Roflumilast

Curso Temas Candentes en Farmacoterapia. Pamplona, 23 de abril de 2013
Fenotipos en la EPOC:
¿sirven para decidir el tratamiento
farmacológico?
El “extraño” posicionamiento de roflumilast en
(algunas) guías de práctica clínica
Cecilia Calvo Pita
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Diagnóstico de la EPOC
Fármacos para el tratamiento de la EPOC estable
Agonistas adrenérgicos beta2
Agonistas beta2 de acción corta (SABA)
Agonistas beta2 de acción larga (LABA)
Anticolinérgicos
Anticolinérgicos de acción corta (SAMA)
Anticolinérgicos de acción larga (LAMA)
Corticoides inhalados (CI)
Metilxantinas: teofilina
Inhibidores de la fosfodiesterasa 4: roflumilast
Tratamiento de la EPOC estable (en 2010)
El Comprimido Nº 22, septiembre de 2011
Espirometría como
criterio determinante
para la selección del
tratamiento
Espirometría
con valor
diagnóstico
Más allá de la valoración espirométrica…
•La EPOC es una enfermedad heterogénea
•El FEV1 no se correlaciona bien con la gravedad de los síntomas como la disnea, la
limitación al ejercicio o el deterioro del estado de salud
•Necesidad de caracterizar diferentes subgrupos de pacientes con implicaciones
pronósticas
•¿Se pueden afinar las características que determinan la respuesta al tratamiento
farmacológico?
Fenotipos
Valoración de
los síntomas
Valoración del
riesgo de
exacerbaciones
Nuevas guías de práctica clínica para la EPOC
Actualización
2013 de la
Guía GOLD
GOLD 2013: Criterios para la clasificación de la EPOC
Los pacientes se clasifican por grupos de gravedad (A, B, C o D) según:
•FEV1: GOLD 1, 2 , 3, 4
•Síntomas: escalas mMRC o CAT
•Número de exacerbaciones anuales: riesgo alto si el paciente presentó ≥ 2
exacerbaciones en el último año
mMRC: escala de disnea modificada del Medical
Research Council
CAT: COPD Assessment test
(C)
(D)
>2
3
2
1
GOLD 3 ó 4, alto
riesgo de
exacerbaciones y
síntomas moderados
GOLD 3 ó 4, alto
riesgo de
exacerbaciones y
síntomas acusados
GOLD 1 ó 2, bajo
riesgo de
exacerbaciones y
síntomas moderados
GOLD 1 ó 2, bajo
riesgo de
exacerbaciones y
síntomas acusados
(A)
(B)
mMRC 0-1
CAT < 10
mMRC > 2
CAT > 10
Síntomas
(mMRC or escala CAT))
1
0
(Historia de exacerbaciones)
4
Riesgo
(Clasificación GOLD de limitación del flujo aéreo, FEV1)
Riesgo
GOLD 2013: Clasificación de la EPOC
GOLD 2013: Tratamiento de 1ª elección
GOLD 4
CI + LABA
o
LAMA
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1
D
CI + LABA
y/o
LAMA
A
>2
B
SAMA prn
o
SABA prn
mMRC 0-1
CAT < 10
LABA
o
LAMA
1
0
Nº de exacerbaciones anuales
C
mMRC > 2
CAT > 10
En los pacientes exacerbadores aconseja que primero se adicione un CI a un broncodilatador de
acción larga antes que asociar dos broncodilatadores de acción larga (LABA + LAMA)
GOLD 2013: Tratamiento alternativo
GOLD 4
LAMA + LABA
o
LAMA + roflumilast
o
LABA + roflumilast
GOLD 3
GOLD 2
GOLD 1
A
LAMA
o
LABA
o
SABA + SAMA
mMRC 0-1
CAT < 10
CI + LABA + LAMA
o
CI + LABA + roflumilast
o
LAMA + LABA
o
LAMA + roflumilast
D
>2
B
1
LAMA + LABA
0
Nº de exacerbaciones anuales
C
mMRC > 2
CAT > 10
Esquemas combinados con roflumilast como tratamiento alternativo en pacientes exacerbadores
GOLD 2013: Otros posibles tratamientos
D
C
GOLD 4
Teofilina
GOLD 3
GOLD 2
Carbocisteína
>2
SABA y/o SAMA
Teofilina
A
B
Teofilina
GOLD 1
SABA y/o SAMA
Teofilina
mMRC 0-1
CAT < 10
mMRC > 2
CAT > 10
1
0
Nº de exacerbaciones anuales
SABA y/o SAMA
Guía GesEPOC
GuíaSalud
Autoría y metodología de las GPC españolas
GesEPOC
Guía Salud
Autoría
•Proyecto GesEPOC: Iniciativa de la SEPAR, con
participación de varias sociedades científicas, del
CNPT, del Foro Español de Pacientes y de la UETS
de la extinta Agencia Laín Entralgo
•Programa de Guías de práctica clínica en el SNS
(Plan de Calidad para el SNS – Ministerio de
Sanidad)
•Laboratorios farmacéuticos como socios
estratégicos y colaboradores
•Elaborada por la UETS de la extinta Agencia Laín
Entralgo
•Surge como iniciativa del proyecto GesEPOC
Metodología
•Incluye algunas de las recomendaciones de la GPC
de GuíaSalud y el resto de recomendaciones son las
de la guía SEPAR-SemFYC 2010 actualizadas
•Sigue el Manual metodológico de elaboración de
GPC de GuíaSalud
•No sigue la metodología GRADE: no constan la
calidad de la evidencia ni el grado de
recomendación
•Metodología GRADE: calidad de la evidencia y
grado de recomendación
•Estructurada en preguntas clínicas
Fenotipos de la EPOC: definición
Aquellos atributos de la enfermedad que solos o
combinados describen las diferencias entre
individuos con EPOC en relación a parámetros que
tienen significado clínico (síntomas, agudizaciones,
respuesta a tratamiento, velocidad de progresión de
la enfermedad o muerte)
Guía GesEPOC. Archivos de Bronconeumología 2012;48(Supl 1):2-58.
El fenotipo debería ser capaz de clasificar a los pacientes en
subgrupos con valor pronóstico y que permitan determinar
la terapia más adecuada para lograr mejores resultados
clínicos
Fenotipos de la EPOC: clasificación
Las guías GesEPOC y GuíaSalud proponen los cuatro fenotipos
siguientes
•Mixto EPOC-asma
•No agudizador, con enfisema o bronquitis crónica
•Agudizador con enfisema
•Agudizador con bronquitis crónica
Fenotipo agudizador: 2 o más exacerbaciones al año, separadas al menos 4 semanas desde el final del tratamiento de la exacerbación
previa o 6 semanas desde el inicio de la misma si no se recibió tratamiento, para diferenciar el nuevo evento de un fracaso terapeútico
previo.
Guía GesEPOC: selección del tratamiento
Fenotipos
Valoración de la gravedad multidimensional: BODE o BODEx
Archivos de Bronconeumología 2012;48(Supl 1):2-58.
¿Qué dice GuíaSalud?
¿Las recomendaciones de tratamiento
farmacológico en función del fenotipo del
paciente son un salto en el vacío?
Diferencias GOLD-GesEPOC
•El fenotipo mixto EPOC-asma no se contempla en la Guía GOLD (en
GesEPOC se recomienda tratamiento antiinflamatorio con CI o roflumilast si
expectoración)
•Fenotipo no agudizador: recomendaciones similares ya no se contempla el
tratamiento antiinflamatorio en ninguna de las dos guías
•En los fenotipos agudizadores, GesEPOC pone al mismo nivel la adición de
un CI a un broncodilatador de acción larga que la asociación de LABA + LAMA
•Fenotipo agudizador con enfisema no contemplado en la Guía GOLD,
aunque recomendaciones similares a los exacerbadores, sin incluir
roflumilast
•Fenotipo agudizador con bronquitis crónica: GesEPOC recomienda a
roflumilast al mismo nivel que los CI (la Guía GOLD siempre recomienda
roflumilast como segunda opción tras los CI). Más combinaciones con
roflumilast en GesEPOC
¿Sirven los fenotipos para decidir el
tratamiento farmacológico
de los pacientes con EPOC?
¿Está justificada la diferente consideración de
roflumilast en las Guías?
Roflumilast
Inhibidor de la fosfodiesterasa-4 por vía oral
¿Es roflumilast una teofilina
mejorada?
Roflumilast: autorización
•Autorizado por la EMA en julio de 2010 con restricciones con objeto de
garantizar su uso seguro y efectivo
Roflumilast: indicación clínica
Para el tratamiento de mantenimiento de la EPOC
grave (FEV1 post-broncodilatador inferior al 50% del
normal) asociada a bronquitis crónica en pacientes
adultos con un historial de exacerbaciones frecuentes
y como terapia adicional a un tratamiento
broncodilatador
n
ó
i
c
a
c
i
¡Ind
!
a
d
i
g
n
restri
Roflumilast: ensayos clínicos
•15 años de desarrollo clínico del fármaco: 18 ECAs
•Indicación sustentada por 6 ECAs: 2 pivotales realizados en una población
igual a la de la indicación clínica y 4 de apoyo
•En los sucesivos ECAs se han ido modificando los criterios de inclusión de
los sujetos, el diseño del estudio y las variables de resultado
•Duración de los ECAs: 24 a 52 semanas
•Ensayos frente a placebo: no se compara con teofilina ni con corticoides
inhalados
•Población excluida de los ECAs y en las que no se recomienda su uso:
pacientes con insuficiencia cardiaca NYHA grados 3 y 4, pacientes con
cáncer (salvo carcinoma de células basales), pacientes con enfermedades
inmunológicas graves, pacientes con infecciones agudas graves o latentes y
pacientes tratados con inmunosupresores
Ensayo clínico
No publicado
(M2-111)
Sujetos
(n)
Media del
FEV1 de
los
pacientes
al inicio
del
estudio (%
del
teórico)
Criterios de inclusión de los
sujetos en el estudio
Presencia
de
bronquitis
(tos
productiva
crónica)
Exacerbaciones
en el año previo
1.173
36
NO
NO
Resultados*
Duración
del ensayo
(semanas)
52
Calverley 2007
(M2-112)
1.513
41
NO
NO
52
Calverley 2009
(M2-124)
1.523
38
SÍ
SÍ
52
Calverley 2009
(M2-125)
Brazos de
tratamiento
Otros fármacos para el
tratamiento de la EPOC
permitidos durante el
estudio
CI (≤ 2.000 mcg de
beclometasona o
equivalente) y SAMA si
Roflumilast vs.
ya eran empleados antes
placebo
de entrar en el estudio.
SABA como medicación
de rescate.
Incremento del
FEV1 al final del
estudio
(prebroncodilatador)
Diferencia en el
número de
reagudizaciones
anuales
(roflumilast vs.
placebo)
51 mL
n.s.
(moderadas o
graves)
39 mL
1,08 vs. 1,27
(moderadas o
graves)
58 mL
1,21 vs. 1,49
(moderadas o
graves)
49 mL
n.s.
(exacerbaciones
totales)
80 mL
n.s.
(exacerbaciones
totales)
LABA y SAMA si ya eran
Roflumilast vs. empleados al inicio del
placebo
estudio. SABA como
medicación de rescate.
1.568
35
SÍ
NO
24
NO
24
Fabbri 2009
(M2-127)
933
55
79% con tos
productiva
crónica
Fabbri 2009
(M2-128)
743
56
NO
SÍ
52
Roflumilast +
salmeterol vs.
placebo +
salmeterol
SABA como medicación
Roflumilast + de rescate.
tiotropio vs.
placebo +
tiotropio
•Sólo se ha visto una modesta reducción de las exacerbaciones moderadas en
la población de pacientes con EPOC a la que se ha restringido la indicación
•El incremento en la FEV1 alcanzado no se considera clínicamente relevante
¿Sabemos algo de la eficacia de roflumilast en los siguientes esquemas
terapéuticos recomendados en las guías?
LAMA + CI +
roflumilast
LABA + LAMA + CI +
roflumilast
LABA + LAMA +
roflumilast
LABA + CI +
roflumilast
Roflumilast: el ensayo que falta por hacer
Perfil de seguridad en la fase de investigación
Plan de gestión de
riesgos muy extenso
Material
informativo para el
prescriptor y para el
paciente
Perfil de seguridad en la fase post-autorización
Vol6, Issue 6, Jan 2013
¿Este posicionamiento de roflumilast en la Guía GesEPOC se corresponde con la
evidencia disponible acerca de su eficacia y seguridad?
¿Por qué no es razonable el “generoso”
posicionamiento de roflumilast
en la Guía GesEPOC?
No hay evidencia de la eficacia y seguridad de roflumilast en el fenotipo
mixto EPOC-asma
Roflumilast no se puede posicionar a la misma altura que los CI en el
fenotipo reagudizador con bronquitis crónica porque se desconoce si es al
menos igual de eficaz que estos
No se puede recomendar la adición de roflumilast a determinados
regímenes terapéuticos porque estos no se han empleado en los ensayos
clínicos
El perfil de seguridad completo de roflumilast todavía es desconocido,
pero las RAM detectadas son preocupantes
Gracias