Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana*

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Aspectos biomédicos de las inmunocalinas
en la especie humana*
GRÉGORY ALFONSO GARCÍA MORÁN1
ANANÍAS GARCÍA CARDONA2
Resumen
La familia de las lipocalinas está compuesta de varios miembros proteicos que son definidos, en general, por la actividad de unión de ligandos lipofílicos. Un subgrupo de lipocalinas,
notablemente la glicoproteína ácida alfa 1, la-microglobulina alfa 1, la glicodelina, la
lipocalina asociada a la gelatinasa del neutrófilo, la subunidad gamma del factor C8 del
complemento, la prealbúmina lacrimal y la sintetasa de la prostaglandina D, ejercen significativas funciones inmunológicas, porque pueden tener actividad antiinflamatoria o
antimicrobiana. Asimismo, muchos de los principales alergenos en los mamíferos son
lipocalinas, lo que puede reflejar su conexión con el sistema inmune.
Esta revisión resume estos hallazgos científicos y sus implicaciones en la salud humana.
Palabras clave: Alergia, inflamación, inmunidad, inmunocalinas, lipocalina, prostaglandinas D2.
*
Este artículo es producto del grupo de Investigación Formativa en Ciencias Básicas del Instituto de
Investigación, de la Facultad de Medicina, de la Fundación Universitaria Sánitas.
1
Docente facilitador, y docente experto Genética, y Biología Celular y Molecular. Facultad de Medicina,
Unidad de Educación e Instituto de Investigación, Fundación Universitaria Unisánitas; Docente posgrado,
Laboratorio de Inmunología Clínica, Facultad de Ciencias, Pontificia Universidad Javeriana, Bogotá,
D.C.
2
Docente, coordinador, Unidad de Morfología, Facultad de Medicina y Facultad de Rehabilitación,
Terapia y Desarrollo Humano, Instituto de Ciencias Básicas, Universidad del Rosario, Bogotá, D.C.
Recibido: 24/04/2007 Revisado: 30/05/2007 Aceptado: 15/06/2007
Univ. Méd. Bogotá (Colombia), 49 (1): 77-96, enero-marzo de 2008
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Tittle
Introducción
Biomedical aspects of the immunocalins in human
species
La familia de las lipocalinas está
compuesta por varios miembros
proteicos que comparten una estructura común, en general, definida por
la unión y el transporte de ligandos
lipofílicos.
Abstract
The lipocalin family is composed of various proteic
members that are defined in general by the
lipophylic ligand binding. A subset of the lipocalins,
notably alpha(1)-acid glycoprotein, alpha(1)microglobulin, glycodelin, neutrophil gelatinaseassociated lipocalin, complement factor
gamma-subunit, tear prealbumin, and prostaglandin
D synthase, exert significant immunology
functions, because may have anti-inflammatory and/
or antimicrobial activity. Most major mammalian
allergens are lipocalins and may reflect the
connection between lipocalins and the immune
system.
This review summarizes these findings and their
implications in human heath.
Key words: Allergy, inflammation, immunity,
immunocalin, lipocalina, prostaglandin D2
(PGD2).
Las lipocalinas están implicadas en:
• Transporte de lípidos.
• Fisiología hematoinmune como
antiinflamatorios y antimicrobianos.
• Neurofisiología, en especial del sueño.
• Fisiología de la reproducción y la
fertilidad.
• Génesis de la inflamación alérgica,
puesto que se comportan como
alergenos.
Figura 1. Fisiología general de las LCN
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• Embriogénesis renal y transporte
del hierro (figura 1).
Las lipocalinas desempeñan un rol
en la fisiopatología y la bioclínica de
diversas entidades patológicas, según
sus variaciones en la concentración
plasmática y en diversos líquidos biológicos. En la electroforesis proteica
sanguínea, las lipocalinas equivalen y
se sitúan en la banda alfa (2µ)microglobulina.
El nombre de lipocalina fue propuesto en 1987 por Pervai y Brew, para
un grupo de más de 150 proteínas hasta ahora identificadas, de expresión
predominantemente extracelular, de
masa molecular promedio de 18 a 20
kDa, con una longitud promedio de
200 aminoácidos; están presentes
filogenéticamente en las eubacterias,
relacionadas estructuralmente, compartiendo una identidad menor del 20%
en promedio, las cuales tienen capacidad de acarrear sobre sí pequeñas
moléculas lipofílicas.
Las lipocalinas, junto con los miembros de la familia de las proteínas
unidoras de ácidos grasos (fatty acid
binding proteins, FABP), los miembros
de la familia de la avidina (proteínas
presentes en la clara del huevo, que
secuestran la vitamina llamada biotina),
los miembros de la familia de las
triabinas y ciertos inhibidores de
metaloproteinasas, constituyen la
superfamilia de las calicinas[1, 2].
El objetivo de este artículo es revisar la información aportada por la investigación biomédica del papel de las
lipocalinas en biología, fisiopatología
y bioclínica hematoinmune, de tal
manera que predomina un estilo de
revisión descriptiva.
Metodología
Esta revisión es de tipo narrativo y
descriptivo. Nuestra búsqueda se sustentó en dos campos: los bancos de
genética, genómica, proteómica y
enzimología, y los bancos de bibliografía científica.
En el primer caso se consultó el
Banco de Genética y Genómica Humana MIM (Mendelian Inheritance
McKusick)[3] y el HUGO (Human
Genome Organization)[4]. La nomenclatura y codificación para genes, proteínas y trastornos relacionados, que
se utiliza es la asignada por MIM y
HUGO.
Para la búsqueda de bibliografía y
literatura científica médica humana, se
consultaron los dos principales bancos electrónicos: el banco norteamericano PubMedline (National Library
of Medicine database)[5] y el banco
europeo EMBASE (The bibliographic
database for biomedical and
pharmacological information)[6]. La
matriz de búsqueda que se aplicó para
PubMed y EMBASE fue “human
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lipocalin review” con los campos
“immunology, hematology, biology,
immunobiology, pathobiology, pathology”, con los conectores “or, and, or/
and”, y los límites de fecha “2000corriente”. Decidimos aplicar límites
anuales desde 2000, dada la poca información existente.
Características generales de las
lipocalinas: estructura y función
A pesar de la poca similitud en la
secuencia de los distintos miembros
(20%), los estudios de la estructura
tridimensional (3D) sugieren una estructura unidora de ligandos, dependiente de secuencias muy conservadas
de aminoácidos, que exhiben la formación de un número variable de láminas plegadas beta (usualmente 8)
con las que se conforma una estructu-
ra similar a una canasta de baloncesto, denominada barril beta, que le permite unir ligandos lipofílicos.
La actividad molecular y bioquímica de las lipocalinas se sustenta en seis
eventos:
• Unión y transporte de moléculas
lipofílicas, como componentes del
complejo vitamínico A (por ejemplo, ácido retinoico todo trans, ácido 9-cis-retinoico, retinal todo
trans, 13-cis-retinal, retinol todo
trans), incluso retinoides y precursores carotenoides, hormonas
esteroideas y tiroideas, ácidos
grasos (en especial de cadena larga), ácidos biliares, agentes
inmunógenos lipofílicos, fármacostóxicos y moléculas odorantes,
olfatorias y gustativas. El término
Figura 2. Lípidos ligandos para las LCN
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apolipocalinas hace referencia a la
proteína libre que no está uniendo
y transportando ligandos lipófilos
(figura 2).
ganeso, la cual disminuye en presencia de sales de sodio. Esta actividad podría ser fundamental como
microbicida (figura 3).
• Unión y transporte de hierro.
• Actividad unidora de receptores de
membrana.
• Actividad formadora de complejos
macromoleculares, como con ciertas proteasas o mediadores de la comunicación celular, como la
interleucina 8 (IL8).
• En forma variable, algunos miembros tienen la capacidad de
biosintetizar eicosanoides del tipo
prostaglandinas de la serie D2
(PGD2).
• Actividad como endonucleasas,
dependiente de magnesio o man-
Estas actividades bioquímicas sustentan diversos fenómenos celulares y
tisulares, como la proliferación, la división y la supervivencia celulares, y
la apoptosis.
La gran variedad de funciones biológicas de las lipocalinas es mediada
por la conjunción de las seis capacidades mencionadas, cada una de ellas
ejercida en una menor o mayor proporción, entre los distintos miembros.
Así, por ejemplo, la actividad unidora
y transportadora de moléculas
odorantes (feromonas), olfatorias y
Figura 3. Actividad molecular de las LCN
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gustativas, les confiere un papel fundamental en la fisiología del sentido
compuesto sensitivo y sensorial del
gusto y el olfato. La unión y el transporte de moléculas antigénicas
lipofílicas las relaciona con funciones
inmunes. La actividad unidora de metales como el hierro, depende de la
presencia variable de grupos
prostéticos.
El transporte y la unión son clave
en la fisiología para la captación de
tipo nutricional, la depuración o aclaramiento (clearance) y la reabsorción
de compuestos endógenos y
exógenos en el epitelio (por ejemplo, el sistema tubular renal). También son esenciales en el transporte
citosólico de moléculas lipofílicas
que ejercen control sobre la transcripción a través de receptores nucleares, es decir, complejo vitamínico
A, ácidos grasos, ácidos biliares y
metabolitos intermedios de los
esteroles (por ejemplo, farnesoides).
Algunas de ellas tienen actividad
barredora de lípidos modificados,
que pueden desencadenar situaciones patológicas[1, 2, 7, 8].
• Receptor de membrana que
interactúa con la lipocalina 1
(lipocalin-interacting-membranereceptor, LIMR), y
• Megalina.
El LIMR (MIM610007) es una proteína decodificada a partir de un gen
de 17 exones, con 487 aminoácidos,
una masa molecular de 55 kDa, 9 regiones transmembrana y una región
amino-terminal orientada hacia el espacio extracelular. El LIMR se expresa en testículos, glándula pituitaria,
glándula suprarrenal, placenta, timo,
cerebelo, estómago, glándula mamaria
y médula espinal de adultos, y en riñon
y pulmón fetales; hay baja expresión
en colon, páncreas y próstata. Por su
parte, la megalina, también denominada LRP2 (lipoprotein receptor
related 2, LRP2), es un receptor
epitelial que forma parte de un complejo captador de membrana denominado megaCUBAM.
El megaCUBAM, según el tipo celular variable, está constituido por proteínas como:
• Megalina.
Receptores de superficie para las
lipocalinas
Al parecer hay muchos receptores
para las lipocalinas, pero se han definido parcialmente sólo dos:
• El receptor para la alfa-2-macroglobulina, también denominado
CD91 o LRP1 (lipoprotein receptor related 1).
• Cubilina.
• AMN (amnionless).
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• RAP (receptor associated protein).
• Uromodulina, también denominada como proteína de TammHorsfall.
Este complejo puede unir
lipocalinas solas o unidas a sus
ligandos lipofílicos, captarlos con fines nutricionales celulares o para su
reabsorción tubular renal o para su
degradación lisosómica. También puede generar cascadas de segundo mensajeros tras la unión de las lipocalinas
y así regular la expresión génica (figura 4) (9-11).
Lipocalinas como enzimas
involucradas en la biosíntesis de
prostaglandinas de la serie D2
La biosíntesis de la serie D2 de las
prostaglandinas es efectuada por dos
tipos de enzimas:
• Sintetasa de lipocalina, denominada L-PGDS (lipocalina-prostaglandina D2-sintetasa).
• Sintetasa no lipocalina, denominada H-PGDS, de alta expresión en
células y tejidos hematoinmunes
(figura 5).
Figura 4. Complejo receptor de membrana para LCN
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De acuerdo con la clasificación
enzimática de la International Union
of Biochemistry and Molecular
Biology (IUBMB), se clasifica tal actividad como EC 5.3.99.2. y el nombre
sistémico bioquímico corresponde a
(5,13)-(15S)-9a, 11a-epidioxi-15hidroxiprosta-5, 13-dienoato Disomerasa. Ambas enzimas utilizan
cofactores sulfhidrilos; es así que la
actividad de la sintetasa de lipocalina,
L-PGDS, depende de la presencia de
compuestos sulfhidrilos distintos al
glutatión. Por el contrario, la sintetasa
no lipocalina, H-PGDS, sí es dependiente de glutatión y se clasifica como
una transferasa de glutatión, miembro
de la subfamilia sigma[12, 13].
Inmunocalinas
(inmunolipocalinas): lipocalinas
de acción hematoinmune
Algunas lipocalinas participan en
la inmunidad innata, de tipo
antiinflamatorio, antimicrobiano o
ambos, como:
•
•
•
•
•
•
Alfa-1-microglobulina.
Glicoproteína ácida alfa 1.
Glicodelina.
Lipocalina1.
Lipocalina 2.
Fracción C8G del complemento y
L-PDGS (figura 6).
Figura 5. Biosíntesis de la PGD2
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Figura 6. Las inmunoLCN
Muchas de estas inmunocalinas son
proteínas de fase aguda de la inflamación producidas en el hígado. Su actividad se relaciona variablemente con
su carácter de lipocalinas unidoras y
transportadoras
de
moléculas
lipofílicas, tanto del huésped como del
microorganismo patógeno; otro aspecto principal de su participación en la
inmunofisiología se deriva de la unión,
el secuestro y el transporte del hierro,
como también de su actividad en la
biosíntesis de prostaglandinas. Otras
poseen actividad antimicrobiana directa por sus propiedades catiónicas que
unen paredes celulares microbianas
negativamente cargadas, como sucede en particular con la lipocalina 2.
Esta última secuestra hierro creando
un ambiente ferropénico para el pató-
geno invasor[14]. Hasta el presente, en
la especie humana se encuentran 20
miembros bien definidos. En la tabla
1 se consignan los datos genómicos,
proteómicos y bioquímicos de las siete principales inmunocalinas.
Lipocalina 1: una lipocalina
glandular exocrina
La lipocalina 1 se decodifica de un
gen a partir del cual se producen cuatro
isoformas por corte y empalme alternativo. La variedad de 176 aminoácidos,
que es la más estudiada, une los lípidos
de la capa lipídica del fluido lacrimal
de la córnea; al unir estos lípidos producidos por las glándulas de Meibomio,
se estabiliza la capa lipídica de interfase
y disminuye la tensión superficial.
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La lipocalina 1 es producida, también, por las glándulas sudoríparas
ecrinas, las glándulas salivares, la
glándula prostática, las células
mucosas nasales, las glándulas traqueobronquiales y las células corticotropas de la adenohipófisis.
La lipocalina 1 participa activamente en la captación de sabores. La
lipocalina 1 es inducida por inflamación, infección o hierro. La lipocalina
1, la lactoferrina, la cistatina S y la
lisozima son proteínas antibacterianas
que se encuentran en el fluido lacrimal, de las cuales las tres primeras son
miembros de la familia de las cistininas
(inhibidores de la proteinasa cistinina),
que ofrecen un mecanismo más de
control negativo para la inflamación
desaforada. La producción de estas
cuatro proteínas varía en diversas enfermedades autoinmunes que afectan
las glándulas lacrimales, como la enfermedad de Sjögren, la enfermedad
Adamantiades-Behçet o la enfermedad
de Vogt-Koyanagi-Harada; incluso, la
lipocalina 1 es un autoantígeno en la
enfermedad de Sjögren[15-18].
Lipocalina 2 como inhibidora y
estabilizadora de la
metaloproteasa de matriz tipo 9
La lipocalina 2 es una glicoproteína
que se decodifica a partir de un gen
que contiene 7 exones y genera cinco
versiones por corte y empalme alter-
nativo, que explican los diversos reportes de masa molecular variable
(19,2, 22,6 ó 25 kDa); la versión más
estudiada es la de 198 aminoácidos.
Originalmente, se aisló de los gránulos de los neutrófilos polimorfonucleares. Puede ser monomérica y
homodimérica o heterodimérica; en
este último caso forma un complejo
con la metaloproteinasa MMP9, también conocida como la gelatinasa del
neutrófilo polimorfonuclear. La
lipocalina 2 estabiliza y aumenta la
vida media de la MMP9.
La lipocalina 2 también puede formar macrocomplejos con la IL8, conocida citocina promotora de
migración y activación del polimorfonuclear. El secuestro de la MMP9 y la
IL8 explican en gran parte su actividad antiinflamatoria.
La lipocalina 2 también es producida por muchos tejidos que son expuestos a microorganismos, en
especial, los tejidos epiteliales durante la inflamación. Se ha sugerido que
podría tener actividad en la biosíntesis
de las prostaglandinas como algunas
de sus familiares. A diferencia de las
otras lipocalinas, posee gran una mayor cantidad de aminoácidos polares
cargados positivamente, por lo cual,
por mucho tiempo, se sugirió que la
lipocalina 2 reconoce los formilpéptidos microbianos, pero su estructura no sustenta esta hipótesis; es más
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Tabla 1
Genética y genómica de las inmunocalinas
Miembro
Nomenclatura alterna
MIM
Localización
cromosómica
LCN1 (lipocalina 1)
VEGP (proteína similar a la proteína producida por la glándula
salival menor sublingual posterior
de von Ebner de los mamíferos),
prealbúmina lacrimal
151675
9q34
LCN2 (lipocalina 2)
NGAL (lipocalina asociada a la
gelatinasa del neutrófilo), OBCN
24P3 (lipocalina oncogénica
24P3), uterocalina, siderocalina
600181
9q34
120930
9q34
C8G (subunidad gamma
del componente 8 de la cascada del complemento)
PTGDS (sintetasa de prostaglandina D2)
Beta-TRACE, cerebrina-28
176803
9q34
ITI (inhibidor de la interalfa-tripsina) cadena liviana
AMBP (microglobulina alfa 1),
bikunina
176870
9q34
ORM1 (oroso-mucoide 1)
AGP1 (glicoproteína ácida alfa 1)
tipo 1
138600
9q34
Glicodelina
Beta-lactoglobulina, PP14, PAEP
(proteína endometrial asociada a
progestágenos)
173310
9q34
probable su interacción con la porción
lipídica de los lipopolisacáridos.
La lipocalina 2 se puede detectar
en médula ósea, útero, próstata, glándulas salivales, glándulas lacrimales,
estómago, apéndice cecal, colon, tráquea, pulmones, glándula mamaria y,
en el feto, en el bazo y el pulmón.
La lipocalina 2 es un factor regulador
negativo de la hematopoyesis de tipo pro-
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apoptótico, cuya expresión es suprimida
por la interleucina 3 (IL3). Estudios adicionales a este respecto han mostrado que
el fármaco MK886, que es un inductor
de apoptosis por la inhibición que hace
de la 5 lipooxigenasa al interactuar
específicamente con su proteína
activadora (FLAP), también induce
apoptosis directamente y, posiblemente,
a través de la inducción de lipocalina 2.
Hoy hay más tendencia, por las
evidencias existentes, a pensar que la
lipocalina 2 se produce en células que
están en estrés y que es una defensa
en contra de los tóxicos (por ejemplo,
lípidos oxidados o sobrecarga de hierro) o que facilita la supervivencia de
las células, más que sea o desempeñe
un rol pro-apoptótico. Este efecto proapoptótico, aún no definido, también
se ha encontrado en la glándula
mamaria y el endometrio no neoplásicos en regresión hormonal.
La lipocalina 2 es expresada junto
con la MMP9 en altas concentraciones
por células neoplásicas y esto se
correlaciona con el pronóstico y el potencial metastásico en algunos estudios;
en otros estudios muestra que la expresión de lipocalina 2 sola promueve la
diferenciación y es de buen pronóstico. Todo esto nos hace concluir que aún
se espera mayor investigación para elucidar las verdaderas actividades biológicas y fisiopatológicas de la lipocalina
2 en el cáncer[19-22].
Lipocalina 2 y el metabolismo del
hierro
La lipocalina 2 une sideróforos
bacterianos de la clase catecolato tipo
férrico, como la enteroquelina, a través de una interacción permutada
cíclicamente entre el híbrido electrostático y el catión pi. Esto explica su
potente acción bacteriostática, ya que
atrapa hierro y limita su disponibilidad. Incluso atrapa los sideróforos de
las micobacterias, denominados
carboximicobactinas.
El gen que codifica la lipocalina 2
es activado en la inflamación secundaria a infección, entre otros estímulos, por la cascada de señalamiento
dependiente de los receptores TLR
(toll-like receptor 2).
La lipocalina 2 participa en el metabolismo del hierro, ya que normalmente une y transporta este metal;
incluso, hay evidencias de la filtración
glomerular del complejo y su consecuente recaptación por la megalina en
el túbulo proximal, con la reabsorción
secundaria del hierro.
La lipocalina 2 forma parte de lo
que se llama pool de hierro no unido
a transferrina (nontransferrin-bound
iron, NTBI), el cual es una ruta de
transporte importante durante el desarrollo en el útero y en estados de
sobrecarga férrica (por ejemplo,
hemocromatosis). La lipocalina 2
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dentro del NTBI une y transporta ferro-ascorbato, ferro-citrato y ferronitrilotriacetato. La lipocalina 2
participa en la activación y represión
de genes regulados por el hierro, pues
une y libera hierro en el citoplasma
para tal efecto. La lipocalina 2 sufre
ciclos de captación y liberación a partir de los endosomas, pero su sensibilidad al pH y su localización subcelular
difieren totalmente a partir de la
transferrina. Esto parece ser fundamental tanto en la respuesta innata como
en la embriogénesis epitelial, en especial, la renal[23].
Lipocalina 2 y la promoción de la
embriogénesis renal
La lipocalina 2 es un factor
nefrogénico que participa en algunos
pasos de la embriogénesis. Es producida por las gemas de los uréteres y
actúa sobre el mesénquima metanéfrico derivado del mesodermo intermedio, regulando la diferenciación de
éste hacia la formación de los
glomérulos y los túbulos de la
nefrona[24].
La inmunocalina C8ã
La subunidad de masa molecular
de 22 kDa conocida como C8gamma
del complemento es una lipocalina,
codificada a partir de un gen polimórfico en la especie humana. C8 es uno
de los cinco componentes del complejo citolítico de ataque a membrana,
junto con C5b, C6, C7 y C9. El C8 es
un complejo triheteromérico formado
por una subunidad alfa, una beta y una
gamma. Las subunidades C8 alfa y C8
gamma están ligadas covalentemente
por un puente disulfuro y se asocian
no covalentemente con la subunidad
C8 beta (25).
La inmunocalina alfa-1microglobulina
La alfa-1-microglobulina, también
denominada proteína HC, se libera por
escisión proteolítica a partir del precursor de la bikunina. Su masa
molecular es de 31 kDa y fue originalmente aislada a partir de la orina
de pacientes con envenenamiento crónico con cadmio.
Puede encontrarse libre o en un complejo con la inmunoglobulina A (IgA)
en la sangre, el líquido cefalorraquídeo
y la orina, en bajas concentraciones, y
está presente en altas concentraciones
en el síndrome nefrótico y en la
proteinuria tubular, al igual que en la
sangre y la orina de pacientes en diálisis
renal. La alfa-1-microglobulina se encuentra en el plasma sanguíneo y en
los tejidos conectivos estromales de diversos órganos.
Es más abundante o concentrada en
la interfase entre las células y su inmediato espacio extracelular, en par-
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ticular, en los pulmones, intestinos, riñones y placenta.
Filogenéticamente es antigua y se
correlaciona con la coloración críptica
en varias especies de vertebrados,
como las ranas y los peces, dado que
une cromóforos amarillo-café de pequeña talla generados por grupos
prostéticos unidos a los residuos
aminoacídicos de ella.
Se ha relacionado recientemente
con el catabolismo del grupo hem por
medio de un mecanismo desconocido
que conlleva a la formación concomitante de cromóforos derivados de la
quinurenina, los cuales están muy estrechamente unidos a los residuos
aminoacídicos del bolsillo hidrofóbico
de esta lipocalina[26].
La inmunocalina glicoproteína
ácida alfa 1
Esta lipocalina es una proteína altamente glicosilada, en especial con
ácido siálico, lo cual le da una importante carga negativa. Es una proteína de fase aguda hepática, aunque
puede ser sintetizada por otros tipos
celulares. Su glicosilación varía por
diversos factores, lo cual, como se
ha encontrado, redundaría en su actividad.
Su efecto es inhibitorio sobre la
actividad del neutrófilo, la plaqueta y
la activación y consecuente degranulación plaquetaria. Es llamativo que su
efecto sobre el linaje monocitomacrófago-célula dendrítica es
activador, con la inducción de
citocinas proinflamatorias, lo cual
hace pensar que esto es fundamental
para su posible inducción hepática[27].
La inmunocalina L-PGD2S
Esta enzima cataliza la conversión
de la prostaglandina de serie H2 hacia
la serie D2. L-PGDS representa,
aproximadamente, el 3% de las proteínas del líquido cefalorraquídeo humano y es la segunda proteína
cuantitativamente más importante después de la albúmina. Es expresada por
oligodendrocitos, leptomeninges y
epitelio de los plexos coroideos. Su
expresión también es importante en el
humor acuoso y el fluido amniótico.
Su actividad se ha relacionado con
inducción del sueño, termorregulación, modulación del dolor, inhibición
de la agregación plaquetaria, relajación de músculos lisos, e incluyen
como resultados la vasodilatación, la
respuesta inflamatoria en especial
alérgica, la reproducción, la fertilidad
y la liberación hormonal. Al parecer,
gran parte de las actividades mencionadas para la L-PGDS depende de su
generación de PGD2. La actividad de
la L-PGDS está más acoplada tempo-
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roespacialmente con las ciclooxigenasas constitutivas (nCOX y eCOX).
PGD2 actúa por medio de receptores serpentina asociados a sistemas de
tranducción de señales del tipo proteínas G triméricos; se reconocen dos
tipos de éstos: DP1 y DP2 (también
denominados CRTH2 ó GPR44). La
PGD2 ejerce otros efectos indirectamente puesto que es a partir de ella
que se biosintetizan las prostaglandinas de la serie J2 (PGJ2, delta12-PGJ2
y 15-desoxi-delta(12,14)-PGJ2).
Las PGJ2 se sintetizan espontáneamente y anaenzimáticamente por
deshidratación a partir de la PGD2.
Las PGJ2 son ligandos para los receptores nucleares y factores de
transcripción denominados isotipos
gamma del receptor activador de la
proliferación peroxisomal (PPARG),
en especial, la 15-desoxi-delta(12,14)-PGJ2(15DDPGJ2). Para la
activación de PPARG se necesita de
su heterodimerización con los receptores nucleares para el ácido 9-cisretinoico (también denominado
rexinoide), en especial, los isorreceptores RXRB y RXRG
La activación de PPAARG por
15DDPGJ2 puede estimular o reprimir
la expresión génica y ello depende del
tipo de cofactores de transcripción que
se recluten y de los tipos de elementos de respuesta presentes en los promotores génicos. Los PPARG también
son activados por diversos ácidos
grasos poliinsaturados (AGEPI), algunos antiinflamatorios no esteroideos
(AINE) y los fármacos antidiabéticos
de la clase tiazolidinedionas, como la
ciglitazona. Los PPARG han sido
involucrados ampliamente con
adipogénesis, metabolismo lipídico,
sensibilidad a la insulina, apoptosis, e
inmunorregulación (tanto antiinflamatoria como inmunosupresora) [28].
La inmunocalina glicodelina
(beta-lactoglobulina)
La beta-lactoglobulina es la proteína
más abundante en la leche de las especies rumiantes equinas, ovinas y bovinas, y también está presente en la leche
de muchas otras especies, pero no todas, dado que está ausente en roedores,
lagomorfos y humanos. Por ejemplo, la
vaca doméstica produce 2 a 3 g/L de
esta lipocalina. Une varios ligandos
lipofílicos como retinol, ácidos grasos,
colesterol y vitamina D2. Fuera de esto,
su exagerada expresión en la glándula
mamaria de muchas especies sugiere
que es importante principalmente como
fuente de aminoácidos.
En los humanos es una proteína de
172 aminoácidos y de masa molecular
de 18,787 kDa, sintetizada por el
endometrio secretor y la decidua, y
secretada abundantemente por el
endometrio bajo la influencia de la
progesterona. No se expresa en el
endometrio posmenopáusico, la
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placenta, el hígado, el riñón ni las
suprarrenales.
Existen dos isoformas denominadas glicodelina A (GdA) y glicodelina
S (GdS). La glicodelina A se encuentra en el líquido amniótico a partir del
tercer trimestre de la gestación; tiene
funciones contraceptivas, ya que
inhibe la unión del espermatozoide a
la zona pelúcida del huevo. La
glicodelina S se encuentra en el plasma seminal y es secretada por las vesículas seminales. La expresión de
glicodelina A se regula negativamente en la fase periovulatoria. Las
glicodelinas también se detectan en las
trompas de Falopio, ovarios, mamas,
vesículas seminales, médula ósea,
plaquetas y glándulas sudoríparas
ecrinas (también denominadas
merocrinas). Tanto la glicodelina A
como la S son inmunosupresoras, pues
deprimen la respuesta de múltiples
células efectoras inmunes.
Las glicodelinas son angiogénicas
mediante la inducción del eje factor
de crecimiento vascular endotelial A
y su receptor (VEGFA/VEGFR). Se
detectan niveles elevados de
glicodelinas en forma circulante, en
personas con neoplasias malignas
genitourinarias o ginecológicas, al
igual que en el tejido in situ. Esto se
correlaciona con inmunosupresión y
proangiogénesis paraneoplásica. Sin
embargo, en algunos estudios de cáncer de ovario y de mama, se demues-
tra que la expresión de las glicodelinas
se correlaciona con un mejor pronóstico, lo que sugiere que favorece más
la diferenciación que la inmunosupresión y la angiogénesis. Se necesitan
más estudios en la relación con las
glicodelinas y el cáncer.
Una proteína de la misma familia
de la proteína plasmática macroglobulina alfa 2 es la PZP (pregnancy zone
protein), que se une de manera no
covalente y forma un complejo con la
lipocalina glicodelina. Tanto la PZP
como la glicodelina son proteínas que
se expresan en niveles elevados durante la gestación; tienen acción
inmunomoduladora y producen inmunosupresión fisiológica en la gestación. La PZP también se encuentra en
las plaquetas. La PZP y la macroglobulina alfa 2 son reconocidas por el
receptor LRP1[29].
Lipocalinas y la génesis de la
inflamación alérgica
La interrelación de las lipocalinas
con los trastornos inflamatorios
alérgicos se hace a dos niveles:
1) Como ya habíamos mencionado, la
PGD2 actúa por medio de receptores serpentina asociados a sistemas
de tranducción de señales del tipo
proteínas G triméricos: DP y
CRTH2. La PGD2 es sintetizada,
principalmente, por el linaje
García G.A., García A., Aspectos biomédicos de las inmunocalinas en la especie humana
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basófilo-mastocito; actúa sobre receptores presentes en el linaje
linfoide T, por lo cual genera una
diferenciación funcional Th2, que
va a encargarse de desarrollar los
estigmas patognomónicos, como
la eosinofilia y la presencia de
inmunoglobulinas relacionadas
como IgE, gracias al cambio y la
promoción de isotipo de anticuerpo.
2) Varias lipocalinas de diversos organismos son alergenos para la especie humana. Entre las lipocalinas
que actúan como aeroalergenos se
destacan: Mus m1 (ratón), Rat n1
(rata), Can f1 y Can f2 (perros),
Equ c1 y Equ c2 (caballos), Bos d2
(vaca), Bos d5 (beta-lactoglobulina
de la leche de vaca), Bla g4 (cucaracha) y las kernel presentes en las
semillas leguminosas.
En general, lo que se denomina
alergenos respiratorios mayores provenientes de perros, ratones, ratas,
caballos y vacas, son lipocalinas. Son
fácilmente accesibles para nosotros,
pues se sintetizan y expresan ampliamente en los tejidos y órganos de estos animales, al igual en la especie
humana. Curiosamente, algunas
lipocalinas aeroalergénicas puede poseer actividad sobre la endonucleasa.
El reconocimiento por la
inmunoglobulina E (IgE) varía; por
ejemplo, en el alergeno Bos d5, los
epítopos se encuentran a todo lo largo
de la molécula, mientras que en Bos
d2 se ubican en el extremo carboxiterminal. Algunas de estas lipocalinas
poseen epítopos para el reconocimiento por linfocitos T, como sucede con
Bos d5; estos sitios pueden variar en
número, ya que en pacientes alérgicos
se han detectado 5 epítopos distintos
para Bos d2. El reconocimiento de estos epítopos varía en diversas poblaciones humanas alérgicas. Como es de
esperarse, la respuesta frente a estos
alergenos es de perfil celular y
citocínico por linfocitos T ayudadores
2 (Th2).
En la actualidad se está trabajando, con genética e inmunogenética
estructural dirigida, en la modificación
de estas lipocalinas aeroalergénicas
para generar vacunas y para reorientar la respuesta hacia un perfil linfoide
Th1, que es contra-alergénico[30-33].
Conclusión
Es probable que filogenéticamente
y evolutivamente las inmunocalinas
surgieran como una parte integral de
los sistemas de defensa de los organismos y, al parecer, constituyen una
red citocínica accesoria y ampliamente extendida. Gran parte de la
funcionalidad de las inmunocalinas se
enfoca hacia la protección frente al
daño de los tejidos. Este conocimiento abre una nueva frontera en la tera-
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péutica farmacológica humana en
inmunomodulación, dado su potencial
uso como captadores antigénicos
como opsoninas, o como antídotos o
como antagonistas. Otras lipocalinas
muestran también un potencial uso
como marcadores en patología clínica y de laboratorio[34-37]; por ejemplo, recientemente se encontró que la
lipocalina 2 urinaria es un potencial
marcador de nefritis lúpica[38].
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