DIABETES e hipogonadismo IDIM corto
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Introducción SINDROME METABÓLICO DIABETES OBESIDAD ENVEJECIMIENTO HIPOGONADISMO Hipogonadismo masculino GnRH ‾ E2 Deficiencia Androgénica ‾Desempeño Sexual Libido, Erecciones ‾ ‾ Producción esperma Hueso Músculo, Grasa ‾ ‾ Humor, ‾ ‾ Cognición ‾ Cabello, Piel LH / FSH ‾ Infertilidad T ‾T ‾ E 2 ‾ DHT ‾ Esperma ‾ Inhibina B ↓ Fertilidad Signos y Síntomas Sugestivos de Deficiencia Androgénica • ↓ Erecciones • ↓ Libido y actividad sexual • Ginecomastia • ↓ Vello axilar y púbico • Infertilidad, conteo espermático bajo • Testículos pequeños • Baja DMO y fracturas por trauma mínimo • ↓ Masa y fuerza muscular (sarcopenia) • Sofocos, sudoración Bhasin S. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Signos y Síntomas Menos sugestivos de Deficiencia Androgénica • ↓ Energía, motivación • Depresión • Menor concentración y memoria • Trastornos del sueño • Anemia leve • ↑ Masa grasa corporal • ↓ Rendimiento físico Bhasin S. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Disfunción eréctil Disfunción eréctil severa Reducción de las erecciones matinales Severa reducción de las erecciones matinales Deseo sexual hipoactivo Severo deseo sexual hipoactivo Riesgo ajustado por la edad para hipogonadismo EMAS Study Testosterona Circulante T unida a la Albumina (débil) 54% T Biodisponible T Libre 2% T unida a la SHBG (fuerte) 44% T Total Alteraciones en SHBG ↑ SHBG • Edad • Hepatitis, cirrosis • Hipertiroidismo • Anticonvulsivantes • Estrógenos • HIV Bhasin S. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Alteraciones en SHBG ↓ SHBG • Obesidad • Diabetes tipo 2 • Hipoproteinemia (nefrótico) • Hipotiroidismo •Glucocorticoides/progestágenos • Esteroides anabólicos • Acromegalia Bhasin S. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Hipogonadismo Primario ↑ GnRH ‾ E2 ↑ LH / FSH ‾T ‾T ‾ E2 ‾ Esperma ‾ DHT ‾ Inhibina B Hipogonadismo Secundario ↓ GnRH ‾ E2 NormalNormal-↓ LH / FSH ‾T ‾T ‾ E2 ‾ Esperma ‾ DHT ‾ Inhibina B Hipogonadismo en Diabéticos • ♂DM2 el 36,5% tienen ↓ToT 80,2% sintomáticos (síntomas específicos e inespecíficos) Prevalencia ↑ con la edad (45,4% a los 60-70 años) Al Hayek AA. J Fam. Community Med. 2013 • ♂DM2 con ↓ToL 44% con IMC normal 50% con IMC> 30 kg/m2 Dhindsa S. Diabetes Care. 2010 • En ♂DM2 la prevalencia de ↓ ToT fue del 29% y del 50% en los que asociaban DM2+obesidad. Saboor Aftab S. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2013 Diabetes en hipogonádicos • ToT, ToL y SHBG en el cuartil inferior de la normalidad se asocia a 7 veces mas riesgo de desarrollar SM y DM2. Laaksonen D. Diabetes Care, 2004 • SHBG, pero no To, fue mayormente asociada con el riesgo de SM. Bhasin S. Diabetes Care, 2011 • Pacientes con To normal tienen 42% menos riesgo de DM2. Ding EL. JAMA, 2006 Obesidad Diabetes tipo 2 Factores de riesgo CV Enfermedades crónicas Síndrome metabólico Perímetro cintura (≥102cm) Triglicéridos (≥150mg/dl) Glucemia (≥100mg/dl) HDL (<40mg/dl) EMAS Study Riesgo ajustado por la edad para hipogonadismo Mecanismos implicados en el hipogonadismo • Eje Adipo – Hipotalamohipofisogonadal • Eje Gastroentero – Hipotalamohipofisogonadal • Eje Osteo–gonadal – Osteocalcina – Vitamina D – Insulin-like factor 3 (INSL-3) Adipoquinas en obesidad ↑ insulina ↓ SHBG ↑ ILIL-6, ILIL-11 y TNF TNF--α ↑ To libre ↑ Estradiol ↑ aromatización ↓ Testosterona ↓ Gonadotrofinas Hormonas gastroentéricas en obesidad Grelina Obesos: • Bajas concentraciones • Disminución de la caída postprandial (no cese de ingesta) Grelina y eje gonadal • Acción: Acción: – Central: Central: disminuye secreción LH y To •inhibición de GnRH •supresión de expresión de Kiss1 (en menor medida). Down-regulation hipotalámico durante la pubertad, como señal permisiva de la función metabólica y de la suficiente nutrición. – Periférico: Periférico: detectada en cel de Leydig y Sertoli Eje osteoosteo-pancreatopancreato-gonadal Osteocalcina y Vitamina D INSULINA RI Osteoblasto CEL β PANCREAS ADIPOCITO Osteoclasto HUESO OSTEOCALCINA uc ADIPONECTINA TESTOSTERONA HIPOFISIS LH CYP2R1 (25 Hidroxilasa) Hidroxilasa) CEL DE LEYDIG 25 OH VITAMINA D Karsenty G. Mol Cell Endocrinol. 2014 Karsenty G. Journal of Endocrinology. 2012 Karsenty G. Mol Cell Endocrinol. 2014 Efectos metabólicos de la ↓ To • Aumento de adiposidad visceral • Descenso de masa magra • DM2 • Afecta control glucémico en los pacientes diabéticos • Hipertensión • Dislipemia (↑LDL y TG) • Síndrome metabólico • Eventos cardiovasculares • Mortalidad • Osteoporosis y fractura Enf.. aterosclerótica en DM2 hipogonádicos Enf * p<0.02 ** p<0.001 *** p<0.003 ♂DM2 + ↓To tienen 6 veces más riesgo de ↑ IMT carotideo y de disfunción endotelial, independientemente de edad, IMC, duración de DM, niveles de lípidos y tto de HTA. Farias J., Umpierrez G. J Clin Endocrinol Metab, 2014 Circulo vicioso metabólicometabólico-gonadal ↑ LEPTINA, ↓ADIPONECTINA, ↑INSULINA, ↑ GRELINA, ↑ RESISTINA, ↑TNF TNF--α, ↑ILIL-6 SINDROME METABÓLICO DISFUNCIÓN GONADAL OBESIDAD ABDOMINAL HIPOGONADISMO DISLIPEMIA HIPERTENSIÓN INFERTILIDAD DIABETES MELLITUS ↑E2, ↓TO, ↓SHBG, ↑CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS ↓T Total y Mortalidad T Total Media (ng/dL) 507 422 370 338 320 288 288 ZONA GRIS 266 230 HIPOGONADISMO 241 209 150 171 HIPOGONADISMO SEVERO 1 1.5 Hazards ratio 2 Laughlin GA. J Clin Endocrinol Metab Metab.. 2008 Tratamiento 1. Cambios del estilo de vida – – – – Descenso de peso: ↑T Total y T Libre Cesación tabáquica: ↓ Total y T Libre Control glucémico Otros FR 2. Sin deseo de fertilidad: – Terapia de Reemplazo con Testosterona (TRT) 3. Con deseo de fertilidad: – – Gonadotrofina coriónica humana Clomifeno – tamoxifeno - anastrozol/testolactona 4. Cirugía bariátrica Farmacocinética de T gel (Androlone®), enantato (Testovirón®) y undecanoato (Nebido®) 60 50 mg TG 100 mg TG 250 mg TE 1000 mg TU [nmol/L]] Testosterona sérica [nmol/L 50 40 30 Rango normal 1010-35 nmol/L 20 10 0 0 2 4 6 Semanas 8 10 12 Aversa J Sex Med. 2010 Gopal End Pract 2010 Jones Diabetes Care 2011 Kalinchenko Clin Endocr 2010 Kapoor Eur J End 2006 Hackett J Sex Med 2013 J Sex Med 2014 Gianatti J Clin End 2014 Diab Care 2014 Obesidad H de C Lípidos TA Ateroscler osis Calidad vida Función sexual ↓PC ↓gr visc ~IMC ↓↓HOMA ↓HbA1c ND ND ↓↓TIM ↓↓PCR ND ND ND ~HOMA ~HbA1c ~CT, LDL ~HDL ~TG ~ ND ND ND <6 mes ~IMC ~PC ~gr visc ↓HOMA ~HbA1c ↓CT, LDL ↑HDL ~TG ~ ↑libido ~erección ~sat gral >6 mes ~IMC ~PC ~gr visc ~HOMA ~HbA1c ~CT, LDL ↑HDL ~TG ~ ↑libido ~ereccion ~sat gral n 184. TU IM x 30 sem ↓IMC ↓PC ↓Leptina ↓HOMA ND HbA1 ~CT, LDL ~HDL ~TG ND ↓IL1, TNFa, ↓PCR ~IL6, IL10 ND ND n 24 TP IM x 3 meses ~gr visc ~PC, IMC ~C/C ↓HOMA ↓HbA1c ↓CT ~LDL ~TG,HDL ~ ND ND ND n 211 TU IM x 30 sem ↓IMC ↓PC ~HOMA ↓HbA1c ↓CT ~LDL ~TG,HDL ~ ↑erección ↑libido ~sat gral n 88 TU IM x 40 sem ↓gr subc ~gr viscer ↑m musc ~HOMA ~HbA1c ↓CT , LDL ↓HDL ~TG ~ ~libido ~erección ~sat gral n 50 TU IM x 12 meses n 22 TP IM x 3meses n 220 TG x 1 año ~ ~ ND ~ ↓LPa ↓LPa ND ~PCR Resultados: • Mejoría leve de IR (HOMA) > en SM que DM2 (disposición grasa corporal?) • No mejora el control glucémico por HbA1c. • ↓ ColT, LDL, LPa (proaterogénicos) y HDL (cardioprotector). • Sin cambios en TG. • No cambios en la TA. • Síntomas constitucionales y sexuales de aleatoria respuesta (mayor relación a depresión y complicaciones microvasculares). • Hipótesis: Hipótesis: ↓grasa subcutánea pero NO la grasa visceral. Debilidad de los estudios: – Los valores basales de To fueron levemente reducidos. – El de mayor duración fue de 12 meses (estudios no RCT describen mejoría progresiva glucémica luego de 6 años de TRT). TRT, Eventos CV y Mortalidad Basaria S. N Engl J Med 2010. TOM Trial» 2010 «TOM • N 209, 74 años, limitación de la movilidad, HTA, DLP, DM2 y obesos. • Detenido a causa de un exceso de ECV en el grupo TRT (23 vs 5 casos). • TRT con grandes dosis de To y el riesgo de un ECV fue mayor en aquellos que han logrado las mayores niveles sanguíneos de To. Vigen R. JAMA. JAMA. 2013 • N 8000, añosos, ↓ To y angiografía coronaria. • ECV, ACV o mortalidad HR 1.29 (p 0.02) • Ajustado a las variables: eventos totales 10% TRT vs 20% no TRT. • TRT por prescripción, no hay niveles de To lograda y el efecto largo plazo. Finkle WD. WD. Plos One. One. 2014 • N 55000. IAM no fatal dentro de los 90 días • Incidencia pre vs post TRT: 1,36 (1,031,81) y >65 años 2,19 (1,27-3,77). • No datos de niveles de To lograda y fármaco utilizado, y si tenían ↓ To y síntomas compatibles. • TRT prescripta La evidencia actual no apoya la creencia de que la TRT este asociada con un mayor riesgo CV o mortalidad CV. Por el contrario, una gran cantidad de evidencia acumulada durante varias décadas sugiere que los bajos niveles de To están asociados con un mayor riesgo y que los mayores niveles de To endógeno, así como la propia TRT, parecen ser beneficiosos en el riesgo y mortalidad CV. Cirugía Bariátrica Corona G. European Journal of Endocrinology. 2013 Facchiano E. Obes Surg. 2013 T1: 6 meses T2: 12 meses Samavat J. European Journal of Endocrinology. 2014 " Sugerimos: – Que todos los varones obesos remitidos para cirugía bariátrica deban realizarse una evaluación endocrina exhaustiva, que incluya la evaluación del estado de hormonas sexuales. – En segundo lugar, investigar los posibles síntomas relacionados con hipogonadismo. – Por ultimo, considerar al hipogonadismo como una variable para la selección de pacientes a operar, sobre todo en los más jóvenes. " Luchese M. Obes Surg (2013) 23:2018–2019 Conclusiones • La creciente prevalencia de obesidad, DM, SM y el envejecimiento a aumentado la incidencia de pacientes hipogonádicos. • El déficit de To impacta negativamente NO SOLO en la función sexual, sino que también metabólicamente (IR, obesidad, dislipemia, aterosclerosis y enfermedad cardiovascular) y aumenta la mortalidad. • Existe una interrelación bidireccional metabólicagonadal. • El tratamiento debe ser ajustado y personalizado a cada paciente y debe SIEMPRE constar del cambio de estilo de vida y control de las comorbilidades. Conclusiones • No existen estudios mayores de 1 año de evolución, randomizados, controlado con placebo en hombres hipogonádicos añosos, que avalen el uso sistemático de la testosterona. • Los tres estudios que alarmaron sobre el aumento de ECV y mortalidad tienen bajo poder de evidencia científica. • Varios estudios y 70 años de experiencia indican que la TRT es una conducta favorable y segura en los pacientes indicados. • La cirugía bariátrica podría considerarse una aceptable terapéutica en los pacientes obesos mórbidos hipogonádicos con y sin deseo de fertilidad.
