Guía de casos de estudio 2015

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DESCUBRIMIENTO Y
DISEÑO DE FÁRMACOS
Guía de Casos de Estudio
Dra. Boggian, Dora B.
Dra. Méndez, Luciana
Dra. Cornier, Patricia
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Índice
I - PROBLEMAS DE ABSORCIÓN ÁCIDO/BASE E
INTERACCIONES
7
ENLAZANTES
II - ESTUDIO DE LA SOLUBILIDAD EN AGUA Y
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LíPIDOS
III - PROBLEMAS DE REEMPLAZOS
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BIOISOSTÉRICOS
APÉNDICE
19
5
6
I.
Problemas de Absorción Ácido/base e Interacciones
enlazantes
1)-Un conductor de larga distancia, ingresó a una farmacia padeciendo una alergia
estacional. Éste pide al farmacéutico que le recomiende un agente que actúe como
antihistamínico.
O
N
O
H3C
Cl
N
OH
H3C
Cetirizina (Zyrtec)
(Patanol)
CH3
O
N
N
CH3
CO2H
H
Clemastina (Tavist)
Olopatadina
a) Identifique los grupos funcionales presentes en Cetirizina (Zyrtec) y Clemastina
(Tavist) y evalúe el efecto de cada grupo funcional sobre la habilidad de la
droga de atravesar membranas lipofílicas (Ej. Barrera hematoencefálica).
Basados en sus conocimientos sobre la capacidad de cada agente de
atravesar dicha barrera, y por lo tanto causar potencialmente somnolencias,
provea una razón para que el conductor pueda escoger Zyrtec, o Tavist.
b) Considere las características estructurales de Cetirizina (Zyrtec) y Clemastina
(Tavist) y evalue la ionización de los distintos grupos funcionales en el
estómago (pH =1) y en intestino (pH =7,5).
c) Olopatadina (Patanol) es vendido como solución acuosa de la sal de clorhidrato
(Hidrocloruro de Olopatadina). Modifique la estructura de tal manera de poder
observar la sal. Este agente es aplicado en los ojos para patologías asociadas
con alergias. En base a la estructura de la molécula explique porqué es soluble
en agua, y que otras propiedades posee que puede ser absorbidos por las
membranas oculares.
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2)- El técnico encargado de la preparación de soluciones intravenosas de la farmacia
de un hospital, recibe una orden para un paciente que incluye la prescripción de dos
drogas.
H3C N H
O
O
H
N
H
S
H3PO4
N
O
OH
- +
O
CO2 K
OCH3
Penicilina V potásica
Codeína fosfato
a) Penicilina V potásica es suministrada en forma de sal, mientras que codeína
fosfato no. Modifique la estructura de tal manera de mostrar la codeína fosfato
en forma de sal. Determinar el carácter ácido/base de los grupos funcionales
en las dos moléculas mostradas.
b) Teniendo en cuenta las características estructurales de ambas moléculas, cuál
de estos dos agentes considera podría ser más soluble en agua. Prediga
diferencias de solubilidad en agua de la sal del fosfato de codeína y la base
libre de la droga.
3) La fenilpropanolamina (en ocasiones abreviada como FPA) es un fármaco de la
familia de las feniletilaminas. Se utiliza, en dosis bajas, como descongestivo en
medicamentos antigripales.
OH
OH
NH2
NH 3
CH 3
CH 3
ácido conjugado
pKa = 9.4
f orma básica
a) Calcular el porcentaje de ionización de fenilpropanolamina en el estómago
(pH=1).
b) Calcular el porcentaje de ionización de fenilpropanolamina en el intestino
(pH=7,5).
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4) En la Figura se muestra la estructura del antifúngico natamicina. La misma contiene
dos grupos funcionales que pueden ser potencialmente ionizados. Los valores de pKa
son de 4.6 y de 8.4.
a) Relacione los valores de pKa con el grupo funcional apropiado e identifique si
el mismo es básico o ácido.
b) Usando la ecuación de Henderson-Hasselbach, calcule el porcentaje de
ionización para cada grupo funcional en el intestino a pH = 6.2.
5) a) Para cada una de las drogas que se muestran a continuación, identifique los
grupos funcionales ácidos y básicos.
Droga
Grupos funcionales
ácidos
Anticoagulante oral
experimental
Bromofenac
Sorbinil
Agente antidiabético
experimental
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Grupos funcionales
básicos
b) Modifique los grupos funcionales ácidos de manera de mostrar las formas
ionizadas e identifique el rango normal de pKa para este grupo funcional.
Droga
Anticoagulante oral
experimental
Grupo funcional ácido
Rango de pKa normal
Bromofenac
Sorbinil
Agente antidiabético
experimental
c) Modifique los grupos funcionales básicos de manera de mostrar las formas
ionizadas e identifique el rango normal de pKa para este grupo funcional.
Droga
Anticoagulante oral
experimental
Grupo funcional básico
Rango de pKa normal
Bromofenac
Sorbinil
Agente antidiabético
experimental
6)-Cada una de las moléculas de estas drogas interacciona con un “target biológico”
diferente y se obtiene una única respuesta farmacológica.
Para cada una de estas tres moléculas, confeccione una lista con el tipo de
interacciones que sean posibles con el sitio de acción de la droga. Para cada tipo de
interacciones enlazantes, proveer de un ejemplo de amino ácido que podría participar
en la interacción.
N
O
O
O
OH
H3C
O
OH
OCH3
HO
Bataxolol (Betoptic)
Misoprostol (Cytotec)
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H
OH
N
HO
O
HO
Salmeterol (Serevent)
7)-Indicar las interacciones droga-receptor que estén involucradas en todas las flechas
mostradas. Más de una interacción es posible para cada una.
Ser
Asn
a
H2 N
OH
O
b
OH
Glu
COO
H3 N
d
Val
S
NH3
Lys
c
8)- J.O, un hombre de 57 años de edad, arribó a una farmacia luego de su control
físico anual, con indicaciones de medicamentos para su presión arterial, (Enalapril y
Amlopidina) y una nueva prescripción de Pepcid.
H
N
NSO2NH2
NH2
H2N
N
H
S
N
O
NH2
NH2
O
O
S
Cl
O
O H
Cl
N
O
Famotidina
(Pepcid)
N
H
O
HO
Enalapril
(Vasotec)
O
O
Amlopidina
(Norvasc)
a) Complete la siguiente tabla:
AMINA /GUANIDINA
ÉSTER
Cuál o cuáles
drogas contienen
este grupo
funcional
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ACIDO
CARBOXÍLICO
AMIDA
Carácter
hidrofóbico o
hidrofílico?
Tipos de
interacciones
posible con el
centro activo de
la droga
Es este grupo,
enlace H-dador, o
aceptor, los dos o
ninguno?
Muestran
carácter ácido,
básico o neutro?
b) Considerar las características estructurales del Enalapril y Amlopidina, determine el
estado de ionización de cada uno de estos agentes en el estómago (pH=1) en
ausencia de Pepcid y en presencia de Pepcid (pH=3,5). Use pKa=9 para todas las
aminas alifáticas pKa=3 para ácidos carboxílicos.
c) Enalapril no es administrado como una droga activa. Se hidroliza en el estómago
como droga activa. Representar todos los productos de hidrólisis.
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II. ESTUDIO DE LA SOLUBILIDAD EN AGUA Y LíPIDOS
1)- Se presenta una prescripción para una niña de 6 años de edad, por Donatussin
gotas. Se desea saber si este medicamento comprometerá la lucidez de la misma.
Componentes de Donatussin:
Fenilefrina (descongestivo)
Clorfeniramina (antihistamínico)
Guaifenesin (expectorante)
Cl
OH
HO
H
CH3
N
N
OCH3
CH3
CH3
OCH2CHCH2OH
OH
N
Fenilefrina
Clorfeniramina
Guaifenesina
a- Identifique las características estructurales de los grupos funcionales de
fenilefrina,Y guaifenesina que contribuyan a mejorar la solubilidad en agua,
(medicación suministrada como gotas). Escriba el tipo o tipos de interacciones que
tienen estos grupos con agua, y dé un ejemplo de estas interacciones.
b- Evalúe cada una de estas tres moléculas, y determine si contienen un grupo
funcional que permita que la droga atraviese la barrera hematoencefálica y produzca
un efecto sobre la lucidez de la niña (crear una lista de los grupos funcionales más
importantes para cada molécula). Basándose en la evaluación ¿Qué agente
probablemente producirá el efecto más significativo? Identifique qué propiedades son
necesarias para que este agente atraviese las membranas biológicas.
c- Identifique interacciones enlazante que clorfeniramina y guaifenesina podrían tener
con los respectivos sitios de acción. Asegúrese de identificar los grupos funcionales
que participarán en cada una de las interacciones enlazante.
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2)- Cuando observamos una molécula de un farmaco, hay un número de grupos
funcionales que están presentes, y que contribuyen a las propiedades de la misma.
Identifique los tipos de grupos funcionales presentes en cada una de estas moléculas,
y qué propiedades fisicoquímicas (solubilidad en agua/lípidos) posee cada una.
Características
estructurales
Propiedades físicas
Meclizina (Antivert)
N
N
CH3
Cl
Características
estructurales
Propiedades físicas
Fluoxetina (Prozac)
Características
estructurales
Propiedades físicas
1,25 Dihidroxyergocalciferol
(Vit.D)
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3)- Terbinafine (Lamisil), un tópico antifúngico muy efectivo y muy vendido.
CH3
N
CH3
CH3
CH3
Terbinafine (Lamisil)
a- Identifique las características estructurales y las correspondientes propiedades que
hacen del Terbinafine (Lamisil), pueda ser utilizado tópicamente.
b- El blanco biológico para la acción de esta droga es Squalene epoxidasa. Considerar
cada rasgo característico de este agente antifúngico y describir el tipo de interacciones
que la droga tendrá con el blanco de acción de la droga. ¿Cuáles aminoácidos
estarían presentes en el sitio activo de la enzima?
4)- Calcule el log P usando la tabla de valores para las siguientes moléculas
Para poder calcular el Log P utilizando el programa Chem draw , debemos dibujar la
fórmula y luego seleccionarla, nos dirigimos a la herramienta View, luego ir a Show
Chemical Properties Windows, elegir Log P y comparar los valores obtenidos mediante
el uso de las tablas.
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III. Problemas de reemplazos bioisostéricos
1) Marque en los siguientes grupos de compuestos los reemplazos bioisostéricos
realizados
(reemplazo uni, di o trivalente de átomos o grupos, reemplazo de
Antipiréticos
anillos).
N
N
CH
N
O
N
Antidepresivos
4-dimethylamino-antipyrine
N
O
4-isopropyl-antipyrine
CH
C
N
H
N
Desipramine
Antihistamínicos
N
H
N
Nortriptyline
Cl
N
H
Protriptyline
N
CH
N
N
N
Chlorpheniramine
Tripelennamine
Antipsicóticos
(CH2)2O(CH2)2OH
N
Cl
N
N
N
N
N
N
N
Cl
N
H
O
Clozapine
Lozapine succinate
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N
S
Quetiapine fumarate
Antiulcerosos - Antagonistas de los receptores histamínicos H2
S
S
HN
S
S
N
N
N
N
H2N
metiamide
tiotidine
H2N
H
N
H
N
H
N
S
HN
H
N
S
N
N
H
N
H
N
H
N
H
N
S
N
N
H2N
N
H2N S
O O
cimetidine
H2N
H
N
H
N
famotidine
S
O
O
N
N
O
O
O
H
N
ranitidine
O
O
H
N
H
N
N
S
S
N
N
O
N
O
roxatidine
nizatidine
2) Losartan es un antihipertensivo que fue desarrollado a partir de la estructura I,
reemplazando el grupo ácido carboxílico por un anillo tetrazol.
Cl
N
Cl
N
OH
N
OH
N N
N
NH
N
CO2H
Me
Me
(I)
LOSARTAN
¿Cuál de las siguientes afirmaciones es incorrecta?
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a) El anillo tetrazol representa un bioisóstero.
b) El anillo tetrazol y el grupo ácido carboxílico son planares.
c) El anillo tetrazol imita al grupo ácido carboxílico siendo acídico.
d) El anillo tetrazol es mas polar que el grupo ácido carboxílico.
3) Estos dos hipoglucemiantes presentan diferentes tiempos de vida media una vez
que son administrados. Clorpropamida presenta una acción más prolongada en el
organismo que tolbutamida. A qué se puede deber esto?
¿Cuál de las siguientes estructuras es más probable que sea el metabolito de
Tolbutamida?
4) Qué efectos positivos o negativos potenciales pueden surgir cuando usamos
reemplazos bioisostéricos para modificar un compuesto líder?
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Apéndice
VALORES DE π PARA FRAGMENTOS ORGÁNICOS
Hidrofílicos- Lipofílicos
Valores de π
+ 0,5
+2
+0,5
+0,2
+0,65
Fragmentos
C (alifáticos)
Fenilo
Cl
O2NO
IMHB (pte H
intramolecular)
-S
O=C-O (carboxilo)
O=C-N
(amida, imida)
O (hidroxilo, fenol, éter)
-NO2
-NO2 (aromático)
-N- (amina)
0,0
- 0,7
-0,7
-1
-0,85
-0,28
-1
19
20
21
22
23
24
25
26
Oxidaciones por Citocromo P450