DIAG manifestaciones cli 25

DIAGNÓSTICO
Manifestaciones clínicas y diagnóstico
de la distrofia muscular
A. López de Munaina,b,c, F. García Bragadod, A. Sáenzc, D. Otaeguib,c y P. Camañob,c
a
Servicio de Neurología. Hospital Donostia. San Sebastián. bIlundain Fundazioa. cUnidad Experimental. Hospital Donostia. San Sebastián.
d
Servicio de Anatomía Patológica. Hospital Virgen del Camino. Pamplona.
E
l descubrimiento de las causas genéticas de las miopatías hereditarias ha dado paso a una clasificación más depurada de
estas entidades, que conjuga la clínica con los hallazgos moleculares. El diagnóstico molecular debe ser orientado clínicamente
dado que la gran cantidad de genes implicados y su complejidad
estructural hacen inviable un estudio pormenorizado a ciegas de
cada uno de ellos en la asistencia ordinaria. En este trabajo nos
proponemos ofrecer una serie de pautas generales basadas en un
conocimiento actualizado de estos procesos que permitan individualizar el algoritmo de diagnóstico molecular en cuanto a los rasgos clínicos y paraclínicos de cada caso.
Figura 1 Afectación facial en un caso de distrofia facioescapulohumeral.
CONSIDERACIONES CLÍNICAS
La anamnesis debe prestar atención a los antecedentes familiares
de consanguinidad o de procesos similares. Hay que recordar que
en determinadas regiones o en pacientes de grupos étnicos bien
diferenciados existen tipos de distrofias sobrerrepresentados en
muchas ocasiones con una única mutación predominante que debería ser investigada de forma prioritaria (por ejemplo, las distrofias de cinturas por déficit de calpaína en el País Vasco o las γ-sarcoglucanopatías en gitanos).
La mayoría de distrofias tiene como síntoma común la debilidad, generalmente progresiva y de predominio proximal, aunque
también puede afectarse la musculatura distal, axial o facial dependiendo de las entidades. Junto a la debilidad, la mayoría de distrofias musculares presenta atrofia del tejido muscular con pérdida de
volumen y alteración de la consistencia, pudiendo llegar a la total
sustitución de las fibras musculares por tejido graso. Los reflejos
osteotendinosos suelen estar disminuidos o ausentes cuando la debilidad es muy marcada. La sintomatología se inicia a veces en la
infancia y otras en la segunda o tercera décadas de la vida, o incluso después. La evolución es constante, aunque con un grado de
progresividad y de incapacidad para el paciente muy variable se-
Figura 2 Seudohipertrofia gemelar en un caso de distrofia de Becker.
Figura 3 Cuadro de contracturas articulares en una
distrofia de EmeryDreyfuss.
DIAGNÓSTICO
Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la distrofia muscular
A. López de Munain, F. García Bragado, A. Sáenz, D. Otaegui y P. Camaño
puede afectar el músculo cardíaco
(afectando tanto al tejido de conducción como al contráctil) o el liso. La
exploración clínica debe incluir una
valoración de los déficit motores excluyendo otros rasgos (fasciculaciones, trastornos sensitivos, etc.) que
sugieran una naturaleza no primariamente miopática del proceso.
PRUEBAS
COMPLEMENTARIAS
a
b
Figura 4 a y b Escapula alata. a) Paciente con distrofia de cinturas tipo 2A, y b) Paciente con distrofia facioescapulohumeral.
Figura 5 TC de muslos de un paciente con una distrofia por déficit de
calpaína mostrando una afectación del compartimento posterior.
gún las entidades. Algunas presentan rasgos clínicos muy característicos como la afectación facial, una escapula alata o la seudohipertrofia de determinados grupos musculares (propio de las distrofinopatías o sarcoglucanopatías) y la presencia de miotonía o de
contracturas articulares que sugieren un diagnóstico concreto (figs.
1-4 a y b). Además del músculo esquelético en algunas distrofias se
a
Figura 6 a y b
a
Una práctica clínica obligada es la
determinación de la tasa sérica de las
enzimas musculares. Las transaminasas GOT y GPT no son enzimas
b
Figura 7 a y b Estudio histológico del músculo de un paciente con distrofinopatía que muestra a) los cambios distróficos, y b) la
ausencia de proteína en la inmunohistoquímica.
específicamente musculares, pero suelen elevarse en procesos
miopáticos (lo que a veces genera una sospecha diagnóstica errónea de hepatopatía). La creatincinasa (CK) suele estar elevada a veces más de 100 veces
el valor normal, aunque la tendencia es a disminuir a medida que el proceso distrófico
avanza. Su normalidad no excluye la presencia de una miopatía y, por el contrario, puede
estar muy elevada durante
mucho tiempo antes de detectarse los primeros síntomas
clínicos.
La electromiografía (EMG)
consiste en recoger los potenciales de acción muscular mediante un electrodo bipolar de
b
aguja insertado en el músculo.
Su utilización combinada con
la electroneurografía permite
a) Paciente con una distrofia muscular congénita, y b) Imagen RM del mismo mostrando la afectación de sustancia blanca.
establecer el diagnóstico dife-
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DIAGNÓSTICO
TABLA I Distrofias musculares ligadas al cromosoma X
Grupo
Emery-Dreyfuss
DMD/DMB
Cromosoma
Gen
Tamaño
(n.o de exones)
Xq28
Emerina (EMD)
> 1,7 Kb (6 exones)
28 kDa
254 aa
Membrana nuclear
Posible función de anclaje
al citoesqueleto.
Asociada a lamina
Distrofina (DMD)
2,3 Mb (79 exones)
427 kDa
3.685 aa
Citoesqueleto
Estabilización de la membrana
en la contracción muscular
Xp21.2
Tamaño proteína
(n.o de aa)
Localización
Función/relación
DMD: distrofia muscular de Duchenne, y DMB: distrofia muscular de Becker.
TABLA II Genes implicados en las distrofias de cinturas autosómicas dominantes
Cromosoma
Gen
Tamaño
(n.o de exones)
Tamaño proteína
(n.o de aa)
LGMD1A
LGMD1BADEDMD
LGMD1C
5q
1q21-2
?
Lamina A/C (LMNA)
?
24 Kb (12 exones)
3p25
Caveolina 3 (CAV3)
1,5 Kb (2 exones)
LGMD1D
LGMD1E
LGMD1F
6q22
7q
?
?
70 kDa
664 aa/572 aa
17 kDa
150 aa
?
?
?
Grupo
?
?
?
?
?
?
Localización
Función/relación
?
Envoltura nuclear
?
Interacción con cromatina
Caveolas
Asociada a distrofina
?
?
?
?
?
?
ADEDMD: Distrofia de cinturas autosómico dominante tipo Emery-Dreyfuss.
TABLA III Genes implicados en las distrofias de cinturas autosómicas recesivas
Grupo
LGMD2A
LGMD2B
LGMD2C
LGMD2D
LGMD2E
LGMD2F
LGMD2G
LGMD2H
LGMD2I
Cromosoma
Gen
Tamaño
(n.o de exones)
Tamaño proteína
(n.o de aa)
Localización
Función/relación
15q15.1
2p12-16
13q12
17q12-q21-33
4q12
5q33-34
17q11-12
9q31-33
19Q13.3
Calpaína 3 (CANP3)
Disferlina (DYSF)
γ-sarcoglucano (SGCC)
α-sarcoglucano (SGCA)
β-sarcoglucano (SGCB)
δ-sarcoglucano (SGCD)
Telethonina (TCAP)
?
?
> 40 Kb (24 exones)
> 150 Kb (55 exones)
> 100 Kb (8 exones)
10 Kb (10 exones)
13,5 Kb (6 exones)
100 Kb (8 exones)
> 1,7 Kb (2 exones)
?
?
95 kDa (821 aa)
237 kDa (2.080 aa)
35 kDa (291 aa)
50 kDa (387 aa)
43 kDa (318 aa)
43 kDa (290 aa)
19 kDa (167 aa)
?
?
?
Sarcolema
Sarcolema transmembrana
Sarcolema transmembrana
Sarcolema transmembrana
Sarcolema transmembrana
Sarcómero (discos Z)
?
?
Proteasa de cisteína
?
Conexión a distrofina
Conexión a distrofina
Conexión a distrofina
Conexión a distrofina
Sustrato de la tinina
?
?
Figura 8 SSCP de un paciente con distrofia de cinturas tipo 2A mostrando una variación del patrón normal. Secuencia de ese mismo paciente.
rencial con otros procesos inicialmente no miopáticos (p. ej., neuropatías, enfermedad de motoneurona, síndromes de la unión
neuromuscular), cuya sintomatología incluye la debilidad muscular. Un patrón EMG se define como miopático cuando incluye rasgos como la ausencia de actividad espontánea en reposo o de incrementos significativos de la actividad insercional, la aparición de
un patrón interferencial al mínimo esfuerzo, o de potenciales de
unidad motora de pequeña amplitud y duración, frecuentemente
polifásicos. Algunas distrofias presentan un patrón EMG con rasgos más típicos de los procesos neurogénicos, o mixto, por lo que
el valor de esta técnica aislada es a veces limitado. Los estudios
bioquímicos y algunos test funcionales, como la prueba de ejercicio
en situación de isquemia o el test de provocación con infusión de
iones, son de escasa utilidad en el diagnóstico de las distrofias musculares y se realizan con objeto de excluir otras miopatías, generalmente de origen metabólico.
DIAGNÓSTICO
Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la distrofia muscular
A. López de Munain, F. García Bragado, A. Sáenz, D. Otaegui y P. Camaño
TABLA IV Características clínicas de las distrofias de cinturas autosómicas dominantes
LGMD1A
VPDMD
LGMD1B-ADEDMD
LGMD1C
(CAV3)
LGMD1D
(FDC-CDM)
LGMD1E
Frecuencia
Una gran familia Una gran familia
Descrita en familias holandesas, 2 familias
Una gran familia 2 familias
en EE.UU. de EE.UU.
inglesas, francesas, españolas
(25 afectados)
Localización
Ligamiento
Sobrecruzamiento Mutaciones en el gen de la
Mutaciones en
Localizado en Ligamiento
cromosómica
con 5q
con la candidata
lamina A/C en el cromosoma
el gen de la
un espacio
con una
de LGMD1A.
1q
caveolina (cav3) de 3 cm en
región
No comparte
en 3p25.
el cromosoma de 9cM del
haplotipo
Heterocigótica
6q22
cromosoma
en 3 familias,
7q
homocigótica
en una
Edad inicio
Adulto
> 35
4-38
Juventud
Presentación
Adulto joven
en hombres
al final de la
2.a década
y unos 10 años
después en
mujeres
Modo de
Generalmente Miopatía distal
Musculatura proximal de
Debilidad
Debilidad
Debilidad de
presentación
cintura
en miembros
MMII. Puede ser
muscular
muscular
musculatura
escapular.
inferiores.
dolorosa. Discretas
proximal.
proximal. Son
esquelética
Puede
Afectación
contracturas en codo.
Hipertrofia
frecuentes la
iniciarse
ocasional
MMSSs menos afectados.
de pantorrillas
miocardiopatía
en cintura
de deltoides
En la TC, afectación selectiva
dilatada y los
pelviana.
respetando recto interno y
trastornos de
Rara
recto anterior. Puede
conducción
afectación
presentarse como una
distal
miocardiopatía dilatada
aislada, con trastornos del
ritmo y/o conducción graves
y sin apenas afectación
muscular esquelética
Desarrollo
Normal
Normal
Normal
Desconocido
Desconocido
Contracturas
inicial
tardías
Velocidad
Lenta. No
de progresión conduce al
uso de silla
de ruedas
Lenta. No
conduce al uso
de silla de
ruedas
Hipertrofia
Ninguna
Ninguna
Contracturas
Puede haber
contractura
aquílea
Desconocido
Afección
cardíaca
No
Desconocida
Desconocida
Características
histológicas
Inespecíficas
Desconocida
Desconocidas
Vacuolas
ribeteadas
y núcleos
centrales
Desconocido
Trastornos en
la conducción
precediendo a
fallo cardíaco
congestivo.
Muerte súbita
en algunos
miembros de
la familia
Varones más
Desconocidas
afectados
tanto en
musculatura
esquelética
como cardíaca
Entre 1,5 y 3
Normal o
veces el límite menos de
superior del
4 veces
valor normal.
el límite
Más elevado
superior
en varones
del valor
normal
Miopática/
Cambios
distrófica
distróficos
Normal a 6 veces el límite
superior del valor normal
Los estudios radiológicos mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética (RM) son de gran interés en
algunos procesos, mostrando un patrón de afectación muy específico como ocurre en las distrofias por déficit de calpaína
con afectación predominante y más precoz del compartimiento
posterior en muslos y piernas (fig. 5) aunque en otras distrofias
Inicio en la
cintura
pélvica. La
afectación
distal es más
tardía y
propia de
los casos
de inicio
más precoz
No
Defectos en la conducción
Desconocida
AV-dependiente de la edad:
100% penetrancia los 45 años.
Menos frecuente
miocardiomiopatía dilatada
Desconocidas
1-58 años
(2/3 de los
pacientes
debutan
antes de
los 15 años)
No
Lenta. No
conduce al
uso de silla
de ruedas
Leve debilidad facial en una
minoría
Una gran familia
española
Excluido el
ligamiento
con las demás
regiones
detectadas
anteriormente
Escoliosis en
los casos
más graves
Lenta,
Mayor
especialmente progresión
en varones.
en los casos
No conduce
de inicio
al uso de silla
precoz
ruedas
Desconocido
Ninguna
La progresión es normalmente Desconocida
lenta. La miocardiopatía
puede provocar muerte súbita
o la necesidad de un
trasplante de miocardio
en la 5.a década de la vida
Puede haber hipertrofia
Hipertrofia de
de pedio
pantorrillas
ocasional
Contracturas prominentes
Desconocido
pero no tanto como en ED
ligado al cromosoma X.
No rigidez espinal
Otras
Voz nasal
Voz nasal de
características en el 50%.
inicio o más
Descrito
tardíamente.
fenómeno
Riesgo de
de
aspiración
anticipación
al progresar
CPK
No más de
Normal o entre
3-4 veces
2 y 8 veces
el límite
el límite
superior
superior
del valor
del valor
normal
normal
LGMD1F
Contracturas
aquíleas en
casos de inicio
precoz y larga
evolución
Desconocida
Fenómeno de
anticipación.
Afectación
facial
ocasional
Elevada en el
60% de los
casos entre
4 y 20 veces
el valor
normal
superior
Cambios
distróficos
y vacuolas
ribeteadas
se aprecia una atrofia menos específica. La RM cerebral es
muy útil para detectar las áreas de afectación de sustancia
blanca que son características de un tipo de distrofia muscular
congénita (fig. 6).
El estudio cardiológico es especialmente importante en aquellas
distrofias con afectación cardíaca predominante y debe incluir un
Ampliamente distribuidas.
Ampliamente distribuidas.
Pocas recurrentes. Aunque se Muy pocas recurrentes
han detectado todos los tipos
de mutación, las delecciones
grandes son raras. Puede haber
polimorfismos no patogénicos.
Salvo en homocigotos, es difícil
correlacionar un tipo
de mutación con velovidad
de progresión
8-15 años. Puede iniciarse
en la infancia o edad adulta
Mutación
Edad de inicio
Variable, generalmente comienza
por miembros inferiores. Puede
ser exclusivamente proximal,
mixta proximal y distal, o distal
de predominio posterior,
aunque puede ser anterior
Difusa, en todo el mundo.
Diferencias regionales
según subtipos
Detección de la proteína.
Estudio de mutaciones
(puede no ser fácil
en algunos pacientes)
1. La distrofina puede ser
moderadamente anormal
2. Reducciones selectivas
de γ y α sarcoglucanos
3. Deplección de δ y β
en prácticamente todas
1. α-R77C en 42%
de los cromosomas
2. Dos tipos de mutaciones
predominantes en
γ-sarcoglicanos, una en
norteafricanos y otra en
gitanos. En el resto de
poblaciones las mutaciones
son muy heterogéneas
3. Mutaciones sin sentido
en dominios extracelulares
α muy variable, desde la
infancia a la edad adulta.
γ, β y δ tienden a ser más graves.
La mayoría de los casos se inician
en la primera década
Marcha sobre las puntas de los pies.
Los dolores musculares y
calambres son típicos en la
presentación. La afectación
escapular es más importante
que en la DMD. Los isquiotibiales
se afectan más que el cuádriceps.
Lordosis prominente. Pie caído
en algunos casos antes de
la debilidad generalizada
Adquisición de habilidades motoras
menos retrasada que en la DMD;
aunque a la larga el cuadro puede
ser más grave
Sarcoglicanopatía
LGMD2C-2F
Desconocida
Ligamiento con 9q31-33
Población huterita
de Manitoba
LGMD2H
8-27 años. Habitualmente
en la mitad de la
tercera década
Puede haber afectación Afectación proximal. Puede
distal al inicio,
presentarse con dolor
con pie caído
lumbar, fatiga y marcha
anadeante
Infancia (9-15 años)
Sólo 3 familias con 2
Desconocidas
mutaciones estudiadas
Telethonina (TCAP)
Estudio de mutaciones
Estudio de la proteína.
Brasil
LGMD2G
La adquisición de habilidades
Normal. Pueden ser buenos
Desconocido
Adquisición de habilidades
motoras es normal. El
atletas en la infancia
motoras normal
rendimiento físico de los niños
afectados pueden ser menor
que el de sus compañeros
Grado de progresión Puede no ser lineal. Puede verse Generalmente lenta. Hay casos
Variable. No hay correlación entre
Se detecta al final de la Lenta
una evolución rápida, no
rápidamente progresivos con
la edad de inicio y la velocidad
segunda década o inicio
relacionada con el sexo
edad de inicio similar a los más
de progresión. Puede haber
de la tercera
del paciente. Edad de
lentos. Esperanza de vida normal
grandes variaciones inter e
fallecimiento hacia los 60 años
intrafamiliares. Incluso los casos
más graves sobreviven a los 30 años
Edad de confinamiento Entre los 20 y 30 años
Típicamente después
En los primeros 9 años. Gran
4 casos confinados
3 casos confinados en silla
en silla de ruedas
de los 30 años
variabilidad en los casos más leves. en silla de ruedas
de ruedas en la
Puede haber portadores
entre los 31 y 39 años
quinta década
asintomáticos en la eda adulta
(especialmente α-sarcoglucanos)
Desarrollo inicial
Modo presentación.
Afectación selectiva
Músculos afectados
de compartimento posterior
de muslos, respetando los
abductores de la cadera,
con escapula alata
Habitualmente hacia
los 20 (± 5 años). No se inicia
en la primera década
Deficiencia de disferlina
detectable en secciones
y homogeneizados
Deficiencia de calpaína
3 detectable mediante
Ac monoclonales
en homogeneizados
Proteína
Diagnóstico
Difusa en todo el mundo.
Difusa en todo el mundo.
Agrupaciones regionales
Efecto fundador en la población
(Isla Reunión, amish, País Vasco) judía, libia y otras
Detección de la proteína.
Detección de la proteína.
Estudio de mutaciones
Estudio de mutaciones
Disferlinopatía
LGMD2B/MM
Distribución
Calpainopatía
LGMD2A (CAPN3)
TABLA V Características clínicas de las distrofias de cinturas autosómicas recesivas
(Continúa en página siguiente)
2 casos en silla de ruedas
tras 25 años
de evolución
Variable
Adquisición de habilidades
motoras normal
Afectación proximal
de cintura pélvica
2-27 años. Habitualmente
en la primera
o segunda décadas
Desconocidas
Desconocida
Ligamiento con 19q13.3
Familia de origen
tunecino
LGMD2I
DIAGNÓSTICO
Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la distrofia muscular
A. López de Munain, F. García Bragado, A. Sáenz, D. Otaegui y P. Camaño
A veces hipertrofia de
pantorrillas, aunque no
es frecuente
Frecuentes contracturas
aquíleas. Ocasionalmente
más difusas
Rara vez se aprecia una mínima
debilidad facial. Muy
ocasionalmente se aprecia
macroglosia
No
Hipertrofia
Contracturas
Afectación facial
Nota
Otros
Biopsia muscular
Los pacientes homocigotos
con distrofia muscular tibial
anterior finesa pueden
mostrar una reducción de
calpaína en los
homogeneizados musculares
Sarcoglicanopatía
LGMD2C-2F
LGMD2G
Puede haber casos diagnosticados
erróneamente de polimiositis
o miopatía distal
Vacuolas ribeteadas
Desconocido
7,5 veces el límite
superior del
valor normal
Existe correlación genotipo-fenotipo. Desconocida
En los α las mutaciones nulas
tienden a ser más graves. En los β
las deleciones son muy graves,
mientras que las mutaciones sin
sentido presentan gran variación
fenotípica. La mayoría de las
mutaciones en los γ son deleciones.
Las mutaciones δ hasta ahora
son raras
El diagnóstico diferencial principal Desconocida
se plantea con las distrofinopatías.
Sin embargo, ocasionalmente,
puede parecerse a calpainopatías.
No hay criterios clínicos claramente
definidos para distinguir entre los
subgrupos, aunque las formas más
leves corresponden más
frecuentemente a α-sarcoglicanopatías
Distrofia
Normal
Entre 10 y 100 veces el límite
superior del valor normal
Típicamente distal en miembros
Compartimiento anterior y posterior Difusa
inferiores y bíceps.
de muslos y de cintura escapular
Puede ser muy selectiva
Muy rara. En algunos casos
Frecuente en pantorrillas y
Una nueva familia con
hipertrofia de pantorrillas
también en otros músculos.
un trastorno que
al inicio, que puede ser dolorosa
Puede haber macroglosia
podría estar ligado al
cromosoma 17q
presenta hipertrofia
de pantorrillas
No
Contracturas aquíleas, lordosis,
No
contracturas en flexión de cadera.
La escoliosis es menos frecuente
que en la DMD; incluso en
pacientes confinados en silla
de ruedas
No debilidad facial
No debilidad facial. Puede haber
Desconocida
macroglosia. En estadios
avanzados es típica
una sonrisa horizontal
No
En las α generalmente no (descrita No
en un paciente holandés).
En γ, β y δ puede ser importante
No
Frecuente, aunque más tardía
Desconocida
que en la DMD
Disferlinopatía
LGMD2B/MM
Normal
Puede ser baja o mínimamente
elevada en individuos jóvenes
presintomáticos, elevándose
enormemente al inicio de la
segunda década. Muy alta en
la fase activa de la enfermedad,
disminuyendo con la edad
Distrofia
Distrofia e inflamación, que
puede ser perivascular o difusa
Las técnicas de imagen muscular Las técnicas de imagen muscular
confirman la gran selectividad
pueden mostrar alteraciones en
en el patrón de afectación
músculos proximales
muscular
asintomáticos en los casos de
inicio distal y viceversa. Existe
variabilidad fenotípica en
individuos con la misma
mutación, e incluso dentro de
la misma fratria
Afectación respiratoria Algunos pacientes pueden
presentar importante
déficit respiratorio
Desarrollo intelectual Normal
CPK
Entre 10 y 100 veces el límite
superior del valor normal
Afectación cardíaca
Compartimiento posterior
de muslo. Gran dorsal
Calpainopatía
LGMD2A (CAPN3)
Atrofia
TABLA V Continuación
Desconocida
Desconocida
Cambios distróficos
Normal
Entre 250 y 4.500 U/l.
Los valores más bajos
se dan en los pacientes
con enfermedad
más avanzada
No
No se aprecia importante
debilidad facial (aunque
había sido descrita
en este grupo)
No
No
No evidente
En algunos casos
atrofia proximal
LGMD2H
Desconocida
Desconocida
Cambios distróficos
Normal
Entre 630 y 5.700 U/l
decreciendo con los
años de evolución
No
No
No presente
No
Presente en la mayoría
de casos
Atrofia muscular
proximal
LGMD2I
DIAGNÓSTICO
Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la distrofia muscular
A. López de Munain, F. García Bragado, A. Sáenz, D. Otaegui y P. Camaño
DIAGNÓSTICO
Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la distrofia muscular
A. López de Munain, F. García Bragado, A. Sáenz, D. Otaegui y P. Camaño
TABLA VI Clasificación clinico-genética de las distrofias distales
Adulta temprana
Herencia
Adulta tardía
Tipo 1 Nonaka
(MCI familiar)a
Tipo 2 Miyoshi
(LGMD 2B)b
Tipo 3 Laing
Tipo 1 Welander
Tipo 2
Makesbery-Griggs
-Udd (distrofia
tibial anterior)
Tipo 3 Feit
(faringodistal
con afectación de
cuerda vocal)
Autosómica
recesiva
9p1-q1
Autosómica
recesiva
2p12-13
Autosómica
dominante
14q11
Autosómica
dominante
2p
Autosómica
dominante
2q31-33
Autosómica
dominante
5q31
Piernas:
compartimento
posterior
Piernas:
compartimiento
anterior, flexores
de cuello
< 3 × valor normal
Manos: dedos/
musculatura
extensora
Piernas:
compartimiento
anterior
Piernas:
compartimiento
anterior
Localización
cromosómica
Modo de
Piernas:
presentación
compartimento
anterior
CPK
Normal o < 5 × valor
Entre 10-150 ×
valor normal
Biopsia
Miopatía con
Con rasgos
Moderados
vacuolas ribeteadas
distróficos claros
cambios distróficos
sin rasgos distróficos
y algunas vacuolas
sin vacuolas
Normal o
Normal o
discretamente
discretamente
elevada
elevada
Miopatía con
Miopatía vacuolar
vacuolas ribeteadas
con escasos
sin rasgos distróficos
rasgos distróficos
Normal o
discretamente
elevada
Miopatía con
vacuolas
ribeteadas sin
rasgos distróficos
a
Miopatía por cuerpos de inclusión familiar, autosómica recesiva, genéticamente ligada al mismo locus. bMisma localización.
Lámina basal
Laminina-2
Sarcoglucanos
α
Sarcospan
εδ
β
Disferlina
Alfadistroglucano
Sarcolema
γ
Betasarcoglucano
Caveolina 3
(caveolae)
zimático permitiendo llegar al diagnóstico
definitivo de una gran cantidad de procesos.
Las características histológicas que sugieren
un proceso distrófico incluyen rasgos miopáticos inespecíficos como la variabilidad del
tamaño de las fibras musculares, la centralización de los núcleos y otros más específicos,
como los fenómenos de degeneración-regeneración, la necrosis o la división de las fibras
con presencia de infiltrados inflamatorios.
En la mayoría de casos las tinciones selectivas y la determinación cuantitativa de proteínas por procedimientos inmunológicos (Western-blot) son necesarias para llegar a un
diagnóstico que debe ser confirmado mediante estudios moleculares (fig. 7).
Sintrofinas
Distrofina
Distrobrevina
ESTUDIOS MOLECULARES
¿Calpaína 3?
El análisis genético que constituye la prueba
diagnóstica de certidumbre puede ser de ti-COOH
po indirecto o directo. Con el primero se estudian los haplotipos construidos con diferentes marcadores genómicos que segreguen
F-actina
con la enfermedad en una determinada familia, mientras que con el segundo se buscan
NH2directamente las diferentes mutaciones por
lo que es de mayor certidumbre. Cuando se
Figura 9 Esquema de las proteínas estructurales relacionadas con las diferentes distrofias mustrata de buscar una mutación puntual, las
culares.
técnicas más utilizadas fuera del estudio de
mutaciones concretas en grupos humanos
concretos son las de despistaje de variaciones en la conformación
análisis de la capacidad contráctil mediante ecocardiografía o prode las secuencias (SCCP, DGE, DHPLC o similares). En estas
cedimientos isotópicos, así como un estudio de la conducción sin
olvidar la búsqueda de fenómenos de arritmia ventricular grave
técnicas se analiza el gen exón por exón lo que, dependiendo de la
que pueden pasar inadvertidos en un estudio limitado y que puecantidad de exones de cada gen, supone una gran carga de trabajo.
den ser causa importante de mortalidad por muerte súbita, como
Con ello no están detectadas todas las mutaciones pues todas tieocurre en las distrofiasdominantes tipo 1B.
nen un porcentaje de falsos negativos y no detecta las alteraciones
La biopsia muscular es la prueba fundamental en el diagnóstico
en los intrones. Entre los falsos positivos se hallan todas las varianetiológico de todo proceso muscular. Los músculos más frecuentetes polimórficas de la secuencia que no son responsables de la enmente biopsiados son el bíceps braquial, el deltoides y el cuádrifermedad, por lo que después de cada una de estas técnicas hay
ceps femoral (deben evitarse los músculos más afectados clínicaque confirmar la mutación mediante secuenciación directa (fig. 8).
mente). El músculo se puede someter a diversas tinciones para
En un futuro inmediato la tecnología de arrays facilitará enormemicroscopia óptica y electrónica o estudios de tipo inmunohistoenmente este trabajo.
Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la distrofia muscular
A. López de Munain, F. García Bragado, A. Sáenz, D. Otaegui y P. Camaño
DIAGNÓSTICO
Paciente con sospecha de miopatía hereditaria
Edad de inicio/Historia familiar
Origen étnico/Geográfico/Clínica/Fenotipo
Estudio neurofisiológico
CK/TAC/RM
Parálisis periódica
Fenotipo de FSH
o facioescapuloperoneal
Fenotipo de Steinert
Miotonía clínica
Miotonía
Otros
fenotipos
Sospecha
distrofia
Hipotonía,
rasgos dismórficos
Ptosis/
Oftalmoplejía
Estudio gen
(-)
Intolerancia
al ejercicio
Sin miotonías
PROMM
distróficas
Biopsia muscular
Con
depósito
Rasgos
estructurales
específicos
Sin rasgos
miopáticos
Vacuolas
ribeteadas
Rasgos
distróficos
Desminopatía
Miopatía
Atrofia espinal muscular congénita
Otras enfermedades
neuromusculares
FRR (-)
Miopatía
lipídica
- CPT I y II
- Deficiencia de carnitina
Estudio
bioquímico
PAS +
Estudio
bioquímico
Glucogenosis
Estudio genes específicos
SMN
Cadena respiratoria y
estudio de genes reguladores
Estudio genético
de expansión DOF
Nebulina,
alfatropomiosina,
actina, miotubularina
FSH
Miopatía vacuolar
sin rasgos distróficos
Depósitos
lipídicos
Miopatía
mitocondrial
Ver algoritmo
detallado
Distrofia
miotónica
Estudio genes de
canales Cl/K/Na
FRR (-)
IBM familiar
Estudio
deleción 4q3 5
(+)
Estudio gen
a
Biopsia muscular
Rasgos distróficos
Herencia ligada al cromosoma X
Contracturas,
miocardiopatía
Emerina
Cinturas
Distrofina
Sarcoglucanos
Normal
Emery-Dreyfuss
Ausente o
utrofina
Western blot
Deleciones en gen distrofina
(-)
Herencia recesiva
ligada al cromosoma X
confirmada
Estudio haplotipos
Consejo genético
Diagnóstico prenatal
b
Espina rígida
Leucodistrofia
Distal
Calpaína
Desmina
Disferlina
Cinturas sin
otros rasgos
- Cinturas
- Afectación
miocardíaca
- Contracturas
Descartar mutación vasca/
estudio del gen
Si distrofina es
normal, descartar
mutaciones en genes
correspondientes
LGMD2C(γ)
LGMD2D(α)
LGMD2E(β)
LGMD2F(δ)
Miembros
inferiores
Comp. ant
Gen
merosina
Descartar
mutaciones comunes
Estudio de ligamiento:
LGMD1A (5q)
LGMD1D (6q22)
LGMD1E (7q)
LGMD1F
LGMD1C Caveolin β
Estudio de
ligamiento:
14q11
2q31-33
5q3
LGMD1B
Miembros
Lamina A/C superiores
LGMD2A
IBM familiar
LGMD2B
M. Nonaka
M. Miyoshi
DAT
Desminopatía
2p
Variable
Si normal, buscar nuevos
. En mujeres valorar
siempre la posibilidad de ser portadoras de DMB
LGMD2G: telethonina
Debilida
distal
Merosina
Déficit o ausencia Wb o inmunohistoquímica
Anormal Normal
(+)
DM
D
Herencia dominante
Herencia recesiva, esporádica o desconocida
LGMD2H 9q31-33
Desmina
LGMD2I 19q13.3
Figura 10 a y b Algoritmos diagnósticos. Según los nuevos conocimientos podemos proponer el siguiente diagrama de flujo que parte de un paciente con
sospecha de miopatía y que va desmenuzando el diagnóstico de forma jerarquizada a partir de los datos clínicos (a) y los inmunohistoquímicos de la biopsia (b).
DIAGNÓSTICO
Manifestaciones clínicas y diagnóstico de la distrofia muscular
A. López de Munain, F. García Bragado, A. Sáenz, D. Otaegui y P. Camaño
TABLA VII Clasificación de las distrofias congénitas musculares
Histopatología
Sin alteración del SNC
SNC
alterado
Retraso
mental
variable
Locus
Gen
Otros rasgos
Forma occidental “miopática pura” Merosina deficiente
Ligadas al 6 q
LAMA2
LGMD-like (familia árabe)
Cambios en la
sustancia blanca en RM
Sustancia blanca normal
Con espina rígida
Fukuyama (FCMD)
Músculo-ojo-cerebro (MEB)
/Síndrome Walker-Warburg
Italian “Big leg syndrome”
Familia turca
Con retraso mental leve
y quistes cerebelosos
Merosina deficiente
Distrofia y sarcoglicanos normal
Merosina positiva
Merosina deficiente
Merosina positiva
1q
Desconocido
1p35-36
9q31
1q32-p34
RSMD1
Fukutina
Merosina deficiente
Desconocido
Desconocido
Merosina positiva
Desconocido
Desconocido
Señal hipertensa en la
sustancia blanca en RM
Atrofia en la sustancia
Blanca en RM.
Atrofia cerebelar
Señal anormal en la
sustancia blanca en RM
SNC: sistema nervioso central
CLASIFICACIÓN DE LAS DISTROFIAS
En pocos años se ha pasado de una clasificación basada en los rasgos
histopatológicos y clínicos a otra en la que los rasgos moleculares son
los que articulan la organización de los diferentes grupos, siendo la clínica la que permite establecer subgrupos dentro de un grupo con un
trastorno genético común1-8. Esta clasificación se muestra en las tablas
I-VII. En la fig. 9 se muestra un esquema de las diferentes proteínas
estructurales del músculo relacionadas con diferentes distrofias musculares y en la figura 10 a y b se proponen dos algoritmos diagnósticos. Bibliografía
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