Enfermedad Linfoproliferativa Post

Enfermedad Linfoproliferativa PostTrasplante de Progenitores
Hematopoyéticos (SLPT):
Aspectos Clínicos
Jaime Sanz
Servicio de Hematología y Hemoterapia
Hospital Universitario La Fe
LXIX Reunión del Club de Linfomas de la Sociedad
Española de Anatomía Patológica
Valencia, 8 de Noviembre de 2013
Linfomas post-TPH
Contenido de la presentación
• Caso clínico 1
• Revisión de SLPT-VEB
- Introducción
- Etiopatogenia, epidemiología, factores de
riesgo
- Diagnóstico
- Tratamiento
• Caso clínico 2 y 3 y SLPT no asociados a VEB
• Conclusiones
2
Caso Clínico 1
• Varón de 52 años con hepatopatía crónica VHC
• Diagnóstico LMA cariotipo normal, Flt-3 positivo (ratio
0.680) en abril 2010
• Tratamiento:
- 1era línea: Inducción (citarabina + daunorrubicina +
midostaurina/placebo) + 4 consolidaciones (citarabina
+ midostaurina/placebo)
Respuesta: RC pero recaída 16/08/11
- 2ª línea: Inducción FLAG-IDA + TSCU
Día 0: 18/10/11
Acondicionamiento: TT-BU-FLU-ATG
Profiláxis EICH: CsA + MMF
Complicaciones post-TSCU: no
3
Caso Clínico 1
Ingresa en + 6 meses por cuadro séptico:
• Hemograma: normal
• Bioquímica: LDH 526 U/L, BILIRRUBINA TOTAL 2,61
mg/dL, PROCALCITONINA CUANTITATIVA 1,26 ng/mL
• Gasometría: LACTATO 5,80 mmol/L BICARBONATO
venosa 18,7 mmol/L
4
Caso Clínico 1
• TC TÓRAX:
- Múltiples adenopatías mediastínicas y axilares bilaterales
- Derrame pericárdico
TC ABDOMINAL:
- Hepatoesplenomegalia sin lesiones focales
- Adenopatías mesentéricas, retroperitoneales e inguinales
múltiples
5
Caso Clínico 1
• Carga viral VEB
03/04/2012 NO SE DETECTA
12/03/2012 NO SE DETECTA
24/02/2012 NO SE DETECTA
…. 29/11/2011 NO SE DETECTA
Al ingreso:
14/04/2012: 462.436 copias/mL
18/04/2012: 8.482.376 copias/mL
Caso Clínico 1
• Biopsia ganglionar:
- Impronta: población
monomorfa de células de
mediano y gran tamaño,
marcadamente basófilas, con
ocasionales vacuolas,
cromatinas densas.
- AP: linfoma B difuso de célula
grande post-TPH, con
inmunofenotipo de célula
postgerminal activada, EBV
positivo.
7
Caso Clínico 1
Ganglio
• Biopsia ganglionar:
- IF: estudio efectuado sobre la
celularidad CD19+d/CD20+/CD45+
(95% de la c.total) de adenopatía.
Células linfoides B monoclonales K
 Linfoma B pos TPH
- Estudio de Clonalidad del IgH:
MONOCLONAL
8
Caso Clínico 1
Médula Ósea
• PMO
- IF: Estudio realizado sobre la
población linfoide B de médula
ósea (aproximadamente 10%
de la celularidad total).
Resultados compatibles con
células B de inmunofenotipo
maduro de origen monoclonal.
9
Caso Clínico 1
• Diagnóstico: SLPT-VEB
• Evolución: evolución fulminante. Exitus tras 4º día de
ingreso sin poder administrar tratamiento
SLPT en TSCU: H U La Fe
Características clínicas
Patient
Age(yea
rs)
Baseline
diagnosis
Conditioning
regimen
Time to PTLD
(days)
CNS
involvement
Treatment
Outcome
Cause of death
Time from PTLD
to death (days)
1
38
AML
MAC
258
Nodal, Waldeyer's ring,
liver and spleen
No
Rituximab
Dead
PTLD
4
2
31
AA
RIC
112
Waldeyer's ring
No
Rituximab
Alive
3
49
CMML
MAC
176
Nodal, lung, kidney,
CNS and spleen.
Positive CSF
analysis and
focal lesion
Rituximab
Dead
PTLD
29
4
33
HD
MAC
56
Liver and bone marrow
No
No
Dead
PTLD
9
5
46
ALL
MAC
73
Nodal, liver and skin
No
R-CHOP
Dead
PTLD
84
6
54
MF
RIC
49
No
No
Dead
Hemorrhage
1
7
48
NHL
MAC
812
Nodal, Waldeyer's ring,
liver and CNS
Positive CSF
analysis and
focal lesion
R-CHOP
Dead
PTLD
62
8
43
HD
RIC
67
Nodal, bone marrow,
liver and spleen
No
Rituximab
Dead
PTLD
4
9
59
CLL
RIC
59
Nodal, liver and spleen
Positive CSF
analysis
R-CHOP
Dead
PTLD
62
10
19
AML
RIC
36
Nodal, bone marrow
and spleen
Positive CSF
analysis
R-CHOP
Dead
PTLD
48
11
51
AML
MAC
149
Nodal, liver and spleen
No
Rituximab
Dead
PTLD
15
12
51
AA
RIC
113
Liver
No
Rituximab
Dead
PTLD
23
Clinical presentation
Bone marrow
Sanz J. BMT 2013. In press.
SLPT en TSCU: H U La Fe
Características biológicas
Patient
Type of PTLD
Origin of neoplastic cells
CD20 positivity
CD38 positivity
CD138 positivity
EBV positivity (EBER
or LMP1)
Evidence of
monoclonality
1
Monomorphic
DLBCL NOS, ABC
Donor
Yes
No
No
Yes
IGH rearrangement
2
Monomorphic
DLBCL NOS, ABC
NA
Yes
No
No
Yes
IGH rearrangement
Donor
Yes
No
No
Yes
IGH rearrangement
3
Monomorphic
DLBCL NOS, ABC
4
Polymorphic
Donor
Yes
Yes
NA
NA
IGH rearrangement
(Biclonal)
5
Monomorphic
Plasmablastic lymphoma
Donor
No
Yes
Yes
Yes
IGH rearrangement
Donor
No
Yes
Yes
NA
Light chain
restriction
6
Monomorphic
Plasmablastic lymphoma
7
Monomorphic
DLBCL NOS, ABC
Donor
Yes
Yes
No
Yes
IGH rearrangement
8
Monomorphic
Plasmablastic lymphoma
NA
No
Yes
Yes
NA
Light chain
restriction
Donor
No
Yes
No
Yes
IGH rearrangement
9
Monomorphic
DLBCL NOS, ABC
10
Monomorphic
Plasmablastic lymphoma
Donor
No
Yes
Yes
NA
IGH rearrangement
11
Monomorphic
DLBCL NOS, ABC
Donor
Yes
Yes
No
Yes
IGH rearrangement
Donor
Yes
NA
NA
Yes
IGH rearrangement
12
Monomorphic
DLBCL NOS, ABC
Sanz J. BMT 2013. In press.
Introducción
• Los SLPT son proliferaciones linfoides y/o plasmacíticas
que ocurren en el contexto de un trasplante alogénico de
progenitores hematopoyéticos o de órgano sólido como
resultado de la inmunosupresión
• Complicación muy grave del TPH
• La mayoría se asocian al VEB, aunque no todos
13
Etiopatogenia SLP-VEB
Formas de latencia del VEB
Heslop H E Blood 2009;114:4002-4008
14
Mecanismos patogénicos del VEB
↓ Apoptosis
• LMP-1
• BHRF (≈BCL2)
↑ Proliferación
Inducción de
traslocaciones
celular
SLPT
• LMP-1 y 2
• EBNA-2 y LP
• EBNA-1
• BCRF 1 (≈IL-10)
Escape a la respuesta
inmune
• BCRF 1
• Mutantes de LMP-1
Etiopatogenia SLP-VEB
Proliferación de
Respuesta
linfocitos B latentes
inmune citotóxica
infectados por VEB
frente al VEB
Etiopatogenia SLP-VEB
Proliferación de
linfocitos B latentes
infectados por VEB
SLPT-VEB
Respuesta
inmune citotóxica
frente al VEB
Clasificación de la OMS 2008
Se trata de un continuo en la evolución de la enfermedad
1.Lesiones tempranas: hiperplasia plasmacítica, lesión
mononucleosis infecciosa-like. Proliferación B policlonal sin
evidencia de transformación neoplásica
2.SLPT polimórfico: Infiltración policlonal o monoclonal con
transformación neoplásica sin criterios para alguno de los
linfomas B o T/NK reconocidos en el inmunocompetente
3.SLPT monomórfico: idem pero cumple criterios para alguno
de los linfomas B o T/NK reconocidos en el inmunocompetente
(LDCGB, Burkitt, LT…)
❗ Los linfomas de células B pequeñas (folicular, linfocítico)
o de zona marginal (MALT) no se consideran SLPT
4.SLPT tipo Linfoma de Hodgkin clásico
18
Epidemiología
• Los SLPT tras TPH se originan por proliferación de células
B del donante. Pero se ha descrito elevada incidencia de
SLPT en:
- pacientes pediátricos tras TPH con AIR y depleción T
(ATG / Campath)
- TSCU con AIR y depleción T
¿persistencia de linfocitos B de receptor?
• Aparecen en los primeros 6 meses post-TPH, antes de la
reconstitución de linfocitos T citotóxicos (LTC) específicos
para VEB. Puede, sin embrago aparecer más tarde en
pacientes muy inmunosuprimidos
• Incidencia: 1% a 10 años (x30-50 que población normal)
19
Factores de riesgo
LOS ASOCIADOS A ALTERACIÓN DE LA RESPUESTA T
CITOTÓXICA
•TPH de DNE o familiar no-idéntico
•Depleción T
- Ex-vivo del injerto (++ depleción NK)
- In-vivo: ATG o anti-CD3 para profilaxis y/o tratamiento
de la EICH
•EICH crónica
•Edad > 50 años
LOS ASOCIADOS A DEPLECIÓN INSUFICIENTE DE
LINFOCITOS B DEL RECEPTOR: ¿AIR?
1. Curtis RE. Blood 1999;94:2208.
2. Landgren O. Blood 2009; 113:4992
20
Factores de riesgo
Incidencia acumulada de
SLPT según factores de
riesgo
Incidencia acumulada de
SLPT polimórfica vs
monomórfica
Landgren O. Blood 2009; 113:4992
21
SLPT en TSCU: H U La Fe
Factores de riesgo
Evento asociado a VEB
SLPT + reactivación de VEB
SLPT
P < 0,001
P < 0,001
IA 17%
IA 2,6%
IA 12,9%
IA 2,6%
P < 0,001
IA 44%
IA 3,7%
Sanz J. BMT 2013. In press.
Diagnóstico
• De confirmación: histología + inmunofenotipo + genética +
molecular. No siempre es posible acceder a tejidos
• De sospecha:
- Síntomas sugestivos: fiebre, adenopatías…
- Alteraciones analíticas: citopenias, ↑ LDH, Ca o Úrico
- Imagen sugestiva: masa en TAC o PET/TAC
- Demostración de replicación viral por PCR
23
Monitorización PCR-VEB
Dx precoz  tratamiento precoz  ↑ supervivencia
•Se recomienda carga viral de VEB por PCR cuantitativa en
pacientes de alto riesgo al menos 3 meses
•Técnica no estandarizada
- Diferentes muestras: sangre total, suero, mononucleadas
- Diferentes técnicas de PCR
•Predictor de enfermedad:
- + sensibilidad; - especificidad; -VP pos; + VP neg
- Tests seriados: carga viral estable ≄ creciente
- Mejora si asocia cuantificaciónde LTC específicos para
VEB
•Evaluación de la respuesta
24
Tratamiento
ERRADICAR
LINFOCITOS B
RESTAURAR
RESPUESTA T
CITOTÓXICA
25
Tratamiento
Profilaxis
1. EVITAR FACTORES DE RIESGO
❗ Combinación AIR + depleción T
2. ELIMINAR CÉLULAS B EN EL POST-TPH INMEDIATO
Rituximab peritrasplante
- RTX a bajas dosis en el acondicionamiento eliminaría
células B de donante y receptor
- Depleción intensa y prolongada de células B memoria
- Baja incidencia de SLPT en neoplasias linfoides que
recibieron RTX en los 6 meses previos al TPH
- Riesgo de retraso en la reconstitución inmune
• Sirolimus: efecto citotóxico en linfocitos B transformados por
VEB in-vitro. No estudios de incidencia de SLPT.
26
Tratamiento
Tratamiento precoz
1. ¿A QUIÉN?
Pacientes de alto riesgo
2. ¿CUÁNDO?
Con la reactivación de VEB por PCR y antes del SLPT
• No específico y bajo VP+. ↑ en pacientes de alto riesgo
• Monitorización seriada: detecta cargas virales en aumento
• En TPH está justificado ante duda razonable
3. ¿CÓMO?
• Rituximab: ¿dosis?, ¿intervalo?, ¿duración?
• Reducción de la inmunosupresión
27
Tratamiento
Erradicación de Linfocitos B
1. RITUXIMAB
• Muy utilizado en profilaxis y tratamiento
• Respuestas:
•
Poco eficaz en SNC
28
Tratamiento
Erradicación de Linfocitos B
2. ANTIVIRALES: ganciclovir y/o Igs IV
• No recomendado: causa de SLPT es proliferación de
células B con infección latente (no replicación)
3. RT ± CIRUGÍA
• Enfermedad localizada y/o tratamiento sintomático
4. QUIMIOTERAPIA
• Rescate tras fallo de RTX y manipulación inmune
• QT tipo LNH: CHOP + R
• Elevada toxicidad post-TPH
• Enfermedad quimiosensible: 60-70% respuestas1,2
1. Choquet S. Haematologica. 2007;92:273-274
2. Trappe R, Transplantation. 2007;83:912-918
29
Tratamiento
Restaurar respuesta inmune
1. REDUCCIÓN DE LA INMUNOSUPRESIÓN
• En TPH poco útil: reconstitución inmunológica lenta.
• Tratamiento de reactivación de VEB son linfoma
2. ILD NO MANIPULADOS
• Eficacia clínica demostrada con > 70% de respuestas1
• Riesgo de EICH (células alorecativas > LTC específicos
para VEB X 10)  transducción de gen suicida2
1. Heslop HE. N Engl J Med. 1994;331:679-680.
2. Bonini C. Mol Ther. 2007;15:1248-1252.
30
Tratamiento
Restaurar respuesta inmune
3. LTC ESPECÍFICOS PARA VEB
• Diferentes técnicas para generar LTC específicos para VEB:
- Expansión ex-vivo: difíciles técnica y logísticamente. 4 a
12 sem para estimulación antigénica y expansión : no
aplicables de urgencia.
- Expansión in-vivo: rápidas y eficaces.1
• Eficaz en profilaxis2 y tratamiento (>80% respuestas)3
• Investigacional, no accesible en la práctica clínica habitual
1.Icheva V. J. Clin. Oncol. 2013;31:39–48.
2. Rooney CM. Blood 1998;92: 1549-1555.
3. Heslop HE. Nat Med. 1996;2: 551-555.
31
Caso Clínico 2
• Varón de 36 años sin antecedentes de interés.
• Diagnóstico aplasia medular en diciembre de 2008
• Tratamiento:
- 1era línea: ATG + ciclosporina +corticoides
Respuesta: nula.
- 2ª línea: TSCU
Día 0: 06/03/09
Acondicionamiento: Flu+Cy+ATG
Profiláxis EICH: CsA+prednisona
Complicaciones post-TSCU: EICH cutáneo II,
microangiopatía trombótica, reactivación CMV, varios
ingresos por fiebre con foco pulmonar
32
Caso Clínico 2
• Ingreso en Mayo de 2010 por fiebre con foco pulmonar +
neutropenia grave
Caso Clínico 2
• PMO: Agranulocitosis
• Frotis SP: LGG
Caso Clínico 2
• IF de SP: LT
CD8+/CD38+
• RCT: reordenamiento
monoclonal gamma/delta
Caso Clínico 2
• Diagnóstico: LLGG post-TPH
• Tratamiento: ciclosporina
• Respuesta rápida y completa hasta el momento actual
36
Caso Clínico 3
• Mujer de 42 años sin antecedentes de interés.
• Diagnóstico: LLA-Ph+ en septiembre de 2009
• Tratamiento:
- Inducción + consolidación 1 con esquema PETHEMA
LAL Ph+ 2008  RC1
- TSCU
Día 0: 16/02/10
Acondicionamiento: TT-BU-FLU-ATG
Profilaxis EICH: CsA + MMF
Complicaciones post-TSCU: EICH cutáneo I
En + 6 meses inicia Dasatinib para prevenir recaída
37
Caso Clínico 3
+ 17 meses TSCU presenta pancitopenia progresiva
• Hemograma: LEUCOCITOS 3,50 mil/mm3
NEUTROFILOS Absolutos 1,00 mil/mm3 HEMOGLOBINA
9,9 g/dL PLAQUETAS 19 mil/mm3
• PMO:
- ↑ serie roja con hemofagocitosis
- BCR/ABL neg + QC de donante
Caso Clínico 3
• TAC ABDOMEN-PELVIS:
Hepatoesplenomegalia, con 2 lesiones hipodensas de nueva
apariciónen parenquima hepatico
Caso Clínico 3
• Biopsia hepática:
- Impronta: histiocitos en diferentes estadíos evolutivos,
muchos de ellos con hemofagocitosis
- Estudio de clonalidad del IgH: monoclonal
- AP: síndrome hemofagocítico con extensa reacción
granulomatosa no necrotizante adyacente. La proteina
latente de membrana (Virus Epstein Barr) es negativa
Caso Clínico 3
• Diagnóstico: LINFOHISTIOCITOSIS
HEMOFAGOCÍTICA de etiología no aclarada.
- Se ha descrito una linfoproliferación clonal con
expansión de LGG-T citotóxicos o –NK en pacientes
tratados con dasatinib por LMC o LLA-Ph+1
• Tratamiento:
- Etopósido + Vincristina x 1 ciclo: mucha toxicidad
- Retirada de Dasatinib
• Evolución: desaparición de la hemofagocitosis y de las
citopenias hasta el momento actual
1. S Mustjoki. Leukemia 2009;23:1398–1405
Etiopatogenia SLPT no asociado al VEB
• Suponen hasta el 30% de los SLPT en algunas series
• Estudios con “gene expression profiling” sugieren que son
biologicamente distintos a los SLPT-VEB
• Etiología desconocida:
- Infección por VEB indetectable
- Infección por otros virus: (ej. Linfoma primario de
cavidades asociado al VHH-8)
- Otros estímulos antigénicos crónicos
1. Swerdlow SH. World Health Organization Classification of
Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, 2008.
2. Leblond V. J Clin Oncol 1998;16:2052.
3. Craig FE. Diagn Mol Pathol 2007;16:158
42
Conclusiones
• SLPT suponen un problema clínico importante en TPH de
alto riesgo: DNE, depleción T, TSCU…
• Elevada mortalidad
• Diagnóstico precoz no siempre es fácil. Mantener un alto
índice de sospecha ante signos o síntomas sugestivos
• Monitorización por PCR recomendada
• Tratamiento de SLPT establecido tiene elevada morbimortalidad
• Interesante estrategias de profilaxis: RTX peri-TPH
• Necesidad de mejorar las técnicas de transferencia adoptiva
de LTC específicos para VEB para que sean utilizadas en la
práctica clínica habitual
43
Muchas gracias