Antipsicóticos - Universidad de Alcalá

Antipsicóticos. Antipsicóticos típicos y atípicos.
ANTIPSICOTICOS
Cecilio Álamo
Catedrático de Farmacología
Facultad de Medicina.
Universidad de Alcalá.
Alcalá de Henares. Madrid.
C. Alamo
PSICOSIS Y ESQUIZOFRENIA
La esquizofrenia constituye el prototipo por excelencia de los trastornos psiquiátricos.
Enfermedad mental grave, persistente, crónica y debilitante. Manifestaciones diversas
Según pacientes. Prevalencia de la esquizofrenia ronda el 1% de la población
C. Alamo
C. Alamo
CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIPSICOTICOS
NEUROLÉPTICOS
CLASICOS o TIPICOS
Mas antipsicóticos que antiesquizofrénicos
Eficacia en síntomas positivos (No en S(-))
Efectos extrapiramidales
Síndrome neuroléptico
(retraso psicomotor, neutralidad emocional, indiferencia,
no iniciativa, enlentecimiento del proceso del pensamiento)
Fenotiazinas alifáticas
Clorpromazina
Fenotiazinas piperazínicas
Flufenazina
Tioxantenos
Clorprotixeno
Butirofenonas
Haloperidol
Difenilbutilpiperidinas
Pimozida
Dibenzoxazepinas
Loxapina
ATIPICOS
Propiedades antipsicóticas y
antiesquizofrénicas.
Eficacia en sintomas (+) y (-)
Menos efectos estrapiramidales
Clozapina
Risperidona
Olanzapina
Quetiapina
Ziprasidona
Amisulpride
Aripiprazol
Paliperidona
C. Alamo
LIMITACIONES CLÍNICAS
DE LOS NEUROLÉPTICOS
Esquizofrenia resistente
(15-30% pacientes).
Mal control de los síntomas negativos.
Parkinsonismo, acatisia , discinesia
tardía.
No eficacia en trastorno cognitivo de la
esquizofrenia.
Mala calidad de vida (social, laboral,
sexual).
CRITERIOS CLÍNICOS DE
ATIPICIDAD
Eficacia antipsicótica
Eficacia sintomas
Negativos
Eficacia en pacientes
Resistente
Ausencia de efectos
Extrapiramidales
Ausencia de discinesia
No secreción prolactina
Incumplimiento terapéutico frecuente
C. Alamo
CRITERIOS CLÍNICOS DE ATIPICIDAD ANTIPSICÓTICA
Característica principal
Criterio A
Propiedades añadidas
Criterio B
(al menos UNA)
Criterio C
(al menos dos)
Capacidad limitada de
inducción EEP
Mayor eficacia sobre
síntomas positivos y/o
negativos
Eficacia en pacientes
resistentes
Al
menos
criterios C
DOS
Ausencia disforia subjetiva
Reducción efectos sedativos
Reducción
vegetativos
efectos
cardiacos
y/o
Ausencia hiperprolactinemia u otros
efectos endocrinos
Ausencia disfunción sexual
Ausencia incremento peso
C. Alamo
VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN EL SNC
C. Prefrontal
Límbico
2
Estriado
Tálamo
3
Hipotálamo
Amígdala
4
1
VTA
Cerebelo
1 Nigroestriatal
Rafe
2 Mesolímbica
3 Mesocortical
4 Tuberoinfundibular
C. Alamo
VÍAS DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA
DISFUNCIÓN DOPAMINÉRGICA NO HOMOGÉNEA
DAÑO CEREBRAL
CORTEZA PREFRONTAL
NEURONAS DA HIPOACTIVAS
LIBERACIÓN DE
NEURONAS DA MESOLIMBICAS
DEL CONTROL INHIBIDOR
Esquizofrenia
SINTOMATOLOGÍA
NEGATIVA
SINTOMATOLOGÍA
POSITIVA
Límbico
2
C. Prefrontal
Estriado
3
Hipotálamo
1 Nigroestriatal
2 Mesolímbica
3 Mesocortical
Tálamo
Amígdala
4
1
VTA
Cerebelo
Rafe
4 Tuberoinfundibular
C. Alamo
ACCIÓN DE ANTIPSICOTICOS CLÁSICOS
(NEUROLEPTICOS) SOBRE LAS VÍAS
DOPAMINÉRGICAS EN ESQUIZOFRENIA
C. Prefrontal
Límbico
2
Tálamo
Estriado
3
Hipotálamo
Amígdala
4
1
VTA
Cerebelo
Antipsicótico clásico
Rafe
1 Nigroestriatal
Efectos extrapiramidales
2 Mesolímbica
Eficacia síntomas positivos
3 Mesocortical
Síndrome deficitario
4 Tuberoinfundibular
Secreción de Prolactina
C. Alamo
VIAS DOPAMINÉRGICAS Y CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE SU BLOQUEO
POR ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS (NEUROLÉPTICOS)
VIAS
DOPAMINÉRGICAS
NACIMIENTO /
IRRADIACIÓN
FUNCIÓN
CONSECUENCIAS
BLOQUEO
POR NEUROLÉPTICOS
Tegmento mesencefálico
(A-10) /
G. Cingulado, zonas
límbicas, N. Accumbens.
Memoria, despertar,
procesamiento
estímulos,
conducta.
Efecto antipsicótico.
Eficacia síntomas positivos,
Disminuye agresividad.
Tegmento mesencefálico
(A-10 y A-9) /
Corteza frontal y
prefrontal
Cognición,
comunicación,
función social,
respuesta al estrés.
Efecto antipsicótico (¿?).
Induce síntomas deficitarios.
Empeora síntomas negativos.
Posible acatisia.
NIGROESTRIATAL
Zona compacta
sustancia nigra/
N. Caudado y putamen
Control finura
movimientos
Síntomas extrapiramidales
TUBEROINFUNDIBULAR
N. Arciforme /
Tallo infundibular
Regulación
de
secreción
de prolactina
CENTRO DEL
VÓMITO
Área postrema bulbo /
Zona quimiorreceptora
del centro del vómito
Detección sustancias
Efecto antiemético
tóxicas, eliminación
por
emesis.
MESOLÍMBICA
MESOCORTICAL
la Alteraciones endocrinas.
Hiperprolactinemia
C. Alamo
PERFIL RECEPTORIAL DE LOS NEUROLEPTICOS
VS ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
CARACTERÍSTICA PRINCIPAL
D2
D2
1
1
2
Antipsicótico
Neuroléptico
H1
H1
M
M
Atípico
5HT1a
5HT2
CARACTERÍSTICAS SECUNDARIAS
C. Alamo
ACCION DE ANTIPSICOTICOS SOBRE VÍAS DOPAMINÉRGICAS
EN LA ESQUIZOFRENIA. OCUPACIÓN RECEPTORES D2 Y EFECTOS
TERAPÉUTICOS Y ADVERSOS
C. Alamo
Kapur y cols. 2003; Frankle y cols., 2004; Nyberg y cols., 1998.
TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD
RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS
Eficacia antipsicótica. Síntomas positivos
Extrapiramidalismos. Secreción prolactina.
Síndrome defectual
D2
Ansiolisis (¿?)
Hipotensión ortostática
Taquicardia refleja
Somnolencia
Mareos
Disminución
Extrapiramidalismos
S. Anticolinérgico
(estreñimiento, boca seca, visión
borrosa, retención urinaria…)
Alteración memoria
Deterioro cognitivo
Somnolencia
Antidepresivo
1
2
Sedación
H1
Aumento peso
Aumento apetito
Hidrocarbonados
Somnolencia
M
Antipsicótico Atípico
5HT2
5HT1a
Ansiolítico
Antidepresivo
Disminución Peso
Eficacia antipsicótica. Síntomas negativos
Disminución Extrapiramidalismos
Aumento de peso (5HT2c)
C. Alamo
TRADUCCIÓN CLÍNICA DE LA AFINIDAD
RECEPTORIAL DE ANTIPSICÓTICOS
Eficacia antipsicótica. Síntomas positivos
Extrapiramidalismos. Secreción prolactina.
Síndrome defectual
D2
Ansiolisis (¿?)
Hipotensión ortostática
Taquicardia refleja
Somnolencia
Mareos
Disminución
Extrapiramidalismos
S. Anticolinérgico
(estreñimiento, boca seca, visión
borrosa, retención urinaria…)
Alteración memoria
Deterioro cognitivo
Somnolencia
Antidepresivo
1
2
Sedación
H1
Aumento peso
Aumento apetito
Hidrocarbonados
Somnolencia
M
Antipsicótico Atípico
5HT2
5HT1a
Ansiolítico
Antidepresivo
Disminución Peso
Eficacia antipsicótica. Síntomas negativos
Disminución Extrapiramidalismos
Aumento de peso (5HT2c)
C. Alamo
COMPORTAMIENTO DE ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS Y ATÍPICOS
SOBRE EL RECEPTOR D2 DE ACUERDO CON SU AFINIDAD
D2
N. Postsináptica
BLOQUEO RECEPTOR D2 “PERMANENTE”
ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA
EXTRAPIRAMIDALISMOS
D2
Neuroléptico
Atípicos
N. Postsináptica
BLOQUEO RECEPTOR D2 “TRANSITORIO”
ACTIVIDAD ANTIPSICÓTICA
NO EXTRAPIRAMIDALISMOS
C. Alamo
Modificado de:
Stahl S M. Describing an Atypical Antipsychotic: Receptor Binding and Its Role in Pathophysiology .
Primary Care Companion J Clin Psychiatry 2003;5[suppl 3]:9–13)
VELOCIDAD DE DISOCIACIÓN DE DIVERSOS
ANTIPSICÓTICOS DEL RECEPTOR D2 (50%)
Aripiprazol (10 nM)
52
42
Amisulpride (4 nM)
60
Risperidona (2 nM)
Paliperidona (2 nM)
1620
Olanzapina (5 nM)
1070
Clorpromazina (1,5
nM)
0
20
40
60
80
1800
2280
Haloperidol (2nM)
Quetiapina (200 nM)
16
0
500
1000
1500
2000
2500
13
Remoxipride (5 nM)
15
Clozapina (200 nM)
0
5
10
15
20
C. Alamo
Seeman P.
An Update of Fast-Off Dopamine D2 Atypical Antipsychotics. Am J Psychiatry 162:10, October 2005
PERFIL DIFERENCIAL DE ATÍPICOS VS CLÁSICOS
SEGÚN TEORIA 5HT2 > D2
D2 > 5HT2
ATÍPICOS
CLÁSICOS
EEPs
EEPs
EFICACIA S(-)
EFICACIA S. COGNITIVOS
S. DEFICITARIO
EFICACIA S(+)
5HT2 > D2
C. Alamo
CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA NIGROESTRIATAL POR RECEPTORES 5HT2A
Neurona 5HT
Rafe dorsal
Vía
Nigroestriatal
5HT2A
D2
5HT
Ganglios
Basales
Control
Motor
DA
R-5HT2A
R-D2
C. Alamo
ACCIÓN NEUROLÉPTICOS CLÁSICOS SOBRE EL CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA
NIGROESTRIATAL
APS Neuroléptico
Neurona 5HT
Rafe dorsal
Vía Nigroestriatal
Bloqueo DA
APS
5HT
Ganglios
Basales
Efectos
Extrapiramidales
DA
R-5HT2A
R-D2
C. Alamo
ACCIÓN ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS SOBRE EL CONTROL VIA DOPAMINÉRGICA
NIGROESTRIATAL
APS Neuroléptico
AT
Aps. Atípico
Neurona 5HT
Rafe dorsal
AT
Bloqueo 5HT2A
Desbloquea
Neurona DA
Vía
Nigroestriatal
AT
5HT
Ganglios
Basales
DESAPARECEN
Efectos
Extrapiramidales
DA
R-5HT2A
R-D2
C. Alamo
ARIPIPRAZOL: MECANISMO DE ACCIÓN DIFERENCIAL
Afinidad y Actividad intrínseca sobre receptores D2
Agonista completo
(dopamina)
Antagonista
(haloperidol,
risperidona
olanzapina, etc)
Agonista parcial
aripiprazol
Activación completa
del receptor:
Neurotransmisión
Sin activación del
receptor:
No Neurotransmisión
Activación parcial del
receptor:
Existe Neurotransmisión
C. Alamo
Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:141.
NIVEL DE OCUPACIÓN RECEPTORIAL D-2 POR ANTIPSICÓTICOS
Y % DE ANIMALES CATALÉPTICOS
CATALÉPTICOS
C. Alamo
MODIFICACIÓN ACTIVIDAD DA POR ANTAGONISTAS Y ARIPIPRAZOL
ACTIVIDAD DA ELEVADA
A
A
R-D2
RESPUESTA
A
ESTABILIZADOR
DOPAMINÉRGICO
ACTIVIDAD DA REDUCIDA
A
A
A
A
RESPUESTA
DA
Antagonista
Tamminga et al. Curr Drug Target CNS Neurol Disord. 2002;1:141.
A
C. Alamo
ARIPIPRAZOL
PROPUESTAS MECANISMOS DE ACCIÓN
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
ANTIPSICÓTICO
HDOL
CZPN
RISP
OLANZ
QTPN
ZIPSN
AMISP
ARIP
Antagonismos
RECEPTOR D2
++++
+
+++
++
+
++
+++
Preferencia vías
DA
extraestriatales
-
+++
++
++
++
++++
Disociación
rápida
RECEPTOR D2
-
++++
-
-
++++
++
ANTAGONISMO
5HT2A > D2
-
++++
++++
+++
+
+++
-
+
AGONISTA
PARCIAL R-D2
-
-
-
-
-
-
-
++++
PALIPERIDO
NA
MECANISMO
++
C. Alamo
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS DE LOS EFECTOS ADVERSOS
EXTRAPIRAMIDALES INDUCIDOS POR ANTIPSICÓTICOS
Características
Incidencia
Aparició
n
Desaparición
al suspender
el fármaco
Alivio con
anticolinérgic
os
Otros
tratamientos
Alta con neurolépticos
(25%).
Atípicos (5%)
Gradual
5 días a
3 meses
SÍ
En varios días
Se duda de su
eficacia
bbloqueantes
pasen BHE
Rápida
1-5 días
SÍ
Rápidamente
SÍ
Rápidamente
i.v.
Diazepam
I.V.
Reacciones agudas
Acatisia
Agitación motora,
intranquilidad,
incapacidad de
concentrarse…
Distonía
Aguda
Espasmos musculares
en lengua, cara, cuello
y espalda
Parkinsonismo
Rigidez, bradicinesia,
temblor, etc.
Disminución de la
actividad mental,
bradifrenia,
alteraciones cognitivas
Alta con neurolépticos
(50%).
Menor con atípicos
Gradual
5-30
días
Discinesia
Tardía
Movimientos faciales
de mascado y
chupado, movimientos
coreiformes en
extremidad distal,
distonía del tronco.
Alta con neurolépticos
(sobre todo en
ancianos).
Menos frecuente con
atípicos
Lenta
Varios
meses o
años
Generalmente
NO
Puede incluso
agravarse
NO
Temblor
Perioral
“síndrome del
conejo”
Movimiento rápido de
los labios hacia
delante y atrás
Baja
Lenta
Varios
meses o
años
SÍ
SÍ
Baja,
(mas frecuente en
niños y adolescentes)
SÍ
Lentamente
SÍ
Reacciones tardías
Modificada de Álamo y cols. (2002)
Sin
tratamiento
conocido
Muy
importante
la prevención
C. Alamo
Consecuencias clínicas del bloqueo receptorial por antipsicóticos
RECEPTOR
EFECTO TERAPÉUTICO
EFECTO ADVERSO
FARMACOS implicados, en orden de
potencia *
D2
Mejoría sintomatología
positiva psicótica
extrapiramidalismos
efectos
endocrinológicos
tiotixeno (222) > sertindol (220) >
risperidona (33) > haloperidol (25) >
olanzapina (9) > clozapina(0,5)
M
Disminución síntomas
extrapiramidales
visión borrosa,
aumento tensión intraocular,
sequedad de boca,
taquicardia sinusal,
constipación, retención
urinaria,
trastorno de memoria.
olanzapina (53) > clozapina (32) >
clorpromazina (4) > haloperidol (0,02)
>
risperidona (0,009)
5HT2
Mejoría sintomatología
negativa
Disminución
extrapiramidalismos
??
sertindol (260) > risperidona (170) >
clorpromazina (71) > clozapina (63) >
olanzapina (25) > haloperidol (3)
H1
Sedación
Sedación-somnolencia,
aumento peso,
efectos depresores centrales
clozapina (36) > tiotixeno (17) >
olanzapina (14) > risperidona (1,7) >
haloperidol (0,05)
1
Ansiolisis ?
hipotensión ortostática,
taquicardia refleja
sertindol (130) > risperidona (50) >
haloperidol (16) > clozapina (11) >
olanzapina (2,1)
C. Alamo
CAMBIO EN LA PREOCUPACIÓN POR LOS EFECTOS ADVERSOS DE
LOS ANTIPSICÓTICOS CLÁSICOS VS ATÍPICOS
Preocupación
inicial
Preocupación
actual
Diabetes
Efectos adversos
Neurológicos:
E. ExtraPiramidales
Discinesia Tardía
Aumento
De
Peso
E.A
SCV
Resistencia
Insulina
Peso
Resist.
Insulina
Espacio
QTc
Hiperglicemia
Hiperglicemia
E.A
SCV
Dislipemia
EEP
QTc
Dislipemia
C. Alamo
AUTOPISTA CARDIOMETABÓLICA
(modificada de stahl et al. 2009)
MUERTE
PREMATURA
M3
EVENTOS
CARDIOVASCULARES
X
APS
TRIGLICERIDOS
HDL
VL
APS
APETITO
Y PESO
RESISTENCIA
A LA
INSULINA
M3
PREDIABETES
DIABETES
FRACASO
CELULAS b
M3
H1
5HT2C
OBESIDAD
IMC
(30kG/m2)
VO
AVCM
Stahl SM, Mignon L, Meyer JM.
Which comes first: atypical antipsychotic treatment
or cardiometabolic risk? Acta Psychiatr Scand 2009:
C. Alamo
119: 171–179
RIESGO
METABÓLICO
HIPERINSULINEMIA
RIESGO CARDIOMETABÓLICO CON ANTIPSICÓTICOS
ATÍPICOS S/ Expertos; CATIE; FDA
Riesgo cardiometabólico / dislipemia / riesgo diabetes
ANTIPSICÓTICO
Consenso Expertos
CATIE
FDA (diabetes)
CLOZAPINA
Riesgo confirmado
sin datos
Advertencia
OLANZAPINA
Riesgo confirmado
Riesgo confirmado
Advertencia
RISPERIDONA
No concluyente
Riesgo intermedio
Advertencia
QUETIAPINA
No concluyente
Riesgo confirmado
Advertencia
ZIPRASIDONA
Datos limitados
Bajo riesgo
Advertencia
ARIPIPRAZOL
Datos limitados
sin datos
Advertencia
C. Alamo
Stahl SM, Mignon L, Meyer JM. Which comes first: atypical antipsychotic treatment or cardiometabolic
risk? Acta Psychiatr Scand 2009: 119: 171–179
Efectos adversos de los antipsicóticos atípicos.
Clozapina
Risperidona
Olanzapina
Quetiapina
Ziprasidona
Efectos
extrapiramidales
0/+
+
+
0/+
0/+
Agranulocitosis
+++
0
0
0
0
Hipotensión
ortostática
+++
++
++
++
+
Convulsiones
++
+
0/+
0/+
0/+
Sedación
+++
+
++
++
+
Efectos
anticolinérgicos
+++
0/+
++
+
0/+
Taquicardia
++
+
+
++
+
Aumento peso
+++
+
+++
++
0/+
Hiperprolactinemia
0/+
+
++
0/+
0/+
Disfunciones sexuales
0/+
0/+
+
0/+
0/+
C. Alamo
POSIBLES INTERACCIONES DE ANTIPSICOTICOS
CYP2D6
CYP1A2
Clorpromazina


Clopentixol
Flufenazina
Haloperidol
Levomepromazina
Perfenazina
Tioridazina
Tiotixeno

Clozapina
Olanzapina
Risperidona
Quetiapina
Ziprasidona





CYP3A4









C. Alamo