Fallas en la Reproducción Humana
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CREP 22ºº Curso de Postgrado en Salud Reproductiva Rosario Rosario-- Santa Fe ““Fallas Fallas en la Reproducci ón Reproducción Humana ” Humana” Dr. Enrique Gadow Septiembre 2005 Genética en Reproducción Humana Área de la genética humana vinculada con la genética clínica, citogenética, genética molecular y genética epidemiológica que estudia los siguientes mecanismos: Gametogénesis Fertilización Desarrollo embrionario inicial P érdidas fetales en Hospitales de Am érica Pérdidas América del Sur. ECLAMC País Nacidos muertos Nacidos vivos n % n Argentina 5.366 1.9 274.426 Brasil 5.664 2.2 246.417 Chile 602 0.9 66.558 17.873 2.0 851.877 TOTAL Gadow EC, Castilla EE, López Camelo J, Queenan JT. Int J Gynecol Obstet, 1991 P érdidas fetales seg ún edad materna en Hospitales Pérdidas según de Am érica del Sur. ECLAMC América Edad materna Nacidos muertos Total de nacimientos n % Riesgo absoluto n < 19 2434 1.7 1/60 144.959 20-24 4062 1.6 1/63 257.110 25-29 3493 1.6 1/62 216.689 30-34 2948 2.1 1/47 138.045 35-39 1968 2.8 1/35 69.242 > 40 1032 4.7 1/21 22.174 15.937 1.9 1/53 848.219 TOTAL Gadow EC, Castilla EE, López Camelo J, Queenan JT. Int J Gynecol Obstet, 1991 Conocimiento sobre momento de la ovulaci ón ovulación anticoncepci ón en de embarazos no anticoncepción planeados CONCLUSI ÓN CONCLUSIÓN En las mujeres con embarazos no planeados, solo el 61% utilizaba algún método anticonceptivo. Un motivo fueron los problemas de salud, la falta de conocimiento y la falta de acceso a estos métodos. Estas mujeres que intentaron evitar el embarazo eran de menor edad, bajo nivel de educación, primer gravidez y sin conocimiento del momento de la ovulación. El aborto espontáneo es el proceso patológico menos conocido, que más afecta la tasa de fertilidad en poblaciones humanas. W. Clarke – Fraser, 1973 Abortos espontáneos “Clínicos” Autor Stevenson y col (1959) Erhardt (1963) Warburton, Fraser (1964) Shapiro y col. (1971) Naylor (1974) Royal College (1976) Leridon (1977) Rish y col. (1988) Regan y col. (1989) Otaño (ECLAMC) (1993) Embarazos n 9526 2573 6835 11630 33255 10986 5672 6282 407 17814 Tipo estudio Retrospectivo Retrospectivo Retrospectivo Prospectivo Retrospectivo Prospectivo Retrospectivo Retrospectivo Prospectivo Retrospectivo Frecuencia % 11,8 9,1 14,7 12,6 12,6 13,4 12,1 12,8 12,0 12,2 Abortos recurrentes 1 – 2 % tiene 3 o más abortos Riesgo según embarazo previo: – 4% si embarazo previo a término – 19% si aborto previo Probabilidad de un nuevo aborto en mujeres con abortos espontáneos recurrentes Nº de abortos Gleicher, 1995 Gadow. E. ECLAMC 1976 1 - 30% 2 - 35% 3 50% 43% 4 63% - 5 77% - Probabilidad de un nuevo aborto en mujeres con abortos espontáneos recurrentes 100% 80% Probabilidad de aborto 60% 40% 20% 0% 1 2 3 4 5 6 7 Nº de abortos previos Gadow E, ECLAMC, 1976 Gleicher N, 1995 8 9 Probabilidad de tener un nuevo aborto según los resultados de las gestaciones previas Las evidencias de estudios sobre probabilidades de recurrencia muestra que en abortos recurrentes el riesgo se incrementa, aún en pacientes con recién nacidos vivos previos, justificando la implementación de una sistemática de estudio. 60% 50% 40% 30% 20% 10% ·· ··· ·· ·· · · · · · · · 0% · Probabilidad de aborto Probabilidad de tener un nuevo aborto según los resultados de las gestaciones previas Gestas previas == RNV RNV Gadow Gadow E. E. yy col. col. =AE =AE Probabilidad de tener un recién nacido vivo según los resultados de las gestaciones previas Recién Nacidos Nacidos Vivos Vivos Recién 100% 100% 80% 80% 60% 60% 40% 40% 20% 20% 0% 0% Gestas Gestas Previas Previas EG, JP, EC, RS, ECLAMC, 1976 Recién Recién Nacido Nacido Vivo Vivo 11 Aborto Aborto Espont. Espont. Previo Previo 22 ó ó más más Abortos Abortos Espont. Espont. Previos Previos P érdidas embrionarias en Pérdidas estad ío precl ínico estadío preclínico β-hCG Emb Pérd. Aborto Pérd. positiva clínico preclín espont. total Miller 152 102 33% 14% 47% Edmonds 118 51 58% 12% 70% Whittaker 92 85 8% 13% 21% Wilcox 198 155 22% 9% 31% Aborto espontáneo Riesgo de aborto por edad materna 100 sin ajustar por abortos inducidos Rie s go de pé rdida fe tal 90 ajustado por abortos inducidos 80 70 60 50 40 30 20 10 0 10 15 20 25 30 35 Edad m aterna (años) Nybo-Andersen et al. BMJ 2000;320:1708 40 45 50 M. P: 31 años, G2 P0 A1, consulta por un nuevo aborto espontáneo: “Perdí otro bebé. Todos los estudios me dieron bien” Abril, 2003 “El aborto recurrente “sin causa aparente” constituye uno de los motivos de consulta más frustrantes para el obstetra y ginecólogo, y de mayor impacto psicológico negativo para la pareja.” K. Clifford, 1996 Aborto espontáneo Etiología • • • • • • • • Genéticas Endocrinológicas – metabólicas Anatómicas Infecciosas Ambientales, ocupacionales, hábitos Trombofilia Inmunológicas ........................ Aborto recurrente Trombofilias Factor V Leiden Mutación protrombina G20210A Deficiencia de proteína C Deficiencia de proteína S Deficiencia de antitrombina III Mutaciones asociadas. Esquemas terapeuticos sin eficacia demostrada Prevalencia de Ac.antifosfolípidos Embarazadas 5% Aborto recurrente 20% LES 37% FIV 26% KUTTEH, Am J Reproductive Immunology, 1999 Aborto recurrente por aFL: Tratamiento AAS vs. AAS + Heparina Autor AAS Rai et al. 42 % (19/45) 71 % (32/45) 44 % (11/25) 80 % (20/25) BMJ,1997 Kutteh A J O G,1996 AAS + Heparina Otros tratamientos AAS sóla no tiene el mismo efecto beneficioso que administrado con heparina (BMJ 1997, AJOG 1996) Prednisona ha demostrado similar efecto beneficioso que la heparina, pero más efectos adversos (Cowchock FS, Am J Obstet Gynecol. 1992) Inmunoglobulina EV no ha demostrado efectividad (Branch DW, Am J Obstet Gynecol. 2000) Fase lútea inadecuada En los años 50 - 60 se realizaron meta-análisis que sugirieron la utilidad de la progesterona Trabajos con pocas pacientes, diferentes criterios de inclusión, diversos tratamientos, y no todos aleatorizados Nuevos estudios confirman que el suplemento con progesterona durante el embarazo no diminuye la tasa de abortos (meta-análisis ) ACOG - RCOG, 2001 Unexplained recurrent aborters and elevated LH Rai 2000 11 % (53 / 480) Carp 1995 Non- significant Tulppala 1993 Non- significant Bussen 1999 n=42 Non- significant Pérdidas embriofetales:: P érdidas embriofetales genéticos Mecanismos gen éticos Período postimplantación: aborto espontáneo Período preimplantación Frecuencia y Tipo de Anomalías Cromosómicas en Abortos Espontáneos Método N Numéricas Estructurales Cultivo de Tejido Boue et al. 85 1498 59,2 2,3 Creasy et al. 76 941 29,3 1,2 Kajii et al. 80 402 50,8 2,7 Warburton et al. 80 967 31,4 0,9 2919 48,1 2,4 750 48,3 2,4 Hassold et al. 86 Vellosidades Coriónicas Elben et al. 90 Relación entre pérdidas embrionarias y anomalías cromosómicas 100 100 75 75 Frecuencia 50 50 (%) 25 25 00 11 22 33 44 55 66 77 88 99 10 10 11 11 12 12 semanas semanas poliploidías poliploidías monosomías monosomías trisomías trisomías Cariotipo en material de aborto 317 muestras 218 (69%) con cariotipo 87 (40%) cariotipos anormales 99 (31%) no resultados 131 (60%) cariotipos normales Frecuencia de Anomalías del Cariotipo en Material de Aborto : Tendencia Secular % 60 60 50 50 40 40 30 30 20 20 10 10 92 92 93 93 CEMIC, 1998 94 94 95 95 96 96 Año 97 97 98 98 99 99 Aborto recurrente Causas genéticas Anomalía cromosómica estructural en los padres Anomalías genéticas moleculares Aneuploidía recurrente 3 10 46,XX,t(3;10)(p26;q11.1) 3 10 Chromosome rearrangements among couples with pregnancy losses and other adverse reproductive outcomes outcome Gadow EC, Lippold S, Otaño L, Serafin E, Scarpati R, Matayoshi American Journal of Medical Genetics 1991;41:279-81 Grupo I Parejas n 321 Transloc. n=36 2,8% Grupo II 37 5,4% Grupo III 90 10,0% Translocaciones balanceadas en parejas infértiles % n =119 Periodo 1991-2004 100 90 Cromosomas involucrados 80 70 60 57 49 50 40 30 20 22 19 14 10 20 18 11 12 12 11 6 11 9 8 7 16 8 10 6 6 3 5 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 cromosomas X Y Translocaciones balanceadas en parejas con abortos recurrentes n % Campana y col.* (1986) 5049 249 4,9 Tharapel y col.** (1986) 7834 347 4,4 682 36 5,2 Nuestra serie (1991) * 37 publicaciones ** 70 publicaciones 682 parejas con abortos recurrentes Translocación n % Mujeres 24 3,5 Varones 12 1,7 Total 36 5,2 Incidencia de Traslocaciones Neonato 0.2 % Pareja con esterilidad 0.6 % Factor masc. con ICSI 3.1 % Abortos recurrentes 9.2 % Munne S. ISPD, Bs.As., 2002 Otros posibles mecanismos genéticos de Abortos Recurrentes 1. Consanguinidad 2. Inactivación selectiva del cromosoma X 3. Genes letales recesivos 4. Disomía uniparental 5. “Imprinting” genómico 6. Factores multifactoriales (ej: ACTN es 10 veces más frec. en abortos recurrentes que en RN vivos) Aborto Recurrente Recomendaciones del ACOG y RCOG • Cariotipo del material de aborto (RCOG) • Cariotipo de ambos miembros de la pareja • Ecografía ginecológica o histerosonografía para evaluar morfología ovárica y cavidad uterina • Evaluación de anticuerpos antifosfolipídicos (LAC y aCL) 2003 Conclusión •Tratamientos o acciones de prevención basados en opiniones “anécdotas” o estudios con un pobre diseño metodológico, sólo incrementan el daño a la pareja. El beneficio de los mismos debe tener en cuenta el resultado sin tratamiento. •Falsas expectativas sólo deterioran la salud física, psíquica y social de la pareja. •Es importante un correcto asesoramiento sobre riesgos de recurrencia. •Existe un aceptable grado de evidencias sobre varios mecanismos etiológicos y esquemas terapéuticos de SAMdR 2004 eficacia demostrada. Pérdidas embriofetales:: P érdidas embriofetales genéticos Mecanismos gen éticos • Período preimplantación • Período postimplantación: aborto espontáneo Genetics of pregnancy losses Preimplanted embryos Hertig AT et al. A 1954 B Hertig AT, Rock J. C D 1949 Frecuencia de anomalías cromosómicas Período preimplantación 40 – 60% (PGD) Anomalías cromosómicas: 13, 16, 18, 21, X, Y Se incrementa con la edad y alteraciones morfológicas Frecuencia y Tipo de Anomalías Cromosómicas en Abortos Espontáneos Método N Numéricas Estructurales Cultivo de Tejido Boue et al. 85 1498 59,2 2,3 Creasy et al. 76 941 29,3 1,2 Kajii et al. 80 402 50,8 2,7 Warburton et al. 80 967 31,4 0,9 2919 48,1 2,4 750 48,3 2,4 Hassold et al. 86 Vellosidades Coriónicas Elben et al. 90 Pérdidas embrionarias en estadío preclínico β-hCG Emb positiva clínico Pérd. Aborto preclín espont. Pérd. total Miller 152 102 33% 14% 47% Edmonds 118 51 58% 12% 70% Whittaker 92 85 8% 13% 21% Wilcox 198 155 22% 9% 31% ¿Qué es “imprinting”? Expresión bi-alélica Expresión de ambos genes heredados, de origen materno y paterno Imprinting genómico Expresión desigual de los alelos de un gen materno o paterno Imprinting y reproducción • Infertilidad – Defecto en célula germinal – Aborto subclínico • Aborto espontáneo temprano – Ej: Mola hidatiforme • Muerte fetal • Muerte neonatal Algoritmo diagnóstico de abortos recurrentes Aborto Aborto recurrente recurrente Estudio Estudio del del material material de de aborto aborto Éxito Éxito del del cultivo cultivo 67 67 % % Cariotipo Cariotipo anormal anormal 39 39 % % Cariotipo Cariotipo normal normal 61 61 % % Aneuploidía Aneuploidía 95 95 % % Translocación Translocación 55 % % No No realizar realizar más más estudios estudios 25 25 % % Cariotipo Cariotipo parental parental 22 % % 25 % Fracaso Fracaso del del cultivo cultivo 33 33 % % 2% ACOG ACOG 33 33 % % ACOG ACOG 40 40 % % 73 % “La evaluación y tratamiento de los abortos espontáneos por parte del clínico tiende a estar viciada por las orientaciones personales: endócrinas, autoinmunes o genéticas de acuerdo a la expertise del investigador” Richard Reindollar Does recurrent abortion exist? Obstet Gynecol Clin North Am 2000;27:541-54 Costo-efectividad en el estudio de abortos recurrentes En la actualidad, los estudios de costo-efectividad proporcionan datos de relevancia para la toma de decisiones. Para el estudio de parejas con abortos recurrentes, esta información ayudaría a reducir los costos de forma considerable. Disminución de Abortos Espontáneos en Diagnóstico Preimplantación (PGD): nivel de evidencia 4 ? Abortos Espontáneos en 38 pacientes Antes de PGD 82% (69/84) Esperados sin PGD 35% Observados post-PGD 9% (4/45) Munne S. ISPD, Bs.As., 2002 RECURRENT MISCARRIAGE (3 or more) AND PGD FOR ANEUPLOIDY Previously miscarried 87 % n= 301 Expected loss 36 % Observed loss 17 % p= 0.028 Budapest. ISPD 2004 RECURRENT MISCARRIAGE > 35 years old Expected miscarriage 45 % Observed PGD 12 % p=0.007 Munne S..Budapest. ISPD 2004 Embryonic Karyotype in 114 sporadic spontaneous abortions and 234 recurrent miscarriages Sporadic Spontaneous abortions Embryonic Karyotype Recurrent Miscarriages P value Normal 27 (23.7) 114 (48.7) .000014 Abnormal 87 (72.3) 120 (51.3) - 63 (72.4) 63 (52.5) .0059 0 7 (5.8) .024 5 (5.7) 5 (4.2) NS 14 (16.1) 18 (15.0) NS 5 (5.7) 27 (22.5) - Trisomy Double trisomy Monosomy Triloidy Others Note: Values are n(%). NS= Not significant Ogasawara, Ogasawara, Miscarriages Miscarriages and and Embryonic Embryonic caryotype. caryotype. Fertil Fertil Steril Steril 2000 2000 Skewed X -inactivation in repetitive aborters X-inactivation Study Robinson et al., 2001 Aborters Controls 140 16% 111 5% P-Value <.01 Chi-square Lanasa et al., 1999 48 15% 67 1% <.01 Fisher´s test Kristiansen et al., 1999 87 2% 148 0.7% N.S. Nelson et al., 2000 57 30% 29 3% <.005 Fisher´s test Definition -inactivation was Definition of of Skewed Skewed X X-inactivation was 90 90 % % in in all all studies studies,, except except Nelson Nelson et et al., al., where where aa cut cut off off of of 85% 85% was was used used.. All -inactivation would All male male offsprings offsprings of of aa woman woman with with Skewed Skewed X X-inactivation would be be abort abort ((male male lethals ). lethals). El avance de los procedimientos de fertilización asistida de alta complejidad ha permitido comprender eventos que ocurren durante el período preimplantatorio. Joe Leigh Simpson, M.D. Prof. Prof. Departments Departments of of Obstetrics Obstetrics & & Gynecology Gynecology and and Molecular Molecular and and Human Human Genetics Genetics Transferring only euploid embryos should increase the implantation rate, decrease spontaneous abortion rate and increase live birth rate “take home baby” Joe Leigh Simpson, 2000 Diagnóstico Preimplantación Técnica disponible desde 1990 (Handyside) 1991: International Working Group on PGD. 1997: ESHRE PGD Consortium. 2000: Incorporado a la ISPD. Frecuencia de anomalías cromosómicas Período preimplantación 40 – 60% (PGD) Anomalías cromosómicas: 13, 16, 18, 21, X, Y Se incrementa con la edad y alteraciones morfológicas Anomalías cromosómicas en ovocitos y embriones Ovocitos Aneuploidías aisladas Embriones 1:6735 (29%) 1:4000 (23%) Aneuploidías complejas 23% 37% Totales 52% 60% Munne S. ISPD, Bs.As., 2002 Incidencia de de anomal anomalías Incidencia ías cromosómicas fragmentación cromos ómicas yy fragmentaci ón 100 80 Monosomías + trisomías 60 40 20 0 0% 5-10% 10-20% 21-30% 31-40% >40% Magli. Molec Cell Endocrinol 2001. CONSTITUCIÓN CROMOSÓMICA DE BLASTOCISTOS 32% 32% ANOMALÍAS ANOMALÍAS COMPLEJAS COMPLEJAS 24% 24% NORMAL NORMAL 4% 4% POIPLOIDÍAS POIPLOIDÍAS 22 % % HAPLOIDÍA HAPLOIDÍA 18 18 % % TRISOMÍAS TRISOMÍAS 20 20 % % MONOSOMÍAS MONOSOMÍAS Tipo de de anomalías anomalías cromosómicas cromosómicas yy edad edad materna. materna. Tipo PGD PGD 60 60 c, c, e,f de,f d a,b a,b % % 50 50 bb ff 40 40 30 30 15 15 21 21 22 22 dd aa ee cc 20 20 10 10 00 36 36 -- 37 37 38 38 -- 39 39 aa P< P< 0.025 0.025 0.05 P< 0.05 cc P< P< 0.001 0.001 d,e,f d,e,f P< 0.005 P< 0.005 bb P< Gianaroli.L. y col. No publicado, 2002 40 40 -- 42 42 >> 43 43 YEARS YEARS (letal) (letal) (letal) (letal) FIV en pacientes de 38-43 años PGD * No PGD Tasa de nacimiento * 90 % 50 % Tasa de implantación 26.6 % 15.6 % 4.3 % 14 % Tasa de abortos espontáneos * Fish para X,Y,13,14,15,16,18, 21 y 22 * Nº de ciclos # 3 Munné 1999, Ferraretti 1999, Feliciani 2000 Diagnóstico Preimplantación (PGD) Vs. Controles Embarazos y tasa de implantación en pacientes > 36 años Edad materna 38-39 > 40 43 35 40 42 20 19 Tasa de embarazo % 36-37 Grupo de estudio Grupo control Gianaroli Gianaroli 1999 1999 Disminución de Abortos Espontáneos en Diagnóstico Preimplantación (PGD) Abortos Espontáneos en 38 pacientes Antes de PGD 82% (69/84) Esperados sin PGD 35% Observados post-PGD Munne S. ISPD, Bs.As., 2002 9% (4/45) Estudios experimentales experimentales:: Genes Genes que que Estudios afectan la la sobrevida sobrevida embrionaria embrionaria afectan PED (Preimplantation embryo development) Velocidad de desarrollo embrionario Deleción Q7 y Q9 Desarrollo lento Genes propuestos como homólogos en el humano HLA-6, HLA-D, HLA-F Jurisicova. Mol Reprod Dev 1998 PREIMPLANTATION GENETIC DIAGNOSIS “Preimplantation Genetic Diagnosis (PGD) has evolved from a strictly narrow genetic focus to broader, novel, indications not initially envisioned by the genetic community.” J.L.Simpson Aceptabilidad del PGD Iguales indicaciones que el diagnóstico prenatal tradicional. Evita procedimientos invasivos posteriores. Evitar el aborto inducido en embarazos “clínicos” ESHRE,Hum Reprod 2002 Genoma Humano y Reproducción Ninguna investigación podrá prevalecer sobre el respeto de los derechos y la dignidad humana. No debe permitirse la clonación con fines de reproducción en seres humanos. Toda persona debe tener acceso a los progresos en materia de genoma humano. La investigación deberá orientarse a aliviar el sufrimiento y mejorar la salud. UNESCO Conclusión • Tratamientos o acciones de prevención basados en opiniones o “anécdotas”, sólo incrementan el daño a la pareja. El beneficio de los mismos debe tener en cuenta el resultado sin tratamiento. • Falsas expectativas sólo deterioran la salud física, psíquica y social de la pareja. • Es importante un correcto asesoramiento sobre riesgos de recurrencia. • Existe un aceptable grado de evidencias sobre varios mecanismos etiológicos y esquemas terapéuticos de eficacia demostrada. FASGO, FASGO, 2003 2003 Tetsuji Matayoshi Enrique Gadow Andrea Figueroa Horacio Aiello Mariana Ogawa Viviana Cosentino Mónica Sakur Andrea Gadow Raúl Scarpati Laura Igarz ábal Igarzábal María Marta Soto Hugo Krupitzki M. Teresa Barcovich Santiago Lippold Norma Ginzo Jorge López Camelo Valeria P. Melia Lucas Ota ño Otaño Ma. Cecilia Lede Florencia Petracchi ECLAMC Grupo de Genética Médica www.cemic.edu.ar [email protected]
