Diagnóstico y control evolutivo de los paragangliomas

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PARAGANGLIOMAS CERVICOCEFÁLICOS
Diagnóstico y control evolutivo
de los paragangliomas cervicocefálicos.
Manifestaciones clínicas y biológicas
Ana Isabel Sánchez Marcosa, Pablo Santos Gorjónb, Fernando Sánchez Gonzálezb y Ángel Muñoz Herrerab
a
Servicio de Endocrinología y Nutrición. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. España.
Servicio de Otorrinolaringología y Patología Cérvico-Facial. Hospital Universitario de Salamanca. Salamanca. España.
b
Los paragangliomas cervicocefálicos son tumores de crecimiento lento y clínica inicial a veces muy inespecífica, lo
que dificulta y retrasa su diagnóstico en muchas ocasiones.
Pueden ser asintomáticos, incluso cuando ya alcanzan tamaños considerables. La semiología es muy variada en
función de su localización anatómica y su estadio evolutivo (grado de invasión, compromiso local y existencia de
metástasis) y de su capacidad para secretar catecolaminas
(feocromocitoma), lo cual no sólo producirá una serie de
manifestaciones sistémicas, sino que nos orientará en la
búsqueda de determinadas enfermedades genéticas de las
que estos tumores pueden ser un componente más. Así
pues, además del diagnóstico de localización, estos tumores entrañan la dificultad de descartar previamente a su intervención el exceso de producción de catecolaminas y
completar el diagnóstico genético en caso de sospecha.
Diagnosis and evaluation of head and neck paragangliomas. Clinical and biological manifestations
Palabras clave: Paragangliomas cervicocefálicos. Feocromocitoma. Catecolaminas. Enfermedades genéticas.
Key words: Head and neck paragangliomas. Pheochromocytoma. Catecholamines. Genetic diseases.
INTRODUCCIÓN
tumores raros que derivan de las células productoras de catecolaminas de la médula adrenal, reservándose el término
de paragangliomas (Pg) para todos los tumores derivados
de las células cromafines extrasuprarrenales (productores o
no de catecolaminas). Existe otra terminología según su
forma de manifestación clínica que denomina feocromocitomas a los tumores que se originan en el sistema neuroendocrino simpático (que pueden estar situados en la médula suprarrenal o en localizaciones extrasuprarrenales) y Pg
a los tumores derivados del sistema parasimpático situados en cabeza y cuello (PgCC). Según esta terminología, los
Pg difieren de los feocromocitomas en que suelen ser no
funcionantes (es decir, no producen un exceso de catecolaminas)1,2.
La sintomatología clínica de los PgCC responde a 2 tipos
de causas: manifestaciones motivadas por la localización
anatómica donde asientan y estadio evolutivo (grado de invasión, compromiso local y existencia de metástasis), y manifestaciones sistémicas secundarias a su carácter secretor
de catecolaminas3.
La médula adrenal y los ganglios del sistema nervioso
vegetativo derivan embriológicamente de las células de la
cresta neural. Estas células tienen la capacidad de sintetizar
y secretar catecolaminas y presentan una tinción característica en la tinción histoquímica con agentes oxidantes (cromafines)1.
De acuerdo con la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de 2004, los feocromocitomas son
Correspondencia: Dra. A.I. Sánchez Marcos.
Servicio de Endocrinología y Nutrición.
Hospital Clínico Universitario de Salamanca.
Paseo de San Vicente, 58-182. 37007 Salamanca. España.
Correo electrónico: [email protected]
34 Acta Otorrinolaringol Esp. 2009;60 Supl. 1:34-44
Head and neck paragangliomas are slow-growing tumors
and the initial symptoms are sometimes non-specific, often
hampering and delaying diagnosis. These tumors may be
asymptomatic, even when they have reached a considerable size. Symptomatology is highly varied in terms of
anatomical location, stage (degree of invasion, local involvement and the presence of metastasis) and catecholamine secretion (pheochromocytoma), which not only
produces a series of systemic manifestations but also serves
as a guide to the search for specific genetic diseases, of
which these tumors may be a component. Thus, in addition to identifying their anatomical location, excess catecholamine production must be assessed and genetic diagnosis must be completed before surgery is performed.
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Figura 1. Paraganglioma timpánico.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
LOCORREGIONALES
El primer paso para llegar al diagnóstico correcto de un
Pg es tener en cuenta su existencia y sospechar su presencia, ya que las manifestaciones clínicas iniciales a veces son
muy poco específicas. Son tumores de crecimiento lento
(< 2 cm en 5 años)4, en ocasiones permanecen asintomáticos a pesar de alcanzar tamaños relativamente grandes y
esporádicamente son diagnosticados de forma casual. Poner énfasis en los síntomas y signos presentes es imprescindible para evitar que pasen inadvertidos e iniciar una estrategia diagnóstica eficaz.
Los PgCC aparecen en edades medias y avanzadas de la
vida, son más frecuentes en mujeres (5/1) y aunque son
habitualmente benignos, existen casos malignos, sobre
todo en los funcionantes5 y familiares, que se diferencian
de los demás no por sus características histológicas, sino
por su capacidad de producir metástasis locales, regionales
o a distancia6,7, sin sobrepasar el 10% de los casos, según algunos autores, a pesar de la alta capacidad destructiva local en alguno de ellos8.
Cuando en los PgCC se alcanza el diagnóstico de malignidad, el 65% es por la presencia de tumoraciones cervicales metastásicas, el 25% por metástasis a distancia y en un
10% por ambas9.
Paragangliomas temporales
Los Pg temporales (yugulares y timpánicos) suelen tener
una lenta evolución. Pueden presentar un período silente,
seguido de una fase con manifestaciones o síntomas sutiles, hasta la aparición de una clínica florida, expresión de la
existencia de un compromiso local.
Los Pg timpánicos, inicialmente sobre el promontorio,
evolucionan hacia la ocupación del oído medio, desplazando la membrana timpánica, propagándose por la
trompa y, posteriormente, expandiéndose fuera del temporal. Los Pg yugulares crecen por los orificios y cisuras
de la base de cráneo, las vainas vasculares y las trabéculas óseas del hueso temporal10. Los primeros, con origen
en el promontorio y el hipotímpano, presentan los síntomas otológicos antes que los yugulares. En fases más
evolucionadas, aparecen los síntomas neurológicos y cervicales.
Síntomas y signos otológicos
El primer síntoma suele ser un “acúfeno pulsátil” unilateral, sincrónico con el latido cardíaco, en ocasiones objetivable mediante otoauscultación11,12. Cuando el paciente no
presenta otras manifestaciones clínicas y no muestra en la
otoscopia ninguna imagen que lo sugiera, este síntoma en
ocasiones puede no ser suficientemente valorado.
Cuando el Pg es puramente timpánico (originado en el
nervio de Jacobson) se sitúa a nivel promontorial, hacia el
hemitímpano anterior, no relacionado con la vena yugular
interna, separado del hipotímpano, como una lesión vascular retrotimpánica o polipoidea de color rojo cereza.
En Pg timpánicos evolucionados y yugulares (figs. 1 y 2)
otra manifestación frecuente es la “hipoacusia”, que en la
exploración funcional auditiva se reconoce como conductiva al englobar el tumor la cadena de huesecillos o bloquear
la trompa de Eustaquio, impidiendo la ventilación del oído
medio y, en ocasiones, asociándose una otitis seromucosa.
En estos enfermos, al realizar la otoscopia suele verse ya un
abombamiento timpánico, a veces con una imagen seudopolipoidea, en casos extremos ocupando todo el conducto
auditivo externo (CAE), o una formación rojiza y pulsátil
que ocupa el hemitímpano inferior, pudiéndose extender al
suelo del CAE. Sólo un 3% de los pacientes presenta una
otoscopia normal11.
Si se actúa sobre el CAE con un espéculo de Siegle, cuando la presión aplicada sobre la deformación supera la preActa Otorrinolaringol Esp. 2009;60 Supl. 1:34-44
35
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Figura 2. Paragangliomas yugulares.
Síntomas y signos neurológicos
Figura 3. Paraganglioma yugular con invasión del ángulo
pontocerebeloso.
sión sistólica, se produce un blanqueado o palidez brusca
de la masa tumoral (signo de Brown). Si se realizan manipulaciones no cuidadosas sobre estas lesiones puede desencadenarse una otorragia en ocasiones intensa, hecho infrecuente de forma espontánea.
En ocasiones, puede aparecer una sobreinfección del tejido mucoperióstico y óseo, necrosado por la infiltración tumoral, que se manifiesta como una “otorrea unilateral”11.
Cuando el Pg alcanza la cóclea o el VIII par a nivel endocraneal, la hipoacusia sería neurosensorial y generalmente profunda, aunque este hecho es poco frecuente11,12.
Si el Pg alcanza la cápsula ótica o el ángulo pontocerebeloso (fig. 3), puede expresarse clínicamente como un “vértigo rotatorio o sensación de inestabilidad”. Esta manifestación es inusual. Habitualmente, en la exploración
vestibular se detecta un nistagmo deficitario horizontal.
La compensación central se establece de forma temprana10,12.
36 Acta Otorrinolaringol Esp. 2009;60 Supl. 1:34-44
La “parálisis facial” se apreciará en los Pg temporales
con invasión mastoidea que afecten al canal de Falopio, en
los segmentos timpánico y mastoideo, y es menos frecuente la lesión del segmento laberíntico o en el conducto auditivo externo. El déficit de motilidad facial suele ser un síntoma tardío en la evolución tumoral, y su inicio puede ser
brusco o gradual10 (fig. 4).
Además del nervio facial, podremos apreciar afectaciones aisladas o asociadas de “pares craneales bajos”, como
el IX, el X y el XI, principalmente en el agujero rasgado
posterior, del XII a nivel del agujero condíleo anterior, y en
ocasiones con el simpático cervical. Se producen principalmente por compresión tumoral, en casos de Pg yugulares o
tímpano-mastoideos muy evolucionados. Su expresión clínica se realiza en forma de parálisis aisladas o en síndromes asociados, como los de Vernet (IX, X y XI), Collet-Sicard (IX, X, XI y XII), Villaret (IX, X, XI, XII y simpático
cervical), Horner (ptosis, miosis y enoftalmos), Tapia (X y
XII), etc.
Una disminución del reflejo nauseoso y la asimetría del
velo de paladar sugerirá una parálisis del IX par; la inmovilidad de una cuerda vocal, un X par lesionado; una debilidad de los músculos trapecio y esternocleidomastoideo,
la afectación del XI par; una parálisis ipsolateral de la lengua, la lesión del XII par; la ptosis, la miosis y el enoftalmos
la afectación del simpático cervical, etc. No es frecuente la
propagación tumoral por el peñasco, con deterioro de los
pares craneales V y VI, o que alcance la fosa craneal posterior, originando un síndrome cerebeloso con dismetría,
adiadococinesia y ataxia13.
Síntomas y signos cervicales
El crecimiento del Pg puede expresarse en forma de tumoraciones “yúgulo-digástricas” si se expande hacia el
cuello; “parotídea” si se propaga hacia delante por la pared
anterior del CAE; “parafaríngea”, protruyendo la pared la-
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A
B
Figura 4. A: tomografía computarizada que muestra un paraganglioma yugular. B: parálisis facial.
teral faríngea, en forma de masa paraamigdalina –en estos
casos, se debe descartar un paraganglioma vagal–, y rinofaríngea si la extensión se realiza hacia el cavum10,11.
Paraganglioma del cuerpo carotídeo
En el territorio cervicocefálico los Pg carotídeos son los
más frecuentes. Su crecimiento es lento y progresivo; unos
permanecen asintomáticos al diagnóstico y otros presentan
unas manifestaciones de larga evolución4, y se aprecian intervalos de meses a varios años entre el primer signo y el
diagnóstico.
Su forma de presentación más habitual es con una masa
laterocervical aislada, detrás del ángulo mandibular (nivel
II), que puede extenderse hacia la región mastoidea (fig. 5
A y B), a lo largo del borde anterior del esternocleidomastoideo14 y a veces hacia dentro a espacio parafaríngeo em-
A
pujando medialmente la pared laterofaríngea de la orofaringe15, desplazando la amígdala hacia la línea media por
el efecto masa, en muchas ocasiones asintomática.
Clásicamente, se describe una tumoración depresible, de
consistencia firme, elástica, sin síntomas inflamatorios, que
transmite el pulso, sin expansión sistólica, generalmente indolora, aunque puede ser dolorosa a la palpación en algún
caso, a raíz de una modificación reciente de la masa cervical descubierta por autopalpación; se desplaza en el plano
lateral, no en sentido vertical (signo de Fontaine), y debe
buscarse su prolongación parafaríngea mediante la palpación mixta endobucal-cervical.
En algún caso se ha descrito una leve reducción de volumen a la compresión, que se recupera a los pocos segundos
(signo de Chevassu) y a la auscultación podemos detectar
un soplo sistólico, sin frémito pero con un retorno en el sal-
B
Figura 5. Paraganglioma carotídeo.
Masas subangulomandibulares derecha (6B)
e izquierda (6B). Tres tiempos exéresis (6C, 6D y 6E).
C
D
E
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37
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Tabla I. Tabla comparativa de paragangliomas cervicales (carotídeo y vagal)
Tipo de tumor
Carotídeo
Vagal
+++
+
Masa laterocervical en área II-III,
pulsátil e indolora
Masa parafaríngea que desplaza la amígdala,
pulsátil e indolora
4 mm/año
1 mm/año
4,2 años
4-7 años
Malignización
+
+++ (hasta 19%)
Tumores funcionantes
++
+
Frecuencia
Semiología característica
Crecimiento
Tiempo en que doblan su tamaño
Síntomas
Tos irritativa
+
++
Odinofagia
+
++++
Disfagia orofaríngea
++
+++
Cefalea, dolor cervical, neuralgias
++
+
Síncopes
+++
+
Fasciculación lingual o amiotrofia
+
+
Disfonía
+
+++
Hombro caído
+
++
Signo cortina en paladar
+
++
Otalgia refleja
+
+++
Síndrome de Horner
+
++
to del tumor después de compresión carotídea, hechos que
orientan el diagnóstico hacia una patología con importante
componente vascular.
En su crecimiento pueden alcanzar la base del cráneo,
desplazan en sentido posterolateral la arteria carótida interna, abren la bifurcación carotídea, en ocasiones engloban
los vasos carotídeos y, ocasionalmente, pueden tener un
componente intracraneal. Cuando su comportamiento local es agresivo, afecta a la base del cráneo y a los pares craneales bajos, como el vago e hipogloso16.
Este comportamiento nos permite apreciar la siguiente
semiología clínica (tabla I):
– Tos irritativa: la compresión laríngea puede originar
una tos espontánea, inducida por la palpación cervical
o desencadenada por el giro o la contracción cervical.
– Disfonía o disnea. Rara vez existen por efecto masa,
aunque pueden presentarse en tumores voluminosos
por afectación del X par, alcanzar la base del cráneo o
por coexistencia de otros Pg asociados.
– Odinofagia y disfagia orofaríngea favorecida por el
efecto masa sobre la faringe, o por afectación de los
pares X y XII, principalmente con parálisis faringolaríngea y fasciculaciones y amiotrofia homolaterales.
– Otalgia refleja, cefaleas y, en ocasiones, en casos agresivos carotidinias. Dolores cervicales simples o neuralgias y tortícolis, por compresión de vena yugular interna y plexo cervical, e incluso cuadros sincopales o
vasovagales si se comprime el seno carotídeo.
38 Acta Otorrinolaringol Esp. 2009;60 Supl. 1:34-44
Es rara la infiltración y su comportamiento maligno desde el punto de vista local (6%). En estos casos, pueden
apreciarse: alteración del reflejo nauseoso y parálisis del
velo del paladar (par IX), caídas del hombro (XI par), síndrome de Claude-Bernard-Horner (ptosis, miosis y enoftalmos),
etc. En caso de aparición de metástasis a distancia (2-9%), las
manifestaciones y los signos secundarios dependerán de su
localización.
El paciente, en muy pocos casos, puede además presentar, a lo largo de su historia natural, manifestaciones de isquemia cerebral transitoria (crisis de amnesia, parestesia o
paresias) o síntomas de carácter neurosecretor17.
Paraganglioma vagal
Los Pg vagales, más frecuentes en mujeres entre 30 y 60
años, son de más lento crecimiento que los carotídeos4. Se
localizan en el espacio parafaríngeo, en el compartimiento
retroestíleo, por detrás de la carótida interna. Sin embargo,
su punto de crecimiento en el ganglio nudoso está localizado justo por debajo de la base del cráneo, por lo que el tumor en algunas ocasiones se extiende a la fosa posterior a
través del agujero rasgado posterior (fig. 6). Hay una hipótesis en la que se expone que los tumores que progresan a
la fosa yugular o intracraneal se originarían en el ganglio
superior del vago.
Si alcanzan o sobrepasan los 3 cm, producen un desplazamiento anterointerno de la amígdala, abombando el pilar
posterior, sin dolor ni síntomas inflamatorios, que permiten su diferencia con procesos infecciosos. Otras ocasiones
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Figura 6. Paragangliomas vagales.
Figura 7. Paraganglioma vagal. Inmovilidad cordal derecha.
se manifiestan como una tumefacción cervical alta que eleva la parte inferior de la parótida.
Permanecen asintomáticos durante un largo período y
con frecuencia se diagnostican en un examen rutinario.
Los síntomas más característicos en el momento del diagnóstico son la voz engolada y hasta en un 30% de los casos
disfonía y/o disfagia18. Lenta y progresivamente, con el
crecimiento tumoral, se establece una inmovilidad hemilaríngea (fig. 7), antes de presentar una clínica otológica
(acúfeno, hipoacusia) o ser visible como una masa vascular en oído medio en la otoscopia, al contrario que los glomus temporales19.
Los síntomas observados por su crecimiento (tabla I)
son: disfonía, motivo de su diagnóstico en 30% de casos,
por afectación progresiva de las fibras motoras del vago;
disfagia orofaríngea alta con voz engolada, por las alteraciones motoras faríngeas y el efecto de masa de la tumoración, y en ocasiones otalgia refleja.
Algún caso ha presentado una clínica de comienzo poco
habitual, como un síndrome de apnea-hipopnea obstructiva20 secundaria a la importante protrusión del espacio parafaríngeo, o una tos irritativa por compresión laríngea o
elongación de la rama auricular del vago, como en uno de
nuestros pacientes, que padecía una tos irritativa, espasmódica, de más de 2 años de evolución, valorada por distintos
especialistas en este tiempo y refractaria a todo tipo de tratamiento, que se desencadenaba cuando realizaba un giro
y extensión del cuello hacia el lado contrario de la tumoración, irritando al vago anclado en el agujero rasgado posterior, y no es diagnosticado hasta la aparición de la inmovilidad cordal.
El crecimiento tumoral puede originar afectación de
los pares IX, X, XI, XII y simpático cervical empeorando
la disfagia oral y faríngea, la articulación de la palabra,
apareciendo un síndrome de Claude-Bernard-Horner,
etc., al instaurarse de forma progresiva los síndromes de
Vernet21, Collet-Sicard, Villaret, e incluso invasión intracraneal.
Teniendo en cuenta que Netterville et al17, en 46 pacientes con Pg vagales, el 22% fue diagnosticado con invasión
intracraneal, aunque sólo la mitad presentaba clínica, que
la incidencia de parálisis de pares bajos es del 40-50%, sin
relación con el tamaño del tumor y que el 10-20% de los Pg
vagales son malignos, ante un tumor parafaríngeo con parálisis asociadas de pares craneales bajos, pensaremos en
primer lugar en un tumor maligno o en un Pg vagal agresivo como segunda posibilidad diagnóstica, ya que el resto
de los tumores, incluidos los neurinomas vagales, no suelen producirlos.
La aparición de metástasis ganglionares o a distancia en
Pg malignos (fig. 8), manifestaciones sistémicas, como crisis hipertensivas por su carácter secretor (< 5%), accidentes
cerebrales transitorios por compresión o espasmo de las carótidas22, aunque infrecuentes, pueden provocar una morbilidad importante asociada, sin una mortalidad significativa. Incluso en los Pg malignos, la tasa de supervivencia a
los 5 años es del 60-70%23.
Otros paragangliomas
Paragangliomas laríngeos
La presentación laríngea es muy infrecuente, encontrándose 50 casos descritos en la literatura científica. Suelen
afectar más a las ramas del nervio laríngeo superior (glomus laríngeo de Watzka) o inferior (glomus laríngeo de
Kleinsasser).
El examen encuentra una masa bajo mucosa normal azulada o rojiza, en una localización, sobre todo supraglótica,
en la zona del repliegue aritenoepiglótico24, rara vez subglótica (localización recurrencial), y puede ser un hallazgo casual al realizar la exploración radiológica por otro motivo11.
Los síntomas comienzan con voz más grave y parestesias laríngeas o hipofaringolaríngeas, y puede completarse
el cuadro con disfonía severa, disnea, tos dolorosa o expectoración hemoptoica25,26.
Acta Otorrinolaringol Esp. 2009;60 Supl. 1:34-44
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A
B
C
Figura 8. Paraganglioma maligno.
A: estudio de imagen.
B y C: tiempo quirúrgico.
Paragangliomas nasosinusales
Son tumoraciones de muy baja incidencia. Las series publicadas son testimoniales27.
Se ha descrito recientemente un caso de un glomus de localización esfenoidal, que producía clínica inespecífica de
sinusitis de repetición28. Otras veces se localizan en mucosa
nasal y originan epistaxis de repetición y obstrucción nasal
progresiva, hasta insuficiencia ventilatoria nasal unilateral
si son muy grandes. Suelen ser masas indoloras.
La exploración nasal suele revelar una formación polipoidea de tamaño variable, desde unos milímetros hasta
varios centímetros, indolora, que se localizan en cualquier
parte de las fosas y senos paranasales. El crecimiento lento
y progresivo de la tumoración puede ocupar espacio, afectar a la órbita destruyendo el globo ocular, dando lugar a
deformidades faciales y síntomas locales.
Paraganglioma localizado en seno cavernoso
Se ha descrito un caso de un paciente que presentaba
como clínica una masa paraselar, que producía una disminución de la agudeza visual, parálisis oculomotora, cefaleas retroorbitarias y disfunción endocrina múltiple29.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS Y BIOLÓGICAS
SISTÉMICAS
un 9 y un 23% de los casos, el tumor deriva de tejido cromafín extrasuprarrenal (Pg) y sólo un 3-5% de los PgCC segrega catecolaminas en exceso, peculiaridad biológica que motiva la expresión clínica sistémica que puede presentar30-32.
Se ha observado una frecuencia del 24% de mutaciones
de la línea germinal en pacientes con feocromocitoma o
Pg33, que se ha corroborado posteriormente en otros trabajos; en consecuencia, ha dejado de ser válida la “regla de
los dieces”, establecida históricamente, que afirmaba que
un 10% de los feocromocitomas eran hereditarios, un 10%
eran malignos, un 10% bilaterales, un 10% extrasuprarrenales, un 10% no asociaban hipertensión y un 10% se daban en niños34. Aproximadamente, un 10% de los feocromocitomas son tumores bilaterales; generalmente se
observan en niños y pacientes con tumores familiares. Solamente un 10-15% de ellos son malignos. Sin embargo, en
los feocromocitomas extrasuprarrenales y Pg el riesgo de
enfermedad maligna es mayor (29-40%) que el que indica
la regla de los dieces. Se observa también un mayor riesgo
en las mujeres, a una edad temprana y en los tumores de
más de 5 cm de tamaño. En la mayoría de los síndromes
genéticos asociados a feocromocitomas, los tumores malignos son infrecuentes, salvo en el síndrome feocromocitoma-Pg SDHB (tasa de malignidad 35%) y en la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) (10% de tumores malignos)2.
Presentación clínica
La mayoría de los feocromocitomas son esporádicos y derivan de las células cromafines de la médula adrenal. Entre
40 Acta Otorrinolaringol Esp. 2009;60 Supl. 1:34-44
La tríada típica de síntomas en un paciente con feocromocitoma consiste en episodios de cefalea, sudoración y ta-
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quicardia35. Aproximadamente, la mitad presenta hipertensión paroxística y el resto presenta lo que parece ser hipertensión esencial. No todos los pacientes tienen los 3 síntomas típicos36 y pacientes con hipertensión esencial pueden
tener los mismos síntomas.
La hipertensión arterial mantenida o paroxística es el
signo más común de feocromocitoma, pero un 5-15% de los
pacientes permanecen normotensos (generalmente esto
ocurre entre los que aparecen como incidentaloma adrenal
o en el cribado de feocromocitoma familiar)35. La cefalea,
que suele ser moderada o grave y de duración variable,
ocurre prácticamente en el 90% de los pacientes sintomáticos37. Entre el 60-70% de los pacientes presentan sudoración generalizada.
Otros síntomas habituales son palpitaciones, disnea, debilidad generalizada y cuadros del tipo “ataque de pánico”, especialmente en los tumores que producen predominantemente adrenalina38. Además, síntomas y signos
posibles son palidez, hipotensión ortostática (que refleja la
depleción de volumen), visión borrosa, papiledema, pérdida de peso, poliuria y polidipsia, estreñimiento, velocidad
de sedimentación aumentada, hiperglucemia, leucocitosis,
trastornos psiquiátricos, disfunción cardiopulmonar no explicable (especialmente al inicio del uso de bloqueadores
beta), cardiomiopatía dilatada (que refleja el efecto tóxico
del exceso de catecolaminas) y, raramente, policitemia secundaria al exceso de producción de eritropoyetina35.
Las anomalías en el metabolismo hidrocarbonado que
pueden aparecer (insulinorresistencia, glucemia basal anómala, diabetes mellitus de tipo 2) están directamente relacionadas con el incremento en la producción de catecolaminas (son hormonas contrainsulares) y desaparecen tras la
resección tumoral39.
Deberían pensar en evaluar la presencia de feocromocitoma en los pacientes con crisis hipertensivas paroxísticas
(hipertensión, taquicardia o arritmia) durante procedimientos diagnósticos (colostomía, etc.), inducción anestésica, cirugía, tratamientos farmacológicos como inhibidores
de la monoaminooxidasa o ingesta de ciertos alimentos
que contengan tiramina.
La sintomatología de los feocromocitomas está causada
por la hipersecreción tumoral de noradrenalina, adrenalina
y dopamina, aunque existe también un incremento en la
actividad simpática central que también contribuye a la clínica (explica en parte las crisis hipertensivas con valores
normales de catecolaminas y metanefrinas en algunos pacientes)35.
Existen dos presentaciones poco frecuentes del feocromocitoma: pacientes cuyo tumor segrega exclusivamente
adrenalina y que pueden presentar episodios de hipotensión40 y pacientes que, por un mecanismo aún no aclarado,
presentan fluctuaciones rápidas de hiper e hipotensión
(cada 7-15 min)41 y que mejoran con reposición de fluidos y
bloqueadores alfaadrenérgicos.
En algunos pacientes se descubre el feocromocitoma de
forma incidental en la autopsia35. Actualmente, dado el aumento del número de exploraciones radiológicas por otros
motivos y el cribado en familiares portadores de formas genéticas, está aumentando el número de feocromocitomas
asintomáticos al diagnóstico.
Feocromocitomas y paragangliomas en enfermedades
genéticas
La mayoría de los tumores secretores de catecolaminas
son esporádicos; sin embargo, existe casi un 25%, como ya
hemos dicho, que forma parte de alguna enfermedad genética. Con más frecuencia que los esporádicos, aparecen de
forma bilateral y a edades más tempranas33.
Enfermedad de von Hippel-Lindau (VHL)
Enfermedad autosómica dominante, con una incidencia
de 1/3.600 nacimientos. Desarrolla feocromocitoma un
20% de los pacientes (generalmente, adrenales y productores de noradrenalina) y la edad de inicio de media es la segunda década de la vida. La causa es una mutación en un
gen supresor tumoral localizado en el gen 3p25-26, cuya
pérdida predispone a desarrollar tumores benignos y malignos en múltiples órganos. El fenotipo incluye feocromocitoma (generalmente bilateral), Pg (raramente), angiomas
retinianos, hemangioblastoma cerebeloso, quistes y cistoadenomas epididimarios, del ligamento ancho, del saco endolinfático, renales y pancreáticos, tumores pancreáticos
neuroendocrinos y carcinoma de células renales. La causa
más frecuente de muerte son las metástasis del carcinoma
renal y las complicaciones neurológicas de los hemangioblastomas cerebelosos (cuando éstos están presentes)1.
Existe una clara relación genotipo-fenotipo en este trastorno y, en función del tipo de mutación, se han descrito patrones específicos de desarrollo tumoral (el subtipo VHL-C
únicamente desarrolla feocromocitoma), por lo que cono-
Tabla II. Paragangliomas simpáticos (SPg) y parasimpáticos (PPg), respectivamente
Historia familiar Edad < 35 años
RET
Adrenal bilateral
Extraadrenal
Malignidad
Feocromocitoma/paraganglioma
–
–
Feo
+
+
++
VHL
+
++
+++
+
±
Feo/SPg
SDHD
+
±
+
+++
±
Feo/SPg/PPg
SDHB
+
±
+
+++
+++
Feo/SPg/PPg
NF1
+
±
±
Criterios clínicos NF1
Criterios clínicos NF1
Feo/SPg/PPg
Tomada de Karagiannis et al .
Feo: feocromocitoma; NF1: neurofibromatosis de tipo 1.
1
Acta Otorrinolaringol Esp. 2009;60 Supl. 1:34-44
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Sánchez Marcos AI et al. Diagnóstico y control evolutivo de los paragangliomas cervicocefálicos. Manifestaciones clínicas y biológicas
Tabla III. Diagnóstico diferencial de feocromocitoma
Endocrinológicas
Crisis hiperadrenérgicas
Tirotoxicosis
Síndrome menopáusico/hipogonadismo primario
Carcinoma medular de tiroides
Tumores pancreáticos (p. ej., insulinoma)
Hipoglucemia
Intolerancia hidrocarbonada
Cardiovasculares
HTA esencial lábil
Edema pulmonar
Síncope
Hipotensión ortostática
Arritmia paroxística
Angina
Enfermedad renovascular
Psicológicas
Ansiedad y ataques de pánico
Trastorno de somatización
Hiperventilación
Facticio (fármacos, Valsalva)
Farmacológicas
Retirada de bloqueadotes alfa
IMAO + ingesta de alimentos ricos en tiramina
Simpaticomiméticos, descongestivos nasales
Drogas (cocaína, LSD, etc.)
Rubor alcohol-clorpropamida
Vancomicina (síndrome hombre rojo)
Neurológicas
Síndrome de neoplasia endocrina múltiple (MEN) tipo 2
Enfermedad autosómica dominante, causada por mutaciones activadoras en el protooncogén RET, localizado
en el cromosoma 10q11.2, que codifica el receptor transmembrana de la tirosincinasa, que regula la proliferación
celular y la apoptosis. En consecuencia, proliferan las células C parafoliculares del tiroides productoras de calcitonina y las células cromafines de la médula adrenal,
dando lugar a hiperplasias y posteriormente a neoplasias
de éstas (el feocromocitoma se asocia frecuentemente con
mutaciones en el codón 634 [MEN2A]) o 918 [MEN2B] en
el exón 11)1.
El MEN2A se caracteriza por carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma e hiperparatiroidismo primario.
El MEN2B, por carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma (casi siempre bilateral), ganglioneuromas mucosos
e intestinales y hábito marfanoide. El feocromocitoma
aparece en prácticamente el 50% de los portadores de la
mutación y casi siempre es de localización adrenal. El patrón de producción de catecolaminas difiere de otras formas de presentación familiar, ya que existe un claro predominio de adrenalina (a diferencia de VHL en que
predomina la noradrenalina), por lo que los síntomas
adrenérgicos suelen ser muy manifiestos (palpitaciones,
nerviosismo, ansiedad, cefalea) desde el inicio del cuadro1.
Neurofibromatosis de tipo 1
Enfermedad autosómica dominante causada por mutaciones de la neurofibromina, un gen de supresión tumoral
que participa en la inhibición del protooncogén Ras. El gen
NF-1 se localiza en el cromosoma 17q11.2. La enfermedad
se caracteriza por neurofibromas, manchas café con leche,
pecas axilares e inguinales, hamartomas de iris (nódulos de
Lish), gliomas del nervio óptico y displasia esfenoidea. Al
menos un 2% de los pacientes presenta tumores secretores
de catecolaminas (generalmente únicos, benignos y adrenales)42. Generalmente, aparecen en adultos y son productores de noradrenalina.
Síndrome taquicardia-hipotensión ortostática
Paraganglioma familiar
Neuropatía autonómica
Enfermedad autosómica dominante caracterizada por
tumores de crecimiento lento derivados del tejido paraganglionar de cabeza y cuello, tórax, abdomen y pelvis. La frecuencia de producción de catecolaminas depende de la localización (5% en cabeza y cuello, pero más del 50% en
abdomen)30. La mayoría de los casos se trata de mutaciones
en los genes que codifican las subunidades de la succinatodeshidrogenasa (SDHB, SDHC, SDHD), parte fundamental
del complejo mitocondrial II (con un papel importante en
el ciclo de Krebs y la cadena respiratoria mitocondrial),
como ya se ha descrito en el capítulo dedicado a la genética. La importancia de detectar la mutación estriba fundamentalmente en que los tipos SDHC y SDHD presentan Pg
de cabeza y cuello clínicamente silentes, mientras que el
SDHB condiciona Pg abdominales, torácicos y pélvicos secretores de catecolaminas y son más propensos a malignizarse y desarrollar otras neoplasias, como el carcinoma renal43.
Migraña
Epilepsia diencefálica (crisis autonómicas)
Accidente cerebrovascular
Insuficiencia cerebrovascular
Otras
Mastocitosis
Síndrome carcinoide
Anafilaxia recurrente idiopática
Crisis inexplicables de rubor
Adaptada de Young Jr45.
HTA: hipertensión arterial; IMAO: inhibidores de la monoaminooxidasa.
cer el tipo de mutación puede ser una gran ayuda de cara a
plantear el seguimiento clínico.
42 Acta Otorrinolaringol Esp. 2009;60 Supl. 1:34-44
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Sánchez Marcos AI et al. Diagnóstico y control evolutivo de los paragangliomas cervicocefálicos. Manifestaciones clínicas y biológicas
Diagnóstico genético
sensible (86%), aunque poco específica. Sin embargo, combinada con catecolaminas plasmáticas elevadas su especificidad es del 98% (siempre que el aclaramiento de creatinina sea > 80 ml/min)1.
Teniendo en cuenta el coste considerable que suponen
las pruebas genéticas, conviene hacer una aproximación escalonada en cada paciente en función del cuadro clínico, y
si aparece una mutación en algún punto del algoritmo no
se harán más pruebas44 (tabla II).
Falsos positivos en los valores de catecolaminas
y sus metabolitos
Diagnóstico diferencial de crisis “feocromocitoma-like”
Situaciones clínicas. Infarto o isquemia miocárdica aguda,
accidente cerebrovascular agudo, insuficiencia cardíaca
congestiva, apnea obstructiva del sueño.
La actividad simpática también puede estar aumentada
en otras patologías distintas del feocromocitoma, así como
en la presentación clínica de algunas entidades en “crisis”,
con síntomas similares a los del feocromocitoma, que pueden complicar el diagnóstico diferencial45 (tabla III).
Fármacos y drogas. Cocaína, anfetaminas, vasodilatadores
puros (hidralazina, minoxidil), IMAO y antidepresivos tricíclicos, fenoxibenzamina, levodopa, teofilina, diuréticos a
dosis altas, labetalol, alfaadrenérgicos (descongestivos nasales), buspirona, reserpina, proclorperacina, retirada brusca de clonidina o de alcohol, paracetamol. Se recomienda
un tiempo de lavado de 2 semanas tras la suspensión de estos fármacos antes de la recogida de la muestra.
Diagnóstico bioquímico
La disponibilidad de un gran número de técnicas para
medir las hormonas y la necesidad de excluir con certeza
una enfermedad potencialmente letal y de curso incierto
han llevado a sugerir distintos protocolos diagnósticos
para el feocromocitoma32. Puesto que son un grupo de tumores heterogéneo, ninguna prueba presenta un 100% de
seguridad diagnóstica. Actualmente, disponemos de medición de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) y metanefrinas (metanefrina y normetanefrina) fraccionadas en
orina de 24 h, valores de ácido vanilmandélico (metabolito
de las catecolaminas) en orina de 24 h y valores plasmáticos mediante HPLC de catecolaminas (noradrenalina y
adrenalina) y metanefrinas libres en plasma. En la tabla IV
se recogen la sensibilidad y especificidad de las distintas
pruebas46 (tabla IV).
Dada la heterogeneidad de este tipo de tumores, la mejor opción suele ser combinar varias pruebas, que establece
el diagnóstico en más del 95% de los casos5. Por ejemplo, la
combinación de catecolaminas plasmáticas en reposo de al
menos 2.000 pg/ml, junto con metanefrinas urinarias de 24 h
de al menos 1,8 mg/24 h, tiene una seguridad diagnóstica
del 98%, tanto en casos esporádicos como familiares. El ácido vanilmandélico no puede ser útil en casos de cribado
por su alta tasa de falsos negativos (41%); sin embargo, tiene una alta especificidad cuando está elevado32.
La cromogranina A, como marcador de tumor neuroendocrino, también puede estar elevada y es relativamente
Mala recogida de la muestra. Dado que las catecolaminas
son más estables a temperatura y pH bajos, se recomienda
que las muestras de orina para determinación de catecolaminas se mantengan refrigeradas (4º C) y acidificadas con
ácido clorhídrico (pH < 3). Debe determinarse al mismo
tiempo la creatinina en orina de 24 h para detectar recogidas de orina inadecuadas2.
Dieta. Afecta sobre todo a la determinación de ácido vanilmandélico dando falsos positivos, y aunque en la actualidad los métodos para la medición de catecolaminas y
metanefrinas son más específicos, sigue siendo recomendable excluir de la alimentación (los 3 días previos a la recogida de orina y el día de la recogida) aquellos alimentos
que, por tener en su composición catecolaminas, ácidos
fenólicos o vainillina, pueden afectar la determinación
(plátanos, café y té, incluidos descafeinados, refrescos que
contengan cafeína, chocolate, alimentos que contengan
vainilla o vainillina como aromatizantes [helados, flanes,
natillas, galletas, repostería, pastelería, jaleas, mermeladas], cereales integrales y sus derivados, legumbres, nueces)47.
Tabla IV. Comparación de pruebas bioquímicas
Sensibilidad
Especificidad
Hereditario, %
Esporádico, %
Hereditario, %
Esporádico, %
Metanefrinas libres
97
99
96
82
Catecolaminas
69
92
89
7
Determinación en plasma
Determinación en orina
Metanefrinas fraccionadas
96
97
82
45
Catecolaminas
79
91
96
75
Metanefrinas totales
60
88
97
89
Ácido vanilmandélico
46
77
99
86
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Sánchez Marcos AI et al. Diagnóstico y control evolutivo de los paragangliomas cervicocefálicos. Manifestaciones clínicas y biológicas
Prueba de provocación e inhibición
Las pruebas de estímulo actualmente están en desuso,
dada su peligrosidad y falta de utilidad en las formas familiares. Ante clínica altamente sugestiva y valores de catecolaminas plasmáticas de entre 500-1.000 pg/ml, la administración de glucagón debe provocar un aumento de al
menos 3 veces el valor basal y/o un total de > 2.000 pg/ml
para ser diagnóstico de feocromocitoma48.
Los test de supresión, más fisiológicos y seguros, pretenden resolver el problema de los falsos positivos1. En pacientes con/sin hipertensión, con cifras de catecolaminas
plasmáticas de entre 1.000-2.000 pg/ml, la respuesta normal
3 h después de una dosis única oral de clonidina (0,3 mg/70
kg, ajustar por peso corporal) es un descenso de al menos el
50% respecto al nivel basal o un total < 500 pg/ml40.
Una vez hecho el diagnóstico sindrómico de feocromocitoma, procederemos a su localización mediante técnicas radiológicas o de medicina nuclear para su tratamiento quirúrgico, poniendo especial atención en la preparación
preanestésica.
Declaración de conflicto de intereses
Los autores han declarado no tener ningún conflicto de intereses.
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