Consejo genético en demencias degenerativas de

Jornada sobre la malaltia de Huntington i demències degeneratives
d’inici precoç. Organització assistencial i línies d’investigació
Consejo genético
en demencias degenerativas
de inicio precoz
Dra Raquel
q Sánchez-Valle
Programa de información y consejo genético para
demencias familiares
Unidad de Alzheimer y otros trastornos cognitivos
Hospital Clínic
Barcelona, divendres 23 d’octubre. Hotel Alimara
Asesoramiento genético
Sociedad Americana de Genética Humana define asesoramiento genético
como:
“Proceso de comunicación que se ocupa de los problemas humanos
asociados a la presentación o riesgo de presentación de un
trastorno genético en una familia
familia”
Este proceso consiste en el hecho de que diferentes especialistas
procuren ayudar al individuo o a la familia a:
1)) comprender
p
el diagnóstico,
g
, el posible
p
curso de la enfermedad y de
los tratamientos disponibles;
2) conocer la manera en que la herencia contribuye al trastorno y al
riesgo de recurrencia en determinados pacientes/familias;
3) entender las alternativas para hacer frente al riesgo de
recurrencia;
4) elegir una forma de actuación adecuada a su visión del riesgo, a sus
objetivos
j
familiares y a sus normas éticas y religiosas,
g
y actuar de
acuerdo con esta decisión,
ó
y 5) llevar a cabo la mejor adaptación posible al trastorno en el
miembro afectado y/o al riesgo de recurrencia.
Demencias genéticamente
determinadas
• ± 0,1
0
0,11-15
15%
% d
de casos d
de llas demencias
d
i d
degenerativas
ti
están
tá
genéticamente determinadas
• Herencia autosómica dominante
• Penetrancia
P
t
i prácticamente
á ti
t completa
l t
• Fenotipo habitualmente similar a las formas esporádicas
• Con frecuencia, a edades más precoces que las formas esporádicas
• Pero, según la enfermedad y el gen implicado:
-p
presentación mayoritariamente
y
familiar o no
- presentación siempre presenil o no
• No existen tratamientos curativos ni modificadores del curso de la
enfermedad
PICOGENPICOGEN
-Hospital
H pit l Clíni
Clínic
Objetivo: prestar asesoramiento genético a pacientes con demencias
neurodegenerativas y a sus familiares
•
•
1 fase
1º
fase: 4
4º trimestre 2001
2001- 2003
Financiación privada (Caixa Catalunya-Editorial Planeta)
Dirigido especialmente a sujetos a riesgo de enfermedad de Alzheimer
Aprox.
p
300 sujetos,
j
, de los cuales,, 10% tributarios de estudios g
genéticos
2º fase: junio 2006Financiación p
privada ligada
g
a proyectos
p y
de investigación
g
(Fundación
Pfi
Pfizer,
FIS)
Enfocado a demencias neurodegenerativas familiares:
enfermedad de Alzheimer, degeneración lobular frontotemporal y
enfermedades por priones
Asesoramiento genético en demencias: niveles
1) Sujeto afecto
• ¿Puede tratarse de una demencia determinada
genéticamente? estudio fenotipo y árbol
genealógico
• ¿Podemos
¿P d
id
identificar
tifi
lla alteración
lt
ió genética
éti
responsable de la enfermedad?
• ¿Qué tipo de estudios genéticos están
indicados en el caso?
• Interpretación de resultados genéticos
(positivas: causalidad?; negativas: ausencia?)
Recomendaciones: sujeto afecto
• El estudio de cribado de mutaciones conocidas puede
ser realizado en sujetos con demencia familiar
autosómica dominante o con determinados fenotipos
f
p
(EFNS,2007, recomendación tipo C).
• Este estudio se debe realizar tras asesoramiento
adecuado del paciente y/o familiares y tras su
consentimiento explícito (recomendación tipo C).
• El papel que un cambio génico juega en la génesis de la
enfermedad ha de ser evaluada en estudios de
segregación, asociación y/o implicación biológica
(recomendación tipo C).
Enfermedad de Alzheimer genéticamente determinada
0,1% casos de EA (5% de los casos de EA presenil)
Presentación familiar, HAD
E excepcional
Es
i
l la
l presentación
t ió esporádica
ádi
Habitualmente presenil
3 genes implicados:
•APP (cr 21q21.2), 32 mut. (17% EA gen.), rango edad 33- 65 años
•PSEN1 (cr 14q23.3), 177 mut. (78%
% EA gen.), rango 27-71a
•PSEN2 (1q31-q42), 14 mut. (5% EA gen.), rango 40-71a
Indicaciones
I di
i
d
de estudio
t di genético
éti en EA
EA: PICOGEN
• EA de inicio presenil con HAD de EA de inicio presenil
• EA de inicio presenil sin historia familiar fiable
• EA de inicio senil con HAD de inicio presenil en
algunos miembros (PSEN2)
• Datos neuropatológicos
p
g
que
q apoyen
p y un origen
g genético
g
de la EA
• No existen evidencias que apoyen que la EA senil aún
a pesar
s de
d patrón
t ó HAD ssea de
d origen
i
monogénico
é i
• No está indicado el estudio genético de APOE con
fines de consejo genético
Degeneración lobular frontotemporal
determinada genéticamente
DLFT es la segunda causa de demencia presenil neurodegenerativa
40% sujetos
j t refieren
fi
hi
historia
t i f
familiar
ili
Genéticamente heterogénea
9 Gen MAPT
9Gen PGRN
9 Gen VCP
9Gen CHMP2B
9 Gen DCN1
9 Varios locus en estudio
DLFT y mutaciones en gen MAPT
• Cromosoma 17
• 5-15%
5 15% Fenotipo
F
ti conductual
d t l (DFT)
(DFT), rara presencia
i de
d
enfermedad de motoneurona
• Presentación familiar
familiar, HAD
• Penetrancia prácticamente 100% a los 65 años
• Depósitos
D pósit s de
d la
l proteína
p t ín asociada
s i d a microtúbulos
mi
túb l s ttau en
n
el estudio anatomopatológico
DLFT y mutaciones en gen PGRN
• Cromosoma 17; HAD
• 5-15% casos DLFT ; fenotipo DFT, afectación del lenguaje
prominente
• AP:
AP DLFT sin
i depósitos
d ó i
de
d tau, síí inclusiones
i l i
con ubicuitina
bi i i
(intranucleares). No hay depósitos de progranulina
• Excepcional la presencia de enfermedad de motoneurona
•Edad de presentación variable (48 a 83 años)
•Penetrancia clínica incompleta (ocasionalmente esporádicos)
Brain, 2006
Indicaciones de estudio genético en DLFT:
PICOGEN
• El estudio
t di d
dell gen MAPT estaría
t í iindicado
di d en pacientes
i t con DLFT
de inicio precoz y patrón autosómico dominante, especialmente si
se objetivan depósitos de tau en el estudio patológico
• El estudio del gen de PGRN podría estar indicado en todos los
casos de DLFT y patrón autosómico dominante
independientemente
d
d
d
de lla edad,
d d especialmente
l
en presencia d
de
inclusiones de ubiquitina intranucleares (recomendación tipo B)
• Dada la baja prevalencia de mutaciones en los genes CHMP2B y
VCP el estudio de estos genes se debería reservar a fenotipos
p
(recomendación
(
tipo
p C).
)
específicos
Enfermedades priónicas genéticamente determinadas
• Descritas > 25 mutaciones en gen PRNP (cr 20)
• HAD
• 3 fenotipos mutaciones puntuales :
-Enf. de Creutzfeldt-Jakob familiar (ECJf)
-Insomnio familiar letal (IFL)
-Enf. de Gertsmann-Sträussler-Scheinker (GSS)
• Inserciones (1 a 9 OPRI) : fenotipo variable
• Hasta 2/3 de los casos de enfermedades por priones genética
NO refieren antecedentes familiares y presentan variabilidad en
edad de presentación
Recomendación de estudio genético
en enfermedades priónicas
El estudio genético de PRNP estaría
indicado
d d en todo
d caso de
d enfermedad
f
d d
priónica independiente
p
p
de Hº familiar o
edad de presentación
PICOGEN: resultado de estudio en sintomáticos
•
•
80 pacientes índices fueron candidatos a estudio genético
20 con historia familiar autosómica dominante de inicio presenil (HADp)
•
•
21 pacientes índice presentaban una mutación patogénica
Enfermedad de Alzheimer genética (9 familias):
PSEN1 (E120G,
(E120G M139T
M139Tx2,
2 P264L
P264Lx2,
2 L286P
L286P, K239N)
PSEN2 (T430M)
T430M)
APP (I716F)
Todos excepto un caso presentaban HADp
Todos,
Degeneración lobar frontotemporal (4 familias)
MAPT (P301L x4)
Enfermedades por priones genética (8 familias)
PRNP (E200K x2;D178N x4; 9 OPRI; 4 OPRI)
Sólo un 50% presentaban HADp
•
•
•
•
En 16 (80%) de los casos HADp se identificaron mutaciones patogénicas
En 4 (20%) casos HADp no se encontró ninguna mutación patogénica, 3
clasificadas como EA y 1 como DFT
Asesoramiento genético : niveles
1. Sujeto
j
afecto
2 Sujeto asintomático a riesgo
2.
R
Recomendaciones:
d i
sujeto
j t asintomático
i t áti
• El estudio
st di genético
néti presintomático
p sint máti o
predictivo se puede realizar en sujetos
mayores de edad con clara historia familiar
de demencia y mutación conocida en sujetos
afectos (recomendación tipo C).
• Se recomienda
d para ell diagnóstico
d
ó
presintomático la aplicación de las guías de
diagnóstico de enfermedad de Huntington
dentro de un equipo multidisciplinar con
experiencia
p
en asesoramiento genético
g
y
siguiendo
i i d protocolos
l específicos
ífi
pre y post–
test (recomendación tipo C).
Algoritmo de actuación PICOGEN
(estudio presintomático, mutación patogénica conocida)
Visita basal con neurólogo (evaluación e información)
3 meses “asimilación de la situación”
2º visita con neurólogo
g
Valoración psicológica/ psiquiátrica
No candidato
Candidato
Estudio genético
Entrega de resultados
Negativo Positivo
Seguimiento
(PSQ/PS y NRL)
Estudio de presintomáticos PICOGEN
• 50 sujetos asintomáticos de familias con
mutación patogénica (0-9 casos/familia)
acudieron a consejo genético individual
• 21 (42%) decidieron realizar el estudio
genético presintomático
g
p
• 9 (43%) resultaron portadores de la mutación
patogénica
•
Razones esgrimidas:
1- iniciar un tratamiento precoz futuro
2- disminuir su ansiedad ante la incerteza
3- planificar su futuro
4 informar
4i f
a sus hijos
hij
•
Consecuencias en portadores:
50% portadores ↓ ansiedad
25% portadores ↑ ansiedad transitoriamente
(discretos cambios en estilo de vida)
25% no cambios apreciables
Seguimiento a 30 meses: no efectos psicológicos
negativos
•
Todos los NO-portadores experimentaron
↓ ansiedad
Conclusión: El estudio genético predictivo es seguro a corto y medio plazo
con protocolos de actuación pre-test y programas de seguimiento adecuados
Asesoramiento g
genético : niveles
1. Sujeto
j
afecto
3.
3 Nivel prenatal
Recomendación
• Los individuos a riesgo de transmitir una enfermedad
genética a sus descendientes debieran ser informados
de este hecho y de las posibilidades existentes según
l conocimientos
los
i i t y lla legislación
l i l ió vigente
i
t para evitar
it
dicha transmisión, ayudándoles de esta forma a elegir
una f
un
forma
rm de actuación
u
n adecuada
u
a su
u visión
n del
riesgo, a sus objetivos familiares y a sus normas
éticas y/o creencias, y actuar de acuerdo con esta
decisión (recomendación tipo C).
C)
Posibilidades actuales para evitar la
transmisión de enfermedades genéticas
• Diagnóstico prenatal: biopsia coriónica
99,9% fiabilidad diagnóstica (60% éxito)
• Diagnóstico preimplantacional: FIV y selección
preimplantacional de embriones-mórulas sanos
95% fiabilidad diagnóstica (15% éxito)
Nueva ley
l de
d reproducción
d
ó asistida:
d
autorización individual
• Donación de gametos sanos
Líneas de investigación
Búsqueda de nuevos genes candidatos:
11% EA con HADp
p y 37% de los casos con DLFT con
HAD no presentan mutaciones en genes candidatos
conocidos
Correlaciones genotipo-fenotipo
….
DeKosky,
y, Science 2003
• Enero 2009
• FIS080036-ISCIII IP: R. Sánchez-Valle
• Estudio
E t di de
d sujetos
j t de
d f
familias
ili con dif
diferentes
t
tipos de demencia genética:
evaluaciones clínicas y cognitivas
m
en LCR y plasma
p m
análisis de biomarcadores
neuroimagen estructural y funcional con MRI
• Aprobado por el comité ético local
• Todos los sujetos incluidos conocían su posición
d riesgo
de
i
• Iniciamos el proyecto estudiando las familias
con mutaciones en PSEN1
• 19 sujetos
j t de
d 4 familias
f ili diferentes
dif
t (L286P
(L286P, M139T x 2
2, K239N)
• 14 sujetos aceptaron participar en el estudio de LCR :
8p
portadores (4
( CDR 0,, 2 CDR =0,5,
, , 1 CDR=1,, 1 CDR=2))
6 no portadores
• LCR fue recogido en tubos de polypropylen tubes, preprocesado según
protocolo estándar y conservados a -80
-80ºC
C
• El estudio de biomarcadores en LCR se realizó mediante kits
comerciales (Innogenetics®, Gent, Belgium)
• 3T3T MRI
• Los análisis estadísticos se realizaron con SPSS, version 16.0
• Todos los estudios se realizaron tras la firma de consentimiento
informado
Results. CSF biomarkers and clinical correlations in MC
CSF Aβ1Aβ1-42 levels and adjusted age showed an inverse correlation
CSF t-tau and CSF p-tau levels showed a positive correlation with CDR-SOB
and a negative correlation with MMSE
Resting functional MRI
Default mode network map
Default Mode Network
Control group
Default Mode Network
asymptomatic carriers
Default Mode Network
symptomatic carriers
Conclusiones
• Los niveles en LCR de amiloide β1-42 correlacionaron
i
inversamente
t con lla edad
d d relativa
l ti d
dell sujeto
j t en portadores
t d
d
de
mutaciones en PSEN1, sugiriendo que estos niveles descienden en
los portadores a medida que se acercan a la enfermedad. Sujetos
a más de una década del inicio de la enfermedad presentan niveles
normales
• Los niveles en LCR de β1-42 amiloide se encuentraban reducidos
portadores de mutaciones en PSEN1 desde los p
primeros
en p
síntomas de la enfermedad y se mantienen estables a partir de
entonces
• Los niveles de tau-total y fosfo-tau en LCR sólo se encontraron
elevados
l
d en sujetos
j t claramente
l
t sintomáticos,
i t áti
correlacionando
l i
d con
la severidad clínica
• El estudio
t di d
de D
Default
f lt mode
d network
t
k objetiva
bj ti alteraciones
lt
i
funcionales en portadores asintomáticos de mutaciones en PSEN1
de forma previa a la detección de anomalías estructurales
Gracias por su atención
rsanchez@clinic ub es
[email protected]