Idelalisib en el tratamiento de Leucemia Linfocítica Crónica

Julio 2015
Idelalisib en el tratamiento de Leucemia
Linfocítica Crónica
Eficacia y Seguridad
Idelalisib en LLC
Aetsa 2015
Índice
1. Medicamento/ Descripción/ Indicación autorizada ......................................... 2
2. Descripción de la enfermedad........................................................................ 3
3. Tratamiento de referencia de la patología ...................................................... 4
4. Evaluación de la eficacia y seguridad ............................................................ 6
5. Puntos clave................................................................................................. 14
6. Referencias .................................................................................................. 15
7. Anexos ......................................................................................................... 17
Los informes “síntesis de evidencia: medicamentos” proporcionan una revisión rápida de la
evidencia sobre determinados fármacos que han recibido recientemente la autorización de
comercialización en nuestro país. También, sobre fármacos comercializados con anterioridad
para los que se aprueban nuevas indicaciones de uso. Se enfocan principalmente a
medicamentos de ámbito hospitalario y tienen como objetivo servir como herramienta de ayuda
a profesionales y grupos implicados en la evaluación y posicionamiento terapéutico de estos
fármacos.
1
Idelalisib en LLC
Aetsa 2015
1. Medicamento/ Descripción/
Indicación autorizada
En Julio de 2014, idelalisib (Zydelig®) recibió la opinión positiva de la EMA para el tratamiento,
1
en combinación con rituximab, de pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) .
Tabla 1. Características del medicamento evaluado.
Nombre genérico. Nombre
comercial. Código ATC.
Mecanismo de acción
2
Indicación aprobada
(Nombre de la agencia reguladora,
fecha autorización)
Posología recomendada
Vía de administración
Presentación
Titular de la autorización de
comercialización
Idelalisib. Zidelig®. Código ATC L01XX47.
Inhibidor de la fosfoinositol 3 quinasa delta (PI3Kδ)
que presenta hiperactividad en los linfocitos B
malignos y que es esencial para la activación,
proliferación y supervivencia de los mismos.
Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica en
combinación con rituximab en pacientes adultos que
han recibido al menos un tratamiento anterior, o bien
como tratamiento de primera línea en presencia de
deleción 17p o mutación de TP53 en pacientes no
adecuados para quimioinmunoterapia.
(Opinión positiva por la European Medicine Agency
(EMA), 24/07/14).
150 mg dos veces al día, con o sin alimentos.
Vía oral.
Comprimidos de 100 y 150mg recubiertos con
película.
Gilead Sciences.
2
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2. Descripción de la enfermedad
La LLC es la forma más frecuente de leucemia en Occidente (25-30 % del total) con una
incidencia a nivel europeo de 3/100.000 pacientes/año. Suele presentar un curso crónico, por
tanto si se diagnostica en fases tempranas de la enfermedad la supervivencia puede ser mayor
a 10 años, aunque si se detecta en fases avanzadas ésta suele ser de entre 1-3 años. A los 5
años la tasa de supervivencia es del 44 % y el 52 % para hombres y mujeres respectivamente.
La edad media de presentación es de 72 años, aunque un 11 % de los casos ocurre en
3,4
pacientes menores de 55 años. Más del 90 % de los casos son de linfocitos B .
La patología suele cursar con leucocitosis y linfocitosis, más del 40 % de los pacientes
presentan un estado asintomático, por lo que el diagnóstico en muchas ocasiones es accidental
motivado por un análisis rutinario. Un alto porcentaje de pacientes, ya sea al cabo del tiempo o
en el diagnóstico, refieren cansancio (síntoma más prevalente), sudores nocturnos, pérdida de
peso, síntomas de anemia, adenopatías, hepato/esplenomegalia y/o infecciones frecuentes.
Los factores pronósticos relacionados con una mala evolución son: número muy
elevado de linfocitos en sangre periférica, patrón difuso de infiltración en médula ósea, edad
avanzada, sexo masculino y los más importantes son las anormalidades cromosómicas, como
la delección 17p u otras mutaciones TP53, presencia de prolinfocitos en sangre periférica y un
tiempo de duplicación leucocitaria corto. La supervivencia dependerá de los factores de riesgo
3
asociados a cada paciente pudiendo oscilar entre 2 y 20 años .
3
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3. Tratamiento de referencia de la
patología
La hetereogeneidad de la enfermedad y la edad avanzada de un buen número de pacientes
hacen que existan varias alternativas para el manejo de estos pacientes. El tratamiento de
primera línea es muy variado y en general se utilizan distintos esquemas de quimioterapia en
combinación o no de anticuerpos monoclonales, aunque el tratamiento conjunto aumenta la
eficacia del mismo. Los factores que más influyen en la elección de un tratamiento son la
capacidad para tolerar quimioterapia y/o inmunoterapia, mutación del gen TP53, citopenias
previas o concomitantes y transformación linfomatosa. No existe una escala estandarizada
para valorar el estado de salud en la LLC, aunque la Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)
puede ser de ayuda. Generalmente son tenidos en cuenta la edad del paciente, Performance
4
Status, presencia de comorbilidades, función renal y susceptibilidad a las infecciones .
En el caso de pacientes adultos previamente tratados no candidatos a recibir quimioinmunoterapia, no existe un acuerdo sobre la mejor terapia disponible. Las alternativas en
estos pacientes son repetir el esquema anteriormente utilizado, en caso de que hubiese
4-7
presentado una respuesta prolongada y fuese capaz de tolerarlo , rituximab en monoterapia o
4-6
combinado con altas dosis de corticoides , lenalidomida en monoterapia o combinada con
5
4-6
rituximab , alemtuzumab en monoterapia o combinado con rituximab , y monoterapia con
5
5,6
ibrutinib u ofatumumab .
En el caso de pacientes previamente no tratados que presenten una delección 17p o
mutación TP53, las opciones de tratamiento se reducen ya que no hay muchos estudios
exclusivos en este grupo de pacientes. Alemtuzumab es el fármaco tradicionalmente más
estudiado, y el que ha mostrado mejores resultados, en especial cuando se combina con
4-7
corticoides , aunque existen otros fármacos que también han demostrado eficacia como
8
5
ibrutinib o rituximab combinado con corticoides o alemtuzumab .
Se realizó una búsqueda (6 de octubre de 2014) de guías de práctica clínica de los
últimos cinco años en las siguientes bases de datos: National Guideline Clearinghouse
Guidelines International Network (GIN), y en las páginas webs de las sociedades científicas
correspondientes (sociedades científicas americana, británica y española). Se utilizaron
términos libres.
A continuación se detalla el tratamiento sistémico de elección para la LLC en los dos
tipos de pacientes arriba reseñados en cada una de las guías localizadas:
Guidelines on the diagnosis, investigation and management of chronic
4
lymphocytic leukaemia. British Committee for Standards in Haematology. (2012) :
Pacientes refractarios al menos a una línea de tratamiento: en la guía de la sociedad
británica de hematología se diferencia entre pacientes que recaen a fludarabina,
ciclofosfamida y rituximab (FCR) o a clorambucil. Las opciones de tratamiento excluida
la quimio-inmunoterapia serían alemtuzumab en monoterapia y corticoides a altas dosis
o combinados con rituximab.
Pacientes previamente no tratados con delección 17p o mutación TP53: alemtuzumab
combinado con altas dosis de corticoides es el régimen de elección.
5
NCCN v.4 (2014) : Pacientes refractarios al menos a una línea de tratamiento: las
opciones con grado de recomendación 2A para pacientes mayores de 70 años son el
retratamiento con el mismo esquema utilizado antes de la recaída en pacientes con
duración prolongada de la respuesta, o los esquemas ibrutinib en monoterapia,
4
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rituximab a altas dosis en monoterapia (categoría 2B) o combinado con altas dosis de
corticoides, ofatumumab en monoterapia o alemtuzumab en monoterapia o combinado
con rituximab.
Pacientes previamente no tratados con delección 17p o mutación TP53: las opciones
son alemtuzumab en monoterapia o combinado con rituximab o corticoides a altas
dosis, rituximab combinado con altas dosis de corticoides e ibrutinib en monoterapia.
Chronic lymphocytic leukemia: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis,
6
treatment and follow-up. (2011) : Pacientes refractarios al menos a una línea de
tratamiento: las opciones de tratamiento incluyen el retratamiento con el esquema
utilizado anteriormente si la recaída ha sido de 12-24 meses tras monoterapia o 24-36
meses tras quimioinmunoterapia, regímenes que contengan alemtuzumab y fármacos
anti CD20 como ofatumumab o rituximab combinado con corticoides a altas dosis.
Pacientes previamente no tratados con delección 17p o mutación TP53: no se hace
alusión a este tipo de pacientes
Alberta Provincial Hematology Tumour Team. Chronic lymphocytic leukemia.
7
(2013) : Pacientes refractarios al menos a una línea de tratamiento: en la guía se
señala que si la remisión al anterior régimen ha sido mayor a un año se debe retratar al
paciente con el mismo esquema, en caso contrario se debe cambiar a otro agente
aunque no da alternativas.
Pacientes previamente no tratados con delección 17p o mutación TP53: la única opción
que se incluye es el tratamiento con alemtuzumab.
5
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4. Evaluación de la eficacia y
seguridad
Metodología
Para identificar la evidencia disponible sobre eficacia y seguridad de idelalisib, se realizó una
búsqueda (6 de octubre de 2014) en las siguientes bases de datos para los documentos
publicados en los últimos cinco años: The Cochrane Library, las bases de datos del Centre for
Reviews and Dissemination (CRD) y MEDLINE (a través de Pubmed). Se utilizaron términos
libres.
Además, se realizó una búsqueda manual en agencias reguladoras como la EMA (para
localización del EPAR en el caso que ya estuviera publicado) y Food and Drug Administration
(FDA) (en su defecto) y en agencias de evaluación de tecnologías sanitarias como National
Institute for Health and Care Excellence (NICE) y Canadian Agency for Drugs and Technologies
in Health (CADTH).
Un único evaluador realizó la selección de los artículos, y dos evaluadores llevaron a
cabo la lectura crítica, extracción y análisis de los resultados.
Para la evaluación de la calidad metodológica de los estudios seleccionados se utilizó
10
la herramienta propuesta por la Colaboración Cochrane .
En la siguiente tabla se especifican la población, el medicamento a evaluar, el
comparador/es óptimos, las variables de resultado y los diseños a considerar.
Tabla 2. Pregunta de investigación mediante la utilización del modelo PICO (D)
(Population, Intervention, Comparator, Outcomes, Study Design).
Intervención
Pacientes adultos con leucemia linfocítica crónica (LLC) no
candidatos a quimio-inmunoterapia:
• que hayan recibido al menos un tratamiento previo, o
• en primera línea de tratamiento de pacientes con la
deleción 17p o la mutación TP53.
Idelalisib combinado con rituximab
Comparador (es) más
apropiado (s)
Pacientes refractarios al menos a una primera línea de
tratamiento:
• Rituximab a altas dosis en monoterapia o combinado
con altas dosis de corticoides.
• Ibrutinib en monoterapia.
• Lenalidomida en monoterapia o combinada con
rituximab
• Alemtuzumab en monoterapia o combinado con
rituximab.
• Ofatumumab en monoterapia.
Población
Pacientes previamente no tratados con delección 17p o
mutación TP53:
• Alemtuzumab en monoterapia o combinado con altas
dosis de corticoides.
• Ibrutinib en monoterapia.
• Rituximab combinado con altas dosis de corticoides o
alemtuzumab.
6
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Resultados de eficacia
Resultados de seguridad
Diseño
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Supervivencia global
Supervivencia libre de progresión
Tasa de respuesta global y completa
Respuesta tumoral y molecular
Duración de la respuesta
Tiempo hasta la respuesta
Tiempo hasta la progresión
Tiempo hasta el siguiente tratamiento
Supervivencia libre de eventos
Calidad de vida.
Eventos adversos asociados al tratamiento.
Interrupción del tratamiento debido a los eventos
adversos.
Informes de evaluación de las agencias de evaluación de
tecnologías sanitarias, metanálisis, revisiones sistemáticas y
ensayos clínicos aleatorizados.
Comentarios:
•
Comparadores:
En la mayoría de guías de práctica clínica una opción de tratamiento para los pacientes que
recaen a una primera línea de tratamiento es el retratamiento con el mismo esquema en caso
de que la respuesta haya sido prolongada. Existe controversia al respecto de la duración de la
respuesta óptima para repetir un esquema quimioterápico, en la guía de la Cancer Control
7
Alberta se habla de respuesta prolongada a partir del año de duración, sin embargo en otras
5
6
guías como la de la NCCN o la guía de la ESMO se considera una respuesta prolongada de
12-24 meses de duración cuando el paciente ha sido tratado con monoterapia y de 24-36
meses cuando ha sido tratado con quimioinmunoterapia. Sin embargo, en el presente informe,
no se ha considerado la posibilidad de incluir el retratamiento como una opción debido a que la
primera línea de tratamiento de la LLC normalmente incluye quimio-inmunoterapia lo que
estaría contraindicado en estos pacientes.
Con respecto a las mutaciones que pueden afectar al tratamiento elegido, hay que
tener en cuenta que no todas las guías nombran las mismas e incluso algunas se basan en
mutaciones diferentes a las evaluadas por la EMA, como la deleción 11q.
Actualmente, alemtuzumab ha dejado de ser comercializado, pero es posible su
9
adquisición mediante el programa de acceso a medicamentos en situaciones especiales .
Resultados de eficacia y seguridad:
Se localizaron (fecha de la búsqueda: 6 de octubre de 2014) un total de 53 artículos (1 en The
Cochrane Library, 0 en CRD y 52 en MEDLINE).
No se han localizado informes de evaluación de otras agencias de evaluación de
tecnologías sanitarias, metaanálisis o revisiones sistemáticas o que evalúen idelalisib en las
indicaciones señaladas anteriormente. Por tanto, para el análisis de la eficacia y seguridad se
11
exponen a continuación los datos del ECA pivotal de Furman et al. 2014 en 3 tablas, la
primera con las características del estudio (tabla 3), la segunda con los resultados para las
variables de eficacia consideradas (tabla 4), y la tercera con los resultados de seguridad (tabla
12
5). Por otra parte se incluye información adicional extraída del EPAR .
7
Idelalisib en LLC
Aetsa 2015
La evaluación de la calidad metodológica de los estudios incluidos se detallará en el
Anexo I.
11
ECA pivotal: Furman et al. 2014
Tabla 3. Principales características del ECA pivotal.
Estudio
Diseño
Duración
Hipótesis
Grupo tratamiento
(n=110)
Grupo control
(n=110)
Variables evaluadas
Descripción
análisis
del
Criterios
Inclusión
de
Idelalisib en combinación con rituximab frente rituximab en LLC
refractaria. 312-0116.
Fase III, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con
placebo.
Los pacientes se estratificaron según delección 17p u otra mutación
TP53 y estado mutacional de los genes que codifican la región
variable de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas (IGHV).
Reclutamiento de pacientes: abril 2012-agosto 2013. Fecha del
último análisis noviembre 2013.
Superioridad. La utilización de la combinación idelalisib 150 mg/12h+
rituximab producirá un aumento del 75 % en la supervivencia libre de
progresión comparada con el uso de rituximab en monoterapia.
2
2
Rituximab 375 mg/m una dosis seguido de 500 mg/m cada 2
semanas 4 dosis seguido de 500 mg/m2 cada 4 semanas 3 dosis
hasta un total de 8 dosis combinado con idelalisib 150 mg/12 h hasta
la progresión de la enfermedad o la aparición de efectos tóxicos
inaceptables.
2
2
Rituximab 375 mg/m una dosis seguido de 500 mg/m cada 2
semanas 4 dosis seguido de 500 mg/m2 cada 4 semanas 3 dosis
hasta un total de 8 dosis combinado con placebo/12h hasta la
progresión de la enfermedad (momento en el que los pacientes
podían ser incluidos en el estudio 312-0117 para recibir idelalisib) o
la aparición de efectos tóxicos inaceptables.
Supervivencia Libre de Progresión (SLP) (variable principal)
Supervivencia Global (SG)
Tasa de respuesta global
Tasa de respuesta completa
Tasa de respuesta nodular
Tiempo hasta la respuesta
Duración de la respuesta
Seguridad
La muestra elegida daba un poder de más del 85 % para detectar un
aumento del 75 % en la mediana de supervivencia libre de
progresión. Dos análisis internos se realizaron en el 50 y 75 % de los
119 eventos ocurridos, con niveles alfa de 0,001 y 0,005,
respectivamente.
La supervivencia libre de progresión se calculó usando el método de
Kaplan-Meier y se compararon los datos usando el test del log-rank
estratificado. Para calcular los hazards ratio se usó el modelo de Cox
ajustado para estratificación.
Para las variables binarias se utilizó el test de chi-cuadrado de
Cochran-Mantel-Haenszel ajustado por estratificación.
Se realizó un procedimiento de test secuenciales, de tal manera que
si la variable principal era significativa, las variables secundarias eran
evaluadas secuencialmente.
Análisis por intención de tratar (ITT).
≥ 18 años, LLC tras progresión ≤ 24 meses a 1 (conteniendo un
fármaco antiCD20) o más líneas de tratamiento, presencia de
linfoadenopatía medible, índice de Karnofsky ≥ 40 y no apropiado
para recibir terapia citotóxica por neutropenia o trombopenia grado ≥
8
Idelalisib en LLC
Aetsa 2015
Criterios
Exclusión
de
Características
basales
(grupo
idelalisib-rituximab
vs rituximab)
Tratamiento
3 causada por tratamientos previos, aclaramiento de creatinina < 60
ml/min o puntuación en escala CIRS > 6.
Transformación histológica a un linfoma agresivo (p.ej:
transformación de Richter), presencia de síndrome mielodisplásico
grado intermedio-alto, trasplante alogénico o de órgano sólido previo,
melanoma ocular o mucoso primario y tratamiento concomitante con
inmunosupresores excepto glucocorticoides.
Edad mediana (años): 71 vs. 71
Sexo (%): hombres 69,1 % vs. 61,8 %
Puntuación escala CIRS: 8 vs. 8.
Estadío de Rai (%): 0:0 vs.1; 1-2: 31 vs. 26; 3-4: 64 vs. 65
Delección 17p o mutación TP53 (%): 42 vs. 45
Tratamientos previos: 3 vs. 3
Tratamiento previo con anti-CD20 (%): 97,3 vs. 94,5
110 pacientes en el grupo de la combinación y 107 en el grupo de
rituximab recibieron medicación del estudio.
En el momento del último análisis los pacientes habían recibido la
medicación de estudio una mediana de 3,8 meses en el grupo de la
combinación y de 2,9 meses en el grupo de rituximab. Un total de 63
pacientes (39 en el grupo de idelalisib y 24 en el de placebo)
recibieron la medicación durante más de 6 meses. En el momento
del análisis el 81 % en el grupo de idelalisib y el 59 % en el de
placebo aún estaban recibiendo la medicación de estudio.
La principal causa de discontinuación del tratamiento fue progresión
de la enfermedad.
Tabla 4. Resultados de eficacia del ECA pivotal.
Variables
SLP mediana (meses)
Idelalisib + rituximab
Rituximab
RR, OR o HR (IC95%;
(n=110)
(n=110)
p)
NA (10,7 – NA)
5,5 (3,8 – 7,1)
HR: 0,18 (0,1 - 0,32; p
< 0,0001)
SG mediana (meses)
NA (NA – NA)
NA (12,8 – NA)
HR: 0,28 (0,11 – 0,69);
p: 0,003)
Respuesta global (%)*
74,5 (65,4 – 82,4)
14,5 (8,5 – 22,5)
OR: 17,28 (8,66 –
34,46; p < 0,0001)
Respuesta nodular (%)
92,2 (85,1 – 96,6)
5,9 (2,2 – 12,5)
OR: 165,5 (52,17 –
524,98; p < 0,0001)
Tiempo
hasta
respuesta
2 (1,3-5,5)
2,1(1,9-8,5)
ND
ND
ND
ND
(meses)
Duración de la respuesta
*Todas las respuestas en ambos grupos fueron respuestas parciales.
SLP: Supervivencia libre de progresión, SG: Supervivencia global, RR: riesgo relativo, OR: odds ratio, HR: hazard ratio.
IC: intervalo de confianza. NA: No alcanzado. ND: No disponible.
En la tabla 4.1 se muestran los resultados de la variable principal de eficacia y de la
respuesta global de algunos subgrupos de pacientes preespecificados.
9
Idelalisib en LLC
Aetsa 2015
Tabla 4.1. Resultados de eficacia en subgrupos preespecificados.
Idelalisib +
Variables
Rituximab
RR, OR o HR (IC95
rituximab
Pacientes con delección 17p o mutación
%)
N: 46
N: 49
NA
4 (3,5 – 5,7)
HR: 0,16 (0,07-0,37)
78,3 (63,6-89,1)
12,2 (4,6-24,8)
OR: 25,8 (8,6-77,9)
N: 91
N: 93
TP53
Supervivencia libre de progresión (meses)
Respuesta global (%)*
Pacientes con IGHV no mutado
Supervivencia libre de progresión (meses)
Respuesta global (%)*
NA (NA-NA)
5,5 (3,8-6,9)
HR: 0,14 (0,07-0,37)
73,6 (63,6-82,3)
15,1 (8,5-24)
OR: 15,8 (7,6-32,9)
N: 89
N: 83
NA (12,1-NA)
5,5 (3,7-7,1)
HR: 0,15 (0,07-0,29)
74,2 (63,8-82,9)
15,7 (8,6-25,3)
OR: 15,5 (7,2-33)
Edad ≥ 65 años
Supervivencia libre de progresión (meses)
Respuesta global (%)*
*Todas las respuestas en ambos grupos fueron respuestas parciales.
RR: riesgo relativo, OR: odds ratio, HR: hazard ratio. IC: intervalo de confianza. NA: No alcanzado.
Tabla 5. Resultados de seguridad del ECA pivotal.
Parámetro
Ipilimumab + Rituximab
(n=110)
Todos los Grados
Grado ≥ 3
Placebo + Rituximab (n=107)
Todos los Grados
Grado 3
n
%
n
%
n
%
n
%
Cualquier evento
adverso
100
91
62
56
101
94
51
48
Pirexia
32
29
3
3
17
16
1
1
Fatiga
26
24
3
3
29
27
2
2
Nauseas
26
24
0
0
23
21
0
0
Escalofríos
24
22
2
2
17
16
0
0
Diarrea
21
19
4
4
15
14
0
0
EA relacionados con la
17
15
0
0
30
28
4
4
Tos
16
15
0
0
27
25
2
2
Estreñimiento
13
12
0
0
12
11
0
0
infusión
Anorexia
13
12
0
0
9
8
1
1
Vómitos
13
12
0
0
8
7
0
0
Disnea
12
11
2
2
20
19
3
3
Sudores nocturnos
11
10
0
0
8
7
0
0
Rash
11
10
2
2
6
6
0
0
Eventos adversos
graves
44
40
NA
NA
37
35
NA
NA
neumonia
7
6
NA
NA
9
8
NA
NA
Pirexia
7
6
NA
NA
3
3
NA
Neutropenia febril
5
5
NA
NA
6
6
NA
NA
Sepsis
4
4
NA
NA
3
3
NA
NA
Neumonitis
4
4
NA
NA
1
1
NA
NA
Diarrea
3
3
NA
NA
1
1
NA
NA
Neutropenia
3
3
NA
NA
1
1
NA
NA
10
Idelalisib en LLC
Aetsa 2015
Neumonía por
3
3
NA
NA
1
1
NA
NA
Sepsis neutropénica
3
3
NA
NA
0
0
NA
NA
Disnea
1
1
NA
NA
4
4
NA
NA
Celulitis
Anormalidades
analíticas
1
1
NA
NA
3
3
NA
NA
Elevación ALT/AST
38
35
6
5
20
19
1
1
Anemia
28
25
6
5
32
30
15
14
Neutropenia
60
55
37
34
52
49
24
22
Trombocitopenia
19
17
1
10
28
26
17
16
Pneumocystis jirovecii
Más del 90 % de los pacientes sufrieron al menos un evento adverso. El 40 % de los
pacientes en grupo de idelalisib y el 35 % en el grupo de placebo sufrieron al menos un evento
adverso grave. En el grupo de idelalisib 9 pacientes (8 %) tuvieron que suspender el
tratamiento debido a eventos adversos, siendo las alteraciones gastrointestinales y las
alteraciones cutáneas las causas más comunes de suspensión (6 casos). En el grupo de
placebo 11 pacientes (10 %) tuvieron que suspender el tratamiento, siendo las infecciones y los
desórdenes respiratorios las causas más comunes de discontinuación (8 casos).
Las elevaciones de las transaminasas hepáticas fueron más frecuentes en los
pacientes que recibieron rituximab e idelalisib que en los que recibieron placebo y rituximab.
Debido a que el tiempo de exposición fue corto, las reacciones adversas tardías no están
adecuadamente representadas.
Calidad del ensayo:
10
En base a la herramienta propuesta por la Colaboración Cochrane , el ECA pivotal presenta
una calidad elevada. Ver Anexo I.
12
EPAR :
El informe EPAR incluye los resultados del estudio 101-08 un estudio fase II de un solo brazo
que estudió la eficacia y seguridad de idelalisib combinado con rituximab en pacientes ≥ 65
años con LLC o linfoma linfocítico de células pequeñas previamente no tratados. Se incluyeron
un total de 64 pacientes, con una mediana de edad de 71-72 años, de ellos el 58 % presentaba
un IGHV no mutado y el 14 % (9 pacientes) presentaba mutación en el gen TP53 o delección
17p, ambos hallazgos son factores de mal pronóstico y clasifican a la enfermedad como de alto
riesgo. La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta global, que fue alcanzada en el
97 % de los pacientes. En cuanto a los subgrupos mencionados anteriormente el 97 % de los
pacientes con IGHV no mutado alcanzaron respuesta, y el 100 % de los pacientes con
mutación del gen TP53 o delección 17p. Además en este último subgrupo de pacientes la SLP
y la SG a los 6 meses y al año era del 100 %.
Fortalezas y limitaciones de la evidencia
Los pacientes tratados con idelalisib más rituximab presentaron tasas de supervivencia libre de
progresión, supervivencia global, respuesta global y respuesta nodular mayores que la del
11
grupo control. No obstante, una de las limitaciones del estudio de Furman et al. 2014 es que
el periodo de seguimiento ha sido excesivamente corto y por lo tanto no ha permitido estudiar
el efecto de idelalisib a largo plazo. Actualmente, está en marcha el estudio 312-0117, del que
11
Idelalisib en LLC
Aetsa 2015
forman parte los pacientes incluidos en el estudio 312-0116 que entraron en la fase de
extensión, cuyos datos serán publicados en 2017 y que permitirá determinar la eficacia real del
fármaco a largo plazo.
La indicación de idelalisib combinado con rituximab en primera línea de tratamiento de
pacientes con deleción 17p o mutación TP53, no candidatos para quimio-inmunoterapia
proviene de los resultados de los estudios 101-07, que era un estudio fase I en el que idelalisib
se combinó con diferentes agentes quimioterápicos para pacientes en recaída o refractarios
con distintos diagnósticos hematológicos y que no tiene demasiada relevancia, y del estudio
101-08 (fase II), en el que se incluyó solo a 9 pacientes con mutaciones de este tipo y que sí
eran pacientes previamente no tratados y de un análisis preespecificado de este subgrupo de
pacientes en el ECA pivotal de idelalisib. Por tanto, la evidencia que apoya el uso de idelalisib +
rituximab en primera línea de tratamiento para estos pacientes es bastante limitada, contando,
si nos ceñimos a la indicación de pacientes previamente no tratados (naïve), solamente con los
resultados de los 9 pacientes del estudio 101-08, por lo que estos resultados se deben valorar
con cierta prudencia. Además, es importante resaltar que, de las alteraciones genéticas
aprobadas, no se incluye la falta de mutación de IGHV que sí se había estudiado en el ECA
5
pivotal, ni otra alteración que aunque no se estudia sí se incluye en la guía NCCN y que es la
deleción del 11q.
Rituximab en monoterapia no parece ser el mejor comparador posible en vista de las
opciones que se dan en las diferentes guías de práctica clínica. En pacientes refractarios al
5
tratamiento este régimen únicamente aparece en la guía de la NCCN , aunque tiene un grado
de recomendación 2B mientras que en el resto de opciones es 2A. En el estudio de Furman et
11
al. 2014 este dato es el que los autores utilizan para justificar la elección del comparador,
aunque ellos mismos reconocen que la respuesta a rituximab en monoterapia suele ser corta.
De modo que lo ideal hubiese sido escoger un comparador más potente, como la combinación
de rituximab con corticoides o con otros fármacos activos. Por otro lado rituximab en
monoterapia no aparece como una opción de tratamiento en ninguna de las guías de práctica
clínica actuales para el subgrupo de pacientes con delección 17p o mutación TP53 y no existen
estudios de calidad en los que el fármaco en monoterapia haya sido ensayado en estos
pacientes en concreto. Alemtuzumab ha sido tradicionalmente el fármaco más estudiado y con
mejores datos de eficacia para esta indicación, por tanto lo ideal hubiese sido la realización de
un estudio independiente con este tipo de pacientes con un régimen basado en alemtuzumab
como comparador.
Las nuevas terapias dirigidas contra la LLC, entre ellas idelalisib e ibrutinib, están
logrando tasas de respuesta generales similares a las obtenidas con la quimioinmunoterapia
habitual, pero con menos efectos tóxicos. Serán necesarios estudios adicionales y con los
comparadores adecuados para definir el uso más eficaz y su posicionamiento en la terapéutica
de estos nuevos agentes. En particular, ibrutinib ha sido autorizado como tratamiento en
monoterapia en la misma indicación que idelalisib más rituximab, obteniendo resultados
positivos frente a ofatumumab en SLP (HR: 0,215; IC 95 % 0,146 – 0,317). La estimación de la
supervivencia global por Kaplan-Meier a los 12 meses fue de 90,2 % con ibrutinib y 81,3 % con
ofatumumab y la respuesta global medida por el comité de revisión independiente fue del 42,6
13
% en ibrutinib vs 4,1 % con ofatumumab (p < 0,0001) .
No existen estudios comparativos entre idelalisib + rituximab vs ibrutinib, por lo que la
decisión de utilizar uno u otro fármaco dependerá de las características del paciente y de otros
factores relevantes. Además, se desconoce cuál sería la duración óptima del tratamiento, y
tampoco se dispone de reglas de parada en este escenario.
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Tabla 6. Aplicabilidad de la evidencia.
Dominio
Población
Intervención
Comparadores
Resultados
Entorno
Descripción de la aplicabilidad de la evidencia
Pacientes adultos con LLC que han recibido al menos un tratamiento anterior,
o bien como tratamiento de primera línea en presencia de deleción 17p o
mutación de TP53 en pacientes no adecuados para quimioinmunoterapia.
La dosis y la posología empleada (150 mg dos veces al día) es la autorizada
y aprobada en ficha técnica.
Se utilizó rituximab en monoterapia, no siendo el mejor comparador posible
en vista de las opciones que se dan en las diferentes guías de práctica
clínica.
Los resultados medidos reflejan los beneficios clínicos y riesgos más
importantes.
El entorno geográfico y clínico del estudio pivotal refleja el entorno en el que
la intervención será aplicada.
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5. Puntos clave
Idelalisib en combinación con rituximab mejora la SLP y la SG en pacientes con LLC en recaída
o refractarios al menos a una línea de tratamiento con respecto a rituximab en monoterapia.
Además, también demuestra ser superior en otras variables secundarias como respuesta
global y nodular. (Nivel de evidencia 1++)
La combinación idelalisib + rituximab presenta una seguridad aceptable teniendo en
cuenta la naturaleza del tratamiento y el deterioro de los pacientes que se expusieron al
fármaco. No hubo grandes diferencias en el perfil de toxicidad con respecto al grupo control.
(Nivel de evidencia 1++).
Idelalisib en combinación con rituximab es superior a rituximab en aumento de la SLP y
de la tasa de respuesta global en pacientes con LLC con delección 17p u otra mutación en el
gen TP53 previamente tratados. (Nivel de evidencia 1++)
En pacientes con LLC con delección 17p u otra mutación en el gen TP53 previamente
no tratados (pacientes naïve), indicación para la que ha sido aprobado por la EMA solo en
casos en los que la inmunoquimioterapia no se considere adecuada, idelalisib solo ha sido
ensayado en 9 pacientes en un estudio fase II no comparativo. (Nivel de evidencia 3)
Rituximab no es el mejor comparador posible en ninguna de las dos indicaciones.
En ninguno de los estudios en los pacientes con delección 17p u otra mutación en el
gen TP53 idelalisib ha sido comparado con regímenes de tratamiento de eficacia contrastada.
Se indica tras cada afirmación el nivel de evidencia según la clasificación propuesta por la Scottish
Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)14 (Anexo II).
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6. Referencias
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producto: Zydelig® (idelalisib) [Internet]. Londres: EMA; 2014 [consultado Oct 2014]. URL:
http://ec.europa.eu/health/documents/communityregister/2014/20140918129578/anx_129578_es.pdf
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diagnosis, investigation and management of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol.
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5. National Comprehensive Cancer Network (NCCN). Non-Hodgkin´s Lymphomas [Internet].
Fort Washington: NCCN; 2014 [consultado 03.10.2014]. NCCN Clinical Guidelines Practice
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URL:
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6. Eichhorst B, Dreyling M, Robak T, Montserrat E, Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia:
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7. Alberta Provincial Hematology Tumour Team. Chronic lymphocytic leukemia [Internet].
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practice
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LYHE-007.
URL:
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8. Burger JA, Keating MJ, Wierda WG, Hartmann E, Hoellenriegel J, Rosin NY, et al. Safety
and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic
leukaemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2014;15:1090-9.
9. European Medicine Agency (EMA). Retirada de la autorización de comercialización de
MabCampath® (alemtuzumab). [Internet]. Londres: EMA; 14/08/2012 [consultado Oct
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Procedure
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EMA/532364/2012.
URL:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Public_statement/2012/08/WC500
130945.pdf
10. Higgins JPT, Green S (ed). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions
Version 5.1.0 [updated March 2011] [Internet]. The Cochrane Collaboration; 2011
[consultado 28 Oct 2014]. URL: http://handbook.cochrane.org/
11. Furman RR, Sharman JP, Coutre SE, Cheson BD, Pagel JM, Hillmen P, et al. Idelalisib and
rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014;370:997-1007.
15
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Aetsa 2015
12. European Medicine Agency (EMA). Scientific discussion. Zydelig® (idelalisib) [Internet].
Londres: EMA; 2014 [consultado 30 Oct 2014]. Procedure number:
EMA/H/C/380043/000.
URL:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/003843/WC500175379.pdf
13. European Medicine Agency (EMA). Scientific discusión. Imbruvica® (ibrutinib) [Internet].
Londres:
EMA;
2014
[consultado
mayo
2015].
Procedure
number:
EMA/CHMP/645137/2014.
URL:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR__Public_assessment_report/human/003791/WC500177777.pdf
14. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: a guideline developer’s
handbook [Internet]. Edinburgh: Healthcare Improvement Scotland; c2001-2013. Section 7:
Forming
guideline
recommendations.
2011
[consultado
Nov
2014].
URL:
http://www.sign.ac.uk/guidelines/fulltext/50/section7.html
16
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7. Anexos
Anexo I. Evaluación de la calidad metodológica de los estudios.
Evaluación del riesgo de sesgo de ensayos controlados aleatorizados, según la
herramienta propuesta por la Colaboración Cochrane10
Referencia: Furman et al. 2014
Dominios
Generación de la secuencia de aleatorización
Riesgo de sesgo bajo
Ocultamiento de la asignación
Riesgo de sesgo bajo
Cegamiento de los participantes y del personal
Riesgo de sesgo bajo
Cegamiento de los evaluadores del resultado
Riesgo de sesgo bajo
Datos de resultado incompletos
Riesgo de sesgo bajo
Notificación selectiva de los resultados
Riesgo de sesgo bajo
Otras fuentes de sesgo
Riesgo de sesgo bajo
11
Para cada uno de los dominios evaluados el riesgo de sesgo puede clasificarse como bajo,
alto o poco claro. Los criterios a considerar para la categorización del riesgo de sesgo en
cada dominio se encuentran claramente descritos en el Manual Cochrane de revisiones
10
sistemáticas de intervenciones .
Anexo II. Niveles de evidencia científica del SIGN14.
Niveles de evidencia científica
1++
Metaanálisis de alta calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos o ensayos
clínicos de alta calidad con muy poco riesgo de sesgo.
1+
Metaanálisis bien realizados, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos o ensayos
clínicos bien realizados con poco riesgo de sesgos.
1-
Metaanálisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos o ensayos clínicos con alto
riesgo de sesgos.
Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohortes o de casos y controles.
2++ Estudios de cohortes o de casos y controles con riesgo muy bajo de sesgo y con alta
probabilidad de establecer una relación causal.
2+
Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados con bajo riesgo de sesgo y
con una moderada probabilidad de establecer una relación causal.
2-
Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de sesgo y riesgo
significativo de que la relación no sea causal.
3
Estudios no analíticos, como informes de casos y series de casos.
4
Opinión de expertos.
17