Etiología de la endometriosis
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ETIOLOGÍA DE LA ENDOMETRIOSIS Calderón MA, Gallo JL, Martínez L, Fontes J, Castilla JA La endometriosis es una de las enfermedades ginecológicas benignas más frecuentes, y se caracteriza por la presencia de glándulas y estroma endometrial fuera del útero. Puede afectar a todos los tejidos del organismo a excepción del bazo que parece gozar de una inmunidad especial frente a la enfermedad1. Actualmente la menstruación retrógrada se considera el primun movens responsable del desarrollo de la enfermedad peritoneal2. Existe un consenso general sobre las lesiones peritoneales endometriosicas que pueden ser atribuidas a la supervivencia, adhesión, proliferación, invasión y vascularización del tejido endometrial regurgitado a través de las trompas de Falopio a la cavidad abdominal durante la menstruación, lo que se conoce como teoría de la implantación. Sin embargo, la patogenia de otras formas de endometriosis, como la ovárica es aun controvertida. Uno de los principales debates actualmente es si las diferentes formas de endometriosis tienen un origen común o representan entidades separadas con patogenia diferente. EPIDEMIOLOGIA La prevalencia de la endometriosis es muy variable según las diferentes publicaciones, se estima en un 10% en población general3. Parece ser que las pacientes estériles tienen 7-10 veces más posibilidades de tener endometriosis que las fértiles4. Cuando el diagnóstico se hace en pacientes sintomáticas la prevalencia se sitúa en 0,45 en pacientes con dolor pélvico, 0,35 cuando tenían quistes ováricos y 0,3 en pacientes estériles5. En general, es difícil comparar la prevalencia entre los diferentes trabajos publicados ya que estos estudios incluyen mujeres en situaciones diferentes, los criterios de inclusión y los diagnósticos también lo son así como la capacidad y el interés de los cirujanos a la hora de diagnosticar las lesiones endometriosicas. Actualización Obstetricia y Ginecología 2009 Factores de Riesgo A pesar de que la endometriosis es una de las patologías ginecológicas benignas más frecuentes, su etiología y patogenia son aún poco conocidas. Se han referido en la literatura una serie de factores de riesgo para padecer endometriosis. Algunos han sido implicados como causa y otros como consecuencia de padecer la enfermedad. 1.- Edad La endometriosis pélvica es rara antes de la menarquia y tiende a descender hacia la menopausia. Se ha situado la incidencia máxima de la enfermedad entre los 30 y los 50 6 años , con un pico a los 35 años, coincidiendo con la disminución de la capacidad reproductora. Esto puede explicarse por el hecho conocido de que lesiones mínimas de endometriosis pueden evolucionar con el tiempo hacia lesiones clásicas diagnosticables laparoscopicamente. Otros estudios no confirman estos datos5. No parece existir relación entre la edad y la enfermedad severa. 2 .- Clase social y personalidad En el pasado se postuló que mujeres de clase social alta y con una personalidad determinada (más inteligentes y con altas motivaciones) presentaban cierta predisposición a padecer la enfermedad7. Es evidente que este grupo tiene un mayor acceso a mejores servicios médicos y consecuentemente a una mejor investigación de sus problemas. 3.- Raza Algo similar ocurre con la raza, parece que las mujeres de raza blanca tienen una incidencia mayor de endometriosis que las de raza negra, probablemente porque eran más estudiadas. Hay estudios que muestran una incidencia del 10% en mujeres asiáticas, 6% en norteamericanas y europeas y 1% en africanas8. Sin embargo los estudios no son comparables entre sí en cuanto a método diagnóstico o sensibilidad del cirujano para detectar las lesiones, por lo que no podemos concluir que existan evidencias científicas que apunten hacia una predisposición racial a padecer la enfermedad. 4.- Esterilidad Datos clínicos y epidemiológicos sugieren que la paridad esta inversamente relacionada con el riesgo de endometriosis9. Sin embargo no se ha demostrado su 2 Reproducción relación con el riesgo de aborto espontáneo10. Es indiscutible el hecho de una mayor incidencia de diagnóstico visual de endometriosis en pacientes estériles. La prevalencia en mujeres fértiles se sitúa entre el 0,25 y el 0,05, llegando a un 0,6 en pacientes estériles sometidas a laparoscopia. La relación endometriosis-esterilidad no parece ser casual, pudiendo ser que la tendencia genética a la endometriosis se asocie con la tendencia genética hacia la esterilidad. Incluso fenómenos que predisponen a la esterilidad como factores inmunes, alteraciones endocrinas y del metabolismo de las prostaglandinas, pueden predisponer a padecer endometriosis11. Así, podría pensarse que la endometriosis sea una consecuencia de la esterilidad debido a la baja paridad. Hay evidencias que apuntan a que la endometriosis es más frecuente en casos de esterilidad primaria que en secundaria. Además el riesgo aumenta cuanto mayor es el periodo de tiempo transcurrido desde el último embarazo, lo que indicaría que la endometriosis puede ser consecuencia de un largo periodo de esterilidad12. 5.- Alteraciones menstruales Se ha dicho que la endometriosis es más frecuente en mujeres con menarquia precoz, ciclos cortos13 y periodos menstruales largos y en aquellas con malformaciones del aparato genital que impiden la salida del flujo menstrual14. Esto parece demostrar una relación entre flujo menstrual hacia la pelvis y aparición de la enfermedad (hipótesis del reflujo). 6.- Estrógenos endógenos La endometriosis aparece raramente fuera de la edad reproductora, por lo que es razonable pensar en una dependencia estrogénica de la misma. En situaciones de hipoestrogenismo (mujeres fumadoras y en las que practican ejercicio físico) algunos autores han encontrado una baja incidencia de endometriosis6. Su relación con la toma de anticonceptivos orales es controvertida. Se ha sugerido que los ACO podrían disminuir el riesgo al suprimir la ovulación. Se ha publicado menor incidencia en pacientes usuarias de ACO actuales o recientes15 frente a las no usuarias o antiguas (>2-4 años). Sin embargo experimentos realizados en animales han demostrado que no es necesaria la presencia de estrógenos para la implantación de tejido endometrial dentro de la cavidad peritoneal, pero si es necesario para su persistencia16. Los ACO por tanto, podrían favorecer la persistencia de la endometriosis. 3 Actualización Obstetricia y Ginecología 2009 7.- Historia familiar Existen buenas razones para pensar en una predisposición genética hacia la enfermedad. El riesgo en familiares de primer orden de mujeres con endometriosis es unas siete veces mayor que en el resto de la población17 y la gravedad de la misma es mayor en mujeres con historia familiar. No se ha probado sin embargo que la endometriosis sea una enfermedad genética, a pesar de que existe una alta concordancia en gemelos monocigóticos. Podría tratarse de una herencia poligénica, o bien de una enfermedad multifactorial, con una agrupación familiar debido a parecidos hábitos de vida de una familia determinada. 8.- Tabaco, dieta y actividad física Algunos estudios han sugerido que en grandes fumadoras desciende el riesgo de endometriosis, probablemente por el reconocido efecto antiestrogénico del tabaco, incluso la exposición intrautero parece tener este efecto protector18. La relación con alcohol, café y dieta rica en grasas saturadas es controvertida. El ejercicio físico regular se ha relacionado con un descenso de los niveles de estrógenos y por tanto del riesgo de endometriosis, pero todos estos datos necesitan ser confirmados. Las pacientes con sobrepeso parecen tener un menor riesgo de endometriosis, posiblemente relacionado con un incremento de ciclos irregulares y anovulación19. 9.- Otros Estudios más recientes han sugerido que la exposición a dioxinas podría causar endometriosis20. Si se confirman estos hallazgos, podríamos pensar que otros factores medioambientales, como disruptores endocrinos, podrían estar asociadas con el riesgo de endometriosis. También se ha asociado el mayor riesgo de endometriosis con trastornos inmunológicos, tales como artritis reumatoide, LED, hipo o hipertiroidismo y esclerosis múltiple. Esta asociación podría apoyar la idea de que en la patogenia de la endometriosis estarían implicados mecanismos inmunológicos. ETIOLOGIA DE LA ENDOMETRIOSIS Endometriosis peritoneal Ya Sampson en 194921 sugirió que los implantes endometriales en peritoneo eran debidos al endometrio intracavitario transportado durante la menstruación a través de las trompas hacia el interior de la cavidad abdominal. Estableció además la dependencia hormonal de la endometriosis y la posibilidad de siembra peritoneal por 4 Reproducción rotura de quistes endometriosicos ováricos de forma similar a la diseminación del cáncer de ovario. Este fenómeno de menstruación retrógrada está bien establecido. Diversos estudios han demostrado la capacidad de las células endometriales de penetrar en la cavidad abdominal a través de las trompas de Falopio22 demostrando la presencia de células endometriales en el líquido peritoneal en más del 70% de las mujeres. Los experimentos de Witz en 1999 apoyaron esta teoría demostrando que el endometrio puede adherirse fácil y rápidamente al mesotelio intacto23. Por tanto no parece ser necesaria la lesión previa del peritoneo para que las células endometriales se adhieran. Todos estos hallazgos apoyarían la teoría de que los implantes peritoneales serían debidos a la implantación peritoneal de fragmentos de endometrio regurgitados a través de las trompas hacia la cavidad peritoneal. Hay que tener en cuenta diferentes aspectos al plantearse la etiopatogenia de la endometriosis: Los cambios de la célula endometrial favorecen su implantación ectópica y la invasión peritoneal Está claro que la menstruación retrógrada es un suceso común, la cuestión es como un proceso fisiológico da lugar a situaciones patológicas en unas mujeres y en otras no. Se han involucrado fenómenos de alteraciones moleculares en el endometrio ectópico y/o eutópico que favorecerían la implantación24. Se ha demostrado que las células endometriales migradas son viables mediante su capacidad de crecer en cultivos “in vitro” 25 . Asimismo se ha comprobado su capacidad para implantarse y crecer en lugares ectópicos en experimentos con animales26. En estas células procedentes del líquido peritoneal se ha observado su capacidad para producir moléculas de adhesión, tales como integrinas que en teoría pueden ayudar a la implantación del endometrio ectópico27 . Así, moléculas relacionadas con la apoptosis, factores de crecimiento angiogénicos, metaloproteinasas de matriz (MMPs) y mecanismos que burlan la vigilancia inmunológica han sido testados cualitativa o cuantitativamente en el endometrio de pacientes con endometriosis frente a pacientes normales. Estas alteraciones podrían explicar porque algunas mujeres desarrollan la enfermedad y otras no. 5 Actualización Obstetricia y Ginecología 2009 Debemos tener en cuenta que: - La endometriosis per se es una situación que favorece la inflamación peritoneal y por tanto podría contribuir a mantener la enfermedad28. Así, algunas de las alteraciones endometriales halladas en estas mujeres podrían ser consideradas más consecuencia que causa de la enfermedad. Hipotéticamente algunos de estos cambios hallados en el endometrio de estas pacientes podrían depender de una predisposición genética específica29. Inicialmente la alteración de estos genes relacionados con moléculas de adhesión celular (integrinas, MMPs) que son sintetizadas durante la fase proliferativa al parecer estimulada por los estrógenos y que podrían propiciar que el reflujo endometrial durante la menstruación se adhiriese a las superficies peritoneales. Análisis seriados de expresión genética (SAGE), en células endometriales de estas pacientes han mostrado un aumento de expresión de determinados genes relacionados con las MMP (MMP1,2, 3, 10, 11 y 14) que posiblemente explicarían la tendencia de estas células a invadir los tejidos30. Secundariamente las mutaciones somáticas celulares endometriales podrían perpetuar la enfermedad. Estos genes pueden relacionarse con una alteración del metabolismo de determinadas toxinas o reguladoras del ciclo celular o genes supresores de tumores que confieren a estas células características invasivas causando enfermedad más severa. Además esta capacidad invasiva de la célula endometrial se ha relacionado con la capacidad oncogénica de la endometriosis y su relación con el cáncer endometrioide y de células claras ovárico. Estas alteraciones genéticas podrían dar lugar a nuevas células o líneas germinales susceptibles de sufrir mutaciones. Esto podría explicar la teoría de la etiología de la endometriosis de carácter poligénico y multifactorial y explicar el aumento entre el 5-8% de incidencia de endometriosis en familiares de primer grado29. Mecanismos de apoptosis Los organismos multicelulares utilizan la muerte celular- apoptosis- como un mecanismo fundamental para mantener su homeostasis. Existen evidencias para sugerir que la apoptosis celular ayuda a mantener la homeostasis durante el ciclo menstrual mediante la eliminación de células senescentes de la capa funcional endometrial durante la fase secretora. Pues bien, se ha observado que en el endometrio ectópico de pacientes con endometriosis el porcentaje de células endometriales bajo apoptosis durante la menstruación es menor que en sanas, aumentando la supervivencia de las mismas que continúan teniendo actividad fisiológica, así como un aumento de la expresión endometrial de genes antiapoptóticos 6 Reproducción (Bcl-2), lo que apoyaría esta teoría, siendo más elevado en endometrio ectópico que en eutópico31. Capacidad de escapar del reconocimiento inmune Se ha sugerido que alteraciones de la inmunidad, tanto humoral como celular en estas pacientes estarían implicadas directamente en el desarrollo de la endometriosis. Lo que no está claro es si esta es una causa independiente o un factor sinérgico en relación con otras causas para producir la enfermedad, ya que ella sola no sería suficiente. Los mecanismos por los que se produce el aclaramiento de las células endometriales de la cavidad peritoneal son poco conocidos. Se piensa que la patogénesis de la enfermedad estaría relacionada con la capacidad de las células endometriales de contrarrestar la respuesta inmunológica local32: - Modificando la expresión de antígeno linfocitico humano (HLA) de clase I - Producción de antígenos circulantes (tales como HLA soluble o moléculas de adhesión intercelular solubles) que pueden competir con los antígenos de superficie en el reconocimiento inmune33. Secreción de citoquinas u otros factores (TGF-beta y prostaglandina E2) capaces de inhibir específicamente las funciones de los linfocitos. - Inducción de apoptosis en células inmunes a través de mecanismos Fasmediated. Se ha propuesto que la existencia de una deficiencia de los mecanismos de defensa locales contra el endometrio autólogo podría ser la causa de la implantación y el progreso de la enfermedad. Se ha observado un defecto en las células natural killer (NK) a nivel peritoneal y en sangre periférica de pacientes con endometriosis34. Estas células citotóxicas efectoras podrían limitar la implantación y el crecimiento del endometrio ectópico en la cavidad peritoneal y por tanto, un defecto de las mismas podría contribuir en el inicio y progresión de la enfermedad. La mayoría de los autores coinciden en que en la endometriosis hay un descenso de células NK, así como una alteración funcional (incremento de los niveles de receptores inhibitorios de NK (KIR). Es posible que la endometriosis sea una enfermedad autoinmune, ya que se ha observado aumento de inmunoglobulinas y autoanticuerpos y además presenta características similares a otras enfermedades autoinmunes tales como mayor frecuencia en mujeres, mayor prevalencia familiar y afectación multiorgánica. También es posible que estos cambios en la inmunidad humoral sean secundarios a los cambios de los mecanismos inmunes celulares. Las células endometriales desplazadas por menstruación retrógrada hacia la cavidad peritoneal, serian 7 Actualización Obstetricia y Ginecología 2009 reconocidas como antígenos extraños por componentes de la inmunidad celular local. En mujeres sin endometriosis los implantes serian suprimidos por los macrófagos activados, células natural killer y linfocitos T citotóxicos. La aparición de la enfermedad podría estar condicionada por una alteración de las células mononucleadas, lo que estimularía la implantación y proliferación de células endometriales permitiendo el desarrollo de la enfermedad. Mecanismos de adhesión Las moléculas de adhesión celular, integrinas y caterinas, son el principal mediador en la adhesión de la matriz celular y su expresión puede ser importante en los mecanismos iniciales de adhesión tras la exfoliación tisular. Se ha demostrado que tanto las células del endometrio eutópico como las de las lesiones endometriósicas del peritoneo y el ovario expresan E-caterina35. Sin embargo las de las lesiones endometriósicas es del tipo E-caterina-negativa y la ausencia de E-caterina se ha relacionado con la capacidad de las células de adquirir un carácter invasivo. Se han observado mutaciones en el gen de la E-caterina en pacientes con células carcinomatosas metastatizadas. Las integrinas forman complejos con las MMPs en la superficie celular para facilitar la degradación de la matrix celular y facilitar la invasión celular. Numerosas integrinas son expresadas por las células endometriales durante el ciclo menstrual. Las diferencias en cuanto a la expresión de integrinas entre el tejido sano y el patológico podrían ser causadas por la aparición de células aberrantes36. También se ha implicado el ácido hialurónico y su receptor el CD44 en la interacción del mesotelio peritoneal y las células endometriales. Se ha sugerido que la unión entre ambos puede estar relacionada en los mecanismos iniciales de adhesión de la célula endometrial al peritoneo. Crecimiento de endometrio ectópico Los estudios al respecto son controvertidos. La endometriosis requiere estrógenos para proliferar y si se suprimen estos tiende a regresar. La aromatasa, enzima relacionada con la transformación de andrógenos en estrógenos se ha encontrado elevado en implantes endometriósicos y en quistes ováricos. La prostaglandina E2 (PGE2), uno de los inductores más potentes de actividad de la aromatasa, se ha identificado en células endometriósicas, estableciéndose un 8 Reproducción feedback positivo continuo con aumento de la producción de estrógenos. Por tanto la producción aberrante de aromatasa en el tejido endometriósico podría estar relacionada con la patogenia de la enfermedad, favoreciendo la supervivencia y el crecimiento de los implantes37. Junto a las hormonas esteroideas, factores de crecimiento específicos pueden favorecer el crecimiento de los implantes. Así se ha detectado factor de crecimiento básico de los fibroblastos (bFGF) en el endometrio humano eutópico y ectópico. Por otro lado hay evidencias que sugieren que la endometriosis se caracteriza por una resistencia a la progesterona como lo demuestra la presencia en tejidos endometriósicos de receptor de la progesterona PR-A que parece tener un efecto represor en la actividad de la misma. La progesterona disminuye la transcripción y secreción de MMPs. Neovascularización La vascularización de los implantes endometriósicos parece ser uno de los más importantes factores en su proceso invasivo. El medioambiente peritoneal es altamente angiogénico y se ha observado una gran cantidad de factores angiogénicos inductores (FGF, TGF-a y TGF-b y vascular endotelial grow factor-VEGF)) e inhibidores (Angiostatina, endostatina y trombospondina) y un aumento de su actividad en el líquido peritoneal de pacientes con endometriosis38. También otros factores con capacidad angiogénica, como la interleukina-B (IL-B) están elevados en el endometrio de estas pacientes así como en su líquido peritoneal, correlacionándose directamente con la severidad de la endometriosis. Probablemente estos hallazgos permitan establecer nuevas estrategias terapeuticas antiangiogénicas en el futuro. Fenómenos inflamatorios y endometriosis La endometriosis puede ser considerada como una enfermedad inflamatoria. En el líquido peritoneal de estas pacientes se han observado niveles elevados de citokinas (TNF-a), factores de crecimiento, linfocitos B y anticuerpos28. Asimismo los macrófagos están aumentados en número, concentración y actividad. Atención especial ha merecido el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-a), sus altos niveles en líquido peritoneal parecen relacionarse con una elevada actividad de los macrófagos39. 9 Actualización Obstetricia y Ginecología 2009 Endometriosis ovárica El ovario es un lugar frecuente de asiento de endometriosis dada su alta vascularización, localización cerca de la salida de las trompas y alto contenido esteroideo. A lo largo del tiempo se han propuesto diversas teorías para explicar la patogenia de la enfermedad ovárica de forma que a lo largo del siglo pasado se han propuesto las mismas teorías por diferentes investigadores aportando distintos y nuevos argumentos, lo que da idea de la complejidad de la enfermedad y los pocos progresos realizados para explicarla. La formación de los endometriomas se ha explicado como: - Inversión e invaginación progresiva de la corteza ovárica tras la acumulación de detritus menstruales derivados de los implantes endometriósicos superficiales, formando adherencias a peritoneo40. Invasión secundaria de quistes funcionales ováricos por implantes endometriales de la superficie ovárica. - Metaplasia del epitelio celómico cubriendo el ovario41. Según esta teoría la endometriosis podría originarse por diferenciación (metaplasia) del celoma embrionario primitivo hacia glándulas endometriales y estroma. Basándose en el origen común del peritoneo abdominal, conductos de Müller y epitelio superficial ovárico a partir del epitelio celómico, Schenken, 198042 propone que bajo un estímulo adecuado las células peritoneales podrían asumir apariencia anatómica y funcionalidad de células endometriales. A favor de esta teoría hablarían los hallazgos de Rosenfeld en 198143, quien demostró la presencia de endometriosis en una paciente con Síndrome de Rokitansky-Kuster-Hauser, que presentaba ausencia de trompas de Falopio. Sin embargo esta teoría tiene algunos puntos oscuros. Por una parte si la endometriosis fuese consecuencia de la metaplasma celómica, la distribución anatómica de la enfermedad en la cavidad abdominal sería más uniforme. Además, si el epitelio peritoneal tuviese gran potencial para la metaplasia, sería posible encontrar endometriosis en varones. Aunque hay algunos casos clínicos descritos responden sobre todo a pacientes en tratamiento con altas dosis de estrógenos por carcinoma de próstata. Posiblemente todas estas teorías sean aceptables ya que existen diferentes tipos de endometriomas con distinta histogénesis. 10 Reproducción Además de por menstruación retrógrada se han propuesto otras vías de transporte de endometrio, tales como la mecánica que explicaría la presencia de endometriosis en cicatrices de episiotomías y laparotomías. También se ha sugerido que el transporte vía linfática o venosa seria el responsable de la presencia de lesiones en pulmones, páncreas, hígado. Endometriosis rectovaginal Existen dos hipótesis para explicar este tipo de endometriosis: - Nódulo adenomiótico originado por modificación de restos müllerianos que progresa a glándulas endometriósicas por un proceso de metaplasia. Se ha propugnado que el sistema mülleriano en desarrollo podría dejar tras de sí restos de células de Müller, que se transformarían en tejido endometrial funcionante44. Sin embargo la distribución anatómica de la endometriosis no sigue el patrón de formación de los conductos de Müller, por lo que esta teoría parece poco probable. - Evolución natural de un implante peritoneal situado en fondo de saco de Douglas como consecuencia de una inflamación secundaria. CONCLUSIONES Prevalencia de la enfermedad alrededor del 10% Incremento de la incidencia en la edad reproductiva Incremento del riesgo en nulíparas y mujeres con ciclos menstruales cortos. Diferentes hipótesis sobre su etiopatogenia: 1.- Por un lado las que propugnan el papel prioritario de la alteración primaria de la célula endometrial en estas pacientes lo que le permitiria implantarse y progresar, apoyarían esta teoría: - Reducción del número de células en apoptosis - Aumento de la expresión endometrial de gen antiapoptótico - Capacidad de células endometriales de escapar a la inmunovigilancia humoral y celular en peritoneo. 11 Actualización Obstetricia y Ginecología 2009 - Expresión endometrial de altos niveles de aromatasa y bFGF estimulador de la actividad mitótica. - Desarrollo de resistencia selectiva a ciertas líneas genéticas que regulan la acción de la progesterona. - Disregulación de la síntesis y secreción de MMP combinada con cantidades anómalas de TIMP-I que facilitan la invasión celular. 2.- Alteración del medioambiente peritoneal que condicionaria la proliferación de los implantes endometriosicos. Hablarian en su favor: - Defecto primario del sistema inmune, de forma que los sistemas encargados de la “limpieza” de los restos endometriales son deficientes (células NK, macrófagos peritoneales). - Disregulación enzimática en líquido peritoneal de integrinas y caterinas facilitando la adhesión e invasión por le célula endometrial del peritoneo. - Incremento en líquido peritoneal de niveles de VEGF e IL-8, que estimulan la neoangiogénesis y vascularización de los implantes. Estudios epidemiológicos, quirúrgicos y fisiopatológicos sugieren fuertemente que la endometriosis peritoneal, ovárica y las llamadas “deep” lesiones constituyen diferentes expresiones de una única enfermedad con un mecanismo patogénico único, como podría ser la menstruación retrógrada. BIBLIOGRAFÍA 1. Rock JA, Markham SM.Patogenia de la endometriosis. The Lancet 1993; 22(4): 228‐235. 2. Matarese G, De Placido G, Nikas Y & Alviggi C. 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