enfermedad de Alzheimer

Nº 4 - AÑO 2006
PremiumSpecialist
Enfermedad
de Alzheimer
Resumen
Ensayo de extensión de carácter abierto de 24 semanas
de memantina en enfermedad de Alzheimer moderada a severa.
B. Reisberg, R. Doody, A. Stoffler, F. Schmitt, S. Ferris, H.J. Mobius.
Arch Neurol 2006; 63: 49-54
Comentario a cargo del Dr. Gustav Rohde C.
• Médico Neurólogo
• Unidad de Trastornos Cognitivos y Neurología Conductual
• Servicio de Neurología Hospital "Carlos van Buren" - Valparaíso
• Profesor de Neurología, Facultad de Medicina
Universidad de Valparaíso
• Profesor de Neuropsicología
Pontificia Universidad Católica de Valparaíso (1990 - 2005)
• Director "Centro de Investigaciones Médicas Neurológicas"
Viña del Mar - Chile
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Enfermedad
de Alzheimer
Resumen
Ensayo de extensión
de carácter abierto
de 24 semanas de
memantina en
enfermedad de Alzheimer
moderada a severa.
B. Reisberg, R. Doody, A. Stoffler,
F. Schmitt, S. Ferris, H.J. Mobius.
Arch Neurol 2006; 63: 49-54
Comentario
Dr. Gustav Rohde C.
L
a enfermedad de Alzheimer es un
desorden neurodegenerativo progresivo que afecta a millones de
personas en el mundo entero.
Varios mecanismos pueden contribuir al proceso de neurodegeneración, incluyendo a la excitotoxicidad mediada por glutamato.
Este efecto es mediado, en parte,
Alzheimer según el Instituto
Nacional de Desórdenes
Neurológicos y Comunicacionales
y la Asociación de Enfermedad de
Alzheimer-Accidente
Cerebrovascular y Desórdenes
Relacionados, incluyendo un
estudio de neuroimágenes (tomografía computada cerebral o reso-
por el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA). Memantina es un
antagonista no competitivo, de
afinidad leve a moderada y
dependiente del voltaje de los
receptores NMDA, aprobado en
USA para el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer.
Este ensayo es una extensión de un
estudio de 28 semanas, randomizado,
doble ciego, controlado con placebo
sobre memantina en 252 pacientes
con enfermedad de Alzheimer moderada a severa. El mismo evaluó los efectos de la terapia con memantina,
durante un período de tiempo más
prolongado, en relación a estudios
previos. La mayoría de los pacientes que completaron el estudio
nancia magnética cerebral) compatible con el diagnóstico de
enfermedad de Alzheimer.
Todos los pacientes fueron rota-
doble ciego de 28 semanas fueron
observados durante un período
adicional de 24 semanas, durante
las cuales todos recibieron tratamiento con memantina.
Basada en la Impresión de Cambio
sumada a la impresión de los cuidadores, la cual evalúa el cambio
Métodos
Al inicio de la fase doble ciego,
los pacientes debían reunir los criterios para demencia especificados
en el DSM IV, y los correspondientes para probable enfermedad de
dos directamente del tratamiento
doble ciego a una dosis inicial de
5 mg diarios de memantina y fueron titulados en forma ascendente
hasta alcanzar una dosis de mantenimiento de 20 mg/día. (10 mg
dos veces por día).
Los parámetros primarios de eficacia fueron: el cambio en el ítem
19 de la Escala de Actividades de
Vida Diaria del Estudio Cooperativo
de Enfermedad de Alzheimer modificada para demencia severa y la
versión de la Universidad de Nueva
York de la Entrevista Clínica
en la condición de los pacientes
desde el inicio del tratamiento y
durante su seguimiento.
Las mediciones de eficacia posteriores incluyeron una evaluación
cognitiva específica, la Batería de
Discapacidad Severa al igual que
la Evaluación del Estado MiniMental, la Valoración Funcional, la
2 PremiumSpecialist
Escala de Deterioro Global, y el
Inventario Neuropsiquiátrico.
Resultados
De los 181 pacientes que completaron el período de 28 semanas, 80 pacientes tratados con
placebo (grupo PLA-MEM) y 95
tratados con memantina (grupo
MEM-MEM) optaron por ingresar
al ensayo de extensión.
Los pacientes del grupo PLAMEM rotados a memantina presentaron una tasa significativamente más lenta de declinación en
la Escala de Actividades de Vida
Diaria del Estudio Cooperativo de
Enfermedad de Alzheimer en comparación a la tasa promedio de
declinación lograda durante el
período doble ciego.
La rotación al tratamiento con
memantina disminuyó considerablemente la tasa de declinación en
la Entrevista Cínica Basada en la
Impresión de Cambio en comparación a la tasa promedio de declinación alcanzada con placebo
durante el período doble ciego. La
tasa de declinación para el grupo
MEM-MEM también resultó considerablemente más lenta durante el
período abierto en comparación al
período doble ciego.
La tasa de declinación, en la
Batería de Discapacidad Severa,
para los pacientes del grupo PLAMEM resultó inferior a la tasa proyectada del período doble ciego.
Esta tasa no presentó diferencias
significativas para el grupo MEMMEM entre ambos períodos.
La mayor parte de los efectos
adversos, para ambos grupos terapéuticos, fueron considerados
leves a moderados en severidad.
Los eventos indeseables que completaron criterios de graves fueron
registrados por 27 (15%) de los
miento con memantina (semanas 28
a 52), las observaciones tanto de clínicos como de cuidadores, al igual
que las mediciones cognitivas, señalaron que el inicio del tratamiento
con memantina resultó efectivo. Los
beneficios de memantina observados
en la fase doble ciego fueron observados nuevamente cuando los
175 pacientes en el período de
extensión. La frecuencia de estos
últimos resultó similar a la observada en el período doble ciego. No
hubo diferencias clínicamente considerables en relación a los signos
vitales o a parámetros de laborato-
pacientes tratados con placebo fueron rotados a memantina en la fase
de extensión. En el caso de los
pacientes aleatorizados a memantina
durante la fase doble ciego, los
beneficios clínicamente relevantes
fueron mantenidos al sostener el tra-
rio en ninguno de los dos grupos
terapéuticos.
Los pacientes que rotaron al tratamiento con memantina de los tratados
previamente con placebo experimentaron un beneficio significativo en las
principales evaluaciones de eficacia
(funcional, global, y cognitiva) en relación a la tasa promedio de declinación
tamiento. Los pacientes que no fue-
con el tratamiento placebo durante el
período doble ciego (p<0,05). La tasa de
finalización de la fase de extensión del
estudio fue alta (78%) y el perfil favorable de eventos adversos para la terapia
con memantina resultó similar al observado en el estudio doble ciego.
Comentarios
Este ensayo de extensión de
carácter abierto proporciona información adicional sobre eficacia y
seguridad a la brindada en la fase
doble ciego del estudio.
Durante la fase abierta de trata-
ron tratados experimentaron pérdidas anuales mayores en la Batería de
Discapacidad Severa y en la Escala
de Actividades de Vida Diaria del
Estudio Cooperativo de enfermedad
de Alzheimer en comparación a los
grupos PLA-MEM y MEM-MEM.
El tratamiento con memantina resultó
seguro y bien tolerado durante el ensayo y el perfil de seguridad en la fase
abierta resultó similar en ambos grupos
(PLA-MEM y MEM-MEM). Los efectos
adversos observados fueron coincidentes con informes previos. El
porcentaje de retención de pacientes elevado (78%) durante el estudio abierto reforzó la excelente tolerabilidad de memantina.
En conclusión, estos resultados
demuestran la eficacia y seguridad de
memantina en el tratamiento de
pacientes con enfermedad de
Alzheimer moderada a severa.
3 PremiumSpecialist
Dr. Gustav Rohde C.
Comentario
L
os estudios de eficacia y seguridad para fármacos
patogenia de la enfermedad, si bien es cierto que
en demencia deben analizarse tomando en consideración tres puntos importantes. Los pacientes
seleccionados no representan necesariamente la
realidad de los pacientes con demencia que los
médicos atendemos en nuestra práctica diaria, la
mayoría de los estudios están diseñados para 28
semanas, siendo los datos disponibles para períodos más largos de estudio particularmente escasos, y, gran parte de los estudios consideran
pacientes con demencia leve a moderada, dejando
el grupo de pacientes con demencia severa fuera
de las consideraciones de eficacia y seguridad.
Con respecto al primer punto, los estudios con
inhibidores de colinesterasa presentan la dificultad
de una eficacia discutible en pacientes con componentes vasculares en la patogenia de sus trastornos cognitivos. Estudios epidemiológicos muestran
que probablemente la mayoría de los pacientes
con enfermedad de Alzheimer (EA) tengan un com-
el déficit colinérgico está suficientemente estudiado
y probado, existen evidentemente otros mecanismos patogénicos susceptibles de abordarse terapéuticamente. Las investigaciones en relación al
depósito de proteína Beta-Amiloide y la fosforilación de proteína tau no han generado aún herramientas terapéuticas de utilidad clínica en el manejo de la EA. En esta condición se plantea además
un mecanismo que está presente en muchas otras
patologías degenerativas. La activación anormal de
receptores NMDA por el exceso de glutamato produce inicialmente daño funcional con alteración de
la transmisión de señales a través de sinapsis glutamatérgicas y posteriormente destrucción neuronal. Memantina ha mostrado ser de utilidad en el control
de los síntomas cognitivos y funcionalidad global en
pacientes con EA moderada a severa.
En relación con el segundo punto, este estudio
aporta datos que apoyan la persistencia del efecto
ponente vascular (demencia mixta) por la alta prevalencia de Hipertensión Arterial y fenómenos aterotrombóticos en ese grupo erario. La memantina
beneficioso de memantina en términos de actividades de vida diaria (AVD) y funcionalidad más allá de
las 28 semanas. Los estudios con inhibidores de la
ha mostrado ser útil no sólo en demencias de tipo
degenerativa como la EA, sino en demencias vasculares, como lo muestran los estudios realizados
colinesterasa muestran la persistencia de un efecto
medible en fases de extensión, aun considerando
que los pacientes clínicamente se deterioran, pero
en menor grado en comparación a los no tratados.
En el presente estudio se muestra la persistencia
del efecto beneficioso en relación a la funcionalidad medida por la impresión de cambio clínico
basado en la entrevista del paciente y su cuidador
(CIBIC plus) y una mejoría relativa a la condición
por Orgogozo et al y Wilcock et al publicados en el
año 2002. En este sentido, memantina, como fármaco
útil en el manejo de los síntomas cognitivos en demencia
se ajustaría más a la realidad epidemiológica de la práctica habitual en la mayoría de nuestros países.
Adicionalmente, desde el punto de vista de la
4 PremiumSpecialist
Comentario Continuación
previa del estudio en pacientes que pasan del
tal. En este sentido, los datos discutidos en relación
grupo placebo en la fase doble ciego al grupo con
memantina en la fase de extensión abierta. Es interesante considerar que los pacientes que pasan del
grupo placebo al grupo memantina alcanzan valores
similares a los del grupo que siempre se mantuvo con
memantina no mostrando efectos residuales por inicio de
tratamiento más tardío.
En relación a las AVD los pacientes que cambiaron del grupo placebo al grupo memantina en la
fase de extensión abierta muestran un menor
empeoramiento comparado con la condición de
placebo previa sin alcanzar completamente el nivel
de los pacientes tratados con memantina desde el
inicio. Datos similares se obtienen del análisis de la
batería de impedimento severo (SIB), lo que significa que desde el punto de vista cognitivo así como
considerando las AVD, se observa un efecto residual en este estudio de 52 semanas. Los datos
aportados sugieren pero no son suficientes para
a la funcionalidad (CIBIC plus) son particularmente
relevantes.
Por último, en relación con la seguridad, el porcentaje de eventos adversos (EA) en ambos grupos
durante la fase de extensión fue similar, siendo la
agitación el EA más frecuente. El porcentaje de
pacientes que permanecieron en el estudio durante la fase
de extensión fue alto lo que se relaciona con la buena
tolerabilidad de memantina y el adecuado perfil de seguridad que muestra en este estudio. La tendencia a una
menor frecuencia de agitación en el grupo tratado con
memantina es un hallazgo interesante que refuerza la
impresión clínica en el sentido de que memantina es un
fármaco no sólo seguro sino útil en el manejo de algunos
síntomas no-cognitivos en pacientes con demencia.
considerar un efecto modificador de la enfermedad
de la memantina.
La participación de pacientes con demencia
Dr. Gustav Rohde C.
moderada a severa impone ciertas restricciones en
los métodos de análisis de la eficacia. Los parámetros habituales de medición de la función cognitiva,
como el ADAScog no ofrecen la sensibilidad suficiente en este tipo de pacientes, y desde un punto
de vista más “ecológico”, el énfasis de los familiares y cuidadores en pacientes con demencias
avanzadas está puesto en la funcionalidad y AVD
más que en la capacidad cognitiva propiamente
- Médico Neurólogo
- Unidad de Trastornos Cognitivos y Neurología Conductual
- Servicio de Neurología Hospital
"Carlos van Buren" – Valparaíso
- Profesor de Neurología, Facultad de Medicina
Universidad de Valparaíso
- Profesor de Neuropsicología
Pontificia Universidad Católica de Valparaíso (1990 - 2005)
- Director "Centro de Investigaciones Médicas Neurológicas"
Viña del Mar - Chile
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