Foro trombocitopenia

Algunas consideraciones acerca
de la púrpura trombocitopénica
trombótica
Dra. Delfina Almagro Vázquez
Resumen
La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es una enfermedad
caracterizada por anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia,
manifestaciones neurológicas fluctuantes y trastornos renales. La oclusión de
arteriolas y capilares por microtrombos compuestos fundamentalmente por
plaquetas, es típica de este trastorno, y consecuencia de la presencia de
grandes multímeros de factor von Willebrand (Fv W), presumiblemente
debido a la disminución de la actividad de la enzima ADAMTS13, encargada
de escindir estos multímeros. El diagnóstico precoz de la PTT permite un
tratamiento rápido y eficaz de este trastorno, elemento decisivo para evitar
la evolución fatal de estos enfermos. La presencia de anemia y
trombocitopenia no explicada por otros procesos patológicos, debe hacer
sospechar el diagnóstico. El recambio plasmático es la terapéutica más
efectiva y se considera el tratamiento de elección de la PTT. El uso de
inmunosupresores asociados con el recambio plasmático ha sido
recomendado en algunos casos. En la actualidad, el Rituximab se considera
un tratamiento adicional de la PTT.
Palabras clave: púrpura trombocitopénica trombótica, anemia hemolítica
microangiopática, trombocitopenia, multímeros, factor von Willebrand,
ADAMTS 13.
La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) fue descrita
por Moschowitz en 1924 1 y se caracteriza por la presencia de anemia
hemolítica microangiopática, trombocitopenia, manifestaciones neurológicas
remitentes, trastornos renales y fiebre.2 La oclusión de arteriolas y capilares
de varios órganos por microtrombos hialinos compuestos fundamentalmente
por plaquetas, es típico de este trastorno.
La PTT es una enfermedad poco frecuente, con una incidencia anual
estimada de 4 a 11 pacientes por millón de habitantes3 y una mortalidad
que alcanzaba antes de la introducción del tratamiento con recambio
plasmático alrededor del 90 %.4
En la mayoría de los casos la PTT es idiopática, aunque en un escaso número
de ellos esta asociada con situaciones clínicas variables tales como
infecciones bacterianas o virales, agentes tóxicos, drogas (clopidogrel,
ticlopidina, quinina) y trastornos autoinmunes como el lupus eritematoso
sistémico (LES), tiroiditis y síndrome antifosfolipídico.5-8
Esta enfermedad ocurre primariamente adultos, con preferencia en mujeres
entre la tercera y cuarta décadas de la vida. En los niños se presenta un
cuadro similar, el síndrome urémico hemolítico (SUH), con anemia
hemolítica microangiopática y trombocitopenia, aunque a diferencia de la
PTT, se acompaña habitualmente de insuficiencia renal aguda.9 Mucho se ha
especulado acerca de la relación entre PTT y SUH; para algunos no
constituirían síndromes distintos y basan su criterio en que presentan los
elementos diagnósticos esenciales: anemia hemolítica microangiopática y
trombocitopenia, así como que se han hallado pacientes con estos trastornos
que indistintamente presentan o tienen ausencia de las manifestaciones
neurológicas o renales.10 Sin embargo, 2 hechos de gran importancia
apoyan el criterio de la individualidad de estos procesos: la deficiencia
severa ( < 5 %) de actividad de la enzima ADAMTS 13, una proteasa que
escinde el factor von Willebrand (Fv W), que ha sido hallada en pacientes
con PTT y no en aquellos con SUH 11 y la respuesta al tratamiento con
recambio plasmático que se considera la terapéutica de elección en la PTT y
no ha mostrado ser eficaz en el SUH.9,12 Se ha observado que más del 90
% de los niños con SUH sobreviven con el uso de medidas de soporte
solamente.13 En la tabla se muestran algunas características diferenciales
de la PTT y el SUH.
Tabla. Diferencias entre la púrpura tromocitopénica trombótica y el síndrome
urémico-hemolítico
Características
Edad
Sexo
Toma orgánica
Anemia hemolítica microangiopática
Trombocitopenia
Manifestaciones neurológicas
Manifestaciones renales
Déficit de ADAMTS13
Recambio plasmático
Fisiopatología
Púrpura trombocitopénica
trombótica
30 - 40 años
Femenino
Múltiple
Severa
Severa
Frecuentes, severas
Raras, leves
Presente
Tratamiento de elección
Síndrome urémicohemolítico
Niñez
Ambos
Riñón
Severa
Moderada
Raras
Frecuentes, severas
Ausente
Sin respuesta
A pesar del gran número de estudios realizados, durante mucho tiempo no
fue posible explicar adecuadamente el origen de la formación de
microtrombos plaquetarios en la PTT.
Hace 2 décadas, se observó por primera vez la presencia de un aumento de
multímeros de Fv W de gran tamaño en el plasma de estos pacientes.14 Se
conoce que estos grandes multímeros tienen una mayor capacidad para
reaccionar con las plaquetas, inducir la agregación plaquetaria y provocar la
trombosis microvascular, por lo que se les ha atribuido un papel central en la
patogenia de la PTT.6,15
Recientemente se ha relacionado la existencia de un exceso de multímeros
de Fv W de gran tamaño en pacientes con PTT con el hallazgo de una
disminución de la actividad de una enzima, la ADAMTS13, metaloproteasa
con dominios similares a la trombospondina-1, responsable de la
degradación de los multímeros de Fv W.16 A esta enzima le corresponde el
número 13 de la familia de enzimas ADAMTS de los que se conocen 19
tipos.17
La ADAMTS13 regula el tamaño de los multímeros de Fv W cuando este
factor es liberado de las células endoteliales y aún se encuentra unido con
estas células. No se conoce si puede ejercer su acción proteolítica cuando el
Fv W se encuentra en el plasma.16
Se ha sugerido que la PTT hereditaria es consecuencia de mutaciones de
genes ligados a la ADAMTS13 18 y que la PTT adquirida es habitualmente
causada por anticuerpos que inactivan esta enzima.19 Sin embargo, los
mecanismos que desencadenan la PTT adquirida no están totalmente
aclarados,15,20 y se han implicado otros elementos en su patogenia como la
presencia de anticuerpos anti-glicoproteína IV que inhiben la unión de la
ADAMTS13 a la célula endotelial,8,21 daño endotelial 22 y presencia de
inductores de la agregación plaquetaria.23
Manifestaciones clínicas
Habitualmente la PTT se describe como una enfermedad aguda, sin
embargo, alrededor del 25 % de los casos presentan síntomas atribuibles a
este proceso semanas antes del diagnóstico.10
La expresión clínica de la PTT esta relacionada con la presencia de
microtrombos en diversos órganos, 4 y junto con los síntomas clásicos de la
enfermedad: palidez cutáneo-mucosa, manifestaciones neurológicas
fluctuantes, hemorrágicas, renales y fiebre, aparecen con frecuencia
síntomas y signos inespecíficos como ictericia, dolor abdominal, nauseas,
vómitos, astenia, artralgias o mialgias y dolor toráxico.4,6,10
Las manifestaciones neurológicas son frecuentes y están presentes en el 50
% de los pacientes al inicio o en el curso de la enfermedad, son típicamente
remitentes y sujetas a cambios repentinos. Las más frecuentemente
observadas son: convulsiones, afasia, cefalea, parestesias, disartria,
hemiplejia y parálisis facial central.6 Sin embargo, un número importante de
pacientes no presentan manifestaciones neurológicas o solo expresan
estados de confusión leves.10
En el curso de la enfermedad pueden aparecer manifestaciones
hemorrágicas de variable intensidad: petequias, equímosis, epistaxis,
hemorragias retinianas, sangramiento digestivo y hematuria.24
Con cierta frecuencia algunos pacientes presentan manifestaciones
digestivas, particularmente dolor abdominal y pancreatitis.
Aunque las recaídas en la PTT no son frecuentes, se ha observado que la
mitad de los casos con déficit severo de la actividad de ADAMTS13 pueden
tener una recaída aproximadamente en un año.25
La posibilidad del incremento del riesgo de recaída en un embarazo ulterior
en gestantes con PTT ha sido objeto de diversos estudios con resultados
contradictorios. Aunque en algunas series pequeñas de casos se halló
recurrencia de la enfermedad en mujeres gestantes que habían tenido un
episodio de PTT en embarazo anterior, en un estudio de seguimiento de 30
embarazos en mujeres que tenían historia anterior de este trastorno, reveló
que la mayoría no presentaron evidencias de PTT.26,27
Es necesario señalar que la expresión clínica de la PTT puede simular otros
procesos patológicos, particularmente sepsis, cáncer diseminado,
enfermedades autoinmunes, hipertensión maligna y preeclampsia
severa.10,28,29 Por otra parte, se ha descrito la asociación de PTT y
LES.30-32 Según han observado, algunos autores la PTT se presenta en una
etapa avanzada del LES y en ocasiones como un hallazgo de la necropsia,
sin embargo, en un número importante de pacientes se han encontrado los 2
procesos simultáneamente, y aún casos en que la PTT precedió al LES.7,3335
Diagnóstico
La identificación precoz de la PTT es decisiva, ya que permite un tratamiento
rápido y eficaz y evita la evolución fatal de estos enfermos.
La efectividad del tratamiento con el recambio plasmático, la alta mortalidad
en pacientes no tratados oportunamente y la ausencia en ocasiones de las
manifestaciones clínicas clásicas, ha determinado que en la actualidad se
hayan restringido los criterios diagnósticos de esta enfermedad, de manera
que en pacientes con trombocitopenia y anemia no explicada por otros
trastornos, debe considerarse el diagnóstico de PTT y realizar de inmediato
el examen de una lámina de sangre periférica en busca de hematíes
fragmentados (esquistocitos).4 La observación de más de 2 esquistocitos por
campo, sugiere hemólisis microangiopática.36
Otros signos de hemólisis se encuentran también presentes: reticulocitosis,
aumento de bilirrubina indirecta y disminución de haptoglobina. La prueba
de Coombs directa es negativa.4,7 Habitualmente se encuentra aumento de
la deshidrogenasa láctica (LDH) sérica que expresa isquemia tisular y
hemólisis.37
Aunque la insuficiencia renal aguda es poco frecuente, algunos pacientes
pueden presentar hematuria, proteinuria y elevación de los niveles de
creatinina que es habitualmente transitorio.10
En el estudio del mecanismo de la coagulación se ha observado que el
tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina activado y el
fibrinógeno son normales, y solo se ha encontrado en algunos casos un
ligero aumento de los productos de degradación del fibrinógeno (PDF). La
coagulación intravascular diseminada (CID) es una complicación rara en la
PTT y cuando aparece, es secundaria a la isquemia tisular. Es necesario
enfatizar que en los pacientes que desarrollan CID es de la mayor
importancia descartar la posibilidad de sepsis o cáncer diseminado.4
Por otra parte, pueden aparecer síntomas y signos similares a los de la PTT
en otros estados patológicos como preeclampsia grave, eclampsia y
síndrome de HELLP.38
La detección de los multímeros de Fv W de gran tamaño, aunque presentes
en pacientes con PTT, 4 no resulta de mucha utilidad para un diagnóstico
rápido de este trastorno, ya que los métodos de laboratorios habituales para
su estudio tienen cierta complejidad y consumen tiempo.
Se ha considerado que el déficit severo (< 5 %) de ADAMTS13 y la
presencia de inhibidores de esta enzima son patognomónicos de la PTT
adquirida idiopática. 39 Algunos autores han encontrado hasta el 33 % de
pacientes con déficit severo de ADAMTS13.40 No obstante, se han descrito
casos con actividad normal de esta enzima y cuadro clínico y evolutivo de
PTT, así como algunos pacientes en que la remisión de la enfermedad no se
acompañaba de valores normales de la ADAMTS13.41
Por otra parte, es necesario señalar que el déficit de ADAMTS13 puede
ocurrir en otros trastornos como hepatopatías, neoplasias malignas,
procesos inflamatorios y trastornos metabólicos crónicos.14,22,42
Aún es muy discutido el valor de la determinación de la actividad de la
ADAMTS13 por los métodos habituales, ya que se ha observado que los
resultados in vitro no siempre corresponden a la actividad in vivo de la
enzima, 40 por lo que la dosificación de la actividad de la ADAMTS13 aún no
se considera un elemento esencial para el diagnóstico y tratamiento de la
PTT.
A continuación relacionamos los elementos para el diagnóstico de laboratorio
de la PTT.
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Anemia.
Trombocitopenia.
Esquistocitosis.
Reticulocitosis.
Aumento de deshidrogenasa láctica.
Aumento de bilirrubina indirecta.
Disminucion de haptoglobina.
Hematuria.
Proteinuria.
Aumento de grandes multímeros de factor von Willebrand.
Disminución de ADAMTS13.
Tratamiento
Se ha demostrado que el recambio plasmático es la terapéutica más efectiva
en la PTT y se considera el tratamiento de elección de estos pacientes.12,43
La mayoría de los autores consideran que el recambio plasmático de 1 a 1,5
veces el volumen plasmático del paciente, debe mantenerse hasta que el
recuento plaquetario se encuentre dentro de límites normales.9,44 Otro
criterio es el recomendado por la Guía Británica de mantener este método
terapéutico por lo menos hasta 2 días después que el número de plaquetas
se haya normalizado.9
Los niveles de LDH son un buen marcador de la respuesta al tratamiento.37
La efectividad del recambio plasmático en la PTT probablemente está
relacionado con la eliminación de los multímeros de Fv W de gran tamaño,
de los anticuerpos contra la ADAMTS13 y el remplazo de la actividad de la
enzima. 15,25 Sin embargo, es necesario enfatizar que el recambio
plasmático ha demostrado ser efectivo aún en pacientes que no presentaban
déficit severo de la ADAMTS13.10
Con el uso de plasma fresco congelado (PFC) a razón de 30mL/kg de peso el
primer día y 15mL/kg de peso los días siguientes, se han obtenido algunas
remisiones de la enfermedad. En la actualidad, su indicación se reserva para
aquellos casos en que no está disponible el recambio plasmático de manera
inmediata.12
Algunos autores han utilizado el sobrenadante del crioprecipitado como
remplazo en el recambio plasmático, con el criterio de lograr una mayor
efectividad con el uso de un producto deficiente de Fv W. Sin embargo,
estudios mas recientes han demostrado que el PFC es efectivo para el
recambio plasmático.43
Las complicaciones del recambio plasmático no son frecuentes y los
beneficios superan en gran medida los riesgos; la mayoría están
relacionados con la inserción de un catéter: hemorragia, sepsis y trombosis
venosa.45
Otras medidas terapéuticas han sido ensayadas desde hace años cuando
eran desconocidos los elementos fisiopatológicos de esta enfermedad, y aún
son recomendadas por algunos autores en determinados casos,
principalmente el uso de inmunosupresores, particularmente los
corticosteroides y otras drogas como la Ciclofosfamida, Vincristina y
Ciclosporina.29,46-49
Se ha recomendado el uso de corticosteroides asociados con el recambio
plasmático en aquellos pacientes con PTT grave y títulos altos de inhibidores
de la ADAMTS13, 42 así como en los casos que existe agravamiento del
cuadro clínico después de suspendido el recambio plasmático o en pacientes
que hacen recaída de la enfermedad después de obtener una
remisión.10,15,25,40 El uso sistemático de corticosteroides asociado con el
recambio plasmático, ha sido utilizado por algunos autores, con el criterio de
que el recambio plasmático tendría solo un efecto temporal, si se tiene en
cuenta la posible base autoinmune de la enfermedad, y en ese caso, el
tratamiento inmunosupresor podría alcanzar una respuesta mas
duradera.4,9 Sin embargo, el uso de este tratamiento no está avalado por
ensayos clínicos randomizados.
Otra de las medidas terapéuticas anteriormente utilizadas es la
esplenectomía, que ha tenido algún efecto beneficioso, ya que disminuye la
producción de autoanticuerpos y podría de alguna manera alterar los
mecanismos de eliminación de los complejos ADAMTS13-inhibidor.50 En la
actualidad su eficacia es muy discutida.
Recientemente se han comunicado algunos pacientes con PTT refractaria en
los que se han obtenido remisiones clínicas con el uso de Rituximab
(anticuerpos monoclonal anti-CD20).42,51-53 Ojeda-Uribe y colaoradores,
42 obtuvieron buenos resultados en una paciente con PTT con el uso
combinado de Rituximab y Vendesina.
A pesar del éxito obtenido en algunos casos, las remisiones alcanzadas con
el tratamiento con Rituximab no siempre han sido mantenidas, y se han
observado recaídas. Estos hallazgos y el escaso número de pacientes
tratados, permiten solo considerar a este agente terapéutico como un
tratamiento adicional de la PTT.52-55
Con el estudio de genética molecular de la ADAMTS13 se ha podido conocer
su secuencia génica, lo que abre posibilidades de producción futura de
formas recombinantes de esta enzima para uso clínico.17
El esclarecimiento en los últimos años de los aspectos fisiopatológicos de la
PTT, se ha reflejado de manera particular en el tratamiento de estos
pacientes, y ha determinado un cambio sustancial en la supervivencia con
una disminución marcada de la mortalidad en una enfermedad en que un
porcentaje muy alto de casos era fatal.
http://scielo.sld.cu/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0864-02892007000100002&lang=pt
Laura Rivera Boadla / 0501198910162