Obesidad en el paciente diabético

Obesidad en el paciente diabético
Dra. Imperia E. Brajkovich M.
Medicina Interna-Endocrinologìa
Profesor Titular y ex-Jefe de Catedra
Servicio de Medicina Interna B
Hospital Universitario de Caracas
Universidad Central de Venezuela
Presidente de FLASO
Director de EIM Venezuela
Presidente de SVEM
Ex-presidente de AVESO (Venezuela)
Vital Statistic: Waist Circumference
“CURSO INTERNACIONAL DE ACTUALIZACIÓN EN OBESIDAD”
“CONGRESO DE ENFERMEDADES CRÓNICAS NO TRANSMISIBLES”
9 de Septiembre del 2014
Agenda
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Fisiopatologia
Guia Clinicas de tratamiento
Farmacos para obesidad
Como escoger el tratamiento para diabetes
Nuevos farmacos
Cirugia bariatrica
Conclusiones
Fisiopatologia
Modulación Neuro-Humoral del Balance Energético
Péptidos Entero - Insulares
•Incretinas = GLP-1 y GIP
• No Incretinas
Insulina
Grelina
PYY
PP = Péptido Pancreático
PYY = Péptido YY
GLP1 = glucagon like peptide 1
OXM = Oxintomodulina
CCK = Colecistokinina
Expert Rev Clin Pharmacol. (Feb) 2010; 3 (1): 73
Modulación Neuro-Humoral del Balance Energético
Péptidos Entero - Insulares
• No Incretinas
1. Insulina
2. Grelina
3. PYY
• Incretinas = GLP-1 y GIP
Sec r ec i ón In s u l i n a
Secreci ón de Insulina ( mU/mL )
Progresión a diabetes refleja la falla de la célula
beta de compensar las demandas de insulina
500
95% CI
400
No progresan
TGN
300
TGN
ITG
200
TGN
TGN
GAA
100
Progresan
DM2
0
0
1
2
3
4
Acci ón de la Insulina (mg/kg EMBS por min)
A c c i ón d e l a In s u l i n a
EMBS = estimated metabolic body size
Adapted from Weyer C, et al. J Clin Invest . 1999;104:787-794.
5
Modulación Neuro-Humoral del Balance Energético
Péptidos Gastro-Intestinales – No Incretinas
2. Grelina:
• Favorece el balance calórico +
• Secretada en el fundus gástrico e intestino proximal
• con el ayuno / posterior a la ingesta
• Concentración inversamente proporcional al peso corporal
• Efectos  Hipotálamo = apetito / gasto energético
Islotes pancreáticos =
secreción de insulina
Hipófisis = secreción de hGH
Diferenciación Preadipocitos  Adipocitos
Cummings DE et al. J Clin Invest 2007; 117: 13
Vetter ML et al. Ann Intern Med 2009; 150: 94
Modulación Neuro-Humoral del Balance Energético
Péptidos Gastro-Intestinales – No Incretinas
3. PYY
•
•
•
•
•
Secretado por las Células L del Intestino distal
Efecto mediado por receptores en el SNC y SNP
Saciedad =
Vaciamiento gástrico =
Ingesta calórica =
Ballantyne GH et al. Obes Surg 2006; 16: 651
Vetter ML et al. Ann Intern Med 2009; 150: 94
Modulación Neuro-Humoral del Balance Energético
Péptidos Entero - Insulares
• No Incretinas
1. Insulina
2. Grelina
3. PYY
• Incretinas = GLP-1 y GIP
Células K
Células L
GLP-1 y GIP son sintetizados y secretados por el Intestino
en respuesta a la ingesta de alimentos
Células L
(ileon y colon)
ProGIP
Proglucagon
GLP-1 [7–37]
GIP [1–42]
Células K
GLP-1 [7–36 NH2]
(Duodeno y yeyuno)
Adapted from Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929–2940.
Niveles de GLP-1 disminuyen en DM2
20
*
GLP-1 (pmol/L)
TGN (n=33)
p < 0,05
*
*
*
Diabetes tipo 2 (n=54)
*
15
*
*
10
5
0
0
60
120
Tiempo (min)
Adapted from Toft-Nielsen M-B et al J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3717–3723.
180
240
El Octeto final
Disminución de
secreción de insulina
Disfunción
neurotransmisores
Aumento de la
producción hepática
de glucosa
Incremento en la
Disminución secreción glucagon
efecto incretina
HIPERGLUCEMIA
Incremento en la
lipólisis
Incremento en la
reabsorción de glucosa
Disminución de la
captación de glucosa
Guias de tratamiento
Efectos a largo plazo del ejercicio en pacientes con DM
•  Captación basal de glucosa
• Respuesta del M. esquelético a la
insulina.
•  la glucemia en ayunas /postprandial.
•  la capacidad oxidativa de grasa en
el M.E.
•  la hemoglobina glucosilada (A1c).
Tipo de
Ejercicio
Intensidad
Aeróbico
MODERADO:
40-59% VO2/ FC b
55-69% FC max
(Caminar, correr,
ciclismo, nadar)
VIGOROSO:
60-84% VO2/FCb
70-89% FC max
Fuerza y
Resistencia
( Tensión progresiva
de Grupo musculares
cortos y largos)
MODER A VIG:
8-10 Ejercicios
2-4 sets
8-10 repeticiones
1-2 min intervalo
Duración por
Semana
210 min total
125 min total
60 min total
incluidos en los
Aeróbicos
Frecuencia
No mas de 2 días
consecutivos SIN
EJERCICIOS
2 o mas veces a la
semana
Como escoger el hipoglicemiante adecuado ???
1. Eficacia
2. Seguridad
3. Efectos colaterales
4. Caracteristicas del paciente
5. Precio
Heterogeneidad de la DM2
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Antec. familiares
Genética
Edad al Dx..
Edad y IMC
Reciente diagnostico ,cuantos años de diagnostico
Mal control metabólico previo
tto adecuado y su cumplimiento
Tendencia a la cetosis (Enfermedad intercurrente)
Contraindicaciones a orales (Insuf.Renal o Hepatica)
Barreras para insulinizar ( paciente y medico)
Perdida de peso involuntaria o ganancia de peso?
Ha tenido hipoglicemias….las percibe???
Aproximación al manejo del
paciente con hiperglicemia
Más
riguroso
Menos
riguros
Actitud del paciente y esfuerzo esperado
por el pte
Riesgos potenciales asociados con la
hipoglicemia o otros efectos adversos
Duración de la
enfermedad
Expectación de vida
Comorbilidades
importantes
Complicaciones
vasculares
establecidas
Recursos, sistema de
salud local
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012 [Epub ahead of print]
(Adapted with permission from: Ismail-Beigi F, et al. Ann Intern Med 2011;154:554)
UKPDS (34). Lancet 1998: 352:854–65.
Ganacia de Peso con el
tratamiento
Insulina
Convencional
Cambio de Peso (kg)
10
Chlorpropamida
Glibenclamida
7.5
Metformina
5
2.5
0
–2.5
0
3
6
9
Años desde la randomización
12
Lean et al. Diab Met 1990;7:228-233.
Reducción de Peso puede incrementar la expectativa de
vida en pacientes con DM2
• 1kg peso perdido se
asocia a incremento
de sobrevida en 3–4
95% CI
meses
• 10kg peso perdido
predice restauración
del 35 % de la
expectativa de vida
Otras consideraciones:
● La mayoria de los pacientes con DM tipo 2 tienen sobrepeso/obesidad (≥80%)
Peso:
● Cambios de estilo de vida
● Metformina
● DPP4 inhibidores (peso neutro)
● GLP-1 agonistas del receptor
● Cirugia Bariatrica?
● Orlistat
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
Terapia antihiperglucémica en la DMT2: recomendaciones generales
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
Farmacos para obesidad
•
•
•
El 35 % de los pacientes recibiendo el medicamento deben haber
perdido un mínimo de 5% del peso corporal, comparado con el
peso al inicio del ensayo
Ese grupo debe incluir al menos el doble de individuos que el
número de pacientes que lograron una pérdida de peso similar
en el grupo placebo
Alternativamente, el tratamiento debe resultar en una pérdida de
un 5% del peso corregido vs placebo
Fármacos Antiobesidad. Evaluación de la
eficacia (FDA) USA y (CHMP-EMEA) Europa
•
Peso: Absoluta = > 10 % del peso inicial
Relativa = doble ó > 5 % que placebo
•
duradera de peso ( > 12 meses ).
•
de grasa = > 80 % de la pérdida total de peso
• % de respondedores = Doble que el placebo
• Seguridad y seguridad aceptable a largo plazo (2
anos)
• Mejoría de las comorbilidades y calidad de vida
FDA Washington DC Sept/96: 5. Division of Metabolic and Endocrine
Drugs Products. Guidance for the clinical evaluation of weight-control
drugs
Manejo de la Obesidad. Metas
500 -1000 Kcal/día en la dieta
0,5 – 1 Kg/sem
7 – 10% peso en 6 meses
Al menos 10% peso al año
Continuar la perdida de peso si es necesario
y evitar la reganancia
Lancet 2005;365:1415–28.
Obes Res 1998;2(Suppl 6):51S–209S
Circulation 2004;109:551–6
Am J Med. 2002;113:255–95
Diabetes 2004;53:2087–94
Orlistat
1. Aprobada en 1999
2. Aprobada para adolescentes (Edad ≥ 12 años). Única
con estudios a 4 años
3. Metanalisis: Produce un promedio de pérdida de peso
sustraído del placebo de 2,7 Kg al ano
Int J Obes 2003;27:1437
Mecanismo de acción de Orlistat
LIPSTATINA (Streptomyces toxyricini)
Luz Intestinal
Orlistat
Enterocito
TG
AcG
MG
TG
Micela
TG=triglicérido; MG=monoglicérido; AcG= Acido graso
Placebo
Pramlintide
90 ug BID
Pramlintide
120 ug BID
Hollander PA. et al: Diabetes Care. 2003;26:784 -790
Estudio Fase III de 1 año de duración (extensión a 2 años)
Placebo
Lorcaserin
% de pacientes con
Pérdida de peso
0
Variación de Peso (Kgs)
1
2
3
- 2.1
4
50
40
30
20
- 5.8
p < 0.001
J. Pharmacol. Exp. Ther 2008; 325 (2): 577
Bryson A, et al Br. J. Clin. Pharmacol 2009; 67(3), 309
Expert Rev Clin Pharmacol 2010; 3(1): 73
22.6
20.3
7.7
10
0
≥5%
5
6
47.5
≥10%
159, 41 , 24 semanas, Edad= 40 años. IMC= 38,0
Datos de Arena®
Datos de Orexigen®
Cual fármaco escoger como tratamiento
cuando hay obesidad?
Peso con drogas
Perdida
de peso:
Peso
neutral:
Ganancia de
peso:
SU
TZD
Insulina
Metformina
Amilin A.
IDPP-4
Metformina
Amilin A.
incretina A.
Farmacos que incrementan peso
Farmacos
Incremento de peso
Mecanismos
Sulfonilurea/
Glinidas
0.7 a 2.6 Kg
↓glucosuria, ↑ apetito
TZD
3 a 4.8Kg
Efecto de clase,↓ GV vs ↑GSCT
Insulina
3 a 5 Kg/1er año
Reganancia del edo.catabolico, efecto
anabolico,↑ lipogenesis,
hipoglicemias, genetica,
Litium,valproato
Dislipidemia,
prediabetes
Accion similar a insulina,
Antipsicoticos
Anticonvulsivantes,
Antidepresivos
5 a 10Kg
↑ apetito, dulces y grasa, interfieren
balance energetico, alteracion de la
tasa metabolica en reposo
Mac.Farlane Hipertension 2009
Ridderstrale et al.: Intern Med 2006, 259:314
Cambios en el peso durante tratamiento
intensivo
ADVANCE
ACCORD
VADT
ORIGIN
Brazo
intensivo
–0.1
+3.5
+7.8 to 11.0
1.6 kg
Brazo
estandard
–1.0
+0.4
+3.0 to 4.0
-0-5 Kg
Cambios en
peso en (kg)
Skiler, et al. Circulation 2008;Dec 17
ORIGIN trial Gerstein et al NEJM june 2012
Eficacia del tratamiento DM2
500 DM2 que ingresaron ACD 2004-07. 59% muj., ẋ 61 años (35 a 93). HbA1c
inicialfinal ẋ 5.2 meses (94% ≤6 meses).
Tto al final
Grupo
Droga
D&E
Todas*
MonoMTF
terapia
SU*
Combo oral
+ oral
Insulina**
sola
n
T.Ev.
años
37
119
72
44
161
108
75
3.2
3.7
3.3
4.3
7.74
10.47
10.611
Peso
∆ kg
-2.1
-0.6
-2.1
+1.81
-0.3
+2.28
+2.412
Inic.
7.4
8.3
7.9
8.82
9.35
10.69
11.113
HbA1c (5)
Final
6.5
6.8
6.6
7.23
7.26
7.910
8.113
∆
-1.0
-1.5
-1.2
-1.7
-2.16
-2.710
-3.014
1<0.05
vs. D&E y <0.005 vs. MTF, 2<0.05 vs. D&E y MTF, 3<0.0005 vs.MTF, 4<0.0005 vs. Monoter, 5<0.0005 vs. Monoter,
6<0.05 vs. Monoter, 7<0.05 vs. Combo oral,8<0.005 vs. Combo oral, 9<0.0005 vs. Combo oral, 10=0.05 vs. Combo oral.
11<0.05 vs. Combo oral, 12<0.0005 vs. Combo oral, 13<0.0005 vs. Combo oral,14<0.05 vs. Combo oral.
Adaptado de Wandurraga E, Aschner P: Diabetes 2008;57 (Suppl.1):2064-PO.
Terapia inicial
Monoterapia: Metformina
Si hay intolerancia
SU, Gli, Glip, GLP-1, Pio, Ac
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012
Intermedia
bajo
Peso neutro
Muy raro
alto
Obeso/sobrepeso, adulto
mayor, con riesgo de
hipoglicemias
Inhibidores de DPP-4 (oral)
Mejora la secreción de
insulina en células- β en
respuesta a hiperglucemia
y suprime secreción de
Terapia
antihiperglucémica
glucagon
de las célulasen
,la DMT2: recomendaciones generales
Diabetes Care April 19, 2012
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012]
Obeso, no catabolico, gluco o
lipotoxico
Alto
Baja
Baja peso
Efectos GI
Alto costo
Análogos de GLP-1 (parenteral)
Mejora la secreción de insulina en
células- β en respuesta a
hiperglucemia y inhibe secreción de
glucagon de las células , retarda el
Terapia
antihiperglucémica
en la DMT2: recomendaciones generales
vaciamiento
gástrico y aumentan
saciedad y disminuye la apoptosis
Diabetes Care, Diabetologia. 19 April 2012]
Diabetes Care Publish Ahead of print, published online April 19, 2012
Variación de Peso (6.5 años)
Δ de peso desde
aleatorización
Glargina
(n = 6264)
Estándar
(n = 6273)
P
1.6 kg (3.5 lbs)
-0.5 kg (1 lb)
<0.001
Origin NEJM 2012; 367: 319
Menos ganancia de peso con Detemir vs. Glargina en
DM2
Glargine pm
Cambio de peso (kg)
3.5
Detemir pm
3
Detemir pm
NPH pm
Glargine pm
2.5
* p = 0.004
2
1.6
1.5
0.7
1
0.5
0
Riddle 2003
24 semanas
Philis-Tsimikas 2006
20 semanas
Otros tratamientos!
•El riñon tiene un rol
importante en el metabolismo
de la glucosa
•
•Contribuye entre el 20% al
25% de la glucogenesis
•Filtra y reabsorbe a nivel del
tubulo proximal
aproximadamente 180 mg/dia
de glucosa
•Lo hace via
transportador SGTL2
La glucosa plamatica es reabsorbida por el tubulo proximal
El inhibidor de SGLT2 bloquea la reabsorción, aumentando la excreción de glucosa
urinaria
Eficacia de Dapagliflozin como Add-On a Metformina
(102 sem.) en DM-2 no controlados con sólo
Metformina (P-988)
Resultados en la semana 102
Promedio Ajd. Δ
desde la LB(SE)*
PBO +MET
DAPA 2.5mg +MET
DAPA 5mg +MET
HbA1c, %
0.02 (0.11)
-0.48 (0.10)
-0.58 (0.10)
GPA, mg/dL
-10.4 (3.6)
-19.3 (3.2)
-26.5 (2.8)
Peso, kg
-0.7 (0.5)
-2.2 (0.5)
-3.4 (0.4)
% Pts con ≥1
evento de
5.8
3.6
5.1
hipoglicemia †
* Análisis Longitudinal de mediciones repetidas . Excluye datos post-rescate.
†Incluye datos post-rescate.
Lifford, L. et al: ADA 2011, Poster 988
DAPA
10mg
+MET
-0.78
(0.09)
-24.5
(2.7)
-2.8
(0.4)
5.2
Cirugia Bariatrica
Posición del IDF para indicación de cirugía bariátrica 2011
• 1) ver tabla anexa
• 2) debe haber equipo
multidiciplinario
• 3) debe ser considerado
tempranamente cuando
no hay un buen control con el
tratamiento habitual para
reducir complicaciones
cronicas.
1. Cambios en el estilo de vida la piedra fundamental
del tratamiento
2. Adecuada seleccion de los tratamiento orales e
insulina y manejo de dosis
3. En caso de necesitar otros farmacos
ej.antipsicoticos debe de trabajarse en equipo
4. Uso de farmacos para obesidad combinado con los
tratamientos hace necesario e ajuste de dosis
5. Cirugia bariatrica debe de ser indicada en las
etapas tempranas
INTERVENCI ÓN MÍNIMA
INTERVENCI ÓN
GRACIAS!!!!...por
su INTENSIVA
hospitalidad yPARA
amistad
MODIFICACI ÓN DEL ESTILO DE VIDA