Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para
la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C
Reproducción de una revisión Cochrane, traducida y publicada en La Biblioteca Cochrane Plus, 2008, Número 2
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ÍNDICE DE MATERIAS
RESUMEN...................................................................................................................................................................1
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS....................................................................................................................2
ANTECEDENTES........................................................................................................................................................2
OBJETIVOS.................................................................................................................................................................2
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN......................................................3
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS....................................................3
MÉTODOS DE LA REVISIÓN.....................................................................................................................................4
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS..........................................................................................................................5
CALIDAD METODOLÓGICA.......................................................................................................................................7
RESULTADOS.............................................................................................................................................................8
DISCUSIÓN...............................................................................................................................................................15
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES......................................................................................................................17
AGRADECIMIENTOS................................................................................................................................................18
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS...................................................................................................................18
FUENTES DE FINANCIACIÓN..................................................................................................................................18
REFERENCIAS.........................................................................................................................................................18
TABLAS......................................................................................................................................................................22
Characteristics of included studies.....................................................................................................................22
Characteristics of excluded studies....................................................................................................................30
Table 01 Assessment of methodological quality: Jadad scale............................................................................31
CARÁTULA................................................................................................................................................................31
RESUMEN DEL METANÁLISIS.................................................................................................................................33
GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS..................................................................................................................................36
01 Migraña - ISRS versus placebo.....................................................................................................................36
01 Índice de cefaleas...................................................................................................................................36
02 Mejoría del estado de ánimo (puntuación de la Zung Depression Rating Scale después del
tratamiento).................................................................................................................................................36
03 Retiros - cualquier motivo.......................................................................................................................37
04 Retiros debidos a eventos adversos.......................................................................................................37
05 Número de pacientes con eventos adversos leves.................................................................................37
02 Migraña - ISRS versus otro fármaco activo...................................................................................................38
01 Frecuencia de la cefalea (número de episodios de cefalea)..................................................................38
02 Índice de cefaleas...................................................................................................................................38
03 Retiros - cualquier motivo.......................................................................................................................38
04 Retiros debidos a eventos adversos.......................................................................................................39
05 Número de pacientes con eventos adversos leves.................................................................................39
03 Cefalea tensional crónica - ISRS versus placebo..........................................................................................39
01 Frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea).........................................................................39
02 Índice de cefaleas...................................................................................................................................40
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Copyright © John Wiley & Sons Ltd. Usado con permiso de John Wiley & Sons, Ltd.
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ÍNDICE DE MATERIAS
03 Gravedad de la cefalea...........................................................................................................................40
04 Duración de la cefalea (horas/día)..........................................................................................................40
05 Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos (dosis/4 semanas)...........................................................41
06 Retiros - cualquier motivo.......................................................................................................................41
07 Retiros debidos a eventos adversos.......................................................................................................41
08 Número de pacientes con eventos adversos leves.................................................................................41
04 Cefalea tensional crónica - ISRS versus otro fármaco activo........................................................................42
01 Frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea).........................................................................42
02 Índice de cefaleas...................................................................................................................................42
03 Índice de Cefaleas - pacientes con mejoría del 50% o más ..................................................................43
04 Gravedad de la cefalea...........................................................................................................................43
05 Duración de la cefalea (horas/día)..........................................................................................................44
06 Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos (dosis/4 semanas)...........................................................44
07 Evaluación Global del Paciente..............................................................................................................45
08 Retiros - cualquier motivo.......................................................................................................................45
09 Retiros debidos a eventos adversos.......................................................................................................45
10 Número de pacientes con eventos adversos leves.................................................................................46
05 Cefalea diaria crónica - ISRS versus placebo...............................................................................................46
01 Frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea).........................................................................46
02 Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos (dosis/4 semanas)...........................................................46
03 Índice de cefaleas - Índice de dolor total de Polisca ..............................................................................47
04 Índice de cefaleas - Índice de migraña de Polisca..................................................................................47
06 Cefalea crónica diaria - ISRS versus otro fármaco activo..............................................................................47
01 Retiros - cualquier motivo.......................................................................................................................47
02 Retiros debidos a eventos adversos.......................................................................................................48
03 Número de pacientes con eventos adversos leves.................................................................................48
07 Eventos adversos - ISRS versus placebo......................................................................................................48
01 Retiros - cualquier motivo.......................................................................................................................48
02 Retiros debidos a eventos adversos.......................................................................................................49
03 Número de pacientes con eventos adversos leves.................................................................................49
08 Eventos adversos - ISRS versus otro fármaco activo....................................................................................50
01 Retiros - cualquier motivo.......................................................................................................................50
02 Retiros debidos a eventos adversos.......................................................................................................50
03 Número de pacientes con eventos adversos leves.................................................................................51
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para
la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C
Esta revisión debería citarse como:
Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la
migraña y la cefalea tensional (Revisión Cochrane traducida). En: La Biblioteca Cochrane Plus, 2008 Número 2. Oxford: Update
Software Ltd. Disponible en: http://www.update-software.com. (Traducida de The Cochrane Library, 2008 Issue 2. Chichester,
UK: John Wiley & Sons, Ltd.).
Fecha de la modificación significativa más reciente: 04 de marzo de 2005
RESUMEN
Antecedentes
La cefalea es un problema médico frecuente. En vista de los descubrimientos recientes sobre la función de la serotonina en los
mecanismos del dolor, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) han sido evaluados para la prevención
de la migraña y la cefalea tensional.
Objetivos
Evaluar la eficacia y tolerabilidad de los ISRS para la prevención de la migraña y la cefalea tensional.
Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda en MEDLINE (desde 1966 hasta 2004), en EMBASE (desde 1994 hasta 2003), en el Registro Cochrane
Central de Ensayos Controlados (Cochrane Central Register of Controlled Trials - CENTRAL) (Número 4, 2003) y en las listas
de referencias de los artículos recuperados. Se realizó una búsqueda manual en Headache Quarterly desde 1990 hasta 2003.
Criterios de selección
Se incluyeron los ensayos controlados aleatorios que comparaban los ISRS con cualquier tipo de intervención de control, en
pacientes de ambos sexos, mayores de 18 años de edad, con migraña o cefalea tensional.
Recopilación y análisis de datos
Dos autores extrajeron los datos (frecuencia, índice, gravedad y duración de la cefalea; uso de fármacos sintomáticos/analgésicos;
días de ausentismo en el trabajo; calidad de vida; mejoría en el estado de ánimo; relación costo-efectividad y eventos adversos)
y evaluaron la calidad metodológica de los ensayos de forma independiente.
Resultados principales
Trece estudios, que utilizaron cinco ISRS, cumplieron con los criterios de inclusión (636 participantes). En la mayoría de los
estudios incluidos hubo deficiencias metodológicas o en la descripción de la información; además, el seguimiento rara vez se
extendió más allá de tres meses.
Después de dos meses de tratamiento, los ISRS no redujeron significativamente las puntuaciones del índice de cefalea en los
pacientes con migraña, cuando se los comparó con un placebo (DME -0,14; IC del 95%: -0,57 a 0,30). Los pacientes con cefalea
tensional crónica tratados con un ISRS presentaron una ingesta significativamente mayor de analgésicos, de cinco dosis más por
mes, en comparación con aquellos tratados con un antidepresivo tricíclico (DMP 4,98; IC del 95%: 1,12 a 8,84). Los tricíclicos
también redujeron significativamente la duración de la cefalea en 1,26 horas por día (DMP 1,26; IC del 95%: 0,06 a 2,45) y
redujeron marginalmente los índices de cefalea (DME 0,42; IC del 95%: 0,00 a 0,85), en comparación con los ISRS, en pacientes
con cefalea tensional crónica. Cuando se consideraron los datos sobre los eventos adversos sin tener en cuenta los subgrupos de
diagnóstico de cefalea, no hubo ninguna diferencia significativa entre los ISRS y el placebo para los retiros por eventos adversos
(OR de Peto 1,02; IC del 95%: 0,31 a 3,34). Para los eventos adversos leves, los ISRS fueron en general más tolerables que los
tricíclicos (OR 0,34; IC del 95%: 0,13 a 0,92). Sin embargo, no hubo diferencias en el número de pacientes que se retiraron por
cualquier motivo entre los grupos de ISRS y de tricíclicos (OR 1,01; IC del 95%: 0,56 a 1,80).
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Conclusiones de los autores
A lo largo de dos meses de tratamiento, los ISRS no son más eficaces que el placebo en los pacientes con migraña. En los pacientes
con cefalea tensional crónica, los ISRS son menos eficaces que los antidepresivos tricíclicos. En comparación con los ISRS, la
carga de eventos adversos fue mayor en los pacientes que recibieron tricíclicos. Estos resultados se basan en ensayos a corto
plazo y no se pueden generalizar a tratamientos a más largo plazo.
✦
RESUMEN EN TÉRMINOS SENCILLOS
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña o la cefalea tensional
La migraña y la cefalea tensional son afecciones frecuentes y pueden interferir significativamente en la funcionalidad social, las
actividades diarias y el trabajo. Las personas con cefaleas muy frecuentes o graves pueden beneficiarse con el tratamiento
farmacológico preventivo. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) bloquean la entrada de la serotonina,
un neurotransmisor, a las células cerebrales. Los mismos se utilizan habitualmente para tratar la depresión. En vista de que la
investigación sugiere que la serotonina puede desempeñar una función en el origen del dolor en la cefalea, los ISRS también se
han evaluado en cuanto a su beneficio potencial para prevenir las cefaleas. Esta revisión identificó 13 ensayos (con 636 pacientes)
con una duración de dos a tres meses. Dichos ensayos eran pequeños, y sólo unos pocos de alta calidad. Los resultados sugieren
que los ISRS no son mejores que el placebo (una pastilla de azúcar) para prevenir la migraña o la cefalea tensional. En la
comparación con otros tratamientos activos, en especial con los antidepresivos tricíclicos, los ISRS no fueron mejores para la
migraña y fueron menos eficaces para la cefalea tensional. Se desconocen los efectos más allá de los tres meses de tratamiento.
Los efectos secundarios leves no fueron más frecuentes con los ISRS que con el placebo, y fueron menos frecuentes con los ISRS
que con los tricíclicos. La cantidad de personas que suspendieron la toma de tricíclicos e ISRS debido a los efectos secundarios
fue aproximadamente la misma.
✦
ANTECEDENTES
La migraña y la cefalea tensional son trastornos neurológicos
frecuentes (Warlow 2001). En todo el mundo, 240 millones de
personas padecen una cifra estimada de 1400 millones de
ataques de migraña cada año (Phillips 1998), y encuestas
recientes basadas en la población han mostrado que la
prevalencia de la migraña en Norteamérica, Europa y Asia es
de 8,4% a 18% (Rasmussen 2001; Wang 2003). La prevalencia
de la cefalea tensional crónica, que ocurre más de 180 días por
año, es de aproximadamente un 3%, (Rasmussen 2001),
mientras que la cefalea tensional episódica frecuente, que se
presenta al menos una vez al mes, se presenta en el 15,6% al
38,3% de los individuos en todo el mundo (Schwartz 1998).
La cefalea puede ser considerada una patología social porque
a menudo es incapacitante. Un estudio ha calculado que las
actividades regulares se ven limitadas durante el 78% de los
ataques de migraña y el 38% de las cefaleas tensionales
(Edmeads 1993). Otro estudio encontró que aproximadamente
el 7% de la población general toma licencia de su trabajo, al
menos una vez por año, debido a la cefalea (Benassi 1986).
Estudios adicionales han documentado, en particular, el costo
económico y la repercusión social importantes de la migraña
(Cull 1992; Clarke 1996; Hu 1999; Von Korff 1998).
La cefalea episódica tiende a evolucionar hacia un síndrome
de cefalea crónica, a menudo en relación con el abuso de
fármacos para el tratamiento agudo (Mathew 1997) o la falta
de tratamiento preventivo adecuado. El tratamiento preventivo
es especialmente apropiado para los pacientes con cefaleas muy
frecuentes o graves, discapacidad significativa relacionada con
la cefalea o resistencia al tratamiento agudo.
Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina
(ISRS) se usan habitualmente para tratar la depresión. En vista
de los descubrimientos recientes acerca de la función de la
serotonina en los mecanismos del dolor, (Jung 1997), los ISRS
también se han evaluado debido a su posible beneficio para el
tratamiento de la migraña y las cefaleas tensionales. La
American Society of Internal Medicine (Sociedad Americana
de Medicina Interna) recomienda el uso de algunos ISRS
(paroxetina y fluvoxamina) para prevenir la migraña, aunque
enfatiza que esta recomendación se basa en el consenso de
expertos y en la experiencia clínica (Snow 2002). Esta revisión
sistemática considera la evidencia acerca de la eficacia y la
tolerabilidad de los ISRS para la prevención de la migraña y la
cefalea tensional.
OBJETIVOS
Los objetivos de esta revisión son determinar si:
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(1) Los ISRS son eficaces para reducir el número o la gravedad
de los ataques de cefalea en pacientes con migraña o cefalea
tensional;
(2) Los ISRS son bien tolerados;
(3) El uso de ISRS puede prevenir la transformación de la
migraña y la cefalea tensional episódicas en un síndrome de
cefalea crónica.
CRITERIOS PARA LA VALORACIÓN DE LOS
ESTUDIOS DE ESTA REVISIÓN
Tipos de estudios
La revisión consideró los ensayos controlados aleatorios sobre
los ISRS administrados con regularidad para prevenir la
aparición de ataques de migraña o cefalea tensional, o para
reducir la gravedad de dichos ataques. Se excluyeron los
estudios no aleatorios.
Tipos de participantes
Los participantes de los ensayos incluidos eran mayores de 18
años de edad, de ambos sexos, con diagnóstico de migraña o
cefalea tensional (episódica o crónica). En condiciones ideales,
los diagnósticos de cefalea se basaron en los criterios del Comité
Ad Hoc para la Clasificación de la Cefalea (Ad Hoc 1962) o
de la International Headache Society (Sociedad Internacional
de Cefalea), (IHS 1988; actualizados en el IHS 2004. Cuando
no se especificaron tales criterios, los diagnósticos de cefalea
debían estar relacionados con los síntomas clínicos. El
diagnóstico de migraña debía basarse en, al menos, algunas de
las características distintivas de ese trastorno, p.ej.
náuseas/vómitos, cefalea severa, dolor pulsátil (latidos),
principalmente unilateral, y presencia de fotofobia, sonofobia
o aura. El diagnóstico de cefalea tensional debía basarse en, al
menos, algunas de las características distintivas de dicho tipo
de cefalea (p.ej. dolor no pulsátil, continuo y bilateral, de
intensidad leve o moderada, no asociado con náuseas y vómitos)
y debía excluir los síntomas característicos de la migraña. Las
cefaleas crónicas se definieron como aquellas que ocurrían con
una frecuencia de al menos 15 días/mes (180 días/año) durante
un período mínimo de tres meses. Se consideró que los pacientes
descritos como con un diagnóstico "combinado" o "mixto" de
migraña y cefalea tensional presentaban migraña, a menos que
los dos tipos de cefaleas se diferenciaran claramente.
Se excluyeron los ensayos con pacientes que presentaban cefalea
secundaria.
Tipos de intervención
Los ensayos incluidos debían tener al menos un brazo de
tratamiento en que los pacientes recibieran un ISRS disponible
comercialmente en la actualidad o en desarrollo (fluoxetina,
paroxetina, fluvoxamina, citalopram, sertralina), en cualquier
dosis o régimen de dosificación, durante al menos cuatro
semanas. Los grupos de comparación aceptables incluyeron
placebo,
ninguna
intervención,
otros
tratamientos
farmacológicos y terapia conductual o física. Se supuso que los
pacientes habían tenido la libertad de tomar fármacos para los
ataques de cefalea aguda durante el período del ensayo.
Tipos de medidas de resultado
Se obtuvieron los datos de los ensayos sobre los resultados
sintomáticos relacionados con el dolor (frecuencia, intensidad
y duración) y otros síntomas asociados con la cefalea (náuseas,
vómitos, fotofobia y sonofobia). Para el análisis de eficacia, se
consideraron las siguientes medidas de resultado:
(1) Frecuencia de la cefalea;
(2) Índice de cefaleas;
(3) Gravedad de la cefalea;
(4) Duración de la cefalea.
Entre las medidas de frecuencia de la cefalea, se consideraron
tanto el número de ataques como el de días con cefalea. Entre
las medidas del índice de cefaleas, se prefirieron aquellas que
incorporaban la frecuencia como componente (junto con la
intensidad o la duración), pero se consideraron otros tipos de
índices cuando éstas no estaban disponibles. La fórmula
utilizada para calcular el índice de cefaleas se describe en el
texto a continuación y en la tabla sobre "Características de los
estudios incluidos", cuando los investigadores la hubieran
informado.
Otras medidas de resultado se presentan en la tabla descriptiva
de las "Características de los estudios incluidos" y se han
incluido en el análisis formal, cuando fue posible. Éstas son:
(1) Uso de fármacos sintomáticos/analgésicos para los ataques
de cefalea aguda;
(2) Días de ausentismo en el trabajo;
(3) Calidad de vida;
(4) Mejoría del estado de ánimo;
(5) Relación costo-efectividad;
(6) Eventos adversos.
Inicialmente se registraron los resultados de todos los períodos
de evaluación informados y se tomó una decisión acerca de qué
puntos temporales considerar en el análisis una vez que se
hubieran obtenido todos los datos; se prefirieron los últimos
períodos de seguimiento, por lo general de ocho y de 12
semanas. Los análisis consideraron sólo los resultados obtenidos
directamente del paciente y no los evaluados por el médico
tratante o el personal del estudio.
ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA PARA LA
IDENTIFICACIÓN DE LOS ESTUDIOS
Se realizó una búsqueda en MEDLINE desde 1966 hasta enero
de 2004, mediante el término MeSH "headache" (expandido)
y la estrategia de búsqueda para identificar ensayos controlados
aleatorios descrita por Robinson (Robinson 1998). Los términos
"headache", "tension-type headache", "muscle contraction",
"muscle tension" y "migraine", así como aquellos relacionados
con los ISRS de interés, se utilizaron en una búsqueda en el
Registro Cochrane Central de Ensayos Controlados (Cochrane
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Central Register of Controlled Trials - CENTRAL), Número
4, 2003.
También se hicieron búsquedas en EMBASE, PsycLIT y
PsycINFO (hasta mayo 2003). Se realizó una búsqueda manual
en la publicación periódica Headache Quarterly, desde 1990
hasta junio de 2003. Las estrategias adicionales para la
identificación de ensayos incluyeron búsquedas en las listas de
referencias de los artículos de revisión y de los estudios
incluidos, búsqueda de libros referidos a la cefalea, consultas
con expertos en el campo de la cefalea, contacto con los autores
de los informes de los ensayos y con las compañías
farmacéuticas.
La estrategia de búsqueda para MEDLINE (adaptada a partir
de Robinson 1998) fue:
1 randomized controlled trial.pt.
2 controlled clinical trial.pt.
3 Randomized Controlled Trials/
4 Random Allocation/
5 Double-Blind Method/
6 Single-Blind Method/
7 or/1-6
8 Animal/ not Human/
9 7 not 8
10 clinical trial.pt.
11 explode Clinical Trials/
12 (clinic$ adj25 trial$).tw.
13 ((singl$ or doubl$ or trebl$ or tripl$) adj (mask$ or
blind$)).tw.
14 placebos/
15 placebo$.tw.
16 random$.tw.
17 Research Design/
18 (latin adj square).tw.
19 or/10-18
20 19 not 8
21 20 not 9
22 Comparative Study/
23 explode Evaluation Studies/
24 Follow-Up Studies/
25 Prospective Studies/
26 (control$ or prospectiv$ or volunteer$).tw.
27 Cross-Over Studies/
28 or/22-27
29 28 not 8
30 29 not (9 or 21)
31 9 or 21 or 30
32 exp Fluoxetine/
33 exp Sertraline/
34 exp Fluvoxamine/
35 exp Paroxetin/
36 exp Citalopram/
37 Citalopram.tw.
38 Fluoxetine.tw.
39 Fluoxetine.mp.
40 Sertraline.tw.
41 Sertraline.mp.
42 Fluvoxamine.tw.
43 Fluvoxamine.mp.
44 Paroxetin.tw.
45 Paroxetine.tw.
46 Paroxetine.mp.
47 Citalopram.mp.
48 exp migraine/
49 exp headache/
50 migraine.mp.
51 headache.mp.
52 muscle contraction headach$.tw.
53 muscle tension headach$.tw.
54 tension headach$.tw.
55 tension type headach$.tw.
56 or/32-47
57 or/48-55
58 56 and 57
MÉTODOS DE LA REVISIÓN
Eligibility
Dos autores de la revisión juzgaron de forma independiente si
los ensayos cumplían con los criterios de inclusión y exclusión.
Los desacuerdos se resolvieron mediante discusión con un tercer
autor. Los autores de esta revisión no estuvieron cegados en
cuanto al nombre de los autores de los estudios, las instituciones,
la revista de publicación o los resultados.
Extracción de los datos
Dos autores extrajeron de forma independiente los datos de los
informes originales referidos a los pacientes (edad, sexo, tipo
de cefalea, duración de la enfermedad, depresión y otras
enfermedades psiquiátricas coexistentes y fármacos
concomitantes), las intervenciones (tipo de fármaco, vía de
administración y dosificación), los resultados, los eventos
adversos y los retiros, y los volcaron a formularios en papel
especialmente diseñados, probados con anterioridad. Los
desacuerdos se resolvieron mediante discusión con un tercer
autor.
Cuando los resultados se presentaron en forma dicotómica
(éxito/fracaso) se exigió que el límite para distinguir entre éxito
y fracaso fuera clínicamente significativo (por ejemplo,
reducción superior al 50% en la frecuencia o la gravedad).
Cuando los datos de los resultados se presentaron en una escala
ordinal, se seleccionó un límite basado en la definición de
mejoría clínicamente significativa y se convirtieron los datos
a la forma dicotómica. Si los datos categóricos no podían
convertirse en resultados dicotómicos que cumplieran con la
definición a priori, los mismos no se incluían en el análisis.
Para los resultados informados en una escala continua, se previó
que muchos ensayos informarían las medias pre y
postratamiento de los grupos, sin los datos de la varianza
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
asociada con dichas medias. Se intentó calcular o estimar la
varianza en base a los datos primarios o las pruebas estadísticas,
siempre que se hubieran proporcionado pruebas estadísticas o
valores de P precisos con detalles suficientes.
Cuando un ensayo usó las puntuaciones pre y postratamiento
para calcular la puntuación de cambio para cada paciente y
luego éstas para calcular la puntuación media de cambio del
grupo, se realizó el registro y análisis de las últimas. Si sólo se
disponía de los datos postratamiento, los mismos se utilizaron
en base a la confianza en la asignación para lograr la similitud
entre los grupos.
Evaluación de la calidad metodológica
La calidad metodológica se evaluó según lo recomendado por
el Manual del Revisor (Reviewers' Handbook) de la
Colaboración Cochrane (CC Handbook 2004). Sólo se
incluyeron los ensayos descritos como aleatorios (categorías A
o B del manual). La validez interna de los ensayos individuales
se evaluó mediante la escala de Jadad y cols. (Jadad 1996) y
un enfoque de componente único.
Resumen de los resultados
Para evaluar la eficacia, se extrajeron los datos brutos de los
resultados de interés (las medias y las desviaciones estándar
para los resultados continuos y el número de eventos para los
resultados dicotómicos) cuando estuvieron disponibles en los
informes publicados. El objetivo inicial de la revisión fue
combinar estadísticamente los resultados de los estudios
individuales sobre una base por intención de tratar
(intention-to-treat). Sin embargo, muy pocos estudios
presentaron los datos necesarios y, por consiguiente, los estudios
se han analizado sobre una base por protocolo (ver a
continuación "Calidad metodológica de los estudios incluidos").
Resultados dicotómicos
Para los resultados dicotómicos, se calcularon los odds-ratios
(OR) de cada ensayo, junto con los intervalos de confianza del
95%. Para la interpretación de los datos combinados se
seleccionó un modelo de efectos aleatorios, ya que había una
gran heterogeneidad clínica entre los ensayos (Thompson 2001).
Cuando fue posible, se calculó el número necesario a tratar
(NNT), aunque no sucedió con frecuencia debido al gran
número de comparaciones estadísticamente no significativas.
Se combinaron los retiros y los abandonos al final del estudio
de todos los ensayos, y se calcularon los OR mediante el método
de Peto (Deeks 2001). Se analizó la toxicidad según el total de
los retiros debidos a los eventos adversos. Cuando fue posible,
se calculó el número necesario para dañar (NND).
Resultados continuos
Cuando los resultados se midieron en escalas estándar, se
calculó la diferencia de medias ponderada (DMP) mediante un
modelo de efectos aleatorios. Sin embargo, cuando se utilizaron
diferentes escalas para medir el mismo resultado o concepto,
se utilizó la diferencia de medias estandarizada (DME). Para
la interpretación de los datos combinados se seleccionó un
modelo de efectos aleatorios, debido a la gran heterogeneidad
clínica entre los ensayos (Thompson 2001).
Análisis de subgrupos
Hubo dos análisis de subgrupos posibles:
(1) Ensayos en los cuales los pacientes estaban deprimidos
(determinado según una escala de calificación o una entrevista
clínica) versus aquellos cuyos pacientes no estaban deprimidos;
(2) Ensayos que incluían a los diversos ISRS por separado.
DESCRIPCIÓN DE LOS ESTUDIOS
Informes excluidos
Se consideró que 47 informes de estudios eran potencialmente
pertinentes y se obtuvo el texto completo de cada uno de ellos.
Se excluyeron 32 artículos porque no cumplían con los criterios
de inclusión (ver tabla "Características de los estudios
excluidos"). Los motivos más frecuentes de la exclusión fueron
los siguientes: 12 eran ensayos no aleatorios; nueve eran
artículos de revisión; y cuatro eran informes de casos. Un
informe (Saper 1994) se excluyó porque era imposible separar
los datos sobre los pacientes con migraña de aquellos sobre los
pacientes con cefalea diaria crónica. Este estudio se incluirá en
una actualización de esta revisión, si pueden obtenerse los datos
individuales. Otro informe (Bussone 1991) también se excluyó
porque unió los datos de los pacientes con migraña y de aquellos
con cefalea tensional crónica. Se estableció contacto con los
autores, que confirmaron que los datos del estudio y los análisis
ya no están disponibles. Finalmente, se excluyeron cinco
estudios debido a que la licencia del ISRS evaluado
(femoxetina) fue cancelada por las compañías farmacéuticas
(comunicación de la compañía, Knoll, febrero de 1988, y
Martec, febrero de 1990) (Andersson 1981; Kangasniemi 1983;
Orholm 1986; Sjaastad 1983; Zeeberg 1981).
Otros dos estudios están publicados en ruso y se está a la espera
de su traducción y evaluación completa. (Amelin 2000;
Voznesenskaia 1999).
Informes incluidos
Trece estudios cumplieron los criterios de inclusión (Adly 1992;
Bank 1994; Bendtsen 1996; Boz 2003; C. d'Amato 1999a;
Krymchantowski 2002; Landy 1999; Langemark 1993; Manna
1994; Oguzhanoglu 1999; Polisca 1992; Steiner 1998; Walker
1997). Todos se publicaron entre 1991 y 2003. Cuatro estudios
incluyeron sólo pacientes con migraña (Adly 1992; Bank 1994;
C. d'Amato 1999a; Steiner 1998); cinco incluyeron pacientes
con cefalea tensional crónica solamente (Bendtsen 1996; Boz
2003; Langemark 1993; Manna 1994; Walker 1997); uno
incluyó pacientes con migraña, cefalea tensional crónica y
cefalea tensional episódica (Oguzhanoglu 1999); y dos
incluyeron pacientes con cefalea diaria crónica
(Krymchantowski 2002; Polisca 1992). En el estudio de Polisca
1992, la cefalea crónica subyacente era la migraña, con ataques
de cefalea tensional episódica. Krymchantowski 2002 consideró
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pacientes con migraña transformada en cefalea diaria crónica
debido al abuso de medicación sintomática.
exclusión de los pacientes con afecciones neurológicas o
psiquiátricas, o en tratamiento con fármacos antidepresivos.
Todos los estudios incluidos tenían un diseño de grupos
paralelos, con excepción de Bendtsen 1996 y Langemark 1993,
que eran estudios cruzados (crossover). En Bendtsen 1996 se
estudiaron dos intervenciones activas (citalopram y
amitriptilina) y un control con placebo. En este estudio los
pacientes se trataron durante un período de ocho semanas con
cada tratamiento, con un período de lavado de dos semanas
entre ellos. No se produjeron efectos de arrastre ni de período
de tiempo. Por consiguiente, este estudio se analizó como si
fuera un ensayo de grupos paralelos, mediante la combinación
de los datos de todos los períodos de tratamiento. En Langemark
1993 se utilizó un diseño cruzado (crossover) condicionado a
la respuesta: sólo los pacientes que no respondían al tratamiento
o aquellos con eventos adversos intolerables se cruzaron al
tratamiento alternativo, sin un período de lavado de por medio.
Dado que los ISRS son agentes de acción prolongada, se
consideró que los efectos de "arrastre" y de "período" afectaban
potencialmente los resultados de este ensayo. Por lo tanto, sólo
se han empleado los datos del primer período del cruzamiento
(crossover). En siete estudios se proporcionó una descripción
de un período de lavado inicial ("run-in") de cualquier fármaco
preventivo previo (Adly 1992; Bank 1994; Bendtsen 1996; C.
d'Amato 1999a; Landy 1999; Manna 1994; Steiner 1998).
Tamaño del grupo de tratamiento
El número promedio de pacientes asignados al azar en los
estudios incluidos fue de 49, y varió de 27 (Landy 1999) a 90
(Boz 2003 ). Se perdieron 111 pacientes (17,5%) durante el
seguimiento. En dos estudios el porcentaje de pérdidas durante
el seguimiento fue del 20% o más, (Bank 1994; Langemark
1993); en tres estudios fue superior al 30% (Krymchantowski
2002; Steiner 1998; Walker 1997); y en dos estudios fue
superior al 40% (Adly 1992; Landy 1999).
La duración promedio de los estudios fue de 12 semanas, con
un rango de ocho (Adly 1992; Bendtsen 1996; Manna 1994) a
24 semanas (C. d'Amato 1999a). Dos ensayos fueron
multicéntricos (Steiner 1998; Walker 1997).
Sujetos de los estudios
Se reclutó un total de 636 pacientes a partir de 13 ensayos. Se
incluyeron más mujeres (454; 71,4%) que hombres (163;
25,6%). No se informó el sexo para 19 abandonos (3%) de dos
estudios (Adly 1992, Oguzhanoglu 1999). La media de edad
de los pacientes osciló entre 34 (Adly 1992; Bank 1994) y 43,5
(Polisca 1992).
Doscientos cuarenta y cinco pacientes (38,5%) tenían migraña,
(Adly 1992; Bank 1994; C. d'Amato 1999a; Landy 1999;
Oguzhanoglu 1999; Steiner 1998); 271 (42,6%) tenían cefalea
tensional crónica, (Bendtsen 1996; Boz 2003; Langemark 1993;
Manna 1994; Oguzhanoglu 1999, Walker 1997); 21 (3,3%)
tenían cefalea tensional episódica (Oguzhanoglu 1999); y 99
(15,6%) tenían cefalea diaria crónica (Krymchantowski 2002;
Polisca 1992). Tres estudios (Adly 1992, Manna 1994; Walker
1997) incluyeron un grupo de pacientes deprimidos, pero sólo
un estudio (Walker 1997) comparó pacientes deprimidos y no
deprimidos. Se reclutó un total de 47 individuos deprimidos
(7,4% de los 636 pacientes asignados al azar entre todos los
estudios). En los estudios de Bendtsen 1996, Boz 2003 y
Oguzhanoglu 1999 se excluyó claramente a los pacientes
deprimidos. En C. d'Amato 1999a, Krymchantowski 2002,
Landy 1999 y Steiner 1998 se indicó de forma más general la
Comparación y regímenes de ISRS
Cinco estudios compararon ISRS con placebo (fluoxetina 4:
Adly 1992; C. d'Amato 1999a; Polisca 1992; Steiner 1998;
sertralina 1: Landy 1999). Siete estudios compararon ISRS
(fluvoxamina 2: Bank 1994; Manna 1994; fluoxetina 3:
Krymchantowski 2002; Oguzhanoglu 1999; Walker 1997;
paroxetina 1: Langemark 1993, sertralina 1: Boz 2003) con
otros fármacos antidepresivos (amitriptilina 4: Bank 1994; Boz
2003; Krymchantowski 2002; Oguzhanoglu 1999; desipramina
1: Walker 1997; mianserina 1: Manna 1994; sulpirida 1:
Langemark 1993). Un estudio cruzado (cross-over) (Bendtsen
1996) comparó un ISRS (citalopram) con amitriptilina y
placebo. Krymchantowski 2002 comparó un régimen de
fluoxetina más amitriptilina con amitriptilina sola. No se
identificó ningún estudio que comparara a los ISRS con algún
tratamiento farmacológico que no fuera un antidepresivo o con
un tratamiento no farmacológico (conductual o fisioterapia).
En la mayoría de los estudios la dosis del ISRS o del fármaco
de comparación (es decir, un antidepresivo tricíclico) se
aumentó progresivamente durante las dos primeras semanas de
tratamiento (Bendtsen 1996; Boz 2003; Krymchantowski 2002;
Langemark 1993; Manna 1994; Oguzhanoglu 1999; Walker
1997). En los siete estudios que utilizaron fluoxetina, la dosis
diaria inicial varió de 8 a 20 mg/día y la dosis promedio fue de
20 mg/día en cinco estudios y de 40 mg/día en los otros dos
(Krymchantowski 2002 y Steiner 1998). Para los otros ISRS,
las dosis promedio fueron, respectivamente: citalopram 20
mg/día (Bendtsen 1996), paroxetina 30 mg/día (Langemark
1993), sertralina mg/día (Boz 2003; Landy 1999), y fluvoxamina
50 mg/día (Bank 1994) ó 100 mg/día (Manna 1994). En los
estudios que usaron amitriptilina como fármaco de comparación,
la dosis promedio varió entre 25 mg/día (Bank 1994; Boz 2003)
y 75 mg/día (Bendtsen 1996). Para los otros fármacos activos
de comparación, las dosis promedio fueron, respectivamente:
mianserina 60 mg/día (Manna 1994), desipramina (Walker
1997), y sulpirida 400 mg/día (Langemark 1993).
Patrocinio de los estudios
Siete estudios no proporcionaron ninguna información acerca
del patrocinio económico (Adly 1992; Bank 1994; C. d'Amato
1999a; Langemark 1993;Manna 1994; Oguzhanoglu 1999;
Polisca 1992). Tres ensayos indicaron el financiamiento total
o parcial por parte de los fabricantes del ISRS evaluado
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
(Bendtsen 1996; Steiner 1998; Walker 1997). Un ensayo recibió
apoyo de una organización de beneficencia (Landy 1999), y
otros dos afirmaron que no recibieron ningún apoyo económico
ni de otro tipo (Boz 2003; Krymchantowski 2002).
País de origen e idioma de publicación
VerFigure 01. Un estudio se realizó en Brasil (Krymchantowski
2002), dos en Dinamarca (Bendtsen 1996; Langemark 1993),
tres en Italia (C. d'Amato 1999a; Manna 1994; Polisca 1992),
dos en Turquía (Boz 2003; Oguzhanoglu 1999), uno en Hungría
(Bank 1994), dos en EE.UU. (Adly 1992; Landy 1999), y dos
en el Reino Unido (Steiner 1998; Walker 1997). El único trabajo
incluido en un idioma diferente al inglés se publicó en Italiano
(Polisca 1992).
Figure 01
CALIDAD METODOLÓGICA
Resumen
La mayoría de los ensayos incluidos presentó deficiencias
metodológicas o en la descripción de la información. El método
de asignación al azar no se describió adecuadamente en ninguno
de los informes de los ensayos incluidos, ya sea en cuanto a la
generación o al ocultamiento de la secuencia de las
asignaciones. La puntuación promedio de Jadad fue de 3,2
(rango de 2 a 4) para una puntuación máxima posible de 5
(verTabla 01, "Evaluación de la calidad metodológica: escala
de Jadad"). En seis de diez ensayos se presentó una descripción
adecuada del cegamiento (Bendtsen 1996; C. d'Amato 1999a;
Krymchantowski 2002; Langemark 1993; Steiner 1998; Walker
1997). Los abandonos y retiros se informaron satisfactoriamente
en todos los ensayos, con excepción del de Manna 1994, en el
que resultó incierto si hubo algunos retiros después de la
asignación al azar. Se sabe que la influencia de la calidad
metodológica sobre el efecto del tratamiento es con frecuencia
difícil de evaluar, porque es posible que los detalles del método
de un ensayo no se informen totalmente. Los lectores también
deben ser conscientes de que el resumen de la escala de Jadad
confiere mayor validez a la calidad del informe que a la calidad
metodológica real (Jüni 2001). Por ejemplo, la afirmación de
la pérdida de pacientes durante el seguimiento logrará el punto
asignado a este componente, de forma independiente de cuántos
pacientes fueron excluidos. En consecuencia, las puntuaciones
de calidad logradas por un determinado estudio en la escala de
Jadad no siempre coincidieron con la impresión subjetiva de
los revisores sobre la calidad de los mismos. Estas deficiencias
en aspectos de la calidad y descripción de la información son
más significativas si se considera que siete de los 13 estudios
incluidos se publicaron después de la publicación de la
declaración del CONSORT en 1996 (Begg 1996). Ninguno de
estos estudios logró la puntuación máxima de 5, correspondiente
a la información completa sobre los componentes metodológicos
clave, básicos de un ensayo (asignación al azar, doble ciego,
abandonos/retiros).
Diez de los estudios no intentaron especificar el método de
asignación al azar (Bank 1994; Bendtsen 1996; C. d'Amato
1999a; Krymchantowski 2002; Landy 1999; Langemark 1993;
Oguzhanoglu 1999; Steiner 1998; Walker 1997). En un estudio
(Adly 1992), el esquema de asignación al azar fue controlado
por la farmacia, sin otra información. En otro estudio se
menciona que se ocultó la secuencia de asignación, sin otra
información (Polisca 1992). En el estudio de Bendtsen 1996 la
asignación al azar se realizó en bloques de seis pacientes, sin
especificar el método usado. Para el estudio de Boz 2003, se
pudo establecer contacto con los autores y obtener información
adicional: la generación de la secuencia se realizó mediante un
programa de computación (no especificado), y no se intentó
ocultar la asignación de los pacientes.
Un estudio (Walker 1997) fue con cegamiento simple (del
cuidador), y fue el único en el que los investigadores también
informaron el mantenimiento del cegamiento. Dos ensayos
adoptaron un diseño abierto (Boz 2003; Oguzhanoglu 1999),
y uno no proporcionó ninguna información acerca del doble
ciego (Polisca 1992). En cinco estudios se describió que el
tratamiento de control era indistinguible de la intervención de
prueba (Bendtsen 1996; C. d'Amato 1999a; Krymchantowski
2002; Langemark 1993; Steiner 1998). Aunque en el estudio
de Langemark 1993 se indicó que era doble ciego y que los
fármacos tenían una apariencia idéntica, los dos brazos
recibieron un número diferente de comprimidos cada día.
Ninguno de los estudios empleó investigadores independientes
para monitorizar los eventos adversos y evaluar los resultados
de eficacia. Dado que los eventos adversos entre dos fármacos
pueden ser diferentes, la probabilidad de que los investigadores
que evalúan los resultados no tengan el cegamiento adecuado
es mayor en los ensayos que comparan dos tratamientos.
Existen dudas específicas acerca de un estudio (Polisca 1992),
que informó resultados sumamente positivos a favor de la
fluoxetina, pero que se caracterizó por una falta general de
detalles en la información. Estas inquietudes incluyen: (1) la
ausencia de pruebas claras de que los pacientes fueran realmente
asignados al azar; (2) El 100% de los pacientes (n = 60)
completó el estudio; (3) la descripción insuficiente del análisis
estadístico adoptado y (4) la presentación de medias y
desviaciones estándar idénticas para dos resultados diferentes
(frecuencia y uso de fármacos sintomáticos/analgésicos).
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Cuestiones estadísticas
Tamaño de las muestras y poder estadístico
El tamaño de la muestra se basó en cálculos previos del poder
estadístico sólo en un ensayo (Steiner 1998). En dos ensayos
hubo exclusiones antes del tratamiento (Manna 1994; Steiner
1998). La mayoría de los estudios fueron de tamaño pequeño.
La mediana del tamaño de la muestra fue de 50 pacientes
asignados al azar (rango intercuartil de 39 a 53). La tasa
promedio de abandonos fue del 20% de todos los pacientes
asignados al azar y, por consiguiente, el tamaño real de la
muestra en los estudios fue mucho más pequeño. El tamaño
pequeño de la muestra se relaciona con errores de tipo 2 (Altman
1990; Hotopf 1997; Hotopf 1999). Si la mediana del número
de pacientes asignados al azar es de 25 por brazo del ensayo,
y un quinto de los individuos abandonan el estudio, entonces
el análisis completo sólo incluirá a 20 pacientes por grupo.
Estos estudios carecen del poder estadístico para detectar
diferencias incluso muy importantes entre el fármaco y el
placebo o entre dos tratamientos diferentes. Si se supone, por
ejemplo, que los antidepresivos tricíclicos reducen la frecuencia
de los ataques de cefalea en un 50%, una reducción de sólo el
30% con los ISRS sería una diferencia de interés para el médico.
Para detectar tal diferencia con un poder estadístico del 80% y
un intervalo de confianza del 95% en una prueba de dos colas,
se necesitarían 103 individuos en cada brazo del ensayo.
Ninguno de los ensayos aquí considerados podría detectar dicha
diferencia. Aún si se aumentara la diferencia entre los dos
tratamientos a un 40%, se necesitaría que 25 pacientes
finalizaran el ensayo en cada grupo. Sólo tres de los ensayos
incluidos podrían detectar tal diferencia.
Comparaciones múltiples
La falta de poder estadístico se refleja en el uso de un gran
número de escalas de calificación para medir los resultados.
Además, la mayoría de los ensayos analizó los múltiples
resultados en numerosos intervalos temporales diferentes (cuatro
semanas, ocho semanas, etc.), lo que aumentó exponencialmente
el número de comparaciones. La realización de comparaciones
múltiples genera con facilidad errores de tipo I, mediante los
cuales se logra significación estadística en medidas específicas
con cifras pequeñas (Thornley 1998). Aún cuando se consideró
un solo intervalo de tiempo por ensayo, se realizó un total de
47 comparaciones entre los 13 ensayos, con una mediana de 4
(rango de 1 a 6). Si se consideran todos los intervalos
temporales, se calcularon más de 100 comparaciones. Solamente
en dos estudios (Bendtsen 1996; Boz 2003) se indicó que se
había utilizado alguna forma de corrección para las pruebas
múltiples (corrección de Bonferroni). La cantidad de hallazgos
presentados dará lugar entonces a resultados significativos
engañosos, que aparecen por azar. También existen algunas
inquietudes en cuanto a la relevancia clínica de algunas de las
escalas y subescalas utilizadas. Por ejemplo, nueve estudios
intentaron medir algún índice de cefaleas mediante ocho escalas
diferentes, ninguna de las cuales estaba validada en estudios
anteriores.
Análisis del tipo intención de tratar ("intention-to-treat
analysis")
Diez estudios no intentaron realizar ningún tipo de análisis por
intención de tratar (intention-to-treat analysis). De hecho, el
número de pacientes en el análisis final, cuando se informó,
rara vez coincidió con aquel informado al inicio. Sólo dos
estudios (C. d'Amato 1999a; Polisca 1992) analizaron a los
pacientes sobre la base del grupo al que se asignaron, pero esto
se relacionó con el hecho que no hubo abandonos en ninguno.
El estudio de Manna 1994 no especificó el número de pérdidas.
Como resultado, los estudios se han analizado sobre una base
por protocolo.
Informe del análisis estadístico
En cuatro estudios se informaron sólo las comparaciones dentro
de los grupos (Bank 1994; C. d'Amato 1999a; Landy 1999;
Walker 1997). En dichos estudios se pierden las ventajas de
asignar al azar a los pacientes, lo que transforma a estos ensayos
controlados aleatorios en algún tipo de series de casos de tiempo
interrumpido (Cook 1979). En seis estudios no se presentaron
las medidas de variabilidad entre los dos brazos. En cuatro
estudios se registraron otros problemas estadísticos, como el
uso de una cola unilateral en los análisis (Manna 1994; Steiner
1998) y el uso de la prueba de Student en lugar de la prueba t
para muestras apareadas.
RESULTADOS
Cuando fue posible, para cada resultado de eficacia se
consideraron los resultados en dos puntos temporales diferentes
del seguimiento en la misma tabla de MetaView (8 y 12
semanas). Los eventos adversos se incluyen en los diagramas
con y sin relación a los subgrupos de diagnóstico de cefalea.
Como se informó más arriba (ver"Descripción de los estudios"),
cuatro de los estudios incluidos reclutaron sólo pacientes con
migraña (Adly 1992; Bank 1994; C. d'Amato 1999a; Steiner
1998); cinco incluyeron pacientes con cefalea tensional crónica
solamente (Bendtsen 1996; Boz 2003; Langemark 1993; Manna
1994; Walker 1997); uno incluyó pacientes con migraña, cefalea
tensional crónica y cefalea tensional episódica (Oguzhanoglu
1999); y dos incluyeron pacientes con cefalea diaria crónica
(Krymchantowski 2002; Polisca 1992).
Migraña
Seis estudios incluyeron pacientes con migraña: cuatro de ellos
compararon un ISRS con placebo (fluoxetina: Adly 1992; C.
d'Amato 1999a; Steiner 1998; sertralina: Landy 1999), y dos,
compararon un ISRS con otro antidepresivo (fluoxetina versus
amitriptilina, Oguzhanoglu 1999; fluvoxamina versus
amitriptilina, Bank 1994).
ISRS versus placebo
De los cuatro ensayos que compararon un ISRS con placebo,
uno de ellos (Steiner 1998) informó los datos continuos sobre
diversos resultados de eficacia, pero ningún dato de la varianza;
por lo tanto, no pudo incluirse en los análisis de MetaView.
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Ninguno de los cuatro ensayos informó datos sobre la duración
de la cefalea, los días de ausentismo en el trabajo, la calidad de
vida o la relación costo-efectividad.
Frecuencia de la cefalea
Steiner 1998 fue el único ensayo que consideró este resultado,
ya que evaluó los cambios respecto del valor inicial tanto en
(i) el número de ataques por mes (corregido a 28 días) como
en (ii) el número de días con migraña por mes (corregido a 28
días). Para el número de ataques por mes, no hubo ninguna
diferencia significativa entre la fluoxetina y el placebo después
de dos meses de tratamiento: la frecuencia promedio disminuyó
de 3,3 a 1,8 con la fluoxetina, y de 4,1 a 2,4 con el placebo (no
se informaron valores de F ni de P). Después de tres meses de
tratamiento, la fluoxetina fue significativamente mejor que el
placebo (frecuencia promedio 1,6 versus 3,0 respectivamente;
F = 4,55; P = 0,041). Para el número de días con migraña por
mes, los resultados se presentaron sólo para los tres meses. No
hubo diferencias significativas entre la fluoxetina y el placebo:
el número promedio de días con migraña disminuyó de 7,2 a
4,1 con la fluoxetina, y de 8,8 a 6,6 con el placebo (no se
informaron valores de F ni de P).
Índice de cefalea
Tres ensayos proporcionaron datos en un formato sin
ambigüedades (Adly 1992; C. d'Amato 1999a; Landy 1999).
Adly 1992 utilizó una puntuación de la migraña basada en los
diarios de los pacientes, que combinó un registro subjetivo de
la intensidad y la duración de la cefalea con la cantidad de
medicación utilizada para terminar el ataque. Se calcularon las
puntuaciones para cada día y se sumaron para cada período de
dos semanas. El tratamiento finalizó después de ocho semanas.
C. d'Amato 1999a calculó un Índice Total de Dolor (Pain Total
Index - PTI), mediante la combinación de la intensidad del dolor
y las horas con cefalea por mes. El algoritmo fue el siguiente:
PTI = (D1 x 1) + (D2 x 2) + (D3 x 3), donde 1, 2 y 3 son niveles
de intensidad del dolor, y D1, D2 y D3 son las horas con cefalea
por mes, con intensidad de 1, 2 y 3, respectivamente. El
tratamiento finalizó después de 24 semanas. Landy 1999 calculó
un índice de cefalea definido como la suma del producto de
cada nivel de intensidad (1 a 3: desde dolor leve sin
consecuencias hasta dolor intenso que impide cualquier
actividad) por la duración (en horas) a cada nivel de dolor (D1
a D3). El tratamiento finalizó después de ocho semanas.
Los tres estudios aportaron datos para el análisis a las ocho
semanas (Comparación Nº 01 01 01): la DME combinada, con
un modelo de efectos aleatorios, fue de -0,14 (IC del 95%: -0,57
a 0,30), la cual no es estadísticamente significativa. Para el
análisis a las 12 semanas, sólo C. d'Amato 1999a presentó datos
(Comparación Nº 01 01 02): la DME fue -0,32 (IC del 95%:
-0,88 a 0,25), la cual tampoco fue estadísticamente significativa.
Gravedad de la cefalea
Sólo Steiner 1998 informó datos sobre esta medida de resultado.
Los investigadores usaron una escala de tres puntos (1 = leve,
2 = moderada, 3 = grave) y la Patient's Global Impression of
Disease Severity (escala de Impresión Global del Paciente de
la Gravedad de la Enfermedad), una escala analógica visual de
100 mm, para medir la gravedad de la cefalea. Después de tres
meses de tratamiento, no hubo ninguna diferencia significativa
entre los dos grupos con la escala de tres puntos (puntuaciones
promedio al inicio y a los tres meses: 1,7 y 1,9 con fluoxetina;
1,7 y 1,7 con placebo), pero las reducciones en la escala Patient's
Global Impression of Disease Severity fueron significativamente
mayores con la fluoxetina a los dos meses (F = 5,75; P = 0,033)
y a los tres meses (F = 3,83; P = 0,060). Las puntuaciones
promedio fueron las siguientes:
Fluoxetina:
Al inicio: 51.3
2 meses: 28.3
3 meses: 23.8
Placebo:
Al inicio: 56.2
2 meses: 49.2
3 meses: 40.9
Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos
Sólo Steiner 1998 evaluó el uso agudo de fármacos. El número
promedio de dosis por ataque aumentó levemente en ambos
grupos desde el inicio hasta los tres meses, de 2,4 a 2,9 con la
fluoxetina y de 2,0 a 2,3 con el placebo. No hubo diferencias
significativas entre ambos grupos (no se informaron valores de
F ni de P).
Mejoría en el estado de ánimo
Sólo Adly 1992 informó datos sobre esta medida de resultado.
Los pacientes se evaluaron antes y después del tratamiento
mediante la Zung Depression Rating Scale (Escala de
calificación de la depresión de Zung). Seis de los nueve
pacientes en el grupo de fluoxetina tuvieron diagnóstico de
depresión, mientras que cuatro de los nueve en el grupo de
placebo recibieron el mismo diagnóstico. Después de ocho
semanas de tratamiento, no hubo diferencias significativas entre
los dos grupos en la puntuación promedio de la Zung Depression
Rating Scale (DMP -6,11; IC del 95%: -15,93 a 3,71;
Comparación Nº 01 02).
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del
tratamiento debido a cualquier motivo
Los cuatro ensayos incluidos (Adly 1992; C. d'Amato 1999a;
Landy 1999; Steiner 1998) contribuyeron a este análisis
(Comparación No. 01 03). Los ensayos incluyeron a 161
pacientes, de los cuales 86 recibieron un ISRS y 75, un placebo.
De los pacientes que recibieron un ISRS, el 29,1% (25) se retiró
del tratamiento, en comparación con el 26,7% (20) de aquellos
que recibieron placebo. No hubo ninguna diferencia significativa
entre los dos tratamientos (OR de Peto 1,49; IC del 95%: 0,70
a 3,16).
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del
tratamiento debido a los eventos adversos
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Los mismos cuatro ensayos aportaron datos para este análisis
(Comparación Nº 01 04). De los pacientes que recibieron un
ISRS, el 7,0% (6/86) se retiró del tratamiento debido a eventos
adversos, comparado con el 6,7% (5/75) de aquellos que
recibieron placebo. Nuevamente, tampoco hubo ninguna
diferencia significativa entre los dos tratamientos (OR de Peto
1,25; IC del 95%: 0,36 a 4,35). Las razones de los retiros se
describen para cada estudio en la tabla "Características de los
estudios incluidos".
Eventos adversos leves
El número de pacientes con efectos adversos leves se informó
en dos estudios (Adly 1992; C. d'Amato 1999a). En el estudio
de Adly 1992, 3/16 pacientes tratados con fluoxetina y 3/16
tratados con placebo presentaron efectos secundarios leves (con
fluoxetina: insomnio y ansiedad, sensaciones extrañas en la
piel, excitación e insomnio; con placebo: insomnio y ansiedad,
debilidad, trastornos del sueño). En el estudio de C. d'Amato
1999a, 8/32 pacientes que recibían fluoxetina y 3/20 de aquellos
con placebo presentaron eventos adversos leves (con fluoxetina:
pirosis, astenia, excitación, insomnio; con placebo: astenia,
somnolencia). No hubo diferencias significativas entre ambos
tratamientos (OR 1,46; IC del 95%: 0,47 a 4,52; Comparación
Nº 01 05).
ISRS versus otro fármaco activo
Dos estudios compararon un ISRS con otro fármaco activo en
pacientes con migraña. Los tratamientos de comparación fueron
fluoxetina versus amitriptilina (Oguzhanoglu 1999) y
fluvoxamina versus amitriptilina (Bank 1994). Oguzhanoglu
1999 no informó ningún dato cuantitativo que se pudiera utilizar
en el análisis de esta revisión. Ningún estudio informó datos
sobre el uso de fármacos sintomáticos/analgésicos, los días de
ausentismo en el trabajo, la calidad de vida, la mejoría del estado
de ánimo, o la relación costo-efectividad.
Frecuencia de la cefalea
Este resultado se consideró en dos estudios (Bank 1994;
Oguzhanoglu 1999). Bank 1994 utilizó una medida de
frecuencia denominada Headache Unit Index (HUI) (Índice de
Unidad de Cefalea), definida como el número de ataques de
cefalea dividido por el número de días del período entre las
consultas. El autor presentó sólo los análisis dentro de los grupos
e informó que el HUI disminuyó significativamente desde el
inicio hasta el final del tratamiento (tres meses) tanto con la
fluvoxamina como con la amitriptilina. El análisis de la revisión
no encontró ninguna diferencia significativa entre los dos
tratamientos para el HUI promedio a los tres meses (DMP -0,02;
IC del 95%: -0,05 a 0,01; Comparación Nº 02 01 01).
Oguzhanoglu 1999 describió sólo el análisis dentro de los
grupos y no informó datos cuantitativos. Los investigadores
indicaron que no encontraron ninguna reducción significativa
en la frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea por
mes) a los tres meses, en los pacientes con migraña (n = 15)
que recibieron ya sea fluoxetina o amitriptilina.
Índice de cefalea
Sólo Bank 1994 proporcionó datos de una forma sin
ambigüedades. Se usaron dos índices diferentes; los revisores
prefirieron el que incorporó la frecuencia. Éste se denominó
sencillamente Headache Index (HI) (Índice de Cefalea) y se
definió como el número de ataques de cefalea por la gravedad
de los ataques (leve, moderada o grave), dividido por el número
de días del período entre las consultas. El autor sólo presentó
los análisis dentro de los grupos e informó que el HI disminuyó
significativamente desde el inicio hasta el final del tratamiento
(tres meses) tanto con la fluvoxamina como con la amitriptilina.
El análisis de la revisión no halló ninguna diferencia
significativa entre los dos tratamientos para el HI promedio a
los tres meses (DME -0,53; IC del 95%: -1,13 a 0,08;
Comparación Nº 02 02).
Gravedad de la cefalea
Solamente se consideró este resultado en Oguzhanoglu 1999.
Los investigadores no definieron claramente la medida de
gravedad utilizada, no informaron datos cuantitativos y sólo
evaluaron las diferencias dentro de los grupos. Los mismos
informaron que ni la fluoxetina ni la amitriptilina redujeron
significativamente la gravedad de la cefalea durante el período
de tratamiento de tres meses.
Duración de la cefalea
Solamente se consideró este resultado en Oguzhanoglu 1999.
No se informaron datos cuantitativos. Los investigadores sólo
describieron los análisis dentro de los grupos e informaron que
la fluoxetina redujo significativamente la duración de los
ataques a los dos meses (P = 0,015) y a los tres meses (P =
0,013). No se encontraron diferencias significativas dentro del
grupo de amitriptilina.
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del
tratamiento debido a cualquier motivo
Oguzhanoglu 1999 informó dos abandonos, pero no especificó
el grupo de tratamiento, de manera que sólo Bank 1994 aportó
datos para este análisis (Comparación Nº 02 03). De los
pacientes que recibieron fluvoxamina, el 15,6% (5/32) se retiró
del tratamiento, comparado con el 31,3% (10/32) de aquellos
tratados con amitriptilina; la diferencia entre los dos
tratamientos no fue estadísticamente significativa (OR de Peto
0,42; IC del 95%; IC: 0,13 a 1,34).
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del
tratamiento debido a eventos adversos
En el estudio de Bank 1994, el 9,4% de los pacientes que
recibieron fluvoxamina (3/32) se retiró del tratamiento debido
a los eventos adversos, en comparación con el 21,9% de
aquellos tratados con amitriptilina (7/32). La diferencia no fue
estadísticamente significativa (OR de Peto 0,39, IC del 95%:
0,10 a 1,50; Comparación Nº 02 04). Las razones de los retiros
se describen en la tabla "Características de los estudios
incluidos".
Eventos adversos leves
En el estudio de Oguzhanoglu 1999 los investigadores no
especificaron qué tipo de cefalea tenían los pacientes que
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
presentaron efectos adversos leves. Por lo tanto, los datos de
este estudio sólo se pudieron analizar sin tener en cuenta el
diagnóstico de la cefalea (ver más abajo y la Comparación Nº
08 03). En el ensayo de Bank 1994, el 12,5% de los pacientes
tratados con fluvoxamina (4/32) presentaron somnolencia, boca
seca, náuseas o debilidad general durante la primera semana;
y el 15,6% de los pacientes que recibieron amitriptilina (5/32)
presentó somnolencia. La diferencia entre los dos tratamientos
no fue estadísticamente significativa (OR 0,77; IC del 95: 0,19
a 3,18; Comparación Nº 02 05).
Cefalea tensional
Seis estudios reclutaron pacientes con cefalea tensional. Los
seis incluyeron pacientes que presentaban cefalea tensional
crónica; uno (Oguzhanoglu 1999) también incluyó pacientes
con cefalea tensional episódica. Un estudio comparó un ISRS
(citalopram) con placebo (Bendtsen 1996). El mismo estudio,
junto con los cinco restantes, compararon un ISRS con otro
antidepresivo, del siguiente modo:
• fluoxetina versus amitriptilina: un estudio (Oguzhanoglu
1999);
• fluoxetina versus desimipramina: un estudio (Walker
1997);
• fluvoxamina versus mianserina: un estudio (Manna 1994);
• citalopram versus amitriptilina: un estudio (Bendtsen
1996);
• paroxetina versus sulpirida: un estudio (Langemark 1993);
y
• sertralina versus amitriptilina: un estudio (Boz 2003).
Manna 1994, Oguzhanoglu 1999 y Walker 1997 proporcionaron
datos incompletos, de manera que no fue posible incluirlos en
los análisis de los datos de resultados continuos. Para Bendtsen
1996 fue posible estimar las desviaciones estándar para todos
los resultados continuos, mientras que para Langemark 1993
sólo se pudo realizar este cálculo para dos resultados: la Patient's
Global Evaluation of drug performance (Evaluación Global del
Paciente del rendimiento de los fármacos) y la Observer's Global
Evaluation of drug performance (Evaluación Global del
Observador del rendimiento de los fármacos). Ninguno de los
seis estudios informó datos sobre los días de ausentismo en el
trabajo o la relación costo-efectividad.
ISRS versus placebo
Bendtsen 1996 fue el único estudio que comparó un ISRS
(citalopram) con placebo en pacientes con cefalea tensional.
Treinta y cuatro participantes con cefalea tensional crónica
fueron tratados con citalopram, amitriptilina y placebo en un
estudio cruzado (crossover) de tres grupos. A las ocho semanas,
se consideraron siete resultados. Los análisis de la revisión no
mostraron ninguna diferencia estadísticamente significativa
entre el citalopram y el placebo para cualquiera de estos
resultados. Los resultados fueron como sigue:
Frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea): DMP
-0,20 (IC del 95%: -3,94 a 3,54; Comparación 03-01);
Índice de cefalea: DME -0,11(IC del 95%: -0,59 a 0,36;
Comparación 03-02);
Gravedad de la cefalea: DMP -0,30 (IC del 95%: -1,13 a 0,53;
Comparación 03-03);
Duración de la cefalea (horas por día): DMP -0,07 (IC del 95%:
-2,69 a 2,55; Comparación 03-04);
Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos: DMP 1,00 (IC del
95%: -14,12 a 16,12; Comparación 03-05);
Retiros por cualquier motivo: OR de Peto 0,66 (IC del 95%:
0,11 a 3,97; Comparación 03-06);
Retiros debidos a eventos adversos: OR de Peto 0,14 (IC del
95%: 0,00 a 6,82; Comparación 03-07);
Número de pacientes con eventos adversos leves: OR 1,00 (IC
del 95%: 0,40 a 2,47; Comparación 03-08).
ISRS versus otro fármaco activo
Frecuencia de la cefalea
Dos estudios informaron los datos sobre la frecuencia de la
cefalea (número de días con cefalea por mes), los cuales
pudieron utilizarse en el análisis de MetaView (Bendtsen 1996;
Boz 2003). A las ocho semanas, la estimación combinada
incluyó a 152 pacientes, de los cuales 75 recibieron un ISRS
(citalopram o sertralina) y 77, un antidepresivo tricíclico
(amitriptilina). La DMP, al usar un modelo de efectos aleatorios,
fue de 0,76 (IC del 95%: -2,05 a 3,57; Comparación Nº 04 01
01), la cual no es estadísticamente significativa. Bendtsen 1996
informó que la amitriptilina redujo significativamente las tasas
de frecuencia (P = 0,01) en comparación con el placebo,
mientras que la diferencia entre el citalopram y el placebo no
fue significativa. A las 12 semanas sólo Boz 2003 informó
datos: la DMP fue de 0,80 (IC del 95%: -1,29 a 2,89;
Comparación 04 01 02), y tampoco fue estadísticamente
significativa.
Dos estudios presentaron resultados sobre la frecuencia de la
cefalea que no pudieron usarse en el análisis de MetaView.
Manna 1994 describió sólo los resultados dentro de los grupos
para la población global del estudio a las ocho semanas (tanto
la fluvoxamina como la mianserina redujeron significativamente
[P < 0,01] el número de días con cefalea), pero indicó que la
fluvoxamina fue significativamente mejor que la mianserina
para este resultado entre los pacientes no deprimidos (P < 0,05);
no se informaron datos cuantitativos. Oguzhanoglu 1999
describió sólo los análisis dentro de los grupos para los datos
sobre la frecuencia de cefalea (número de días con cefalea) y
no informó datos cuantitativos. Entre los pacientes con cefalea
tensional crónica (n = 13), la fluoxetina fue significativamente
eficaz sólo a las ocho semanas, mientras que la amitriptilina
redujo significativamente la frecuencia de la cefalea a las ocho
y también a las 12 semanas; entre los pacientes con cefalea
tensional episódica (n=19), la situación fue inversa; la fluoxetina
fue significativamente eficaz a las ocho y a las 12 semanas,
mientras que la amitriptilina redujo la frecuencia de la cefalea
sólo a las ocho semanas.
Índice de cefalea
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Dos estudios informaron los datos sobre esta medida de
resultado: Bendtsen 1996 utilizó un índice de migraña que
combinó la intensidad y la duración de la cefalea, mientras que
Boz 2003 calculó el índice de cefalea como la frecuencia de la
cefalea por la intensidad promedio por la duración, dividido
por 28 días. Solo fue posible combinar los resultados de los dos
estudios para las ocho semanas: la estimación combinada
incluyó a 152 pacientes, de los cuales 75 recibieron un ISRS
(citalopram o sertralina) y 77, un antidepresivo tricíclico
(amitriptilina). La DME con un modelo de efectos aleatorios
fue 0,42 (IC del 95%: 0,00 a 0,85), a favor del antidepresivo
tricíclico (Comparación Nº 04 02 01). Bendtsen 1996 informó
que la diferencia entre la amitriptilina y el placebo fue
estadísticamente significativa (P = 0,002) a favor de la
amitriptilina, mientras que la diferencia entre el citalopram y
el placebo no fue significativa (P = 0,68).
A las 12 semanas sólo Boz 2003 informó datos: la DME
resultante fue 0,51 (IC del 95%: 0,08 a 0,95; Comparación Nº
04 02 02), nuevamente a favor del antidepresivo tricíclico. Boz
2003 también informó el número de pacientes con una reducción
mayor al 50% del índice de cefaleas después de 12 semanas:
un número significativamente mayor de pacientes mejoraron
por encima del valor inicial en el grupo de amitriptilina que en
el grupo de sertralina (OR 0,30; IC del 95%: 0,12 a 0,75;
Comparación Nº 04 03). El NNT fue 4 (IC del 95%: 2 a 12).
Gravedad de la cefalea
Este resultado se consideró en seis estudios, pero sólo dos de
ellos (Bendtsen 1996; Boz 2003) informaron datos cuantitativos
que pudieron incluirse en el análisis de la revisión. Ambos
estudios usaron una escala de 10 puntos para evaluar la
gravedad: Bendtsen 1996 una escala ordinal y Boz 2003 una
escala analógica visual. Como ya se mencionó, fue posible
combinar los resultados sólo para las ocho semanas, y la
estimación combinada incluyó a 152 pacientes, de los cuales
75 recibieron un ISRS (citalopram o sertralina) y 77, un
antidepresivo tricíclico (amitriptilina). La DMP, cuando se
utilizó un modelo de efectos aleatorios, fue 0,32 (IC del 95%:
-0,55 a 1,19; Comparación Nº 04 04 01), la cual no fue
estadísticamente significativa. Bendtsen 1996 informó que ni
la diferencia entre el citalopram y el placebo ni entre la
amitriptilina y el placebo fueron estadísticamente significativas.
A las 12 semanas sólo Boz 2003 informó datos: la DMP
resultante fue de 1,70 (IC del 95%: 1,06 a 2,34; Comparación
Nº 04 04 02), la cual fue estadísticamente significativa a favor
de la amitriptilina.
De los cuatro estudios restantes, Walker 1997, Langemark 1993,
y Manna 1994 utilizaron escalas ordinales de 10, 5 y 3 puntos,
respectivamente, para evaluar la gravedad de la cefalea, mientras
que Oguzhanoglu 1999 no definió claramente la medida de
gravedad empleada. Walker 1997 no encontró diferencias
significativas entre la fluoxetina y la desipramina en cuanto al
cambio de la puntuación de dolor desde el inicio hasta los tres
meses; no se informaron datos cuantitativos. Langemark 1993
informó que, a las ocho semanas, las puntuaciones de gravedad
de la cefalea disminuyeron significativamente (P < 0,001) desde
los niveles iniciales con la paroxetina (cambio promedio -0,4)
y la sulpirida (cambio promedio -0,7); no hubo diferencias
significativas entre los dos tratamientos (P = 0,24). Manna 1994
describió sólo los resultados de la gravedad de la cefalea dentro
de los grupos para la población global del estudio a las ocho
semanas (la fluvoxamina y la mianserina redujeron ambas
significativamente [P < 0,01] la gravedad de la cefalea), pero
mencionó que la fluvoxamina fue significativamente mejor que
la mianserina para este resultado entre los pacientes no
deprimidos (P < 0,05); no se informaron datos cuantitativos.
Oguzhanoglu 1999 describió sólo los análisis dentro de los
grupos de los resultados para la gravedad de la cefalea, y no
presentó datos cuantitativos. Entre los pacientes con cefalea
tensional crónica (n = 13), "ningún fármaco fue eficaz contra
la intensidad del dolor". Entre los pacientes con cefalea tensional
episódica (n = 19), la fluoxetina redujo significativamente la
gravedad del dolor a las ocho semanas, pero no a las 12
semanas; La amitriptilina no tuvo un efecto significativo.
Duración de la cefalea
Este resultado se consideró en dos estudios (Bendtsen 1996;
Boz 2003). Bendtsen 1996 informó los resultados de la duración
como horas de cefalea durante cuatro semanas; los revisores
volvieron a calcular los datos como horas de cefalea por día. A
las ocho semanas, la estimación combinada incluyó a 152
pacientes, de los cuales 75 recibieron un ISRS (citalopram o
sertralina) y 77, un antidepresivo tricíclico (amitriptilina). La
DMP, al utilizar un modelo de efectos aleatorios, fue 1,26 (IC
del 95%: 0,06 a 2,45; Comparación Nº 04 05 01),
significativamente a favor de la amitriptilina. Bendtsen 1996
informó que la diferencia entre la amitriptilina y el placebo fue
estadísticamente significativa (P = 0,01), mientras que la
diferencia entre el citalopram y el placebo no fue significativa.
A las 12 semanas sólo Boz 2003 informó datos: la DMP
resultante fue 1,30 (IC del 95%: -0,39 a 2,99; Comparación Nº
04 05 02), la cual no fue estadísticamente significativa.
Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos
Este resultado se consideró en cuatro estudios, pero sólo dos
de ellos (Bendtsen 1996; Boz 2003) informaron datos
cuantitativos que pudieron incluirse en el análisis de la revisión.
A las ocho semanas, la estimación combinada incluyó a 152
pacientes, de los cuales 75 recibieron un ISRS (citalopram o
sertralina) y 77, un antidepresivo tricíclico (amitriptilina). La
DMP (dosis/cuatro semanas), con un modelo de efectos
aleatorios, fue 4,98 (IC del 95%: 1,12 a 8,84), significativamente
a favor de los antidepresivos tricíclicos (Comparación Nº 04
06 01). Bendtsen 1996 informó que la diferencia entre la
amitriptilina y el placebo fue estadísticamente significativa (P
= 0,02), mientras que la diferencia entre el citalopram y el
placebo no fue significativa. A las 12 semanas, sólo Boz 2003
informó datos, los que también favorecieron significativamente
a la amitriptilina (DMP 5,40; IC del 95%: 1,10 a 9,70;
Comparación Nº 04 06 02).
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
De los dos estudios restantes, Langemark 1993 informó que, a
las ocho semanas, el número de comprimidos de analgésicos
consumidos por día había disminuido significativamente, en
comparación con el valor inicial, con la paroxetina (cambio
promedio -0,8 comprimidos; P < 0,05) y la sulpirida (cambio
promedio -1,3 comprimidos; P < 0,005); no hubo diferencias
significativas entre los dos tratamientos (P = 0,39). Walker
1997 no informó ninguna diferencia significativa entre la
fluoxetina y la desipramina en la reducción de la ingesta de
analgésicos desde el inicio hasta los tres meses; no se
informaron datos cuantitativos.
Calidad de vida
Sólo Walker 1997 informó los datos sobre esta medida de
resultado. Los investigadores utilizaron el Medical Outcomes
Study, Short Form-36 (SF-36) (Estudio de Resultados Médicos,
Formulario Breve-36) para evaluar la calidad de vida.
Informaron que las puntuaciones del SF-36 mejoraron
significativamente a las 12 semanas en todas las subescalas,
con excepción de dos ("funcionamiento de roles - emocional"
y "funcionamiento social"), entre los pacientes que completaron
el ensayo (n = 25, ambos grupos de tratamiento combinados);
no hubo diferencias significativas entre los dos grupos de
tratamiento para este resultado. No se informó ningún valor de
P entre los grupos, y los datos cuantitativos informados no
estaban desglosados por grupo de tratamiento.
Mejoría del estado de ánimo
La mejoría del estado de ánimo depresivo se evaluó en dos
estudios, (Manna 1994; Walker 1997), ninguno de los cuales
informó datos cuantitativos utilizables. Manna 1994 evaluó a
los pacientes mediante la Zung Self-Rating Depression Scale
(Escala de calificación personal de depresión de Zung) y la
Hamilton Depression Rating Scale (Escala de calificación de
depresión de Hamilton). Al inicio, 12 de los 20 pacientes en el
grupo de fluvoxamina recibieron el diagnóstico de depresión
leve, y 13 de los 20 en el grupo de mianserina recibieron el
mismo diagnóstico. Después de ocho semanas de tratamiento,
los investigadores informaron que las puntuaciones en ambas
escalas mejoraron significativamente en ambos grupos de
tratamiento (P < 0,01), sin diferencias significativas entre ellos
para cualesquiera de las escalas (no se informaron los valores
de P). Los datos se proporcionaron sólo en forma de
histogramas, y los pacientes deprimidos no se analizaron como
un subgrupo de interés.
Walker 1997 utilizó la Hospital Anxiety and Depression Scale
(HADS) (Escala hospitalaria de ansiedad y depresión) y la
Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS)
(Escala de calificación de depresión de Montgomery y Asberg)
para evaluar a los pacientes. Según la MADRS, ocho de los 37
pacientes (22%) que ingresaron en el ensayo en ambos grupos
de tratamiento combinados, estaban deprimidos; según la
HADS, con una puntuación de corte de 20, 12 de los 37
pacientes (32%) tenían depresión. Los investigadores
informaron que las puntuaciones tanto de la MADRS como de
la HADS mejoraron significativamente a las 12 semanas entre
los pacientes que completaron el ensayo (n = 25, ambos grupos
de tratamiento combinados), y que no hubo diferencias
significativas entre los dos grupos para estos resultados. No se
informaron valores de P entre los grupos, y los datos
cuantitativos informados no estaban desglosados por grupo de
tratamiento.
Otros resultados
En el estudio de Langemark 1993 se solicitó a los pacientes que
realizaran un juicio global de cada fármaco al finalizar el
tratamiento (a las ocho semanas o al momento del retiro debido
a un evento adverso), mediante una escala ordinal de 5 puntos
(sin valor, deficiente, regular, bueno, excelente). No hubo
ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos
grupos para este resultado (DME 0,50; IC del 95%: -0,08 a
1,07; Comparación Nº 04 07).
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del
tratamiento debido a cualquier motivo
Cuatro ensayos aportaron datos para este análisis (Bendtsen
1996; Boz 2003; Langemark 1993; Walker 1997). Los ensayos
incluyeron a 257 pacientes, de los cuales 127 recibieron un
ISRS y 130, otro fármaco activo. De los pacientes que recibieron
un ISRS, el 14,2% (18) se retiró del tratamiento, en comparación
con el 10,0% (13) de los que recibieron el tratamiento
alternativo. No hubo diferencias significativas entre los
tratamientos (OR de Peto 1,55; IC del 95%: 0,71 a 3,38;
Comparación Nº 04 08).
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del
tratamiento debido a los eventos adversos
Los mismos cuatro ensayos aportaron datos para este análisis
(Bendtsen 1996; Boz 2003; Langemark 1993; Walker 1997).
De los pacientes que recibieron un ISRS, el 8,7% (11/127) se
retiró del tratamiento debido a algún evento adverso, comparado
con el 8,5% (11/130) de aquellos tratados con el otro fármaco.
No hubo diferencias significativas entre los tratamientos (OR
de Peto 1,04; IC del 95%: 0,41 a 2,60; Comparación Nº 04 09).
Las razones de los retiros se describen para cada estudio en la
tabla "Características de los estudios incluidos".
Eventos adversos leves
Cinco de los seis ensayos incluidos informaron algunos datos
sobre los efectos adversos leves (Bendtsen 1996; Boz 2003;
Langemark 1993; Manna 1994; Walker 1997). Sólo Bendtsen
1996 informó el número global de pacientes con eventos
adversos en una forma que se pudo analizar, ya que los datos
se referían a casos-personas y no al número global de efectos
adversos. En este ensayo, los investigadores hallaron que la
amitriptilina indujo significativamente más efectos adversos
leves que el citalopram (OR 0,13; IC del 95%: 0,05 a 0,36;
Comparación Nº 04 10). Los efectos adversos leves más
frecuentes en el grupo de amitriptilina fueron la somnolencia
y la sensación de boca seca. El NND fue 8 (IC del 95%: 3 a
20).
Boz 2003 informó que ambos fármacos fueron en general bien
tolerados, aunque la amitriptilina indujo más eventos adversos
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
que la sertralina. Esta diferencia se debió principalmente al
mayor número de pacientes que se quejaron de sensación de
boca seca (P = 0,001) y sedación (P = 0,13) en el brazo de
amitriptilina.
En el estudio de Langemark 1993 los datos sobre el número de
pacientes que presentaron eventos adversos leves se informaron
para todos los pacientes, incluidos aquellos que se cruzaron;
por lo tanto, no fue posible incluir estos datos en el análisis. El
46% (19/41) de los pacientes que recibieron paroxetina
experimentaron eventos adversos leves o moderados,
comparados con el 56% (25/45) de los tratados con sulpirida.
Los eventos adversos informados con mayor frecuencia con la
paroxetina fueron sedación, náuseas y trastornos del sueño,
mientras que los informados con mayor frecuencia con la
sulpirida fueron sedación y depresión.
En el ensayo de Manna 1994, cuatro de los 20 pacientes en el
grupo de fluvoxamina presentaron malestar abdominal, dos,
anorexia leve y tres, irritabilidad; en el grupo de mianserina (n
= 32) todos los pacientes experimentaron sedación, 12, aumento
de peso y cuatro, boca seca. Walker 1997 informó que el efecto
adverso más frecuente en el grupo de fluoxetina fueron las
náuseas, presentes en tres de 12 pacientes (25%), mientras que
el más frecuente en el grupo de desimipramina fue la sensación
de boca seca, presente en ocho de 13 pacientes (61%).
Cefalea diaria crónica
En esta sección se consideraron los estudios que incluyeron
pacientes con cefalea diaria crónica o migraña transformada.
Polisca 1992 describió el síndrome de cefalea de los pacientes
incluidos como un tipo crónico de migraña, con episodios de
cefalea tensional, y comparó la fluoxetina versus placebo.
Existen dudas importantes acerca de la calidad metodológica
de este estudio. En el estudio de Krymchantowski 2002 se
incluyeron los pacientes que cumplieron con los criterios para
la migraña transformada con abuso de fármacos sintomáticos,
quienes recibieron fluoxetina y amitriptilina, o amitriptilina
sola. El estudio no proporcionó datos suficientes para el análisis
de los resultados continuos.
Frecuencia de la cefalea y uso de fármacos
sintomáticos/analgésicos
Sólo Polisca 1992 consideró estos resultados. El análisis de
estos dos resultados se describe en el mismo párrafo porque
Polisca 1992 presentó exactamente los mismos resultados para
ambas medidas. Para ambas medidas de resultado y ambos
puntos temporales considerados, los resultados fueron
estadísticamente significativos a favor de la fluoxetina
(Comparación Nº 05 01 y Nº 05 02). Después de ocho semanas,
la DMP fue -3,30 (IC del 95%: -5,07 a -1,53); a las 12 semanas,
la DMP fue -4,30 (IC del 95%: -5,25 a -3,35).
Índice de cefalea
Polisca 1992 empleó dos índices de cefalea diferentes: el Pain
Total Index (Índice Total de Dolor) y el Migraine Index (Índice
de Migraña), ninguno de los cuales se definió en el estudio. Los
pacientes fueron tratados durante 12 semanas. Para el Índice
Total de Dolor (Comparación Nº 05 03), la DME, al usar un
modelo de efectos aleatorios, fue -4,88 (IC del 95%: -5,92 a
-3,85) a las ocho semanas y -3,74 (IC del 95%: -4,60 a -2,88)
a las 12 semanas. Los resultados para el Índice de Migraña
(Comparación Nº 05 04) mostraron una DME más pequeña a
las ocho semanas: -2,32 (IC del 95%: -2,98 a -1,66); a las 12
semanas, la DME fue -7,08 (-8,48 a -5,67).
Krymchantowski 2002 calculó el Índice de Cefalea (Headache
Index - HI) como la frecuencia (número total de días con cefalea
durante 30 días) por la intensidad (desde 0 = sin cefalea, hasta
4 = necesidad de reposo en cama). La diferencia entre la
fluoxetina más la amitriptilina y la amitriptilina sola no fue
significativa (P = 0,27).
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del
tratamiento debido a cualquier motivo
En el estudio de Polisca 1992 todos los pacientes completaron
el estudio. En el ensayo de Krymchantowski 2002, el 30,0%
(6) de los pacientes que recibieron la combinación de ISRS y
amitriptilina se retiraron del tratamiento, en comparación con
el 31,6% (6) de los pacientes tratados con amitriptilina sola
(OR de Peto 0,93; IC del 95%: 0,24 a 3,56; Comparación Nº
06 01).
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del
tratamiento debido a eventos adversos
En el estudio de Krymchantowski 2002, el 10,0% (2) de los
pacientes que recibieron el ISRS se retiraron del tratamiento
debido a los eventos adversos. Ninguno de los pacientes tratados
con amitriptilina sola se retiró debido a eventos adversos (OR
de Peto 7,41; IC del 95%: 0,45 a 123,06; Comparación Nº 06
02). Las razones de los retiros se describen en la tabla
"Características de los estudios incluidos".
Eventos adversos leves
Krymchantowski 2002 informó que el evento adverso más
frecuente en ambos grupos fue la sensación de boca seca (seis
pacientes tanto en el grupo de fluoxetina más amitriptilina como
en el de amitriptilina sola; OR 0,89; IC del 95%: 0,25 a 3,16;
Comparación Nº 06 03). Otros eventos adversos frecuentes
fueron el aumento de peso y la pirosis, cada uno experimentado
por cuatro pacientes en cada grupo.
Eventos adversos, considerados sin tener en cuenta los
subgrupos de diagnóstico de cefalea
ISRS versus placebo
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del
tratamiento debido a cualquier motivo
Seis ensayos (Adly 1992; Bendtsen 1996; Landy 1999; Steiner
1998) contribuyeron a este análisis, pero en C. d'Amato 1999a
y Polisca 1992 no hubo ningún retiro. Los ensayos incluyeron
a 301 pacientes, de los cuales 156 recibieron un ISRS y 145,
un placebo. De los pacientes que recibieron un ISRS, el 17,3%
(27) se retiró del tratamiento, comparado con el 15,9% (23) de
los que recibieron placebo. No hubo diferencias significativas
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
entre los tratamientos (OR de Peto 1,32; IC del 95%: 0,66 a
2,64; Comparación Nº 07 01).
significativamente al ISRS (OR 0,34; IC del 95%: 0,13 a 0,92;
Comparación Nº 08 03). El NND fue 3 (IC del 95%: 1 a 8).
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del
tratamiento debido a eventos adversos
Los mismos seis ensayos aportaron datos para este análisis. De
los pacientes que recibieron un ISRS, el 3,8% (6) se retiró del
tratamiento debido a los eventos adversos, comparado con el
4,1% (6) de los que recibieron placebo. Nuevamente, no hubo
ninguna diferencia significativa entre los dos tratamientos (OR
de Peto 1,02; IC del 95%: 0,31 a 3,34; Comparación Nº 07 02).
Las razones de los retiros se describen en la tabla
"Características de los estudios incluidos".
Análisis planificado de subgrupos
Dos ensayos (Manna 1994; Walker 1997) reclutaron pacientes
con y sin depresión, pero no proporcionaron los datos por
subgrupos. Adly 1992 reclutó a 10 pacientes con un diagnóstico
posible de depresión, entre los 18 individuos que completaron
el ensayo. Hubo una ausencia de datos para comparar los
ensayos que incluyeron pacientes deprimidos versus aquellos
en los que los pacientes no estaban deprimidos.
Eventos adversos leves
Dos ensayos (Adly 1992; Bendtsen 1996) aportaron datos para
este análisis. Los ensayos incluyeron a 112 pacientes, de los
cuales 56 recibieron un ISRS y 56, un placebo. De los pacientes
que recibieron un ISRS, el 30,4% (17) experimentó eventos
adversos leves, comparado con el 32,1% (18) de los que
recibieron placebo. No hubo ninguna diferencia significativa
entre los dos tratamientos (OR 0,92; IC del 95%: 0,40 a 2,09;
Comparación Nº 07 03).
ISRS versus otro fármaco activo
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del
tratamiento debido a cualquier motivo
Seis ensayos (Bank 1994; Bendtsen 1996; Boz 2003;
Krymchantowski 2002; Langemark 1993; Walker 1997)
aportaron datos para este análisis. Estos ensayos incluyeron a
360 pacientes, de los cuales 179 recibieron un ISRS y 181, otro
tratamiento activo. De los pacientes que recibieron un ISRS, el
16,2% (29) se retiró del tratamiento, comparado con el 16,0%
(29) de los pacientes tratados con placebo. No hubo una
diferencia significativa entre los dos tratamientos (OR de Peto
1,01; IC del 95%: 0,56 a 1,80; Comparación Nº 08 01).
Tolerabilidad - número de pacientes que se retiraron del
tratamiento debido a eventos adversos
Los mismos seis ensayos aportaron datos para este análisis. De
los pacientes que recibieron un ISRS, el 8,9% (16) se retiró
debido a efectos adversos relacionados con el fármaco, en
comparación con el 9,9% (18) de los tratados con el otro
tratamiento activo. No hubo una diferencia significativa entre
los dos tratamientos (OR de Peto 0,89; IC del 95%: 0,43 a 1,84;
Comparación Nº 08 02). Las razones de los retiros se describen
en la tabla "Características de los estudios incluidos".
Eventos adversos leves
Cuatro ensayos (Bank 1994; Bendtsen 1996; Krymchantowski
2002; Oguzhanoglu 1999) aportaron datos para este análisis.
Estos incluyeron a 230 pacientes, de los cuales 117 recibieron
un ISRS y 113, otro tratamiento activo. De los pacientes que
recibieron un ISRS, el 34,2% (40) experimentó eventos adversos
leves, en comparación con el 58,4% (66) de los que recibieron
el tratamiento alternativo. La estimación combinada favoreció
No se encontró ningún estudio que comparara dos ISRS
diferentes entre sí y, debido al número pequeño de ISRS
estudiados, no fue posible realizar el análisis de subgrupos
planificado para explorar las diferencias posibles entre los ISRS.
Prevención de la transformación en un síndrome de cefalea
crónica
No se encontró ningún ensayo que se centrara en la posibilidad
de que los ISRS prevengan la transformación de la migraña
episódica y la cefalea tensional en un síndrome de cefalea
crónica.
DISCUSIÓN
Se identificaron 13 estudios que compararon los ISRS con
placebo y con otros antidepresivos (amitriptilina, desipramina,
mianserina, sulpirida), pero ninguno que comparara los ISRS
con fármacos que no sean antidepresivos, para prevenir la
cefalea (betabloqueantes, anticonvulsivantes, etc.) o con terapia
física o conductual para la cefalea. Entre los resultados que
pudieron analizarse cuantitativamente, se halló que los ISRS
no redujeron significativamente el índice de cefaleas en los
pacientes con migraña, cuando se los comparó con el placebo
después de ocho semanas de tratamiento (tres ensayos; DME
-0,14; IC del 95%: -0,57 a 0,30). En los pacientes con cefalea
tensional crónica, los resultados de la revisión muestran una
ingesta
significativamente
mayor
de
fármacos
sintomáticos/analgésicos en los pacientes tratados con ISRS
que en los tratados con antidepresivos tricíclicos, equivalente
a cinco dosis más por mes (IC del 95%: 1 a 9; dos estudios).
Los
antidepresivos
tricíclicos
también
redujeron
significativamente la duración de la cefalea en 1,26 horas por
día (IC del 95%: 0,06 a 2,45; dos estudios) y las puntuaciones
de los índices de cefalea con una significación marginal (dos
estudios; DME 0,42; IC del 95%: 0,00 a 0,85).
Cuando los datos se consideraron en conjunto para todos los
diagnósticos de cefalea, las tasas de retiro por cualquier motivo
fueron levemente menores con el placebo (15,9%) que con los
ISRS (17,3%), pero la diferencia no fue estadísticamente
significativa (seis estudios; OR de Peto 1,32; IC del 95%: 0,66
a 2,64); por otra parte, no hubo diferencias en el número de
retiros por eventos adversos: 4,1% y 3,8% respectivamente (seis
estudios; OR de Peto 1,02; IC del 95% 0,31 a 3,34). Cuando
los ISRS se compararon con los antidepresivos tricíclicos en
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
cuanto a los eventos adversos leves, se halló que los primeros
fueron en general más tolerados que los tricíclicos, con tasas
de incidencia respectivas de 34,2% y 58,4%, y un OR
significativo de 0,34 (IC del 95%: 0,13 a 0,92). Esta
tolerabilidad no se reflejó en el número de retiros por cualquier
motivo: 16,2% para los ISRS y 16,0% para los tricíclicos (OR
de Peto 1,01; IC del 95%: 0,56 a 1,80).
Otro metanálisis anterior (Tomkins 2001) examinó el
tratamiento de la cefalea con antidepresivos. Los autores
compararon tres clases diferentes de fármacos: ISRS,
antidepresivos tricíclicos y antagonistas de la serotonina. En el
grupo de los ISRS incluyeron siete ensayos (a partir de una
muestra total de 37 ensayos). Solamente se incluyen cuatro
ensayos en ambas revisiones sistemáticas. En esta revisión no
se incluyeron los otros tres ensayos porque el ISRS estudiado
fue la femoxetina, un fármaco que ya fabrican las compañías
farmacéuticas y, por lo tanto, de ningún interés para los médicos.
Los resultados globales son similares en las dos revisiones:
Tomkins 2001 halló que los tricíclicos y los bloqueadores de
la serotonina fueron ambos beneficiosos, mientras que los
resultados para los ISRS fueron menos seguros.
A pesar de que la mayor parte de los estudios incluidos se
publicaron en la última década, la mayoría tenía deficiencias
metodológicas o de descripción de la información (ver "Calidad
metodológica de los estudios incluidos"). Ninguno de los
ensayos informó el cegamiento de la asignación del tratamiento
y, a menudo, no se describió el método de cegamiento de los
observadores. Hubo muy poca consideración sobre el poder
estadístico por parte de los autores, el análisis por intención de
tratar (intention-to-treat analysis) se omitió por completo, hubo
una importante tendencia a realizar pruebas múltiples y, por
último, a menudo existieron ambigüedades en la presentación
de los resultados de los análisis, que se centraron en las
comparaciones dentro de los grupos. Algunos lectores se pueden
sorprender ante estos problemas metodológicos; los revisores
no. Trabajos metodológicos previos mostraron que estos
problemas son frecuentes en los estudios sobre los ISRS y los
antidepresivos relacionados (Hotopf 1997; Hotopf 1999;
Thornley 1998) y pueden encontrarse en forma más general en
muchas especialidades médicas (Altman 1990).
Los estudios se clasificaron en dos formas crónicas amplias, ya
sea de migraña o cefalea tensional (IHS 2004; Kaniecki 2003;
Snow 2002). Se presentaron problemas con la clasificación de
dos estudios, debido a que no utilizaron los criterios de
diagnóstico de la International Headache Society (IHS 1988;
IHS 2004). Ambos clasificaron a los pacientes como si
presentaran un trastorno de cefalea crónica diaria. Fue necesario
excluir dos estudios aleatorios porque los datos de los pacientes
con migraña y cefalea tensional se proporcionaron juntos.
Se emplearon numerosos índices, escalas y subescalas en este
número relativamente pequeño de ensayos. La relevancia clínica
de algunos de estos instrumentos de calificación es dudosa
(Thornley 1998). Por ejemplo, nueve estudios evaluaron los
índices de cefalea mediante ocho escalas diferentes, que
combinaron de modos diversos la frecuencia, la gravedad y la
duración de la cefalea; ninguna de estas escalas se había
validado en estudios anteriores. Las únicas escalas que se habían
evaluado formalmente fueron aquellas que examinaron a los
pacientes en cuanto a la depresión (p.ej. la Zung Depression
Scale o la Montgomery and Asberg Depression Scale), un
resultado secundario para el tratamiento de los trastornos por
dolor crónico (Snow 2002). Además, la hipótesis de trabajo de
estos ensayos fue que el efecto de los ISRS no se debía a un
efecto antidepresivo directo (Sindrup 2000). Por lo tanto, los
ISRS deberían compararse con fármacos profilácticos que no
sean antidepresivos o con tratamientos preventivos no
farmacológicos, con el fin de evitar la confusión por los efectos
del tratamiento antidepresivo. El uso de resultados múltiples
sin uno primario predefinido, sin prioridades entre los resultados
especificadas con antelación y sin saber si los resultados tienen
la misma correlación puede aumentar el riesgo de selección de
los datos y de distorsión de la información en el intento por
demostrar diferencias post hoc entre las intervenciones (Pocock
1997). Este problema se incrementa a causa del tamaño limitado
de la mayoría de los ensayos incluidos.
Seis estudios consideraron el uso de fármacos
sintomáticos/analgésicos como un resultado de interés, pero
sólo tres de ellos proporcionaron datos numéricos. El uso de
fármacos puede ser más difícil de interpretar que la frecuencia
de la cefalea (medida según informes personales diarios) porque
se basa en una respuesta conductual por parte del paciente,
quien toma medicación para el alivio agudo ante la aparición
de una cefalea, y ello introduce un nivel adicional de
variabilidad. Por lo tanto, aunque el uso de fármacos pueda ser
una medida menos directa del efecto sobre las cefaleas que la
frecuencia de los ataques, los revisores lo consideran un
resultado secundario atrayente, en particular debido a que el
abuso de medicación aguda puede perpetuar o aumentar el
trastorno de cefalea crónica (Kaniecki 2003).
La cefalea afecta numerosos aspectos de la vida de un individuo,
incluidas las funciones social y ocupacional. No se encontró
mención alguna acerca de los días de ausentismo en el trabajo
o cualquier dato sobre la relación costo-efectividad. Sólo un
estudio analizó la calidad de vida mediante el SF-36. Todos
estos resultados se consideran importantes (Hotopf 1997). Los
días de ausentismo en el trabajo son una medida específica,
sólida, para evaluar la mejoría de la cefalea desde una
perspectiva más socioeconómica. Se han validados varias
escalas de calidad de vida y están disponibles en la actualidad.
Las mismas evalúan la repercusión de la cefalea sobre las
actividades de la vida diaria e incluyen muchos elementos
relacionados con el bienestar general, tales como el dolor y el
estado de ánimo. Muchos índices de cefalea, usados en los
ensayos sobre la misma, repiten alguna subescala o ítems ya
incluidos en las escalas de calidad de vida. Finalmente, la
calidad de vida es una medida global que puede conferir utilidad
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
a las comparaciones entre los eventos adversos de los fármacos
(Hotopf 1997).
Todos los ISRS producen efectos sobre la recaptación de
noradrenalina y serotonina, y se los separa según su selectividad
demostrada in vitro (Smith 1998). Aunque los mecanismos de
la eficacia de los antidepresivos para el alivio y la prevención
del dolor por cefalea son aún enigmáticos, (Ansari 2000), las
diferencias en su selectividad podrían estar relacionadas con
las discrepancias en la eficacia. En este estadio, no fue posible
explorar las diferencias de eficacia por subgrupos que estuvieran
relacionadas con los diferentes perfiles de selectividad debido
al número pequeño de ISRS incluidos en estos ensayos; la
fluoxetina fue el compuesto más utilizado. Este aspecto puede
tornarse más importante en la medida que se realicen ensayos
con otros agentes.
La cefalea es una afección crónica que ocurre con mucha
frecuencia (Kaniecki 2003). Los pacientes pueden padecer
muchos ataques en un mes (al menos 15 días por mes) y los
ataques pueden continuar durante un período prolongado
(durante al menos seis meses; verIHS 2004). La recomendación
habitual es que se deberían prescribir antidepresivos por un
mínimo de seis meses (Paykel 1992). Esta recomendación se
basa en la evidencia establecida en estudios de evaluación del
tratamiento farmacológico para los pacientes deprimidos y no
para el tratamiento del dolor crónico (Guaiana 2004;
Montgomery 1988). Sólo dos de los ensayos incluidos tuvieron
un seguimiento de 24 semanas, y la mayoría comparó los
tratamientos durante un período de 8 a 12 semanas (n = 10).
Los ensayos deberían realizarse durante seis meses, ya que la
cefalea puede evolucionar lentamente, el beneficio clínico puede
requerir dos o más meses para evidenciarse y los pacientes
pueden tolerar mejor los eventos adversos durante la primera
parte del tratamiento al percibir algún beneficio al tomar un
fármaco.
CONCLUSIONES DE LOS AUTORES
Implicaciones para la práctica
Existe una evidencia limitada acerca de la superioridad clínica
de otros tratamientos activos sobre los ISRS para la prevención
de la migraña y la cefalea tensional a corto plazo (tres meses).
Entre otros tratamientos, los antidepresivos tricíclicos, en
particular la amitriptilina, fueron los agentes más estudiados.
Entre los ISRS, la fluoxetina fue el agente más evaluado. En la
comparación con el placebo, los ISRS no mostraron ninguna
superioridad para los pacientes con migraña o cefalea tensional
crónica. Al compararlos con los otros tratamientos activos,
específicamente con los antidepresivos tricíclicos, los ISRS no
fueron superiores para la migraña y fueron menos eficaces para
la cefalea tensional crónica: en los pacientes con cefalea
tensional crónica, los antidepresivos tricíclicos redujeron la
duración de la cefalea en 1,26 horas por día y la ingesta de
fármacos sintomáticos para el alivio del dolor en cinco
comprimidos por mes, en comparación con los ISRS. Existe
alguna evidencia de que los ISRS son mejor tolerados que los
otros tratamientos activos en lo que se refiere a los eventos
adversos leves. Dicha tolerabilidad no tiene repercusión sobre
el número total de abandonos. Los pacientes que toman
antidepresivos tricíclicos para la cefalea presentan igual
probabilidad de seguir tomándolos que aquellos tratados con
ISRS de seguir tomando los ISRS. Debería aún abordarse el
tema del tratamiento a largo plazo (> tres meses) con respecto
a la eficacia y la tolerabilidad, ya que en condiciones reales los
pacientes con cefalea crónica reciben tratamiento durante más
de 8 a 12 semanas.
Implicaciones para la investigación
La amitriptilina debería considerarse como el comparador de
referencia, en términos de eficacia, en los ensayos clínicos sobre
los ISRS para los pacientes con trastornos por cefalea crónica.
Los estudios futuros deberían adoptar un estándar más elevado
en cuanto al diseño y descripción de la información. Muchos
de los ensayos considerados en esta revisión tuvieron una
muestra de tamaño limitado (mediana de 50 pacientes asignados
al azar, con una tasa promedio de abandonos del 20%), lo cual
determina que los hallazgos sean inciertos para muchas medidas
de resultado. La duración del seguimiento generalmente fue
muy corta (duración promedio de 12 semanas; recomendada
de 24 semanas), y los resultados clínicos medidos (escalas o
índices) a menudo carecieron de una justificación bien
establecida y no se especificaron con antelación. La adecuación
de los análisis estadísticos fue con frecuencia un tema de
preocupación, en particular debido a las múltiples
comparaciones entre los tratamientos, la repetición de las
medidas con el transcurso del tiempo y los análisis dudosos de
subgrupos. Los estudios futuros deberían emplear los criterios
de diagnóstico de la International Headache Society (IHS 2004)
para clasificar el dolor de los pacientes en las formas crónicas,
ya sea de migraña o de cefalea tensional. Los pacientes deberían
estudiarse en condiciones reales (Hotopf 1999). Se sugiere
incluir el uso de fármacos agudos para la cefalea como un
resultado, junto con otros clínicamente relevantes, como por
p.ej. días de ausentismo en el trabajo y calidad de vida. Los
investigadores deberían especificar con antelación la estrategia
de análisis cuando se utilizan múltiples resultados, para evitar
el riesgo de selección de los datos. Se debería desalentar
firmemente la realización de estudios con muy pocos individuos
y con un seguimiento corto, bajo la advertencia de que el fracaso
para mostrar alguna diferencia entre dos fármacos no es una
prueba de la equivalencia de su efecto; (Hotopf 1997; Jones
1996); también se debería desalentar la realización de estudios
que empleen índices no validados y que efectúen comparaciones
múltiples en diferentes puntos temporales, bajo la advertencia
de que las pruebas con datos múltiples dan lugar con facilidad
a resultados estadísticamente significativos engañosos, que
aparecen por azar (Thornley 1998).
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AGRADECIMIENTOS
POTENCIAL CONFLICTO DE INTERÉS
Los autores agradecen a Sarah Comparetti por las
investigaciones bibliográficas; a Douglas McCrory, Frances
Fairman y Becky Gray del Grupo de Revisión Cochrane de
Dolor, Apoyo y Curas Paliativas (Cochrane Pain, Palliative and
Supportive Care Group) por su útil ayuda durante todas las
fases de preparación del protocolo y de la revisión; a David
Moher por sus valiosos consejos acerca de cuestiones
metodológicas; y a Nancy Santesso por las sugerencias acerca
de la sinopsis. Durante el desarrollo de esta revisión, LPM
recibió financiamiento del Monte of Lombardia Bank
Foundation.
Ninguno conocido.
FUENTES DE FINANCIACIÓN
Recursos externos
• International Headache Society (for administrative costs
associated with editorial review and peer review)
TRANSNATIONAL
Recursos internos
• Cochrane Neurological Network TRANSNATIONAL
• Italian Cochrane Centre ITALY
• Fondazione Bancaria Monte di Lombardia ITALY
✦
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
TABLAS
Characteristics of included studies
Study
Adly 1992
Methods
Single-centre, double-blind, randomised, parallel study: Fluoxetine vs Placebo.
Generation of allocation sequence: unclear.
Concealment of allocation: "prescription for Fluoxetine or Placebo to be filled by the
hospital pharmacy".
Active treatment: 8 weeks.
No control for symptomatic/analgesic medications use.
Participants
Country: USA.
N=32 participants; Sex: 3 M, 15 F (sex not reported for drop-outs).
Mean age: Fluoxetine 34, Placebo 41.
Diagnosis: migraine according Ad hoc Committee on Classification of headache, 1962.
Exclusion criteria: less then one weekly severe disabling migraine headache,
concomitant medical conditions, overuse of alcohol and drugs.
Recruitment: volunteers were solicited through a local newspaper and paid to participate
(40$).
Interventions
N=16 Fluoxetine to a maximum of 40mg/day
N=16 Placebo
Outcomes
1. Migraine Headache Score = severity (scale 1 to10) * duration * amount of medications
used to abort attacks
2. Zung Depression Rating Scale
Notes
14 drop-outs (44%):
Fluoxetine: 7 (4 did not keep appointments, 2 for lack of efficacy,1 for side effects);
Placebo: 7 (2 lack of efficacy, 4 changed their mind, 1 submitted an incomplete diary).
Analyses by protocol.
No information for financial support.
Allocation concealment
B
Study
Bank 1994
Methods
Single-centre, double-blind, randomised, parallel study: Fluvoxamine vs Amitriptyline.
Generation of allocation sequence: unclear.
Concealment of allocation: unclear.
Drugs were given to patients in a closed envelope
.Active treatment: 12 weeks.
No control for symptomatic/analgesic medications use.
Participants
Country: Hungary.
N=64; Sex: 17 M, 47 F.
Mean age: 34,5 (SD 7,4) Fluvoxamine, 33,5 (SD 8,3) Amitriptyline.
Diagnosis:migraine with and without aura (according to International Headache Society
Criteria).
Exclusion criteria: tension-type headache, headache due to any physical cause, severe
systemic illness and pregnancy.
Interventions
N=32 Fluvoxamine 50mg/day.
N=32 Amitriptyline 25mg/day.
Outcomes
1. Headache Unit Index = number of attacks / number of days in visit period
2. Corrected Headache Unit Index = [severity of attacks ('1= mild pain' to '3=severe
pain, preventing any activity') * duration (hours)] / number of days in visit period
3. Headache Index = [number of attacks * severity] / number of days in visit period
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Characteristics of included studies
Notes
15 drop-outs (23%):
Fluvoxamine: 5 (2 reasons unknown, 3 for side effects: 1 drowsiness and 2
gastro-intestinal problems);
Amitriptyline: 10 (3 reasons unknown, 7 for side effects: all experienced severe
drowsiness).
Analyses by protocol.
No information about financial support.
Allocation concealment
B
Study
Bendtsen 1996
Methods
Single centre, double blind, randomised, threeway crossover study.
Citalopram vs Amitriptyline vs Placebo.
Generation of allocation sequence: done in blocks of 6 patients, method not stated.
Concealment of allocation: unclear.
Drugs identical in appearance.
Active treatment: total of 24 weeks (3 treatments period each of 8 week, with a 2 weeks
wash out period).
No control for symptomatic/analgesic medications use.
Participants
Country: Denmark.
N=40; Sex: 15 M, 25 F.
Mean age 40 (range 18-60).
Diagnosis: CTTH according International Headache Society Criteria.
Exclusion criteria: previous participation in a clinical trial, migraine more than 1 day a
month, serious somatic or psychiatric disease including depression, intake of opiates
or benzodiazepines, overuse of analgesic drug (> 2 g aspirin a day), previous treatment
with antidepressant drugs.
Recruitment: outpatients from the Headache Clinic of Glostrup Hospital, Copenhagen.
Interventions
Citalopram 20mg/day
Amitriptyline to a maximum of 75mg/day
Placebo
Outcomes
1. Headache Index (duration * severity)
2. Headache severity (scale '0 = free condition', '5 = moderate headache', '10 = worst
headache imaginable')
3. Headache duration (hours / 28 days)
4. Headache frequency (days / 28 days)
5. Symptomatic/analgesic drug consumption (doses / 28 days)
Notes
6 drop-outs (15%):
Amitriptyline: 1 for side effects (drowsiness) in Amitriptyline group;
Citalopram: 2 for lack of effect;
Placebo: 1 for pregnancy, 2 for lack of effect.
Analyses by protocol.
Financial support provided by Lundbeck Foundation.
Allocation concealment
B
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Characteristics of included studies
Study
Boz 2003
Methods
Single-centre, open label randomised parallel study: Amitriptyline vs Sertraline.
Generation of allocation sequence: computer generated (supplemental communication
by Authors).
Concealment of allocation: patients sequentially allocated depending on time of
presentation.
Active treatment: 12 weeks.
Control for symptomatic/analgesic medications use.
Participants
Country: Turkey.
N= 90; Sex: 11 M, 79 F.
Mean age: 37.8 (SD 12.2) Sertraline, 40.4 (SD 11.4) Amitriptyline.
Diagnosis: CTTH according to International Headache Society Criteria.
Exclusion criteria: presence of major depression or depression symptoms,
antidepressants use in the previous year, score >15 Hamilton Depression Scale or >13
Beck Depression Inventory I-II Scale, severe concomitant neurological and medical
disorders, breast feeding and pregnancy.
Recruitment: first visit at the outpatient clinic.
Interventions
N= 46 Amitriptyline to a maximum of 25 mg/day
N= 44 Sertraline 25 mg/day
Outcomes
1. Headache frequency (number of attacks/28 days)
2. Duration (hours/day)
3. Headache severity (scored on a 10-points visual analogue scale)
4. Headache index (headache frequency * average severity * duration/28 days)
5. Number of patients with more than a 50% reduction in the headache index
6. Symptomatic/analgesic drug consumption
Notes
22 patients met the criteria for co-existing migraine (8 in Sertraline and 14 in
Amitriptyline).
6 drop-outs (7%):
Amitriptyline: 3 (2 for side effects, 1 for worsening condition);
Sertraline: 3 (1 for side effects, 2 for worsening condition).
Analyses by protocol.
No financial support provided by drug companies.
Allocation concealment
C
Study
C. d'Amato 1999a
Methods
Single-centre, double-blind randomised, parallel study: Fluoxetine vs Placebo.
Generation of allocation sequence: unclear.
Concealment of allocation: unclear.
Drugs identical in appearance.
Active treatment: 24 weeks.
No control for symptomatic/analgesic medications use.
Participants
Country: Italy.
N=52; Sex: 19 M, 33 F.
Mean age: 36.8 (SD 12.4) Fluoxetine; 38.8 (SD 15.6) Placebo.
Diagnosis: migraine without aura (according to 1988 International Headache Society
Criteria, for at least 6 months).
Exclusion criteria: patient using medications for migraine prophylaxis, severe
concomitant neurological and medical disorders, breast feeding and pregnancy.
Recruitment: headache service outpatients.
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Characteristics of included studies
Interventions
N= 32 Fluoxetine 20 mg/day
N=20 Placebo
Outcomes
1. Pain Total Index = pain severity ('1= mild pain' to '3= severe pain, preventing any
activity') * duration (number of hours of headache * month)
Notes
No drop-outs.
Analyses by protocol.
No information about financial support.
Allocation concealment
B
Study
Krymchantowski 2002
Methods
Single-centre, double-blind randomised, parallel study: Amitriptyline vs Amitriptyline
plus Fluoxetine.
Generation of allocation sequence: unclear.
Concealment of allocation: unclear.
Drugs identical in appearance.
Active treatment: 9 weeks.
Control for symptomatic/analgesic medications use.
Participants
Country: Brazil.
N=39; Sex: 13 M, 26 F.
Mean age: 36.4 (SD 2,5).
Diagnosis: transformed migraine with overusing symptomatic medications (according
criteria proposed by Silberstein et al.).
Exclusion criteria: patients using medications for migraine prophylaxis or chronic
treatment for other clinical and psychiatric conditions, women of childbearing potential
not using contraceptives.
Recruitment: no information provided.
Interventions
N=19 Amitriptyline to a maximum of 40 mg/day
N= 20 Amitriptyline to a maximum of 40 mg/day plus Fluoxetine to a maximum of 40
mg/day
Outcomes
1. Headache Index = frequency (number of headache days/30 day) * severity ('0= no
headache' to '4 = bed rest')
Notes
12 drop-outs (31%):
Amitriptyline: 6 (4 for incomplete diary, 2 for worsening condition);
Amitriptyline plus Fluoxetine: 6 (3 for incomplete diary, 1 for worsening condition, 2 for
side effects).
Analyses by protocol.
No financial support provided by drug companies.
Allocation concealment
B
Study
Landy 1999
Methods
Single-centre,double-blind, randomised, parallel study: Sertraline vs Placebo.
Generation of allocation sequence: unclear.
Concealment of allocation: neither doctors, nurse or patients were able to foresee the
assignment (not specified how).
Active treatment: 8 weeks.
No control for symptomatic/analgesic medications use.
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Characteristics of included studies
Participants
Country: USA.
N=27; Sex: 2 M, 25 F.
Mean age: 36 (DS 8,6).
Diagnosis: migraine with or without aura for 1 year or longer (according to International
Headache Society Criteria).
Exclusion criteria: severe systemic illness, pregnancy, lactation, treated for a concomitant
seizures or psychiatric disorder.
Recruitment: patients of the Wesley Headache Clinic.
Interventions
N=13 Sertraline to a maximum of 100 mg/day.
N=14 Placebo.
Outcomes
1. Headache Index = severity ('1= mild pain' to '3= severe') * number of occurrences.
2. Impairment Index = impairment ('1=no impairment' to '3 = bed rest') * number of
occurrences.
Notes
11 drop-outs (41%):
Sertraline: 7 (6 did not complete the study, 1 for side effects: loss of appetite and
insomnia);
Placebo: 4 (2 did not return, 2 for side effects: anxiety, nausea, dizziness and sweating).
Analyses by protocol.
No information about financial support.
Allocation concealment
B
Study
Langemark 1993
Methods
Multi- centre, double-blind, randomized response-conditional crossover study: Paroxetine
vs Sulpiride.
Generation of allocation sequence: unclear.
Concealment of allocation: unclear.
Drugs identical in appearance (but the two groups received different numbers of tablets).
Active treatment: 16 weeks (8 weeks + 8 weeks, no in-between washout period if
patients crossed over).
No control for symptomatic/analgesic medications use.
Participants
Country: Denmark.
N=50; Sex: 20 M, 30 F;
Mean age: 42 (range 20-70).
Diagnosis: Chronic tension-type headache (not defined) of at least 6 months duration
and no more than 14 headache-free days per months.
Exclusion criteria: patients suffering migraine more than one day for month, moderate
or severe cardiovascular disease or other chronic disease.
Recruitment: mailed questionnaire among patients from a private neurology clinic and
a neurological hospital department.
Interventions
N=25 first treated with Paroxetine to a maximum of 30 mg/day
N=25 first treated with Sulpiride to a maximum of 100 mg/day
Outcomes
1. Severity Index (5 ordinal scale: a. 'no headache'; b. 'slight'; c. 'moderate'; d. 'very
troublesome'; e. 'worst possible')
2. Patient's global Evaluation drug performance (5 ordinal scale: a. 'worthless'; b. 'poor';
c. 'fair'; d. 'good'; e. 'excellent')
3. Observer's Global Evaluation drug performance (5 ordinal scale: a. 'worthless'; b.
'poor'; c. 'fair'; d. 'good'; e. 'excellent')
4. Symptomatic/analgesic drug consumption
5. Side effects (4 ordinal scale: a. 'none'; b. 'slight'; c. 'moderate'; d. 'severe=discontinues
drug')
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Characteristics of included studies
Notes
First 8 weeks: 10 drop-outs (20%):
paroxetine: 7 (4 for side effects, 1 for other reason);
sulpiride: 3 (2 for side effects, 1 for other reason).
13 patients crossed over to sulpiride after paroxetine for no response or intolerable
side effects, while 10 crossed over to paroxetine after sulpiride.
Analyses by protocol.
No information about financial support.
Allocation concealment
B
Study
Manna 1994
Methods
Single-centre, double-blind randomised parallel study: Fluvoxamine vs Mianserine.
Generation of allocation: assignment was stratified to ensure balanced distribution of
patients for sex, age, length of clinical history and age at the onset of headache, no
other information.
Concealment of allocation: unclear.
Active treatment: 8 weeks.
Control for symptomatic/analgesic medications use.
Participants
Country: Italy.
N = 40; Sex : 15 M, 25 F.
Mean age: 34-30 (SD 8.68) Fluvoxamine; 38.15 (SD 10.24) Mianserine.
Diagnosis: CTTH according to the International Headache Society Criteria, age between
20 and 52 years.
Exclusion criteria: post-traumatic headache, disease of facial or cranial structures, use
or exposure or withdrawal to any substance with effects on headache symptoms.
Recruitment: outpatient, no other information provided.
Interventions
N = 20 Fluvoxamine to a maximum of 100 mg/day
N = 20 Mianserine to a maximum of 60 mg/day
Outcomes
1. Headache frequency (days with headache/28 days)
2. Pain severity (4 points scale: '0= no headache' to '4 = bed rest')
3. Symptomatic/analgesic drug consumption
4. Depression: Zung Self-Rating Depression Scale
5. Depression: Hamilton Depression Rating Scale
Notes
50 patients admitted to the study, 10 excluded before randomisation.
It is not clearly stated if there were no withdrawals after randomisation.
No information about financial support.
Allocation concealment
B
Study
Oguzhanoglu 1999
Methods
Single-centre, open-label randomised, parallel study: Fluoxetine vs Amitriptyline.
Generation of allocation sequence: unclear.
Concealment of allocation: unclear.
Active treatment: unclear.
No control for symptomatic/analgesic medications use.
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Characteristics of included studies
Participants
Country: Turkey.
N=52; Sex: 6 M, 41 F (sex not reported for drop-outs).
Mean age: 31 migraine, 38.5 CTTH, 31.5 ETTH.
Diagnosis: Migraine (n=17), CTTH (n=14) and ETTH (n=21), all defined according to
International Headache Society Criteria.
Exclusion criteria: antidepressants use in the previous year, score >17 Hamilton
Depression Scale.
Recruitment: from November 1996 to September 1997, no other informations.
Interventions
N=22 Amitriptyline to a maximum of 50 mg/day
N=25 Fluoxetine 20 mg/day
Outcomes
1. Headache frequency (number ofdays with headache / 30 days)
2. Pain intensity (not defined)
3. Headache duration (not defined)
Notes
5 drop-outs (10%) for side effects:
Migraine: 2;
CTTH: 1;
ETTH: 2.
Analyses by protocol.
No information about financial support.
Allocation concealment
B
Study
Polisca 1992
Methods
Single-centre, double-blind randomised, parallel study: Fluoxetine vs Placebo.
Generation of allocation sequence: unclear.
Concealment of allocation: neither doctors or patients were able to foresee the
assignment (not specified how).
Active treatment: 12 weeks.
No control for symptomatic/analgesic medications use.
Participants
Country: Italy.
N=60; Sex:22 M, 38 F.
Mean age: 43.5 (SD 2.1) Fluoxetine; 39 (SD 0.8) Placebo.
Diagnosis: transformed migraine (chronic daily migraine headache, according Manzoni
and Nappi, with a 6-years or longer history).
Exclusion criteria: unclear.
Recruitment: no information provided.
Interventions
N=30 Fluoxetine 20 mg/day
N=30 Placebo
Outcomes
1. Pain Total Index (not defined)
2. Migraine Index (not defined)
3. Frequency (number of headache days/30 days)
4. Symptomatic/analgesic drug consumption
Notes
Article in Italian. The report omits important methodological details.
All patients completed the study.
No information about financial support.
Allocation concealment
B
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Characteristics of included studies
Study
Steiner 1998
Methods
Multi-centre, double-blind randomised, parallel study (Phase II study): S-Fluoxetine vs
Placebo.
Generation of allocation sequence: unclear.
Concealment of allocation: unclear.
Drugs identical in appearance.
Active treatment: 12 weeks.
Control for symptomatic/analgesic medications use.
Participants
Country: United Kingdom;
N=53; Sex: 13 M, 40 F;
Mean age: 37.5 S-Fluoxetine, 39 Placebo.
Diagnosis: migraine (according 1988 International Headache Society Criteria) with a
1-year or longer history and 6-18 attacks reported in the previous 3 months.
Exclusion criteria: patient using medications for migraine prophylaxis or chronic treatment
for depression, breast feeding and pregnancy, drug or alcohol abuse, participation in
previous trials.
Recruitment: patients stratified at each centre according to historical attack frequency.
Interventions
N=27 S-Fluoxetine 40 mg/day
N=26 Placebo
Outcomes
Primary efficacy measures:
1. Headache frequency (attacks/28 days)
Secondary efficacy measures
2. Migraine days/28 days
3. Attack severity (rating scale from '1= mild attack' to '3=severe')
4. Symptomatic/analgesic drug consumption (dose/attack)
5. Patient's Global Impression of Disease Severity (0-100-mm Visual Analogue Scale)
Notes
65 patients recruited, 53 randomised.
20 (38%) drop-outs:
3 for nonadherence to treatment;
S-Fluoxetine: 9 (4 for side effects; 1 for inadequate response, 4 reason not specified);
Placebo: 8 (4 for side effect, 1 for inadequate response, 3 reason not specified).
Analyses by protocol.
Financial support provided by Sepracor Inc. (Marlborough, MA, USA).
Allocation concealment
B
Study
Walker 1997
Methods
Single-centre, single-blind, randomised parallel study: fluoxetine vs desimipramine.
Generation of allocation sequence: unclear.
Concealment of allocation: unclear.
Physicians blinded to treatment.
Active treatment: 12 weeks.
No control for symptomatic/analgesic medications use.
Participants
Country: United Kingdom.
N = 37; Sex: 7 M, 30 F.
Mean age: 35.
Diagnosis: CTTH according Headache International Society Criteria.
Exclusion criteria: already treated with an antidepressant or other psychotropic
medication.
Interventions
N=18 Fluoxetine to a maximum of 40mg/day
N=19 Desimipramine to a maximum 150mg/day
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Characteristics of included studies
Outcomes
1. Headache severity (10 points scale: '0 = no pain' to '10 = max. pain')
2. Symptomatic/analgesic drug consumption
3. Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)
4. Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS)
5. SF-36 (Medical Outcomes Study Health Survey Short Form)
Notes
12 drop-outs (32%):
Fluoxetine: 6 (1 for headache resolution, 1 for lack of effect, 4 for side effects);
Desimipramine: 6 (all for side effects).
Depression: 8 patients (22%) were depressed with the MADRS (score > 20); 12 (32%)
were depressed with the HADS (score not provided).
Anxiety: 22 (59 %) were anxious with the HADS (score> 8).
Analyses by protocol.
No information about financial support.
Allocation concealment
B
Characteristics of excluded studies
Study
Reason for exclusion
Andersson 1981
SSRI femoxetine no longer produced by drug company
Ansari 2000
Review
Becker 1999
Review
Bittman 1992
Not randomised
Black 1995
Case report
Bonazzi 1991
Not randomised
Bussone 1991
Data presented aggregating patients with migraine and with chronic tension-type headache
C. d'Amato 1998
Not randomised
C. d'Amato 1999b
Not randomised
C.d'Amato 2000
Not randomised
D'Amico 1998
Review
Delle Chiaie 1994
Review
Diamond 1989
Not randomised
Foster 1994
Not randomised
Hays 1997
Case report
Iannacchero 1999
Not randomised
Joffe 1997
Case report
Jung 1997
Review
Kangasniemi 1983
SSRI femoxetine no longer produced by drug company
Karageorgiou 1996
Not randomised
Kathpal 1998
Not randomised
Lampl 1995
Not randomised
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Characteristics of excluded studies
Massiou 2000
Review
Orholm 1986
SSRI femoxetine no longer produced by drug company
Ramadan 1997
Review
Redillas 2000
Review
Sandrini 1991
Not randomised
Saper 1994
Data presented aggregating patients with migraine and with chronic daily headache
Sjaastad 1983
SSRI femoxetine no longer produced by drug company
Smith 1998
Review
Sosin 1993
Case report
Zeeberg 1981
SSRI femoxetine no longer produced by drug company
TAB LAS ADICIONALES
Table 01 Assessment of methodological quality: Jadad scale
Study
Randomisation Double-blinding Dropouts/withdrawals Sum score
Adly 1991
1
1
1
3
Bank 1994
1
1
1
3
Bendsten 1996
1
2
1
4
Boz 2003
2
0
1
3
C. d'Amato 1999
1
2
1
4
Krymchantowski 2002 1
2
1
4
Landy 1999
1
2
1
4
Langemark 1993
1
2
1
4
Manna 1994
1
1
0
2
Oguzanoglu 1999
1
0
1
2
Polisca 1992
1
0
1
2
Steiner 1998
1
2
1
4
Walker 1997
1
0
1
2
CARÁTULA
Titulo
Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la
prevención de la migraña y la cefalea tensional
Autor(es)
Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C
Contribución de los autores
CuC, RS y CaC concibieron el estudio, publicaron el protocolo y fueron
responsables del diseño inicial. CaC fue responsable de la búsqueda manual.
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
PLM, CuC y SR fueron responsables del proceso de revisión sistemática en
curso y de la interpretación. CuC y PLM dirigieron el proyecto. PLM realizó el
análisis estadístico. Al final del proceso se acordó que PLM debería ser el
investigador principal y el primer autor. Todos los autores colaboraron en la
redacción de la revisión.
Número de protocolo publicado
inicialmente
2001/1
Número de revisión publicada
inicialmente
La información no está disponible
Fecha de la modificación más
reciente"
La información no está disponible
"Fecha de la modificación
SIGNIFICATIVA más reciente
04 marzo 2005
Cambios más recientes
El autor no facilitó la información
Fecha de búsqueda de nuevos
estudios no localizados
El autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos
estudios aún no
incluidos/excluidos
El autor no facilitó la información
Fecha de localización de nuevos
estudios incluidos/excluidos
El autor no facilitó la información
Fecha de modificación de la
sección conclusiones de los
autores
El autor no facilitó la información
Dirección de contacto
Dr Lorenzo Moja MD, MSc
Centro Cochrane Italiano
Istituto Mario Negri
Via Eritrea, 62
Milano
20157
ITALY
Télefono: +39 02 39014
E-mail: [email protected]
Facsimile: +39 02 3559048
Número de la Cochrane Library
CD002919
Grupo editorial
Cochrane Pain, Palliative and Supportive Care Group
Código del grupo editorial
HM-SYMPT
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RESUMEN DEL METANÁLISIS
01 Migraña - ISRS versus placebo
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 Índice de cefaleas
Diferencia de medias
estandarizada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Subtotales
únicamente
02 Mejoría del estado de ánimo
(puntuación de la Zung
Depression Rating Scale después
del tratamiento)
Diferencia de medias
ponderada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
03 Retiros - cualquier motivo
4
161
Odds-ratio de Peto IC del
95%
1.49 [0.70, 3.16]
04 Retiros debidos a eventos
adversos
4
161
Odds-ratio de Peto IC del
95%
1.25 [0.36, 4.35]
05 Número de pacientes con
eventos adversos leves
2
84
Odds-ratio (efectos
aleatorios) IC del 95%
1.46 [0.47, 4.52]
02 Migraña - ISRS versus otro fármaco activo
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 Frecuencia de la cefalea
(número de episodios de cefalea)
Diferencia de medias
ponderada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
02 Índice de cefaleas
Diferencia de medias
estandarizada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
03 Retiros - cualquier motivo
Odds-ratio de Peto IC del
95%
Totales no
seleccionados
04 Retiros debidos a eventos
adversos
Odds-ratio de Peto IC del
95%
Totales no
seleccionados
05 Número de pacientes con
eventos adversos leves
Odds-ratio (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
03 Cefalea tensional crónica - ISRS versus placebo
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 Frecuencia de la cefalea
(número de días con cefalea)
Diferencia de medias
ponderada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
02 Índice de cefaleas
Diferencia de medias
estandarizada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
03 Gravedad de la cefalea
Diferencia de medias
ponderada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
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03 Cefalea tensional crónica - ISRS versus placebo
04 Duración de la cefalea
(horas/día)
Diferencia de medias
ponderada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
05 Uso de fármacos sintomáticos
/ analgésicos (dosis/4 semanas)
Diferencia de medias
ponderada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
06 Retiros - cualquier motivo
Odds-ratio de Peto IC del
95%
Totales no
seleccionados
07 Retiros debidos a eventos
adversos
Odds-ratio de Peto IC del
95%
Totales no
seleccionados
08 Número de pacientes con
eventos adversos leves
Odds-ratio (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
04 Cefalea tensional crónica - ISRS versus otro fármaco activo
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 Frecuencia de la cefalea
(número de días con cefalea)
Diferencia de medias
ponderada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Subtotales
únicamente
02 Índice de cefaleas
Diferencia de medias
estandarizada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Subtotales
únicamente
03 Índice de Cefaleas - pacientes
con mejoría del 50% o más
Odds-ratio (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
04 Gravedad de la cefalea
Diferencia de medias
ponderada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Subtotales
únicamente
05 Duración de la cefalea
(horas/día)
Diferencia de medias
ponderada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Subtotales
únicamente
06 Uso de fármacos sintomáticos
/ analgésicos (dosis/4 semanas)
Diferencia de medias
ponderada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Subtotales
únicamente
07 Evaluación Global del Paciente
Diferencia de medias
estandarizada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
08 Retiros - cualquier motivo
4
257
Odds-ratio de Peto IC del
95%
1.55 [0.71, 3.38]
09 Retiros debidos a eventos
adversos
4
257
Odds-ratio de Peto IC del
95%
1.04 [0.41, 2.60]
Odds-ratio (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
10 Número de pacientes con
eventos adversos leves
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05 Cefalea diaria crónica - ISRS versus placebo
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 Frecuencia de la cefalea
(número de días con cefalea)
Diferencia de medias
ponderada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
02 Uso de fármacos sintomáticos
/ analgésicos (dosis/4 semanas)
Diferencia de medias
ponderada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
03 Índice de cefaleas - Índice de
dolor total de Polisca
Diferencia de medias
estandarizada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
04 Índice de cefaleas - Índice de
migraña de Polisca
Diferencia de medias
estandarizada (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
06 Cefalea crónica diaria - ISRS versus otro fármaco activo
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 Retiros - cualquier motivo
Odds-ratio de Peto IC del
95%
Totales no
seleccionados
02 Retiros debidos a eventos
adversos
Odds-ratio de Peto IC del
95%
Totales no
seleccionados
03 Número de pacientes con
eventos adversos leves
Odds-ratio (efectos
aleatorios) IC del 95%
Totales no
seleccionados
07 Eventos adversos - ISRS versus placebo
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 Retiros - cualquier motivo
6
301
Odds-ratio de Peto IC del
95%
1.32 [0.66, 2.64]
02 Retiros debidos a eventos
adversos
6
301
Odds-ratio de Peto IC del
95%
1.02 [0.31, 3.34]
03 Número de pacientes con
eventos adversos leves
2
112
Odds-ratio (efectos
aleatorios) IC del 95%
0.92 [0.40, 2.09]
08 Eventos adversos - ISRS versus otro fármaco activo
Resultado
Nº de
estudios
Nº de
participantes
Método estadístico
Tamaño del efecto
01 Retiros - cualquier motivo
6
360
Odds-ratio de Peto IC del
95%
1.01 [0.56, 1.80]
02 Retiros debidos a eventos
adversos
6
360
Odds-ratio de Peto IC del
95%
0.89 [0.43, 1.84]
03 Número de pacientes con
eventos adversos leves
4
230
Odds-ratio (efectos
aleatorios) IC del 95%
0.34 [0.13, 0.92]
Página 35
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GRÁFICOS Y OTRAS TABLAS
Fig. 01 Migraña - ISRS versus placebo
01.01 Índice de cefaleas
01.02 Mejoría del estado de ánimo (puntuación de la Zung Depression Rating Scale después del tratamiento)
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
01.03 Retiros - cualquier motivo
01.04 Retiros debidos a eventos adversos
01.05 Número de pacientes con eventos adversos leves
Página 37
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Fig. 02 Migraña - ISRS versus otro fármaco activo
02.01 Frecuencia de la cefalea (número de episodios de cefalea)
02.02 Índice de cefaleas
02.03 Retiros - cualquier motivo
Página 38
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
02.04 Retiros debidos a eventos adversos
02.05 Número de pacientes con eventos adversos leves
Fig. 03 Cefalea tensional crónica - ISRS versus placebo
03.01 Frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea)
Página 39
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
03.02 Índice de cefaleas
03.03 Gravedad de la cefalea
03.04 Duración de la cefalea (horas/día)
Página 40
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
03.05 Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos (dosis/4 semanas)
03.06 Retiros - cualquier motivo
03.07 Retiros debidos a eventos adversos
03.08 Número de pacientes con eventos adversos leves
Página 41
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
Fig. 04 Cefalea tensional crónica - ISRS versus otro fármaco activo
04.01 Frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea)
04.02 Índice de cefaleas
Página 42
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
04.03 Índice de Cefaleas - pacientes con mejoría del 50% o más
04.04 Gravedad de la cefalea
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Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) para la prevención de la migraña y la cefalea tensional
04.05 Duración de la cefalea (horas/día)
04.06 Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos (dosis/4 semanas)
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04.07 Evaluación Global del Paciente
04.08 Retiros - cualquier motivo
04.09 Retiros debidos a eventos adversos
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04.10 Número de pacientes con eventos adversos leves
Fig. 05 Cefalea diaria crónica - ISRS versus placebo
05.01 Frecuencia de la cefalea (número de días con cefalea)
05.02 Uso de fármacos sintomáticos / analgésicos (dosis/4 semanas)
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05.03 Índice de cefaleas - Índice de dolor total de Polisca
05.04 Índice de cefaleas - Índice de migraña de Polisca
Fig. 06 Cefalea crónica diaria - ISRS versus otro fármaco activo
06.01 Retiros - cualquier motivo
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06.02 Retiros debidos a eventos adversos
06.03 Número de pacientes con eventos adversos leves
Fig. 07 Eventos adversos - ISRS versus placebo
07.01 Retiros - cualquier motivo
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07.02 Retiros debidos a eventos adversos
07.03 Número de pacientes con eventos adversos leves
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Fig. 08 Eventos adversos - ISRS versus otro fármaco activo
08.01 Retiros - cualquier motivo
08.02 Retiros debidos a eventos adversos
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08.03 Número de pacientes con eventos adversos leves
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