrótico. Por una
parte, la evidencia muestra que la infección bacteriana
y el tratamiento antibiótico son factores independientes predictores de control del sangrado12. Por otro
lado, la hemorragia puede favorecer el desarrollo de
infección en este grupo de pacientes. Estudios iniciales reportaban que 30-65% de pacientes sangrantes
se infectaban dentro de los primeros 4-5 días y que la
mortalidad hospitalaria podía llegar a 39%6.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 271-275
La infección puede favorecer el sangrado variceal
debido al aumento de la presión sinusoidal inducida
por endotelina (estimulada por la endotoxemia), mediador que activa la contracción de las células estrelladas sinusoidales. La sobreproducción de NO, también
estimulada por endotoxinas, induce disfunción plaquetaria debido a la formación de S-nitrosotioles, que
actúan como potentes inhibidores de la agregación
plaquetaria3.
La hemorragia digestiva, como se ha señalado
previamente, es capaz de favorecer el desarrollo de
infecciones bacterianas. La TB puede verse facilitada
por una mayor permeabilidad intestinal vinculada
a fenómenos isquémicos. Se ha propuesto también
que el sobrecrecimiento bacteriano estimulado por la
presencia de sangre endoluminal podría estar también
involucrado6.
Infección y encefalopatía hepática
La infección constituye un conocido factor precipitante de encefalopatía hepática. La hiperamonemia,
derivada principalmente de la actividad de la flora
intestinal, tiene un rol patogénico central, induciendo
acumulación de glutamina en los astrocitos y edema
secundario de éstos13. Evidencia que apunta a que
factores como NO y citoquinas proinflamatorias que
son producidos en relación a la infección tendrían un
efecto modulador de la respuesta a la hiperamonemia.
El mecanismo por el cual esto ocurre no se encuentra
dilucidado, postulándose como alternativas: 1) Inhibición de la neurotransmisión glutaminérgica mediante
el bloqueo de la recaptación de glutamato en los
astrocitos; 2) Aumento en la expresión de receptores
para mediadores benzodiacepina símil; 3) Cambios
en el flujo sanguíneo cerebral, que reflejan una menor
actividad metabólica cerebral o una respuesta vasoconstrictora local a la vasodilatación sistémica; y 4)
Estrés oxidativo con formación de especies oxígenoreactivas capaces de modificar proteínas tisulares y
disminución en la actividad de enzimas antioxidantes
en los astrocitos14.
Debido a su tamaño (15-20 kD), las citoquinas no
son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica
(BHE) y ejercer efecto directamente a nivel cerebral.
Por esta razón se plantean tres posibles “vías de acceso”: 1) Señales desde el tejido periférico inflamado a
través de su inervación por el sistema nervioso autónomo; 2) Transmisión de señales mediante segundos
mensajeros (NO, prostaglandinas), cuyas enzimas sintetizadoras fueron inducidas por citoquinas unidas a
receptores expresados en vasos sanguíneos cerebrales;
y 3) Acción directa de citoquinas sobre el parénquima
cerebral después de cruzar la BHE mediante transporte activo o entrando por áreas carentes de BHE15.
273
INFECCIONES BACTERIANAS EN EL PACIENTE CIRRÓTICO - C. Muñoz T.
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Consideraciones terapéuticas
Resumen
Las infecciones en el cirrótico pueden ser asintomáticas, requiriéndose de una búsqueda activa para
su detección y manejo. El tratamiento de infecciones
urinarias, neumonías y bacteremias no difiere de lo recomendado para la población general. Se deben tener
algunas precauciones respecto al uso de antibióticos:
evitar el uso de aminoglucósidos debido a su mayor
riesgo de nefrotoxicidad en cirróticos; cefoperazona
o derivados, porque están asociados a riesgo de hipoprotrombinemia y sangrado; y estar atento a posibles
interacciones farmacológicas7.
La profilaxis antibiótica en pacientes cirróticos con
sangrado gastrointestinal se encuentra fuertemente
recomendada y es independiente de la presencia o
ausencia de ascitis; debe ser iniciada al momento de
ingreso del paciente sangrante12. La evidencia sugiere
completar un curso de 7 días de antibióticos (quinolona o cefalosporina), siendo recomendable realizar
pancultivo de estos pacientes (incluido líquido ascítico) con el fin de modificar el espectro microbiano y la
duración de la terapia según los hallazgos observados.
Respecto al uso de albúmina, de beneficio demostrado en cirróticos con PBE, no existe evidencia disponible
en la actualidad que muestre clara utilidad en pacientes
afectados por otro tipo de infección11. Otra estrategia
preventiva en estos pacientes es el uso de vacunas, recomendándose ampliamente la vacuna anti-neumocóccica,
debido a la frecuencia y potencial gravedad de la infección por S. pneumoniae; y la vacuna anti-infuenza, ya
que esta infección es capaz de inducir descompensación
y facilitar sobreinfecciones bacterianas7.
Las infecciones bacterianas constituyen una complicación frecuente y severa en pacientes cirróticos
debido a la existencia de alteraciones inmunológicas
diversas, traslocación bacteriana y una mayor respuesta inflamatoria. La producción aumentada de citoquinas proinflamatorias, óxido nítrico y otros mediadores
favorece el desarrollo de otras complicaciones, tales
como deterioro hemodinámico, insuficiencia renal
y encefalopatía hepática. Los efectos hemodinámicos de los mediadores inflamatorios son capaces de
acentuar las alteraciones de la circulación sistémica
y renal propias de la cirrosis. La insuficiencia renal
en pacientes con sepsis no relacionada a peritonitis
bacteriana espontánea tiene mal pronóstico incluso
en casos reversibles y el índice MELD pareciera ser
un buen predictor en este sentido. Estudio recientes
sobre encefalopatía hepática sugieren que la respuesta
inflamatoria y sus mediadores pueden ser importantes
en la modulación de los efectos del amonio sobre el
cerebro en los pacientes con cirrosis. El diagnóstico y tratamiento oportuno de la infección permiten
mejorar el pronóstico en estos pacientes. La relación
entre infección y hemorragia digestiva es estrecha,
fundamentando el uso de antibióticos profilácticos.
El uso de albúmina en cirróticos con infecciones
diferentes a peritonitis bacteriana espontánea no ha
demostrado reducir la incidencia de insuficiencia renal
ni la mortalidad.
Palabras clave: Cirrosis, infección bacteriana,
respuesta inflamatoria, insuficiencia renal, hemorragia
digestiva.
Referencias
1.- Navasa M, Fernández J, Rodés J.
Bacterial infections in liver cirrhosis.
Ital J Gastroenterol Hepatol 1999; 31:
616-25.
2.- Ghassemi S, García-Tsao G. Prevention
and treatment of infections in patients
with cirrosis. Best Pract Res Clin
Gastroenterol 2007; 21: 77-93.
3.- Wong F, Bernardi M, Balk R,
Christman B, Moreau R, García-Tsao G,
et al. Sepsis in cirrhosis: report on the 7th
meeting of the International Ascites Club.
Gut 2005; 54: 718-25.
4.- Fernández J, Navasa M, Gómez J,
Colmenero J, Vila J, Arroyo V, et al.
Bacterial infections in cirrhosis:
epidemiological changes with invasive
procedures an norfloxacin prophylaxis.
274
Hepatology 2002; 35: 140-8.
5.- Navasa M, Rodés J. Bacterial infections
in cirrosis. Liver International 2004; 24:
277-80.
6.- Borzio M, Salerno F, Piantoni L,
Cazzaniga M, Angeli P, Bissoli F,
et al. Bacterial infections in patients
with advanced cirrhosis: a multicentre
prospective study. Digest Liver Dis 2001;
33: 41-8.
7.- Fica A. Diagnóstico, manejo y
prevención de infecciones en pacientes
con cirrosis hepática. Rev Chil Infect
2005; 22: 63-74.
8.- Follo A, Llovet JM, Navasa M, et al.
Renal impairment following spontaneous
bacterial peritonitis in cirrhosis.
Incidence, clinical course, predictive
factors and prognosis. Hepatology 1994;
20: 1495-501.
9.- Terra C, Guevara M, Torre A,
Gilabert R, Fernández J,
Martín-Llahí M, et al. Renal failure
in patients with cirrhosis and sepsis
unrelated to spontaneous bacterial
peritonitis: value of MELD score.
Gastroenterology 2005; 129 (6):
1944-53.
10.- Sort P, Navasa M, Arroyo V, et al.
Effect of intravenous albumin on renal
impairment and mortality in patients
with cirrhosis and spontaneous bacterial
peritonitis. N Engl J Med 1999; 341:
403-9.
11.- Nazar A, Guevara M, Terra C,
Martín-Llahí M, Baccaro ME, Pavesi M,
et al. Effects of albumin administration
in patients with cirrhosis and bacterial
infections other than spontaneous
bacterial peritonitis. a randomized,
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 271-275
INFECCIONES BACTERIANAS EN EL PACIENTE CIRRÓTICO - C. Muñoz T.
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
controlled study. J Hepatol 2009; 50
(Suppl 1): S86.
12.- Bernard B, Grange JD, Khac EN, et al.
Antibiotic prophylaxis for the prevention
of bacterial infections in cirrhotic
patients with gastrointestinal bleeding:
a meta-analysis. Hepatology 1999; 29:
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 271-275
1655-61.
13.- Williams R. Bacterial flora and pathogenesis in hepatic encephalopathy. Aliment
Pharmacol Ther 2007; 25 (Suppl 1):
17-22.
14.- Blei A. Infection, inflammation and
hepatic encephalopathy, synergism
redefined. J Hepatol 2004; 40:
327-30.
15.- Shawcross DL, Davies NA, Williams R,
Jalan R. Systemic inflammatory response
exacerbates the neuropsychological
effects of induced hyperammonemia in
cirrosis. J Hepatol 2004; 40: 247-54.
275
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 276-278
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Fisiopatología de la peritonitis bacteriana espontánea
Gustavo Bresky R.
Profesor Asistente.
Departamento de
Ciencias Biomédicas.
Facultad de Medicina.
Universidad Católica
del Norte.
Recibido: 09 de abril
de 2010
Aceptado: 13 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Gustavo Bresky R.
E-mail: [email protected]
Physiopathology of spontaneous bacterial peritonitis
The spontaneous bacterial peritonitis is the most typical infection in cirrhotic patients being associated
with a bad short and long-term prognosis. The present article tries to review the most important pathophysiological mechanisms in their genesis, with special emphasis on those that favor bacterial translocation
(intestinal bacterial overgrowth and loss of intestinal barrier). Equally, this article analyzes events that
are involved in the worsening of the patient with bacterial peritonitis in course, and the prophylactic and
therapeutic measures resulting from the knowledge of the pathophysiological mechanisms.
Key words: Cirrhosis, spontaneous bacterial peritonitis, infections, physiopathology, bacterial translocation,
portal hypertension.
Introducción
La cirrosis hepática (CH), es considerada la causa
más prevalente de inmunodeficiencia en EE.UU.,
siendo la Peritonitis Bacteriana Espontánea (PBE) la
infección más característica en estos pacientes. Ésta
se presenta en 7-31% de los cirróticos que ingresan a
un hospital1. La PBE se define como la infección del
líquido ascítico previamente estéril en ausencia de un
foco infeccioso intra-abdominal. Operacionalmente
esto corresponde a la presencia en el líquido ascítico
de cultivos positivos (monomicrobianos) y presencia
de reacción inflamatoria evidenciada por la existencia
de ≥ 250 PMN/mm3. Ante la dificultad de obtener cultivos (+) en la práctica clínica diaria, se puede asimilar
a esta condición una situación en la que no se cumplen
exactamente los criterios de PBE; la ascitis neutrocítica con cultivo negativo (Cultivo (-) y PMN ≥ 250/
mm3). Ambas condiciones se asocian a un mal pronóstico, con importantes tasas de mortalidad durante el
episodio agudo y en el seguimiento posterior. Conocer
los mecanismos fisiopatológicos involucrados en el
desarrollo de la PBE y aquellos que incrementan el
daño producido en el individuo que la padece, permite establecer estrategias racionales de prevención
y tratamiento. El presente artículo tiene por objeto
revisar las condiciones que facilitan la génesis de la
PBE y los mecanismos generadores de daño en estos
pacientes, asociándolos a acciones lógicas tanto en la
esfera profiláctica como terapéutica.
Llegada de bacterias al líquido ascítico
La mayoría de los casos (67%) de PBE se produce
por bacilos aeróbicos Gram (-) de origen entérico2.
276
Por ello, para que se produzca la infección ascítica
será necesario que estos microorganismos traspasen
del lumen intestinal al líquido ascítico, superando
los mecanismos defensivos que en condiciones normales evitan esta situación. Uno de los primeros, y
probablemente más importantes pasos para que ello
ocurra es la denominada Translocación Bacteriana
(TB). Ella consiste en el paso de bacterias viables
desde el lumen del tubo digestivo a los linfonodos
mesentéricos. Posteriormente, desde los linfonodos,
los microorganismos pueden migrar hacia la circulación sistémica y al líquido ascítico. Los elementos
cruciales para que se produzca TB son la existencia de
Sobrecrecimiento Bacteriano (SB), la alteración en la
barrera intestinal y la inmunosupresión. Respecto del
primer aspecto se sabe que concentraciones cecales
sobre 108 bacterias/g incrementan la TB3. El SB es
más frecuente entre los cirróticos con prevalencias
que varían entre un 30-70%. Es especialmente alto en
los pacientes Child-Pugh C y en aquellos con ascitis.
Entre las condiciones involucradas en el desarrollo de
SB en los cirróticos están la existencia de hipomotilidad intestinal4 (< clearence bacteriano), la secreción
reducida de ácidos biliares y la inmunodeficiencia
local. En la CH se han demostrado alteraciones en la
coordinación motora del intestino delgado generando
un tránsito más lento (asociado a daño oxidativo de la
mucosa, activación del sistema nervioso simpático e
incremento de producción de óxido nítrico)5. Por otro
lado, los ácidos biliares tienen actividad antibacteriana
y la IgA inhibe la adherencia bacteriana a la superficie
mucosa. En la CH existe menor secreción tanto de
ácidos biliares como de IgA secretora, perdiéndose
estos mecanismos defensivos2,6. Igualmente se han
descrito como factores contribuyentes de SB una ma-
FISIOPATOLOGÍA DE LA PBE - G. Bresky R.
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
yor frecuencia de abuso de alcohol y de hipocloridria
asociada al uso de antisecretores en estos pacientes.
El segundo aspecto que influye en el desarrollo de TB
es la alteración de la barrera intestinal. Esta última no
debe entenderse exclusivamente como una barrera
física establecida por los enterocitos y sus uniones
intercelulares; si no que ésta también está determinada por elementos “inhibidores de penetración” como
la existencia del “surfactante intestinal” (monocapa
fosfolipídica en la superficie intestinal) y la capa superficial de bacterias anaeróbicas, entre otras. Ambas
dificultan la adherencia de los aerobios (paso inicial
de la TB) a la superficie mucosa intestinal. Otro
elemento que juega un papel en el incremento de la
permeabilidad de la mucosa intestinal es el estrés oxidativo que altera el borde en cepillo y los mecanismos
de transporte de los enterocitos5. Igualmente, los pacientes cirróticos con hipertensión portal e hiperemia
esplácnica presentan edema de la mucosa y submucosa (mayor permeabilidad) y respuesta inmune mucosa
deficiente determinada por alteraciones a nivel de
vénulas esplácnicas del rodamiento celular (rolling),
adherencia, y migración de los macrófagos10. Todas
estas condiciones permiten que se produzca TB. El
traspaso de componentes bacterianos como endotoxinas incrementan la producción de TNFα y óxido nítrico produciendo estrés oxidativo y daño en la mucosa
intestinal con el consiguiente nuevo incremento de
la permeabilidad5. Finalmente, los pacientes con CH
presentan otras inmunodeficiencias que facilitarán la
llegada de enterobacterias al líquido ascítico. En ellos
existe menor capacidad de eliminar bacterias en sangre (disminución de la capacidad bacteriostática, de la
opsonización y disminución de la fagocitosis asociado
a disfunción de los neutrófilos) y, posteriormente, una
disfunción del sistema retículoendotelial hepático7.
Respuesta defensiva a la infección y
daño sistémico
La llegada de las bacterias al líquido ascítico induce la activación de mecanismos defensivos humorales, fundamentalmente mediados por complemento.
En CH (especialmente en etapas avanzadas) existe
menor síntesis de complemento, haciendo esta línea
defensiva menos efectiva. Además, cuando en forma
repetida ocurre traspaso de bacterias al líquido ascítico se activa reiteradamente el sistema, consumiendo
complemento y generando disminución de su efectividad. Por otro lado, en el proceso de eliminación de
las bacterias es importante la opsonización. Cuando
la concentración proteíca en el líquido ascítico es
baja, ésta disminuye. Por ello, en pacientes con contenido de proteínas ascíticas < 1 g/dl es más probable
presentar un primer episodio de PBE (24 vs 4% en
seguimiento a 3 años)8. Igualmente, mientras mayor
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 276-278
sea la profundidad del daño hepático hay más probabilidad de que desarrollen PBE. Las bacterias y sus
componentes pueden desregular en el huésped la síntesis de proteínas pro y anti-inflamatorias generando
daño tisular, cambios hemodinámicos y “parálisis”
del sistema inmune. En estos casos el incremento de
sub-poblaciones de monocitos genera una importante
liberación de TNFα, IL-6, VEFG y otras citoquinas
proinflamatorias2. En modelos experimentales de
cirrosis y PBE se han relacionado niveles elevados
de endotoxinas a deterioro circulatorio, caracterizado
por disminución de la presión arterial, hiporeactividad
vascular y disminución de la resistencia vascular sistémica. Probablemente los componentes bacterianos
estimulan una mayor producción de TNFα, lo que a
su vez generaría la síntesis de óxido nítrico, agravando la vasodilatación periférica característica de estos
pacientes2. Secundario a lo anterior, se estimula la
activación de sistemas endógenos vasoactivos. El conjunto de estas alteraciones vasculares puede generar,
además, daño renal.
Posibles medidas derivadas del conocimiento
de los mecanismos fisiopatológicos
Hemos establecido que para el desarrollo de PBE
es importante SB y TB. Por ello, contrarrestar el SB es
una estrategia profiláctica eficaz. Así se ha demostrado
que el uso de norfloxacino (quinolona pobremente
absorbida) permite prevenir el desarrollo de un primer
episodio en pacientes de alto riesgo (≤ 1 g proteínas/dl
ascitis; bilirrubina > 3 g/dl; plaquetas < 98.000/mL);
un segundo episodio en quienes han presentado uno
anterior y en condiciones de mayor permeabilidad e
inmunosupresión más intensa (hemorragia digestiva).
El problema de esta medida es que con el uso a largo
plazo de quinolonas se pueden seleccionar cepas resistentes y se incrementa la probabilidad de PBE por
Gram (+). Por ello se han desarrollado otras estrategias dentro de las que destaca el uso de proquinéticos.
Estudios han mostrado la utilidad de cisaprida y propranolol en cirróticos, permitiendo disminuir el tránsito intestinal y la concentración de bacterias en yeyuno9. Otros estudios han administrado a cirróticos con
ascitis ácidos biliares conjugados, logrando disminuir
el SB e incrementando la sobrevida de los pacientes6.
En relación a la capacidad de las enterobacterias para
translocar, se han realizado estudios utilizando probióticos asociados a antioxidantes y otros con pentoxifilina (anti TNFα) que disminuyen TB10. Por otro lado,
estudios recientes en pacientes con colitis ulcerosa se
ha probado el uso de preparaciones de fofatidilcolina,
generando una capa hidrofóbica (“surfactante intestinal”), y mejorando la actividad inflamatoria intestinal
gatillada, al parecer, por estímulos bacterianos. Esta
línea de trabajo podría ser interesante de evaluar en
277
FISIOPATOLOGÍA DE LA PBE - G. Bresky R.
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
modelos de cirrosis. Otro frente posible es el de mejorar la capacidad de opsonización del líquido ascítico.
Para ello podría ser útil el tratamiento diurético que
incrementará la concentración de proteínas en el líquido ascítico. Además, debe recordarse que 65-90%
de los pacientes cirróticos presentan algún grado de
desnutrición y ésta se asocia a inmunosupresión, que
es un elemento importante en el desarrollo de PBE.
Por ello, mantener buenas condiciones nutricionales
en estos pacientes también parece recomendable. Por
otro lado, las alteraciones circulatorias de la PBE se
asocian a insuficiencia renal y muerte. Se ha demostrado que pacientes de mayor riesgo (Bilirrubinemia >
4 mg/dl; BUN > 30 mg/dl y/o Creatininemia > 1 mg/
dl) cuando cursan PBE tienen menos posibilidades de
desarrollar insuficiencia renal y morir11 si se utiliza en
ellos albúmina humana, la que actuaría mejorando el
volumen plasmático efectivo y la disfunción cardíaca.
Referencias
1.- Caly WR, Strauss E. A prospective study
of infections in patients with cirrosis. J
Hepatol 1993; 18: 353-8.
2.- Albillos A, de la Hera A, Álvarez-Mon
M. Experimental models of spontaneous
bacterial peritonitis. Such J, Guarner C,
Runyon B. Pathogenesis and clinical features of spontaneous bacterial peritonitis.
Ascitis & Renal Dysfunction in Liver
Disease; Capítulos 33 y 34: 411-33.
3.- Berg RD. Inhibition of Escherichia coli
translocation from the gastrointestinal
tract by the normal cecal flora in gnotobiotic or antibiotic decontamined mice.
Infect Inmun 1980; 29: 1073-81.
4.- Chesta J, Defilippi C, Defilippi C.
Abnormalities in proximal small bowel
278
5.-
6.-
7.-
8.-
Resumen
La peritonitis bacteriana espontánea es la infección
más característica del cirrótico, asociándose a un mal
pronóstico a corto y mediano plazo. El presente artículo pretende revisar los mecanismos fisiopatológicos
más importantes en su génesis, con especial énfasis
en aquellos que favorecen la translocación bacteriana
(sobrecrecimiento bacteriano y pérdida de barrera
intestinal). Igualmente se analizan los eventos involucrados en el agravamiento del paciente con peritonitis
bacteriana en curso, y las medidas profilácticas y
terapéuticas que se derivan del conocimiento de los
mecanismos fisiopatológicos.
Palabras clave: Cirrosis, peritonitis bacteriana
espontánea, infecciones, fisiopatología, translocación
bacteriana, hipertensión portal.
motility in patients with cirrhosis.
Hepatology 1993; 17: 828-32.
Chiva M, Guarner C, Peralta C, et al.
Intestinal mucosal oxidative and
bacterial translocation in cirrhotic rats.
Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15:
145-50.
Lorenzo-Zúñiga V, Bartoli R, Planas R,
et al. Oral bile acids reduce bacterial
overgrowth, bacterial translocation, and
endotoxemia in cirrhotic rats. Hepatology
2003; 37: 551-7.
Rimola A, Soto R, Bory F, et al.
Reticuloendothelial system phagocytic
activity in cirrhosis and its relation to
bacterial infections and prognosis.
Hepatology 1984; 4: 53-8.
Llach J, Rimola A, Navasa M, et al.
Incidence and predictive factors of first
episode of spontaneous bacterial peritonitis in cirrosis with ascites: relevance
of ascites fluid protein concentration.
Hepatology 1992; 16: 724-7.
9.- Pardo A, Bartoli R, Lorenzo-Zúñiga V,
et al. Effect of cisapride on intestinal
bacterial overgrowth and bacterial translocation in cirrhosis. Hepatology 2000;
31: 858-63.
10.- Albillos A, de la Hera A. Multifactorial
gut barrier failure in cirrosis and bacterial
translocation: working out probiotic and
antioxidants. Hepatology 2002; 37: 5236.
11.- Sort P, Navasa M, Arroyo V. Effect of
intravenous albumin on renal impairment
and mortality in patients with cirrhosis
and spontaneous bacterial peritonitis.
N Engl J Med 1999; 34: 403-9.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 276-278
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 279-281
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
La reinfección por virus de la hepatitis C
en el post-trasplante hepático
Carlos Benítez G.
Liver transplantation and hepatitis C virus reinfection
Hepatitis C Virus re-infection is an universal event after liver transplantation, a fact that determines the
prognosis of the graft and the receptor, limiting the survival of both. An adequate monitoring of the risk
factors and the progress of the receptor allows for the administration of a treatment before or after liver
transplantation which, eventually, may eliminate the presence of the virus. However, currently antiviral
treatment still has a limited efficacy and a frequent toxicity, which contributes even more to its low efficacy.
In this article we present basic concepts on the importance of this condition, and how to choose the best
timing and circumstances for the reasonable administration of available therapies against hepatitis C virus
re-infection and its consequences, according to available evidence.
Key words: Liver transplantation, hepatitis C virus, reinfection.
Introducción
La hepatopatía crónica, debido a la infección por
virus de la hepatitis C (VHC) es la principal indicación de trasplante hepático (TH) en el mundo1. Lejos
de ser una solución definitiva, el TH significa el inicio
de una serie de nuevos desafíos para los hepatólogos.
De hecho, tras el TH, en 100% de los pacientes la
infección recurre2 y luego de cinco años, hasta el 30%
de los trasplantados por esta indicación presentan nuevamente una cirrosis hepática1. De éstos, el 60% sufre
una descompensación a los 3 años de seguimiento, lo
cual implica una supervivencia estimada de menos de
10% a los 3 años3. En conjunto, todo esto comporta un
pronóstico inferior al de cualquier otra indicación de
TH4. En el presente artículo intentaremos destacar los
aspectos más relevantes e indispensables de la reinfección por VHC tras el TH, abarcando desde el período
pre-trasplante hasta la evaluación del re-trasplante.
Tratamiento pre-TH
Puesto que la reinfección por el VHC es universal,
se ha planteado que una carga viral negativa al momento del trasplante reduciría el riesgo y la severidad
de ésta. Con este fin, el tratamiento antiviral debiera
ser administrado durante un período razonable previo
al trasplante, de manera tal que permita alcanzar una
respuesta apropiada al tratamiento. La toxicidad de
éste es otro escollo a superar y es de esperar que sea
mayor cuanto más deteriorados estén nuestros pa-
Unidad de Trasplante
Hepático, Departamento de Gastroenterología, Hospital Clínico de
la Pontifica Universidad
Católica de Chile.
Recibido y Aceptado:
21 de abril de 2010
Correspondencia a:
Carlos Benítez
Marcoleta 367,
Santiago.
Fono: 3543820.
E-mail:
[email protected]
cientes, siendo además, una limitante a la eficacia del
tratamiento. Así, en base a los estudios disponibles,
sabemos que cuando se utiliza en pacientes cirróticos,
globalmente, su eficacia no va mucho más allá del
30%, pudiendo ser tan baja como 7% en cirróticos
descompensados con genotipo 15,6. Además, sólo
una fracción de los potenciales beneficiarios de esta
intervención cumple con los criterios de inclusión
empleados en la literatura, reduciéndose aún más la
aplicabilidad de la intervención7. Sin embargo, los ensayos de tratamiento antiviral en pacientes cirróticos
nos han enseñado lecciones valiosas. Primero, que el
tratamiento es factible y, que en una fracción variable
de casos, permite eliminar la infección de manera
permanente. En caso de un TH posterior, esto permite
un injerto libre de infección por VHC (con todas las
ventajas que ello conlleva). No obstante, el tratamiento con interferón-ribavirina no está exento de riesgos y
aumenta en 3 veces el riesgo de infecciones y 2 veces
el riesgo de mortalidad por infecciones5. En resumen,
pese a que el tratamiento antiviral es factible en pacientes cirróticos enlistados para TH, su aplicabilidad,
efectividad y efectos adversos asociados, representan
una dificultad adicional para una fracción importante
de los potenciales beneficiarios de esta estrategia.
Pronóstico tras el TH
Como se mencionó, la reinfección por VHC conlleva un pronóstico peor para el injerto y el receptor
que otras indicaciones de TH. Sin embargo, el grupo
de pacientes re-infectados por VHC es heterogéneo
279
HEPATITIS C Y TRASPLANTE HEPÁTICO - C. Benítez G.
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
y no todos progresarán de igual manera. Así, se
han identificado como factores independientemente
relacionados con una supervivencia reducida: 1) Fibrosis ≥ 2,12 meses post TH (clasificación de Ishak);
2) Recurrencia histológica clínicamente significativa
durante el primer año post TH; 3) Edad del donante
mayor de 50 años; 4) Hepatocarcinoma previo al TH;
5) Rechazo celular agudo durante los primeros 3 meses post TH8. Es necesario destacar que la asociación
con rechazo celular agudo parece deberse al menos, en
parte, al aumento de la inmunosupresión, sobre todo
al uso de bolos de esteroides y OKT31,9. Asimismo,
el número de episodios de rechazo también ha sido
descrito como un factor relevante en el curso de la reinfección10. La identificación de estos factores permite
no solamente predecir el curso de la reinfección, sino
seleccionar mejor los injertos para los potenciales receptores de un TH y evaluar a aquellos pacientes que
con mayor probabilidad se beneficiarán de tratamiento
antiviral en el post-trasplante.
Tratamiento inmunosupresor y curso
de la reinfección
El uso de esteroides en bolos en el tratamiento
del rechazo celular agudo en pacientes reinfectados
limita la supervivencia del injerto y del receptor11.
Es por lo tanto, de esperar que la administración de
inmunosupresión (IS) sin esteroides sea de beneficio,
sin embargo, esta hipótesis ya ha sido evaluada por
Kato y cols, en un estudio aleatorizado comparando
un esquema de IS libre de esteroides con otro convencional en pacientes con reinfección por VHC, sin
que se registraran diferencias en la biopsia al año de
seguimiento ni en el curso de los pacientes12. En un
meta-análisis reciente que incluyó 19 ensayos aleatorizados se observó que el uso de IS sin esteroides reduce el riesgo de recurrencia de la reinfección por VHC,
pese a que ningún estudio individual llegó a esta
conclusión13. Por otro lado, otro estudio prospectivo
reciente evaluó, dos estrategias en el uso de esteroides
en pacientes trasplantados por VHC: una retirada rápida a los 3 meses post trasplante y una retirada lenta
que se completaba a los 25 meses post TH. La biopsia
a 1 año post TH mostró fibrosis avanzada en 42,1%
de los pacientes con retirada rápida y en 7,6% de los
pacientes con retirada lenta (p = 0,003); y a los dos
años, la supervivencia libre de fibrosis avanzada fue
de 60,8% en el grupo de retirada rápida y 93,7% en el
grupo de retirada lenta (p = 0,002)14.
En relación con el uso de anticalcineurínicos,
aunque no se ha demostrado que exista alguna diferencia al usar ciclosporina vs tacrolimus en pacientes
reinfectados, vale la pena considerar un estudio de
Sugawara en el cual pacientes en los que hubo un fracaso del tratamiento antiviral post TH, se cambió la IS
280
de tacrolimus a ciclosporina, con lo cual se consiguió
la negativización del virus en 5 de 8 pacientes15. Otra
estrategia inmunosupresora ampliamente utilizada es
el uso de terapias linfodepletivas, entre éstas, el uso de
OKT3 es reconocido como deletéreo desde el punto
de vista de la gravedad de la recurrencia1. También
alemtuzumab ha sido asociado a una mayor gravedad
de la recurrencia16.
Finalmente, los inhibidores del receptor de interleuquina-2 parecen tener un efecto neutro sobre la
recurrencia1.
Tratamiento antiviral post-TH
Existen 2 estudios aleatorizados que evaluaron el
efecto del tratamiento precoz en el curso de la recidiva
de la reinfección por VHC. Uno de ellos evaluó la efectividad del uso de peginterferón alfa-2a vs placebo en
la fase precoz (3 semanas) previo a la recurrencia de la
hepatitis, es decir, a manera de profilaxis. El segundo
evaluó la misma estrategia una vez certificada la recidiva de la hepatitis viral en pacientes trasplantados hace
aproximadamente 6-60 meses. Sólo el 8% de aquellos
incluidos en el ensayo de profilaxis y 12% en el ensayo
de tratamiento tuvieron una respuesta viral sostenida
(RVS)17. De esta manera el tratamiento precoz/profiláctico, pese a ser tolerado, es de una eficacia pobre.
Otra alternativa es administrar tratamiento antiviral
una vez exista una recurrencia bien establecida. Existe consenso en que el tratamiento antiviral debe ser
administrado cuando la fibrosis alcanza un grado de
2 o más según la clasificación de Scheuer, habiéndose
descartado el rechazo, la obstrucción biliar, sepsis,
enfermedades autoinmunes y otras contraindicaciones
del tratamiento antiviral2. Esta alternativa es capaz de
inducir una RVS en alrededor de un tercio de los pacientes1, sobre todo cuando la alternativa utilizada es
peginterferón-rivabirina. Un importante predictor de
RVS es la respuesta virológica precoz (RVP), definida
como una caída en el ARN viral al menos 2 log a la
semana 12 de tratamiento. Sólo el 50% de aquellos
que consiguen una RVP consiguen una RVS y ningún paciente que no alcance una RVP consigue una
RVS18. Factores asociados con mala respuesta son:
1) Genotipo 1; 2) Ausencia de RVP; 3) Sexo masculino; 4) Carga viral basal elevada; 5) Resistencia insulínica y; 6) El ajuste de la dosis de la terapia antiviral
por mala tolerancia. Por otro lado, un factor asociado
con un tratamiento exitoso es la respuesta virológica
rápida (RVR), definida como una carga viral negativa
tras 4 semanas de tratamiento18.
Re-trasplante hepático (re-TH)
El re-TH se asocia a un pronóstico inferior que el
TH primario; en el caso de la recurrencia del VHC la
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 279-281
HEPATITIS C Y TRASPLANTE HEPÁTICO - C. Benítez G.
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
supervivencia al año es del 60%, lo cual es similar a
otras indicaciones de re-TH2. Entre las características
propias del donante que se relacionan con la supervivencia del receptor tras el re-TH, se cuentan: la edad,
la causa de la falla del injerto, la donación tras muerte
cardíaca, y el MELD al retrasplante, entre otras19.
Tras el re-TH, factores asociados con mortalidad son
la edad del receptor, un MELD mayor a 25, intervalo
entre el TH y el re-TH menor a un año y un tiempo de
isquemia tibia mayor o igual de 75 minutos20. Por lo
anterior, la indicación de re-TH es una decisión difícil
y debe ser tomada cuidadosamente.
Resumen
La reinfección por el virus de la hepatitis C es un
evento universal tras el trasplante hepático, hecho
Referencias
1.- Watt K, Veldt B, Charlton M. A practical
Guide to the management of HCV infection following liver transplantation. Am J
Transpl 2009; 9: 1707-13.
2.- Burra P. Hepatitis C. Semin Liver Dis
2009; 29: 53-65.
3.- Berenguer M. Natural history of recurrent
hepatitis C. Liver Transpl 2002; 8: S14-8.
4.- Forman L, Lewis J, Berlin J, Feldman H,
Lucey M. The association between
hepatitis infection and survival after
orthotopic liver transplantation. Gastroenterology 2002; 122: 889-96.
5.- Iacobellis A, Siciliano M, Perri F,
Annicchiarico B, Leandro G, Caruso N,
et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin
in patients with hepatitis C virus and decompensated cirrosis: A controlled study.
J Hepatol 2007; 46: 206-12.
6.- Forns X, García-Retortillo M,
Serrano T, Feliu A, Suárez F,
de la Mata M, et al. Antiviral therapy of
patients with decompensated cirrosis to
prevent recurrence of hepatitis C after
liver transplantation. J Hepatol 2003; 39:
389-96.
7.- Crippin J, McCashland T, Terrault N,
Sheiner P, Charlton M. A pilot study of
the tolerability and efficacy of antiviral
therapy in hepatitis C virus-infected
patients awaiting liver transplantation.
Liver Transpl 2002; 8: 350-5.
8.- Gallegos-Orozco J, Yosephy A,
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 279-281
9.-
10.-
11.-
12.-
13.-
que marca el pronóstico del injerto y su receptor,
limitando la supervivencia de ambos. Una adecuada
monitorización de los factores de riesgo y de la evolución de los receptores permite instaurar terapias
antes o después del trasplante hepático que, eventualmente, permiten eliminar la presencia del virus.
Sin embargo, hoy en día el tratamiento antiviral aún
tiene una eficacia limitada y una toxicidad frecuente,
lo que limita aún más su efectividad. A continuación,
se intenta entregar conceptos fundamentales acerca de
la importancia del problema y cómo elegir los mejores
momentos y situaciones para administrar las terapias
disponibles contra la reinfección por el virus de la
Hepatitis C y sus consecuencias de manera racional
según la evidencia disponible.
Palabras clave: Trasplante hepático, virus de la
hepatitis C, reinfección.
Noble B, Aqel B, Byrne T, Carey E,
et al. Natural history of post-liver transplantation hepatitis C: A review of factors that may influence its course. Liver
Transpl 2009; 15: 1872-81.
Neumann UP, Berg T, Bahra M,
Seehofer D, Langrehr JM, Neuhaus R,
et al. Fibrosis progression after liver
transplantation in patients with recurrent
hepatitis C. J Hepatol 2004; 41: 830-6.
Prieto M, Berenguer M, Rayon JM,
Cordoba J, Arguello L, Carrasco D, et al.
High incidence of allograft cirrhosis in
hepatitis C virus genotype 1b infection
following transplantation: relationship
with rejection episodes. Hepatology
1999; 29: 250-6.
Charlton M, Seaberg E. Impact of immunosuppression and acute rejection on
recurrence of hepatitis C: results of the
National Institute of Diabetes and Digestive and kidney Disease Liver Transplantation Data Base. Liver Transplant Surg
1999; 5: S107-14.
Kato T, Gaynor JJ, Yoshida H, et al.
Randomized trial of steroid-free induction versus corticosteroid maintenance
among orthotopic liver transplant recipients with hepatitis C virus: impact on
hepatic fibrosis progression at one year.
Transplantation 2007; 84: 829-35.
Segev DL, Sozio SM, Shin EJ, et al.
Steroid avoidance in liver transplantation: meta-analysis and meta-regression
of randomized trials. Liver Transpl 2008;
14: 512-25.
14.- Vivarelli M, Burra P, La Barba G, et al.
Influence of steroids on HCV recurrence
after liver transplantation: a prospective
study. J Hepatol 2007; 47: 793-8.
15.- Sugawara Y, Kaneko J, Makuuchi M.
Cyclosporine A for a treatment of hepatitis C virus after liver transplantation.
Transplantation 2006; 82: 579-80.
16.- Marcos A, Eghtesad B, Fung JJ,
Fontes P, Patel K, Devera M, et al.
Transplantation 2004; 78: 966-71.
17.- Chalasani N, Manzarbeitia C,
Ferenci P, Vogel W, Fontana RJ,
Voigt M, et al. Peginterferon alfa-2ª for
hepatitis C after liver transplantation: two
randomized, controlled trials. Hepatology
2005; 41: 289-98.
18.- Hanouneh IA, Miller C, Aucejo F,
López R, Quinn MK, Zein NN, et al.
Recurrent hepatitis C after liver transplantation: on-treatment prediction of
response to peginterferon/ribavirin therapy. Liver Transpl 2008; 14: 53-8.
19.- Northup PG, Pruett TL, Kashmer DM,
Argo CK, Berg CL, Schmitt TM. Donor
factors predicting recipient survival after
liver retransplantation: the retransplant
donor risk index. Am J Transplant 2007;
7: 1984.
20.- Ghabril M, Dickson R, Weisner R.
Improving outcomes of liver transplantation: an analysis of trends and impact of
hepatitis C infection. Am J Transplant
2008; 8: 404-11.
281
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 282-283
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Profilaxis peritrasplante hepático: enfoque general
¿Descontaminación intestinal selectiva?
José Miguel Valera M.
Hospital San Juan de
Dios, La Serena.
Universidad Católica
del Norte.
Recibido: 09 de abril
de 2010
Aceptado: 13 de abril
de 2010
Correspondencia a:
José Miguel Valera M.
Fono: 051-228110
E-mail: valeramillas@
yahoo.com
Peri-transplantation prophylaxis: general approach. Selective intestinal
decontamination?
In patients undergoing liver transplantation strict measures of study and prevention of bacterial infections
are required. There is no evidence supporting supports selective intestinal decontamination, which can even
contribute to the selection of resistant bacteria. Further randomized clinical trials are needed to support the
use of prebiotics and probiotics that could benefit these patients.
Key words: Intestinal decontamination, liver transplantation prophylaxis, liver transplantation infections.
En la etapa pre-trasplante hepático (TH) deben
evaluarse en el candidato a receptor las enfermedades
infecciosas previas, alergias a antibióticos, exposiciones (viajes, contacto con animales), vacunaciones
recibidas y tratamiento odontológico para posibles
focos sépticos dentarios.
Se debe estudiar al postulante con serología para
Citomegalovirus (CMV), Epstein Barr, Herpes simplex, Varicela zoster, Toxoplasma gondii, Treponema
pallidum, VIH, y Rx de tórax para objetivar su condición inmunitaria y definir una eventual primoinfección
o reactivación de infección pasada en la evolución
clínica posterior. El calendario de vacunaciones debe
incluir Haemophilus, VHA, VHB, Influenza y Pneumococo. La mayor frecuencia de infecciones bacterianas
en estos pacientes ha planteado la profilaxis antibacteriana peri operatoria y la descontaminación intestinal
selectiva (DIS).
En la cirrosis se producen una serie de cambios
asociados con la flora intestinal (sobrecrecimiento
bacteriano) y con trastornos inmunológicos, los que
están estrechamente relacionados entre sí. A través de
la translocación bacteriana a localizaciones extraintestinales la inmunidad se ve afectada y, a su vez, las
alteraciones de ésta favorecen el sobrecrecimiento,
potenciándose así ambos procesos.
La translocación bacteriana tiene un rol importante
en el desarrollo de infecciones en la insuficiencia hepática fulminante, cirrosis y TH. Incluso la translocación de fragmentos del ADN de bacterias intestinales
favorecería una excesiva respuesta inmunológica con
el consiguiente daño celular, renal y hemodinámico,
destacando el papel de citoquinas como TNFα, IL6 y
del óxido nítrico.
282
En este sentido se han propuesto y estudiado protocolos de DIS, particularmente hacia bacilos aerobios
Gram (-) para evitar la translocación bacteriana, incluyendo también profilaxis antifúngica para Cándida
spp. El tratamiento se ha iniciado tan precoz como al
ingreso a la lista de TH o algunos días previo a éste,
extendiéndose hasta un mes post cirugía, con el fin de
prevenir la endotoxinemia peri-operatoria que pudiera
comprometer la función del injerto y gatillar infecciones. Sin embargo, su valor se ha discutido por el riesgo de seleccionar flora y el eventual incumplimiento
de algunos pacientes menos motivados considerando
la habitual larga lista de espera de la cirugía.
En un trabajo reciente en 149 receptores de TH
(Losada y cols), se encontró una incidencia de 73%
de infecciones en 90 días, principalmente en el primer
mes y de causa bacteriana. Todos los pacientes habían
sido sometidos a DIS con quinolonas (norfloxacino)
y se destacó como principal factor de riesgo la cirugía
mayor a cinco horas y la predominancia de cocos
Gram (+) en 78% de las infecciones, siendo 39% de
los Gram (-) identificados resistentes a quinolonas.
Otro estudio randomizado y controlado de Hellinger
y cols, en 80 pacientes no encontró beneficio significativo con el uso de DIS en la tasa de infección,
mortalidad ni costo económico asociado.
En relación a meta-análisis de esta terapia, Safdar
y cols, confirmaron la reducción de infecciones por
Gram (-) post TH, pero no la incidencia global de
éstas. En otro estudio más reciente de Gurusamy y
cols, de Cochrane Library, que incluyó 614 pacientes
sometidos a TH, no se encontró diferencia estadísticamente significativa a favor del uso de DIS con los
grupos controles, más aún, se asoció a mayor inciden-
PROFILAXIS PERI-TRASPLANTE HEPÁTICO - J. M. Valera M.
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
cia de infecciones bacterianas y estadía hospitalaria
en comparación con otros grupos en que se usaron
prebióticos y probióticos. Se concluyó que el uso de
éstos podría ser más beneficioso en la disminución de
infecciones bacterianas, no obstante, son necesarios
más estudios controlados con placebo.
Por otro lado, entre 33% y 68% de los receptores
de TH presenta infección bacteriana con la consecuente morbilidad, siendo ésta la causa del 20% de
mortalidad entre ellos. En el primer mes post-TH las
infecciones se deben a bacterias de foco quirúrgico,
pulmonar, urinario, catéteres y a hongos, y no son
frecuentes los gérmenes oportunistas, por lo que resulta fundamental el diagnóstico y tratamiento precoz.
Se indica la profilaxis antimicrobiana habitual desde
la inducción anestésica hasta 48 h postcirugía en diversos esquemas según la flora local de cada centro,
por tratarse de una cirugía compleja y potencialmente
contaminada.
Algunas consideraciones generales acerca de la
profilaxis infecciosa post TH incluyen pautas para
Pneumocystis jiroveci por 6 a 12 meses según el grado
de inmunosupresión con cotrimoxazol forte c/48 hrs.
(alérgicos usar dapsona o pentamidina); Candida spp
con nistatina oral o fluconazol en pacientes de mayor
riesgo; TBC con HIN 300 mg por 9 a 12 meses si
tuvo enfermedad o exposición reciente, Rx sugerente
Referencias
1.- Gurusamy KS, Kumar Y, Davidson BR.
Methods of preventing bacterial sepsis
and wound complications for liver transplantation. Cochrane Database Syst Rev
2008; (4): CD006660.
2.- Arnow PM, Carandang GC, Zabner R,
Irwin ME. Randomized controlled
trial of selective bowel decontamination
for prevention of infections following
liver transplantation. Clinical
Infectious Diseases 1996; 22:
997-1003.
3.- Hellinger WC, Yao JD, Álvarez S,
Blair JE, Cawley JJ, Paya CV, et al.
A randomized, prospective,
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 282-283
o PPD > 5 mm; Aspergillus evitando factores locales (idealmente ambiente protegido, prohibición de
aire acondicionado, polvo, aerosol y mascotas en el
hogar, uso de mascarilla, etc). En el caso de CMV
debe evaluarse situación del receptor (R) (+/-) y del
donante (D), aconsejándose tratamiento preventivo
si antigenemia (pp 65) ≥ 20 núcleos por 200.000 céls
con ganciclovir ev por 14 días. En el caso de Herpes
simplex se recomienda profilaxis en casos D (+)/ R (-)
y reactivaciones de Herpes oral o genital con aciclovir
oral.
Resumen
En pacientes para trasplante hepático (TH), son
prioritarias las medidas de estudio y prevención de
infecciones principalmente bacterianas, no existiendo
evidencia que apoye la descontaminación intestinal
selectiva, la que incluso puede contribuir a la selección de bacterias resistentes. Se requiere mayores
estudios aleatorizados que respalden intervenciones
preventivas con este fin, en especial el uso de pre y
probióticos que pudieran tener un rol beneficioso en
estos pacientes.
Palabras clave: Descontaminación intestinal,
profilaxis trasplante hepático, infecciones trasplante
hepático.
double-blinded evaluation of selective
bowel decontamination in liver
transplantation. Transplantation 2002;
73: 1904-9.
4.- Maring JK, Zwaveling JH, Klompmaker
IJ, van der Meer J, Slooff MJ. Selective bowel decontamination in elective
liver transplantation: no improvement
in endotoxaemia, initial graft function
and post-operative morbidity. Transplant
International 2002; 15: 329-34.
5.- Safdar N, Said A, Lucey MR. The role of
selective digestive decontamination for
reducing infection in patients undergoing
liver transplantation: a systematic review
and meta-analysis. Liver Transplantation 2004; 10: 817-27.
6.- Losada I, Cuervas-Mons V, Millán I,
Dámaso D. Early infection in liver transplant recipients: incidence, severity, risk
factors and antibiotic sensitivity of bacterial isolates. Enferm Infecc Microbiol
Clin 2002; 20: 422-30.
7.- Soriano G, Guarner F. Prevención de la
translocación bacteriana mediante probióticos y prebióticos. Gastroenterol Hepatol
2003; 26 (supl 1): 23-30.
8.- Rayes N, Seehofer D, Theruvath T,
Schiller RA, Langrehr JM, Jonas S,
et al. Supply of pre- and probiotics
reduces bacterial infection rates after
liver transplantation - a randomized,
double-blind trial. Am J Transplant
2005; 5: 125-30.
283
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 284-286
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Infecciones diferentes a la peritonitis bacteriana
espontánea en pacientes con cirrosis
Bruce A Runyon MD.
Professor of Medicine,
Hepatology Section
University of Loma
Linda, Los Angeles,
California, USA.
Recibido y Aceptado:
22 de abril de 2010
Infections other than spontaneous bacterial peritonitis in patients
with cirrhosis
Key words: Infections in cirrhosis, spontaneous empyema, septic arthritis, bacterial meningitis.
Running title: Infections in cirrhosis other than SBP.
Correspondencia a:
Bruce A Runyon MD
E-mail:
[email protected]
Background
Spontaneous bacterial peritonitis (SBP) is the most
recognized and most unique infection that complicates
cirrhosis. However due to the immunodeficiency that
also regularly complicates cirrhosis, these patients are
at risk for many other types of infections, including
non bacterial infections (Table 1)1. Two relatively large prospective studies provide some relative frequencies of bacterial infections2,3. Importantly bacterial
infections increase mortality 2-6 fold and increase
length of stay and cost. Gram-negatives are predominant 62-72%2,3.
Up to 25% of deaths of patients with cirrhosis are
due to bacterial infections4. This figure may be an underestimate due to the probability that many patients
may die at home before they have a chance to be admitted to a hospital. Bacterial infections regularly start
a fatal multiorgan failure syndrome in these patients5.
Prevalence of Bacterial Infections
Up to nearly ½ of hospitalized patients with cirrhosis develop bacterial infection during the hospitalization and > 1/3 of patients hospitalized for decompensation develop one or more bacterial infections during
one year follow-up (Table 2)2,3. SBP and urinary tract
infections (UTIs) were the most common in these two
series2,3. However, in a more recent series, cellulitis
was detected in 19% of patients hospitalized with decompensated cirrhosis; SBP was detected in only 4%6.
Risk factors for cellulitis (abdominal wall and lower
extremities) included skin trauma, homelessness,
obesity, and edema6. The increase of obesity in the US
284
explains part of the increasing frequency of cellulitis.
This infectious complication of cirrhosis is clearly
under-recognized. The author diagnosed cellulitis in
a queen who had been rapidly sequentially seen by
many specialists including two infectious diseases
specialists, who had overlooked the diagnosis.
Urinary Tract Infections
UTIs are also frequently overlooked in patients
with cirrhosis. They are regularly (59%) asymptomatic until the patient is septic7. Pyuria may be absent.
Urine should be cultured even if no neutrophils are
present. This is indeed a treacherous situation that
warrants a high index of suspicion and a low threshold
for culturing urine. Women, in particular women with
primary biliary cirrhosis, are unusually predisposed
with a one year cumulative probability of 35%7.
Urinary bladder catheters are used liberally in
hospitalized patients. At the University of Southern
California Liver Unit, these catheters were viewed
by the senior faculty, Drs Reynolds and Redeker, as
lethal weapons. Bladder catheters were avoided when
possible. Some patients who have a UTI are made
bacteremic by catheter insertion and the associated
urethral trauma. Bladder catheters should be avoided
when possible, except in the intensive care unit in the
setting of gut bleeding or post-operatively. Urine can
be collected more safely without need for a catheter.
In setting where a catheter is viewed as mandatory,
erhaps sterility of urine should be documented prior
to catheter insertion, or a single dose of antibiotic
should be given prior to insertion when time does not
permit culture of urine. Prospective data are needed
regarding this.
INFECCIONES DIFERENTES A LA PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA EN PACIENTES CON CIRROSIS - B. A. Runyon
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Pneumonia
Bacterial pneumonia is surprisingly frequent (~ 25%)
in the two prospective series2,3. Aspiration pneumonia
during alcohol intoxication, coma or variceal hemorrhage may be even more common. Few data are available on aspiration pneumonia in this subset of patients.
Rats with cirrhosis, especially those with ascites, clear
an intratracheal dose of pneumococci poorly compared to controls, and have more bacteremia and higher
mortality8. Fungal pneumonia is also more common in
patients with cirrhosis compared to controls without
cirrhosis; the mortality of fungal pneumonia is 86%
in cirrhosis9.
Spontaneous Bacterial Empyema
The large pleural effusions (hepatic hydrothorax)
that can be seen in cirrhosis due to a defect in the
diaphragm can become infected similar to SBP. This
phenomenon is referred to as spontaneous bacterial
empyema10. The flora are similar to the flora of SBP
and treatment is similar. True empyema is rare in patients with cirrhosis.
Tuberculosis
Tuberculosis is occasionally diagnosed in patients
with cirrhosis, especially in homeless alcoholics.
Tuberculosis can involve the lungs, peritoneal cavity,
meninges or be disseminated. More than ½ of patients
in the US with tuberculous peritonitis have underlying
cirrhosis11.
Staphylococcus aureus
S. aureus nasal carriage is present in 56% of patients with cirrhosis at the time of hospital admission
compared to 13% in controls12. Methicillin resistance
was also more common in patients with cirrhosis.
This organism is being reported more frequently in
patients with cirrhosis, due to nasal carriage, quinolone selective intestinal decontamination and increasing
use of indwelling intravascular catheters in intensive
care units.
Dental Sepsis
Patients with cirrhosis are frequently poor and unable to afford dental hygiene treatments. It is common
to have to remove all of the patient’s teeth prior to
liver transplantation in order to avoid post-operative
sepsis due to dental abscesses. Even in the absence of
the immunosuppression needed after transplantation,
some patients may develop recurrent sepsis due to
dental abscesses13.
Septic Arthritis
Septic arthritis, even with gram-negative organisms, has been reported in cirrhosis14. Insertion of
metal or plastic joint replacements should be avoided.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 284-286
Table 1. Infections other than spontaneous bacterial peritonitis
that commonly complicate cirrhosis
Urinary tract infections, especially in women, especially in primary biliary
cirrhosis
Bacterial pneumonia
Cellulitis
Spontaneous bacterial empyema
Tuberculosis of many sites
Nasal carriage of S. aureus and infection with S. aureus
Dental abscess
Septic arthritis
Subacute bacterial endocarditis
Vibrio sepsis
Disseminated fungal infection
Meningitis
Fournier’s gangrene
Table 2. Relative frequency of bacterial infections in patients
with cirrhosis
Strauss
Borzio
Cumulative probability
47% in
1 hospitalization
34% in 1 year
Spontaneous bacterial peritonitis
40%
Urinary tract infection
32%
41%
Pneumonia
28%
17%
Bacteremia
9%
21%
Dermatologic (cellulitis, etc)
15%
?
J Hepatol 1993; 18: 353-8. Dig Liv Dis 2001; 33a: 41-8.
These can be difficult to sterilize and may have to be
removed. It may be safer to treat totally medically or
perform joint fusion if surgical intervention is considered necessary. Prolonged antibiotic administration
may be required. Even very unusual organisms such
as Pasteurella can be cultured. Intravenous drug
addicts may develop infections of sternoclavicular
joints and intervertebral spaces.
Bacterial Endocarditis
Bacterial endocarditis complicates intravenous
drug use and patients with cirrhosis appear to be
unusually prone to this infection. S.aureus predominates in patients with cirrhosis15.
285
INFECCIONES DIFERENTES A LA PERITONITIS BACTERIANA ESPONTÁNEA EN PACIENTES CON CIRROSIS - B. A. Runyon
Segundo Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Vibrio vulnificus
Patients with cirrhosis tend to develop fulminant
sepsis with necrosis of the lower extremities including
compartment syndromes after eating raw clams or
oysters that contain Vibrio vulnificus16. Because of this
association the state of California requires that restaurants and establishments that sell raw clams or oysters
display a sign stating that patients who eat these items
may die from Vibrio. The only patient with cirrhosis
that Dr Reynolds saw survive Vibrio sepsis required
amputation of both legs.
Fungal Infections
Disseminated fungal infections commonly complicate prolonged treatment of documented or suspected
bacterial infections with broad-spectrum antibiotics.
Fungal infections prevent to possibility of transplant
in many patients. “Open-ended” treatments of fever or
leukocytosis are not warranted in the absence of documented bacterial infections. Patients with alcoholic
hepatitis receive antibiotics too often and for too long
because of their fever and leukocytosis.
References
1.- Runyon BA. Bacterial infections in
atients with cirrhosis. J Hepatol 1993; 18:
271-2.
2.- Caly WR, Strauss E. A prospective
study of bacterial infections in patients
with cirrhosis. J Hepatol 1993; 18:
353-8.
3.- Borzio M, Salerno F, Piantoni L,
Cazzaniga M, Angeli P, Bissoli F,
Boccia S, et al. Bacterial infections in
patients with advanced cirrhosis: a
prospective multicentre prospective
study. Dig Liv Dis 2001; 33: 41-8.
4.- Wyke RJ. Problems of bacterial infections in patients with liver disease. Gut
1987; 28: 623-41.
5.- Gustot T, Durand F, Lebrec D, Vincent
JL, Moreau R. Severe sepsis in cirrhosis.
Hepatology 2009; 50: 2022-33.
6.- Rongey C, Lim NH, Runyon BA.
Cellulitis in patients with cirrhosis and
leg edema: an under-recognized
complication currently more common
than spontaneous bacterial peritonitis.
The Open Gastro J 2008; 2: 24-7.
7.- Cadranel J-F, Denis J, Pauwels A,
286
8.-
9.-
10.-
11.-
12.-
Meningitis
Bacterial meningitis can complicate cirrhosis17.
Only a minority have nuchal rigidity. Gram-negatives
predominate. Mortality was 63% in one series17.
Fournier’s Gangrene
Rarely Fournier’s gangrene of the scrotum and
perineum can complicate cirrhosis18. Perirectal abscesses, decubitus ulcers, and urethral infections can
be sources18.
Summary
Patients with cirrhosis are regularly infected with
a plethora of bacteria, fungi and mycobacteria. A high
index of suspicion of infection and a low threshold
for culturing, ascitic fluid, blood, urine, pleural fluid,
spinal fluid, joint fluid, etc will lead to a rapid diagnosis of infection and perhaps prolong survival of these
very fragile patients.
Barbare J-C, Eugene C, di Martino V,
et al. Prevalence and risk factors of bacteriuria in cirrhotic patients: a prospective
case-control multicenter study in 244
patients J Hepato 1999; 31: 464-8.
Mellencamp MA, Preheim LC. Pneumococcal pneumonia in a rat model of cirrhosis: effects of cirrhosis on pulmonary
defense mechanisms against Streptococcus pneumonia. J Infect Dis 1991; 163:
102-8.
Mabee CL, Fromkes JJ, Pacht ER,
Ayers LW, Kirkpatrick RB, Sundaram
U. Pulmonary infections in hospitalized
patients with cirrhosis. J Clin Gastro
1998; 26: 44-9.
Xiol X, Castellote JM, Guardiola J,
Sese E, Castellote J, Perello A, et al.
Spontaneous bacterial empyema in
cirrhotic patients: a prospective study.
Hepatology 1996; 23: 719-23.
Hillebrand DJ, Runyon BA, Yasmineh
WG, Rynders G. Ascitic fluid adenosine
deaminase insensitivity in detecting tuberculous peritonitis in the United States.
Hepatology 1996; 24: 1408-12.
Chapoutot C, Pageaux G-P, Perrigault
P-F, Joomaye Z, Perney P, Jean-Pierre H,
13.-
14.-
15.-
16.-
17.-
18.-
et al. Staphylococcus aureus nasal carriage in 104 cirrhotic and control patients:
a prospective study. J Hepatol 1999; 30:
249-53.
Borowsky SA, Hasse A, Wiedlin R,
Lott E. Dental infection in a cirrhotic
patient. Gastroenterology 1979; 76:
836-9.
Malnick SDH, Attali M, Israeli E,
Gratz R, Geltner, D. Spontaneous bacterial arthritis in a cirrhotic patient. J Clin
Gastro 1998; 27: 364-6.
McCashland TM, Sorrell MF, Zetterman
RK. Bacterial endocarditis in patients
with chronic liver disease. Am J Gastro
1994; 89: 924-7.
Haq SM, Dayal HH. Chronic liver
disease and consumption of raw oysters:
a potentially lethal combination-a review
of Vibrio vulnificus septicemia. Am J
Gastroenterol 2005; 1000: 1195-9.
Pauwels A, Pines E, Abboura M,
Chiche I, Levy V-G. Bacterial meningitis
in cirrhosis: review of 16 cases. J Hepatol
1997; 27: 830-4.
Lamb RC, Juler GL. Fournier’s gangrene
of the scrotum. Arch Surg 1983; 118: 3840.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 284-286
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 287-291
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Tuberculosis intestinal
Fabiola Castro P.
Intestinal tuberculosis
Tuberculosis (TBC) is a chronic infectious disease of granulomatous type, caused by Mycobacterium tuberculosis. In Chile, the disease is endemic with rates of 18 cases per 100,000 inhabitants. The extrapulmonary
form accounts for 24% of the total cases. Of these, intestinal tuberculosis is the most frequent, being the
ileo-colonic region the most affected (90% of cases). Diagnosis is complex because the clinical manifestations are nonspecific and the bacteria is difficult to isolate, which often delays the onset of treatment thus
increasing morbidity and mortality. The most common clinical manifestations are abdominal pain, fever,
weight loss and ileal disease, increasing the diagnostic uncertainty in relation to other diseases affecting the
distal ileum, mainly Crohn’s disease. A definitive diagnosis can only be made through histology or direct
detection of the bacillus. Notification of TBC cases is mandatory in our country; standard treatment with
antituberculosis drugs is highly effective and is guaranteed for the entire Chilean population.
Key words: Intestinal tuberculosis, abdominal tuberculosis, extrapulmonary tuberculosis.
Introducción
La tuberculosis (TBC) es una enfermedad granulomatosa crónica, producida por el Mycobacterium
tuberculosis. Es endémica en la mayoría de los países
en desarrollo; en los países desarrollados ha resurgido
producto de las frecuentes migraciones y la pandemia
del VIH.
En Chile, la TBC está en la etapa de “umbral de
eliminación” (tasas de 20 casos por 100.000 hab) y se
espera que entre los años 2018 a 2020 se alcance la
etapa de “eliminación de la TBC” (tasa 5 x 100.000
hab). Pese a esto, en la actualidad, continúa siendo un
importante problema de salud pública, principalmente
en las regiones más extremas de nuestro país.
La TBC pulmonar es la forma más frecuente de
presentación, sin embargo, debido al aumento de pacientes sometidos a terapia inmunosupresora crónica
y a la pandemia del VIH, la TBC extrapulmonar ha
ido aumentando, alcanzando cifras de 12 a 24% en
pacientes inmunocompetentes y de 50% en pacientes
portadores de VIH.
Dentro de la TBC extrapulmonar, el compromiso abdominal es frecuente, pudiendo afectar el tracto gastrointestinal, peritoneo, ganglios linfáticos y vísceras sólidas.
Patogenia de la tuberculosis intestinal
El principal agente etiológico causante de la
enfermedad es el Mycobacterium tuberculosis, sin
embargo, en regiones carentes de medidas adecuadas
de pasteurización de lácteos, la enfermedad puede ser
causada por el Mycobacterium bovis.
Departamento de
Gastroenterología,
Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Recibido: 08 de abril
de 2010
Aceptado: 09 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Fabiola Castro Preter
Marcoleta 367,
Santiago, Chile.
Teléfono:
56-2-3543820
E-mail:
[email protected]
Las principales vías de infección del tracto gastrointestinal son las siguientes:
- Diseminación hematógena desde un foco pulmonar activo, latente reactivado o desde una tuberculosis miliar.
- Ingestión de bacilos provenientes del esputo desde
un foco pulmonar activo.
- Ingestión de bacilos desde leche infectada por M.
bovis y no pasteurizada.
- Contigüidad desde órganos adyacentes.
- A través de canales linfáticos desde ganglio linfáticos infectados.
En la TBC intestinal, el sitio más frecuentemente
comprometido es la región ileocecal (80 a 90%) y en
mucho menor frecuencia puede existir compromiso
exclusivo del colon (8%) o del duodeno (2%). La
predilección del bacilo por el íleon terminal puede ser
explicada por la estasia de la zona y por la abundancia
de folículos linfoides. El bacilo puede penetrar desde
la mucosa hasta la submucosa para invadir los linfonodos allí existentes. En los linfonodos, comienza
una respuesta inflamatoria que finalmente lleva a la
formación de linfangitis, endarteritis, formación de
granulomas, necrosis de caseificación, ulceración de
la mucosa y cicatrices con áreas de proliferación y de
estenosis. Así, podemos distinguir macroscópicamente
tres tipos de presentaciones:
- Lesiones ulceradas (60%): Caracterizadas por
la presencia de múltiples úlceras, habitualmente
pequeñas, circunferenciales y de disposición transversal. Estas úlceras están rodeadas por mucosa
287
TUBERCULOSIS INTESTINAL - F. Castro P.
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
-
inflamada, hallazgos que ayudan en el diagnóstico
diferencial con la enfermedad de Crohn.
Lesiones hipertróficas (10%): Caracterizadas por
la presencia de fibrosis, cicatrices o lesiones tipo
pseudotumor.
Lesiones mixtas (30%): Caracterizadas por masas
inflamatorias, habitualmente en la válvula ileocecal y múltiples úlceras que alternan con áreas
cicatriciales.
minasa (ADA) mayores de 32 U/l. Cuando la TBC
compromete ganglios linfáticos (20 a 90%) los más
afectados son los mesentéricos, ileo-cecales y píloroduodenales.
Herramientas diagnósticas
El diagnóstico de TBC intestinal requiere un alto
índice de sospecha ya que sólo el 25-50% de los
pacientes tiene concomitantemente hallazgos radiológicos de una tuberculosis activa. Sumado a esto, la
enfermedad tiene características clínicas vagas e inespecíficas y, por último, el Mycobacterium tuberculosis
puede ser difícil de aislar.
El diagnóstico es sospechado por un conjunto
de hallazgos clínicos, radiológicos y endoscópicos,
sin embargo, el diagnóstico definitivo sólo puede
ser realizado a través de la histología (granulomas
caseificados) y/o a través de la identificación directa
del bacilo mediante tinción, cultivos y Reacción de
la Polimerasa en Cadena (PCR). Por esta razón la
obtención de biopsias del tejido comprometido, ya
sea por métodos endoscópicos o incluso quirúrgicos,
es fundamental para llegar a un adecuado diagnóstico.
Manifestaciones clínicas
La TBC intestinal puede afectar a individuos de
ambos sexos, de todas las edades y con distintos
estados de inmunidad, aunque es más frecuente en
individuos con inmunosupresión crónica.
La enfermedad habitualmente tiene un curso
subagudo, sin embargo, 20 a 30% de los pacientes
pueden debutar con un cuadro agudo, secundario
a una complicación intestinal y en otros casos, los
pacientes pueden presentar un curso crónico de años
de evolución. Las manifestaciones clínicas suelen ser
vagas e inespecíficas. Los síntomas más frecuentes
identificados son: dolor abdominal difuso o localizado
en fosa ilíaca derecha, fiebre, sudoración nocturna,
anorexia y baja de peso. También puede existir diarrea, constipación, episodios de obstrucción intestinal,
fístulas, intususcepción, perforación o disentería. En
el examen físico es palpable una masa sensible en la
fosa ilíaca derecha en 20 a 50% de los pacientes y en
los exámenes de laboratorio es frecuente encontrar
anemia leve, aumento de la velocidad de eritrosedimentación, hipoalbuminemia y leucocitos normales
o muy discreta leucocitosis, con o sin linfocitosis
absoluta. En casos de TBC peritoneal puede existir
aumento de los títulos de CA125. En la Tabla 1 se
muestran las manifestaciones clínicas más frecuentes
según algunos estudios.
Cuando la TBC compromete el peritoneo, los síntomas sistémicos son más importantes y es posible
pesquisar ascitis hasta en un 97% de los casos. El
estudio del líquido ascítico evidencia un exudado de
predominio linfocítico con niveles de adenosin dea-
Prueba de tuberculina
Debido al eficiente programa de vacunación
existente en nuestro país, la prueba de tuberculina
(Mantoux-PPD) es de limitado valor diagnóstico
cuando la induración es entre 5 y 14 mm (medido 48
a 72 hrs desde la inoculación del derivado proteíco
purificado), sin embargo, una induración > de 15 mm
es poco probable que ocurra tras una vacunación y
debe ser considerada como positiva para infección
o enfermedad. Falsos negativos pueden ocurrir en
pacientes con inmunosupresión profunda.
Histología e identificación del bacilo
En el estudio histológico un hallazgo característico
es la presencia de granulomas, los cuales habitualmente son grandes, abundantes y predominan en la
Tabla 1. Frecuencia de síntomas y signos en la tuberculosis intestinal, según diversos estudios
Síntomas-Signos
Yriberry, Perú
Wang, China
Akgun, Turquia
Kahn, Pakistán
Amarapurkar, India
Dolor abdominal
72%
67%
86%
93%
84%
Baja de peso
81%
29%
70%
47%
73%
Fiebre
70%
45%
57%
64%
69%
Diarrea
77%
42,5%
-
12%
34%
Masa palpable
10%
19,4%
24%
-
-
Ascitis
50%
-
49%
35%
34%
288
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 287-291
TUBERCULOSIS INTESTINAL - F. Castro P.
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
submucosa. El hallazgo de caseificación central es
específico, sin embargo, algunos estudios demuestran
que solamente se encuentra presente en 25% de los
casos. Las úlceras están rodeadas por agregados de
histiocitos epiteloides y habitualmente existe una gran
inflamación submucosa.
Siempre se deben obtener muestras intestinales
para la observación directa de bacilos ácido-alcohol
resistentes, evidenciadas mediante la tinción de ZiehlNeelsen (Z-N), ya que si bien esta prueba tiene una
baja sensibilidad, una prueba positiva confirma el
diagnóstico. Por otro lado, el cultivo del bacilo es una
técnica específica, sin embargo, tiene falsos negativos
y la tardanza en la obtención de los resultados (4 a 6
semanas) hace necesario buscar herramientas diagnósticas complementarias.
La técnica de PCR realizada en muestras fijadas
en parafina, tiene una excelente especificidad (95 a
100%), sin embargo, la sensibilidad varía ampliamente en la literatura (21 a 80%) debido a la variabilidad
en los kits utilizados, al tipo de muestra utilizada y
a la carga bacilífera. Bajas sensibilidades se han reportado principalmente al utilizar la técnica de PCR
in situ.
Las pruebas de IGRA (interferon-g release assays),
basadas en la cantidad de IFN-gamma producida por
los leucocitos del paciente en respuesta a la incubación de su sangre con antígenos específicos del M.
tuberculosis, es una prueba promisoria ya que vacunaciones previas no influyen en sus resultados. Estas
pruebas tienen excelente especificidad (91-99%) y
una buena sensibilidad (81-88%) en TBC de origen
pulmonar, sin embargo, aún faltan estudios realizados
específicamente en pacientes con TBC intestinal.
rísticas comunes con otras enfermedades. La técnica
imagenológica más ampliamente utilizada es la Tomografía Computada (TC) de abdomen. Los principales
hallazgos son la presencia de engrosamiento mural
concéntrico de la región ileocecal, con o sin dilatación
del intestino proximal, y la presencia de linfonodos
con centro hipodenso (licuefacción caseosa) en el mesenterio adyacente. Otros hallazgos encontrados, son
ascitis, engrosamiento del mesenterio, engrosamiento
asimétrico de la pared del ciego y tumoración.
La colonoscopía con ileoscopía es de suma utilidad, permite la visualización directa de la mucosa y la
toma de muestras histológicas. Los hallazgos colonoscópicos son variados, siendo frecuentes la deformación del ciego, el engrosamiento de la válvula ileocecal y la presencia de úlceras que característicamente
son pequeñas, circunferenciales y de disposición
transversal, rodeadas por mucosa inflamada, hallazgos
que la distinguen de la enfermedad de Crohn (EC).
También se puede evidenciar nódulos, grandes masa
ulceradas, áreas de estenosis, pseudopólipos y menos
frecuente la presencia de fístulas. Un signo característico pero no siempre encontrado, es el hallazgo de una
válvula ileocecal engrosada y ampliamente abierta, lo
que da la apariencia de una “boca de pescado”.
Se ha demostrado que el mejor rendimiento diagnóstico se obtiene al tomar biopsias profundas desde
el borde y fondo de las úlceras, ya que los granulomas
en la TBC intestinal están ubicados principalmente en
la submucosa y el bacilo de Koch se ubica principalmente en los granulomas.
Imágenes
Diagnóstico diferencial
Los hallazgos radiológicos de la tuberculosis intestinal no son específicos, pudiendo compartir caracte-
En aquellos pacientes que no presentan evidencia
radiográfica de compromiso pulmonar, el diagnóstico
Colonoscopía
Tabla 2. Tratamiento de la TBC pulmonar o extrapulmonar con bacteriología positiva
Drogas
Fase diaria
50 dosis
(2 meses-10 semanas)
Fase bisemanal
32 dosis
(4 meses-16 semanas)
Comprimidos
Isoniacida
300 mg*
5 mg/kg, dosis máx. 900 mg
800 mg*
15 mg/kg, dosis máx. 900 mg
100 mg
Rifampicina
600 mg*
10 mg/kg, dosis máx. 900 mg
600 mg*
10 mg/kg, dosis máx. 900 mg
150 mg
Pirazinamida
1.500 mg*
25 mg/kg, dosis máx. 2.000 mg
500 mg
Etambutol
1.200 mg*
20 mg/kg
200 mg
*Para enfermos de 40 a 60 kg.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 287-291
289
TUBERCULOSIS INTESTINAL - F. Castro P.
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Tabla 3. Tratamiento de la TBC pulmonar o extrapulmonar
con bacteriología negativa
Drogas
Fase diaria
50 dosis
(2 meses-10 semanas)
Fase bisemanal
32 dosis
(4 meses-16 semanas)
Isoniacida
300 mg*
5 mg/kg,
dosis máx. 900 mg
800 mg*
15 mg/kg,
dosis máx. 900 mg
Rifampicina
600 mg*
10 mg/kg,
dosis máx. 900 mg
600mg*
10 mg/kg,
dosis máx. 900 mg
Pirazinamida
1500mg*
25 mg/kg,
dosis máx. 2.000 mg
*Para enfermos de 40 a 60 kg.
Tabla 4. Características clínicas, endoscópicas e histológicas
que ayudan a diferenciar TBC de EC
TBC
EC
++
+++
+
++
+++
+
Presentación clínica
Diarrea
Rectorragia
Fiebre
Enfermedad perianal
Duración de síntomas
Características imagenológicas
-
++
7,2 ± 3,4 meses
58,1 ± 9,8 meses
de TBC intestinal es aún más difícil. Muchas otras
enfermedades que afectan el íleon terminal pueden
tener una clínica similar a la TBC intestinal, dentro
de ellas las de mayor relevancia son: enfermedad de
Crohn, linfoma, adenocarcinoma y otras patologías
infecciosas como la Actinomicosis, Amebiasis y la
colitis por Yersinia enterocolitica.
Sin duda un desafío que enfrentamos en nuestro
país, principalmente en pacientes provenientes de las
regiones de Arica, Iquique y Magallanes (donde las
tasas de tuberculosis superan los 30 casos/100.000
hab), es realizar un correcto diagnóstico diferencial
con la EC ileocólica, ya que el tratar erróneamente
con corticoides a un paciente con TBC, puede tener
consecuencias catastróficas.
Algunos estudios han publicados ciertas características que orientan al diagnóstico diferencial. En
un estudio realizado en 44 pacientes con EC y en 44
pacientes con TBC intestinal se encontró que la presencia de lesiones ano-rectales, úlceras longitudinales,
mucosa con aspecto de empedrado y úlceras aftoides,
tiene una exactitud diagnóstica para EC de 87,5%. De
la misma forma, la presencia de una válvula ileocecal
engrosada, la presencia de pseudopólipos, cicatrices y
menos de 4 segmentos intestinales comprometidos tiene un rendimiento similar. La Tabla 4 muestra algunas
características que pudiesen ayudar en el diagnóstico
diferencial.
Tratamiento
Linfonodos > 1 cm
Presente
Ausente
Linfonodos centro necrótico
Presente
Ausente
Engrosamiento asimétrico de la
pared
Presente
Ausente
Estratificación mural
Características endoscópicas
Ausente
Presente
+
+++
Úlceras circulares
+++
+
Úlceras rodeadas por mucosa
inflamada
+++
-
Válvula ileocecal engrosada
+++
-/+
Empedrado
Características histológicas
+
+++
Grandes granulomas
+++
+
Granulomas confluentes
++
-
Necrosis caseificación
++
-
Úlceras rodeadas por histiocitos
epiteloideos
+++
+
Aspectos prácticos
Inflamación submucosa
+++
+
La TBC intestinal es un diagnóstico diferencial
de la enfermedad de Crohn y debe ser sospechada en
pacientes con compromiso ileocecal con o sin antece-
Úlceras longitudinales
Adaptado de World J Gastroenterol 2006; 39: 6371-5. +: < 25%. ++: 25 a 50%.
+++: 50 a 75%
290
Pese a todos los esfuerzos realizados, en algunas
circunstancias no se logra la confirmación diagnóstica.
En estos casos, la decisión del tratamiento depende
entre otras cosas, de las condiciones clínicas del paciente, de la probabilidad pre-test de presentar la enfermedad y del riesgo que se esté dispuesto a asumir
frente a la posible toxicidad del esquema terapéutico.
El Programa para el Control de la TBC de Chile,
plantea el mismo esquema de tratamiento utilizado en
los casos de tuberculosis pulmonar (esquemas mostrados en las Tablas 2 y 3).
El tratamiento puede causar reacciones adversas
que obligan a la suspensión del fármaco en un 2 a 3%
de los pacientes. Dentro de ellas, las más frecuentes
son la hepatitis y las reacciones alérgicas, por lo cual
es adecuado contar con bioquímica hepática previo al
tratamiento.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 287-291
TUBERCULOSIS INTESTINAL - F. Castro P.
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
dentes epidemiológicos. La colonoscopia-ileoscopia
con obtención de muestras (histología, tinción de
Z-N y cultivos) son esenciales para el diagnóstico
definitivo. La TAC de abdomen ayuda al diagnóstico
y permite evaluar la magnitud del compromiso. El uso
de PCR es de gran ayuda diagnóstica dependiendo de
la disponibilidad local y de los estándares internos
de calidad. Su principal utilidad es en los casos con
tinción de Z-N negativa. La notificación de los casos
confirmados de tuberculosis y el tratamiento son
obligatorios. De existir un alto índice de sospecha con
diagnóstico no confirmado, existen dos alternativas
posibles: realizar una prueba terapéutica y evaluar
luego de 2 semanas de terapia, o bien realizar una
laparoscopía diagnóstica. El tratamiento actualmente
disponible en Chile es el mismo que para la TBC
pulmonar, es altamente efectivo y está garantizado
gratuitamente a todos los sectores de la sociedad.
Resumen
La tuberculosis (TBC) es una enfermedad infecciosa crónica, de tipo granulomatosa, producida por
Referencias
1.- Programa Nacional de Control de la
Tuberculosis 2005. www. minsal.cl
2.- Donoghue H.and Holton J. Intestinal
tuberculosis. Curr Opin Infect Dis 2009;
22: 490-6.
3.- Diel R, Loddenkemper R, Nienhaus
A. Evidence based comparison of
commercial interferon-gamma release
assays for detecting active tuberculosis a meta-analysis. Chest 2009. (Epub ahead
of print).
4.- Majid A, Subrata G, Bdulrahman M.
Differentiating Intestinal Tuberculosis
From Crohn’s Disease: A Diagnostic
Challenge. Am J Gastroenterol 2009;
104: 1003-12.
5.- Amarapurkar DN, Patel ND, Rane PS.
Diagnosis of Crohn’s disease in India
where tuberculosis is widely prevalent.
World J Gastroenterol 2008 ; 14: 741-6.
6.- Pulimood A, Peter S, Rook G, et al. In
Situ PCR for Mycobacterium tuberculosis
in endoscopic mucosal biopsy specimens
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 287-291
7.-
8.-
9.-
10.-
11.-
el Mycobacterium tuberculosis. En Chile es endémica, con tasas de 18 casos por 100.000 habitantes. La
forma extrapulmonar constituye el 24% de los casos
totales, siendo el compromiso intestinal uno de los
más frecuentes, destacando la región ileo-cecal como
la más afectada (90% de los casos). El diagnóstico es
complejo ya que las manifestaciones clínicas son inespecíficas y el bacilo difícil de aislar, lo que muchas
veces retrasa el inicio del tratamiento aumentando
la morbimortalidad. Las manifestaciones clínicas
habituales son: dolor abdominal, fiebre, baja de peso
y compromiso ileal, siendo frecuente la duda diagnóstica con otras enfermedades que afectan el íleon
distal, principalmente la enfermedad de Crohn. El
diagnóstico definitivo sólo puede ser realizado a través de la histología o la detección directa del bacilo.
La notificación de los casos de TBC es obligatoria en
nuestro país; el tratamiento estándar con drogas antituberculosas es altamente efectivo y está garantizado
para toda la población chilena.
Palabras clave: Tuberculosis intestinal, tuberculosis abdominal, tuberculosis extrapulmonar.
of intestinal tuberculosis and crohn
disease. Am J Clin Pathol 2008; 129:
846-51.
Khan R, Abid S, Jafri W, et al.
Diagnostic dilemma of abdominal
tuberculosis in non-HIV patients:
An ongoing challenge for physicians.
World J Gastroenterol 2006; 39:
6371-5.
Lee Y, Yang S, Byeon J, et al. Analysis of
colonoscopic findings in the differential
diagnosis between intestinal tuberculosis
and Crohn’s disease. Endoscopy. 2006;
38: 592-7.
Salech F, Valderrama S, Espinoza M,
et al. Evaluación de Test Diagnóstico.
Utilidad de adenosin deaminasa
(ADA) en el diagnóstico de peritonitis
tuberculosa. Gastr Latinoam 2005; 16:
262-8.
Nikhil P, Deepak A, Subhash A, et al.
Gastrointestinal luminal tuberculosis:
Establishing the diagnosis. J
Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 1240-6.
Vanhoenacker F,.De Backer A,
12.-
13.-
14.-
15.-
Op de Beeck B, et al. Imaging of
gastrointestinal and abdominal
tuberculosis. Eur Radiol 2004; 14:
E103-15.
Horvath K, Whelan R. Intestinal
tuberculosis: return of an old disease.
Am J Gastroenterol 1998; 93:
692-6.
Yriberry S, Cervera Z, Soriano C, et al.
Tuberculosis digestiva en el Hospital
Nacional Edgardo Rebagliati Martins
(HNERM): Un estudio retrospectivo de
5 años (1993-1998). Rev Gastroenterol
Perú 1998; 18: 238-49.
Kim M, Lee A, Choi K, et al. Intestinal
tuberculosis: clinicopothologic analysis
and diagnosis by endoscopic biopsy.
Am J Gastroenterol 1997; 93 (4):
606-9.
Gan H, Ouyang Q, Bu H, et al. Value
of polymerase chain reaction assay in
diagnosis of intestinal tuberculosis
and differentiation from Crohn’s
disease. Chin Med J (Engl) 1995; 108:
215-20.
291
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 292-297
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Enfermedad de Chagas
Lía Catalán N.
Médico Gastroenteróloga.
Integramédica Norte.
Recibido: 14 de abril
de 2010
Aceptado: 15 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Lía Catalán N.
Américo Vespucio
Norte 1731.
E-mail: liacatalan@
yahoo.es
292
Chagas disease
Chagas disease is an anthropozoonosis caused by the flagellate protozoan Trypanosoma cruzi. It is transmitted in our country by the infected haemophagic vectors Triatoma infestans and Triatoma spinolai. 150
mammal species and the human serve as reservoir of T.cruzi. Chagas disease is distributed throughout the
Americas, mostly in the Southern Cone, with at least, 12 million of people infected. Transmission mechanisms are mainly vectorial, transplacentary and transfusional. Other less frequent sources of transmission
are organ transplantation, laboratory accidents, oral transmission and the sharing of contaminated needles
among drug users. This disease, depending on the immune state of the affected subject, has three stages
of development: acute, latent and chronic, involving several organs at different levels, mostly the heart
and gastrointestinal tube. Heart involvement is characterized by progressive dilatation and alteration of
the electrical conduction system causing arrhythmia and atrioventricular (AV) block. The digestive compromise affects mainly esophagus and colon. It causes achalasia of the esophagus which causes dilatation
and alteration of the propulsive motility with dysphagia being associated to odinophagia and regurgitation.
Chagas disease causes progresive colonic dilatation by intramural parasympathetic denervation, reaching
Chagasic megacolon with constipation as the characteristic symptom. Diagnostic techniques are clinic, imagenologic, and the detection of the parasitary infection through direct or indirect methods, depending on the
stage of the infection. Treatment is based on antiparasitic drugs, mainly Nifurtimox and Benznidazol, both
are trypanomicides, with up to 76% efficacy, depending on the stage of the disease when they are used.
Key words: Chagas, chronic, achalasia, constipation, cardiac, congenital.
Introducción
Epidemiología
La enfermedad de Chagas es una antropozoonosis
provocada por un protozoo flagelado el Trypanosoma
cruzi, que se transmite a través de vectores hematófagos infectados. Los vectores son los triatominos
(vinchucas). Su reservorio es humano y alrededor de
150 especies de mamíferos.
Se ha reconocido su existencia en nuestro país
desde hace 9.000 años, esto gracias al uso de la reacción de la polimerasa en cadena (PCR), que permitió
detectar ADN de Trypanosoma cruzi, en momias en
el sur de Perú y el norte de Chile.
La enfermedad de Chagas humana puede ser adquirida o congénita, afectando en forma variable a
diversos órganos, principalmente corazón y el tubo
digestivo.
Esta enfermedad, dependiendo de si afecta a sujetos inmunocompetentes, presenta tres etapas: aguda,
latente y crónica.
Se estima que 30-50% de los pacientes en Chile, en su etapa crónica, presentan manifestaciones
clínicas relacionadas con el compromiso cardíaco o
digestivo.
En la enfermedad de Chagas, el vector son los
triatominos, que insectos se distribuyen por todo el
continente americano, desde el sur de EE.UU. hasta
la Patagonia. La región más afectada es la del cono
sur, con al menos 12 millones de personas infectadas
en un total de 17 países, y una población en riesgo de
80-100 millones.
En Chile, existen dos especies de vinchucas,
Triatoma infestans (vector doméstico) y la Triatoma
spinolai. (vector silvestre).
En nuestro país las zonas endémicas, van desde la
XV Región de Arica y Parinacota hasta la VI Región
del Libertador Gral. Bernardo O’Higgins; siendo más
prevalente en la IV Región de Coquimbo, en la zona
de Combarbalá.
La mortalidad se ha mantenido relativamente
estable con una discreta tendencia a la disminución
en los últimos años, con tasas de 0,44 en 2001 y 0,33
en 2007, lo que equivale a 53 muertes al año aproximadamente. Las muertes por Chagas representan el
0,06% de las muertes totales anuales. El 65% son
hombres y el 97% corresponde a personas mayores de
ENFERMEDAD DE CHAGAS - L. Catalán N.
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
40 años, con un promedio de edad de 71 años. Desde
1988 no se registran muertes en menores de 5 años.
La tasa de notificaciones se había mantenido en 3,5
por cien mil habitantes desde 1998 al 2008; sin embargo, el 2009 se duplicó debido a la búsqueda activa de
casos diagnosticados, instruida desde el Nivel Central
del Ministerio de salud.
Formas de transmisión
Transmisión vectorial: Se produce por la acción
del vector, es decir, la vinchuca. Ésta infecta al picar
la piel en zonas descubiertas y emite deyecciones que
contienen Trypanosomas metacíclicos que penetran
la piel del sujeto al rascarse, por solución de contigüidad a la picadura o al tocarse las mucosas de boca
u ojos. En 1999, Chile alcanzó la interrupción de la
transmisión vectorial del Tripanosoma cruzi, en base
al control realizado sobre el Triatoma infestans. Este
logro lo convierte en el segundo país de la región en
alcanzar la meta, luego de que Uruguay lo hiciera en
1997.
Transmisión transfusional: Es el segundo mecanismo de transmisión, el cual ha aumentado por la
urbanización de la población Chagásica al migrar a
las grandes ciudades.
Desde el año 1996, se incorporó la detección de
Chagas en los bancos de sangre en las regiones en
riesgo y desde el año 2008 se extendió a todo el país.
La cifra nacional de seropositividad en los bancos
de sangre es de 0,6% al año.
Transmisión transplacentaria o congénita: Se
estima entre 0,5-3% de las embarazadas infectadas en
fase crónica y generalmente se produce después del
primer trimestre del embarazo. Comúnmente estas
embarazadas presentan la forma crónica indeterminada de la infección.
Transmisión por trasplantes: Tanto los dadores vivos como donantes cadáveres son fuentes de
transmisión de Chagas. Existen casos reportados en
EE.UU. y Europa, principalmente en trasplantes de
corazón y riñón.
Transmisión oral: Se produce al ingerir alimentos
o agua contaminada con restos de Triatomas infectados. Este mecanismo es el más importante en la
vida silvestre, no así en los humanos; aunque se han
demostrado casos de infestación humana por vía oral.
Transmisión accidental: El Chagas se puede transmitir por el manejo de sangre contaminada, de heces
de Triatomas y por accidentes con animales con altas
parasitemias.
Cuadro clínico
Luego de la infección se produce un período de
incubación que dura de 7-10 días. Tras lo cual se
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 292-297
desarrolla la enfermedad con sus tres etapas: Período
agudo, Período latente o indeterminado y Período
crónico.
El período agudo: Es generalmente asintomático
y sólo en un pequeño porcentaje cercano al 5% desarrolla la forma sintomática, siendo más frecuente
en niños y jóvenes. Esta fase dura entre 1-4 meses
y se caracteriza por signos de la puerta de entrada, o
Chagoma de inoculación y el compromiso visceral.
El Chagoma de inoculación es una lesión cutánea
producida por la inoculación en el sitio de la mordedura de la vinchuca. Se produce a menudo en la cara
y cuando se ubica en la piel periorbitaria provoca gran
compromiso ocular con un complejo oftalmogangliona; el signo de Romaña es el edema palpebral con un
color violáceo asociado a adenopatía cervical satélite.
El compromiso visceral (generalmente en niños
menores de 2 años), se caracteriza por hepatoesplenomegalia, fiebre, poliadenopatías, diarrea, signos
bronquiales y cardiomegalia con desarrollo de carditis e insuficiencia cardíaca. También puede haber
compromiso del sistema nervioso central (SNC) con
meningoencefalitis.
Período latente o indeterminado: Trascurrido el
período agudo, el parásito entra en una etapa de lenta
reproducción de amastigotes celulares y la parasitemia
baja. La gran mayoría de los infectados (70-80%) se
encuentra en esta fase, la que puede durar indefinidamente o avanzar a la siguiente fase crónica determinada, al desarrollar algún síntoma.
Período crónico determinado: Se caracteriza por la
aparición de las manifestaciones cardíacas, colónicas
y esofágicas. Estas manifestaciones pueden ocurrir
por sí solas o conjuntamente. Se estima que el 30%
de los chagásicos tendrían manifestaciones clínicas
relacionadas con esta etapa.
Forma cardíaca: Se caracteriza por palpitaciones
y disnea de esfuerzo, lipotimias y, a veces, soplos
cardíacos.
Se presentan arritmias, siendo frecuentes la fibrilación auricular, los bloqueos AV, los bloqueos de rama
derecha e izquierda y la extrasistolia ventricular.
Cuando la cardiopatía avanza, el corazón se dilata
y aparece el aneurisma de la punta, con la consiguiente formación de émbolos y trombos.
A medida que progresa la enfermedad se llega a
la insuficiencia cardíaca que, junto con las arritmias,
constituye la causa de muerte más frecuente de estos
pacientes.
El diagnóstico de cardiopatía Chagásica se basa
en los métodos convencionales como radiografía de
tórax, electrocardiograma, Holter, ecocardiograma y
cintigramas.
293
ENFERMEDAD DE CHAGAS - L. Catalán N.
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Compromiso digestivo
Esofagopatía Chagásica: Se presenta más en
hombres dentro de la 2ª década de vida. El esófago
se va dilatando y pierde su función motora, llegando
a ser un tubo dilatado y con motilidad escasa, lo que
ocasiona retención de alimentaria.
El síntoma principal a este nivel es la disfagia lógica y odinofagia. Con el tiempo los pacientes disminuyen la ingesta de alimentos y se desnutren.
El diagnóstico se realiza por sospecha clínica y
apoyado por hallazgos a la endoscopia, donde se
puede observar la dilatación esofágica y retención
de alimentos. En la radiografía esófago-estómagoduodeno se observa la imagen característica de pico
de pájaro con un aguzamiento pequeño en el esfínter
esofágico inferior (EEI) que deja pasar muy poco
contraste a la cavidad gástrica. Se debe realizar manometría esofágica para evaluar motilidad esofágica y
presiones del EEI, y se puede complementar el estudio
con tomografía computada (TC) de tórax para evaluar
dilatación patológica del esófago.
Colopatía Chagásica: Se presenta entre la 4ª a
5ª década de vida, produciéndose una denervación
parasimpática del colon, principalmente a nivel de
colon sigmoides y recto. Clínicamente se manifiesta
por constipación progresiva, apareciendo a través
del tiempo fecaloma, impactación fecal y el vólvulo
sigmoides.
Su diagnóstico se realiza con radiografía de abdomen simple, enema baritado y colonoscopía, asociados a serología para Chagas positiva.
Enfermedad de Chagas congénita
La forma congénita ocurre como consecuencia
de la transmisión del parásito durante la gestación,
tanto en la etapa aguda o crónica de la enfermedad.
La transmisión depende de varios factores como: la
Métodos diagnósticos
Métodos directos: se usan en la fase aguda de la infección
Observación microscópica al fresco
Gota gruesa
Método de concentración: MicroStrout
Xenodiagnóstico
Reacción de la polimerasa en cadena (PCR)*
Métodos indirectos se prefieren en la fase crónica latente o
indeterminada y crónica determinada
Aglutinación indirecta
Enzimoinmuno ensayo (ELISA)
Inmunofluorescencia indirecta (IFI)
*todas las fases.
294
parasitemia materna, la inmunidad materna, la inmunidad del recién nacido (RN) y las características placentarias. En la fase aguda hay mayor parasitemia y,
por lo tanto, mayor riesgo de transmisión, en la etapa
crónica existe menor parasitemia con menor riesgo
de transmisión.
Hasta el 70% de los RN de madres chagásicas son
seropositivos, debido al traspaso de anticuerpos (AC)
maternos, los que se desaparecerán antes del año de
edad.
Estas gestaciones pueden terminar en aborto, mortinato o un recién nacido (RN) prematuro.
La mayoría de los RN infectados nacen asintomáticos (70%). El RN sintomático presenta un cuadro
similar al síndrome de TORCH, y forma parte de su
diagnóstico diferencial.
El RN puede ser prematuro o de término, pequeño
para la edad gestacional, destacando en la signología:
hepato-esplenomegalia, ictericia, anemia, neumonía
intersticial, compromiso variable del SNC, miocarditis, compromiso del fondo de ojo y de la piel. También
puede ser asintomático, pero puede desarrollar complicaciones a largo plazo.
El diagnóstico se basa en la detección de la madre
chagásica mediante serología positiva durante el embarazo, y en el RN debe realizarse detección a través
de métodos directos.
Chagas en inmunosuprimidos
Puede constituir una complicación seria, tanto si se
contrae durante un período de inmunodepresión o si se
reactiva a partir de la forma crónica indeterminada o
determinada, al disminuir la inmunidad (quimioterapia, trasplante, dializados o VIH). La primoinfección
resulta más grave durante la inmunosupresión.
Diagnóstico
El examen a realizar dependerá de la etapa de la
infección. En la fase aguda, se prefiere los métodos
directos, porque tienen una alta sensibilidad, y en la
fase crónica latente o indeterminada y crónica determinada, están indicados los métodos indirectos o
serológicos.
Métodos directos: Destinados a comprobar la existencia de Trypanosoma cruzi o su ADN en la muestra
estudiada.
Métodos indirectos o serológicos: Detectan la presencia de anticuerpos específicos contra T. cruzi en las
muestras a estudiar.
Diagnóstico parasitológico directo
Observación microscópica al fresco. Identifica, por
observación directa, la presencia de tripomastigotes de
T. cruzi en sangre fresca.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 292-297
ENFERMEDAD DE CHAGAS - L. Catalán N.
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Gota gruesa. Permite la concentración de la muestra de sangre. Se colocan tres a cuatro gotas de sangre
sin anticoagulante en un portaobjeto, las que luego se
desfibrinan para posteriormente teñirse y ser observadas al microscopio.
Método de concentración: MicroStrout. Examen
microscópico de la fracción leucoplaquetaria de la
sangre total a partir de un microhematocrito del paciente, en búsqueda de las formas tripomastigotas de
T. cruzi.
Xenodiagnóstico. Búsqueda de formas tripomastigotas de T. cruzi en deyecciones de vinchucas que
han succionado sangre de pacientes. Útil en cualquier
fase de la enfermedad, con una sensibilidad entre el
98 a 100% en la etapa aguda y del 50 a 70% en la
etapa crónica.
Reacción de la polimerasa en cadena (PCR). Es
útil para diferentes tipos de muestras y tejidos y en
todas las etapas de la infección. La PCR utilizada es
cualitativa, útil sobretodo en hospederos inmunocomprometidos y en niños.
Diagnóstico parasitológico indirecto
Aglutinación indirecta: Se basa en la reacción de
glóbulos rojos sensibilizados con T. cruzi que entran
en contacto con AC específicos del parásito, produciéndose aglutinación.
Enzimoinmuno ensayo (ELISA). Este método se
basa en detectar la presencia de AC en el paciente a
través de la adhesión de antígenos de T cruzi.
Inmunofluorescencia indirecta (IFI). Técnica que
determina la presencia de AC anti T. cruzi en diferentes muestras biológicas (Figura 1).
parestesias y psicosis. Se presentan en alrededor del
30% de los pacientes. Los efectos colaterales más
frecuentes son de índole gastrointestinal tales como
epigastralgia, anorexia, náuseas, vómitos y pérdida de
peso. Su uso está contraindicado en embarazadas y en
pacientes con insuficiencia renal y hepática.
Benznidazol (BNZ): También es tripanomicida.
Actúa uniéndose en forma covalente a los intermediarios de la nitrorreducción con los componentes
del parásito. Se elimina en forma renal y el 22%
solamente se excreta por las deposiciones. Es eficaz
en el tratamiento de la fase aguda, en la crónica indeterminada y determinada.
Los efectos secundarios son: Erupción cutánea,
edema, fiebre, adenopatías, mialgia y artralgia,
depresión de la médula ósea con trombocitopenia,
púrpura y agranulocitosis (manifestación más grave),
polineuropatía, parestesia y polineuritis periférica.
Los parámetros de laboratorio (hemograma) deben ser
controlados después de tres semanas de tratamiento.
Contraindicado en embarazadas y en pacientes con
insuficiencia hepática y renal.
Allopurinol: Inhibidor de la síntesis de purinas.
Eficaz en el tratamiento de pacientes crónicos. Estudios en los cuales se comparó allopurinol con BNZ y
NFX, mostraron una negativización de 45-92% de la
serología T. cruzi, y con menos efectos adversos.
Itraconazol: Es un derivado sintético del imidazol.
Ha demostrado la curación parasitológica en 20% de
los casos. Debe ser usado por períodos prolongados.
Tratamiento
Todo paciente con Chagas deberá ser tratado. Sólo
en aquellos que se encuentran en etapa muy avanzada
se deberá decidir, caso a caso, si conviene ofrecerles
tratamiento, ya que los efectos secundarios vs beneficios reales no justifican el uso de esta terapia en etapas
tan avanzadas (Tabla 1).
Los principales antiparasitarios probados en la
enfermedad de Chagas son el Nifurtimox y el Benznidazol, con un buen rango de eficacia.
Nifurtimox (NFX): Es un análogo de nitrofuranos, su efecto es tripanomicida. Es efectivo en la
fase aguda, crónica indeterminada y determinada de
la enfermedad. Efectivo en 76% en la etapa aguda y
porcentaje variable en la crónica. Su mecanismo de
acción es a través de la generación de Radicales libres.
Los efectos secundarios son: Anorexia, pérdida de
peso, manifestaciones gastrointestinales como náuseas, vómitos, dolor abdominal, diarrea, dermatitis y
compromiso del SNC con insomnio, alucinaciones,
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 292-297
Sospecha clínica
Muestra inicial
Elisa positiva
ELISA negativa
Pedir IFI
Pedir IFI
Negativa
Positiva
Negativa
Positiva
Descarta
infección
Confirmar
con PCR
ELISA neg- IFI neg
ELISA pos- IFI pos
Negativa
Chagas positivo
ELISA neg- IFI neg
Contramuestra ISP
Figura 1. Esquema diagnóstico de enfermedad de Chagas.
295
ENFERMEDAD DE CHAGAS - L. Catalán N.
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Tabla 1. Recomendaciones de tratamiento anti-chagásico de acuerdo a los distintos grupos demográficos y
la evidencia clínica al respecto
Nivel de evidencia
Grupos demográficos de infectados por T. cruzi
Siempre debe ofrecerse terapia
Infección aguda
Infección congénita temprana
Niños < 12 años con infección crónica
Niños de 13-18 años con infección crónica
Reactivación de infección en pacientes con VIH u otra inmunosupresión
AII
AII
AI
AIII
AII
Generalmente debe ser ofrecida la terapia
Mujeres en edad reproductiva
Adultos de 19-50 años con forma indeterminada o cardiopatía leve a moderada
Inmunosupresión
BIII
BII
BII
Terapia es opcional
Adultos > de 50 años sin cardiopatía avanzada
Paciente con compromiso digestivo sin cardiopatía
CIII
CIII
Generalmente la terapia no debe ser ofrecida
Cardiopatía chagásica avanzada
Megaesófago con Acalasia sintomática
DIII
DIII
Nunca debe ser ofrecida terapia
Embarazada
Insuficiencia renal crónica avanzada y hepática
EIII
EIII
Nota: Grados de evidencia de la sociedad americana para el tratamiento: A: fuerte evidencia de eficacia y beneficio clínico
soportan la recomendación. Siempre debe ser ofrecida terapia; B: moderada evidencia de eficacia o fuerte evidencia de eficacia pero con beneficio clínico moderado soporta la recomendación de uso. Generalmente debe ser ofrecida la terapia; C:
la evidencia no es suficiente para recomendar o evitar su uso, o la eficacia tiene un peso moderado, los efectos secundarios y
costos deben ser evaluados. Terapia opcional; D: moderada evidencia de mala eficacia o efectos secundarios por los cuales
debe evitarse el uso o recomendación. Generalmente no debe ser ofrecida terapia; E: buena evidencia de mala eficacia o
efectos secundarios que debe evitarse el uso o recomendación. Nunca debe ser recomendada la terapia. Calidad de la evidencia que soporta los Grados de recomendación del I-III: I evidencia de al menos un estudio probado, randomizado estudio
clínico; II evidencia de al menos un trabajo clínico bien diseñado pero sin randomización, pero con caso control o cohorte y
preferiblemente trabajos multicéntricos o resultados dramáticos de experimentos no controlados; III evidencia basadas en la
opinión de expertos, en la experiencia clínica o estudios descriptivos o reportes de comité de expertos.
Tabla 2. Dosificación, duración de los principales medicamentos antiparasitarios usados en la enfermedad de Chagas.
Resumen aspectos prácticos
Droga de
elección
Nombre
comercial
Presentación
Nifurtimox
De 1 opción
Lampit®
Bayer.
Comp de
120 mg
RN y lactantes:
12-15 mg
Adul 8-10 mg
Benznidazol
2 opción
Rochagan®
Roche
Comp de
100 mg
Comp de
100 mg
Itraconazol
296
Dosis
kg/peso/día
Ritmo de
administración
Vía
Duración
Observaciones
Diaria
Máxima
700 mg
3 a 4 v al día
3 a 4 v al día
Oral
Oral
90 días
90 días
En niños asociar
anticonvulsivante los 15 primeros días
Control lab c/ 15
días
< 12 años:
10 mg
> 12 años:
5-7 mg
2 veces al día
Oral
60 días
Control lab c/ 15
días
Reacción adversa cutánea, SNC
y GI
6 mg
2 veces al día
Oral
120 días
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 292-297
ENFERMEDAD DE CHAGAS - L. Catalán N.
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Produce reacciones adversas de tipo idiopáticas, como
la insuficiencia hepática.
El tratamiento debe ser controlado estrictamente
para monitorizarse sus efectos adversos y su eficacia
parasiticida. Esto se mide a través de métodos como
el de Strout, PCR cuantitativa y cualitativa para T.
cruzi y, aunque muy tardío en sus resultados, en casos
debidamente justificados, con el xenodiagnóstico.
Resumen
La enfermedad de Chagas es una antropozoonosis
provocada por un protozoo flagelado el Trypanosoma
cruzi, que se transmite a través de vectores hematófagos infectados. En nuestro país los vectores son Triatoma infestans y spinolai (vinchuca). Su reservorio es
humano y alrededor de 150 especies de mamíferos.
Se distribuye en toda América pero mayoritariamente
en el Cono Sur, con al menos 12 millones de personas
infectadas. Los mecanismos de transmisión son principalmente vectorial, transplacentario, transfusional,
otras formas de contagio menos frecuentes son el
trasplante de órganos, accidentes de laboratorio,
transmisión oral y uso de jeringas contaminadas
Referencias
1.- Bern C, Montgomery S. An Estimate of
the Burden of Chagas Disease in the United States, CID 2009: 49 (1 September).
2.- Olea NA. Situación Epidemiológica de la
Enfermedad de Chagas en Chile. Departamento de Epidemiología Ministerio de
Salud. 2006.
3.- Olea NA. Situación Epidemiológica de la
Enfermedad de Chagas en Chile. Departamento de Epidemiología Ministerio de
Salud 2010 (Datos no publicados, comunicación personal).
4.- Caryn B, Montgomery S, Herwaldt B,
et al. Evaluation and treatment of chagas
disease in the United States: A Systematic
Review JAMA 2007; 298 (18): 2171-81.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 292-297
(drogadictos). Esta enfermedad dependiendo de si
afecta a personas inmunocompetentes presenta tres
etapas: aguda, latente y crónica, afectando en forma
variable a diversos órganos, principalmente corazón
y el tubo digestivo. El compromiso cardíaco se caracteriza por dilatación progresiva y alteración del aparato exitoconductor provocando arritmias y bloqueos
auriculoventriculares (AV). A nivel digestivo afecta
principalmente al esófago y colon; ocasionando acalasia llevando a dilatación y alteración de la motilidad
progresiva, cuyo síntoma clave es la disfagia que se
asocia también a odinofagia y regurgitación. A nivel
del colon, el Chagas provoca dilatación progresiva
por denervación parasimpática intramural, llegando a
formar el megacolon chagásico, el síntoma principal
es la constipación. Los métodos diagnósticos son clínicos, imagenológicos y la detección de la infección
parasitaria, ya sea a través de métodos directos o indirectos, dependiendo de la etapa de la infección. El
tratamiento se basa en antiparasitarios principalmente
el nifurtimox y benznidazol, ambos son tripanomicidas, con una efectividad de hasta el 76% dependiendo
de la etapa en que se usa.
Palabras clave: Chagas, crónico, acalasia, constipación, cardíaco, congénito.
5.- Comité de Parasitología, Departamento
de Enfermedades Emergentes y Reemergentes, MINSAL Guías clínicas de
la enfermedad de Chagas. 2006.
6.- Salazar JP, Olguín F, Olivera E, et al.
Enfermedad de Chagas crónica en Chile.
Experiencia de intervención educativa.
Parasitol Latinoam 2006; 61: 94-7 FLAP.
7.- García-Bournissen F, Altcheh J,
Panchaud A, et al Is use of Nifurtimox
for the treatment of chagas disease compatible with breastfeeding? A population
pharmacokinetics analysis Arch Dis
Child published online November 29,
2009.
8.- Lorca M, García A, Bahamonde AM,
et al. Certificación serológica de
la interrupción de la transmisión
vectorial de la enfermedad de Chagas
en Chile. Rev Med Chile 2001; 129:
264-9.
9.- Benchimol Barbosa PR. The oral transmission of Chagas’disease: an acute form
of infection responsable for regional
outbreaks. Int J Cardiol 2006; 112 (1):
132-3.
10.- Organización Panamericana de la Salud.
Estimación cuantitativa de la enfermedad
de Chagas en las Américas. Montevideo,
Uruguay: Organización Panamericana de
la Salud; 2006.
11.- Britto C. Usefulness of PCR-based assays
to assess drug efficacy in Chagas disease
chemotherapy: value and limitations.
Mem Inst Oswaldo Cruz, Río de Janeiro
2009; 104 (Suppl 1): 122-35.
297
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 298-301
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Anisakiasis, un atentado culinario prevenible
contra el tracto gastrointestinal
Jaquelina Gobelet y Roque Sáenz F.
The Latin American
OMGE/OMED Advanced Gastrointestinal
Endoscopy Training
Center. Santiago de
Chile.
Recibido: 23 de abril
de 2010
Aceptado: 26 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Roque Sáenz
Fuenzalida
The Latin American
OMGE/OMED Advanced Gastrointestinal
Endoscopy Training
Center Clínica Alemana- Olympus
Universidad del
Desarrollo.
Vitacura 5951
Santiago - Chile.
E-mail:
[email protected]
298
Anisakiasis, a preventable culinary attempt for the gastrointestinal tract
New culinary habits have been spread, from their original cultures, to become universally known today.
They are probably not or insufficiently considered as risky, unless the gastroenterologists become aware of
new diseases related for instance with the presence of infective agents. Anisakiasis is one of such diseases,
related with the ingestion of raw or undercooked fish, with occurrence in the Japanese culture, (“Sushi”,
“sashimi”), areas in South America (“Ceviche”), Spain (“vinegar anchovies”) and The Netherlands (Raw
fish). Prevention is related with proper manipulation, cooking and fish frozen storage. Anisakiasis could
become a severe clinical problem, because of gastric involvement with ulcerations, pain and rarely intramural pseudotumors. Small intestine involvement is also considerable due to severe inflammatory local
reaction, with edema and intense narrowing of the intestinal lumen that mimics intestinal obstruction.
Steroidal treatment often solves the crisis. Allergic and general reaction to the occurrence of the parasite
is also sometimes a big problem. The present review deals with clinical pathological aspects, as well as
parasite cycle, diagnostic tools and treatment.
Key words: Anisakis, life cycle, diagnosis, treatment.
Introducción
Ciclo de vida
Los viajes hacia sitios exóticos y los cambios
de nuestros hábitos culinarios, adoptando comidas
extranjeras trans-culturales, son temas comunes.
Productos de alimentación comestibles crudos o poco
cocinados son delicadezas del gourmet, como “el sushi”, o anchoas en vinagre, que a veces podrían llevar
una sorpresa desagradable.
El dolor epigástrico intenso, vómitos, síntomas
sub-oclusivos o incluso reacciones alérgicas, podrían
estar relacionados con “ la última cena “. El índice de
sospecha es “la piedra angular” de temprano diagnóstico y tratamiento.
La Anisakiasis es una enfermedad parasitaria debido a un nematode intestinal “Anisakis”, que pertenece
a la familia de Anisakidae. Los hombres, podrían ser
infectados como huéspedes incidentales de esta zoonosis, por la ingestión de pescado crudo o poco cocido
que contiene la etapa infectiva larvas L3.
Hay muchos tipos de larvas que pueden afectar al
ser humano. El Anisakis simplex, Anisakis physeteris
o physteris, Pseudoterranova decipiens, Contracaecum osculatum y Hysterothylacium (Thynnascaris)
spp han sido descritos en la literatura1,2.
Describimos datos clínicos, parasitológicos, cómo
realizar el diagnóstico y el manejo terapéutico de esta
parasitosis.
Los huéspedes definitivos del Anisakidae son los
mamíferos marítimos, como delfines y ballenas. Ellos
llevan el gusano adulto en su intestino y eliminan huevos anembrionados con el excremento al agua. Estos
huevos se hacen embrionados y las larvas L2 salen de
los huevos y comienzan a nadar libremente.
Las larvas L2, son ingeridas por crustáceos y se
convierten en larvas L3, que constituyen el elemento
infectante para el hombre. Los pescados y calamares
comieron crustáceos infectados y éstos podrían ser
ingeridos por la personas (mariscos infectados crudos
o poco cocidos), siendo el huésped accidental, o por
mamíferos marítimos, el huésped definido, recomenzando el ciclo.
El Anisakis no llega a etapa adulta durante su estadía en el ser humano3.
Epidemiología
La infección ha sido relatada en sitios donde la
materia prima, el pescado, es ingerida cruda, poco
cocida, o mal refrigerada y en los últimos años existen
cada vez más reportes de casos. El predominio geográfico está en Japón, con 2.000 casos por año, esto
es el 95% de casos anuales. Otras áreas son la Costa
ANISAKIASIS Y EL TRACTO GASTROINTESTINAL - J. Gobelet et al.
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Pacífica de Sudamérica y en Países Bajos, donde los
platos listos con el pescado crudo o poco cocido son
habituales. (Sushi, sashimi, ceviche, arenque ahumado). Hay también casos reportados en España, asociados al consumo de anchoas en vinagre o anchoas
conservadas en escabeche, también en Italia y Francia.
La notificación europea es aproximadamente 50
por año, pero va en aumento.
La globalización trajo aparejado el aumento de la
incidencia en EE.UU. y Europa.
Características clínicas
Las manifestaciones clínicas dependen en gran
parte de la respuesta inmune y la reacción inflamatoria
generada contra el Anisakis. Las larvas L3 después
de la penetración en mucosa gástrica o aún intestinal,
pueden llegar a la muscular de la mucosa o migrar por
la pared intestinal hacia la cavidad abdominal.
También podría ser eliminado espontáneamente.
Ha sido descrita la eliminación de Anisakis adulto por
la boca, con la tos o los vómitos.
Anisakis causa dos patologías diferentes: Anisakiasis gástrica o intestinal, o mediante un mecanismo
inmunoalérgico.
1. Anisakiasis
Los síntomas clínicos podrían comenzar temprano
después de la ingestión de pescado infectado (1 hora),
hasta pocos días, una o dos semanas.
Se presenta con una reacción inflamatoria importante en la pared gastrointestinal, con infiltración
eosinofílica y proliferación de tejido conectivo que
rodea el cuerpo del parásito, que puede morir algunos
días después de la penetración. Los rasgos clínicos
dependen, del segmento del tubo gastrointestinal
Figura 1. Erosiones gástricas producidas por
la penetración del Anisakis en la pared del estómago.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 298-301
comprometido, la condición inmune del huésped, la
reacción alérgica y la profundidad de la penetración
de las larvas.
Anisakiasis gástrica:
Aproximadamente el 90% de los casos presentan
una lesión localizada en el estómago. El primer caso
occidental fue relatado por Van Thiel et al, en 19604.
Los síntomas predominantes en la infección aguda
son las náuseas, vómitos y el dolor epigástrico severo.
Algunos pacientes tienen manifestaciones alérgicas,
llamadas anisakiasis gastroalérgicas.
Los hallazgos endoscópicos son: edema mucoso
moderado a severo, en la endoscopia realizada 1 ó
2 días después de la infección. Eritema, erosiones
o ulceraciones en el sitio de penetración de la pared
gastrointestinal (Figura 1). La curvatura mayor es
el sitio de penetración más frecuente del Anisakis,
aunque pueden encontrarse también en otros sitios5,6.
Las larvas son fácilmente identificadas cuando están
presentes pero, en algunos casos, no son tan aparentes
porque pueden encontrarse detrás o entre los pliegues,
o en un sitio diferente del área inflamada del estómago. Una vez identificadas deben ser retiradas endoscópicamente con mejoría inmediata de los síntomas.
(Figuras 2 y 3).
Existe una forma crónica de presentación “vanishing tumor”, descrito por Yamazaki y cols7. Él pone
de manifiesto la relación con el diagnóstico serológico
de anisakiasis.
El Anisakis se encuentra dentro del “vanishing tumor” ulcerado y generalmente sangrante lográndose la
regresión endoscópica después de 7 días del retiro del
mismo. La desaparición radiológica toma aproximadamente un mes8. La larva ha sido descubierta en granulomas eosinofílicos después de resecciones mucosas
endoscópicas9. La Anisakiasis gástrica a veces imita
Figura 2a. Anisakis penetrando en la pared gástrica.
Figura 2b. Extracción endoscópica de Anisakis
con pinza.
299
ANISAKIASIS Y EL TRACTO GASTROINTESTINAL - J. Gobelet et al.
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Diagnóstico
Figura 3. Anisakis luego de su extracción endoscópica.
una neoplasia ulcerada, Bormann tipo II o un cáncer
gástrico temprano IIC + III o lesiones ulceradas.
Anisakiasis intestinal:
El 3% de la Anisakiasis puede afectar el intestino
delgado. El dolor abdominal localizado en el cuadrante inferior derecho es el síntoma predominante. La
fiebre podría estar presente. Los rasgos alérgicos no
han sido descritos10.
La obstrucción del intestino delgado debido al edema parietal y a la reacción inflamatoria, así como la
perforación y la peritonitis podrían llevar al paciente
a cirugía. Hay reportes de manejo esteroidal para la
forma intestinal con buenos resultados17. Las localizaciones colónica o válvula ileocecal son raras11,12.
Anisakiasis extraintestinal:
Las amígdalas, la cavidad abdominal, el mesenterio, los nódulos linfáticos, el útero, el pulmón, el
hígado y el páncreas pueden ser comprometidas pero
de manera excepcional.
2. Alergia a Anisakis
Se produce como consecuencia de un antígeno
termoestable relacionado a la ingestión de Anisakis.
Esto causa reacciones anafilácticas, urticaria, angioedema o incluso el choque anafiláctico. Los antígenos
termoestables se unen a la IgE específica, causando la
reacción alérgica.
Hay también manifestaciones alérgicas que son
simultáneas a las manifestaciones digestivas después
de la ingestión de pescado infectado crudo o poco
cocido.
300
Para el diagnóstico quizás lo más importante es
tener en cuenta los rasgos clínicos y el índice de
sospecha.
Debe existir una relación entre la historia de ingestión de pescado crudo y el principio de síntomas
digestivos o alérgicos. A veces se produce la expulsión del parásito por el vómito o la tos. El estudio del
parásito identifica al Anisakis. La endoscopia gastrointestinal superior, muestra el daño de la mucosa y la
presencia del parásito que penetra en la mucosa. La
biopsia de la mucosa dañada puede mostrar las larvas
en relación a un infiltrado eosinofílico8. En casos de
un cuadro obstructivo de intestino delgado la cirugía
con resección del segmento afectado pueden demostrar restos de larvas.
Leucocitosis leve, eosinofilia, y niveles aumentados de IgE total podrían estar presentes. Immunoblotting IgE específico anti A. simplex presenta una sensibilidad del 100% pero sólo el 50% de especificidad.
Esto ocurre debido a una reacción cruzada con otros
parásitos como Ascaris, Toxocara y Echinoccocus.
La detección de IgE específica contra “Anis1”,
tiene una alta exactitud en el diagnóstico de Anisakiasis (Sensibilidad del 86% y especificidad del
90%)13.
La piel “la prueba de pinchazo”, muestra la sensibilización a A. simplex, pero podría ser negativo, a pesar
de la presencia del parásito.
El test que ha demostrado mayor sensibilidad y
especificidad ha sido ELISA, usando el antígeno Odeglycosylated cubierto por el anticuerpo monoclonal
UA3 con cifras cercanas al 100%14,15.
Tratamiento
Sólo la expulsión espontánea del parásito o su retiro endoscópico con fórceps de biopsia disminuyen
el dolor.
En la presentación intestinal, la laparotomía y la
resección segmentaria muchas veces son requeridas
como manejo del cuadro obstructivo.
Para los cuadros alérgicos el manejo está basado en
tratamiento corticoideo.
Prevención
La prevención debería ser la solución de la Anisakiasis en humanos mediante:
1. Mejor observación de vísceras de pescado, antes
de su consumo crudo o poco cocido.
2. Evitar la contaminación de agua secundaria a los
restos de pescados infectados.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 298-301
ANISAKIASIS Y EL TRACTO GASTROINTESTINAL - J. Gobelet et al.
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
3. Congelación del pescado en -4 °f (menos 20 °C)
durante al menos 5 días o -31°f (-35°C) durante 15
horas.
4. Cocinar el pescado evitando microonda o parrilla.
Ciertos hábitos de la cultura culinaria están asociados con esta zoonosis, pero tomando medidas preventivas podríamos evitar esta infección17.
Es importante que el médico conozca esta patología para saber reconocerla y manejarla adecuadamente.
Resumen
Nuevos hábitos culinarios se han esparcido, desde
las culturas originales, para convertirse en costumbres
universales. El riesgo que esta globalización puede
aparejar probablemente sea subestimado, a no ser
que los gastroenterólogos estén conscientes de nuevas enfermedades relacionadas, por ejemplo, con la
presencia de agentes infecciosos. Anisakiasis es una
Referencias
1.- FDA-CFSAN Bad Bus Book Anisakis
simplex and related Works. U.S. Food &
Drug Administration. Center for Food
Safety & Applied Nutrition. 2003.
2.- Cabrera R, Del Pilar M, Altamirano T.
Anisakidosis a marine parasitic zoonosis:
unknown or emerging in Peru?.
Rev Gastroenterol Peru 2004; 24:
335-42.
3.- www.dpd.cdc.gov/dpdx. Anisakis cicle.
CDC. Laboratory Identification of
Parasites of Public Health Concern 2005.
4.- Van Thiel PH, Kuipers FC, Roskam RT.
A nematode parasitic to herring acute
abdominal syndrome in man. Trop Geog
Med 1960; 2: 97-113.
5.- Kakizoe S, Kakizoe H, Kakizoe K,
Kakizoe Y, Maruta M, Kakizoe T,
Kakizoe S. Endoscopic findings
and clinical manifestation of gastric
anisakiasis. Am J Gastroenterol 1995;
90: 761-3.
6.- Lee SM, Lee SH, Yoon YB. Gastric
Anisakiasis. Gastrointest Endosc 2004;
59: 400.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 298-301
de tales enfermedades, relacionadas con la ingestión
de pescado crudo o poco cocido, que se presenta en
la cultura japonesa, (“el sushi”, “sashimi”), áreas en
Sudamérica (“ceviche”), España (“anchoas de vinagre”) y Países Bajos (el pescado crudo). La prevención, está relacionada con la manipulación apropiada,
la cocción adecuada y el almacenamiento en frío del
pescado. Anisakiasis podría convertirse en un problema clínico serio, debido al compromiso gástrico con
ulceraciones, dolor y raras veces pseudotumores en la
pared digestiva. El compromiso del intestino delgado
es también considerable, secundario a una reacción
inflamatoria local severa con edema y estenosis intestinal que simula una obstrucción intestinal. El tratamiento esteroidal generalmente resuelve la crisis, de
lo contrario la cirugía es requerida. La reacción alérgica a la presencia del parásito puede llegar a ser un
grave problema. La presente revisión trata de aspectos
clínicos patológicos, así como del ciclo del parásito,
instrumentos diagnósticos y manejo terapéutico.
Palabras clave: Anisakis, ciclo de vida, diagnóstico, tratamiento.
7.- Yamazaki M, Hara K, Shinbo T. On the
vanishing tumor of the stomach. Jpn J
Clin Radiol 1976; 21: 47-59.
8.- Shiomi M, Kamisako T, Yutani I,
Yoshimoto R, Kudo M, Fujii R.
Anisakis in a biopsy specimen
from the edge of a gastric ulcer:
report of a case. Gastrointest Endosc
2004; 60: 854-6.
9.- Sasaki K, Miyachi K, Aoki H.
Endoscopic ultrasonography of the
granuloma in gastric anisakiasis.
Gastroenterol Endosc 2002; 44:
996-1000.
10.- González Quijada S, González Escudero
R, Arias García R, Gil Martín AR,
Vicente Serrano J, Corral Fernández
E. Anisakiasis. Gastrointestinal
manifestations: description of 42 cases.
Rev Clin Esp 2005; 205: 311-5.
11.- Ishiguro A, Uno Y, et al. Anisakiasis of
the ileocecal valve. Gastrointest Endosc
2001; 53: 677-9.
12.- Muguruma N, Okamura S, Okashisa T,
Shibata H, Ito S, Terauchi A. Anisakis
larva involving the esophageal mucosa.
Gastrointest Endosc 1999; 49: 653-4.
13.- Caballero, MI, Moneo I. Specific IgE
determination to Ani s 1, a major allergen
from Anisakis simplex, is a useful tool for
diagnosis. Ann. Allergy Asthma Immunol
2002; 89: 74-7.
14.- Lorenzo S, Iglesias R, Leiro J.
Usefulness of currently available
methods for the diagnosis of Anisakis
simplex allergy. Allergy 2000; 55: 62733.
15.- Iglesias R, Leiro J, Santamarina MT,
San Martín ML, Ubeira FM. Monoclonal
antibodies against diagnostic Anisakis
simplex antigens. Parasitol Res 1997; 83:
755-61.
16.- Ramos L, Alonso C, Guilarte M.
Anisakis Simplex-Induced Small Bowel
Obstruction Alter fish ingestion:
Preliminary Evidence for Response to
Parenteral Corticosteroids. Clin
Gastroent Hepat 2005; 3: 667-71.
17.- Sánchez- Monsalvez I, de Armas-Serra
C, Martínez J, Dorado M, Sánchez A,
Rodríguez-Caabeiro F. A new procedure
for marinating fresh anchovies and
ensuring the rapid destruction of Anisakis
larvae. J food Prot 2005; 68: 1066-72.
301
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 302-304
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Candidiasis esofágica
Carolina Pavez O.
Residente de Gastroenterología.
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Recibido y Aceptado:
09 de abril de 2010
Correspondencia a:
Carolina Pavez O.
E-mail: [email protected]
Esophageal candidiasis
Esophageal candidiasis is a frequently ocurring entity in corticoid users, patients with HIV and oropharyngeal involvement. Candida is a commensal organism, and it can infect humans. There are many local
and systemic factors of the host that favor Candida infection. Frequently clinical manifestations are odynophagia, dysphagia and retrosternal pain. Diagnostic certainty reached by histological assays. Endoscopic
studies provide high-quality and highly-sensitive results that allow to differentiate esophagitis causes.
Esophageal Candidiasis must receive systemic treatment. The most recommended drug is Fluconazol.
Key words: Esophageal Candidiasis, Mucosal Candidiasis.
Introducción
Las especies de Candida son la causa más común
de esofagitis y, después de la orofaringe, el esófago
es el sitio más común de Candidiasis del tracto digestivo1.
La mayoría de los casos de Candidiasis orafaríngea
y esofágica es causada por Candida albicans2-4.
El riesgo de la enfermedad es mayor en pacientes
con el virus de inmunodeficiencia adquirida (VIH)
que presentan inmunosupresión avanzada (CD4 < 100
cels/microL), y en aquellos con algorra orofaríngea.
Sin embargo, la ausencia de compromiso orafaríngeo
no descarta la posibilidad de candidiasis esofágica.
La Candidiasis esofágica también ha sido descrita
en pacientes VIH-negativo que reciben corticoides
inhalados, en pacientes con cáncer5,6, individuos
colonizados con Candida susceptible por debilidad o
reducción local de la defensa del huésped frente a un
sobre crecimiento de la flora comensal.
La especie de Candida albicans es la levadura
de mayor prevalencia en los humanos y la principal
levadura oportunista en la mayoría de los animales
vertebrados1.
Patogénesis
Una variedad de factores locales y sistémicos del
huésped aumentan la prevalencia en el tracto gastrointestinal de portación de Candida y aumentan la transformación de la fase de blastoconidial de portación a
una fase hifal más virulenta (Tabla 1)1.
Basado en estudios epidemiológicos los humanos
están expuestos a Candida en forma repetida en la
302
comida y en otras fuentes, sin embargo, uno podría
concluir que la colonización por Candida es universal.
Levaduras comensales existen y presentan relaciones
simbióticas con bacterias del tracto digestivo. Existen
diversos factores que mantienen controlado el número
Candida en el tracto digestivo. Como ejemplo para dificultar la adherencia mediante la motilidad intestinal,
producción de mucus, competencia con la microflora
intestinal por la adhesina a receptores, bloqueando el
acceso a la mucosa; supresión del crecimiento por la
microflora endógena por anaerobiosis, prolongación
de la fase de reposo, competencia por nutrientes, producción de inhibidores que limitan la disponibilidad
de sustrato, inhibición de la transformación a fase
hifal por la función linfocítica, péptidos anticándida
de la mucosa que contienen histidina7.
Clínica
La Candidiasis esofágica se presenta con odinofagia, disfagia y dolor retroesternal. Síntomas
constitucionales como fiebre también pueden ocurrir.
El dolor epigástrico puede ser el síntoma dominante.
La mayoría de los pacientes presentan neoplasia hematológica subyacente, infección por VIH, trasplante
reciente. Puede también presentarse como extensión
de Candidiasis orofaríngea. En pacientes con VIH
puede presentarse totalmente asintomático1,2.
Clasificación
Se puede clasificar según la apariencia endoscópica de acuerdo a la clasificación de Kodsi en Tipo I:
placas escasas grises o blanquecinas hasta de 2 cm de
CANDIDIASIS ESOFÁGICA - C. Pavez O.
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
diámetro; Tipo II: placas numerosas y mayores de 2
cm de diámetro; Tipo III: placas confluentes lineales,
nodulares, con hiperemia y franca ulceración; Tipo IV:
mayor friabilidad de la mucosa y ocasional estrechez
del lumen1.
Diagnóstico
El diágnóstico de certeza es histológico. La biopsia confirmatoria muestra la presencia de levaduras
y pseudohifas que invaden la mucosa y los cultivos
revelan Candida.
Antiguamente, los estudios radiológicos eran la
base del diagnóstico. En la radiografía con contraste
la esofagitis Candidiásica se observaba con mucosa
irregular y defectos nodulares8,9. La radiología en la
actualidad fue desplazada por el estudio endoscópico
que entrega un estudio de alta calidad y altamente
sensible, y puede diferenciar distintas causas de esofagitis. Los hallazgos endoscópicos más frecuentes
son placas blanquecino-amarillentas con base eritematosa, asociados a varios grados de ulceración. Las
placas blanquecinas no son exclusivas de Candida.
En Candidiasis se pueden encontrar también áreas
eritematosas sin presencia de placas blanquecinas.
Diagnóstico diferencial
El diagnóstico diferencial es amplio, hay que
distinguir esta entidad de otras causas de esofagitis
como: esofagitis eosinofílica, esofagitis por radiación,
esofagitis por reflujo, Citomegalovirus, infección por
Herpex simplex. En pacientes con SIDA no es infrecuente encontrar más de una causa que explique la
esofagitis1,3,8.
Tratamiento
La Candidiasis esofágica debe ser tratada con terapia sistémica, nunca debe ser manejada con terapia
local2,5.
Es aceptado un curso empírico de terapia antifúngica en pacientes inmunosuprimidos con síntomas
de odinofagia o disfagia, si los síntomas no mejoran
en 72 horas se debe realizar estudio endoscópico, ya
que enfermedades similares diferentes o sumadas a la
Candidiasis esofágica pueden estar presentes11.
Se recomienda endoscopia digestiva alta en pacientes sin algorra oral, ya que la posibilidad de otra
etiología es mayor. La duración de la terapia es de
14 a 21 días. Se debe considerar terapia endovenosa
en pacientes graves o en quienes no pueden recibir
terapia oral.
El tratamiento de la Candidiasis incluye azoles,
equinocandidinas o anfotericina B. Se recomienda
fluconazol para el tratamiento por la eficacia clínica,
facilidad de la administración y bajo costo. Si no hay
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 302-304
respuesta se debe manejar con equinocandidina.
Se recomienda fluconazol oral en dosis de 200-400
mg (3-6 mg/kg) al día por 14 a 21 días. Fluconazol
endovenoso en dosis de 400 mg (6 mg/kg) al día,
anfotericina B en dosis de 0,3-0,7 mg/kg/día o una
equinocandidina deben ser usadas en pacientes que
no toleran la vía oral2.
En enfermedad refractaria a fluconazol se puede
administrar itraconazol en dosis de 200 mg/día, suspensión de posaconazol en dosis de 400 mg dos veces
al día, voriconazol en dosis de 200 mg dos veces al
día administrado oralmente o vía endovenosa por
14-21 días. Micafingina en dosis de 150 mg/día, caspofungina en dosis de 200 mg/día o anfotericina B en
dosis de 0,3-0,7 mg/kg al día.
Terapia de supresión: Fluconazol en dosis de 100
a 200 mg tres veces por semana se recomienda para
infecciones recurrentes2.
En pacientes con SIDA el tratamiento con la triterapia es recomendable para reducir la infección.
Situaciones especiales
Embarazo: Los azoles son teratogénicos, no se deben utilizar en el primer trimestre del embarazo10. No
hay información de equinocandidinas. Se recomienda
anfotericina B11.
Efectos adversos de la terapia: terapias cortas raramente causan efectos adversos. Los azoles pueden ser
asociados con malestares gastrointestinales, la administración prolongada puede causar hepatotoxicidad,
control periódico de aminotranferasas es prudente en
administración crónica. Voriconazol es el único azol
asociado con alteraciones visuales y tiene un mayor
riesgo de rash que otros azoles.
Equinocandidinas son bien toleradas pero requieren
administración endovenosa. La interacción a drogas
son infrecuentes, ya que a diferencia de las otras
drogas no son metabolizadas por el citocromo P45012.
Resumen
La Candidiasis esofágica es una entidad frecuente
en pacientes con VIH, cáncer, usuarios de corticoides,
algorra orofaringea. La Candida es un organismo
comensal y puede infectar al ser humano. Existe una
serie de factores locales y sistémicos del huésped que
favorecen la infección por Candida. El cuadro clínico
se presenta frecuentemente con odinofagia, disfagia y
dolor retroesternal. El diagnóstico de certeza es histológico. El estudio endoscópico entrega un estudio de
alta calidad, altamente sensible y permite diferenciar
distintas causas de esofagitis. La candidiasis esofágica
debe ser tratada con terapia sistémica. El fármaco más
recomendado es el fluconazol.
Palabras clave: Candidiasis esofágica, Candidiasis
mucosa.
303
CANDIDIASIS ESOFÁGICA - C. Pavez O.
Cuarto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Referencias
1.- Vásquez JA, Sobel JD. Mucosal candidiasis. Infect Dis Clin N Am 2002; 16:
793-820.
2.- Pappas PG, Kauffman CA, Andes D,
et al. Clinical Practice Guidelines for
the Management of Candidiasis: 2009
Update by the Infectious Diseases
Society of America. Clinical Infectious
Diseases 2009; 48: 503-35.
3.- Samonis G, Skordilis P, Maraki S, et al.
Oropharyngeal candidiasis as a marker
for esophageal candidiasis in patients
with cancer. Clin Infect Dis 1998; 27:
283.
4.- Bonacini, M, Young, T, Laine, L.
The causes of esophageal symptoms in
human immunodeficiency virus infection:
A prospective study of 110 patients.
304
5.-
6.-
7.-
8.-
Arch Intern Med 1991; 151:
1567.
Darouiche RO. Oropharyngeal and
esophageal candidiasis in immunocompromised patients: Treatment issues.
Clin Infect Dis 1998; 26: 259.
Kanda N, Yasuba H, Takahashi T,
et al. Prevalence of esophageal
candidiasis among patients treated
with inhaled fluticasone propionate.
Am J Gastroenterol 2003; 98:
2146.
Kennedy MJ. Regulation of Candida
albicans populations in the gastrointestinal tract. Curr Top Med Mycol 1989; 3:
315-402.
Kodsi BE, Wickiemisinghe PC,
Kozinn PJ. Candida esophagitis: a
prospective study of 27 cases. Gastroenterology 1976; 71: 715-9.
9.- Athey PA, Goldstein HM, Dodd GD.
Radiologic spectrum of opportunistic
infections of the upper gastrointestinal
tract. AJR Am J Roentgenol 1977; 129:
419-24.
10.- Pursley, TJ, Blomquist IK,
Abraham, J, et al. Fluconazole-induced
congenital anomalies in three infants.
Clin Infect Dis 1996; 22: 336.
11.- Benson C, Kaplan J, Masur H, et al.
Treating opportunistic infections among
HIV-infected adults and adolescents:
Recommendations from CDC, the
National Institutes of Health, and the
HIV Medicine Association/Infectious
Diseases Society of America. Clin Infect
Dis 2005; 40: S131.
12.- Chandrasekar PH, Sobel JD.
Micafungin: a new echinocandin. Clin
Infect Dis 2006; 42: 1171.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 302-304
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 305-308
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Fascioliasis hepática
Fabiola Castro P.
Hepatic fascioliasis
The hepatic fascioliasis is a parasitic disease caused by infectious trematode fasciola hepática. Man is
infected accidentally by ingesting vegetables (mainly watercress) contaminated with the parasite encysted
forms (metacercariae). Clinically a hepatic phase (acute phase) is recognized, ranging from the release of
the larvae in the duodenum to their arrival to the bile duct and a bile phase (chronic phase), where fasciola
is located in the bile duct, and the parasite matures to the adult form and produces eggs. The diagnosis
requires a high index of suspicion given the polymorphism in the presentation and the frequent lack of
epidemiological history. The clinical manifestations depend on the current period of the disease is, however, the most common is the presence of abdominal pain and eosinophilia. Definitive diagnosis requires
demonstration of the parasite through direct methods (visualization by ERCP or search for eggs in stool
or bile), or through the demonstration by serological methods. The currently available treatment is highly
effective with triclabendazole.
Key words: Fascioliasis, hepatic fasciola, hepatic distoma.
Epidemiología
La fascioliasis hepática es una zoonosis de distribución mundial, común en animales de hábitos
vegetarianos, producida por el parásito Fasciola hepática (distoma hepático) del tipo platelminto (gusano
plano), clase tremátodo, subclase digenea. El hombre
puede adquirir la enfermedad al comer vegetales o
ingerir agua contaminada con la forma infectante del
parásito, la metacercaria. En América del Sur las áreas
más afectadas son las localidades rurales de Perú y
Bolivia. En Chile, la fascioliasis hepática se extiende
desde la I a la XI regiones, con tasas de infectividad
promedio de 30,1% para bovinos, 14% para caprinos,
12,3% para equinos y 2,1% para ovinos. La prevalencia en humanos alcanza el 0,7% en Linares, séptima
región, y en Santiago se estima que ocurren 20 a 30
casos sintomáticos al año.
Patogenia
En su ciclo biológico se identifica un huésped intermediario, habitualmente un caracol de agua dulce
y uno definitivo, habitualmente el ganado de abasto
y accidentalmente el ser humano, el cual al comer
vegetales contaminados con la forma enquistada del
parásito (metacercaria), se transforma en huésped
definitivo desarrollando la enfermedad. El ciclo comienza cuando las metacercarias son desenquistadas
a nivel gástrico, liberando las larvas. Posteriormente,
las larvas penetran la pared duodenal y ascienden por
Departamento de
Gastroenterología,
Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Recibido: 08 de abril
de 2010
Aceptado: 09 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Fabiola Castro Preter
Dirección: Marcoleta
367, Santiago, Chile.
Teléfono: 56-23543820
E-mail: nfcastrop@
gmail.com
la cavidad peritoneal hasta el hígado, atraviesan la
cápsula de Glisson y se introducen a través del parénquima hepático, generando inflamación y necrosis. En
el hígado, el parásito migra lentamente hacia la vía
biliar, su residencia definitiva y es aquí donde alcanza
su forma adulta, la cual tiene característicamente forma de hoja aplanada, mide entre 2 a 4 cm de longitud
por 1 a 1,5 cm de ancho, es hermafrodita, por lo que
se autofecunda y es capaz de poner alrededor de 600
huevos al día, los cuales son eliminados por la bilis,
llegan al duodeno y finalmente son excretados con
las deposiciones. Estos huevos son anembrionados,
sin embargo, en condiciones con agua dulce y templada, maduran y desarrollan otro estadío evolutivo,
el miracidio (larva ciliada). Después de 2 semanas,
el miracidio eclosiona desde los huevos y busca su
hospedero intermediario, habitualmente un pequeño
caracol del género lymnaea. Dentro de él se producen
las siguientes fases evolutivas: El miracidio pierde sus
cilios, transformándose en esporoquistes, los cuales
maduran a varias generaciones de redias, para finalmente transformarse en larvas flageladas denominadas
cercarias. Las cercarias salen del caracol, nadan hasta
pastizales, se adhieren a sus hojas y se convierten en
la forma enquistada, las metacercarias para comenzar
nuevamente el ciclo (Figura 1).
Manifestaciones clínicas
La fascioliasis hepática presenta dos períodos o
fases clínicamente reconocibles. El período de in305
FASCIOLIASIS HEPÁTICA - F. Castro P.
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
vasión (fase hepática o aguda), comprende desde la
migración de la larva inmadura desde el duodeno al
hígado y vía biliar. Esta fase dura de 2 a 5 meses y la
presentación típica es dolor abdominal en hipocondrio
derecho y/o epigastrio (80 a 90% de los pacientes),
hepatomegalia y fiebre. Menos frecuentes son: baja de
peso, astenia, anorexia, vómitos y diarrea. En ocasiones se puede complicar con hematomas subcapsulares,
Figura 1. Ciclo biológico de la fasciola.
hemoperitoneo, abscesos hepáticos o colecistitis.
Se ha reportado una forma atípica desencadenada
por mecanismos alérgicos y manifestada por urticaria,
artralgia y serositis, y una forma ectópica, con infiltración del parásito en distintos órganos. En los exámenes de laboratorio destaca la presencia de eosinofilia
(hasta en 90% de los casos). También es frecuente
encontrar elevación discreta de aminotransferasas,
fosfatasas alcalinas (FA) y gamaglutaril transpeptidasa
(GGT).
Puede existir elevación de los parámetros inflamatorios, hipergamaglobulinemia y discreta leucocitosis.
Es importante destacar que la infección puede ser
asintomática hasta en 20% de los casos y el antecedente de ingesta de berros está presente en el 70 a
80% de los pacientes.
El período de estado (fase biliar o crónica) comienza cuando el parásito madura en la vía biliar.
Este estado puede durar varios años, incluso décadas.
Aproximadamente en la mitad de los casos el cuadro
es asintomático o existen síntomas inespecíficos,
como dolor abdominal o dispepsia, sin embargo
también pueden existir síntomas que reflejan obstrucción y/o infección de la vía biliar planteándose
el diagnóstico diferencial con patologías litiásicas,
pancreáticas, colecistitis o colangitis. En estos casos
es posible encontrar dolor abdominal, ictericia intermitente y fiebre. En los exámenes de laboratorio es
habitual encontrar anemia, marcadores de colestasia
con hiperbilirrubinemia y elevación de FA, GGT y
aminotransferasas. Eosinofilia, sólo existe en 50% de
los pacientes durante esta fase (Figura 2).
Herramientas diagnósticas
Figura 2. Etapas clínicas de la fasciola en el humano.
306
La fascioliasis tiene una presentación polimorfa,
por lo cual muchas veces el diagnóstico es realizado
después de múltiples exámenes y altos costos económicos.
Dependiendo del período en el cual se encuentre la
enfermedad serán los métodos diagnósticos a utilizar.
Durante la fase crónica, el parásito adulto (dentro de
la vía biliar) es capaz de eliminar en forma intermitente sus huevos, por lo que es posible detectarlos en
deposiciones o directamente desde la bilis obtenida
por drenaje biliar. Entre los métodos coproparasitológicos, la técnica de sedimentación rápida modificada
por Lumbreras (TSR) es la que ha reportado mayor
rendimiento diagnóstico. Durante la fase aguda este
método no es de utilidad, ya que el parásito aún no
ha llegado a la vía biliar por lo que no es posible encontrar huevos en las heces. Los exámenes utilizados
durante esta fase son los serológicos. Existen múltiples métodos disponibles (hemaglutinación indirecta,
fijación de complemento, contrainmunoelectroforesis,
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 305-308
FASCIOLIASIS HEPÁTICA - F. Castro P.
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
ensayos de inmunofluorescencia). Todas las pruebas
tienen buena sensibilidad, pero muchos tienen especificidad subóptima por reacciones cruzadas con
otras infecciones parasitarias. La técnica de ELISA
(Enzyme Linked Inmunoabsorvent Assay) utilizando
distintos antígenos específicos de Fasciola, ha demostrado mayor rendimiento diagnóstico y es el examen
de elección para fascioliasis aguda, crónica y ectópica.
La técnica de ELISA utilizando los productos de excreción-secreción del parásito, tiene una sensibilidad
de 100% y una especificidad de 97,8%.
Las imágenes ayudan al diagnóstico y en la evaluación de complicaciones. Los hallazgos dependerán de
la fase clínica en la cual se encuentre el paciente. En
fase aguda, la ecografía puede mostrar heterogeneidad
del parénquima hepático, lesiones nodulares hipoecogénicas múltiples o únicas y linfonodos periportales.
Durante la fase crónica es posible visualizar partículas
ecogénicas intravesiculares, edema de la pared vesicular y engrosamiento parietal del colédoco con dilatación moderada. La tomografía computada (TC) es de
mayor utilidad que la ecografía durante la fase aguda
ya que permite mejor caracterización de las lesiones
hepáticas. Hallazgos habituales son la presencia de pequeños nódulos hipodensos, algunos confluentes, principalmente de localización periférica o subcapsular
que realzan en forma tardía post-contraste. También
se describe realce de la cápsula hepática tras la inyección de contraste. En ocasiones es posible visualizar
trayectos tortuosos, a veces calcificados y confluentes
hacia el hilio hepático. Menos frecuente es encontrar
lesiones únicas, quísticas o hematomas subcapsulares.
En la resonancia nuclear magnética, las lesiones hipodensas observadas en la TC, son hipointensas en T1
e hiperintensas en T2. La colangioresonancia nuclear
magnética y/o la colangiografía pancreática retrógada
endoscópica son de gran ayuda durante la fase crónica, ya que pueden demostrar dilatación del colédoco
con imágenes radiolúcidas en forma de media luna o
defectos segmentarios de llenado.
Tratamiento
La terapia de elección en la actualidad es el triclabendazol, un derivado de imidazol, con un metabolito
activo sulfóxido que actúa sobre la fosforilación oxidativa inhibiendo la síntesis proteica y microtubular.
La dosis y duración es discutida y parece estar relacionada con la severidad del cuadro.
Varios estudios han demostrado tasas de curación
que bordean 80% para la primera dosis (10 mg/kg) y
el 100% para una segunda o tercera dosis. El perfil
de seguridad es excelente. Post-tratamiento se ha
observado dolor abdominal cólico hasta en 49% de
los pacientes, lo que se ha atribuido a la expulsión
del parásito.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 305-308
Luego del tratamiento se debe esperar una progresiva disminución de los síntomas y una resolución
gradual de la eosinofília. La disminución en los títulos
de ELISA y las alteraciones radiológicas son de más
lenta evolución y pueden llegar a normalizarse luego
de varios meses o un par de años. Si no se evidencia
mejoría progresiva dentro de los primeros 6 meses
desde iniciada la terapia, se puede considerar un segundo curso de tratamiento.
Aspectos prácticos
La fascioliasis hepática es una enfermedad parasitaria, adquirida principalmente por la ingesta de berros
contaminados con el parásito. Su diagnóstico requiere
un alto índice de sospecha dado el polimorfismo en
su presentación. La tríada característica durante el
período agudo de la enfermedad es dolor abdominal,
hepatomegalia y marcada eosinofilia, y durante la fase
crónica, puede haber sintomatología de obstrucción
biliar y sólo el 50% de los pacientes tiene eosinofilia. Durante la fase aguda, el método diagnóstico
más eficiente es la técnica de ELISA, y durante la
fase crónica puede utilizarse la técnica de ELISA o
la búsqueda de huevos en deposiciones a través del
examen coproparasitológico. El tratamiento consiste
en triclabendazol, una dosis de 10 mg/kg y en casos
severos dos dosis separadas por 12 horas (mayor biodisponibilidad postprandial). En Perú se ha utilizado
triclabendazol de uso veterinario con buenos resultados. Si los síntomas no mejoran y la eosinofilia no se
resuelve, un segundo curso de triclabendazol puede
ser utilizado. El tratamiento precoz de esta enfermedad puede disminuir los costos asociados a múltiples
exámenes y permitir un tratamiento seguro y efectivo.
Resumen
La fascioliasis hepática es una enfermedad parasitaria infecciosa producida por el trematodo Fasciola
hepática. El humano es infectado accidentalmente al
ingerir vegetales (principalmente berros) contaminados con las formas enquistadas del parásito (metacercarias).
Clínicamente se reconoce una fase hepática (fase
aguda) que comprende desde la liberación de la larva
en el duodeno hasta su llegada a la vía biliar, y una
fase biliar (fase crónica), en donde la Fasciola se
localiza en la vía biliar, madura a su forma adulta y
produce huevos. El diagnóstico requiere un alto índice
de sospecha dado el polimorfismo en la presentación
y muchas veces el desconocimiento de antecedentes
epidemiológicos. Las manifestaciones clínicas dependen del período en el cual se encuentra la enfermedad,
307
FASCIOLIASIS HEPÁTICA - F. Castro P.
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
sin embargo, lo más habitual es la presencia de dolor
abdominal y eosinofilia. El diagnóstico definitivo
requiere la demostración del parásito a través de métodos directos (visualización por medio de colangiografía retrógrada endoscópica o búsqueda de huevos
Referencias
1.- Morales M, Luengo J, Vásquez J.
Distribución y tendencia de la fascioliasis
en el ganado de abasto de Chile, 19891995. Parasitol al Día 2000; 24: 115-8.
2.- Apt W, López X, Zulanta I, et al.
Fascioliasis aguda: Caso clínico.
Parasitol Latinoam 2002; 57: 55-8.
3.- Atías A. Fascioliasis. En: Parasitología
Médica. Santiago de Chile: Editorial
Mediterráneo 1998; 375-81.
4.- Cosme A, Ojeda E, Cilla G, et al.
Fasciola hepatica. Study of a series of
37 patients. Gastroenterol Hepatol 2001;
24: 75-80.
5.- Sapunar J, Braghetto I, Díaz J, et al.
Fascioliasis hepática que simularon
tumores hepáticos. Bol Chil Parasitol
2001; 57: 3-4.
6.- Lim J, Mairiang E, Ahn G. Biliary parasitic diseases including clonorchiasis,
opisthorchiasis and fascioliasis. Abdom
308
en deposiciones o bilis) o a través de la demostración
por métodos serológicos. El tratamiento actualmente
disponible con triclabendazol es altamente efectivo.
Palabras clave: Fascioliasis, fasciola hepática,
distoma hepático.
Imaging 2008; 33: 157-65.
7.- Arjona R, Riancho J, Aguado J, et al.
Fascioliasis in developed countries: a
review of classic and aberrant forms of
the disease. Medicine (Baltimore) 1995;
74: 13-23.
8.- Saba R, Korkmaz M, Inan D, et al. Human fascioliasis. Clin Microbiol Infect
2004; 10: 385-7.
9.- Mas-Coma M, Esteban J, Bargues M.
Epidemiology of human fascioliasis: a
review and proposed new classification.
Bull World Health Organ 1999; 77:
340-6.
10.- Cantisani V, Cantisani C, Moretelé K,
et al. Diagnostic imaging in the study of
human hepatobiliary fascioliasis. Radiol
Med 2010; 115: 83-92.
11.- Apt W, Aguilera X, Vega F, et al.
Treatment of human chronic fascioliasis
with triclabendazole: drug efficacy and
serologic response. Am J Trop Med Hyg
1995; 52: 532-5.
12.- Millán J, Mull R, Freisse S, et al.
The efficacy and tolerability of
triclabendazole in Cuban patients with
latent and chronic Fasciola hepatica
infection. Am J Trop Med Hyg 2000; 63:
264-9.
13.- Talaie H, Emami H, Yadegarinia D,
et al. Randomized trial of a single,
double and triple dose of 10 mg/kg of
a human formulation of triclabendazole
in patients with fascioliasis. Clin
Exp Pharmacol Physiol 2004; 31:
777-82.
14.- López-Velez R, Domínguez-Castellano
A, Garrón C. Successful treatment of
human fascioliasis with triclabendazole.
Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18:
525-6.
15.- Graha C, Brodie S, Weller P. Imported
Fasciola hepatica Infection in the United
States and Treatment with Triclabendazole. Clinical Infectious Diseases 2001; 33:
1-5.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 305-308
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 309-313
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Absceso hepático: Enfrentamiento
diagnóstico y terapéutico
Francisco Barrera M.
Liver abscess: Clinical approach to diagnosis and therapy
Liver abscess is a clinical entity that gastroenterologists not infrequently must contend. Early diagnosis and
prompt initiation of adequate therapy are associated with effective control of infection and low mortality
rates. Several options for the management of liver abscess have been described, including: antibiotics
therapy, percutaneous drainage and surgical management. This article reviews the clinical presentation,
diagnostic workup and analysis of different treatment strategies and their indications.
Key words: Liver abscess, pyogenic; liver abscess, amebic abdominal abscess; cholangitis; liver diseases,
parasitic; percutaneous drainage.
El absceso hepático se define como la infección del
parénquima hepático con formación de una cavidad
que contiene pus. Se describe 8-20 casos por cada
100.000 hospitalizados1,2. Sin embargo, el aumento
de las cirugías y procedimientos biliares probablemente ha producido un aumento importante en su
frecuencia. La mortalidad descrita oscila entre 5-31%,
no obstante, los avances en su tratamiento han permitido acercarla más al 5% en la actualidad2,3. La edad
característica de presentación es entre los 50 y 60
años y esto estaría determinado por su asociación a la
patología biliar más prevalente en este rango etario4.
Fisiopatológicamente, el absceso se forma por una
infección del parénquima hepático que no se resuelve
por los mecanismos habituales, por lo que se forma
una cavidad que contiene el fenómeno infeccioso lo
que constituye el absceso. Las vías de adquisición de
la infección incluyen: vía biliar (por colangitis), vía
vena porta (infecciones de la cavidad abdominal), vía
arterial (infección 2º a bacteriemia), por contigüidad
(Ej: colecistitis, absceso subfrénico) o por trauma
penetrante. Sin embargo, distintas series muestran
que la causa más frecuente es idiopática (53,3%) y la
sigue hepatobiliar segunda en frecuencia 19,6%4. De
los factores asociados a desarrollo de abscesos hepáticos la Diabetes mellitus es la más importante y está
presente en un 25% de los pacientes4.
Con respecto a su presentación clínica el absceso
hepático debe sospecharse en pacientes con dolor en
hipocondrio derecho, fiebre, hepatomegalia sensible,
leucocitosis, Proteína C Reactiva (PCR) elevada y alteraciones leves e inespecíficas de pruebas hepáticas.
Residente de
Gastroenterología.
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Recibido: 15 de abril
de 2010
Aceptado: 17 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Francisco Barrera M.
Marcoleta 367, Casilla
114-D
Santiago Chile.
Fono: 3543820
Fax: 56-2-6397780
E-mail: [email protected]
Se ha descrito una tríada clásica de dolor abdominal,
ictericia y fiebre, sin embargo, ésta sólo se presenta en
menos del 20% de los casos. Existen algunas diferencias en la presentación clínica de pacientes con absceso hepático colangítico, respecto a abscesos idiopáticos. Los primeros se presentan con mayor frecuencia
con fiebre, ictericia, dolor abdominal, mientras que los
segundos se presentan en forma más silente, muchas
veces sin ninguno de los elementos mencionados5.
Otros hallazgos que se pueden encontrar en pacientes
con absceso hepático incluyen calofríos, dolor en
hombro derecho, tos, compromiso del estado general,
baja de peso, náuseas, vómitos y hepatomegalia. Ante
la sospecha diagnóstica, la aproximación diagnóstica
inicial debe incluir un estudio de imágenes. La Tomografía Computada (TC) de abdomen es el examen con
mejor rendimiento diagnóstico. Éste debe incluir cortes de pelvis en búsqueda de diverticulitis o apendicitis como factor causal del absceso. La ecotomografía
abdominal es una excelente alternativa diagnóstica, y
resulta de mucha utilidad en pacientes con ictericia,
fiebre y dolor en hipocondrio derecho, ya que permite
una evaluación inicial de la vía biliar (Figura 1). Con
respecto al estudio bacteriológico, se deben siempre
tomar al menos 2 cultivos en sangre previo al inicio
de tratamiento antibiótico. Estos cultivos resultan
positivos en 25-50% de los casos4,5 y muchas veces
constituyen el único medio para identificar el agente
etiológico. Una vez tomados estos cultivos se debe
iniciar precozmente el tratamiento antibiótico. Los
agentes infecciosos más frecuentemente aislados en
hemocultivos son: S. aureus, K. pneumoniae, P. aeru309
ABSCESO HEPÁTICO: ENFRENTAMIENTO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO - F. Barrera M.
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Figura 1. Absceso
hepático; destaca su
contenido hipoecogénico en la ecografía e hipointenso en
la Tomografía Axial
(TC) con un refuerzo
leve de su pared con
el uso de contraste:
(A) TC abdomen:
Absceso múltiple
etiología colangíticos; (B) Ecografía
abdominal: Absceso
único diagnóstico
final absceso amebiano. (C) Drenaje
de absceso hepático
único: punción con
aguja. (D) Instalación de drenaje tipo
“pig tail” con evacuación de casi todo
el contenido.
ginosa, S. coagulasa negativo4. Estos gérmenes no son
necesariamente los más frecuentes agentes causales
cuando se analizan cultivos directos del absceso, en
donde predominan: K. pneumoniae (20,4%), E. coli
(14,3%), P. aeruginosa (10,2%), Fusobacterium
(10,2%), Enterococcus sp (10,2%), Streptococcus
sp (8,2%), S. aureus (8,2%)5. Los cultivos resultan
polimicrobianos hasta en el 40% de los casos5. Adicionalmente, siempre considerarse la presencia de
anaerobios que pueden estar presentes hasta en el 45%
de los casos y no se detectan con cultivos convencionales6. Destaca además el aumento en la frecuencia de
agentes resistentes a terapia antibiótica habitual como
Klebsiella con betalactamasa de espectro expandido;
P. aeruginosa o estafilococo meticilino resistente.
El tratamiento del absceso se basa en 2 pilares:
antibióticos y drenaje. Con respecto a los antibióticos,
resulta fundamental su inicio precoz con un esquema
empírico. Este esquema se puede adaptar según la
etiología sospechada del absceso. Sin embargo, lo fundamental resulta cubrir gérmenes Gram negativos y
anaerobios. Los esquemas más recomendados se resumen en Tabla 1. Dado la asociación entre infecciones
de la vía biliar y el Enterococcus sp se ha recomenda310
do incluir la cobertura contra este germen en estos casos, sin embargo, no es una recomendación universal7.
Se sugiere que la terapia antibiótica endovenosa debe
mantenerse por 2-3 semanas y luego continuar con
terapia oral hasta completar al menos 4-6 semanas. La
duración del tratamiento debe guiarse por parámetros
clínicos y de laboratorio (PCR, hemograma). Además,
se recomienda un seguimiento con imágenes para decidir la duración del tratamiento, el cual se mantiene
hasta la resolución del absceso. En los casos en que
persiste una colección residual, se puede suspender
la terapia antibiótica al documentarse estabilidad del
tamaño de la colección en ausencia de evidencias
clínicas de infección y parámetros inflamatorios alterados. Además, debe establecerse que el fenómeno
causal del absceso se encuentre controlado. Luego de
la suspensión se debe realizar un seguimiento clínico
estrecho para evaluar recidiva de la infección5.
Respecto al drenaje del absceso, existen dos
alternativas principales: percutánea o quirúrgica.
El drenaje percutáneo se debe realizar bajo visión
ecográfica o bajo TC. La técnica incluye la punción
diagnóstica con toma de cultivos y la instalación de
un drenaje tipo “pig tail” u otro de características
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 309-313
ABSCESO HEPÁTICO: ENFRENTAMIENTO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO - F. Barrera M.
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Tabla 1. Esquema antibiótico de elección para abscesos bacterianos
Esquema 1º línea e.v.
Esquema 2º línea e.v.
Esquema oral
Ceftriaxona 1-2 g/d o Ciprofloxacino
400 mg c/12 h + Metronidazol
500 mg c/8 h§
Piperazilina/Tazobactam 3.375 g
c/6 h o Ertapenem 1 g c/d¥
Moxifloxacino 400 mg c/d
Ampicilina 1 g c/6h + Gentamicina
5 mg/kg/d + Metronidazol 500 mg
c/8 h e.v.
Imipenem 500 mg c/6 h e.v. £
Amoxicilina/Clavulanato 875/125
mg c/12 hrs
Ampicilina/Sulbactam 1 g c/6 hrs
Vancomicina 500 mg c/6h‡
Moxifloxacino 400 mg c/d
*Los esquemas antibióticos se deben ajustar según el resultado de los cultivos y antibiogramas. §En caso de absceso de origen
biliar, considerar la cobertura empírica de enterococo con ampicilina. ¥En caso de sospecha de gran negativo con betalactamasa de espectro expandido. £En caso de sospecha de P. aeruginosa, se debe plantear además doble cobertura. ‡Usar en caso
de Enterococo resistente a ampicilina o estafilococo meticilino resistente.
similares (Figura 1). El drenaje se mantiene in situ
con lavados diarios, hasta que deje de drenar contenido, lo que ocurre en promedio al 5-7 días5. Como
alternativa está el drenaje con punciones repetidas
que se realizan bajo visión ecográfica o TC. Algunos
estudios han demostrado resultados comparables entre
ambas técnicas, sin embargo, la 2º requiere en promedio 2,3 punciones8. El drenaje quirúrgico, es una
segunda alternativa para manejo de estos abscesos.
La indicación quirúrgica puede incluir pacientes con:
abscesos múltiples, abscesos multiloculados, abscesos
con importante contenido sólido, abscesos grandes,
abscesos con contenido hemorrágico. En algunos casos el drenaje laparoscópico aparece como alternativa
posible e interesante.
Una revisión establece que el tratamiento de los
abscesos mayores a 5 cm debe ser quirúrgico9. Sin
embargo, distintos estudios han demostrado la utilidad
del drenaje percutáneo en pacientes que tradicionalmente se consideran de resolución quirúrgica. Una
serie comparativa mostró que el drenaje percutáneo de
abscesos mayores de 5 cm no aumenta la morbimortalidad, sin embargo, podían asociarse a una prolongación de la estadía hospitalaria (8 vs 11 días) y a un
aumento en la necesidad de un 2º procedimiento (36%
vs 11%)10. Otro estudio reciente mostró tasas de éxito
cercanas al 90% en pacientes con drenaje percutáneo
de abscesos grandes, multiloculados y/o abscesos
múltiples11. De esta forma, los abscesos complejos, especialmente cuando nos referimos a abscesos grandes,
deben evaluarse caso a caso y no se debe descartar la
alternativa de drenaje percutánea a priori. Si se decide
intentar drenaje percutáneo, el seguimiento clínico y
una disminución muy significativa del tamaño del absceso en un control precoz de imagen (48-72 h) puede
predecir el éxito del tratamiento. Sin embargo, debe
considerarse siempre la disponibilidad de recursos y
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 309-313
experiencia local a la hora de decidir la vía de drenaje
de los abscesos. Es muy importante además, especialmente en los casos de abscesos de origen biliar,
resolver el factor causal, ya que de no realizarse, la
recidiva es muy alta.
Existen ciertos casos en los cuales se puede tratar
los abscesos sólo con manejo antibiótico. Si bien las
series iniciales de pacientes con abscesos hepáticos no
drenados mostraban una importante mortalidad asociada, actualmente existen series de casos que se han
tratado sólo con manejo antibiótico con tasas de éxito
de 75-80%12,13 y del 100% en los menores a 3 cm10. La
recomendación actual es manejo antibiótico exclusivo
sólo en los abscesos pequeños (< 3 cm). En los casos
con abscesos con contenido flegmonoso el cual resulta
difícil de drenar por vía percutánea se puede evaluar
la respuesta inicial a un tratamiento antibiótico exclusivo con imágenes. Luego, según la respuesta y según
las características del contenido del absceso en el
estudio control, se reevaluará la necesidad de drenaje
y si éste se realizará por vía quirúrgica o percutánea.
Una etiología infrecuente de absceso hepático, pero
que vale la pena mencionar es el absceso amebiano.
En Chile, no hay datos de prevalencia de amebiasis,
sin embargo, en el mundo la Organización Mundial
de la Salud (OMS) describe 40-50 millones de casos anuales de colitis por ameba y una mortalidad
de 0,1%. Los principales factores de riesgo para
el desarrollo de esta patología son: alcoholismo,
inmunosuprimido y desnutrición. Clínicamente se
presenta como un cuadro de 2 a 4 semanas de evolución caracterizado por: fiebre, calofríos, anorexia,
náuseas, decaimiento, vómitos, distensión abdominal,
diarrea, hepatomegalia dolorosa. En los exámenes de
laboratorio se puede encontrar anemia, leucocitosis
y elevación de fosfatasas alcalinas, esto último especialmente si el paciente lleva algunas semanas de
311
ABSCESO HEPÁTICO: ENFRENTAMIENTO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO - F. Barrera M.
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Tabla 2. Comparación de hallazgos clínicos, laboratorio y radiológico de
abscesos bacterianos y amebianos
Característica
Absceso amebiano
Absceso bacteriano
Edad de presentación
20-40 años
> 50 años
Viaje reciente a zona
endémica
Sí
No
Diabetes mellitus
No frecuente
Frecuente (25%)
Consumo de alcohol
Frecuente
Frecuente
Ictericia
Raro
Frecuente (20%)
Fosfatasas alcalinas
Elevadas
Elevadas
Bilirrubina
Normal o aumento leve
Elevada
SGOT
Normal o aumento leve*
Elevada
Nº de abscesos
Único (> 80%)
Único o múltiples
Serología ameba
Positivo
Negativo
Cultivo aeróbico
Negativo
Positivo
*En fase aguda el absceso amebiano puede producir elevación de transaminasas.
Tabla 3: Tratamiento de abscesos hepáticos amebianos
1ª línea
2º línea
Erradicación
intestinal
Metronidazol 750 mg
c/8 h x 10 d
Secnidazol 500 mg
c/8 h x 5 d
Tinidazol 600 mg
c/12 h x 5 d
Cloroquina 600 mg
c/d 2 d; luego 300 mg
c/d x 14-21 días
Paramomicina 500 mg
c/8 h x 7 d
Iodoquinol 650 mg
c/8 h x 20 d
Se inicia con el tratamiento del absceso y se debe complementar en forma posterior con un tratamiento endoluminal para erradicación intestinal de la ameba.
evolución. La eosinofilia constituye un hallazgo infrecuente14. El estudio de imagen muestra un absceso
generalmente único, sin otros elementos de especificidad. La Tabla 2 resume las características clínicas
Referencias
1.- Huang CJ, Pitt HA, Lipsett PA. Pyogenic
hepatic abscess. Changing trends over
42 years. Ann Surg 1996; 223:
600-7.
2.- Lee KT, Wong SR, Sheen PC. Pyogenic
liver abscess: an audit of 10 years’
experience and analysis of risk factors.
312
del absceso amebiano y las compara con el absceso
bacteriano. El enfrentamiento diagnóstico es similar
al del absceso bacteriano, el diagnóstico definitivo de
absceso se realiza con serología para ameba que tiene
una sensibilidad de 99% y especificidad de 90%. El
parasitológico seriado y antígeno en deposiciones es
de baja utilidad, dado que frecuentemente resultan
negativos15. Cuando se realiza punción de estos abscesos, el contenido tiene un color característico, similar
a la salsa de chocolate. El manejo se resume en Tabla
3. Se utiliza de primera línea metronidazol 750 mg
cada 8 h por 10 días para el tratamiento del absceso y
posteriormente hay una fase de tratamiento endoluminal para erradicar la presencia de amebas en el colon
con paramomicina 500 mg cada 8 h por 7 días14,15. El
drenaje percutáneo está indicado sólo en los abscesos
mayores a 5 cms o bien en aquellos con ausencia de
respuesta al 5-6 día de tratamiento con metronidazol14.
En resumen, el absceso hepático es una patología
con una creciente prevalencia, que se debe sospechar
en pacientes con síndrome febril prolongado asociado
a dolor abdominal en el cuadrante superior derecho.
El tratamiento adecuado con antibióticos y el drenaje
efectivo según las características del absceso han
permitido una resolución eficaz del cuadro con baja
mortalidad.
Resumen
El absceso hepático es una patología que al gastroenterólogo no infrecuentemente le corresponde enfrentar. El diagnóstico oportuno y tratamiento precoz
de esta enfermedad permiten el control adecuado de la
infección con bajos índices de mortalidad. Existen distintas opciones para su manejo, que incluyen: manejo
antibiótico, drenaje percutáneo y drenaje quirúrgico.
El objetivo de Este artículo es revisar la presentación
clínica, los elementos diagnósticos y analizar las alternativas terapéuticas con las distintas indicaciones
de cada una de ellas.
Palabras clave: Absceso hepático, absceso hepático piógeno, absceso abdominal amébico; colangitis;
enfermedad hepática, parasítico; drenaje percutáneo.
Dig Surg 2001; 18: 459-65; discussion
465-6.
3.- Barakate MS, Stephen MS, Waugh RC.
Pyogenic liver abscess: a review of 10
years’ experience in management.
Aust N Z J Surg 1999; 69:
205-9.
4.- Fantuzzi S A, Albertz A N, Valenzuela V
A. Hepatic abscess: series of 107 cases
and literature review. Rev Chil Infectol
2009; 26: 49-53.
5.- Johannsen EC, Sifri CD, Madoff LC.
Pyogenic liver abscesses. Infect Dis Clin
North Am 2000; 14: 547-63.
6.- Sabbaj J, Sutter VL, Finegold SM.
Anaerobic pyogenic liver abscess. Ann
Intern Med 1972; 77: 627-38.
7- Harbarth S, Uckay I. Are there patients
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 309-313
ABSCESO HEPÁTICO: ENFRENTAMIENTO DIAGNÓSTICO Y TERAPÉUTICO - F. Barrera M.
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
with peritonitis who require empiric
therapy for enterococcus? Eur J Clin
Microbiol Infect Dis 2004; 23: 73-7.
8.- Giorgio A, Tarantino L, Mariniello
N. Pyogenic liver abscesses: 13 years
of experience in percutaneous needle
aspiration with US guidance. Radiology
1995; 195: 122-4.
9.- Hope WW, Vrochides DV, Newcomb
WL, et al. Optimal treatment of hepatic
abscess. Am Surg 2008; 74:
178-82.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 309-313
10.- Tan YM, Chung AY, Chow PK. An
appraisal of surgical and percutaneous
drainage for pyogenic liver abscesses
larger than 5 cm. Ann Surg 2005; 241:
485-90.
11.- Liu CH, Gervais DA, Hahn PF.
Percutaneous hepatic abscess drainage:
do multiple abscesses or multiloculated
abscesses preclude drainage or affect
outcome? J Vasc Interv Radiol 2009;
20: 1059-65.
12.- Seeto RK, Rockey DC. Pyogenic
liver abscess. Changes in etiology,
management, and outcome. Medicine
(Baltimore) 1996; 75: 99-113.
13.- Stain SC, Yellin AE, Donovan AJ.
Pyogenic liver abscess.
Modern treatment. Arch Surg 1991; 126:
991-6.
14.- Hughes MA, Petri WA. Pyogenic liver
abscess. Modern treatment. Arch Surg.
1991; 126: 991-6.
15.- Reed SL. Amebiasis: an update. Clin
Infect Dis 1992; 14: 385-93.
313
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 314-318
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Causas y complicaciones infecciosas
de la pancreatitis aguda
Carla Mancilla A.
Gastroenterología y
Unidad de Cuidados
Intensivos. Hospital
Clínico Universidad
de Chile.
Recibido: 09 de abril
de 2010
Aceptado: 13 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Carla Mancilla A.
Santos Dumont 999,
Santiago, Chile.
Fono-Fax:
56-2-9788264
E-mail:
carlitamancilla@
yahoo.com
Infectious complications in acute pancreatitis
Acute pancreatitis is a prevalent disease that has experienced a progressive decline in mortality in last years
due to intensive supportive care. Patients with necrosis infection still have worse prognosis with mortality ranging between 30-50%. Strategies to prevent necrosis infection include early enteral nutrition and
antibiotic prophylaxis. Management is based on general support and removal of infected necrotic debris,
including recently developed minimally invasive techniques and traditional surgery. This article discusses
in detail topics on prophylaxis, diagnosis and treatment of infected necrosis.
Key words: Pancreatitis, antibiotics, necrosis, infection.
La Pancreatitis Aguda (PA) es una entidad con un
progresivo aumento de la incidencia en el mundo. Sin
embargo, la mortalidad global ha experimentado un
permanente descenso en los últimos años acercándose
a 5% aproximadamente. Este fenómeno se debe a varios factores, siendo de primordial importancia el reconocimiento precoz de los pacientes más graves y su
ingreso a unidades de cuidados intensivos, la racionalización de las indicaciones quirúrgicas y su “timing”,
el avance en el soporte nutricional y el tratamiento
de las complicaciones infecciosas. No obstante, aún
existe un grupo de pacientes de peor pronóstico y que
se concentra en aquellos que evolucionan con necrosis
o disfunción multiorgánica.
En un estudio multicéntrico reciente en 1.173 pacientes, la mortalidad global fue de 3,1%, con 19,2%
para los casos clasificados como severos y 16,1% para
aquellos con necrosis1.
Si bien la PA no es una enfermedad infecciosa, las
complicaciones infecciosas pueden presentarse en
cualquier momento de la evolución, siendo la infección de la necrosis pancreática y tejidos adyacentes, la
más temida, puesto que es el principal factor determinante del pronóstico, con una mortalidad de 30-50%.
En un estudio en 731 pacientes, el 23% presentó alguna infección en el curso de la enfermedad con 11%
de neumonías, diagnosticadas en promedio al noveno
día de evolución, 14% de bacteremias diagnosticadas
al décimo día de evolución y 13,4% de infección de la
necrosis, diagnosticada en promedio al día 262.
La bacteriología muestra una evolución en los últi314
mos 20 años desde un predominio franco de los Gram
negativos entéricos hacia un aumento de la prevalencia de estafilococo que actualmente, prácticamente,
se equilibra con las enterobacterias, manteniendo los
hongos una prevalencia de alrededor de 5-10%2,3.
Nos centraremos en la prevención, diagnóstico y
manejo de la infección de la necrosis, teniendo presente que la infección extrapancreática es un evento
frecuente y relativamente precoz, que requiere su
propio manejo.
Prevención de la infección
El uso profiláctico de antibióticos es un tema controvertido, en que los metanálisis casi equiparan al
número de ensayos clínicos. Por otro lado, el riesgo de
infección de la necrosis, que varía entre 30 y 70%, se
correlaciona con el grado de extensión de la necrosis,
siendo mayor el riesgo en los pacientes que presentan
necrosis mayor al 30%4.
Según su penetración al tejido pancreático, los
antibióticos se dividen en:
Grupo A: Baja penetración. La concentración pancreática no alcanza la concentración inhibitoria mínima (CIM) de las bacterias presentes. En este grupo se
encuentran los aminoglucósidos, la ampicilina y las
cefalosporinas de 1ª generación.
Grupo B: Penetración moderada. La concentración
en páncreas alcanza la CIM de algunas bacterias. Aquí
se encuentran las cefalosporinas de 3ª generación y las
penicilinas de espectro ampliado.
CAUSAS Y COMPLICACIONES INFECCIOSAS DE LA PANCREATITIS AGUDA - C. Mancilla A.
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
Grupo C: Alta penetración. Alcanzan concentraciones muy superiores a la CIM de las bacterias sensibles. En este grupo se encuentran las quinolonas, los
carbapenémicos y el metronidazol.
Los ensayos clínicos en profilaxis antibiótica en PA
se inician en los años 90 con el estudio de Pederzoli
que randomiza un grupo de pacientes con PA necrotizante a imipenem o placebo, obteniendo una reducción de la infección de la necrosis y extrapancreática,
sin disminución de la mortalidad5. Desde entonces,
se han sucedido varios ensayos clínicos centrados en
los pacientes más graves y con necrosis (Tabla 1). De
éstos, son de particular interés el estudio de Dellinger6, que selecciona pacientes con necrosis > 30%, sin
encontrar beneficios en el grupo que recibe profilaxis
con imipenem, y el estudio de Isenman, donde el análisis del sub grupo de pacientes con necrosis mayor al
30% tampoco muestra beneficios de la profilaxis con
ciprofloxacino y metronidazol7.
Si bien los criterios de ingreso y los esquemas utilizados en estos ensayos son diferentes y el ‘n’ es en
general pequeño, hay una tendencia a la disminución
de las complicaciones infecciosas pancreáticas y extrapancreáticas, sin diferencias en la mortalidad. Esto
ha dado origen a varios metanálisis que concluyen
que la profilaxis antibiótica en PA se asocia a una
disminución de las complicaciones infecciosas extrapancreáticas, sin modificar el riesgo de infección de la
necrosis ni la mortalidad. Basados en estos resultados,
las guías del American College of Gastroenterology,
de 2006 no recomiendan la profilaxis antibiótica para
prevenir la infección de la necrosis14 y el American
Gastroenterological Association Institute recomienda
su uso solamente en pacientes con necrosis mayor al
30% y por un período no mayor a 14 días15.
Considerando lo anterior, cada institución debe
evaluar sus propios protocolos de manejo, tomando
en cuenta la flora local y la presencia de focos extrapancreáticos. Sin embargo, parece razonable utilizar
una estrategia de antibióticos a demanda y si se va a
considerar la profilaxis antibiótica, elegir a los pacientes con mayor riesgo (necrosis > 30%), reservando los
carbapenémicos para la infección documentada.
La infección por hongos es en general un fenómeno
tardío (cuarta semana) en pacientes que han recibido
antibióticos de amplio espectro por más de tres semanas. El tratamiento adecuado tiene buen pronóstico y
la profilaxis con antifúngicos no está indicada.
Donde no quedan dudas, es respecto a los beneficios de la nutrición enteral en la evolución de la
Tabla 1. Estudios randomizados en profilaxis antibiótica en pancreatitis aguda
n
Criterio
inclusión
Intervención
Pederzoli
1993 (5)
74
Necrosis
Imipenen
Sainio
1995 (8)
60
Necrosis
PCR > 120
Cefuroximo
Luiten
1995 (9)
102
PA severa
Balthazar
D-E
SDD **
Delcenserie
1996 (10)
23
PA severa
Balthazar E
CeftazidimaAmikacina
Metronidazol
Schwarz
1997 (11)
26
Necrosis
Ofloxacino
Metronidazol
Nordback
2001 (12)
58
Necrosis
Imipenem
Isenman
2004 (7)
114
Necrosis
PCR >150
CiprofloxacinoMetronidazol
Rokke
2007 (13)
73
Necrosis
PCR >120
Imipenem
Dellinger
2007 (6)
100
Necrosis
> 30%
Meropenem
Infección
páncreas
Otras
infecciones
*
*
Falla
orgánica
*
*
Necesidad
cirugía
Mortalidad
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*
*Logra significación estadística. **SDD: descontaminación selectiva del tubo digestivo consistente en cefuroximo por vía endovenosa y aplicación oral y en enema de colistin, anfotericina y norfloxacino.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 314-318
315
CAUSAS Y COMPLICACIONES INFECCIOSAS DE LA PANCREATITIS AGUDA - C. Mancilla A.
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
PA. La nutrición enteral mejora el flujo y trofismo
de la mucosa, disminuye el riesgo de translocación
bacteriana, preserva la flora intestinal y la producción
de inmunoglobulina A. El metanálisis de Marik16,
demuestra una disminución significativa en el riesgo
de infección, en la necesidad de cirugía y en la estadía hospitalaria, sin afectar la mortalidad. Un estudio
reciente, randomizó a 107 pacientes con PA grave,
todos con profilaxis antibiótica, a nutrición enteral
versus parenteral. El grupo que recibió nutrición enteral presentó significativamente menor incidencia de
fallas orgánicas, infección de la necrosis, necesidad de
cirugía y mortalidad17.
En los últimos años hay estudios que muestran el
beneficio de la administración de glutamina endovenosa a los pacientes con PA que reciben nutrición
parenteral. La glutamina es un aminoácido esencial
en los estados catabólicos que tiene efectos inmunomoduladores. Su administración ha resultado en una
disminución de las complicaciones infecciosas18.
En suma, actualmente debe preferirse la nutrición
enteral precoz sobre la parenteral siempre que sea
posible.
Diagnóstico de infección de la necrosis
Como la PA es un modelo de respuesta inflamatoria sistémica, pueden encontrarse signos clínicos de
infección en ausencia de ésta. La proteína C reactiva
es un marcador sensible para un curso grave, sin
embargo, carece de especificidad para diagnosticar
infección. La procalcitonina es un marcador con sensibilidad de 79% y especificidad de 93% para predecir
infección de la necrosis asociada a disfunción orgánica con valores sobre 3,5 ng/ml19.
La presencia de gas en la tomografía computada se
considera diagnóstico de infección.
La punción con aguja fina guiada por tomografía
computada tiene una correlación mayor del 90% con
los cultivos intraoperatorios y está indicada para descartar infección de la necrosis ante la sospecha clínica,
según la disponibilidad de cada centro. La experiencia
de González y cols, en 48 pacientes con PA que al
séptimo día de evolución persistían con fiebre, leucocitosis > 12.000 o falla orgánica permitió diagnosticar
infección en 28 de ellos20.
En suma, el diagnóstico de infección de la necrosis es complejo, por la inespecificidad de los signos
clínicos y de laboratorio y la falta de disponibilidad
e invasividad de la punción con aguja fina, pero debe
sospecharse con mayor fuerza después de la segunda
semana de evolución.
La presencia de un cultivo positivo en la punción
con aguja fina implica diagnóstico de infección y retiro completo del material infectado.
316
Tratamiento de la infección de la necrosis
El diagnóstico de infección de la necrosis implica
el retiro completo de ésta. Hasta la fecha el “gold
standard” del manejo de la necrosis infectada sigue
siendo la cirugía. Sin embargo, es en este campo donde se han producido los mayores avances en el último
tiempo, con la emergencia de técnicas mínimamente
invasivas21.
Entre éstas cabe destacar el rol de la radiología intervencional en la instalación de drenajes percutáneos
bajo guía ecográfica o tomográfica. Son ya varias las
experiencias en series pequeñas que muestran un porcentaje de éxito de 47-100%, evitando o retrasando la
cirugía, con una mortalidad menor de 30%. La técnica
implica la instalación de uno o más drenajes gruesos,
el lavado diario y seguimiento clínico y de imágenes,
por lo que requiere un equipo entrenado y disponible
en forma permanente y, eventualmente, la realización
de varios procedimientos.
El drenaje endoscópico a través del estómago o
duodeno es una alternativa en pacientes con necrosis
adyacente a la pared posterior de estas vísceras y puede optimizarse realizando debridamiento directo del
tejido necrótico con el endoscopio luego de dilatar el
trayecto transmural. En estas condiciones las tasas de
éxito de la técnica sobrepasan el 80%, casi sin mortalidad. La principal complicación es la hemorragia
que, en general, es controlada con terapia local en el
mismo procedimiento.
En la cirugía, también hay avances en técnicas
menos invasivas. El abordaje laparoscópico transperitoneal permite el acceso a sectores no accesibles por
endoscopía como las goteras parietocólicas, el espacio
retroduodenal y la raíz del mesenterio. Las series publicadas en la actualidad con abordaje laparoscópico
tienen una tasa de éxito de 80 a 100% con una baja
tasa de complicaciones.
El acceso retroperitoneal directo a la necrosis por
retroperitoneoscopía o a través del orificio de un dren
colocado previamente por radiología es otra aproximación con porcentajes de éxito entre 65 y 90%.
Hasta la fecha no se cuenta con estudios randomizados que comparen las técnicas mínimamente invasivas con las tradicionales, y su uso está restringido a
centros con experiencia. Sin embargo, es de esperar
que en los próximos años, las recomendaciones
consideren como primera opción las técnicas menos
invasivas con el fin de resolver el cuadro o de retrasar
el momento de una cirugía en espera de la delimitación de la necrosis y de la estabilización del paciente.
En conclusión, la PA es una enfermedad que se
acompaña frecuentemente de complicaciones infecciosas. Entre éstas, la de peor pronóstico es la infección de la necrosis. La prevención de la infección de
la necrosis se basa fundamentalmente en la nutrición
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 314-318
CAUSAS Y COMPLICACIONES INFECCIOSAS DE LA PANCREATITIS AGUDA - C. Mancilla A.
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
enteral precoz, siendo controvertido hasta la fecha
el rol de la profilaxis antibiótica. El diagnóstico de
la infección de la necrosis es complejo y se basa en
la combinación de los signos clínicos, elevación de
parámetros inflamatorios de laboratorio y punción con
aguja fina. El diagnóstico de infección de la necrosis
implica el retiro de ésta para lo cual deben considerarse según la experiencia de cada centro las técnicas
menos invasivas o la cirugía clásica asociados a un
adecuado tratamiento antibiótico y soporte intensivo.
El tratamiento requiere un adecuado soporte general, antibióticos acordes a la realidad de cada centro y
drenaje completo de la necrosis infectada.
La técnica de drenaje a escoger depende de la disponibilidad y experiencia de cada centro, teniendo en
cuenta los beneficios del retraso de la cirugía después
de la tercera a cuarta semana.
Aspectos prácticos
La pancreatitis aguda es una enfermedad prevalente. En los últimos años hemos asistido a un progresivo
aumento de la sobrevida conforme a los avances en
el manejo intensivo. El grupo de pacientes con infección de la necrosis mantiene una elevada mortalidad
(30-50%). Las estrategias preventivas de la infección
de la necrosis se basan en el soporte nutricional y la
profilaxis antibiótica. El manejo se fundamenta en el
soporte general y en técnicas de drenaje desde las mínimamente invasivas, que se han desarrollado en los
últimos años, hasta la cirugía tradicional. Se discute
en detalle la profilaxis, diagnóstico y manejo de la
necrosis infectada.
Palabras clave: Pancreatitis, antibióticos, necrosis,
infección.
La infección de la necrosis se presenta en general
después de la segunda semana de evolución de la
pancreatitis aguda.
La mejor estrategia preventiva es el inicio de nutrición enteral precoz.
El uso de antibióticos profilácticos es controvertido, pero se puede considerar en pacientes con necrosis
mayor del 30%, utilizando esquema de quinolonas
o cefalosporinas de tercera generación asociados a
metronidazol, por no más de 14 días.
Si hay sospecha clínica y disponibilidad, se puede
considerar la punción con aguja fina guiada por imágenes para el diagnóstico.
Referencias
1.- Uomo G, Pezzilli R, Gabbrielli A, et al.
ProInf-AISP Study Group. Diagnostic
assessment and outcome of acute
pancreatitis in Italy: results of a
prospective multicentre study.
ProInf-AISP: Progetto informatizzato
pancreatite acuta, Associazione Italiana
Studio Pancreas, phase II. Dig Liver Dis
2007; 39: 829-37.
2.- Besselink MG, van Santvoort HC,
Boermeester MA, et al. Dutch Acute
Pancreatitis Study Group. Timing and
impact of infections in acute pancreatitis.
Br J Surg 2009; 96: 267-73.
3.- Büchler M, Malfertheiner P, Frieβ H, et
al. Human pancreatic tissue concentration
of bactericidal antibiotics. Gastroenterology 1992; 103: 1902-8.
4.- Tenner S, Sica G, Bank P, et al. Relationship of necrosis to organ failure in severe
acute pancreatitis. Gastroenterology
1997; 113: 899-903.
5.- Pederzoli P, Bassi C, Vesentini S, et al.
A randomized multicenter clinical trial of
antibiotic prophylaxis of septic complications in acute necrotizing pancreatitis
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 314-318
6.-
7.-
8.-
9.-
10.-
Resumen
with imipenem. Surg Gynecol Obstet
1993; 176: 480-3
Dellinger EP, Tellado JM, Soto NE, et al.
Early antibiotic treatment for severe acute
necrotizing pancreatitis: a randomized,
double-blind, placebo-controlled study.
Ann Surg 2007; 245: 674-83.
Isenmann R, Rünzi M, Kron M et al.
German Antibiotics in Severe Acute
Pancreatitis Study Group. Prophylactic
antibiotic treatment in patients with
predicted severe acute pancreatitis: a
placebo-controlled, double-blind trial.
Gastroenterology 2004; 126:
997-1004.
Sainio V, Kemppainen E, Puolakkainen P,
et al. Early antibiotic treatment in acute
necrotising pancreatitis. Lancet 1995;
346: 663-7.
Luiten EJ, Hop WC, Lange JF,
et al. Controlled clinical trial of selective
decontamination for the treatment of
severe acute pancreatitis. Ann Surg 1995;
222: 57-65.
Delcenserie R, Yzet T, Ducroix JP.
Prophylactic antibiotics in treatment of
severe acute alcoholic pancreatitis.
Pancreas 1996; 13: 198-201.
11.- Schwarz M, Isenmann R, Meyer H, et al.
Antibiotic use in necrotizing pancreatitis.
Results of a controlled study.
Dtsch Med Wochenschr 1997; 122: 35661.
12.- Nordback I, Sand J, Saaristo R, et al.
Early treatment with antibiotics reduces
the need for surgery in acute necrotizing
pancreatitis--a single-center randomized
study. J Gastrointest Surg 2001; 5: 113-8;
discussion 118-2
13.- Røkke O, Harbitz TB, Liljedal J, et al.
Early treatment of severe pancreatitis
with imipenem: a prospective randomized clinical trial. Scand J Gastroenterol
2007; 42: 771-6.
14.- Banks PA, Freeman ML. Practice Parameters Committee of the American
College of Gastroenterology. Practice
guidelines in acute pancreatitis. Am J
Gastroenterol 2006; 101:
2379-400.
15.- Forsmark CE, Baillie J. AGA Institute
Clinical Practice and Economics Committee; AGA Institute Governing Board.
AGA Institute technical review on acute
pancreatitis. Gastroenterology 2007; 132:
2022-44.
317
CAUSAS Y COMPLICACIONES INFECCIOSAS DE LA PANCREATITIS AGUDA - C. Mancilla A.
Tercer Módulo: Infecciones Hepato-biliares y Pancreáticas
16.- Marik PE, Zaloga GP. Meta-analysis of
parenteral nutrition versus enteral nutrition in patients with acute pancreatitis.
BMJ 2004; 328: 1407.
17.- Wu XM, Ji KQ, Wang HY, et al. Total
enteral nutrition in prevention of
pancreatic necrotic infection in severe
acute pancreatitis. Pancreas 2010; 39:
248-51.
18.- Sahin H, Mercanligil SM, Inanç N, et al.
318
Effects of glutamine-enriched total
parenterla nutrtion on acute pancreatitis.
Eur J Clin Nutr 2007; 61:
1429-34
19.- Rau BM, Kemppainen EA, Gumbs AA
et al. Early assessment of pancreatic
infections and overall prognosis in severe
acute pancreatitis by procalcitonin (PCT):
a prospective international multicenter
study. Ann Surg 2007; 245:
745-54.
20.- González J, Calderón I, Maldonado H et
al. Value of clinical criteria to indicate
a CT_FNA in the diagnosis of infected
pancreatitis. Rev Gastroenterol Mex; 72:
104-12.
21.- Navaneethan U, Swaroop Vege S, Chari
S et al. Minimally invasive techniques in
pancrearic necrosis. Pancreas 2009; 38:
867-75.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 314-318
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 319-322
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Desinfección y esterilización en
prodecimientos endoscópicos
Carolina Heredia P.
Cleaning and disinfection in gastrointestinal endoscopy
The risk of endoscopy-related transmission of a disease is very low and the majority has been reported
during the 80´s. Bacterial transmission has been described mostly; also some cases of infection from hepatitis B and C. The majority of outbreaks was related to inadequate reprocessing practices, so international
guidelines of cleaning and disinfection have been developed, including cleaning, rinsing, disinfection and
drying techniques; as well as endoscope storage. Cleaning is the critical step in endoscope reprocessing
and should be done always before the disinfection step. All disinfection processes could fail if cleaning is
inadequate. Compliance with endoscope disinfection guidelines is the key factor that determines endoscopy
safety. While local circumstances, training and resources may vary, high standards of disinfection must
always be observed. In general, all kinds of microorganisms can be removed, but there are exceptions, like
prions in the variant of Creutzfeldt-Jakob disease. Although there have not been reported cases of transmission, it is necessary to take some precautions of the use of the endoscopes. It is important to monitor the
efficacy of the disinfection procedure at regular intervals. Also, all healthcare personnel in an endoscopy
unit should receive training in standard infection control measures, including those designed to protect
both patients and healthcare workers.
Key words: Endoscopy, disinfection, detergent.
Introducción
La endoscopía digestiva es una herramienta importante para la identificación y tratamiento de las
enfermedades del tracto gastrointestinal. Los equipos
endoscópicos han sido implicados en la transmisión
de infecciones. A pesar de que el riesgo de infección
es bajo, éstos se deben principalmente a errores en el
proceso de limpieza y desinfección de los equipos. Es
por esto que para prevenirlas, es necesario seguir pautas adecuadas y estandarizadas en todos los centros
mediante guías de control de infección.
Infecciones durante endoscopia digestiva
La tasa de transmisión de infección es extremadamente baja, estimada aproximadamente en 1 en
10 millones de procedimientos. Hasta el año 2006,
no más de 40 casos han sido reportados y se asocian
principalmente a errores en el seguimiento de los protocolos de desinfección.
Hepatitis B: Se han reportado 5 casos de transmisión de hepatitis B atribuidas a la endoscopia digestiva, la gran mayoría durante 1980. En ese tiempo
los endoscopios no estaban totalmente inmersos en
Médico Gastroenterólogo
Unidad de Gastroenterología, Departamento
de Medicina Interna
Universidad de los Andes, Santiago, Chile.
Recibido: 24 de marzo
de 2010
Aceptado: 01 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Carolina Heredia P.
E-mail:
[email protected]
fluidos y no eran tratados con glutaraldehído. Varios
reportes antes y después de 1980 sugieren que con
una adecuada limpieza y desinfección, la hepatitis B
es fácilmente removible de los endoscopios.
Hepatitis C: Se han descrito 8 casos de hepatitis C,
la mayoría descritos luego de una colonoscopía y un
caso posterior a la realización de una Colangiografía
Endoscópica Retrógrada (CPRE). Los endoscopios
en estos casos no siguieron las recomendaciones en
relación a la duración de la desinfección y del uso de
biopsias. Una adecuada desinfección de endoscopios
contaminados con hepatitis C permite eliminar el
riesgo de transmisión.
HIV: No se han descrito casos de transmisión de
HIV por endoscopios. La exposición de una solución
de glutaraldehído 2% por 2 minutos inactiva completamente al VIH.
Infecciones bacterianas: Son relativamente resistentes a la limpieza y desinfección. Se han descrito
numerosos casos de infección por Pseudomonas sp
y Salmonella sp a través de endoscopias digestivas,
debido al tiempo de desinfección y el uso de desinfectantes inadecuados. A pesar de los casos reportados,
éstas son las más susceptibles a los desinfectantes,
mientras que las micobacterias son menos susceptibles. Las esporas bacterianas (como Clostridium
319
DESINFECCIÓN Y ESTERILIZACIÓN EN ENDOSCOPÍA - C. Heredia P.
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
difficile) son las más difíciles de eliminar. En relación
a H. pylori, se han descrito 12 casos de infección
atribuidas a la transmisión por endoscopia. En cada
caso, la limpieza y desinfección sub-óptima fueron
implicadas. En un estudio se encontró que H. pylori
es extremadamente sensible a los químicos regulares
utilizados en una desinfección de alto nivel y el riesgo
de transmisión parece ser muy bajo.
Variante de Enfermedad Creutzfeldt-Jacob: Es
una enfermedad neurológica degenerativa asociada
a proteínas aberrantes llamadas priones. Los priones
poseen la capacidad de ser altamente resistentes a los
procesos de desinfección y esterilización. A pesar de
ésto, no se han reportado casos de transmisión de la
enfermedad mediante endoscopia. Se recomienda una
adherencia rigurosa a las guías de limpieza y desinfección, la utilización de un endoscopio específicamente para ese paciente o un endoscopio que ya esté
aproximándose al final de su vida útil y que pueda ser
reservado para pacientes similares.
Desinfección y esterilización de endoscopios
Todos los pacientes deben ser considerados como
una potencial fuente de infección y todos los endoscopios y dispositivos/accesorios deben ser descontaminados con el mismo grado de rigor luego de cada
procedimiento endoscópico. Todo el personal de la
salud en la sala de endoscopia debe estar entrenado y
cumplir con los procedimientos de control de infecciones estándar para protección tanto de los pacientes
como del personal mismo. Las guías de la Sociedad
Americana y la WGO-OMGE/OMED establecen recomendaciones adecuadas para el procesamiento de
los endoscopios. Los datos sugieren que un adecuado
seguimiento de estas guías, han podido prevenir el
91,3% de los casos de infección relacionados a endoscopia en Estados Unidos y el 97,2% en otros países
durante 1974 y 2004.
Definiciones
Limpieza: Remoción de sangre, secreciones u otros
restos de los endoscopios y accesorios.
Desinfección: Reducción o destrucción de todos los
microorganismos vegetativos, micobacterias, virus,
esporas micóticas y algunas bacterianas hasta un nivel
apropiado como para permitir un uso seguro de los
endoscopios/accesorios en un paciente (desinfección
de alto nivel).
Esterilización: Destrucción de toda la vida microbiana (no aplicable a los priones).
Etapas del reprocesamiento de los endoscopios
La mayoría de las directrices para el reprocesamiento de los endoscopios indican los siguientes 6
pasos:
320
Limpieza: Tiene como finalidad remover todo el
material inorgánico y orgánico y consiste en la limpieza mecánica de las superficies externa e interna. Esto
incluye cepillado y enjuagado de los canales internos
con agua estéril, filtrada o potable y detergente. Debe
comenzarse la limpieza preliminar antes de desprender el endoscopio de la fuente de luz/video procesador. Luego se debe desmontar las piezas desarmables
del endoscopio y, posteriormente, limpiar y enjuagar
manualmente todas las superficies externas e internas
expuestas. Todos los procesos de desinfección, hechos
ya sea manual o automáticamente en una lavadora
desinfectante, sólo puede ser eficaz si la limpieza
previa fue adecuada. No es posible realizar la desinfección o esterilización eficaz de un instrumento que
haya sido limpiado inadecuadamente. El endoscopio
debe ser limpiado con un detergente enzimático compatible con el endoscopio inmediatamente después de
su uso y antes de la desinfección manual o automática.
Enjuague
Desinfección: Los errores en el procedimiento
de descontaminación, equipos defectuosos y el no
seguir las pautas de desinfección son los principales
factores que contribuyen a la transmisión de infección
durante la endoscopía. Para evitar esto, se requiere
una limpieza correcta y una desinfección de alto nivel después de cada uso. El proceso de desinfección
elimina la mayoría, si no todos los microorganismos
patógenos, con excepción de las esporas bacterianas.
Los patógenos, en orden decreciente, que son resistentes a la desinfección/esterilización:
Priones: prión de Creutzfeldt-Jakob
Esporas bacterianas: Bacillus subtilis, Clostridium
difficile.
Coccidioides: Cryptosporidium parvum.
Micobacterias: Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium terrae.
Virus no lipídicos: Poliovirus, virus coxsackie.
Hongos: Especie Aspergillus, especie Candida.
Bacterias vegetativas: Staphylococcus aureus,
Pseudomonas aeruginosa.
Virus lipídicos: VIH, virus Herpes, virus de hepatitis B.
Habitualmente se logra la desinfección mediante el
uso de productos químicos líquidos o pasteurización
húmeda. El desinfectante ideal debe ser efectivo contra una amplia gama de agentes, debe ser compatible
con los endoscopios, accesorios y reprocesadores
de endoscopios, no debe resultar irritante y debe ser
seguro para los usuarios, además de permitir una
eliminación saludable con el medio ambiente. El glutaraldehído es uno de los desinfectantes más comunes
utilizados en las unidades de endoscopia. Es efectivo
y relativamente barato y no daña los endoscopios, acGastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 319-322
DESINFECCIÓN Y ESTERILIZACIÓN EN ENDOSCOPÍA - C. Heredia P.
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
cesorios o el equipo de procesamiento automatizado.
Sin embargo, son comunes las reacciones adversas
entre el personal de endoscopia (dermatitis, conjuntivitis, irritación nasal, asma, etc.). El método estándar
de desinfección es la inmersión durante 20 minutos en
una solución de glutaraldehído al 2%. El ortoftalaldehído (OPA) es un desinfectante alternativo más estable. Es prácticamente inodoro, no emite emanaciones
tóxicas y tiene mejor actividad microbactericida que
el glutaraldehído al 2%. No parece dañar el equipo,
pero al igual que los otros aldehídos puede manchar
y tener reacción cruzada con material proteíco. El
ácido peracético es un desinfectante altamente efectivo que puede resultar una alternativa adecuada al
glutaraldehído.
de personal, y fallas en el proceso de desinfección. La
contaminación de los frascos de agua con la especie
de Pseudomonas es importante. Por lo tanto, debe
analizarse los frascos de rutina y descartarse aquellos
que resulten infectados. Otro problema tiene que ver
con el número limitado de endoscopios en las unidades de endoscopia. Esto exige un tiempo de rotación
razonable que dé tiempo para el reprocesamiento de
endoscopios, evitando entrar en conflicto con una
desinfección eficaz pero engorrosa que lleva mucho
tiempo o con los procedimientos de esterilización.
Por ejemplo, si bien los detergentes enzimáticos son
altamente efectivos, necesitan un tiempo de contacto
mínimo de 15 minutos.
Enjuague
Secado: Los endoscopios generalmente no se secan
entre un examen y otro cuando estos son seguidos.
El proceso de secado está diseñado para evitar la
multiplicación de los microorganismos durante el
tiempo que el aparato está guardado. Los pasos de
secado finales reducen en gran medida los riesgos de
contaminación del endoscopio con microorganismos
transportados en el agua.
Almacenamiento: Debe asegurarse un correcto secado antes del almacenamiento, puesto que disminuye
la tasa de colonización bacteriana. Se debe almacenar
los endoscopios en una habitación bien ventilada o un
gabinete exclusivo para los endoscopios reprocesados.
Aspectos Prácticos
Accesorios
Si es necesario utilizarlos más de una vez, deben
someterse a un ciclo completo de limpieza, desinfección y esterilización entre cada uso. Se utiliza la esterilización mediante métodos físicos o químicos (Ej:
presión bajo vapor, calor seco, gas de óxido de etileno,
peróxido de hidrógeno, etc). Los endoscopios flexibles
no toleran las altas temperaturas de procesamiento y
no pueden ponerse en autoclave o ser desinfectados
utilizando agua caliente o vapor subatmosférico. Sin
embargo, pueden ser esterilizados siempre y cuando
hayan sido limpiados minuciosamente y se cumpla
con los criterios de procesamiento.
Errores en el reprocesamiento
Las causas de transmisión de patógenos durante la
endoscopía digestiva incluyen la falta de esterilización
de la pinza de biopsia entre los pacientes, violación de
los protocolos aceptados de reprocesamiento de los
endoscopios, y el no observar las prácticas de control
de infección general. Hay problemas organizativos
que llevan a errores en el reprocesado, fallas administrativas, número insuficiente de endoscopios, falta
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 319-322
La limpieza es el paso crítico en el reprocesamiento
de los endoscopios.
La adherencia a las pautas de desinfección del
endoscopio es un factor clave que determina la seguridad del endoscopio.
Deben mantenerse siempre altos estándares de
desinfección al igual que entrenamiento a los profesionales de la salud.
Norma óptima
Pre-limpieza:
• Despeje los restos macroscópicos aspirando detergente a través del canal de trabajo (250 ml/min).
• Expela toda la sangre, mucus y otros restos.
• Enjuague el canal de aire/agua y seque el eje de
inserción.
• Verifique marcas de mordidas y otras irregularidades en la superficie.
• Desconecte el endoscopio de la fuente de luz/vídeo
procesador.
• Transporte el aparato en un recipiente cerrado a la
sala de reprocesamiento.
Limpieza:
• Realice pruebas de fuga y pruebas de bloqueo.
• Limpie todas las superficies, cepille los canales y
las válvulas.
• Utilice un cepillo y un hisopo o paño descartables.
• Renueve la solución de detergente para cada nuevo
procedimiento.
• Limpie y enjuague el recipiente antes del nuevo
procedimiento.
Desinfección (reprocesamiento automático):
• Limpieza con solución de detergente apropiada.
• Enjuague.
• Desinfección.
• Enjuague final.
321
DESINFECCIÓN Y ESTERILIZACIÓN EN ENDOSCOPÍA - C. Heredia P.
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Secado:
• Seque con aire comprimido de calidad definida o
con un lavado profuso con alcohol al 70%.
El alcohol debe estar correctamente almacenado,
ya que ocurre evaporación rápidamente al exponerse al aire.
Almacenamiento:
• Desarme el endoscopio en un placard de almacenamiento bien ventilado.
• Asegúrese que las válvulas estén bien secas y
lubríquelas de ser necesario.
• Guárdelos por separado.
Resumen
El riesgo de transmisión de infección en procedimientos endoscópicos es muy bajo y la mayoría han
sido reportados durante los años 80. Se han descrito
transmisión principalmente bacteriana, aunque también algunos casos, infección por virus hepatitis B y
C. La mayoría de los casos son asociados a prácticas
inadecuadas de reprocesamiento por lo que actualmente existen guías internacionales de limpieza y
Referencias
1.- Shaukat A, Nelson DB. Risks of infection
from gastrointestinal endoscopy. Tech
Gastrointest Endosc 2007; 9: 225-32.
2.- Nelson DB, Muscarella L. Current issues
in endoscope reprocessing and infection
control during gastrointestinal endoscopy.
World J Gastroenterol 2006; 12 (25):
3953-64.
3.- Beilenhoff U, Neumann CS, Rey JF, et
al. ESGE-ESGENA guideline: Cleaning
and disinfection in gastrointestinal endoscopy. Endoscopy 2008; 40: 939-57.
4.- Rey JF, Bjorkman D, Duforest-Rey D, et
al. WHO Practice Guidelines: Directrices
322
5.-
6.-
7.-
8.-
desinfección de endoscopios, los cuales incluyen
técnicas de limpieza, enjuague, desinfección, secado
y almacenamiento. La limpieza es el paso crítico en el
reprocesamiento de los endoscopios y debe realizarse
siempre antes de la desinfección. Todos los procesos
de desinfección pueden fracasar si la limpieza ha sido
inadecuada. La adherencia a las directrices de desinfección es un factor clave que determina la seguridad
del endoscopio. Si bien pueden variar las circunstancias, el entrenamiento y los recursos locales, siempre
deben mantenerse altos estándares de desinfección.
En general, se pueden remover todos los microorganismos, salvo excepciones como los priones en la
variante de enfermedad de Creutzfeldt-Jacob. Aunque
no hay casos reportados de transmisión, en estos casos
es necesario tomar conductas especiales en cuanto al
uso de los endoscopios. Es importante monitorear la
eficacia del procedimiento de desinfección a intervalos regulares. Además, todo el personal de la salud en
una unidad de endoscopía debe recibir entrenamiento
en las medidas de control estándar incluyendo aquellas diseñadas para proteger tanto a los pacientes como
a los trabajadores de la salud.
Palabras clave: Endoscopia, desinfección, detergentes.
Prácticas para la desinfección de Endoscopios. En internet: www.who.org.
Cowan RE, Manning AP, Ayliffe GA, et
al. Aldehyde disinfectants and health in
endoscopy units. Gut 1993; 34: 1641-5.
Working Party of the British Society of
Gastroenterology Endoscopy Committee.
Cleaning and disinfection of equipment
for gastrointestinal endoscopy. Gut 1998;
42: 585-93.
Bramble MG, Ironside JW. CreutzfeldtJakob disease: implications for gastroenterology. Gut 2002; 50: 888-90.
Head MW, Ironside JW. vCJD and the
gut: implications for endoscopy. Gut
2007; 56: 9-11.
9.- Cowen A, Jones D. Infection control in
endoscopy. En Cotton P, editores. Advanced Digestive Endoscopy: Practice
and Safety. 2008: 130-72.
10.- Ciancio A, Manzini P, Castagno F, et al.
Digestive endoscopy is not a major risk
factor for transmitting hepatitis C virus.
Ann Intern Med 2005; 142: 903-9.
11.- Nelson DB. Recent advances in epidemiology and prevention of gastrointestinal endoscopy related infections. Curr
Opin Infect Dis 2005; 18: 326-30.
12.- Seoane-Vázquez E, Rodríguez-Monguio
R. Endoscopy-related infection: relic of
the past? Curr Opin Infect Dis 2008; 21:
362-6.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 319-322
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 323-327
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Infección por Helicobacter pylori
Alberto Espino E.
Helicobacter pylori infection
Infection with H. pylori affects around 50% of the world population. It has a low relative frequency (2040%) in developed countries and a high frequency (70-90%) in developing countries. Chile has an estimated frequency of 73-78%. Its presence is invariably associated with histologic gastritis of varying severity,
usually asymptomatic. Less than 10% will develop a peptic ulcer (PU), gastric or duodenal and less than
1% of gastric cancer (GC) adenocarcinoma or MALT lymphoma. It is also suggested, although weakly
supported, its association with extra-digestive diseases (iron deficiency anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura and rosacea, etc.). Based on several international consensus and guidance we can determine
that there are established indications for diagnosis and treatment, and others that are controversial. The
established indications are 1) PU, gastric or duodenal, active or not, complicated or not, with or without intercurrent use of NSAIDs 2) MALT lymphoma and 3) gastric adenocarcinoma after endoscopic resection or
partial gastrectomy. A meta-analysis of controlled clinical trials developed in countries with high incidence
of CG, concluded that eradication of H. pylori reduces the risk of CG, even in patients with pre-neoplastic
lesions (gastric atrophy or intestinal metaplasia) established. The first-line therapy most recommended
is triple therapy based on proton pump inhibitors with amoxicillin/metronidazole and clarithromycin for
7-14 days. The second-line therapies include: 1) standard triple therapy not previously used, 2) sequential
therapy 3) bismuth-based quadruple therapy, 4) levofloxacin or furazolidone based triple therapy.
Key words: Helicobacter pylori, epidemiology, eradication, prevention of gastric cancer.
Introducción
En el año 1984 Marshall y Warren, publicaron su
investigación inicial respecto al cultivo en mucosa
gástrica humana de una bacteria Gram negativa,
conocida actualmente como Helicobacter pylori (H.
pylori) y demostraron su rol etiopatogénico en la úlcera péptica (UP). Su trabajo generó una revolución en
la comprensión y tratamiento de patologías digestivas
tan importantes como UP y cáncer gástrico (CG), por
lo que fueron premiados con el Nobel en Fisiología y
Medicina 2005.
Recientemente se ha demostrado que el H. pylori,
ha “coevolucionado” con el Homo sapiens, y existen
pruebas de que ambas especies han estado íntimamente asociadas antes de los fenómenos migratorios que
partieron de África y que son el origen de la distribución actual del ser humano. El único reservorio de H.
pylori es el Homo sapiens, y las complejas variaciones
en las relaciones entre la bacteria y el huésped, que
en ocasiones acaban en enfermedad, son el resultado
de la diversidad de ambos y de las interacciones con
otros factores ambientales.
A continuación analizaremos la epidemiología,
Departamento de
Gastroenterología
Pontificia Universidad
Católica de Chile.
Recibido: 13 de abril
de 2010
Aceptado: 15 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Alberto Espino E.
Marcoleta 367,
Santiago-Chile
Fono: (56) 2 3543820
E-mail: aespino@med.
puc.cl
patogenia, enfermedades asociadas, diagnóstico y
tratamiento, de tal vez, la más importante infección
que afecta al tubo digestivo humano.
Epidemiología
La infección por H. pylori afecta aproximadamente
al 50% de la población mundial. Presenta una baja
frecuencia relativa (20-40%) en países desarrollados
y una alta frecuencia (70-90%) en países en desarrollo. Estas diferencias se relacionan con los niveles de
saneamiento ambiental, hacinamiento y nivel socioeconómico, que son los principales factores de riesgo
de adquirir la infección.
En Chile, destacan dos estudios respecto a su frecuencia, uno en población adulta asintomática alcanzando el 73%, con una frecuencia significativamente
más alta en comunas con mayor frecuencia relativa
de CG; y otro en pacientes sintomáticos con patología gastroduodenal benigna (N = 5.664), con una
frecuencia global de 78% y según patología, respecto
a endoscopia alta normal, fue úlcera duodenal (UD)
86,6%, OR 2,1 (IC 95% 1,5-2,8) p < 0,001; úlcera
323
INFECCIÓN POR Helicobacter pylori - A. Espino E.
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
gástrica (UG) 81,4%, OR 1,8 (IC 95%: 1,4-2,4) p <
0,001; gastropatía erosiva 79,9%, OR 1,4 (IC 95%
1,03-1,8) p < 0,05 y esofagitis erosiva 77,4%, OR 1,1
(IC 95% 0,9-1,3) p = NS.
La infección por H. pylori se adquiere mayoritariamente en la infancia y parece ocurrir persona a
persona; no se ha logrado identificar un reservorio
ambiental significativo. Se han propuesto dos vías de
transmisión, fecal-oral y la vía oro-oral o gastro-oral.
Su presencia se asocia invariablemente a una gastritis histológica de intensidad variable, generalmente
asintomática y sin alteraciones endoscópicas significativas. Menos del 10% desarrollará una UP (gástrica
o duodenal) y menos del 1% un CG (adenocarcinoma
o linfoma).
Patogenia
H. pylori es una bacteria Gram (-), espiroidea, flagelada (4-6 flagelos), capaz de sobrevivir a la acidez
gástrica por la acción específica de la enzima ureasa,
la cual metaboliza la urea del lumen gástrico generando amonio, lo que eleva el pH a su alrededor y le
permite sobrevivir. El H. pylori se moviliza a través
de la capa de mucus y alcanza la superficie apical de
las células del epitelio gástrico. La pared bacteriana
expresa moléculas que reconocen otras presentes
en la célula epitelial gástrica y que le sirven como
factores de adherencia, pero sin invadir la mucosa y
todos los efectos posteriores son indirectos, debido a
sus productos y a la respuesta inmune del huésped.
El pH óptimo para su desarrollo varía entre 4,5 y 5,5;
por lo que su ubicación más habitual es el antro, sin
embargo, puede extenderse por toda la superficie del
estómago e incluso a zonas de metaplasia gástrica
en el bulbo duodenal, lo que tiene importancia en la
patogenia de la UD.
Los múltiples mecanismos de patogenicidad, se
pueden agrupar en aquellos dependientes de la bacteria (como su motilidad, las adhesinas que posee y la
capacidad de producción de ureasa y catalasa, su fenotipo CagA y VacA), del huésped (principalmente factores inmunogenéticos) y del ambiente (tabaquismo,
toma de antiinflamatorios no esteroideos [AINE], sal,
nitratos, proporción de verduras en la dieta, vitamina
C, vitamina A y otros factores no conocidos).
Dentro de los factores de virulencia de la bacteria
destacan los fenotipos VacA y CagA. El gen vacA,
altamente conservado y presente en la mayoría de las
cepas, codifica una citotoxina vacuolizante (VacA),
capaz de inducir la formación de vacuolas en numerosas células epiteliales. El gen vacA posee regiones
variables, asociadas a diferencias en la producción
de la citotoxina. Cepas que expresan el alelo s1 se
asocian con UP, mayor inflamación gástrica y mayor
producción de citotoxina, comparadas con cepas s2.
324
El gen cagA, codifica la proteína CagA, este gen es un
marcador de una región del genoma de H. pylori llamado “islote de patogenicidad” (PAI). El PAI codifica
alrededor de 30 genes distintos, que modulan la respuesta inflamatoria local, la producción de citoquinas
y las consecuencias de la infección mediante mecanismos no bien determinados. Existe correlación ente
la presencia de cagA y el riesgo de UP. Entre 80-95%
de los pacientes ulcerosos o con CG están infectados
por cepas de H. pylori CagA(+), pero la frecuencia de
CagA(+) en población general supera el 60%, lo que
lo hace poco útil como único predictor de patología
clínicamente significativa.
Probablemente, para cada proceso patológico final
son necesarios varios pasos a los que puede contribuir
el conjunto de factores genéticos (del huésped y de la
bacteria) y ambientales. El momento de la infección
puede ser también decisivo, ya que el sistema inmunológico y otros factores ambientales no son iguales
a todas las edades.
Enfermedades asociadas
Se ha demostrado una fuerte asociación, sustentada
en pruebas epidemiológicas, clínicas y experimentales, entre la infección por H. pylori y la gastritis crónica, UP, adenocarcinoma gástrico y el linfoma gástrico
del tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT).
Más controvertida es la asociación entre la infección
por H. pylori con dos entidades de gran prevalencia:
la enfermedad por reflujo gastroesofágico (RGE) y la
dispepsia funcional. En ambos casos, la mayoría de
las publicaciones de calidad no han logrado demostrar
que esta asociación sea de causa-efecto ni que la erradicación del H. pylori tenga un claro efecto favorable
sobre la evolución de los pacientes.
Se ha sugerido, además, una relación entre la infección por H. pylori y un sinnúmero de patologías
extra-digestivas (anemia ferropriva, púrpura trombocitopénico idiopático (PTI), rosácea, enfermedad
coronaria, patología hepatobiliar, Parkinson, tiroiditis
autoinmune, diabetes, insulinoresistencia, entre otras).
Sin embargo, las pruebas son en la mayoría de los
casos, muy débiles metodológicamente y es difícil
extraer conclusiones. La existencia de una relación
epidemiológica (o incluso causal) no prueba, sin embargo, que tratar la infección sea beneficioso para el
paciente. Sólo los ensayos clínicos controlados pueden responder a la pregunta esencial para el clínico:
¿debo tratar la infección? Y sólo si la respuesta es
positiva está justificado buscar la infección.
Diagnóstico
Los test diagnósticos para evaluar la presencia de
infección por H. pylori se pueden clasificar en directos
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 323-327
INFECCIÓN POR Helicobacter pylori - A. Espino E.
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
(demuestran la presencia de la bacteria) e indirectos
(sugieren la presencia indirectamente por la presencia
de su actividad metabólica, especialmente su potente
actividad ureasa; o bien al comprobar la reacción
inmunológica del huésped por la presencia de anticuerpos). También pueden clasificarse en invasivos y
no-invasivos, según requieran o no el uso de endoscopia. Todos los métodos descritos presentan ventajas y
desventajas, en relación a disponibilidad, rapidez en
resultados, costo y precisión diagnóstica (Tabla 1). Es
importante asegurar que los pacientes sometidos a las
pruebas más ampliamente usadas, tales como, el test
rápido de ureasa (TRU) o prueba de aire espirado, no
hayan recibido tratamiento con inhibidores de bomba
de protones (IBP) como mínimo 2 semanas antes del
examen, ni tampoco antibióticos (AB) concomitantemente. Considerar también que la presencia de sangre
disminuye considerablemente la sensibilidad del TRU.
Indicaciones de diagnóstico y tratamiento
Existe una enorme cantidad de información disponible en literatura médica respecto a este tema, con
diferencias poblacionales. Afortunadamente, hoy disponemos de varias fuentes recientes que sistematizan
los datos disponibles con metodología de medicina
basada en la evidencia, en guías de consensos de
manejo y revisiones sistemáticas, tales como: Second
Asia-Pacific Consensus (2009), American College of
Gastroenterology Guidelines (2007), World Gastroen-
terology Organisation Practice Guidelines (2006) y
The Maastricht III Consensus Report (2005).
Basados en estos consensos podemos establecer
que existen indicaciones claramente establecidas y
otras controvertidas, pero generalmente aceptadas:
Indicaciones establecidas:
1) UP, gástrica o duodenal, activa o no, complicada o
no, con o sin AINE intercurrentes.
2) Linfoma MALT gástrico o duodenal. Terapia única
en MALT de bajo grado, con compromiso superficial de la pared del estómago.
3) Adenocarcinoma gástrico posterior a gastrectomía
parcial o resección endoscópica.
Indicaciones controvertidas:
4) Antecedente familiar de primer grado de CG.
5) Demostración de lesión pre-neoplásica (atrofia
gástrica o metaplasia intestinal).
6) Dispepsia no investigada, en menores de 40 años,
sin antecedentes de CG familiar, sin signos clínicos de alarma, siguiendo la estrategia “test and
treat”.
7) Dispepsia funcional.
8) Necesidad de tratamiento crónico con AINE.
9) Enfermedades extra-digestivas (Rosácea, PTI,
anemia ferropriva inexplicable).
10) Personas asintomáticas con test diagnóstico positivo para Hp (deseo del paciente).
Considerar que las indicaciones establecidas son
Tabla 1. Test diagnósticos en infección por H. pylori
Test diagnóstico
Sensibilidad
(%)
Especificidad
(%)
Ventajas/Desventajas
Utilidad
95-100
> 95
Bajo costo, rápido, disponible. Uso de antibióticos,
IBP, bismuto y sangre disminuye su sensibilidad
Pacientes sintomáticos sometidos a endoscopia.
Histología
> 90
100
Alto costo, disponible. Uso de AB, IBP y bismuto
disminuyen su sensibilidad
En UG (tomar biopsias antrales). Test
confirmatorio post-test de ureasa
Cultivo
50-90
100
Alto costo, baja disponibilidad en práctica clínica
(En Chile no disponible). Técnicamente demandante
Orienta esquema AB post-fracaso terapéutico
Aire espirado
C13/C14
> 95
90-95
Disponible, C14 no en embarazadas o niños, C13
requiere comida de prueba. Uso de AB, IBP y bismuto disminuyen su sensibilidad
Elección para confirmar erradicación 6
semanas post- tratamiento
Serología
IgG
80-90
70-90
Bajo costo, rápido, no se altera con uso de antibióticos e IBP. Test comerciales poco confiables en
poblaciones distintas a las originales. Resultados
positivos pueden persistir por meses luego de erradicación
Estudios epidemiológicos. Diagnóstico
en niños
Antígenos en
deposiciones
> 90
95
Rendimiento no comprobado luego de tratamiento
AB
Diagnóstico inicial no invasivo. Uso post
tratamiento requiere más información
Invasivos
Test rápido de
ureasa
No invasivos
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 323-327
325
INFECCIÓN POR Helicobacter pylori - A. Espino E.
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
obligatorias de tratamiento, debido a su demostrado
beneficio, en cambio, que las indicaciones controvertidas presentan un beneficio principalmente epidemiológico, por lo que se sugiere una evaluación
individualizada, discutiendo riesgos, beneficios y
costos en cada paciente. Además, el uso indiscriminado de antibióticos aumenta la resistencia bacteriana y
puede tener efectos indeseados que en ocasiones son
intensos y obligan a abandonar prematuramente el
intento de erradicación.
clínicos controlados realizados en países con alta
incidencia de CG, principalmente en Asia, concluye
que la erradicación de H. pylori disminuye leve, pero
significativamente el riesgo de CG en tratados (1,1%)
comparados con no tratados-control (1,7%), con un
seguimiento de 4 a 10 años. El riesgo relativo para
CG fue 0,65 (95% IC, 0,43 a 0,98). Destaca que el
beneficio de erradicar incluso se lograría en pacientes
con lesiones pre-neoplásicas (atrofia gástrica y/o metaplasia) ya establecidas.
Prevención de cáncer gástrico
Tratamiento
La asociación entre infección crónica por H. pylori
y desarrollo de CG está bien establecida. La IARC
(International Agency for Research on Cancer) ha
categorizado al H. pylori como un carcinógeno tipo
1 (definitivo). El mecanismo estaría mediado por una
metilación aberrante del ADN en las células epiteliales gástricas. El modelo de Pelayo Correa de desarrollo del CG sugiere una progresión en etapas desde
infección, gastritis crónica, atrofia glandular, metaplasia intestinal, displasia y finalmente adenocarcinoma.
Recientemente, un meta-análisis de estudios
Actualmente la terapia de primera línea más recomendada es la triple terapia basada en IBP con
amoxicilina/metronidazol y claritromicina por 7-14
días. Múltiples estudios, incluido un meta-análisis,
sugieren que la efectividad aumenta si la duración del
tratamiento se prolonga por 14 días vs 7 días. La tasa
de erradicación esperable es cercana al 85%, aunque
ha tendido a la baja. Un reciente estudio clínico en
Chile no demostró diferencias significativas entre 14
vs 7 días (usando Omeprazol-Amoxicilina-Claritromicina), 85,5% vs 78,3% respectivamente (n = 0,37).
El factor más frecuente de fracaso del tratamiento
es la resistencia a antibióticos y la mala adherencia.
Por esto, es importante considerar las tasas de resistencia al momento de elegir o remplazar antibióticos.
A nivel mundial estas tasas son: metronidazol (5080%), claritromicina (5-25%), tetraciclina (0-5%) y
amoxicilina (0-1%). Algunos grupos son más difíciles
de erradicar, los fumadores y los con endoscopia
normal (sin úlcera). También influirían diferencias
genéticas en el metabolismo de los IBP condicionado
por el polimorfismo genético del CYP2C19.
En un reciente meta-análisis, la terapia secuencial
consistente en 5 días de IBP más amoxicilina, seguido por 5 días de IBP más claritromicina y tinidazol/
metronidazol ha demostrado ser mejor que la triple
terapia en erradicar H. pylori. Ésta es una prometedora
terapia, pero son necesarios más estudios en diferentes regiones antes de ser recomendado como primera
línea de tratamiento.
En caso de fracaso al tratamiento de primera línea
se debe considerar re-evaluar la indicación de erradicación. Si la indicación es discutible, discutir con
el paciente los riesgos, los beneficios y factores de
fracaso del tratamiento. Luego si decide re-tratar debe
evaluar una segunda línea de tratamiento como: 1) terapia estándar triple no usada previamente; 2) terapia
secuencial; 3) terapia cuádruple basada en bismuto;
4) terapia triple “sustituida” basada en levofloxacino
o furazolidona (Tabla 2).
La frecuencia de reinfección luego de un tratamiento efectivo es baja. En Chile, alcanza 15% a 3 años
y la mayoría corresponden a recurrencias dentro del
Tabla 2. Esquemas de tratamiento de la infección por H. pylori
Primera línea
Terapia triple
•
Inhibidor bomba de protones (IBP) + amoxicilina 1 g/12 horas +
claritromicina 500 mg/12 horas de 7 a 14 días
•
(Alergia a PNC) IBP + metronidazol 500 mg/12 horas + claritromicina 250 mg/12 horas de 7 a 14 días
Segunda línea
Terapia estándar triple no usada previamente
•
Remplazar ATB: metronidazol >> claritromicina >> amoxicilina
Terapia secuencial (10 días)
•
IBP + amoxicilina 1 g/12 horas durante 5 días
+
•
IBP + claritromicina 500 mg/12 horas + metronidazol 500 mg/12
horas durante 5 días
Terapia cuádruple: más bismuto
•
Bismuto 240 mg/6 horas + IBP + metronidazol 500 mg/12 horas
+ tetraciclina 500 mg/6 horas durante 10-14 días
Terapia triple “sustituida”: levofloxacino o furazolidona
326
•
IBP + levofloxacino 500 mg/12 horas + amoxicilina 1 g/12 horas
de 10 días
•
IBP + furazolidona 200 mg/12horas + amoxicilina 1g/12 horas
de 10 días
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 323-327
INFECCIÓN POR Helicobacter pylori - A. Espino E.
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
primer año, probablemente debidas al fracaso inicial
del tratamiento de primera línea.
Resumen
La infección por H. pylori afecta aproximadamente
al 50% de la población mundial. Presenta una baja
frecuencia relativa (20-40%) en países desarrollados y
una alta frecuencia (70-90%) en países en desarrollo.
En Chile, su frecuencia se estima entre 73-78%. Su
presencia se asocia invariablemente a una gastritis
histológica de intensidad variable, generalmente
asintomática. Menos del 10% desarrollará una úlcera
péptica (UP) gástrica o duodenal y menos del 1%
un cáncer gástrico (CG) adenocarcinoma o linfoma
MALT. Se ha sugerido también, aunque débilmente,
su asociación con patologías extra-digestivas (anemia
ferropriva, púrpura trombocitopénico idiopático y
rosácea, entre otras). Basados en varios consensos
y guías internacionales podemos establecer que
existen indicaciones establecidas de diagnóstico y
Referencias
1.- Marshall BJ, Warren JR. Unidentified
curved bacilli in the stomach of patients
with gastritis and peptic ulceration.
Lancet 1984; 1: 1311-5.
2.- Linz B, Balloux F, Moodley Y, et al. An
African origin for the intimate association
between humans and Helicobacter pylori.
Nature 2007; 445: 915-8.
3.- Johannes GK, Arnoud HM, Ernst JK.
Pathogenesis of Helicobacter pylori
Infection. Clin Microbiol Rev 2006; 19:
449-90.
4.- Vakil N, Megraud F. Eradication Therapy
for Helicobacter pylori. Gastroenterology
2007; 133: 985-1001.
5.- Ferreccio C, Rollán A, Harris PR,
Serrano C, Gederlini A, Margozzini P,
et al. Gastric cancer is related to early
Helicobacter pylori infection in a highprevalence country Cancer Epidemiol
Biomarkers Prev 2007; 16: 662-7.
6.- Ortega JP, Espino A, Calvo A, Verdugo P,
Pruyas M, Nilsen E, et al. Infección por
Helicobacter pylori en pacientes sintomáticos con patología gastroduodenal
benigna. Análisis de 5664 pacientes. Rev
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 323-327
tratamiento, y otras controvertidas. Las indicaciones
establecidas son: 1) UP, gástrica o duodenal, activa o
no, complicada o no, con o sin antiinflamatorios no
esteroidales (AINE) intercurrentes; 2) linfoma MALT
y 3) adenocarcinoma gástrico posterior a gastrectomía
parcial o resección endoscópica. Un meta-análisis de
estudios clínicos controlados realizados en países con
alta incidencia de CG, concluye que la erradicación
de H. pylori disminuye el riesgo de CG, incluso en
pacientes con lesiones pre-neoplásicas (atrofia gástrica
y/o metaplasia intestinal) establecidas. La terapia de
primera línea más recomendada es la triple terapia
basada en inhibidores de bomba de protones con
amoxicilina/metronidazol y claritromicina por 7-14
días. Las terapias de segunda línea consisten en: 1) terapia estándar triple no usada previamente; 2) terapia
secuencial; 3) terapia cuádruple basada en bismuto;
4) terapia triple basada en levofloxacino o furazolidona.
Palabras clave: Helicobacter pylori, epidemiología, erradicación, prevención de cáncer gástrico.
Med Chile 2010 (en prensa).
7.- Riquelme A, Soza A, Pedreros C,
Bustamente A, Valenzuela F, Otarola F,
et al. Optimal length of triple therapy for
H. pylori eradication in a population with
high prevalence of infection in Chile.
World J Gastroenterol 2007;13:
2967-72.
8.- Rollan A, Giancaspero R, Fuster F,
Acevedo C, Figueroa C, Hola K, et al.
The long-term reinfection rate and the
course of duodenal ulcer disease after
eradication of Helicobacter pylori in a
developing country. Am J Gastroenterol
2000; 95: 50-6.
9.- Fuccio L, Zagari R, Eusebi L, Laterza L,
Cennamo V, Ceroni L, et al. Meta-analysis: Can Helicobacter pylori eradication
treatment reduce the risk for gastric cancer? Ann Intern Med 2009; 151:
121-8.
10.- Moayyedi P, Soo S, Deeks J, Delaney B,
Harris A, Innes M, et al Eradication of
Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev 2006;
CD002096. Disponible en: www.cochrane.org [Consultado el 20 de septiembre
de 2009].
11.- Gwee KA, Leyan T, Wong RK, Ho KY,
Sutedja DS, Yeoh KG. The response of
Asian patients with functional dyspepsia
to eradication of Helicobacter pylori
infection. Eur J Gastroenterol Hepatol
2009; 21: 417-24.
12.- Chey W, Wong B. American College of
Gastroenterology Guideline on the Management of Helicobacter pylori Infection.
Am J Gastroenterol 2007; 102: 1808-25.
13.- Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain C,
Bazzoli F, El-Omar E, Graham D, et al.
Current concepts in the management of
Helicobacter pylori infection: the Maastricht III Consensus Report. Gut. 2007;
56: 772-81.
14.- Fock M, Katelaris P, Sugano K, Ang
Tiing, Hunt R, Talley N, et al. Second
Asia–Pacific Consensus Guidelines for
Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol Hepatol 2009; 24: 1587-600.
15.- Gatta L, Vakil N, Leandro G,
Di Mario F, Vaira D. Sequential therapy
or triple therapy for Helicobacter pylori
infection: systematic review and metaanalysis of randomized controlled trials
in adults and children. Am J Gastroenterol 2009; 104: 3069-79.
327
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 328-331
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Diarrea del viajero:
Prevención y tratamiento
Eugenia Morales F.
Departamento de
Gastroenterología
Pontificia universidad
Católica de Chile.
Recibido: 28 de marzo
de 2010
Aceptado: 01 de abril
de 2010
Correspondencia a:
Eugenia Morales
Figueroa
Marcoleta
367, Santiago
Fono: 3543820
E-mail:
nonoymorales@gmail.
com
Traveler’s diarrhea: Prevention and treatment
Traveler’s diarrhea (TD) affects 34 millions of people who travel to developing countries each year.
Destination represents the single most important risk factor for developing TD. By far, the most frequent
etiologic agents are bacterial pathogens (enterotoxigenic Escherichia coli, enteroaggregative E. coli,
Campylobacter, Salmonella). Reduction in the rate of diarrhea maybe possible by avoiding contaminated
foods and beverages. A more effective preventive strategy is daily administration of antibiotics during trips
to areas where the risk of TD is high. Rifaximine, a recently approved non-absorbable antibiotic, can be
used for the treatment of TD in regions where non invasive E. coli is the predominant pathogen. In areas
where invasive organism such as Campylobacter and Shigella are common, fluoroquinolones remain the
drug of choice. Azythromycin is recommended in areas with quinolone-resistant Campylobacter and for
treatment of children and pregnant women.
Key words: Traveler’s diarrhea, enterotoxigenic E. coli.
Introducción
Se estima que aproximadamente 170 millones de
personas viajan cada año a países en vías de desarrollo. De éstos, 20-50% experimentan diarrea producto
de la ingesta de alimentos contaminados con materia
fecal.
Estos episodios de diarrea son en su mayoría
leves, sin embargo, una de cada cinco personas que
experimenta diarrea durante el viaje debe permanecer
en cama por más de un día y un tercio debe modificar
sus actividades, lo que conlleva costos económicos
importantes.
La diarrea del viajero (DV) o del turista está definida como la presencia de 3 o más deposiciones líquidas
en 24 h, asociada al menos a uno de los siguientes
síntomas: fiebre, dolor abdominal, náuseas, vómitos,
tenesmo, sangre en las deposiciones. Por convención
se refiere a personas que viven en países desarrollados
y que viajan a países en vías de desarrollo. En su gran
mayoría aparece en las dos primeras semanas del viaje
(90%) y dura entre 3 a 5 días (sin tratamiento).
Hasta 10% de las personas que sufren DV pueden desarrollar síndrome de intestino irritable postinfeccioso que pude durar hasta 6 años. También se
han descrito episodios de artritis reactiva en personas
susceptibles.
El impacto de la DV puede ser reducido a través
328
de la educación, prevención y manejo oportuno de los
episodios, permitiendo que los viajes sean más seguros y evitando complicaciones a largo plazo.
Epidemiología
Destinación del viaje
La destinación de viaje representa el factor de riesgo más importante para desarrollar DV:
1. Las regiones de alto riesgo (40%) incluyen: América Latina, África, Sudeste Asiático.
2. Riesgo intermedio (8-15%): China, sur de Europa,
Israel, Sudáfrica, Rusia, Jamaica, América del Sur,
Tailandia.
3. Los países de bajo riesgo (< 5%) son Canadá,
EE.UU., Australia, Nueva Zelandia, Japón, norte
de Europa.
Otros factores de riesgo de DV son:
Tipo de comida
La comida y bebida es la principal fuente de patógenos entéricos, por lo tanto, se debe disminuir la
exposición a comidas de riesgo:
1. Alimentos seguros: Comida y bebidas preparadas
a altas temperaturas (> 59 °C), bebidas envasadas,
frutas peladas, comida preparada en el propio hotel.
DIARREA DEL VIAJERO: PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO - E. Morales F.
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
2. Alimentos de seguridad intermedia: Tortillas, pan,
mantequilla, salsas, jugos de frutas, comida del
avión, hielo.
3. Alimentos inseguros: Frutas sin pelar, verduras,
tomates, salsas calientes, comida mantenida a temperatura ambiente, comida rápida, hamburguesas.
Edad
La DV es más frecuente en niños y adultos jóvenes
(21-29 años). Estos últimos probablemente por falta
de vigilancia de lo que consumen. No hay diferencias
de género.
Características del huésped
Se ha observado una mayor frecuencia en los siguientes grupos:
1. Personas con aclorhidria y consumo crónico de
IBP.
2. Inmunodeprimidos.
3. Susceptibilidad genética.
Etiología
Los principales agentes etiológicos de la DV son
las bacterias (50-80%) y de ellas la E. coli enterotoxigénica (ETEC) es la más importante (20-50%).
Tanto la destinación y la estación del año modifican
el agente predominante. La infección por ETEC es la
causa más frecuente en América Latina, mientras que
el Campylobacter jejuni es más común en el sureste
de Asia, especialmente en Tailandia (5-30%). Salmonella y Shigella representan entre 5 y 15% de todas
las causas de diarrea.
Los virus (norovirus, rotavirus y adenovirus entéricos) causan entre el 2 y el 27% de las DV. Giardia
intestinalis se ha aislado particularmente en regiones
montañosas de América del Norte y Rusia. Entamoeba
histolytica, Cryptosporidium parvum y Cyclospora
cayetanensis son menos frecuentes, pero deben ser
consideradas en viajeros que regresan de Perú, India,
Nepal.
Existe 10-50% de los episodios de DV en que no se
encuentra agente etiológico, pero la gran mayoría se
trata de enfermedades autolimitadas y responden bien
a terapia antibiótica empírica.
Manifestaciones clínicas
La DV aparece en su gran mayoría en las dos primeras semanas del viaje, especialmente en la primera.
Los síntomas generalmente son leves (entre 4 y 5 deposiciones al día y sin fiebre) y la duración promedio
es de 3-5 días sin tratamiento.
Síndrome disentérico aparece en 5-10% de los
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 328-331
casos y hospitalización es requerida en 1% de los
casos.
El 8-15% de los pacientes se mantienen sintomáticos por más de 1 semana y 2% desarrolla diarrea de
1 mes o más. En este último caso se debe investigar
la presencia de protozoos como agentes etiológicos
Prevención de DV
Con respecto a la prevención de la DV se puede
hablar de tres áreas importantes:
1. Prevención a la exposición de patógeno.
2. Quimioprofilaxis.
3. Inmunoprofilaxis.
Quimioprofilaxis
Antibióticos/probióticos
Antibióticos: El uso profiláctico de antibióticos
ha demostrado disminuir la duración del episodio
diarreico, permitiendo a los pacientes retomar sus
actividades3. Sin embargo, debido al riesgo de desarrollar resistencia bacteriana, se ha planteado la QP en
determinadas circunstancias:
1. Condición médica de base: Pacientes con riesgo de
descompensar enfermedad de base debido al episodio diarreico, por ej. DM Insulinodependiente,
enfermedad inflamatoria intestinal.
2. Tipo e importancia del viaje: Viajes de políticos,
músicos, deportistas.
3. Pacientes con mayor susceptibilidad a la infección:
Antecedente de DV previo, pacientes aclorhidria,
gastrectomizados.
Antibióticos recomendados en prevención DV:
1. Subsalicilato de bismuto: Tiene un 65% de efectividad en prevenir DV; se usan dosis de 2,1 g al día
(8 tabletas de 262 mg). Se han reportado efectos
adversos como tinitus y encefalopatía. El SSB
tiene propiedades antiinflamatorias, antisecretoras
y antibacterianas.
2. Fluorquinolonas: > 80% de efectividad en prevención, pero disminuye drásticamente la flora
coliforme (aumenta riesgo de infección Clostridium difficile); riesgo de desarrollar resistencia;
no cubre Campylobacter. Dosis de 500 mg/día de
ciprofloxacino o levofloxacino.
3. Rifaximina: 72-77% de efectividad, libre de efectos adversos ya que se absorbe menos de 0,4%.
Dosis de 200 mg al día.
Se recomienda tomar la primera dosis de antibióticos con la primera comida del lugar de destino y la
última dosis con la comida de regreso en el avión en
viajes no mayores de 3 semanas.
329
DIARREA DEL VIAJERO: PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO - E. Morales F.
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Tabla 1.
E. coli ET
Prevención
Quinolonas, rifaximina
Inmunización
Dukoral, VTC*
Tratamiento
Quinolonas, rifaximina
Campylobacter
Salmonella
Shigella
Azitromicina
Quinolonas
Quinolonas
¿Dukoral?
Azitromicina
Quinolonas
Virus
rotavirus
Quinolonas
Síntomas
*Vacuna transcutánea ETEC.
Probióticos en QP
Los probióticos han sido ampliamente estudiados
en la DV por su potencial efecto en disminuir la disponibilidad de nutrientes y reducir el ph intraluminal
(prevenir colonización). Sin embargo, el nivel de prevención que se logra es modesto (< 40%), por lo que
no existe recomendación formal a usarlos.
deposiciones en 8 h), especialmente si se asocia
a vómitos, fiebre, sangre en deposiciones. Los
antibióticos disminuyen la duración de la diarrea
(de 90 a 30 h) y el tiempo de incapacidad. Para
la elección del antibiótico considerar: patología
asociada, edad, embarazo, alergias, itinerario del
viaje.
Inmunoprofilaxis
Debido a la gran prevalencia de ETEC como
agente causal de DV y a que las personas que viven
en países de endemia para ETEC son inmunes, se han
investigado posibles vacunas con el fin de estimular
la producción de anticuerpos protectores.
Tipos de antibióticos en tratamiento de DV
1. Quinolonas: Drogas de elección (ciprofloxacino,
norfloxacino, ofloxacino, levofloxacino). Terapia
por 3 días es suficiente.
2. Azitromicina: Droga de primera elección en zonas
de elevada prevalencia a la infección por C. jejuni
(Tailandia); en niños de 2-8 años y embarazadas.
3. Rifaximina: Estudios recientes demuestran se
efectividad en el tratamiento de DV (similar al
de quinolonas). Se debe limitar su uso cuando se
sospechan agentes invasivos. La dosis habitual es
400 mg al día por 3 días.
Tipos de vacunas
Existen en investigación dos tipos de vacunas:
1. Vacuna oral llamada “Dukoral”: Cepas inactivas
de Vibrio cholerae combinada con subunidad de la
toxina termosensible de ETEC. Se administran 2
dosis orales previas al viaje. Disponible en Canadá
y Europa.
2. Vacuna transcutánea: Se administra la toxina termosensible de la ETEC purificada.
Tratamiento
Considerando que la mayoría de los episodios de
DV son leves, se ha enfocado el manejo al control de
síntomas y minimizar la duración de la enfermedad:
1. Evitar la deshidratación: Especialmente en niños,
ancianos y embarazadas.
2. Loperamida: Disminuye la peristalsis y aumenta
la absorción intestinal. No debe usarse en: niños
menores de 2 años, episodios severos de DV y
con síndrome disentérico (sospecha de agentes
invasivos). Sólo recomendada como droga única
en diarrea leve.
3. Subsalicilato de bismuto: Reduce el número de
deposiciones y la duración de la enfermedad en
50%. Sin embargo, se debe considerar el alto número de comprimidos/día (8), puede interferir con
la absorción de otros fármacos y la posibilidad de
reacciones adversas.
4. Antibióticos: Son la droga clave en el tratamiento de la DV moderada - severa (> o igual a 3
330
Resumen
La diarrea del viajero (DV) afecta a 34 millones
de personas que viajan a países en desarrollo todos
los años. El destino representa el factor de riesgo más
importante para el desarrollo de DV. Por mucho, los
agentes etiológicos más frecuentes son bacterias patógenas (Escherichia coli enterotoxigénica, Escherichia
coli enteroagregativa, Campylobacter, Salmonella).
La reducción en la tasa de diarrea sería posible al evitar el consumo de alimentos y bebestibles contaminados. Una estrategia preventiva más eficaz consiste en
administrar antibióticos todos los días durante viajes
a áreas en que el riesgo de DV es alto. Rifaximina,
antibiótico no absorbible recientemente aprobado,
puede ser usado para el tratamiento de la DV en
regiones donde la E. coli no invasora es el patógeno
predominante. En áreas donde un organismo invasivo
como el Campylobacter y Shigella son comunes, las
fluoroquinolonas sigue siendo el medicamento escogido. La azitromicina es recomendada en áreas con
Campylobacter resistente a las quinolonas y para el
tratamiento de niños y mujeres embarazadas.
Palabras clave: Diarrea del turista, E. coli enterotoxigénica.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 328-331
DIARREA DEL VIAJERO: PREVENCIÓN Y TRATAMIENTO - E. Morales F.
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Referencias
1.- Diemert D. Prevention and self-treatment
of traveler’s diarrhea. Cl Microbiol R
2006; 7: 583-94.
2.- DuPont AAW, DuPont HL.Traveler’s
diarrhea: modern concepts and new
developments. Curr Treat Options
Gastroenterol 2006; 9: 13-21.
3.- Cartwright R. The role of hygiene and
public health programs in reducing the
incidence of travelers’s diarrhea. J Infect
Dis 2004; 130: 319-23.
4.- DuPont HL. Systematic review:
prevention of traveler’s diarrhea.
Aliment Pharmacol Ther 2008; 27:
741-51.
5.- Pimentel M, Riddle MS. Prevention of
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 328-331
6.-
7.-
8.-
9.-
traveler’s diarrhea: a call to reconvene.
Clin Infec Dis 2008; 46: 151-2.
Steffen R,Tornieport N, Clemens SA,
et al. Epidemiology of traveler’s diarrhea:
details of a global survey. J Travel Med
2004; 11: 231-7.
Okhuysen PC, Jiang ZD, Carlin L, et al.
Post-diarrhea chronic intestinal
symptoms and irritable bowel syndrome
in Noth American travelers to Mexico.
Am J Gastroenterol 2004; 99: 1774-8.
Tribble DR, Sanders JW,Pang LW, et al.
Traveler’s diarrhea in Thailand: randomized double-blind trial comparing single
dose and 3-day azithromycin- based regimens with a 3-day levofloxacin regimen.
Clin Infect Dis 2007; 44: 338-46.
Briand V, Buffet P, Genty S, et al.
Absence of efficacy of nonviable Lactobacillus acidophilus for the prevention of
traveler’s diarrhea: a randomized doubleblind controlled study. Clin Infect Dis
2006; 43: 1170-5.
10.- McKenzie R, Bourgeois AL, Frech SA,
et al. Transcutaneus immunization with
the heat-labiletoxin (LT) of enterotoxigenic Escherichia coli (ETEC): protective
efficacy in a double blind, placebo-controlled challenge study. Vaccine 2007; 25:
3684-91.
11.- DuPont HL, Jiang ZD, Belkind-Gerson
J, et al. Treatment of traveler’s diarrhea:
randomized trial comparing rifaximin,
rifaximin plus loperamide and loperamide alone. Clin Gastroenterol Hepatol
2007; 5: 451-6.
331
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 332-335
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
Inmunidad y Helicobacter pylori
Paul R. Harris
Departamento de
Pediatría, Unidad de
Gastroenterología y
Nutrición Pediátrica,
Facultad de Medicina,
Pontificia Universidad
Católica de Chile,
Santiago, Chile.
Recibido: 10 de marzo
de 2010
Aceptado: 11 de
marzo de 2010
Correspondencia a:
Paul R. Harris,
Pontificia Universidad
Católica de Chile,
Facultad de Medicina,
Departamento de Pediatría, Marcoleta 391,
Santiago, Chile.
Tel: 354-8177,
e-mail: pharris@med.
puc.cl
Immunity and Helicobacter pylori
Helicobacter pylori a Gram negative bacterium that colonizes gastric mucosa and that has been associated
to different disease such as chronic gastritis, duodenal ulcers and gastric cancer. Although the infection by
itself is able to produce damage to the gastric mucosa through the expression and interaction of well-known
virulence factors, the immune local response is strongly involved in the pathogenesis of H. pylori-associated diseases. The classic dichotomy T helper type 1 vs type 2 response to explain the damage associated
to the bacterium, has been reevaluated in a more complex scenario with the recent description of the T
regulatory response and the new patterns of T helper response such as Th17. The extremely well balanced
equilibrium between virulence and immune inflammatory response is mainly regulated by the intensity of
the T regulatory response; its suppression would allow the expression of different T helper responses that
account for the final damage and clinical outcomes.
Key words: Helicobacter pylori, regulatory T-cells, T-helper response.
Resumen de aspectos prácticos
Respuesta inmune a H. pylori
1. La mayor parte del daño asociado a la infección
por H. pylori no está provocada por la virulencia,
sino por el efecto de la respuesta inmune local
sobre la mucosa gástrica.
Helicobacter pylori, es una bacteria Gram negativa
que coloniza la mucosa gástrica y contribuye al desarrollo de patologías como la gastritis crónica, úlceras
duodenales y en menor medida cáncer gástrico. Si
bien la infección por H. pylori por sí sola, es capaz de
producir daño al epitelio gástrico a través de la expresión de numerosos factores de virulencia, la respuesta
inmune local se encuentra involucrada en la patogenia
de las enfermedades asociadas a dicha infección.
Inicialmente, H. pylori en su contacto con la mucosa gástrica induce tanto una respuesta inmune humoral, caracterizada por una elevación transitoria de IgM
con posterior elevación de IgG e IgA en suero, como
una respuesta inmune celular. En la mucosa gástrica
de pacientes infectados por H. pylori es posible observar infiltración tanto de polimorfonucleares como
células mononucleares, además de incrementos en las
concentraciones de citoquinas proinflamatorias como
IL-1β, IL-6, IL-8 y TNF-α, responsables de reclutar a
células presentadoras de antígenos que participan en
esta fase innata de la respuesta inmune, y responsable
también de reclutar linfocitos CD4 que tendrán un rol
clave en la siguiente fase de inmunidad adaptativa o
específica.
De hecho, la respuesta de linfocitos CD4 T helper
(Th) ha sido sujeto de estudio por largo tiempo debido
a su contribución a la patogenia de las enfermedades
2. Un gran número de estudios en humanos adultos
y modelos murino y de primates sugieren que la
respuesta inmune predominante en infección por
H. pylori es linfocitaria del tipo T helper 1.
3. H. pylori en su contacto con la mucosa gástrica induce una respuesta inmune humoral, caracterizada
por una elevación transitoria de IgM con posterior
elevación de IgG e IgA en suero, que es incapaz
de erradicar la infección, pero adquiere un rol
como marcador de infección previa para estudios
epidemiológicos.
4. Recientemente se ha reportado que la reducción
en la inflamación asociada a la infección por H.
pylori en niños, se correlaciona con una mayor
respuesta T regulatoria, y se ha asociado al menor
daño mucosal en niños.
5. Más recientemente aún, se ha descrito la presencia
de linfocitos productores de IL-17 en la mucosa
gástrica de los pacientes infectados con H. pylori
aunque su relación con la patogenia en respuesta
a esta infección no es tan clara.
332
INMUNIDAD Y H. Pylori - P. R. Harris
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
asociadas a H. pylori. La infección por esta bacteria
genera la expansión de clones específicos que generan
perfiles de citoquinas tanto del tipo Th2 como del tipo
Th1 siendo este último el de mayor preponderancia.
Un gran número de estudios en humanos adultos
sugieren un desbalance hacia la respuesta linfocitaria
Th1, caracterizada por elevación en la concentración
local de IFN-γ e IL-10, entre otros. Linfocitos gástricos obtenidos de pacientes infectados con H. pylori
se encuentran enriquecidos en linfocitos productores
de IFN-γ consistente con el establecimiento de una
respuesta Th1. Linfocitos derivados de pacientes con
úlcera péptica producto de la infección con H. pylori
también poseen número elevados de linfocitos productores de IFN-γ. Estudios en modelo murino han
demostrado que aunque la respuesta Th1 se encuentra
relacionada con el incremento de la gastritis, ratones
knock out para IFN-γ tienen niveles elevados de colonización por la bacteria. El desarrollo de la gastritis
en modelos murinos de knock out de ratones inmunodeficientes combinados requiere de la transferencia
de efectores CD4+ a ratones infectados, con la concomitante disminución en los niveles de colonización
bacteriana en la mucosa gástrica.
Adicionalmente, se ha descrito un nuevo perfil de
células T helper efectoras caracterizado por secreción
de altos niveles de IL-17, IL-21, e IL-22 en la mucosa
gástrica de los pacientes infectados con H. pylori.
Este nuevo patrón denominado Th17 ha sido involucrado en el componente inflamatorio más intenso de
la respuesta inmune, sin embargo, aun su verdadero
impacto en relación con la patogenia de respuesta a
esta infección no es tan evidente.
Linfocitos T regulatorios
Si bien el sistema inmune es capaz de generar una
respuesta inflamatoria robusta que se correlaciona con
los niveles de daño tisular, ésta es incapaz de eliminar
la bacteria. Un rol protectivo a nivel del daño generado por inflamación a costa de la persistencia en la
infección ha sido descrito para el subgrupo de células
T regulatorias (Treg). Las Treg poseen una capacidad supresora de respuestas tanto patológicas como
fisiológicas contribuyendo a la mantención de la tolerancia y homeostasis del sistema inmune. Las células
Treg naturales son generadas a partir del desarrollo
de linfocitos en el timo de manera natural, producto
de la selección de clones con una avidez alta para
el complejo péptido-MHC. Se han descrito también
poblaciones periféricas de linfocitos con actividad
regulatoria denominadas Tr1 y Th3 caracterizadas
por la secreción de altos niveles de IL-10 o Factor de
crecimiento transformante (TGF)-β, respectivamente.
Estudio clínicos recientes apuntan a que los individuos infectados con H. pylori poseen, además,
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 332-335
un mayor número de linfocitos regulatorios con los
marcadores CD4+CD25+foxp3+ con respecto a controles sanos. La expresión de citoquinas de carácter
antiinflamatorio como TGF-b y de IL-10 también se
encuentra aumentada en los pacientes infectados y
se correlacionan inversamente con la intensidad de la
colonización y la magnitud del daño. Una asociación
directa entre una disminución de la respuesta Treg y
un aumento de las respuestas Th1 y Th2 en pacientes
con úlcera gastroduodenal ha sido demostrada dando
cuenta de la relevancia de la respuesta Treg en el
balance entre persistencia de la infección y desarrollo
de patologías producto de desbalances en la respuesta
inmune ante el patógeno.
La capacidad inmunomoduladora de las células
Treg naturales, caracterizadas por la alta expresión
de la cadena alfa del receptor de IL-2, CD25, ha sido
demostrada en diferentes modelos. La transferencia
de suspensiones celulares de bazo depletadas de
CD4+CD25+ a ratones BALB/c atímicos provoca el
desarrollo de enfermedades autoinmunes, fenómeno
completamente abatido por la cotransferencia de células CD4+CD25+. En infecciones crónicas como la
desarrollada por el patógeno Leishmania amazonensis
caracterizados por la generación de una respuesta Th1
con alta producción de IFN-γ la ablación de células
CD4+CD25+ promueve la generación de una respuesta inmune patogénica caracterizada por una alto nivel
de daño tisular.
Si bien, la presencia del marcador CD25 ha sido
asociado a células Treg, células CD4 convencionales
son capaces de expresar este marcador en superficie una vez activadas por su antígeno, por lo que la
búsqueda de marcadores propios de las células Treg
fue de vital importancia en el avance del campo. Los
primeros antecedentes vinieron de la mano del desarrollo en el entendimiento de las bases moleculares
de una enfermedad auto inmune ligada al cromosoma
X denominada IPEX, caracterizada por la presencia
de una desrregulación inmune, poliendocrinopatía
y enteropatía en donde mutaciones en un factor de
transcripción de la familia forkhead (Foxp3) aparecían
como responsables del fenotipo tanto en humanos
como en ratones. Lesiones autoinmunes asociadas a
las mutaciones de este factor de transcripción podían
ser revertidas en el modelo murino de IPEX mediante
la reexpresión de Foxp3.
La relación con tolerancia inducida por células
CD4+ CD25+ provino de la observación de niveles
altos de Foxp3en células Treg CD25+ tanto periféricas
como provenientes del timo. Esta expresión no era observada en las células T CD4+ convencionales ni aun
después de la estimulación antígeno específica. Adicionalmente la expresión de Foxp3 de manera forzada
en linfocitos T CD4+ vírgenes generaba fenotipos
supresores en dichas células con niveles aumentados
333
INMUNIDAD Y H. Pylori - P. R. Harris
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
de expresión de moléculas marcadoras como CTLA-4
y GITR. Por otro lado, la deleción condicional de este
factor de transcripción resulta en una pérdida de la
capacidad supresora, incremento en la habilidad para
producir IL-2 y citoquinas proinflamatorias.
Los mecanismos mediante los cuales las Treg son
capaces de suprimir la actividad de linfocitos convencionales son dependiente de contacto célula a célula.
La capacidad supresora de las Treg es inhibida in vitro
cuando las reguladoras son separadas de las células
efectoras por una membrana semipermeable. Esta
supresión depende de la inhibición de la expresión de
IL-2, de citoquinas inmunomoduladoras como IL-10 y
TGF-b, de la interacción con células presentadoras de
antígeno y de la expresión en membrana de moléculas
accesorias como CTLA-4 y GITR.
Implicancia de la respuesta Treg en la
infección por H. pylori
Estudios recientes han demostrado el rol de la
respuesta Treg en el daño provocado por la infección
por H. pylori. En el modelo murino la reconstitución
de ratones atímicos con efectores CD4+ depletados
de células CD25+ genera una reducción significativa
de la colonización bacteriana con niveles de gastritis
elevados con respecto a los reconstituidos con el pool
completo de células CD4+. Otros estudios dan cuenta
del mismo fenómeno, niveles de colonización reducidos con mayor aumento del infiltrado inflamatorio
en ratones repletados de células Foxp3+ mediante
anticuerpos monoclonales.
En humanos, existen observaciones recientes que
apuntan a que los individuos infectados con H. pylori
poseen un mayor número de linfocitos CD4+CD25+
que expresan tanto Foxp3 como CTLA-4 en la mucosa gástrica y duodenal con respecto a controles
sanos y que poseen una memoria CD4+ para antígenos de H. pylori reducida debido a la presencia de
Treg. La expresión de TGF-β y de IL-10 también se
encuentra aumentada en los pacientes infectados y
se correlacionan con positivamente con la intensidad
de la colonización y la magnitud del daño. Atherthon
y cols, ha demostrado recientemente una asociación
Referencias
1.- Smythies LE, Waites KB, Lindsey RJ,
Harris PR, et al. Helicobacter pyloriinduced mucosal inflammation is Th1
mediated and exacerbated in IL-4, but not
IFN-γ, gene-deficient mice. J Immunol
2000; 165: 1022-9.
2.- Bennett C, Christie J, Ramsdell F, et al.
334
directa entre una disminución de la respuesta Treg y
un aumento de las respuestas Th1 y Th2 en pacientes
con úlcera gastroduodenal. Nuestro grupo ha demostrado que existen diferencias sustanciales en los
niveles de respuesta Treg inducida por la infección
por H. pylori diferentes grupos etarios. Los niveles
de gastritis observados en niños infectados con H.
pylori (menores de 12 años) son significativamente
reducidos con respecto a los adultos. Esta reducción
en la inflamación se correlaciona con mayores niveles
de citoquinas regulatorias como IL-10 y TGF-β tanto
a nivel de ARN mensajero como de proteína y a un
aumento de células CD4+CD25+Foxp3+ nivel de la
mucosa gástrica en niños infectados con respecto a los
adultos dando cuenta de la relevancia de la respuesta
Treg en el balance entre persistencia de la infección y
desarrollo de patologías producto de desbalances en
la respuesta inmune ante el patógeno.
Resumen
Helicobacter pylori, es una bacteria Gram negativa
que coloniza la mucosa gástrica y contribuye al desarrollo de patologías como la gastritis crónica, úlceras
duodenales y en menor medida cáncer gástrico. Si
bien la infección por H. pylori por sí sola es capaz
de producir daño al epitelio gástrico a través de la
expresión de numerosos factores de virulencia, es la
respuesta inmune local la mayor responsable de la
patogenia de las enfermedades asociadas a dicha infección. La clásica dicotomía en la respuesta T helper
tipo 1 vs tipo 2 para explicar el daño asociado a la
bacteria, ha dado paso a un escenario más complejo
con la reciente descripción de las células T regulatorias y la existencia de nuevos perfiles de respuesta
T helper como Th 17. El delicado equilibrio entre
virulencia y respuesta inflamatoria inmune es principalmente regulado por la intensidad de la respuesta T
regulatoria, cuya supresión permite la expresión de
una respuesta efectora potencialmente responsable
del daño final.
Palabras clave: Helicobacter pylori, células T
regulatorias, respuesta T helper.
The immune dysregulation, polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked syndrome (IPEX) is caused by mutations of
FOXP3. Nat Genet 2001; 27: 20-1.
3.- Fontenot JD, Rasmussen J, Williams L,
et al. Regulatory T cell lineage specification by the forkhead transcription factor
Foxp3. Immunity 2005; 22: 329-41.
4.- Yagi H, Nomura T, Nakamura K, et
al. Crucial role of FOXP3 in the development and function of human
CD25+CD4+ regulatory T cells. Int
Immunol 2004; 16: 1643-56.
5.- Williams L, Rudensky A. Maintenance
of the Foxp3-dependent developmental
program in mature regulatory T cells
requires continued expression of Foxp3.
Nat Immunol 2007; 8: 277-84.
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 332-335
INMUNIDAD Y H. Pylori - P. R. Harris
Quinto Módulo: Infecciones del Tubo Digestivo
6.- Annacker O, Pimenta-Araujo R, BurlenDefranoux O, et al. CD25+ CD4+ T cells
regulate the expansion of peripheral CD4
T cells through the production of IL-10. J
Immunol 2001; 166: 3008-18.
7.- Nakamura K, Kitani A, Fuss I, et al.
TGF-b1 plays an important role in the
mechanism of CD4+CD25+ regulatory T
cell activity in both humans and mice. J
Immunol 2004; 172: 834-42.
8.- Kryczek I. Cutting edge: induction of
B7-H4 on APCs through IL-10: novel
suppressive mode for regulatory T cells.
J Immunol 2006; 177: 40-4.
9.- Raghavan S, Fredriksson M, Svennerholm AM, et al. Absence of CD4+CD25+
regulatory cells is associated with a loss
of regulation leading to increased pa-
Gastroenterol. latinoam 2010; Vol 21, Nº 2: 332-335
thology in Helicobacter pylori- infected
mice. Clin Exp Immunol 2003; 133:
393-400.
10.- Rad R, Brenner L, Bauer S, et al.
CD25+/Foxp3+ T cells regulate gastric
inflammation and Helicobacter pylori
colonization in vivo. Gastroenterol 2006;
131: 525-37.
11.- Lundgren A, Suri-Payer E, Enarsson K,
et al. Helicobacter pylori-specific CD4+
CD25high regulatory T cells suppress
memory T-cell responses to H. pylori in
infected individuals. Infect Immun 2003;
71: 1755-62.
12.- Lundgren A, Strömberg E, Sjöling A, et
al. Mucosal FOXP3-expressing CD4+
CD25high regulatory T cells in Helicobacter pylori-infected patients. Infect
Immun 2005; 73: 523-3.
13.- Kandulski A, Wex T, Kuester D, et al.
Naturally occurring regulatory T cells
(CD4+, CD25high, FOXP3+) in the
antrum and cardia are associated with
higher H. pylori colonization and increased gene expression of TGF-b1.
Helicobacter 2008; 13: 295-303.
14.- Harris PR, Wright SW, Serrano C, et al.
Helicobacter pylori gastritis in children
is associated with a regulatory T-cell
response. Gastroenterol 2008; 134:
491-9.
15.- Robinson K, Kenefeck R, Pidgeon E,
et al. Helicobacter pylori-induced peptic
ulcer disease is associated with inadequate regulatory T-cell responses. Gut
2008; 57: 1375-85.
335